DE1543669C3 - Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ChromanderivatenInfo
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Description
15
in der R1 ein Wasserstoff- öder Halogenatom,
R2 ein Wasserstoffatom .oder einen . niedrigen Alkanoylrest
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-([3R,7R,llR]-'3,7,ll,15-tetramethyl-3-hydroxyhexadecyl)-trimethyl-p-benzochinon
entweder in Gegenwart einer Mineralsäure und eines niedrigen Alkanols oder in Gegenwart eines niedrigen, bis
4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylhalogenids bei O bis 400C cyclisiert. '
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der allgemeinen Formel
CH2R1
(I)
CH3 CH3
35
40
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkanoylrest
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-([3R,7R,llR]-3,7,ll,
15 - Tetramethyl - 3 - hydroxy - hexadecyl) - trimethylp-benzochinon entweder in Gegenwart einer Mineralsäure
und eines niedrigen Alkanols, oder in Gegenwart eines niedrigen, bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden
Alkanoylhalogenids bei 0 bis 40° C cyclisiert.
Es ist bekannt, daß die verschiedenen in der Natur vorkommenden Tocopherole eine unterschiedliche
Vitamin-E-Wirksamkeit haben. Setzt man beispielsweise die Vitamin-E-Aktivität des natürlichen
[2R,4'R,8'R]-a-Tocopherols gleich 100, so beträgt die Vitamin-E-Aktivität von d-/9-Tocopherol 15, von
d-y-Tocopherol 3 und von d-o-Tocopherol 2.
Aus diesem Grunde hat es nicht an Versuchen gefehlt, die weniger aktiven Tocopherole in α-Tocopherol
zu überführen. Die in der Literatur beschriebenen Umwandlungsmethoden, bei denen die aus
den betreffenden Tocopherolen durch Ringöffnung erhaltenen Hydrochinonderivate methyliert und anschließend
cyclisiert werden, liefern jedoch stets ein Gemisch zweier Epimerer, bestehend aus etwa 41%
[2R,4'R,8'R] - α - Tocopherol und etwa 59% [2S,4'R,8'R]-a-Tocopherol.
Die Vitamin-E-Aktivität beträgt für
[2RS, 4'R, 8'R]-a-TocopheryIacetat ... 73
[2R,4'R,8'R]-«-TocopheryIacetat 100
[2S,4'R,8'R]-«-Tocopherylacetat 42
Die präparative Auftrennung des Epimerengemisches und Isolierung des [2R,4'R,8'R]-«-TocopheroIs
mit der höchsten Vitamin-E-Aktivität ist schwer durchführbar und .verlustreich
; ■■■■ Das durch die vorliegende Erfindung gekennzeichnete
Verfahren macht es nunmehr möglich, das in der Konfiguration des natürlichen «-Tocopherols
vorliegende [3R,7R,1 lR]-«-Tocopherylchinon mit
einer Retention von über 90% zu [2R,4'R,8'R]-«-Tocopherol zu cyclisieren, dem diese Konfiguration nach
dem von C a h η und Mitarbeitern aufgestellten System (vgl. Experientia 12 [1956], S. 81) zukommt.
In der angegebenen Formel I bedeutet R1 insbesondere
ein Chloratom, und R2 stellt z. B. einen Acetyl- oder Propionylrest dar.
Es ist zwar aus der USA.-Patentschrift 31 60 638 bekannt, daß substituierte 1,4-Benzochinone in Gegenwart
von sauren Mitteln, z. B. in Gegenwart eines Alkanoylhalogenids, zu den entsprechenden Chromanen
cyclisiert werden können. Daß unter den gegebenen Bedingungen die Cyclisierung eines optischaktiven Benzochinonderivates unter Retention der
optischen Aktivität verlaufen würde, war jedoch keineswegs zu erwarten. Dem Lehrbuch von
E. S. G ο u 1 d »Mechanismus und Struktur der organischen Chemie«, Verlag Chemie (1962), ist zu. entnehmen,
daß nukleophile Substitutionen an tertiären Kohlenstoffatomen bevorzugt nach einem S^l-Mechanismus
(nukleophile Substitution 1. Ordnung) verlaufen und daß bei der nach diesem Mechanismus über
ein freies Carbonium-Ion ablaufenden Reaktion eine vollständige Racemisierung des Reaktionsproduktes
eintritt.
Dementsprechend wird gemäß Helvetica Chimica Acta 46 (1963), S. 333 bis 343, bei der Cyclisierung
von u-Tocopherylhydrochinon zu a-Tocopherol mit
Hilfe von Zinkchlorid das asymmetrische Kohlenstoffatom C-2 von 2R in 2S invertiert.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird dagegen in nicht zu erwartender und einfacher Weise das
betreffende Epimere erhalten. :
Als Mineralsäure eignet sich z. B. Schwefelsäure und Phosphorsäure, und ein geeignetes Alkanoylhalogenid
ist beispielsweise Propionylchlorid und insbesondere Acetylchlorid. Die Mineralsäure wird
zusammen mit einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, eingesetzt. Ein Gemisch von
Schwefelsäure und Methanol ist bevorzugt. Die betreffenden Alkanoylhalogenide können ohne Zusatz eines
Lösungsmittels verwendet werden.
Mit Mineralsäure führt die Cyclisierung unmittelbar zum [2R,4'R,8'R]-a-Tocopherol. Verwendet man dagegen
ein entsprechendes Alkanoylhalogenid als Cyclisierungsmittel, so wird ein in 5-Stellung durch einen
Halogenmethylrest und in 6-Stellung durch eine Acyloxygruppe
substituiertes Chromanderivat gebildet, das gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, z. B.
durch Reduzieren in den entsprechenden Tocopherylester übergeführt und anschließend gegebenenfalls
durch Verseifen in [2R,4'R,8'R]-«-Tocopherol umgewandelt werden kann.
Die Cyclisierung wird bei einer Temperatur von 0 bis 400C, insbesondere bei Raumtemperatur durch-
geführt. Es genügt im allgemeinen das saure Mittel auf das Chinon längere Zeit einwirken zu lassen.
Die erhaltenen Chromanderivate, insbesondere das [2R,4'R,8'R] - ti - Tocopherylacetat sowie das
[2R,4'R,8'R]-«-Tocopherol zeichnen sich durch eine hohe Vitamin-E-Aktivität aus.
5 g [3R,7R,llR]-r.i-Tocopherylchinon werden in
250 ml abs. Methanol gelöst und bei 00C mit 75 ml
konz. Schwefelsäure und anschließend mit 125 ml Schwefelsäure/Äthyläther 3:7 versetzt. Nach etwa
5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, die lipophile Phase dreimal mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Äthyläther
aufgenommen, an 50 g Kieselgel chromatographiert und mit insgesamt 500 ml Petroläther (Siedebereich
40 bis 45° C), enthaltend 2 bis 3% Äthyläther, eluiert. Durch Eindampfen von 10 Eluaten erhält man
[2R,4'R,8'R]-«-Tocopherol in Form eines schwachbraunen Öls. UV-Absorptionsspektrum (in Feinsprit):
) ).max = 292 πΐμ; EJ* = 68,5.
' K3Fe(CN)6-Oxydationsprodukt: [a] S5 = +25°
(c = 1,54, Isooctan). Die Ausbeute beträgt 1,62 g.
11g [3R,7R,llR]-a-Tocopherylchinon werden in
55 ml Acetylchlorid gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch wird
dann auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die lipophile Phase wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 10,8 g [2R,4'R,8'R] - 5 - Chlormethyl - γ - tocopherylacetat
in Form eines Öls. UV-Absorptionsspektrum (in Feinsprit):
ymax = 294 ΐημ; EJ* = 59,3.
Durch Behandlung des Öls mit Methanol kann die Verbindung in eine wachsartige Masse übergeführt
werden.
2,18 g [3R,7R,1 IR] - α - Tocopherylchinon werden
» in 110 ml absolutem Methanol gelöst und bei 0°C ' mit 35 ml Phosphorsäure versetzt. Das Gemisch wird
zunächst 30 Minuten bei 0 bis 5° C, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 50 ml eines
Gemisches, bestehend aus 30 ml Phosphorsäure und 100 ml Äther, versetzt und anschließend unter Lichtausschluß
weitere 50 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Äther extrahiert, die
lipophile Phase dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als
Rückstand zurückbleibende rötliche öl stellt das rohe [2R,4'R,8'R]-«-Tocopherol dar, welches wie
folgt gereinigt wird:
ίο Das Rohprodukt wird mit 5 ml Acetanhydrid
versetzt und nach Zugabe von 5 ml Pyridin 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird
anschließend in Eiswasser eingetragen und mit Äther extrahiert. Das Ätherextrakt wird getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rötliche öl wird an einer Kieselgelsäule
chromatographiert (Elutionsmittel: total 240 ml Hexan-Äther 9:1). Das nach Eindampfen von 8 Eluaten
zurückbleibende [2R,4'R,8'R]-a-Tocopherylacetat wird in 5 ml Äther gelöst. Die Lösung wird unter
Rühren bei Raumtemperatur in eine Suspension von 100 mg Lithium-Aluminiumhydrid in 5 ml Äther
eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit wäßrigem
Äther und wäßrigem Ammoniumchlorid versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit
Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,22 g [2R,4'R,8'R]-a-Tocopherol
als farbloses öl. UV-Absorptionsspektrum (in Feinsprit):
lmax = 292 πΐμ; EJ* = 69.
K3Fe(CN)6-Oxydationsprodukt: [a] S5 = +26 (c = 1,54, Isooctan).
K3Fe(CN)6-Oxydationsprodukt: [a] S5 = +26 (c = 1,54, Isooctan).
5 g [3R,7R,11R]-M-Tocopherylchinon werden in
30 ml Propionylchlorid gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch
wird dann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert. Die lipophile Phase wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält [2R,4'R,8'R] - 5 - Chlormethyl - γ - tocopherylpropionat
in Form eines Öls, das aus Methanol kristallisiert werden kann. UV-Absorptionsspektrum
(in Feinsprit):
Xmax = 293 π,μ; EJ* = 59,3.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der allgemeinen FormelCH7R1H3CH3CIO
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1404965A CH475977A (de) | 1965-10-12 | 1965-10-12 | Verfahren zur Herstellung eines Chromanderivates |
| CH1404965 | 1965-10-12 | ||
| DEH0060533 | 1966-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1543669A1 DE1543669A1 (de) | 1969-10-09 |
| DE1543669B2 DE1543669B2 (de) | 1976-01-02 |
| DE1543669C3 true DE1543669C3 (de) | 1976-08-05 |
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