JP4086093B2 - ４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の新規な製造方法に関する。詳しくは、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸を出発原料とし、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジド及び４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートを経由し、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を高収率で簡便且つ安価に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体は医薬品の合成中間体としての有用性が報告されており、例えば、（Ｓ）−２−［［４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル］−ピロリジンは、抗血栓薬の合成における重要な中間体として使用される（ＷＯ９７／０５１５８）。
【０００３】
従来、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を合成する幾つかの方法が知られている。その一つは、シクロヘキサンカルボン酸誘導体をアジドアジドリン酸ジフェニルと反応させ、対応するカルボン酸アジド誘導体を得、このカルボン酸アジド誘導体の転位反応により対応するシクロヘキシルイソシアナート誘導体へ導き、このシクロヘキシルイソシアナート誘導体にアルコキシ基を求核付加させる方法である（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，６７（１９９７））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートへの求核付加反応においては反応性の低い場合があり、例えば、下記一般式（６）
【０００５】
【化９】
【０００６】
において、Ｒ4 としてｔ−ブチル基のようなかさ高い置換基を導入する場合には、一般に用いられる反応条件、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基を用いる条件下では目的とする４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を収率よく得ることはできない。これらの場合には、求核試薬としてリチウム ｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドを用いると収率よく目的物が得られることが報告されているが、これらの試薬は高価でかつ禁水条件が必要であり、その工業的製造においては問題となる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，６７（１９９７））。
【０００７】
本発明の課題は、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸を出発原料として、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジド及び４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートを経由し、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を高収率で簡便且つ安価に製造する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法について種々の検討を行った結果、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸を出発原料とし、そのカルボキシル基を適当な方法で活性化した後アジド類と反応させて４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドに導き、さらに４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートに変換した後、これを酸性条件下、アルコールと反応させることにより４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体が高収率で簡便且つ安価に得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。本製造方法においては、下記一般式（６）において、Ｒ4 として、例えば、ｔ−ブチル基のようなかさ高い置換基を導入する場合においても容易に反応が進行し、目的物を高収率をもって得ることができる。
即ち、本発明の要旨は
（ａ） 一般式（１）
【０００９】
【化１０】
【００１０】
｛式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、一般式（２）
【００１１】
【化１１】
【００１２】
（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ2 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表す）、または一般式（３）
【００１３】
【化１２】
【００１４】
（式中、ｎは１または２を表し、Ｒ2 は一般式（２）で定義した通りであり、Ｒ3 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を表す）を表す｝で表される４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸のカルボキシル基を活性化した後、アジド類と反応させ、一般式（４）
【００１５】
【化１３】
【００１６】
（式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りである）で表される４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドを得、
（ｂ）得られた４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドを、一般式（５）
【００１７】
【化１４】
【００１８】
（式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りである）で表される４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートに変換し、
（ｃ）得られた４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートを酸性条件下、アルコールと反応させ、一般式（６）
【００１９】
【化１５】
【００２０】
（式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ4 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を表す）で表される４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を製造する方法に存する。
【００２１】
本発明の好ましい実施の態様としては、Ｒ4 が置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基である上記の方法；出発原料としてＲ1 が（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ1 が（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基、Ｒ4 がｔ−ブチル基である一般式（６）の化合物を得る上記の方法；出発原料としてＲ1 がベンジルオキシ基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ1 がベンジルオキシ基、Ｒ4 がｔ−ブチル基である一般式（６）の化合物を得る上記の方法；出発原料としてＲ1 がｔ−ブトキシ基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ１がｔ−ブトキシ基、Ｒ4 がベンジル基である一般式（６）の化合物を得る上記の方法が挙げられる。
また、本発明の別の実施態様としては（Ｓ）−２−［［４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；一般式（１）
【００２２】
【化１６】
【００２３】
｛式中、Ｒ1 は一般式（２）
【００２４】
【化１７】
【００２５】
（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ2 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表す）を表す｝で表される４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。
【００２６】
【本発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の製造方法は、次の反応スキーム１のように表わされる。
【００２７】
【化１８】
【００２８】
［式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ4 は一般式（６）で定義した通りである。］
Ｒ1 で定義される炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジエチルプロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が挙げられる。炭素数６〜１０のアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数６〜１０のアリールオキシ基としてはフェノキシ基、トリルオキシ基、ナフトキシ基等が挙げられる。炭素数７〜１２のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等が挙げられる。炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、１−ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ2 で定義される炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキル基、および炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基としてはＲ1 で挙げたものと同様に基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ3 で定義される炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジエチルプロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。炭素数６〜１０のアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数７〜１２のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ4 で定義される炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、および炭素数７〜１２のアラルキル基としてはＲ3 で挙げたものと同様に基が挙げられる。
なお、前記一般式の置換基の定義において『置換基を有していてもよい』とある置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜６のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数３〜６のシクロアルコキシ基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、メトキシナフチル基、クロロナフチル基等の炭素数６〜１３のアリール基；フェノキシ基、トリルオキシ基、メトキシフェノキシ基、ナフトキシ基等の炭素数６〜１３のアリールオキシ基；ベンジル基、１−フェニルエチル基、トリルメチル基、メトキシフェニルメチル基、フルオロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル基、ブロモフェニルメチル基、ニトロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、メトキシナフチルメトキシ基等の炭素数７〜１４のアラルキル基；ベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、トリルメトキシ基、ナフチルメトキシ基等の炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、Ｒ1 としては好ましくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換されていてもよいアリルオキシ基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、一般式（２）、特に好ましくはｔ−ブトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、（４−メトキシ）ベンジルオキシ基、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジル基、２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基、２−［１−（４−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピロリジル基、２−（１−アリルオキシカルボニル）ピロリジル基、最も好ましくはベンジルオキシ基、２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基である。
【００３３】
Ｒ2 としては好ましくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換されていてもよいアリルオキシ基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、特に好ましくはｔ−ブトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、（４−メトキシ）ベンジルオキシ基、最も好ましくはベンジルオキシ基である。
Ｒ4 としては好ましくはｔ−ブチル基、１，１−ジメチルエチル基、１，１−ジメチルプロピル基等の置換されていてもよい炭素数４〜１０の３級アルキル基、１−メチル−１−フェニルエチル基等の置換されていてもよい炭素数９〜１２の３級アラルキルオキシ基、特に好ましくはｔ−ブチル基である。
【００３４】
以下、本発明の製造方法について各工程毎に述べる。
出発原料である４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸は、一般式（１）で表される化合物である。これらの原料については、第４版実験化学講座，２２，２３０（１９９２）等に記載の既知の方法又はそれに準ずる方法により容易に合成することができる。
【００３５】
工程（ａ）：一般式（１）の化合物のカルボキシル基を既知の方法またはそれに準ずる方法にて活性化した後、アジド類と反応させて、一般式（４）の化合物を得る。カルボキシル基の活性化の方法としては、混合酸無水物法、酸塩化物法、Ｎ，Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水型縮合剤を用いる方法などを用いることができる。アジド類としては、アジ化ナトリウム、アジドリン酸ジフェニル、アジドトリメチルシランなどを用いることができ、好ましくはアジ化ナトリウムである。
【００３６】
反応は、適当な有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−ジクロロメタン混合溶媒、テトラヒドロフラン−ジクロロメタン−アセトン混合溶媒である。反応は−７８〜１００℃、好ましくは−４０〜０℃の温度で、１分〜４８時間、好ましくは５分〜２時間程度行われる。反応終了後は、通常既知の分離精製、例えば、濃縮、抽出等を行い、次の工程（ｂ）に使用するが、分離精製を行うことなく、そのまま次の工程（ｂ）に使用することもできる。
【００３７】
工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた一般式（４）の化合物を、反応温度０〜２４０℃、好ましくは２０〜１２０℃にて一般式（５）の化合物へと変換する。
反応は、水又は適当な有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはテトラヒドロフラン−アセトン混合溶媒、テトラヒドロフラン−アセトン−ジクロロメタン混合溶媒である。反応は５分〜２４時間、好ましくは３０分〜６時間程度行われる。反応終了後は、通常既知の分離精製、例えば、濃縮、抽出等を行い、次の工程（ｃ）に使用するが、分離精製を行うことなく、そのまま次の工程（ｃ）に使用することもできる。
【００３８】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた化合物（５）を、酸性条件下、アルコール類と反応させて一般式（６）の化合物を得る、反応は適当な有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げらる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはトルエン−ジクロロメタン混合溶媒、トルエン−クロロホルム混合溶媒、トルエン−ジクロロメタン−アセトン混合溶媒、トルエン−ジクロロメタン−アセトン−テトラヒドロフラン混合溶媒、トルエン−ジクロロメタン−クロロホルム混合溶媒である。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール類、２，２，２−トリクロロエタノール等のハロゲン化脂肪族アルコール類、ベンジルアルコール、（４−メトキシ）ベンジルアルコール等の芳香族アルコール類、アリルアルコール等が挙げられ、好ましくはｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、（４−メトキシ）ベンジルアルコール、アリルアルコールである。これらは０．５〜１００当量、好ましくは１〜５当量の範囲で使用されるが、これらを単独に溶媒として用いて、または他の有機溶媒との混合溶媒として用いて反応を行うこともできる。
【００３９】
添加する酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸クロリド、酢酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の酸塩化物類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の金属塩化物、クロロトリメチルシラン等の塩化有機珪素類が挙げられるが、好ましくは、塩化水素、塩化アルミニウム、クロロトリメチルシランが本発明による方法に使用される。これらの添加物は、一般式（５）の化合物に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜１．５当量の範囲で使用される。反応は、−２０℃〜溶媒還流温度、好ましくは２０〜４０℃、さらに好ましくは３５〜３９℃の温度で３０分〜５日間、好ましくは２〜６時間程度行われる。反応終了後は、既知の分離精製、例えば、濃縮、抽出、再結晶等を行い、良好な純度で一般式（６）の化合物を得ることができる。
【００４０】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
製造例１
（Ｓ）−２−［（４−トランス−カルボキシシクロヘキシル）−メチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
（Ｌ）−Ｚ−プロリン７０．０ｇをジクロロメタン５６０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍＬを加えて−２０℃に冷却した。これに塩化チオニル２７ｍＬを加えて、２．５時間加熱還流した。この溶液を１１０ｍＬまで濃縮し、テトラヒドロフラン３０５ｍＬを加えて再度２３０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液を、４−トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸４８．５ｇ、水酸化カリウム２０．３ｇ及び炭酸カリウム５８ｇを含む水３９０ｍＬに、内温０〜１０℃にて滴下し、滴下終了後この温度でさらに１．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン１８０ｍＬ及びジクロロメタン４１０ｍＬを加えた後、濃塩酸８１ｍＬを水３９０ｍＬに溶解した溶液を加えた。有機層を分液し、水層をテトラヒドロフラン８ｍＬとジクロロメタン３２ｍＬの混合溶媒で２回再抽出した。有機層を、濃塩酸３．９ｍＬ及び塩化ナトリウム１１．６ｇを水１６０ｍＬに溶解した溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を３７０ｍＬまで濃縮し、トルエン１１７０ｍＬを加えた後、再度溶媒を１０７０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液にヘプタン１０ｍＬを加えて、１５℃で２時間撹拌した後、さらにヘプタン１６ｍＬを加えて３時間撹拌した。結晶をろ取し、６０℃、約１０ｍｍＨｇにて減圧乾燥し、表題化合物１０４ｇを得た（収率９５％）。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
０．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｓ，２Ｈ），６．２５，６．８４（ｂｓ，ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
３３５５，３２９３，２９３２，１７０３，１６５３，１５６８，１４４７，１４０８．
白色固体、融点１３１．８−１３２．５°Ｃ
【００４２】
実施例１
（Ｓ）−２−［［４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
（Ｓ）−２−［（４−トランス−カルボキシシクロヘキシル）−メチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル６０ｇをアセトン２００ｍＬ、ＴＨＦ２００ｍＬ、ジクロロメタン２００ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン１８．７ｇを加えた。この溶液に、クロロギ酸エチル１８．１ｇをＴＨＦ６０ｍＬに溶解した溶液を−２０℃にて滴下した。溶媒の一部を留去した後、アセトン２００ｍＬを加え、ここにアジ化ナトリウム１５．０ｇを水１２０ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、０℃にてさらに２時間撹拌した。溶媒の一部を留去し、この溶液を氷水４００ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し濾別した後、溶媒の一部を留去し、トルエン４００ｍＬを加え、約４００ｍＬまで再度濃縮した。この溶液を８０℃にて１時間撹拌後、３０℃にて、ｔ−ブタノール１８ｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解した溶液を加え、次いで４規定塩化水素−酢酸エチル溶液２０ｍＬをジクロロメタン２０ｍＬに溶解した溶液を加えた。反応終了後、活性炭を加えて攪拌した後、これを濾別し濾液を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノール−水より再結晶して、表題化合物６６ｇを得た（収率９３％）。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ｐｐｍ）
０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８８（ｍ，７Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
３２５０，２９１０，１７１８，１６８７，１６５９，１５４９，１５２０，１４１７，１３５２．
【００４４】
実施例２
４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメタンカルバミド酸 ベンジルエステルの合成
４−トランス−カルボキシシクロヘキシルメタンカルバミド酸 ベンジルエステル６０ｇをアセトン３５０ｍＬ、ジクロロメタン５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン２９．１ｇを加えた。この溶液に、クロロギ酸エチル２４．６ｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解した溶液を−２０℃にて滴下した。１５分間撹拌した後、アジ化ナトリウム２０．１ｇを水１５０ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、０℃にてさらに１時間撹拌した。溶媒の一部を留去して得られた溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し濾別した後、溶媒の一部を留去し、トルエンを加えて再度溶媒の一部を留去した。この溶液にトルエン４００ｍＬを加えて、８０〜１００℃にて１時間撹拌後、３０℃にて、ｔ−ブタノール２３ｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解した溶液を加え、次いで４規定塩化水素−酢酸エチル溶液４ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解した溶液を加えた。反応終了後、ジクロロメタン４００ｍＬを加え、この溶液に活性炭を加えて攪拌した後、これを濾別し濾液を濃縮した。この残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。得られた濃縮残渣をトルエン−ヘキサンより再結晶して、表題化合物５８．３ｇを得た（収率７３％）。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
１．０４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【００４６】
実施例３
４−トランス−（ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル）−メタンカルバミド酸 ｔ−ブチルエステルの合成
４−トランス−（カルボキシシクロヘキシル）−メタンカルバミド酸 ｔ−ブチルエステル３２．７ｇをＴＨＦ４００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１７．９ｇを加えた。この溶液に、クロロギ酸エチル１６．５ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下した。滴下終了後、溶媒の一部を留去し、アセトン１００ｍＬを加え、次いでアジ化ナトリウム１２．４ｇを水１００ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、室温にてさらに１時間撹拌した。この溶液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥しこれを濾別した後、トルエン３００ｍＬを加え、約３００ｍＬまで濃縮した。この溶媒交換操作をもう１度繰り返した後、得られた溶液にトルエン４００ｍＬを加えて、１時間加熱還流した。室温にてベンジルアルコール１７ｇを加え、次いで４規定塩化水素−酢酸エチル溶液１ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解した溶液を加えた。反応終了後、クロロホルムを加えて攪拌した後、不溶成分を濾別し、溶媒を留去した。得られた濃縮残渣をトルエン−ヘキサンより再結晶して、表題化合物４１．１ｇを得た（収率８９％）
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
１．０７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【００４８】
【発明の効果】
医薬品の合成中間体として有用である４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を高収率で簡便且つ安価に製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の新規な製造方法に関する。詳しくは、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸を出発原料とし、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジド及び４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートを経由し、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を高収率で簡便且つ安価に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体は医薬品の合成中間体としての有用性が報告されており、例えば、（Ｓ）−２−［［４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル］−ピロリジンは、抗血栓薬の合成における重要な中間体として使用される（ＷＯ９７／０５１５８）。
【０００３】
従来、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を合成する幾つかの方法が知られている。その一つは、シクロヘキサンカルボン酸誘導体をアジドアジドリン酸ジフェニルと反応させ、対応するカルボン酸アジド誘導体を得、このカルボン酸アジド誘導体の転位反応により対応するシクロヘキシルイソシアナート誘導体へ導き、このシクロヘキシルイソシアナート誘導体にアルコキシ基を求核付加させる方法である（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，６７（１９９７））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートへの求核付加反応においては反応性の低い場合があり、例えば、下記一般式（６）
【０００５】
【化９】
において、Ｒ4 としてｔ−ブチル基のようなかさ高い置換基を導入する場合には、一般に用いられる反応条件、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基を用いる条件下では目的とする４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を収率よく得ることはできない。これらの場合には、求核試薬としてリチウム ｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドを用いると収率よく目的物が得られることが報告されているが、これらの試薬は高価でかつ禁水条件が必要であり、その工業的製造においては問題となる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，６７（１９９７））。
【０００７】
本発明の課題は、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸を出発原料として、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジド及び４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートを経由し、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を高収率で簡便且つ安価に製造する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法について種々の検討を行った結果、４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸を出発原料とし、そのカルボキシル基を適当な方法で活性化した後アジド類と反応させて４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドに導き、さらに４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートに変換した後、これを酸性条件下、アルコールと反応させることにより４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体が高収率で簡便且つ安価に得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。本製造方法においては、下記一般式（６）において、Ｒ4 として、例えば、ｔ−ブチル基のようなかさ高い置換基を導入する場合においても容易に反応が進行し、目的物を高収率をもって得ることができる。
即ち、本発明の要旨は
（ａ） 一般式（１）
【０００９】
【化１０】
｛式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、一般式（２）
【００１１】
【化１１】
（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ2 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表す）、または一般式（３）
【００１３】
【化１２】
（式中、ｎは１または２を表し、Ｒ2 は一般式（２）で定義した通りであり、Ｒ3 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を表す）を表す｝で表される４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸のカルボキシル基を活性化した後、アジド類と反応させ、一般式（４）
【００１５】
【化１３】
（式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りである）で表される４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドを得、
（ｂ）得られた４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドを、一般式（５）
【００１７】
【化１４】
（式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りである）で表される４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートに変換し、
（ｃ）得られた４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートを酸性条件下、アルコールと反応させ、一般式（６）
【００１９】
【化１５】
（式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ4 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を表す）で表される４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を製造する方法に存する。
【００２１】
本発明の好ましい実施の態様としては、Ｒ4 が置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基である上記の方法；出発原料としてＲ1 が（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ1 が（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基、Ｒ4 がｔ−ブチル基である一般式（６）の化合物を得る上記の方法；出発原料としてＲ1 がベンジルオキシ基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ1 がベンジルオキシ基、Ｒ4 がｔ−ブチル基である一般式（６）の化合物を得る上記の方法；出発原料としてＲ1 がｔ−ブトキシ基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ１がｔ−ブトキシ基、Ｒ4 がベンジル基である一般式（６）の化合物を得る上記の方法が挙げられる。
また、本発明の別の実施態様としては（Ｓ）−２−［［４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；一般式（１）
【００２２】
【化１６】
｛式中、Ｒ1 は一般式（２）
【００２４】
【化１７】
（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ2 は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表す）を表す｝で表される４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。
【００２６】
【本発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の製造方法は、次の反応スキーム１のように表わされる。
【００２７】
【化１８】
［式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ4 は一般式（６）で定義した通りである。］
Ｒ1 で定義される炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジエチルプロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が挙げられる。炭素数６〜１０のアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数６〜１０のアリールオキシ基としてはフェノキシ基、トリルオキシ基、ナフトキシ基等が挙げられる。炭素数７〜１２のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等が挙げられる。炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、１−ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ2 で定義される炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキル基、および炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基としてはＲ1 で挙げたものと同様に基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ3 で定義される炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジエチルプロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。炭素数６〜１０のアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数７〜１２のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ4 で定義される炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、および炭素数７〜１２のアラルキル基としてはＲ3 で挙げたものと同様に基が挙げられる。
なお、前記一般式の置換基の定義において『置換基を有していてもよい』とある置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜６のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数３〜６のシクロアルコキシ基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、メトキシナフチル基、クロロナフチル基等の炭素数６〜１３のアリール基；フェノキシ基、トリルオキシ基、メトキシフェノキシ基、ナフトキシ基等の炭素数６〜１３のアリールオキシ基；ベンジル基、１−フェニルエチル基、トリルメチル基、メトキシフェニルメチル基、フルオロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル基、ブロモフェニルメチル基、ニトロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、メトキシナフチルメトキシ基等の炭素数７〜１４のアラルキル基；ベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、トリルメトキシ基、ナフチルメトキシ基等の炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、Ｒ1 としては好ましくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換されていてもよいアリルオキシ基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、一般式（２）、特に好ましくはｔ−ブトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、（４−メトキシ）ベンジルオキシ基、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジル基、２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基、２−［１−（４−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピロリジル基、２−（１−アリルオキシカルボニル）ピロリジル基、最も好ましくはベンジルオキシ基、２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基である。
【００３３】
Ｒ2 としては好ましくは置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換されていてもよいアリルオキシ基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、特に好ましくはｔ−ブトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、（４−メトキシ）ベンジルオキシ基、最も好ましくはベンジルオキシ基である。
Ｒ4 としては好ましくはｔ−ブチル基、１，１−ジメチルエチル基、１，１−ジメチルプロピル基等の置換されていてもよい炭素数４〜１０の３級アルキル基、１−メチル−１−フェニルエチル基等の置換されていてもよい炭素数９〜１２の３級アラルキルオキシ基、特に好ましくはｔ−ブチル基である。
【００３４】
以下、本発明の製造方法について各工程毎に述べる。
出発原料である４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸は、一般式（１）で表される化合物である。これらの原料については、第４版実験化学講座，２２，２３０（１９９２）等に記載の既知の方法又はそれに準ずる方法により容易に合成することができる。
【００３５】
工程（ａ）：一般式（１）の化合物のカルボキシル基を既知の方法またはそれに準ずる方法にて活性化した後、アジド類と反応させて、一般式（４）の化合物を得る。カルボキシル基の活性化の方法としては、混合酸無水物法、酸塩化物法、Ｎ，Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水型縮合剤を用いる方法などを用いることができる。アジド類としては、アジ化ナトリウム、アジドリン酸ジフェニル、アジドトリメチルシランなどを用いることができ、好ましくはアジ化ナトリウムである。
【００３６】
反応は、適当な有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−ジクロロメタン混合溶媒、テトラヒドロフラン−ジクロロメタン−アセトン混合溶媒である。反応は−７８〜１００℃、好ましくは−４０〜０℃の温度で、１分〜４８時間、好ましくは５分〜２時間程度行われる。反応終了後は、通常既知の分離精製、例えば、濃縮、抽出等を行い、次の工程（ｂ）に使用するが、分離精製を行うことなく、そのまま次の工程（ｂ）に使用することもできる。
【００３７】
工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた一般式（４）の化合物を、反応温度０〜２４０℃、好ましくは２０〜１２０℃にて一般式（５）の化合物へと変換する。
反応は、水又は適当な有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはテトラヒドロフラン−アセトン混合溶媒、テトラヒドロフラン−アセトン−ジクロロメタン混合溶媒である。反応は５分〜２４時間、好ましくは３０分〜６時間程度行われる。反応終了後は、通常既知の分離精製、例えば、濃縮、抽出等を行い、次の工程（ｃ）に使用するが、分離精製を行うことなく、そのまま次の工程（ｃ）に使用することもできる。
【００３８】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた化合物（５）を、酸性条件下、アルコール類と反応させて一般式（６）の化合物を得る、反応は適当な有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げらる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはトルエン−ジクロロメタン混合溶媒、トルエン−クロロホルム混合溶媒、トルエン−ジクロロメタン−アセトン混合溶媒、トルエン−ジクロロメタン−アセトン−テトラヒドロフラン混合溶媒、トルエン−ジクロロメタン−クロロホルム混合溶媒である。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール類、２，２，２−トリクロロエタノール等のハロゲン化脂肪族アルコール類、ベンジルアルコール、（４−メトキシ）ベンジルアルコール等の芳香族アルコール類、アリルアルコール等が挙げられ、好ましくはｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、（４−メトキシ）ベンジルアルコール、アリルアルコールである。これらは０．５〜１００当量、好ましくは１〜５当量の範囲で使用されるが、これらを単独に溶媒として用いて、または他の有機溶媒との混合溶媒として用いて反応を行うこともできる。
【００３９】
添加する酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸クロリド、酢酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の酸塩化物類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の金属塩化物、クロロトリメチルシラン等の塩化有機珪素類が挙げられるが、好ましくは、塩化水素、塩化アルミニウム、クロロトリメチルシランが本発明による方法に使用される。これらの添加物は、一般式（５）の化合物に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜１．５当量の範囲で使用される。反応は、−２０℃〜溶媒還流温度、好ましくは２０〜４０℃、さらに好ましくは３５〜３９℃の温度で３０分〜５日間、好ましくは２〜６時間程度行われる。反応終了後は、既知の分離精製、例えば、濃縮、抽出、再結晶等を行い、良好な純度で一般式（６）の化合物を得ることができる。
【００４０】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
製造例１
（Ｓ）−２−［（４−トランス−カルボキシシクロヘキシル）−メチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
（Ｌ）−Ｚ−プロリン７０．０ｇをジクロロメタン５６０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍＬを加えて−２０℃に冷却した。これに塩化チオニル２７ｍＬを加えて、２．５時間加熱還流した。この溶液を１１０ｍＬまで濃縮し、テトラヒドロフラン３０５ｍＬを加えて再度２３０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液を、４−トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸４８．５ｇ、水酸化カリウム２０．３ｇ及び炭酸カリウム５８ｇを含む水３９０ｍＬに、内温０〜１０℃にて滴下し、滴下終了後この温度でさらに１．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン１８０ｍＬ及びジクロロメタン４１０ｍＬを加えた後、濃塩酸８１ｍＬを水３９０ｍＬに溶解した溶液を加えた。有機層を分液し、水層をテトラヒドロフラン８ｍＬとジクロロメタン３２ｍＬの混合溶媒で２回再抽出した。有機層を、濃塩酸３．９ｍＬ及び塩化ナトリウム１１．６ｇを水１６０ｍＬに溶解した溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を３７０ｍＬまで濃縮し、トルエン１１７０ｍＬを加えた後、再度溶媒を１０７０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液にヘプタン１０ｍＬを加えて、１５℃で２時間撹拌した後、さらにヘプタン１６ｍＬを加えて３時間撹拌した。結晶をろ取し、６０℃、約１０ｍｍＨｇにて減圧乾燥し、表題化合物１０４ｇを得た（収率９５％）。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
０．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｓ，２Ｈ），６．２５，６．８４（ｂｓ，ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
３３５５，３２９３，２９３２，１７０３，１６５３，１５６８，１４４７，１４０８．
白色固体、融点１３１．８−１３２．５°Ｃ
【００４２】
実施例１
（Ｓ）−２−［［４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
（Ｓ）−２−［（４−トランス−カルボキシシクロヘキシル）−メチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル６０ｇをアセトン２００ｍＬ、ＴＨＦ２００ｍＬ、ジクロロメタン２００ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン１８．７ｇを加えた。この溶液に、クロロギ酸エチル１８．１ｇをＴＨＦ６０ｍＬに溶解した溶液を−２０℃にて滴下した。溶媒の一部を留去した後、アセトン２００ｍＬを加え、ここにアジ化ナトリウム１５．０ｇを水１２０ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、０℃にてさらに２時間撹拌した。溶媒の一部を留去し、この溶液を氷水４００ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し濾別した後、溶媒の一部を留去し、トルエン４００ｍＬを加え、約４００ｍＬまで再度濃縮した。この溶液を８０℃にて１時間撹拌後、３０℃にて、ｔ−ブタノール１８ｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解した溶液を加え、次いで４規定塩化水素−酢酸エチル溶液２０ｍＬをジクロロメタン２０ｍＬに溶解した溶液を加えた。反応終了後、活性炭を加えて攪拌した後、これを濾別し濾液を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノール−水より再結晶して、表題化合物６６ｇを得た（収率９３％）。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ｐｐｍ）
０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８８（ｍ，７Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
３２５０，２９１０，１７１８，１６８７，１６５９，１５４９，１５２０，１４１７，１３５２．
【００４４】
実施例２
４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメタンカルバミド酸 ベンジルエステルの合成
４−トランス−カルボキシシクロヘキシルメタンカルバミド酸 ベンジルエステル６０ｇをアセトン３５０ｍＬ、ジクロロメタン５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン２９．１ｇを加えた。この溶液に、クロロギ酸エチル２４．６ｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解した溶液を−２０℃にて滴下した。１５分間撹拌した後、アジ化ナトリウム２０．１ｇを水１５０ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、０℃にてさらに１時間撹拌した。溶媒の一部を留去して得られた溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し濾別した後、溶媒の一部を留去し、トルエンを加えて再度溶媒の一部を留去した。この溶液にトルエン４００ｍＬを加えて、８０〜１００℃にて１時間撹拌後、３０℃にて、ｔ−ブタノール２３ｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解した溶液を加え、次いで４規定塩化水素−酢酸エチル溶液４ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解した溶液を加えた。反応終了後、ジクロロメタン４００ｍＬを加え、この溶液に活性炭を加えて攪拌した後、これを濾別し濾液を濃縮した。この残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。得られた濃縮残渣をトルエン−ヘキサンより再結晶して、表題化合物５８．３ｇを得た（収率７３％）。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
１．０４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【００４６】
実施例３
４−トランス−（ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル）−メタンカルバミド酸 ｔ−ブチルエステルの合成
４−トランス−（カルボキシシクロヘキシル）−メタンカルバミド酸 ｔ−ブチルエステル３２．７ｇをＴＨＦ４００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１７．９ｇを加えた。この溶液に、クロロギ酸エチル１６．５ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下した。滴下終了後、溶媒の一部を留去し、アセトン１００ｍＬを加え、次いでアジ化ナトリウム１２．４ｇを水１００ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、室温にてさらに１時間撹拌した。この溶液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥しこれを濾別した後、トルエン３００ｍＬを加え、約３００ｍＬまで濃縮した。この溶媒交換操作をもう１度繰り返した後、得られた溶液にトルエン４００ｍＬを加えて、１時間加熱還流した。室温にてベンジルアルコール１７ｇを加え、次いで４規定塩化水素−酢酸エチル溶液１ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解した溶液を加えた。反応終了後、クロロホルムを加えて攪拌した後、不溶成分を濾別し、溶媒を留去した。得られた濃縮残渣をトルエン−ヘキサンより再結晶して、表題化合物４１．１ｇを得た（収率８９％）
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
１．０７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【００４８】
【発明の効果】
医薬品の合成中間体として有用である４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を高収率で簡便且つ安価に製造することができる。
Claims (2)
- （ａ）一般式（１）
- （ａ）一般式（１）
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