JPH0819041B2 - フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法

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JPH0819041B2
JPH0819041B2 JP62226940A JP22694087A JPH0819041B2 JP H0819041 B2 JPH0819041 B2 JP H0819041B2 JP 62226940 A JP62226940 A JP 62226940A JP 22694087 A JP22694087 A JP 22694087A JP H0819041 B2 JPH0819041 B2 JP H0819041B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、強力な選択的ロイコトリエン拮抗作用を有
し、喘息のようなアレルギー疾患の予防及び治療に有用
である新規なフェノキシアルキルカルボン酸誘導体、そ
の中間原料及びそれらの製造方法に関する。
〔従来の技術〕
アラキドン酸の５′−リボキシゲナーゼ系の代謝物で
あるロイコトリエン類（ロイコトリエンC4,D4,E4）は、
気管支喘息等の即時型アレルギー疾患の主要な原因物質
と考えられているSRS−Ａ（Slow reacting substance o
f anaphylaxis）の構成成分である。
したがって、ロイコトリエン類に拮抗する薬物は、有
用な抗アレルギー剤として期待されるが、経口で有効な
薬物は少なく、現在までのところ実用化された例は報告
されていない。
また、本発明化合物と類似の構造を有するものとして
は特開昭58-189137号の記載があるが、６位アセチル体
として［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酢酸のみが実施例として開
示されているだけで、他はすべて４−アセチル体であ
る。その原因は、６位アセチルフェノキシアルキルカル
ボン酸誘導体は、カルボキシアルキル基の導入の際水酸
基が隣接するアセチル基とキレートを形成するため一般
に合成が困難であるためである。
なお、特開昭58-189137号に記載の化合物は、ロイコト
リエン類に拮抗する薬物として活性が低く、有用でな
い。
〔発明が解決しようとする問題点及び問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、ロイコトリエン類に拮抗する薬物に関
して鋭意研究を重ねた結果、一般式［Ｉ］で表わされる
６位アセチルフェノキシアルキルカルボン酸誘導体が、
経口投与において強力で選択的なロイコトリエン拮抗作
用を有することを見出し、更に驚くべきことに本化合物
はモルモットにおいて惹起した気道過敏を著明に抑制す
ることを見出し、本発明を完成した。
また、一般式［II］の化合物の効果的な合成法を見出し
たことも本発明のもう一つの特徴である。
［式中、R1は水素原子，メチル基又はエチル基を、ｍは
2,3又は４の整数を、ｎは３又は４の整数を表す］ ［式中、R2はメチル基又はエチル基を、ｎは３又は４の
整数を表す］ 上記一般式［Ｉ］の化合物の主な例としては、４−
［６−アセチル−３−［２−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）エトキシ］−２−プ
ロピルフェノキシ］酪酸,4−［６−アセチル−３−［３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪
酸,4−［６−アセチル−３−［４−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブトキシ］−
２−プロピルフェノキシ］酪酸,5−［６−アセチル−３
−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキ
シ］ペンタン酸が挙げられる。
本発明によれば、一般式［Ｉ］の化合物は以下に述べ
る経路により製造することができる。
（１）一般式［Ia］でR2がメチル基又はエチル基を表す
化合物は、一般式［II］の化合物に一般式［III］の化
合物を作用させることにより製造することができる。反
応は、有機溶媒、例えばアセトン，メチルエチルケト
ン，ジエチルケトン又はジメチルホルムアミド等中で、
反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことが好ま
しい。また無機塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリ
ウム等の存在、更にヨウ化カリウムの添加も好ましい。
［式中、R2及びｎは前述の通りである］ ［式中、Ｙは脱離基を表し、ｍは前述の通りである］ 一般式［III］の化合物中、脱離基Ｙは、ハロゲン原子
例えば塩素原子又は臭素原子を表し、特に臭素原子が好
ましい。
（２）一般式［Ia］でR2がメチル基又はエチル基を表す
化合物は、一般式［IV］の化合物に式［Ｖ］の化合物を
作用させることによっても製造することができる。反応
は、有機溶媒、例えばアセトン，メチルエチルケトン，
ジエチルケトン又はジメチルホルムアミド等中で、反応
温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことが好まし
い。また無機塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウ
ム等の存在、更にヨウ化カリウムの添加も好ましい。
［式中、R2,Y,n及びｍは前述の通りである］ 一般式［IV］の化合物中、脱離基Ｙは、ハロゲン原子
例えば塩素原子又は臭素原子を表し、特に臭素原子が好
ましい。
（３）一般式［II］の化合物は、一般式［VI］の化合物
に一般式［VII］の化合物を作用させた後、保護基を除
去することにより製造することができる。反応は、有機
溶媒、例えばアセトン，メチルエチルケトン，ジエチル
ケトン又はジメチルホルムアミド中で、反応温度として
は室温〜溶媒還流温度で行うことが好ましい。また、無
機塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在、
更にヨウ化カリウムの添加も好ましい。
一般式［VI］の化合物中、ヒドロキシ基の保護基とし
てはベンジル基又はメトキシメチル基等が挙げられる
が、保護基がベンジル基の場合、保護基の脱離は接触還
元が好ましく、触媒としてはパラジウム炭素が好まし
い。
［式中、R3は保護基を表す］ 更に、一般式［VII］の化合物中、脱離基Ｘは、ハロ
ゲン原子例えば塩素原子又は臭素原子を表し、特に臭素
原子が好ましい。
［式中、R2は前述の通りであり、ｎは３又は４の整数
を、Ｘは脱離基を表す］ （４）一般式［Ｉ］でR1が水素を表す化合物は、一般式
［Ia］の化合物を加水分解することによって製造するこ
とができる。反応は、一般式［Ia］の化合物をアルカリ
水溶液、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶
液等の中で攪拌下に熱することにより行うことが望まし
い。
式中、R1,m及びｎは前述の通りとする。
式中、R2,m及びｎは前述の通りとする。
〔実施例〕
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例
によって本発明が限定されるものではない。
実施例１ ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−
２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル １）４−（６−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）酪酸エチル ４′−ベンジルオキシ−２′−ヒドロキシ−３′−プ
ロピルアセトフェノン3.0g,炭酸カリウム2.9g,ヨウ化カ
リウム0.5g及びジメチルホルムアミド40mlの混合物を10
0℃にて攪拌下、Υ−ブロモ酪酸エチル3.1gを滴下し、
そのままの温度で８時間加熱攪拌した。
反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を水洗し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢
酸エチル＝20:1）で分離精製し、褐色油状物2.2g（52.3
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.98（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH2C
H３ ）,1.27（3H,t,J＝7Hz,CO2CH2CH３ ）,1.60（2H,m,CH
2CH２ CH3）,2.14（2H,m,OCH2CH２ CH2COOEt）,2.50（2H,
t,J＝6Hz,CH２ COOEt）,2.58（3H,S,COCH３ ）,2.66（2H,
t,J＝7Hz,CH２ CH2CH3）,3.81（2H,t,J＝6Hz,OCH２ CH2CH
2COOEt）,4.15（2H,q,J＝7Hz,COOCH２ CH3）,5.11（2H,
s,PhCH２ ）,6.71（1H,d,J＝9Hz, 7.38（5H,m,Ph）,7.51（1H,d,J＝9Nz, ２）４−（６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）酪酸エチル ４−（６−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）酪酸エチル（実施例１−１））2.2gを
エタノール30mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.45gを
加え、常温常圧下で水素接触還元を行った。反応終了
後、触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝1:
4）で分離精製し、黄色油状物である目的物1.2g（70.5
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.98（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH2C
H３ ）,1.27（3H,t,J＝7Hz,CO2CH2CH３ ）,1.54（2H,m,CH
2CH２ CH3）,2.14（2H,m,OCH2CH２ CH2COOEt）,2.51（2H,
m,CH２ COOEt）,2.58（3H,s,COCH３ ）,2.60（2H,m,CH２ C
H2CH3）,3.80（2H,t,J＝6Hz,OCH２ CH2CH2COOEt）,4.16
（2H,g,J＝7Hz,COOCH２ CH3）,6.62（1H,d,J＝9Hz, 7.43（1H,d,J＝9Hz, ３）４−［６−アセチル−３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−２
−プロピルフェノキシ］酪酸エチル ４−（６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキシ）酪酸エチル（実施例１−２））1.2g,ヨウ
化カリウム0.5g,炭酸カリウム0.7g及びアセトン50mlの
混合物を攪拌下加熱還流しながら、４′−（３−ブロモ
プロポキシ）−２′−ヒドロキシ−３′−プロピルアセ
トフェノン1.35gをアセトン10mlに溶解した溶液を滴下
した。攪拌下に５時間加熱還流した後、炭酸カリウム0.
5gを追加し、更に13時間還流及び攪拌を行った。無機物
を濾別し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝4:1）で分
離精製し、無色結晶として目的物1.7g（80.5％）を得
た。融点77〜79℃ 元素分析値（％）:C31H42O8として 計算値（実測値）:C;68.61（68.66）， H;7.80（7.75） 実施例２ ５−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−
２−プロピルフェノキシ］ペンタン酸エチル １）５−（６−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）ペンタン酸エチル 実施例１−１）と同様にして、褐色油状物である目的
物（39.2％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.98（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH2C
H3 ）,1.26（3H,t,J＝7Hz,CO2CH2CH3 ）,1.56（2H,m,CH2C
H2 CH3）,1.85（4H,m,OCH2CH2 ＣH2 CH2COOEt）,2.40（2H,
m,CH2 COOEt）,2.58（3H,s,COCH3 ）,2.69（2H,m,CH2 CH2C
H3）,3.77（2H,m,OCH2 （CH2）3COOEt）,4.13（2H,g,J＝
7Hz,COOCH2 CH3）,5.10（2H,s,PhCH2 ）,6.70（1H,d,J＝9
Hz, 7.37（5H,m,Ph）,7.50（1H,d,J＝9Hz, ２）５−（６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）ペンタン酸エチル 実施例１−２）と同様にして、褐色油状物である目的
物（97.1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.98（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH2C
H3 ）,1.23（3H,t,J＝7Hz,CO2CH2CH3 ）,1.54（2H,m,CH2C
H2 CH3）,1.85（4H,m,OCH2CH2 ＣH2 CH2COOEt）,2.30（2H,
m,CH2 COOEt）,2.60（2H,m,CH2 ＣH2 CH3）,2.59（3H,s,CO
CH3 ）,3.77（2H,m,OCH2 （CH2）3COOEt）,4.15（2H,g,J
＝7Hz,COOCH2 CH3）,6.63（1H,d,J＝9Hz, 7.42（1H,d,J＝9Hz, ３）５−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキ
シ］−２−プロピルフェノキシ］ベンタン酸エチル 実施例１−３）と同様にして、黄色油状物である目的
物（57.9％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.90（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH22C
H3 ）,0.94（3H,t,J＝7Hz,−CH2CH2CH3 ）,1.26（3H,t,J
＝7Hz,CO2CH2CH3 ）,1.52（4H,m,CH2CH2 CH3×２）,1.83
（4H,m,OCH2CH2 ＣH2 CH2COOEt）,2.36（4H,m,CH2 COOEt,O
CH2CH2 CH2O）,2.50（2H,m,CH2 CH2CH3）,2.56（3H,S,COC
H3 ）,2.57（3H,s,COCH3 ）2.60（2H,m,CH2 CH2CH3）,3.75
（2H,m,OCH2 （CH2）3COOEt）,4.13（2H,g,J＝7Hz,COOCH
2 CH3）,4.24（4H,m,OCH2 CH2CH2 Ｏ）,6.45及び6.67（1H,
d,J＝9Hz, 7.51及び7.58（1H,d,J＝9Hz, 12.72（1H,s,OH） 実施例３ ４−［６−アセチル−３−［２−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）エトキシ］−２
−プロピルフェノキシ］酪酸エチル 実施例１−３）と同様にして、黄色油状物である目的
物（52.5％）を得た。
実施例４ ４−［６−アセチル−３−［４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブトキシ］−２
−プロピルフェノキシ］酪酸エチル 実施例１−３）と同様にして、黄色油状物である目的
物（60.9％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.93及び0.97（3H,t,J＝7Hz,−CH2
CH2CH3 ）,1.27（3H,t,J＝7Hz,CO2CH2CH3 ）,1.56（4H,m,
CH2CH2 CH3×２）,2.04（4H,m,OCH2CH2 ＣH2 CH2O）,2.14
（2H,m,OCH2CH2 CH2COOEt）,2.51（4H,m,CH2 COOEt,CH2CH
2 CH3）,2.56及び2.58（3H,s,COCH3 ）,2.65（2H,m,CH2CH
2 CH3）,3.80（2H,t,J＝6Hz,OCH2 CH2CH2COOEt）,4.10（4
H,m,OCH2 CH2CH2CH2 Ｏ）,4.16（2H,g,J＝7Hz,COOCH2 C
H3）,6.44及び6.66（1H,g,J＝9Hz, 7.53及び7.58（2H,d,J＝9Hz, 12.74（1H,s,OH） 実施例５ ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−
２−プロピルフェノキシ］酪酸 ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル（実施例１）1.
7gをエタノール5mlに溶解し、水酸化ナトリウム0.38gを
水5mlに溶解した溶液を加えた。湯浴上で10分間加熱し
た後、氷水を加え冷却、塩酸を加え酸性とし酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝10:1）で分離精製し、ベ
ンゼン−ヘキサンから再結晶して無色結晶である目的物
0.99g（61.4％）を得た。融点50〜53℃ 元素分析値（％）:C29H38O8として 計算値（実測値）:C;67.69（67.76） H;7.44（7.40） 実施例６〜８ 実施例５と同様にして表１に示した化合物を合成し
た。
〔発明の効果〕 実験例１ モルモット気道挟窄抑制試験 体重450g前後の雄性ハートレー（Hartley）系モルモ
ットをペントバルビタール・ナトリウム30mg/kg（腹腔
内）で麻酔し、気道内圧の変化をコンツェットーレスラ
ー変法（Konzett−Ｒssler:J.Harvey et al.,J.pharm
acol.Method.9,147-155,1983）に従って測定した。
気道挟窄反応は、ロイコトリエンD4（３μg/kg）を左外
頚静脈に挿入したカニューレより投与することにより惹
起した。なお、ロイコトリエンD4投与に先立ち、動物に
は、インドメタシン（10mg/kg）及びプロプラノロール
を静脈内投与した。被検化合物は５％アラビアゴム溶液
に懸濁し、ロイコトリエンD4投与２時間前に経口投与し
た。実験結果を表２に示した。
本発明化合物は、モルモットの摘出回腸もしくは気管
平滑筋標本において強力なロイコトリエンD4拮抗作用を
示し、更に経口投与により対照化合物と比較してより低
用量で気道挟窄抑制効果を示した。
以上の成績から明らかなように、本発明化合物はロイ
コトリエン類が原因である症病、例えば気管支喘息，
目，鼻及び胃腸のアレルギー性疾患やアレルギー性皮膚
炎、更に循環障害等の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 51/373 67/343 69/712 Ｚ 9546−4Ｈ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素原子，メチル基又はエチル基を、ｍは
    2,3又は４の整数を、ｎは３又は４の整数を表す］ で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体又はそ
    れらのアルカリ塩。
  2. 【請求項２】一般式［II］ ［式中、R2はメチル基又はエチル基を、ｎは３又は４の
    整数を表す］ で表される化合物に下記一般式［III］ ［式中、ｍは2,3又は４の整数を、Ｙは脱離基を表す］ で表される化合物を作用させることを特徴とする、下記
    一般式［Ia］ ［式中、R2,m及びｎは前述の通りである］ で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造
    法。
  3. 【請求項３】一般式［IV］ ［式中、R2はメチル基又はエチル基を、Ｙは脱離基を、
    ｍは2,3又は４の整数を、ｎは３又は４の整数を表す］ で表される化合物に下記式［Ｖ］ で表される化合物を作用させることを特徴とする、下記
    一般式［Ia］ ［式中、R2,m及びｎは前述の通りである］ で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造
    法。
  4. 【請求項４】一般式［VI］ ［式中、R3は保護基を表す］ で表される化合物に下記一般式［VII］ Ｘ−（CH2）nCOOR2 ［VII］ ［式中、R2はメチル基又はエチル基を、ｎは３又は４の
    整数を、Ｘは脱離基を表す］ で表される化合物を作用させた後、保護基を除去するこ
    とを特徴とする一般式［II］ ［式中、R2及びｎは前記に同じ］ で表される化合物の製造法。
  5. 【請求項５】一般式［Ia］ ［式中、R2はメチル基又はエチル基を、ｍは2,3又は４
    の整数を、ｎは３又は４の整数を表す］ で表される化合物を加水分解することを特徴とする、一
    般式［Ib］ ［式中、ｍ及びｎは前述の通りである］ で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造
    法。
  6. 【請求項６】一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素原子，メチル基又はエチル基を、ｍは
    2,3又は４の整数を、ｎは３又は４の整数を表す］ で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体又はそ
    れらのアルカリ塩の少なくとも１種以上を有効成分とす
    る抗アレルギー剤。
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