JPH11269139A - ４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法及び新規中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘
導体を高収率で簡便且つ安価に製造する方法が求められ
ていた。 【解決手段】 ４−トランス置換−シクロヘキサンヒド
ロキサム酸を出発原料とし、４−トランス置換−シクロ
ヘキシルイソシアナートを経由し、４−トランス置換−
シクロヘキシルアミン誘導体を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−トランス置換
−シクロヘキシルアミン誘導体の新規な製造方法及び新
規中間体化合物に関する。詳しくは、４−トランス置換
−シクロヘキサンヒドロキサム酸を出発原料とし、４−
トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートを経由
し、４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を
温和な条件下で簡便かつ安価に製造する方法及び新規４
−トランス置換−シクロヘキサンヒドロキサム酸に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】４−トランス置換−シクロヘキシルアミ
ン誘導体は医薬品の合成中間体としての有用性が報告さ
れており、例えば、（Ｓ）−２−［４−トランス−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチル
カルバモイル］−ピロリジンは、抗血栓薬の合成におけ
る重要な中間体として使用される（ＷＯ９７／０５１５
８号公報）。

【０００３】従来、４−トランス置換−シクロヘキシル
アミン誘導体を合成する幾つかの方法が知られている。
その一つは、シクロヘキサンカルボン酸誘導体をアジド
リン酸ジフェニルと反応させ、対応するカルボン酸アジ
ド誘導体を得、このカルボン酸アジドの転位反応により
対応するシクロヘキシルイソシアナート誘導体を製造
し、こうして得られたシクロヘキシルイソシアナート誘
導体にアルコキシ基を求核付加させる方法である（Ｂｉ
ｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，６７
（１９９７））。

【０００４】また、カルボン酸を出発物質に用いて転位
反応により対応するアミン誘導体を合成する方法として
は、ヒドロキサム酸を経由する方法（Ｌｏｓｓｅｎ転
位）が知られている。さらに別法としては、ｐ−アミノ
安息香酸を出発物質として、ベンゼン環をシクロヘキサ
ン環に変換する接触水素還元を鍵反応として４−トラン
ス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を得る方法もある
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１１００（１９９
３））。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、カルボ
ン酸アジドを転位させる方法においては、一般的に不安
定とされている酸アジド化合物を加熱するため、その工
業的製造においては反応操作上安全性の確保が困難とな
る。また、Ｌｏｓｓｅｎ転位はポリリン酸の存在下、ニ
トロメタンやヒドロキシルアミン等を用いて行われる
が、一般にその反応には高温を要し、また脂肪族アミン
類の合成法としては不適当であるので、従って下記一般
式（５）

【０００６】

【化８】

【０００７】で表される４−トランス置換−シクロヘキ
シルアミン誘導体の合成法としては好ましくない（新実
験化学講座，１４（ＩＩＩ），１３９４（１９７
８））。ｐ−アミノ安息香酸を接触水素還元する方法に
おいては、目的物の４−トランス置換−シクロヘキシル
アミン誘導体はその異性体である４−シス置換−シクロ
ヘキシルアミン誘導体との混合物として得られる。従っ
て目的物は好収率を望めず、且つ分離精製が困難である
ので、これを大量製造するにあたっては経済的な問題が
生じる。その上、この接触還元反応で得られたシクロヘ
キシルアミン誘導体から上記一般式（５）の化合物を得
るまでには、その後さらに多工程を経なければならな
い。本発明の課題は、４−トランス置換−シクロヘキサ
ンヒドロキサム酸を出発原料として、４−トランス置換
−シクロヘキシルアミン誘導体を穏和な条件下で簡便且
つ安価に製造する方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、４−トラ
ンス置換−シクロヘキシルアミン誘導体製造方法につい
て種々の検討を行った結果、４−トランス置換−シクロ
ヘキサンヒドロキサム酸を出発原料とし、活性化剤と塩
基の存在下、温和な条件下で対応する４−トランス置換
−シクロヘキシルイソシアナートに変換されることを見
い出し、さらにこの化合物をアルコールと反応させたと
ころ、対応する４−トランス置換−シクロヘキシルアミ
ン誘導体に容易に変換された。即ち、４−トランス置換
−シクロヘキサンヒドロキサム酸を出発原料とし、４−
トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を温和な条
件下で簡便且つ安価に製造する方法を見い出し、本発明
を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は（ａ）一般
式（１）

【０００９】

【化９】

【００１０】［式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい
炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよ
い炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有
していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、
置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有
していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を
有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、
置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル
基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラル
キルオキシ基、一般式（２）

【００１１】

【化１０】

【００１２】（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ²
は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル
基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０
のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜
１０のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよい
アリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜
１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数６
〜１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい
炭素数７〜１２のアラルキル基、または置換基を有して
いてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表
す）、または一般式（３）

【００１３】

【化１１】

【００１４】（式中、ｎは１または２を表し、Ｒ² は一
般式（２）で定義した通りであり、Ｒ ³ は置換基を有し
ていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有
していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置
換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラ
ルキル基を表す）を表す］で表される４−トランス置換
−シクロヘキサンヒドロキサム酸を活性化剤及び塩基と
反応させ、一般式（４）

【００１５】

【化１２】

【００１６】［式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通
りである］で表される４−トランス置換−シクロヘキシ
ルイソシアナートに変換し、（ｂ）得られた一般式
（４）で表される４−トランス置換−シクロヘキシルイ
ソシアナートをアルコールと反応させ、一般式（５）

【００１７】

【化１３】

【００１８】［式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通
りであり、Ｒ⁴ は置換基を有していてもよい炭素数１〜
１０のアルキル基、置換基を有していてもよいアリル
基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０
のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１
２のアラルキル基を表す］で表される４−トランス置換
−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法に存する。

【００１９】本発明の好ましい実施の態様としては、出
発原料としてＲ¹ がベンジルオキシ基である一般式
（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ¹ がベンジ
ルオキシ基、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である一般式（５）の
化合物を得る上記の方法；出発原料としてＲ¹ が（Ｓ）
−２−（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピロリジル
基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物とし
てＲ¹ が（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル）−ピロリジル基、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である一般式
（５）の化合物を得る上記の方法；（ａ）において、添
加物としてメタンスルホニルクロリドを用いる上記の方
法；（ａ）において、塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンを用いる上記の方法が挙げられる。ま
た、本発明の別の実施態様としては、一般式（１）

【００２０】

【化１４】

【００２１】［Ｒ¹ は一般式（２）

【００２２】

【化１５】

【００２３】（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ²
は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル
基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０
のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜
１０のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよい
アリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜
１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数６
〜１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい
炭素数７〜１２のアラルキル基、または置換基を有して
いてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表
す）を表す］で表される４−トランス置換−シクロヘキ
サンヒドロキサム酸が挙げられる。

【００２４】

【本発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明す
る。本発明の製造方法は、次のスキームのように表され
る

【００２５】

【化１６】

【００２６】［式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通
りであり、Ｒ⁴ は一般式（５）で定義した通りであ
る。］ Ｒ¹ およびＲ² で定義される炭素数１〜１０のアルキル
基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチ
ルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−
メチル−１−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１，
１−ジエチルプロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル
基、ｎ−デシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシ
クロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シク
ロデシル基等が挙げられる。炭素数１〜１０のアルコキ
シ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキ
シ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチル
オキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ
基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−
デシルオキシ基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシク
ロアルキルオキシ基としては、シクロプロポキシ基、シ
クロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキ
シルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチ
ルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキ
シ基等が挙げられる。炭素数６〜１０のアリール基とし
てはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられ
る。炭素数６〜１０のアリールオキシ基としてはフェノ
キシ基、トリルオキシ基、ナフトキシ基等が挙げられ
る。炭素数７〜１２のアラルキル基としては、ベンジル
基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、
ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等が挙げられ
る。炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基としては、ベ
ンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、１−フェニ
ルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、１−ナフチルエ
トキシ基等が挙げられる。

【００２７】Ｒ³ およびＲ⁴ で定義される炭素数１〜１
０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
１，１−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、ｎ−ヘ
プチル基、１，１−ジエチルプロピル基、ｎ−オクチル
基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。炭素
数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロ
ノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。炭素数６〜
１０のアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフ
チル基等が挙げられる。炭素数７〜１２のアラルキル基
としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フ
ェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエ
チル基等が挙げられる。

【００２８】なお、前記一般式の置換基の定義において
『置換基を有していてもよい』とある置換基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数
１〜６のアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル
基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロ
ロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル
基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジ
フルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１
〜６のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ
−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−
ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１
〜６のアルコキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブト
キシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基
等の炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基；フェニル
基、トリル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル
基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェ
ニル基、ナフチル基、メトキシナフチル基、クロロナフ
チル基、メチルナフチル基、ジメチルナフチル基等の炭
素数６〜１２のアリール基；フェノキシ基、トリルオキ
シ基、メトキシフェノキシ基、ナフトキシ基、メチルナ
フトキシ基、ジメチルナフトキシ基等の炭素数６〜１２
のアリールオキシ基；ベンジル基、１−フェニルエチル
基、トリルメチル基、メトキシフェニルメチル基、フル
オロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル基、ブロ
モフェニルメチル基、ニトロフェニルメチル基、ナフチ
ルメチル基、メトキシナフチルメチル基、１−（メチル
ナフチル）エチル基、１−（ジメチルナフチル）エチル
基等の炭素数７〜１４のアラルキル基；ベンジルオキシ
基、１−フェニルエトキシ基、トリルメトキシ基、ナフ
チルメトキシ基、１−（メチルナフチル）エトキシ基、
１−（ジメチルナフチル）エトキシ基等の炭素数７〜１
４のアリールオキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原
子等のハロゲン原子等が挙げられる。

【００２９】本発明において、Ｒ¹ としては好ましくは
置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ
基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラル
キルオキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ
基、一般式（２）、特に好ましくはｔ−ブトキシ基、ベ
ンジルオキシ基、（４−メトキシ）ベンジルオキシ基、
アリルオキシ基、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）
ピロリジル基、２−（１−ベンジルカルボニル）ピロリ
ジル基、２−（１−（４−メトキシ）ベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジル基、２−（１−アリルオキシカル
ボニル）ピロリジル基、最も好ましくはベンジルオキシ
基、２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル
基である。

【００３０】Ｒ² としては好ましくは置換基を有してい
てもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有し
ていてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、置
換基を有していてもよいアリルオキシ基、特に好ましく
はｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、（４−メトキ
シ）ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、最も好ましく
はベンジルオキシ基である。

【００３１】Ｒ⁴ としては好ましくは置換基を有してい
てもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有
していてもよいアリル基、特に好ましくはｔ−ブチル
基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基、
最も好ましくはｔ−ブチル基である。以下、本発明の製
造方法について各工程毎に述べる。一般式（１）の化合
物は、一般式（６）

【００３２】

【化１７】

【００３３】（式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通
り。）で表される４−トランス置換−シクロヘキサンカ
ルボン酸誘導体とヒドロキシルアミンより、混合酸無水
物法、酸塩化物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド等の脱水型縮合剤を用いる方法等の既知の方法
又はそれに準ずる方法を用いて容易に合成することがで
きる。例えば，酸塩化物法では，対応するカルボン酸を
塩化チオニルと反応させてカルボン酸クロリドに変換
し，これとヒドロキシルアミンを塩基存在下反応させる
ことにより目的物であるヒドロキサム酸を得ることがで
きる。

【００３４】なお、上記一般式（６）で表される４−ト
ランス置換−シクロヘキサンカルボン酸誘導体は、混合
酸無水物法、酸塩化物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド等の脱水型縮合剤を用いる方法等の既知
の方法又はそれに準ずる方法により容易に合成すること
ができる。 工程（ａ）：一般式（１）の化合物に０．１〜１０当
量、好ましくは１〜２当量の活性化剤、及び０．１〜２
０当量、好ましくは２．２〜３当量の塩基を加えて一般
式（４）の化合物を得る。活性化剤としては、例えば、
メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド等のスルホン酸塩化物類、アセチルクロリド、ト
リフルオロアセチルクロリド、オキザリルクロリド、ト
リクロロアセチルクロリド等のカルボン酸塩化物類、ク
ロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸
エステル類、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無
水物、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヨウ化２−クロ
ロ−１−メチルピリジニウム等が挙げられるが、好まし
くはメタンスルホニルクロリドが本発明による方法に使
用される。塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙
げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンが、本発明による方法に使用される。

【００３５】反応は、適当な有機溶媒中で行われること
が好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水
素類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、プロピオン
ニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類等が挙げられる。これらは単独又は混合
溶媒として使用することができ、好ましくはジクロロメ
タン、アセトニトリルである。反応は−７８〜１００
℃、好ましくは−４０〜２０℃の温度で、５分〜２日
間、好ましくは２０分〜６時間程度行われる。反応終了
後は、通常既知の分離精製、例えば、濃縮、抽出等を行
い、次の工程（ｂ）に使用するが、分離精製を行うこと
なく、そのまま次の工程（ｂ）に使用することもでき
る。

【００３６】工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた一般式
（４）の化合物を、適当な添加物の存在下、アルコール
類と反応させて一般式（５）の化合物を得る。反応は適
当な有機溶媒中で行われるのが好ましい。有機溶媒とし
ては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド
類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等のニトリル
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙
げられる。これらは単独又は混合溶媒として使用するこ
とができ、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル
である。アルコールとしては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール
類、２，２，２−トリクロロエタノール等のハロゲン化
脂肪族アルコール類、ベンジルアルコール、４−メトキ
シベンジルアルコール等の芳香族アルコール類、アリル
アルコール、シンナミルアルコール等のアリルアルコー
ル類等が挙げられ、好ましくはｔ−ブタノール、ベンジ
ルアルコール、（４−メトキシ）ベンジルアルコール、
アリルアルコールであり、特に好ましくはｔ−ブタノー
ルである。これらは０．５〜２０当量、好ましくは１〜
５当量の範囲で使用されるが、これらを単独に溶媒とし
て用いて、または他の有機溶媒との混合溶媒として用い
て反応を行うこともできる。

【００３７】添加物としては、例えば、塩化水素、塩
酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホニルクロリド、
アセチルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の
酸塩化物類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の金属塩化
物、クロロトリメチルシラン等の塩化珪素類が挙げられ
るが、好ましくは、塩化水素、塩化アルミニウム、クロ
ロトリメチルシランが本発明による方法に使用される。
これらの添加物は、一般式（４）の化合物に対して０．
０１〜２０当量、好ましくは０．１〜１．５当量の範囲
で使用される。反応は、−２０℃〜溶媒還流温度、好ま
しくは２０〜４０℃、さらに好ましくは３５〜３９℃の
温度で３０分〜５日間、好ましくは２〜６時間程度行わ
れる。反応終了後は、既知の分離精製手段、例えば、濃
縮、抽出、再結晶等を行い、良好な純度で一般式（５）
の化合物を得ることができる。

【００３８】また、工程（ｂ）においては、イソシアナ
ートを対応するカーバーメートに変換する反応として既
に知られているような方法も同様に用いることができ
る。例えば、塩基存在下、アルコールを反応させる方法
や、或いは金属アルコキシドを反応させる方法等が挙げ
られる。

【００３９】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限りこれらの実
施例に限定されるものではない。 製造例１ （Ｓ）−２−（４−トランス−カルボキシシクロヘキシ
ルメチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸
ベンジルエステルの合成 （Ｌ）−Ｚ−プロリン７０．０ｇをジクロロメタン５６
０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍｌ
を加えて−２０℃に冷却した。これに塩化チオニル２７
ｍｌを加えて、２．５時間加熱還流した。この溶液を減
圧下、約１１０ｍｌまで濃縮し、テトラヒドロフラン３
０５ｍｌを加えて再度２３０ｍｌまで濃縮した。得られ
た溶液を、４−トランス−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸４８．５ｇ、水酸化カリウム２０．３ｇ及び
炭酸カリウム５８ｇを含む水３９０ｍｌ中に、内温０〜
１０℃にて滴下し、滴下終了後もこの温度でさらに１．
５時間撹拌した。テトラヒドロフラン１８０ｍｌ及びジ
クロロメタン４１０ｍｌを加えた後、濃塩酸８１ｍｌを
水３９０ｍｌに溶解した溶液を加えた。有機層を分液
し、水層をテトラヒドロフラン８ｍｌとジクロロメタン
３２ｍｌの混合溶媒で２回再抽出した。有機層を、濃塩
酸３．９ｍｌ及び塩化ナトリウム１１．６ｇを水１６０
ｍｌに溶解した溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
しこれを濾別した。この溶液を減圧下、約３７０ｍｌま
で濃縮し、トルエン１１７０ｍｌを加えた後、再度約１
０７０ｍｌまで濃縮した。得られた溶液にヘプタン１０
ｍｌを加えて、１５℃で２時間撹拌した後、さらにヘプ
タン１６ｍｌを加えて３時間撹拌した。結晶をろ取し、
６０℃、約１０ｍｍＨｇにて減圧乾燥し、表題化合物１
０４ｇを得た（収率９５％）。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ） ０．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．７
５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．２０
（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，
２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１
Ｈ），５．１６（ｂｓ，２Ｈ），６．２５（ｂｓ，０．
５Ｈ），６．８４（ｂｓ，０．５Ｈ），７．３４（ｍ，
５Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３３５５，３２９３，２９３２，１７０３，１６５３，
１５６８，１４４７，１４０８． 白色固体、融点１３１．８−１３２．５℃

【００４１】製造例２ （Ｓ）−２−［（４−トランス−（ヒドロキシカルバモ
イル）−シクロヘキシルメチルカルバモイル］−ピロリ
ジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルの合成 （Ｓ）−２−（４−トランス−カルボキシシクロヘキシ
ルメチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸
ベンジルエステル２０．０ｇをジクロロメタン２００
ｍｌに溶解し、塩化チオニル４．９ｍｌを加えて室温で
３時間撹拌した。この溶液を減圧下、約３０ｍｌまで濃
縮し、テトラヒドロフラン１００ｍｌを加えて再度、減
圧下、約７０ｍｌまで濃縮した。ここにヒドロキシルア
ミン塩酸塩９．０ｇ、炭酸カリウム及びテトラヒドロフ
ラン１６ｍｌを水２００ｍｌに溶解した溶液を、内温０
〜１０℃にて滴下した。滴下終了後、０〜５℃で３．５
時間撹拌し、ここに濃塩酸１６ｍｌを水８０ｍｌに溶解
した溶液を加えて溶液のｐＨを３以下とし、さらに３時
間撹拌した。析出した固体をろ取し、これを６０℃、約
１０ｍｍＨｇで減圧乾燥した。この粗生成物にテトラヒ
ドロフラン２０５ｍｌを加えて３時間加熱還流し、さら
に室温にて２時間撹拌した。固体をろ取し、６０℃、約
１０ｍｍＨｇで減圧乾燥して表題化合物１５．０ｇを得
た（収率８１％）。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ｐｐｍ） ０．８５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ），１．６
０−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．１
４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），
８．６４（ｂｓ，１Ｈ），１０．３５（ｂｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３２５０，２９３２，１６８４，１６３８，１５４３，
１４２５，１３５４． 白色固体、融点１２８．０−１２９．５℃

【００４３】実施例１ （Ｓ）−２−［４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−シクロヘキシルメチルカルバモイル］−ピ
ロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルの合成 （Ｓ）−２−［４−トランス−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−シクロヘキシルメチルカルバモイル］−ピロリジ
ン−１−カルボン酸 ベンジルエステル１０ｇにジクロ
ロメタン１５０ｍｌを加え、−８℃に冷却した。ここ
に、メタンスルホニルクロリド３．４ｇをジクロロメタ
ン１７ｍＬに溶解した溶液を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン１３ｍｌをジクロロメタン１３ｍ
ｌに溶解した溶液を、内温−１０〜−５℃にて滴下し
た。０〜５℃で１時間撹拌した後、ｔ−ブタノール９．
２ｇにジクロロメタン２ｍｌを加えた溶液を加え、次い
で４規定

【００４４】塩化水素−酢酸エチル溶液７．４ｍｌを加
えた後、３５〜３８℃で４．５時間撹拌した。この溶液
に水１５０ｍｌを加えた後、有機層を分離し、水層をジ
クロロメタン３０ｍｌにて３回再抽出した。有機層を、
１規定 塩酸１００ｍｌ、０．５規定 水酸化ナトリウ
ム１００ｍｌ（２回）、水１００ｍｌで順に洗浄し、硫
酸ナトリウム、活性炭を加えて振とうした後、これらを
濾別した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル５
０ｍｌ及びヘプタン５０ｍｌを加えて室温下１時間撹拌
した。結晶を濾取し、この粗生成物を酢酸イソプロピル
にてより再結晶し、５５℃、約５ｍｍＨｇで減圧乾燥し
て、表題化合物９．０ｇを得た（収率７７％）。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ｐｐｍ） ０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２
５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６０−
１．８８（ｍ，７Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８
３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４３
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，
Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．
３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５−
７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３２５０，２９１０，１７１８，１６８７，１６５９，
１５４９，１５２０，１４１７，１３５２． 白色固体、融点１４５．３−１４７．３°Ｃ

【００４６】製造例３ ４−トランス−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメ
チル−シクロヘキサンヒドロキサム酸の合成 ４−トランス−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメ
チル−シクロヘキサンカルボン酸５．８ｇ、塩化チオニ
ル１．６ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１
ｍｌをジクロロメタン５０ｍｌに加え、３時間加熱還流
した後、減圧下、揮発成分を留去した。得られた残渣に
トルエン１５ｍＬを加えて減圧下、揮発成分を留去し、
再度この操作を繰り返した。この残渣をテトラヒドロフ
ラン８ｍｌに溶解し、この溶液を、ヒドロキシルアミン
塩酸塩４．１７ｇ及び炭酸カリウム９．６７ｇを水５０
ｍｌに溶かした溶液に内温０℃にて滴下し、滴下終了後
１．５時間攪拌した。この溶液に濃塩酸を加えてｐＨ２
とし、０℃で２．５時間攪拌した。析出した固体を濾取
し、６０℃、１０ｍｍＨｇで減圧乾燥した。この粗生成
物をテトラヒドロフラン−ヘキサンより再結晶して精製
し、表題化合物５．３９ｇ（結晶溶媒として約０．５等
量のテトラヒドロフランを含む）を得た（収率７８
％）。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ｐｐｍ） １．３３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７
−１．８（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，１．８Ｈ，ＴＨ
Ｆ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），
３．６１（ｍ，１．８Ｈ，ＴＨＦ），５．００（ｓ，２
Ｈ），７．３３（ｍ，６Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），
１０．３４（ｓ，１Ｈ）．（ＴＨＦは結晶溶媒のテトラ
ヒドロフランを示す）。

【００４８】実施例２ ４−トランス−（ｔ−ブトキシキシカルボニルアミノ）
−シクロヘキシルメチルアミン−１−カルボン酸 ベン
ジルエステルの合成 ４−トランス−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメ
チル−シクロヘキサンヒドロキサム酸（結晶溶媒として
約０．５等量のテトラヒドロフランを含む）１．８６ｇ
をジクロロメタン２０ｍｌに加え、−１５℃に冷却し
た。ここにメタンスルホニルクロリド０．６９ｇを加え
た後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．６１ｍ
ｌをジクロロメタン１０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。この溶液に、ｔ−
ブタノール１．８５ｇをジクロロメタン２ｍｌに溶かし
た溶液を加え、次いで４規定 塩化水素−酢酸エチル溶
液１．５ｍｌを加え、３５℃で２．５時間攪拌した後、
室温で終夜放置した。反応液に水を加えて有機層を分離
し、水層をジクロロメタンで再抽出し、有機層を１規定
塩酸、０．５規定 水酸化ナトリウム、水で順に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、得られた濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（溶
離剤；クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精
製し、表題化合物１．６６ｇを得た（収率８４％）。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ｐｐｍ） ０．８７（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），１．２
７（ｍ，１Ｈ）１．４−１．８（ｍ，４Ｈ），２．８３
（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，
２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
２３（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｍ，５Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３３３３，２９３２，１６８２，１５３５，１２５８，
１１７５，１１３８，１０１５．

【００５０】実施例３ （Ｓ）−２−［４−トランス−（メトキシカルボニルア
ミノ）−シクロヘキシルメチルカルバモイル］−ピロリ
ジン−１−カルボン酸 ベンジルエステルの合成 （Ｓ）−２−［４−トランス−（ヒドロキシカルバモイ
ル）−シクロヘキシルメチルカルバモイル］−ピロリジ
ン−１−カルボン酸 ベンジルエステル１．０ｇ及び
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９６ｇをジク
ロロメタン１５ｍｌに加え、−４０℃に冷却した。ここ
にメタンスルホニルクロリド０．３７ｇをジクロロメタ
ン５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、０〜５℃にて３０分
間撹拌した。メタノール０．５ｍｌを加えた後、室温下
１２時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
０．５ｇを加えてさらに２日間撹拌した。減圧下、揮発
性成分を留去し、得られた濃縮残渣をカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製して、表題化合物０．７７ｇを得
た（収率７５％）。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ） ０．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．７
５（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ），２．１８
（ｍ，０．５Ｈ），２．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．０
３（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．
６５（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４７
（ｂｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｓ，２Ｈ），６． ０２（ｂｓ，０．３Ｈ），６．８６（ｂｓ，０．７
Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．

【００５２】

【発明の効果】医薬品の合成中間体として有用である４
−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を穏和な
条件下で簡便且つ安価に製造することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい炭素数１〜１
   ０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜
   １０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭
   素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよ
   い炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、置換基を有し
   ていてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよ
   い炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していても
   よい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、置換基を有し
   ていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を
   有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ
   基、一般式（２） 【化２】 （式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ² は置換基を有
   していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を
   有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、
   置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ
   基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロ
   アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ
   基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリー
   ル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリ
   ールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１
   ２のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭
   素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表す）、または一
   般式（３） 【化３】 （式中、ｎは１または２を表し、Ｒ² は一般式（２）で
   定義した通りであり、Ｒ ³ は置換基を有していてもよい
   炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよ
   い炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有して
   いてもよい炭素数６〜１０のアリール基、または置換基
   を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を表
   す）を表す］で表される４−トランス置換−シクロヘキ
   サンヒドロキサム酸を活性化剤及び塩基と反応させ、一
   般式（４） 【化４】 ［式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通りである］で
   表される４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナ
   ートに変換し、（ｂ）得られた一般式（４）で表される
   ４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナートをア
   ルコールと反応させ、一般式（５） 【化５】 ［式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ
   ⁴ は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキ
   ル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有
   していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置
   換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
   置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル
   基を表す］で表される４−トランス置換−シクロヘキシ
   ルアミン誘導体を製造する方法。
2. 【請求項２】 出発原料としてＲ¹ がベンジルオキシ基
   である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物として
   Ｒ¹ がベンジルオキシ基、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である一
   般式（５）の化合物を得る請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 出発原料としてＲ¹ が（Ｓ）−２−（１
   −ベンジルオキシカルボニル）−ピロリジル基である一
   般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ¹ が
   （Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピロ
   リジル基、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である一般式（５）の化
   合物を得る請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】（ａ）において、活性化剤としてメタンス
   ルホニルクロリドを用いる請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】（ａ）において、塩基としてＮ，Ｎ−ジイ
   ソプロピルエチルアミンを用いる請求項１に記載の方
   法。
6. 【請求項６】一般式（１） 【化６】 ［Ｒ¹ は一般式（２） 【化７】 （式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ² は置換基を有
   していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を
   有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、
   置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ
   基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロ
   アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ
   基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリー
   ル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリ
   ールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１
   ２のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭
   素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表す）を表す］で
   表される４−トランス置換−シクロヘキサンヒドロキサ
   ム酸。