DE3529159A1 - Neues verfahren zur herstellung eines aminolactons - Google Patents
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Description
Neues Verfahren zur Herstellung eines Aminolactons
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des Aminolactons der Formel (I)
HOOC
(D
Die Verbindung der Formel (I) ist ein Intermediär in der Herstellung
von Thienamycin und verwandten Verbindungen, deren Herstellung aus Diäthyl-[(E)~2-acetyl-3-benzylamino-2-pentendioat]
durch Reduktion mit Cyanoborhydrid, Umsetzen mit konzentrierter
Salzsäure und anschließende reduktive Debenzylierung
in der europäischen Patentanmeldung Nr. 32 400 beschrieben ist. Die Gesamtausbeute ist 20-25 %ig, und die Verbindung ist
nicht kristallin.
Bei eigenen Versuchen, die auf eine rationellere Herstellung der Verbindung der Formel (I) gerichtet waren, wurde
gefundenj daß die Verbindung der Formel (I) in 40 %iger Gesamt-
A 3513-67 MR/to
ausbeute und in kristalliner Form hergestellt werden kann, wenn man ein Isoxazol-Derivat der allgemeinen Formel.(III)
- worin R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht -
ROOC—H2C
COOR
einer reduktiven Ringöffnung unterwirft und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) - worin die Bedeutung
von R die gleiche wie oben ist -
COOR
ROOC-H2C
H H
mit einem komplexen Hydrid und anschließend mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Dieser Reaktionsweg vermeidet die
überflüssigen Schritte des früheren Verfahrens (das Einbringen der Benzylgruppe und ihre Entfernung).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind in den eigenen früheren ungarischen Patentanmeldungen Nr. 661/83
und 939/84 beschrieben, ihre Herstellung wird jedoch auoh in den Herstellungsbeispielen der vorliegenden Anmeldung erläutert.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein neues Verfahren
zur Herstellung des Aminolactons dor Formel (I). Für das Verfahren
ist kennzeichnend, daß man
a.. ) Verbindungen der allgemeinen Formel (III) - worin
R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in Gegenwart einer niederen Alkanearbonsäure mit einem
komplexen Hydrid und dann mit konzentrierter wäßriger Salzsäure umsetzt, oder
a?) Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - worin die
Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in Gegenwart einer niederen Alkanearbonsäure mit einem komplexen Hydrid und dann
mit konzentrierter wäßriger Salzsäure umsetzt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren a,) geht man von den Isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel (III) aus, worin
R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Äthyl- oder n-Butylgruppe steht. Die Ausgangsverbindung
wird durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgewandelt.
Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators der Platingruppe, vorzugsweise in Gegenwart von Palladiumaktivkohle,
und in Gegenwart einee geeigneten organischen Lösungsmittels, zum Beispiel niederer Alkenole oder Alkancarbonsäuren,
bei atmosphärischem Druck vorgenommen.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird dann mit einem komplexen Hydrid, zum Beispiel mit Natrium-[tetrahydroborat(III)J
oder Natriumcyanotrihydroborat, in Gegenwart einer niederen Alkancarbonsäure, zum Beispiel Eisessig
oder Propionsäure, reduziert und anschließend mit konzentrierter wäßriger Salzsäure behandelt. Die Behandlung mit Salzsäure
wird bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens
werden die drei Verfahrenssohritte ohne zwischenzeitliche Isolierung
der Zwischenprodukte, in Gegenwart von Eisessig ausge-
führt, und das Endprodukt wird durch Eindampfen und Kristallisieren
gewonnen·
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden
Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Dibutyl-[(E)-2-acetyl-3-amino-2-pentendioat] 20 g (0,067 Mol) n-Butyl-[5-methyl-4-(n-butoxyoarbonyl)-3-isoxazolü-acetat
werden in 130 ml Methanol in Gegenwart von 2 g Palladiumaktivkohle unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur
hydriert. Der Katalysator wird duroh Filtrieren abgetrennt
und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Pentan kristallisiert.
Ausbeute: 17,8 g (88 #), Schmp.: 45-46 0C (Pentan)
1H-NMR (CDCl3): <J 0,93 t (3H), 0,95 t (3H), 1,15-1,9 m (8H),
2,29 s (3H), 3,6 s (2H), 4,15 t (2H), 4,18 t (2H)
Das als Ausgangssubstanz verwendete n-Butyl-[5-methyl-4-(n-butoxycarbonyl)-3-isoxazol]-acetat
kann auf zwei verschiedenen Wegen hergestellt werden, die im folgenden als Variante
A) und B) beschrieben werden.
Variante A)
A-) Zu der Lösung von 2,29 g (10 mMol) trans-Athy1-C5-methyl-4-(methoxycarbonyl)-4,5-dihydro-3-i8oxazol]-acetat
in 7,5 ml Tetrahydrofuran wird die mit 25 ml Wasser bereitete Lösung von 5,68 g (34 mMol) Kaliumiodid und 2,08 g (10,5 mMol)
Jod gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 6 Stunden lang gekocht. Dann wird der Jodüberschuß mit Natriumhydrogensulfit
umgesetzt und das Reaktionsgemisch fünfmal mit je 10 ml
Diohlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
dann über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand kristallisiert bei Verreiben
mit Äther. Ausbeute 5 1,56 g (79 %) E5-Methyl-4-(methoxycarbonyl)-3-isoxazolJ-essigsäure,
Schmp.: 135 C.
IR (KBr): 3500-2400, 1730 (Sch.), 1710, 1600 cm"*1
1H-OTiR (CDCl3): J 2,63 a (3H), 3,76 s (3H), 398Θ 8 (2H),
10,10 s (IH).
A») 1,99 g (10 mMol) der nach -O hergestellten Verbindung
werden in 10 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure emulgiert,
und die Emulsion wird zwei Stunden lang gekocht. Die entstandene Lösung wird heiß geklärt, filtriert und das Filtrat
auf die Hälfte seines Volumens eingedampft. Bei Kühlen der Lösung fällt das Produkt aus. Die Kristalle werden abfiltriert
und getrocknete Ausbeute: 1,78 g (96 %) ^
3-isoxazol)-essigsäure, Schmp.s 230 C (aus Wasser). IR (KBr) s 3600-2400, 1720, 169Ο, I6IO cm*"1
1H-NMR (D2O): 5 2,55 a (3H), 3,85 s (2H)
1H-NMR (DMSO-d&): 2,4 s (3H), 3,55 a (2H)
A3) 13 g (70,2 mMol) der gemäß A3) hergestellten (4-Carboxy-5-methyl-3-isoxazol)-essigsäure
werden in einem Gemisch aus 60 ml n-Butanol, 150 ml Benzol und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure
unter einem Wasserabscheider 16 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Die Phasen werden
voneinander getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 75 tnl Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Phasen
werden zweimal mit je 100 ml Wasser, dann zweimal mit je 75 ml
5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich erneut zweimal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Die benzolische
Lösung wird über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand
(23 g) kann ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet werden. Gewünschtenfalls kann das erhaltene n-Butyl-[5-methyl-4-(n-butoxycarbonyl)-3-isos:azol]-acetat
durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Siedepunkt: 130-131 °C (0,1 mm Hg).
Variante B)
Il
B-) Zu der Lösung von 350 g (1,88 Mol) <x-Athoxymethylenacetessigester
in 400 ml Äthanol werden die Lösung von 154 g
(2,2 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 500 ml Wasser sowie
180 g (2,2 Mol) Natriumacetat gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten lang gekocht, dann in zwei Liter Wasser gegossen und
in die Phasen aufgetrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 250 ml Dichlormethan ausgeschüttelt und das Dichlormethan
dann mit der organischen Phase vereinigt. Die organische Phase wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, dann wird die
Dichlormethanphase abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert. Der Rückstand kann ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion verwendet werden. Ausbeute: 281 g (96 %)
" 0
Athyl-(5-methyl-4-isoxazol-carboxylat), Siedepunkt: 58-60 C/
0,3 mm Hg.
1H-NMR (CDCl3): /l,4 t (3H), 2,7 a (3H), 4,25 q (2H), 8,5 a (IH),
B2) 281 g (1,81 Mol) der gemäß B) hergestellten Verbindung
werden in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig, 200 ml Wasser und 200 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure 8 Stunden lang gekocht.
Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 400 ml Aceton gegeben und dann wieder
abdestilliert. Der Rückstand wird an der Luft getrocknet. Ausbeute: 201 g (87 %) 5-Methyl~4-isoxazol-carbonsäure, Schmp.:
146-147 0C (Toluol).
B) Zu 201 g (1,58 Mol) der gemäß B3) hergestellten Verbindung
werden unter Rühren innerhalb von 10 Minuten 350 ml Thionylchlorid gegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch auf dem
Ölbad bei einer Badtemperatur von 120 0C am Rückfluß eine Stunde
lang gekocht. Der Überschuß des Thionylchlorids wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt.
Ausbeute: 191 g (83 %) S-Methyl^-isoxazol-carbonsäurechlorid,
Siedepunkt: 100-102 °C/18 mm Hg.
Elementaranalyse für C5H4ClNO2 (M - 145,55)
berechnet, %x C 41,26 H 2,77 N 9,68 Cl 24,36 gefunden, %: C 41,19 H 2,92 N 9,57 Cl 24,22
B.) 66,5 g (2,73 g-Atom) Magnesiumspäne werden in einem
^ Il
Gemisch aus 175 ml Benzol, 20 ml Äthanol und 1 ml Tetrachlorkohlenstoff
gekocht. Zu dem kochenden Gemisch wird innerhalb einer Stunde ein Gemisch aus 436 ml (2,73 Mol) Diäthylmalonat,
It
600 ml Benzol und 140 ml Äthanol gegeben und das Gemisch dann
noch weitere drei Stunden lang gekocht. Anschließend werden etwa 500 ml Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wird
mit 400 ml Dioxan versetzt und zu dem Gemisch unter intensivem Rühren bei 35-40 C die Lösung von 191 g (l»31 Mol) der gemäß
B„) hergestellten Verbindung in 200 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird noch 10 Minuten lang nachgerührt und dann das niederschlaghaltige Gemisch in eine Mischung aus 400 ml
konzentrierter Salzsäure, 600 ml Eis und 1 Liter Wasser eingegossen. Die benzolische Phase wird abgetrennt, die wäßrige
Phase wird zweimal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten
benzolischen Phasen werden mit einem Gemisch aus 80 ml konzentrierter Salzsäure und 400 ml Wasser, dann zweimal mit
je 400 ml Wasser gewaschen, filtriert und dann aus der organischen
Phase das Benzol im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand wird 1 Liter Dichlormethan gegeben und dann wieder abdestilliert,
anschließend wird auf einem Ölbad der Badtemperatur 135-140 G der Überschuß des Diäthylmalonates abdestilliert (Sp.: 70-βΟ 0C/
0,4 mm Hg, etwa 230 ml). Der Rückstand wird abgekühlt und kri-
It
stallisiert. Ausbeute: 330 g (94 %) Äthyl-[l-äthoxycarbonyl-2-«
hydroxy-2~(5-methyl-isoxazol~4-yl)J-acrylitt, Sp.: 140-144 °C/
ο "
0,4 mm Hg, Schmp.: 56 C (Äther/n-Hexani 1:1)
1H-NMR (CDCl3): C^ 1,3 t (3H), 2,7 s (3H), 4,25 q (2H), 4,9 s
(IH), 8,5 s (IH).
B-) 292 g (1,08 Mol) der gemäß B.) hergestellten Verbindung
werden in 1 Liter Äthanol zusammen mit 100 g (1,45 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid
2 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird warm
in 1,2 Liter Dichlormethan gelöst und die Lösung filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird zweimal mit 200 ml warmem
Dichlormethan gewaschen, und die Waschflüssigkeit wird mit dem
Filtrat vereinigt. Die Lösung wird zweimal mit je 300 ml
Wasser gewaschen, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 750 ml Dichlorsethan
gegeben und dann wieder abdestilliert. Der Rückstand
" ο
wird mit 120 ml Athylacetat verrieben und bei 0 C stehengelassen.
Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je
ti
25 ml kaltem Athylacetat und dann zweimal mit je 200 ml
η-Hexan gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet.
Il
Ausbeute: 154 g (62 %) Athyl-l3-(5-methyl~isoxazol-4-yl)-
ο "
5-hydroxy-4-isoxazolJ-carbo:xylat, Schmp.s 153-154 C (Athylacetat)
.
1H-NMR (DMS0-d6):^l,l t (3H), 2,4 s (3H)8 4,0q (2H), 8,6 s
(IH), 11,0 s (IH).
B6) 154 g (0,646 Mol) der gemäß B5) hergestellten Verbindung
werden in einem Gemisch aus 65O ml Essigsäure und 14 ml konzentrierter Schwefelsäure 15 Minuten lang gekocht. Nach dem
Aufhören der intensiven CO -Entwicklung wird die Lösung mit 40 g Natriumacetat versetzt und dann im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und einmal mit 500 ml, dann zweimal mit je 300 ml Dichlormethan ausgeschüttelt·
Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 250 ml Wasser gewaschen und dann eingedampft. Von dem Rückstand
werden zuerst 500 ml Dichlormethan, dann 300 ml n-Heptan abdestilliert. Der Rückstand wird aus 130 ml 2-Propanol umkristallisiert.
Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 15 ml eiskaltem 2-Propanol, dann zweimal mit je 75 ml n-Hexan
gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute? 93,4 g (87 %)
3«(5-Methyl-isoxazol-4-yl)-4,5~dihydroi3oxazol-5-on, Schmp.:
94-95 0C
1H-NMR (CDCl ): 6 2,7 s (3H), 3,8 s (2H), 8,4 s (IH).
1H-NMR (CDCl ): 6 2,7 s (3H), 3,8 s (2H), 8,4 s (IH).
B7) Zu der mit 350 ml Wasser bereiteten Lösung von 57 g
(1,42 Mol) Natriutnhydroxyd werden bei 25 C unter Rühren auf einmal 93,4 g (0,563 Mol) der gemäß B6) hergestellten Verbindung
gegeben, und das Gemisch wird 2 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur auf 70 °C ansteigt. Das Reaktionsgemisch
JlA
wird mit Eiswasser gekühlt und mit 145 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach erneutem Kühlen wird zuerst mit
350 ml, dann zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 80 ml gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft. Von dem Rückstand werden zuerst
250 ml Dichlormethan, dann I50 ml η-Hexan abdestilliert. Der
Rückstand kristallisiert beim Stehen. Ausbeute: 91,5 g (98 %)
(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazol)-essigsäure, Schmp.: 90-91 C
(Benzol).
1H-NMR (CDCl )x^2,6 s (3H), 4,0 s (2H).
1H-NMR (CDCl )x^2,6 s (3H), 4,0 s (2H).
B0) 91,5 g (0,55 Mol) der gemäß B_) hergestellten Verbino I
dung werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml konzentrierter
Salzsäure drei Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt abfiltriert,
zweimal mit je 40 ml eiskaltem Wasser gewaschen und an der
luft getrocknet. Ausbeute* 95,7 g (92 %) (4-Carboxy-5-methyl-3-isoxazol)-essigsäure,
deren physikalische Konstanten mit denen des Produktes gemäß A-) übereinstimmen.
(2RS,3RS,4SR)-4-Amino-2-methyl-6-oxo-tetrahydropyran-3-carbonsäure-hydrochlorid
10 g (0,0334 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dibutyl-[(E)-2-acetyl-3-amino-2-pentendioat]s werden in 60 ml
Eisessig gelöst und zu der Lösung unter äußerer Kühlung und ständigem Rühren innerhalb von etwa 2 Stunden 3,8 g (100 mMol)
Natrium-[tetrahydroborat(III)] gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft.
Zu dem Rückstand werden 100 ml 10 %ige wäßrige Soda-
It
lösung und 100 ml Athylacetat gegeben, das Gemisch wird geschüttelt
und so lange mit festem Natriumcarbonat versetzt, bis Gasentwicklung zu beobachten ist. Die Phasen werden voneinander
getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit je 20 ml
Athylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml 20 %iger wäßriger
Salzsäure 5 Stunden lang gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 40-50 0C in 10 ml konzentrierter wäßriger
Salzsäure gelöst. Aus der Lösung scheidet sich bei «10 0C
ein kristallines Produkt ab. Ausbeute: 3 g (43 %) der Titelverbindung,
die bei 150-155 C unter Zersetzung schmilzt. 1H-NMR (CD3OD): ) 1,36 d (3H,.J - 6,5 Hz), 2,82 t (IH, J = 3,5 Hz),
2,85 d (2H, J « 6,5 Hz), 3,98 dt (IH, J » 6,5 und 3,5 Hz), 4,30 dq (J = 6,5 und 3,5 Hz).
(2RS,3RS,4SR)-4-Amino-2-methyl-6-oxo-tetrahydropyran-3-carbonsäure-hydrochlorid
70 g (0,235 Mol) n-Butyl-[5-methyl-4-(n-butoxycarbonyl)-3-isoxazol]-acetat
werden in 350 ml Eisessig in Gegenwart von 14 g Palladiumaktivkohle unter atmosphärischem Druck hydriert.
Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf etwa 40 C. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert. Zu dem
Piltrat werden unter äußerer Eiswasserkühlung innerhalb von etwa 2 Stunden 26,8 g (0,705 Mol) Natrium-[tetrahydroborat(III)]
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann über Nacht stehengelassen und schließlich
im Vakuum eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 300 ml
Athylaoetat und 300 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann unter intensivem Rühren festes Natriumhydrogencarbonat bis zum Aufhören der Gasentwicklung gegeben. Die
Phasen werden voneinander getrennt, die wäßrige Phase wird
It
zweimal mit je 50 ml Athylaoetat ausgeschüttelt, die vereinigten
Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml 20 %iger wäßriger Salzsäure
5 Stunden lang gekocht und das Gemisch dann eingedampft. Der Rückstand wird unter leichtem Erwärmen in 70 ml konzentrierter
Salzsäure gelöst und dann im Tiefkühlfach kristallisiert. Ausbeute» 19,8 g (40 %) der Titelverbindung, deren phasikalische
Daten mit denen der Verbindung gemäß Beispiel 2 übereinstimmen.
Claims (3)
- Patentansprücheί IJ Verfahren zur Herstellung des Aminolaotons der Formel (I)dadurch gekennzeichnet, daß man(DHOOC. HCia.) Verbindungen der allgemeinen Formel (III)ROOC H2CCQOR(III)CH,- worin R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) COÖRROOC(II)- worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in Gegenwart einer niederen Alkancarbonsäure mit einem komplexen Hydrid und dann mit konzentrierter wäßriger Salzsäure umsetzt, odera„) Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in Gegen-wart einer niederen Alkancarbonsaure mit einem komplexen Hydrid und dann mit konzentrierter wäßriger Salzsäure umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a..), daduroh gekennzeichnet, daß man die Reduktion als katalytische Hydrierung ausführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, Varianten a.,) oder a„), dadurch gekennzeichnet^ daß man als komplexes Hydrid Natrium« [te tr-5h.ydrob; να ζ' II?:} 2 oder Na triuscy anotrihy dxobcra t verwandet.BAD ORIGINAL
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