SE453193B - Forfarande for framstellning av (2rs, 3rs, 4sr)-4-amino-2-metyl-6-oxo-tetrahydropyran-3-karboxylsyra-hydroklorid - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 453 193 vari R betecknar en C1_6-alkylgrUPP, erhåller en förening med den allmänna formeln (II) COOF? ROOC-H C 2 / Å n N .

H/ \H.-~ vari R har ovan angivna betydelse, vilken förening behand- las med en komplexhydrid och därefter med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra för erhållande av den kristal- lina aminolaktonen i ett totalutbyte av 40 %. Denna syntes- väg eliminerar införandet och avlägsnandet av bensyl-skydds- gruppen eller med andra ord tvâ väsentliga steg vid det ti- digare förfarandet.

Utgångssubstanser med den allmänna formeln (III) liksom för- farandet för framställning därav avslöjas i våra ungerska patentansökningar 661/83 (= BE 899007) och 939/84; sättet för deras framställning âskâdliggöres emellertid även i fö- religgande beskrivning.

Uppfinningen avser således ett förfarande för framställning av en aminolakton med formeln (I), vilket förfarande utmär- kes av att man a1) reducerar en förening med den allmänna formeln (III), vari R representerar en C1_6-alkylgrupp, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (II), vari R har ovan angivna betydelse, och behandlar den på så sätt erhållna föreningen (i närvaro av en alkankarboxylsyra med en lägre alkylkedja i alkanresten, med en komplexhydrid och därefter med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra för er- J 10 15 20 25 30 35 453 195 hållande av föreningen med formeln (I) eller az) behandlar en förening med den allmänna formeln (II), vari R har ovan angivna betydelser, i närvaro av en alkan- karboxylsyra med en lägre alkylkedja i alkanresten, med en komplexhydrid och därefter med en koncentrerad vattenlös- ning av klorvätesyra för erhållande av föreningen med for- meln (I).

Enligt förfarandevarianten a1 utgår syntesen från ett isoxa- zolderivat med den allmänna formeln (III), vari R represen- terar en C1_5-alkylgrupp, i synnerhet en etyl- eller en n- -butylgrupp. För omvandling av föreningen med den allmänna formeln (III) till respektive förening med den allmänna for- meln (II) underkastas utgångssubstansen reduktion, företrä- desvis katalytisk hydrering. Hydreringen utföres i närvaro av en platinametallkatalysator, företrädesvis i närvaro av palladium-på-träkol, i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, d.v.s. i en lägre alkanol eller alkankarboxylsyra, och vid atmosfärstryck.

Föreningen med den allmänna formeln (II) omsättes därefter med en komplexhydrid, i synnerhet med natriumborhydrid el- ler natriumcyanoborhydrid, i närvaro av en lägre alkankarb- oxylsyra, exempelvis isättika eller propionsyra och behand- las därefter i samma medium med en koncentrerad vattenlös- ning av klorvätesyra. Behandlingen med nämnda syra utförs vid förhöjd temperatur, företrädesvis vid reaktionsblandning- ens kokpunkt.

Enligt en speciellt föredragen utföringsform av uppfinning- en utföres de tre reaktionsstegen utan att man utvinner nâ- gon av mellanprodukterna; så exempelvis erhålles direkt den önskade föreningen i isättika genom en enreaktorsyntes, vil- ken förening kan utvinnas efter indunstning och kristalli- sation.

Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande utför- ingsexempel. 10 15 20 25 30 35 453 193 Exemgel 1 Dibutyl (E)-2-acetyl-3-amino-2-pentendioat 20 g (0,067 mol) n-butyl-5-metyl-4-n-butoxikarbonylisoxa- zol-3-yl-acetat upplöses i 130 ml metanol och hydreras i närvaro av 2 g palladium-på-träkol vid atmosfärstryck och vid omgivningens temperatur. När hydreringen har fullbor- dats avfiltreras reaktionsblandningen och filtratet in- dunstas. Återstoden tritureras med pentan för erhållande av 17,8 g (88 %) av den i rubriken angivna föreningen i kristallin form. Smältpunkt 45 - 46°C (pentan). lH-mifi (0005): J' 0.93 t (sHn 0.95 t (arm 1.1s-1.9 m (8H); 2-29 S (3H); 3.6 s (2H); h.15 t (2H); 4.18 f (2H).

Två förfaranden för framställning av utgângssubstansen ges nedan som metod A och metod B.

Metod A A1) Till en lösning av 229 g (10 mmol) etyl-trans-5-metyl- -4-metoxikarbonyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl-acetat i 7,5 ml tetrahydrofuran sättas en lösning av 5,68 g (34 mmol) ka- liumjodid och 2,68 g (10,5 mmol) jod i 25 ml vatten och re- aktionsblandningen âterloppskokas 6 timmar under omröring. överskottet jod sönderdelas med natriumvätesulfit och där- efter extraheras reaktionsblandningen med 5 x 10 ml diklor- metan. De organiska skikten kombineras, tvättas med 3 x 10 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och slutli- gen torkas det organiska skiktet över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet koncentreras. Återstoden tritureras med eter för erhållande av 1,56 g (79 %) kristallin 5-metyl- -4-metoxikarbonylisoxazol-3-yl-ättiksyra med smältpunkten 13s°c. å! 10 15 20 25 30 35 453 195 IR (Kßrh 3500-21100, 1730 (Sh), 1710, 1600 cm-l. l H-mm (cncijw 52.63 s (3H),- 3.76 s (sm,- iss s (an),- 1o.i0 s (in), A2) Till 1,99 g (10 mmol) 5-metyl-4-metoxikarbonylisoxazol- -3-yl-ättiksyra, som har framställts enligt steg A1, sättes 10 ml vatten och 10 ml av en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och den på så sätt erhållna emulsionen åter- loppskokas 2 timmar. Den erhållna lösningen klaras i varmt tillstånd och filtreras och filtratet koncentreras till hälften av sin volym. Vid kylning kristalliserar återsto- den. Den kristallina produkten avfiltreras och torkas för erhållande av 1,78 g (96 %) 4-karboxi-5-metylisoxazol-3-yl- -ättiksyra med smältpunkten 2300 (vatten). > IR (mm: góoo-zuoo, 1720, 1690, isio amd. lamm (Dzoh <5' 2.55 s um; 3-85 S (211)- lH-mm (DMso-dóh d' 2A s (3H); 3-55 S UH)- A3) 13 g (70,2 mmol) 4-karboxi-5-metylisoxazol-3-yl-ättik- syra, framställd enligt steg A2), âterloppskokas i en bland- ning av 60 ml n-butanol, 150 ml bensen och 15 ml koncentre- rad svavelsyra under 16 timmar under användning av en åter- loppskondensor försedd med en vattenseparator. Därefter häl- les reaktionsblandningen på is. Faserna separeras. Vatten- skiktet extraheras med 2 x 75 ml bensen. De organiska faser- na kombineras, tvättas med 2 x 100 ml vatten, därefter med 2 x 75 ml av en 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och slutligen med 2 x 75 ml vatten. Det organiska skiktet torkas över kalciumklorid och lösningsmedlet avdestilleras i vakuum för erhållande av 23 g produkt som en olja, som direkt kan användas utan ytterligare rening. Om så önskas kan den renas genom destillation i vakuum (kokpunkt 130- 10 15 20 25 30 35 453 195 -131°C/0.1 mm Hg) för erhållande av det rena n-butyl-5- -metyl-4-n-butyoxikarbonylisoxazol-3-yl-acetatet.

Metod B) B1) 350 g (1,88 mol) :K-etoximetylenacetoacetat upplöses i 400 ml etanol. Till denna lösning sättes 154 g (2,2 mol) hydroxylaminhydroklorid i 500 ml vatten och 180 g (2,2 mol) natriumacetat och den erhållna lösningen âterloppsko- kas 30 minuter. Reaktionsblandningen hälles på 2 liter vat- ten och faserna separeras. Vattenskiktet extraheras med 3 x 250 ml diklormetan, extrakten kombineras med det orga- niska skiktet och tvättas med 2 x 300 ml vatten. Faserna separeras ooh från det organiska skiktet avdestilleras di- klormetanen i vakuum för erhållande av 281 g (96 %) etyl- -5-metyl-4-isoxazolkarboxylat med kokpunkten 58 - 60°C (0,3 mm Hg), som kan användas i följande reaktionssteg utan rening, la-Nmn (cnc13)= ÖJ 1.u t (3H); 2-7 S (3H); u.25 q (2H), 8.5 s (13).

BZ) 2,81 g (1,81 mol) av den i steg B1) erhållna produkten återloppskokas 8 timmar i en blandning av 200 ml isättika, 200 ml vatten och 200 ml av en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra. Därefter indunstas reaktionsblandningen till torrhet. Till återstoden sättes 400 ml aceton, som därefter avdestilleras. Återstoden torkas för erhållande av 201 g (87%) 5-metyl-4-isoxazolkarboxylsyra med smält- punkten 146 - 147°c (toluen).

B3) Till 201 g (1,58 mol) av den i steg B2) erhållna pro- dukten sättes 350 ml tionylklorid under omröring under 10 minuter och därefter àterloppskokas reaktionsblandningen 1 timme på ett oljebad med en temperatur av 120°C. överskot- tet tionylklorid avdestilleras och återstoden renas genom q: 10 15 20 25 30 35 453 195 destillation i vakuum för erhållande av 191 g (83 %) 5- -metyl-4-isoxazolkarboxylsyraklorid med kokpunkten 100 - ~ 102°C/18 mm Hg.

Analys Ber. för C5H4ClNO2 (145,55): C 41,25 H 2,77 N 9,68 Cl 24,36 % Funnet: C 41,19 H 2,92 N 9,57 Cl 24,22 % B4) 66,5 g (2,73 gramatomer) magnesiumspån återloppskokas i en blandning av 20 ml etanol och 1 ml koltetraklorid.

Till denna kokande blandning sättes 436 ml (2,73 mol) di- etylmalonat i en blandning av 600 ml bensen och 140 ml etanol inom 1 timme och därefter âterloppskokas reaktions- blandningen under ytterligare 3 timmar. Ca. 500 ml av lös- ningsmedlet avdestilleras från reaktionsblandningen och till återstoden sättes under kraftig omröring vid 35 - - 40°C först 400 ml dioxan och därefter (i 200 ml bensen) 191 g av den i steg B3) erhållna produkten. Reaktionsbland- ningen omröres ytterligare 10 minuter, kyles därefter och hälles i en blandning av 400 ml av en koncentrerad vatten- lösning av klorvätesyra, 600 g is och 1 liter vatten. Fa- serna separeras och vattenskiktet extraheras med 2 x 300 ml bensen. De organiska skikten kombineras och tvättas först med en blandning av 80 ml av en koncentrerad vat- tenlösning av klorvätesyra och 400 ml vatten och därefter med 2 x 400 ml vatten. Det organiska skiktet filtreras och dess benseninnehåll avdestilleras. Till återstoden sättes först 1 liter diklormetan, som avdestilleras, och därefter avlägsnas överskottet dietylmalonat på ett oljebad vid 13s-14o°c (kokpunkt 7o-so°c/o,4 mm Hg, ca 230 m1). vid kyl- ning av återstoden erhâlles kristallint etyl-1-etoxikarb- onyl-2-hydroxi-2-(5-metyl-4-isoxazolyl)akrylat i ett utby- te av 330 g (94 a; kokpunkt 140 - 144°c/o,4 mm Hg, smält- punkt 56°C (1:1 eter-hexan). 1.3 t (3H); 2.7 s (3H); 4.25 q (211),- u.9 s (1n),- 8.5 s (in). lfl-Nßm (cßcigp 5' 453 193 B5) 292 g (1,08 mol) av den i steg B4) erhållna produkten återloppskokas i 1 liter etanol med 100 g (1,45 mol) hydr- oxylaminhydroklorid. Därefter koncentreras reaktionsbland- ningen och den varma återstoden upplöses 1 1,2 liter di- klormetan och filtreras. Fällningen tvättas med 2 x 200 ml diklormetan. Tvättvätskorna kombineras med filtratet och tvättas med 2 x 300 ml vatten. Det organiska skiktet kon- centreras i vakuum. Till återstoden sättes 750 ml diklorme- tan, som därefter avdestilleras, och återstoden tritureras med 120 ml etylacetat och får stå vid en temperatur av OOC.

Kristallerna filtreras, tvättas med 2 x 25 ml kallt etyl- acetat, därefter med 2 x 200 ml n-hexan och torkas för er- hållande av 154 g (62 %) etyl-3-(5-metyl-4-isoxazolyl)-5- -hydroxi-4-isoxazolkarboxylat; smältpunkt 153 - 154°C (et- ylacetat). lH-mm (Imse-döm å' 1.1 z (3H),- 2.11 s (3H); 14.0 q (aH); 8.6 s (1H); 11.0 s (in).

B6) 154 g (0,646 mol) av den i steg B5) erhållna produkten återloppskokas 15 minuter i 650 ml ättiksyra i närvaro av 14 ml koncentrerad svavelsyra. Efter det att utvecklingen av koldioxid har upphört sättes 40 g natriumacetat till lösningen, som därefter koncentreras i vakuum. Till åter- stoden sättes 300 ml vatten och blandningen extraheras med 2 x 500 ml diklormetan. De organiska skikten kombineras och tvättas med 2 x 250 ml vatten och det organiska skiktet kon- centreras. Först avdestilleras 500 ml diklormetan och där- efter 300 ml n-heptan från återstoden, som slutligen om- kristalliseras ur 130 ml 2-propanol. Kristallerna filtre- ras, tvättas med 2 x 15 ml iskyld 2-propanol och därefter med 2 x 75 ml n-hexan och torkas i luft för erhållande av 93,4 g (87 %) 3-(5-metyl-4-isoxazolyl)-4,5-dihydro-5-is- oxazolon med smältpunkten 94-95°C. 1H_N1~1R(c1>c13)= d' 2.7 s (3H); 3.8 s (2H); 8.4 s (in .

B7) Till en lösning av 57 g (1,42 mol) natriumhydroxid i 350 10 15 20 25 30 35 453 195 ml vatten sättes 93,4 g (0,563 mol) av den i steg B6) er- hållna föreningen i en portion under omröring vid 25°C. Om- röringen fortsättes ca 2 minuter under det att temperaturen stiger till ca 70°C. Reaktionsblandningen kyles på ett is- vatten-bad och därefter sättes 150 ml av en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra till blandningen, som däref- ter kyles upprepade gånger. Reaktionsblandningen extrahe- ras först med 300 ml och därefter med 2 x 150 ml diklor- metan. Faserna separeras, det organiska skiktet tvättas med 2 x 80 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och koncentreras därefter i vakuum. Från återstoden avdestille- ras först 250 ml diklormetan och därefter 150 ml n-hexan. Då återstoden får stå erhålles kristallin 4-cyano-5-metyl-3- -isoxazolättiksyra i ett utbyte av 91.5 g (98 %) med smält- punkten 90 - 91°C (bensen). of 91.5 g. (98 %); m-P-= 9°-91 °° (beflsen )- 111-N1«1R(c1>ci3)= ö' 2.6 s (31-1); Lno s (2H).

B8) I en blandning av 100 ml vatten och 100 ml av en kon- centrerad vattenlösning av klorvätesyra àterloppskokas 91,5 g (0,55 mol) av den i steg B7) erhållna föreningen under 3 timmar. Reaktionsblandningen kyles och den utfäll- da produkten tvättas tvâ gånger med iskylt vatten och tor- kas i luft för erhållande av 95,7 g (92 %) 4-karboxi-5-met- yl-3-isoxazolättiksyra, en produkt med egenskaper som är identiska med egenskaperna hos den i steg A2) erhållna pro- dukten.

Exempel 2 (2RS, 3RS, 4SR)-4-amino-2-metyl-6-oxo-tetrahydropyran-3- -karboxylsyra-hydroklorid 10 g (0,0334 mol) dibutyl-(E)-2-acetyl-3-amino-2-pentendi- oat, som hade framställts enligt exempel 1, upplöses i 60 ml isättika. Till denna lösning sättes 3,8 g (100 mmol) natriumborhydrid under omröring och yttre kylning under ca 4453 10 15 20 25 30 35 1915 10 2 timmar. Reaktionsblandningen får stå över natten vid rumstemperatur och koncentreras därefter i vakuum. Återsto- den fördelas mellan 100 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumkarbonat och 100 ml etylacetat och därefter till- sättes fast natriumkarbonat till dess bubblingen har upp- hört. Faserna separeras och vattenskiktet âterextraheras med 2 x 20 ml etylacetat. De organiska skikten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet koncentreras. Till återstoden sättes 40 ml av en 20%-ig vattenlösning av klorvätesyra, blandningen âterloppskokas under 5 timmar och koncentreras därefter. Aterstoden upplö- ses i 10 ml av en koncentrerad vattenlösning av klorväte- syra vid 40 - 50°C och kyles därefter till -10°C för er- hållande av 3 g (43 %) av den i rubriken angivna förening- en som ett kristallint fast material med smältpunkten 150 - - 155°C (sönderdelning). la-NMR (cn3oD)= ¿' 1.36 a (3H, J = 6.5 Hz); 2-82 f (in, J = 3.5 Hz); 2.85 d (2H, J = 6-5 H2); 3,98 af (in, J = 6.5 oCh_3.5 H2); h-30 dq (J = 6.5 and 3.5 Hz).

Exempel 3 (ZRS, BRS, 4SR)-4-amino-2-metyl-6-oxo-tetrahydropyran-3- -karboxylsyra-hydroklorid 70 g (0,235 mol) n-butyl-(5-metyl-4-n-butoxikarbonylisoxa- zol-3-yl)-acetat upplöses i 350 ml isättika och hydreras i närvaro av 14 g palladium-pà-träkol-katalysator vid atmos- färstryck. Reaktionsblandningens temperatur stiger till ca 40°C. Efter det att reaktionen har upphört avfiltreras ka- talysatorn och till filtratet sättes 26,8 g (0,705 mol) natriumborhydrid under yttre iskylníng under loppet av ca 2 timmar. Reaktionsblandningen omröres 3 timmar vid omgiv- ningens temperatur, får stå över natten och koncentreras 113 4 10 15 453 193 11 därefter i vakuum. Återstoden fördelas mellan 300 ml etyl- acetat och 300 ml av en mättad vattenlösning av natrium- vätekarbonat och därefter tillsättes under kraftig omrö- ring fast natriumvätekarbonat till dess bubblingen upp- hör. Faserna separeras och vattenskiktet extraheras med 2 x 50 ml etylacetat. De organiska skikten kombineras, tor- kas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet kon- centreras.

Aterstoden upptages i 200 ml av en 20%-ig vattenlösning av klorvätesyra, återloppskokas 5 timmar och koncentreras där- efter. Återstoden upplöses i 70 ml av en koncentrerad vat- tenlösning av klorvätesyra under måttlig uppvärmning och kristalliseras därefter i en frys för erhållande av 19,8 g (40 %) av den i rubriken angivna föreningen. De fysikalis- ka konstanterna är identiska med de som har angivits i fö- regâende exempel.

Claims (3)

10 15 20 25 30 453 195 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av en aminolakton med for- meln (I) (I) hifi? ' }{CH k ä n n e t e c k n a t därav, att man a1) reducerar en förening med den allmänna formeln (III) Rooc-Hzc W cooR (III) o cH3 vari R betecknar en C1_6-alkylgrupp, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (II) 57) 10 15 20 25 ß d 455 193 / C/ (n) vari R har ovan angivna betydelse, behandlar sistnämnda för- ening i närvaro av en alkankarboxylsyra med en lägre alkyl~ kedja i alkanresten med en komplexhydrid och därefter med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och utvinner aminolaktonen eller a2) behandlar en förening med den allmänna formeln (II), vari R har ovan angivna betydelse, i närvaro av en alkan- karboxylsyra med en lägre alkylkedja i alkanresten med en komplexhydrid och därefter med en koncentrerad vattenlös- ning av klorvätesyra och utvinner aminolaktonen.

2. Förfarande enligt krav 1, metod a1), k ä n n e t e c k - n a t därav, att reduktionen är katalytisk hydrering.

3. Förfarande enligt krav 1, metod a1 eller az, k ä n n e - t e c k n a t därav, att komplexhydriden är natriumbor- hydrid eller natriumcyanoborhydrid.