DE2222186C3 - Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen VerbindungenInfo
- Publication number
- DE2222186C3 DE2222186C3 DE19722222186 DE2222186A DE2222186C3 DE 2222186 C3 DE2222186 C3 DE 2222186C3 DE 19722222186 DE19722222186 DE 19722222186 DE 2222186 A DE2222186 A DE 2222186A DE 2222186 C3 DE2222186 C3 DE 2222186C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- ethyl
- vincamine
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 47
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N Vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 229960002726 Vincamine Drugs 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 12
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver;carbonate Chemical compound [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 aryl sulfonic acid Chemical compound 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical Effects 0.000 claims description 5
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N borohydride Chemical compound [BH4-] CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-M dimethyl phosphate Chemical compound COP([O-])(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N Tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N (-)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- MTEOGEBTRZOKPM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=C(CC)CCCN1CC2 MTEOGEBTRZOKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-HLAWJBBLSA-N 16-epivincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-HLAWJBBLSA-N 0.000 description 2
- 229960001270 D- TARTARIC ACID Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N Sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFSHREXVLSTLFB-UHFFFAOYSA-N 1-cyanoethenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(=C)C#N LFSHREXVLSTLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIDVKDDQARNFN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1CC KJIDVKDDQARNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M Sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000863486 Vinca minor Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OHDZSMOOVOPGAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CC)CCCC1=O OHDZSMOOVOPGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 description 1
- GUOHRXPYGSKUGT-UHFFFAOYSA-N quinolizinium Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 GUOHRXPYGSKUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen der allgemeinen
Forme! I
HO
R-OC
R-OC
C7H,
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
Es ist bekannt, daß das in der Natur vorkommende ( + )-Vincamin und einige analoge Verbindungen wertvolle
sedative, antihypertensive Eigenschaften haben (vgl.z. B. LSzporny und K.Sζäsζ, Arch. Exp. Path.
Pharm. 236, 296, 1959). Aufgrund dieser wertvollen Eigenschaften wird das (+ )-Vincamin in der Therapie in
so großen Mengen benötigt, daß mit dem durch die Extraktion der Pflanze Vinca minor L gewonnenen
natürlichen Produkt der Bedarf nicht mehr gedeckt werden kann.
Es wurden bisher zwei verschiedene Verfahren zur synthetischen Herstellung von Vincamin bekannt.
Nach dem einen Verfahren wird der aus Tryptamin und 4-Äthyl-4-formyl-dimethylpimelat hergestellte
Ester mit Phosphorpentasulfid umgesetzt; der so erhaltene Thiolactamester wird dann desulfuriert und
der entstandene Aminoester oxydiert, und schließlich wird durch Säurebehandlung das (+)-Vincamin erhalten
(US-Patentschrift 34 54 583).
Nach dem anderen Verfahren wird in einer, einen achtgliedrigen Ring enthaltenden Verbindung dieser
Ring im alkalischen Medium aufgespalten und der durch Umsetzung mit Diazomethan erhaltene Hydroxyester
in einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin, Pyridin, Schwefeltrioxyd und Wasser zu ( + )-Vincamin
oxydiert.
Beide Synthesen haben aber den Nachteil, daß sie schwer zugängliche, nur umständlich herstellbare, teure
Ausgangsstoffe sowie komplizierte chromatographische Trennungsschritte erfordern; sie sind ferner nicht
stereoselektiv und liefern das ( + )-Vincamin mit sehr niedrigen Ausbeuten.
Zum Stand der Technik ist noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Vincamin zu erwähnen.
Dieses Verfahren wird in Chem. Communications 1969, Seite 1490, beschrieben. Als Ausgangssubstanz dient
Homoeburnamenin. Die Herstellung dieser Verbindung wird in Chem. Communications 1969, Seite 799,
beschrieben. Der betreffenden Vorschrift ist zu entnehmen, daß man, ausgehend von 2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-cyclopentanon,
7 Reaktionsschritte benötigt, um zum Tryptaminderivat zu gelangen, das ein Gemisch
von zwei Stereoisomeren ist Das Auftreten von zwei Stereoisomeren zeigt daß es sich nicht um ein
stereoselektives Verfahren handelt Die Überführung des Isomerengemischs in die Ausgangsverbindung
(±} Homoeburnamenin erfordert nunmehr eine Trennung dieses isomeren Gemischs, worauf sich noch eine
Ringschlußreaktion und eine Reduktion anschließen.
Das hier beschriebene bekannte Verfahren benötigt insgesamt 15 einzelne Reaktionsschritte; selbst wenn
ίο man mit 70- bis 80%igen Ausbeuten bei jedem Schritt
rechnet liegt die Ausbeute an Vincamin am Ende dieser Reaktionsfolge weit unter 1%. Hinzu kommt daß bei
diesem Verfahren neben Vincamin auch erhebliche Mengen an 16-Epivincamin gebildet werden, wie
Versuche ergeben haben.
Die Erfindung will die Nachteile der bekannten Verfahren vermeiden. Ziel ist es daher ein Verfahren zu
schaffen, durch das das Vincamin und analoge Verbindungen der allgemeinen Formel I aus leicht
zugänglichen, billigeren Ausgangsstoffen, mit höheren Ausbeuten, frei von stereoisomeren Nebenprodukten
(z. B. von 16-Epivincamin) und, falls gewünscht in der
Form optisch aktiver Produkte erhalten werden können. Erreicht wird dieses Ziel gemäß der Erfindung
dadurch, daß man in an sich bekannter Weise das
1 -Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin
der Formel
der Formel
mit einem x-Acyloxy-acrylsäurederivat der allgemeinen
Formel
worin
Ac
CH2=C-C-R' (III)
O—Ac
R'—C—
einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Säureamid- oder
Nitrilgruppe und
den Acylrest einer niederen aliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure oder
Alkyl- oder Arylsulfonsäure bedeutet,
umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung in Form eines Salzes isoliert, dann die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel
worin Χθ ein anorganisches Anion bedeutet und
O
R'—C
R'—C
und Ac die obigen Bedeutungen besitzen, oder die entsprechende freie Base in an sich bekannter Weise
entweder
ai) katalytisch oder mit einem Alkaliborhydrid stereoselektiv
reduziert und das erhaltene Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel
16-epimeren Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
R-C
OH C2H5
(Vi
worin
il
R-C-CH-CH2
O—Ac C2H5
Il
R'—C
und Ac die obigen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon in Gegenwart von Methanol mit
Salzsäure oder Natriummethylat desacyliert oder
bi) in Gegenwart von Methanol mit Salzsäure oder Natriummethylat desacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
bi) in Gegenwart von Methanol mit Salzsäure oder Natriummethylat desacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
40
45
worin R und Χθ die obigen Bedeutungen besitzen,
katalytisch oder mit einem Alkaliborhydrid selektiv reduziert, dann die erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel
(VII)
55
60
entweder
82) mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd, Phosphorsäure
und Dicyclohexylcarbodiimid oder mit (,5 Silbercarbonat in Gegenwart von Benzol oxydiert
und aus dem erhaltenen Gemisch der Verbindung der allgemeinen Forme! I und der entsprechenden
die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Kristallisation abtrennt oder
b2) durch Erhitzen mit Silbercarbonat in einem inerten,
höher siedenden Lösungsmittel in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1 überführt
und gegebenenfalls das in racemischer Form erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in die optischen
Antipoden zerlegt.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigte Ausgangsverbindung 1 -Äthyl^Aej.^-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin
wird nach der in J. Amer. Chem. Soc, 87, 1580 (1965) beschriebenen Vorschrift durch
Kondensation von Brom-propyläthyl-malonester und
Tryptamin und anschließenden Ringschluß des erhaltenen Lactams mit Phosphoroxychlorid hergestellt. Im
Vergleich zu dieser einfach zugänglichen Ausgangsverbindung ist die Gewinnung des Homoeburnamenins zur
Synthese von Vincamin mit erheblichem präparativem Aufwand verbunden.
Bei dem Verfahren der Erfindung verfährt man zweckmäßigerweise so, daß man das 1-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin
der Formel H in einem Lösungsmittel löst, die Lösung mit einem Λ-Acyloxy-acrylsäurederivat der allgemeinen Formel
111 versetzt, das Reaktionsgemisch stehenläßt, dann das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und aus dem Rückstand die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel IV in der Form eines Salzes, z. B. des Perchlorats isoliert.
Diese neue Verbindung der allgemeinen Formel IV wird dann in der Form von Salz oder freier Base wie
oben angegeben reduziert, vorteilhaft wird sie in methanolischer Lösung, in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle
hydriert; nach der Aufnahme der berechneten Menge von Wasserstoff wird auf diese Weise die
ebenfalls neue Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. Die obige Reduktion kann aber anstatt mittels
katalytischer Hydrierung auch mit Alkaliborhydriden durchgeführt werden; auf diese Weise erhält man
ebenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel V. Reduziert man durch katalytische Hydrierung oder mit
Alkaliborhydriden, so werden die Reduktionsprodukte der allgemeinen Formel V vom Gesichtspunkt des
12bH-Wasserstoffatoms am Ring D und von der Konfiguration der 1-Äthylgruppe in stereoselektiver
Weise, in der cis-Form erhalten.
Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V wird dann derart desacyliert, daß
man sie in methanolischer Salzsäure kocht, das ausgeschiedene Hydrochlorid der neuen Verbindung
der allgemeinen Formel VII abfiltriert, wäscht, in einem
geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft in wäßrigem Aceton löst, die Lösung alkalisch macht und die
freigesetzte Verbindung der allgemeinen Formel VII isoliert. Die Desacylierung der Verbindung der allgemeinen
Formel V kann aber erfindungsgemäß anstatt
mittels der oben angegebenen salzsauren Hydrolyse auch in Methanol mit Hilfe von Natriummethylat
durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden aber erfindungsgemäß auch derart hergestellt,
daß man die r.euen Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder die entsprechende freie Base zuerst mit
methanolischer Salzsäure oder methanolischem Natriummethylat desacyliert, und dann die auf diese Weise
erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Vl durch Reduktion in die entsprechenden
neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VII überführt. Diese Reduktion wird ebenfalls in der oben
bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen Weise, also durch katalytisches
Hydrieren oder mit Hilfe von Alkaliborhydriden durchgeführt Die Verbindungen der allgemeinen
Formel VII werden auch in diesem Fall in stereoselektiver Weise erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden dann in der oben angegebenen Weise durch
Oxydation in das Gemisch von Vincamin und 16-Epivincamin, bzw. der übrigen den allgemeinen Formeln I und
VIII entsprechenden Verbindungen überführt, und zwar derart, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel
VII z. B. in Dimethylsulfoxyd löst, die Lösung mit in Dimethylsulfoxyd gelöst Phosphorsäure versetzt und
dann frisch destilliertes Dicyclohexylcarbodiimid tropfenweise zusetzt und das Reaktionsgemisch stehenläßt
Nach einigen Stunden Stehen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, die erhaltene Lösung alkalisch
gemacht und mit einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert; als Rückstand wird ein Gemisch von (±)-Vincamin und (±)-16-Epivincamin, bzw. von
den den allgemeinen Formeln I und VIII entsprechenden analogen Verbindungen erhalten. Durch Umkristallisieren dieses Rückstandes, vorteilhaft aus einem
Gemisch von Methanol und Äther können das (±)-Vincamin bzw. die analogen Verbindungen der
allgemeinen Formel I abgetrennt werden.
Es wird erfindungsgemäß auch derart gearbeitet daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel VII durch Kochen in benzolischem Medium mit Silbercarbonat oxydiert Das Benzol wird dann aus dem
Reaktionsgemisch im Vakuum verdampft und das als Rückstand erhaltene Gemisch von (±)-Vincamin und
(±)-16-Epivincamin bzw. von den analogen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und VIII in der oben
beschriebenen Weise aufgearbeitet
Nach einer weiteren Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung der
Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Silbercarbonat anstatt in Benzol in einem gegenüber den
Reaktionskomponenten inerten, höher siedenden organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ζ. Β.
in einem höher siedenden aromatischen Kohlenwasserstoff der Benzol-Reihe, vorteilhaft in Xylol, durchgeführt Die als Reaktionsgemisch erhaltene, z. B. xylolische, Lösung wird dann unter vermindertem Druck, in
Stickstoffatmosphäre auf ein Fünftel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, und das Konzentrat stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden dann
abfiltriert, gewaschen und getrocknet; es wird auf diese
Weise unmittelbar das gewünschte (±)-Vincamin, bzw. die entsprechende analoge Verbindung der allgemeinen
Formel I erhalten.
Die Trennung des erfindungsgemäß erhaltenen (±)-Vincamins bzw. der erhaltenen analogen racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die
optischen Antipoden kann mit Hilfe von O,0'-Dibenzoylweinsäure, d-Weinsäure, d-Camphersulfonsäure oder
anderen optisch aktiven Säuren durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht:
ίο Beispi el 1
Herstellung von ( +)-Vincamin
a) 1 -(jJ-Acetoxy-jJ-methoxycarbonyläthyl)-1 -äthyl-
lizinium-perchlorat
(Forme! IV, R' = Methoxy, Ac=Acetyl,
7,09 g (2,8MoI) l-Äthyl-^Aey.U-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin (Formel II) werden in 100 ml
wasserfreiem Dichlormethan gelöst die Lösung mit 10 ml Λ-Acetoxy-acrylsäuremethylester versetzt und
das Gemisch 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Dichlormethan im Vakuum
abdestilliert, das als Rückstand erhaltene dunkle öl
dreimal mit je 50 ml Petroläther verrieben, in 20 ml
Methanol gelöst, und die Lösung unter Kühlen mit 70%iger Perchlorsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt.
Das gefällte l-(/?-Acetoxy-J?-methoxycarbonyläthyl)-lä thy 1-12,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizini-
um-perchlorat wird abgenutscht, mit kaltem Methanol
und dann mit Äther gewaschen. Es werden 7,00 g des obigen Produkts erhalten (50% der Theorie); F.
152-154°C.
Berechnet: C 55,56, H 5,88, N 5,54%;
gefunden: C 55,40, H 5,60, N 5,90%.
Infrarot-Spektrum:
IW 3600(OH),3500(NH)cm-'
IW 3600(OH),3500(NH)cm-'
1730 (CO2CH3), 1760 (OCOCH3) cm -'
1630,1538(C=N)Cm-1
b) 1 -(/?- Acetoxy-jS-methoxycarbonyl-äthyl)-1 -äthyl-
l^,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-ajchinolizin
(Formel V; R' = Methoxy, Ac= Acetyl)
bi) 7,50 g 1 -(ß-Acetoxy-^-methoxycarbonyl-äthyI)-I-äthyl-l,2^,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoliziniumperchlorat werden in 350 ml Methanol gelöst und die
Lösung mit 4,50 g 10%igem Palladium- Aktiv
kohle-Katalysator versetzt und dann bei normalem
Druck hydriert Nach etwa 2 Stunden wird die berechnete Menge von Wasserstoff aufgenommen. Das
Reaktionsgemisch wird filtriert das Filtrat verdampft und das als Rückstand erhaltene 1-03-Acetoxy-ß-meth
oxycarbonyl-äthyrj-l-äthyl-l^W^^b-octahydro-
indolo[2ß-a]chinoliziniumperchlorat (7 g) ohne Reinigung weiterverarbeitet
1 g dieses Perchlorate wird in 5 ml 80%igem wäßrigem Aceton gelöst und die Lösung mit Ammoniak
bis pH=8 alkalisch gemacht Das gefällte Produkt wird aus Methanol umkristallisiert Es werden auf diese
Weise 0,67 g kristallines l-fJJ-Acetoxy-ß-methoxycarbo-
nyl-äthyl)-1 -äthyl-1 A3,4,6,7,l 2,12b-octahydroindolo-[23-a]chinolizin erhalten; F. 144°C
Berechnet: C 69,32, H 7,58, N 7,03%;
gefunden: C 69,58, H 7,77, N 7,06%.
Infrarot-Spektrum:
V1111,,: 3410(NH)Cm-'
V1111,,: 3410(NH)Cm-'
1720 (CO2CH3), 1760 (OCOCH3) cm -
>
fc>2) 1 g l-(/i-Acetoxy-0-methoxycarbonyl-äthyl)-
1 -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoliziniumperchlorat
wird in 100 ml Methanol suspendiert, dann werden unter lebhaftem Rühren und Kühlen mit
Eiswasser 0,7 g Natriumborhydrid der Suspension zugesetzt. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch
durch die Zugabe von Eisessig auf den pH-Wert 6 gestellt, dann im Vakuum zur Trockne verdampft und
der Rückstand mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Äther geschüttelt. Die Ätherphase
wird abgetrennt, getrocknet, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert.
Es werden 0,5 g 1 -(jJ-Acetoxy-ß-methoxycarbonyläthy
I)-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[23-a]-chinolizin
erhalten; F. 144°C.
c) 1-(j3-Hydroxy-j3-methoxycarbony!-äthyl)-1-äthyl-1.2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-
perchlorat
(Formel Vl; R = Methoxy,Xe=Perchlorat-lon)
(Formel Vl; R = Methoxy,Xe=Perchlorat-lon)
0,3 g 1-(0-Acetoxy-/?-methoxycarbonyläthyl)-l-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[23-a]chinoliziniumperchlorat
— hergestellt nach Absatz a) — werden in 10 ml methanolischer Salzsäurelösung (0,165 g HCl/ml
Methanol) gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch zur
Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit 70%iger wäßriger Perchlorsäurelösung
versetzt. Es werden 0,2 g l-(/?-Hydroxy-/?-methoxycarbonyi-äthyl)-1
-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoio-[23-a]chinolizinium-perchlorat
erhalten; F. 180 - 18 Γ C.
Analyse: CHNOCl (454,90)
Berechnet: C 55,44, H 5,81, N 6,15%; gefunden: C 55,49, H 5,98, N 6,08%.
Infrarot-Spektrum:
IW: 3450(NH),3360(OH) cm-1
1718(CO2CH3)Cm-'
1620,1535(C = N)cm-'
1442,1100 cm-'
d) 1 -(/?-Hydroxy-0-methoxycarbonyl-äthyl)-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
(Formel VIl; R = Methoxy)
di) 7 g l-(/?-Acetoxy-/?-methoxycarbonyl-äthyI)-1
-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat
werden in 150 ml wäßrigem Methanol (0,165 g HCl/ml Methanol) gelöst und die Lösung
2 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf 30 ml eingeengt, das
ausgeschiedene Salz abgenutscht, mit kaltem Methanol und mit Äther gewaschen. Es werden auf diese Weise
5,5 g Salz erhalten; dieses wird im Gemisch von 80 ml
Aceton und 80 ml Wasser gelöst, die Lösung wird durch
die Zugabe von 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
alkalisch gemacht, die ausgeschiedenen weißen Kristalle von l-fjJ-Hydroxy-/?-methoxycarbonyIäthyl)-läthyi-1,23,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2r3-a]chinolizin
abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 43 g (80% der Theorie); R 234° C
Analyse: C21H28N2O3 (356,45)
Berechnet: C 70,45, H 7,91, N 7,86%; gefunden: C 70,47, H 732, N 8,14%.
Infrarot-Spektrum:
iw 3420(OH,NH)cm-'
1742(CO2CH3)Cm-'
1200,1130,745 cm-'
d2) 1 g 1-(/?-Acetoxy-/?-methoxycarbonyl-äthyl)-1
-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat
wird in 30 ml methanolischer Natriummethylatlösung (0,18 g Na in 100 ml Methanol) gelöst
und 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der Rückstand wird in 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
suspendiert, dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und verdampft. Es werden 0,73 g l-(/?-Hydroxy-/?-
methoxycarbonyl-äthyl)-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindoio[2,3-a]chinolizin
erhalten; F. 234° C.
d3) 1 g l-(/?-Hydroxy-j9-methoxycarbonyl-äthyl)-
d3) 1 g l-(/?-Hydroxy-j9-methoxycarbonyl-äthyl)-
nium-perchlorat wird in 50 ml Methanol gelöst und nach der Zugabe von 0,6 g 10%iger Palladium-Aktivkohle
hydriert. Dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in der unter di) beschriebenen Weise mit
Natriumcarbonatlösung behandelt. Es werden 0,63 g 1 -()3-Hydroxy-j3-methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
erhalten; F. 234 0C.
e) Vincamin
(Formel 1; R = Methoxy)
(Formel 1; R = Methoxy)
e,) 1,00 g (2,8 Mol) l-^-Hydroxy-^-methoxycarbonyl-äthyl)-1
-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
werden im Gemisch von 13 ml wasserfreiem Dimelhylsulfoxyd und 4 molarer Phosphorsäurelösung
in Dimethylsulfoxyd gelöst. Nach der vollständigen Auflösung des Chinolizinderivats werden
1,66 g frisch destilliertes Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur
7 Stunden stehengelassen. Dann wird das Gemisch in 130 ml Eiswasser gegossen, mit 5%iger wäßriger
Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird
über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand
(0,25 g) ist das Gemisch von (±)-Vincamin und (±)-16-Epivincamin.
Nach Umkristallisieren dieses Rückstandes aus dem Gemisch von Dichlormethan-Methanol-Äther 1:1:1
werden 0,095 g(±)-Vincamin erhalten; F.224-225°C.
e2) 0,1 g 1 -(ß-Hydroxy-jS-methoxycarbonyl-äthyI)-I-äihyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
wird in 10 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit 1,5 g 50%igem Silbercarbonat-Aluminiumsilikat-Filtermitte!
versetzt und das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum verdampft Es wird als Rückstand ein Gemisch (0,095 g) von (±)-Vincamin und
(±)-16-Epivincamin. Durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan-Methanol
1 :1 werden 0,020 g (±)-Vincamin erhalten.
e3) 0,2 g des nach Stufe d) erhaltenen l-(/?-Hydroxy-0-methoxycarbonyl-äthyl)-1
-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[23-a]chinolizins
werden in 100 mg Xylol gelöst, dann wird die Lösung bis zum Sieden erhitzt, die
siedende Lösung unter stetigem Rühren mit 10,0 g 50%igem Silbercarbonat-Aluminiumsilikat-Filtermittel
versetzt und dann noch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Das Fortschreiten der Reaktion durch
Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die heiße
Xylollösung abfiltriert, mit gesalzenem Eis abgekühlt. Nach einigen Stunden Stehen werden die ausgeschiedenen
Kristalle von (±)-Vincamin abfiltriert; Ausbeute 1,44 g (75% der Theorie); F. 225° C.
Die xylolische Mutterlauge wird auf ein Drittel eingeengt und abgekühlt; so werden noch weitere 0,16 g
kristallines Produkt erhalten (das entspricht einer Gesamtausbeute von 80%), dieses weitere Produkt
kann aber schon ein Gemisch von (±)-Vincamin und (±)-Epivincamin sein. Aus dieser Fraktion kann durch
Umkristallisieren aus Chlorbenzol weiteres (± ^Vincamin
isoliert werden; Ausbeute: 0,06 g (3% der Theorie).
f)( + )-Vincamin
fi) 0,3 g (±)-Vincamin und 0,3 g O,0'-Dibenzoylweinsäure
werden in 6 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und notwendigenfalls wird die Lösung heiß filtriert.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit einem aus (±)-Vincamin und d-0,0'-Dibenzoylweinsäure erhaltenen
Kristall (F. 205° C) eingeimpft und das Gemisch wird 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die
abgeschiedenen Kristalle werden dann abgenutscht und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden 0,15 g
(+ )-Vincamin-0,0'-dibenzoylweinsauresalz (50% der Theorie) erhalten; F. 205°C.
Aus diesem Salz wird die optisch aktive Base mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung freigesetzt
und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen der Dichlormethanlösung werden 0,08 g
( + )-Vincamin erhalten; F. 228°C;[a]"= +41,32° (c= 1.
in Pyridin).
f2) Es wird nach Beispiel gi) gearbeitet, mit dem
Unterschied, daß anstatt von d-0,0'-Dibenzoylweinsäure eine äquivalente Menge von d-Weinsäure verwendet
wird. Das als Zwischenprodukt erhaltene ( + )-Vincamin-d-tartarat schmilzt bei 2180C. Die Ausbeute und die
optische Reinheit des erhaltenen ( + )-Vincamins sind entsprechend den Werten von Beispiel gi).
f3) Es wird nach Beispiel gi) gearbeitet, mit dem
Unterschied, daß anstatt von d-0,0'-Dibenzoylweinsäure eine äquivalente Menge von d-Camphersulfonsäure
verwendet wird. Das als Zwischenprodukt erhaltene ( + J-Vincamin-d-camphersulfonat schmilzt bei 130°C
(das Salz kristallisiert mit gebundenem Kristall-Methanol). Die Ausbeute und die optische Reinheit des
erhaltenen (+ )-Vincamins entsprechen den Werten von Stufe gi).
ίο B e i s ρ i e I 2
Herstellung des Äthylanalogen von (+)-Vincamin (Formel I, R = Äthoxy)
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, aber mit dem Unterschied, daß anstatt von oc-Acetoxy-acrylsäuremethyiester
eine äquivalente Menge von a-Acetoxyacrylsäure-äthylester verwendet wird.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt schmilzt bei 2450CjO]S"=64,1° (c= 1, Pyridin).
20
20
Herstellung von l-(j3-Hydroxy-jS-methoxycarbonyl-
äthyl)-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat
(Formel VI; R = Methoxy, X - = Perchlorat-Ion)
(Formel VI; R = Methoxy, X - = Perchlorat-Ion)
Es wird nach Beispiel 1 a) gearbeitet, aber mit dem Unterschied, daß anstatt von a-Acetoxy-acrylsäuremethylester
eine äquivalente Menge von a-Acetoxyacrylsäurenitril verwendet wird. Nach dem Abdestillieren
des Dichlormethans wird das als Rückstand erhaltene öl durch das Perchlorat-Salz gereinigt, dann
n:it methanolischer Salzsäure so lange gekocht, bis die entnommenen Muster bei Infrarot-Analyse weder
Nitril-, noch Säureamid-Bände mehr zeigen. Das Reaktionsgemisch wird dann nach Beispiel 1 c) aufgearbeitet;
das erhaltene l-(/?-Hydroxy-0-methoxy-carbo-
i^lhili
zinium-perchlorat ist mit dem nach Beispiel 1 c) erhaltenen Produkt identisch und wird gemäß Beispiel 1
zu Vincamin weiterverarbeitet.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen der allgemeinen Formel I(D'5worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das 1-Äthyl-23,4,6,7,12-hexahydroindolo-[23-a]chinolizin der Formel(H)mit einem x-Acyloxy-acrylsäurederivat der allgemeinen FormelCH2=C-C-R' (III)O—AcI!R-C-einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Säureamid- oder Nitrilgruppe und
den Acylrest einer niederen aliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäure bedeutet,354045umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung in Form eines Salzes isoliert, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel55(IV)R-C-CH-CH2
C2H5
O—Ac
worin Xe ein anorganisches Anion bedeutet undIlR-Cund Ac die obigen Bedeutungen besitzen, oder die60 entsprechende freie Base in an sich bekannter Weise entwederai) katalytisch oder mit einem Alkaliborhydrid stereoselektiv reduziert und das erhaltene Reduktionsprodukt der allgemeinen FormelR'—C—CH-CHO—Ac(V)O
R'—Cund Ac die obigen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon in Gegenwart von Methanol mit Salzsäure oder Natriummethyiat desacyliert oderbi) in Gegenwart von Methanol mit Salzsäure oder Natriummethylat desacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel(VI)R—C—CH-CHOHworin R und Χθ die obigen Bedeutungen besitzen, katalytisch oder mit einem Alkaliborhydrid selektiv reduziert, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelR—C—CH-CH(VII)OH C7 H5entweder82) mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd, Phosphorsäure und Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Silbercarbonat in Gegenwart von Benzol oxydiert und aus dem erhaltenen Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel I und der entsprechenden 16-epimeren Verbindung der allgemeinen Formel(VIII)R C OH C2H5die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Kristallisation abtrennt oderb2) durch Erhitzen mit Silbercarbonat in einem "inerten, höher siedenden Lösungsmittel in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführtund gegebenenfalls das in racemischer Form erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden zerlegt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HURI430A HU163143B (de) | 1971-05-07 | 1971-05-07 | |
HURI000430 | 1971-05-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2222186A1 DE2222186A1 (de) | 1972-11-16 |
DE2222186B2 DE2222186B2 (de) | 1977-06-30 |
DE2222186C3 true DE2222186C3 (de) | 1978-02-16 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69422795T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-amino camptothecin | |
DE2302821A1 (de) | Verfahren zur herstellung von desaethyleburnamoninen | |
DE2222186C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen | |
CH649999A5 (de) | 10-brom-e-homo-eburnane. | |
DE69630184T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten | |
DE3026602C2 (de) | ||
DE1967178C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten | |
DE2222186B2 (de) | Verfahren zur herstellung von vincamin und analogen verbindungen | |
DE2409675A1 (de) | Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung | |
CH667093A5 (de) | Verfahren zur herstellung des aethylesters der apovincamin-saeure. | |
EP0385287A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Mannosaminderivaten | |
DE2330218C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2H-3- Isochinolonen | |
EP0393499A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbovir und neue Zwischenprodukte dafür | |
DE1205094B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Aminosteroiden der Androstenreihe | |
DE2707404C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen | |
DE1545946C3 (de) | (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3429667C2 (de) | ||
AT356291B (de) | Verfahren zur herstellung von in die dihydrolysergsaeure- und dihydroiso- lysergsaeure-reihe gehoerenden verbindungen | |
DE3529159A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung eines aminolactons | |
AT250356B (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten | |
DD208805A5 (de) | Verfahren zur herstellung von alkoxyvincaminsaeureestern und alkoxyapovincaminsaeureestern | |
DE1963597C3 (de) | Neue Neriifolin-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3342325A1 (de) | 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6- dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro-(4.5)decan-2-on, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel | |
AT350198B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 5,9-beta- disubstituierter 2-tetrahydrofurfuryl-6,7- benzomorphane und deren saeureadditionssalzen | |
AT395010B (de) | Verfahren zur herstellung von 1,5-benzothiazepinderivaten und von deren salzen |