DE2209391A1

DE2209391A1 - Verfahren zur herstellung der 3-0(beta-carboxypropionyl)-18beta-glycyrrhetinsaeure

Info

Publication number: DE2209391A1
Application number: DE2209391A
Authority: DE
Inventors: Giorgio Pifferi
Original assignee: ISF SpA
Current assignee: ISF SpA
Priority date: 1971-08-06
Filing date: 1972-02-28
Publication date: 1973-02-22
Also published as: JPS4826752A; BR7203966D0; US3984461A; IT1051001B; JPS535666B2; GB1336206A; BE785086A; CA970770A; DE2209391B2

Description

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3. Feb. 1972

KO.

^SE 33

I.S.F. S.p.A. in Trezzano sul Naviglio (Hilano), Italien.

Via Leonardo da Vinci, 1

Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyl)-l8beta-*GlycyrrhetinsS!ure,

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Beta-GlycyrrhctiiiK.iure insbesondere zur Herstellung der 3~CKbeta~carboxypropionyl)-l8 beta-GlycyrrhetinsHuro (carbenoxolone) mit der Formel

^COOH

JIOuCCH₂(CII₂CO-O

(111)

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und seinen Salzen mit Kationen, die in physiologischer Hinsicht annehmbar sind.

Die Erfindung betrifft außerdem die Herstellung eines wichtigen Zwischenproduktes und zwar der 3~Ό—(beta-carbobenzyloxypropionyl)-ll-oxo-l8beta-olean~12-en-30-Säure mit der

Formel

C COOII

CH₀COO

(II)

CII₉C00CII₉C,II „

Es ist bekannt, daß die nsta-Glycyrrhetinsüure mit der Formel

HoC COOH

(I)

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welche von einem Glukosid aus der Natur stammt, wie auch einige ihrer Derivate insbesondere ihr Bernsteinsäurehalbester (ill) interessante pharmakologische Eigenschaften von bemerkenswerter therapeutischer Nützlichkeit besitzen (entzOndungshcmmcxide Wii'kung, gegen die Bildung von Magengeschwüren) .

Die bisher patentierten Verfahren zur Herstellung von (ill) sehen die Acylierung der Beta-Glycyrrhetinsäure nach den klassischen Methoden vor, indem man die Bernsteinsäure oder das entsprechende Anhydrid vorzugsweise in Pyridin mit (i) für längere Zeit und bei hoher Temperatur reagieren lässt (S.Gottfried u. L.Baxendale. Englisches Patent 843 139).

Unter diesen drastischen Bedingungen beobachtet man, daß die Reaktion mit bemerkenswerter Verfärbung und der Bildung von Fremdstoffen verlauft. Auch die Ausbeute ist nicht zufriedenstellend und das Endprodukt zeigt eine cremegelbe Farbe und nicht die besten analythischen Eigenschaften, wie man sie von einem reinen Produkt verlangen kann. Bei der komple~ xen Molekularstruktur der Beta-Glycyrrhetinsäure und ihren zahlreichen asymmetrischen Mittelpunkten, glaubt man, daß die oben erwShnten drastischen Realctionsbedingungen nicht die geeignetsten für die Einführung der Bernsteinsäuregruppe darstellen. In der Fachliteratur werden verschiedene Isomerisierungsreaktioncn erwähnt, we.the die Glycyrrhetinsäure und ihre Derivats durch Behandlung mit Alkali oder Säuren erleiden, was schließlich infolgedessen zu einer Strukturumstellung fuhrt, besonders in C_<o dem asymmetrischen zentralen Kohlenstoffatom (J.M.Beaton and F.S.Spring J.Chem.Soc. I326 (1955); F.Lauria, deutsches Patent 1 073 491)» So kann sich auch der hexa-atomische Kern Λ von (l) in Gegenwart von wasserentziehenden Stoffen unter Abstossen von Wasser in ei-

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. nen penta-atomischen Kern umlagern (V.Askam, C.II.Barnes u. H.J.Smith, J.Pharm.Pharmac. 1_8.168 (i960); die Carboxylgruppe in C dagegen kann in Gegenwart von Oxydationsmitteln lactonisieren (J.Simonsen and Vi.C.J.Ross" "The Terpenes" Cambridge University Press, 1957, Vol.V, Seite 462).

Es erscheint klar, daß diese und andere Strukturdegradationen (Umlagerungen) von den oben erwähnten Reaktionsbedingungen bei Einfuhrung der Bernsteinsäuregruppe gefördert werden und die Ausbeute und Qualität des Endproduktes gefährden.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt die oben erwähnten Nachteile ais und erlaubt die Halbveresterung der Beta-Glycyrrhetinsäure (i) mit der Bernsteinsäuregruppe nach einem neuen Verfahren vorzunehmen, welches besonders milde Reaktionsbedingungen anwendet und ein neues Reaktionsmittel zur Einführung der Bernsteinsäurengruppe benutzt· Man erhält infolgedessen eine bessere Ausbeute und ein sehr reines Endprodukt.

Das Verfahren kann nun der vorliegenden Erfindung zufolge mit folgendem Schema dargestellt werden

(I) : ^ (1I)-, ► (III)

Es besteht also aus zwei Phasen, von denen

a) die erste, die Kondensation der Beta-Glycyrrhetinsäure (i) mit der wasserfreien Beta-carbobenzyloxypropionsäure (anhyd.) mit der Formel

0 0

CH OC-CH CH C-OH (^IV) . 2 2 2 .

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oder mit einem noch reaktiveren Derivat, wie ihrem Chlorid oder ihrem Anhydrid gemäß der Formel

-CH OC-CH CH C-Cl

(V)

(VI)

II OCCH CH - C

0 vorsieht.

Man erhält so Derivat(il), das heißt, die 3-0-(beta~carbobenzyloxypropionyl)-! l-oxo-l8-beta-olean-12 en-30<jäure und

b) die zweite Phase sieht die Entfernung des Benzolkerns der

Verbindung (II) mit Wasserstoff bei normalen Temperatur- und Druckbedingungen vor. Sie erfolgt in Suspension oder in Lösung in einem alkoholischen Lösungsmittel, das aus der Gruppe der Alkohole mit 1 bis S Kohlenstoffatomen ausgewählt wird · und in Gegenwart von kleinen Mengen Katalysator, der aus einem fein verteilten Edelmetall besteht. Man erhält so mit praktisch theoretischer Ausbeute das Carbenoxolon (ill).

Es ist hier richtig zu betonen, daß, was die erste Phase anbetrifft, d.h. wenn die Kondensation mit dem Anhydrid (Vl) ausgeführt wird, diese bei Temperaturen unter 100° erfolgb und zwar in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln vorzugsweise aprotischer Natur. Wenn man dagegen statt dem Anhydrid das saure Chlorid (V) benutzt, so stellt dieses seinerseits

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ein neues Derivat dar, das man durch vorsichtige Chlorierung der Säure (iV) mit Thionylchlorid in Gegenwart von trockenem Dimethylformamid erhalten hat. Es ist evtl.auch möglich, anstelle des Chlorids das entsprechende Bromid zu gebrauchen.

Die Herstellung und Anwendung von Chlorid (V) bei den Reaktionen zur Einführung der Bernsteinsäuregruppe stellen eine weitere originelle Charakteristik dieser Erfindung dar. Seine Anwendung erlaubt es die Veresterung der Beta-Glycyrrhetinsäure (i) schon bei Zimmertemperatur auszuführen. Man vermeidet so jede Erwärmung und arbeitet in einem aprotischen Lösungsmittel, wie das Dioxan und in Gegenwart einer geeigneten organischen tertiären Base. Der Ester (ll) besitzt gute Löslichkeit in Äthylalkohol und kann aus diesem leicht durch Auskristallisieren gereinigt erhalten werden.

Eine weitere Neuheit des vorliegenden Verfahrens ist es, daß man den Bernsteinsäurehalbester (ill) der Beta-Glycyrrhetinsäure durch Hydrierung des entsprechenden Benzylesters (II) erhält. Die Alkalisalze des Carbenoxo-lons können nach den normalen Neutralisationsmethoden (ill) mit dem geeigneten alkalischen Hydrat, Carbonat oder Bicarbonat in Wasser und/oder Alkohol hergestellt werden.

Die besonders milden Arbeitsbedingungen des neuen Verfahrens vermeiden jene schon oben erwähnten Nachteile, welche sich einstellen, wenn man zur Einführung der Bernsteinsäurengruppe die entsprechenden klassischen Reaktionsmittel, verwendet. Sie erlauben es, sowohl die Ausbeute als auch die Qualität des Endproduktes zu verbessern. In der Tat erhält man das Carbenoxolon als weisses mikrokristallines Pulver (und nicht cremfarbig, wie es im schon erwähnten Patent 843 133

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ben ist) mit bedeutend höheren Werten für Schmelzpunkt und

,20 in Chloroform. Die Reinheit des Endproduktes (ill) ist * D
von außerordentlicher Wichtigkeit, wenn es sich um längere

therapeutische Behandlungen mit Carbenoxolon handelt.

Die Erfindung wird nun mit einigen Beispielen von praktischen Anwendungsformeu beschrieben, die aber auf keinen Fall als Begrenzung gelten sollen.

BEISPIEL 1

Beta-carbobenzyloxypropionsäurechlorid (v).

Eine Lösung von 5 g Beta-carbobenzyloxypropionsäure (IV) in 50 ml Thionyl-chlorid, die 0,5 ml trockenes Dimethylformamid enthält, lasst man 2 Tage lang geschützt vor Feuchtigkeit ruhen. Den Ueberschuß von Thionyl-chlorid entfernt man durch Hochvakuumdestillation; den Rückstand, ein gelbes OeI erwärmt man in der Blase bis zu 110°/0,4 mmllg, um dann unter Wasserdampfdestillation die Kopffraktionen zu entfernen. Der Rückstand, der nicht wegdestilliert ist, wird mit Athyläther aufgenommen, mit Kohle entfärbt, filtriert und wieder konzentriert. Man einhält so ungefähr 3,48 g (6A% d.Th«) von (v) das man, wie erhalten für die folgende Umsetzung verwendet.

Infrarotspektrum : l8l0 ( >C=0 saures Chlorid), 1750 (>C=0 .

Ester)

1060 ( C-O), 755 cm"¹ (Phenyl) Analyse :

für ^c ₁₁ ^1I ₁₁ ^cl0o^{! cl} berechn. 15,64$ gefunden: Cl, 16,0

BEISPIEL 2

Beta-carbobenzyloxypropionsäureanhydrid (VI) Zu 179 g Beta-carbobenzyloxypropionsäure (IV) gibt man 500 ml Essigsäureanhydrid und erwärmt die Lösung für 45* auf Wasser—

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^f - _Ί

bad bei Siedehitze. Man entfernt den Ueberschuß des Reagenz- I

mittels und kristallisiert dann den Rückstand aus 1 1 Te- '

trachlorkohlenstoff, wobei man HO g (8l# d.Th.) von (Vl)
mit einem Schmelzpunkt 7O⁰- 71° erhält.

Infrarotspektrum-(Nuj öl): 18 20 (> C=O Anhydrid) , 173O(> C=O Ester)

IO9O ( C-O), 738 cm""¹ (Phenyl).

BEISPIEL 3

3-0-(Beta-carbobenzyloxypropionyl)-11-oxo-iS-beta-oleaa-

-12-en-3O-säure (il).

Verfahren A.

Eine Mischung von 4>7 6 Beta-glycyrrhetinsäure (i) und 6g

des Beta-carbobenzyloxypropionsäureanhydrids (Vl) in 17 ml

trockenem Pyridin wird eine Stunde lang auf 80°- 90° erwärmt, j

dann kühlt man auf Zimmertemperatur ab und giesst in verdünn- I

te, kalte Schwefelsäure. ;

Man zieht die ausgefällte Masse mit Chloroform aus, wäscht den

Auszug mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet über j Na SO um ein wasserfreies Produkt zu erhalten und konzentriert« 1

2 4 .. j

Man nimmt den Rest zum Beinigen mit Athyläther auf, filtrieirt i

■■.■■"j und erhält so das Pulver, dann kristallisiert man aus Äthyl- \

alkohol. '

Man erhält so mit ausgezeichneter Ausbeute unter der Form
eines weissen Salzes die 3-0-(Beta-carbobenzyloxypropionyl)-
-H-oxo-lS-beta-olean-lZ-en-SO-säure mit einem Schmelzpunkt .

von 213°- 216°.

Infrarotspektrum (Nujol): f

.'v 3380 ( OH Carboxyl), 1740 (>C=0 Ester)

1720 C?C=O Carboxyl), I65O (>C=0 konjugiertes
Keton), 740 cm" (Phenyl).

309808/1309 ■■·.->

-8- ι

Analyse:

berechnet für C₁ II_r,0 : C 74,50 ; II 8,54

41 50 7

gefunden: C 73,58; II 8,47JS.

Verfahren B.

Zu einer Lösung von 2,33 β Beta-Glycyrrhetinsäure und 4,3 ml trockenem Pyridin in 23 ml Dioxan, abgekühlt auf 10°, gibt man bei dauerndem Rühren tropfenweise eine Lösung von 1,5 g von
Beta-carbobenzyloxypropionsaurechlorid (V) in Dioxan« Bei
Zimmertemperatur rührt man weitere 10 Stunden und lasst dann eine Nacht ruhen. Man entfernt dann das Lösungsmittel durch
Destillation unter Vakuum.und behandelt den Rückstand kalt
mit verdünnter Schwefelsäure. Nach der Extraktion mit Chloroform, wäscht man den Auszug mit verdünnter Schwefelsaure und Wasser. Nachdem man das Produkt über Natriumsulfat getrocknet , hat, wird es konzentriert. Die Isolierung und Reinigung des

kann
Produktes/unter den gleichen Arbeitsbedingungen erfolgen, wie beim Verfahren A. Man erhalt so das Derivat (ll) mit einer
hohen Ausbeute und praktisch rein und seiner Formel entsprechend (identisch).

BEISPIEL 4

3-0-(Beta-carboxypropionyl)-l§ beta-glycyrrhetinsäure (Carbenoxolon).

Eine Lösung von 2,5 g 3-0-(beta-carbobenzyloxypropionyl)-ll- -oxo-18 beta-olean-12-en-30-säure (II) in Methylalkohol wird unter Schütteln mit Wasserstoff bei normalen Druck- und Temperaturbedingungen in Gegenwart von 0,45 g Palladium-Katalysator auf Kohle (l0#) hydriert. Nachdem ein Mol Wasserstoffgas absorbiert worden ist, filtriert man mit Vorsicht den
Katalysator und verdampft das alkoholische Filtrat bis auf

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ungefähr 10 ml. Nachdem man längere Zeit gekühlt hat, erhält man das Carbenoxolon (ill) mit praktisch theoretischer Ausbeute als weisses mikrokristallines Pulver. Schmelzpunkt 298 - 302°.
Infrarotspektrum . (Nujol):

3480-2350 (Oil Carboxyl), 1750 (^C=O Ester) I720 O C=O Carboxyl), 166O CnT¹^C=O konjugiertes Keton)

20 l*'

c( = + 138 ° (C-I^ in Cloroform), E " =2l6bei250m in CH OH D ' 1 cm ³

Carboxyl-Titel: 99,8^ d.Th.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

I)/ Die 3-0-(Beta-carbobenzyloxypropionyl)~ll~oxo~l8beta- ^=olean~12-en-3G-säure mit der Formel :

CH COOCII₂C₆II₅

(II)
2) Verfahren zur Herstellung der 3-0~(beta-carbobenzyloxypropionyl)-ll-oxo-l8beta~olean-12~en-30~säure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Beta-Glycyrrhetin säure mit der wasserfreien Beta-carbobenzyloxypropions&ure der Formel

Il

CII OC-CII ClI C-OH

2* 6l ΛΛ

(IV)

oder einem ihrer Derivate kondensiert wird,

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3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das erwShirte Derivat das Anhydrid mit der Formel

ist und daß die Kondensation in eine« aprotischen Lösungsmittel, wie Pyridin bei Temperaturen unter lOO* erfolgt.
4) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte Derivat das Chlorid mit der Formal

0 0

Il I

CH_OC-CH_CH_AC-C1

ist und daft die Kondensation bei Zimmertemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel erfolgt.
5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart einer tertiären organischen Base erfolgt.
6) Verfahren zur Herstellung von 3-0-(beta-carboxypropionyl)- ~l8beta-glycyrrhetinsaure oder Carbenoxolon mit der Formel

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II C COOII

HOOCCH CH CO-O
2 2

(Ill)

dadurch gekennzeichnet, daß die 3~0~(beta-carbobenzyloxypropionyl)-ll-oxo-l8beta-dean-12-en~30-säure unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen durch Hydrieren mit Wasserstoff ihren Benzolkern verliert, wenn dieser Prozess in Lösung oder Suspension in einem alkoholischen Lösungsmittel, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, vor sich geht und zwar in Gegenwart von geringen Mengen Katalysator·, der aus einem fein verteilten Edelmetall besteht.
7). Verfahren zur Herstellung von Beba-carbobenzyloxypropionsilureehlorid mit der Formel (v), dadurch gekennzeichnet, daß die Iieta-carbobenzyloxypropionsäure mit Thionylchlorid in Gegenwart von trockenem Dimethylformamid chloriert wird.

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