HU214714B

HU214714B - Eljárás fenil-tio-propoxi-csoporttal helyettesített fenoxi-alkil-karbonsav-származékok előállítására

Info

Publication number: HU214714B
Application number: HU9200008A
Authority: HU
Inventors: Norihisa Ishikawa; Tetsuya Kishi; Mitsuo Ohashi; Toshio Tanaka
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1992-01-02
Publication date: 1998-08-28
Also published as: CA2058888A1; CA2058888C; EP0495485B1; EP0495485A2; US5290812A; HUT61979A; HU9200008D0; DE69201964T2; AU638626B2; EP0495485A3; CN1063487A; ES2073189T3; AU1028892A; DE69201964D1

Description

A találmány tárgyát új (1) általános képletű fenoxialkil-karbonsav származékok előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmány szerinti fenoxi-alkil-karbonsav származékoknak erős és szelektív leukotrién-antagonista hatásuk van, így felhasználhatók allergikus megbetegedések, mint például az asztma megelőzésére és kezelésére.

A leukotriének (leukotrién C4, D4, E4) - mely vegyületek arachidonsavnak az 5-lipoxigenáz hatására képződő metabolitjai - az SRS-A anyag (a „slow reacting substance of anaphilaxis” angol kifejezés rövidítése, mely kifejezés egyébként az anaphilaxis lassan ható anyagaként fordítható magyarra) komponensei. Az SRS-A jelzésű anyagot viszont az azonnal jelentkező típusú allergikus megbetegedések, mint például a bronchiális asztma fő kiváltó anyagának tekintik.

így tehát a leukotrién-antagonisták várhatóan hasznosítható antiallergikumok.

Már korábban felismertük, és a Hei 2-1459 számú japán közrebocsátási iratban, illetve az annak megfelelő 332109 számú európai szabadalmi leírásban és 4985 585 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtuk, hogy bizonyos fenoxi-alkil-karbonsav-származékok leukotrién-antagonista hatásúak. Mindazonáltal fennállt az igény olyan vegyületekre, amelyek in vivő hatékonyak.

Felismertük, hogy az (1) általános képletű fenoxialkilkarbonsav-származékok és alkálifémsóik - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport vagy etilcsoport - erős és szelektív leukotrién-antagonista hatásúak.

Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következő módszerekkel állíthatjuk elő.

a) Az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben R² jelentése metilcsoport vagy etilcsoport - úgy állíthatók elő, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet - a képletben R² jelentése az (la) általános képletnél megadott - valamely (3) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogénatom - reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen egy szerves oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, dietil-ketonban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban. Előnyösen a reakcióelegyhez egy szervetlen bázist, például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot, továbbá kálium-jodidot adagolunk. Egy (la) általános képletű vegyület egy megfelelő karbonsavvá alakítható szokásos módon.

b) Az (1) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy, hogy valamely (4) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése halogénatom, míg R¹ jelentése az (1) általános képletnél megadott az (5) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben hidrolízist hajtunk végre. A reagáltatást az a) eljárásnál ismertetett módon hajtjuk végre, előnyösen egy szerves oldószerben, például acetonban, metiletil-ketonban, dietil-ketonban vagy dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban. Ugyancsak előnyös egy szervetlen bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, továbbá kálium-jodid jelenléte a reagáltatás során.

c) A (7) általános képletű vegyületek - a képletben RÍ jelentése az (1) általános képletnél megadott, míg R jelentése hidrogénatom vagy halogén-propilcsoport előállíthatok úgy, hogy valamely (6) általános képletű vegyületet - a képletben R és R¹ jelentése a (6) általános képletnél megadott - hidrogénnel katalitikus hidrogénezésnek vagy redukálószerrel redukálásnak vetünk alá. A hidrogénnel való katalitikus hidrogénezést előnyösen atmoszférikus nyomáson vagy megnövelt nyomáson metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, 0° és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban. Katalizátorként előnyösen heterogén vagy homogén típusú katalizátort, így például palládium-, nikkel-, ródium vagy ruténium-katalizátort használunk, előnyös továbbá egy aszimmetrikus katalizátor alkalmazása.

Ha redukálószerrel végzünk reagáltatást, akkor e célra redukálószerként előnyösen nátrium-bór-hidridet vagy litium-alumínium-hidridet használunk például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, jeges hűtés és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban. Ha a kapott (7) általános képletű vegyületben R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, akkor a megfelelő karbonsav, azaz az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (7) általános képletű vegyület hagyományos módon állítható elő.

Az (1) általános képletű vegyületek az 1-hidroxietilcsoport 1-helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és így ezen aszimmetrikus szénatomra tekintettel kétféle optikai izomer formájában lehetnek. Mind az egyes izomereket, mind ezek elegyét a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

A kétféle optikai izomer elválasztható egymástól például úgy, hogy egy megfelelő optikailag aktív bázissal, így például (S)-(-)-(l-naftil)-etil-aminnal diasztereomer sót képzünk, vagy pedig az elválasztást optikailag aktív oszlopban hajtjuk végre. Ez az optikai rezolválás végrehajtható az (1) általános képletű végtermékben, valamint a (7) általános képletű kiindulási vegyületben. Az (1) általános képletű vegyületek kívánt esetben hagyományos módon sókká alakíthatók. E sókra példaképpen megemlíthetjük a nátriummal, káliummal, kalciummal vagy alumíniummal képzett sókat.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

4-[3-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil-tio)propoxi]-6-(l -hidroxi-etil)-2-propil-fenoxi]-vajsav (i) 8,7 g 4-[3-hidroxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-propilfenoxi)-vajsav-etil-észter, 10,21 g [4-(3-bróm-propil2

HU214 714B tio)-2-hidroxi-3-propil-fenil]-etanon, 7,79 g káliumkarbonát és 70 ml aceton keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 9 óra elteltével a reakcióelegyhez 2,79 g [4-(3-bróm-propiltio)-2-hidroxi-3-propil-fenil]-etanont, illetve 9 óra, 11 óra és 16 óra elteltével 3,87-3,87 g kálium-karbonátot adagolunk. Miután a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával összesen 18 órán át forraltuk, a szervetlen részt kiszűijük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot közepes nyomású szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 13,6 g mennyiségben (86,5%) nyers, olajos termékként 4-[3[-3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil-tio)-propoxi]-6(l-hidroxi-etil)-2- propil-fenoxi]-vajsav-etil-észtert kapunk.

(ii) 6,60 g 4-[3-[-3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil-tio)-propoxi]-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-propil-fenoxi]vajsav-etil-észter 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 1,41 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, ezután jeges víz adagolása útján lehűtjük és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezt követően sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, normál fázisként s metil-klorid és etanol 100:3 térfogatarányú elegyét, fordított fázisként metanol és víz 19:1 térfogatarányú elegyét használva. Metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 1,98 g (31,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 85-86 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C29H40O7S képlet alapján:

számított: C% = 65,39, H% = 7,57;

talált: C% = 65,20, H% = 7,57.

2. példa

4-[3-Hidroxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-propil-fenoxi]vajsav-etil-észter

16,4 g 4-(6-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-vajsav-etil-észter 90 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá atmoszférikus nyomáson és vizes hűtés közben hidrogéngázzal. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot közepes nyomású szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 14,0 g mennyiségben (84,8%) a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.

Ή-NMR (CDCI3) o: 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,28 (3H, t,

J=7 Hz), 1,48 (3H, d, J=6 Hz), 1,58 (2H, m),

2,14 (2H, m), 2,4-2,6 (5H, m), 3,8-3,9 (2H, m),

4,17 (2H, q), -5,1 (1H, m), 5,65 (1H, s), 6,56 (1H, d, J=9 Hz), 7,11 (1H, d, J=9 Hz).

3. példa

4-[3-(3-KIór-propoxi) -6-(l-h idroxi-etil)-2-propilfenoxi]-vajsav-etil-észter

15,0 g 4-[6-acetil-3-(3-klór-propoxi)-2-propilfenoxi]-vajsav-etil-észter 195 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadunk 2,9 g nátrium-bór-hidridet, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges hűtés közben 2n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 14,6 g mennyiségben (96,8%) a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. NMR (CDCI3) δ: 0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1,27 (3H, t,

J=7 Hz), 1,40-1,80 (2H, m), 1,40-1,80 (2H, m),

1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,00-2,40 (4H, m), 2,402,70 (5H, m), 3,70-4,00 (4H, m), 4,00-4,30 (4H, m), 5,10 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,8 Hz).

4. példa

4-[3-(3-Klór-propoxi)-6-(l -hidroxi-etil)-3-propilfenoxij-vajsav

14,6 g 4-[3-(3-klór-propoxi)-6-(l-hidroxi-etil)-2propil-fenoxi]-vajsav-etil-észter 85 ml etanollal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 1,67 g nátrium-hidroxid vizes oldatából 33,3 ml-t, majd egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Eközben kétszer beadagoljuk 250 mg nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát, egy-egy órás időközökben. Ezután jeges hűtés közben a reackióelegyhez megsavanyítása céljából normál sósavoldatot adagolunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal mossuk. Ezután a vizes fázist normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 12,9 g (95,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajos anyag formájában. NMR(CDC1₃) δ: 0,95 (3H, t, H=7,3 Hz), 1,381,80 (2H, m), 1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,002,40 (4H, m), 2,40-2,75 (4H, m), 3,62-3,94 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=5,7 Hz), 5,12 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,8 Hz).

5. példa (+)-4-[3-(3-Klör-propoxi)-6-(I-hidroxi-etil)-3propil-fenoxij-vajsav és (-)-4-[3-(3-klór-propoxi)6-(l-hidroxi- etil)-3-propil-fenoxi]-vajsav 5,0 g 4-[3-(3-klór-propoxi)-6-(l-hidroxi-etil)-3propil-fenoxij-vajsav 7 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 2,15 ml (S)-(-)-l-(l-naftil)-etil-amint, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd hideg etil-acetáttal végzett mosás után megszárít3

HU 214 714 Β juk. így 1,07 g mennyiségben nyers sót kapunk. Ezt azután etil-acetátból háromszor átkristályosítjuk. így 68,0 mg mennyiségben a (+)-4-[3-(3-klór-propoxi)-6(l-hidroxi-etil)-3-propil-fenoxi]-vajsav 124,0-125,0 °C olvadáspontú, (S)-(-)-l-(l-naftil)-etil-aminnal képzett sóját kapjuk, mely só fajlagos forgatóképessége [a]D₂o=+4,l° (c=l,05%, etanol). Ezt a sót ezután jeges hűtés közben normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 42,6 mg mennyiségben a (+)-4- [3 -(3 -klór-propoxi)-6-( 1 -hidroxi-etil)-3-propilfenoxi]-vajsavat kapjuk enyhén sárga, olajos anyag alakjában, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D₂₀=+19,0° (c=0,852%, etanol).

A nyers sótól elválasztott szűrletet jeges hűtés közben normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 4,45 g tömegű maradékot 7 ml etil-acetátban újraoldjuk, majd a kapott oldathoz 1,92 ml (R)-(+)-l-(l-naftil)-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, hideg etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk. így 1,53 g mennyiségben nyers sót kapunk.

Ezt a nyers sót etil-acetátból háromszor átkristályosítjuk, amikor 141,4 mg mennyiségben a (-)-4-[3-(3klór-propoxi)-6-(l-hidroxi-etil)-3-propil-fenoxi]-vajsav (R)-(+)-l-(l-naftil)-etil-aminnal képzett sóját kapjuk 123,0-124,5 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában, amelyek forgatóképessége [ö.]D₂₀^A,1° (c=l,084%, etanol). E sót ezután jeges hűtés közben normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, így 55,9 mg mennyiségben (-)-4-[3-(3-klór-propoxi)-6(l-hidroxi-etil)-3-propil-fenoxi]-vajsavat kapunk enyhén sárga olajos anyag formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D₂₀=-19,l° (c=l,034%, etanol).

6. példa (-)-4-[3-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil-tio)propoxi]-6-(l-hidroxi-etil)-2-propil-fenoxi]-vajsav 55,9 mg (-)-4-[3-(3-klór-propoxi)-6-(l-hidroxietil)-2-propil-fenoxi]-vajsav, 39,3 mg (2-hidroxi-4merkapto-3-propil-fenil)-etanon, 51,7 mg kálium-karbonát és 1 ml dimetil formamid oldatát szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot sziligélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezután preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítást végzünk, futtatószerként metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 29,8 mg (35,9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajos anyag formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D₂₀ = -13,8° (c=2,98%), etanol). NMR(CDC1₃) δ: 0,84-1,17 (6H, m), 1,37-1,75 (4H,

m), 1,49 (3H, d, J=6,6 Hz, 2,09-2,36 (4H, m), 2,402,78 (6H, m), 2,58 (3H, s), 3,19 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,74-4,13 (6H, m), 5,12 (1H, q, J=6,2 Hz),

6,64 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,4 Hz),

7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz),

12,73 (1H, s).

7. példa (+)-4-[3-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil-tio)propoxi]-6-(l -hidroxi-etil)-2-propil-fenoxi]-vajsav 42,6 mg (+)-4-[3-(3-klór-propoxi)-6-(l-hidroxietil)-2-propil-fenoxi]-vajsav, 30,0 mg (2-hidroxi-4merkapto-3-propil-fenil)-etanon, 39,4 mg kálium-karbonát és 1 ml dimetil-formamid oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntik. A kapott vizes elegyet normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és etanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezt követően preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítást végzünk, futtatószerként metilén-klorid és metanol 1,5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 16,1 mg (25,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajos anyag formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D₂₀ = +13,3° (c=l,56%, etanol). NMR(CDC1₃) δ: 0,84-1,17 (6H, m), 1,37-1,75 (4H,

m), 1,48 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,09-2,36 (4H, m), 2,40-2,78 (6H, m), 2,58 (3H, S), 3,19 (2H, t,

J=7,5 Hz), 3,56 (2H, széles), 3,81-4,07 (4H, m),

5,12 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,8 Hz),

6,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz),

7,50 (1H, d, J=8,4 Hz), 12,74 (1H, S).

1. kísérleti példa

Tengeri malacoknál leukotrién D4 által kiváltott hörgőösszehúzódás elleni hatás

450 g körüli tömegű hím Hartly tengeri malacokat mg/kg nátrium-pentobarbitál intraperitoneális beadagolása útján érzéstelenítünk, majd az intratracheális nyomást módosított Konzett-Röszler módszerrel [Harvey és munkatársai: J. Pharmacol. Method, 9, 147-155 (1983)] mérjük. A hörgőösszehúzódást leukotrién D₄ 3 pg/kg dózisban a baloldali extemális nyaki vénába való intravénás injektálása útján váltjuk ki. Az állatokat előzetesen indomethacin és propanol intravénás injektálása útján kezeljük. Ugyanakkor az 1. példa szerinti vegyületet nátriumsó formájában a leukotrién D₄ injektálása előtt 3 perccel ugyancsak intravénásán adjuk be. A kapott eredményeket az 1. táblázatban ábrázoljuk.

HU 214 714 Β

1. táblázat

Kísérleti vegyület	Dózis (mg/kg, i.v.)	Gátlás
1, példa szerinti	0,125	-0,5
0,25	45,6
0,5	56,8
1,0	71,1

A találmány szerinti vegyület erős antagonista hatást fejt ki leukotrién D₄ anyaggal szemben izolált tengerimalac-légcsövön. Miként az 1. táblázatból látható, ugyanakkor a vegyület intravénás injektálás esetén gátolja a leukotrién D₄ által kiváltott hörgőösszehúzódást, még alacsonyabb dózisokban is. Ezek az eredmények jelzik, hogy a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek felhasználhatók leukotriének által okozott megbetegedések, így például bronchiális asztma, szem-, orr- és gyomor-bélrendszeri allergia, allergikus dermatitis és a keringési rendszer allergikus megbetegedései kezelésére.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet - a képletben R² jelentése metilcsoport vagy etilcsoport - valamely (3) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd egy így kapott (la) általános képletű vegyületet - a képletben R² jelentése metilcsoport vagy etilcsoport - kívánt esetben hidrolízisnek vetünk alá.

(Elsőbbsége: 1991. 01, 18.)

2. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (2) általános képletű vegyületet - a képletben R² jelentése metilcsoport vagy etilcsoport - valamely (3) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd egy így kapott (la) általános képletű vegyületet - a képletben R² jelentése metilcsoport vagy etilcsoport - kívánt esetben hidrolízisnek vetünk alá, vagy

b) valamely (4) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése halogénatom, míg R¹ jelentése a tárgyi körben megadott - az (5) képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolízisnek vetjük alá.