JPH08176131A - 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法Info
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- JPH08176131A JPH08176131A JP32215294A JP32215294A JPH08176131A JP H08176131 A JPH08176131 A JP H08176131A JP 32215294 A JP32215294 A JP 32215294A JP 32215294 A JP32215294 A JP 32215294A JP H08176131 A JPH08176131 A JP H08176131A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（II）：
【化１】
（式中、Ｒ1はアルコキシ基、Ｒ2はアルキル基、環状ア
ルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表
す）で示される化合物の製造方法であって、該化合物
（II）のアルカリ金属塩とＲ2ＯＨで示される化合物と
を、クロル化剤の存在下、反応させることからなる方
法。 【効果】 高収率で効率良く、医薬品合成の中間体とし
て重要な光学活性化合物（II）を得ることができる。
ルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表
す）で示される化合物の製造方法であって、該化合物
（II）のアルカリ金属塩とＲ2ＯＨで示される化合物と
を、クロル化剤の存在下、反応させることからなる方
法。 【効果】 高収率で効率良く、医薬品合成の中間体とし
て重要な光学活性化合物（II）を得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（II）：
【化４】 （式中、Ｒ1はアルコキシ基、Ｒ2はアルキル基、環状ア
ルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表
す）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニ
ル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法に関するも
のである。
ルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表
す）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニ
ル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法に関するも
のである。
【０００２】
【従来技術】式（II）で示される光学活性３−(ｐ−ア
ルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体は、血
管拡張作用や心筋保護作用を有し、医薬として有用な化
合物である、式（III)：
ルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体は、血
管拡張作用や心筋保護作用を有し、医薬として有用な化
合物である、式（III)：
【化５】 ［式中、Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ
基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルコ
キシ基、またはアリールオキシ基；ｎは１〜６；Ｒ
4は、−ＮＲ4aＲ4bで示されるアミノ基（式中、Ｒ4aお
よびＲ4bはそれぞれ独立に水素、直鎖または分枝鎖のＣ
1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいアリール基；
Ｒ4aとＲ4bが一体となってそれらが結合する窒素と共
に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしくは置換基
を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし該環状ア
ミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原
子、および硫黄原子からなる群から選択した少なくとも
１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]で示され
る（＋)−シス型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造
における有用な中間体である。上記の式（III）から明
らかなように、該ベンゾチアゼピン化合物は、分子内に
２つの不斉炭素原子を有することから、理論上、４種類
の光学異性体が存在する。しかし、その内、該（＋)−c
is体のみが、強力な薬効を有することが明らかにされ
た。
基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルコ
キシ基、またはアリールオキシ基；ｎは１〜６；Ｒ
4は、−ＮＲ4aＲ4bで示されるアミノ基（式中、Ｒ4aお
よびＲ4bはそれぞれ独立に水素、直鎖または分枝鎖のＣ
1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいアリール基；
Ｒ4aとＲ4bが一体となってそれらが結合する窒素と共
に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしくは置換基
を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし該環状ア
ミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原
子、および硫黄原子からなる群から選択した少なくとも
１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]で示され
る（＋)−シス型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造
における有用な中間体である。上記の式（III）から明
らかなように、該ベンゾチアゼピン化合物は、分子内に
２つの不斉炭素原子を有することから、理論上、４種類
の光学異性体が存在する。しかし、その内、該（＋)−c
is体のみが、強力な薬効を有することが明らかにされ
た。
【０００３】式(III)で示される化合物の内、代表的な
化合物の例として、式：
化合物の例として、式：
【化６】 で示される(２Ｓ−シス)−３−アセトキシ−５−[３−
(４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル）プ
ロピル]−２，３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェニ
ル)−８−クロロ−１，５−ペンゾチアゼピン−４（５
Ｈ)−オンを挙げることができ、該化合物は抗虚血性抗
高血圧薬として有用である。
(４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル）プ
ロピル]−２，３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェニ
ル)−８−クロロ−１，５−ペンゾチアゼピン−４（５
Ｈ)−オンを挙げることができ、該化合物は抗虚血性抗
高血圧薬として有用である。
【０００４】上記の化合物のような光学異性体の製造方
法として、通常、最終生成物を光学分割するか、出発原
料あるいは中間体として、適当な光学活性体を用いる２
つの方法がある。しかるに、前者の方法では、一方の鏡
像異性体が不要である場合、ラセミ化等で回収ができな
いときは、少なくとも１／２の量が無駄になり、生産効
率が極めて低下することになる。これに対して後者の場
合、適当な原料を用いれば、生成物を無駄にすることが
ないばかりか、光学分割の操作も不要であり、生産効率
が高くなるという利点がある。しかしながら、この方法
は、全合成工程の適切な段階で、適切な光学活性体を使
用することにより、初めて成功するのであり、それを確
立することが重要な課題である。
法として、通常、最終生成物を光学分割するか、出発原
料あるいは中間体として、適当な光学活性体を用いる２
つの方法がある。しかるに、前者の方法では、一方の鏡
像異性体が不要である場合、ラセミ化等で回収ができな
いときは、少なくとも１／２の量が無駄になり、生産効
率が極めて低下することになる。これに対して後者の場
合、適当な原料を用いれば、生成物を無駄にすることが
ないばかりか、光学分割の操作も不要であり、生産効率
が高くなるという利点がある。しかしながら、この方法
は、全合成工程の適切な段階で、適切な光学活性体を使
用することにより、初めて成功するのであり、それを確
立することが重要な課題である。
【０００５】従来、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
（III）の一般的な製造方法として、下記の反応式：
（III）の一般的な製造方法として、下記の反応式：
【化７】 （式中、Ｙ、ｎ、Ｒ2およびＲ4は上記の定義と同意義で
ある）に従い、ｏ−(アミノアルキルアミノ)チオフェノ
ール誘導体（VII）とトランス−置換グリシッド酸エス
テル（ＩI')とを、２価または３価の鉄イオンの存在
下、付加反応に付し、得られたスレオ型中間体を加水分
解後、ヒドロキシル基のアセチル化および閉環反応に付
す方法がある（特願平第６−７９２４号)。この反応式
に従う一連の反応ではラセミ化が起こらないことから、
出発物質（II'）として、上記の光学活性体（化合物I
I）を用いれば、所望の（＋)−cis型の１，５−ベンゾ
チアゼピン（III）を効率良く製造することができるこ
とが指摘されている（前掲)。
ある）に従い、ｏ−(アミノアルキルアミノ)チオフェノ
ール誘導体（VII）とトランス−置換グリシッド酸エス
テル（ＩI')とを、２価または３価の鉄イオンの存在
下、付加反応に付し、得られたスレオ型中間体を加水分
解後、ヒドロキシル基のアセチル化および閉環反応に付
す方法がある（特願平第６−７９２４号)。この反応式
に従う一連の反応ではラセミ化が起こらないことから、
出発物質（II'）として、上記の光学活性体（化合物I
I）を用いれば、所望の（＋)−cis型の１，５−ベンゾ
チアゼピン（III）を効率良く製造することができるこ
とが指摘されている（前掲)。
【０００６】従って、光学活性化合物（II)の効率良い
製造方法の開発が期待されていた。既に、該化合物（I
I)の製造方法として、光学分割を経る方法と不斉合成法
の２つが報告されている。光学分割を経る方法として
は、３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸金属
塩のラセミ体を光学活性アミン類で光学分割した後、ジ
アルキル硫酸でエステル化する（収率５９％）か、また
は１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩とアルコ
ールを用いてエステル化する方法（収率８３％）が既知
である（特公平第４−６１８６７号公報および特公平第
４−２８２６８号公報)。また、上記の光学活性なアル
カリ金属塩に硝酸銀などの強酸金属塩を作用して対応す
る金属塩を得、該塩をヨウ化メチルなどのアルキルハラ
イドにより処理することにより、光学活性エステルを得
る方法も既知である（特開平第６０−１３７７５および
第６０−１３７７６号公報)。
製造方法の開発が期待されていた。既に、該化合物（I
I)の製造方法として、光学分割を経る方法と不斉合成法
の２つが報告されている。光学分割を経る方法として
は、３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸金属
塩のラセミ体を光学活性アミン類で光学分割した後、ジ
アルキル硫酸でエステル化する（収率５９％）か、また
は１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩とアルコ
ールを用いてエステル化する方法（収率８３％）が既知
である（特公平第４−６１８６７号公報および特公平第
４−２８２６８号公報)。また、上記の光学活性なアル
カリ金属塩に硝酸銀などの強酸金属塩を作用して対応す
る金属塩を得、該塩をヨウ化メチルなどのアルキルハラ
イドにより処理することにより、光学活性エステルを得
る方法も既知である（特開平第６０−１３７７５および
第６０−１３７７６号公報)。
【０００７】しかしながら、この光学分割を経る方法に
は以下の問題点があった。即ち、第１の方法では、試薬
として用いるジアルキル硫酸に、ジメチル硫酸のように
高度に毒性で発癌性が疑われている化合物が含まれてお
り、１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩は刺激
性があるなど、試薬の取り扱いが困難であった。さら
に、試薬の原料である２−クロロピリジンは高度に毒性
であり、試薬そのものの調製にも困難があった。一方、
１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩を用いる方
法は収率において優れているが、反応生成物（エステ
ル）と副生成物である１−メチル−２−ピリドンとの分
離が困難であり、後者は蒸留によって除去する必要があ
り、生成物の分離操作にも問題があった。また、第２の
方法では、不安定なアルキルハライドや、高価な試薬
（硝酸銀）を用いる必要があり、この方法も工業化に不
適当であった。
は以下の問題点があった。即ち、第１の方法では、試薬
として用いるジアルキル硫酸に、ジメチル硫酸のように
高度に毒性で発癌性が疑われている化合物が含まれてお
り、１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩は刺激
性があるなど、試薬の取り扱いが困難であった。さら
に、試薬の原料である２−クロロピリジンは高度に毒性
であり、試薬そのものの調製にも困難があった。一方、
１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩を用いる方
法は収率において優れているが、反応生成物（エステ
ル）と副生成物である１−メチル−２−ピリドンとの分
離が困難であり、後者は蒸留によって除去する必要があ
り、生成物の分離操作にも問題があった。また、第２の
方法では、不安定なアルキルハライドや、高価な試薬
（硝酸銀）を用いる必要があり、この方法も工業化に不
適当であった。
【０００８】他方、不斉合成法を経る方法では、光学活
性リチウムアミド化合物とアルキルリチウムの存在下で
のハロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップ
リング反応を経る方法（特開平第１−２２６８８１号公
報）および２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプ
ロピオン酸誘導体の不斉還元を経る方法（特開平第３−
１９０８６５）が既知である。しかし、この不斉合成を
経る方法は、収率および光学収率が低く、又、不斉源が
無駄になるという問題点を有し、工業化に不適当であっ
た。このように、従来法は、いずれも光学活性化合物
（II）の工業生産には不適当であり、最終目的の化合物
（III）の効率的な製造に寄与し得なかった。
性リチウムアミド化合物とアルキルリチウムの存在下で
のハロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップ
リング反応を経る方法（特開平第１−２２６８８１号公
報）および２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプ
ロピオン酸誘導体の不斉還元を経る方法（特開平第３−
１９０８６５）が既知である。しかし、この不斉合成を
経る方法は、収率および光学収率が低く、又、不斉源が
無駄になるという問題点を有し、工業化に不適当であっ
た。このように、従来法は、いずれも光学活性化合物
（II）の工業生産には不適当であり、最終目的の化合物
（III）の効率的な製造に寄与し得なかった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、式（II）
で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グ
リシッド酸エステル誘導体の効率的で安全な製造方法を
確立することを目的として鋭意研究を重ねた結果、該化
合物の金属塩のラセミ体を光学活性アミンで分割した
後、得られる生成物を一定条件下でエステル化すること
により、該目的が達成されることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グ
リシッド酸エステル誘導体の効率的で安全な製造方法を
確立することを目的として鋭意研究を重ねた結果、該化
合物の金属塩のラセミ体を光学活性アミンで分割した
後、得られる生成物を一定条件下でエステル化すること
により、該目的が達成されることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
【００１０】即ち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化８】 （式中、Ｒ1は上記定義と同意義であり、Ｍはアルカリ
金属を表す）で示される光学活性３−（ｐ−アルコキシ
フェニル）グリシッド酸金属塩に、クロル化剤の存在
下、式：
金属を表す）で示される光学活性３−（ｐ−アルコキシ
フェニル）グリシッド酸金属塩に、クロル化剤の存在
下、式：
【化９】Ｒ2ＯＨ （式中、Ｒ2は上記定義と同意義である）で示される化
合物を作用させることを特徴とする、上記の一般式（Ｉ
Ｉ）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニ
ル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法を提供する
ものである。
合物を作用させることを特徴とする、上記の一般式（Ｉ
Ｉ）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニ
ル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法を提供する
ものである。
【００１１】本明細書中、ハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。アルキル基とは、直
鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシ
ルを意味する。Ｃ1〜Ｃ4アルキル基が好ましい。環状ア
ルキル基とは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルを意味する。置換されていてもよいフェニル
基における置換基としては、ハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基等が例
示され、１またはそれ以上の置換基を有していても良
い。置換されたフェニルの例として、トルエン、キシレ
ン等を挙げることができる。アルコキシ基とは、アルキ
ル部分が直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ基
を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−
ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオ
キシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオ
ヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオ
キシ、ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。アルカリ金
属とは、ナトリウム、カリウム、リチウムを意味する。
クロル化剤として、例えばチオニルクロライド、五塩化
リン、三塩化リン、オギザリルクロライド、トリフェニ
ルフォルフィン−カーボンテトラクロライド等が挙げら
れるが、チオニルクロライドが好ましい。
素、臭素またはヨウ素を意味する。アルキル基とは、直
鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシ
ルを意味する。Ｃ1〜Ｃ4アルキル基が好ましい。環状ア
ルキル基とは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルを意味する。置換されていてもよいフェニル
基における置換基としては、ハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基等が例
示され、１またはそれ以上の置換基を有していても良
い。置換されたフェニルの例として、トルエン、キシレ
ン等を挙げることができる。アルコキシ基とは、アルキ
ル部分が直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ基
を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−
ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオ
キシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオ
ヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオ
キシ、ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。アルカリ金
属とは、ナトリウム、カリウム、リチウムを意味する。
クロル化剤として、例えばチオニルクロライド、五塩化
リン、三塩化リン、オギザリルクロライド、トリフェニ
ルフォルフィン−カーボンテトラクロライド等が挙げら
れるが、チオニルクロライドが好ましい。
【００１２】本発明方法の出発物質である光学活性な化
合物（Ｉ）の金属塩は既知であり、例えば、特開昭６０
−１３７７５号または特開昭６０−１３７７６号公報に
記載の方法で製造することができる。該光学活性化合物
（Ｉ）のエステル化は、該金属塩１当量を、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、あるいは
トルエン、酢酸エチルなどの有機溶媒中、トリエチルア
ミン、ピリジン等の塩基（約１.５〜３当量）と、チオ
ニルクロライド（約１.１〜１.５当量）を約−２０〜７
０℃、好ましくは氷冷下３０分から２時間、好ましくは
３０分間反応させ、次いで、Ｒ2ＯＨで示されるアルコ
ール（１当量以上、好ましくは約５当量）を加え、−２
０〜５０℃、好ましくは氷冷下でさらに１５分〜２時
間、好ましくは１時間反応させることにより行う。次い
で、例えば、反応混合物から溶媒を減圧下、留去して除
去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を例え
ばヘキサン等の溶媒で結晶化することにより、高純度の
光学活性な化合物（II）を得ることができる。
合物（Ｉ）の金属塩は既知であり、例えば、特開昭６０
−１３７７５号または特開昭６０−１３７７６号公報に
記載の方法で製造することができる。該光学活性化合物
（Ｉ）のエステル化は、該金属塩１当量を、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、あるいは
トルエン、酢酸エチルなどの有機溶媒中、トリエチルア
ミン、ピリジン等の塩基（約１.５〜３当量）と、チオ
ニルクロライド（約１.１〜１.５当量）を約−２０〜７
０℃、好ましくは氷冷下３０分から２時間、好ましくは
３０分間反応させ、次いで、Ｒ2ＯＨで示されるアルコ
ール（１当量以上、好ましくは約５当量）を加え、−２
０〜５０℃、好ましくは氷冷下でさらに１５分〜２時
間、好ましくは１時間反応させることにより行う。次い
で、例えば、反応混合物から溶媒を減圧下、留去して除
去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を例え
ばヘキサン等の溶媒で結晶化することにより、高純度の
光学活性な化合物（II）を得ることができる。
【００１３】このように、本発明方法によれば、光学活
性な出発物質（Ｉ）を用い、その光学純度を維持して、
効率良く目的化合物（II）を結晶として得ることができ
る。次いで、本発明方法で得られた光学活性な化合物
（II）を、例えば、特願平第６−７９２４号に記載の方
法に従い、上記反応式において式（VII)で示されるｏ−
アミノチオフェノール誘導体（VII）と反応させ、最終
的に閉環することにより、医薬として有用な（＋)−cis
型の１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（III）を得るこ
とができる。
性な出発物質（Ｉ）を用い、その光学純度を維持して、
効率良く目的化合物（II）を結晶として得ることができ
る。次いで、本発明方法で得られた光学活性な化合物
（II）を、例えば、特願平第６−７９２４号に記載の方
法に従い、上記反応式において式（VII)で示されるｏ−
アミノチオフェノール誘導体（VII）と反応させ、最終
的に閉環することにより、医薬として有用な（＋)−cis
型の１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（III）を得るこ
とができる。
【００１４】以下の実施例により本発明方法を具体的に
例示する。
例示する。
【実施例】実施例１ 光学活性３−(ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸カ
リウム塩１.１６ｇ（５.０mmol）をテトラヒドロフラン
１２mlに懸濁させ、ピリジン６０７μl（７.５mmol）を
窒素気流下、０℃にて加え、よく撹拌する。これにチオ
ニルクロライド３８３μl（５.３mmol）のテトラヒドロ
フラン溶液２.５mlを３分間かけて徐々に滴下する。滴
下終了後、反応液を０℃で３０分間撹拌する。次いで、
メタノール１.０１ml（２５.０mmol）を加え、０℃で１
時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をヘキサンで結晶化し、光学活性３−
(ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル
８２０mg（３.９４mmol）を得る（収率７９.０％)。ｍ
ｐ＝８５−８７℃；［α］D＝−１５５.２±３.９°；
（ｃ０.５０，ＭeＯＨ，２４℃） ＩＲ（nujol) cm-1：1703,1611,1585,1401,1312,965,91
7,862,7181 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3): 3.51 (1H,d,J=1.8), 3.81 (3H,
s), 3.83 (3H,s), 4.05(1H, d, JJ=2.0), 6.89 (2H,dd,
J=2.0, 6.6), 7.21 (2H, dd J=2.0, 6.6)
リウム塩１.１６ｇ（５.０mmol）をテトラヒドロフラン
１２mlに懸濁させ、ピリジン６０７μl（７.５mmol）を
窒素気流下、０℃にて加え、よく撹拌する。これにチオ
ニルクロライド３８３μl（５.３mmol）のテトラヒドロ
フラン溶液２.５mlを３分間かけて徐々に滴下する。滴
下終了後、反応液を０℃で３０分間撹拌する。次いで、
メタノール１.０１ml（２５.０mmol）を加え、０℃で１
時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をヘキサンで結晶化し、光学活性３−
(ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル
８２０mg（３.９４mmol）を得る（収率７９.０％)。ｍ
ｐ＝８５−８７℃；［α］D＝−１５５.２±３.９°；
（ｃ０.５０，ＭeＯＨ，２４℃） ＩＲ（nujol) cm-1：1703,1611,1585,1401,1312,965,91
7,862,7181 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3): 3.51 (1H,d,J=1.8), 3.81 (3H,
s), 3.83 (3H,s), 4.05(1H, d, JJ=2.0), 6.89 (2H,dd,
J=2.0, 6.6), 7.21 (2H, dd J=2.0, 6.6)
【００１５】
【発明の効果】効率良く高純度の光学活性な化合物（I
I)を製造することができ、高血圧の治療等に有用な医薬
の製造、開発に貢献しうる。
I)を製造することができ、高血圧の治療等に有用な医薬
の製造、開発に貢献しうる。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1はアルコキシ基、Ｍはアルカリ金属を表
す）で示される光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニ
ル）グリシッド酸金属塩に、クロル化剤の存在下、式： 【化２】Ｒ2ＯＨ （式中、Ｒ2はアルキル基、環状アルキル基または置換
されていてもよいフェニル基を表す）で示される化合物
を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義と同意義である）で示
される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシ
ッド酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 クロル化剤がチオニルクロライドである
請求項１記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32215294A JP3669726B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32215294A JP3669726B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08176131A true JPH08176131A (ja) | 1996-07-09 |
| JP3669726B2 JP3669726B2 (ja) | 2005-07-13 |
Family
ID=18140521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32215294A Expired - Fee Related JP3669726B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3669726B2 (ja) |
-
1994
- 1994-12-26 JP JP32215294A patent/JP3669726B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3669726B2 (ja) | 2005-07-13 |
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