DE2302669A1 - 5-cinnamoylpyrrol-2-essigsaeuren und ihre ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

5-cinnamoylpyrrol-2-essigsaeuren und ihre ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

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DE2302669A1
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acetic acid
methylpyrrole
cinnamoyl
ethyl ester
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John Robert Carson
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Janssen Pharmaceuticals Inc
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McNeilab Inc
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

McNeil Laboratories, Incorporated
Camp Hill Road, Fort Washington, Pennsylvania, 7.St.A.
"5-Cinnamoylpyrrol-2-essigsäuren und ihre Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln"
Priorität: 21. Januar 1972, V.St.A., Nr. 219 862
Die Erfindung betrifft 5-Cinnamoylpyrrol~2-essigsäuren der allgemeinen Formel I
Ar-CH=CH-CO
(D
in der Ar eine Phenyl-, Halogenphenyl-, nieder-Alkylphenyl- oder nieder-Alkoxypheny!gruppe und R ein v/as'ser stoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihre Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen.
Der Ausdruck niederer Alkylrest und niederer Alkoxyrest bedeutet
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unverzweigte oder verzeigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Pentylgruppe bzw. die Metkoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und Pentoxygruppe. . !er bevorzugte niedere Alkylrest ist die Methylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und
Bevorzugt ist das Chloratom.
Jodatome in Frage./, ie bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind 5-Cinnamoyl-1~methylpyrrol-2-essigsäureester von niederen aliphatischen Alkoholen, insbesondere 5-Cinnamoyl-i-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester, sowie 5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure und deren in p-Stellung des Benzolkerns substituierten Derivate.
Die Erfindung- betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der 5-Cinnamoylpyrrol-2-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Zimt.säurehalogenid der allgemeinen Formel II
Ar-CH=CH-CO-hal (II)
in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Pyrrol-2-essigsäurealkylester der allgemeinen Formel III
n 2 (III)
I
R
1 in der R die vorstehende Bedeutung hat und R einen niederen Alkylrest darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen 5-Cinnamoylpyrrol-2-essigüäurealkyloster zur freien Säure verseiL't
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Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionssehema
Ar-CH=CH-CO-hal + I^ >-CH GOOR1 Friedel-
T 2. Crafts
(II) * (HD
Il H — —t HOH
Ar-CH=GH-GO—LL w ^i-CH0-COOR -^=r>
-COOH
R (IY) R (I)
Als Zimtsäurehalogenid wird vorzugsweise das Chlorid verwendet. Die bevorzugte Lewis-Säure ist ein Met al !halogenid, wie Aluminiumchlorid oder Zinntetrachlorid.. Das "bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid, 1,2—DIchloräthan, Schwefelkohlenstoff oder Hitrobenzol. Yorzugsweise wird die Umsetzung "bei einer Tempera-
-30 1OO°C
tür von /bis etwa / durchgeführt. Die Verseifung des erhaltenen 5-Ci:nnamoyipyrrOl-2-essigsäurealkylesters der allgemeinen Formel IY zur entsprechenden freien Säure erfolgt vorzugsweise durch Rückflußkochen mit wäßrigem Alkali.
Die CInnamoy!halogenide der allgemeinen Formel II sind bekannt und können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Zimtsäuren hergestellt werden. Beispielsweise können die Zimtsäuren durch Umsetzen mit Thionylchlorid, vorzugsweise unter Rückflußkochen, in die Zimtsäurechloride umgewandelt werden.
Durch den Phenylchinon-Erümmungstest an Mäusen (E. Siegrnund et al., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., Bd. 95 (1957), S. 729) wurde nachgewiesen, daß die 5-CinnairiQylpyrrol-2-er>sigsäuren der allgemeinen Formel I in Dosen von 50 bis 250 mg/kg analgetische Wirkung
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besitzen. Mit 5~Ginnamoyl-1-metiiylpyrrol-2-essigsäure, einer besonders bevorzugten Verbindung der Erfindung, wurden die in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten Ergebnisse erhalten.. Es ist die Zahl der Tiere jeweils in einer Versuchsgruppe von 10 Tieren angegeben, die noch das Krümmungssyndrom zeigen.
Zeitintervall (Hinuten) nach oraler Verabfolgung
0 15 30
5-Cinnamoyl-i-methyIpyrro1-
2-essigsäure, 100 mg/kg 3/10 3/10 2/10 2/10
Blindversuch 9/10 9/10 β/10 3/10
Die Ester der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls neue Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der 5-Cinnamoylpyrrol-2-essigsäuren der allgemeinen Formel I sind. Sie stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung-dar.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli 5-Cinnamoy1-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthy!ester
Eine Suspension von 22 g (0,020 Mol) Aluminiumchlorid in 120 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad abgekühlt. Sodann wird die Suspension rasch mit 33,2 g (0,02 Mol) geschmolzenem Cinnamoylchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird innerhalb 15 Minuten in eine Lösung von 33,2 g (0,020 Mol) 1-Methylpyrrol-2-e3sigsäureäthyIester in 120 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung ein-
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getropft. Nach, beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt, die Lösung 4-5 Minuten gerührt und sodann in ein Gemisch, aus verdünnter Salzsäure und Eis eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und nacheinander mit 3n Salzsäure, n,N-Dimethyl-1,3-diaminopropan, 3n Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und an einer mit 900 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid gefüllten Säule chromatographiert. Die Chromatographiersäule wird mit Benzol eluiert und die Frontphase aufgefangen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Methanol digeriert. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt der erhaltene 5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2~essigsäureäthylester bei 51 bis 53°C
Beispiel 2
Beispiel Λ wird wiederholt, jedoch werden äquivalente Mengen an p-Chlor-, o-Chlor-, p-Brom-, p-Methyl-, p-Methoxy- und p-Äthoxycinnamoylchlorid,gelöst in Methylenchlorid t als Acylierungsmittel verwendet. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
5-(p-Chlorcinnamoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester, 5-(o-Chlorcinnamoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester, 5-(p-Bromcinnamoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester, 5-(p-Methylcinnamoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester, 5-(p-Methoxycinnamoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester und 5-(p-Äbhoxycirmamoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthy!ester.
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Beispiel "3
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge Pyrrol-2-essigsäureäthylester anstelle von i-Methylpyrrol-2-essigsäureäthylester sowie eine äquivalente 'Menge des entsprechenden Cinnamoylchlorlds verwendet. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
•5-Sinnamoylpyrrol-2-essigsäureäthylester, 5-(p-Chlorcinnamoyl)--pyrrol-2-essigsäureäthylester, 5-(p-Methylcinnamoyl)-pyrrol-2-essigsäureäthylester und 5-(p-Äthoxycinnamoyl)-pyrrol-2-essigsäureäthylester.
Beispiel 4-5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2--essigsäure
Eine Lösung von 2,34- g .(7,9 mMol) ^-Cinnamoyl-i-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester in 10 ml Methanol wird unter Rückfluß- gekocht. In die kochende Lösung werden 8,3 ml In Natronlauge eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung weitere 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und danach das Methanol abdestilliert. Die erhaltene Suspension wird in verdünnte Salzsäure eingegossen. Die ausgefällte 5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F. I70 ^is 172OC.
Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge der in den Beispielen 2 und 3 erhaltenen Ester eingesetzt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
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5-(p-Clilorcinnaiiioyl )-1-methylpyrrol-2-essigsäure, 5-(o-Chlorcinnamoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, 5-(p~Bromcinnamoyl )-1-metliylpyrrol-2-essigsäure, ^-(p-Metliylcinnamoyl )-'1-metliylpyrrol-2-essigsäure t ^-(p-Methoxycinnamoyl )-1-meth.ylpyrrol-2-essIgsäure, 5—(p-Äthoxycinnamoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, 5-Cinnamoylpyrrol-2-es sigsäure, 5—(p-CIilorcinnamoyl )-pyrrol-2-es sigsäure» 5-(p-MethylcInnamoyl)-pyrrol-2-essigsä-ure und 5-(p-Äthoxycinnamoyl)-pyrrol-2-essigsäure.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    5-Cinnamoylpyrrol-2-essigsäuren der allgemeinen Formel I
    Ar-CH=CH-CO-
    CH0-COOH . (I)
    ■ in der Ar eine Phenyl-, Halogenphenyl-, nieder-Alkylphenyl- oder nieder-Alkoxyphenylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest "bedeutet, und ihre Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen.
  2. 2. 5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure.
  3. 3. 5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäureester von niederen aliphatischen Alkoholen.
  4. 4-. 5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester.
  5. 5· Verfahren zur Herstellung von 5-Cinnamoylpyrrol-2-essigsäuren der allgemeinen Formel I
    Ar-CH=CH-CO-
    ^ -CH2-COOH (I)
    in der Ar eine Phenyl-, Halogenphenyl-, nieder-Alkylphenyl- oder nieder-Alkoxyphenylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihren Estern.mit niederen aliphatischen Alkoholen, dadurch gekennzeichnet,
    3 0 9 8 3 0/1196 ÖRiöffiAL INSPECTED
    daß man ein Zimtsäurehalogenid der allgemeinen Formel II
    Ar-CH=CH-CO~hal · (II)
    in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Pyrrol-2-essigsäurealkylester der allgemeinen Formel III
    1 in der E die vorstehende Bedeutung hat und R einen niederen Alkylrest darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen 5-Cinnamoylpyrrol-2~essigsäurealkylester zur freien Säure verseift.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Zimtsäurehalogenids mit dem Pyrrol—2-essigsäurealkylester bei Temperaturen von etwa -30 bis 100 C durchführt.
  7. 7· Verfahren zur Herstellung von 5~Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Cinnamoylchlorid mit i-Methylpyrrol-2-essigsäureäthylester umsetzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2-esaigsäure genäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Cinnamoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester verseift.
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  9. 9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe.
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US4246175A (en) * 1979-05-29 1981-01-20 Ethyl Corporation Synthesis of 5-cyano-1-hydrocarbylpyrrole-2-acetic acid
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