DE19600034C2 - 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure - Google Patents

1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure

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Description

Die Erfindung betrifft neue 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropanver­ bindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemei­ nen Formel
in der R1 die Hydroxygruppe, eine Acyloxy- oder eine Sulfonyloxy­ gruppe bedeutet, R2 eine Carbonamidgruppe oder eine Aminogruppe der Formel -NR5R6 bezeichnet und X für Sauerstoff oder Schwefel steht.
Die Erfindung betrifft weiterhin wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Cyclopropanverbindungen, nämlich:
Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäu­ ren der allgemeinen Formel
in der R2 die angegebene Bedeutung hat.
Die Erfindung betrifft schließlich Verfahren zur Herstellung der neuen 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankonden­ siertem heterocyclischen 5-Ring (1).
Die 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen (1) sind wert­ volle Zwischenprodukte für die Wirkstoff-Forschung. Besonders er­ wünscht sind diastereomerenreine Stoffe oder Diastereomerengemi­ sche, in denen ein Diastereomeres weit überwiegt, wie sie nach den in der Folge beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die Ethenyl­ substituierten 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäuren (2) sowie die von ihnen abgeleiteten Dihydroxyethyl-substituierten 1-Aminocyclopro­ pan-1-carbonsäuren (3) eignen sich als Bausteine für die Synthese von rigidifizierten Peptiden, wie sie in J. Org. Chem. 59, 2179 (1994) beschrieben ist. Die Einführung dieser Bausteine, insbeson­ dere der nicht N-substituierten Vertreter, verringert die konforma­ tive Flexibilität der Kette und erlaubt die Synthese maßgeschnei­ derter Peptide, die als spezifische Wirkstoffe eingesetzt werden können.
In der 2-Stellung des Dreiringes substituierte Derivate der 1-Car­ bonamidocyclopropan-1-carbonsäure werden in der Regel durch Addi­ tion von Carbenen oder Carbenoiden an die entsprechenden Olefine hergestellt. So wird z. B. ein Derivat der gamma,delta-Dehydro-allo­ coronaminsäure, einer Z-konfigurierten 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropylverbindung, durch Umsetzung eines α-Aminoacrylsäurederi­ vats mit Diazomethan hergestellt [Tetrahedron Letters. 5945 (1994)].
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung von Z-konfigurierten 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäuren wird zunächst Glycidoltriflat (Glycidoltrifluormethylsulfat) mit einem Malonesterderivat umge­ setzt. Die vierstufige Synthese führt schließlich in mäßiger Aus­ beute zu Z-konfigurierten 2-Hydroxy- oder 2-Acyloxy-cyclopropan-1- amino-1-carbonsäuren [Tetrahedron Letters 5677 (1992)].
Weiterhin ist ein Verfahren zur Herstellung von E-konfigurierten 1,1,2-trisubstituierten Aminocyclopropancarbonsäurederivaten be­ schrieben, bei dem man Malonesterderivate mit substituierten Allyl­ alkoholen umsetzt und den entstehenden Ester in einen Diazoessig­ ester umwandelt, der dann intramolekular an die Doppelbindung ad­ diert [J. Org. Chem. 58. 879 (1993)].
Alle diese Verfahren sind relativ aufwendig und nur für den Labor­ maßstab geeignet. Diazoalkane und Diazoessigester sind hochgiftig und daher nur in kleinen Mengen zu handhaben. Außerdem sind diese Chemikalien teuer und müssen in situ hergestellt werden. Auch Gly­ cidoltriflat ist eine teure Feinchemikalie, die sich für den tech­ nischen Einsatz nicht eignet.
Es war daher eine Aufgabe der Erfindung, zumindest überwiegend ein­ heitlich konfigurierte 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropylverbindun­ gen der allgemeinen Formeln (1) und (3) sowie Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen, die von gut zugänglichen Ausgangsstof­ fen ausgehen, möglichst selektiv ein bestimmtes Diastereomer erge­ ben sowie auch im technischen Maßstab einfach und wirtschaftlich durchzuführen sind.
Als gut zugänglicher Ausgangsstoff für die Herstellung der neuen Cyclopropanverbindungen (1) dienen 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopro­ pan-1-carbonsäureester der Formel
in der R4 einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeutet und vorzugswei­ se für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Die Herstellung z. B. des Methylesters in Form seines Racemats durch Umsetzung des 2-Ethenyl-cyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethylesters mit Ammoniak in Methanol ist in Synth. Comm. 24 (17). 2477 (1994) beschrieben. Man erhält (4) in der Z-Konfiguration, bei der die Ethenylgruppe und die Carboxylgruppe auf derselben Seite der Cyclo­ propanringebene stehen. Diese Anordnung der Substituenten bleibt bei allen folgenden Umsetzungen erhalten. Der Ausgangsstoff (4) enthält zwei asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome und fällt daher als Enantiomerengemisch an.
Für die Herstellung der Cyclopropylverbindungen (1) aus diesem Aus­ gangsstoff sind mindestens zwei Reaktionsschritte erforderlich, nämlich (i) eine Umwandlung der Ethenylgruppe in eine 1',2'-Dihy­ droxyethylgruppe ("Hydroxylierung") und (ii) eine Cyclisierung zum 5-gliedrigen Lactonring. Gegebenenfalls finden zusätzlich (iii) ei­ ne Umwandlung der Carbonamidgruppe in eine Aminogruppe, zweckmäßig durch Hofmannschen Abbau, sowie (iv) eine Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung dieser Aminogruppe und/oder (v) eine Acylierung oder Sulfonylierung der nach Cyclisierung zum Lakton verbleibenden, von der Hydroxylierung stammenden Hydroxylgruppe und/oder (vi) ein Austausch des Sauerstoffatoms im Laktonring gegen Schwefel unter Bildung eines Thiolaktons statt.
Die Eventualmaßnahmen (iv) und (v) können in jeder geeigneten Ver­ fahrensstufe stattfinden. Für die Eventualmaßnahme (vi) muß zuvor eine Cyclisierung stattgefunden haben. Die Vielfalt der erforderli­ chen und möglichen Reaktionen eröffnet mehrere Verfahrensvarianten, die zu demselben Ergebnis führen.
I. Erste Verfahrensvariante
Es wurde gefunden, daß sich neue 1,1,2-trisubstituierte Cyclopro­ panverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel
in der R1 die Hydroxylgruppe, eine Acyloxy- oder eine Sulfonyloxy­ gruppe bedeutet. R2 eine Carbonamidgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bezeichnet und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, herstellen lassen, indem man
  • A) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester der Formel
    in der R4 die zuvor angegebene Bedeutung hat, zweckmäßig durch Hofmannschen Abbau, in 1-Amino-2-ethenylcyclopropan-1-carbon­ säure der Formel
    überführt.
  • B) die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) mit Per­ oxysäuren über die zweckmäßig nicht isolierte Zwischenstufe des Epoxids zur 1-Amino-2-(1',2'-dihydroxyethyl)cyclopropan-1- carbonsäure
    umsetzt, die bei höheren Temperaturen
  • C) zum Lakton
    cyclisiert wird.
In der Stufe (A) dieser ersten Verfahrensvariante, zweckmäßig ein Hofmannscher Abbau unter gleichzeitiger Verseifung der Carbonester­ gruppe, wendet man im allgemeinen 1,5 bis 6 Äquivalente Natronlauge und 0,8 bis 1,5 Äquivalente Natriumhypochloritlösung an. Die 1-Ami­ no-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure fällt bei der Aufarbeitung als Ammoniumsalz, in der Regel als Hydrochlorid an. Der stark ge­ spannte, ethenylsubstituierte Cyclopropanring überlebt die stark basischen Bedingungen und die relativ hohen Temperaturen von bis zu 100°C, die beim Hofmannschen Abbau herrschen. Dies ist überra­ schend, weil (a) 2-Ethenylcyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethyl­ ester (ECDM) mit Ammoniak unter Öffnung des Cyclopropanrings zu Pyrrolidinderivaten reagiert (EP 123 934), (b) ECDM bei etwa 100°C mit Pyrrolidin ringgeöffnete Produkte ergibt [J.Chem.Soc., Chem. Comm. 821 (1972)] und (c) ECDM schon unter milden Bedingungen auch mit Selenolaten unter Ringöffnung reagiert [Tetrahedron Letters. 4225 (1987).
Die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) kann gewünsch­ tenfalls in an sich bekannter Weise in N-substituierte Derivate überführt, insbesondere N-alkyliert, N-acyliert oder N-sulfonyliert werden. Als Alkylierungsmittel eignen sich z. B. Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl- und n-Butylchlorid; und Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat. Brauchbare Acylierungsmittel sind u. a. Carbonsäure­ halogenide, wie Acetylchlorid, Acryloylchlorid und Capronsäurechlo­ rid; sowie Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid oder Pro­ pionsäureanhydrid. Als Sulfonylierungsmittel eignen sich insbeson­ dere Sulfonsäurehalogenide, wie Methansulfonsäurechlorid, Trifluor­ methansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid und p-Toluolsul­ fonsäurechlorid. Die N-alkylierten 2-Ethenyl-cyclopropan-1- amino-1-carbonsäuren (5) enthalten einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die N-acylierten Derivate einen ge­ sättigten oder ungesättigten aliphatischen oder aromatischen Acyl­ rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und die N-sulfonierten Derivate einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Die 2-Ethenyl-cyclopropan-1-amino-1-car­ bonsäure (5) und ebenso alle diskutierten N-substituierten Derivate entsprechen der allgemeinen Formel (2) In der Formel bedeutet, den obigen Erläuterungen entsprechend. R2 vorzugsweise die Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit Alkylresten mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit einem gesättigten oder un­ gesättigten aliphatischen oder einem aromatischen Acylrest mit je­ weils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfonylaminogruppe mit einem aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen.
Die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) und deren er­ wähnte N-substituierte Derivate fallen unter die allgemeine Formel (2)
In der Stufe (B) wird die (gegebenenfalls N-substituierte) 1-Amino- 2-ethenyl-cyclopropan-carbonsäure (5) durch Umsetzung mit einer Peroxysäure über die im allgemeinen nicht isolierte Stufe des Epo­ xids in die 1-Amino-2-(1',2'-dihydroxyethyl)cyclopropan-1-carbon­ säure (6) umgewandelt. Der hochgespannte Cyclopropanring wird durch die starken Nukleophile, wie Wasserstoffperoxid. Perameisen- oder Peressigsäure, die für die Epoxidierung verwendet werden, nicht ge­ spalten. Dies ist überraschend, weil bekannt ist, daß der Cyclopro­ panring im 2-Ethenylcyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethylester (ECDM) schon unter vergleichsweise milden Bedingungen durch Seleno­ late geöffnet wird (Tetrahedron Letters, a. a. O) Man arbeitet zweckmaßig mit einer organischen Peroxysäure, nämlich mit in situ gebildeter Peressig- oder Perameisensäure. Dabei wendet man vor­ teilhaft 1 bis 1.5 Mol hochprozentiges Wasserstoffperoxid in einem 3 bis 5-fachen molaren Überschuß an Carbonsäure pro Mol Cyclopro­ panverbindung (5) an. Die Temperaturen betragen in der Regel 5 bis 40°C, insbesondere 15 bis 20°C, die Reaktionszeiten betragen 5 bis 20 h, insbesondere 10 bis 15 h.
In der Stufe (C) kann das Diol (6) ohne vorherige Isolierung zum Lakton (7) cyclisiert werden. Die Bildungstendenz des Lakton-Fünf­ rings ist groß; daher läuft die Cyclisierungsreaktion ohne weiteres Zutun bei erhöhten Temperaturen spontan ab. Sie erfordert im allge­ meinen Temperaturen von < 60°C. Zweckmäßig erhitzt man das Diol (6) in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, 5 bis 10 Stunden auf Tempera­ turen im Bereich von 70 bis 80°C.
Das Lacton (7), auch als 2,3-Methano-2-amino-4-hydroxymethyl-buty­ rolakton bezeichnet, entspricht der allgemeinen Formei (1) für die 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring. Es ist N-substituiert, sofern die 1-Amino- 2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) vor der Behandlung mit der Peroxysäure mit N-substituierenden Agenzien umgesetzt wurde, wie zuvor beschrieben. Aber auch auf der Stufe des Laktons können Sub­ stituenten in das Molekül eingeführt werden. Hinsichtlich der Sub­ stitution am Aminostickstoffatom gelten die obigen Ausführungen über die Einführung von Substituenten in die 1-Amino-2-ethenyl-cyc­ lopropan-1-carbonsäure (5). Die Hydroxymethylgruppe in 4-Stellung kann ebenfalls acyliert oder sulfonyliert werden. Geht man von dem unsubstituierten Lakton (7) aus und arbeitet mit molaren Mengen Acylierungs- oder Sulfonierungsmittel, so werden die Substituenten bevorzugt am Aminostickstoffatom eingeführt. Mit überschüssigem Acylierungs- oder Sulfonierungsmittel läßt sich dann auch die Hydroxymethylgruppe in 4-Stellung acylieren oder sulfonylieren. Ist das Lakton (7) schon von seinem Vorprodukt (5) her N-substituiert, so kann man es nach der Cyclisierung zusätzlich O-acylieren oder O-sulfonylieren. Auf diese Weise lassen sich auch unterschiedliche Substituenten am Aminostickstoff und am Hydroxylsauerstoff einfüh­ ren. Dies gelingt ebenfalls, wenn man von dem unsubstituierten Lak­ ton (7) ausgeht, indem man es zunächst mit molaren Mengen des einen Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittels N-substituiert und danach ein anderes Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel für die Substi­ tution am Sauerstoff der Hydroxyethylgruppe in 4-Stellung anwendet. Alle erwähnten N- und/-oder O-substituierten Derivate des Laktons (7) entsprechen ebenfalls der allgemeinen Formel (1) für die erfin­ dungsgemäßen 1,1,2-trisubstituierten Laktone mit ankondensiertem heterocyclischem 5-Ring.
Weiterhin lassen sich das Lakton (7) und seine erwähnten N- und/oder O- substituierten Derivate z. B. durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in die entsprechenden Thiolaktone umwandeln. Der Austausch von Sauerstoff gegen Schwefel gelingt außerdem mit P4S10 und anderen schwefelhaltigen Reagenzien.
In die Thiolactone lassen sich Substituenten am Aminostickstoffatom und/oder am Hydroxylsauerstoffatom einführen, sofern sie nicht schon in das Lakton (7) eingeführt wurden und bzw. oder von dessen Vorprodukt her N-Substituenten vorhanden waren. Die obigen Ausführungen über die Einführung von Substituenten in das Lakton (7) gelten sinngemäß.
Die von dem Lakton (7) abgeleiteten Thiolactone sowie deren erwähnte N- und/oder O-substituierten Derivate fallen eben­ falls unter die allgemeine Formel (1) für die erfindungsgemäßen 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem 5-Ring.
II. Zweite Verfahrensvariante
Alternativ lassen sich 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropylverbindun­ gen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel (1) herstellen, indem man
  • A) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester (4) mit einer Peroxysäure zur 7-Carbonamido-2-(1',2'-dihydroxyethyl)- cyclopropan-1-carbonsäure
    umsetzt, diese
  • B) in das 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyrolakton
    umwandelt und
  • C) gegebenenfalls dieses Lakton (9), zweckmäßig durch Hofmann­ schen Abbau, in das 2,3-Methano-2-amino-4-hydroxymethyl-buty­ rolakton
    überführt.
Beide Verfahrensvarianten schließen eine Reaktion mit einer Peroxy­ säure und einen Hofmannschen Abbau ein, jedoch in umgekehrter Rei­ henfolge. Auch bei der zweiten Verfahrensvariante wird der hochge­ spannte Cyclopropanring überraschenderweise weder durch die Peroxy­ säure bei der Hydroxylierung, noch durch das Hypochlorit beim Hof­ mannschen Abbau oxidativ gespalten.
In der Stufe (D) findet die Umsetzung des Ausgangsstoffes (5) mit einer Peroxysäure unter gleichzeitiger Verseifung der Carbonester­ gruppe zu dem Diol (8) unter Bedingungen statt, wie sie für die Stufe (B) der ersten Verfahrensvariante beschrieben wurden. Die Cyclisierung des Diols (8) zum Lakton (9) in der Stufe (E) erfolgt ebenfalls analog der Cyclisierungsreaktion in der Stufe (C) der ersten Verfahrensvariante.
Das Lakton (9) ist bereits eine 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropan­ verbindung mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring (1). Sie läßt sich O-acylieren oder O-sulfonylieren, wie zuvor beschrieben. In den bevorzugten O-acylierten bzw. O-sulfonylierten Cyclopropan­ verbindungen (9), die ebenfalls unter die allgemeine Formel für die 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring (1) fallen, bedeutet R1 wiederum einen ge­ sättigten oder olefinisch ungesättigten aliphatischen oder einen aromatischen Acylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen.
In der Stufe (F) wird das (gegebenenfalls O-acylierte oder O-sulfo­ nylierte) Lakton (9), zweckmäßig durch einen Hofmannschen Abbau, in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt, die wiederum N-alky­ liert, N-acyliert oder N-sulfonyliert sein oder werden kann, wie zuvor beschrieben. In der Formel (1) bedeutet R2 dann wiederum die Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit einem gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder einem aro­ matischen Acylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ei­ ne Sulfonylaminogruppe mit einem aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen.
Es ist auch möglich, die Aminoverbindung (7) sowohl am Stickstoff der Aminogruppe, als auch am Hydroxylsauerstoff zu acylieren oder zu sulfonylieren. Die zuvor gegebenen Erläuterungen hinsichtlich der Acylierungs- und der Sulfony­ lierungsmittel sowie bezüglich der bevorzugten Bedeutung der Substituenten R1 und R2 gelten entsprechend.
III. Dritte Verfahrensvariante
Schließlich lassen sich die 1,1,2-trisubstituierten Cyclo­ propanverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der Formel (1) nach einer dritten Verfahrensvariante herstellen, indem man zunächst
  • A) den allen Verfahrensvarianten gemeinsamen Ausgangsstoff (4) durch Umsetzung mit einer Peroxysäure zur 1-Carbonamido-2- (1',2'dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure
    umsetzt; dieser Schritt entspricht der Stufe (D) der zweiten Verfahrensvariante.
  • B) die 1-Carbonamido-2-(1',2'-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-car­ bonsäure, zweckmäßig durch Hofmannschen Abbau, in die 1-Amino- 2-(1',2'-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure
    überführt und
  • C) die 1-Amino-2-(1',2'-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure zum Lakton
    cyclisiert: diese Reaktion entspricht der Stufe (C) der ersten Verfahrensvariante.
Die Verfahrensbedingungen, unter denen die Stufe (N) durchgeführt wird, entsprechen denen der Stufen (A) bzw. (E) der ersten bzw. zweiten Verfahrensvariante. Auch hinsichtlich der Einführung von N- bzw. O-Substituenten sowie der Umwandlung der Laktonringe in Thiolaktonringe gelten die obigen Erläuterungen entsprechend.
Der Zusammenhang zwischen den drei Verfahrensvarianten läßt sich durch das folgende Schema darstellen:
Bei allen drei Verfahrensvarianten werden aus den Ausgangsstoffen (4) neue 1,1,2-trisubstuierte Cyclopropanverbindungen mit ankonden­ siertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel (1) herge­ stellt. Dabei fallen die wertvollen neuen Zwischenprodukte der all­ gemeinen Formeln (2) und (3) an. In dem obigen Schema sind (7) und (9) spezielle Vertreter aus der allgemeinen Stoffklasse (1), (5) ist ein spezieller Vertreter der allgemeinen Stoffklasse (2) und (6) sowie (8) sind spezielle Vertreter der allgemeinen Stoffklasse (3).
Die Verfahren sowie die Verfahrensprodukte nach der Erfindung wer­ den durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 (E)-1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäurehydro­ chlorid (gamma,delta-Dehydrocoronaminsäure-hydrochlo­ rid)
120.1 g (0,11 mol) (E)-1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-car­ bonsäuremethylester werden in 150 ml Wasser suspendiert. Unter Rüh­ ren setzt man bei ca. 40°C 71 g (0,71 mol) 40%ige Natronlauge zu. Der Feststoff geht innerhalb von 15 min in Lösung. Innerhalb dieser Zeit wird das bei der Verseifung der Estergruppe frei werdende Methanol im Vakuum abdestilliert, wobei die Sumpftemperatur maximal 45°C beträgt. Man kühlt die homogene Lösung auf 20°C ab und setzt 142 g (1,42 mol) 40%ige Natronlauge zu. Dann wird das Gemisch wei­ ter auf 15 bis 17°C abgekühlt, und 378 g (0,71 mol) 14%ige Natrium­ hypochloritlösung werden so zudosiert, daß die Temperatur bei 15 bis 17°C liegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei dieser Tempe­ ratur gerührt und heizt dann für 1 h auf 80°C erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt ist, werden ca. 280 g (2,84 mol) konzentrierte Salzsäure so zugesetzt, daß die Temperatur nicht über 25°C ansteigt. Der pH-Wert der Lösung liegt dann bei et­ wa 1.
Die homogene, stark gefärbte Lösung wird nun zur Trockne einge­ dampft. Der Rückstand wird mit 500 g 60°C heißem Ethanol aufgenom­ men, wobei die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure als Hydrochlorid in Lösung geht, worauf das unlösliche Natriumchlorid durch Filtrieren abgetrennt wird. Die ethanolische Lösung wird abermals zur Trockne eingeengt, und der Rückstand mit ca. 500 g Aceton aufgekocht. Die Suspension wird abgesaugt, wobei die stark gefärbten Verunreinigungen im Aceton gelöst bleiben. Nach dem Trock­ nen erhält man 83 g (71%) eines beigen Pulvers vom Schmp. 205 bis 207°C. Nach der 13C-NMR-Analyse handelt es sich um (E)-1-Amino-2- ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäurehydrochlorid mit einer Reinheit von < 98%.
Beispiel 2 (Z)-1-Carbonamido-2-(1',2'-dihydroxyethyl)cyclopropan- 1-carbonsäure
16,9 g (0.1 mol) (Z)-1-Carbonamido-2-ethenylcyclopropan-1-carbonsäu­ remethylester werden bei 10 bis 15°C unter Rühren zu einem Gemisch aus 120 g 98%iger Ameisensäure und 113 g (0,12 mol) 30%iger Was­ serstoffperoxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 h ge­ rührt und dabei auf 10 bis 15°C gehalten. Anschließend destilliert man das Wasser und die Ameisensäure im Vakuum ab, wobei die Sumpf­ temperatur auf < 30°C gehalten wird. Das zurückbleibende Öl wird mit soviel 20%iger Natronlauge versetzt, daß der pH-Wert 7 beträgt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 100 g Methanol auf und filtriert ungelöst gebliebenes Natriumfor­ miat ab. Das Filtrat wird wiederum zur Trockne eingeengt. Man er­ hält 15 g (75%) eines teilkristallinen Öls, das nach 13C-NMR-Analy­ se zu < 95% aus (Z)-1-Carbonamido-2-(1',2'-dihydroxyethyl)-cyclopro­ pan-1-carbonsäure in Form zweier Diastereomerer im Verhältnis 75 : 25 besteht.
Beispiel 3 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethyl-butyrolacton
210 g 1,125 mol) (Z)-1-Carbonamido-2-ethenylcyclopropan-1-carbonsäu­ remethylester werden so zu einem Gemisch aus 132,8 g (1,37 mol) 30%igem Wasserstoffperoxid und 1,200 ml Ameisensäure gegeben, daß die Temperatur 15°C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei 10 bis 15°C gerührt, und dann werden Wasser und Ameisensäure im Vakuum abdestilliert, wobei die Sumpftemperatur auf < 40°C gehalten wird. Das zurückbleibende Öl wird in 1.000 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wird 2 Tage unter Rückfluß erhitzt, wobei kontinuierlich Ameisensäureethylester abdestilliert wird. Dann destilliert man das Ethanol im Vakuum ab und versetzt das zurückbleibende Öl mit wenig Essigsäureethylester. Der anfallende Feststoff wird abgesaugt und mit wenig kaltem Essigsäureethylester gewaschen. Man erhält 198 g (92,5%) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethyl-butyrolacton in Form zweier Diastereomerer im Verhältnis 75 : 25. Schmp. 108 bis 115°C.
Beispiel 4 2,3-Methano-2-carbonamido-4-methansulfonyloxymethyl- butyrolakton
17,2 g (0,1 mol) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyro­ lacton werden zusammen mit 10,1 g (0,1 mol) Triethylamin in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Bei 10°C gibt man unter Rüh­ ren eine Lösung von 11,5 g (0,1 mol) Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Tetrahydrofuran hinzu.
Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und hält dann die Temperatur 5 h auf 30°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe­ ratur wird der entstandene Feststoff abgesaugt und mit kaltem Was­ ser gewaschen, um das Triethylammoniumsalz zu entfernen. Der zurückbleibende Feststoff wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 15 g (60%) 2,3-Methano-1-carbonamido-4-methansulfonyloxymethylbutyro­ lakton vom Schmp. 175 bis 185°C. Nach der 13C-NMR-Analyse besteht das Produkt aus zwei Diastereomeren im Verhältnis 95 : 5. Die Tetra­ hydrofuran-Mutterlauge kann zur Trockne eingeengt werden. Man er­ hält dann ein Öl, das größtenteils aus 2,3-Methano-1-carbonamido- 4-methansulfonyloxymethylbutyrolakton in Form der beiden Diaste­ reomeren besteht.
Beispiel 5 2,3-Methano-2-carbonamido-4-(4'-methylphenyl)sulfonyl- oxymethyl-butyrolakton
85,58 g (0,5 mol) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyro­ lakton werden zusammen mit 50,6 g (0,5 mol) Triethylamin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Man kühlt die Suspension auf 10°C und dosiert eine Lösung von 95,33 g (0.5 mol) p-Toluolsulfon­ säurechlorid in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu, wobei die Temperatur auf 10°C gehalten wird. Man rührt weitere 2 h bei 10°C, läßt dann das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, erhitzt es auf 40°C und rührt es bei dieser Temperatur 3 h lang. Der entstandene Feststoff wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 70 g (43%) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-(4'-methylphenyl)-sulfonyloxymethyl-buty­ rolakton vom Schmp. 155 bis 158°C. Nach der 13C-NMR-Analyse handelt es sich um ein Diastereomer mit einer Reinheit von < 95%. Wenn man die Tetrahydrofuran-Mutterlauge zur Trockne einengt, erhält man ein Öl, das größtenteils aus 2,3-Methano-2-carbonamido-4-(4'-methylphe­ nyl/-sulfonyloxymethyl-butyrolakton in Form seiner beiden Diastereomeren besteht.
Beispiel 6 2,3-Methano-2-amino-4-hydroxymethyl-butyrolakton
99,27 g (0,58 mol) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethyl-buty­ rolakton werden in 80 g Wasser gelöst. Man gibt 116 g (0,58 mol) 20%ige Natronlauge hinzu, wobei die Temperatur auf ca. 30°C ansteigt. Man kühlt die Lösung auf 15 bis 20°C und gibt weitere 232 g (1,16 mol) 20%ige Natronlauge hinzu. Anschließend dosiert man 400 g (0,58 mol) 10,8%ige Natriumhypochloritlösung zu dem Reaktionsge­ misch, wobei die Temperatur auf 15°C gehalten wird. Man rührt wei­ tere 20 min bei 15°C, heizt dann das Gemisch auf 60°C auf und hält es 3 h auf dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur setzt man 215 g (2,32 mol) 37,5%ige Salzsäure zu. Der pH-Wert der Lösung beträgt dann etwa 1. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit 1.000 g Ethanol vom Natriumchlorid getrennt. Nach dem Abdestillieren des Ethanols ver­ bleiben 886 g (85%) eines zähen Öls, das nach der 13C-NMR-Analyse zu ca. 60% aus 1-Amino-2-(1',2'-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-car­ bonsäurehydrochlorid und zu ca. 30% aus 2,3-Methano-2-amino-4-hy­ droxymethyl-butyrolakton-hydrochlorid besteht. Wenn man das Pro­ duktgemisch in 500 g Ethanol löst, die Lösung 10 h am Rückfluß er­ hitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, erhält man als Rückstand ca. 70 g (84%) eines Öls, das zu 90% aus 2,3-Methano-2-amino-4-hydroxymethyl-butyrolaktonhydrochlorid be­ steht.
Beispiel 7 2,3-Methano-2-acetylamino-4-acetoxymethyl-butyrolakton
5 g (0,029 mol) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyrolak­ ton werden in 20 g Wasser gelöst. Man setzt dem Gemisch 179 g (0,87 mol) 20%ige Natronlauge zu und kühlt es anschließend auf 15°C ab. Unter Rühren werden 19,1 g (0,029 mol) 11,3%ige Natriumhypochlo­ ritlösung so zudosiert, daß die Temperatur 15°C nicht übersteigt. Man rührt das Gemisch 1 h bei 15°C, erwärmt es dann auf 60°C und hält es 2 h auf dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe­ ratur stellt man die Lösung durch Zusatz von 8,6 ml 37%iger Salz­ säure auf einen pH-Wert von etwa 7 ein.
Die wäßrige Lösung wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 g Acetanhydrid bei 60°C 3 h gerührt. Danach wird das Acet­ anhydrid abdestilliert, und der Rückstand wird mit 200 g Ethanol zum Sieden erhitzt. Das ungelöste Salz wird abfiltriert, und die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Man kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Aceton und Ethanol um und erhält 3,4 g (47%) 2,3-Methano-2-acetylamino-4-acetoxymethyl-butyrolakton vom Schmp. 156 bis 161°C. Die Mutterlauge wird eingeengt, und man erhält 3,2 g eines Öls, das nach der 13C-NMR-Analyse größtenteils 2,3-Methano-2- acetylamino-4-acetoxymethyl-butyrolakton als Diastereomeren-Gemisch im Verhältnis 40 : 60 ist.

Claims (9)

1. 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel
in der R1 die Hydroxylgruppe, eine gesättigte oder olefinisch ungesättigte aliphatische oder eine aromatische Acyloxygruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 eine Carbonamidgruppe oder eine Aminogruppe der Formel -NR5R6, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und dann, wenn R5 für Wasserstoff steht, R6 ein gesättigter oder olefinisch ungesättigter aliphatischer oder ein aromatischer Acylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein aliphatischer oder aromatischer Sulfonylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen sein kann, bezeichnet und X für Sauerstoff oder Schwefel steht.
2. Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäuren der allgemeinen Formel
in der R2 die im ersten Patentanspruch angegebene Bedeutung hat.
3. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 die im ersten Patentanspruch angegebenen Bedeutungen haben und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester der Formel
    in der R4 einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeutet, in 1-Amino-2- ethenylcyclopropan-1-carbonsäure der Formel
    überführt,
  • B) die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) mit Peroxysäuren über die Zwischenstufe des Epoxids zur 1-Amino-2-(1',2'- dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure
    umsetzt,
  • C) diese bei höheren Temperaturen zum Lakton
    cyclisiert und
  • D) das Lakton (7), wenn X für Schwefel steht, mit Schwefelwasserstoff in das entsprechende Thiolakton umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindung (4) durch Hofmannschen Abbau in Verbindung (5) überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (B) die Zwischenstufe des Epoxids nicht isoliert.
6. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester (4) mit einer Peroxysäure zur 1-Carbonamido-2-(1',2'-dihydroxyethyl)-cyclopropan- 1-carbonsäure
    umsetzt, diese
  • B) in das 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyrolakton
    umwandelt,
  • C) dieses Lakton (9) in das 2,3-Methano-2-amino-4- hydroxymethylbutyrolakton
    überführt und
  • D) das Lakton (7), wenn X für Schwefel steht, durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in das entsprechende Thiolakton umwandelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (9) durch Hofmannschen Abbau in Verbindung (7) übergeführt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-trisubstituieren Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester (4) durch Umsetzung mit einer Peroxysäure zur 1-Carbonamido-2-(1',2'- dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure (8) umsetzt,
  • B) die 1-Carbonamido-2-(1',2'-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure durch Hofmannschen Abbau, in die 1-Amino-2-(1',2'-dihydroxyethyl) cyclopropan-1-carbonsäure (6) überführt.
  • C) die 1-Amino-2-(1',2'-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure zum Lakton
    cyclisiert und
  • D) das Lakton (7), wenn X für Schwefel steht, durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in das entsprechende Thiolakton umwandelt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (8) durch Hofmannschen Abbau in Verbindung (7) überführt.
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