DE2243969C3

DE2243969C3 - Verfahren zur Herstellung der EEZ-Isomeren von 3,11,-Dimethyl-7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäurealkylestern und dabei eingesetzte Verbindungen

Info

Publication number: DE2243969C3
Application number: DE2243969A
Authority: DE
Inventors: Edmond Dr. Paris Toromanoff
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1971-09-07
Filing date: 1972-09-07
Publication date: 1982-02-04
Also published as: DE2243969A1; GB1399663A; CS170194B2; IT976402B; HU165119B; CH557323A; FR2151632A5; US3865854A; JPS561303B2; NL7212158A; BE788400A; DE2243969B2; JPS4834812A

Description

mit Lithiumaluminium- oder Natriumborhydrid zu einer Verbindung der Formel X reduziert.
4. Verbindungen der Formel IV

(IV)

OH

worin π die Zahl O oder 1 bedeutet.
5. Verbindungen der Formel VI'

(O)_n

(VI')

Es ist bekannt, daß das Juvenil-Hormon ein Naturprodukt ist, das aus dem Gewebe des Abdomens des erwachsenen männlichen Hyalophora Cecropia extrahiert werden kann [C M. Williams, »Nature«, 178, 212, London (1956)].

Es besitzt eine sehr interessante biologische und insbesondere insektizide Aktivität

Es ist weiterhin bekannt, daß auf Grund der teuren und unsicheren Bereitstellung der Ausgangssubstanz und der schwierigen Reinigung die Extraktionsverfahren zugunsten synthetischer Wege aufgegeben wurden.

Man kennt einige der vielen Verfahren zur Herstellung des Jugendlichkeits-Hormons [vgl. u. a. hierzu K. H. Dahm, »J. Am. Chem. Soc«, 89, 5292 (1967)]. Alle bekannten Verfahren weisen jedoch eine Anzahl von Nachteilen auf. Diese Verfahren sind entweder vielstufige lineare Synthesen und daher selten industrialisierbar, insbesondere auf Grund einer Anzahl sehr wichtiger Stufen, oder vielstufige zielgerichtete Synthesen, die jedoch keinen ausreichenden stereospezifischen Charakter aufweisen.

Man weiß in der Tat, daß insbesondere das Isomere mit der Struktur des Jugendlichkeits-Hormons die interessanteste biologische Aktivität aufweist. Es handelt sich dabei um das EEZ-Isomere des 3,ll-Dimethyl-7-äthyl-10-epoxy-2,6-tridecatriensäuremethy!esters.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das mit Hilfe einer zielgerichteten und vollkommen stereoselektiven Synthese es gestattet, die Zwischenverbinjo düngen, die dem aktivsten Isomeren des 3,11-Dimethyl-7-äthyl-10-epoxy-2,6-tridecadiensäuremethylesters und dessen Analoge entsprechen, zu erhalten, und dies in einer wenig erhöhten Anzahl von Synthesestufen und mit interessanten Ausbeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd der Formel II

worin η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet.
6. Verbindungen der Formel IX'

(O)_n

worin η die Zahl 0, 1 oder 2 und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der EEZ-Isomeren von 3,ll-Dimethyl-7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäurealkylestern sowie dabei eingesetzte Verbindungen gemäß den Patentansprüchen.,

Dabei bedeutet »Alkyl« in den Verbindungen der Formel I vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein sehr großes industrielles Interesse, da sie vor allem Zwischenprodukte zur Synthese des Juvenil-Hormons von H. C6cropia, welches der 3,ll-Dimethyl-7-äthyl- !0-epoxy-2,6-tridecatriensäuremethylester ist, und seiner Analoga darstellen.

mit l-Oxa-6-thia-spiro-[2,5]-octan der Formel III

(ΙΠ)

in Gegenwart einer starken Base kondensiert, das erhaltene 2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd der Formel IV

(IV)

OH

in an sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel

behandelt, das erhaltene 2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran der Formel V

(V)

OH

in an sich bekannter Weise mit einem Dehydratationsmittel in Gegenwart von Pyridin oder einem tertiären Amin behandelt, das erhaltene 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyI-4'-rnethyl)-4-rnethyl-5,6-dihydro-2H-thia- pyran der Formel VI

(VI)

in an sich bekannter Weise der Einwirkung eines Oxydationsmittels aussetzt, das erhaltene 2-(5',6'-Dihydro-

2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyi-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S,S'-dioxyd der Formel VII

(VII)

CO₂Alkyl

(VIII)

Hai

COjAlkyl

(IX)

CO₂Alkyl

(X) Weise in eine Verbindung der Formel I

CO₂Alkyl

überführt

Erfindungsgemäß ist es ebenfalls möglich, den J?-Me-

20

JO

mit einem 3-Methyl-4-halogen-2-butensäurealkylester der Formel VIII

mit einem Reduktionsmittel behandelt und den erhaltenen /3-Methyl-y-[4-(4'-methyI-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-«- butensäurealkylester der Formel X

35

40

worin Hai ein Brom- oder Chloratom und Alkyl ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart einer starken Base ko ndensiert, das erhaltene S,S'-Dioxyd des j3-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyI)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-«-butensäurealkylesters der Formel IX

methyl)-5,6-dihydro-2H-ihiapyrui-2-yl]-*-butensäurealkylester der Formel X herzustellen, ohne einerseits von der Oxydation des Schwefels des 2-(5'.6'-dihydro-

2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyrans der Formel VI und andererseits von der Reduktion des S,S'-Dioxyds des ^-Methyl-)'-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-ix-butensäureaIkylesters der Formel IX Gebrauch zu machen.
Das Verfahren zur Herstellung des j3-Methyl-y-[4-(4'-

methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-«-butensäurealkylesters der Formel X ist dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-tiapyran der Formel VI mit einem 3-Methyl-4-halogen-2-butensäurealkylester der Formel VIII in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyliithium, oder der Alkoholate der Alkalimetalle, wie Natriumäthylat, oder der Alkaliamide, wie Natriumamid, kondensiert.

Man kann ebenfalls einen 3,ll-Dimethyl-7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäurealkylester der Formel I dadurch herstellen, daß man die gleichzeitige Reduktion und Desulfurierung eines S,S'-Dioxyds des Jj-Methyl-)¹-^-^'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-«-butensäurealkylesters bewirk, ohne die Stufe der Reduktion der beiden S-Oxydgruppen zu durchlaufen.

Dieses Verfahren zur Herstellung des 3,11-Dimethyl-

7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäurealkyIesters ist dadurch gekennzeichnet, daß man das S,S'-Dioxyd des j3-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-

methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-«-butensäurealkylesters mit einem Raney-Nickel behandelt.

Erfindungsgemäß ist es ebenfalls möglich, eine Verbindung der Formel X

CO₂Alkyl

(X)

50 zu erhalten, indem man 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran der Formel VI

55

(VI)

mit Kaliumpermanganat oder Chromsäureanhydrid zum entsprechenden Sulfon der Fornel XI oxidiert,

o5

(XI)

mit einem Desulfunsrungsmittel in an sich bekannter dieses mit einem 3-Methyl-4-halogen-2-butensäure-

alkylester der Formel VIII kondensiert und die erhaltene Verbindung der Formel XII

(XII)

CO₂Alkyl

30

35

mit Lithiumaluminium- oder Natriumborhydrid zu einer Verbindung der Formel X reduziert.

Die Kondensation der Verbindung der Formel Il mit der Verbindung der Formel III wird in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, oder der Alkoholate der Alkalimetalle, wie Natriumäthyiat oder Natriummethylat, oder der Amide, wie Natriumamid, durchgeführt. Besonders bevorzugt wird n-Butyllithium verwendet. Das Reduktionsmittel, das man auf die Verbindung der Formel IV einwirken läßt, ist Zinn-(II)-chlorid in Gegenwart von Acetylchlorid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methylcyanid. Man könnte ebenfalls Titantrichlorid verwenden.

Das Dehydratationsmittel mit dem die Dehydratation der Verbindung der Formel V durchgeführt wird, ist Phosphoroxychlorid. Man kann jedoch gleichfalls andere Mittel verwenden, wie das Thionylchlorid. Diese Reaktion wird in Gegenwart von Pyridin oder eines tertiären Amins, wie eines Kollidins oder eines Dialkylanilins, durchgeführt.

Als starke Base, in deren Gegenwart die Kondensation der Verbindungen VI und VIII erfolgt, kann man nicht nur das bevorzugte n-Butyllithium, sondern auch die Alkoholate der Alkalimetalle, wie Nalriumäihylai, oder die Alkaliamide, wie Natriumamid, einsetzen.

Das Oxydationsmittel, das man auf die Verbindung der Formel VI einwirken läßt, ist m-Chlorperbenzoesäure, man kann jedoch ebenfalls Natriumperjodat, Wassserstoffperoxyd oder Kaliumpermanganat verwenden.

Die Kondensation der Verbindung der Formel VII mit der Verbindung der Formel VIII wird in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, oder eines Amids, wie Natriumamid, durchgeführt. Bevorzugt wird n-Butyllithium verwendet.

Das Reduktionsmittel, mit dem man die Verbindung der Formel IX behandelt, ist Zinn-(II)-chlorid in Gegenwart von Acetylchlorid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methylcyanid. Man kann ebenfalls andere Reduktionsmittel verwenden, von denen insbesondere Titantrichlorid genannt sei.

Das gegenwärtig verwendete Desulfurierungsmittel ist das nach dem Verfahren von Raney erhaltene Nickel, das mit W₂ bezeichnet wird, jedoch können auch andere Raney-Nickel, wie W₄ und W₇, oder alle anderen geeigneten Desulfurierungsmittel verwendet werden.

Das für die gleichzeitige Reduktion und Desulfurierang des S3'-Dioxyds des £-Methyl-y-[4-(4'-methyI-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyI)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-ix-butensäurealkylesters der Formel IX zum a.ll-Dimethyl-Z-äthyl^e.lO-tridecatriensäurealkylester der Formel I verwendete Mittel ist das mit W₂ bezeichnete, nach dem Verfahren von Raney erhaltene Nickel.

Das als Ausgangssubstanz des Verfahrens verwendete 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd kann nach einem dem von Naylor in »J. Chem. Soc«, 1949, beschriebenen Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden.

Das l-Oxa-6-thia-spiro-[2,5]-octan kann durch ein Verfahren analog dem von E. J. Corey und M. Chaykovsky [»J. Am. Chem. Soc.«, 87, 1353 (1965)] beschriebenen erhalten werden.

Wie man sieht, wurde, um das erfindungsgemäße Verfahren vollkommen stereospezifisch zu gestalten, die geometrische Konfiguration der zwei Doppelbindungen in 6- und 10-Stellung durch ihren Einbau in ein cyclisches System, das nachfolgend geöffnet werden kann, blockiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung folgender neuer Verbindungen:

Die Verbindungen der Formel IV

(IV)

OH

worin π die Zahl 0 oder 1 bedeutet, so das 2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thia- pyran und

das 2-(4'-Hydroxy-3',4',5\6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd.
Die Verbindungen der Formel VI'

(VD

worin π die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, insbesondere das 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran und das 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyI)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S,S'-dioxyd. Die Verbindungen der Formel IX'

50

(IX')

CO₂Alkyl

60

65 worin π die Zahl 0,1 oder 2 und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere das S,S'-Dioxyd des 0-Methyl-)>-[4H(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-*(E)-butensäuremethylesters und

der)!-Methyl-y-[4-{4'-methyI-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyI)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-oc(E)-butensäuremethylester. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung des 3,1 l-Dimethyl-7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäuremthylesters (EEZ-Isomeres)

Stufe A

2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd

Man kühlt eine Lösung von 11 g 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd in 300 ecm wasserfreiem Äthyläther auf — 50⁰C, gibt unter Rühren 50 ecm einer n-Butyllithium-Lösung in Hexan (1,85 molar) zu, rührt einige Minuten weiter, gibt eine Lösung von 11 g 1-Oxa-6-thia-spiro-[2,5]-octan in 300 ecm wasserfreiem Äthyläther hinzu, läßt langsam unter Rühren auf +15⁰C erwärmen, gießt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, trennt die Ätherphase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser, extrahiert die Mutterlaugen und die vereinigten Waschwässer mit Chloroform, vereinigt die Ätherphase und die Chloroformphase, trocknet über Natriumsulfat, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, teigt den Rückstand mit einem kleinen Volumen Äthyläther an und kristallisiert ihn aus 60 ecm Isopropanol um. Man erhält 11 g 2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd in Form von weißen Kristallen vom F= 130⁰C.

Analyse: Ci₂H₂₀O₂S₂ = 260,42

Berechnet: C 53,34 H 7,73 S 24,62% gefunden: C 53,3 H 7,5 S 24,3%

Stufe B

2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran

Man vermischt 2,48 g 2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-rnethyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H- thiapyran-S-oxyd mit 10 ecm wasserfreiem Dimethylformamid, 20 ecm wasserfreiem Methylcyanid und 3 g durch Schmelzen entwässertem Zinn-(II)-chlorid, kühlt diese Suspension auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C ab und gibt langsam* unter Rühren 2 ecm Acetylchlorid und 8 ecm wasserfreies Methylcyanid hinzu, läßt 30 Minuten unter Rühren einwirken, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat dampft unter vermindertem Druck ein, erhält 3 g Harz, das durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit einem Benzol/Aceton-Gemisch (9/1) als Eluierungsmittel gereinigt wird, und erhält 2,08 g2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyrany]-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran.

NMR-Spektrum

Anwesenheit einer an einer Doppelbindung ständigen Methylgruppe bei 103Hz, äthyienisches Proton bei 331 Hz.

35

60

Stufe C

2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-niethyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran

Zu einer Lösung von 2 g 2-{4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran in 20 ecm wasserfreiem Pyridin gibt man langsam unter Rühren und unter Beibehaltung der Temperatur von 5° C 4 ecm Phosphoroxychlorid hinzu, läßt 2 Tage bei dieser Temperatur unter Rühren einwirken, gießt die Suspension auf ein Gemisch aus Eis/Wasser/Natriumbicarbonat, extrahiert anschließend mit Petroläther (Kp = 35 bis 7O⁰C), wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft unter vermindertem Druck und erhält 1,8 g eines farblosen Öls, das über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus Petroläther (Kp = 37 bis 70⁰C)/ Äther (97/3) Chromatographien wird, wobei man 1,145 g 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran erhält, das bei einer Temperatur unterhalb -1O⁰C kristallisiert.

NMR-Spektrum

Anwesenheit einer an der Doppelbindung substituierten Methylgruppe bei 103Hz, Methylen-Protonen im Bereich von 159,5—165—170,5 H?, äthylenische Protonen bei 331 und 345 Hz.

Stufe D

2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S,S'-dioxyd

Zu einer Lösung von 1,066 g 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thia- pyran in 30 ecm Methylenchlorid gibt man langsam unter Beibehaltung der Temperatur von -30⁰C und unter Rühren 2 g 80%-iger m-Chlorperbenzoesäure und 30 ecm Methylenchlorid hinzu, setzt das Rühren einige Minuten fort, gießt das Reaktionsgemisch in eine verdünnte Natriumbisulfitlösung, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer Natriumbicarbonatlösung, extrahiert die vereinigten Waschwässer mit Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridextrakte über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 1,2 g Kristalle, die man durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran reinigt.

Das erhaltene 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S,S'-dioxyd schmilzt bei 160° C.

NMR-Spektrum

Methylgruppe als Substituent an der Doppelbindung bei 105 Hz, Methylen-Protonen in rx-Stellung zum Schwefel oder zu einer Doppelbindung bei 130 bis 190 Hz, Schulter bei 200 Hz, die dem Proton in «-Stellung zum Schwefel und zu einer Doppelbindung zuzuschreiben ist, 2 äthylenische Protonen bei 313 und 330 Hz.

Stufe E

S,S'-Dioxyd des j3-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-di-

hydro-2'H-thispyrsriy!-2'-rncihyl)-5,u-uihyuro-2n-thiäpyran-2-yl]-«(E)-butensäuremethylesters

Man vermischt 1,45 g 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyI)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S,S'-dioxyd und 45 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran, kühlt auf etwa - 10⁰C ab, gibt unter Rühren und unter Stickstoff 4 ecm n-Butyllithium in Hexan (1,55 molar) hinzu, läßt 15 Minuten einwirken, gibt dann langsam bei dieser Temperatur 2 ecm 3-Methyl-4-brom-2-butensäuremethylester (Ε-Isomeres) und 5 ecm THF hinzu, rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf 20⁰C ansteigen läßt, gießt die Suspension in eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung, wäscht mit Äther, extrahiert mit Chloroform,, wäscht die Chloroformphase, trocknet über Natriumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 1,41 g eines

braunen Harzes, das man über eine Kieseigelsäule mit einer Chloroform/Methanol/Aceton-Mischung (2/1/2) als Eluierungsmittel Chromatographien. Man erhält 450 mg des S,S'-Dioxyds des jS-Methyl-y-j^-^-methyl-

5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro- ί 2H-thiapyran-2-yl]-«(E)-butensäuremethyIesters.

MNR-Spektrum

Anwesenheit einer Methylgruppe bei einer Doppelbindung bei 105 Hz, äthylenische Protonen bei 309 Hz, 325 Hz und 347 Hz, Carboxymethyl- ¹⁽⁾ Protonen bei 223 Hz, Methyl-Protonen als Substituenten einer konjugierten Doppelbindung bei 133 bis 134 Hz.

Wenn man in gleicher Weise arbeitet, jedoch Lithiumdüsopropylamid anstelle von Butyllithium verwendet, erhält man analoge Ergebnisse.

Stufe F

j3-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran- 2-yl]-ot(E)-butensäuremethylester

Zu einer Suspension aus 1,2 g des vorstehend erhaltenen Disulfoxydesters in 5 ecm wasserfreiem Dimethylformamid und 10 ecm Methylcyanid gibt man unter Stickstoff und unter Rühren 3 g durch Erhitzen entwässertes Zinn-(ll)-chlorid und dann bei 0⁰C 2 ecm Acetylchlorid und 8 ecm Methylcyanid hinzu, läßt bei dieser Temperatur 1 Stunde einwirken, gießt in

1 η-Salzsäure, extrahiert mit einem Äthyläther/Petroläther(Kp = 35bis70°C)-Gemisch(l/l), wäscht, trocknet über Natriumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 1 g eines Harzes, das man durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus Petroläther (Kp = 35 bis 70⁰C)/ Äther (8/2) als Eluierungsmittel reinigt, und erhält 650 mg j3-Meihyl-flt-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-(x(E)-butensäuremethylester.

NMR-Spektrum

Anwesenheit einer Methylgruppe als Substituent an der Doppelbindung bei 101 Hz und 131 bis 132 Hz, äthylenische Protonen bei 330 Hz, 344 Hz, Carboxymethyl-Protonen bei 220,5 Hz.

Der ß-Methyl-)>-f4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]- oc(E)-butensäuremethylester kann ebenfalls, ausgehend vom 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran, wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 1,26 g 2-(5'.6'-dihydro-2'H-thiapyrany]-4'-meth7l)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran in 45 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und unter Stickstoff 4 ecm n-Butyllithium in Hexan (145 molar), läßt 15 Minuten bei — 15°C einwirken, gibt langsam bei dieser Temperatur

2 ecm 3-Methyl-4-brom-2-butensäuremethylester und 5 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran hinzu, rührt 1 Stunde und läßt die Temperatur auf 20⁰C ansteigen, gießt die Suspension in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit einem Äthyläther/Petroläther-(Kp = 35 bis 70°C)-Gemisch (1/1), wäscht die Chloroformphase, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält ein Harz, das man durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit einem Petroläther(Kp = 35 bis 70°C)/Äther-Gemisch (8/2) als Eluierungsmittel reinigt, wobei die Hauptfraktion aus j3-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-<x(E)-butensäuremethylester besteht.

,5 Stufe G

3,ll-Dimethyi-7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäuremethylester (EEZ-Isomeres)

Zu einer Lösung von 430 mg ]J-Methyl-y-[4-(4'-me-

2» thyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-ttiiapyran-2-yl]-ix(e)-butensäuremethylester in 40 ecm destilliertem Aceton gibt man bei etwa 0°C 6 ecm einer äthanolischen W2-Raney-Nickel-Suspen-

sion und 4 ecm Äthanol hinzu, läßt unter Rühren bei derselben Temperatur 45 Minuten einwirken, filtriert das Nickel ab und spült es mit Aceton und Alkohol ab. Man erhält 220 mg eines farblosen Öls, das man durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit 30% Silbernitrat reinigen kann. Der 3,ll-Dimethyl-7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäuremethylester, der so erhalten wurde, besitzt dieselben Konstanten wie das von H. Roller in »Am. Soc«, 89, 5293 (1967) beschriebene Produkt.
Wenn man in gleicher Weise arbeitet, jedoch Di-

j5 methylsulfoxyd oder Diäthylsulfoxyd anstelle von Aceton verwendet, erhält man analoge Ergebnisse.

Der 3,11 -Dimethyl-7-äthyl-2,6,l O-tridecatriensäuremethylester kann ebenfalls, ausgehend von dem S₁STJioxyd des j3-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyI-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]- <x(E)-butensäuremethylesters, wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 390 mg S,S'-Dioxyd des 0-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-a(E)-bu- tensäuremethylesters in 40 ecm Aceton gibt man bei 0⁰C 6 ecm einer äthanolischen Suspension von W2-Raney-Nickel und 4 ecm Äthanol, läßt bei 0⁰C unter Rühren während 45 Minuten einwirken, trennt das Nickel durch Filtration ab, wäscht es mit Aceton und Alkohol und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält 250 mg eines farblosen Öls, das man durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit einem Benzol/Cyclohexan-Gemisch (8/2) als Eluierungsmittel reinigen kann, um das EEZ-Isomere des 3,11-Dimethyl-7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäuremethylesters zu erhalten, dessen Konstanten mit denen des von H. Roller in »Am. Soc,«, 89, 5293 (1967) beschriebenen Produkts identisch sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung der EEZ-Isomeren von 3,1 l-Dimethyl-7-äthyl-2,6-10-tridecatriensäurealkylestern der Formel I

COOAlkyl X/ (D

worin Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd der Formel II

(Π)

mit l-Oxa-6-thia-spiro-[2,5]-octan der Formel III

(HI)

20

30

in Gegenwart einer starken Base kondensiert, das erhaltene 2-(4'-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydrothia-

pyranyl-4'methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S-oxyd der Formel IV

(IV)

40

45

in an sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel behandelt, das erhaltene 2-(4'-Hydroxy-3',4', 5',6'-tetrahydrothiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran der Formel V

(V)

OH

in an sich bekannter Weise mit einem Dehydratationsmittel in Gegenwart von Pyridin oder einem tertiären Amin behandelt, das erhaltene 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-di- hydro-2H-thiapyran der Formel VI

(VI)

entweder

a) mit einem 3-Methyl-4-halogen-2-butensäurealkylester der Formel VIII

CO,Alkyl

(VIE)

Hal

worin Hal ein Brom- oder Chloratom bedeutet ■and Alkyl die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart einer starken Base zu einem ]3-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-a-butensäurealkylester der Formel X

CO₂Alky!

(X)

konsensiert oder

b) in an sich bekannter Weise der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterwirft, das erhaltene 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thiapyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran-S,S'-dioxyd der Formel VII

(VII)

mii einem 3-Methyl-4-halogen-2-butensäurealkylester der Formel VIII in Gegenwart einer starken Base kondensiert und das erhaltene S,S'-Dioxyd des 0-Methyl-y-[4-(4'-methyl-5',6'-dihydro-2'H-thiapyranyl-2'-methyl)-5,6-dihydro-2H-thiapyran-2-yl]-a-butensäurealkylesters der Formel IX

CO₂Alkyl

(IX)

mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel X umsetzt
und
1.) entweder die Verbindung der Formel IX

durch Einwirkung eines Raney-Nickels 2.) oder die Verbindung der Formel X in an sich bekannter Weise mit einem Desulfurierungsmittel

in eine Verbindung der Formel I überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base, in deren Gegenwart die Kondensation der Verbindungen der Formeln Il und III, VI und VIII oder VII und VIII bewirkt wird, n-Butyllithium ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-(5',6'-Dihydro-2'H-thia-

pyranyl-4'-methyl)-4-methyl-5,6-dihydro-2H-thiapyran der Formel VI mit Kaliumpermanganat oder

Chromsäureanhydrid zum entsprechenden Sulfon der Formel XI

(XI)

oxidiert, dieses mit einem 3-Methyl-4-halogen-2-butensäurealkylester der Formel VIII kondensiert und die erhaltene Verbindung der Formel XII