CN1411445A - 3－羟基吡啶甲酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式(I)化合物的制备方法，其中：n、Q1、Q2、X1、X2、Y和Z的定义与说明书的相同。

Description

3-羟基吡啶甲酸衍生物的制备方法
本发明涉及制备3-羟基吡啶甲酸衍生物，更具体地说是3位被氧原子取代、4位被任选地取代的吡啶甲酸衍生物的制备方法。
在文献中，特别是专利申请WO-A-99/11127和Kuzo Shibata等著的出版物(抗生素杂志(The Journal of Antibiotics)，51(12)，(1998)，1113-1116)可已知这类对植物的植物病原体真菌具有杀真菌性质的3-羟基吡啶甲酸衍生物。
但是，所提出的制备方法不可以得到4-位取代的3-羟基吡啶甲酸衍生物。特别是这些出版物揭示的化合物都来自于天然化合物的麝香发酵而得到。
JP-11228542和EP-A-0 690 061的专利申请出版物中也可了解到其它3-羟基吡啶酰胺衍生物。其中提供的制备方法并不能得到本申请中所有的衍生物。
因此，本发明涉及制备通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物的新方法：
Figure A0180345100151
其中：
·n代表0或1，
·Q1选自氧原子或硫原子、基团NR1或N-NR4R5，
·Q2选自OR2或SR3，或是-NR4R5，或者
·Q1和Q2可一起形成含2-3个氧和/或氮原子的5-7元环，它可任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素或烷基或卤代烷基的取代基所取代，
·Z选自氢原子，氰基或烷基，烯丙基、芳基，芳烷基，炔丙基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，氰基烷基，卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷氨基烷基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，氨基羰基氨基烷基，烷氧基羰基，N-烷氨基羰基，N，N-二烷氨基羰基，酰基，硫酰基，烷氧基硫代羰基，N-烷氨基硫代羰基，N，N-二烷氨基硫代羰基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，氨基磺酰基，N-烷氨基磺酰基，N，N-二烷氨基磺酰基，芳基亚硫酰基，芳基磺酰基，芳氧基磺酰基，N-芳氨基磺酰基，N，N-二芳氨基磺酰基或N，N-芳烷基氨基磺酰基；
·Y选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基(thiocyanato)，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，
环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基，
氨基，N-烷氨基，N，N-二烷基氨基，-NHCOR10，-NHCSR10，N-烷氨基羰基氨基，N，N-二烷氨基羰基氨基，氨基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，酰氨基烷基，硫代酰基氨基，烷氧基硫代羰基氨基，N-烷氨基硫代羰基氨基，N，N-二烷氨基硫代羰基氨基，N，N-芳烷基氨基羰基氨基，N-烷基亚硫酰基氨基，N-烷基磺酰基氨基，N-烷基(烷基磺酰基)氨基，N-芳基亚硫酰基氨基，N-芳基磺酰基氨基，N-烷氧基磺酰基氨基，N-烷氧基亚硫酰基氨基，N-卤代烷氧基亚硫酰基氨基，N-卤代烷氧基磺酰基氨基，N-芳基氨基，N，N-二芳基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，N-芳基氨基羰基氨基，N，N-二芳基氨基羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，芳氧基硫代羰基氨基，N-芳基氨基硫代羰基氨基，N，N-二芳基氨基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，
酰基，羧基，氨基甲酰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，低级烷氧基羰基，N-芳基氨基甲酰基，N，N-二芳基氨基甲酰基，芳氧基羰基或N，N-芳烷基氨基甲酰基和下式的亚氨基：
·X1和X2相同或不同，各自独立地选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，或烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，或者
·X1和X2也可连接在一起，形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的4-到8-元环，它们可任选地包含一个或多个选自硫、氧、氮或磷的杂原子，
·R2和R3是相同或不同的，各自独立地选自有1-12个碳原子的烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基或酰基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基或3-氧杂环丁烷基氧基羰基(3-oxetanyloxycarbonyl)，和N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基，烷基硫代羰基，卤代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，卤代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N-烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，或任选地被一个或多个相同或不同的R9和/或芳基和/或芳烷基取代的选自芳基、芳烷基、杂环和杂环烷基的基团，和/或基团-T-R8，或
·R1，R4，R5，R6和R7是相同或不同的，各自独立地选自氢原子，任选取代的有1-12个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基或酰基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基或3-氧杂环丁烷基氧基羰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基，烷基硫代羰基，卤代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，卤代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N-烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，或
选自任选地被一个或多个相同或不同的R9和/或芳基和/或芳烷基取代的芳基，芳烷基，杂环基和杂环烷基，和/或基团-T-R8，或
·一方面R4和R5，或另一方面R6和R7可连接在一起，形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的4-到8-元环，任选地包含一个或多个选自硫、氧、氮和磷的杂原子，
·T代表选自-(CH2)m-的直接键(direct bond)或二价基团(m代表1-12的值，限制包括，所述的基团可任选地被中断或用一个或两个选自氮、氧和/或硫的杂原子结束)，和氧基烯基，烷氧基烯基，羰基(-CO-)，氧基羰基(-O-CO-)，羰基氧基(-CO-O-)，亚硫酰基(-SO-)，磺酰基(-SO2-)，氧基磺酰基(-O-SO2-)，磺酰基氧基(-SO2-O-)，氧基亚硫酰基(-O-SO-)，亚硫酰基氧基(-SO-O-)，硫代(-S-)，氧基(-O-)，乙烯基(-C＝C-)，炔基(-C≡C-)，-NR9-，-NR9O-，-ONR9-，-N＝N-，-NR9-NR10-，-NR9-S-，-NR9-SO-，-NR9-SO2-，-S-NR9-，-SO-NR9-，-SO2-NR9-，-CO-NR9-O-或-O-NR9-CO-基团，
·R8选自氢原子和芳基或杂环基，
·R9和R10是相同或不同的，各自独立地选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，和烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，芳基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基。
以及上述定义的式(I)化合物任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物。
上述定义的式(I)化合物的互变异构形式也包含于本发明中。由互变异构形式，理解“杂环的互变异构化，高等杂环化学(The Tautomerism ofHeterocycles，Advances in Heterocyclic Chemistry)，补充1″中描述的所有异构形式。J.Elguero，C.Martin，A.R.Katritsky和P Linda著，AcademicPress出版，纽约，1976，1-4页。
所用的术语具有下列含义：
·卤原子表示氟、氯、溴或碘原子，
·烷基及包括这些烷基的基团(烷氧基、烷基羰基或酰基等)除了有相反的说明外，其直链或支链中包括1-6个碳原子，它们可任选地被取代，
·卤代烷基、烷氧基和卤代环烷基可包含一个或多个相同或不同的卤原子，
·环烷基包含3-6个碳原子，且任选地被取代，
·烯基和炔基，以及包括这类的基团，除非有相反的说明外，在其直链或支链中包含2-6个碳原子，它们可任选地被取代，
·酰基表示烷基羰基或环烷基羰基，除非有相反的说明外，烷基部分含有1-6个碳原子，环烷基部分含有3-6个碳原子，且可被任选地取代，
·烯基表示二价-(CH2)m-基团，其中m代表等于1、2、3、4、5或6的整数，
·在“芳基”和“芳基烷基”中的术语“芳基”表示任选地被取代的苯基或萘基，
·在“杂环基”和“杂环烷基”中的“杂环烷基”表示可任选地被取代的4-10元饱和、部分不饱和或不饱和环，它们含有一个相同或不同的或多个选自氮、氧、硫、硅或磷的杂原子，
·当氨基被双取代，两个取代基是相同或不同的，或可与它们带有的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和、总共含5或6个原子的含氮杂环，
·当氨基甲酰基是双取代时，两个取代基是相同或不同的，或可与它们带有的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和、总共含5或6个原子的含氮杂环，
·除非有相反的说明，限定有机基团的表述“任选地取代”可用于不同的基团，表示不同的基团可任选地被一个或多个相同或不同的基团R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代。
根据本发明的一个变化，本发明涉及制备如上面定义的通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物，式(I)中：
·X1和X2各自代表氢原子，
·其他另一个取代基的定义同上，
以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法。
根据本发明的另一个变化，本发明涉及制备如上面定义的通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物，式(I)中：
·Q1选自氧和硫原子，
·其他取代基的定义同上，
以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几乎异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法。
根据本发明的第三变化，本发明涉及如上定义的通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物，式(I)中：
·Z选自烷基和氢原子或能提供氢的可断裂基团，例如，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，N-烷基氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，酰基氨基烷基，酰基，硫代酰基，氰基烷基，烷氧基硫代羰基，N-烷基氨基硫代羰基，N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，
·其他取代基的定义同上，
以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几乎异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法。
本发明的另一个变化涉及制备如上定义通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物，式(I)中：
·Y选自氢原子、卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基、氰基或五氟磺酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，
·其他取代基的定义同上，
以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几乎异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法。
根据本发明的另一个变化，本发明涉及制备通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物，式(I)中：
·Q2代表基团-NR4R5，其中R4代表氢原子，R5选自有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基或炔基，和选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基的基团(它们可任选地被一个或多个相同或不同的基团R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代)，和/或-T-R8，
·其他取代基的定义同上，
以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几乎异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法。
更具体的是，本发明涉及制备通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物，以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几乎异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法，式(I)化合物具有下列单独或组合的特征：
·X1和X2各自代表氢原子，
·Z选自烷基和氢原子或能提供氢的可断裂基团，例如，烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、酰基、硫代酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，
·Y选自氢原子、卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基，氰基或五氟磺酰基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，氨基，和N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，-NHCOR10，-NHCSR10，N-芳基氨基，N，N-二芳基氨基，芳基羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，
·Q1选自氧原子和硫原子，
·Q2代表基团-NR4R5.其中R4代表氢原子，R5选自有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基和炔基，以及选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基(它们被任选地被一个或多个相同或不同的基团R9和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基团-T-R8，
·其他取代基的定义同上。
更具体的是，本发明涉及制备通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物以及上述定义的式(I)化合物任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体，互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法，式(I)中：
·X1和X2各自独立地是氢原子，
·Z选自烷基和氢原子或能提供氢的可断裂的基团，例如，烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、硫酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，
·Y选自氢原子、卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基、氰基或五氟磺酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基、氨基、和N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，
·Q1选自氧原子和硫原子，
·Q2代表基团-NR4R5，其中R4代表氢原子，R5选自任选取代的有1-12个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基和炔基，和选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基(它们被任选地被一个或多个相同或不同的基团R9和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基团-T-R8，
·其他取代基的定义同上。
更具体的是，本发明涉及制备通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物以及上述定义的式(I)化合物任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体，互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法，式(I)中：
·X1和X2各自独立地是氢原子，
·Z选自烷基和氢原子或能提供氢的可断裂的基团，例如，烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、硫酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，
·Y选自氢原子、卤原子、羟基、巯基、叠氮基、烷氧基、烷硫基和烷基磺酰基，以及氨基、-NHCOR10和-NHCSR10、基团，
·Q1代表氧原子，
·Q2代表基团-NR4R5，其中R4代表氢原子，R5选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基(它们任选地被一个或多个相同或不同的基团R9和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基团-T-R8，
·其他取代基的定义同上。
在本文中，术语“芳基”表示苯基或萘基，术语“芳基烷基”表示苯基烷基或萘基烷基，更具体的是苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘甲基、萘乙基、萘丙基或萘丁基。应当明白，这些基团可任选地被一个或多个相同或不同的基团R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代。
术语“杂环基”和“杂环基烷基”的定义是相似的，应理解为，“杂环基”表示饱和、部分不饱和或不饱和的、含有4-10个包括至少一个选自氮、氧、硫、硅和磷的环中原子的单环或双环。
更具体的是，术语“杂环”表示下列环(i)到(v)：
·下式(i)所述的五元环：
Figure A0180345100231
其中B1，B2，B3，B4中的每个基团选自碳、氮、氧和硫原子，结果所述的列举物包括0-3个碳原子，0-1个硫原子，0-1个氧原子和0-4个氮原子；
·下式(ii)所述的六元环：
Figure A0180345100232
其中D1，D2，D3，D4，D5中的每个基团选自碳和氮原子，结果所述的列举物包括1-4个碳原子和1-4个氮原子；
·下式(iii)的每个是6-元环的两个稠合环：
Figure A0180345100233
其中E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8中的每个基团选自碳和氮原子，结果所述的列举物包括4-7个碳原子和1-4个氮原子；
·下式(iv)中6元环和5元环稠合在一起：其中J1，J2，J3，J4，J5，J6中的每个基团选自碳和氮原子，结果所述的列举物包括3-6个碳原子和0-3个氮原子；
·L1，L2，L3中的每个基团选自碳、氮、氧和硫原子，结果所述的列举物包括0-3个碳原子，0-1个硫原子，0-1个氧原子和0-3个氮原子；和
这样选择J1，J2，J3，J4，J5，J6，L1，L2，L3中的每个基团，使所述的列举物包括3-8个碳原子；
·下式(v)的每个是5-元环的两个稠合环：其中M1，M2，M3中的每个基团代表碳、氮、氧或硫原子，结果所述的列举物包括0-3个碳原子，0-1个硫原子，0-1个氧原子和0-3个氮原子；
T1，T2，T3中的每个基团代表碳、氮、氮、氧或硫原子，结果所述的列举物包括0-3个碳原子，0-1个硫原子，0-1个氧原子和0-3个氮原子；
Z代表碳原子或氮原子；
这样选择M1，M2，M3，T1，T2，T3的每个基团，使所述的列出物包含0-6个碳原子。
本发明中，术语“杂环基”更具体地表示：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，.2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3，4-四嗪基、1，2，3，5-四嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、2，1-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、1，2，3-苯并噁唑基、1，2，5-苯并噁唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、1，2，5-苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹啉并噁唑烷基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基或2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、苯并三嗪基、1，5-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、咪唑并〔2，1-b〕噻唑基、噻吩并〔3，4-b〕吡啶基、嘌呤或吡咯并〔1，2-b〕噻唑基。
本发明更具体地涉及制备式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物，以及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映体、互变异构体形式、盐和金属和非金属络合物的方法：
所述的衍生物是：
·3-羟基-N-{〔3-(三氟甲基)苄基〕氧基}-2-吡啶甲酰胺，
·1-{3-羟基-2-[(4-苯氧基苯胺基)羰基〕-4-吡啶基}-1，2-triazadien-2-ium，
·4-氨基-3-羟基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基〕-苯基}-2-吡啶甲酰胺，
·4-氨基-3-羟基-N-〔4-(4-甲基苯氧基)苯基〕-2-吡啶甲酰胺，
·4-(甲酰氨基)-3-羟基-N-{4-〔3-(三氟甲基)-苯氧基〕苯基}-2-吡啶甲酰胺，
·N-[4-(4-氯苯氧基)苯基〕-4-(甲酰氨基)-3-羟基-2-吡啶甲酰胺，
·4-(甲酰基氨基)-3-羟基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基〕苯基}-2-吡啶甲酰胺，和
·N-〔4-(苄氧基)苯基〕-4-(甲酰基氨基)-3-羟基-2-吡啶甲酰胺。
通式(I)化合物和用于制备方法中的中间体的化合物，根据化合物中存在的双键数，可存在一种或多种几何异构体形式。通式(I)中Q1是-NR1或-N-NR4R5的化合物根据两个双键的构型，可包括2个不同的几何异构体(E)或(Z)。E和Z构型可依次被术语“顺”和“反”所代替。特别可参见E.Eliel和S.Wilen的“有机化合物的立体化学”，Wiley出版(1994)中对这些命名的描述和使用。
通式(I)化合物和可用于本发明制备方法的中间体的化合物，它们将在过程的说明中定义，根据化合物中的不对称中心数可存在一个或多个光学异构体或手性形式。本发明因此也涉及所有的光学异构体和它们的消旋体或scalemic(scalemic表示不同比例的对映体的混合物)，以及所有比例的立体异构体的混合物。非对映异构体和/或光学异构体的分离可通过已知的方法来进行(E.Eliel，同上)。
本发明因此涉及通式(I)化合物和用于制备方法中间体的化合物的制备方法。虽然很一般，该制备方法提供了用于合成本发明式(I)用于合成的所有操作条件。无疑，该技术领域的人员能根据每个需要合成的特定化合物来实施该方法。
用于一种或其它一般制备方法中的试剂的制备是已知的，在现有领域中有特别的描述，或该技术领域中的人员能达到所需的目的。在许多一般的化学课本，如“高等有机化学”，J.March，Wiley出版(1992)、“Methoden derorganischen Chemie″(Houben-weyl)，Georg Thieme Verlag出版，或“化学文摘”，美国化学学会出版，以及对公众公开的信息库中可发现制备试剂的条件。
通式(I)化合物可有利地从通式(II)化合物(如US-A-5 652 363专利中所述)中制备：
Figure A0180345100261
其中X1和X2的定义同上，
该化合物与氰化物、氢氰酸的碱金属衍生物或碱土金属衍生物在烷化剂和溶剂存在下接触，或在二甲基氨基甲酰氯和溶剂存在下与三甲基甲硅烷基氰化物接触，
得到下式(III)化合物其中X1和X2的定义同上。
通过在溶剂，如优选的(但并非排他的)是诸如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷的醚溶剂存在下，使式(III)化合物与酰卤反应，将上式(III)化合物转化为相应的式(IVa)的卤代衍生物：
Figure A0180345100271
其中X1和X2的定义同上，X代表选自氟、氯、溴和碘的卤原子。
如上述出版开物所揭示的那样，任选地在过氧化氢水溶液-任选的三溴化硼存在下，通过热的氢酸-或强无机碱的作用将式(IVa)的卤代衍生物水解成下式(Ia)化合物：
Figure A0180345100272
其中X、X1和X2的定义同上。
该水解反应的一个变化包括，用酸，特别是盐酸，氢碘酸或氢溴酸，或烷基磺酸处理式(IVa)腈，该水解反应在过量酸，有或没有溶剂存在，在回流温度或20-200℃下进行。
在溶剂，如优选的(但不排他的)是质子或极性非质子溶剂存在下，式(III)或(IVa)化合物也可与醇或醇盐接触，得到下式(IVb)化合物：其中X1和X2的定义同上，
然后在与形成式(Ia)化合物相似的操作条件下用于水解反应，得到下式(Ib)和(Ib’)化合物：
Figure A0180345100281
其中X1和X2的定义同上。
通过使R6SH的化合物或其相应的碱金属或碱土金属盐在非质子极性溶剂中(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲或二甲亚砜)，于0℃到溶剂沸点的温度下反应，式(IVa)化合物也可转化为式(Va)的吡啶甲酸衍生物：其中X1，X2和R6的定义同上。
然后可根据与形成式(Ia)化合物相似的反应，将式(Va)的腈用于水解反应得到式(Ic)的相应的酸：
Figure A0180345100283
其中X1，X2和R6的定义同上。
用azothydric酸盐，特别是用叠氮化钠处理式(IVa)的卤化物，可得到式(Vb)化合物：其中X1和X2的定义同上，
该反应优选地在极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲或二甲亚砜中，在0℃到溶剂的沸点温度下进行。
然后可根据与制备上式(Ia)酸相似的技术使式(Vb)化合物水解，得到下式(Id)酸：其中X1和X2的定义同上。
然后通过还原剂，如氢化锂铝、三苯基膦或氢，在催化剂的存在下的氢气，或任何其它如J.March(同上，1219-1220)所述的还原剂的作用来任选地使式(Id)叠氮化物还原成下式(Ie)的胺衍生物：其中X1和X2的定义同上。
根据有机合成领域专业人员公知的标准技术，式(Ia)到(Ie)酸可转化成硫代酸、亚胺基衍生物(-C(＝NR1))或氨基亚胺基衍生物(-C(＝N-NR4R5))。
相似的是，可用现有技术已知的各种反应，对酸(Ia)和(Ie)或上述定义的它们的硫代、亚胺基和亚胺基氨基衍生物在3位(相对于吡啶氮原子)进行-OH或甲氧基取代的反应，以得到相应的3位(相对于吡啶氮原子)被-O-Z取代的相应衍生物，其中Z的定义与式(I)化合物的定义相同。
如J.March(同上)，417-424页所述，在溶剂存在下，和任选地有碱存在下，Y代表氨基(-NH2)的上式(I)化合物可与酰化剂接触得到式(VIa)和(VIa)化合物，术语酰化剂优选地表示，但不限于，酰基卤、酐、酸、酯或伯酰胺，和它们的硫代同类物：其中X1，X2，Q1，Q2，Z和R10的定义同上。
下式(VII)吡啶甲酸衍生物：
Figure A0180345100302
其中X1，X2，Q1，n，Z和Y的定义同上，
可与式R2OH、R3SH或HNR4R5试剂接触(R2，R3，R4和R5的定义同上)，依次得到式(VIIIa)、(VIIIb)和(VIIIc)化合物，形成一组式(VIII)的化合物：这是式(I)化合物的特殊情况，其中Q2代表-OR2、-SR3和-NR4R5。
上述反应在活化剂，如硫酰氯、草酰氯、二环碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或磷酰氯等，如在参考出版物所述的，在有机或无机碱存在下，有或没有溶剂下进行。这些试剂可合适地与聚合物树脂连接。
通常在-80℃到180℃(优选的是0-150℃)温度，或在所用溶剂的沸点下进行反应。适合反应的溶剂可为脂族烃，如戊烷、己烷、庚烷或辛烷，芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯或卤代苯，醚，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或1，1，1-三氯乙烷，酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯，腈，如乙腈，丙腈或苄腈，或极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲、二甲亚砜、吡啶或水。也可使用这些不同溶剂的混合物。
反应时间根据所用的条件而定，通常是0.1-48小时。对于适合用于该反应的有机或无机碱，可提及的是碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化钙，碱金属醇盐和碱土金属醇卤，如叔丁醇钾，碱金属氢化物和碱土金属氢化物，如氢化钠、氢化钾或氢化铯，碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，或碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙，有机碱，优选的是有机氮碱，如吡啶、烷基吡啶，烷基胺，如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙胺，和氮杂衍生物，如1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯或1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯。
用过量的在反应温度下是液体的碱来进行反应，该碱然后也可作为溶剂。可提及的有机氮碱是吡啶或烷基吡啶。
对式(VII)化合物和式(VIII)化合物的相对比例没有严格的限制。但是，有利的是选择的(VIII)/(VII)摩尔壁为0.1-10，优选的是0.5-2。
可通过使式(X)化合物与如J.March(同上)1200页所述的氧化剂，特别是过氧化氢溶液或过羧酸、过硼酸或过硫酸接触：
它是式(I)中n＝0的特例，
可得到通式(XI)化合物：
Figure A0180345100321
它是n等于1的式(I)化合物的特例。
应当明白，上述揭示的反应可以适合得到所需式(I)化合物的任何其它的次序进行。反应次序可由吡啶核上的各种取代基的匹配要求来决定。各种基团和所用的试剂的匹配是本技术领域公知的，他可参见下文描述的制备式(I)化合物的实施例。
本发明揭示的式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物可用于农业化学、人体和动物治疗领域。特别是，式(I)3-羟基吡啶甲酸衍生物具有有利的抗真菌性质，使它们能有效地抵抗作物的真菌疾病，以及人体和动物体的真菌疾病。式(I)化合物的抗真菌效力也可用于需要和/或必须抵抗显微镜下可见的真菌，如霉菌的领域。
下列实施例以非限制性的方式阐述了一些杀真菌化合物的例子。在下列实施例中，“MP”表示“熔点”，表达为℃。
实施例a)：
2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶的制备
使12.5克(12.5摩尔)3-甲氧基-4-硝基吡啶的N-氧化物、7.72毫升(1.1当量)硫酸甲酯和70毫升1，2-二氯乙烷在70℃下加热2.5小时。让它冷却，并加入70毫升水。在盐和冰浴中冷却，分批加入7.55克(2.1摩尔)氰化钠，控制温度，使其不超过10℃。搅拌4小时后，用乙醚萃取反应混合物，有机相用水洗涤，浓缩，残留物经层析(乙酸乙酯/二氯甲烷)。得到7.06克黄色油(得率53％)。
实施例b)：
4-溴-2-氰基-3-甲氧基吡啶的制备
使实施例a)得到的6克(0.0335摩尔)2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶基、12.37克(0.100摩尔)乙酰溴和36毫升1，2-二甲氧基乙烷的混合物在85℃下加热1.5小时。让它冷却，将反应混合物倒在100克碎冰上。加入30毫升1，2-二氯乙烷，用28％氨水溶液慢慢中和到pH＝8。用1，2-二氯乙烷萃取后，残留物用水洗涤，干燥和浓缩，经层析(乙酸乙酯/庚烷3∶7)，得到5.32克(75％得率)的白色固体(熔点＝116℃)。
用相似的方法，以乙酰氯代替乙酰溴，得到4-氯-2-氰基-3-甲氧基吡啶(83％得率)，为白色固体形式(熔点＝91℃)。
实施例c)：
4-叠氮基-2-氰基-3-甲氧基吡啶的制备
在0℃下，向1克(0.0155摩尔)叠氮化钠在25毫升二甲基甲酰胺中的物质中轻轻加入3克(0.0141摩尔)溶于40毫升二甲基甲酰胺的来自实施例b)的4-溴-2-氰基-3-甲氧基吡啶混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物在200毫升冰水中稀释，用二氯甲烷。有机相用水洗涤两次，干燥，浓缩，残留物经层析(乙酸乙酯/庚烷，3∶7)。得到0.87克(35％得率)白色固体(熔点＝102℃)。
实施例d)：
4-氯-3-羟基吡啶基甲酸的制备
使2克(0.012摩尔)实施例b)得到的4-氯-2-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸和7毫升37％盐酸的混合物在100℃下加热12小时。冷却后过滤所形成的固体后，用水洗涤一次，丙酮洗涤3次，真空干燥8小时，得到1.78克(86％得率)黄色固体(熔点＝228℃)。
用相同的方法得到下列羟酸：
             Y                氢酸       得率，熔点(℃)
4-溴-3-羟基-吡啶甲酸          HBr     黄色固体，82％，230℃
4-叠氮基-3-羟基-吡啶甲酸      HCl     紫色固体，63％
3，4-二羟基吡啶甲酸           HBr     白色固体，74％，264℃
实施例e)：2-氰基-3，4-二甲氧基吡啶的制备
将实施例a)得到的3克(0.017摩尔)2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶和从0.77克(0.033摩尔)钠和65毫升甲醇中制备的甲醇钠溶液在室温下搅拌4小时。加入100毫升水，消除甲醇，水相用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，干燥，浓缩，残留物经层析(乙酸乙酯/庚烷，1∶1)得到1.96克(72％得率)的白色固体(熔点＝133℃)。
实施例f)：
2-氰基-3-羟基-4-硫代甲氧基吡啶的制备
使2克实施例b)中得到的4-溴-2-羟基-3-甲氧基吡啶和2.16克硫代甲醇钠在40毫升无水二甲基甲酰胺中的混合物在85℃下加热5小时。冷却并加入20毫升水后，将反应混合物浓缩到干燥。残留物用热甲醇萃取三次。过滤并浓缩冷却的甲醇相。得到1.51克(97％得率)的褐色浆，用作粗制品。
实施例g)：
3-羟基-4-硫代甲氧基吡啶甲酸的制备
将2.5克(0.015摩尔)来自实施例f)的2-氰基-3-羟基-4-硫代甲氧基吡啶、8.5克氢氧化钾和25毫升水回流加热2.5小时。在冰浴中冷却后，混合物用1N盐酸慢慢中和到pH＝2-3。滤得形成的固体。固体用水洗涤一次，用丙酮洗涤三次；真空干燥8小时。得到1.81克(68％得率)的白色固体(熔点＝247℃)。
实施例h)：
3，4-二甲氧基吡啶甲酸的制备
将实施例e)得到的1克3，4-二甲氧基-2-氰基吡啶和3.5克氢氧化钾在15毫升水中的混合物加热到85℃半小时。让其在冰浴中冷却，慢慢加入盐酸至pH＝2-3。浓缩至干燥后，残留物用热甲醇萃取三次，冷却，过滤并浓缩。得到固体粗制品。
实施例i)：
3-羟基吡啶甲酸的N-氧化物的制备
向20毫升乙酸和20毫升过氧化氢溶液的混合物里加入2克3-羟基吡啶甲酸；让其在80℃下加热5小时。真空除去溶剂后，所得的固体用热甲醇洗涤，得到2.02克白色固体形式的化合物(熔点＝182℃)。
实施例1：
3-羟基-4-甲氧基-N-对-苯氧基苯基吡啶酰胺
将0.046克对-苯氧基苯胺、0.04克3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(用与实施例g)相似的方法得到)、0.034克1-羟基苯并三唑和0.060克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐在2毫升吡啶中加热到75-85℃1-2小时。冷却后，残留物溶于二氯甲烷和2毫升1N盐酸中的混合物。用二率甲烷萃取后，浓缩，在硅胶上层析，得到0.057克标题化合物，黄色固体(熔点＝186℃)。
实施例2：
4-氨基-3-羟基-N-对-苯氧基苯基吡啶酰胺
向溶于乙醇/乙酸乙酯1∶2混合物中的0.14克4-叠氮基-3-羟基-N-对-苯氧基苯基吡啶酰胺(根据实施例a)到g)的相似方法得到实施例1的化合物)中加入刮勺尖的10％钯/碳。在20巴压力和室温下进行氢化4-5小时。过滤后，浓缩滤液，残留物经乙酸乙酯层析，得到0.099克白色固体(熔点：197℃)。
实施例3：
4-甲酰氨基-3-羟基-N-对-苯氧基苯基吡啶酰胺
使61.2毫克乙酸酐和27.6毫克甲酸加热回流4小时，加入46毫克溶于5毫升四氢呋喃的实施例2的4-氨基-3-羟基-N-对-苯氧基苯基吡啶酰胺。回流8小时后，浓缩反应混合物，经层析纯化，得到39毫克黄色固体，熔点208℃。
用相似方法制备下表1和2揭示的化合物：
                          表1
Figure A0180345100381
Figure A0180345100391
Figure A0180345100401
Figure A0180345100411
Figure A0180345100421
Figure A0180345100431
Figure A0180345100441
Figure A0180345100451
Figure A0180345100461
Figure A0180345100471
Figure A0180345100491
Figure A0180345100501
Figure A0180345100521
Figure A0180345100581
Figure A0180345100591
Figure A0180345100611
Figure A0180345100621
Figure A0180345100631
Figure A0180345100641
Figure A0180345100651
Figure A0180345100681
Figure A0180345100691
Figure A0180345100721
Figure A0180345100731
Figure A0180345100771
                          表2
Figure A0180345100782
本发明化合物的生物活性实施例
实施例A：
对芸苔链格孢(Alternaria brassicae)〔十字花科叶点病(Leaf spot ofcrucifers)〕在自然条件下(in vivo)的试验
通过细研磨下列混合物得到2克/升试验的活性物质浓度的水悬浮液：
-水
-吐温80表面活性剂(山梨醇油酸酯的聚氧乙烯化的衍生物)，用水稀释到10％：5毫升/毫克活性物质
-白垩：惰性支持剂，加到100％
该水悬浮液然后用水稀释，得到所需的活性物质浓度。
将在启动杯(starter cup)中的萝卜(Pernot种)播种在50/50泥煤土壤-火山灰基质上，在18-20℃下生长，在子叶阶段通过喷洒上述水悬浮液进行处理。
用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。
24小时后，通过用Alternaria brassicae孢子的水悬浮液进行喷洒(40,000孢子/厘米3)来侵染植物。从12-13天龄作物上收集孢子。
被侵染的萝卜在潮湿环境下于约18℃下培养6-7天。
侵染后6-7天，与对照植物比较来分级。
在这些条件下，用剂量为250克/公顷的化合物：198、200、202、206、206可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。
实施例B：对颖枯壳针孢(Septoria nodorum)〔小麦腐烂病(septoriadisease of wheat))的自然条件(in vivo)试验：
通过细研磨下列混合物得到2克/升受试活性物质浓度的水悬浮液：
-水
-吐温80表面活性剂(山梨醇油酸酯的聚氧乙烯化的衍生物)，用水稀释到10％：5毫升/毫克活性物质
-白垩：惰性支持剂，加到100％
该水悬浮液然后用水稀释，得到所需的活性物质浓度。
将在启动杯中的小麦(Scipion种)播种在50/50泥煤土壤-火山灰基质上，在12℃下生长，在1-叶片阶段(10厘米高)通过喷洒上述水悬浮液进行处理。
用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。
24小时后，通过用Septoria nodorum孢子的水悬浮液进行喷洒(500,000孢子/厘米3)来侵染植物。从7天龄作物上收集孢子。
被侵染的小麦在潮湿环境下于约18℃下培养72小时，然后在相对湿度90％下培养14天。
侵染后15-20天，与对照植物比较来分级。
在这些条件下，用剂量为250克/公顷的下列化合物：198、200、202可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。
实施例C：对Magnaposthe grisea(稻枯萎病)的自然条件下试验：
通过细研磨下列混合物得到50毫克/升活性物质浓度的水悬浮液：
-水
-2％丙酮。
将稻子植物(Koshihirakari种)播种在Kureha土壤上，在33厘米2塑料灌中生长到3-4叶片阶段，然后喷洒上述水悬浮液进行处理。
用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。
处理后24小时，通过用Magnaporthe grisea孢子的水悬浮液进行喷洒(500,000孢子/厘米3)来侵染植物。
被侵染的小麦放在培养箱中在潮湿环境下于约25℃下培养24小时，然后在培养室温20-25℃、相对湿度70-90％下培养5-7天。
侵染后5-7天，通过数出植物第一叶片的损伤来分级。
在这些条件下，用剂量为50毫克/升的下列化合物：24、112、204、205可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。

Claims (24)

1.一种制备通式(I)化合物，以及式(I)化合物任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法，
Figure A0180345100021
其中：
·n代表0或1，
·Q1选自氧原子或硫原子、基团NR1或N-NR4R5，
·Q2选自基团OR2或SR3，或是-NR4R5，或者
·Q1和Q2可一起形成含2-3个氧和/或氮原子的5-7元环，它可任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素或烷基或卤代烷基的取代基所取代，
·Z选自氢原子，氰基或烷基，烯丙基、芳基，芳烷基，炔丙基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，氰基烷基，卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷氨基烷基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，氨基羰基氨基烷基，烷氧基羰基，N-烷氨基羰基，N，N-二烷氨基羰基，酰基，硫酰基，烷氧基硫代羰基，N-烷氨基硫代羰基，N，N-二烷氨基硫代羰基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，氨基磺酰基，N-烷氨基磺酰基，N，N-二烷氨基磺酰基，芳基亚硫酰基，芳基磺酰基，芳氧基磺酰基，N-芳氨基磺酰基，N，N-二芳氨基磺酰基或N，N-芳烷基氨基磺酰基；
·Y选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基(thiocyanato)，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，
环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基，
氨基，N-烷氨基，N，N-二烷基氨基，-NHCOR10，-NHCSR10，N-烷氨基羰基氨基，N，N-二烷氨基羰基氨基，氨基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，酰氨基烷基，硫酰基氨基，烷氧基硫代羰基氨基，N-烷氨基硫代羰基氨基，N，N-二烷氨基硫代羰基氨基，N，N-芳烷基氨基羰基氨基，N-烷基亚硫酰基氨基，N-烷基磺酰基氨基，N-芳基亚硫酰基氨基，N-芳基磺酰基氨基，N-烷氧基磺酰基氨基，N-烷氧基亚硫酰基氨基，N-卤代烷氧基亚硫酰基氨基，N-卤代烷氧基磺酰基氨基，N-芳基氨基，N，N-二芳基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，N-芳基氨基羰基氨基，N，N-二芳基氨基羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，芳氧基硫代羰基氨基，N-芳基氨基硫代羰基氨基，N，N-二芳基氨基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，
酰基，羧基，氨基甲酰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，低级烷氧基羰基，N-芳基氨基甲酰基，N，N-二芳基氨基甲酰基，芳氧基羰基或N，N-芳烷基氨基甲酰基和下式的亚氨基：
Figure A0180345100031
·X1和X2相同或不同，各自独立地选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，或烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，或者
·X1和X2也可连接在一起，形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的4-到8-元环，它们可任选地包含一个或多个选自硫、氧、氮或磷的杂原子，
·R2和R3是相同或不同的，各自独立地选自有1-12个碳原子的烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基芳基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基或酰基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基或3-氧杂环丁烷基氧基羰基(3-oxetanyloxycarbonyl)，和N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基，烷硫基羰基，卤代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，卤代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N-烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，任选地被一个或多个相同或不同的R9和/或芳基和/或芳烷基取代的选自芳基、芳烷基、杂环基和杂环烷基的基团，和/或基团-T-R8，或
·R1，R4，R5，R6和R7是相同或不同的，各自独立地选自氢原子，任选取代的有1-12个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基或酰基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基或3-氧杂环丁烷基氧基羰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基，烷基硫代羰基，卤代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，卤代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，或
选自任选地被一个或多个相同或不同的R9和/或芳基和/或芳烷基取代的芳基，芳烷基，杂环基和杂环烷基，和/或基团-T-R8，或
一方面R4和R5，或另一方面R6和R7可连接在一起，形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的4-到8-元环，任选地包含一个或多个选自硫、氧、氮和磷的杂原子，
·T代表选自-(CH2)m-的直接键(direct bond)或二价基团(m代表1-12的值，，所述的基团可任选地被中断或用一个或两个选自氮、氧和/或硫的杂原子结束)，和氧基烯基，烷氧基烯基，羰基(-CO-)，氧基羰基(-O-CO-)，羰基氧基(-CO-O-)，亚硫酰基(-SO-)，磺酰基(-SO2-)，氧基磺酰基(-O-SO2-)，磺酰基氧基(-SO2-O-)，氧基亚硫酰基(-O-SO-)，亚硫酰基氧基(-SO-O-)，硫代(-S-)，氧基(-O-)，乙烯基(-C＝C-)，炔基(-C≡C-)，-NR9-，-NR9O-，-ONR9-，-N＝N-，-NR9-NR10-，-NR9-S-，-NR9-SO-，-NR9-SO2-，-S-NR9-，-SO-NR9-，-SO2-NR9-，-CO-NR9-O-或-O-NR9-CO-基团，
·R8选自氢原子和芳基或杂环基，
·R9和R10是相同或不同的，各自独立地选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，和烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，芳基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，
该方法的特征在于，使通式(II)化合物：其中X1和X2的定义同上，与氰化物、氢氰酸的碱金属衍生物或碱土金属衍生物在烷基化剂和溶剂的存在下反应，或与三甲基甲硅烷基氰化物在二甲基氨基甲酰氯和溶剂的存在下反应，得到下式(III)化合物：
Figure A0180345100052
其中X1和X2的定义同上，
通过使上式(III)的化合物与酰基卤在溶剂存在下反应可转化为下式(IVa)相应的卤代衍生物：其中X1和X2的定义同上，X代表选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，
通过热的氢酸-或强无机碱的作用，任选地在过氧化氢溶液，和任选地在三溴化硼存在下，使式(IVa)的卤代衍生物水解成下式(Ia)化合物，
在溶剂，如优选的，但不排他的是质子或非质子极性溶剂的存在下，式(III)或(IVa)化合物然后与醇或烷醇化物接触得到式(IVb)化合物：其中X1和X2的定义同上，
然后用于与形成式(Ia)化合物相似的操作条件下进行水解，得到下式(Ib)和(Ib’)化合物：
Figure A0180345100063
其中X1和X2的定义同上，
式(IVa)化合物也可与式R6SH的化合物，或相应的碱金属或碱土金属盐在非质子极性溶剂中，在0℃到溶剂沸点的温度的温度下反应，从而转化为下式(Va)的吡啶甲酸衍生物：
Figure A0180345100064
其中X1，X2和R6的定义同上，
然后根据与形成式(Ia)化合物相似的反应，用水解反应，得到式(Ic)的相应的酸：其中X1，X2和R6的定义同上，
用azothydric酸盐处理式(IVa)的卤化物，可得到式(Vb)化合物：
Figure A0180345100072
其中X1和X2的定义同上，
该反应在0℃到溶剂的沸点温度下进行，然后可根据与制备上式(Ia)酸相似的技术使式(Vb)化合物水解，得到下式(Id)酸：其中X1和X2的定义同上，
然后通过还原剂作用，将式(Id)的叠氮化物任选地还原成式(Ie)的胺衍生物：其中X1和X2的定义同上。
根据有机合成领域专业人员公知的常规技术，式(Ia)到(Ie)酸可转化成硫代酸、亚胺基衍生物(-C(＝NR1))或氨基亚胺基衍生物(-C(＝N-NR4R5))，
用现有技术已知的各种反应，对酸(Ia)到(Ie)或上述定义的它们的硫代、亚胺基和亚胺基氨基衍生物进行3位(相对于吡啶氮原子)被-OH或甲氧基取代的反应，以得到相应的3位(相对于吡啶氮原子)被-O-Z取代的相应衍生物，其中Z的定义与式(I)化合物的定义相同，
在溶剂存在下，和任选地有碱存在下，Y代表氨基(-NH2)的上式(I)化合物与酰化剂接触得到式(VIa)和(VIa)化合物，：其中X1，X2，Q1，Q2，Z和R10的定义同上，
下式(VII)吡啶甲酸衍生物：其中X1，X2，Q1，n，Z和Y的定义同上，
在-80℃到180℃，优选的是0℃到150℃温度下，或在溶剂的沸点下，与式R2OH、R3SH或HNR4R5试剂接触(R2，R3，R4和R5的定义同上)，依次得到式(VIIIa)、(VIIIb)和(VIIIc)化合物，形成式(VIII)的一组化合物：
Figure A0180345100083
这里式(I)化合物在特殊情况下，其中Q2依次代表-OR2、-SR3和-NR4R5，通过使下式(X)化合物
Figure A0180345100091
它是式(I)化合物中n等于0的特例，
与氧化剂、过氧化氢溶液或过羧酸、过硼酸或过硫酸接触，得到通式(IX)化合物：
它是式(I)中n等于1的特例。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，用于式(III)化合物的卤代成式(IV)化合物的溶剂选自乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式(IV)化合物水解成式(Ia)化合物的反应包括用酸，特别是盐酸、氢碘酸或氢溴酸或烷基磺酸，处理式(IVa)化合物，该水解反应在过量酸，有或没有溶剂存在，在回流或20-200℃温度下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所用的酸选自盐酸、氢碘酸、氢溴酸和烷基磺酸。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于，用于将式(IVa)化合物转化为式(Va)化合物反应的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙脲和二甲亚砜。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，用于式(IVa)化合物转化为式(Vb)化合物方法的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲和二甲亚砜。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，用于将式(Id)化合物还原成式(Ie)化合物的还原剂选自氢化锂铝、三苯基膦和催化剂存在下的氢。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，用于制备式(VIa)和(VIb)化合物步骤中使用的酰化剂选自酰卤，酸酐，酸，酯和伯酰胺，和其硫代同类物。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于，用于形成式(VIII)化合物的活化剂选自亚硫酰氯、草酰氯、二环碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物、1-羟基苯并三唑和磷酰氯。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于用于得到式(VIII)化合物的溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、卤代苯、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、丙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲、二甲亚砜、吡啶和水，也可使用这些不同溶剂的混合物。
11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其特征在于，得到式(VIII)化合物的反应时间为0.1-48小时。
12.根据权利要求1-11任一所述的方法，其特征在于，在选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物、碱金属烷醇化物和碱土金属烷醇化物、碱金属氢化物和碱土金属氢化物、碱金属碳酸盐和碳酸氢盐及碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐、和有机氮碱的有机或无机碱存在下进行反应，来得到式(VIII)化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，有机碱或无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化钙、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙、吡啶、三甲胺、三乙胺或二异丙基乙胺、1，5-二偶氮双环〔4.3.0〕壬-5-烯和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-十一碳烯-7-烯。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，过量的液体碱选自吡啶和烷基吡啶，因此代替了溶剂。
15.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)3-羟基吡啶甲酸衍生物中：
·X1和X2各自代表氢原子，
·其它的取代基的定义与通式(I)中的相同，
也可为所定义化合物式(I)的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构形式、盐、金属和非金属络合物。
16.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)3-羟基吡啶甲酸衍生物中：
·Q1选自氧原子和硫原子，
·其它的取代基的定义与通式(I)中的相同，
也可为所定义化合物式(I)中的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构形式、盐、金属和非金属络合物。
17.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)3-羟基吡啶甲酸衍生物中：
·Z选自烷基、氢原子和烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、酰基、硫代酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，
·其它的取代基的定义与通式(I)中的相同，
也可为所定义化合物式(I)的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构形式、盐、金属和非金属络合物。
18.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)3-羟基吡啶甲酸衍生物中：
·Y选自氢原子、卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基、氰基或五氟磺酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基、和氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，
·其它的取代基的定义与通式(I)中的相同，
也可为所定义化合物式(I)中的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构形式、盐、金属和非金属络合物。
19.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物中：
·Q2代表-NR4R5，其中R4代表氢原子，R5选自含有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烯基和炔基，和选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基的基团，它们任选地被一个或多个相同或不同的R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代，和/或基团-T-R8，
·其它的取代基的定义与通式(I)中的相同，
也可为所定义化合物式(I)的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构形式、盐、金属和非金属络合物。
20.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物具有下列独立和组合的特征，：
·X1和X2各自代表氢原子，
·Z选自烷基、氢原子和烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、酰基、硫代酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫基羰代或烷基亚硫酰基，
·Y选自氢原子、卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基、氰基或五氟磺酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基、和氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，
·Q1选自氧原子和硫原子，
·Q2代表-NR4R5，其中R4代表氢原子，R5选自含有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烯基和炔基，和选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基的基团，它们任选地被一个或多个相同或不同的R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代，和/或基团-T-R8，
·其它的取代基的定义与通式(I)中的相同，
也可为所定义化合物式(I)的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构形式、盐、金属和非金属络合物。
21.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物具有下列特征：
·X1和X2各自代表氢原子，
·Z选自烷基、氢原子和烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、酰基、硫代酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，
·Y选自氢原子、卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基、氰基或五氟磺酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基、和氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，
·Q1选自氧原子和硫原子，
·Q2代表-NR4R5，其中R4代表氢原子，R5选自含有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烯基和炔基，和选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基的基团，它们任选地被一个或多个相同或不同的R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代，和/或基团-T-R8，
·其它的取代基的定义与通式(I)中的相同，
也可为所定义化合物式(I)的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构体、盐、金属和非金属络合物。
22.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的3-羟基吡啶甲酸衍生物具有下列特征：
·X1和X2各自代表氢原子，
·Z选自烷基、氢原子和烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、酰基、硫代酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，
·Y选自氢原子、卤原子、羟基、叠氮基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基，和氨基、-NHCOR10和-NHCSR10，
·Q1代表氧原子，
·Q2代表-NR4R5，其中R4代表氢原子，R5选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，它们可任选地被一个或多个相同的基团R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代，和/或基团-T-R8，
·其它的取代基的定义与通式(I)中的相同，
也可为所定义化合物式(I)的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构形式、盐、金属和非金属络合物。
23.根据前述权利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物的3-羟基吡啶甲酸衍生物是：
·3-羟基-N-{〔3-(三氟甲基)苄基〕氧基}-2-吡啶甲酰胺，
·1-{3-羟基-2-[(4-苯氧基苯胺基)羰基〕-4-吡啶基}-1，2-triazadien-2-ium，
·4-氨基-3-羟基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基〕-苯基}-2-吡啶甲酰胺，
·4-氨基-3-羟基-N-〔4-(4-甲基苯氧基)苯基〕-2-吡啶甲酰胺，
·4-(甲酰氨基)-3-羟基-N-{4-〔3-(三氟甲基)-苯氧基)苯基}-2-吡啶甲酰胺，
·N-[4-(4-氯苯氧基)苯基〕-4-(甲酰氨基)-3-羟基-2-吡啶甲酰胺，
·4-(甲酰基氨基)-3-羟基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基)苯基}-2-吡啶甲酰胺，和
·N-〔4-(苄氧基)苯基〕-4-(甲酰基氨基)-3-羟基-2-吡啶甲酰胺，
也可为它们的N-氧化物、几何和/或光学异构体、对映异构体和/或非对映体、互变异构形式、盐、金属和非金属络合物。
24.根据前述权利要求所述方法得到化合物作为农药领域、人体和动物治疗中杀真菌的活性物质的应用。
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