CN1035828A - 苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种分子式(I)所示的新颖的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其盐，式中R1是低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、苯基或吡啶基；R2是氢原子或卤素原子；而R3是氢原子或低级烷基。
所述的衍生物(I)及其盐具有有效的利尿、促尿食盐排泄和促尿酸尿的作用。

Description

本发明涉及一种苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种以分子式（Ⅰ）
所示的苯并间二氧杂环戊烯衍生物或其盐，上式中R1是低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、苯基或吡啶基;R2是氢原子或卤素原子;而R3是氢原子或低级烷基。
已知的利尿剂包括诸如氯噻嗪或双氢氯噻嗪之类的噻嗪类利尿剂和诸如利尿磺胺或利尿酸之类的袢性利尿药。这些药剂可用于抑制肾小管对水和电介质的再吸收，以增加尿量和电介质的排泄。但这些已知的利尿剂易引起血内尿酸过多，从而由于尿酸在活体组织中的沉积，常导致间质性肾炎或痛风，因而它们是不能令人满意的。为此，需要研制一种不仅能促进水和电介质的排泄，而且也能促使尿酸排泄的利尿剂。另一方面，美国专利-4517184揭示了一种可用作利尿剂的诸如5-苯甲酰基-6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸和5-甲基-6-烟酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸之类的苯并间二氧杂环戊烯衍生物。
业已发现，苯并间二氧杂环戊烯衍生物（Ⅰ）及其盐具有有效的利尿、促尿食盐排泄和促尿酸尿的作用。例如，给负载有盐水的大鼠（salineloaded    rats）口服试验化合物的羧甲基纤维素溶液（剂量：30毫克/公斤），以检验该试验化合物对尿量影响的试验表明，与对照组的鼠相比，每一种下述化合物，即4，5-二氯-6-（1-甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸、4，5-二氯-6-（1-乙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸、4，5-二氯-6-（1-丙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸和4，5-二氯-6-（1-甲氧基甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸均导致尿量增加100%以上。
而且，举例来说，给负载有盐水的大鼠口服试验化合物的羧甲基纤维素溶液（剂量：100毫克/公斤），以检验该试验化合物对尿酸排泄影响的试验表明，与对照组的鼠相比，每一种下述试验化合物，即4，5-二氯-6-（1-乙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸、4，5-二氯-6-（1-丙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸和4，5-二氯-6-（1-甲基-4-氯-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环烯-2-羧酸均导致尿酸的排泄量增加50%以上。
本发明之化合物的例子包括以分子式（Ⅰ）所示的这些化合物，在式（Ⅰ）中R1是C1-6的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基）、C1-4的烷氧基-C1-4的烷基（例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基）、苯基或吡啶基;R2是氢原子或卤素原子（例如氯原子、溴原子、碘原子）;而R3是氢原子或C1-4的烷基（例如甲基、乙基、正丙基和异丙基）。
在本发明的这些化合物中，较佳的例子包括在分子式（Ⅰ）中R1是C1-4的烷基或C1-4的烷氧基-C1-4的烷基;R2是氢原子或氯原子;而R3是氢原子或C1-4烷基时的这类化合物。
本发明之化合物的更佳例子包括在分子式（Ⅰ）中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基甲基或乙氧基甲基;R2是氢原子或氯原子;R3是氢原子或乙基;而1位取代的-5-吡唑基羰基是处在苯并间二氧杂环戊烯骨架上6号位时的这类化合物。
本发明之化合物的特佳例子包括在分子式（Ⅰ）中R1是甲基、乙基、正丙基或甲氧基甲基;R2是氢原子或氯原子;R3是氢原子;而1位取代的-5-吡唑基羰基是处在苯并间二氧环戊烯骨架上6号位时的这类化合物。
按照本发明，苯并间二氧杂环戊烯衍生物（Ⅰ）或其盐可由下述步骤（一步或一步以上）制备：
A-Ⅰ）使分子式（Ⅱ）
的1，2-苯二酚化合物与分子式（Ⅱ）
的乙酸化合物进行反应，以生成化合物（Ⅰ），上述式（Ⅱ）中R1和R2的定义均如前述，而式（Ⅲ）中的Y是活性基团，R3的定义如同前述;或者
A-Ⅱ）将分子式（Ⅳ）
Figure 891008608_IMG12
的化合物氧化以得到化合物（Ⅰ），上式（Ⅳ）中R1、R2和R3的定义均如前述;或者
A-Ⅲ）将分子式（Ⅰ-A）
的化合物水解，以生成分子式（Ⅰ-B）
的化合物，上述式（ⅠA）中的R31是低级烷基，R1和R2的定义均如前述，式（Ⅰ-B）中R1和R2的定义亦如前述;或者
A-Ⅳ）将分子式（Ⅰ-C）
Figure 891008608_IMG15
的化合物进行卤代反应，以生成分子式（Ⅰ-D）
Figure 891008608_IMG16
的化合物，上述式（Ⅰ-C）中R1和R3的定义均如前述，式（Ⅰ-D）中的R21是卤素原子，而R1和R3的定义亦如前述;和
B）根据需要，可再将上述产物再转化成其盐的形式。
在起始化合物（Ⅲ）国活性基团的例子包括氯、溴或碘之类的卤素原子、甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基。
1，2-苯二酚化合物（Ⅱ）与乙酸化合物（Ⅲ）的反应可在酸接受体的存在下，在溶剂中进行。酸接受体例如包括诸如氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钙或氢氧化钡之类的碱土金属氢氧化物，诸如碳酸钠或碳酸钾之类的碱金属碳酸盐，诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾之类的碱金属碳酸氢盐，诸如氢化钠或氢化钾之类的碱金属氢化物，诸如乙醇钠或叔丁醇钾之类的碱金属低级醇盐，二异丙氨基化锂，氨基化钠，氨基化锂，诸如氟化钾或氟化铯之类的碱金属氟化物，以及诸如三乙胺或三丁胺之类的有机碱。溶剂宜使用下述化合物：诸如丙酮或甲基乙基酮之类的低级链烷酮，诸如甲醇或乙醇之类的低级链烷醇，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或水与上述有机溶剂的混合物。反应宜在0-100℃的温度下进行，其中尤以20-80℃为佳。
在溶剂中用氧化剂处理化合物（Ⅳ）可使之氧化。二氯甲烷、氯仿、丙酮或甲基乙基酮之类的低级链烷酮、苯、甲苯、己烷、石油醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、四氢呋喃、二噁烷、或水与前述有机溶剂的混合物宜被用作溶剂。氧化剂的合适例子包括二氧化锰、铬酸酐、高锰酸钾、乙酐-二甲基亚砜、氯醌、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌和四氧化二氮。反应宜在-78至100℃的温度下进行，其中尤以0至50℃为佳。
在溶剂中用酸或碱处理（Ⅰ-A）可使苯并间二氧杂环戊烯化合物（Ⅰ-A）进行水解。上述酸的例子包括诸如盐酸、氢溴酸或硫酸之类的无机酸;而碱的例子包括诸如氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物，以及诸如氢氧化钡之类的碱土金属氢氧化物。诸如甲醇或乙醇之类的低级链烷醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水或它们的混合物宜被用作溶剂。反应宜在0-100℃的温度下进行，尤其是在用酸的情况下以20-100℃为佳，在用碱的情况下，以0-60℃为佳。
使化合物（Ⅰ-C）在溶剂中与卤化剂反应，可使前者进行卤代。卤化剂的例子包括氯、溴、碘、磺酰卤（如磺酰氯）、五氯化磷、N-卤代琥珀酰亚胺（如N-氰代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺、碱金属亚溴酸盐（如亚溴酸钠）或碱金属次氯酸盐（如次氯酸钠）。乙酸、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、水或它们的混合物可适合作为溶剂。反应宜在-20℃至100℃的温度下进行，其中尤以0-60℃为佳。
由此所得的本发明之化合物（Ⅰ）可按传统方法将其转化为盐的形式，例如可使所述的化合物在与大致等摩尔量的酸或碱在溶剂中进行反应。
如上文所述，本发明的苯并间二氧杂环戊烯衍生物（Ⅰ）及其盐显现出有效的利尿、促尿食盐排泄和促尿酸尿的作用，可用于治疗和/或预防充血性心力衰竭、各种各样的浮肿（例如肝水肿、肾肿、心脏水肿、妊娠水肿、淋巴肿、药物诱发的水肿、以及肺水肿）、腹部积水、渗出性胸膜炎、间质性肾炎、痛风或血内尿酸过多症。
本发明之化合物（Ⅰ）可以以游离型或其盐的形式用于药物方面的应用。化合物（Ⅰ）的盐的例子包括如钠盐或钾盐之类的碱金属盐，诸如钙盐之类的碱土金属盐，诸如氢氯化物、氢溴化物和硫酸盐之类的无机酸加成盐，以及诸如草酸盐、甲磺酸盐之类的有机酸加成盐等。
化合物（Ⅰ）或其盐可以口服或非肠道给药方式施用。若用于口服，则化合物（Ⅰ）及其盐可以以固态形式使用，如片剂、粉剂、胶囊或粒剂，并可从中含有常用的载体、粘结剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂等。它们也可以液态的形式使用，如悬浮剂、溶液、糖浆或驰剂。另一方面，若用于非肠道给药，则化合物（Ⅰ）及其盐诸如可以以注射剂的形式使用。
化合物（Ⅰ）或其盐的剂量可随给药途径，病人的年龄、体重或身体状况以及被治疗的疾病严重性等而在很宽的范围内变动。然而，化合物（Ⅰ）或其盐的较佳日剂量一般在0.1-200毫米/公斤·天的范围内，其中尤以0.3-100毫克/公斤·天的剂量为佳。
同时，起始化合物（Ⅱ）可通过用氢溴酸、碱金属氰化物、碱金属硫羟乙酸盐、三溴化硼等处理分子式（Ⅵ）
Figure 891008608_IMG17
的化合物而制备，式中R4是低级烷基，而R1和R2的定义均如前述。
另一方面，化合物Ⅳ可通过用分子式（Ⅷ）
Figure 891008608_IMG18
的化合物处理分子式（Ⅶ）
Figure 891008608_IMG19
的化合物而制备，上述（Ⅶ）中R3的定义如前所述，式（Ⅷ）中的R1和R的定义亦如前述;或者化合物（Ⅳ）也可通过用乙酸化合物（Ⅲ）处理分子式（Ⅸ）
Figure 891008608_IMG20
的化合物而制备，式（Ⅸ）中R1和R2的定义均如前述。
以下将通过本发明之新颖化合物的制备方法的例子来对本发明作一说明。
例1
（1）将6.25克（1-甲基吡唑-5-基）-（2，3-二氯-4，5-二甲氧基苯基）-甲酮和70毫升47%的氢溴酸水溶液所组成的混合物加热回流3小时，然后使反应混合物蒸发，以除去溶剂。残留物被溶于10%氢氧化钠水溶液中，加入乙酸，将溶液的pH值调节至3-4。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤后，进行干燥（即除去水分），并在减压下蒸发，以除去溶剂。使残留物在异丙醚中结晶，再经过滤收集晶体，最终得到4.77克的1-甲基吡唑-5-基-（2，3-二氯-4，5-二羟基苯基）-甲酮，收率为84%，熔点202-204℃。
（2）在2.0克（1-甲基吡唑-5-基）-（2，3-二氯-4，5-二羟基苯基）-甲酮与22毫升二甲基甲酰胺所组成的溶液中加入2.12克碳酸钾粉末和3.7克二溴乙酸乙酯，并将此混合物在90-100℃和氩气气氛下搅拌2小时。冷却后，将混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物经饱和氯化钠水溶液洗涤和干燥后，在减压下蒸发，以除去溶剂。残留物用硅胶柱色层分离法提纯（溶剂：正己烷-乙酸乙酯），最终得到1.64克的4，5-二氯-6-（1-甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯，收率为63%，熔点124-126.5℃，红外ν（液体石蜡）cm-1：1760，1660。
例2-例9
（1）以例1-（1）中所述的同样的方法处理相应的起始化合物，由此得到下述表1中所示的化合物：
Figure 891008608_IMG21
化合物（Ⅱ-a）    性质
R1R2 ＊位置
CH＝    H    6    收率：85%
熔点：227-230℃（分解）
＊＊CH＝    Cl    5    收率：98%
熔点：211-213℃（分解）
CH3CH2- H 5 收率：75%
熔点：175.5-177.5℃
CH3CH2CH2- H 5 收率：59%
熔点：172.5-175.5℃
（CH3）2CH- H 5 收率：77%
熔点：186.5-189℃
CH3（CH2）5- H 5 收率：65%
熔点：146-147.5℃
H 5 收率：85%
熔点：167-169℃
Figure 891008608_IMG23
H 5 该产物在乙醚中结晶后，立即用于下一步
注：＊位置系指取代在3，4-二氯-1，2-二氢-1，2-苯二酚化合物上的1-取代吡唑基-5-羰基的位置。
＊＊这些化合物是通过用三溴化硼使相应的1，2-二甲氧基苯化合物进行脱烷基化反应而制备。
（2）下述化合物系按例1-（2）中所述的方法，从表1中所示的化合物中得到。
实施例    化合物（Ⅰ-a）    性质
编号 R1R2 ＊位置
2 CH3- H 7 收率：53%
熔点：95-97℃
红外
Figure 891008608_IMG25
cm-1：1740，1650
质谱（m/e）：370（M+）
3 CH3- Cl 6 收率：52%
红外ν（液体）cm-1：1760，1660
质谱（m/e）：404（M+）
4 CH3CH2- H 6 收率：54%
熔点：108-111℃
红外 ：1760，1650
质谱（m/e）：384（M+）
5 CH3CH2CH2- H 6 收率：56%
红外 ν（液体）cm-1：1750，1660
质谱（m/e）：398（M+）
6 （CH3）2CH- H 6 收率：60%
熔点：97.5-99℃
红外
Figure 891008608_IMG27
：1760，1660
质谱（m/e）：398（M+）
7 CH3（CH2）5- H 6 收率：73%
红外 ν（液体）cm-1：1760，1660
质谱（m/e）：440（M+）
8 ″ ″ 收率：60%
熔点：119-120.5℃
红外
Figure 891008608_IMG29
：1760，1660
质谱（m/e）：432（M+）
9
Figure 891008608_IMG30
″ ″ 收率：54%
熔点：147-149℃
红外 ：1760，1660
质谱（m/e）：398（M+-Cl）
注：＊位置系指取代在苯并间二氧杂环戊烯骨架上的1-取代-5-吡唑-5-羰基的位置。
例10
将6.9克碳酸钾和2.83克的二溴乙酸加到3.01克（1-乙基吡唑-5-基）-（2，3-二氯-4，5-二羟基苯基）-甲酮在30毫升二甲基甲酰胺中的溶液内，并将此混合物在80℃的温度下搅拌5小时。俟反应混合物冷却后，加水，接着再加入6N盐酸将上述混合物的pH值调节至1。所产生的晶体经由过滤收集后，用水洗涤，并使之在二甲基甲酰胺-水中重结晶，由此得到1.36克的4，5-二氯-6-（1-乙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸，熔点为233-235℃（分解），红外ν（液体石蜡）cm-1：1740，1670，质谱（m/e）：356（M+）。
钠盐：
熔点140-150℃，红外ν（液体石蜡）cm-1：3400，1660（宽）
例11
（1）在-60℃至-50℃的温度和氩气气氛下，将12.2毫升的1.6M正丁基锂的己烷溶液滴加到由2.45克的1-乙氧基甲基-吡唑和50毫升四氢呋喃所组成的溶液中，并将此混合物在相同温度下搅拌40分钟。然后在-60℃至-50℃的温度下滴加入由5.23克的4，5-二氯-6-甲酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸锂与40毫升六甲基磷三酰胺所组成的溶剂，并将上述混合物在相同温度下搅拌30分钟。接着再在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取。将过量重氮甲烷的乙醚溶液加到萃取液｛该萃取液含有4，5-二氯-6-[（1-乙氧基甲基吡唑-5-基）-羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸｝中，同时将混合物搅拌10分钟。使混合物蒸发。以除去溶剂，残留物用硅胶柱色层分离法（溶剂：氯仿-丙酮-乙醇）提纯，由此得到5.9克的4，5-二氯-6-[（1-乙氧基甲基-吡唑-5-基）-羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯（非对映异构体的混合物），呈油状，收率为75%;红外ν（液体）cm-1：3250，1760;质谱（m/e）：402（M+）。
（2）将11.0克重铬酸吡啶鎓加到由5.9克的4，5-二氯-6-[（1-乙氧基甲基吡唑-5-基）-羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯和150毫升二氯甲烷所组成的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。然后用硅胶柱色层分离法（溶剂：氯仿-乙酸乙酯）处理反应混合物。收集含有所需化合物的级分，并蒸发除去溶剂，由此得到4.61克油状的4，5-二氯-6-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯，收率为78%，红外ν（液体）cm-1：1755，1660，质谱（m/e）：400（M+）。
例12
（1）按实施例11-（1）中所述的同样方法处理相应的起始化合物，由此得到4，5-二氯-6-[（1-甲氧基甲基-吡唑-5-基）-羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯。收率为74%。
（2）按实施例11-（2）中所述的同样方法处理4，5-二氯-6-[（1-甲氧基甲基-吡唑-5-基）-羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯，得到4，5-二氯-6-（1-甲氧基甲基-5-吡唑羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯，收率为95%，红外ν（液体）cm-1：1755，1660，质谱（m/e）：386（M+）。
例13
（1）在-60℃至-50℃的温度下，将1.25毫升的1.6M正丁基锂的正己烷溶液滴加到由252毫克的1-乙氧基甲基吡唑和5毫升四氢呋喃所组成的溶液中。然后再向上述混合物加入0.4毫升六甲基磷三酰胺，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。在-60℃至-50℃温度下，将上述混合物加到由582毫克的4，5-二氯-6-甲酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯与10毫升四氢呋喃所组成的溶液中，并将此混合物在相同温度下搅拌5分钟。接着将饱和氯化钠水溶液加到上述混合物中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥后，蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色层分离法提纯（溶剂：氯仿-丙酮-乙醇），由此得到240毫克的4，5-二氯-6-[（1-乙氧基甲基-吡唑-5-基）-羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酸，红外ν（液体）cm-1：3250，1760，质谱（m/e）：416（M+）。
（2）按例11-（2）中所述的同样方法处理4，5-二氯-6-[（1-乙氧基甲基-吡唑-5-基）-羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯，由此得到4，5-二氯-6-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯，收率：53%，红外ν（液体）cm-1：1755，1660，质谱（m/e）：414（M+）。
例14
按例11-（1）中所述的同样方法处理由1.12克的1-甲氧基甲基吡唑，25毫升四氢呋喃，6.88毫升的1.6M正丁基锂，以及由2.69克4，5-二氯-6-甲酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸锂在12毫升六甲基磷三酰胺中的溶液所组成的混合物，由此得到含有4，5-二氯-6-[（1-甲氧基甲基-吡唑-5-基）羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸的乙酸乙酯溶液。上述乙酸乙酯溶液经用水洗涤和干燥后，在减压下蒸出溶剂。残留物｛粗制的4，5-二氯-6-[（1-甲氧基甲基-吡唑-5-基）羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸｝被溶于100毫升二氯甲烷中，并加入10克重铬酸吡啶鎓，将此混合物在室温下搅拌17小时。滤去不溶性物质后，用二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并后，在减压下蒸出溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯，滤去不溶性物质。滤液经洗涤和干燥后，在减压下蒸出溶剂。残留物在乙酸乙酯-正己烷中重结晶，最终得到1.57克的4，5-二氯-6-（1-甲氧基甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸，熔点为168-170℃，质谱（m/e）：372（M+），红外ν（液体石蜡）cm-1：1740，1670，1480，1400。
例15
在室温下，将1.53克溴酸钠三水合物溶于5ml水的溶液加到2.0克4，5-二氯-6-（1-甲基-5-吡唑基羰基-1，3苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯溶于20ml乙酸所组成的溶液中。在同样温度下，将该混合物搅拌十五小时。再将反应混合物减压浓缩以除去乙酸。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤和干燥，并蒸发以去除溶剂，残留物用硅胶柱色层分离法提纯（溶剂正己烷-乙酸乙酯）最后得到1.0克4，5-二氯-6-（1-甲基-4溴-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯2-羧酸乙酯。为油状物。红外ν（液体）cm-1：1760，1600质谱448（M+）。
例16
将0.36克氢氧化钠在15毫升水中的溶液加到1.86克的4，5-二氯-6-（1-甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯在35毫升乙醇中的悬浮液内，并将此混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩除去乙醇后，用10%盐酸水溶液将其pH值调节至1。所产生的晶体经由过滤收集后，相继用水和异丙醚洗涤，干燥后得到1.66克的4，5-二氯-6-（1-甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸，收率为97%，熔点215.5-252℃（分解），红外ν（液体石蜡）cm-1：1730，1660，质谱（m/e）：342（M+）。钠盐：
熔点190-195℃（分解），红外（液体石蜡）cm-1：3400，1660。
例17-24
按例16中所述的同样方法处理相应的起始化合物，由此得到下述表3中所示的化合物。
表3
实施例    化合物（Ⅰ-b）    性质
编号 R1R2＊位置
17 CH3- H 7 收率：86%
熔点：259-262℃
红外 ：2440，1880，
1730，1660，1620
质谱（m/e）：342（M+）
＊＊18 CH3- Br 6 收率：87%
熔点：165℃（分解）
红外 ：1750，1660，
质谱（m/e）：420（M+）
19 CH3CH2- H 6 收率：95%
熔点：233-235℃（分解）
红外 ：1740，1670，
质谱（m/e）：356（M+）
20 CH3CH2CH2- H 6 收率：61%
熔点：179.5-181.5℃
红外
Figure 891008608_IMG36
：2500-2400，
1870，1740，1670
质谱（m/e）：370（M+）
21 （CH3）2CH- H 6 收率：70%
熔点：212-214.5℃
红外 ：1740，1640，
质谱（m/e）：370（M+）
22 CH3（CH2）5- H 6 收率：88%
熔点：119-121℃
红外
Figure 891008608_IMG38
：1740，1680，
质谱（m/e）：412（M+）
23 H 6 收率：88%
熔点：87-90℃
红外
Figure 891008608_IMG40
：1750，1670，
质谱（m/e）：404（M+）
24 CH3CH2OCH2- H 6 收率：96%
熔点：113-115℃
红外
Figure 891008608_IMG41
：2800，2500，
1740，1660，1670
质谱（m/e）：386（M+）
注：＊位置系指取代在苯并间二氧杂环戊烯骨架上的1-取代吡唑基-5-羰基的位置。
＊＊例18的产物系用氢氧化钾作为碱，代替例16中的氢氧化钠而制备得到。
例25
将1.5克的4，5-二氯-6-[1-（2-吡啶基）-5-吡唑基羰基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯溶于由18毫升四氢呋喃和2毫升水所组成的混合物中。接着再在该溶液内加入177毫克氢氧化锂一水合物，并将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下使反应混合物浓缩，以除去四氢呋喃。在残留物中加入水和1N盐酸后，用乙酸乙酯进行萃取。萃取液经水洗涤和干燥后，在减压下蒸出溶剂。残留物经乙酸乙酯-正己烷中重结晶后，最终得到1.35克的4，5-二氯-6-[1-（2-吡啶基）-5-吡唑基羰基]1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸，收率为96%，熔点221-214℃（分解），红外ν（液体石蜡）cm-1：1740，1660，1600，质谱（m/e）：370（M+-Cl）。
例26-28
按例25中所述的同样方法处理相应的起始化合物，由此得到下述表4中所示的化合物。
表4
实施例    化合物（Ⅰ-b）    性质
编号 R1R2
26 CH3- Cl 收率：87%
红外
Figure 891008608_IMG43
：1760，1660，
1480，1220，1080
27 CH3CH2OCH2- H 收率：96%
熔点：113-115℃
红外
Figure 891008608_IMG44
：2800-2500，
1740，1660，1670
质谱（m/e）：386（M+）
28 CH3OCH2- H 收率：87%
熔点：168-170℃
红外 ：1740，1670，
1480，1400
质谱（m/e）：372（M+）
制备例1
将104克3，4-二氯-1，2-苯二酚、240克碳酸钾和354克甲基碘在2升丙酮中的悬浮液加热回流2小时。反应混合物经由过滤后，用丙酮洗涤。将滤液和洗涤液合并，蒸发除去溶剂。在残留物中加水，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗涤和干燥后，蒸出溶剂。然后将残留物在减压下蒸馏，由此得到110.5克的1，2-二氯-3，4-二甲氧基苯，沸点为103-105℃（2毫米汞柱）。
（2）将105.2克二氯甲氧基甲烷加到122.6克1，2-二氯-3，4-二甲氧基苯在二氯甲烷中的溶液内，然后在-50℃至-60℃的温度下向上述混合物滴加四溴化钛。混合物在室温下搅拌20小时后，将其倾入水中，分离有机层。水层用氯仿萃取，并将萃取液与上述有机层合并。混合物经水洗涤和干燥后，蒸出溶剂。残留物经正己烷洗涤后，最终得到106克2，3-二氯-4，5-二甲氧基苯甲醛，熔点为120-123℃。
从洗涤液（正己烷溶液）中得到4.0克3，4-二氯-5，6-二甲氧基苯甲醛，熔点为75-77℃。
（3）在-60℃和氩气气氛下，将18毫升1.6M正丁基锂在正己烷中的溶液滴加到2.26克1-甲基吡唑在四氢呋喃的溶液中，在与上述相同的温度下将混合物搅拌1小时。然后在-60℃至-50℃的温度下，将5.88克2，3-二氯-4，5-二甲氧基苯甲醛在四氢呋喃中的溶液滴加到该混合物中，并在-50℃至室温的条件下再将混合物搅拌1小时。接着加入氨化铵水溶液，将混合物浓缩，以除去有机溶剂。用乙酸乙酯萃取残留物，萃取液经洗涤、干燥后，蒸出溶剂。剩下的残留物在异丙醚中结晶后，得到7.18克α-（1-甲基吡唑-5-基）-2，3-二氯-4，5-二甲氧基苄醇，熔点为149-154℃。
（4）将20克二氧化锰加到7.08克α-（1-甲基吡唑-5-基）-2，3-二氯-4，5-二甲氧基苄醇在二氯甲烷中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌3天。反应混合物经过滤后，用氯仿洗涤。将滤液和洗涤液合并后，蒸出溶剂。残留物在正己烷中结晶后，最终得到6.35克1-甲基吡唑-5-基（2，3-二氯-4，5-二甲氧基苯基）-甲酮，熔点为99.5-101℃。
按如上所述的同样方法处理相应的苄醇化合物，由此得到下述表5中所示的化合物。
表5
Figure 891008608_IMG46
化合物（Ⅵ-a）
R1性质
CH3- 红外 ν（液体）cm-1：1660
C2H5- 熔点：1090-111.5℃
CH3CH2CH2- 熔点：94-95.5℃
（CH3）2CH 熔点：103-104℃
CH3（CH2）5- 红外 ν（液体）cm-1：1660
Figure 891008608_IMG47
熔点：190-192℃
熔点：112-115℃
注：该化合物的化学名称是（1-甲基-吡唑-5-基）-（3，4-二氯-5，6-二甲氧基苯基）-甲酮。
制备例2
在-50℃至-60℃的温度下，将2.51克三溴化硼在二氯甲烷中的溶液滴加到0.47克2，3-二氯-4，5-二甲氧基苯甲醛在二氯甲烷的溶液内，并使混合物在-50℃至室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取该含水混合物。使萃取液蒸发，以除去溶剂。将甲醇和10%盐酸加到残留物中，在室温下将该混合物搅拌1小时。再向混合物加水后，用乙酸乙酯对其进行萃取。萃取液经水洗涤和干燥后，蒸出溶剂。残留物用正己烷洗涤和干燥后，最终得到0.38克3，3-二氯-4，5-二羟基苯甲醛，熔点为196-199℃（分解）。
（2）在-50℃至-60℃的温度下，将5毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液和1.35毫升六甲基磷三酰胺滴加到1.01克1-乙氧基甲基吡唑在四氢呋喃的溶液中，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌1小时。然后在相同温度下，将0.5克2，3-二氯-4，5-二羟基苯甲醚在四氢呋喃中的溶液加到混合物中，在-50℃至室温下，再将此反应混合物搅拌1小时。接着将氯化铵水溶液加到反应混合物中，并用氯仿进行萃取。萃取液经水洗涤和干燥后，蒸出溶剂。残留物被溶于二甲基甲酰胺中，然后加入0.74克碳酸钾和1.31克二溴乙酸乙酯。将该混合物在100℃下搅拌2小时后，蒸出溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯和水，有机层经分离后，用水洗涤和干燥，并蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色层分离法提纯，最终得到0.31克4，5-二氯-6-[（1-乙氧基甲基吡唑-5-基）羟基甲基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯，红外ν（液体）cm-1：3250，1760。
制备例3
将19.3克的10%次氯酸钠水溶液加到3.9克α-（1-甲基吡唑-5-基）-2，3-二氯-4，5-二甲氧基苄醇在乙酸中的溶液内，并将此混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩除去乙酸后，在残留物中加入乙酸乙酯。有机层经分离后，用水洗涤和干燥，再经蒸发除去溶剂。残留物经硅胶柱色层分离法提纯后，最终得到1-（甲基-4-氯代吡唑-5-基）-（2，3-二氯-4，5-二甲氧基苯基）-甲酮，熔点为118-120℃。
制备例4
将11.0克3，4-二氯-1，2-苯二酚、15.38克碳酸钾、27克二溴乙酸乙酯和100毫升二甲基甲酰胺所组成的混合物在100℃和氩气气氛下搅拌4小时。然后使反应混合物蒸发，以除去溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯和水，有机层经分离后，用水洗涤和干燥，再经蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色层分离法提纯后，最终得到10.75克4，5-二氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯，熔点为58-61℃。
（2）在-60℃下，将3.52毫升四氯化钛滴加到由4.0克4，5-二氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯、2.12毫升二氯甲氧基甲烷和60毫升二氯甲烷所组成的混合物中，然后将以上混合物在室温下搅拌2天。接着在-60℃下加入2.1毫升二氯甲氧基甲烷和2.1毫升四氯化钛，并在室温下再将反应混合物搅拌18小时。搅拌完毕后，将反应混合物倾入由乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液所组成的混合物中，并分离出有机层。有机层经水洗涤和干燥后，蒸出溶剂。残留物经硅胶柱色层分离法提纯后，最终得到3.21克4，5-二氯-6-甲酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酯，熔点为81-83℃。
（3）在冰冷却下，将1.03克氢氧化锂一水合物加到7.0克4，5-二氯-6-甲酰-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸乙酸在甲醇的溶液中，并将此混合物在室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入异丙醚，所产生的粉状物质经由过滤进行收集，由此得到6.48克4，5-二氯-6-甲酰-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸锂，熔点在300℃以上。

Claims (12)

1、一种由分子式(I)
所示的苯并间二氧杂环戊烯衍生物或其盐，其中R1是低级烷基、低级烷氧基-烷基、苯基或吡啶基；R2是氢原子或卤素原子；而R3是氢原子或低级烷基。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6的烷基、C1-4的烷氧基-C1-4的烷基、苯基或吡啶基;R2是氢原子或卤素原子;而R3是氢原子或C1-4的烷基。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-4的烷基或C1-4的烷氧基-C1-4的烷基;R2是氢原子或氯原子;而R3是氢原子或C1-4的烷基。
4、根据权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基甲基或乙氧基甲基;R2是氢原子或氯原子;R3是氢原子或乙基，而1-取代5-吡唑基羰基是在苯并间二氧杂环戊烯骨架的6号位上。
5、根据权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基或甲氧基甲基;R2是氢原子或氯原子;R3是氢原子;而1-取代5-吡唑基是在苯并间二氧杂环戊烯骨架的6号位上。
6、根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所说的化合物是4，5-二氯-6-（1-甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸或其盐。
7、根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所说的化合物是4，5-二氯-6-（1-甲氧基甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸或其盐。
8、根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所说的化合物是4，5-二氯-6-（1-乙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸或其盐。
9、根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所述的化合物是4，5-二氯-6-（1-丙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸或其盐。
10、根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所说的化合物是4，5-二氯-6-（1-甲基-4-氯-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸或其盐。
11、一种药用组合物，它包括治疗上有效量的权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。
12、一种制备下述分子式（Ⅰ）
Figure 891008608_IMG3
的化合物或其盐的方法，其中R1是低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、苯基或吡啶基;R2是氢原子或卤素原子;而R3是氢原子或低级烷基，该法包括下述1个或1个以上的步骤：
A-Ⅰ）使分子式（Ⅱ）
Figure 891008608_IMG4
的1，2-苯二酚化合物与分子式（Ⅲ）
的乙酸化合物进行反应，生成化合物（Ⅰ），上式Ⅱ中R1和R2的定义如前所述，上式Ⅲ中Y是活性残基，而R3的定义亦如前述，或者
A-Ⅱ）氧化分子式（Ⅵ）
Figure 891008608_IMG5
的化合物，以生成化合物（Ⅰ），式（Ⅳ）中R1、R2和R3的定义均如前述;或者
A-Ⅲ）使分子式（Ⅰ-A）
Figure 891008608_IMG6
的化合物水解，以生成分子式（ⅠB）
的化合物，上式（Ⅰ-A）和（Ⅰ-B）中，R1和R2的定义均如前述，或者
A-Ⅳ）使分子式（Ⅰ-C）
Figure 891008608_IMG8
的化合物卤化，以生成分子式（Ⅰ-D）
Figure 891008608_IMG9
的化合物，上述二式中R1和R3的定义均如前述;而R21是卤素原子;和
B）或者也可再将上述产物转化成其盐的形式。
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