CN87100531A - 5，6-二氢-2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮类 - Google Patents

5，6-二氢-2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮类 Download PDF

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Abstract

新的5，6-二氢-2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮类，它可以有效地破坏或防止受原生动物侵害的机体内这类原生动物的生长。

Description

2-苯基-不对称-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮和它们在控制球虫病方面的应用在美国专利3，912，723中已有介绍。上述三嗪中的苯基部分尤其可被苯甲酰基，α-羟基-苯甲基和苯磺酰基取代。
公布的欧洲专利申请0，154，885已经公开了取代的2-苯基-六氢-1，2，4-三嗪-3，5-二酮和它们在消灭原生动物方面的应用。
由于在2-苯基部分有特殊的取代，使5，6-二氢-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮，对破坏和防止受原生动物侵害的机体内的原生动物的生长是十分有效的，故本申请叙述的5，6-二氢-2-苯基-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮不同于上述三嗪类。
本发明是关于具有下式（Ⅰ）的5，6-二氢-2-（取代的苯基）-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮，及其药学上可接受的酸加成盐、金属或胺取代的盐类和其立体异构体。
Figure 87100531_IMG28
其中：Ar是噻吩基，卤素取代的噻吩基，萘基或下式所示基团
R是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，芳基或（芳基）C1-6烷基;
R1是氰基或基团-C（＝X）-y-R9;X是O或S，y是O，S，NR10或直接键;R9是氢，芳基，C3-6环烷基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基-羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;当y是直接键时，R9也可为卤素;R10是氢，C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基;或者R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基;
R2，R3，R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，（三氟甲基）-磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，或（C1-6烷基羰基）氨基;
R4和R5各自独立地是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，（芳基）C2-6链烯基或者可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基-羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
R5也可以是C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，（芳基）C1-6烷氧基羰基或（芳基）羰基;
其中芳基是苯基，可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基和（C1-6烷基羰基）氨基。
在前面的定义中，“卤素”一词是对氟，氯，溴和碘的总称，“C1-6烷基”意指包括含1至6个碳原子的直链和支链的饱和烃基，如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，丁基，戊基，己基等;“环C3-6烷基”包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基;“C2-6链烯基”意指包括含一个双键、有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基，3-丙烯基，2-丁烯基，等;“C2-6炔基”指包括含一个叁键、有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基，3-丙炔基，2-丁炔基等。
本发明中优选的化合物为：其中Ar是卤代噻吩基或式（a）基团，其中R6和R7各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷氧基，羟基或C1-6烷基;R8是氢，R是氢，C1-6烷基，苯基或卤代苯基;R2和R3各自独立地是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;R4是氢或C1-6烷基。
本发明中特别优选的化合物为上述优选化合物中具备下列条件者：Ar是式（a）基团，其中R6是卤素，R7和R8是氢，R是氢或C1-6烷基，R2和R3独立地是卤素或氢。
本发明中更特别优选的化合物为具备下列条件的上述特别优选的化合物：R6是4-氯，R是氢，R2是2-氯，R3是6-氯或氢，R4是氢。
本发明中最优选的化合物为：2，6-二氯-α（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈和2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈及其药学上可以接受的酸加成盐、金属或胺取代盐类。
使相应的具有式（Ⅱ）的1，2，4-三嗪-3，5-（2H，4H）二酮进行还原反应，可以很方便地制得式（Ⅰ）化合物，或其酸加成盐，金属或胺取代盐类，这样制得的式（Ⅰ）化合物中，R5是氢，该化合物可用式（Ⅰ-a）表示，如果需要，随后使式（Ⅰ-a）化合物与试剂R5a-W（Ⅲ）反应，这样制得的式（Ⅰ）化合物中R5就不是氢了，该化合物可用式（Ⅰ-b）表示。（Ⅲ）中W表示一个适当的活性离去基团，如卤素，象氯，溴或碘，或磺酰氧基，象甲磺酰氧基或4-甲基苯基-磺酰氧基，假如R5不是氢，则R5-a具有前面R5的意义。
Figure 87100531_IMG30
按照已知的方法，可方便地进行上述还原反应，将1，2，4-三嗪-3，5-（2H，4H）-二酮转变为5，6-二氢-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）二酮部分。例如在公布的欧洲专利申请0，154，885及其参考文献中叙述了多种这类方法。
例如上述还原反应可在合适的催化剂如阮内镍、铂、钯、铂（Ⅳ）氧化物等存在下，使式（Ⅱ）原料与氢接触来进行。最好使原料（Ⅱ）在乙酸中与锌或在盐酸中与氯化亚锡（Ⅱ）进行还原反应，也可在惰性反应的有机溶剂或这类溶剂如低级链烷醇，象甲醇或乙醇;烃，象甲苯或二甲苯;酮，象2-丙酮，1-丁酮;醚，象四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷;酯，象乙酸乙酯;N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺;吡啶;乙酸的混合物存在下进行。可用较高温度以增加反应速率。
按照工艺上已知的N-烷基化方法可用试剂R5-a-W使（Ⅰ-a）进行烷基化反应。该烷基化反应可方便地在下列惰性有机溶剂中进行，如芳烃，象苯，甲苯，二甲苯等;低级链烷醇，象甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮，象2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，象1，4-二噁烷，1，1′-氧代双乙烷，四氢呋喃等;N，N-二甲基甲酰胺（DMF）;N，N-二甲基乙酰胺（DMA）;硝基苯;二甲亚砜（DMSO）;1-甲基-2-吡啶烷酮;及类似物。加入适当的碱，如碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，氢化钠或有机碱，如N，N-二乙基乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，可用以吸收反应过程中释放出的酸。在某些情况下，加入碘化物，最好是碱金属碘化物，是合适的。适当提高温度可增加反应速率。
下式（Ⅰ-C）表示的R1是氰基的式（Ⅰ）化合物也可以通过将式（Ⅳ）三嗪中的羟基转变为氰基来制备。
将（Ⅳ）转变为（Ⅰ-C）可用工艺上已知的方法来实现。例如，先把羟基转变为适当的离去基团，然后将该离去基团（在所得式（Ⅴ）的中间体中）转变为氰基。
Figure 87100531_IMG32
式（Ⅴ）中，W为一适当的活性离去基团，如卤素，象氯，溴或碘，或者磺酰氧基，象甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
例如，当W表示氯时，使（Ⅳ）在适当的惰性反应溶剂中与亚硫酰氯反应，可以制得中间体（Ⅴ）。
要将（Ⅴ）转化为（Ⅰ-C），可使（Ⅴ）与氰化物如碱金属氰化物，象氰化钾，氰化钠;氰化铜;氰化银等反应，如果需要，可有适当溶剂存在。
制备化合物（Ⅰ），也可按照工艺上已知的胺官能团芳基化的方法使式（Ⅶ）的5，6-二氢-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮与试剂（Ⅵ）反应而完成。
Figure 87100531_IMG33
式（Ⅵ）中，W表示上面规定的一个适当的活性离去基团，最好是卤素。（Ⅵ）与（Ⅶ）的反应在适当的惰性反应溶剂中进行是最方便的，最好在较高的温度和有适当碱存在。例如，适当的惰性反应溶剂可为芳烃，象苯，甲苯和二甲苯;卤代烃，象三氯甲烷和三氯乙烷;偶极非质子传递溶剂，象N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等。
按照工艺上已知的官能基转变方法可使式（Ⅰ）化合物彼此相互转变，下面将引用某些实例。
为了在说明这些官能基转变方法的示意图中简化式（Ⅰ）化合物结构的表达方式，以后将用符号D表示下式基团
Figure 87100531_IMG34
例如，其中R1是氰基的式（Ⅰ）化合物（用式（Ⅰ-C）表示）可以部分或完全水解，于是得到的式（Ⅰ）化合物中R1是羧基或氨基羰基，前一化合物用式（Ⅰ-e）表示，后者用（Ⅰ-d）表示。所谓部分水解反应最好在含水的酸性介质（如硫酸、盐酸或磷酸水溶液）中，在室温或略高一些的温度下进行。当增加反应温度或反应时间或两者都增加时，则完全水解。在所谓完全水解的反应中，向反应混合物中加入第二种酸（如乙酸）可能是有利的。依次按照由（Ⅰ-C）得到（Ⅰ-e）时的相同方法，将起始化合物（Ⅰ-d）酸的水溶液处理，则式（Ⅰ-d）化合物可进一步水解得到式（Ⅰ-e）化合物。
Figure 87100531_IMG35
此外，也可使式（Ⅰ-C）化合物与硫化氢反应，使式（Ⅰ-C）化合物转变为相应的式（Ⅰ）化合物（其中R1是氨基硫代甲基），该化合物用式（Ⅰ-f）表示，这一反应最好在适宜的溶剂（如吡啶）中进行，也可在有机碱，如三烷基胺，象三乙胺存在下进行。
Figure 87100531_IMG36
用适宜的卤化剂，如亚硫酰氯，五氯化磷，硫酰氯处理式（Ⅰ-e）的酸可使之转变为相应的酰基卤式（Ⅰ-g），起始的酰基卤化合物（Ⅰ-g）与适当的胺反应，可使之进一步衍生为相应的酰胺（Ⅰ-h），反应可在适当溶剂如醚，象四氢呋喃，乙腈，三氯甲烷或二氯甲烷中进行。
或者，酰基卤（Ⅰ-g）在路易斯酸催化剂如氯化铝存在在下与苯或取代的苯反应，可方便地使（Ⅰ-g）转变为相应的芳基酮（Ⅰ-i）;（Ⅰ-g）与烷基金属如甲基锂，丁基锂反应可生成烷基酮（Ⅰ-j），反应可在适当催化剂如碘化亚铜存在下进行;或者（Ⅰ-g）在适当溶剂如四氢呋喃中与烷基金属配合物反应也可生成（Ⅰ-j）。
通过适当的醇解反应，酰基卤（Ⅰ-g）也可转变为相应的酯（Ⅰ-K）。或者，酸（Ⅰ-f）可被酯化，这可按照工艺上已知的方法来进行，如在适当的溶剂中有碱存在下用烷萘卤处理起始物酸，如在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中有碱金属碳酸盐存在下进行上述反应;或在能形成酯官能团的试剂如二环己基碳二亚胺存在下，使（Ⅰ-g）与适当的醇反应，完成酯化过程。
Figure 87100531_IMG37
按照工艺上已知的方法，例如按照上述由（Ⅰ-a）制备（Ⅰ-b）时的相同方法，将式（Ⅰ）化合物（其中R4或R5是氢）N-烷基化或N-酰基化，可使其转变为式（Ⅰ）化合物（其中R4和/或R5不是氢）。
在含水氢卤酸存在下（如氢溴酸的乙酸溶液），用链烷酸处理含有Ar部分（即被一个或多个烷氧基取代的苯基）的式（Ⅰ）化合物，可将其转变为相应的烷基羰氧基化合物。上述烷基羰氧基化合物可通过适当的水解反应依次转变为相应的羟基苯基化合物，例如用卤化氢水溶液处理。
上述制备反应中很多中间体和原料都是已知化合物，可以按照工艺上已知的制备上述或类似化合物的方法制得，另一些是新的。很多这类制备方法将在后面详细介绍。
几种式（Ⅱ）中间体是已知化合物，公布的欧洲专利申请0，170，316叙述了它们的合成方法。
一般地，它们也可以通过式（Ⅷ）中间体环化，再除去得到的二酮（Ⅸ）中的基团E而制得，
Figure 87100531_IMG38
中间体式（Ⅷ）中，L表示适当的离去基团，如C1-6烷氧基，卤素等。如在中间体（Ⅷ）和三嗪二酮（Ⅸ）中所述，基团E表示适当的吸电子基团，它可以方便地从二酮（Ⅸ）中消除，如羧基，磺酰氧基，亚磺酰氧基或其前体和/或衍生物，如酯，酰胺，氰化物，C1-6烷磺酰氧基，苯磺酰氧基，C1-6烷基苯磺酰氧基和卤代苯磺酰氧基等基团。
制备中间体（Ⅱ）特别适合的方法是将中间体（Ⅷ-a）环化并消除得到的中间体（Ⅸ-a）中E1官能团。在（Ⅷ-a）和（Ⅸ-a）中，E1表示氰基，C1-6烷氧基羰基或酰氨基。
Figure 87100531_IMG39
该环化反应可以按照如Monatshefteder    Chemie，94，258-262（1963）中叙述的工艺上已知的环化过程来进行，例如，在其熔点以上加热起始化合物（Ⅷ-a），或者可在碱存在下（如乙酸钾，乙酸钠等），回流（Ⅷ-a）与适当溶剂（如芳烃，象苯，甲苯或二甲苯，如酸，象乙酸）的混合物。
消除E1官能团例如可以按照Monatshefteder Chemie，96，134-137（1965）中叙述的工艺上已知的方法来进行，例如在适当的酸性反应介质如乙酸、盐酸水溶液或它们的混合物中，将（Ⅸ-a）转变为羧酸（Ⅹ）。较高的温度可以增加反应速率。
Figure 87100531_IMG40
这样得到的羧酸（Ⅹ）可转变为中间体（Ⅱ），这可通过工艺上已知的脱羧反应过程来进行，例如加热羧酸（Ⅹ）或加热羧酸（Ⅹ）的2-巯基乙酸溶液，如美国专利3，896，124中所述。
中间体（Ⅷ）一般可以通过重氮盐（Ⅺ）与试剂（Ⅻ）反应而制得。
如在（Ⅺ）中所述，X-意为适当的阴离子，如在（Ⅻ）中所述，E和L具有前面规定的含意。
（Ⅺ）和（Ⅻ）的反应可在适当的反应介质中方便地进行，如Monatshefte    der    Chemie，94，694-697（1963）中所述。合适的反应介质例如有乙酸钠水溶液，吡啶等。
原料重氮盐（Ⅺ）可通过工艺上已知的方法，由相应的胺（ⅩⅢ）制得，例如在适当的反应介质中使上述胺与碱金属或碱土金属亚硝酸盐（如亚硝酸钠）反应。
在上述反应示意图中，Mn+是碱金属或碱土金属阳离子，而n是整数1或2。
胺（ⅩⅢ）可按照类似于美国专利4，005，218中叙述的方法制得。
按照上述由（Ⅱ）制备（Ⅰ）时的相同方法，通过还原相应的1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮（ⅪⅤ），可方便地制得三嗪二酮（Ⅳ），如果需要，可以按照上述由（Ⅰ-a）制备（Ⅰ-b）时的相同方法，用试剂R5-a-W（Ⅲ）使这样得到的三嗪二酮（Ⅳ-a）进一步N-烷基化。
Figure 87100531_IMG43
按照美国专利3，912，723中叙述的方法可以制得三嗪二酮（ⅪⅤ）。
R1是氰基的中间体（Ⅱ），可用式（Ⅱ-a）表示，它也可以通过将三嗪二酮（ⅩⅤ）中的羟基转变为氰基而制得。
Figure 87100531_IMG44
将（ⅩⅤ）转变为（Ⅱ-a）可通过工艺上已知的方法来进行，例如先将羟基转变为适当的离去基团，然后把这样得到的中间体（ⅩⅥ）中的上述离去基团转变为氰基，
Figure 87100531_IMG45
式（ⅩⅥ）中，W表示上面规定的适当的活性离去基团。
例如，当W表示氯时，中间体（ⅩⅥ）可通过使（ⅩⅤ）与亚硫酰氯在适当的惰性反应溶剂中反应而制得。
将（ⅩⅥ）转变为（Ⅱ-a）可通过使（ⅩⅥ）与氰化物反应来进行，例如碱金属氰化物，象氰化钾，氰化钠;氰化铜;氰化银等，如果需要可在适当的溶剂中进行。
按照上述由（Ⅵ）和（Ⅶ）制备（Ⅰ）时相同的方法，使1，2，4-三嗪-3，5-（2H，4H）-二酮（ⅩⅦ）与芳香化合物（Ⅵ）反应也可制得中间体（Ⅱ）。
Figure 87100531_IMG46
式（Ⅱ）的各中间体也可按照工艺上已知的官能基转变方法相互转变。某些这种基团转变过程可用下面示意图表示。为了简化这些示意图中中间体（Ⅱ）结构式的表达，以下将用符号D′表示基团，
Figure 87100531_IMG47
按照上述由（Ⅰ-C）到（Ⅰ-d），（Ⅰ-C）到（Ⅰ-e）和（Ⅰ-d）到（Ⅰ-e）转变的相同方法，可以方便地进行由（Ⅱ-a）到（Ⅱ-b），（Ⅱ-a）到（Ⅱ-C）和（Ⅱ-b）到（Ⅱ-C）的转变。
还有一系列这样的官能团转变可用下面的示意图表示。
Figure 87100531_IMG48
按照上述由（Ⅰ-C）到（Ⅰ-f），（Ⅰ-f）到（Ⅰ-g），（Ⅰ-g）到（Ⅰ-h），（Ⅰ-f）到（Ⅰ-k），（Ⅰ-g）到（Ⅰ-j）和（Ⅰ-g）到（Ⅰ-i）转变时的相同方法，可以方便地进行由（Ⅱ-a）到（Ⅱ-d），（Ⅱ-d）到（Ⅱ-e），（Ⅱ-e）到（Ⅱ-f），（Ⅱ-d）到（Ⅱ-i），（Ⅱ-e）到（Ⅱ-i），（Ⅱ-e）到（Ⅱ-h）和（Ⅱ-e）到（Ⅱ-g）的转变。
按照工艺上已知的方法，例如上述由（Ⅰ-a）制备（Ⅰ-b）时的方法，通过使中间体（Ⅱ）（其中R4是氢）N-烷基化可使之转化为式（Ⅱ）化合物（其中R4不是氢）。
按照上述式（Ⅰ）化合物进行类似下述转变的相同方法，可将含有被一个或多个烷氧基取代的苯基的中间体（Ⅱ）转变为相应的烷基羰基氧基化合物，它又可进一步转变为相应的羟基苯基化合物。
本发明的其它特点包括，在上述制备示意图中提到的一些中间体是新的化合物。
更具体地说，中间体（Ⅱ）（其中R1不是氰基）和中间体（Ⅱ）（其中R1是氰基）并且在后一种情况时要满足下列条件之一：
a）R不是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基或芳基;或
b）Ar不是这样的式（a）基团，即基团中R6不是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷磺酰基;或
c）R2不是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;或
d）R4不是氢，
可用式（Ⅱ-j）表示的上述中间体及其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，和其立体异构体是新的化合物，
Figure 87100531_IMG49
式（Ⅱ-j）表示的优选的，特别优选的和更加特别优选的中间体是其中那些可制得优选的，特别优选的和更加特别优选的式（Ⅰ）化合物的中间体，即其中的Ar′，γ，γ1，γ2，γ3及γ4和优选的，特别优选的以及更加特别优选的式（Ⅰ）化合物中相应的基团Ar，R，R1，R2，R3及R4具有相同的前述定义的那些中间体。
此外，具有下列取代基的中间体（Ⅱ）的药学上可接受的金属或胺取代盐，及其立体异构体也是新化合物。式（Ⅱ）中的Ar是式（a）基团，其中R6，R7和R8各自独立地表示氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，或C1-6烷磺酰基;R2和R3各自独立地表示氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;其中R1是氰基，R4是氢，其中R是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基或者可被多达3个取代基任意取代的苯基，这样的取代基各自独立地选自卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基和C1-6烷磺酰氧基，上述化合物可用式（Ⅱ-K）表示。
Figure 87100531_IMG50
具有下述取代基的式（Ⅱ-R）中间体的那些金属或胺盐是优选的，其中R6-a是卤素并且最好是氯，R7-a和R8-a是氢，R9是氢或C1-6烷基并且最好是氢，R2-a和R3-a独立表示氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基并且最好R2-a是氯和R3-a是氢或氯。
中间体（Ⅱ-j）和（Ⅱ-R）二者不仅是制备式（Ⅰ）化合物的有用新化合物，而且也都具有抗原生动物（更具体地说抗球虫）的活性。
经过适当的酸处理，式（Ⅰ）化合物和中间体（Ⅱ）可以转变为它们在治疗上具有活性的非毒性的酸加成盐形式，这些酸可以是无机酸，例如氢卤酸，象盐酸，氢溴酸等，和硫酸，硝酸，磷酸等;或是有机酸，如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，（Z）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似酸。反之，盐的形式也可通过碱处理转变为游离碱形式。
含有一个或多个酸性质子的式（Ⅰ）化合物和中间体（Ⅱ），经过适当的有机碱或无机碱处理后，也可以转变为它们在治疗上具有活性的非毒性的金属或胺取代盐的形式。适当的无机碱例如可以是氨，或来自碱金属或碱土金属的碱类，如碱金属或碱土金属的氧化物或氢氧化物，象氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化钙，氧化钙等;碱金属或碱土金属的氢化物，象氢化钠，氢化钾等;碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐，象碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钙等。适当的有机碱例如可以是伯，仲和叔脂肪族和芳香族胺类，例如甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，四种丁胺异构体，二甲胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二异丙胺，二正丁基胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基吗啉，三甲胺，三丙胺，喹宁环，吡啶，喹啉，异喹啉，二乙醇胺和1，4-二氮杂二环〔2，2，2〕辛烷;或季铵碱如四甲基氢氧化铵，三甲基苄基氢氧化铵，三乙基苄基氢氧化铵，四乙基氢氧化铵和三甲基乙基氢氧化铵。
从式（Ⅰ）和式（Ⅱ）可以看出，本发明化合物有一个不对称碳原子，因此，这些化合物可以两种不同的对映体形式存在。式（Ⅰ）化合物和中间体（Ⅱ）的纯对映体形式可以用工艺上已知的方法得到。
化合物（Ⅰ）和中间体（Ⅱ），及其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，可能的立体异构体，都可有效的杀灭原生动物。例如，已发现上述化合物具有抵抗很多种原生动物的活性，如肉足虫纲，鞭毛总纲，纤毛亚门和孢子虫纲。
化合物（Ⅰ）和中间体（Ⅱ），及其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，可能的立体异构体，尤其可有效的杀灭根足虫纲，例如内变形虫属;和鞭毛总纲，例如毛滴虫属，象阴道毛滴虫，组织滴虫属，象黑头组织滴虫和锥体虫属各种类。
从它们杀灭原生动物的有效活性看，本发明化合物成为破坏或防止原生动物生长的有用工具，更具体地说，它们能有效地用以治疗受这些原生动物侵害的机体。
从杀灭原生动物的有效活性来看，本发明提供了有价值的组合物，其中包括作为活性组分的化合物（Ⅰ）和中间体（Ⅱ），它们的酸加成盐，金属或胺取代盐，或可能的立体异构体，这些活性组分存于溶剂或者固体的，半固体的或液体的稀释剂或载体中。此外，本发明还提供了杀灭原生动物的有效方法，即使用抗原生动物有效量的上述化合物（Ⅰ）和中间体（Ⅱ），或者它们的酸加成盐或金属或胺取代的盐类。抗原生动物的组合物，不论单独含有有效量的活性化合物（Ⅰ）或活性中间体（Ⅱ），还是含有上述物质与其它治疗上有活性的成分的混合物，再与适当的载体混合，都可以按通常用药途径需要的常规制药技术很容易地制得。
较好的组合物应制成剂量单位形式，即每剂量单位包含有效量的活性成分和与之混合的适当载体。虽然在单位剂量中活性成分的量可以在相当宽的范围内变化，但是含有大约10到2，000毫克活性成分的剂量单位是更可取的。
从化合物（Ⅰ）和中间体（Ⅱ）的抗原生动物的性质来看，很明显，本发明提供了一种方法，以抑制和/或消除患有由一种或多种上述原生动物引起的疾病的温血动物内原生动物的发展，即将抗原生动物有效量的化合物（Ⅰ）和中间体（Ⅱ），它的药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，或可能的立体异构体形式引入上述动物体内。
更具体地说，从它们在杀灭球虫时极其有效的活性来看，本发明化合物在破坏或防止温血动物中球虫生长方面是很有用的。因此，化合物（Ⅰ）和中间体（Ⅱ），它们的酸加成盐，金属或胺取代盐和可能的立体异构体是特别有用的抗球虫剂和抑制球虫剂。
由于它们有用的抗球虫和抑制球虫活性，该主题化合物可以和上述任何固体的，半固体的或液体的稀释剂或载体混合后引入体内。此外，由于它们有用的抑制球虫活性，该主题化合物不但可以溶于或悬浮于饮水中引入体内，也可以与供给温血动物的任何种类的食物相混合引入体内。
举出下面实例是想说明而不是限制本发明的范围。
如不特别指明，所有的份都以重量计。
A）中间体的制备
实例1
步骤A
将16份亚硫酰氯在5分钟内滴加到16份2-〔3-氯-4-〔（2，4-二氯苯基）羟甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-（2H，4H）-二酮和150份三氯甲烷的搅拌着的混合物中。加完后，在回流温度继续搅拌3小时。将反应混合物真空蒸发。加入甲苯，再次蒸发，得到2-〔3-氯-4-〔氯（2，4-二氯苯基）甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮。
将12份2-〔3-氯-4-〔氯（2，4-二氯苯基）甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮和5.4份氰化铜的混合物搅拌，并先在130℃加热3小时，再在180℃加热3小时。冷却后，将沉淀的产品溶于三氯甲烷和甲醇〔90∶10（体积比）〕的混合物中。滤除无机沉淀物，真空蒸发滤液。残余物经硅胶柱层析纯化，先用三氯甲烷和乙腈〔93∶7（体积比）〕的混合物体为洗脱剂。收集纯组分，蒸除洗脱剂。残余物溶于20份N，N-二甲基甲酰胺和25份1，1′-氧代双乙烷中。使产品结晶，滤出并干燥，得到2-氯-α-（2，4-二氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈（中间体1）。
步骤B
将43.2份4-氯苯乙腈在90份四氢呋喃中的溶液在5分钟内滴加到68份1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯，230份50%氢氧化钠溶液，5份N，N，N-三乙基苯甲铵盐酸盐和360份四氢呋喃形成的搅拌着的混合物中。加完后，在60℃继续搅拌4小时。反应混合物倒入2000份碎冰中。用浓盐酸酸化，分开各层，用二氯甲烷萃取水相，将合并的萃取物干燥、过滤，蒸发，残余物在2，2′-氧代双丙烷中结晶。滤出产品并干燥，得到α-（4-氯苯基）-2-甲氧基-4-硝基苯乙腈。
将8.1份α-（4-氯苯基）-2-甲氧基-4-硝基苯乙腈，2份4%噻吩甲醇溶液和200份甲醇的混合物在常压和50℃下，用2份5%铂/炭催化剂氢化。吸收的氢气达到理论计算量后，滤除催化剂，真空蒸发滤液，在少量异丙醇中搅拌残余物。滤出产品并干燥，得到4-氨基-α-（4-氯苯基）-2-甲氧基苯乙腈。
将1.25份亚硝酸钠在10份水（约10℃）中的溶液，在15分钟内滴加到5.6份4-氨基-α-（4-氯苯基）-2-甲氧基苯乙腈，6.2份浓盐酸和50份乙酸组成的搅拌并冷却（5-10℃）的混合物中。加完后，整个混合物搅拌60分钟，然后加入3，6份无水乙酸钠和2.8份（2-氰基乙酰基）氨基甲酸乙酯，室温下继续搅拌2小时。将反应混合物倒入250份水中。滤出产品，用水洗涤并溶解在三氯甲烷和甲醇〔90∶10（体积比）〕的混合物中。将有机层干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇〔95∶5（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组分并真空蒸去洗脱剂，得到〔2-〔〔4-〔（4-氯苯基）氰甲基〕-3-甲氧基苯基〕亚肼基〕-2-氰基乙酰基〕氨基甲酸乙酯。
将8.3份〔2-〔〔4-〔（4-氯苯基）氰甲基〕-3-甲氧基苯基〕亚肼基〕-2-氰基乙酰基〕氨基甲酸乙酯，1.77份无水乙酸钾和100份乙酸的混合物在回流温度搅拌2小时。将反应混合物在真空下蒸发，残余物在水中搅拌，滤出产品并溶解在三氯甲烷中。有机层经干燥，过滤和蒸发。残余物用硅胶柱层析纯化，以三氯甲烷和甲醇〔90∶10（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组分，真空蒸去洗脱剂，得到2-〔4-〔（4-氯苯基）氰甲基〕-3-甲氧基苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-腈。
将4份2-〔4-〔（4-氯苯基）氰甲基〕-3-甲氧基苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-腈，24份浓盐酸和40份乙酸的混合物搅拌回流3小时。反应混合物真空蒸发，残余物在水中搅拌。用三氯甲烷和甲醇〔90∶10（体积比）〕的混合物萃取产品。将萃取液干燥，过滤并蒸发，得到2-〔4-〔（4-氯苯基）氰甲基〕-3-甲氧基苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸。
将4.2份2-〔4-〔（4-氯苯基）氰甲基〕-3-甲氧基苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸和13份2-巯基乙酸的混合物在175℃搅拌加热2小时。冷却后，加入150份水。滗去水相，剩下的油状物加水搅拌。整个体系用碳酸氢钠处理。产品用三氯甲烷和甲醇〔90∶10（体积比）〕的混合物萃取。萃取液经干燥，过滤和蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇〔97∶3（体积比）〕的混合物体为洗脱剂。收集纯组分，真空蒸去洗脱剂。残余物在8份乙腈中结晶。滤出产品，用2，2′-氧代双丙烷洗涤并干燥，得到α-〔4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）-3-甲氧基苯乙腈（中间体2）。
按照同样的步骤还制得下列中间体：
Figure 87100531_IMG51
Figure 87100531_IMG52
Figure 87100531_IMG53
实例2
于室温下在5分钟内向30份硫酸水溶液〔90∶10（体积比）〕中分批加入2份2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）-苯乙腈。加完后，在80℃继续搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，滤出产品，用水洗涤，并用硅胶柱层析纯化，以三氯甲烷和甲醇〔95∶5（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组分，真空蒸发洗脱剂。残余物置于2，2′-氧代双丙烷中搅拌。滤出产品并干燥，得到1.1份（54%）2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4.5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰胺;熔点160.7℃（中间体26）。
按照相同的步骤，用相当量的适宜原料，还制得2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4.5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰胺;熔点276.4℃（中间体27）。
实例3
在室温下将1.5份2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈加到9.2份浓硫酸、5份乙酸和5份水的搅拌着的混合物中。整个体系搅拌回流18小时。将反应混合物倒入100份冰水中。滤出产品，用水洗涤，并经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷，甲醇和乙酸〔95∶4∶1（体积比）〕的混合物作洗脱剂。收集纯组分，真空蒸去洗脱剂。残余物在2，2′-氧代双丙烷中搅拌。滤出产品并干燥，得到0.9份（59%）2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸;熔点196.3℃（中间体28）。
实例4
将13.2份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰胺，648份浓盐酸和200份乙酸的混合物搅拌回流224小时。滤出生成的产品，用水洗涤，溶解在100份水中。用氢氧化钠溶液处理后，得到的溶液用浓盐酸酸化。滤出产品并经硅胶柱层析纯化，用甲苯，四氢呋喃和乙酸〔70∶30∶1（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组分，蒸去洗脱剂，得到3.8份（27.8%）2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸;熔点219.5℃（中间体29）。
实例5
在室温下搅拌6份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈，1.5份N，N-二乙基乙胺和40份吡啶的混合物。使气态硫化氢鼓泡通过该混合物24小时。真空蒸去溶剂，残余物置于水中搅拌，滤出沉淀的产品并在异丙醇中搅拌，再次滤出，该产品经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇〔97∶3（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组份，真空蒸去洗脱剂。残余物在16份乙腈中结晶，滤出该产品，用2，2′-氧代双丙烷洗涤并干燥，得到1.4份（21.1%）2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯基硫代乙酰胺;熔点262.7℃（中间体30）。
按照同样的步骤，还制得2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯基硫代乙酰胺（中间体31）。
实例6
将2份2.6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸和48份亚硫酰氯的混合物在回流温度搅拌1小时。蒸发反应混合物，所得残余物为2.28份（100%）2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰氯（中间体32）。
按照同样的步骤，还制得2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰氯（中间体33）。
实例7
将2.28份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰氯和18份哌啶的混合物在室温搅拌17小时（放热反应）。加入水后，该溶液用盐酸酸化。用三氯甲烷和甲醇〔95∶5（体积比）〕的混合物萃取产品，将萃取液干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷，甲醇和乙酸〔95∶4∶1（体积比）〕的混合物体为洗脱剂。收集纯组分，蒸去洗脱剂。残余物用2，2′-氧代双丙烷洗涤，并干燥，得到1份（44.0%）1-〔2-（4-氯苯基）-2-〔2，6-二氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-（3H）-基）苯基〕乙酰基〕哌啶;熔点216.9℃（中间体34）。
实例8
将2.28份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰氯，4.5份吡咯烷和40份乙腈的混合物在室温搅拌17小时。真空蒸发后，残余物溶解在水中，混合物用盐酸酸化。用三氯甲烷萃取产品，将萃取液干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇〔95∶5（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组分，蒸去洗脱剂。将残余物在110℃真空干燥48小时，得到0.8份（36.2%）1-〔2-（4-氯苯基）-2-〔2，6-二氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯基〕乙酰基〕吡咯烷;熔点153.9℃（中间体35）。
实例9
将6.7份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）-苯乙酰氯在45份四氢呋喃中的溶液，在5分钟内滴加到10份1-甲基哌嗪在45份四氢呋喃中的搅拌混合物中。加完后，继续在室温搅拌2小时。真空蒸发后，残余物经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇〔90∶10（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组分，并真空蒸发洗脱剂。残余物在乙腈中煮沸。冷却后，将沉淀的产品滤出，用2，2′-氧代双丙烷洗涤，然后干燥，得到4.8份（62.8%）1-〔2-（4-氯苯基）-2-〔2，6-二氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯基〕乙酰基〕-4-甲基哌嗪;熔点261.5℃（中间体36）。
根据同样的步骤，还制得2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）-N-甲基苯乙酰胺;熔点278.7℃（中间体37）。
根据同样的步骤，还制得：
2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基-N-甲基苯乙酰胺（中间体38）。4-乙酰基-1-〔2-（4-氯苯基）-2-〔2-氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-（3H）-基）苯基〕乙酰基〕哌嗪（中间体39）。
1-〔2-（4-氯苯基）-2-〔2-氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯基〕乙酰基〕-4-（苯甲基）哌嗪（中间体40）。
实例10
将4.7份三氯化铝和67.5份苯的混合物在冰浴中搅拌直到温度达到±10℃。在此低温下将4.9份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰氯在22.5份苯中的溶液在5分钟内滴入（放热反应）。加完后，室温下继续搅拌20小时。将反应混合物倒入500份冰水中，整个体系用浓盐酸酸化。用三氯甲烷萃取产品，萃取液经干燥、过滤并蒸发，残余物在硅胶上过滤纯化，用三氯甲烷和甲醇〔95∶5（体积比）〕的混合物为洗脱剂。收集纯组分，蒸去洗脱剂，残余物进一步用硅胶柱层析纯化三次，先用〔97∶3（体积比）〕、继用〔99∶1（体积比）〕三氯甲烷和甲醇的混合物、最后用〔92.5∶7.5（体积比）〕三氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。收集纯组份，真空蒸去洗脱剂，残余物用8份乙醇结晶。滤出产品，用2，2′-氧代双丙烷洗涤，干燥，得到0.7份（13.0%）2-〔3.5-二氯-4-〔1-（4-氯苯基）-2-氧代-2-苯基乙基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮;熔点143.0℃（中间体41）。
实例11
搅拌并冷冻（-70℃，2-丙酮/CO2浴）5.7份碘化亚铜在67.5份四氢呋喃中的溶液，在氮气下将37.5份甲基锂在1，1′-氧代双乙烷中形成的1.6M溶液在15分钟内滴加到上述冷溶液中。加完后，在此低温继续搅拌30分钟，在-65℃下30分钟内向此溶液中滴加4.45份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰氯和22.5份四氢呋喃的混合物。加完后，先在-60℃继续搅拌2小时，然后在-20℃搅拌1小时。滴加饱和氯化铵水溶液（放热反应）。滤出沉淀，将有机层干燥，过滤并蒸发。残余物用硅胶柱层析纯化三次：前两次用三氯甲烷和甲醇〔95∶5和98∶2（体积比）〕的混合物、然后用三氯甲烷和乙酸乙酯〔92.5∶7.5（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组分，真空蒸发洗脱剂，残余物在乙腈中搅拌。滤出产品，用2，2′-氧代双丙烷洗涤，然后干燥，得到0.8份（18.8%）2-〔3，5-二氯-4-〔1-（4-氯苯基）-2-氧代丙基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮;熔点208.4℃（中间体42）。
实例12
将5.53份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰氯和160份甲醇的混合物在回流温度搅拌1小时。蒸发后，将水加到残余物中，用二氯甲烷萃取产品，将萃取液干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷、甲醇和乙酸〔95∶4∶1（体积比）〕作洗脱剂。收集纯组分，蒸去洗脱剂。残余物进一步用硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷、己烷和甲醇〔45∶45∶10（体积比）〕的混合物作洗脱剂。收集纯组分，蒸去洗脱剂，得到0.9份（17.6%）2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸甲酯;熔点121.1℃（中间体43）。
按照同样的步骤还制得：
2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸甲酯（中间体44）。
实例13
在室温下向8.5份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸、5.5份碳酸钾和45份N，N-二甲基甲酰胺的不断搅拌的混合物中加入8.52份碘代甲烷。在40℃搅拌2小时后，将反应混合物真空蒸发。残余物置于水中搅拌。滤出沉淀的产品并溶于三氯甲烷中（剩余的水分离掉）。将有机层干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，以三氯甲烷和甲醇〔99∶1（体积比）〕的混合物作洗脱剂。收集纯组分，并真空蒸发洗脱剂。残余物在乙腈中结晶。滤出产品（滤液放置一边）并干燥，得到第一部分1.9份（20.9%）的2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4（4，5-二氢-4-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸甲酯。将上述放置一边的滤液真空蒸发，作为残余物得到第二部分4份（44%）同样的产品。总量为5.9份（64.9%）2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-4-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸甲酯;熔点173.4℃（中间体45）。
实例14
在室温下将2.84份碘代甲烷加到4份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈、1.4份碳酸钾和22.5份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中。反应混合物在40℃搅拌1.5小时。真空蒸发以后，残余物溶解在水中。滤出沉淀的产品并用水洗涤。在乙腈中结晶后，滤出产品，用2，2′-氧代双丙烷洗涤，然后干燥，得到2.5份（59.2%）2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-4-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈;熔点159.7℃（中间体46）。
按照同样的步骤还制得：
2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-〔4，5-二氢-3，5-二氧代-4-（苯基-甲基）-1，2，4-三嗪-2（3H）-基〕苯乙腈;熔点128.0℃（中间体47）;
2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-4-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酰胺（中间体48）;和（E）-2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-〔4，5-二氢-3，5-二氧代-4-（3-苯基-2-丙烯基）-2H-1，2，4-三嗪-2-基〕苯乙腈;熔点159.2℃（中间体49）。
按照同样的步骤还制得：
Figure 87100531_IMG54
实例15
将13份2，6-二氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）-α-（4-甲氧基苯基）苯乙腈和300份乙酸的混合物用溴化氢饱和，在90℃搅拌24小时。反应混合物倒进500份冰水中。滤出沉淀的产品，用水洗涤并溶于三氯甲烷中。除去剩余的水层，将有机层干燥，过滤并蒸发，残余物经硅胶柱层析纯化，以三氯甲烷和乙酸乙酯〔80∶20（体积比）〕的混合物作洗脱剂。收集纯组分，真空蒸去洗脱剂。残余物用硅胶柱层析纯化两次，以三氯甲烷和乙酸乙酯〔85∶15（体积比）〕的混合物作洗脱剂。第一部分组分收集后，蒸去洗脱剂。残余物在乙腈中结晶。滤出产品，用2，2′-氧代双丙烷洗涤，然后干燥，得到2份（14.4%）4-〔氰基〔2，6-二氯-4-（4，5-二氯-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯基〕甲基〕苯酚乙酸酯;熔点221.5℃（中间体56）。
将2.3份4-〔氰基〔2，6-二氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯基〕甲基〕苯酚乙酸酯和50份4N盐酸溶液的混合物在回流温度搅拌4小时。滤出沉淀（滤液放置一边），相继用水、异丙醇和2，2′-氧代双丙烷洗涤，然后干燥。此沉淀与上述放置一边的滤液合并，蒸去溶剂。将残余物搅拌回流4小时。真空蒸发以后，残余物溶于三氯甲烷和甲醇〔90∶10（体积比）〕的混合物中。将溶液干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，以三氯甲烷和甲醇〔95∶5（体积比）〕的混合物作洗脱剂。收集纯组分，真空蒸去洗脱剂。残余物溶于乙腈和2，2′-氧代双丙烷〔5∶20（体积比）〕的混合物中。将结晶出来的产品滤出并干燥，得到1份（48.4%）2，6-二氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）-α-（4-羟苯基）苯乙腈;熔点209.9℃（中间体57）。
实例16
在氮气下向由5份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈和40份水形成的搅拌混合物中，加入5份由9.6份氢氧化钠和100份水形成的溶液。将整个体系搅拌10分钟。滤出沉淀物。使滤液中的产品结晶。将产品滤出、用水洗涤并在50℃干燥一个周末，得到2.4份（44.6%）2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈的钠盐-水合物;熔点213.1℃（中间体58）。
根据同样的步骤，用相当量的适当原料，还制得：2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈的钾盐1 1/2 水合物;熔点150.7℃（中间体59）。
B）制备最终化合物
实例17
向1.5份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙酸和100份乙酸的搅拌回流溶液中加入3份锌。继续在回流温度搅拌30分钟。滤出锌盐，将滤液蒸发。残余物用水洗涤，然后滤出固体产品并溶于三氯甲烷和甲醇〔90∶10（体积比）〕的混合物中。将溶液干燥、过滤并蒸发。残余物用乙酸乙酯和2，2′-氧代双丙烷洗涤，然后干燥，得到0.98份（67.2%）2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙酸;熔点194.2℃（化合物1）。
实例18
向1.5份2-氯-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）-α-（4-氟苯基）-α-甲基苯乙腈和75份乙酸的搅拌回流混合物中，在30分钟内分批加入3份锌。加完后，继续搅拌回流3小时。将反应混合物趁热过滤，真空下将滤液浓缩到10份体积。浓缩物中加入水，滤出沉淀产品并经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇〔95∶5（体积比）〕的混合物作为洗脱剂。收集纯组分，真空蒸去洗脱剂。残余物在乙腈中结晶。将产品滤出，用2，2′-氧代双丙烷洗涤，然后干燥，得到0.8份（53.6%）2-氯-α-（4-氟苯基）-α-甲基-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈;熔点122.5℃（化合物2）。
实例19
按照实例17和18的步骤，用适当的原料，制得下列化合物：
Figure 87100531_IMG56
Figure 87100531_IMG57
Figure 87100531_IMG58
Figure 87100531_IMG59
实例20
4份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-4-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）-苯乙腈，12份乙酸酐和36份甲苯的混合物在回流温度下搅拌90小时。冷却后，加入16份甲醇。将溶剂真空蒸发。将残余物在水中搅拌，产物用三氯甲烷萃取。萃取液经干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷作洗脱剂。收集纯组分，并将洗脱剂蒸发。残余物在乙醇中结晶。滤出沉淀出来的产品，用2，2′-氧代双丙烷洗涤并干燥，得到2.0份（42.9%）1-乙酰基-2-〔3，5-二氯-4-〔（4-氯苯基）氰甲基〕苯基〕-1，6-二氢-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮;熔点178.1℃（化合物78）。
实例21
在室温和氮气下，于5分钟内向3份2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-4-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）-苯乙腈和20份吡啶的搅拌混合物中，滴加1.7份苯甲酰氯。加完后，在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，残余物在水中搅拌。产品用三氯甲烷萃取，萃取液经干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化两次，以三氯甲烷作洗脱剂。收集纯组分，并将洗脱剂真空蒸发。残余物在8份乙腈中结晶。滤出产品，用2，2′-氧代双丙烷洗涤并干燥，得到0.8份（20.2%）1-苯甲酰基-2-〔3，5-二氯-4-〔（4-氯苯基）氰甲基〕苯基〕-1，6-二氢-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮;熔点148.4℃（化合物79）。
实例22
按照实例20及21同样的步骤还可制得：
Figure 87100531_IMG60
实例23
在氮气下向5份2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（3H）-基）苯乙腈和40份水组成的搅拌混合物中，加入5份由9.6份氢氧化钠和100份水组成的溶液。整个系统搅拌10分钟。将沉淀物滤出。使滤液中的产品结晶。滤出产品，用水洗涤并在50℃干燥48小时，得到2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈的钠盐;（化合物86）。
按照同样的步骤，用相当量的适当原料还可制得：
2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈的钾盐（化合物87）;2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈的钠盐（化合物88）;
2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈的钾盐（化合物89）;
2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈的铵盐（化合物90）;
C）药理学实例
由下述实验得到的数据可清楚地证明，化合物（Ⅰ）和中间体（Ⅱ）及其药学上可接受的酸加成盐、金属或胺取代盐和可能的立体异物体具有很强的抗原生动物活性。这些数据只阐明本发明中所有化合物有效的抗原生动物的性质，既不在易感原生动物方面，也不在式（Ⅰ）化合物或式（Ⅱ）中间体方面限制本发明。
实例13
对禽艾美球虫（Eimeria    tenella）的抗球虫有效性试验概述
用不含抑制球虫剂的商品基本配合饲料喂养Hisex鸡
将出生18日的鸡每两只分为一组。自动供水，从感染那天（第0天）起到第7天（不包括该日）以加药饲料随意供食，给未感染与感染鸡两组，每组四只，以未加药饲料随意供食作为对照。
未加药饲料是不含抑制球虫剂的商品基本配合饲料，加药饲料是将未加药饲料与一定量受试化合物充分混合而制成。
在第0天，用含105形成孢子的禽艾美球虫卵囊从口腔给鸡接种，在第5天将粪便以下列级别定分：
0＝无血点
1＝1到2个血点
2＝3到5个血点
3＝5个以上血点
在第7天，将鸡称重，并收集粪便以及测定每克粪便中的卵囊数（OPG）来确定卵囊的产量。
表1中第一栏表示与非感染对照组比较的平均相对增重百分数。第二栏表示粪便的平均分数，第三栏表示平均卵囊数。
Figure 87100531_IMG61
Figure 87100531_IMG62

Claims (16)

1、具有式(Ⅰ)的化合物，及其药学上可以接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，或它的立体异构体，
Figure 87100531_IMG1
其中：
Ar是噻吩基，卤素取代的噻吩基，萘基或式(a)基团；
Figure 87100531_IMG2
R是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，芳基或(芳基)C1-6烷基；
R1是氰基或式-C(=X)-y-R9基团；
上述X是氧或硫，
y是氧，硫，NR10或直接键；
R9是氢，芳基，C3-6环烷基或可被芳基，羟基，氨基，单和二(C1-6烷基)氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-(C1-6烷基)-哌嗪基，4-(C1-6烷基羰基)-哌嗪基，4-(C1-6烷氧基羰基)-哌嗪基或4-((芳基)C1-6烷基)-哌嗪基任意取代的C1-6烷基；当y为直接键时，R9也可以是卤素；R10是氢，C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基；或R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-(C1-6烷基)哌嗪基，4-(C1-6烷基羰基)-哌嗪基，4-(C1-6烷氧基羰基)-哌嗪基或4-((芳基)C1-6烷基)-哌嗪基；
R2、R3、R6、R7和R8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，(三氟甲基)-磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二(C1-6烷基)氨基，或(C1-6烷基羰基)-氨基；
R4和R5各自独立地是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，(芳基)C2-6链烯基，或可被芳基，羟基，氨基，单和二(C1-6烷基)氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-(C1-6烷基)-哌嗪基，4-(C1-6烷基羰基)-哌嗪基，4-(C1-6烷氧基-羰基)-哌嗪基或4-((芳基)C1-6烷基)-哌嗪基任意取代的C1-6烷基；
R5也可以是C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，(芳基)C1-6烷氧基羰基或(芳基)羰基；
其中芳基是苯基，可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二(C1-6烷基)氨基以及(C1-6烷基羰基)氨基。
2、根据权利要求1的化合物，其中Ar是卤代噻吩基或式（a）基团，其中R6和R7各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷氧基，羟基，或C1-6烷基;R8是氢;R是氢，C1-6烷基，苯基或卤代苯基;R2和R3各自独立地是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;以及R4是氢或C1-6烷基。
3、根据权利要求2的化合物，其中Ar是式（a）基团，其中R6是卤素，R7和R8是氢，R是氢或C1-6烷基，R2和R3独立地是卤素或氢。
4、根据权利要求3的化合物，其中R6是4-氯，R是氢，R2是2-氯，R3是6-氯或氢以及R4是氢。
5、根据权利要求1的化合物，其中的化合物是2，6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-（1H）-基）苯乙腈或2-氯-α-（4-氯苯基）-4-（3，4，5，6-四氢-3，5-二氢代-1，2，4-三嗪-2（1H）-基）苯乙腈。
6、抗原生动物的组合物，含有惰性载体和作为活性成分的抗原生动物有效量的式（Ⅰ）化合物，及其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，或它的立体异构体，其中：
Ar是噻吩基，卤素取代的噻吩基，萘基或式（a）基团;
Figure 87100531_IMG4
R是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，芳基或（芳基）C1-6烷基;
R1是氰基或式-C（＝X）-y-R9基团;
上述X是氧或硫，
y是氧，硫，NR10或直接键;
R9是氢，芳基，C3-6环烷基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;而当y是直接键时，R9也可以是卤素;R10是氢，C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基;或R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-基;
R2，R3，R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，（三氟甲基）-磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，或（C1-6烷基羰基）氨基;
R4和R5各自独立地是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，（芳基）C2-6链烯基，或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌嗪基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基-羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
R5也可以是C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，（芳基）C1-6烷氧基羰基或（芳基）羰基;
其中芳基是苯基，可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基以及（C1-6烷基羰基）氨基。
7、破坏或防止受原生动物侵害的机体内这类原生动物生长的方法，包括将抗原生动物有效量的式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的酸加成盐、金属或胺取代盐，或它的立体异构体引入机体内，
其中Ar是噻吩基，卤素取代的噻吩基，萘基或式（a）基团
Figure 87100531_IMG6
R是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，芳基或（芳基）C1-6烷基;
R1是氰基或式-C（＝X）-y-R9基团;
上述X是氧或硫，
y是氧，硫，NR10或直接键;
R9是氢，芳基，C3－6环烷基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;而当y是直接键时，R9也可以是卤素;R10是氢，C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基;或R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基;
R2，R3，R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，（三氟甲基）磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，或（C1-6烷基羰基）氨基，
R4和R5各自独立地是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，（芳基）C2-6链烯基，或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基-羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
R5也可以是C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，（芳基）C1-6烷氧基羰基或（芳基）羰基;
其中芳基是苯基，可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基、硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基及（C1-6烷基羰基）氨基。
8、具有式（Ⅱ-j）的化合物，及其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，或它的立体异构体，
Figure 87100531_IMG7
其中：Ar′是噻吩基卤素取代的噻吩基，萘基或式（a′）基团，
Figure 87100531_IMG8
r是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基、芳基或（芳基）C1-6烷基;
r1是氰基或式-C（＝X）-y-R9基团;
上述x是氧或硫，
y是氧，硫，NR10或直接键;
R9是氢，芳基，C3-6环烷基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基，或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;而当y为直接键时，R9也可以是卤素;R10是氢，C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基;或R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基;
r2、r3、r6、r7和r8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，巯基，C1-6烷氧基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，（三氟甲基）-磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，或（C1-6烷基羰基）氨基;
r4是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，（芳基）C2-6链烯基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基-羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
其中芳基是苯基，可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基、三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷巯基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基以及（C1-6烷基羰基）氨基;
假若r1是氰基时，则要满足下列条件之一：
a）r不是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基或芳基;或
b）Ar不是式（a）基团，其中在所说的式（a）基团中r6不是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷磺酰基;或
c）r2不是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;或
d）r4不是氢。
9、抗原生动物的组合物，含有惰性载体和作为活性成分的抗原生动物有效量的式（Ⅱ-j）化合物或其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，或它的立体异构体，
Figure 87100531_IMG9
其中，Ar′是噻吩基，卤素取代的噻吩基，萘基或式（a′）基团，
Figure 87100531_IMG10
r是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，芳基或（芳基）C1-6烷基;
r1是氰基或式-C（＝x）-y-R9基团;
上述x是氧或硫，
y是氧，硫，NR10或直接键;
R9是氢，芳基，C3-6环烷基，或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基，或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
当y是直接键时，R9也可以是卤素;R10是氢，C1-6烷基，或（芳基）C1-6烷基;或R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6-烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基，或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基;
r2，r3，r6，r7和r8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，（三氟甲基）-磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，或（C1-6烷基羰基）氨基;
r4是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，（芳基）C2-6链烯基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基、4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基-羰基）哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
其中芳基是苯基，它可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基和（C1-6烷基羰基）氨基;
假若r1是氰基时，则要满足下列条件之一：
a）r不是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基或芳基;或
b）Ar′不是式（a）基团，其中在所说的式（a）基团中r6不是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷磺酰基;或
c）r2不是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;或
d）r4不是氢。
10、破坏或防止受原生动物侵害的机体内这类原生动物生长的方法，包括将抗原生动物有效量的式（Ⅱ-j）化合物，或其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，或它的立体异构体引入机体内，
其中Ar′是噻吩基，卤素取代的噻吩基，萘基或式（a′）基团，
Figure 87100531_IMG12
r是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，芳基或（芳基）C1-6烷基;
r1是氰基或式-C（＝x）-y-R9基团;
上述x是氧或硫，
y是氧、硫，NR10或直接键;
R9是氢，芳基，C3-6环烷基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）-C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;当y是直接键时，R9也可是卤素;R10是氢，C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基;或R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基;
r2，r3，r6，r7和r8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，（三氟甲基）-磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，或（C1-6烷基羰基）氨基;
r4是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，（芳基）C2-6链烯基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌嗪基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基-羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
其中的芳基是苯基，可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基以及（C1-6烷基羰基）氨基;
假若r1是氰基时，则要满足下列条件之一：
a）r不是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，或芳基;或
b）Ar′不是式（a）基团，其中在所说的式（a）基团中r6不是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷磺酰基;或
c）r2不是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;或
d）r4不是氢。
11、具有式（Ⅱ-K）的化合物的药学上可接受的金属或胺取代盐，或它的立体异构体，
Figure 87100531_IMG13
其中R6-a，R7-a和R8-a各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷磺酰基;R2-a和R3-a各自独立地是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;以及R9是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基或可被至多3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地选自卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基和C1-6烷磺酰氧基。
12、抗原生动物的组合物，它含有惰性载体和作为活性成份的抗原生动物有效量的式（Ⅱ-K）化合物的药学上可接受的金属或胺取代盐，或它的立体异构体，
Figure 87100531_IMG14
其中R6-a、R7-a和R8-a各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷磺酰基;R2-a和R3-a各自独立地是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;Ra是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基或可被至多3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地选自卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基和C1-6烷磺酰氧基。
13、破坏或防止受原生动物侵害的机体内该原生动物生长的方法，包括将抗原生动物有效量的式（Ⅱ-K）化合物的药学上可接受的金属或胺取代盐，或它的立体异构体引入机体内，
Figure 87100531_IMG15
其中：R6-a、R7-a和R8-a各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷磺酰基;R2-a和R3-a各自独立地是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;Ra是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基或可被至多3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地选自卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基以及C1-6烷磺酰氧基。
14、式（Ⅰ）化合物，及其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，或它的立体异构体的制备方法，
Figure 87100531_IMG16
式中Ar是噻吩基，卤素取代的噻吩基，萘基或式（a）基团;
Figure 87100531_IMG17
R是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，芳基或（芳基）C1-6烷基;
R1是氰基或式-C（＝x）-y-R9基团;上述x是氧或硫，
y是氧，硫，NR10或直接键;
R9是氢，芳基，C3-6环烷基，或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基，或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;当y是直接键时，R9也可以是卤素;R10是氢，C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基;或R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基;
R2、R3、R6、R7和R8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，（三氟甲基）-磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，或（C1-6烷基羰基）氨基;
R4和R5各自独立地是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，（芳基）C2-6链烯基，或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基-羰基）-哌嗪基，或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
R5也可以是C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，（芳基）C1-6烷氧基羰基或（芳基）羰基;
其中芳基是苯基，可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基以及（C1-6烷基羰基）氨基;该方法的特征在于：
a）将式（Ⅱ）中间体还原得到式（Ⅰ-a）化合物，然后可用试剂（Ⅲ）使（Ⅰ-a）发生N-烷基化反应，得到式（Ⅰ-b）化合物：
Figure 87100531_IMG18
R5-a-W（Ⅲ）
其中W为活性离去基团，R5-a与R5意义相同，但不是氢，
Figure 87100531_IMG19
b）将式（Ⅴ）化合物与氰化物反应，如需要，可在惰性反应溶剂中进行，
Figure 87100531_IMG20
其中W是活性离去基团;
c）将式（Ⅶ）的5，6-二氢-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮用式（Ⅵ）的苯衍生物进行芳基化，最好在惰性反应溶剂中进行，
Figure 87100531_IMG21
式中W为活性离去基团;
并且可用官能团转换反应使式（Ⅰ）化合物选择性地互相转变;如果需要，将式（Ⅰ）化合物用适宜的酸或碱处理，可以转变为在治疗上有活性的非毒性的酸加成盐，金属或胺取代盐的形式，或者反过来，将酸加成盐，金属或胺取代盐用酸或碱处理，可转变为游离的基本形式;和/或制备它的立体异构体。
15、式（Ⅱ-j）化合物，及其药学上可接受的酸加成盐，金属或胺取代盐，或它的立体异构体的制备方法，
式中Ar′是噻吩基，卤素取代的噻吩基，萘基或式（a′）基团，
Figure 87100531_IMG23
r是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基，芳基或（芳基）C1-6烷基;
r1是氰基或式-C（＝x）-y-R9基团;
上述x是氧或硫，
y是氧，硫，NR10或直接键;
R9是氢，芳基，C3-6环烷基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基，当y是直接键时，R9也可以是卤素;R10是氢，C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基;或R9和R10与连接该R9和R10的氮原子一起形成哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基;
r2、r3、r6、r7和r8各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，（三氟甲基）-磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，或（C1-6烷基羰基）氨基;
r4是氢，芳基，环C3-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，（芳基）C2-6链烯基或可被芳基，羟基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，哌啶基，吡咯烷基，4-吗啉基，哌嗪基，4-（C1-6烷基）-哌嗪基，4-（C1-6烷基羰基）-哌嗪基，4-（C1-6烷氧基-羰基）-哌嗪基或4-（（芳基）C1-6烷基）-哌嗪基任意取代的C1-6烷基;
其中芳基是苯基，可被至多3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基、三氟甲基，羟基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷磺酰基，C1-6烷亚磺酰基，三氟甲基磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和二（C1-6烷基）氨基和（C1-6烷基羰基）氨基;
假若r1是氰基时，则要满足下列条件之一：
a）r不是氢，C1-6烷基，环C3-6烷基或芳基;或
b）Ar′不是式（a）基团，其中在所说的式（a）基团中r6不是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷磺酰基;或
c）r2不是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;或
d）r4不是氢;该方法的特征在于
a、从式（Ⅸ）中间体三氮杂二酮中除去基团E，
Figure 87100531_IMG24
其中E代表吸电子基团，除去基团E，可在较高温度下进行，如果需要，可在酸存在下进行，选用的酸可作为溶剂，再需要时，可在惰性反应溶剂存在下进行;
b、用氰化物与式（ⅩⅥ）中间体反应，
Figure 87100531_IMG25
其中W代表活性离去基团，如果需要，可在惰性反应溶剂中进行;并且用官能团转换反应，使式（Ⅱ-j）化合物选择性地互相转变，如果需要，将式（Ⅰ）化合物用适当的酸或碱处理，以转变成治疗上有活性的非毒性的酸加成盐，金属或胺取代盐的形式，或者反过来，将酸加成盐，金属或胺取代盐用碱或酸处理，可转变为游离的基本形式;和/或制备它的立体异构体。
16、式（Ⅱ-K）化合物的药学上可接受的金属或胺取代盐，或其立体异构体的制备方法，
Figure 87100531_IMG26
式中R6-a、R7-a和R8-a各自独立地是氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，或C1-6烷磺酰基;R2-a和R3-a各自独立地是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基;R9是氢，C1-6烷基;环C3-6烷基或可被至多3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地选自卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基和C1-6烷磺酰氧基;该方法的特征在于将有机或无机碱加到式（Ⅱ-K）中间体或其立体异构体中，
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