DE3111844A1

DE3111844A1 - Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-onen

Info

Publication number: DE3111844A1
Application number: DE19813111844
Authority: DE
Inventors: Lee James Westcott Surrey Beeley; Paul Jeremy High Wycombe Buckinghamshire Reynolds
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1981-03-26
Publication date: 1982-01-07
Also published as: FR2479190A1; FR2479190B1; JPS56152437A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4-Hydroxy-2-cyclopenten-1-onen

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4-Hydroxy-2-cyclopenten-1-onen.

Die US-PS 3 969 391 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4-Hydroxy-2-cyclopenten-1-onen der allgemeinen Formel

(CH₂)_mCO₂R

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist und m für 5, 6 oder 7 steht. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(ID

in der R' ein niederer Alkylrest ist und R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem Hydrid als Reduktionsmittel in einem geeigneten inerten Lösungsmitteln reduziert und den als Zwischenprodukt gebildeten, nicht isolierten Enoläther mit einem geeigneten sauren Mittel/ das Hydrolyse und Dehydratisierung bewirkt (Allylumlagerung), zusammenführt und so die entsprechenden Verbindungen der Formel I bildet.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens

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werden 1-Methoxy-2(6-carboxyhexy1)-4-hydroxy-1-cyclopenten-3-on und seine niederen Alkylester mit Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat reduziert und dann mit wäßriger Salzsäure zusammengeführt, wobei 2-(6-Carboxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on bzw. seine Ester erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ein niederer Alkylrest ist, werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

in der m die vorstehend genannte Bedeutung hat, durch Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem niederen Alkanol unter wasserfreien sauren Bedingungen hergestellt.

Die Verwendung von Natriumdihydrobis(methoxyäthoxy)-aluminat, das gewöhnlich als "Red-Al" bezeichnet wird, hat gewisse Nachteile sowohl vom Standpunkt der Bedingungen, die bei seiner Verwendung aufrecht erhalten müssen, als auch vom Standpunkt der erreichten Ergebnisse.

So ist bezüglich der Bedingungen, die bei seiner Verwendung aufrecht zu erhalten sind, bekanntlich eine sehr niedrige Temperatur anzuwenden. Wie beispielsweise in Beispiel I der vorstehend genannten US-Patentschrift 3 969 391 angegeben, muß eine Temperatur von -60°C während der Reaktion aufrecht erhalten werden.Es ist dem Fachmann allgemein bekannt, daß die Verwendung von "Red-Al" und sogar Lithiumaluminiumhydrid (Lith-Al) für diese Reaktion die Anwendung sehr tiefer Temperaturen erfordert. Weitere !unerlässliche Voraussetzungen, die erfüllt werden massen, sind die absolute Trocknung aller Lösungsmittel und die Notwendigkeit der Durchführung der Reaktion unter Stick-

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stoff oder Inertgas.

Vom Standpunkt der erhaltenen Ergebnisse hat die Verwendung von "Red-Al" gewisse Nachteile, die sich daraus ergeben, daß es in der Praxis sehr schwierig ist, "Red-Al" in reiner Form zu erhalten und es gewöhnlich mit teilweise zersetztem Material verunreinigt ist. Dies ist eindeutig nachteilig für die Reduktion. Daher besteht die Neigung, das "Red-Al" im Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge zu verwenden, um 1,2-Reduktion am C-3-Ringcarbonyl in Formel II sicherzustellen.Wenn jedoch ein Überschuß verwendet wird, kann Reduktion der endständigen Carbomethoxygruppe (CHUOCO)- zu einer Hydroxymethylgruppe (CH^OH) stattfinden und zu einem unerwünschten Nebenprodukt führen.

In der US-PS 3 968 141 und einer difebezüglichen Veröffentlichung von Sih et al in J.A.C.S. 97 (19.2.1975) 865-874 wird die Reduktion von Verbindungen der vorstehenden Formel II beschrieben, in der R¹ eine voluminöse oder sperrige Gruppe, z.B. eine Benzolsulfonylgruppe oder 2-Methylpropylgruppe, ist.

Von Sih und Mitarbeitern wird ebenfalls "Red-Al" als bevorzugtes Reduktionsmittel verwendet, so daß auch dort die vorstehend genannten Schwierigkeiten auftreten.

Unter den in der US-PS 3 969 391 genannten, als Reduktionsmittel verwendeten Hydriden wird Natriumborhydrid (NaBH₄) erwähnt. Von der Anmelderin wurde gefunden, daß bei Verwendung dieses Reagenz als Reduktionsmittel die gewünschte 1,2-Reduktion nur zu einem geringen Teil am Ringcarbonyl stattfindet. Der größere Teil der Reaktion ist die unerwünschte 1,4-Reduktion des ungesättigten Fünfring-Enonsystems. Diese Reaktion führt zu Verbindungen der Formel

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m^C02^R

Dies ist nicht nur der Fall, wenn R¹ ein niederer Alkylrest wie bei der US-PS 3 969 391, sondern auch dann, wenn R¹ eine der sperrigen Gruppen ist, wie es bei der US-PS 3 968 141 der Fall ist.

Daher kann die Verwendung von Natriumborhydrid offensichtlich nicht für die Herstellung der Verbindungen der Formel I empfohlen werden, weil die Ausbeute an gewünschtem Produkt der Formel I niedrig ist. Die Verwendung von Natriumborhydrid bietet jedoch gewisse ganz eindeutige Vorteile gegenüber der Verwendung von "Red-Al" oder "Lith-Al" hinsichtlich der für seine Verwendung erforderlichen Bedingungen. Beispielsweise kann es bei Temperaturen verwendet werden, die für den großtechnischen Betrieb geeigneter sind als die für "Red-Al" und "Lith-Al" erforderlichen Temperaturen. Beispielsweise kann die Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid vorzugsweise im Bereich von 0 bis +20⁰C durchgeführt werden, und die Vorsichtsmaßnahmen, die bei Verwendung von Lith-Al und Red-Al zu ergreifen sind, brauchen nicht beachtet zu werden.

Durch die Erfindung wird das Problem gelöst, wie Verbindungen der Formel I durch Reduktion eines geeigneten Zwischenprodukts unter Bildung des gewünschten Produkts in hoher Ausbeute unter Verwendung eines als Reduktionsmittel dienenden Hydrids, das nicht die strengen Einsatzbedingungen erfordert, die bei Red-Al und Lith-Al notwendig sind, herzustellen sind. Es wurde gefunden, daß Zwischenprodukte der Formel

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^TrialkylBS

(IV) O

in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat und A eine Kohlenwasserstoffkette ist, die 5, 6 oder 7 C-Atome enthält und gegebenenfalls wenigstens einen Alkenylen- oder Alkinylenrest enthalten und mit einem oder mehreren niederen Alkylresten substituiert sein kann, und TrialkylBS für eine Tri-C₂-Cg-alkylbenzolsulfonylgruppe steht, mit Hydriden als Reduktionsmittel, z.B. Alkaliborhydriden, z.B. t-fatriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Zinkborhydrid, reduziert werden können, wobei Verbindungen der Formel

ACOOR

(V) HO

in der A und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in hoher Ausbeute gebildet werden.

Es ist zu bemerken, daß die Formel V Verbindungen der Formel I umfaßt, außer daß die Definition von A weiter ist als -(CH₀) -, worin m für 5, 6 oder 7 steht. Das Verfahren gemäß der Erfindung eignet sich auch zur Herstellung von Verbindungen, · die nicht in der US-PS 3969391 beschrieben werden. Hierauf wird später näher eingegangen.

In den Zwischenprodukten der Formel IV ist die Gruppe Trialkyl BS vorzugsweise eine Triisopropylbenzolsulfonylgruppe (TIBS). Die Gruppe A ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel ~(CH₂)_m, in der m für 5, 6 oder 7 steht und die eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten oder mit einem

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oder mehreren Methylresten substituiert sein kann.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel IV mit einem Alkaliborhydrid reduziert und das gewünschte Produkt der Formel V durch Hydrolyse und Allylumlagerung gewinnt.

Es ist überraschend, daß die Reduktion von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV nicht zu einer gewissen 1,4-Reduktion des ungesättigten Enon-Systems führt, da dies der Fall ist, auch wenn die Gruppe in der R¹-Stellung (in Formel II) eine sperrige Gruppe ist wie im Falle der Lehre der genannten US-PS 3 96 8 141.Der Effekt der Trialkylbenzolsulfonylgruppe hinsichtlich der Verhinderung der Reduktion an der 1,4-Stellung erweist sich als sehr spezifisch und war nicht vorauszusehen.

Die Tatsache, daß nach dem Verfahren gemäß der Erfindung die Verbindungen der Formel V in hohen Ausbeuten und unter nicht-strengen Bedingungen aus den Verbindungen der Formel IV hergestellt werden können, ist von erheblicher Bedeutung, weil die Verbindungen der Formel V wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Prostaglandinen sind. Wertvolle Prostaglandine können beispielsweise aus 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on hergestellt werden, wie in der US-PS 3 969 391 !beschrieben. Wertvolle Prostaglandine, die die von Sekretogoga angeregte Magensekretion hemmen, können auch von den folgenden, in der US-PS 3 969 391 nicht genannten 2-Cyclopenten-1-onen, deren Herstellung hier jedoch beschrieben wird, hergestellt werden, nämlich 2- (7-Carbomethoxy-hept-4 ,Z-en) ^-hydroxy^-cyclopenten-1-on,
2- (7-Carbomethoxy-hept-3,Z-en) ^-hydroxy^-cyclopenten-1-on,

2-(6-Carbomethoxy-4-dimethyl-hexyl)-4-hydroxy-2-cyclo-

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penten-1-on,

2-(6-Carbomethoxy-hex-3,Z-en)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on,

2-(ö-Carbomethoxy-hex-S,Z-In)^-hydroxy^-cyclopenten-i-on.

Die Erfindung ist auf Verbindungen der Formel III anwendbar, die sowohl optisch aktiv als auch bei C4 racemisch unter Aufrechterhaltung der optischen Aktivität in den erstgenannten Verbindungen sind.

Die Erfindung umfaßt ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung der Prostaglandine, wobei als Zwischenprodukt eine Verbindung der vorstehend definierten Formel IV verwendet wird.

Die Verbindungen der Formel IV gemäß der Erfindung können aus Verbindungen der Formel III durch deren Umwandlung in einen niederen Alkylester, vorzugsweise einen C₁-C₄-Alkylester, z.B. den Methylester, der Formel

CO₂CH₃

durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol unter esterbildenden Bedingungen und anschließende Umsetzung dieses niederen Alkylesters mit einem Tri-C^-Cg-alkylJaenzolsulfonylhalogenid, insbesondere einem Chlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Triäthylamin, unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel IV müssen vor der Reduktion'nach dem Verfahren gemäß der Erfindung nicht isoliert werden, obwohl dies in einigen Fällen die bevorzugte Ausführungsform sein kann.

Die Reduktion der Verbindung der Formel IV gemäß der Erfindung mit einem Alkalimetallhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, kann zweckmäßig durch Zugabe des festen

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Reduktionsmittels zu einer Lösung der Verbindungen der Formel IV in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis -10°C durchgeführt werden. Zweckmäßig kann die Lösung der Verbindung IV auf etwa 5°C gekühlt und dann die Reduktion durch Zusatz des festen Reduktionsmittels durchgeführt werden, während die Reaktionstemperatur unter 20°C gehalten wird, bis die Reduktion vollendet ist. Das Produkt der Reduktion kann dann mit einer geringen Menge einer Säure, beispielsweise Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, behandelt werden, um den Borhydridkomplex zu zersetzen. Die Hydrolyse des SuIfönsäureesters unter Verlust der Sulfonsäure und Allylumlagerung findet unter diesen sauren Bedingungen statt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

^a) Herstellung von 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxycyclopenta-1,3-dion.

75 g 2-(6-Carboxyhexyl)-4-hydroxy-cyclopenta-1,3-dion wurden mit 300 ml Methanol und 3 ml konzentrierter Salzsäure unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten am Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit 110 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt, worauf 8 ml Pyridin zugesetzt wurden. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das Gemisch wurde dann gekühlt, worauf 300 ml Wasser und anschließend 49 g Natriumbicarbonat zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 60 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dann zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Chloroform unter vermindertem Druck

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abgedampft, wobei ein Öl erhalten wur<fe. Diesem öl wurden 100 ml Diisopropylather (DIPE) unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde filtriert und getrocknet, wobei 59 g (Ausbeute 76%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

b) Herstellung von 2(6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydröxy-2-cyclopenten-1-on

Zu einer Lösung von 50 g 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-cyclopenta-1,3-dion und 63 ml Triäthylamin in 160 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde eine Lösung von 64 g Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TIBSCl) in 125 ml THF innerhalb von 2 Stunden gegeben, wobei die Temperatur bei 0° bis 20⁰C gehalten wurde. Die Fällung wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Die Lösung wurde unter verminderten Druck bei einer Temperatur unter 50°C eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in 220 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung wurden 17,5 g Natriumborhydrid portionsweise innerhalb von 1,5 Stunden zugesetzt, während die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Halbfeststoff eingedampft, der in 300 ml Wasser und 300 ml Äther gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen. Sie wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Einige mg p-Toluolsulfonsäure wurden dann dem Filtrat zugesetzt, das 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und mit wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt, bis das Aufschäumen aufhörte. Das Material wurde dann filtriert und das Filtrat dreimal mit Wasser gewasehen. Der wäßrige Teil wurde fünfmal mit Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde in DIPE gelöst und der Kristallisation überlassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem DIPE gewaschen. Ausbeute: 30 g der gewünschten

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Verbindung (Ausbeute 64%) in Form eines kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 47°C.Die Ausbeute an unerwünschtem Isomerem, d.h. an Isomerem, das durch 1,4-Reduktion gebildet wurde, lag unter 1%.

Beispiel 2

1-(2,4,6-Triisopropylbenzolsulfony1)-2(6-carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-1-cyclopenten-3-on

Zu einer Lösung von 5,0 g 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-cyclopenta-1,3-dion und 6,4 ml Triäthylamin in 16,0 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde eine Lösung von 6,4 g Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TIBSCl) in 12,5 ml THF innerhalb von 2 Stunden gegeben, während die Temperatur bei 0° bis 20°C gehalten wurde. Die Fällung wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck bei weniger als 50 C eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde. Das öl wurde der Säulenchromatographie (Siliciumdioxid/Äthylacetat/Hexan) unterworfen, wobei reines 1-(2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonyl)-2-(6-carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-1-cyclopenten-3-on als blaßgelbes öl erhalten wurde, das aus den folgenden Daten identifiziert wurde:

NMR-Spektraldaten	d	(CDCl₃):	, Protonen
Multiplizität	M	Umlagerung (shift)
■	S	EES!	I s opr öpy Ime t hy 1 _e
M	1,3	4-Isopropylmethin
M	3,0	Estermethyl
M	3,7	C₃-C₅ (Seitenkette)
d von d	1,45	C₁ ,. (Seitenkette) I * 0
S	2,3	■ ψ ν 2,6-Isopropylmethine
	4,2	C-4-Proton
4,3	3,5-aromatische
7,3	Protonen

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Beispiel 3 2 (6-Carbomethoxyhexyl) -^hydroxy-^-cyclopenten-i-on

Zu einer Lösung von 500 g 2- (6-CarbomethoxyhexyDihydroxy-cyclopenta-1 ,3-dion und 630 ml Triethylamin in 1800 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde eine Lösung von 63Og Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (TIBSCl) in 600 ml THF innerhalb von 30 Minuten bei 5 bis 10°C unter Rühren gegeben. Die Fällung wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Den Filtraten wurde Hexan zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1400 ml Wasser und dann mit weiteren 400 ml Wasser, 50 ml 5%iger Na₂CO3-Lösung, 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.Durch Filtration und anschließendes Strippen der Filtrate zu einem öl unter vermindertem Druck wurden 1060 g 1-(2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonyl) -2-(6-carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-1-cyclopenten-3-on als Öl erhalten (Ausbeute 100% d.Th.).

Das in der beschriebenen Weise in Form des Öls erhaltene 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylderivat wurde in 3100 ml Methanol gelöst und auf 0 C gekühlt. Der Lösung wurden 180 g Natriumborhydrid portionsweise innerhalb einer Stunde unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Halbfeststoff eingedampft und in 1500 ml Wasser, 1500 ml Äther und 200 ml gesättigter Salzlösung gelöst und getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dieser Lösung wurden 15 g p-Toluolsulfonsäure (PTSA) zugesetzt, die das reduzierte Zwischenprodukt zersetzte. Dem Gemisch wurde wasserfreies Na₃CO., zugesetzt, bis das Aufschäumen aufhörte, worauf 15 g Calciumhydrid zugesetzt wurden und die Suspension einige Stunden gerührt wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat dreimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen

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Schichten wurden fünfmal mit Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 240 g 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-onals kristalliner Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 49% d.Th.).

Beispiel 4

2- (7-Carbomethoxy-hept-4 ,Z-en) ^-hydroxy^-cyclopenten-1-on

1,3 g 2-(7-Carbomethoxy-hept-4_TZ-en)-4-hydroxycyclopenta-1,3-dion wurden in 5 ml frisch destilliertem THF, das 1,6 g Triäthylamin enthielt, gelöst und unter Argon bei -20 C gerührt. Eine Lösung von 1,6 g Triisopropylbenzolsulfonylchlorid in 4 ml THF wurde tropfenweise zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen wurde. Es wurde durch das Filterhilfsmittel "CeIite" filtriert und mit THF gewaschen und dann auf einem Rotationstrockner eingedampft, wobei das Triisopropylbenzolsulfony!derivat als öl erhalten wurde.

Das Öl wurde in 7 ml Methylalkohol gelöst und unter Rühren auf O⁰C gekühlt. Dann wurden 500 mg Natriumborhydrid unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde zu einem teilweise halbfesten Stoff eingedampft und dann mit einem Gemisch von 20 ml Äther-Heptan (1:1) und 10 ml In-HCl behandelt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit weiterem Äther-Hexan verdünnt, einmal mit 1n-HCl-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf 1 oder 2 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde auf dem Rotationsverdampfer eingedampft und einige Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.

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Ein Säulenchromatograph wurde dann eingerichtet und das Produkt unter Verwendung von 50% Äthylacetat/50% Hexan als Elutionslösungsmittel chromatographiert. Hierbei wurden 290 mg Produkt als braunes öl erhalten. Dieses Produkt wurde durch erneutes Chromatographieren unter Verwendung des gleichen Losungsmittelgemisch.es gereinigt, wobei ein hellfarbiges öl erhalten wurde. Die Konstitution dieses Produkts wurde durch sein NMR-Spektrum, das die folgenden Daten zeigte, bestätigt (CDCl₃):

Multiplizität Umlagerung (shift) Protonen

Seitenkette	Ring	M	ppm	C-4+5
M	M	5,35	Ester Methyl
S	d von d	3,65	^C1"^C3 ^{+ C}6,7
M	1,47 - 2,35
	C₃-PrOtOn
7,21	C₄-PrOtOn
4,98	C₅-Methylen
2,83

Die Ausbeute betrug 176,9 mg.

Beispiel 5

2- (7-Carbomethoxy-hept-3, Z-en) ^-hydroxy^-cyclopenten-1-on

2,9 g 2-(7-Carbomethoxy-hept-3,Z-en)-4-hydroxycyclopenta-1,3-dion wurden mit 3,6 g Triisopropylbenzolsulfonylchlorid in THF in Gegenwart von Triäthylamin auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise umgesetzt, wobei das gewünschte Produkt in Form eines Öls in einer Ausbeute von 1,07 g erhalten wurde.

Die erneute Chromatographie unter Verwendung von 10% Äthylacetat in Hexan ergab 80,5 mg eines Öls mit dem folgenden NMR-Spektrum (in CDCl₃):

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Multiplizität

Seitenkette S

M M

Umlagerung (shift)	Protonen
ppm
3,60	Ester, Methyl
5,36	^C3 + 4
1,45-2,38	1 ,2 ^u5-7
7,18	C^-Proton
4,94	C.-Proton
2,80	C₅-Methylen
Beispiel 6

2-(6-Carbomethoxy-4-dimethylhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on

5 g 2-(6- Carbomethoxy-4-dimethyl-hexyl)-4-hydroxy-cyclopenta-1,3-dion in 20 ml THF, das 6,3 ml Triäthylamin enthielt und auf -20°C gekühlt war,- wurden tropfenweise mit einer Lösung von Triisopropylbenzolsulfonylchlorid in 15 ml THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen.

Die Lösung wurde zur Entfernung des Triäthylaminhydrochlorids filtriert und das Salz mit THF gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das das Triisopropylbenzolsulfony!derivat war. Das Öl wurde in 20 ml Methylalkohol gelöst, auf -10°C gekühlt und portionsweise mit 1,5 g Natriumborhydrid während einer Stunde behandelt.

Die Lösung wurde zu einer Paste eingedampft und mit einem 5O:5O-Gemisch von Äther und Hexan (30 ml) und 20 ml In-HCl behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit weiterem Äther/Hexan verdünnt und einmal mit In-HCl und sswoimai mit- gesättigter NatrUimehJorld lösung gewaschen. Sie wurde dann getrocknet, mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt, zu einem Öl eingedampft und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das öl wurde

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über Nacht im Kühlschrank gehalten, dann in 100 ml 50:50-Äther/Hexan gelöst und 1 Stunde mit pulverförmigern Na₃CO₃ gerührt. Es wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Hierbei wurden 10 g Material erhalten, das durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung von 5O:5O-Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel 2 g 2-(6-Carbomethoxy-4-dimethyl-hexyl)-4-hydroxy-2-cyclopenta-1-on in Form eines gelbbraunen Öls ergab. Die Daten des NMR-Spektrums (CDCl₃) sind nachstehend angegeben.

Multiplizität Seitenkette

15 M

M S

Ring

M 20 M

d von d

2-(6-Carbomethoxy-hex-3,Z-en)-4-hydroxy-2-cyclopenten~ 1-on

Diese Verbindung wurde aus 2-(6-Carbomethoxy-hex-3,Z-en) ■ 4-hydroxy-cyclopenta-1,3-dion nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 6 beschriebenen hergestellt. Die Ausbeute aus 2 g Ausgangsmaterial betrug 0,98 g. Das Produkt hatte das folgende NMR-Spektrum (CDCl₃):

Umlagerung (shift)	Protonen
Ppm
3,7	Ester Methyl
2,32	C_{1 6}
1,52 0,86	^C2-5 4-Dimethyl
7,22	C -Proton
4,98	C .-Proton
2,82	C₅-Methylen
Beispiel 7

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Multiplizität	Ring	M	ümlagerung (shift) Protonen	Ester, Methyl
	M	ppm	^C3,4
Seitenkette	d von d		^C1,2,5,6
S		3,65
M	5,34	C₃-PrOtOn
M	1,8-2,84	C.-Proton
	C₅-Methylen
7,20
4,97	2- (6-Carbomethoxy-hex-3,Z-in) ^-hydroxy^-cyclopenten-
2,83
Beispiel 8

1-on

Die Verbindung wurde aus 2-(6-Carbomethoxy-hex-3,Z-in)-4-hydroxy-cyclopenta-1,3-dion nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 6 beschrxebenen hergestellt. Eine Ausbeute von 1,9 g wurde aus 5,8 g Ausgangsmaterial erhalten. Die Struktur der Verbindung wurde durch NMR bestätigt.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

ACOOR

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und A eine Kohlenwasserstoffkette ist, die 5, 6 oder 7 C-Atome enthält und wenigstens eine Alkenylen- oder Alkinylengruppe enthalten und mit einem oder mehreren niederen Alkylresten substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

)TrialkylBS

'ACOOR

IV

in der A und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben und OTrialkylBS eine Tri-C₂_g-Alkylbenzolsulfonylgruppe ist, mit einem Alkaliborhydrid reduziert und anschließend eine Hydrolyse und Ally!-Umlagerung

Telefon: (0221) 131041 · Telex: 888

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vornimmt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel -(CH₉) ist, in der m für 5, 6 oder 7 steht und die eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthalten oder mit einem oder mehreren Methylresten substituiert sein kann..
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel -(CH₂) - ist, in der m für 5, 6 oder 7 steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß OTrialkylBS für Triisopropylbenzolsulfonyl steht.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkaliborhydrid Natriumborhydrid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Reduktion mit einer Säure ■ zersetzt und anschließend eine Hydrolyse und Allylumlagerung vornimmt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel IV herstellt, indem man eine Verbindung der Formel

ACGOR

in der A und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Tri-C₂_g-Alkylbenzolsulfonylhalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels behandelt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tri-C₂_g-Alkylbenzolsulfonylhalogenid ein Chlorid verwendet.

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10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel IV in situ bildet.

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