CN1058015A

CN1058015A - 苯甲酸衍生物

Info

Publication number: CN1058015A
Application number: CN91104563A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·A·戴恩斯; 威廉·D·金斯伯里
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1991-06-07
Publication date: 1992-01-22
Also published as: HU9203867D0; JPH07116150B2; ZA914322B; AU655428B2; FI925545A; NZ238426A; MX26167A; EP0593464A1; KR930700102A; PL290587A1; EP0593464A4; PT97913A; TW221809B; MA22195A1; WO1991018601A1; HUT64747A; IL98387A0; JPH05507492A; CA2083957A1; AU8189691A

Abstract

本发明涉及可用作白三烯对抗剂的某些苯甲酸衍生物。

Description

本发明是关于连结的吡啶基-苯甲酸衍生物的胺、醚或硫醚，这些化合物能用于治疗与白三烯有关的疾病，特别是用于治疗由羟基白三烯，尤其是LTB₄和LTB₄-促效药活性物质引起的疾病。

被称为白三烯的生物活性类脂物家族能对呼吸、心血管和胃肠系统产生药理作用。白三烯通常又分为两个小类：肽基白三烯（白三烯C₄、D₄和E₄）和羟基白三烯（白三烯B₄）。本发明主要涉及羟基白三烯（LTB），但又不局限于这类白三烯。

肽基白三烯导致和“过敏性的慢反应物质”（SRS-A）有关的生物反应。这种反应在体内表现为长时间的支气管收缩、对心血管的作用，如冠状动脉血管收缩以及众多的其他生物反应。肽基白三烯的药理学包括缓和肌肉收缩、消除心肌衰弱、提高血管渗透性和增加粘液分泌物。

比较起来，LTB₄通过刺激白细胞和淋巴细胞功能来发挥其生物作用。它刺激多形核白细胞（PMN_S）的向化性、化学激动作用和聚集作用。它在很大程度上与心血管、肺、皮肤、肾、过敏性和炎性的疾病的许多类型有关，这些疾病包括气喘、成年人呼吸困难综合症、囊性纤维变性、牛皮癣和肠炎病。

白三烯B₄（LTB₄）是Borgeat和Samuelsson在1979年首先描述的，后来被Corey及其合作者证明是5（S），12（R）-二羟基-（Z，E，E，Z）-6，8，10，14-二十碳四烯酸。

它是二十碳四烯酸级联的产物，后者产生自LTA₄（图Ⅰ）的酶催化水解。已发现它是由乳腺细胞、多形核白细胞、单核细胞和巨噬细胞产生的。在体内LTB₄被证明是PMN白细胞的强有力刺激源，导致向化性和化学激动作用移动、粘着性、聚集作用、去粒化作用、超氧化物产生和细胞毒素的增加。LTB₄通过白细胞的细胞表面上的不同受体部位为介质而产生作用，白细胞表面呈现出高度的立体定向性。对人体血液PMN白细胞的药理研究表明，存在两种LTB₄特种受体，这两种受体是与肽的向化性因素特种受体相分离的。成组受体中的每个受体可以认为是与PMN白细胞功能的分离受体相偶合的。两种机理都涉及到钙的流动作用。

LTB₄被确认为体内的炎性介质。除了发现它以较高的含量存在于患有严重肺机能障碍的病人的肺洗出物中，它还与狗的气道过强反应有关。而且，与其他白三烯一起，LTB₄与肠炎病、风湿性关节炎、痛风和牛皮癣有关。

为了对抗LTB₄或其他药理活性介质对终端器官，比如气道平滑肌的作用，本发明的化合物和药物组合物对于治疗患者，包括人和动物的、其中白三烯作为关键起因的疾病是有价值的。这些化合物中的某些化合物还能抑制5-脂肪氧合酶或是LTD₄对抗剂。

本发明的化合物以结构式（Ⅰ）或N-氧化物

或药学上可接受的盐表示，其中

T是S（O）n（其中n是0、1或2）、O、NH、或NCH₃;

R是C₁-C₂₀-脂族基、未取代或取代苯基C₁-C₁₀-脂族基，其中取代苯基带有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、和卤素基团的取代基，或R是C₁-C₂₀-脂族基-O-，或R是未取代或取代苯基C₁-C₁₀-脂族基-O-，其中取代苯基带有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、和卤素基团的取代基;

R₁是-（C₁-C₅脂族基）R₄、-（C₁-C₅脂族基）CHO、-（C₁-C₅脂族基）CH₂OR₈、-R₄、-CH₂OH或CHO;

R₂是氢、-COR₅，其中R₅是-OH、药学上可接受的成酯基团-OR₆，或-OX（其中X是药学上可接受的阳离子），或R₅是-N（R₇）₂，其中R₇是氢、或1-10个碳原子的脂族基团、4-10个碳原子的环烷基-（CH₂）n-基团（其中n是0-3）或两个R₇基团构成一个含4-6个碳原子的环，或R₂是-CH（NH₂）（R₄）或胺、酰胺或磺酰胺;

R₃是氢、低级烷氧基、卤素、-CN、COR₅、NHCONH₂或OH;

R₄是-COR₅，其中R₅是-OH、药学上可接受的成酯基团-OR₆、或-OX（其中X是药学上可接受的阳离子），或R₅是-N（R₇）₂，其中R₇是H、或1-10个碳原子的脂族基、4-10个碳原子的环烷基-（CH₂）n-基团（其中n是0-3）或两个R₇构成一个含4-6个碳原子的环;以及

R₈是氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆-酰基。

另一方面，本发明包括含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

对于与白三烯、尤其是LTB₄或相关的药物活性介质在终端器官有关的疾病或由这些药物活性介质在终端器官引起的疾病的治疗属于本发明的范围。该治疗可以通过将通式Ⅰ的一种或几种化合物单独或与药学上可接受的赋形剂相结合引入体内来实现。

再一方面，本发明涉及制备通式Ⅰ化合物的方法，该方法在下面给出的反应路线和说明书提出的实施例中得到描述。

下面的术语用来描述本发明，并用来将本文的发明按照发明人的意思表示出来。

“脂族”用来包括饱和和不饱和基团。它包括直链和支链、饱和的或含单个或多个不饱和键的链，其中不管是双键还是三键可以任意的组合而存在。短语“低级烷基”指任意异构形式的1-6个碳原子的烷基，但尤其是指正链或直链形式的烷基。“低级烷氧基”指低级烷基-O-基团。“卤”指氟代、氯代、溴代或碘代。“酰基”指带端羰基碳的基团。

当提到取代的苯基环时，是指该环可被一个或多个所定义的、适于化学合成的取代基取代。多个取代基可以相同或不同，比如可以是三个氯基团，或氯和烷基基团的组合，而且对后者的组合来说，在氯/烷基取代基的结合中可以有不同的烷基。

在R₂和R₃中，短语“药学上可接受的成酯基团”包括可从这些化合物中存在的酸官能团制备的所有的酯。得到的酯将是那些可应用于制药用途的酯，这意思是说，这些单酯或二酯将保持母体化合物的生物活性，并且当这些化合物应用于治疗疾病时这些酯没有不适宜的或毒害作用。这些酯是，例如，那些由下列基团中的某个基团所成的酯，所谓“下列基团”是指：C₁-C₆烷基、苯基C₁-C₆烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基芳烷基、氨基烷基、2，3-二氢化茚基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基或噻吩基甘氨酰氧基甲基。最优选的成酯基团是那些其中R₃是烷基、尤其是1-10个碳原子的烷基（即CH₃-（CH₂）n-，其中n是0-9）或苯基-（CH₂）n-（其中n是0-4）的基团。

当R₂是指胺时，则包括-NH₂基团和该-NH₂基团的单或二烷基化衍生物。优选的烷基化胺是含1-6个碳原子的单或二取代胺。当R₂是指酰胺时，则包括NH₂基团的所有酰基化衍生物。优选的酰胺是那些含1-6个碳原子的酰胺。

只要存在酸基，就可生成酰胺。最优选的酰胺是那些其中-R₆是氢或1-6个碳原子烷基的酰胺。特别优选的酰胺是二乙基酰胺。

本发明化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明中。这些盐将是那些适于应用于制药用途的盐，这意思是指，这些盐将保持母体化合物的生物活性，并且当其应用于治疗疾病时，这些盐不会产生不适宜的或毒害作用。

药学上可接受的盐可在适当的溶剂中采用一般的方法制备。适宜溶剂中的母体化合物，在加酸成盐的情况下，与过量的有机或无机酸反应;在其中R₄是OH的情况下，与过量的有机或无机碱反应。有代表性的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸。阳离子盐可以容易地从碱性金属碱，如钠、钾、钙、镁、锌、铜等以及氨的碱制得。有机碱包括单或二取代胺、乙二胺、哌嗪、氨基酸、咖啡碱、三羟甲基氨基甲烷、和其他的三（Tris）化合物等等。

籍助于经过选择的氧化剂也可制得N-氧化物。这些氧化物在制备结构式Ⅰ的化合物时可作为中间物使用，并且这些氧化物本身具有有用的药物活性。因此，人们可将结构式Ⅰ的N-氧化物引入那些容易感染上或已经患上与LTB₄或类似的白三烯有关或由其引起的疾病的病人体内。

如果通过取代基的某些组合，可生成手性中心，或者在本发明的化合物中生成了异构体的另一种形式，这些异构体的所有形式都将包括在本文中。这些化合物可用作外消旋混合物，或者外消旋物可被分开并且单个对映体可单独使用。

作为白三烯对抗物，这些化合物可用来治疗与白三烯、特别是LTB₄有关或其根源或起因可归纠于白三烯、特别是LTB₄的一大类疾病。因此，期望这些化合物可用于治疗比如肺部或非肺部类型的过敏性疾病。例如，这些化合物将用于治疗抗原诱导的过敏性。它们用于治疗气喘和过敏性鼻炎。眼病，如葡萄膜炎和过敏性结膜炎也可用这些化合物治疗。

本发明优选的化合物是这样的化合物，其中R是烷氧基、尤其是8-15个碳原子的烷氧基或取代或未取代苯基-C₁-C₁₀脂族基-O-;R₁是-（C₁-C₅脂族基）R₄或-（C₁-C₅脂族基）CH₂OR₈以及R₂是-COOH或-N（A）（B），其中A是H或1-6个碳原子的烷基以及B是H、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的酰基或-SO₂R₉（其中R₉是-CF₃、C₁-C₆烷基或苯基）。本发明更优选的化合物是如下的化合物，其中，R是8-15个碳原子的烷氧基或烷氧基取代的苯基C₁-C₈-烷氧基;R₁是COR₅、-CH₂CH₂COR₄或-CH＝CH-COR₄;以及R₂是-COOH或磺酰胺、特别是-NHSO₂CF₃。另一组优选的化合物是苯胺，即那些其中R₂是N（R₇）₂，特别是R₇为氢的化合物。

最优选的化合物列在图Ⅱ中。

^＊反式构型。

在每个上述化合物中，T基团的亚甲基碳原子取代在吡啶环上。

合成

这些化合物可以通过下列反应流程图列出的起始原料、中间物和试剂来制备。这些流程图是想用来作为指导人们从已知的起始原料达到所需要产物的路线图。这些具体的起始原料、中间物和试剂只是用来说明一般的情形，因此并不想以此来限制所说明的化学合成。试剂、中间物、温度、溶剂、反应时间、操作方法，所有这些都可以改变以适应某些不同情况以及为制备特殊的化合物优选特殊的条件。这些变化对一个化学工作者来说是显而易见的，或者为某个特定步骤选择优化的条件和试剂只须做些小小的实验。

制备R基团所需要的某些前体物的制备在路线1中给出。

通过首先生成R基团，再制备R₁基团的中间体形式及最后将带R₂基团的苯基结合到吡啶环上，就制得了这些化合物。因此，R₁和R₂基团可按照需要做进一步的变更。

这些反应路线按这样的顺序给出，路线1说明用于制备R基团而市场上不能得到的中间物的制备方法;路线2本身说明怎样形成R基团，以及一旦形成了R基团接着怎样进一步合成这些化合物。

路线1（a）

虽然这里描述的是甲氧基苯基化合物，但这一系列步骤和试剂可用来制备以R表示的其他取代-W-苯基脂族基团。起始原料苯甲醛在市场上可以得到，或者可以通过已知方法容易地制得。

为了制备酸（a），先将烷基硅叠氮在惰性气氛下加到惰性溶剂中。接着再加入磷鎓盐，加入过程在室温或其附近进行。短暂的混合后，该混合物通常是悬浮液，在大约室温下慢慢加入苯甲醛。磷鎓盐的摩尔数要少许过量。室温下再搅拌一小段时间后，反应物用水急冷。溶液进行酸化，并用适当的有机溶剂萃取酸。按需要进行进一步的分离和纯化步骤。

醇（b）通过使用还原剂还原酸来制备。可使用氢化铝锂或类似的还原剂，而且根据进行还原反应的需要可改变反应条件。

甲苯磺酸酯（c）用碱如吡啶在惰性溶剂中制备。合适的条件包括在室温或其附近使反应进行1-5小时的时间。功能类似于甲苯磺酸酯的其他离去基团也可制备，并且可用来形成R部分。

反应路线1（b）概述了制备烷氧基苯基烷基R基团的一种方法。该方法可用于制备其他R基团，其中苯基是脂族链上的W基团，包括含取代苯基的基团。

路线1（b）

在这些例子中，W-炔-1-醇在市场上不能得到，但它可以通过用强碱处理相应的3-炔-1-醇来制备。这里使用碱金属氨化物。然后，为了在末端三键上加上期望的苯基基团，对醇进行了保护。这钟情况下形成了甲硅烷基醚;这表示一般的情况。使用卤代苯基加合物将苯基基团加到三键上。此时，三键可被还原，通过催化方法，比如氢气下的钯-碳，还原最方便。另一方面，三键可被保留。正如描述的那样，中间物可通过甲苯磺酸酯进行，除去甲硅烷基，将得到的醇转化为甲苯磺酸酯或另外的基团，甲苯磺酸酯或另外的基团在这些化合物的合成中具有足够的反应活性以生成醚。

其中T是醚的结构式Ⅰ化合物可以通过路线2给出的步骤顺序进行制备。

路线2

起始原料可从Aldrich得到，该原料用适度的氧化剂如MnO₂处理，将2-羟乙基基团氧化成相应的醛，接着生成了R基团。在这种情况下，醚是在碱性条件下使用a^-卤代中间物制备的。经路线1制备的甲基磺酸酯在该步骤中也可使用。在2位上（2a）引入酸功能团是通过三苯基膦亚基（triphenylphosphoranylidene）试剂实现的。这里以乙酸酯形式为例说明，但其他类似的试剂也可以使用。接着借助于过氧酸形成了N-氧化物。使用三氟乙酸酐氧化6-位甲基基团。再使用亚硫酰氯将羟甲基基团转化为相应的卤化物（2b），（以氢卤化物形式）在这种情况下是氯化物。接着在碘化四丁基铵和弱碱存在下，使羟基苯甲酸烷基酯与6-氯甲基化合物反应。得到的二酯（2c）可被水解为盐，或进一步酸化得到游离的酸（2d）。使用氧化剂再生N-氧化物（2e）。接着用碱处理该N-氧化物以水解酯（2f）。酯可被转化盐、游离酸和其他衍生物。可用催化氢化还原这里描述的R₁基团中的双键。

用路线3给出的顺序制备其中T为硫醚的化合物。

路线3

路线3中描述了起始物氢卤化物。这里不是用醇处理氢卤化物，而是使用了上面描述的羟基苯甲酸酯的巯基类似物。得到的硫醚（3a）水解得到盐，或进一步处理得到游离酸，从游离酸可制备羧基官能团的其他衍生物（包括醇和醛）。而且，R₁基团中的双键可通过催化方法使用重金属催化剂和氢还原。

一旦制备了硫醚，该硫醚就可用氧化剂处理制备亚砜（3b，3c）和砜（3d，3e）。过氧酸或其他氧化剂可被使用。

路线4给出了制备其中R是烷基或取代烷基的化合物的方法。

路线4

在这个路线中，用相应的醇将2-羟基吡啶甲酸转化为烷基酯，该反应是用酸催化的。接着借助于三氟甲磺酸酐和碱，如吡啶，将羟基基团转化为三氟甲磺酸酯（4a）。在钯偶合条件下，用合适的烷基硼酸邻苯二酚酯将类脂尾端连上。例如，1-癸基碘和邻苯二酚甲硼烷反应生成烷基硼酸邻苯二酚酯。再用Pd（OAc）₂进行烷基化反应得到化合物4b。使用氢化物，如氢化二异丁基铝（DIBAL）将该酯还原成相应的醛。接着使用，例如，三苯基膦亚基乙酸甲酯进行维悌希成烯反应。再将得到的吡啶基丙烯酸乙酯（4c）用氧化剂，如3-氯过氧苯甲酸氧化成N-氧化物。再用三氟乙酸酐将该氧化物重排成2-吡啶酮。再用三氟甲磺酸酐和吡啶生成了三氟甲基磺酸酯。接着借助于Pd（OAc）₂、简单醇和一氧化碳进行甲酯基化作用（4d）。选择还原吡啶基酯（用低分子量醇中的氢化物，如NaBH₄）生成2-羟甲基吡啶。用亚硫酰氯处理该化合物生成结构式4e的6-氯甲基化合物。用与路线2和3中描述的相同方法，将该中间产物，2b的脂族等价物，转化为结构式Ⅰ的醚（4e）和硫醚（4f）。

其中连接基团是胺的化合物可通过路线5说明的步骤制备。

路线5

按路线2和3经过同样的起始原料制备起始氯化合物。6-氯甲基化合物与t-BOC保护的胺或另一保护的胺或未保护的胺反应，其中R₂优选为酯基，如甲酯基基团。二甲基甲酰胺中的氢化钠会影响成胺反应。接着酯基可用碱水解得到盐，t-BOC保护基可通过酸化（如果用的话）除去。当制备的化合物中与吡啶基相连的R基团的原子是碳或氧时，该步骤特别有用。

配方

本发明的药物组合物包括药物载体或稀释剂以及其量足以对白三烯的作用产生抑制的结构式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，如其碱金属盐。

当药物组合物以溶液或悬浮液形式使用时，适当的药物载体或稀释剂的例子包括：用于含水系统，水;用于无水系统，乙醇、丙三醇、丙二醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、液体石蜡及它们与水的混合物;用于固体系统，乳糖、高岭土和甘露糖醇;和用于烟雾剂系统，二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷和压缩的二氧化碳。此外，除了药物载体或稀释剂外，本发明组合物可包括其他成份，例如，稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、悬浮剂、粘度调节剂等等，其条件是附加成分对本发明的组合物的治疗作用没有有害影响。

当然，组合物和药物载体或稀释剂的性质将取决于所打算的给药途径，例如，非经肠地、局部地、口服地或通过吸入给药。

通常，尤其是用于气喘病的预防治疗时，组合物应为适用于通过吸入给药的形式，因此，组合物应由活性成分在水中的悬浮液或溶液组成，以便通过常规的喷雾器给药。此外，组合物将由活性成分在常规的液化推进剂或压缩气体中的悬浮液或溶液组成，以便由加压烟雾剂容器给药。组合物还可以由用固体稀释剂稀释的固体活性成分组成，以便由粉剂吸入装置给药。在上述组合物中，载体或稀释剂的量可以变化，但优选地为活性成分的悬浮液或溶液的主要部分。当稀释剂为固体时，其可以与固体活性成分相比较少的、相等的或较大的量存在。

用于非经肠给药时，药物组合物将为无菌注射液的形式，例如，安瓿或含水或无水液体悬浮液。

用于局部给药时，药物组合物将为适用于眼、耳或鼻给药的乳剂、软膏、搽剂、洗剂、糊剂和滴剂。

用于口服给药时，药物组合物将为片剂、胶囊、粉剂、丸、雾剂（atroche）、锭剂、糖浆、液体或乳剂的形式。

通常，结构式Ⅰ的化合物以组合物向患者给药，该组合物含有足以产生抑制其中白三烯是一种因素的疾病症状的无毒性量。当以这种方式应用时，组合物的剂量选为每次给药自50mg至1000mg活性成分。一般来说，相同的剂量将每天给药1至5次，日剂量范围选为约100mg至约5000mg。

因此，所述的药物制剂由如下适于所需的最终产物的药物产品的常规工艺制备。

包含在本发明范围内的是治疗由LTB₄传递的疾病的方法，其中包括向患者给药治疗有效量的结构式Ⅰ的化合物，优选地为药物组合物的形式。例如，通过有效量的结构式Ⅰ的化合物的给药抑制由介体释放导致的过敏性反应症状包括在本发明的范围内。给药可以根据需要以适合间隔的剂量单元或单一剂量进行。通常这种方法在尤其需要缓解症状时采用，然而，此方法还通常以连续或预防治疗进行。本领域熟练的技术人员，考虑到诸如所治疗的状态或疾病的严重程度等因素，通过常规实验由上述剂量范围确定给药的有效剂量。

药物组合物及其使用方法也包括结构式Ⅰ的化合物与H₁阻滞剂的组合，其中组合包含足量的两种化合物以治疗抗原诱发的呼吸过敏性或类似过敏反应。用于本发明的代表性的H₁阻滞剂包括选自乙醇胺（苯海拉明）、乙二胺（吡呐明）、烷基胺（氯非尼腊明）、哌嗪（氯环嗪）和吩噻嗪（普罗麦嗪）的化合物的色甘酸钠。H₁阻滞剂，诸如2-〔4-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）丁氨基〕-5-〔（6-甲基吡啶-3-基）甲基〕-4-嘧啶酮，尤其适用于本发明的范围。

生物测定

本发明许多化合物的对抗剂活性的特异性由对促效药，例如氯化钾、碳酰胆碱、组胺和PGF₂的相对低水平的对抗作用说明。

用于本发明的方法的化合物的受体结合亲和力由该化合物与人体U937细胞膜上的〔³H〕-LTB₄结合位的结合能力测定。在本发明的方法中使用的化合物的LTB₄对抗剂活性由用呋喃-2（fura-2），荧光钙探针测量的与剂量有关的LTB₄引出的钙瞬变值说明的化合物的对抗能力测定。所用的方法如下：

U937细胞培养条件

U937细胞由Dr.John Bomalaski（Medical College of PA）和Dr.John Lee（SK&F，Dept.of Immunology）处得到，在添加10%（v/v）热失活胎牛犊血清的RPMI-1640介质中，在37℃ 5%CO₂、95%空气的潮湿环境中生长。细胞在T-烧瓶和旋转培养器中生长。为区别带有DMSO的U937细胞和单核类细胞，细胞在上述介质中在1×10⁵细胞/ml的浓度下，用1.3%DMSO接种，并连续培养4天。细胞的密度通常为0.75-1.25×10⁶细胞/ml，在800×g下通过离心10分钟得到。

U937细胞膜浓缩部分的制备

得到的U937细胞用含有1mM EDTA的pH7.4@25℃的50mM Tris-HCl（缓冲溶液A）洗涤，细胞以5×10⁷细胞/ml的浓度重新悬浮在缓冲溶液A中，并通过在0℃在750psi用Parr弹氮气气蚀10分钟而破裂。破裂的细胞制剂在1000×g离心10分钟，上层清液在50，000×g下离心30分钟。小丸用缓冲溶液A洗涤两次，并在含约3mg膜蛋白/ml的50mM Tris-HCl（在25℃下PH7.4）中重新悬浮，将等分试样迅速冷冻，并在-70℃下贮存。

〔³H〕-LTB₄与U397膜受体的结合

〔³H〕-LTB₄结合试验在25℃，在含有10mM CaCl₂、10mM MgCl₂、〔³H〕-LTB₄、U937细胞膜蛋白（标准条件）的50mM Tris-HCl（pH7.5）缓冲液中，在存在或不存在变化浓度的LTB₄或SK&F化合物下进行。每个实验点表示重复三次测试的平均值。〔³H〕-LTB₄的总的和非特异结合分别在不存在或存在2mM未标记的LTB₄下测定，特异结合由总的和非特异结合之间的差值计算。放射配位体竞争实验按如下方法进行：在标准条件下，使用约0.2nM〔³H〕-LTB₄、20-40mg U937细胞膜蛋白，增加在0.2ml反应体积中的LTB₄（0.1nM至10nM）或其他竞争配位体（0.1mM至30mM）的浓度，并在25℃培养30分钟。用真空过滤技术从膜结合配位体中分离出未结合的放射配位体和竞争药剂，过滤器上的膜结合放射性由液体闪烁光谱测定法测定。

U937细胞的饱和结合试验按如下方法进行：在标准条件下，用约15-50mg U937膜蛋白，增加0.2ml反应体积中的〔³H〕-LTB₄的浓度（0.02-2.0mM），并在22℃培养30分钟。LTB₄（2mM）包括在单独的培养管中以测定非特异结合。由饱和结合试验得到的数据经计算机用非线性最小平方曲线分析，并进一步用Scatchard方法分析。

由分化的U937细胞吸收的呋喃-2

得到的细胞以2×10⁶细胞毫升重新悬浮在含有0.1%BSA（RIA级）、1.1mM MgSO₄、1.0mM CaCl₂和5mMHEPES的Krebs Ringer Hensilet缓冲液（pH7.4，缓冲溶液B）中，加入呋喃-2的二乙酰甲氧酯（呋喃-2/AM）至最终浓度2mM，细胞在黑暗中在37℃下培养30分钟。细胞在800×g下离心10分钟，并以2×10⁶细胞/ml重新悬浮在新鲜的缓冲溶液B中，在37℃下培养20分钟，使俘获的酯完全水解。该细胞在800×g下离心10分钟，以5×10⁶细胞/ml重新悬浮在冷的新鲜缓冲溶液B中。细胞在黑暗中保存在冰上，直到用于荧光测定过程。

荧光测量钙活动

含有U937细胞的呋喃-2的荧光性用由Johnson Foundation Biomedical Instrumentation Group设计的荧光计测量。荧光计装有在小容器支架下的温度控制器和磁性搅拌器。用于激励的波长定为339nm，用于发射的波长定为499nm，所有实验在恒定搅拌下在37℃下进行。

U937细胞用新鲜的缓冲溶液稀释至1×10⁶细胞/ml的浓度，在黑暗中保存在冰上。细胞悬浮液的等分试样（2ml）放入4ml小容器中，温度上升至37℃（保持在37℃，水浴10分钟）。小容器放入荧光计中，在添加刺激物或对抗剂之前测量荧光性约1分钟，在刺激后随后测量荧光性约2分钟。将促效药和对抗剂以2ml等分试样加入。

对抗剂首先加入在荧光计中的细胞中，以检测潜在促效药活性。随后，约1分钟后，加入10nM LTB₄（接近最大有效浓度），用如下公式计算最大Ca²⁺活动〔Ca²⁺〕i

〔Ca²⁺〕i＝224 (｛F-Fmin｝)/(｛Fmax-F｝)

F是试样的最大相对的荧光性测量结果，Fmax通过用10ml 10%Triton X-100（最终浓度0.02%）溶解该细胞测定。在测定Fmax后，加入67ml 100mM EDTA溶液（pH10）以全部螯合Ca²⁺并遏止呋喃-2信号，得到Fmin。在不存在对抗剂的情况下10nM LTB₄的〔Ca²⁺〕i是100%，基底〔Ca²⁺〕i是0%。IC₅₀浓度是引发〔Ca²⁺〕i活动的阻滞50%的10nM LTB₄的对抗剂的浓度。导致〔Ca²⁺〕i活动增加的LTB₄的EC₅₀是半最大增加浓度。钙活动的Ki用下列公式确定：

Ki = \frac{{IC}_{50}}{1 + \frac{({LTB}_{4})}{({EC}_{50})}}

对于上述实验，LTB₄浓度为10nM，EC₅₀为2nM。

本发明的几个化合物以一种或多种上述测定方法测试，这些测试的结果在表Ⅲ中给出;如果做了多于一次的测试，所给出的为平均结果。

实施例

如下是一组实施例，它们用来说明如何制备和使用本发明的化合物。这些实施例仅作为实施例，不是对本发明范围的约束或限制。参考权利要求书就可以明确本文献中发明人所要求保护的范围。

实施例A

8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-（4-甲苯磺酸酯）A（1）7-辛炔-1-醇

将在矿物油（27g，240mmol）中的35%KH在氩气气氛中用己烷洗涤，用1，3-二氨基丙烷逐滴处理。混合物在室温下搅拌直至变成均相。将烧瓶冷却至0℃，缓慢加入3-辛炔-1-醇（10g，79mmol，Lancaster Synthesis），随后反应物在室温下搅拌18小时，反应物用H₂O（50mL）急冷，产物萃取入醚中。有机层用10%HCl（3×15mL）和盐水洗涤，并干燥（MgSO₄），蒸发得到标题产物，其无需进一步提纯即可使用：¹H NMR（90MHz，CDCl₃）d3.65（t，J＝5Hz，2H，OCH₂），2.23（m，2H，CH₂），2.0（m，1H，炔基），1.7-1.2（m，8H，（CH₂）₄;IR（纯）umax3350，2930，2125cm^-1。

A（2）7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚

将7-辛炔-1-醇（3.8g）溶解在二甲基甲酰胺（10mL）中，在0℃用叔丁基氯代二苯基甲硅烷（10.2mL，33mmol）和咪唑（3.65g，45mmol）处理。反应物在在0℃搅拌10分钟并在室温下搅拌3小时。加入水，并将产物萃取入乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤并干燥（Na₂SO₄）。将溶剂蒸发，残余物用闪式柱色谱法（二氧化硅，己烷）提纯得到黄色油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），3.63（t，2H，OCH₂），2.23（m，2H，CH₂），1.97（t，1H，炔基），1.6-1.3（m，8H，（CH₂）₄），1.05（s，9H，叔丁基）;IR（膜）umax3321，2940，2125cm^-1。

A（3）8-（4-甲氧基苯基）-7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚

在火焰干燥的烧瓶中，在氩气气氛下，加入在三乙胺（50mL）中的4-碘代苯甲醚（5.34g，22mmol），随后加入7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚（9.84g，27mmol）、（Ph₃P）₂PdCl₂（350mg，0.44mmol）和CuI（200mg，0.88mmol）。得到的混合物在50℃加热4小时，冷却至室温后，将反应混合物过滤，并蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，收集有机层，用盐水洗涤后干燥（Ma₂SO₄）。蒸发溶剂后，残余物经闪式柱色谱法（二氧化硅，在己烷中的1%乙酸乙酯）提纯得到油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.35（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH₃），3.7（t，2H，OCH₂），2.4（t，2H，CH₂），1.7-1.3（m，8H，（CH₂）₄），1.05（s，9H，叔丁基）。

A（4）8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚

在乙醇（10mL）和乙酸乙酯（10mL）中的8-（4-甲氧基苯基）-7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚（2.16g，4.6mmol）中添加5%Pd/C（100mg）。混合物经75psi H₂4小时后，反应物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂后得到油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH₃），3.6（t，2H，OCH₂），2.5（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH₂）₆），1.0（s，9H，叔丁基）。

A（5）8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-醇

将在四氢呋喃（20mL）中的8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-叔丁基二苯基甲硅烷醚（2.18g，4.6mmol）冷却至0℃，用氟化四丁基铵（14mL，14mmol，1M在四氢呋喃中）处理。移去冷却浴，反应物在室温下搅拌24小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤后干燥（Na₂SO₄）。蒸发溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在己烷中的0～20%乙酸乙酯）提纯得到白色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.15（d，2H，芳基），6.86（d，2H，芳基），3.85（s，3H，OCH₃），3.68（t，2H，OCH₂），2.62（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH₂）₆）。

A（6）8-（4-甲氧基苯基）辛烷-1-（4-甲苯磺酸酯）

在氩气气氛中，将6-（4-甲氧基苯基）辛-1-醇（5.91g，25mmol）溶解于无水CH₂Cl₂（100mL）中，并冷却至0℃。在其中加入吡啶（2.5mL，30mmol）和4-甲苯磺酰氯（5.4g，28mmol），反应物在0℃搅拌20分钟，在室温下搅拌24小时。反应溶液用水和盐水洗涤并干燥（Na₂SO₄）。蒸发溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在己烷中的0～10%乙酸乙酯）提纯得到白色固体。¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.79（d，2H，芳基），7.35（d，2H，芳基），7.09（d，2H，芳基），6.82（d，2H，芳基），4.04（s，2H，OCH₂），3.8（s，3H，OCH₃），2.55（t，2H，苄基），2.46（s，3H，CH₃），1.75-1.15（m，12H，（CH₂）₆）。

实施例B

6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-（4-甲苯磺酸酯）

B（1）5-己炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷醚

将5-己炔-1-醇（3g，30mmol，Aldrich）溶解于二甲基甲酰胺（10mL）中，在0℃用叔丁基氯代二苯基甲硅烷（10.2mL，33mmol）和咪唑（3.65g，45mmol）处理。反应物在0℃搅拌10分钟后在室温下搅拌3小时。添加水，将产物萃取入乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤并干燥（Na₂SO₄）。蒸发溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，己烷）提纯得到黄色油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），3.65（t，2H，OCH₂），2.2（m，2H，CH₂），1.9（t，1H，炔基），1.7（m，4H，CH₂-CH₂），1.05（s，9H，叔丁基）。

B（2）6-（4-甲氧基苯基-5-己炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷醚

在氩气气氛中，在火焰干燥烧瓶中加入在三乙胺（50mL）中的4-碘代苯甲醚（5.34g，22mmol），随后加入5-己炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷醚（8.83g，27mmol）、（Ph₃P）₂PdCl₂（350mg，0.44mmol）和CuI（200mg，0.88mmol）。得到的混合物在50℃加热4小时，冷却至室温后，将反应混合物过滤，并蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，收集有机层，用盐水洗涤并干燥（Na₂SO₄）。蒸发溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在己烷中的1%乙酸乙酯）提纯得到油状物：¹HNMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.35（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH₃），3.7（t，2H，OCH₂），2.4（t，2H，CH₂），1.7（m，4H，CH₂-CH₂），1.05（s，9H，叔丁基）。

B（3）6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-叔丁基二苯基甲硅烷醚

在乙醇（10mL）和乙酸乙酯（10mL）中的6-（4-甲氧基苯基）-5-己炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷醚（2.0g，4.6mmol）中加入5%Pd/C（100mg）。混合物经75psi H₂4小时，反应物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂后得到油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH₃），3.6（t，2H，OCH₂），2.5（t，2H，苄基），1.55（m，4H，CH₂-CH₂），1.3（m，4H，CH₂-CH₂），1.0（s，9H，叔丁基）。

B（4）6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-醇

将在四氢呋喃（20mL）中的6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-叔丁基二苯基甲硅烷醚（2.0g，4.6mmol）冷却至0℃，用氟化四丁基铵（14mL，14mmol，1M在四氢呋喃中）处理。移去冷却浴，反应物在室温下搅拌24小时，反应物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤及干燥（Na₂SO₄），蒸发溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在己烷中的0～20%乙酸乙酯）提纯，得到白色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH₃），3.65（t，2H，OCH₂），2.55（t，2H，苄基），1.6（m，4H，CH₂-CH₂），1.4（m，4H，CH₂-CH₂）。

B（5）6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-（4-甲苯磺酸酯）

将6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-醇（5.36g，25mmol）在氩气气氛中溶解于无水CH₂Cl₂（100mL）中并冷却至0℃。在混合物中加入吡啶（2.5mL，30mmol）和4-甲苯磺酰氯（5.4g，28mmol）。反应物在0℃搅拌220分钟后在室温下搅拌24小时，反应溶液用水和盐水洗涤并干燥（Na₂SO₄）。蒸发溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在己烷中的0～10%乙酸乙酯）提纯，得到白色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d1.6-1.3（m，8H，（CH₂）₄），2.4（s，3H，CH₃），2.5（t，2H，苄基），3.8（s，3H，OCH₃），4.0（t，2H，OCH₂），6.80（d，2H，芳基），7.0（d，2H，芳基），7.3（d，2H，芳基），7.8（d，2H，芳基）。

实施例C

E-6-（4-甲氧基苯基）-1-（4-甲苯磺酸酯）-5-己烯

C（1）E-4-甲氧基苯基-5-己烯酸

在氩气气氛中，在新鲜制备的在四氢呋喃（30mL）中的六甲基二硅叠氮锂（64mmol）的溶液中在室温下加入（4-羧基丁基）三苯基膦溴化物（17.6g，30mmol）在四氢呋喃（45mL）中的悬浮液。反应物搅拌15分钟，其间产生桔红色的内鎓盐，逐滴加入在四氢呋喃（30mL）中的4-对甲氧基苯甲醛（4.5g，30mmol）溶液，再连续搅拌20分钟。反应物用水（50mL）急冷并用醚（30mL）稀释。水层用3N HCl酸化至pH1.0，产物萃取入乙酸乙酯（3×50mL）。混合的有机层经干燥（MgSO₄），产物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在CH₂Cl₂中的1%甲醇）提纯，得到固体的E-烯烃：¹H NMR（200MHz，CDCl₃）d7.3（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.3（d，1H，烯），6.0（m，1H，烯），3.8（s，3H，OCH₃），2.3（m，4H，烯丙基CH₂和CH₂CO₂），1.8（q，2H，CH₂）。

C（2）E-4-甲氧基苯基-5-己烯-1-醇

将在无水乙醚（10mL）中的E-4-甲氧基苯基-5-己烯酸（1.1g，5.0mmol）在氩气气氛中缓慢加到LiAlH₄（240mg，6.0mmol）在乙醚（10mL）中的悬浮液中。反应混合物回流45分钟，冷却至室温后，反应物用水（10mL）急冷，随后用6N H₂SO₄（7mL）急冷。加入乙酸乙酯（20mL），分离出有机层并干燥（MgSO₄）;经蒸发得到白色结晶固体：mp.65-66℃;¹H NMR（200MHz，CDCl₃）d7.2（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.3（d，1H，烯），6.1（m，1H，烯），3.8（s，3H，OCH₃），3.6（t，2H，OCH₂），2.2（q，2H，烯丙基），1.5（m，4H，CH₂-CH₂）;C₁₃H₁₈O₂的分析计算值：C，75.65;H，8.80，实验值：C，75.45;H，8.95;MS（CI）：207（M+H）。

C（3）E-6-（4-甲氧基苯基）-1-（4-甲苯磺酸酯）-5-己烯

在氩气气氛中，将E-4-甲氧基苯基-5-己烯-1-醇（1.6g，7.0mmol）溶解于无水CH₂Cl₂（50mL）中，用4-甲苯磺酰氯（7.0g，36mmol）和吡啶（3mL）处理。反应溶液在室温下搅拌3.5小时，在反应物中加入水（40mL），分离出有机层并干燥（MgSO₄）。产物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在己烷中的10%乙酸乙酯）提纯，得到油状物：¹HNMR（200MHz，CDCl₃）d7.8（d，2H，芳基），7.3（d，2H，芳基），7.2（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.2（d，1H，烯），6.0（m，1H，烯），4.1（t，2H，OCH₂），3.8（s，3H，OCH₃），2.4（s，3H，CH₃），2.1（q，2H，烯丙基），1.6（m，4H，CH₂-CH₂）;MS（CI）：361（M+H）。

实施例1

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐

1（a）3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛

将2，6-二甲基吡啶-a²，3-二醇（1.0g，7.18mmol，Aldrich）悬浮在无水CH₂Cl₂（40mL）中，用MnO₂（6.1g，70mmol）处理。反应物在室温下搅拌6小时，反应混合物通过硅藻土填料过滤，真空去除溶剂。醛无需进一步提纯即可直接用于下一步骤：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d10.65（s，1H，OH），10.30（s，1H，CHO），7.30（dd，2H，4-吡啶基，5-吡啶基），2.55（s，3H，CH₃）。

1（b）3-十二烷氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛

在氩气气氛下将如上得到的3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶解于无水二甲基甲酰胺（10mL），并用1-碘代十二烷（2.1mL，8.62mmol）和无水K₂CO₃（3.0g，21.7mmol）处理。反应物在强有力的搅拌下在90℃加热1小时，在冷却至室温后，反应混合物倒入乙酸乙酯（100mL）中;乙酸乙酯溶液用水（3×20mL）和盐水洗涤并干燥（MgSO₄），在减压条件下去除溶剂，粗产物无需进一步提纯直接用于下一个步骤：¹HNMR（250MHz，CDCl₃）：d10.40（s，1H，CHO），7.30（m，2H，4-吡啶基，5-吡啶基），4.07（t，J＝6.5Hz，2H，OCH₂），2.6（s，3H，CH₃），1.85～0.89（m，23H，脂族）。

1（c）2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶

在氩气气氛中，将如上得到的3-十二烷氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶解于无水甲苯（12mL）中，用（三苯基膦亚基）乙酸甲酯（5.0g，15mmol）处理。反应物在50℃加热1小时，在冷却至室温后，反应物用乙酸乙酯稀释（100mL），用水（2×20mL）和盐水洗涤并干燥（MgSO₄）。用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在石油醚中的7.5%乙酸乙酯）提纯，得到无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.07（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.10（m，2H，4-吡啶基，5-吡啶基），7.05（d，J＝15.7Hz，1H，烯），3.98（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.80（s，3H，CO₂CH₃），2.49（s，3H，CH₃），1.88～0.85（m，23H脂族）。

1（d）2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶N-氧化物

将2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶（2.15g，5.95mmol）溶解在无水CH₂Cl₂（20mL）中，并冷却至0℃;加入85%的间-氯代过苯甲酸（1.45g，7.14mmol），反应物在0℃搅拌30分钟后在室温下搅拌16小时。反应混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液（20mL），水相用CH₂Cl₂（3×20mL）萃取，混合的CH₂Cl₂萃取液用水（20mL）和盐水洗涤并干燥（MgSO₄）。粗的浅黄色固体直接用于下一步骤而无需进一步提纯：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.23（d，J＝16.2Hz，1H，烯），7.58（d，J＝16.2Hz，1H，烯），7.13（d，J＝8.8Hz，1H，5-吡啶），6.79（d，J＝8.8Hz，1H，4-吡啶基），4.06（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.81（s，3H，CO₂CH₃），2.45（s，3H，CH₃），1.92-0.85（m，23H，脂族）;MS（CI）：378.2（M+H）。

1（e）2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（羟甲基）吡啶

在氩气气氛中将如上得到的2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶N-氧化物悬浮在无水二甲基甲酰胺（20mL）中并冷却至0℃。在混合物中缓慢加入三氟乙酐（8.5mL，60.2mmol）。反应物在0℃下搅拌10分钟后，在室温下搅拌16小时;薄层色谱法显示存在两种反应产物（醇和三氟乙酸酯）。反应溶液缓慢加到冷却的（0℃）饱和Na₂CO₃水溶液（100mL）中，含水溶液用乙酸乙酯（2×50mL）萃取，混合的乙酸乙酯萃取液用水（2×20mL）和盐水洗涤，并干燥（MgSO₄）;在真空中除去溶剂，产物混合物溶解于甲醇（20mL）中，用无水K₂CO₃（500mg）处理，强有力地搅拌20分钟。反应物用乙酸乙酯（75mL）稀释，用水（30mL）洗涤。水相用乙酸乙酯（2×20mL）萃取，混合的乙酸乙酯萃取液用盐水（2×20mL）洗涤，并干燥（MgSO₄）。用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，在石油醚中的25%乙酸乙酯）提纯得到无色固体：

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.09（d，J＝15.8Hz，1H，烯），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.16（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.03（d，J＝15.8Hz，1H，烯），4.69（d，J＝4.2Hz，2H，CH₂），4.03（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.82（s，3H，CO₂CH₃），3.61（t，J＝4.2Hz，1H，OH），1.91-0.85（m，23H，脂族）;MS（CI）：378.3（M+H）。

1（f）2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（氯代甲基）吡啶氢氯化物

在氩气气氛中，将2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（羟甲基）吡啶（250mg，0.662mmol）溶解于无水甲苯（10mL）中，冷却至0℃。缓慢加入亚硫酰氯（0.50mL，6.85mmoL），溶液在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌1小时。在减压条件下，除去溶剂和过量的亚硫酰氯，粗氢氯化物盐直接用于下一个步骤，无需进一步提纯。

1（g）3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯

将上述制备的2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（氯代甲基）吡啶氢氯化物（0.662mmol）溶解在无水二甲基甲酰胺（1mL）中，随后在氩气气氛中，用3-巯基苯甲酸甲酯（167mg，0.993mmol）、无水Cs₂CO₃（970mg，2.98mmol）和碘化四丁基铵（25mg，0.068mmol）处理。反应物在65℃下加热45分钟，冷却至室温后，反应物用乙酸乙酯（30mL）稀释，用水（2×15mL）和盐水洗涤，并干燥（MgSO₄）。用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，石油醚∶CH₂Cl₂∶乙酸乙酸，70∶25∶5）提纯，得到无色油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.04（s，1H，2-苯基），8.03（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.81（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.52（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.31（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.29（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.12（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.98（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.26（s，2H，CH₂S），3.97（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.90（s，3H，CO₂CH₃），3.81（s，3H，CO₂CH₃），1.85-0.85（m，23H，脂族）。

以相似的方式进行，但用适当的硫醇代替3-巯基苯甲酸酯，并使用适当的已知化学原理，制备如下化合物：

N-〔3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸，二锂盐;

3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯，锂盐;

3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲醚，锂盐;

N-〔3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕苯磺酰胺，二锂盐;

N-〔3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲基磺酰胺，二锂盐;和

3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐。

1（h）3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯

将3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（320mg，0.606mmol）溶解在无水CH₂Cl₂（2.5mL）中，冷却至0℃。加入85%的间-氯代过苯甲酸（130mg，0.64mmol），溶液在0℃搅拌10分钟。反应物用乙酸乙酯（60mL）稀释，用饱和NaHCO₃水溶液（2×20mL）和盐水洗涤，并干燥（MgSO₄）。用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，CH₂Cl₂∶石油醚∶乙酸乙酯，50∶25∶25）提纯，得到无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.11（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），8.10（s，1H，2-苯基），7.94（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.67（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.53（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.19（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.14（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.68（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.21（d，J＝12.5Hz，1H，CHS），4.15（d，J＝12.5Hz，1H，CH′S），3.99（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.93（s，3H，CO₂CH₃），3.81（s，3H，CO₂CH₃），1.87-0.85（m，23H，脂族）;C₃₀H₄₁O₆NS的分析计算值：C，66.27;H，7.60;N，2.58，实验值：C，65.97;H，7.22;N，2.46;MS（CI）：544.3（M+H）。

1（i）3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐

在氩气气氛中，将3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（120mg，0.221mmol）溶解在四氢呋喃（1.3mL）和甲醇（0.66mL）中，并用1M LiOH（0.66mL，0.66mmol）处理。反应物在室温下搅拌18小时，在减压条件下除去四氢呋喃和甲醇，产物用反相MPLC（RP-18二氧化硅，在水中的10～65%甲醇）提纯，经冷冻干燥分离得到无色非晶形固体：¹H NMR（250MHz，CD₃OD）：d8.27（s，1H，2-苯基），8.11（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.77（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.60（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.58（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.27（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.04（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.01（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），4.33（d，J＝12.5Hz，1H，CHS），4.25（d，J＝12.5Hz，1H，CH′S），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，OCH₂），1.88-0.86（m，23H，脂族）;C₂₈H₃₅O₆NSLi₂·2H₂O的计算分析值：C，59.68;H，6.97;N，2.49，实验值：C，59.49;H，6.98;N，2.58;FAB-MS：（+Ve），528.5（M+H）。

实施例2

3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐

2（a）3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯

将3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（107mg，0.197mmol）溶解在无水CH₂Cl₂（2mL）中，冷却至0℃，并用85%的间-氯代过苯甲酸（44mg，0.217mmol）处理。反应物在0℃下搅拌1.5小时，反应物用乙酸乙酯（30mL）稀释，用饱和NaHCO₃水溶液（15mL）和盐水洗涤，并干燥（MgSO₄）。产物用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，石油醚∶CH₂Cl₂∶乙酸乙酯，60∶25∶15）提纯，得到无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.30（s，1H，2-苯基），8.26（d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基），7.83（d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基），7.82（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.55（dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基），7.42（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.21（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.28（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.52（s，2H，CH₂SO₂），4.00（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.92（s，3H，CO₂CH₃），3.78（s，3H，CO₂CH₃），1.87-0.85（m，23H，脂族）;C₃₀H₄₁O₇NS的计算分析值：C，64.38;H，7.38;N，2.50，实验值：C，64.71;H，7.41;N，2.57;MS（CI）：560.3（M+H）。2（b）3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐

将3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（170mg，0.303mmol）溶解在四氢呋喃（3.0mL）和甲醇（1.0mL）中，用1M LiOH（1.0mL，1.0mmol）处理。反应物在室温搅拌24小时，在减压条件下除去四氢呋喃和甲醇，产物用反相MPLC（RP-18二氧化硅，在水中的10～65%甲醇）提纯，用冻干分离得到无色非晶形固体：¹H NMR（250MHz，CD₃OD）：d8.40（s，1H，2-苯基），8.22（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.69（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.67（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.53（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.30（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.18（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.85（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.62（s，2H，CH₂SO₂），4.03（t，J＝6.5Hz，2H，OCH₂），1.87-0.86（m，23H，脂族）;C₂₈H₃₅O₇NSLi₂·7/4H₂O的计算分析值：C，58.48;H，6.74;N，2.44，实验值：C，58.58;H，6.74;N，2.67;FAB-MS：（+ve），544.3（M+H）;（-ve），536.2（M-Li）。

实施例3

4-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐

根据上述用于制备3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐的方法，用4-巯基苯甲酸甲酯代替3-巯基苯甲酸甲酯，制备4-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐。

3（a）4-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.05（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.90（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.37（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.35（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.14（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.01（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.29（s，2H，CH₂S），3.98（t，J＝6.5Hz，2H，OCH₂），3.88（s，3H，CO₂CH₃），3.86（s，3H，CO₂CH₃），1.86-0.85（m，23H，脂族）。

3（b）4-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯mp.107-109℃;¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.13（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.95（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.56（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.18（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.11（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.62（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.22（d，J＝12.5Hz，1H，CHS），4.13（d，J＝12.5Hz，1H，CH′S），4.03（t，J＝6.5Hz，2H，OCH₂），3.99（s，3H，CO₂CH₃），3.78（s，3H，CO₂CH₃），1.92-0.85（m，23H，脂族）;C₃₀H₄₁O₆NS计算分析值：C，66.27;H，7.60;N，2.58，实验值：C，65.99;H，7.55;N，2.27;MS（CI）：544（M+H）。

3（c）4-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐.mp.205-207℃（分解）;¹H NMR（250MHz，CD₃OD）：d8.09（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.78（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.59（d，J＝8.5Hz，2H，芳基），7.26（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H，烯），6.98（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），4.33（d，J＝12.5Hz，1H，CHS），4.22（d，J＝12.5Hz，1H，CH′S），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，OCH₂），1.88-0.86（m，23H，脂族）;C₂₈H₃₅O₆NSLi₂·3/2H₂O的计算分析值：C，60.64;H，6.91;N，2.53，实验值：C，60.41;H，6.73;N，2.60;FAB-MS：（+ve），528.5（M+H）。

实施例4

2-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐

根据上述用于制备3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶〕乙基〕苯甲酸，二锂盐的步骤，但用2-巯基苯甲酸甲酯代替3-巯基苯甲酸甲酯，制备2-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐。

4（a）2-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯.¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.07（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.96（d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基），7.56（d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基），7.43（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.42（m，1H，芳基），7.14（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.10（m，1H，芳基），7.06（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.27（s，2H，CH₂S），3.98（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.91（s，3H，CO₂CH₃），3.83（s，3H，CO₂CH₃），1.86-0.86（m，23H，脂族）。

4（b）2-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯.mp.60-62℃;¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.13（d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基），7.87（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.68（d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基），7.53（m，2H，芳基），7.33（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.16（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.46（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.42（d，J＝12.6Hz，1H，CHS），4.30（d，J＝12.6Hz，1H，CH′S），4.03（s，3H，CO₂CH₃），4.0（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.81（s，3H，CO₂CH₃），1.87-0.85（m，23H，脂族）;C₃₀H₄₁O₆NS的计算分析值：C，66.27;H，7.60;N，2.58，实验值：C，66.37;H，7.67;N，2.56;MS（CI）：544（M+H）。

4（c）2-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐.mp.235℃（分解）;¹H NMR（250MHz，CD₃OD）：d8.07（d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基），7.76（d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基），7.71（d，J＝15.7Hz，1H，烯），7.53（m，2H，芳基），7.31（s，2H，吡啶基），6.92（d，J＝15.7Hz，1H，烯），4.72（d，J＝12.6Hz，1H，CHS），4.12（d，J＝12.6Hz，1H，CH′S），4.05（t，J＝6.5Hz，2H，OCH₂），1.88-0.86（m，23H，脂族）;FAB-MS：（+ve），528.3（M+H）。

此外，通过用适当的试剂和中间体代替4（a）-4（c）中的化合物，并用现有技术中已知的化学原理，制备如下化合物：

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸;，二锂盐;

N-〔3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲基磺酰胺，二锂盐;

N-〔3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基〕-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲基磺酰胺，二锂盐;

N-〔3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕苯磺酰胺，二锂盐;

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲醚，锂盐;

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯，锂盐;

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-三氟甲基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐;

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-苯基辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐，和

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-氟苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐。

实施例5

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐

5（a）3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯

将如实施例1（a）-1（f）制备的2-（E-2-羧基甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（氯代甲基）吡啶氢氯化物溶解在无水二甲基甲酰胺（2mL）中，在氩气气氛中，依次用3-羟基苯甲酸甲酯（152mg，1.00mmol，Aldrich）、无水K₂CO₃（500mg，3.62mmol）和碘化四丁基铵（24.4mg，0.066mmol）处理。反应物在90℃加热1小时，冷却至室温后反应物用乙酸乙酯（50mL）稀释，用水（3×15mL）和盐水洗涤，并干燥（MgSO₄）。用闪蒸柱色谱法（二氧化硅，CH₂Cl₂∶石油醚∶乙酸乙酯，50∶48∶2）提纯，得到无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.09（d，J＝15.8Hz，1H，烯），7.69（s，1H，2-苯基），7.65（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.34（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.22（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.16（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），7.07（d，J＝15.8Hz，1H，烯），5.18（s，2H，CH₂），4.02（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.91（s，3H，CO₂CH₃），3.82（s，3H，CO₂CH₃），1.90～0.88（m，23H，脂族）：C₃₀H₄₁O₆N·1/8摩尔甲苯的计算分析值：C，70.88;H，8.09;N，2.68，实验值：C，70.98;H，8.19;N，2.64;MS（CI）：512.4（M+H）。

5（b）3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二锂盐。

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（80mg，0.156mmol）溶于四氢呋喃（1.34mL）和甲醇（0.50mL）中，并用1M LiOH（0.50mL，0.50mmol）处理。在室温搅拌反应20小时。减压下除去四氢呋喃和甲醇，产物用反相MPLC（RP-18二氧化硅，水中10～65%甲醇）提纯，并用冷冻干燥法离析，得到无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，CD₃OD）：d-7.81（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.62（s，1H，2-苯基），7.56（d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.40（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.26（dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.05（d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基），5.13（s，2H，CH₂），4.07（t，J＝6.5Hz，2H，OCH₂），1.89-0.89（m，23H，脂族的）;分析计算：对于C₂₈H₃₅O₆NLi₂·5/2H₂O：C，62.22;H，7.46;N，2.59，实测：C，62.06;H，7.37;N，2.82;FAB-MS：（+ve），502.3（M+Li）;（-ve），488.2（M-Li）。

5（c）3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸、N-氧化物、二锂盐。

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯、N-氧化物。

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯（130mg，0.254mmol）溶于无水CH₂Cl₂（1.5ml）中，冷却到0℃，并用85%间氯过苯甲酸（57mg，0.28mmol）处理。在0℃搅拌反应10分钟，然后在室温搅拌20小时。用乙酸乙酯（30mL）稀释反应物，用饱和NaHCO₃水溶液（15mL）、水（10mL）和盐水洗涤，并用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，CH₂Cl₂∶石油醚∶乙酸乙酯，50∶40∶10）提纯产物，得到无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）：d8.24（d，J＝16.2Hz，1H，烯烃），7.71（d，J＝8.0Hz，1H，4-苯基），7.68（s，1H，2-苯基），7.60（d，J＝16.2Hz，1H，烯烃），7.46（d，J＝9.0Hz，1H，5-吡啶基），7.38（dd，J＝8.0Hz，1H，5-苯基），7.22（d，J＝8.0Hz，1H，6-苯基），6.9（d，J＝9.0Hz，1H，4-吡啶基），5.32（s，2H，CH₂），4.10（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），3.92（s，3H，CO₂CH₃），3.83（s，3H，CO₂CH₃），1.94-0.88（m，23H，脂族的）;分析计算：对于C₃₀H₄₁O₇N：C，68.29;H，7.83;N，2.65，实测：C，68.27;H，7.82;N，2.66;MS（CI）：528.3（M+H）。

5（d）3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸、N-氧化物、二锂盐。

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯，N-氧化物（110mg，0.208mmol）溶于四氢呋喃（2mL）和甲醇（0.65mL）中，并用1M LiOH（0.65mL）处理。在室温下搅拌反应20小时。减压除去四氢呋喃和甲醇，产物用反相MPLC（RP-18二氧化硅，水中10-65%甲醇）提纯，并用冷冻干燥法离析得到无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，CD₃OD）：d7.99（d，J＝16.2Hz，1H，烯烃），7.64（s，1H，2-苯基），7.60（d，J＝8.0Hz，1H，4-苯基），7.52（d，J＝9.0Hz，1H，5-吡啶基），7.45（d，J＝16.2Hz，1H，烯烃），7.30（d，J＝9.0Hz，1H，4-吡啶基），7.29（dd，J＝8.0Hz，1H，5-苯基），7.08（d，J＝8.0Hz，1H，6-苯基），5.30（s，2H，CH₂），4.17（t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂），1.95-0.86（m，23H，脂族的）;分析计算：对于C₂₈H₃₅O₇NLi₂·3H₂O：C，59.47;H，7.31;N，2.48，实测：C，59.46;H，6.91;N，2.50;FAB-MS：（+ve），512.2（M+H）;（-ve），504.5（M-Li）。

用类似的方法，只是取代适当的中间物，制备下列化合物：

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐：

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E，E-4-羧基丁-1，3-二烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）壬氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二锂盐;

N-〔3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛基氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰、N-氧化物、二锂盐;

4-甲氧基-3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛基氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸、二锂盐;

N-〔3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛基氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕乙酰胺、N-氧化物、锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（7-（4-甲氧基苄基磺酰基）庚基氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸、N-氧化物、二锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（7-（4-甲氧基苯基磺酰基）庚基氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸、N-氧化物、二锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-二乙基膦酰基乙烯基）-3-十二烷基氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸、N-氧化物、锂盐;

N-〔3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛基氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸、二锂盐;

N-〔6-甲氧基-3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲烷磺酰胺、N-氧化物、二锂盐;

N-〔6-甲氧基-3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲烷磺酰胺、二锂盐;

N-〔3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸、N-氧化物、二锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-乙基膦酰基乙烯基）-3-十二烷基氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸、N-氧化物、二锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯、锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯基脲、锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苄腈、锂盐;

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯酚、锂盐和

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酰胺、锂盐。

实施例6

3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺锂盐

6（a）7-辛炔-1-醇.在氩气氛下，将矿物油中35%KH（27g，240mmol）用己烷洗涤，并滴加1，3-二氨基丙烷进行处理。在室温搅拌该混合物，直至其变成均相。将烧瓶冷却到0℃，并慢慢加入3-辛炔-1-醇（10g，79mmol，Lancaster Synthesis），然后在室温搅拌反应18小时。用水（50mL）急冷反应物，将产物萃取到乙醚中。有机层用10%HCl和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。蒸发，得到9.73g（97%）无色油状产物，其不用提纯就可以使用：¹H NMR（90MHz，CDCl₃）d3.65（t，J＝5Hz，2H，O-CH₂），2.23（m，2H，CH₂），2.0（m，1H，乙炔的），1.7-1.2（m，8H，（CH₂）₄）;IR（纯净）ⁿmax3350，2930，2125cm^-1。

6（b）7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚.在氩气氛下，向冷却至（0℃）的7-辛炔-1-醇（9.3g，73.7mmol）在DMF（70mL）中的溶液中加咪唑（7.5g，110mmol），接着再滴加叔丁基氯二苯基硅烷。然后，在室温搅拌反应2小时，用Et₂O稀释反应溶液，用H₂O和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，3%EtOAc（在己烷中））纯化得到无色油状产物24.9g（93%）：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），3.63（t，2H，O-CH₂），2.23（m，2H，CH₂），1.97（t，1H，乙炔），1.6-1.3（m，8H，（CH₂）₄），1.05（s，9H，叔丁基）;IR（膜）ⁿmax3321，2940，2125cm^-1。

6（c）8-（4-甲氧基苯基）-7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚.

在氩气氛下，向一个火焰干燥的装有三乙胺（140mL）的烧瓶中加4-碘苯甲醚（13.3g，56.9mmol）、7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚（24.9g，68.3mmol）、（Ph₃P）₂PdCl₂催化剂（793mg，1.13mmol）和CuI（431mg，2.27mmol）。将生成的混合物在50℃加热4小时，当冷却到室温时过滤反应混合物，用Et₂O洗涤固体，蒸发溶剂。用Et₂O稀释残余物，并用5%HCl、H₂O、NaHCO₃和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，2%EtOAc（在己烷中））提纯，得到30g（93%）橙色油状产物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.35（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OMe），3.7（t，2H，O-CH₂），2.4（t，2H，CH₂），1.7-1.3（m，8H，（CH₂）₄），1.05（s，9H，叔丁基）。

6（d）8-（4-甲氧基苯基）辛-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚.

8-（4-甲氧基苯基）-7-辛炔-1叔丁基二苯基甲硅烷基醚（30g，63.7mmol）溶于EtOH（125mL）和EtOAc（125mL）中，并用5%Pd-C催化剂（3g）处理。在H₂气氛（气球压力）下剧烈搅拌反应4小时。用硅藻土板过滤反应混合物，并蒸发溶剂。通过nmr分析，生成的浅黄色油状物是纯的，其可直接用于下一步：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OMe），3.6（t，2H，O-CH₂），2.5（t，2H，苄基的），1.75-1.3（m，12H，（CH₂）₆），1.0（s，9H，叔丁基）。

6（e）8-（4-甲氧基苯基）辛-1-醇.向冷却的（0℃）8-（4-甲氧基苯基）辛-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚（63mmol）溶液中加四丁基氟化铵（70mL，70mmol;1M在THF中的溶液）。除去冷却浴，在室温搅拌反应4.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶于Et₂O，将其用H₂O、5%HCl、NaHCO₃和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，用闪蒸柱色谱（二氧化硅，在己烷中的30%EtOAc）提纯，得到12.6g（85%;两步）无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.15（d，2H，芳基），6.86（d，2H，芳基），3.85（s，3H，OMe），3.68（t，2H，O-CH₂），2.62（t，2H，苄基的），1.75-1.3（m，12H，（CH₂）₆）;MS（CI）：254.2（M+NH₄）;mp47-49℃。

6（f）1-碘-8-（4-甲氧基苯基）辛烷.在氩气氛下，向搅拌的在无水甲苯（200mL）中的8-（4-甲氧基苯基）辛-1-醇（12.3g，52mmol）的溶液中加三苯基膦（17.8g，67.6mmol）和咪唑（10.6g，156mmol）。咪唑溶解后，加I₂（17.1g，67.6mmol），然后在65℃加热反应物30分钟。冷却到室温时，将反应物浓缩到1/4体积，剩下的溶液用Et₂O稀释，并用H₂O、盐水洗涤，用MgSO₄干燥。除去溶剂，将得到的残余物溶于CH₂Cl₂，并加到闪蒸色谱柱（二氧化硅）中，用在己烷中的2%EtOAc洗脱，得到16.3g（90%）无色油状产物（少含三苯基膦杂质）：¹HNMR（250MHz，CDCl₃）d7.08（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），3.78（s，3H，OMe），3.17（t，J＝7.4Hz，2H，I-CH₂），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.60（m，2H，CH₂），1.31（m，8H，脂族的）;MS（CI）：364.2（M+NH₄）。

6（g）3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛.2，6-二甲基吡啶-a²，3-二醇（15g，107.8mmol;Aldrich）悬浮于无水CH₂Cl₂（200mL）中，并用MnO₂（47g，539mmol）处理。在室温搅拌反应6小时。反应混合物通过硅藻土板过滤，并蒸发溶剂。得到褐色固体粗醛，其可直接用于下一步：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d10.65（s，1H，OH），10.30（s，1H，醛），7.30（m，2H，4，5-吡啶基），2.55（s，3H，甲基）。

6（f）3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶甲醛.在氩气氛下，向1-碘-8-（4-甲氧基苯基）辛烷（16.3g，47.1mmol）在无水DMF（45mL）中的溶液加3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛（7.7g，56.2mmol）和无水K₂CO₃（32g，235mmol），在90℃剧烈搅拌反应1.5小时。当冷却到室温时，用EtOAc稀释反应混合物，用H₂O、NH₄Cl水溶液、盐水洗涤，用MgSO₄干燥。蒸发，得到黑色油状粗醛，其不用进一步提纯就可以用。

6（g）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基〕-6-甲基吡啶.在氩气氛下，将上面得到的3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于无水甲苯（100mL）中，并用三苯基膦亚基乙酸甲酯（16g，48mmol）处理，在50℃将反应物加热1小时。冷却到室温时，将反应物用EtOAc稀释，用H₂O和盐水洗涤，并用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，在己烷中20%EtOAc）提纯，得到17.2g（88%;由碘化物）浅黄色油：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.07（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.10（m，4H，苯基，4，5-吡啶基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.81（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），3.97（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.79（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），2.48（s，3H，甲基），1.85（m，2H，CH₂），1.60（m，2H，CH₂），1.37（m，8H，脂族的）;MS（CI）：412.3（M+H）。

6（h）2-〔E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物.将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶（17.1g，41.5mmol）溶于无水CH₂Cl₂（105mL），并冷却到0℃;在10分钟内，分三份将50%mCPBA（15.8g，45.8mmol）加入。除去冷却浴，在室温搅拌反应15小时，将反应物倒入NaHCO₃水溶液中，将产物萃取到CH₂Cl₂中。用水和盐水洗涤有机萃取液，并用MgSO₄干燥，得到黄色固体粗产物，其不用进一步提纯就可以使用。

6（i）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基〕-6-羟甲基吡啶.在氩气氛下，将上面得到的2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物悬浮在无水DMF（130mL）中，并冷却到0℃，向其慢慢加入三氟乙酸酐（56mL，400mmol），在0℃维持反应20分钟，接着在室温维持反应18小时。将反应溶液慢慢加到饱和Na₂CO₃水溶液中，并搅拌1小时。然后将产物萃取到EtOAc中;用H₂O和盐水洗涤混合的有机萃取液，并用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，EtOAc∶己烷∶CH₂Cl₂为30∶20∶50）提纯，得到11g（62%;两步）蜡状固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.08（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.23（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.16（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.09（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.03（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），4.69（d，J＝4.1Hz，2H，CH₂-OH），4.01（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），3.62（t，J＝4.1Hz，1H，OH），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.58（m，2H，CH₂），1.44（m，8H，脂族的）;MS（CI）：428.2（M+H）。

6（j）3-氨基苯酚叔丁基氨基甲酸酯.将3-氨基苯酚（2.0g，18.3mmol;Aldrich）溶于CH₂Cl₂（18mL）和DMF（6mL）中，用二叔丁基碳酸氢酯（5.0mL，21.7mmol）处理。在氩气氛下搅拌反应18小时，用EtOAc稀释反应溶液，并用H₂O和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，EtOAc∶己烷∶CH₂Cl₂为15∶60∶25）提纯，得到3.64g（95%）无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.15（m，2H，芳基），6.72（m，1H，芳基），6.53（m，2H，芳基，OH），6.0（s，1H，NH），1.54（s，9H，叔丁基）;MS（CI）：210.2（M+H）;mp95-97℃。

6（k）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基〕-6-〔（3-氨基）苯氧基甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯.在氩气氛下，向冷却的（0℃）SOCl₂（0.51mL，7.0mmol）在无水甲苯（2mL）中的溶液中加2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（300mg，0.70mmol）在甲苯（5mL）中的溶液。5分钟后除去冷却浴，在室温搅拌反应2小时。蒸发甲苯和过量的SOCl₂，向其加入无水DMF（0.90mL）、3-氨基苯酚叔丁基氨基甲酸酯（209mg，1.0mmol）和无水Cs₂CO₃（1.63g，5.0mmol）。在氩气氛下，在90℃加热反应物2小时。冷却到室温时，用EtOAc稀释反应物，用H₂O、10%NaOH、H₂O、盐水洗涤，用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，EtOAc∶己烷∶CH₂Cl₂为7∶63∶30）提纯，得到348mg（80%）无色油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.09（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，芳基），7.15（m，5H，芳基），7.05（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.90（m，1H，芳基），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），6.65（m，1H，芳基），6.51（s，1H，NH），5.12（s，2H，CH₂-O），4.0（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.81（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.88（m，2H，CH₂），1.51（s，9H，叔丁基），1.46（m，10H，脂族的）。

6（1）3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺

在氩气氛下，将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-〔（3-氨基）苯氧基甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯（348mg，0.562mmol）溶于无水CH₂Cl₂（3.0mL）中，并冷却到0℃。加入苯甲醚（0.09mL，0.83mmol），然后加入三氟乙酸（0.6mL），在0℃搅拌反应1小时，然后在室温搅拌3小时。用NaHCO₃水溶液急冷反应物，将产物萃取到CH₂Cl₂中，用盐水洗涤有机萃取液，并用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，EtOAc∶己烷∶CH₂Cl₂为20∶50∶30）提纯，得到273mg（94%）浅黄色油状产物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d 8.09（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.17（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.08（m，3H，芳基），7.05（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.88（d，J＝8.6Hz，2H，芳基），6.42（m，1H，芳基），6.31（m，1H，芳基），6.29（m，1H，芳基），5.10（s，2H，CH₂-O），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.81（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），3.70（宽单峰，2H，NH₂），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.88（m，2H，CH₂），1.62（m，2H，CH₂），1.40（m，8H，脂族的）;分析计算：对于C₃₁H₃₈N₂O₅·1/2H₂O：C，70.56;H，7.45;N，5.31;实测：C，70.74;H，7.36;N，5.06;MS（CI）：519.3（M+H）。

6（m）3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺锂盐.将3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（30mg，0.0578mmol）溶于THF（0.36mL）和MeOH（0.24mL）中，并用1.0M LiOH（0.12mL，0.12mmol）处理。在氩气氛下搅拌反应6小时。蒸发溶剂，用反相MPLC（RP-18二氧化硅，H₂O-MeOH梯度）提纯产物。冷冻干燥，得到27mg（93%）无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，d⁴-MeOH）d7.80（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.38（s，2H，4，5-吡啶基），7.06（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.05（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.97（t，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），6.78（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.39（m，1H，2′-苯基），6.35（m，2H，4′，6′-苯基），5.04（s，2H，CH₂-O），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.74（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.57（m，4H，脂族的），1.36（m，6H，脂族的）;分析计算：对于C₃₀H₃₅N₂O₅Li·9/4H₂O：C，65.38;H，7.22;N，5.08;实测：C，65.39;H，7.24;N，5.23;MS（FAB）：511（M+H），517（M+Li）。

实施例7

5-羧基-3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，二锂盐

7（a）3-氨基-5-羧基甲基苯酚.在0℃，将HCl气鼓泡通过3-氨基-5-羟基苯甲酸氢氯化物（1.9g，10mmol;Lancaster Synthesis）在MeOH（50mL）中的溶液30分钟。塞好反应物，让其静置5小时。真空除去溶剂，将残余物溶于H₂O中，用5%Na₂CO₃中和该水溶液，产物萃取到EtOAc中。然后，用MgSO₄干燥有机溶液，并蒸发，得到1.5g（89%）米色固体酯，其不用再提纯就可以使用。¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d6.85（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.80（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.30（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），3.80（s，3H，甲酯）。

7（b）3-氨基-5-羧甲基苯酚叔丁基氨基甲酸酯.在氩气氛下，用二叔丁基碳酸氢酯（2.1g，10mmol）处理3-氨基-5-羧甲基苯酚（1.5g，8.0mmol）在DMF（8mL）中的溶液。在室温搅拌反应16小时，用EtOAc稀释反应物，并用H₂O和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。由Et₂O-己烷重结晶，得到1.6g（76%）褐色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.35（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），7.15（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.65（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.45（s，1H，NH），3.80（s，3H，甲酯），1.4（s，9H，叔丁基）。

7（c）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基〕-6-〔（3-氨基-5-羧甲基）苯氧基甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯.在氩气氛下，向冷却的（0℃）SOCl₂（0.34mL，4.6mmol）在无水甲苯（1.5mL）中的溶液加2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（197mg，0.46mmol）在甲苯（3mL）中的溶液，5分钟后，除去冷却浴，在室温搅拌反应2小时。蒸发甲苯和过量SOCl₂，向其中加入无水DMF（1.0mL）、3-氨基-5-羧甲基苯酚叔丁基氨基甲酸酯（150mg，0.5mmol）和无水Cs₂CO₃（1.0g，3.0mmol）。在氩气氛下，在90℃加热反应2小时。冷却到室温时，用EtOAc稀释反应物，用H₂O、10%NaOH、H₂O和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，20%EtOAc在己烷中）提纯，得到220mg（71%）无色油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.09（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.55（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），7.9（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），7.46（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.38（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），7.22（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.12（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.07（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.82（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.58（s，1H，NH），5.16（s，2H，CH₂-O），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.92（s，3H，甲酯），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.58（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.88（m，2H，CH₂），1.55（s，9H，叔丁基），1.46（m，10H，脂族的）;MS（CI）：677（M+H）。

7（d）5-羧甲基-3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺.在氩气氛下，将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-〔（3-氨基-5-羧甲基）苯氧基甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯（200mg，0.29mmol）溶于无水CH₂Cl₂（3.0mL）中，并冷却到0℃，加入苯甲醚（0.05mL，0.46mmol），接着加入三氟乙酸（0.3mL）。在0℃搅拌反应30分钟，然后在室温搅拌3.5小时。用NaHCO₃水溶液急冷反应物，将产物萃取到CH₂Cl₂中，用盐水洗涤有机萃取液，并用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，25%EtOAc在己烷中）提纯，得到120mg（72%）无色油状物：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.09（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.44（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.17（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.08（m，3H，芳基），7.05（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.96（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.88（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.49（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），5.12（s，2H，CH₂-O），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.92（s，3H，甲酯），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.54（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.88（m，2H，CH₂），1.62（m，2H，CH₂），1.40（m，8H，脂族的）;分析计算：对于C₃₃H₄₀N₂O₇·1/2H₂O：C，67.67;H，7.06;N，4.78;实测：67.42;H，6.96;N，4.69;MS（CI）：577（M+H）。

7（e）5-羧基-3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，二锂盐.

将5-羧甲基-3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（120mg，0.208mmol）溶于THF（1.0mL）和MeOH（0.5mL）中，并用1.0M LiOH（0.5mL，0.5mmol）处理。在氩气氛下，搅拌反应16小时。蒸发溶剂，用反相MPLC（RP-18二氧化硅，H₂O-MeOH梯度）提纯产物。冷冻干燥，得到80mg（69%）无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，d⁴-MeOH）d7.80（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.42（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.38（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.06（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.05（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.98（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.92（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.47（dd，J＝1.9Hz，1H，芳基），5.11（s，2H，CH₂-O），4.05（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.74（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.57（m，4H，脂族的），1.36（m，6H，脂族的）;分析计算：对于C₃₁H₃₄N₂O₅Li₂·21/5H₂O：C，58.04;H，6.70;N，4.36;实测：C，57.87;H，6.34;N，4.22;MS（FAB）：561（M+H）。

实施例8

3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐。

8（a）3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺.在氩气氛下，向冷却的（0℃）SOCl₂（0.26mL，3.5mmol）在无水甲苯（1mL）中的溶液中加入2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）辛氧基〕-6-羟甲基吡啶（150mg，0.35mmol）在甲苯（2.5mL）中的溶液。5分钟后，除去冷却浴，在室温搅拌反应2小时，蒸发甲苯和过量SOCl₂。在氩气氛下，将粗产物溶于无水DMF（1mL）中，并加到3-氨基苯硫氧化钠（3-氨基苯硫氧化钠是由3-氨基苯硫酚（0.09mL，0.84mmol;Aldrich）制得的）和NaH（34mg，0.084mmol;60%，在矿物油中）在DMF（2mL）的溶液中。在室温搅拌反应3小时。用EtOAc稀释反应物，并用H₂O、盐水洗涤，MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，30%EtOAc在己烷中）提纯，得到124mg（66%）无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.06（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.27（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.08（m，5H，4-吡啶基，5′-苯基，烯烃，苯基），6.81（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.74（m，2H，2′，4′-苯基），6.46（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.20（s，2H，CH₂-S），3.96（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.81（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），3.65（宽单峰，2H，NH₂），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.83（m，2H，CH₂），1.60（m，2H，CH₂），1.45（m，2H，CH₂），1.35（m，6H，脂族的）;分析计算：对于C₃₁H₃₈N₂O₄S·1/4H₂O：C，69.06;H，7.20;N，5.20;实测：C，69.02;H，7.16;N，5.21;MS（CI）：535（M+H）;mp57-60℃。

8（b）3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-4（甲氧基苯基）-辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐.将3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（75mg，0.14mmol）溶于THF（0.56mL）和MeOH（0.28mL）中，并用1.0M LiOH（0.28mL，0.28mmol）处理。在氩气氛下搅拌反应6小时，蒸发溶剂，用反相MPLC（RP-18二氧化硅，H₂O-MeOH梯度）提纯产物。冷冻干燥，得到48mg（66%）无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，d⁴-MeOH）d7.76（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.25（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.09（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.04（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.97（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.72（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.67（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基），6.51（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.16（s，2H，CH₂-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.74（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.80（m，2H，CH₂），1.49（m，4H，脂族的），1.33（m，6H，脂族的）;分析计算：对于C₃₀H₃₅N₂O₄SLi·5/2H₂O：C，63.03;H，7.05;N，4.90;实测：C，62.67;H，6.72;N，4.72;MS（FAB）：527（M+H），521（M+H;游离酸）。

用类似的方法，并用化学领域公知的技术制备下述化合物，只是用适当的中间物代替此处所指定的那些中间物：

3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-三氟甲基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐。

3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-苯基辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐。

实施例9

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐.

9（a）3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺.在氩气氛下，在15分钟内，分两份向冷却的（-15℃）3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（150mg，0.28mmol）在CH₂Cl₂（4mL）中的溶液加入85%mCPBA（63mg，0.31mmol），在-15℃反应维持共40分钟。用NaHCO₃水溶液急冷反应物，产物萃取到EtOAc中，用H₂O和盐水洗涤有机萃取液，用MgSO₄干燥。产物由EtOAc-己烷重结晶，得到109mg（71%）无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.03（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.22（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.15（m，2H，4，5-吡啶基），7.11（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.92（m，1H，2′-苯基），6.85（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.80（m，3H，苯基，4′-苯基），6.73（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.12（s，2H，CH₂-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.99（宽单峰，2H，NH₂），3.82（s，3H，甲酯），3.79（s，3H，OMe），2.56（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.60（m，2H，CH₂），1.48（m，2H，CH₂），1.36（m，6H，脂族的）;分析计算：对于C₃₁H₃₈N₂O₅S：C，67.61;H，6.95;N，5.09;实测：C，67.73;H，7.17;N，4.82;MS（CI）：551（M+H）;mp109-111℃。

9（b）3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐.将3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（109mg，0.198mmol）溶于THF（0.80mL）和MeOH（0.40mL）中，并用1.0M LiOH（0.40mL，0.40mmol）处理。在氩气氛下搅拌反应6小时，蒸发溶剂，产物用反相MPLC（RP-18二氧化硅，H₂O-MeOH梯度）提纯，冷冻干燥，得到78mg（73%）无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，d⁴-MeOH）d7.75（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.28（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.15（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.03（m，4H，4-吡啶基，烯烃，苯基），6.86（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.75（m，4H，4′，6′-苯基，苯基），4.20（q，J＝13Hz，2H，CH₂-S），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.72（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.53（m，4H，脂族的），1.37（m，6H，脂族的）;分析计算：对于C₃₀H₃₅N₂O₅SLi·2H₂O：C，62.27;H，6.79;N，4.84;实测：C，62.13;H，6.89;N，5.01;MS（FAB）：543（M+H），537（M+H;游离酸）。

以类似的方法，只是在制备2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔8-（4-甲氧基苯基）-辛氧基〕-6-羟甲基吡啶时用1-碘-8-（4-氟苯基）辛烷代替1-碘-8-（4-甲氧基苯基）辛烷，制得3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-氟苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐。

实施例10

3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐.

10（a）3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺.在氩气氛下，向冷却的（0℃）3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（75mg，0.14mmol）在CH₂Cl₂（3mL）的溶液中加入85%mCPBA（63mg，0.308mmol）。1小时后，用NaHCO₃水溶液急冷反应物，将产物萃取到EtOAc中。用H₂O和盐水洗涤有机萃取液，并用MgSO₄干燥，用闪蒸柱色谱（二氧化硅，50%EtOAc在己烷中）提纯，得到52mg（66%）无色固体：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d7.90（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.39（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.21（t，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.19（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.11（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），7.03（m，2H，2′，4′-苯基），6.86（m，1H，6′-苯基），6.81（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.54（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），4.46（s，2H，CH₂-S），3.99（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.86（宽单峰，2H，NH₂），3.79（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.82（m，2H，CH₂），1.60（m，2H，CH₂），1.45（m，2H，CH₂），1.35（m，6H，脂族的）;分析计算：对于C₃₁H₃₈N₂O₆S·1/3mol C₆H₁₄：C，66.57;H，7.22;N，4.70;实测：C，66.45;H，7.24;N，4.89;MS（CI）：567（M+H）;mp92-95℃。

10（b）3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，锂盐.

把3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（51mg，0.09mmol）溶于THF（0.30mL）和MeOH（0.18mL）中，并用1.0M LiOH（0.18mL，0.18mmol）处理。在氩气氛下，搅拌反应6小时，蒸发溶剂，产物用反相MPLC（RP-18二氧化硅，H₂O-MeOH梯度）提纯，冷冻干燥，得到33mg（66%）无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，d⁴-MeOH）d7.65（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.26（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），7.17（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.06（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.97（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.85（m，2H，4′，6′-苯基），6.78（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.75（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），4.55（s，2H，CH₂-S），4.04（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.74（s，3H，OMe），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.86（m，2H，CH₂），1.55（m，4H，脂族的），1.37（m，6H，脂族的）;MS（FAB）：559（M+H），553（M+H;游离酸）。

实施例11

3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，锂盐

11（a）3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺.向3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺（75mg，0.14mmol）在乙腈（1mL）中的溶液加甲醛（0.25mL，3.1mmol;37%水溶液）和NaCNBH₃（50mg，0.80mmol），在室温搅拌反应15分钟。加入冰醋酸使反应溶液变中性，并再搅拌2小时。用水稀释反应物，把产物萃取到EtOAc中。用H₂O和盐水洗涤有机层，并用MgSO₄干燥。用闪蒸柱色谱（二氧化硅，20%EtOAc在己烷中）提纯，得到56mg（72%）浅黄色油：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.06（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.35（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.08（m，4H，4-吡啶基，5′-苯基，苯基），7.04（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.83（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.74（m，2H，2′，4′-苯基），6.52（dd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.23（s，2H，CH₂-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.82（s，3H，甲酯），3.78（s，3H，OMe），2.89（s，6H，Me₂），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.83（m，2H，CH₂），1.60（m，2H，CH₂），1.45（m，2H，CH₂），1.35（m，6H，脂族的）;MS（CI）：563（M+H）。

11（b）3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，锂盐.把3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺（100mg，0.178mmol）溶于THF（0.72mL）和MeOH（0.36mL）中，并用1.0M LiOH（0.36mL，0.36mmol）处理。在氩气氛下搅拌反应6小时，蒸发溶剂，产物用反相MPLC（RP-18二氧化硅，H₂O-MeOH梯度）提纯，冷冻干燥，得到63mg（64%）无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，d⁴-MeOH）d7.78（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.25（s，2H，4，5-吡啶基），7.07（m，4H，苯基，烯烃，5′-苯基），6.80（d，J＝8.6Hz，2H，苯基），6.72（dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基），6.67（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基），6.55（ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基），4.20（s，2H，CH₂-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.76（s，3H，OMe），2.85（s，6H，Me₂），2.52（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.55（m，4H，脂族的），1.33（m，6H，脂族的）;分析计算：对于C₃₂H₃₉N₂O₄SLi.5/4H₂O：C，66.59;H，7.25;N，4.85;实测：C，66.50;H，7.01;N，4.75;MS（FAB）：555.2（M+H）。

实施例12

3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，锂盐.

12（a）3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺.按照制备3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺所述的方法，由3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺制备，产率68%：¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d8.01（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.22（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.17（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.13（d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基），6.80（m，6H，苯基，2′，4′，6′-苯基，烯烃），4.12（s，2H，CH₂-S），4.00（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.82（s，3H，甲酯），3.79（s，3H，OMe），2.95（s，6H，Me₂），2.55（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.60（m，2H，CH₂），1.48（m，2H，CH₂），1.36（m，6H，脂族的）;MS（CI）：579.2（M+H）。

12（b）3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，锂盐。按照制备3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺、锂盐所述的方法，由3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺制备，产率70%，无色无定形固体：¹H NMR（250MHz，d⁴-MeOH）d7.75（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），7.31（dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基），7.24（d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基），7.03（m，3H，4-吡啶基，苯基），6.95（d，J＝15.7Hz，1H，烯烃），6.80（m，4H，芳基），6.70（m，1H，芳基），4.21（q，J＝13Hz，2H，CH₂-S），4.02（t，J＝6.5Hz，2H，O-CH₂），3.74（s，3H，OMe），2.84（s，6H，Me₂），2.56（t，J＝7.6Hz，2H，苄基的），1.85（m，2H，CH₂），1.53（m，4H，脂族的），1.37（m，6H，脂族的）;MS（FAB）：571.3（M+H）。

实施例13

制备3-〔N-〔2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕甲基〕氨基苯甲酸，二锂盐

按照上述路线5提出的方法，适当的t-BOC-保护的氨基苯甲酸与2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-（氯甲基）-吡啶氢氯化物或类似的中间物反应制备标题化合物。

用类似的方法，制备3-〔N-〔2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕甲基〕氨基苯甲酸，N-氧化物，二锂盐和3-〔N-〔2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕甲基〕-N-甲基〕氨基苯甲酸，二锂盐。

实施例14

制备游离酸

上述实施例中所述的任何一种盐都可以转化成游离酸，其是把该盐溶于水中，然后加足量的酸，例如HCl，使PH降到7.0或更小，就会得到游离酸。该游离酸或者可从溶液中沉淀出来，或者可萃取出来，或者用本专业公知的其他分离方法回收。

按前面十二个实施例所述的方法操作，只是替换合适的中间物。

实施例15

加入本发明化合物的药用制剂，可以以多种形式并用多种赋形剂制备。制备各种制剂的方法可以在一般的教科书例如Remington′s Pharmaceutical Sciences和类似出版物和简编中找到。制剂的具体例子给出如下。

片剂

组分每片每10，000片

1.活性组分

（结构式Ⅰ

的化合物） 40mg 400g

2.玉米淀粉 20mg 200g

3.藻酸 20mg 200g

4.藻酸钠 20mg 200g

5.硬脂酸镁 1.3mg 13g

101.3mg 1013g

制片方法：

步骤1.在合适的混合器/调合器中把组分No.1、No.2、No.3和No.4混合。

步骤2.在步骤1的混合物中分批加足量的水，每次加完后仔细混合，这样加水和混合，直到该物料有一定的稠度，以便让其转化成湿粒。

步骤3.把湿物料通过一个用No.8筛目（2.38mm）的筛子的振荡造粒机，把其变成颗粒。

步骤4.然后把湿的颗粒放在烘箱中在410°F（60℃）干燥至干。

步骤5.把干的颗粒用组分No.5润滑。

步骤6.把润滑的颗粒用合适的压片机压成片。

栓剂：

组分每一栓剂每1000栓剂

1.式Ⅰ化合物 4.0mg 40g

活性组分

2.聚乙二醇1000 135.0mg 1，350g

3.聚乙二醇4000 45.0mg 450g

184.0mg 1，840g

制备方法：

步骤1.把组分No.2和No.3融化到一起，并搅拌直至均匀。

步骤2.把组分No.1溶到步骤1的融化的物料中，并搅拌直至均匀。

步骤3.把步骤2的融化的物料倒到栓剂模中并冷却。

步骤4.从模中取出栓剂并包装。

吸入剂：

把式Ⅰ的化合物，1-10mg/ml，溶于等渗盐水，并由在空气流中操作的喷雾器使成烟雾状散开，调整使其提供每次使用所需要的剂量。

Claims

1、一种制备结构式Ⅰ的化合物或N-氧化物、

或药学上可接受盐的方法，其中

T是S(O)_n(其中n是0、1或2)、O、NH或NCH₃；

R是C₁-C₂₀-脂基、未取代或取代苯基C₁-C₁₀-脂基，其中取代苯基具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素基团的取代基，或R是C₁-C₂₀-脂基-O-，或R是未取代或取代苯基C₁-C₁₀-脂基-O-，其中取代苯基具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素基团的取代基；

R₁是-(C₁-C₅脂基)R₄、-(C₁-C₅脂基)CHO、-(C₁-C₅脂基)CH₂OR₈、-R₄、-CH₂OH或CHO；

R₂是氢、-COR₅，其中R₅是-OH、药学上可接受的成酯基团-OR₆、或-OX(其中X是药学上可接受的阳离子)，或R₅是-N(R₇)₂，其中R₇是H、或1-10个碳原子的脂族基团、4-10个碳原子的环烷基-(CH₂)_n-基团(其中n是0-3)或两个R₇基团形成具有4-6个碳原子的环，或R₂是-CH(NH₂)(R₄)、酰胺或磺酰胺；

R₃是氢、低级烷氧基、卤素、-CN、NHCONH₂、或OH；

R₄是-COR₅，其中R₅是-OH、药学上可接受的成酯基团-OR₆、或-OX(其中X是药学上可接受的阳离子)，或R₅是-N(R₇)₂，其中R₇是H、或1-10个碳原子的脂族基团、4-10个碳原子的环烷基-(CH₂)_n-基团(其中n是0-3)，或两个R₇基团形成具有4-6个碳原子的环；以及

R₈是氢、C₁-C₆烷基、或C₁-C₆-酰基，该方法包括：

a)使具有结构式1的6-氯甲基吡啶基化合物

与具有如下结构式2的苯硫酚、苯酚或胺反应，

其中T是SH、OH或NH₂，得到结构式(Ⅰ)的化合物，其中T是S、O或NH；或

b)使结构式1的6-氯甲基吡啶基化合物与

如下结构式3的被保护的胺反应，

其中Pr是被保护的胺，得到结构式Ⅰ的化合物，其中T是-NH；或

c)用氧化剂处理结构式4的硫醚

得到结构式Ⅰ的化合物，其中S(O)n中的n是1或2；或

d)氧化结构式Ⅰ的化合物得到相应的N-氧化物；或

e)水解结构式Ⅰ的酯得到相应的盐；或

f)使结构式Ⅰ的酸生成药学上可接受的盐；或

g)酸化结构式Ⅰ的盐得到游离酸。

2、根据权利要求1的方法，制备其中T是S（O）n的化合物。

3、根据权利要求2的方法，制备其中n是0的化合物。

4、根据权利要求2的方法，制备的化合物中n是1或2，R是8-15个碳原子的烷氧基或未取代或取代苯基-C₁-C₁₀-脂基-O-;R₁是-（C₁-C₅脂基）R₃或-（C₁-C₅-脂基）CH₂OR₇。

5、根据权利要求4的方法，制备其中R₁是R₄OC-CH＝CH-和R₂是-COR₄或-NHSO₂CF₃的化合物。

6、根据权利要求5的方法，制备的化合物是3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸或其药学上可接受的盐。

7、根据权利要求5的方法，制备的化合物是3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸或其药学上可接受的盐。

8、根据权利要求5的方法，制备的化合物是2-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸或其药学上可接受的盐。

9、根据权利要求1的方法，制备其中T是O的化合物。

10、根据权利要求9的方法，制备的化合物中R是8-15个碳原子的烷氧基或未取代或取代苯基-C₁-C₁₀-脂基-O-;R₁是-（C₁-C₅脂基）R₃或-（C₁-C₅-脂基）CH₂OR₇。

11、根据权利要求10的方法，制备的化合物中R₁是R₄OC-CH＝CH-和R₂是-COOH或-NHSO₂CF₃。

12、根据权利要求11的方法，制备的化合物是3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸、其N-氧化物或其药学上可接受的盐。

13、根据权利要求1的方法，制备其中T是NH或NCH₃的化合物。

14、根据权利要求13的方法，制备的化合物中R是8-15个碳原子的烷氧基或未取代或取代苯基-C₁-C₁₀-脂基-O-;R₁是-（C₁-C₅脂基）R₃或-（C₁-C₅-脂基）CH₂OR₇。

15、根据权利要求14的方法，制备的化合物中R₁是R₄OC-CH＝CH-和R₂是-COOH或-NHSO₂CF₃。

16、根据权利要求1的方法，制备的化合物中R₂是胺或-CH（NH₂）（R₄）。

17、根据权利要求16的方法，制备其中T是O的化合物。

18、根据权利要求17的方法，制备其中R₃是氢的化合物。

19、根据权利要求18的方法，制备的化合物是3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯胺、其锂盐或5-羧基-3-〔1-氧杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺、其二锂盐、酸或另一药学上可接受的盐。

20、根据权利要求16的方法，制备的化合物中T是S（O）n，其中n是0、1或2。

21、根据权利要求20的方法，制备其中R₃是氢的化合物。

22、根据权利要求21的方法，制备其中n是0的化合物。

23、根据权利要求22的方法，制备的化合物是3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺、其锂盐或3-〔1-硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺、其锂盐、酸或另一药学上可接受的盐。

24、根据权利要求21的方法，制备其中n是1的化合物。

25、根据权利要求24的方法，制备的化合物是3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺、其锂盐或3-〔1-氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺、其锂盐或酸或另一药学上可接受的盐。

26、根据权利要求20的方法，制备其中n是2的化合物。

27、根据权利要求26的方法，制备其中R₃是氢的化合物。

28、根据权利要求27的方法，制备的化合物是3-〔1-二氧硫杂-2-〔2-（E-2-羧基乙烯基）-3-（8-（4-甲氧基苯基）辛氧基）-6-吡啶基〕乙基〕苯胺、其锂盐或酸或另一药学上可接受的盐。

29、根据权利要求16的方法，制备其中T是NH或NCH₃的化合物。

30、一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1中所限定的结构式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体结合在一起。

31、根据权利要求30的方法，制备的药物组合物的形式适于通过吸入给药、肠外给药、或口服给药或局部给药。