CN1032003A - 苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
苯氧基烷基羧酸衍生物的一般式为：
式中的R1代表氢，甲基或乙基；m为2，3或4，
n为3或4。这些羧酸衍生物的碱金属盐和水合物
用作抗过敏剂是有用的。
Description
本发明涉及某些新颖苯氧基烷基羧酸衍生物，它们的中间体及其制备方法。这些羧酸衍生物具有强的和选择性的抗白三烯（leukotriene）作用并对预防或治疗象哮喘那样的过敏性疾病是有用的。
进一步，本发明涉及某些新颖的苯氧基烷基羧酸衍生物的一般式为：
式中R1代表氢，甲基或乙基，m为2，3或4，n为3或4，以及它们的碱金属盐和水合物。
廿碳四烯酸经5-脂肪氧合酶途经的代谢物-白三烯类[白三烯C4，D4和E4]是SRS-A（过敏性的慢反应物）的成份，是象支气管炎哮喘那样的直接类过敏性症的一个重要介质。据此，白三烯拮抗药物在治疗过敏性疾病中是有前途的。然而，所知的是只有极少具有这些作用的内服药物，且无实际应用。
现有专利（日本专利公开号58-189137，相应的美国专利4，507，498）中公开的一个混合样品中有[6-乙酰基-3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基]-2-丙基苯氧基]乙酸，公开的所有其他样品中有4-乙酰基-3-取代-2-丙基苯氧基乙酸，然而现有专利公开的化合物，由于它们的低药效就不能用作白三烯拮抗剂。
经努力研究白三烯拮抗剂，本发明人发现一般式（Ⅰ）的化合物通过口服时白三烯D4引起的支气管收缩具有强的选择性拮抗作用。还惊奇地发现，这些化合物在豚鼠的气道超敏感性方面显现出显著的抑制作用。
一般式（Ⅰ）所代表的化合物为;例如：4-[6-乙酰基-3-[2-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基一苯氧基）-乙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸，4-[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸，4-[6-乙酰基-3-[4-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丁氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸，5-[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基]-2-丙基苯氧基]-戊酸。
按照本发明，一般式（Ⅰ）代表的化合物可以下列路线制备：
（1）一般式（Ⅰ）中R1为氢原子的化合物可通过水解一般式（Ⅰa）的化合物制备，尤其是，在搅拌下加热一般式（Ⅰa）代表的化合物与诸如氢氧化钠，氢氧化钾的碱溶液制备一般式（Ⅰ）的化合物。
式中，m和n如上所述，R2代表甲基或乙基。
（2）一般式（Ⅰa）代表的化合物可以由一般式（Ⅲ）代表的化合物与一般式（Ⅱ）代表的化合物反应而得。特别是，可以由一般式（Ⅲ）代表的化合物与一般式（Ⅱ）代表的化合物在诸如丙酮、甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在诸如碳酸钾，碳酸钠的碱存在下反应而得，反应温度较好的是在室温与回流温度之间。更好的是加入象碘化钾之类的催化剂。
式中R2，n和m如上所述，Y代表一个离去基团。
一般式（Ⅲ）中的Y较好地是一个卤素原子，比如，氯或溴原子。
（3）一般式（Ⅰa）代表的化合物还可通过让一般式（Ⅴ）代表的化合物与一般式（Ⅳ）代表的化合物反应制得。特别是可以由一般式（Ⅴ）表示的化合物与一般式（Ⅳ）表示的化合物在诸如丙酮，甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基酰胺等有机溶剂中，在有诸如碳酸钾，碳酸钠的碱存在下，于室温至回流温度下反应而得。更好的是加入象碘化钾之类的催化剂。
式中R2，m和n如前所述，Y表示一个离去基团。
一般式（Ⅳ）中的Y较好的是象氯或溴的卤素原子。
（4）一般式（Ⅱ）表示的化合物可以由去除一般式（Ⅷ）表示的化合物中的保护基团而制得。一般式（Ⅷ）表示的化合物可由一般式（Ⅶ）表示的化合物与一般式（Ⅵ）表示的化合物在诸如丙酮，甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基甲酰胺的有机溶剂中，于室温至回流温度下，在诸如碳酸钾，碳酸钠的碱的存在下，更好的是在反应混合物中加入碘化钾反应而得。
一般式（Ⅵ）和（Ⅷ）中的R3是一个诸如苄基，甲氧基甲基那样的保护基团。如果保护基团是苄基，一般式（Ⅱ）表示的化合物可由用钯-碳的氢解反应制得。
式中R3表示一个保护基团。
式中，R2，n如前所述，X表示一个离去基团
式中，R2，R3和n如前所述。
一般式（Ⅶ）中的X最好是象氯或溴原子那样的卤素原子。
下面结合具体实例描述本发明，但本发明并不限于这些实例。
实例1
4-[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯
1）4-（6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基）丁酸乙酯
3.0克4-苄氧基-2′-羟基-3′-丙基乙酰苯酮，2.9克无水碳酸钾和0.5克碘化钾混合物在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌，然后边搅拌边滴加3，1克-4-溴丁酸乙酯于混合物中，再搅拌8小时，然后该混合物倒入冰水中再用乙酸乙酯抽提，有机层经水洗后，用无水硫酸钠干燥并蒸干。所得残留物用20∶1的苯/乙酸乙酯洗提的硅胶柱色谱提纯，得到2.2克棕褐色油状的本标题名称化合物，产率52.3%。
H1-核磁共振谱（CDCl3）
δ：0.98（3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3），1.27（3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3），1.60（2H，m，CH2CH2CH3），2.14（2H，m，OCH2CH2COOEt），2.50（2H，t，J＝6Hz，CH2COOEt），2.58（3H，s，COCH3），2.66（2H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3），3.81（2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2CH2COOEt），4.15（2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3），5.11（2H，s，phCH2），6.71（1H，d，J＝9Hz， 
），7.38（5H，m，ph），7.51（1H，d，J＝9Hz， ）.
2）4-（6-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丁酸乙酯
含有2.2克4-（6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基）丁酸乙酯的30毫升乙醇溶液在室温常压下经载有10%的钯的0.45克活性碳氢化，在吸氢反应停止后，去除催化剂，蒸发溶液。残留物经1∶4的苯/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱精制提纯，给出1.2g黄色油状的本标题名称化合物，产率70.5%。
H1-核磁共振谱（CDCl3）
δ：0.98（3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3），1.27（3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3），1.54（2H，m，CH2CH2CH3），2.14（2H，m，OCH2CH2CH2COOEt），2.51（2H，m，CH2COOEt），2.58（3H，s，COCH3），2.60（2H，m，CH2CH2CH3），3.80（2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2CH2COOEt），4.16（2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3），6.62（1H，d，J＝9Hz， 
），7.43（1H，d，J＝9Hz， 
）.
3）4-[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯
4′-（3-溴丙氧基）-2′-羟基-3′-丙基乙酰苯酮（1.35克）的丙酮（10毫升）溶液在搅拌下滴加入4-（6-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丁酸乙酯（1.2克），无水磺酸钠（0.7克）及碘化钾（0.5克）在丙酮（50毫升）中组成的回流混合液中，5小时后，再加入0.5克无水碳酸钾，接着回流该化合物13小时，然后过滤混合物，蒸发溶剂，所得残留物用4∶1的苯/乙酸乙酯洗脱硅胶柱色谱提纯，得到1.7克溶点为77-79℃的无色晶体状的本标题名称的化合物，产率80.5%。
分析（%）C31H42O8，其计算值（实测值）为：
C，68.61（68.66）;H，7.80（7.75）
实例2
5-[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基]-2-丙基苯氧基]戊酸乙酯
1）5-（6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基）戊酸乙酯，这个化合物的制备方法与实例1-1）相同，所得产物呈棕褐色油状，产率为39.2%
H1-核磁共振谱（CDCl3）
δ：0.98（3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3），1.26（3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3），1.56（2H，m，CH2CH2CH3），1.85（4H，m，OCH2CH2CH2CH2COOEt），2.40（2H，m，CH2COOEt），2.58（3H，s，COCH3），2.69（2H，m，CH2CH2CH3），3.77（2H，m，OCH2（CH2）3COOEt），4.13（2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3），5.10（2H，s，PhCH2），6.70（1H，d，J＝9Hz， 
），7.37（5H，m，Ph），7.50（1H，d，J＝9Hz， ）.
2）5-（6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基）戊酸乙酯
这个化合物的制备方法与实例1-2）相同，所得产物呈棕褐色油状，产率为97.1%。
H1-核磁共振谱（CDCl3）
δ：0.98（3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3），1.23（3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3），1.54（2H，m，CH2CH2CH3），1.85（4H，m，OCH2CH2CH2CH2COOEt），2.30（2H，m，CH2COOEt），2.59（3H，s，COCH3），2.60（2H，m，CH2CH2CH3），3.77（2H，m，OCH2（CH2）3COOEt），4.15（2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3），6.63（1H，d，J＝9Hz， 
），7.42（1H，d，J＝9Hz， ）.
3）5-[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）-丙氧基-2-丙基苯氧基]戊酸乙酯
这个化合物的制备方法与实例1-3）相同，所得产物呈黄色油状，产率为57.9%。
H1-核磁共振谱（CDCl3）
δ：0.90（3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3），0.94（3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3），1.26（3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3），1.52（4H，m，CH2CH2CH3×2），1.83（4H，m，OCH2CH2CH2CH2COOEt），2.36（4H，m，CH2COOEt，OCH2CH2CH2O），2.50（2H，m，CH2CH2CH3），2.56（3H，s，COCH3），2.57（3H，s，COCH3），2.60（2H，m，CH2CH2CH3），3.75（2H，m，OCH2（CH2）3COOEt），4.13（2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3），4.24（4H，m，OCH2CH2CH2O），6.45 and 6.67（1H，d，J＝9Hz， 
），7.51 and 7.58（1H，d，J＝9Hz， 
），12.72（1H，s，OH）.
实例3
4-[6-乙酰基-3-[2-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）乙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯
本标题化合物可按实例1-3）相同方法制得，所得产物呈褐色油状，产率52.5%。
实例4
4-[6-乙酰基-3-[4-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丁氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯
本标题化合物的制备方法与实例1-3）相同，所得产物呈褐色油状，为60.9%。
H1-核磁共振谱（CDCl3）
δ：0.93 and 0.97（3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3），1.27（3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3），1.56（4H，m，CH2CH2CH3×2），2.04（4H，m，OCH2CH2CH2CH2O），2.14（2H，m，OCH2CH2CH2COOEt），2.51（4H，m，CH2COOEt，CH2CH2CH3），2.56 and 2.58（3H，s，COCH3），2.65（2H，m，CH2CH2CH3），3.80（2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2CH2COOEt），4.10（4H，m，OCH2CH2CH2CH2O），4.16（2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3），6.44 and 6.66（1H，d，J＝9Hz， ），7.53 and 7.58（1H，d，J＝9Hz， 
），12.74（1H，s，OH）.
实例5
4-[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸
1.7克实例1的4-[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯与5毫升乙醇组成的溶液中加入含0.38克氢氧化钠的5毫升水的溶液，在水浴上加热10分钟，倒入冰水中，用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯抽提。水洗有机层，经克水硫酸钠干燥，再蒸发，所得残留物用10∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶柱色谱纯化，然后从苯-n-己烷重结晶得出0.99克本标题名称的化合物，呈无色晶体状。熔点为50-53℃，产率61.4%。
对C29H38O8的分析（%），计算值（实测值）：C，67.69（67.76）;H，7.44（7.40）。
实例6-8
由如同实例5相同过程制备的实例6-8中的其他那些新化合物列于表1。
表1
试样 R m n 产率（%） 熔点（℃） 分析（%） 计算值/
实测值
6 H 2 3 69.8 86-88 C：67.18 H：7.25
66.90 7.27
7 H 3 4 87.9 62-64 C：68.16 H：7.63
68.21 7.65
8 H 4 3 72.2 47 48 C：68.16 H：7.63
68.00 7.58
试验1
豚鼠的支气管收缩的抑制
以30毫克/公斤，腹腔内（i.p.）戊基巴比妥钠麻醉重量约为450克的雄性Hartley豚鼠，在人工通气下，用Konzett-Rossler（J，Harvey，et al，J.Pharmacol.Method，9，147-155，1983）的改进方法测量动脉压的变化，从颈静脉进行大剂量白三烯D4注射（3微克/公斤，静脉注射（i，v.））引起支气管收缩响应。在白三烯D4注射之前，豚鼠用消炎痛（10毫克/公斤，静脉注射）和心得安（1毫克/公斤，静脉注射）处理，在白三烯D4激发前，还将悬浮在5%阿拉伯树胶溶液中的试验化合物口服给药2小时，结果如下表2所示：
表2
试样 剂量（毫克/公斤，口服） 抑制作用（%）
5 1.5 27.4
6.25 41.7
12.5 59.0
50 82.7
6 12.5 28.6
50 86.6
7 12.5 45.2
50 94.8
8 50 83.1
对比.1 12.5 -12.1
50 56.1
对比.2 50 16.9
对比物1为：[6-乙酰基-3-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）-丙氧基]-2-丙基苯氧基]乙酸
对比物2为：[4-乙酰基-3-[5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）-戊氧基]-2-丙基苯氧基]乙酸
（在日本专利公开号58-189137及相应的美国专利4，507，498中叙述的）
本发明化合物不仅对隔离豚鼠回肠和气管内的白三烯（leukot-riene）D4有拮抗作用，而且只需比对比物低的口服剂量就可抑制白三烯（leukotriene）D4引起的支气管收缩。
相应地，本发明化合物对白三烯（leukotriene）起主要作用的疾病，例如，支气管哮喘，耳过敏，鼻和胃肠道的过敏，荨麻疹，心血管紊乱等等的疗效是有用的。
Claims (6)
1、以下述一般式(Ⅰ)表示的苯氧基烷基羧衍生物
(式中R1表示一个氢原子，甲基或乙基，m为2，3或4，n为3或4)；以及它们的碱金属盐和水合物。
2、以下述一般式（Ⅰa）表示的化合物的制备方法，
式中R2表示一个甲基或乙基，m和n与权项1中的意义相同，以及它们的碱金属盐和水合物，本方法包括了以一般式（Ⅱ）表示的化合物，（式中R2同上，n的定义同项1中所述）
与一般式（Ⅲ）表示的化合物（式中m的定义同权项1中所述，Y表示一个离去基团）的反应。
3、以下述一般式（Ⅰa）表示的化合物的制备方法，
（式中的R2，m和n的定义同权项1和2中所述），以及它们的碱金属盐和水合物，本方法包括了以一般式（Ⅳ）表示的化合物（式中R2，m和n的定义同权项1和2中所述）。
与一般式（Ⅴ）表示的化合物（式中R2，m，n的定义同权项1和2中所述）的反应。
4、以下述一般式（Ⅱ）表示的化合物的制备方法
（式中R2和n的定义又如权项1和2中所述）;以及它们的碱金属盐和水合物，本方法包括了可以从由一般式（Ⅵ）表示的化合物（式中R3是一保护基团）与用一般式（Ⅶ）表示的化合物（式中R2和n的定义如权项1和2所述，X表示一个离去基团）反应而得的化合物中去除保护基团。
5、以一般式（Ⅰ）表示的化合物的制备方法，（式中R1表示权项1中的氢原子）;以及它们的碱金属盐和水合物，本方法包括由一般式（Ⅰa）表示的化合物（式中R2，m和n的定义同权项1和2中所述）的水解。
6、抗过敏剂包括由一般式（Ⅰ）表示的苯氧基烷基羧酸衍生物，或它们的碱金属盐和水合物作为活性组份的至少一种化合物
式中R1，m和n如权项1中所定义的。
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