PT97913A - Processo de preparacao de derivados do acido benzoico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados do acido benzoico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

72 694 SBC CASE 14501 -4'
MEMÓRIA DESCRITIVA Âmbito do.....Invento
Este invento refere-se ao processo de preparação de derivados de ácido piridll-benzóico ligado a amida, éter ou tioéter, os quais são úteis para o tratamento de doenças associadas aos leu-cotrienos. Estes compostos são particularmente úteis no tratamento de doenças atribuíveis aos hidroxileucotrienos, especialmente LTB4 e substâncias activas agonistas de LTB4„
Antecedentes do Invento A família dos lipídos bioactivos, conhecida como leucotrie-nos, exerce efeitos farmacológicos sobre os sistemas respiratório, cardiovascular e gastrintestinal» Os leucotrienos são geral-mente divididos em duas subclasses, os peptidoleucotrienos (leucotrienos C4, 04 e E4) e os hidroxileucotrienos (leucotrieno B4).. Este invento refere-se príncipalmente aos hidroxileucotrienos (LTB), mas não se limita a este grupo específico de leucotrienos»
Os peptidoleucotrienos estão implicados na resposta biológica associada à "Substância de Reacção Lenta de Anafílaxia" (SRS--A)« Esta resposta é expressa i.n.....vivo, como broncoconstrição pro longada, nos efeitos cardiovasculares, tais como vasoconstrição da artéria coronária e em rnuitas outras respostas biológicas- A farmacologia dos peptidoleucotrienos incluí contracções do músculo liso, depressão miocárdica, permeabilidade vascular aumentada e produção de muco aumentada»
Por comparação, os LTB4 exercern os seus efeitos biológicos através da estimulação das funções dos leucócitos e linfócitos» Eles estimulam a quimiotaxía, quimiocinese e a agregação dos leucócitos polimorfonucleares (PMN)» Os LT64 estão, criticamente, envolvidos na mediação de muitos tipos de doenças cardiovasculares, pulmonares, dermatológicas, renais„ alérgicas e inflamatórias, incluindo asma, sindrome da dificuldade respiratória no adulto, fibrose cística, psoriase e doença inflamatória do intestino» 72 694 SBC CASE 14501 5
0 leueotrieno B4 (LTB4) foi descrito em primeiro lugar por Borgeat e Samuelsson em 1979, e maís tarde Corey e colaboradores mostraram que era o ácido 5(3) „12(R)-di~hidroxi~(Z,E,E,1)-6,8,10, 14-icosatetraenóico.
HO
Fig. I 0 LTB4 é um produto da cascata do ácido araquidónico que resulta da hidrólise erizimãtica do LTA4 (Figura 1)- Verificou-se que era produzido por mastócitos, leucócitos polimorfonucleares, monócitos e macrófagos. 0 LTB4 tem-se mostrado um potente estímulo., in.......vivo, para leucócitos PMN, provocando uma migração quimiotática e quimiocinética, aderência, agregação, desgranula-ção, produção de superóxido e citotoxicidade aumentadas» Os efeitos do LTB4 são mediados por locais receptores distintos, da superfície da célula de leucócitos, que exibem um elevado grau de estereoespecifícidade» Estudos farmacológicos sobre leucócitos PMN de sangue humano indicam a presença de duas classes de receptores específicos para LTB4, distintas dos receptores específicos para os factores quimiotáticos de péptidos» Cada um dos conjuntos de receptores parece estar ligado a conjunto distinto de funções de leucócitos PMN» A mobilização do cálcio está envolvida em ambos os mecanismos, 0 LTB4 tem sido indicado como um mediador inflamatório in vivo» Ele tem sido, também, associado à hiper ausência de resposta das vias aéreas no cão, tendo sido ainda encontrado, em níveis elevados, em lavagens internas do pulmão de seres humanos com disfunção pulmonar severa» Além disso, os LTB4, assim como outros leucotrienos, tem sido implicado na doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, gota e psoriase»
Os compostos e composições farmacêuticas preparados pelo presente invento, pelo facto de antagonizarem os efeitos de LTB4 ou de outros mediadores farmacologicamente activos sobre o órgão * *
72 694 SBC CASE 14501 ~6 visado, por exemplo o músculo liso das vias respiratórias, são valiosos no tratamento de doenças em sujeitos, incluindo seres humanos ou animais, nas quais os leucotríenos sejam um factor a ter em conta» Alguns destes compostos podem também inibir a enzima 5-lipoxigenase ou ser antagonistas do LTD4»
SUMARIO.....DO.....INVENTO
Este invento prepara compostos representados pela fórmula
CD
ou um N-õxido ou um sal farmaceuticamente aceitável, na qual T é S(0N)n, onde n é 0, 1 ou 2, 0, NH ou NCH3; R é alifático 0·^ a C2q, fenilo não substituído ou substituí-do-alifático a C10, onde o fenilo substituído tem um ou mais radicais seleccionados do grupo consistindo em alcoxi inferior, alquilo inferior, tri-halometilo e halo ou R é alifático 0·^ a C20"0" ou R é fenilo não substituído ou substituído-alífático Cj a Qjlo”0"!' onde fenilo substituído tem um ou mais radicais seleccionados do grupo consistindo em alcoxi inferior, alquilo inferior, tri-halometilo e halo;
Rjl é -(alifático a C3)R4» -(alifático Cj_ a ¢5)^0, -(alifático Cx a C5)CH2QR8, ~R4, ~CH20H ou CHQ; R2 é hidrogénio, -CQR5 onde R5 é -OH, um grupo formador de éster, farmaceuticamente aceitável, -GR6, ou -ΌΧ, onde X é um catião farmaceuticamente aceitável, ou R«j é ~N(Ry)2, onde Ry é H, ou um grupo alifático com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo ci-cloalquíl-(CH2)n- com 4 a 10 átomos de carbono onde n é 0-3 ou ambos os grupos Ry combinados formam um anel possuindo 4 a 6 carbono ou R2 é -CH(NH2)(R4) ou uma amiria, amida ou sulfonamida; R3 é hidrogénio, alcoxi inferior, halo, -CN, COR^, NHC0NH2 ou OH; R4 é ~C0R5, onde r5 é -OH, um grupo formador de éster, far- * 72 694 SBC CASE 14501 -7-
maceuticamente aceitável, -GRg, ou -QX, onde X é um catião fai— maceuticamente aceitável;, ou é -NCRy^, onde Rj é H, ou um grupo alifático com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cícloal-quil~(CH2)n~ com 4 a 10 átomo© de carbono onde n é 0-3 ou ambos os grupos R? combinados formam um anel possuindo 4 a 6 carbonos; e
Rg é hidrogénio, alquilo a Cg ou acilo C-^ a Cg
Noutro aspecto, o presente invento cobre o processo de preparação de composições farmacêuticas contendo os presentes compostos e um excipiente farmaceuticamente aceitável-
Estes compostos e composições sáo úteis no tratamento de doenças relacionadas ou causadas por leucotrienos, particularmente por LTB^, ou por mediadores farmacologicamente activos afins, no órgão visado- Este tratamento pode ser efectuado por administração de um ou mais compostos de fórmula I, sozinhos ou em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Assim, este invento proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I, sendo este processo ilustrado nos Esquemas Reaccionais apresentados abaixo e nos Exemplos estabelecidos nesta descrição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO.....INVENTO
As definições que se seguem são usadas na descrição deste invento e estabelecem aquilo que a requerente crê ser o seu invento. "Alifático" pretende incluir radicais saturados e insatura-dos. Isto inclui cadeias normais e ramificadas, cadeias saturadas ou mono ou poliinsaturadas, nas quais podem estar presentes ligações duplas ou triplas, em qualquer combinação. A frase "alquilo inferior" significa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, sob qualquer forma isomerica, mas particularmente na forma normal ou linear. "Alcoxi inferior" significa o grupo al-qull inferioi—0-. "Halo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Acilo" significa o radical possuindo o carbono carbonílico ter-
72 694 SBC CASE 14501 minai-
Quando se faz referência ao anel fenilo substituído, entende-se que o anel pode estar substituído com um ou mais dos subs-tituintes nomeados, que possam ser compatíveis com a síntese química. Os substituintes múltiplos podem ser iguais ou diferentes, tal como quando existem três grupos cloro ou uma combinação de cloro e grupos alquilo e ainda quando esta última combinação pode ter radicais alquilo diferentes no padrão de substituintes cloro/alquilo. A frase "um grupo formador de éster farmaceuticamente aceitável" em R2 e R3 cobre todos os ésteres que possam ser produzidos a partir da(s) furição(f unções) acido que possam estar presentes nestes compostos. Os ésteres resultantes serão aqueles que são aceitáveis nas suas aplicações para um uso farmacêutico. 0 que se expôs significa que os mono e diésteres reterão a acti-vidade biológica do composto progenitor e não terão efeitos indesejáveis ou deletéricos na sua aplicação e uso no tratamento de doenças. Estes ésteres são, por exemplo, os formados com um dos seguintes radicais: alquilo 0·^ a C6, fenil-alquilo a C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, aminoalquilo, indanilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, propio-niloximetilo, gliciloximetílo, fenilgliciloximetilo ou tienilgli-ciloximetilo. Os radicais formadores de ésteres mais preferidos são aqueles para os quais R3 é alquilo, particularmente alquilo com 1 a 10 carbonos, (i.e. n~ onde n é 0-9) ou fenil- -(CH2)n~ o^de n é 0-4.
Quando se índica que R2 é uma amina, isto inclui o radical -NH2 © derivados rnono- ou dialquilados deste radical -NH2- As aminas alquiladas preferidas são as aminas mono- ou dissubstituí-das possuindo 1 a 6 carbonos. Quando se indica que R2 é uma amí-da, isto inclui todos os derivados acilados do radical NH2. As amidas preferidas são as que possuem 1 a 6 carbonos.
Quando existe um grupo ácido podem formar-se amidas. As amidas preferidas são aquelas para as quais -R6 é hidrogénio ou al- s 72 694 SBC CASE 14501
9-quilo com l a 6 átomos de carbono» Prefere-se partícularmente a dietilamída.
Pretende-se também que o invento cubra os sais farmaceuti-camente aceitáveis dos presentes compostos- Estes sais são aqueles que são aceitáveis na sua aplicação a um uso farmacêutico- 0 que se expôs significa que o sal reterá a actividade biológica do composto progenitor e não terá efeitos indesejáveis ou deletéricos na sua aplicação e uso no tratamento de doenças.
Os sais farmaceuticamerite aceitáveis são preparados de uma maneira padrão, num solvente adequado- 0 composto progenitor, num solvente adequado, é feito reagir com um excesso de um ácido orgânico ou inorgânico, no caso dos sais de adição de ácido de urna porção base ou num excesso de uma base orgânica ou inorgânica, quando R4 é OH. Ácidos representativos são os ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido maleico, ácido succínico ou ácido metanos-sulfónico» Os sais catiónicos são facilmente preparados a partir das bases de metais alcalinos tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, cobre ou semelhantes e amoníaco- As bases orgânicas incluem as aminas mono ou dissubstituidas, a etilenodiami-na, a piperazina, os aminoácidos, a cafeína, a trometamina, outros compostos tris e semelhantes,,
Os N-óxidos podem ser preparados por meio de agentes de oxidação seleccionados- Estes óxidos sao úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula I. e tem actividade farmacêutica útil nessa preparação e por si mesmos- Assim, podem administrar-se os N-óxidos de fórmula I a um sujeito que seja susceptível ou que sofra de uma doença relacionada ou causada por L.TB4 ou por leucotrienos semelhantes-
Se por alguma combinação de substituintes é criado um centro quiral ou outra forma de centro isomérico, num composto deste invento, pretende-se que todas as formas deste(s) isómero(s) estejam aqui cobertas. Estes compostos podem ser usados como uma mistura racémica ou podem separai—se os racematos e usai—se o
72 694 SBC CASE 14501 enantiómero individual sozinho»
Como antagonistas dos leucotrienos, estes compostos podem ser usados no tratamento de várias doenças associadas ou cuja origem se atribui ou que são afectadas por leucotrienos., particularmente LTB4- Assim espera-se que estes compostos possam ser usados para tratar doenças alérgicas, tais como as de natureza pulmonar e não pulmonar. Por exemplo, estes compostos serão úteis na anafilaxia induzida por antigénios. Eles sâo úteis no tratamento da asma e da rinite alérgica» As doenças oculares tais como uveite e conjuntivíte alérgica também podem ser tratadas por estes compostos.
Os compostos preferidos deste invento são aqueles nos quais R é alcoxi» particularmente alcoxi com 8 a 15 átomos de carbono ou fenílo não substituído ou substituído-alifático C·^ a Rjl é -(alifático Cjl a C5)R4» ou -(alifático Ολ a C5)CH2QR8; e R2 é -COOH ou N (A)(B) onde A é H ou alquilo com 1 a 6 carbonos e B é H, alquilo com 1 a 6 carbonos, acilo com 1 a 6 carbonos ou -SC^Rç:. onde R9 é -CF^, alquilo a C6 ou fenílo, Qe> compostos mais preferidos deste invento são aqueles nos quais R é alcoxi com 8 a 15 átomos de carbono ou fenil substituído por alcoxi-—alcoxi C2 a Cgp é — COR^, —CHgCh^COR^ ou —CH“CH—C0R4; e R2 é -COOH ou uma sulfonamída, particularmente -NHS02CFg. Outro conjunto de compostos preferidos são as analinas, aquelas em que R2 é N(R7)2s particularmente quando R7 é hidrogénio.
Os compostos mais preferidos sâo apresentados na Figura II 72 694 SBC CASE 14501 -11- Fiaura.....II.
Hf N
I ch2-t I R ΊΓ \ ! H25C12“'°" 1 *H0QC“CH=CH~ j m-COOH s 1 s\ i 1 1 1 1 j 1 ---------------- 1 H25C12~'°~ j *H00C~CH~CH~ | p-COOH 1 1 1 H25C12~°~ 1 * *H00C-CH~CH~ j o-COOH > j H25C12-0“ 1 I *HQQC-CH~CH~ | | m-COOH θ'Λ ! 1 1 1 1 I H25C12™°” t *H0QC~CH“CH~ j p-COOH 1 H25C12"0'" 1 *HQQC~CH~CH~ | 0-COOH H25c12~0“ ! *HQ0C~CH~CH~ | m-COOH °»\ j 1 1 1 1 \ j H25C12"“0"' 1 j *HQQC~CH=CH~ j m-COOH °N 1 | 1 ! 1 \ ! 1 CH30~Ph~(CH2)s~0~ | * f *H00C-CH~CH- | m-COOH / -o 1 1 1 1 N-óxido ) 1 1 N ! J h25c12-o- | j *HOOC-CH~CH- j m-COOH ! 1 I 1 i N-oxido j 1 I ________________1 _________ Configuração trans. *
72 694 SBC CASE 14501 -12-
Em cada um dos compostos, o carbono do meti leno dos grupos T está substituído no anel piridilo- Síntese
Estes compostos podem ser produzidos a partir dos materiais de partida, intermediários e reagentes estabelecidos nos seguintes diagramas de fluxo reaccionais. Estes diagramas de fluxo destinam-se a actuar como "mapa das estradas" para guiar desde os materiais de partida conhecidos até aos produtos desejados, Estes materiais de partida, intermediários e reagentes específicos são apresentados apenas para ilustrar o caso geral e não se destinam a limitar a química por eles ilustrada- Os reagentes, intermediários, temperaturas, solventes, tempos reaccionais e procedimentos de processamento podem variar para acomodar diferenças e para op-timizar as condições particulares de produção de um composto particular.. Estas variações serão evidentes para um químico ou não necessitarão de mais do que experimentação mínima para optimizar as condições e reagentes para um passo particular. A preparação de alguns precursores necessários para fazer o grupo R é apresentada no Esquema 1,
Estes compostos são produzidos formando primeiro o grupo R, em seguida preparando a forma intermediária do grupo e final-mente acoplando o fenilo contendo o grupo R2 com o anel piridilo-Em seguida, os grupos R1 e R2 podem ainda ser modificados, se se desejar.
Estes esquemas reaccionais são apresentados na seguinte ordem- o Esquema 1 ilustra os meios para a formação de intermediários úteis na preparação do grupo R que não estão disponíveis comercialmente; o Esquema 2 ilustra, ele próprio, o modo de fazer o grupo R e em seguida o modo de sintetizar estes compostos uma vez formado o grupo R„ (segue Esquema l(a))
72 694 SBC CASE 14501 -13- E.scjuema.....1......(.a.).
Embora se Ilustre aqui o composto metoxífenilo, esta série de passos e reagentes pode ser usada para fazer outros grupos fe-riil substituído- -alifãtico representados por R. 0 material de partida* os benzaldeídos* está comercialmente disponível ou pode ser feito* facilmente* por processos conhecidos.
Para fazer o ácido (a)* adícíona-se primeiro uma alquílsila-zida a um solvente inerte* sob uma atmosfera inerte. Em seguida* adiciona-se o sal de fosfónio. Esta adição pode ser feita à temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima. Após um breve período de mistura, esta mistura é usualmente uma suspensão, adiciona-se lentamente o benzaldeido a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Emprega-se urn ligeiro excesso molar do sal de fosfónio. Depois de mais um breve período de agitação á. temperatura ambiente, a reacção é interrompida com água. A solução é acidificada e o ácido é extractado com um solvente orgânico adequado., Se se desejar, podem empregai—se procedimentos de separação e purificação adicionais. 0 álcool (b) é feito por redução do ácido usando um agente redutor. Podem empregar—se o hidrato de alumínio e lítio ou agentes de redução semelhantes e as condições para efectuar a redução podem variar de acordo com a necessidade.. V 72 694 SBC CASE 14501
-14-
0 tosilato (c) é preparado num solvente inerte empregando uma base tal como piridina- As condições adequadas incluem a realização da reacção à temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima, durante um período de 1 a 5 horas- Podem preparar~se outros grupos que se despedem, semelhantes em função ao tosilato e estes grupos serão úteis como meio para formar a porção R, 0 Esquema Reaccional l(b) delineia um processo para fazer um grupo R, alcoxifenilalquilo. Este processo pode ser usado para fazer outros grupos R nos quais o fenílo é o grupo da cadeia alifãtica, incluindo grupos contendo fenilo substituído»
Esquema l(bl
5—(CH2)nOSi(Ph)2-t-Bu (c) H3C0-Ph-I - Pd [(Ph)3P]2Cl2
ss— (CH2)nOSi(Ph)2-t-Bu (b) H2, Pd-C -»- h3co-
(CH2)n+2OSi(Ph)2-t-Bu (d)
B114NF H3C0—\ 0—(0Η2)η+2·0Η s_H3C0—^M (CH2)n+2-OTs '—' Py r (e) (f)
Nos casos em que CO-in-l-ol não está comercialmente disponível, ele pode ser preparado a partir de um 3-in-l~ol correspondente, por tratamento do álcool com uma base forte» Aqui usou-se uma amida de metal alcalino- 0 álcool é, então, protegido para se adicionar o grupo fenilo desejado à ligação tripla terminal- Neste caso formou-se um sililéter; isto ilustra o caso geral- Usa-se um aduto halo-fenílo substituído para adicionar o grupo fenilo à ligação tripla- Neste ponto a ligação tripla pode ser reduzida, muito convenientemente por meios catalíticos, p» exp- paládio em carvão sob hidrogénio- Alternativamente, a ligação tripla pode * tr j
72 694 SBC CASE 14501 -15 ser mantida e o intermediário processado, como se ilustrou, para o tosilato» 0 grupo silílo é removido e o álcool resultante é convertido no tosilato ou noutro grupo que seja suficientemente reactivo para formar um éter na síntese deste composto»
Os compostos de fórmula I em que T é um éter podem ser feitos pela sequência de passos apresentada no Esquema 2» i.§.quema.....2.
MeO2C>:V^N^CH20l 2 HCI (2b) ^25^12^- MeOgC^^^N^CHa (2a) H<X^i^C02Me
1. MCPBA, CH2CI2 2. TFAA, DMF 3. K2C03l MeOH 4. SOCI2 1. Mn02, CH2CI22. C12H25I» K2CO3 3. (Ph)3PCHCO^Me (n-Bu)4N+ Γ, K2C03
(2e) (2f) 0 material de partida está disponível na Aldrich» Ele é tratado com um agente de oxidação moderado tal como lin02!. para oxidar o grupo 2-hidroxietilo ao correspondente aldeído» 0 grupo R é 72 694 SBC CASE 14501
16 então formado. Neste caso prepara-se um éter sob condições básicas usando um intermediário α-halo. Também se pode usar neste passo um tosilato feito como no Esquema 1. A introdução da função ácido na posição 2 (2a) é realizada por meio de um reagente de trifenilfosforanilideno. A forma acetato é aqui ilustrada, mas podem usai—se outros reagentes similares. 0 N-óxído é então formado por meio de um peroxiácido. Usa-se anidrido trifluoroacético para oxidar o grupo metilo da posição 6. Este grupo hidroxímetilo é então convertido no correspondente haleto (2b), (na forma hi~ dro-haleto), neste caso o cloreto, por meio de cloreto de tioni-lo. Faz-se então reagir hidroxibenzoato de alquilo com o composto 6-clorometilo, na presença de iodeto de tetrabutilamónio e de uma base fraca. 0 diéster resultante (2c) pode ser hídrolisado ao sal ou, ainda, acidificado para dar o ácido livre (2d). Pode usar-se um oxídante para regenerar o N-óxido (2e), o qual pode então ser tratado com urna base para hidrolisar os ésteres (2f). Os ésteres podem então ser convertidos nos sais, ácidos livres e outros derivados. A hidrogenaçâo catalítica pode ser usada para reduzir a ligação dupla do grupo descrito aqui.
Para fazer compostos em que T é um tíoéter, pode-se usar a sequência apresentada no Esquema 3. (segue Esquema 3) 72 694 SBC CASE 14501 -17”
Esguema.....3
(3b) (3c)
T-COoMc
COiH (3e) 0 hidrocloreto de partida é descrito no Esquema 2» Em vez de se tratar o hidrocloreto com um álcool, neste caso usa-se o ΤΙ 694 SBC CASE 14501 18
análogo mercapto do hídroxíbenzoato descrito acima. 0 tioéster resultante (3a) pode ser bídrolisado para dar o sal ou ser ainda tratado para dar o ácido livre a partir do qual podem ser preparados outros derivados da função carboxilo, incluindo álcoois e aldeídos. A ligação dupla do grupo R-^ pode também ser reduzida por meio catalíticos usando um catalisador de metal pesado e hidrogénio.
Assim que o tioéter esteia preparado, podem preparar-se a sulfona (3b, 3c) e o sulfóxido (3d, 3e)„ por tratamento do tio-êter com um agente de oxidação. Pode usai—se um peroxiácido ou outro agente de oxidação.,
Um processo para fazer compostos em que R é alquilo ou alquilo substituído é apresentado no Esquema 4.
Esquema 4
Pd(OAc)2/dppf/DMF (4a)
Me02u im 2. (C6H5)3PCHC02Me Me02C
1. MCPBA 2. TFAA, DMF , 3. Tf20, piridina 4. Pd(0Ac)2, dppf
MeOH, CO (4c) (4b)
Me02C - - C02Me 2. SOCI, 1. NaBK,. MeOH 2. S0CI2
Me02C ^
.Cl HCI
H02C (4d) (4e)
72 694 SBC CASE 14501 -19-
Neste Esquema, o ácido 2~hidroxipicolinico é convertido no éster de alquilo usando o álcool correspondente e um ácido para catalisar a reacção- 0 grupo hidroxilo é então convertido no tri-fluorometilsulfonato (4a) por meio de anidrido trifluorometanos-sulfónico e uma base, p« axp. piridina. A cauda lipídica é ligada usando o catecolboronato de alquilo apropriado sob condições de acoplamento com paládio. Por exemplo, faz-se reagir 1-iododecano c catecolborano para formar o catecolboronato de alquilo. Em seguida, efectua-se a reacção de alquilaçao usando Pd(QAc)2 obtendo-se o composto 4b. 0 éster é reduzido ao correspondente aldeído com um hídreto tal como hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL). Efectua-se então uma olefinação de Wittig usando, por exemplo, (trifenilfosforani1ideno)aceta to de metilo. 0 píridil-etilacrilato (4c) resultante é então oxidado ao N-óxido com um agente de oxidação tal como ácido 3-cloroperoxibenzóico. Este óxido é então rearranjado para a 2-piridona, com anidrido trifluoroacético. Forma-se então um trifluorometilsulfonato usando anidrido trifluorometanossulfónico e piridina. A earbometilação é então efectuada por meio de Pd(OAc)2!. um álcool simples e monóxido de carbono (4d). A redução selectiva do pirídiléster (usando um hidreto tal como NaBH4 num álcool de baixo peso molecular) origina a 2-(hidroximetil)-pirídína. Este composto é tratado com cloreto de tionilo, para formar o composto 6-clorometilo de fórmula 4e. Este intermediário, o equivalente alifático de 2b, é transformado nos éteres (4e) para tioéter (4c) de fórmula I da maneira ilustrada nos Esquemas 2 e 3.
Os compostos em que o grupo de ligação é uma amina podem ser feitos pelo procedimento ilustrado no Esquema 5. (segue Esquema 5) 72 694 SBC CASE 14501
20 -20' Esguema.....5
(5b) 0 composto de cloro de partida pode ser preparado como o foi o mesmo material de partida dos Esquemas 2 e 3. 0 composto 6--clorometilo é feito reagir com uma amina protegida por t-BOC ou com outra amina protegida ou com uma amina não protegida, em que R2 e preferivelmente um grupo éster tal como um grupo carbometo-xi„ Midreto de sódio em dimetíIformamida afectará a formação da amina- Os grupos éster podem então ser hidrolisados com uma base, para se obter o sal, e o grupo protector t-BOC (se for usado) pode ser removido por acidificação- Este procedimento é particular-mente útil para fazer compostos em que o átomo do grupo R ligado ao piridilo é carbono ou oxigénio,.
Formulações
As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um portador ou diluente farmacêutico e uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, tal como um seu sal de metal alcalino, suficiente para produzir a inibição dos efeitos dos leucotrierios»
Quando a composição farmacêutica é empregue na forma de uma solução ou suspensão, incluem-se nos exemplos de portadores ou díluentes farmacêuticos apropriados: para sistemas aquosos, água: para sistemas não aquosos, etanol, glicerina, propilenoglicol, 72 694 SBC CASE 14501 21
óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, parafinas liquidas e suas misturas com água; para sistemas sólidos, lactose, caulino, e manitol; e para sistemas de aerossol, diclorodifluorometano, clorotrifluoroetano e dióxido de carbono comprimido. Além do portador ou diluente farmacêutico, as presentes composições podem ainda incluir outros ingredientes tais como estabilizarites, antioxídantes, conservantes, lubrificantes, agentes suspensores, modificadores da viscosidade e semelhantes, desde que os ingredientes adicionais não tenham um efeito enfraquecedor sobre a acção terapêutica das presentes composi-çoes A natureza da composição e do portador ou diluente farmacêutico dependerão, evidentemente, da via de administração pretendida, por exemplo, parentérica, tópica, oral ou inalação.
Em geral, particularmente para o tratamento profilático de asma, as composições estarão numa forma adequada para administração por inalação. Assim, as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo em água, para administração por meio de um nebulizador convencional. Alternativamente, as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo num propulsor liquefeito convencional ou num gás comprimido, para ser administrada por um recipiente de aerossol pressurizado. As composições também podem compreender o ingrediente activo sólido diluído com um diluente sólido, para administração por um dispositivo de inalação de pó. Nas composições anteriores, a quantidade de portador ou diluente variará, mas, preferivelmente, será a proporção principal de uma suspensão ou solução do ingrediente activo. Quando o diluente é um sólido ele pode estar presente em quantidades inferiores, iguais ou superiores às do ingrediente activo sólido.
Para administração parentérica, a composição farmacêutica estará na forma de um liquido estéril Injeetável, tal como uma ampola ou uma suspensão liquida aquosa ou não aquosa.
Para administração tópica, a composição farmacêutica estará
72 694 SBC CASE 14501 ~22~ na forma de um creme, unguento, linimento, loção, pastas e gotas adequadas para administração no olho, ouvidos ou nariz,,
Para administração oral, a composição farmacêutica estará na forma de um comprimido, cápsula, põ, pelota, trocisco, pastilha, xarope, liquido ou emulsão..
Usualmente, um composto de fórmula 1 é administrado, a um sujeito, numa composição compreendendo uma quantidade não tóxica, suficiente para produzir uma inibição dos sintomas de uma doença em que os leucotrienos sejam um factor a ter em conta* Quando empregue desta maneira, a dosagen da composição é seleccíonada da gama de 50 mg a 1 000 ing de ingrediente aetívo, para cada administração* Por conveniência, serão administradas doses iguais 1 a 5 vezes ao dia, sendo o regime de dosagem diário seleccionado de entre cerca de 100 mg a cerca de 5 000 mg..
As preparações farmacêuticas assim descritas sâo produzidas pelas técnicas convencionais do químico farmacêutico, como apropriado para se obter o produto final desejado*
Está, ainda, incluído no âmbito desta descrição, o método de tratamento de uma doença mediada por LTB^, o qual compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeutieamente eficaz de um composto de fórmula I, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica* Por exemplo, a inibição dos sintomas de uma resposta alérgica resultante de uma libertação de mediador, por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula X está incluída no âmbito desta descrição* A administração pode ser realizada em unidades de dosagem a intervalos adequados ou em doses simples, consoante o necessário- Usualmente, este método será exercido quando for específicamente requerido o alívio de sintomas- Contudo, este método também é utilmente realizado como tratamento contínuo ou profilático* Faz parte da perícia na arte determinar, por experimentação de rotina, a dosagem eficaz a ser administrada, a partir da gama de doses estabelecida acima, tomando em consideração factores como o grau de severidade da condição ou doença a ser tratada e outros. -23- SBC CASE 14501
As composições farmacêuticas e o método para a sua utilização incluem também a combinação de um composto de fórmula I com bloqueadores H^, combinação que contém quantidades suficientes de ambos os compostos para tratar anafilaxia respiratória induzida por antigénios ou uma reacçáo alérgica semelhante« Bloqueadores H-^ representativos e úteis incluem aqui: cromolino de sódio,, compostos das etanolaminas (dif enil-hídramina) , etileriodíaminas (pi-rilamina), das alquilaminas (clorfeniramíria), das píperazinas (clorciclizina) e das fenotiazinas (prometazina). Os bloqueadores Η2 tal como 2~C4”(5-bromo-3-metilpirid”2~il)butilamino]-5-[(6--metilpirid~3~il)metil]-4-pí rimidoria são particularmente úteis neste aspecto do invento,,
Biqensaios A especificidade da actívidade antagonista de vários compostos deste invento é demonstrada pelos níveis relativamente baixos de antagonismo em relação a agonistas tais como cloreto de potássio, carbacol, histamina e A afinidade de ligação ao receptor dos compostos usados no método deste invento é medida pela capacidade dos compostos se ligarem a locais de ligação a C3H3-LTB4 em membranas de células humanas U937» A actividade antagonista de LTB4 dos compostos usados no método deste invento é medida pela capacidade dos compostos antagonizarem, de um modo dependente da dose, o cálcio originado peio LT84 transiente, medido com fura-2, a sonda de cálcio fluorescente- Os métodos empregues foram os seguintes:
Condições para a Cultura de Células U957
As células U937 foram obtidas do Or. John BomalasKi (Medicai College of PA) e Dr_ John Lee (SK&F, Dept- of Immunology) e cultivadas em meio RPMI-1640 suplementado com 10% (v/v) de soro de vitela fetal inactivado pelo calor, num ambiente humidificado de 5% de C02? 95% de ar a 37^0- As células foram cultivadas em frascos em T e em cultura Spinner. Para a diferenciação das células U937, com OMSO, em células do tipo monócito, as células foram semeadas a uma concentração de lxlOs células/ml no meio anterior com 1,3% de OMSO e a incubação continuou durante 4 dias- As célu-
72 694 SBC CASE 14501 -24 las estavam geralmente a uma densidade de 0,75~l.,25xl06 células/ /ml e foram colhidas por centrifugação a 800 x g durante 10 min„
Preparação da.....Fraccâo.....Enriquecida.....em Membrana.....de Célula.....y,937
As células U937 colhidas foram lavadas com Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 25 °C contendo EDTA 1 mM (tampão A). As células foram ressuspensas em tampão A a uma concentração de 5 x 107 células/ml e rompidas por cavítaçâo com azoto com uma bomba Parr a 51,71 kPa (750 psí) durante 10 min a 0*0. A preparação de células rompidas foi centrifugada a 1 000 x g durante 10 min. 0 sobrenadante foi centrifugado a 50 000 x g durante 30 min»» A pelota foi lavada duas vezes com tampão A- A pelota foi ressuspensa a cerca de 3 mg de proteína de membrana/ml com Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 25^0 e congelaram-se rapidamente alíquotas e armazenaram-se a -70“C.
Lioacâo.....de.....Γ^ΗΊ-LTB^ a.....receptores.....da Membrana.....de U937
Os ensaios de ligação de foram realizados a 25*0, em tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) contendo CaCL·, 10 mM, MgCl2 -LO mM C3H3-LTB4, proteína da membrana de célula U937 (condições padrão) na presença (ou ausência) de várias concentrações da LTB4 ou compostos SK&F. Cada ponto experimental representa a média de três determinações. A ligação total e não específica de C^HH-LTB^ foram determinadas na ausência ou na presença de 2 mM de LTB^ não marcado, respectivamente. A ligação específica foi calculada como a diferença entre a ligação total e a não específica. As experiências de competição com radioligando foram realizadas, sob condições padrão, usando aproximadamente C.^H3-LTB^ 0,2 nM, 20-40 mg da proteína de membrana de célula U937, concentrações crescentes de LTB4 (0,1 nM a 10 nM) ou outros 1 igandos de competição (0,1 mH a 30 mH) num volume reaccíonal de 0,2 ml e íncubou-se durante 30 minutos a 25*0» 0 radioligando não ligado e as drogas de competição foram separados do ligando ligado à membrana por uma técnica de filtração em vácuo, A radioactívidade ligada à membrana, nos filtros, foi determinada por espectrometria de cintilação 1íquida.
As experiências de ligação em saturação para células U937 foram realizadas sob condições padrão, usando aproximadamente 1.5-
72 694
SBC CASE 14501 25
”50 mg de proteína de membrana de U937 e concentrações crescentes de [3H]”LTB4 (0,,02-2,0 mH) num volume reaccional de 0,2 ml e incubação a 22*C durante 30 minutos. 0 LTB4 (2 mH) foi incluído num conjunto de tubos de incubação separado, para se determinar a ligação não especifica. Os dados obtidos das experiências de ligação em saturação foram submetidos a análise de aproximação à curva dos mínimos quadrados, não linear, assistida por computador e depois foram analisados pelo método de Scatchard.
Absorção e Incorporação.....de Fura-2.....por.....Células.....U937 diferenciadas
Ressuspenderam-se células colhidas a 2xl06 células/ml em tampão de Krebs Ringer Mensilet contendo BSA a 0,5% (grau para RIA), Hg304 1,1 mH, CaCl2 1,0 mH e HEPES 5 mH (pH 7,4, tampão B). 0 éster diacetometoxi de fura-2 (fura-2/ΑΗ) foi adicionado até uma concentração final de 2 mM e incubaram-se as células, no escuro, durante 30 minutos a 37¾. As células foram centrifugadas a 800 x g durante 10 minutos e ressuspensas a 2xl06 células/ml em tampão B fresco e incubadas a 37°C durante 20 minutos para permitir a hidrólise completa do éster retido. As células foram centrifugadas a SOO x g durante 10 minutos e ressuspensas em tampão B fresco, frio, a 5xlQ6 células/ml. Mantiveram-se as células em gelo, no escuro, até se usarem para medições de fluorescência.
Medições de.....Fluorescência-Mobilizacâo.....de Cálcio A fluorescência de células U937 contendo fura-2 foi medida com um fluorómetro concebido pela Johnson Foundation Biomedical Instrumentation Qroup. 0 fluorómetro está equipado com controlo de temperatura e um agitador magnético sob o suporte de "cuvette". Os comprimentos de onda são fixados a 339 nrn para excitação e 499 nm para emissão. Todas as experiências foram realizadas a 37*0 com mistura constante.
As células U937 foram diluídas com tampão fresco a uma concentração de lxio6 células/ml e mantidas no escuro em gelo. Puseram-se aliquotas (2 ml) da suspensão de células em “cuvettes" de 4 ml e lavou-se a temperatura a 37*0 (mantiveram-se a 37*0, banho de água durante 10 min). As "cuvettes" foram transferidas para o fluorómetro e mediu-se a fluorescência durante cerca de um minuto
72 694 SBC CASE 14501 ““26“ antes da adição de estimulantes ou antagonistas e seguiu-se por cerca de 2 minutos pós-estímulo. Agonistas e antagonistas foram adicionados como alíquotas de 2 ml-
Os antagonistas foram adicionados primeiro às células no fluorómetro para se detectar a actividade agonista potencial. Em seguida adicionou-se;, após cerca de um minuto LTB4 10 nM (uma concentração eficaz quase máxima) e calculou-se a mobilização de Ca2+ máxima [Ca2+3j_ usando a seguinte fórmula: C Ca2+U j -224 {Frfminl {Fmax~F} F é a medida da fluorescência relativa máxima da amostra» Fmax foi determinado lísando as células com 10 ml de Tríton X-100 a 10% (concentração final 0,02%)» Oepois de se ter determinado Fmax adicionaram-se 67 ml de solução 100 mii de £DTA (pH 10) de modo a quelar totalmente o Ca2+ e extinguir o sinal de fura-2 e obter a FminK 0 de para o LTB4 10 nM na ausência de um an tagonista foi de 100% e o COa2+3j_ basal foi de 0%. A concentração 1C50 é a concentração de antagonista que bloqueia 50% da mobilização de [Ca2+]£ induzida por LTB4 10 nM» A ECS0 para o aumento da mobillização de [Ca2+3j induzido por LTB4 era a concentração para o aumento semi-mãximo induzido. A Kj para a mobilização de cálcio foi determinada usando a fórmula:
Ki = ICso [LTB41 + [EC50]
Com as experiências descritas, a concentração de LTB4 foi de 10 nM e a EC50 de 2 nM. Vários compostos deste invento foram testados em um ou mais dos ensaios acima mencionados» Os resultados para os compostos testados são apresentados na Figura III; apresentam-se os resultados médios quando se fez mais do que um teste-
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Figura III
Ligação, IC.50......(kl.)..*.....mM Mobilização de Ca U-937 PMN U- .937 PMN Célula Célula % t Estrutura Membrana inteira inteira IC50 mM Agonísta Agonista EX. 1 14,0(4,6) 0,75 0,29 0,85 0 0 EX. 2 0,9 0,34 1,0 0 0 Ex. 3 12,0(3,9) 2,1 0,58 1,3 0 0 EX- 4 10,5(3,3) 2,3 - 1,5 0 - Ex- 5(h) > 100 6,2 2,4 0,58 0 O Ex- 5(5) 52,5(16,6) 0,97 0,72 1,0 0 0
Exgrnp.l.S.S'. 0 que se segue é um conjunto de exemplos que ilustra o modo de fazer e usar os compostos deste invento- Eístes Exemplos são precisamente isso, exemplos e não se destinam a circunscrever ou de outro modo limitar o âmbito deste invento- Para a definição do que está reservado à requerente neste documento, faz-se referência às reivindicações-
Exemplo A 8-(4-Metoxifeni 1)octan-1-(4-tolueno-suIfonato) A(l) 7-Octin-l-ol
Lavou-se com hexano KH a 35% em óleo mineral (27 g, 240 mmol) sob urna atmosfera de ãrgon e tratou-se, gota a gota, com 1,3-diaminopropano- A mistura foi agitada à temperatura ambiente até se tornar homogénea- 0 balão foi arrefecido a O^C e adicio-nou-se lentamente 3-octin-l-ol (10 g, 79 mmol, Síntese de Lanças-ter)- A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas- A reacção foi interrompida com Η20 (50 ml) e o produto foi extractado em éter- A camada orgânica foi lavada com HC1 a 10% (3x15 ml) e salmoura e seca (iigSO^). A evaporação deu o composto do titulo que foi usado sem mais purificação: -^H RMN (90MHz, CDCI3) d 3,65 (t, J-SHz, 2H, 0CH2), 2,23 (m, 2H, CH2), 2,0 (rn, 1H, acetilénico), 1,7-1,2 (m, 8H, (CH2)4); IV não diluído v>max 3350, 2930, 2125 cm-"1-
72 694 SBC CASE 14501 -28- A(2).....Éter 7-octin-l~t~butildifenilsilílico
Dissolveu-se 7-octin-l-ol (3,8 g) em dimetilformamida (10 ml) e tratou-se com t.-butíIclorodifeníIsilano (.10,,2 ml, 33 mmol) e imidazol (3,65 g, 45 mmol) a 0*0.. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas- Adicionou-se água e o produto foi extractado em acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etílo foi lavado com H2Q © salmoura e seco (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, hexanos), obtendo-se um óleo amarelo: 1H RMN (250MHz, COCI3) d 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 3,63 (t, 2H, 0CH2), 2,23 (m, 2H, CH2)» 1,97 (t, 1H, acetilénico), 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4, 1,05 (s, 9H, t-butilo); IV ” (f ilme)i)max 3321, 2940, 2125 cm"1. A(3).....Éter.....8-(4-metoxif en11)-7-octiη-1-t-bu t í1d i f en iIsi1í11co A um balão seco à chama adicionou-se, sob uma atmosfera de árgon, 4-iodoanisol (5,34 g, 22 mmol) em trietilamina (50 ml), seguida pela adição de éter 7-octin-l-t-butildifenilsilílico (9,84 g, 27 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (350 mg, 0,44 mmol) e Cul (200 mg, 0,88 mmol)- A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente- 0 resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e H20 e a camada orgânica foi recolhida e lavada com salmoura e seca (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 1% em hexanos), obtendo-~se um óleo: XH RMN (250MHz, CDCI3) d 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, ,8 (5 », 3H. 8H, 6H, arilo), 7,35 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo) 0CHs), 3,7 (t, 2H, 0CH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7-1,3 (m (CH2)4), 1*05 (s, 9H, t-butilo). A.C.4.)......Éter.....8-(4-metçxif en i .1) octan-l-t-bu ti ldif en i lsi 1 í 1 ico A éter 8-(4-metoxifeníl)-7-octin~i~t~butildifenilsilílico (2,16 g, 4,6 mmol) em etanol (10 ml) e acetato de etilo (10 ml) adicionou-se Pd/C a 5% (100 mg). A mistura foi sujeita a 517 kPa (75 psi.) de H2 durante 4 horas- A mistura reaccional foi filtrada através de Celite e o solvente foi evaporado, obtendo-se um óleo:
72 694 SBC CASE 14501 -29- XH RMN (250MHz, C0C13) d 7>7 Cd* 4H> arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 7,05 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,6 (t, 2H, 0CH2), 2,5 (t, 2H, benzílico), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6), 1,0 (s, 9H, t-butilo). A..C.S.I.....g~(4-Metoxifenil)octan-l~ol
Arrefeceu-se, a 0°C, éter 8-(4-meto><ífení 1)octan-l-t~buti1-difenilsilílico (2,18 g, 4,6 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e tratou-se com fluoreto de tetrabutílamõnio (14 ml, 14 mmol, 1M em tetra-hidrofurano)„ 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e foi lavada com M2Q e salmoura e seca (Na2S04), 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 0-20% em hexanos), obtendo-se um sólido brancos RMN (250MHz, COCI3) d 7,15 (d, 2H, arilo), 6,86 (d, 2H, arilo), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,68 (t, 2H, 0CH2), 2,62 (t, 2H, benzilico), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6- A..(.6.)......B-.£4-.íjetoxif eni.lj..sctanrlrI„4-tplu.engssulf.onatoj..
Oíssolveu-se sob uma atmosfera de árgon 6-(4-metoxífenil)oc-tan-l-ol (5,91 g, 25 mmol) em ϋΗ2012 seco (100 ml) e arrefeceu-se a 0°C» A esta mistura adicionou-se piridina (2,5 ml, 30 mmol) e cloreto de 4-toluenossulfonilo (5,4 g, 28 mmol)- Agitou-se a mistura reaccional a O^C durante 20 minutos e à temperatura ambiente durante 24 horas» A solução reaccional foi lavada com h20 e salmoura e seca (Na28Q4)« 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 0-10% em hexanos), obtendo-se um sólido branco: RMN (250MHz, CDGI3) d 7,79 (cl, 2H, arilo), 7,35 (d, 2H, arilo), 7,09 (d, 2H, arilo), 6,82 (d, 2H, arilo), 4,04 (s, 2H, 0CH2), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 2,55 (t, 2H, benzílico), 2,46 (s, 3H, CH3), 1,75-1,15 (m, 12H, (CH2)6). ÍK©Míl.S.....8 órI.4rMetpxifpni.l)..hexa,n,3l“.(,4™tgl.uenpssu.lfpna..fcp.i 8..(,1)......Éter.....5-hexin-l-t-butildif enilsilílico
Dissolveu-se 5-hexin-l-ol (3 g, 30 mmol, Aldrích) em dime-
72 694 SBC CASE 14501 "“30 tilformamida (10 ml) e tratou-se com t~butilclorodifenil-silano (10„2 ml, 33 mmol) e imidazol (3,65 g, 45 mmol) a 0*C- A mistura reaccional foi agitada a 0oC durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas- Adicionou-se água e extractou-se o produto em acetato d© etilo. 0 extracto de acetato d© etilo foi lavado com H20 e salmoura e seco (Na2S04). 0 solvente foi evaporado © o resíduo purificado por cromatografia em coluna “flash" (sílica, hexanos), obtendo-se um óleo amarelos 1H RMN (250MHz, C0C1S) d 7,7 (<l, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 3,65 (t, 2H, OCH2), 2,2 (m, 2H, QH2), 1,9 (t, 1H, acetilénico), 1,7 (m, 4H, CH2”CH2), 1,05 (s, 9H, t-butilo). B..C.2.)......Éter.....6~.( 4-metQX.l f.en.1.1..)..-5- hex i n -1-t-bu tildifenilsilílico A um balão seco à chama adicionou-se, sob uma atmosfera de árgon, 4-iodoanisol (5,34 g, 22 mmol) em trietilamina (50 ml), seguido por adição de éter 5-hexin-l-t-butildifenilsililíco (8,83 g, 27 mmol), (Ph^P)2PdCl2 (350 mg, 0,44 mmol) e Cul (200 mg, 0,88 mmol)- A mistura resultante foi aquecida a 50<!,C durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi evaporado- 0 resíduo foi submetido partição entre acetato de etilo e H2Q e a camada orgânica foi recolhida e lavada com salmoura e seca (Na2SQ4)- 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 1% em hexanos), obtendo-se um óleo; RMN (250MHz, CDCI3) d 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 7,35 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 3,7 (t, 2H, 0CH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7 (m, 4H, CH2~CH2), 1,05 (s, 9H, t-butilo)- B(3) Éter.....6-(4-metoxífení1)hexan-l-t-butildifenilsilílico A éter 6~(4~metoxifeníl)~5~hexin~l-t~butildifenilsililíco (2,0 g, 4,6 mmol) em etanol (10 ml) e acetato de etilo (10 ml) adicionou-se Pd/C a 5% (100 mg)- A mistura foi submetida a 517 kPa (75 psí) de H2, durante 4 horas- A mistura reaccional foi filtrada através de Celite e o solvente foi evaporado, obtendo-se um óleo; λΗ RMN (250MHz, CDCI3) d 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 7,05 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, 2H, benzi lico), .1,55 (m, 4H, 0CH3), 3,6 (t, 2H, OCH2), 2,5 (t,
s* 9H, t-butilo). 72 694 SBC CASE 14501 -31- CH2”CH2) * 1 *3 (m, 4H* CH2~CH2) * 1,0 8...(.4.)......6- (4-Hetoxif en i 1) hexan-l-ol
Arrefeceu~se a 0°C éter ó”(4-metoxifenil)hexan-l-t“butil-difenilsilílico (2,0 g, 4,6 mrnol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e tratou-se com fluoreto de tetrabutilamónio (14 ml, 14 mrnol* 1M em tetra-hidrofurano)- 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas„ A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e foi lavada com H20 e salmoura e seca (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica* acetato de etilo a 0-20% em hexanos), obtendo-se um sólido branco: *Η RMN (250MHz. C0C13) d 7,05 (d, 2H, arilo), 6,8 (d* 2H* arilo)* 3*8 (s, 3H* OCH3)* 3*65 (t* 2H* 0CH2)* 2*55 (t* 2H* benzilico)* 1*6 (m* 4H, CH2-CH2)* 1*4 (m* 4H* CH2~CH2)„ 8,,(5.)......,6,";-(4”Metoxif en i 1) hexan-1- (4~toluenossu If onato)
Dissolveu-se ó-(4-metoxifenil)hexan-l-ol (5,36 g* 25 mrnol) em CH2C12 seco (100 ml) sob uma atmosfera de árgon e arrefeceu-se a 0*0» A esta mistura adicionou-se piridina (2,5 ml, 30 mrnol) e cloreto de 4-toluenossulfonilo (3,4 g, 28 mrnol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 20 minutos e à temperatura ambiente durante 24 horas, A solução reaccional foi lavada com H20 e salmoura e seca (Na2S04)„ 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica* acetato de etilo a 0-10% em hexanos)* obtendo-se um sólido branco: RMN (250MHz, COCI3) d 1,6-1,3 (m* 8H, (CH2)4), 2*4 (s* 3H, CH3), 2*5 (t, 2H, beruí lico), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (t, 2H, 0CH2), 6,80 (d* 2H* arilo), 7*0 (d, 2H* arilo), 7,3 (d, 2H, arilo), 7,8 (d, 2H* arilo).
Exemplo.....C £z6”.í..4-,M,ets,xi,f.e.n.H bnato.).,”5”,hexeno 0..(.1.).......é.ci.do...,.Ez.4rm!gto.xif en.í .lr5-.hexenó.i.ço. A uma solução recém-preparada de hexametil-dísilazida de litio (64 mrnol) em tetra-hidrof urano (30 ml), sob uma atmosfera de árgon* adicionou-se uma suspensão de brometo de (4-carboxíbu-
72 694 SBC CASE 14501 ~32” til)trifenilfosfónio (17*6 g* 30 mrnol) em tetra-hidrofurano (45 ml) à temperatura ambiente. A mistura reaccíonal foi agitada durante 15 minutos* tempo durante o qual se vai revelando a cor vermelho-alaranjada do ileto. Adicionou-se* gota a gota* uma solução de 4-anisaldeído (4*5 g* 30 rnmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) e continuou-se a agitação durante mais 20 minutos» A reacção foi interrompida com H20 (50 ml) e diluída com éter (30 ml). A camada aquosa foi acidificada a pH 1,0 com HC1 3H e o pro duto foi extractado em acetato de etilo (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^) e o produto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, metanol a 1% em CH2CI2) obtendo-se a E-olefina sob a forma de um sólido: -Mh RMN (200MHz* CDCI3) d 7*3 (d* 2H* arilo)* 6*8 (d, 2H* arilo)* 6*3 (d* 1H* olefina), 6*0 (m* 1H* olefina)* 3*8 (s* 3H* OCH3)* 2,3 (m, 4H* alílico CH2 e CH2C02)* 1*8 (q* 2H* CH2). C.Í.2.)......Ε-4-Metoxifeníl-s-hexen-l-ol
Adicionou-se lentamente ácido Ε-4-metoxifenil-5-hexenóico (1*1 g* 5*0 mrnol) em éter seco (10 ml) a uma suspensão de LiAlH^ (240 mg* 6,0 mrnol) em éter (10 ml), sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccíonal foi refluxada durante 45 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente* a reacção foi interrompida com H2G (10 ml) seguida por H280^ 6N (7 ml). Adicionou-se acetato de etilo (20 ml) e a camada orgânica foi separada e seca (MgSO^); a evaporação deu um sólido cristalino branco: p.f. 65-66°C; RMN (200MHz* COCI3) d 7*2. (d* 2H* arilo)* 6*8 (d* 2H* arilo)* 6*3 (d* 1H* olefina), 6*1 (m* 1H, olefina)* 3*8 (s* 3H* 0CH3) * 3*6 (t* 2H* 0CH2)* 2,2 (q, 2H* alílico), 1*5 (m, 4H, CH2”CH2) 5 Anal. Cale, para C13H1802: C* 75*65; H* 8*80* encontrado: C, 75*45; H* 8*95; EM (Cl): 207 (M+H), Q..Í.3).......i-6r ( 4-metoxif en i 1) -1- ( 4-tolueno-su If onato) -5-hexeno
Dissolveu-se Ε-4-metoxífenil-S-hexen-l-ol (1*6 g* 7,0 mrnol) ®m CH2C12 seco (50 ml) sob uma atmosfera de árgon e tratou-se com cloreto de 4-toluenossulfonilo (7,0 g, 36 rnmol) e píridina (3 ml). Agitou-se a mistura reaccíonal â temperatura ambiente durante 3*5 horas. Adicionou-se água (40 ml) à mistura © separou-se a camada orgânica e secou-se (MgSO^). 0 produto foi purificado por 72 694 SBC CASE 14501 33-
cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 10% em hexano), obtendo-se um óleos RMN (200MHz, COCI3) d 7,8 (d,
E3.sm.1a.lo.....1 ácido..............5"['l"Oxitia"2"t2"(E"2"carboxietenll )~3~dodecil,oxi~6-piri- íiliJct.ílJfeonz.oicg,......sal.....de.....d.ilítio. l..C.a.3......3-Hídroxi-6~metil-~2~piridina-carboxaldeída
Suspendeu-se 2,6~lutidina“a2,3-dÍQl (1,0 g, 7,18 mmol, A1-drich) em CH>CK seco (40 ml) e tratou-se com MnO^ (6,1 g, 70 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas.. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite e o solvente foi removido in......vácuo. 0 aldeído foi usado directamente no passo seguinte sem mais purificação. 1H RMN (250MHz, CDCI3): d 10,65 (s, 1H, 0H), 10,30 (s, 1H, CH0), 7,30 (dd, 2H, 4-piridilo, 5-piridilo), 2,55 (s, 3H, CH3). l„(,b),.....3"0odeciloxi"6"metil"2"Piridina-carboxaldeído 0 3-hidroxi-6-metil-2-pirídina-carboxaldeído obtido anteri-ormente foi dissolvido em dimetilformamida seca (10 ml) e tratado com 1-iodododecano (2,1 ml, 8,62 mmol) e K2C03 anidro (3,0 g, 21,7 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi aquecida a 90 durante 1 h com agitação vigorosa. Após arrefecimento â temperatura ambiente, a mistura reaccional foi deitada em acetato de etilo (100 ml); a solução de acetato de etilo foi lavada com H20 (3x20 ml) e salmoura e seca (MgSO^). 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi usado directamente no passo seguinte sem mais purificação: -^H RMN (250MHz, CDCI3): d 10,40 (s, 1H, CH0), 7,30 (m, 2H, 4-piridilo, 5- piridilo), 4,07 (t. J=ó,5Hz, 2H, DCH2), 2,6 (s, 3H, CH3), .1,85--0,89 (m, 23H, alifático)„
Kc) 2-(E-2-Carboximetiletenil)-3-dodeclloxí-6-metilpiridina 0 3-dodeciloxi-6-metil-2-piridina-carboxaldeído obtido ante-riormente foi dissolvido em tolueno seco (12 ml) sob uma atmosfe- 72 694 SBC CASE 14501
34 '34” ra de ãrgon e tratado com (trifenilfosforanilideno)acetato de me™ tilo (5:,0 g, 15 mmol)-A mistura reaccional foi aquecida durante i h a 50°C. Após arrefecimento à temperatura ambiente* a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com H20 (2x20 ml) e salmoura e seca (MgS04). A purificação por croma-tografia em coluna "flash" (sílica* acetato de etilo a 7,5% em éter de petróleo) deu um sólido incolor: RMN (250MHz, CDClg): d 8*07 (d* 3—15*7Hz* 1H* olefina)* 7*10 (m* 2H, 4-píridilo, s--piridilo), 7,05 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefina), 3,98 (t, 3=6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,80 (ε, 3H, C02CH3), 2,49 (s, 3H, CH3), 1,88-0,85 (m, 23H, alifático).
Ifd) N-óxido de 2-fE-2~carboxitnetiletenil)~3~dodeeiloxi~6~metil~ -piridina
Dissolveu-se 2-(Ε-2-carboximetíleten i1)-3-dodeciloxi~6~me~ tilpiridina (2,15 g, 5*95 rnmol) em C^C^seco (20 ml) © arrefeceu-se a O adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzóíco a 85% (1,45 g, 7*14 rnmol) e a mistura reaccional foi agitada a 0*C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução reaccional foi deitada em NaHCOg aquoso saturado (20 ml). A fase aquosa foi extractada com CH2C12 (3x20 ml) e os extractos de CH2C12 combinados foram lavados com H20 (20 ml) e salmoura e secos (MgSQ^). 0 sólido bruto amarelo pálido foi usado directa-mente no passo seguinte sem ma is purificação: RMN (250MHz, CDCI3): d 8*23 (d* J=ló*2Hz* 1.H* olefina)* 7*58 (d* 3=ló*2Hz* 1H* olefina), 7,13 (d, 3=8,8Hz* 1H, 5-piridilo), 6,79 (d, 3=8,8Hz, 1H, 4-piridilo), 4,06 (t, J=ó,6Hz, 2H, QCH2), 3,81 (s, 3H,
C02CH3)* 2,45 (s, 3H, CH3)* 1*92-0,85 (m, 23H, alifático); EM (01): 378*2 (M+H). lie] 2,,(,,Ε-2-Ça rboxi meti. .leten,i.l,),~3-d^ H!©tíl.)..l3Í£íz. dina
Suspendeu-se o N-óxído de 2-(E-2~carboximetíletenil)-3~dode~ ciloxi-6-metilpiri.dina, obtido anteriormente, em dimetilformamida seca (20 ml) e arrefeceu-se a 0°C sob uma atmosfera de árgon. A esta mistura adicionou-se lentamente anidrido trifluoroacético 72 694
SBC CASE 14501 -35 (8,5 ml, 60,2 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 16 horas; a cromatografia em camada fina indicou que estavam presentes dois produtos reaccionais (álcool e trifluoroacetato). A solução reaccional foi adicionada lentamente a uma solução aquosa, saturada de Na2C03, arrefecida (0°C) (100 ml). A solução aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x50 ml) e os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com M20 (2x20 ml) e salmoura e secos (MgS04); 0 solvente foi removido in. vacuç..„ A mistura de produtos foi dissolvida em metanol (20 ml), tratada com K2CO3 anidro (500 mg) e vigorosamente agitada durante 20 minutos- A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (75 ml) e lavada com H20 (30 ml). A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x20 ml) e os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura (2x20 ml) e secos (MgS04). A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 25% em éter de petróleo) deu um sólido incolor: 1H RMN (250MHz, CDCI3): d 8,09 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,24 (d, J~8,6Hz, ±H, S-piridilo), 7,16 (d, J~8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 7,03 (d, J = 15,8Hz, 1H, olefina), 4,69 (d, J=4,2Hz, 2H, CH2), 4,03 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 3,61 (t, J = 4,2H z , 1H, 0H), 1,91-0,85 (m, 23H, alifático); EM (Cl): 378,3 (M+H). l(f )______Hidrocloreto_de_____2-(E~2~carboximetiletenil)-3~dodeeiloxi~6~ -(clorometil)piridina
Dissolveu-se 2-(E~2-carboximetileten i1)-3-dodeciloxi-6-( hi~ droximetil)piridina (250 mg, 0,662 mmol) em tolueno seco (.10 ml) sob uma atmosfera de árgon e arrefeceu-se a O^C. Adicionou-se lentamente cloreto de tionilo (0,50 ml, 6,85 mmol) e a solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguida 1 h ã temperatura ambiente. 0 solvente e o cloreto de tionilo em excesso foram removidos a pressão reduzida- 0 sal de hidrocloreto bruto foi então usado directamente no passo seguinte sem mais purificação. l(q)..........3- r l-T i a-2- r 2- (Ε-2-ca rbox i me t i 1 e.t#mll~3~dj?d.<&çlla d:l.lj.etilJ,benzoato.....de metilo
Dissolveu-se hidrocloreto de 2-(E“2-Carboximetiletenil)-3- 72 694 SBC CASE 14501
36-~dQdeciloxi~6~(clorometil)pirIdina (0,662 rnmol), preparado como se descreveu anteriormente, em dimetilformamida seca (1 ml) e tratou-se sequencialmente com 3-mercaptobenzoato de metilo (167 mg, 0,993 rnmol), C^COg anidro (970 mg, 2,98 rnmol) e iodeto de tetrabutilamónio (25 mg, 0,068 rnmol) sob uma atmosfera de árgon* A mistura reaccional foi aquecida a 65 °C durante 45 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (30 ml) e lavada com H20 (2x15 ml) e salmoura e seca (MgSO^). A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, éter de petróleos Ch^Clg1acetato de etilo, 70:25:5) deu um óleo incolor: XH RMN (25GMHz, CDClg): d 8,04 (s, 1H, 2-fenilo), 8,03 (d, J=l5,7Hz, 1H, olefina), 7,81 (d, J=7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 7,52 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,31 (dd, J-7, 9Hz, 1H, 5-fenílo), 7,29 (d, .1=8,6Hz, 1H, 5-piridilo), 7,12 (d, J=8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 6,98 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 4,26 (s, 2H, CH2S), 3,97 (t, 1=6,6Hz, 2H, 0CH2). 3,90 (s, 3H, C02CH3), 3,81 (s, 3H, CQ.2CH3), 1,85-0,85 (m, 23H, alifático) „
Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o 3-mer-captobenzoato pelo tiol apropriado e quando apropriado usando a química conhecida, produziram-se os seguintes compostos: ácido N~[3-Cl”tia~2~C2~(Ε-2-carboxieteni1)-3-(8-(4-metoxife-nil)octiloxi)-6-piridilHetilJfenil]oxâmico, sal de dilítio, 3-[i-tia-2-C2-(E-2-carboxíetenil)-3-(8'~(4-metoxíf enil )octí-loxi)-6-piridil]etil]benzeno, sal de lítio, 3-(1-1ía-2~C2~(E-2-carboxietenil)-3-(8-(4-metoxifenil)octi-loxi)-6-piridil)etil3anisol, sal de lítio, N~C3~[l~tia~2-[2~(E“2~carboxietenil)“3-(8“(4~metoxífenil)~ octiloxi)-6-piridil]etil]fenil]benzenossulfonamida, sal de dilítio, N-(3-(l-tia~2~[2~(Ε-2-carboxieteni1)-3-(8-(4-metoxífen il)~ octiloxi)-6-piridil3etil]]fenil]trifluorometanossulfonamida, sal de dilítio, e ácido 3“(l-tia-2-(2-(Ε-2-carboxieteni1)-3-(8-(4-metoxife-nil)octiloxi)-6-piridi'l]etil]benzóico, sal de dilítio.
72 694 SBC CASE 14501 ~Z7~
Uhl /
5τΙ1·~0χ1ί;.Ι^·Τ·2.·~Ι2~ Í.E-~2~-carboximet i leten i 1) -3-dode'cl loxi-6- :.\'.P.£r.Í.d.lll^.....metilo
Dissolveu-se 3~[l~tia~2~[2~(E-2-carboximetiletenil)“3”dode~ cil.oxí-6-piridil3etil]benzoato de meti lo (320 mg, 0,606 mmol) em CH2CI2 seco (2,5 ml) e arrefeceu-se a 0*0. Adicionou-se ácido tn--cloroperoxibenzóico a 85% (.130 mg, 0,64 mmol) e a solução foi agitada durante 10 minutos a 0°C„ A mistura reaccional foi diluída com acetato de etílo (60 ml) e lavada com NaHCQg aquoso saturado (2x20 ml) e salmoura e seca (MgSG4)- A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, CH2Cl2;éter de petróleos sacetato de etilo, 50:25:25) deu um sólido incolor: RMN (250MHz, CDCI3): d 8,11 (d, J=7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 8,10 (s, 1H, 2-fenilo), 7,94 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefina), 7,67 (d, 3=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,53 (dd, 3=7,9Hz, 1H, 5-fenílo), 7,19 (d, 3=8,6Hz, 1H, 5-piridilo), 7,14 (d, 3=8,6Hz, 1H, 4-pirídilo), 6,68 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefina), 4,21 (d, 3=12,5Hz, .1H, CHS), 4,15 (d, 3=12,5 HZ, 1H, CHaS), 3,99 (t, 3=6,6Hz, 2H, DCH2), 3,93 (s, 3H, C02CH3)» 3 9 81 3H> C02CH3)„ 1,87-0,85 (m, 23H, alifático)5
Anal,. Cale- para C30H4106NS: C, 66,27; H, 7,60; N, 2,58, determinado: C, 65,97; H, 7,22; N, 2,46; EM (Cl): 544,3 (M+H). 1..(..1.)...........ácido.........3~Q~Qxitia-2~r2~(E~2~carboxietenil)~5~áoàeciloxi~6~· ~p | r i d i 13 et i 1 Ib.en zó i co.......sal.....de....d.i.lí.tio
Dissolveu-se 3-[l“Qxitia-2~[2"(E-2~carboximetíletenil)-3~do-dfôcíloxi-6-piridil3etil3benzoato de metilo (.120 mg, 0,221 mmol) em tetra-hidrofurano (1,3 ml) e metanol (0,66 ml) sob uma atmosfera de árgon e tratou-se com Li OH 1M (0,66 ml, 0,66 mmol)- A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas- Removeram-se o tetra-hídrofurano e o metanol sob pressão reduzida e purificou-se o produto por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, metanol a 10-65% em H20) e isolou-se por liofilização para dar um sólido amorfo incolor; 1H RMN (250MHz, CD3OD); d 8,27 (s, 1H, 2-fenilo), 8,11 (d, 3=7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 7,77 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,60 (d, 3=7,9Hz, 1H, 6~fenilo), 7,58 (dd, 3=7,9Hz, 1H, 5-feriílo), 7,27 (d, 3=8,6Hz, 1H, 5-piridílo), 7,04 (d, J = 15,7H z, 1H, olefina), 7,01 (d, J = 8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 4,33 (d, 3=12,5Hz, 1H, CHS), 4,25 (d, 3=12,5Hz, XH, CHsS), 4,04 (t, 3=6,5Hz, 2H, 0CH2), 1,88-0,86 (m, 23H, alifãti-
72 694 SBC CASE 14501 -38 co) 5 Anal - Cale» para n ^ H2C: 59,68; H„ 6,97; N, 2„49a determinados C, 59,49; H, 6,98; H, 2,58; ΕΜ-FAB: (+ve), 528a5 (M+H).
Exemplo 2 ácido.....3"ri~Dioxitia~2~r2~(E-2-carbaxietenil)-5~dodeciloxí-6~piri- dllletillbenzoico, sal de dilítío 2(a)_________3-ri-0ioxitia-2"r2-('E-<2-carboximetilietenil)‘"3r.dodociloxi"6" zM.£.ldí ljeti.ljben.goato.„.de.....meti. l.p
Dissolveu-se 3“[l-tia~2~E2~(E~2-earboximetiletenil)~3-dode~ ciloxi-6“piridiiHetilJben2:oato de meti lo (107 mg, o a 197 mmol) em CH2C12 sooo (2 ml), arrefeceu-se a O^C e tratou-se com ácido m~ -cloroperoxiberizóico a 85% (44 mg, 0,217 mm©!)» A mistura reacci-onal foi agitada a Ô°C durante 1,5 horas. A mistura reaccíonal foi. diluída com acetato de etílo (30 ml) e lavou-se com NaHCO^ aquoso saturado (15 ml) e salmoura e secou-se (MgSQ^). 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, éter de petróleo:CH2Cl2:acetato de etílo, 60:25:15) para dar um sólido incolor: lH RMN (250MHz, CDCI3): d 8,30 (s, 1H, 2-fenilo), 8,26 (d, J=7,7Hz, 1H, 4-fenila), 7,83 (d, J~7,7Hz, 1H, 6-fenilo), 7,82 (d, J~15,7Hz, 1H, olefína), 7,55 (dd, .1==7,7Hz, 1H, S-fenilo), 7,42 (d, J~8,6Hz, 1H, 5-piridilo), 7,21 (d, J~8,6Hz, 1H, 4-piri-dilo), 6,28 (d, α~15,7Ηζ, 1H, Olefina), 4,52 (s, 2H, CH2S02),
Cale, para C, 64,71: H, 4,00 (t, .;t~6,6Hz, 2H, DCH2), 3,92 (s, 3H, C02CH3), 3,78 (s, 3H, CO2CH3), 1,87-0,85 (m, 23H, alifático); Anal. ^30^41^7^^= ^4,38; H, 7,38; N, 2,50, determinado: 7,41; N, 2,57; EM (Cl): 560,3 (M+H). 2í.b.).....ήο.1^.ο.„...3."Ι.1-.ά.ίοχ.,ί1ί§-2-[.2Γ.ί.Ε"2-ο^φρχίβ1βηί1)-3”άος|θρ11οχ1-6.- r;M..CÍ.^......sal.....de....díl.ítip
Dissolveu-se 3-Cl~dioxitia-2~[2-(E“2~carboximetiletenil)-3~ -dodeciloxi-6-piridi1]eti1Jbenzoato de metilo (20,170 mg, 0,303 mmol) em tetra-hídrofurano (3,0 ml) e metanol (1,0 ml) e fcratou--se com LiOH 1M (1,0 ml, 1,0 mmol). A mistura reaccíonal foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 tetra-hídrofurano e o metanol foram removidos sob pressão reduzida e o produto foi purificado por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, metanol a 10~ -65% em H20) e isolado por liofilizaçáo para dar um sólido amorfo 72 694
SBC CASE 14501 39
Exemplo 3 é.Ç.Mo..............4.-.C l~0xi tia-2-Γ 2~ (E~2~carbaxieten i 11 ~3~dodeciloxi~6~piri-~ elilietilibenzóicQ».....sal de dílítio
Preparou~se ácido 4~[l~oxitia~2~[2~(E~2“carboxietenil)-3~ dodeciloxi-6~piridil]etil3benzQico, sal de dilítio, de acordo com o procedimento descrito para ácido 3-Cl~oxitia~2-[2~(E-2~carboxi~ etenil)~3~dodeciloxi~6~piridil3etilI!benzóico, sal de dilítío, substituindo 3-mercaptobenzoato de metilo por 4-mercaptobenzoato de metilo» 5.. Câ)...........4rlizl. 1 âr 2,"[2rl g~2-ca.rb.ox i met i1eten i1) -5-dodec iloxi-6-piri- dllletil^benzoato........de......metilo» 1H RMN (250MHz, CDC13) s d 8,05 (d, d~15,7Hz, 1H, Olefina), 7,90 (d, J~8,5Hz, 2H, arilo), 7,37 (d, J~'8,5Hz, 2H, arilo), 7,35 (d, J~8,6Hz, 1H, S~píridilo), 7,14 (d, J~8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 7,01 (d, .1-15,7Hz, 1H, olefina), 4,29 (s, 2H, CH2S), 3,98 (t, J~6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,88 (s, 3H, C02CH3), 3,86 (s, 3H, C02CH3), 1,86-0,85 (m, 23H, alifático), 3.. (.15.)....................4~£,l".0x.i.t .ia~2-L2.zXl~2;~ca.rboxi meti leten i 1) -3-dodeci loxi-6- .....metilo,. p„f _ 107»109 °C ? 1H RMN (250MHz, COCI3) d 8,13 (d, .;:í”8,5HZ, 2H, arilo), 7,95 (d, .::í”15,7HZ, ih, olefina), 7,56 (d, J:=8,5Hz, 2Η, arilo), 7,18 (d, d-8,6Hz, 1Η, 5-—piridilo), 7,11 (d, J~8,6Hz, 1H, 4—piridilo), 6,62 (d, J~XS,7\r\z9 1H, olefina), 4,22 (d, J“12,5Hz, 1H, CHS), 4,13 (d, J=12,5 Hz, 1H, CH^S), 4,03 (t, .:(~6,5Hz, 2H, 0CH2)» 3,99 (s, 3H, C02CH3), 3,78 (s, 3H, C02CH3) , 1,92-0,85 (m, 23H, alifático)? Anal» Cale» para C3QH4106NSn C, 66,27? H, 7,60? N, 2,58, determinado» C, 65,99? H, 7,55? N, 2,27? EM (Cl); 544 (M+H)» '"‘Mj®*
·· ·«#*» 72 694 SBC CASE 14501 -40- 3..C.C.)...........ácido.........4"ri-Qxitia-2-“r2-fE~2-carboxletenÍlÍ-3-dodecUoxi~6~·
r.MrldllletiJJb.^ ......gal.....de dilitio. p-f» 20S-207°C (dec„) ; ^H RMN (250MHz, CD3OD): d 8,09 (d, J~8,5Hz, 2H, arilo), 7,78 (d, J~15„7Hz, 1H, olefina), 7,59 (d, J~8,5Hz, 2H, arilo), 7,26 (d, Jx;8,ÓHz, 1H, S-piridilo), 7,07 (d, J=15,7Hz, J.H, olefina), 6,98 (d, J~S,6Hz, 1H, 4-piridilo), 4,33 (d, .3=12,5HZ, 1H, CHS), 4,22 (d, J-12,5HZ, 1H, CH5S), 4,04 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH2), 1,88-0,86 (m, 23H, alifático); Anal- Cale., para C2gH3506NSLÍ2 - 3/2 Η20:: C, 60,64; H, 6,91; N, 2,53, determinado: C, 60,41; H, 6,73; N, 2,60; FAB-EM: (+ve), 528,5 (M+H). !;Γ;.χ®.Π).Ρ.1θ.....4 á.Ç.idp..............ZrI 1-Oxj ti a-2r Ç ,2~ .(.ir 2r.c.a rbq»; i eteni 1.) -3.r dpcteç i1ox i-6-p i ri - d llle.t.tl Hb.enzóico......sal.....dg.....lítio
Preparou-se ácido 2-(l-0xitia-2-[2~(E-2-carboxietenil)-3-dodecíloxi-6-piridil]etil]benzóico, sal de dilítio, de acordo com o procedimento descrito para ácido 3-[l-oxitia-2-[2-(E-2-carboxietenil)-3-dodeciloxi“6-piridil]etil]benzóico, sal de dilítio, mas substituindo 3-mercaptobenzoato de metilo por 2-mercaptobenzoato de metilo. 4..(a.)..........2-T l-Tia-2-Γ 2- Γ Ε-2-carboximet i leteri i 1) -3-dodeci loxi-6-pj ri- dilletíllbenzoato de metilo. **"H RMN (250MHz, COCI3): d 8,07 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,96 (d, J~7,8Hz, 1H, 3-fenilo), 7,56 (d, J=7,8Hz, 1H, 6-fenilo), 7,43 (d, J=8,6Hz, 1H, 5-piridilo), 7,42 (m, 1H, arilo), 7,14 (d, d=8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 7,10 (m, 1H, arilo), 7,06 (d, J~15,7Hz, 1H, olefina), 4,27 (s, 2H, CH2S), 3,98 (t, J = 6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,91 (s, 3H, C02CH3), 3,83 (s, 3H, C02CH3), 1,86-0,86 (m, 23H, alifático).. 4..(.b)....................2- Π-Ox i t i a-2- Γ 2- f Ε-2-ca rboxj met i 1 eten i 1) -3-dodec i 1 ox i -6- -piridilleti 1 Ibenzoato de metilo. p.f. 60-62°C; 1H RMN (250MHz, CDClg): d 8,13 (d , J-7,8Hz, 1H, 3- fenilo), 7 ,87 (d, J~15 ,7Hz, 1H, olefina), 7,68 (c 1, 3=7,8Hz, 1H, 6 -fenilo), 7,53 (m, 2H, , arilo), 7,33 (d, Ί™8,6Hz, 1H, S-piridilo). 1 7,16 (d, l~8,6Hz, 1H, , 4-piri- dilo), 6, 46 (.: 1, . 3=15,7Hz, J LH, olefina), 4, 42 (d, 3*12, ,6Hz, 1H, CHS), 4,30 (d, J=. 12,6Hz, 1H, CH9 S) , 4,03 (s, 3H, C02CH3) > 4,0 (t. J-ó,6Hz, 2H, 1 OCH 2 ) , 3,81 ( >» 3H » ^2^3^ 9 1,87-0,85 (m, 23H,
72 694 SBC CASE 14501 ”41 alifãtico); Anal- Cale» para C^qH^O^NS = C, 66,27; H, 7,60; N, 2,58, determinado: C, 66,37; H, 7,67; N, 2,56; EM (Cl): 544 (M+H) .. 4.(c)________Acido 2~ri~oxitia”2~r2~(E~2~carboxietenil)"3~dodecilgxt~6” -piridilletillbenzóico, sal de dilítio» p»f. 235°C (dec); RMN (250MHz, CD30D): d 8,07 (d, Jr7,8Hz, 1H, 3-fenílo), 7,76 (d, J:~7,8Hz, 1H, 6-fenilo), 7,71 (d, J~15,7Hz, 1H, olefina), 7,53 (m, 2H, arilo), 7,31 (s, 2H, piridilo), 6,92 (d, J=15,7Hz, 1H, olefi-na), 4,72 (d, J~12,6Hz, JLH, CHS), 4,12 (d, ..1-12,6Hz, 1H, CH’S), 4,05 (t, J~6,5Hz, 2H, OCH2)* 1,88-0,86 (m, 23H, alifático); EM-”FAB: (>ve), 528,3 (M+H)«
Em adição, substituindo pelos reagente e intermediários apropriados os reagentes e intermediários citados em 4(a) - 4(c) e usando a química disponível na arte, produziram-se os seguintes compostos: ácido 3-[l--oxitia”2”[2” (Ε-2-carboxietenil )-3- (8-(4-metoxife~ nil)octiloxi)-6”piridil]etil]benzóico, sal de dilítio, N”C3~[l”OXÍtia-2-£2-(Ε-2-carboxieten i1)-3-dodeciloxi-6-pi ri-dil]etil]fenil]trifluorometanossulfonamida, sal de dilítio, N”[3-[l-oxítia~2-£2~(E~2~carboxietenil)-3~(8~(4~metoxife-nil)octiloxi)-6-piridil3etil3fenil^trifluorometanossulfonamida, sal de dilítio, N-[3-Cl-oxitia-2-|;2-(E-2-carboxietenil)-3-(8”(4”metoxife-nil)octiloxi)-6-piridil]etil]fenillbenzenossulfonamida, sal de dilítio, 3-[l”OXÍtia-2”C2”(Ε-2-carboxieten í1)-3-[8-(4”metoxifeni1)oc-tiloxi)-6-piridil]etil]anisole, sal de dilítio, 3-[l-oxitia-2-t2-(E-2~carboxieteni1)-3-(8-(4-metoxifeni1)oc-tiloxi)”6”piridil]etil3benzeno, sal de lítio, 3-[l”Oxitía-2”[2”(E”2-carboxietenil)”3”(8-(4”trifluorometil-fenil)octiloxi)~6~piridilHetíl]anilina, sal de lítio, 3-Cl-oxítia-2-[2-(Ε-2-carboxieten i1)-3-(8-feniloctíloxí)-6-”piridil]etil3anilina, sal de lítio, e 3~[l-oxitia-2-C2-(E”2~carboxietenil)~3-(8-(4”fluorofenil)oc” tiloxi)-6-piridilHetil^anilina, sal de lítio»
72 694 SBC CASE 14501 -42- £x©mplo.....5 á.çido.........S-£l~£xa-£~£2-I£r2~carboxietenIllz^ â.t.i.lJ.be.h2.óico..,......sal.....d.e.....dI.I.ítio.
Sfa)..........3-Γl-Qxa-2-Γ 2-fΕ-2-carboximetileten i1)~3~dodeciloxi-6-pi ri- dinetinbenzoatp.....de metilo Oíssolveu-se hidrocloreto de 2-(E-2-carboximetiletenil)-3~ ~dodeciloxi~6~(clorometil)piri.dina, preparado como no Exemplo l(a) - l(f), em dimetílformamida seca (2 ml) e tratou-se sequencialmente com 3-hidroxibenzoato de metilo (152 mg, 1,,00 mmol, AI-drich), K2C03 anidro (500 mg,, 3,62 mmol) e iodeto de tetrabutíl-amónio (24,4 mg, 0,066 mmol) sob uma atmosfera de ãrgon. A mistura reaccional foi aquecida a 90 WC durante 1 hora- Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e lavada com H20 (3x15 ml) e salmoura e seca (MgâO^). A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, CH2c*2:^ter de petróleo:acetato de etilo, 50:48:2) originou um sólido incolor: RMN (250MHz, GDClg): d 8,09 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,69 (s, 1H, 2-fenilo), 7,65 (d, J:»7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 7,44 (d, .1=8,6Hz, 1H, 5-pirídilo), 7,34 (dd, J=7,9Hz, 1H, 5-feni'lo), 7,22 (d, J-8,6Hz, XH, 4-pirídílo), 7,16 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,07 (d, J~15,8Hz, 1H, olefina), 5,18 (s, 2H, CH2), 4,02 (t, .1-6,6Hz, 2H, 0CH2) , 3,91 (s, 3H, C02CH3), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,90-0,88 (m, 23H, alifático):
Anal, Gale, para f“:3oH4i°6N - V8 molde de tolueno: C, 70,88; H, 8,09; N, 2,68, encontrado: C, 70,98; H, 8,19; N, 2,64: EM (Cl): 512,4 (M+H), S.(.b),.....Acido 3-fl~0xa-2-[2-(Ε-2-earboxíeteni 1)-3-dodeciloxi-6-Piri- di;,lJeti2J.benzóíçp,,......sal.....de.....d 1.11 tio
Dissolveu-se 3“[l-oxa-2~[2-(E”2-carboximetiletenil)~3~dode-ciloxi”6-piridil]etil]benzoato de rnetílo (80 mg, 0,156 mmol) em tetra-hidrofurano (1,34 ml) e metanol (0,50 ml) e tratou-se com LiOH 1M (0,50 ml, 0,50 mmol), A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, 0 tetra-hidrofurano e o metanol foram removidos a pressão reduzida e o produto foi purificado por MPLC de fase inversa (RP-18 sílica, rnetanol a 10-65% em H2Q) e isolado por .1 iofilibação, originando um sólido amorfo incolor: RMN (250MHz, GD3OD): d - 7,81 (d, J-15,7Hz, 1H, ole- 72 694 SBC CASE 14501
%
43-
3,.(.0.).........................ácido............3-.[,l.”0xar.2.~£.2.~..(.E.“2..-c.a.r.box.i.e.te,n.Í..l,)“3.~d rMrlá.liIlôtí.Ilte.@nMic.o!l......N-óxido.,.....sal.....de.....d.il.itio. 3-.Ll"Qxa-2- [ 2- (E-~2-~ca rbox.i met i leteni 1 )-3-€ίο^ορ.11^ί-6^1τ^άχΐ.1ι eti.llbenzoato.......de......metilo-......N-óxido- Disso 1 veu-se 3-£l-oxa-2-[2-(E- -2-carboximetIletenil)”3”dodecIloxi“6-piridil]etn]benzoato de metilo (130 mg, 0,254 mmol) em CH2CI2 seco (1,5 ml), arrefeceu-se a 0°C, e tratou-se com ácido m-cloroperoxibenzóico a 85% (57 mg, 0,28 mmol), A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 10 minutos e depois durante 20 horas à temperatura ambiente- A mistura reaccional foi diluída com acetato de etílo (30 ml) e lavada com NaHC03 aquoso saturado (15 ml), Η20 (10 ml) e salmoura e seco (MgSG^)- 0 produto foi purificado por cromatografia ern coluna “flash" (sílica, CH2cl2:éter de petróleo:acetato de etilo, 50:40:10) originando um sólido incolor- RMN (250MHz, C0C13): d 8,24 (d, 3=16,2Hz, 1H, olefina), 7,71 (d, 3=8,0Hz, 1H, 4-fenilo), 7,68 (s, 1H, 2-fenilo), 7,60 (d, 3=16,2Hz, 1H, olefina), 7,46 (d, 3=9,0Hz, 1H, 5-piridilo), 7,38 (dd, 3=8,0Hz, 1H, 5-fenilo), 7,22 (d, 3=8,0Hz, 1H, 6-fenilo), 6,9 (d, 3=9,0Hz, 1H, 4-piridilo), 5,32 (s, 2H, CH2), 4,10 (t, 3=6,ÔHz, 2H, OCH2), 3,92 (s, 3H, c02CH3), 3,83 (s, 3H, C02CH3), 1,94-0,88 (m, 23H, alifático);
Anal- Cale- para C3oH41°7N:: c* 68 =295 H, 7,83; N, 2,65, encontrado: C, 68,27; H, 7,82; N, 2,66; EM (Cl): 528,3 (M+H)- 5.(.d).________ácido.....3-Γ l-oxa-2-Γ 2- (Ε-2-carboxieten i 1) -3-dodeciloxi-6-pi- ridinetillbenzóico- N-óxido, sal de dilítio
Oissolveu-se 3-Cl-oxa-2-C2-(Ε-2-carboximetileten i1)-3-dode-ciloxi-6-piridilletíl]benzoato de metilo, N-óxido, (110 mg, 0,208 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e metanol (0,65 ml) e tratou-se 72 694 SBC CASE 14501 -44-
eom Li OH lii (0,65 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. 0 tetra-hidrofurano e o metanol foram removidos sob pressão reduzida e o produto foi purificado por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, metanol a 10-65% em H20) e isolado por liofilização originando um sólido amorfo Incolor. 1H RMN (250MHz, CD3OD): d 7,99 (d, 3=10,2Hz, 1H, olefina), 7,64 (s, 1H, 2-fenílo), 7,60 (d, J=S,GHz, 1H, 4-fenílo), 7,52 (d, J=9,0Hz, 1H, 5-piridilo), 7,45 (d, 3=16,2Hz, 1H, Olefina), 7,30 (d, J=9,0Hz, 1H, 4-piridilo), 7,29 (dd, 3=8,0Hz, 1H, 5-fenílo), 7,08 (d, 3=8,OHZ, 1H, 6-fenílo), S,30 (s, 2H, CH2), 4,17 (t, 3=6,6Hz, 2H, OCH2), 1,95-0,86 (m, 23H, alifático); Anal. Cale. para C28H35°7NLi2 - 3H20: C, 59,47; H, 7,31; N, 2,48, encontrado; C, 59,46; H, 6,91; N, 2,50; FAB-EM; (+ve), 512,2 (M+H); (-ve), 504,5 (MLi).
Procedendo de um modo semelhante, mas usando os intermediários apropriados, produziram-se os seguintes compostos; ácido 3~Cl-oxa-2“C2-(E-2-carboxietenil)-3-(8-(4-metoxife~ níl)octiloxi)-6-pirídil]etíl]benzóico, N-óxido, sal de dilitío, ácido 3-[l~oxa-2~[2-(E,Ε-4-carboxibuta-l,3-dieni1)-3-(8-(4--metoxifenil)octi.loxi)-6”piridIl]etIIHbenzóico, N-óxido, sal de dilitío, ácido 3~[l-Qxa-2-[2-(Ε-2-carboxieteni1)-3-(8-(4-metoxife- nil)noniloxi)-6-piridil]etil]benzóico, N-óxido, sal de dilitío, N-[3-[l~oxa~2~[2~(Ε-2-carboxieten i1)-3-(8-(4-metoxifen i1)oc-tiloxi)-6-piridil]etil]feniljtrifluorometanossulfonamida, N-óxi-do, sal de litio, ácido 4~metoxi~3~[l-oxa~2-[2~(Ε-2-carboxieten í1)-3-(8-(4- -metoxifenil)octí.loxi)-6-píridíl]etilJbenzóico, sal de litio, N-C3-C;i-oxa”2-C2- (Ε-2-carboxietenil )-3-(8- (4-metoxif enil)oc-tíloxi)-6-píridi.l]etil]fenil]acetamida, N-óxido, sal de litio, ácido 3-Cl”Oxa-2-C2-(Ε-2-carboxieteni1)-3-(7-(4-metoxiben- zilsulfonil)heptiloxi)-6-piridil]etil]benzóico, N-óxido, sal de dilítio, ácido 3-Cl-oxa-2-(2-(Ε-2-carboxieteni1)-3-(7-(4-metoxifenil~ sulfonil)heptiloxí)~6~piridí IJetilJbenzóico, N-óxido, sal de dilítio, ácido 3~Cl-oxa~2~C2~(E-2-dietilfosfonoetenil)-3-dodeciloxi- 72 694 SBC CASE 14501 45
-6~piridil]etil3benzóieo, N~óxido, sal de litio, ácido N"-[3-[l~oxa~2~[2~(E~2-carboxietenil)~3-(8~(4-metoxif e-nil)octilaxi)~ó~piridil3©til3fenil]axâmicQ, sal de dilitio, N-Có-metoxi“3-[l-oxa”2-[2-(E-2“carboxietenil)”3“(8”(4~meto~ xifenil)octiloxi)-6-piridilHetilHfenil3trifluorometanossulfonami-da» N-òxido, sal de dilitio, N-[6"metoxí”3~[l-oxa“2-[2-(E~2-carbQXieteriil)“3-(8-(4~meto-xifenil)octiloxi)-6-pirídil]etil]fenil]trifluotometanossulfonami-da, sal de dilitio, ácido N-C3-[l-oxa-2“C2~(E-2”carboxietenil)-3-(8“(4-metoxife-nil)octiloxi)-6-piridil]etil]fenil]oxâmico , N-óxido, sal de dilitio, ácido 3-Cl"Oxa-2”C2-(Ε-2-etilfosfonoeten il)-3-dodeciloxí-6--piridilDetillbenzóico, N-óxido, sal de dilitio, 3-Cl-oxa~2-[2-(E-2-carboxífâtení1)-3-(8-(4-metoxifenil)octi-loxí)-6~piridil3etil]benzeno, sal de litio, 3”[l-oxa-2"[2”(E”2”carboxieteni1)-3-(8-(4-metoxifenil)octi-loxi)-6-piridil]etil]fenilureia, sal de litio, 3~[l-oxa-2-[2~(Ε-2-carboxieten i1)-3-(8-(4-metoxifeni1)octi-loxi)-6-piridil3etilIlbenzonitrilo, sal de litio, 3“Cl-oxa“2-C2-(E-2-carboxietení1)-3-(8-(4-metoxifenil)octí~ loxi)-6-piridil3otil]fenol, sal de litio, e 3~[l-oxa-2-[2~(Ε-2-carboxieten i1)-3-(8-(4-metoxifen i1)octí-loxi)-6-piridil]etil3benzamida, sal de litio-
Exemplo 6
Sal.....de litio de 3-ri-oxa-2-C2-(Ε-2-carboxi^teni,1)-3-(β-(4-metoxi- fenil)octiloxi)-6-piridinetil1anilina 6(a) 7-Octin-l-ol.. Lavou-se com hexano KH a 35% em óleo mineral (27 g, 240 mmol) sob uma atmosfera de ãrgon e tratou-se gota a gota com 1 .,3~diaminopropano, A mistura foi agitada à temperatura ambiente até se tornar homogénea, 0 balão foi arrefecido a O^C e adícionou-se lentamente 3-octin-l-ol (Ίο g, 79 mmol, síntese de Lancaster, A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, A reacçâo foi interrompida com H2O (50 ml) e o produto foi extractado com éter, A camada orgânica foi lavada com HC1 a 10% e salmoura e seca (iigS04), A evaporação originou 9,73 g (97%) de produto sob a forma de um oleo incolor que foi
72 694 SBC CASE 14501 "46~ usada sem mais purificação: 1H RMN (90MHz, COCI3) d 3,65 (t, J=5Hz, 2H, 0~CH2) «1 2,23 (m, 2H, CH2), 2,0 (m, 1H, acetilénico), 1,7-1,2 (m, 8H, (CH2) 4); IV não diluído nmax 3350, 2930, 2125 cm”1 „ 6(b) éter 9-octin"l"~l:butildifenilsílílico- A uma solução arrefecida (0°C) de 7-octin-l-ol (9,3 g, 73,7 mmol) em DMF (70 ml) sob uma atmosfera de ãrgon adicionou-se imidazol (7,5 g, 110 mmol) seguido pela adição gota a gota de t-butíIclorodifenílsilano» A solução reaccional foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reaccional foi diluída com Et20 e lavada com H2G e salmoura e seca (MgSQ4), A purificação por cromatogra-fia em coluna "flash" (sílica, EtOAc a 3% em hexano) proporcionou 24,9 g (93%) de um óleo incolor: λΗ RMN (250MHz, C0C13) d 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 3,63 (t, 2H, Q~CH2), 2,23 (m, 2H, CH2), 1,97 (t, 1H, acetilénico), 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 1,05 (s, 9H, Mutilo); IV (filme) nmax 3321, 2940, 2125 cm-1, 6..(.0),..........éter, „8-(4~metoi*if eni 1)-7-octin~l-1:butildif enilsi 1 í 1 ico, A um balão seco à chama contendo trietilamina (140 ml) sob uma atmosfera de ãrgon adicionou-se 4-iodoanisole (13,3 g, 56,9 mmol), éter /-octin-l-^butildiferiilsilílico (24,9 g, 68,3 mmol), catalisador (Ph3P)2PdCl2 (793 mg, 1,13 mmol), e Cul (431 mg, 2,27 mmol)» A mistura resultante foi aquecida a 50°c durante 4 horas» Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada, os sólidos foram lavados com Et20 e o solvente foi evaporado.. 0 resíduo foi diluído com Et20 e lavado com HC1 a 5%, H20, NaHCOg e salmoura e seco (Mg804)» A purificação por cromato-grafia em coluna "flash" (sílica, EtOAc a 2% em hexano) originou 30 g (93%) de um óleo cor-de-laranjas RMN (250MHz, CDC13) d 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 7,35 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, OMe), 3,7 (t, 2H, 0-CH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 1,05 (s, 9H, tbutilõ)» 6.(d.)..........Éter 8-(4-metoxif en i.D.o.ctan-l-^bu t i ldif en i lsi 1 í 1 ico»
Oissolveu-se éter 8-(4~metoxifenil)-7-octin-l-t:butildifenil'·· si lí lico (30 g, 63,7 mmol) em Et OH (.125 ml) e EtOAc (125 ml) e tratou-se com catalisador Pd-C a 5% (3 g)» A mistura reaccional 72 694 SBC CASE 14501
47-
foi vígorosamente agitada sob uma atmosfera de H2 (pressão do balão) durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite e o solvente foi evaporado. 0 óleo amarelo pálido resultante por análise de RMN revelou ser puro e foi
6.(.e)...........s~(4-Metoxifenil)octan~l~ol. A uma solução arrefecida (0°C) de éter 8--(4-metoxiferiil)octan-l-tbutildiferiilsililÍco (63 rnmol) adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (70 ml» 70 rnmol; solução 1M em THF). 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4„S horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em Et20. Este foi lavado com H20, HC1 a 5%, NaHC03 e salmoura e seco (MgS04). A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica» EtOAc a 30% em hexano) originou .12,6 g (85%; dois passos) de um sólido incolor: RMN (250MHz, COCI3) d 7,15 (d, 2H, arilo), 6,86 (d, 2H, arilo), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,68 (t, 2H, 0--CH2)» 2,62 (t, 2H, benzílico), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6); EM (Cl): 254,2 (M+NH4); p.f. 47-49^C. 6..(f)..........l-lodo-8-(4-metoxifenilloctano. A uma solução agitada de 8- (4-metoxifenil)octan-l-ol (12,3 g, 52 rnmol) em tolueno seco (200 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se trifenilfosfina (17,8 3, 67,6 rnmol) e imidazol (10,6 g, 156 rnmol). Depois de o imidazol se ter dissolvido adicionou-se I2 (17,1 g, 67,6 rnmol). Em seguida aqueceu-se a rnistura reaccional a 65^C durante 30 minutos. Após arrefecimento â temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional até 1/4 volume. A solução remanescente foi diluída com Et20 e lavada com H20 © salmoura e seca (MgSQ4)« 0 solvente foi removido e 0 resíduo resultante foi dissolvido em CH2C12 e aplicado a uma coluna de cromatografia "flash" (silíca). A eluição com EtOAc a 2% em hexano proporcionou 16,3 g (90%) de produto sob a forma de um óleo incolor (ligeira contaminação com trifenilfos-finas XH RMN (2S0MHz, CDCI3) d 7,08 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,17 (t, J=7,4Hz, 2H, 72 694 SBC CASE 14501 &
-48 I-CH2), 2,54 (t, J=7,6Hz, 2H, benzílico), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, alifático) ; EH (Cl): 364,2 (M+NH4), 6..(.g.3....................S~H i d rox i-6~met i1-2~p i r i d i n a~ca rboxa1de í do. Suspendeu-se 2,6-~lutidina-a‘%3~diol (15 g, 107,8 mmol; Aldrich) em CH2CI2 seco (200 ml) e tratou-se com HnQ2 (47 g, 539 rnrnol)» A mistura reacci-onal foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite e o solvente foi evaporado, 0 aldeído bruto foi obtido como um sólido cor de bronze e usado clirectamente no passo seguinte: -*Ή RMN (250MHz, CDCI3) d 10,65 (s, 1H, OH), 10,30 (s, 1H, aldeído), 7,30 (m, 2H, 4,5-piridilo), 2,55 (s, 3H, metilo), 6.(.1)...............3~re~(4~MetoxifeniDactiloxil-ó-metil-a-piridina-carboxal- deído, A uma solução de l-iodo-8-(4-metoxifenil)octano (16,3 g, 47.1 mmol) em OMF seca (45 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se 3-hidroxi-6-metil-2-piridina-carboxaldeido (7,7 g, 56,2 mmol) e K2CO3 anidro (32 g, 235 mmol), A mistura reaccional foi vigorosamente agitada a 90°C durante 1,5 horas, Apos arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com H20, NH401 ag e salmoura e seca (MgS04), A evaporação proporcionou aldeído bruto sob a forma de um óleo escuro gue foi usado sem mals purificação, 6(g)..........2- ( Ε-2-Ca rbox i me t i 1 eten i 1) -3- Γ 8~ (4-met ox i f en i 1) oct i 1 ox i ”) -6- ~me t.i.lp.ir.i din. a „ Dissolveu-se o 3-[8~(4~metoxifeníl)octiloxi.]-6~ -metil-2-piridIna-carboxaldeído obtido acima em tolueno seco (100 ml) sob uma atmosfera de ãrgori e tratou-se com (trifenilfosfora-ni.lideno)acetato de metilo (16 g, 48 mmol), A mistura reaccional foi aquecida durante 1 hora a 50°Ό. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com H20 e salmoura e seca (MgS04), A purificação por cromatogra-fia em coluna "flash" (sílica, EtOAc a 20% em hexano) originou 17.2 g (88%; a partir de íodeto) sob a forma de um óleo amarelo pálido: 1H RMN (250MHz, CDCI3) d 8,07 (d, J^15,7Hz, 1H, olefina), 7,10 (m, 4H, fenilo, 4,5-píridilo), 7,07 (d, J~15,7Hz, 1H, olefí-na), 6,81 (d, J~8,6Hz, 2H, fenilo), 3,97 (t, J~6,5Hz, 2H, 0~CH2)„ 3,79 (s, 3H, éster metílico) , 3,78 (s, 3H, OMe) , 2,54 (t,
72 694 SBC CASE 14501 '49- J-7,6Hz, 2H, benzi lico), 2,48 (s, 3H, metilo), 1,85 (η, 2H, CH2) , 1,60 (m, 2H, CH2), 1,37 (m, 8H, alifático); EH (Cl)π 412,3 (M+H)« 6(h)........N-óxido........de........2- (Ε-2-ca rbox i met i1eten i1)~g~ Γ 8-( 4~metox ifenil)- -octiloxil-6-metilpiridina. Dissolveu--se 2- (E~2~carboximeti lete-nil)-3-[8-(4-metoxifenil)octIloxil~6~metilpiridina (17,1 g, 41,5 mmol) em CH2C12 seco (105 ml) e arrefeceu-se a 0°C; adicionou-se mCPBA a 50% (15,8 g, 45,8 mmol) em três porções ao longo de 10 minutos» 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reac-cíonal foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em NaHCC^ aquoso e o produto foi extractado em CH2Cl2» 0 extracto orgânico foi lavado com H20 e salmoura e seco (MgSO^). 0 produto bruto foi obtido sob a forma de um sólido amarelo e foi usado sem mais purificação. 6.(.1)...........2- (Ε-2-Carboximet i leten ΐ 1) -3-Γ 8- (4-metoxif en i 1) octiloxil-ò- -hidroximetiloirídina. Suspendeu-se N-õxído de 2-(E-2-carboxime-tiletenil)-3-C8-(4-metoxifenil)octiloxi]-6-metilpiridina obtido acima em DMF seca (130 ml) e arrefeceu-se a 04C sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se lentamente anidrido trifluoroacétíco (56ml, 400 mmol). A solução reaccional foi rnantída a 0°c durante 20 minutos e em seguida 18 horas à temperatura ambiente. A solução reaccional foi adicionada .lentamente a uma solução de Na2C03 aduosa saturada e agitada durante 1 hora. 0 produto foi então extractado em EtQAc; os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura e secos (HgSO^). A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, EtOAc; hexano:CH2Cl2, 30:20::50) originou 11 g (62%; dois passos) de um sólido ceroso: 1H RMN (250MHz. CDClg) d 8,08 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,23 (d, J”8,6Hz, XH, 5-piridilo), 7, ,16 (d !, Jr 7,09 ( d, d -8 , 6Hz, 2H, fenilo), 7,03 (d, . 6,82 (d, J~8 , 6Hz, , 2H, fenilo), 4,69 (d, 4,01 (t, '1-6, 5Hz, 2H, 0-CH2), 3. ,82 (s , 3H (s, 3H, DMe), T Á 1 W y t >2 (t, a-4,ihzs , 1H, OH) , benzílico), l .,85 (m, 2Η, ch2), .1,58 (m, : alifático); EM (Cl): 428,2 (M+H) ”15,7Hz, 1H, olefina), J=4,1HZ, 2H, CH2”0H), éster metílico), 3,78 2,55 (t, J”7,6Hz, 2H, Ή, CHo), 1,44 (m, 8H,
72 694 SBC CASE 14501 —50— §Xi).........tBu 11,1 ca rbamato.........de,.... 3~.am í n of &n.gl. - Disso 1 veu-se 3-aminofen o 1 (2,0 g, 18,3 mmo'1); Aldrich) em CH2C12 (18 ml) e DMF (6 ml) e tratou-se com clicarbonato de di-^butilo (5,0 rnl, 21,7 mmol)» A solução reaccional foi agitada sob uma atmosfera de ãrgon durante 18 horas» A solução reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com Η/>0 e salmoura e seca (MgSO^)» A purificação por cromatograf ia em coluna "flash" (sílica, EtOAc; hexano;CH2C12, X5;60;25) originou 3,64 g (95%) de um sólido incolor; ^ RMN (250MHz» COCI3) d 7,15 (m, 2H, arilo), 6,72 (m, 1H, arilo), 6,53 (m, 2H, arilo, 0H), 6,0 (s, 1H, NH), 1,54 (s, 9H, tbutilo); EM (Cl); 210,2 (M+H); p.f» 95-97 °C- 6..(.K)...........^Butílcarbamato de 2-(E-2~carboximetiletenil^-5-£8-(4"firiet:Q- xifenil)octiloxi1-6-r(3~amino)fenoximetillpiridina. A uma solução arrefecida (0°C) de S0C12 (0,51 ml, 7,0 mmol) em tolueno seco (2 ml) sob uma atmosfera de ãrgon adicionou-se uma solução de 2-(2--E~2-carboximetiletenil)-3”C;8-(4-metoxifenil)-octiloxi)-6~hidro" ximetilpiridiria (300 mg, 0,70 mmol) em tolueno (5 ml)» Após 5 minutos, o banho de arrefeeimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente» 0 tolueno e o S0C12 em excesso foram evaporados» Adicionou-se DMF seca (0,90 ml), tbutílcarbamato de 3-amiriofenol (209 mg, 1,0 mmol) e Cs>2p°$ anidro (1,63 g, 5,0 mmol)» A mistura reaccional foi aquecida a 90°C sob uma atmosfera de ãrgon durante 2 horas» Após ai— ref eeimento à temperatura ambiente, a rnistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com H2Q, MaOH a 10%, H20 e salmoura e seca (MgS04)» A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, EtOAc;hexano;CH2Cl2, 7;63;30) originou 348 mg (80%) de um óleo incolor; ΛΉ RMN (250MHz» COC13) d 8,09 (d, J~15,7Hz, 1H, olefina), 7,44 (d, J=8,6Hz, 1H, arilo), 7,15 (m, 5H, arilo), 7,05 (d, J = 15,7Hz, 1H, olefina), 6,90 (m, 1H, arilo), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 6,65 (tn, 1H, arilo), 6,51 (s1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-0), 4,0 (t, J~6,5Hz, 2H, 0-CH2), 3,81 (s, 3H, éster metílico), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,54 (t, J~7,6Hz, 2H, benzilico), 1,88 (m, 2H, CH2), 1,51 (s, 9H, ^butílo), 1,46 (m, 10H, alifáti-co).
'ί'*ρ0*β €m 72 694 SBC CASE 14501 -51 6..C..1.Í.......................3-11-0^.^.2-Γ 2- (Ε-2-carboximetileten i 1) -3- f 8~ f 4~metoxif e» lllllflfetllpxl.) -6~b.ir idi 1 letillanilina-
Dissolveu-se ^butilcarbamato de 2-(E-2-earboximetil©tenil)-~3~[8~(4~metoxifenil)Qctilaxi]“6~[(3-aminQ)fenQximetíl]piridina (348 mg, 0,562 mmol) em CH2CI2 seco (3,0 ml) sob uma atmosfera de árgon e arrefeceu-se a 01¾.. Adicionou-se anisole (0,09 ml, 0,83 mmol) e em seguida ácido trifluoroacético (0,6 ml)- ή mistura re~ acciorial foi agitada durante 1 hora a O^C e em seguida durante 3 horas ã temperatura ambiente- A reacção foi interrompida com NaHCOg, aquoso- 0 produto foi extractado em CH2CI2 e os extractos orgânicos foram lavados com salmoura e secos (ligS04). A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, EtQAc; ::hexanonCh^C^» 20;50;30) originou 273 mg (94% de um óleo amarelo pálido; ΧΗ RMN (250MHz, CDCI3) d 8,09 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefína), 7,44 (d, 3-8,6Hz, 1H, S-piridilo), 7,17 (d, 3=8,6Hz, 1H, 4-piri-dilo), 7,08 (m, 3H, arilo), 7,05 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefina), 6,88 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 6,42 (m, 1H, arilo), 6,31 (m, 1H, arilo), 6,29 (m, 1H, arilo), 5,10 (s, 2H, CH2-0), 4,02 (t, 3=6,5Hz, 2H, 0-CH2), 3,81 (s, 3H, éster rnetílico), 3,78 (s, 3H, OMe) , 3,70 (singuleto largo, 2H, NH2).. 2,54 (t, 3=7,6Hz, 2H, benzilico), 1,88 (m, 2H, CH2), 1,62 (m, 2H, CH2), 1,40 (m, 8H, alifático); Análise calc- para 0^2^38^2^5 “ H20; H, 7,45; N, 5,31; encontrado; C, 70,74; H, 7,36; N, 5,06; EM (Cl); 519,3 (M+H)« 6(m).........Sal.........de........lítio..........de........3- f l-oxa-2- í 2~ (Ε-2-ca rbox i eteri i 1) -5- (8- í 4- -metoxifenil)octiloxi)-6~c>iridil letillanilina- 0isso 1 veu-se 3-[ 1 --•oxa-2-[2-(E-2-carboxímetiletenil)-3~(8-(4-metoxifeníl)octiloxi--6-piridilHetilHanilina (30 mg, 0,0578 mmol) em THE (0,36 ml) e MeOH (0,24 ml) e tratou-se com LiOH 1,0M (0,12 ml, 0,12 mmol)- A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de árgon durante 6 horas- 0 solvente foi evaporado e o produto foi purificado por MPLC de Fase inversa (RP-18 sílica, gradiente de M20-MeOH) - A liofilização originou 27 mg (93%) de um sólido amorfo incolor; RMN (250MHz, d4-MeOH) d 7,80 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefína), 7,38 (s, 2H, 4,5-pirídilo), 7,06 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefína), 7,05 (d, 3=8,6Hz, 2H, fenilo), 6,97 (t, 3=8,0Hz, 1H, 59-fenilo), 6,78 (d, 3 = 8,6Hz, 2H, fenilo), 6,39 (m, 1H, 2’-fenilo), 6,35 (m, 2H, 72 694 SBC CASE 14501
jA
52-
Exemple».....7, 5-Ca rbox i -3- Γ l-oxa-2- ( 2- (Ε-2-ca rbox i e ten 11)-3-(8- (4~me tox.i f enll.) - actiloxi)-6-PiridinetinanÍlina,......sal......de dilltio 7..(.a)...............g-Amino-S-carboximetilfenol. Fez-se borbulhar HC1 gasoso através de uma solução de hidrocloreto de ácido S-amino-S-hidro-xibenzóico (1,9 g, 10 mmols Síntese de Lancaster) em MeOH (50 ml) a O^C durante 30 minutos, A raacçâo foi parada e deixada repousar durante 5 horas- ΰ solvente foi removido in.....vácuo e o resíduo foi dissolvido em HgO- A solução aquosa foi neutralizada com ^2^¾ a 5% e o produto foi extractado em EtOAc- A solução orgânica foi então seca (MgSO^) e evaporada produzindo 1,5 g (89%) de éster sob a forma de um sólido branco-sujo que foi usado sem mais purificação2 ^-H RMN (250MHz, CDCI3) d 6,85 (dd, 3=1,9Hz, 1H, arilo), 6,80 (dd, 3 = 1,9Hz, 1H, arilo), 6,30 (dd, 3=1,9Hz, 1H, arilo), 3,80 (s, 3H, éster metílico)- 7(b.).................^Butilcarbamato de 5-amíno-5-~carboximetilfenol - Tratou-se uma solução de 3-amino-S-carboximetilfenol (1,5 g, 8,0 mmol) em DMF (8 ml) sob uma atmosfera de ãrgon com dicarbonato de di~ -^butilo (2,1 g, 10 mmol)- A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas- A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com F^O e salmoura e seca (MgSO^)- A recristalização em Et20-hexano originou 1,6 g (76%) de um sólido cor de bronzes ΧΗ RMN (250MHz, C0C13) d 7,35 (dd, 3==1,9Hz, 1H, arilo), 7,15 (dd, 3=1,9Hz, 1H, arilo), 6,65 (dd, 3=1,9Hz, 1H, arilo), 6,45 (s, 1H, NH), 3,80 (s, 3H, éster metílico), 1,4 (s, 9H, tbutilo). 7.(c.)..........^Butilcarbamato de 2-(E~2-carboximetiletenil)-3-ll8-(4-meto- xifenil)octiloxi1-6~r(3~amino~5-carboxitnetil)f enαximetil]pirldina-A uma solução arrefecida (0°C) de 8OCI2 (0,34 rnl, 4,6 rnmol) em 72 694 SBC CASE 14501
-53 tolueno seco (1,5 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se uma solução de 2-(E-2-carboximetiletenil)-3--[8--(4-metaxifenil)~ octiloxi]-6~hidroximetilpiridina (197 mg, 0,46 mmol) em tolueno (3 ml)« Após 5 minutos removeu-se o banho de arrefecimento e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas â temperatura ambiente» 0 tolueno e ο 30012 ©m excesso foram evaporados» Adicionou-se DME seca (1,0 ml)^butíIcarbamato de 3-amino-5-carboxime-tilfenol (150 mg, 0,5 mrnol) e Cs^COg anidro (1,0 g, 3,0 mmol), A mistura reaccional foi aquecida a 90°C sob uma atmosfera de árgon, durante 2 horas» Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com H2Q, NaOH a 10%, H20 e salmoura e seca (MgS04). A purificação por cro-matografia em coluna "flash" (sílica, EtOAc a 20% em hexano) proporcionou 220 mg (71%) de um óleo incolors RMN (250MHz, COCl^) d 8,09 (d, J~15,7Hz, 1H, olefina), 7,55 (dd, J=l,9Hz, 1H, arilo), 7, 9 (dd, · :j™i,9Hz, 1H, a. r i 10 ) , 7, 46 (d, 1- :8,6Hz, 1H, 5 -piridilo), 7, 38 (dd, JS1.9HZ, 1H, , arilo), 7 ,22 (d, J: *8,6ΗZ, 1H, 4 -piridilo), 7, 12 (d, 1=8, óHz, 2H, fenilo). 7,07 (d, 1=15,7Hz, 1H , olefina), ó. 82 (d. .1=8,6Mz, 2H, , fenilo), 6,58 (s. 1H, NH), 5, 16 (s, 2H, CH 2“ 0), - 4,04 (t, J = :6,5Hz, 2H , q-ch2) , 3,92 (s, 3H, éster metílí-co), 3,82 (s, 3H, éster metílico), 3,78 (s, 3H, QMe), 2,58 (t, J~7,6Hz, 2H, benzílíco), 1,88 (m, 2H, CH2) * 1,55 (s, 9H, tbutí-lo), 1,46 (m, 10H, alifático)s EM (CI)s 677 (M+H)» 7..(.cQ..........5-Ca rbox i me t i 1-3- [ 1 -o xa-2-[2-CE-2-çarbox ím e t i 1 eten.il)-3-,(8- -(4-metoxÍfenil)octiloxi)-6-piridil1etinanilina» 0 i sso1veu-se
^butilcarbamato de 2-(E”2-carboximetiletenil)-3~[8~(4-metoxife~ nil)octiloxi3~6-[(3-amino-5-carboximetil)fenoximetil]piridina (200 mg, 0,29 rnmol) em CH2Cl2 seco (3,0 ml) sob urna atmosfera de árgon e arrefeceu-se a 0°C» Adicionou-se anisole (0,05 ml, 0,46 mmol) seguido por ácido trifluoroacético (0,3 ml)» A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a O^C e em seguida durante 3,5 horas à temperatura ambiente» A reacção foi interrompida com MaHC03 aquoso» 0 produto foi extractado em CH2G12 e os ex-tractos orgânicos foram lavados com salmoura e secos (MgSQ4)» A purificação por cromatografia em coluna “flash" (silica, EtOAc a 25% em hexano) originou 120 mg (72%) de um óleo incolor;: RMN (250MHz, CDC13) d 8,09 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,44 (d,
72 694 SBC CASE 14501 ~54 3=8,6HZ, 1H, 5-piridilo) , 7,17 (d, 3=8,6HZ, 1H, 4-piridilo), 7,08 (m, 3H, arilo), 7,05 (d, J = 15,7Hz, 1H, olefina), 6,96 (dd, J=l,9Hz, 1H, arilo), 6,88 (d, 3=3,6Hz, 2H, fenilo), 6,49 (dd, 3=1,9Hz, 1H, arilo), 5,12 (s, 2H, CH2~0), 4,04 (t, 3=6,5Hz, 2H, 0-CH2), 3,92 (s, 3H, éster metílico), 3,82 (s, 3H, éster metílico), 3,78 (s, 3H, Oiie), 2,54 (t, 3=7,6Hz, 2H, benzilico), 1,88 (m, 2H, CH2) , .1,62 (m, 2H, CH2) , 1,40 (m, 3H, alif ático); Análise calc» para C33H40N2O7 - 1/2 H20: C, 67,67; H, 7,06; N, 4,78; encontrado: C, 67,42; H, 6,96; N, 4,69; EM (Cl): 577 (M+H)- 7(e)..........5~Carboxi~3~rl-oxa~2~r 2-(Ε-2-carboxieten i1)-3- (8- ( 4-metoxi- fanil)octiloxi)~6~biridinetinanilina.......sal.....de dllítio..
Dissolveu-se 5~carboximetíl~3-[l-oxa~2~[2~CE-2~carboximeti~ letenil)-3~(8-(4~metoxifeníl)octiloxi)~6~piridil]etíl]anilina (120 mg, 0,208 riimol) em THF (1,0 ml) e MeOH (0,5 ml) e tratou-se com LiOH 1,0M (0,5 ml, 0,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de ãrgori durante 16 horas» 0 solvente foi evaporado e 0 produto purificado por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, gradiente de H20-MeOH)» A liofilização proporcionou 80 mg (69%) de um solido amorfo Incolor: 1H RMN (250MHz, d4-MeOH) d 7,80 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefina), 7,42 (d, 3=8,6Hz, 1H, S-piridi-lo), 7,38 (d, 3=8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 7,06 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefina), 7,05 (d, 3=8,6Hz, 2H, fenilo), 6,98 (dd, 3=1,9Hz, 1H, arilo), 6,92 (dd, 3=1,9Hz, 1H, arilo), 6,80 (d, 3=8,6Hz, 2H, fenilo), 6,47 (dd, 3=1,9Hz, 1H, arilo), 5,11 (s, 2H, CH2~0), 4,05 (t, 3=6,5Hz, 2H, 0-CH2), 3,74 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, 3=7,6Hz, 2H, benzilico), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,57 (m, 4H, alifático), 1,36 (m, 6H, alifático); Análise calc» para ^31^341¾1¾^½ . 21/5 H20: G, 58,04; H, 6,70; N, 4,36; encontrado; C,, 57,87; H, 6,34; N, 4,22; EM (FAB); 561 (M+H)»
Exemplo.....8. 3- Γ1-T i a-2-Γ 2- ( E~2~ca rbox i eten i 1) -3- ( 8- (4-metoxi f en il)octi,loxl),r "•6-piridinetillanilina, sal de.....li tio. 8(a).......................3-n-Tia-2-r 2- (Ε-2-carboximeti leten i 1) -3- (8- (4r.met οχΐίο- η 1 Doctiloxí l-ó-piridinetillanilina» A uma solução arrefecida (0^0) de S0C12 (0,26 ml, 3,5 mmol) em tolueno seco (1 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se uma solução de 2~(E~2-carboxime~
72 694 SBC CASE 14501 "55 tiletenil)~3~[.'8"(4~metoxif enil)octiloxi.3-é~hidroximetilpiridina (150 mg;, 0,35 mmol) em tolueno (2,5 ml), Após 5 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, 0 tolueno e o 80012 em excesso foram evaporados, 0 produto bruto foi dissolvido em DMF seca (1 ml) & adicionado a uma solução de 3~aminotiofenóxido de sódio, preparado a partir de 3-aminotiofenol (0,09 ml, 0,84 mmol; Aldrich) e NaH (34 mg, 0,084 mmol; 60% em óleo mineral) em DMF (2 ml), sob uma atmosfera de árgon- A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com H2Q e salmoura e seca (MgS04), A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, EtOAc a 30% em hexano) originou 124 mg (66%) de um sólido incolor: ·*Ή RMN (250MHz, CDC13) d 8,06 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,27 (d, 3=8,6Hz, 1H, S-piridilo), 7,08 (m, 5H, 4-piridilo, S^-fenilo, olefina, fenilo), 6,81 (d, 3=8,6Hz, 2H, fenílo), 6,74 (m, 2H, 2a ,4“"-fenilo), 6,46 (ddd, 3=8,0, l,9Hz„ 1H, 6s~fenilo), 4,20 (s, 2H, CH2S), 3,96 (t, J=6,5Hz, 2H, 0~CH2), 3,81 (s, 3H, éster metílico), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,65 (sínguleto largo, 2H, NH2), 2,55 (t, 3=7,6Hz, 2H, benzílico), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,45 (m, 2H, CM2), 1,35 (m, 6H, alifático); Análise calc, para 03^H3gN204S , 1/4 H20: C, 69,06; H, 7,20; N, 5,20; encontrados C, 69,02; H, 7,16; N, 5,21; EM (Cl); 535 (M+H); p.f, 57-60*0, 8.(.b)...........3-Γ1-T ia--2-r2- (E~2~carboxieten i 1) -3- (8- (4-metoxif en i 1) octi- loxi)-6-piridil)etinanilina,_________sal de lítío, Di sso1veu-se 3~C1~
-tia-2-[2-(Ε-2-carboximetíleten i1)-3-(8-(4-metoxifen i1)octiloxi)-™6-pirídilHetil]anilina (75 mg, 0,14 mmol) em THF (0,56 ml) e MeOH (0,28 ml) e tratou-se com LíOH 1,0M (0,28 ml, 0,28 mmol), A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de ãrgon durante 6 horas, 0 solvente foi evaporado e o produto purificado por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, gradiente de H20-Me0H), A liofili-zação proporciona 48 mg (66%) de um sólido amorfo incolors RMN (250MHz, d4-MeOH) d 7,76 (d, 3=X5,7Hz, XH, olefina), 7,25 (d, 3=8,6Hz, 1H, 5-piridilo), 7,24 (d, 3=8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 7,09 (d, 3=8,6Hz, 2H, fenílo), 7,04 (d, 3=15,7Hz, XH, olefina), 6,97 (dd, J=8,0Hz, 1H, 5a~fenilo), 6,80 (d, J=8,6Hz, 2H, fenilo), 6,72 (dd, Jsi,9Hz, 1H, 2”-fenilo) , 6,67 (ddd, J = 8,0, 1,9Hz, 1H,
72 694 SBC CASE 14501 -56“ 4'"-fenilo) j, 6,51 (ddd, J=8,0, 1,9Hz, 1H, 65,-fenilo), 4,16 (s, 2H, CH2“S)3 4s00 (t, J~6,5Hz, 2H, 0“CH2), 3,74 (s, 3H, OMe) , 2,52 (t, J=7,6Hz, 2H, benzílico), 1,80 (m, 2H, CH2)5 1,49 (m, 4H, alifático), 1,33 (m, 6H, alifático); Análise calc. para c30H35N2°4SLi - 5/2 H20: C, 63,03; H, 7,05; N, 4,90; encontrado: C, 62,67; H, 6,72; N, 4,72; EM (FAB): 527 (M+H), 521 (M+H; ácido livre)»
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo os inter“ mediários aqui indicados pelos intermediários apropriados e usando química bem conhecida na arte prepararam-se os seguintes compostos: 3-[l-tia-2~C2~(E-2~carboxietenil)-3-(8-(4~trifluorometilfe~ nil)octiloxi)-6-piridil3etil]anilina, sal de litio, 3"[l-tia-2~[2”(Ε-2-carboxieten i1)-3-(8-fen iloctiloxi)-6-pí-ridil]etil.]anilina, sal de litio»
Exemplo 9 3-Ç l~Qxi t ia-2-r2“ (Ε-2-carboxieten i 1) -3- (8- (4-metoxif en i 1) oct i lo·-^.l)„t.ázial»nidi.ljetiljaní,ljn.a.,......sal.....de.....litio 9.(.a)...........5-ri“Qxitia~2"t"2~( E~2-carboximetiletenil)“5"f8~í 4-metoxif e-
niDoctiloxil-e-piridinetllIanilina - A u ma so 1 u ção arrefecida (-15°C) de 3“Cl-tia-2-[2-(Ε-2-carboximetiletenil)-3-(8-(4-metoxi-fenil)octiloxi)-6-piridíl]etil]anilina (150 mg, 0,28 mmol) em CH2C12 (4 ml) sob uma atmosfera de ãrgon adicionou-se mCPBA a 85% (63 mg, 0,31 mmol) em duas porções, durante 15 minutos, A mistura reaccional foi rnantida a -15°C durante um total de 40 minutos» A reacção foi interrompida com solução aq„ de NaHCOg e o produto extractado em EtOAc» 0 extracto orgânico foi lavado com H20 e salmoura e seco (MgSO^)» 0 produto foi recristalizado em EtOAc-hexano originando 109 mg (71%) de um sólido incolor: RMN (250MHz, C0C13) d 8,03 (d, J”15,7Hz, 1H, olefina), 7,22 (dd, J~8,OHz, 1H, 53-fenilo), 7,15 (m, 2H, 4,5-píridilo), 7,11 (d, J=8,6Hz, 2H, fenilo), 6,92 (m, 1H, 29fenilo), 6,85 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 6,80 (m, 3H, fenilo, 4i’-fenilo), 6,73 (ddd, .1=8,0, 1,9Hz, 1H, 6?-fenilo), 4,12 (s, 2H, CH2~S), 4,00 (t, J-6,5Hz, 2H, Q-CH2), 3,99 (singuleto largo, 2H, NH2), 3,82 (s, 3H, éster metílico), 3,79 (s, 3H, QMe), 2,56 (t, ,!=7,6HZ, 2H, benzílico),
1,48 (m, 2H, CH2), 1,36 (m, C31H38N2°5S“ C» H, 7,17; N, 4,82; EM (Cl); 72 694 SBC CASE 14501 “57-1 ,85 (m, 2H, CH2)s 1 ,60 (m, 2H, CH2) , 6H, alifático); Análise calc. para 6,95; N, 5,09; encontrado: C, 67,73; 551. (M+H); p.f. 109-1119C. 9.(,b)...............5“ [ I-Οχ i t i a-2-Γ 2-Γ E-2~ca rbox i eten i 1) “3~ C8- (4-metox i f eníl)- octnoxi)-6~PÍridil1etinanÍlina.________sal.....de.......lítio. Dissolveu-se 3~ 1-oxitia-2-(2-(E~2~carboximetileteni1)-3-(8-(4-metoxifenil)octi-Ioxi)-6-piridil3etil]ariilina (109 mg, 0,198 mmol) em THF (0,80 tnl) & MeOH (0,40 ml) e tratou-se com Li OH 1,0M (0,40 ml, 0,40 mmol),, A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de árgon durante 6 horas. 0 solvente foi evaporado e o produto purificado por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, gradiente de H2Q-“MeOH). A 1 iofilízação proporcionou 78 mg (73%) de um sólido amorfo incolor; XH RMN (250MHz, d4“MeOH) d 7,75 (d, J~15,7Hz, 1H, olefina), 7,28 (d, 1=8,6Hz, 1H, S-piridílo), 7,15 (dd, 1=8,0Hz, 1H, 5:,“fenilo), 7,03 (m, 4H, 4-piridílo, olefina, fenilo), 6,86 (dd, J-l,9Hz, 1H, 2’-fenilo), 6,75 (m, 4H, 4’ ,6^-1 enilo, fenilo), 4,20 (q, l=13Hz, 2H, CH2-S), 4,02 (t, 1=6,5Hz, 2H, 0“CH2), 3,72 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, 1=7,6Hz, 2H, benzilico), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,53 (m, 4H, alifático), .1,37 (m, 6H, alifático); Análise calc. para C'30H35N205SLi . 2 H20; C, 62,27; H, 6,79; N, 4,84; encontrado; C, 62,13; H, 6,89; N, 5,01; EM (FAB); 543 (M+H) , 537 (M+H); ácido livre).
Procedendo de um modo análogo, mas substituindo l-iodo~8-(4~ -metoxifenil)octano por l-iodo~8-(4~fluorofenil)octano ao preparar 2”(E“2”carboximetiletenil)“3“['.8"(.4“metoxifenil)octiloxiI|~6·" -hidroximetíIpirídina, preparou-se 3-[l-oxitia~2“[2~(E-2-carboxi-etenil)“3”(8-(4“fluorofenil)octiloxi)“6-piridiIJetilHanilina, sal de lítio.
Exemplo.....10 3~n~Pioxitia~2~r2~(E~2~carboxieten i1)~3~(8-(4~metoxifeni1)octi ~
i.p:xi.).“é.r.pi.ridi.l.]etiljani.liji.a.,......sal.....de.....Lt£.ÍS 10 (a)...............3~r l-Dioxi t ia-2-r 2- f E~2~carboximeti leten i 1) ~3~.(.8.~(.4.~meto~ xifenil)octiloxil~6~piridil1etil.lanÍlina. A uma solução arrefecida (O^C) de 3-[l~tia-2-[2“(Ε-2-carboxirnetileterii 1)-3-(8-(4-meto-
72 694 SBC CASE 14501 -58 xifenH)octiloxi)~6“pirídil]etilJanílina (75 mg, 0,14 mmol) em CH2C12 ^ rol) ©ob uma atmosfera de árgon adicionou“se mCPBA a 85% (63 mg, 0,308 mmol)- Após 1 hora, a reacçâo foi interrompida com solução aq- de NaHC03 e o produto foi extractado em EtOAc- Os ex-tractos orgânicos foram lavados com H20 © salmoura e secos ÍHSSO4). A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, EtOAc a 50% em hexano) originou 52 mg (66%) de um sólido incolor: 1H RMN (250MHz, CDC13) d 7,90 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,39 (d, .3-8,6Hz, 1H, 5-piridilo)„ 7,21 (t, J=8,0Hz, 1H, 5’-fenilo), 7,19 (d, J=8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 7,11 (d, j-8,6Hz, 2H, fenilo), 7,03 (m, 2H, 2',4’fenilo), 6,86 (m, 1H, 6*-fenilo), 6,81 (d, .3-8,6Hz, 2H, fenilo), 6,54 (d, .7-15,7Hz, 1H, Olefina), 4,46 (s, 2H, CH2“S), 3,99 (t, J~6,5HZ, 2H, 0~CH2), 3,86 (singuleto largo, 2H, MH2), 3,79 (s, 3H, éster rnetilico), 3,78 (s, 3H, ONe), 2,55 (t, .3=7,6Hz, 2H, benzílico), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 6H, alifá-tico); Análise Cale- para ^3^1^33^2^6^ - 1/3 mol C^Hj^: o, 66,57; H, 7,22; N, 4,70; encontrado: C, 66,45; H, 7,24; H, 4,89; EM (Cl): 567 (M+H); p-f- 92-95 °C..
IpXfe.)...................3-[:i-Dioxitia"2“r 2~ (E"2~carboxieteni 1)-5-(8-(.4--metoxife“ nil)QCtiloxi')-6-piridil1etil1anilina- sal de litio-
Dissolveu-se 3~[l~dioxitia~2~[2-(E~2-carboximetileteni1)-3--(8-(4-metoxifenil)octiloxi)-6-piridil3etil3anilina (51 mg, 0,09 mmol) em THF (0,30 ml) e MeOH (0,18 ml) e tratou-se com LiQH 1,0M (0,18 ml, 0,18 mmol)- A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de árgon durante 6 horas- 0 solvente foi evaporado e o produto purificado por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, gradiente de H20-Me0H)- A liofilização proporcionou 33 mg (66%) de um sólido amorfo incolor: 1H RMN (250MHz, d4-MeOH) d 7,65 (d, J~15,7Hz, 1H, olefina), 7,26 (d, .3-8,6Hz, ±H, 5-piridilo), 7,24 (d, J-8,6Hz, 1H, 4-píridilo), 7,17 (dd, J-8,0Hz, 1H, S^-fenilo), 7,06 (d, .3-8, 6Hz, 2H, fenilo), 6,97 (dd. .3—1,9HZ, 1H, 2 -f eni! lo) , 6,85 (m, 2H, 4* ,6s-fenilo), 6, 78 (d , Jz 8,6Hz, 2H, fen ilo), < í>,75 (d, J=15,7Hz , 1H, olefina), 4,55 ( S , 2H, CH2-S), 4,04 (t, J~6, 5Hz, 2H, 0“CH2), 3,74 (s, 3H, OMe) , 2,52 (t, .3- 7,6Hz, 2H, benzílico), 1 ,86 (m, 2H, CH2), 1,55 Cm, 4H, allfático) , 1,37 Cm, 6H, alifático)5 EM (FAB): 559 (M+H), 553 (M+H); ácido livre)- ~59~ 72 694 SBC CASE 14501 "...... * jr,/ " * fe* £.x.«.mplo.....11 3-ri"-Tia~2-r2-(E"2-carboxleteniI )-5-(8-(4-~finetoxifenil)octiIoxi)" .....sal.....de......lítio. 11.(.4.)...................3-n-Tia-2-C2- (Ε-2-carboximeti 3,eten i 1) -3- (β- (4">metoxif e-»
Dl..l.)..Ó.Ç.tLl.ox.Llz6~pI,ridI.y - A uma solução de 3-['l-tia™2~[2~(E"2“Carboxirnetiletfânil)“3“C8“(4-metoxif enil)- octiloxi)-6-piridil,]etíl]anilína (75 mg, 0,14 mmol) em acetorii-trilo (1 ml) adicionou-se formaldeído (0,25 ml, 3,1 mmol; solução aquosa a 37%) e NaCNBHg (50 mg, 0,80 mmol)» A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos» A solução reaccional foi tornada neutra pela adição de ácido acético glacial e agitada durante mais 2 horas. A solução reaccional foi diluída com H2Q e o produto extractado em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com e salmoura e seca (MgS04)» A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, EtOAc a 20% em hexa-no) originou 56 mg (72%) de um óleo amarelo pálido: 1h RMN (250MHz, CDCI3) d 8,06 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,35 (d, 1=8,6Hz, 1H, 5-piridilo), 7,08 (m, 4H, 4-piridilo, S^-fenilo, fe-nilo), 7,04 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 6,83 (d, J=8,6Hz, 2H, feri ilo), 6,74 (m, 2H, 2S ,4^-7enilo) , 6,52 (dd, 0-8,0, 1,9Hz, 1H, e^-fenilo), 4,23 (s, 2H, CH2-S), 4,00 (t, 1=6,5Hz, 2H, 0-CH2), 3,82 (s, 3H, éster metílico), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,89 (s, 6H,
Me2), 2,55 (t, 1=7,6Hz, 2H, benzilico), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 6H, alifático); EM (Cl)s 563 (M+H)» l.lík)...............3- Γ l-Tia-2-Γ 2- (Ε-2-carboxi eten í 1 )-3-(8- (4-metoxif eri ilj.oç- tiloxi)-6-piridi 1 letiΠ-H.N-dimetilan.ilina........sal.....de.....lítio.„ 0isso 1 - veu-se 3-Cl-tia-2-[2-(Ε-2-carboximetileteni1)-3-(8™(4-metoxife-nil)octiloxi)-6-piridil]etil3-M,M-dimetilanilina (100 mg, 0,178 mmol) em THF (0,72 ml) e MeOH (0,36 ml) e tratou-se com LiOH 1,0M (0,36 ml, 0,36 mmol)» A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de árgon durante 6 horas» 0 solvente foi evaporada e o produto foi purificado por MPLC de Fase inversa (RP-18 silica, gradiente de H20-Me0H)» A liofilizaçao proporcionou 63 mg (64%) de um sólido amorfo incolor: RMN (250MHz, d4~MeOH) d 7,78 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,25 (s, 2H, 4,5-piridilo), 7,07 (m, 4H, fenilo, olefina, S’-fenilo), 6,80 (d, J=8,6Hz, 2H, feníld), 6»,72 72 694 SBC CASE 14501
/ wL
60
Exemplo 12 3-Çl-Oxi t ia-2-[~2~ ( Ε-2-carboxieten 11) -5- (8- (4-metaxif en i 1) octilo- xl)~6~plridinetin~N,.N-~dimetilanilina,......sal.....de.....lítio 12 f a)...............5-n-0xi t ia-2-Γ 2- ( E~2~carboximetileten i 11 -3- f 8- ( 4~metoxi~ fenil)octiloxi)~6~piridÍ11etil1~N.N-dimetilanilina - Preparado a partir de 3-[l~tia~2~ll2~(E~2~carbQximetiletenil)“3-(8-(4-metoxi~ fenil)Qctiloxi~ó~piridil]etíl]~N,N~dimetilanilina com um rendimento de 68%, de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-Cl-oxitia-2-[2-(E-2-carboximetiletenil)”3”C8-(4-metoxifenil)octiloxi)~ó~piridil]etil]anilina: RMN (250MHz, C0C13) d 8.,01 (d, 3-15,7Hz, 1H, olefina), 7,22 (dd, 3=8,0Hz, 1H, 5 “-fenilo) , 7,17 (d, 3=8,6HZ, XH, 5~píridilo) , 7,13 (d, 3=8,6HZ, 1H, 4-piridilo), 6,80 (m, 6H, fenilo, 2’ ,4’ ,6*-·?enílo, olefina), 4,12 (s, 2H, CH2-S), 4,00 (t, 3=6,5Hz, 2H, 0-CH2), 3,82 (s, 3H, éster metílico), 3,79 (s, 3H, GMe) , 2,95 (s, 6H, Me2), 2,55 (t, J=7„6Hz, 2H, benzílíco), 1,85 Cm» 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2)» 1,48 (m, 2H, CH2), 1,36 (m, 6H, alifãtico); EM (Cl): 579,2 (M+H). l2(bTi..........3- r l-Ox i t i a-2-r 2- ( Ε-2-ca r box i eten 11.)-3- te—C 4-metox i f en i1) - octiloxi)-6~píridilleti 11-N.N-dimetilanilín..a........sal.......de.......lítio. Pre parado a partir de S”Cl“OXÍtia~2~[2~(E~2-carboximetiletenil)~3-~ ~(8~(4~metoxifenil)octiloxi)~6~piridil]etil]~N,N~dimetilanilina com um rendimento de 70%, de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-Cl~oxitia-2-[2~(E~2~carboxíetenil)-3-(8~ -(4-metoxifenil)octiloxi)-6-piridil3etilHanilina, sal de lítio. Sólido amorfo incolor: 1H RMN (250MHz, d4-MeOH) d 7,75 (d, J~15,7Hz, 1H, olefina), 7,31 (dd, 3=8,0Hz, 1H, 5’~fenilo), 7,24 (d, 3=8,6Hz, XH, 5-piridilo), 7,03 (m, 3H, 4-piridilo, fenilo), 6,95 (d, 3=15,7Hz, 1H, olefina), 6,80 (m, 4H, arilo), 6,70 (m, 1H, arilo), 4,21 (q, J=13Hz, 2H, CH2~S), 4,02 (t, 3=6,5Hz, 2H, 0-
72 694 SBC CASE 14501 —61 ~CH2) , 3/74 (8, 3H, OMe) , 2,84 (s, 6H, i*^) , 2,56 (t, J”7,6Hz, 2H, benzilieo), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,53 (m, 4H, alifátíco), 1,37 (m, 6H, alifático); EM (FAB)í: 571,3 (M+H) h
Exemplo 13
Preparação de ácido 3"rN~r2~r2~(E~2~carboxieteníl)-3~(8~(4~meto~ xif enil)octiloxi)~6-piridinmetinaminobenzóico».....sal de dilitio 0 composto em título foi preparado de acordo com o processo apresentado no Esquema 5 anterior. Fazendo reagir o ácido aminobenzóico protegido por t-BOC com hidrocloreto de 2-(E~2~car~ boximetiletenil)-3-dodeciloxi~6-(cloraiTietil)-piridina ou um intermediário similar preparou-se o composto em título»
De maneira semelhante produziram-se ácido 3“CH-[2-C2-(E-2-carboxietenil)™3-(8”(4-metoxifenil)octiloxi)™6~piridil]metil]ami™ nobanzóico, N-óxido, sal de dilitio e ácido 3-[N-C2~[2-(E-2~ -carboxietenil)-3-(8”C4™metoxifenil)octiloxi)”6”piridil]metil]"*N-· -metil]aminobenzóico, sal de dilitio.
Exemplo.....14 BE§&âl:&.Ç.I.Q.....d.e.....Ácidos.....Livres.
Qualquer dos sais descritos nos Exemplos anteriores pode seroou verti do no ácido livre» A dissolução do sal em água, seguida de adição de ácido, por exemplo HC1, suficiente para levar o pH a 7,0, ou menos, proporcionará o ácido livre. 0 ácido livre precipitará da solução ou poderá ser extractado ou recuperado por outros meios de separação conhecidos na arte»
Ex&mglo.....15.
As formulações para uso farmacêutico incorporando compostos do presente invento podem ser preparados sob várias formas e usando vários excipíentes» Os meios para fazer várias formulações podem ser encontrados em textos clássicos tais como Remington^s Pharmaceutical Sciences e publicações e compêndios semelhantes» Apresentam-se em seguida exemplos dessas formulações» 72 694 SBC CASE 14501 0
62
Comprimidos Ingredientes Por Comprimido Por 10 000 Comprimidos 1. Ingrediente actívo (Comp. de Farm» I) 40 mg o o g 2. Amido de milho 20 mg 200 3 3.. Acido algínico 20 mg 200 9 4. Alginato de sódio 20 mg 200 g 5,. Estearato de magnésio 1.3 mq 13 .a 101,3 mg 1013 9 Procedimento para produzir comprimidos;; Passo 1. Misturar os ingredientes nQ . 1, nQ. 2, nQ. 3 e nQ. 4 numa misturadora adequada. Passo 2. Adicionar água suficiente, em porções, à mistura do Passo 1, misturando cuidadosamente após cada adição. Continuar es tas adições de água e a mistura até que a massa tenha uma con- sistência que permita a sua conversão em grânulos húmidos..
Passo 3. A massa húmida é convertida em grânulos fazendo-a passar através de um granulador oscilante usando um peneiro de malha nQ. 8 (2,38 mm).
Passo 4- Os grânulos húmidos são então secos numa estufa a 60 ^C (410°F) até secarem.
Passo 5. Os grânulos secos são lubrificados com o ingrediente nQ. 5
Passo 6. Os grânulos lubrificados sao comprimidos numa prensa para comprimidos adequada.
Supositórios::
Ingredientes Por.....Sup. Por looo Sup. 1. Composto de Fórmula I 4,0 mg 40 g Ingrediente activo 2. Polietileno- -glicol 1000 135,0 mg 1350 g 3.. Polietileno- -glicol 4000 45.0 mq 450 _â 184,0 mg 1840 g -63- 72 694 SBC CASE 14501
Rcacedimentos
Passo 1- Fundir o ingrediente nS. 2 e nS. 3 em conjunto e agitar até estarem uniformes..
Passo 2. Dissolver o ingrediente nS. 1 na massa fundida do Passo 1 e agitar até estar uniforme.
Passo 3. Deitar a massa fundida do Passo 2 em moldes de supositório e arrefecer.
Passo 4- Remover os supositórios do molde e embrulhá-los. Formulação para.....Inalação
Dissolve-se um composto de fórmula I, 1 a 10 mg/ml, em solução salina isotónica e aeroliza-se a partir de um nebulizador operando a um fluxo de ar ajustado de modo a distribuir a quantidade desejada de droga por utilização.,

Claims (27)

  1. 72 694 SBC CASE 14501 -64-
    R.....E.....L. .....C.....A C 5 E 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula I P R
    (1) ou de um N-oxido ou de um sal farmaceuticamente aceitável, na qual T é S(Q)n onde n é 0, 1 ou 2, Q, NH ou NCHg? R é alifático C^ a C2q» fenil não substituído ou substituído-alifático C-^ a C^q, onde fenilo substituído tem um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo consistindo em alco-xi. inferior, alquilo inferior, tri-halometilo e halo ou R é alifático Cjl a C2o~°~ ou R é fenilo não substituído ou substituído-alifático C-^ a C-^q-O-, onde fenilo substituído tem um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo consistindo em alcoxi inferior, alquilo inferior, tri-halometilo e halo? Rjl é -(alifático a C5)R4, -(alifático Cjl a C5)CH0, -(alifático C-l a C5)CH20R8, ~R4, ~CH20H ou CHO? R2 é hidrogénio, -C0Rs onde R5 é -OH, um grupo formador de éster, farmaceuticamente aceitável, -GR8, ou -QX, onde X é um catiáo farmaceuticamente aceitável, ou R5 é -N(Ry)2, onde Ry é H, ou um grupo alifático de 1 a 10 átomos de carbono, um grupo ci-cloalquil-CCH2)ri~' de 4 a 10 átomos de carbono onde n é 0-3 ou ambos os grupos Ry formam um anel possuindo 4 a 6 átomos de carbono ou R2 é -CH(NH2)(R4) uma amida ou sulfonamida? Rg é hidrogénio, alcoxi inferior, halo, -CN, NHC0NH2 ou OH; R>i é -CORk onde Re é -OH, um grupo formador de éster farma-ceuticamente aceitável, -0R8, ou -QX, onde X é um cati&o farmaceuticamente aceitável, ou R5 é ™N(Ry)2 onde Ry é H, ou um grupo alifático de 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-~(CH2)n” de 4 a 10 átomos de carbono onde n é 0-3 ou ambos os grupos Ry formam um anel possuindo 4 a 6 átomos de carbono? e R8 é hidrogénio, alquilo a C6 ou acilo Cx a C6, processo caracterizado por compreender; 72 694 SBC CASE 14501 -65
    a) a reacção de um composto 6-metíIcloropiridilo de fórmula 1 P R
    .Cl (D com um tiofenol» fenol ou amina de fórmula 2
    na qual T é SH, OH ou ΝΗ<2 para dar um composto de fórmula (I) onde T é S, 0 ou NH; ou b) a reacção de um composto 6~metíIcloropiridilo de fórmula 1
    com uma amina protegida de fórmula 3
    na qual Pr é uma amina protegida, para dar um composto de fórmula I onde T é NH; ou c) tratar um tioéter de fórmula 3
    com um agente oxidante, para dar um composto de formula I onde o n de S(0)n é 1 ou 2; ou d) oxidar um composto de fórmula I, para obter o correspondente N-óxido; ou e) hidrolisar um éster de fórmula I, para obter o correspondente sal; ou
    72 694 SBC CASE 14501 ~6ó~ f) formar um sal farmaceutlcamente aceitável de um ácido de fórmula I; ou g) acidificar um sal de fórmula I* para obter o ácido livre» 2 ~ Processo de acordo com a reivindicação 19 caracterifado por se preparar um composto no qual T é S(0)n»
  2. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2„ caracterizado por se preparar um composto no qual n é 0, 4 ·~ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto no qual n é 1 ou 2, Ré alcoxi com 8 a 15 átomos de carbono ou feníl não substituído ou substituído--alifático a Cj_0-0-; R é ~(alifático a C^)R^ ou -(alifático C1 a c5)ch2or7.
  3. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto no qual R^ é R^C-CH-CH- e R2 é ~cor4 ou -NHSC^CFg.
  4. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar ácido 3~[i~oxitia-2-[2~(E~2~carboxietenil)-3“do~ deciIoxi-"6“piridilHetil]benzóico ou um seu sal farmaceutlcamente aceitável»
  5. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 5„ caracterizado por se preparar ácido 3“[l~diaxítia~2~[2~CE~2-carboxieteníl)~3~ ~dodeciloxi"6”Piridil]etilHbenzóico ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável»
  6. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto ácido 2-~[l~QXitia~2~[2~(E“2-carbo-xi~eteníl)-3~dodeciloxi-6~piridil3etil!]benzóico ou um seu sal farmaceutlcamente aceitável„
  7. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1„ caracterizado por se preparar um composto no qual T é 0» -67· / 72 694 SBC CASE 14501
  8. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar um composto no qual R é alcoxi com 8 a IS átomos de carbono ou fenil não substituído ou substituído-alifático a C10-0~; Rjl é -(alifático Cjl a CS)R3 ou -(alifático a c5)ch2or7„
  9. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se preparar urn composto no qual Rj_ é R^OC-CH^CH- e R2 é -COOH ou -NHSCUCF*. jí, O
  10. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar ácido 3~[l-Qxa~2-[2“(E-2-carboxietenil)“3~do~· deci'loxi-6-pirídil]etil]benzóico, o seu N-oxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
  11. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual T é NH ou NCH3»
  12. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por se preparar um composto no qual R é alcoxi de 8 a 15 átomos de carbono ou fenil não substituído ou substituído-alifá-tico Cj_ a Cjlq-Q-, Rjl é “(alifático a C5)R3 ou -(alifático C-^ a C5)CH2QR7»
  13. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se preparar um composto no qual é R^QC-CH-CH- e R2 é -COOH ou -NHS02CF3.
  14. 16 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual R2 é uma amina ou -CH(NH2)(R4).
  15. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por T ser 0»
  16. 18 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se preparar um composto no qual R3 é hidrogénio»
    72 694 SBC CASE 14501 -68-
  17. 19 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteriza--do por se preparar 3~[l~oxa~2-[2~(Ε-2-carboxietenil)-3-(8-(4--metoxifenil)octiloxi)~6~piridil]etilI|anilina, sal de lítio ou S~carboxi-3-[l-oxa-2-[2-(Ε-2-carboxieteni1)-3-(8-(4-metoxifen i1)--octiloxi)--6-piridil3etil3anilina, sal de dilítio, um seu ácido ou um seu outro sal farmaceuticamente aceitável»
  18. 20 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-do por se preparar um composto no qual T é 3(0)n onde n é 0, 1 ou H
  19. 21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracteriza-do por se preparar um composto no qual R3 é hidroqénio»
  20. 22 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteriza-do por se preparar um composto no qual n é 0»
  21. 23 - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracteriza-do por se preparar 3-Cl”tia-2-C2-(E-2-carboxietenil)-3-(8-(4-me-toxifenil)octíloxi)-6-piridil3etil3anilina, sal de lítio ou 3--Cl-tia~2-C2-(Ε-2-carboxieteni1)-3-(8-(4-metoxífen i1)-octiloxí)-“6~piridil3etil]-N,N“dimetilanilina, sal de lítio ou o seu ácido ou outro sal farmaceuticamente aceitável»
  22. 24 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteriza--do por se preparar um composto no qual n é 1»
  23. 25 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracteriza-do por se preparar 3™Cl”"OXÍtia-2-C2-(E-2-carboxietenil)“3-(8-(4--metoxifenil)octiloxi)-6-píridil]-etil]anilina, sal de lítio ou 3-[l~oxitia~2~[2-(E“2-carboxietenil)-3-(8-(4-metoxifenil)-actilo-xi)—6—piridi1]eti1N,N—dimetílani1ina, sal de lítio ou o seu ácido ou um outro seu sal farmaceuticamente aceitável»
  24. 26 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracteriza-do por se preparar um composto no qual n é 2.
  25. 27 - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracteriza -69- » 72 694 SBC CASE 14501 d© por preparar um composto qual ·. r— i<Jro9énio. 20 - processo de acordo com a reivindicação 27, earacteriza-do por se preparar 3-[l-dioxitia-2-[2-(E-2-carboxietenil)-3-(8--(4-metoxifenil)octiloxi}-6-piridil3-etil]anilioa, sal de litio o,i o seu ácido ou outro sal farmaeeuticamente aceitável. 29 _ processo de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-do por se preparar um composto no qual T é NH ou NCH-^.
  26. 30 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaeeuticamente aceitável, definido como na reivindicação 1, com um portador farmaeeuticamente aeeí tável.
  27. 31 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por a composição =.βί conformada para adinii ris t?-açao por inalação, administração parentérica ou administração oral ou administração tópica. I JUR. 1991 *or SKITHKLINi PEECHAíi CORPORATION -0 ΑΘΕΝ7Ε OFICIAL=
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