DE2155469C2 - 5-Hydroxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende analgetische Mittel - Google Patents
5-Hydroxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende analgetische MittelInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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Description
bedeutet, in der R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. 5-Acetoxy-5-( 1 -phenyläthyl)-barbitursäure.
2. 5-Acetoxy-5-( 1 -phenyläthyl)-barbitursäure.
3.5-Propionoxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure.
4. 5-Trimethylsilyloxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure.
5. l-Methyl-5-propionoxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure.
6.5-Hydroxy-5-( 1-phenyläthy l)-barbitursäure.
6.5-Hydroxy-5-( 1-phenyläthy l)-barbitursäure.
7. Analgetisch wirksames Mittel, bestehend aus einem üblichen physiologisch verträglichen Träger und
einer Verbindung nach Anspruch 1. mit der Einschränkung, daß Z keine Hydroxylgruppe bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1. worin R4 und Rj Wasserstoff bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 1-Brom-. 1-Chlor- oder 1-Jodäthylbenzol mit
Diäthylmalonat in Gegenwart von Natriumäthoxid oder mit einem Alkoxymagnesiumdiäthylmalonat unter
Bildung von (l-Phenyläthyl)-diäthylmalonat. dann mit Harnstoff in Gegenwart einer Base unter Bildung von
5-(l-PhenyläthyI)-barbitursäure umgesetzt und anschließend mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart
von Essigsäure unter Bildung von 5-Hydroxy-5-(l-phenyiäthyl)-barbitursäure behandelt wird und gegebenenfalls
weiterhin die 5-Hydroxy-Gruppe in die Gruppe
O
O —C —R1
durch Umsetzung mit einer entsprechenden organischen Säure oder einem entsprechenden Säureanhydrid in
Gegenwart einer starken Mineralsäure oder mit einem entsprechenden Acylchlorid in Gegenwart einer
Base, oder in die Gruppe -OSi(CHiJi durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer Base
überführt wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch I. worin Rj und/oder R4 Methylgruppen
oder beide Reste R) und R4 Methoxymethylgruppen sind, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter
Weise
A. eine Verbindung der allgemeinen Formel I. worin Rj und R4 jeweils Wasserstoffatome sind, oder
5-(l-Phenyläthyl)-barbitursäure mit Methyljodid in Gegenwart von Lithiumhydrid oder mit Brom-,
Chlor- oder Jodmethylmethyläther umgesetzt werden, worauf dann, falls von 5-(l-Phenyläthyl)-barbitursäure
ausgegangen wurde, das Reaktionsprodukt mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart
von Essigsäure behandelt wird, oder
B. (l-Phenyläthyl)-diäthylmalonat mit N.N'-Dimethylharnstoff oder mit N, N'-Dimethoxymethylharnstoff
umgesetzt wird, wobei sich eine Behandlung mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart von
Essigsäure anschließt.
Gegenstand der Erfindung sind 5-Hydroxy-5-(l-phenyläthyl) -barbitursäure-Derivate der allgemeinen Formel
I
(D
worin R3 und R, unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder beide Reste Rj und Rj jeweils eine
Methoxymethylgruppe sind, und Z eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe OSi(CHj)3 oder eine Gruppe
O
O—C —R1
O—C —R1
bedeutet, in der R' ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Überraschend wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin Z eine Gruppe
Überraschend wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin Z eine Gruppe
O — O —C — R1
oder —OSi(CH3)3 ist. analgetisch wirksam sind. Bevorzugte analgetisch wirksame Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind solche, worin Z eine Gruppe
Il -o—c-
R1
und R3 wie R1 Wasserstoffatome bedeuten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin Z eine Hydroxylgruppe
ist, stellen Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Analgetika dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin R3 und Ra Wasserstoff bedeuten, können nach dem
folgenden allgemeinen Reaktionsschema in an sich bekannter Weise hergestellt werden, worin R' die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzt und R"1 eine Alkylgruppe ist.
oder RUI OMgCH(COOC2Hs)2
H2NCONH2 Base
Essigsäure
>=O
R1COOH
starke Mineralsäure
ac)
1-Bromäthylbenzol 111 des vorstehenden Reaktionsschemas ist eine handelsübliche Verbindung. Obwohl als
Verbindung HI vorzugsweise 1-Bromäthylbenzol eingesetzt wird, kann auch 1-Chloräthylbenzol oder 1-Jodäthylbenzol
eingesetzt werden.
In der nächsten Stufe gemäß dem Reaktionsschema wird eine Verbindung IH mit Diäthylmalonat in Gegenwart
von Natriumäthoxid oder mit ein^m Alkoxymagnesiumdiäthylmalonat unter Bildung von (1-Phenyläthyl)
-diäthylmaionat IV umgesetzt.
Die Verbindung IV wird dann mit Harnstoff in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkaliäthoxids. bei
Temperaturen von 20 bis 80~ C unter Bildung von 5-(l-Phenyläihyl)-barbitursäure Ia umgesetzt.
In der nächsten Stufe wird die 5-(l -PhenyläthylJ-barbitursäure la in 5-Hydroxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure
Ib durch Behandlung mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Essigsäure überführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Forme! I. worin Z eine Gruppe
Il
O — C — R1
und R3 und Rj Wasserstoffatome sind, wird die 5-Hydroxy-5-(l-phenyiäthyl)-barbitursäure Ib mit einer entsprechenden
organischen Säure, beispielsweise Essigsäure oder Buttersäure, oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid
in Gegenwart einer starken Mineralsäure umgesetzt. Andererseits kann die Acylierung auch durch
Umsetzung der Verbindung Ib mit einem entsprechenden Acylchlorid in Gegenwart einer Base ausgeführt
werden. Vorteilhafierweise werden Reaktionstemperaturen von 0eC bis zum Siedepunkt des bei der Umsetzung
eingesetzten Mediums angewandt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin Z die Gruppe OSi(CH3)3 bedeutet, können durch Umsetzung
der 5-Kydroxy-5-(l-phenyläihyl)-barbiiursäure Ib mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer Base, wie
Pyridin oder Triethylamin, hergestellt werden. Reaktionstemperaturen von etwa 0cC bis zum Siedepunkt des
Reaktionsmediums werden bevorzugt angewandt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin Rj und/oder R4 Methylgruppen oder beide Reste R3 und
Rj Methoxymethylgruppen sind, können nach einem der folgenden Verfahren in an sich bekannter Weise
hergestellt werden:
45
45
1. Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin R3 und R4 jew eils Wasserstoffatome
sind, mit Methyljodid in Gegenwart von Lithiumhydrid bei Temperaturen von 0 bis 5O0C oder mit Brom-,
Chlor- oder Jodmethyl-methyläther bei Temperaturen von — 10°C bis zum Siedepunkt des eingesetzten
Verdünnungsmittels.
2. Durch Durchführung derselben Umsetzungen mit 5-(l-Phenyläthyl)-barbitursäure und anschließender vorstehend
beschriebener Behandlung zur Einführung einer Hydroxygruppe als Substituent in der 5-Stellung
und gegebenenfalls Behandlung zum Ersatz der Hydroxylgruppe durch einen Rest
O
O —C —R1 oder OSi(CHj)3.
O —C —R1 oder OSi(CHj)3.
3. Durch Umsetzung von (i-Phenyläthyl)-diäthylmalonat mit N.N'-Dimethylharnstoff oder mit N.N'-Dimethoxymethylharnstoff
in Gegenwart einer Base mit anschließender Behandlung mit wäßrigem Wasserstoffb0
peroxid in Gegenwart von Essigsäure und gegebenenfalls weiterer Behandlung zum Ersatz der Hydroxylgruppe
in der 5-Stellung durch einen Rest
Il
h5 o —C —R1 oder OSi(CHj)3.
Die vorstehenden Umsetzungen werden bevorzugt in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie
Dimethylformamid. Dimeihylsulfoxid, Dimethylacetamid oder Hexaniethylphosphoramid ausgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden in hohen Ausbeuten und ausgezeichneter Reinheit
erhalten und können aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Verfahren, wie Destillation, Kristallisation oder
präparative Säulenchromatographie isoliert werden.
Die Verbindungen können für orale oder parenterale Verabreichung entsprechend den üblichen Verfahren
formuliert werden. Die Wirksamkeit und Toxizität dieser Verbindungen sind so, daß jede Dosierungseinheit 5 bis
500 mg des aktiven Materials enthalten kann. Die Massen für orale Verabreichung können fest oder flüssig sein
und können in Form von Sirupen, isotonischen Lösungen, Tabletten oder Kapseln vorliegen. Geeignete feste
physiologisch-verträgliche Träger sind Lactose. Magnesiumstearat, Rohrzucker. Talk. Stearinsäure, Gelatine
und Polyvinylpyrrolidon, Geeignete flüssige physiologisch-verträgliche Träger sind Erdnußöl, Olivenöl. Sesamöl
und Wasser. Weiterhin können die Träger ein Zeitverzögerungsmaterial, beispielsweise Glycerylmonostearat
oder Glyceryldistearat allein oder in Kombination mit einem Wachs enthalten.
Falls ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat tablettiert werden, in eine Hartgelatine-Kapsel
gebracht werden oder in Form einer Kugel oder Pastille vorliegen. Der Betrag des festen Trägers kann innerhalb
weiter Grenzen variieren und beträgt vorzugsweise 25 mg bis etwa 1 g. Falls ein flüssiger Träger verwendet
wird, kann das Präparat in Form einer Weichgelatine-Kapsel, in einer Ampulle eingebracht oder in einer
flüssigen Suspension vorliegen.
Für parenierale Verabreichung kann der Träger aus einer sterilen, parenteral verabreichbaren Flüssigkeit,
beispielsweise Wasser oder einem öl, wie z. B. Arachisöl, bestehen und in Ampullen enthalten sein.
Obwohl sämtliche vorstehenden Präparate wirksam sind, werden Tabletten für orale Verabreichung bevorzugt.
In den nachfolgenden Beispielen sind Teile auf das Gewicht bezogen, falls nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
A. Herstellung der Ausgangsverbindungen
A. Herstellung der Ausgangsverbindungen
1360,8 g Brom wurden langsam am Rückfluß in 2,5 kg Äthylbenzol unter Bestrahlung mit Ultraviolettlicht im
Verlauf von IV3 Stunden eingetropft. Nach Abtreibung der Bromwasserstoffsäure als Nebenprodukt wurde das
Gemisch zur Entfernung von unumgesetztem Äthylbenzol destilliert. Durch Destillation bei 104 bis 108°C/
20mm Hg wurden 673,9 gl -Bromäthylbenzol, π %*= 1,3503, erhalten.
160 g Diäthylmalonat wurden zu einer Lösung von 23 g Natrium in 500 ml absolutem Äthanol in einem
Dreihals-Rundkolben zugesetzt. 185 g 1-Bromäthylbenzol wurden dann tropfenweise im Verlauf 1 Stunde zugesetzt.
Es wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann als Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt
und über Nacht stehen gelassen. 10 ml einer 38°/oigen Salzsäurelösung wurden zur Einstellung des pH-Wertes
des Reaktionsgemisches auf I zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Abtrennung von Natriumbromid
filtriert und dann im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Nach einer zweiten Filtration zur
Entfernung weiteren Natriumbromids wurde das Reaktionsgemisch destilliert und eine Fraktion mit einem
Siedebereich von 153 bis 160°C/5mmHg erhalten. Eine zweite Destillation ergab 238 g Diäthyl-(l-phenyläthyl)-malonat,
Siedepunkt 153 bis 155°C/5 mm Hg. Die folgenden analytischen Werte bestätigen das erhaltene
Produkt.
Analyse:
BeH(C15H20O4): C 68,16; H 7,63
Gef.: C 68,20; H 7.55
240 g Harnstoff wurden zu einer Lösung von Natriumäthoxid zugesetzt, die aus 54,8 g Natrium und 800 ml
Äthanol hergestellt worden war. 264 g des in der vorstehenden Weise hergestellten Diäthyl-(l-phenyläthyl)-malonats
wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf
Raumtemperatur abgekühlt das ausgefällte Natriumsalz abfiltriert, in Wasser gelöst und erneut mit Salzsäure
ausgefällt wobei 224,7 g trockene 5-(l-Phenyläthyl)-barbitursäure. Schmelzpunkt 218 bis 220°C, erhalten wurden.
55 O 20,67
B. Herstellung von 5-Hydroxy-5-(l -phenyläthyl)-barbitursäure
50 g 5-{l-PhenyIäthyI)-barbitursäure wurden zu 90 ml einer 3O°/oigen H2O2-Lösung in 300 ml Essigsäure
zugegeben und das Gemisch auf 6O0C unter Bildung einer homogenen Lösung erhitzt welches bei Raumtemperatur
Ober Nacht gerührt wurde. 100 ml Wasser und 200 ml Methanol wurden dann zu der Reaktionslösung
zugegeben. Nach Abdampfen bis zur Trockne wurde Benzol zugegeben und die erhaltene Lösung zur Entfernung
des Oberschusses an Essigsäure und Peroxid abgedampft wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
Durch Kristallisation aus Aceton wurden 453 g 5-Hydroxy-5-(l-phenylethyl) -barbitursäure, Schmelzpunkt 202
bis 203,5° C erhalten.
| Analyse: | .2O3N | 2): | C 62,06; | H | 5,21; | N | 12,06. |
| Ber. (Ci2H | C 61,88; | H | 5,17; | N | 11,88 | ||
| Gef.: | |||||||
| ,N2O | 4): | C 58.06: | H | 4,87: | 21 | 55 469 | |
| Analyse: | C 58.29: | H | 4.95. | ||||
| Ber. (C13H, | N 11.29 | : O 25.78 | |||||
| Gef.: | N 11.26 | ||||||
| Be | ispiel 2 | ||||||
Ein Gemisch aus 48, 7 g der nach Beispiel 1 hergestellten 5-Hydroxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure. 300 ml
Eisessig und 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rühren auf 65CC während 1 Vj Stunden erhitzt.
Weitere 50 ml Essigsäure wurden zugesetzt und das Gemisch unter Erhitzen während 1 Vj Stunden gerührt,
wobei eine braune Lösung erhalten wurde, welche mit 2.5 Liter eiskaltem Wasser, welches Natriumsulfat
enthielt, abgeschreckt wurde. Die erhaltene Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert und zur Trockne
eingedampft, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Eine weitere Menge Feststoff wurde aus der Mutterlauge
durch Extraktion gewonnen. Die Umkristallisation der vereinigten Feststoffe aus Benzol/Hexan ergab
5-Acetoxy-5-(l -phenyläthyl)-barbitursäure als blaßbraune Nadeln. Schmelzpunkt 228 bis 2300C.
Analyse:
Ber.(C14HuN^O5): C 57,93; H 4.86: N 9.65: O 27.56
Gef.: C 57.75: H 4.87: N 9.61.
Gef.: C 57.75: H 4.87: N 9.61.
B e i s ρ i e I 3
5.0 g 5-Hydroxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure, hergestellt nach Beispiel 1, wurden in einem Gemisch aus
50 ml Essigsäurehydrid und 5 ml 48%iger Brom wasserstoff säure gelöst. Das Gemisch wurde auf 70 bis 8O0C
über Nacht erhitzt, dann abgekühlt und auf Eis gegossen, das Natriumbicarbonat enthielt. Das Produkt wurde
filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus Benzol wurden 4 g 5-Acetoxy-5-(l
-phenyläthyl)-barbitursäure als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230°C erhalten.
5 g der nach Beispiel 1 hergestellten 5-Hydroxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure wurden zu einer Lösung von
40 ml Propionsäure und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach Erhitzen auf 65°C während 20 Stunden
wurde die Reaktionslösung in 500 ml eiskaltem Wasser abgeschreckt. Bei der Filtration wurde ein Feststoff
erhalten, der in Benzol gelöst wurde. Die Reinigung wurde durch präparative Chromatographie auf 270 g
Silicagel ausgeführt. Die Eluierung mit einem Lösungsmittelgemisch aus 20 Vol.-% Äthylacetat und 80 Vol.-%
Benzol mit anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, welches beim Stehen krisallisierte.
Durch Umkristallisation aus Benzol/Hexan wurde die 5-Propionoxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure, Schmelzpunkt
186 bis 186,5° C. erhalten.
Analyse:
Ber. (C15Hi6N7O5): C 59.20: H 5.30: NWl: O 26,29
Gef.: C 59.50: H 5.23: N 9.26
Gef.: C 59.50: H 5.23: N 9.26
2,5 g der nach Beispiel 1 hergestellten 5-Hydroxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure wurden in einem Gemisch
aus 2 ml Propionylchlorid und 30 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wurde auf 750C während 20 Stunden erhitzt,
dann abgekühlt und in Eis gegossen, welches 30 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Das Produkt wurde mit
Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetat-Lösung mit einer gesättigten Natriumbioirbonat-Lösung, dann mit
verdünnter Salzsäure Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und
filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und ein öliges Produkt erhalten, welches durch Säulenchromatographie
auf 280 g Silicagel gereinigt wurde. Durch Eluierung mit 20% Äthylacetat in einer Benzol-Lösung
wurden 1,8 g 5-Propionoxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure mit einem Schmelzpunkt von 186,50C erhalten.
5,0 g 5-Hydroxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure, hergestellt nach Beispiel 1, wurden zu 40 ml Isobuttersäure
und 7,5 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Nach Erhitzen auf 65°C während 20 Stunden wurde das
Reaktionsgemisch mit 500 ml eiskaltem Wasser, das Natriumsulfat enthielt, abgeschreckt Die Lösung wurde
dann mit Äthylacetat extrahiert und zur Entfernung des Lösungsmittels abgedampft Der erhaltene ölige
Rückstand wurde auf 230 g Silicagel chromatographiert Die Eluierung wurde mit einem Lösungsmittelgemisch
aus zwei VoL-Teilen Äthylacetat und nach acht Vol.-Teilen Benzol ausgeführt Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde ein öliges Material erhalten, welches in Äthylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde zu 1,2 Liter
einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung zugesetzt und über Nacht stehen gelassen. Die Extraktion mit
Äthylacetat unter anschließender Wäsche mit einer Standard-Natriumchlorid-Lösung zur Einstellung des pH-Wertes
auf 6 ergab eine Flüssigkeit welche über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wurde, wobei ein
braunes Öl erhalten wurde. Dieses öl wurde weiterhin durch Chromatographie auf 300 g Silicagel gereinigt Die
Eluierung wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus 8 Teilen Benzol und 2 Teilen Äthylacetat bewirkt. Nach
dem Abdampfen wurde ein öl erhalten, welches aus Äther kristallisiert, wobei 3.4 g 5-Isobutyryloxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure.
Schmelzpunkt 154 bis 156°C. erhalten wurden.
| Analyse: | ISO5N | 2): | C 60.37: | H | 5.70: | N | 8.80 |
| Ber. (C16H | C 60.11: | H | 5.72: | N | 8.55 | ||
| Gef.: | |||||||
88 mg Lithiumhydrid wurden zu einer Lösung von 1,5 g der in Beispiel 4 erhaltenen 5-Propionoxy-5-(l -phenyläthyl)-barbitursäure
in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Lösung auf 50cC während '/>
Stunde erhitzt. 2 mg Methyljodid wurden dann zugesetzt und die Lösung bei 50°C über Nacht gerührt und in eiskaltes Wasser
gegossen: das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde durch Destillation auf einem Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Öl auf 230 g
Silicagel chrornatographiert. Die Eluierung erfolgt mit 10% Äthylacetat in Benzol. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels wurde ein blaßgelbes Öl erhalten. Das Öl kristallisierte beim Stehen und ergab 1. 3-Dimethyl-5-propionoxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure.
< :o
| Analyse: | ,7H20O5N2): | C 61.43: | H | 6,07; | N | 8.43 |
| Ber. (C | C 61,47; | H | 5.93: | N | 8,32 | |
| Gef.: | ||||||
1,5 g der in Beispiel 4 erhaltenen 5-Propionoxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure wurden in 10 ml frisch destilliertem
trockenem Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 160 mg Lithiumhydrid zugesetzt. Nachdem
die Reaktionslösung während 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war. wurden 2,6 ml Methylchlormethyläther
zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit
Eis abgeschreckt und unmittelbar in Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Lösung wurde mit Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, getrocknet und das Äthylacetat eingedampft und ein Öl erhalten. Dieses öl wurde durch
Säulenchromatographie auf 200 g Silicagel gereinigt. Durch Eluierung mit 10% Äthylacetat in Benzol wurde
1.2-Bis-(methoxymethyl)-5-propionoxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure erhalten.
35 Analyse:
Be^(Ci9H24O7N2): C 58,15; H 6,17: N 7,14
Gef.: C 58,07; H 6.05; N 7.39
B e i s ρ i e 1 9
Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 8 wurden 1,5 g der in Beispiel 4 erhaltenen 5-Propionoxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure
in 20 ml frisch destilliertem, trockenem Dimethylformamid gelöst. 44 mg Lithiumhydrid
wurden zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 50 bis 6O0C während V2 Stunde gerührt. 1 ml Methyljodid
wurden zugesetzt, das Gemisch 2 Stunden bei 60° C stehen gelassen und nochmals 1 ml Methyljodid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 60 bis 70°C stehen gelassen, worauf unter verringertem Druck der
Überschuß an Methyljodid entfernt wurde. Die verbliebene Lösung wurde in Eis. das Natriumchlorid enthielt,
gegossen, und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetat-Lösung mit Natriumchlorid gewaschen,
getrocknet und das Lösungsmittel abgedampfL Das ölige Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf
300 g trockenem Silicagel gereinigt. Die Eluierung mit 30% Äthylacetat in Benzol ergab l-Methyl-5-propio-
noxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure als reines Öl.
Analyse:
BeH(C6H18N2O5): C 6037; H 5,70; N 8,80
Gef.: C 60.19; H 5,71; N 9,00
Beispiel 10
Zu einer Lösung von £5g der nach Beispiel 1 hergestellten 5-Hydroxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure in
25 ml Pyridin wurde 1,1 g Trimethylchlorsilan zugegeben. Ober Nacht wurde am Rückfluß erhitzt und das Gemisch dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis, welches 25 ml konzentrierte Salzsäure enthielt,
gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetai-Lösung mit Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene ölige Produkt wurde durch
Säulenchromatographie auf 230 g Silicagel gereinigt Die Eluierung mit 20% Äthylacetat in Benzol ergab
5-Trimethylsilyloxy-5-(l-phenyläthyl)-barbitursäure, Schmelzpunkt 156 bis 159°C als weißes kristallines Materi-
| 5 | 5H20N2O4Si): | C 56.22: | H | 6.29; | 21 | 55 | 469 | |
| Analyse: | C 56,05; | H | 6,21: | |||||
| Ber.(C, | N 8,74; | Si | 8,76 | |||||
| Gef.: | N 8.73; | Si | 8.78 | |||||
| Vergleichsversuche |
Die Versuche wurden mit erwachsenen, männlichen Albino-Mäusen (Charles River-Stamm) ausgeführt, wobei
die Dosierung aus dem in 10%igem, wäßrigem Akazienöl suspendierten Wirkstoffen bestand und oral verabreicht
wurde.
ίο Die akuie orale Toxizität wurde in üblicher Weise bestimmt. Die Ergebnisse sind als LDsa angegeben, d. h. die
zur Verursachung des Todes bei 50% der behandelten Tiere erforderliche Dosierung, die graphisch bestimmt
wurde.
Analog zu N. B. Eddy und D. Leimbach. J. Pharmacol. Exptl. Therap. Band 107, Seite 385(1953) wurden Mäuse
voruntersucht, indem sie einzeln auf die gereinigte Oberfläche eines Kupferwasserbades gesetzt wurden, dessen
Temperatur bei 54 bis 55°C gehalten wurde. Die Reaktionszeit für diesen schädlichen thermischen Reiz ist die
erforderliche Zeit in Sekunden, bis entweder die Pfoten gehoben wurden oder gesprungen wurde, so daß
sämtliche vier Pfoten die Oberfläche der Platte verließen. Die Wirkstoffe wurden sodann oral, im allgemeinen in
fünf Dosierungshöhen mit jeweils 10 Mäusen je Dosierungswert verabreicht und die Reaktionszeiten erneut in
Abständen von V2 Stunden, 1 Stunde und 2 Stunden bestimmt. Aus den Vorbehandelungs-Reaktionszeiten
wurden die mittleren Abweichungen und die Standard-Abweichungen berechnet. Als Durchschnittszeit ist die
mittlere Reaktionszeit plus 2 Standard-Abweichungseinheiten genommen. Reaktionszeiten gleich oder größer
als diese Durchschnittszeit werden als analgetische Ansprechungen angegeben. Die erforderliche Dosierung
EDio zur Erzielung einer analgetischen Ansprechung von 50% der Tiere wurde graphisch ermittelt.
Als Vergleichssubstanz wurde Acetylsalicylsäure mit dem im Merck Index für Ratten aufgeführten LD5O-Wert
25 aufgenommen.
Aus dem Versuchsbericht ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen analgetisch wirksamer sind
und eine neue Klasse analgetisch wirksamer Verbindungen darstellen.
R3 Ra
Z ED3o(ora!) LDso(oral)
H H
35 H H
H H
H H
H H
CH^OCH3 CH2OCH3
40 CH3 CH3
CH3 H
Acetylsalicylsäure
| OAc | -3,1 | -150 |
| OCOCH5 | > 6,25 < 12,5 | -70 |
| OCOCH(CH3). | > 12,5 < 25 | -100 |
| OCOC3H7 | -25 | > 62,5 < 126 |
| OSi(CH3J3 | >25<50 | >400<500 |
| OCOC2H5 | 15,6 | >125<250 |
| OCOCH5 | -50 | >200 |
| OCOCH5 | -10 | > 3125 < 62,5 |
| 250 | -1750 (für Ratten) |
Claims (1)
1.5-Hydroxy-5-(,l-phenyläthyl)-barbitursäure-Derivate der allgemeinen Formel I
O R3
O R3
worin Rj und R4 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methy !gruppe oder beide Reste Rj und R4 jeweils eine
Methoxymethyigruppe sind, und Z eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe OSi(CHjJj oder eine Gruppe
Ii
O —C —R1
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