AT330200B - Verfahren zur herstellung neuer 5-substituierter 5-phenylalkylbarbitursaurederivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 5-substituierter 5-phenylalkylbarbitursaurederivateInfo
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Description
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Die Erfindungbetrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-substituierter 5-Phenylalkylbarbitursäurederivate der allgemeinen Formel
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worin m die ganzen Zahlen 1 oder 2, R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, vorausgesetzt, dass der Rest (CRR)-- nicht mehr als eine Äthylgruppe oder mehr als zwei Methylgruppen enthält, und dass, wenn m = 1 ist, der genannte Rest wenigstens 1 Wasserstoffatom und wenn m = 2 ist, der genannte Rest wenigstens zwei Wasserstoffatome enthält, einer der Reste R3 und R4 jeweils
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Äthyl bedeutet.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z die eben genannte Bedeutung hat, wertvolle Analgetika sind und gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Schmerzsymptomen aufweisen. Die Verbindungen der Formel (I), worin Z Hydroxyl bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung äusserst wirksamer Analgetika.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Barbitursäurederivat der allgemeinen Formel
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obige Bedeutung hat, steht, und R., R , m und X die oben genannte Bedeutung haben, mit Methyljodid in Gegenwart von Lithiumhydrid oder mit Brom-, Chlor- oder Jodmethylmethyläther (samt gegebenenfalls anschliessender Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators) oder mit einem Halogenmethylacetat in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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umsetztundgewünschtenfalls, wenn in der so erhaltenen Verbindung (Ib) Z1 Wasserstoff bedeutet und die üb- rigen Substituenten die eben genannte Bedeutung haben,
diese mit wässerigem HO in Gegenwart von Essigsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, in welcher Z für OH steht und die übrigen Substituenten die oben genannte Bedeutung haben, und nötigenfalls in diese Verbindung mittels einer Carbon-
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dieten.
Sie erfolgt, indem eine 5-substituierte Barbitursäure der allgemeinen Formel
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in welcher R und Z wie oben definiert sind, mit Methyljodidin Gegenwart von Lithfumhydrid oder mit Brom-, Chlor- oder Jodmethylmethyläther in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert.Butoxyd oder Triphenylmethyl-Natrium, umgesetzt wird.
Bevorzugt ist weiterhin die Herstellung von neuen Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin Rg"und R "entweder die Bedeutung von R 3'und R4', wie soeben angegeben, haben oder beide für Acetoxymethyl stehen. Sie ist dadurch gekennzeichnet, dass man von 5- Propionoxy-5- (1-phenyläthyl) -barbitur- säure ausgeht und diese mit Methyljodid in Gegenwart von Lithiumhydrid oder mit Brom-Chlor- oder Jodmethylmethyläther in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumtert.
Butoxydoder Triphenylmethyl-Natrium, umsetzt, und nötigenfalls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
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beide Methoxy-Gruppen durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Lewissäurekatalysators gegenAcetoxygruppen austauscht oder die 5-Propionoxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert. Butoxyd oder Triphenylmethyl-Natrium, unmittelbar mit einem Essigsäurehalogenmethylester umsetzt.
Zu den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in welchen Z, für Wasserstoff steht und die übrigen Substituenten die oben genannte Bedeutung haben, gelangt man beispielsweise in einer Umsetzungnach dem folgenden Reaktionsschema :
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Lithiumhydrid erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 50 C ; die Umsetzung mit Brom-, Chloroder Jodmethylmethyläther in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von -100C bis zum Siedepunkt des jeweils eingesetzten Verdünnungsmittels, wonach, wenn erwünscht, die Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, z. B.
Stannichlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid erfolgt, desgleichen die Umsetzung mit einem Halogenmethylacetat in Gegenwart einer Base.
Die gegebenenfalls gewünschte Überführung der so erhaltenen Verbindungen (Ib), in denen Z1 Wasserstoff bedeutet, und R3 und R4 eine der obengenannten Bedeutungen hat, in solche Verbindungen (I), in welchen Z für OH steht, erfolgt, wie schon beschrieben, durch Umsetzung mit Essigsäure und H2 0 . Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z für RgCOO-steht, worin Rg die obengenannte Bedeutung hat, wird die Verbindung (I) (Z = OH) mit einer organischen Säure, wie z. B. mit Essigoder Buttersäure, oder mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer starken Mineralsäure umgesetzt.
Eine weitere Möglichkeit zur Durchführung der Acylierung besteht darin, die Verbindung (I) in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid umzusetzen. In den oben angeführten Reaktionen können Reaktionstemperaturen von OOC bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums angewendet werden.
Die Umsetzung zu Verbindungen, in welchen Z für-OS1 (R) 3 steht, aus Verbindungen (I) (Z = OH) erfolgt mit Trimethylchlorsilan oder Triäthylehlorsilan in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin oder Triäthylamin. Vorzugsweise wird auch diese Umsetzung bei Temperaturen von etwa OOC bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt.
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wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäureamid vorgenommen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden mit guter Ausbeute und in ausgezeichneter Reinheit erhalten und können aus den Reaktionsgemischen nach Verfahren wie Destillation, Kristallisation bzw. Säulenchromatographie abgetrennt werden.
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Wenn X in der Formel (I) einen andern Substituenten als Wasserstoff darstellt, so befindet es sich vor- zugsweise in p-Stellung.
Die Verbindungen können nach herkömmlichen Verfahren in jede beliebige Formulierung für perorale oder parenterale Verabreichung übergeführt werden.
Die Wirksamkeit und Toxizität dieser Verbindungen sind so beschaffen, dass jede Dosierungseinheit zwi- schen 5 und 500mg Wirkstoff enthalten kann. Die Kompositionen für die perorale Verabreichung können flüs- sigoder fest sein und die Form von Sirupen, isotonischen Lösungen, Tabletten oder Kapseln aufweisen. Ge- eignete feste, physiologisch verträgliche Trägermittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Traubenzucker,
Talk, Stearinsäure, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete flüssige, physiologisch verträgliche Trägermittel sind Erdnuss-, Oliven- oder Sesamöl und Wasser. Das Trägermittel kann daneben auch eine Ver- zögerungssubstanz wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.
Bei Verwendung eines festen Trägermittels kann die Zubereitung in Tablettenform, von einer harten Gelatinekapsel umgeben oder in Form von runden oder länglichen Pastillen verabreicht werden. Die Menge des festen Trägermittels kann innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden, vorzugsweise liegt sie jedoch zwischen 25 mg und 1 g. Wird ein flüssiges Trägermittel eingesetzt, so kann die Zubereitung die Form einer weichen Gelatinekapsel, einer Ampulle oder einer flüssigen Suspension haben.
Für parenterale Verabreichung kann das Trägermittel eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit sein, wie z. B. Wasser oder ein Öl, z. B. Erdnussöl, welche man in Ampullenform verabreicht.
Obwohl alle der oben angeführten Formulierungen gute Wirkung besitzen, ist doch die Form von Tabletten zur peroralen Verabreichung zu bevorzugen.
Alle nachstehend angeführten Testversuche wurden an voll entwickelten männlichen Albinomäusen (Stamm Charles River) durchgeführt, die Dosierung bestand aus dem in 10%igem wässerigem Akaziengummi suspendierten Wirkstoff und wurde wie angegeben peroral und/oder subkutan verabreicht.
Die akute, perorale Toxizität und akute intraperitoneale Toxizität wurden auf herkömmliche Weise festgestellt. Die Ergebnisse werden durch LDso ausgedrückt, die Dosis, welche nötig ist, um eine tödliche Wirkung in 50% der behandelten Tiere hervorzurufen, wurde graphisch bestimmt.
Die analgetische Wirksamkeit wurde nach zwei bekannten Verfahren bestimmt. Einerseits wurde nach
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Eddy, N. B., und Leimbach, D., J. Pharmacol. Exptl. Therap. Bd. 107 [1953], S. 385 mit den nachstehend an- geführten Änderungen verfahren. Die Mäuse werden vorgetestet, indem man sie einzeln auf die gereinigte
Oberfläche eines Kupfer-Wasserbades, das auf Temperaturen von 54 bis 550C gehalten wird, setzt. Die Reaktionszeit auf diesen unangenehmen, thermischen Reiz ist die Zeit in Sekunden, welche dafür nötig ist, dass die Tiere sich die Pfoten lecken oder so hoch springen, dass alle vier Pfoten die Oberfläche der Platte verlassen.
Danach wird das Mittel peroral oder subkutan verabreicht, im allgemeinen in fünf Dosierungsstufen (10 Mäuse pro Dosierungsstufe), und die Reaktionszeiten werden nach Intervallen von 1/2 h, 1h und 2h neuerlich bestimmt. Der Zeitpunkt der Spitzenwirkung ist jener Zeitpunkt, zu welchem die grösste Anzahl der Tiere unter der Schutzwirkung des Mittels steht. Aus den Reaktionszeiten vor der Behandlung werden das Mittel und die Standard-Abweichungen errechnet. Als"Cut off"-Zeit wird die mittlere Reaktionszeit plus 2 Standardabweichungseinheiten angenommen. Reaktionszeiten, welche mit diesem Zeitpunkt zusammenfallen oder ihn überschreiten, werden als analgetische Reaktionen angesehen. Die ED -Dosis, welche nötig ist, um in 50% der Tiere eine analgetische Reaktion hervorzurufen, wird graphisch bestimmt.
Anderseits wurde das in Proc. Soc. Exptl. Bio !. und Med. Bd. 95 [1957], S. 729, beschriebene Verfahren von E. Siegmund et al im allgemeinen befolgt. Das Verfahren beruht auf dem Antagonismus sowohl nichtnarkotischer als auch narkotischer Analgetika auf ein in Mäusen durch intraperitoneale Injektionen von Phenylp-chinon hervorgerufenes Syndrom. Das Syndrom ist durch intermittierende Kontraktionen des Unterleibs, Verdrehen des Rumpfes und Ausstrecken der Hinterbeine gekennzeichnet, es setzt 3 bis 10 min nach Verabreichung der Injektion ein und hält mehr als 1 h lang an. Das Testmittel wird in 4 bis 5 Dosierungsstufen peroral verabreicht. Zum Zeitpunkt der Spitzenwirkung werden 0, 25 ml einer 0, 02%igen Lösung von Phenylp-chinon in 5% (wässerigem) Äthylalkohol intraperitoneal eingespritzt.
Die Hemmung des Syndroms wird als analgetische Reaktion gewertet. Die Dosierungsmenge EDgo, welche notig ist, um diese Wirkung in 50% der Mäuse hervorzurufen, wird graphisch bestimmt.
In den nachstehend angeführten Beispielen sind die Teile, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, Gewichtsteile.
Beispiel 1:88 mg Lithiumhydrid wurden zu einer Lösung von 1,5 g 5-Propionoxy-5-(1-phenyläthyl)barbitursäure und 20 ml Dimethylformamid hinzugegeben und die Lösung 1/2 h lang auf 500C erhitzt. Dann wurden 2 mg Methyljodid hinzugefügt, die Lösung bei 500C über Nacht gerührt und danach in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, filtriert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungmittel wurde in einem Buchi Rotationsverdampfer abgedampft und das erhaltene Öl auf 230 g Silikagel chromatographiert. Danach wurde mit 10% Äthylacetat in Benzol eluiert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein blassgelbes Öl erhalten, das beim Stehen als 1, 3-Dimethyl-5-propionoxy-5- (1-phenyläthyl)-barbitur-
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:gefunden : C 61, 47 ; H 5, 93 ; N 8, 32.
Diepharmakologische Untersuchung ergab eine analgetische Wirksamkeit definiert durch den"Heizplat- ten EDgo"- (oral)-Wert von 100 mg/kg.
Beispiel2 :Eswurden1,5g5-Propionoxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäurein20mlfrischdestilliertem, trockenem Dimethylformamid gelöst. 44 mg Lithiumhydrid wurden zugegeben, und das erhaltene Gemischwurde1/2hlangbei 50 bis 600C gerührt. Dann wurde 1 ml Methyljodid hinzugefügt, das Gemisch wurde2h lang bei einer Temperatur von 600C stehengelassen und danach wieder 1 ml Methyljodid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei 60 bis 700C stehengelassen, und dann unter vermindertem Druck der Überschuss an Methyljodid abgedampft. Die zurückbleibende Lösung wurde in natriumchloridhaltiges Eiswasser gegossen, das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatlösung mit Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Das erhaltene ölige Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an 300 g trockenem Silikagel gereinigt und mit 30% iger Äthylacetatlosung in Benzol eluiert, wobei ein reines Öl, nämlich 1-Methyl-5-propionoxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure erhalten wurde.
Analyse für C H N Og : berechnet : C 60, 37 ; H 5, 70 ; N 8, 80 ; gefunden : C 60, 19 ; H 5, 71 ; N 9, 00.
Die pharmakologische Untersuchung ergab einen Heizplatten-EDgo- (oral)-Wert von etwa 32 mg/kg.
Beispiel3 :2,48g(0,01Mol)5-Hydroxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäurewurdenin50mlDimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 176 mg (0, 022 Mol) Lithiumhydrid zugegeben und die Lösung 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 2 g (0, 025 Mol) Chlormethylmethyläther zugegeben und die
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Reaktionsmischung 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis abgeschreckt und das entstandene Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Äthylacetat abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde säulenchromatographisch (200 g Silikagel) gereinigt und nach Elution mit Äthylacetat wurde 1,3-bis(methoxymethyl)-5-hydroxy-5-(1-phenyl- äthyl)-barbitursäure gewonnen.
Analyse für C16 Hzo 06Nz : berechnet : C 57, 13, H 5, 99, N 8, 33, gefunden : C 57, 26, H 6, 05, N 8, 28.
Beispiel4 :1,5g5-Propionoxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäurewurdenin10mlfrischdestilliertem, trockenem Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 160 mg Lithiumhydrid hinzugefügt. Nach 5minutigem Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurden 2, 6 ml Methylchlormethyläther zugegeben und das Reaktionsgemisch weiter über Nacht gerührt. Es wurde danach mit Eiswasser abgekühlt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Äthylacetat verdampft, wobei ein Öl erhalten wird.
Dieses Öl wurde mittels Säulenchromato-
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Analyse für C14H16O3N2: berechnet : C 64, 60 H 6, 20 N 10, 76 gefunden : C 64, 49 H 6, 28 N 10, 97
30 g der erhaltenen 1,3-Dimethyl-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure wurden zu 90 ml einer aus 30%1gem H2 02 in 300 ml Essigsäure bestehenden Lösung zugegeben, und das entstandene Gemisch auf 60 C erhitzt, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde, welche bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Danach wurden zu der Reaktionslösung 100 ml Wasser und 200 ml Methanol hinzugefügt. Nach Eindampfen zur Trockne wurde Benzol zugegeben und die entstandene Lösung wurde eingedampft, um überschüssige Essigsäure und Peroxyd zu entfernen.
Es wurde eine weisse, feste Substanz erhalten und nach Umkristallisation aus Aceton wurden 27 g 1,3-Dimethyl-5-hydroxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure gewonnen.
Analyse für Ce H16 ON : berechnet : C 60, 86 H 5, 84 N 10, 14 gefunden : C 60, 92 H 5, 89 N 9, 96
Beispiel 6 : 5g der wie in Beispiel 5 beschrieben erhaltenen 1, 3-Dimethyl-5-hydroxy-5- (1-phenyl- äthyl)-barbitursäure wurden zu einer Lösung von 40 ml Propionsäure und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Nach 20-stündigem Erhitzen auf 650C wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser abgekühlt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und in Benzol gelöst. Die Reinigung erfolgte mittels Chromatographie an 270 g Silikagel. Eluiert wurde mit einem Lösungsmittel, das aus 20 Vol. -% Äthylacetat und 80 Vol.-% Benzol bestand, danach wurde das Lösungsmittel verdampft und ein Öl, das während des Stehens
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Analyse für C17 H20 O5N2: berechnet : C 61, 43 H 6, 07 N 8, 43 gefunden : C 61, 47 H 5, 93 N 8, 32.
Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 2,5 g 1,3-Dimethyl-5-hydroxy-5-(1-phenyläthyl)barbitursäure in 25 ml Pyridin wurden 1, 1 g Trimethylchlorsilan zugefügt. Nach Kochen am Rückfluss über Nacht wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in mit 25 ml konzentrierter Salzsäure versetztes Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatlösung mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das entstandene, ölige Produkt wurde mittels Säulenehromatographie auf 230 g Silikagel gereinigt. Nach Elution mit 20%igem Äthylacetat in Benzol wurde eine
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barbitursäure identifizieren liess, erhalten.
Analyse für CHNSi : berechnet : C 58, 59 H 6, 94 N 8, 03 Si 8, 06 gefunden : C 58, 39 H 7, 02 N 7, 94 Si 8, 12
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: 3, 0 g 5-Propionoxy-5- (1-phenyläthyl)-barbitursäure wurden in 25 ml Dimethylformamidgossen und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und ein Öl erhalten, das mittels Chromatographie an 200 g Si- likagel gereinigt und mit einem Lösungsmittelgemisch aus 9 Vol.-Teilen Benzol und 1 Vol.-Teil Äthylacetat eluiert wurde, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das als 1, 3-bis-Acetoxymethyl-5-propionoxy-5- (1- phenyläthyl)-barbitursäure zu identifizieren war.
Das Infrarotspektrum zeigte charakteristische Carbonylbande bei 1761 bis 1695 cm" und eine C-O Bande bei 1250 em¯I. Eine Bande bei 1610 crn wies auf das Vorhandensein einer aromatischen Gruppe hin.
Analyse für C21H24O9N2: berechnet : C 56, 24 H 5, 39 N 6, 25 gefunden : C 56, 03 H 5, 23 N 6, 30
Die pharmakologische Untersuchung ergab beim Heizplatten-Test eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit : ED go- (oral) = 41 mg/kg.
Beispiel 9 : 2 g 1,3-Bis-methoxymethyl-5-propionoxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure, 5 g Essigsäureanhydrid und 0, 05 g SnCl4 (Lewissäure) werden bei 250C 20 h gerührt, danach in 500 g Eis gegossen unddas Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und ein Öl erhalten, das mittels Chromatographie an 200 g Silikagel gereinigt und mit einem Lösungsmittelgemisch aus 9 Vol.-Teilen Benzol und 1 Vol.-Teil Äthylacetat eluiert
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3-bis-Acetoxymethyl-5-propionoxy-5- (1-phenyl-äthyl)-barbitursäure zu identifizieren war.
Die Analysen-Kenndaten des erhaltenen Produktes stimmten mit denen des nach Beispiel 8 erhaltenen Produktes überein, es zeigte die gleiche analgetische Wirksamkeit.
Beispiel 10 : [Z = Alkoxy (OR5) ] 2, 76 g 5-Äthoxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure wurden in 25 ml frisch destilliertem, trockenem Di-
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das Reaktionsgemisch wurde weiter über Nacht gerührt. Es wurde danach mit Eiswasser abgekühlt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknetund das Äthylacetat verdampft, wobei ein Öl erhalten wird. Dieses Produkt wurde mittels Säulenchroma-
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iger benzolischer Äthylacetatlosunggefunden : C 59, 12 ; H 6, 75 ; N 7, 58.
Diepharmakologischen Tests ergaben eine analgetische Wirksamkeit, definiert als Heizplatten ED 50 - (oral)-Wert von 17, 1 mg ! kg (10, 3 bis 23, 7).
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellungneuer 5-substituierter-5-Phenylalkylbarbitursäurederivate der allgemeinen Formel EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> worin m die ganzen Zahlen 1 oder 2, R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, vorausgesetzt, dass der Rest #CR1R2#m nicht mehr als eine Äthylgruppe oder mehr als zwei Methylgruppen enthält, und dass, wenn m = 1 ist, der genannte Rest wenigstens 1 Wasserstoffatom und wenn m = 2 ist, der genannte Rest wenigstens zwei Wasserstoffatome enthält, einer der Reste Rg und R4 jeweils EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Barbitursäurederivat der allgemeinen Formel EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 genwart von Lithiumhydrid oder mit Brom-,Chlor- oder Jodmethylmethyläther (samt gegebenenfalls anschliessender Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators) oder mit einem Halogenmethylacetat in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel EMI8.7 umsetztund gewünschtenfalls, wenn in der so erhaltenen Verbindung (Ib) Z1 Wasserstoff bedeutet und die übrigen Substituenten die eben genannte Bedeutung haben, diese mit wässerigem H202 in Gegenwart von Essigsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, in welcher Z für OH steht und die übrigen Substituenten die oben genannte Bedeutung haben, und nötigenfalls in diese Verbindung mittels einer Carbon- EMI8.8 EMI8.9 2.Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel EMI8.10 worin Rit Methyl oder Äthyl bedeutet, Z die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, einer der Reste Ru'un RI für Methyl und der andere für Wasserstoff steht oder beide Reste Rg'und R ! Methyl bzw. Methoxymethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine 5-substituierte Barbitursäure der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 in welcher R und Z wie oben definiert sind, mit Methyljodid in Gegenwart von Lithiumhydrid oder mit Brom-, Chlor- oder Jodmethylmethyläther in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert. Butoxyd oder Triphenylmethyl-Natrium, umgesetzt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel EMI9.2 worin Rg"und R "entweder die Bedeutung von R g'und R 'in Anspruch 2 haben oder beide für Acetoxymethylstehen,dadurchgekennzeichnet,damanvon5-Propionoxy-5- (1-phenyläthyl)-barbitursäure ausgeht und diese mit Methyljodid in Gegenwart von Lithiumhydrid oder mit Brom-jChlor-oder Jodmefhyl- methyläther in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert.Butoxyd oder Triphenylmethyl-Natrium, umsetzt, und nötigenfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel EMI9.3 beideMethoxy-Gruppen durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators gegen Acetoxygruppe austauscht oder die 5-Propinoxy-5-(1-phenyläthyl)-barbitursäure in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert. Butoxyd oder TriphenylmethylNatrium, unmittelbar mit einem Essigsäurehalogenmethylester umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT212374A AT330200B (de) | 1970-11-09 | 1974-03-14 | Verfahren zur herstellung neuer 5-substituierter 5-phenylalkylbarbitursaurederivate |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8819370A | 1970-11-09 | 1970-11-09 | |
| AT963871A AT321937B (de) | 1970-11-09 | 1971-11-09 | Verfahren zur herstellung einer neuen 5-substituierten 5-phenylalkyl-barbitursäure |
| AT212374A AT330200B (de) | 1970-11-09 | 1974-03-14 | Verfahren zur herstellung neuer 5-substituierter 5-phenylalkylbarbitursaurederivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA212374A ATA212374A (de) | 1975-09-15 |
| AT330200B true AT330200B (de) | 1976-06-25 |
Family
ID=27148288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT212374A AT330200B (de) | 1970-11-09 | 1974-03-14 | Verfahren zur herstellung neuer 5-substituierter 5-phenylalkylbarbitursaurederivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT330200B (de) |
-
1974
- 1974-03-14 AT AT212374A patent/AT330200B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA212374A (de) | 1975-09-15 |
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