JP3230682B2 - 医薬ピリジン化合物 - Google Patents
医薬ピリジン化合物Info
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- JP3230682B2 JP3230682B2 JP50265894A JP50265894A JP3230682B2 JP 3230682 B2 JP3230682 B2 JP 3230682B2 JP 50265894 A JP50265894 A JP 50265894A JP 50265894 A JP50265894 A JP 50265894A JP 3230682 B2 JP3230682 B2 JP 3230682B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の範囲 本発明の分野は、ロイコトリエン、特にロイコトリエ
ンB4により起こる、あるいは関連している疾患の治療に
有用であることが見いだされたある種の置換ピリジニル
−２−プロペノアートおよびその同族体の分野である。
ンB4により起こる、あるいは関連している疾患の治療に
有用であることが見いだされたある種の置換ピリジニル
−２−プロペノアートおよびその同族体の分野である。
発明の背景 ロイコトリエンとして知られる生体活性脂質の族は、
呼吸器系、心臓血管系および胃腸系に薬理学的効果を及
ぼす。一般的に、ロイコトリエンは、ペプチドロイコト
リエン（ロイコトリエンC4、D4およびE4）およびジヒド
ロキシロイコトリエン（ロイコトリエンB4）という２つ
のサブクラスに分類される。本発明は、主としてヒドロ
キシロイコトリエン（LTB）に関するが、この特別な群
のロイコトリエンに限定されない。
呼吸器系、心臓血管系および胃腸系に薬理学的効果を及
ぼす。一般的に、ロイコトリエンは、ペプチドロイコト
リエン（ロイコトリエンC4、D4およびE4）およびジヒド
ロキシロイコトリエン（ロイコトリエンB4）という２つ
のサブクラスに分類される。本発明は、主としてヒドロ
キシロイコトリエン（LTB）に関するが、この特別な群
のロイコトリエンに限定されない。
ペプチドロイコトリエンは、「スロー・リアクティン
グ・サブスタンス・オブ・アナフィラキシス（Slow Rea
cting Substance of Anaphylaxis）」（SRS−Ａ）に関
連した生物学的応答にかかわっている。この応答は、イ
ンビボにおいて、冠状動脈収縮および他の多くの生物学
的応答のごとき心臓血管系効果において、長時間の気管
支収縮として現れる。ペプチドロイコトリエンの薬理学
は、平滑筋収縮、心筋抑制、血管透過性の増大および粘
液産生の増加を包含する。
グ・サブスタンス・オブ・アナフィラキシス（Slow Rea
cting Substance of Anaphylaxis）」（SRS−Ａ）に関
連した生物学的応答にかかわっている。この応答は、イ
ンビボにおいて、冠状動脈収縮および他の多くの生物学
的応答のごとき心臓血管系効果において、長時間の気管
支収縮として現れる。ペプチドロイコトリエンの薬理学
は、平滑筋収縮、心筋抑制、血管透過性の増大および粘
液産生の増加を包含する。
比較すると、LTB4は、白血球の刺激およびリンパ球の
機能を通じてその生物学的効果を表す。LTB4は、多形核
白血球（PMNs）の化学走化性、化学運動性および凝集を
刺激する。
機能を通じてその生物学的効果を表す。LTB4は、多形核
白血球（PMNs）の化学走化性、化学運動性および凝集を
刺激する。
重要なことに、ロイコトリエンは、喘息、成人の呼吸
困難症候群、嚢胞性繊維症、乾癬および炎症性腸疾患の
ごとく多くのタイプの心臓血管、肺、外皮、腎臓、アレ
ルギーおよび炎症性の疾患を引き起こすのに必要であ
る。
困難症候群、嚢胞性繊維症、乾癬および炎症性腸疾患の
ごとく多くのタイプの心臓血管、肺、外皮、腎臓、アレ
ルギーおよび炎症性の疾患を引き起こすのに必要であ
る。
ロイコトリエンB4（LTB4）は、ボーギート（Borgear
t）およびサミュエルソン（Samuelsson）により1979年
に初めて記載され、後に、コーリー（Corey）および共
同研究者により、５（Ｓ）,12（Ｓ）−ジヒドロキシ−
（Z,E,E,Z）−6,8,10,14−エイコサテトラエン酸である
ことが示された。
t）およびサミュエルソン（Samuelsson）により1979年
に初めて記載され、後に、コーリー（Corey）および共
同研究者により、５（Ｓ）,12（Ｓ）−ジヒドロキシ−
（Z,E,E,Z）−6,8,10,14−エイコサテトラエン酸である
ことが示された。
LTA4の酵素的加水分解の結果生じるのはアラキドン酸
カスケードの産物である。該産物は、幹細胞、多形核白
血球、単球およびマクロファージにより生成されること
がわかっている。LTB4は、インビボにおけるPMN白血球
の強力な刺激剤であり、化学走化的で化学運動的な移
動、付着、凝集、脱顆粒反応、スーパーオキシド生成お
よび細胞毒性を引き起こすことが示されている。LTB4の
効果は、高度な立体特異性を示す白血球細胞表面上のは
っきりとした受容体部位を通じて伝達される。ヒト・血
液PMN白血球に関する薬理学的研究により、ペプチド性
化学走化性因子に特異的な受容体とは別の２種のクラス
のLTB4特異的受容体の存在が示されている。受容体のセ
ットのそれぞれがPMN白血球機能の別々のセットに関連
しているように思われる。両方の機構にはカルシウムの
動員が必要である。
カスケードの産物である。該産物は、幹細胞、多形核白
血球、単球およびマクロファージにより生成されること
がわかっている。LTB4は、インビボにおけるPMN白血球
の強力な刺激剤であり、化学走化的で化学運動的な移
動、付着、凝集、脱顆粒反応、スーパーオキシド生成お
よび細胞毒性を引き起こすことが示されている。LTB4の
効果は、高度な立体特異性を示す白血球細胞表面上のは
っきりとした受容体部位を通じて伝達される。ヒト・血
液PMN白血球に関する薬理学的研究により、ペプチド性
化学走化性因子に特異的な受容体とは別の２種のクラス
のLTB4特異的受容体の存在が示されている。受容体のセ
ットのそれぞれがPMN白血球機能の別々のセットに関連
しているように思われる。両方の機構にはカルシウムの
動員が必要である。
LTB4は、インビボにおける炎症伝達物質として確認さ
れた。LTB4は、重い肺機能不全のヒト肺洗浄物中におい
て高レベルで見い出されるのみならず、イヌの気道過敏
症にも関連している。
れた。LTB4は、重い肺機能不全のヒト肺洗浄物中におい
て高レベルで見い出されるのみならず、イヌの気道過敏
症にも関連している。
終末器官、例えば気道平滑筋において、LTB4、あるい
は他の薬理学的に活性のある伝達物質の効果に拮抗する
ことにより、本発明化合物および医薬組成物は、ヒトま
たは動物をはじめとする対象におけるロイコトリエンが
要因である疾患の治療に重要である。
は他の薬理学的に活性のある伝達物質の効果に拮抗する
ことにより、本発明化合物および医薬組成物は、ヒトま
たは動物をはじめとする対象におけるロイコトリエンが
要因である疾患の治療に重要である。
発明の概要 第１の態様において、本発明は、式I: ［式中、ＡはCH2であってＺはＳ（Ｏ）ｑ（ここにｑは
０、１または２）、CH2、CHOH、Ｃ＝ＯあるいはNRxもし
くはＯであるか；または ＡはＣ＝ＯであってＺはNRx; ｍは０〜5; Rxは水素または低級アルキル； ＲはC1〜C20−脂肪族、未置換または置換５員ヘテロ
アリール−C1〜C10−脂肪族−Ｏ−、未置換または置換
フェニル−C1〜C10−脂肪族（ここに置換フェニルは、
低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよび
ハロからなる群より選択される１個またはそれ以上の基
を有する）であるか、またはＲはC1〜C20−脂肪族−Ｏ
−であるか、あるいはＲは未置換または置換フェニル−
C1〜C10−脂肪族−Ｏ−（ここに置換フェニルは、低級
アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロ
からなる群より選択される１個またはそれ以上の基を有
する）であり； R1はR4、−（C1〜C5脂肪族）R4、−（C1〜C5脂肪族）
CHO、 −（C1〜C5脂肪族）CH2OR5; R2およびR3は独立してハロ、低級アルコキシ、CF3、C
Nまたは低級アルキル； R4はテトラゾール−５−イルまたはCOOHあるいはエス
テルもしくはそのアミドであって； R5はＨ、低級アルキル、CH3（CH2）０〜６CHまたはフ
ェニル（CH2）０〜３COを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドあるいは医学上許
容される塩を包含する。
０、１または２）、CH2、CHOH、Ｃ＝ＯあるいはNRxもし
くはＯであるか；または ＡはＣ＝ＯであってＺはNRx; ｍは０〜5; Rxは水素または低級アルキル； ＲはC1〜C20−脂肪族、未置換または置換５員ヘテロ
アリール−C1〜C10−脂肪族−Ｏ−、未置換または置換
フェニル−C1〜C10−脂肪族（ここに置換フェニルは、
低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよび
ハロからなる群より選択される１個またはそれ以上の基
を有する）であるか、またはＲはC1〜C20−脂肪族−Ｏ
−であるか、あるいはＲは未置換または置換フェニル−
C1〜C10−脂肪族−Ｏ−（ここに置換フェニルは、低級
アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロ
からなる群より選択される１個またはそれ以上の基を有
する）であり； R1はR4、−（C1〜C5脂肪族）R4、−（C1〜C5脂肪族）
CHO、 −（C1〜C5脂肪族）CH2OR5; R2およびR3は独立してハロ、低級アルコキシ、CF3、C
Nまたは低級アルキル； R4はテトラゾール−５−イルまたはCOOHあるいはエス
テルもしくはそのアミドであって； R5はＨ、低級アルキル、CH3（CH2）０〜６CHまたはフ
ェニル（CH2）０〜３COを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドあるいは医学上許
容される塩を包含する。
さらなる態様において、本発明は、担体と混合された
式Ｉの化合物またはその塩からなる組成物に関する。医
薬用途に適し、医学上許容される賦形剤または担体、お
よび医学上許容される塩の形態であってもよい式Ｉの化
合物からなる組成物はこれらの組成物に包含される。こ
れらの組成物を、疾患の治療、特に乾癬および炎症性腸
疾患の治療に使用することもできる。
式Ｉの化合物またはその塩からなる組成物に関する。医
薬用途に適し、医学上許容される賦形剤または担体、お
よび医学上許容される塩の形態であってもよい式Ｉの化
合物からなる組成物はこれらの組成物に包含される。こ
れらの組成物を、疾患の治療、特に乾癬および炎症性腸
疾患の治療に使用することもできる。
これらの組成物の製造方法も本発明の範囲内である。
該方法は、 ａ）塩を形成するか、または ｂ）エステルを形成し； ｃ）チオエステルを酸化してスルホキシドまたはスルホ
ンにするか；または ｄ）６−ハロメチルピリジル化合物を適当なメルカプタ
ン、ヒドロキシまたはアミノ化合物で処理することによ
り式Ｉの化合物を得る ことを特徴とする。
該方法は、 ａ）塩を形成するか、または ｂ）エステルを形成し； ｃ）チオエステルを酸化してスルホキシドまたはスルホ
ンにするか；または ｄ）６−ハロメチルピリジル化合物を適当なメルカプタ
ン、ヒドロキシまたはアミノ化合物で処理することによ
り式Ｉの化合物を得る ことを特徴とする。
一般的な具体例 以下の定義を本発明の記載に用いる。
「脂肪族」は飽和および不飽和基を包含する。この語
は、ノルマルおよび分枝鎖、飽和または二重結合および
三重結合の両方がいかなる組み合わせで存在していても
よいモノあるいはポリ不飽和鎖を包含する。「低級アル
キル」なる語句は、いかなる異性体形態であってもよい
１ないし６個の炭素数のアルキル基を意味するが、特に
ノルマルまたは直鎖形態を意味する。「低級アルコキ
シ」は、低級アルキル−Ｏ−を意味する。「アシル−低
級アルキル」は、そのカルボニル炭素が、低級アルキル
の定義に記載された１ないし６個の炭素のうちの１個と
して数えられる（Ｏ）Ｃ−低級アルキルを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを
意味する。フェニル環が１個またはそれ以上のこれらの
基で置換されていてもよい。複数の置換基は、３個のク
ロロ、またはクロロとアルキル基の組み合わせのよう
に、同じであっても異なっていてもよい。後者の組み合
わせが、そのクロロ／アルキルのパターン中に異なるア
ルキル基を有していてもよい。
は、ノルマルおよび分枝鎖、飽和または二重結合および
三重結合の両方がいかなる組み合わせで存在していても
よいモノあるいはポリ不飽和鎖を包含する。「低級アル
キル」なる語句は、いかなる異性体形態であってもよい
１ないし６個の炭素数のアルキル基を意味するが、特に
ノルマルまたは直鎖形態を意味する。「低級アルコキ
シ」は、低級アルキル−Ｏ−を意味する。「アシル−低
級アルキル」は、そのカルボニル炭素が、低級アルキル
の定義に記載された１ないし６個の炭素のうちの１個と
して数えられる（Ｏ）Ｃ−低級アルキルを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを
意味する。フェニル環が１個またはそれ以上のこれらの
基で置換されていてもよい。複数の置換基は、３個のク
ロロ、またはクロロとアルキル基の組み合わせのよう
に、同じであっても異なっていてもよい。後者の組み合
わせが、そのクロロ／アルキルのパターン中に異なるア
ルキル基を有していてもよい。
「未置換または置換５員ヘテロアリール」なる語句
は、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または窒素である
ヘテロ原子を有する５員芳香族環を意味する。かかる環
の例は、フリル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾ
リルまたはピラゾリルである。環が、１個またはそれ以
上の低級アルキル基、好ましくはメチルで置換されてい
てもよい。
は、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または窒素である
ヘテロ原子を有する５員芳香族環を意味する。かかる環
の例は、フリル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾ
リルまたはピラゾリルである。環が、１個またはそれ以
上の低級アルキル基、好ましくはメチルで置換されてい
てもよい。
「医薬上許容されるエステル形成基」なる語句は、こ
れらの化合物に存在する酸官能基により生成されうるす
べてのエステルを包含する。得られたエステルは、医薬
用途に適用しうるエステルである。そのことにより、該
エステルは、親化合物の生物学的活性を保持しており、
疾患の治療への適用および使用において不都合な、ある
いは不利な効果を有しないものであることが意味され
る。アミドを酸のグループから形成することができる。
最も好ましいアミドは、窒素が水素または１ないし６個
の炭素のアルキルにより置換されているアミドである。
ジエチルアミドが特に好ましい。
れらの化合物に存在する酸官能基により生成されうるす
べてのエステルを包含する。得られたエステルは、医薬
用途に適用しうるエステルである。そのことにより、該
エステルは、親化合物の生物学的活性を保持しており、
疾患の治療への適用および使用において不都合な、ある
いは不利な効果を有しないものであることが意味され
る。アミドを酸のグループから形成することができる。
最も好ましいアミドは、窒素が水素または１ないし６個
の炭素のアルキルにより置換されているアミドである。
ジエチルアミドが特に好ましい。
本発明化合物の医薬上許容される塩も本発明に包含さ
れる。これらの塩は、医薬用途への適用に適する塩であ
る。そのことにより、該塩は、親化合物の生物学的活性
を保持しており、疾患の治療への適用および使用におい
て不都合な、あるいは不利な効果を有しないものである
ことが意味される。
れる。これらの塩は、医薬用途への適用に適する塩であ
る。そのことにより、該塩は、親化合物の生物学的活性
を保持しており、疾患の治療への適用および使用におい
て不都合な、あるいは不利な効果を有しないものである
ことが意味される。
医薬上許容される塩を標準的方法で製造する。塩基の
酸付加塩の場合には、適当な溶媒に溶解された親化合物
を過剰の有機または無機酸で処理するか、あるいは例え
ばR4がCOOHである過剰の有機または無機塩基で処理す
る。
酸付加塩の場合には、適当な溶媒に溶解された親化合物
を過剰の有機または無機酸で処理するか、あるいは例え
ばR4がCOOHである過剰の有機または無機塩基で処理す
る。
ピリジル環の窒素のオキシドを、当該分野で知られた
方法および本明細書記載の方法により合成することがで
きる。これらは本発明の一部と考える。
方法および本明細書記載の方法により合成することがで
きる。これらは本発明の一部と考える。
置換基のいくつかの組み合わせによりキラル中心が本
発明化合物に形成される場合、または別の形態の異性中
心が本発明化合物に形成される場合、すべての形態のか
かる異性体が本発明に包含される。キラル中心を有する
化合物をラセミ混合物として投与してもよく、該ラセミ
化合物を分割して個々のエナンチオマーを単独で使用し
てもよい。
発明化合物に形成される場合、または別の形態の異性中
心が本発明化合物に形成される場合、すべての形態のか
かる異性体が本発明に包含される。キラル中心を有する
化合物をラセミ混合物として投与してもよく、該ラセミ
化合物を分割して個々のエナンチオマーを単独で使用し
てもよい。
ロイコトリエンアンタゴニストとして、ロイコトリエ
ン、特にLTB4に関連または由来する種々の疾患の治療に
これらの化合物を用いることができ、ロイコトリエン、
特にLTB4に影響を与えることができる。乾癬および炎症
性腸疾患のごとき炎症性疾患を、本明細書記載の化合物
を適用または投与することにより治療することができ
る。これらの化合物を用いて肺素質または肺以外の素質
のアレルギー性疾患を治療することができると期待され
る。例えば、これらの化合物は抗原誘導性過敏症に有用
であろう。それらは、喘息、アレルギー性鼻炎および過
敏性腸疾患の治療に有用である。ぶどう膜炎およびアレ
ルギー性結膜炎のごとき眼の疾患も、これらの化合物に
より治療されうる。
ン、特にLTB4に関連または由来する種々の疾患の治療に
これらの化合物を用いることができ、ロイコトリエン、
特にLTB4に影響を与えることができる。乾癬および炎症
性腸疾患のごとき炎症性疾患を、本明細書記載の化合物
を適用または投与することにより治療することができ
る。これらの化合物を用いて肺素質または肺以外の素質
のアレルギー性疾患を治療することができると期待され
る。例えば、これらの化合物は抗原誘導性過敏症に有用
であろう。それらは、喘息、アレルギー性鼻炎および過
敏性腸疾患の治療に有用である。ぶどう膜炎およびアレ
ルギー性結膜炎のごとき眼の疾患も、これらの化合物に
より治療されうる。
好ましい化合物は、ＲがC8〜C20アルコキシ、チエニ
ル−C1〜C10アルコキシ、未置換または置換チアゾリル
−C1〜C10アルコキシ、フェニル−C1〜C10アルコキシま
たは置換フェニルC1〜C10アルコキシ;R1が−（C1〜C3ア
ルキル）R4または−（C2〜C3アルケニル）R4であって、
R2およびR3がともにハロである化合物である。より好ま
しい化合物は、Ｒが置換フェニル−C1〜C10アルコキ
シ、特別には未置換フェニル（CH2）２〜８−Ｏ−基ま
たはｐ−フルオロあるいはｐ−メトキシフェニル（C
H2）２〜８−Ｏ−基もしくはCH3（CH2）７〜９−Ｏ−;m
が０〜５、最も好ましくは０、１または2;R1がHO2C−CH
＝CHまたはHO2C−CH2CH2である化合物あるいはそれらの
塩、エステルもしくはアミド誘導体である。Ａに関して
はCH2基が好ましい。Ｚに関してはＳ（Ｏ）ｑおよびＯ
が好ましい。好ましい化合物の別のサブグロープは、R2
およびR3がハロ、メチルまたはメトキシ、特に両方とも
がハロ、メチルまたはメトキシである化合物である。2,
6−ジクロロが好ましい化合物である。特に好ましい化
合物は： （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リチ
ウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−フルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジメトキシフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸チリ
ウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）
−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２
−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−フェニルブチルオキシ］−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−フェニルエチルオキシ］−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェ２ニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,4,6−トリクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナ
トリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（２−クロロ−６−メチルフェ
ニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン
酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−ピリ
ジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［３−フェニルプロピルオキシ］
−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２
−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−N,N−ジエチル３−［３−［２−フェネチル
オキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルオキシ）メチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−２−イル）エチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−３−イル）エチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（３−メチルチアゾール−
２−イル）エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフ
ェニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペ
ン酸、 （Ｅ）−N,N−ジエチル３−［３−［２−フェネチル
オキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド、または その遊離酸あるいはその他の医薬上許容される塩 である。
ル−C1〜C10アルコキシ、未置換または置換チアゾリル
−C1〜C10アルコキシ、フェニル−C1〜C10アルコキシま
たは置換フェニルC1〜C10アルコキシ;R1が−（C1〜C3ア
ルキル）R4または−（C2〜C3アルケニル）R4であって、
R2およびR3がともにハロである化合物である。より好ま
しい化合物は、Ｒが置換フェニル−C1〜C10アルコキ
シ、特別には未置換フェニル（CH2）２〜８−Ｏ−基ま
たはｐ−フルオロあるいはｐ−メトキシフェニル（C
H2）２〜８−Ｏ−基もしくはCH3（CH2）７〜９−Ｏ−;m
が０〜５、最も好ましくは０、１または2;R1がHO2C−CH
＝CHまたはHO2C−CH2CH2である化合物あるいはそれらの
塩、エステルもしくはアミド誘導体である。Ａに関して
はCH2基が好ましい。Ｚに関してはＳ（Ｏ）ｑおよびＯ
が好ましい。好ましい化合物の別のサブグロープは、R2
およびR3がハロ、メチルまたはメトキシ、特に両方とも
がハロ、メチルまたはメトキシである化合物である。2,
6−ジクロロが好ましい化合物である。特に好ましい化
合物は： （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リチ
ウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−フルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジメトキシフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸チリ
ウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）
−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２
−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−フェニルブチルオキシ］−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−フェニルエチルオキシ］−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェ２ニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,4,6−トリクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナ
トリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（２−クロロ−６−メチルフェ
ニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン
酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−ピリ
ジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［３−フェニルプロピルオキシ］
−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２
−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−N,N−ジエチル３−［３−［２−フェネチル
オキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルオキシ）メチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−２−イル）エチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−３−イル）エチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（３−メチルチアゾール−
２−イル）エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフ
ェニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペ
ン酸、 （Ｅ）−N,N−ジエチル３−［３−［２−フェネチル
オキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド、または その遊離酸あるいはその他の医薬上許容される塩 である。
合成 いくつかの方法、同じ方法に対する変法を、これらの
化合物の合成に使用した。一般的には、行ったアプロー
チは、まず、Ｒ基を形成するのに必要な中間体を合成す
ることであり、ついで、式Ｉのコア構造を形成するのに
必要なフェニル中間体を合成することであった。つい
で、ピリジル中間体を合成し、フェニル中間体と反応さ
せてコア構造を形成した。ついで、塩、遊離酸、アミ
ド、さらにエステル等を合成した。
化合物の合成に使用した。一般的には、行ったアプロー
チは、まず、Ｒ基を形成するのに必要な中間体を合成す
ることであり、ついで、式Ｉのコア構造を形成するのに
必要なフェニル中間体を合成することであった。つい
で、ピリジル中間体を合成し、フェニル中間体と反応さ
せてコア構造を形成した。ついで、塩、遊離酸、アミ
ド、さらにエステル等を合成した。
記載したように、第１段階は、Ｒ基を形成するのに必
要な市販されていない中間体の合成であった。この化学
を、置換フェニル−C1〜C10−脂肪族−Ｏ−基の場合に
ついて説明する。同一または同様の化学が、公開された
特許出願、例えばPCT公開出願第PCT/UA91/03398号、第P
CT/US91/03772号、第PCT/US91/03940およびPCT/US91/03
399号に開示されている。これらの全内容を本明細書に
取り入れる。これらの文書に開示された化学を、本明細
書に記載した化学のかわりに、または組み合わせて用い
て式ＩのＲ基を形成してもよい。
要な市販されていない中間体の合成であった。この化学
を、置換フェニル−C1〜C10−脂肪族−Ｏ−基の場合に
ついて説明する。同一または同様の化学が、公開された
特許出願、例えばPCT公開出願第PCT/UA91/03398号、第P
CT/US91/03772号、第PCT/US91/03940およびPCT/US91/03
399号に開示されている。これらの全内容を本明細書に
取り入れる。これらの文書に開示された化学を、本明細
書に記載した化学のかわりに、または組み合わせて用い
て式ＩのＲ基を形成してもよい。
ついで、通常は、チオール中間体に対する置換塩化ピ
リジルを合成するが、このことは本発明の実施にとり重
要ではない。置換６−クロロメチルピリジル中間体の合
成を、PCT出願第PCT/US91/03772号および上で引用した
他のPCTケースに開示された出発物質および化学で開始
することができる。03772号のケースに示された化学を
用いて出発物質2,6−ルチジン−α2,3−ジオールを、例
えば２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
クロロメチルピリジンに変換することができる。これを
下記スキームＩに示す。ついで、反応条件および試薬DB
U両方についての新規な化学を用いてチオフェノールを
クロロメチル置換ピリジンとカップリングさせて式Ｉの
基本的構造を形成する。ついで、所望ならば、塩基また
は酸を用いてすべてのエステル基を加水分解することが
できる。塩溶液を酸性にすることにより遊離酸を得るこ
とができる。標準的反応条件および試薬を用いてエステ
ルおよびアミドを合成することができる。テトラゾール
を、対応する酸ハロゲン化物、例えば文献方法による酸
塩化物から合成する。
リジルを合成するが、このことは本発明の実施にとり重
要ではない。置換６−クロロメチルピリジル中間体の合
成を、PCT出願第PCT/US91/03772号および上で引用した
他のPCTケースに開示された出発物質および化学で開始
することができる。03772号のケースに示された化学を
用いて出発物質2,6−ルチジン−α2,3−ジオールを、例
えば２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
クロロメチルピリジンに変換することができる。これを
下記スキームＩに示す。ついで、反応条件および試薬DB
U両方についての新規な化学を用いてチオフェノールを
クロロメチル置換ピリジンとカップリングさせて式Ｉの
基本的構造を形成する。ついで、所望ならば、塩基また
は酸を用いてすべてのエステル基を加水分解することが
できる。塩溶液を酸性にすることにより遊離酸を得るこ
とができる。標準的反応条件および試薬を用いてエステ
ルおよびアミドを合成することができる。テトラゾール
を、対応する酸ハロゲン化物、例えば文献方法による酸
塩化物から合成する。
上記PCT出願記載のごとく合成した、または市販され
ている前駆体、およびスキームＩに概要を示したステッ
プを用いて、式Ｉの化合物を合成する。
ている前駆体、およびスキームＩに概要を示したステッ
プを用いて、式Ｉの化合物を合成する。
ジオールを６−（クロロメチル）ピリジン化合物に変
換するのにに使用できる反応条件および試薬についての
一般的記載は、PCT出願第PCT/US91/03772号に見られ
る。個々のステップについての一般的な場合についての
該記載を、該出願の実施例記載の特別な化学とともにそ
の全内容を本明細書に取り入れる。
換するのにに使用できる反応条件および試薬についての
一般的記載は、PCT出願第PCT/US91/03772号に見られ
る。個々のステップについての一般的な場合についての
該記載を、該出願の実施例記載の特別な化学とともにそ
の全内容を本明細書に取り入れる。
式Ｉの右側部分の合成に有用な多くのチオフェノール
およびチオアルキルフェノール化合物は市販されてお
り、購入できる。完全ではないが、そのリストを以下に
挙げる。2,5−ジクロロチオフェノール、2,6−ジメチル
チオフェノール、2,4−ジクロロチオフェノール、２−
クロロ−６−メチルチオフェノール、２−クロロ−４−
フルオロチオフェノール、2,4−ジクロロベンジルチオ
ール、２−クロロ−６−フルオロベンジルメルカプタ
ン、および2,4−ジフルオロベンジルチオール。出版さ
れている化学により他のチオールを合成することもでき
る。該化学としては、ブロモ化合物をチオウレアで処理
し、ついで、塩基加水分解することによる対応するメル
カプタンへのハロアルキル化合物（ブロモ形態が好まし
い）の変換が挙げられる。別法として、対応するチオカ
ルバマートを熱的に転移させ、ついで、加水分解するこ
とによりチオフェノールを合成することができる。
およびチオアルキルフェノール化合物は市販されてお
り、購入できる。完全ではないが、そのリストを以下に
挙げる。2,5−ジクロロチオフェノール、2,6−ジメチル
チオフェノール、2,4−ジクロロチオフェノール、２−
クロロ−６−メチルチオフェノール、２−クロロ−４−
フルオロチオフェノール、2,4−ジクロロベンジルチオ
ール、２−クロロ−６−フルオロベンジルメルカプタ
ン、および2,4−ジフルオロベンジルチオール。出版さ
れている化学により他のチオールを合成することもでき
る。該化学としては、ブロモ化合物をチオウレアで処理
し、ついで、塩基加水分解することによる対応するメル
カプタンへのハロアルキル化合物（ブロモ形態が好まし
い）の変換が挙げられる。別法として、対応するチオカ
ルバマートを熱的に転移させ、ついで、加水分解するこ
とによりチオフェノールを合成することができる。
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）および適当な溶媒、例えばCH3CNを用いる新規方
法を用いて、チオールとクロロメチルピリジル化合物と
をカップリングさせる。系から水分を除去し、不活性ガ
ス、例えばアルゴンを用いる。50℃またはその付近まで
僅かに昇温するのが好ましい。カップリング反応は約３
時間で完了する。
（DBU）および適当な溶媒、例えばCH3CNを用いる新規方
法を用いて、チオールとクロロメチルピリジル化合物と
をカップリングさせる。系から水分を除去し、不活性ガ
ス、例えばアルゴンを用いる。50℃またはその付近まで
僅かに昇温するのが好ましい。カップリング反応は約３
時間で完了する。
コア構造を合成したならば、酸または塩基ですべての
エステルを加水分解することができるが、塩基が好まし
い。また、得られた酸を別のエステル、アミドまたは別
の塩に変換してもよい。
エステルを加水分解することができるが、塩基が好まし
い。また、得られた酸を別のエステル、アミドまたは別
の塩に変換してもよい。
本発明医薬組成物は、医薬上許容される担体または希
釈剤およびいくらかの量の式（Ｉ）の化合物からなる。
該化合物は、生理学的応答を起こさせる量で存在する
か、またはそれより少ない量で存在し、利用者が２単位
またはそれ以上の該化合物を服用して意図した治療を行
うようにすることが必要であろう。これらの化合物を固
体、液体または気体状にして製造することができる。あ
るいは、例えば、エアロゾル手段により固体を送達する
場合、またはスプレーあるいはエアロゾルとして液体を
送達する場合等のごとき投与時にこれら３つの形態のう
ちの１つを別の形態に変形してもよい。
釈剤およびいくらかの量の式（Ｉ）の化合物からなる。
該化合物は、生理学的応答を起こさせる量で存在する
か、またはそれより少ない量で存在し、利用者が２単位
またはそれ以上の該化合物を服用して意図した治療を行
うようにすることが必要であろう。これらの化合物を固
体、液体または気体状にして製造することができる。あ
るいは、例えば、エアロゾル手段により固体を送達する
場合、またはスプレーあるいはエアロゾルとして液体を
送達する場合等のごとき投与時にこれら３つの形態のう
ちの１つを別の形態に変形してもよい。
好ましくは医薬組成物として対象に治療上有効な量の
式Ｉの化合物を投与することからなる、LTB4により媒介
される疾患の治療方法は本発明の範囲に包含される。例
えば、有効量の式Ｉの化合物の投与により、伝達物質の
放出により起こるアレルギー性応答の症状を抑制するこ
とは、本開示の範囲の包含される。投与を、服用単位に
して適当間隔をおいて行ってもよく、あるいは必要に応
じて単一回の服用物として行ってもよい。症状の緩和が
特に必要な場合には、通常この方法を行う。しかしなが
ら、該方法は連続的または予防的治療としても有用に行
われる。症状の重さまたは治療すべき疾患等を考慮し
て、常用される試験により上記用量範囲から投与すべき
有効な用量を決定することは当該分野の技術範囲内であ
る。
式Ｉの化合物を投与することからなる、LTB4により媒介
される疾患の治療方法は本発明の範囲に包含される。例
えば、有効量の式Ｉの化合物の投与により、伝達物質の
放出により起こるアレルギー性応答の症状を抑制するこ
とは、本開示の範囲の包含される。投与を、服用単位に
して適当間隔をおいて行ってもよく、あるいは必要に応
じて単一回の服用物として行ってもよい。症状の緩和が
特に必要な場合には、通常この方法を行う。しかしなが
ら、該方法は連続的または予防的治療としても有用に行
われる。症状の重さまたは治療すべき疾患等を考慮し
て、常用される試験により上記用量範囲から投与すべき
有効な用量を決定することは当該分野の技術範囲内であ
る。
勿論、組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、
意図された投与経路（例えば非経口、局所、経口あるい
は噴霧）による。
意図された投与経路（例えば非経口、局所、経口あるい
は噴霧）による。
局所投与用には、医薬組成物は、皮膚、目、耳、また
は鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布剤、ローシ
ョン、ペースト、エアロゾル、およびドロップの形態で
ある。
は鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布剤、ローシ
ョン、ペースト、エアロゾル、およびドロップの形態で
ある。
非経口投与用には、医薬組成物は、アンプルまたは水
性あるいは非水性液体懸濁物のごとき滅菌剤注射用液体
の形態である。
性あるいは非水性液体懸濁物のごとき滅菌剤注射用液体
の形態である。
経口投与用には、医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉
末、ペレット、トローチ、シロップ、液体または懸濁液
の形態である。
末、ペレット、トローチ、シロップ、液体または懸濁液
の形態である。
医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、
適当な医薬担体または希釈剤の例としては、水系には水
が挙げられ、非水系にはエタノール、グリセリン、プロ
ピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッ
ツ油、ゴマ油、流動パラフィンおよびそれらの水との混
合物が挙げられ、固体系にはラクトース、カオリンおよ
びマンニトールであり、エアロゾル系にはジクロロジフ
ルオロメタン、クロロトリフルオロメタンおよび圧縮二
酸化炭素が挙げられる。さらに、医薬担体または希釈剤
に加えて、本発明組成物が、安定剤、抗酸化剤、保存
料、潤滑剤、懸濁化剤、粘度調節剤等のごとき成分を含
有していてもよい。ただし、該付加的成分が本発明組成
物の治療作用に対して不利な効果を有していてはいけな
い。
適当な医薬担体または希釈剤の例としては、水系には水
が挙げられ、非水系にはエタノール、グリセリン、プロ
ピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッ
ツ油、ゴマ油、流動パラフィンおよびそれらの水との混
合物が挙げられ、固体系にはラクトース、カオリンおよ
びマンニトールであり、エアロゾル系にはジクロロジフ
ルオロメタン、クロロトリフルオロメタンおよび圧縮二
酸化炭素が挙げられる。さらに、医薬担体または希釈剤
に加えて、本発明組成物が、安定剤、抗酸化剤、保存
料、潤滑剤、懸濁化剤、粘度調節剤等のごとき成分を含
有していてもよい。ただし、該付加的成分が本発明組成
物の治療作用に対して不利な効果を有していてはいけな
い。
したがって、所望の最終製品を得るのに適当である薬
化学者の慣用的方法によって、記載した医薬調製物を製
造する。
化学者の慣用的方法によって、記載した医薬調製物を製
造する。
これらの組成物における担体または希釈剤量を変更す
ることができるが、好ましくは、活性成分を含む懸濁液
または溶液の大部分を占めるものとする。希釈剤が固体
である場合、固体活性成分より少ない、等しい、または
多い量とする。
ることができるが、好ましくは、活性成分を含む懸濁液
または溶液の大部分を占めるものとする。希釈剤が固体
である場合、固体活性成分より少ない、等しい、または
多い量とする。
通常は、ロイコトリエンが因子となっている疾患の症
状を抑制するのに十分でかつ毒性を示さない量の式Ｉの
化合物からなる組成物として式Ｉの化合物を対象に投与
する。局所用処方は、約0.01ないし5.0重量％の活性成
分を含んでおり、必要に応じて予防剤または治療剤とし
て患部に適用する。経口用として使用する場合、または
他の経口あるいは注射用処方として使用する場合は、組
成物の用量は、各投与につき活性成分50mgないし1000mg
となる範囲から選択される。便利のため、約50mgないし
約5000mgから選択される１日の服用規則でもって同量の
用量を１日１ないし５回投与する。
状を抑制するのに十分でかつ毒性を示さない量の式Ｉの
化合物からなる組成物として式Ｉの化合物を対象に投与
する。局所用処方は、約0.01ないし5.0重量％の活性成
分を含んでおり、必要に応じて予防剤または治療剤とし
て患部に適用する。経口用として使用する場合、または
他の経口あるいは注射用処方として使用する場合は、組
成物の用量は、各投与につき活性成分50mgないし1000mg
となる範囲から選択される。便利のため、約50mgないし
約5000mgから選択される１日の服用規則でもって同量の
用量を１日１ないし５回投与する。
これらの化合物を本発明により投与した場合、許容さ
れない毒物学的効果は予想されない。
れない毒物学的効果は予想されない。
バイオアッセイ 種々の本発明化合物のアンタゴニスト活性の特異性
を、塩化カルシウム、カルバコール、ヒスタミンおよび
PGF2のごときアンタゴニストに対する比較的低レベルの
拮抗作用により示す。
を、塩化カルシウム、カルバコール、ヒスタミンおよび
PGF2のごときアンタゴニストに対する比較的低レベルの
拮抗作用により示す。
本発明方法に用いる化合物の受容体結合親和性を、化
合物がヒト・U937細胞膜上の［3H］−LTB4結合部位に結
合する能力により測定する。本発明方法に用いる化合物
のLTB4アンタゴニスト活性を、蛍光カルシウムプローブ
であるフラ−２（fura−２）で測定されるLTB4により誘
導されるカルシウムトランジエント（calucium transie
nt）に対して用量依存的に拮抗する能力により測定す
る。用いる方法は、以前公開されたPCT出願PCT/US91/03
772（1991年５月31日出願）に開示されている。そこに
開示されたアッセイを本明細書に取り入れる。
合物がヒト・U937細胞膜上の［3H］−LTB4結合部位に結
合する能力により測定する。本発明方法に用いる化合物
のLTB4アンタゴニスト活性を、蛍光カルシウムプローブ
であるフラ−２（fura−２）で測定されるLTB4により誘
導されるカルシウムトランジエント（calucium transie
nt）に対して用量依存的に拮抗する能力により測定す
る。用いる方法は、以前公開されたPCT出願PCT/US91/03
772（1991年５月31日出願）に開示されている。そこに
開示されたアッセイを本明細書に取り入れる。
特別な具体例 以下の実施例以下の実施例は、いかにして本発明化合
物を合成し使用するのかを説明するものである。これら
の実施例は、単なる例示であって、本発明範囲を限定あ
るいは制限するものではない。本発明者に対して保有さ
れている権利を明確にするために請求の範囲が参照され
る。
物を合成し使用するのかを説明するものである。これら
の実施例は、単なる例示であって、本発明範囲を限定あ
るいは制限するものではない。本発明者に対して保有さ
れている権利を明確にするために請求の範囲が参照され
る。
実施例１ ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［４
−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−クロ
ロメチルピリジン塩酸塩 1A １−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）ブタン
アルゴン雰囲気下、乾トルエン（185mL）中の４−
（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オール（9.37g,
52mmol）の撹拌されている溶液に、トリフェニルホスフ
ィン（17.8g,67.6mmol）およびイミダゾール（10.6g,15
6mmol）を添加した。10分後、I2（17.1g,67.6mmol）を
添加した。ついで、反応物を65℃で30分加熱した。室温
まで冷却し、反応物を1/4の体積にまで濃縮した。残っ
た溶液をEt2Oで希釈し、H2O、ついでブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を除去し、得られた残渣
をCH2Cl2に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーカラ
ム（シリカ）に適用した。ヘキサン中２％EtOAcでの溶
離により無色油状物質を得た:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ
7.08（d,J＝8.7Hz,2H,フェニル）,6.82（d,J＝8.7Hz,2
H,フェニル）,3.78（s,3H,OMe）,3.17（t,J＝7.4Hz,I−
CH2）,2.54（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,1.85（m,2
H,CH2）,1.60（m,2H,CH2）。
−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−クロ
ロメチルピリジン塩酸塩 1A １−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）ブタン
アルゴン雰囲気下、乾トルエン（185mL）中の４−
（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オール（9.37g,
52mmol）の撹拌されている溶液に、トリフェニルホスフ
ィン（17.8g,67.6mmol）およびイミダゾール（10.6g,15
6mmol）を添加した。10分後、I2（17.1g,67.6mmol）を
添加した。ついで、反応物を65℃で30分加熱した。室温
まで冷却し、反応物を1/4の体積にまで濃縮した。残っ
た溶液をEt2Oで希釈し、H2O、ついでブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を除去し、得られた残渣
をCH2Cl2に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーカラ
ム（シリカ）に適用した。ヘキサン中２％EtOAcでの溶
離により無色油状物質を得た:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ
7.08（d,J＝8.7Hz,2H,フェニル）,6.82（d,J＝8.7Hz,2
H,フェニル）,3.78（s,3H,OMe）,3.17（t,J＝7.4Hz,I−
CH2）,2.54（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,1.85（m,2
H,CH2）,1.60（m,2H,CH2）。
1B ３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボ
キシアルデヒド 2,6−ルチジン−α2,3−ジオール（15g,107.8mmol,ア
ルドリッチ（Aldrich）社製）を、乾CH2Cl2（200mL）中
に懸濁し、MnO2（47g,539mmol）で処理した。反応物を
室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライト（Celit
e）のパッドで濾過し、溶媒をエバポレーションした。
粗アルデヒドを黄褐色固体として得、次のステップに直
接使用した:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ10.65（s,1H,O
H）,10.30（s,1H,アルデヒド）,7.30（m,2H,4,5−ピリ
ジル）,2.55（s,3H,メチル）。
キシアルデヒド 2,6−ルチジン−α2,3−ジオール（15g,107.8mmol,ア
ルドリッチ（Aldrich）社製）を、乾CH2Cl2（200mL）中
に懸濁し、MnO2（47g,539mmol）で処理した。反応物を
室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライト（Celit
e）のパッドで濾過し、溶媒をエバポレーションした。
粗アルデヒドを黄褐色固体として得、次のステップに直
接使用した:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ10.65（s,1H,O
H）,10.30（s,1H,アルデヒド）,7.30（m,2H,4,5−ピリ
ジル）,2.55（s,3H,メチル）。
1C ３−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキ
シ］−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド
アルゴン雰囲気下、乾DMF（45mL）中の１−ヨード−
４−（４−メトキシフェニル）ブタン（12.6g,43.4mmo
l）の溶液に、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド（7.2g,52.5mmol）および無
水K2CO3（30g,217mmol）を添加した。反応物を90℃で2.
5時間激しく撹拌した。室温まで冷却し、反応物をEtOAc
で希釈し、H2O、NH4Cl水溶液、ついでブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。エバポレーションにより粗ア
ルデヒドを暗色油状物質として得、さらなる精製をせず
に使用した。
シ］−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド
アルゴン雰囲気下、乾DMF（45mL）中の１−ヨード−
４−（４−メトキシフェニル）ブタン（12.6g,43.4mmo
l）の溶液に、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド（7.2g,52.5mmol）および無
水K2CO3（30g,217mmol）を添加した。反応物を90℃で2.
5時間激しく撹拌した。室温まで冷却し、反応物をEtOAc
で希釈し、H2O、NH4Cl水溶液、ついでブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。エバポレーションにより粗ア
ルデヒドを暗色油状物質として得、さらなる精製をせず
に使用した。
1D ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
メチルピリジン 上で得られた３−［４−（４−メトキ
シフェニル）ブチルオキシ］−６−メチル−２−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドをアルゴン雰囲気下の乾トルエ
ン（100mL）に溶解し、（トリフェニルホスホラニリデ
ン）酢酸エチル（14.5g,43.4mmol）で処理した。反応物
を50℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、反応物をEt
OAcで希釈し、H2O、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Mg
SO4）した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカ，ヘキサン中20％EtOAc）による精製で、薄黄色油
状物質を得た:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ8.07（d,J＝15.
7Hz,1H,ビニル）,7.10（m,4H,フェニル、4,5−ピリジ
ル）,7.07（d,J＝15.7Hz,1H,ビニル）,6.81（d,J＝8.7H
z,2H,フェニル）,3.97（t,J＝6.1Hz,2H,O−CH3）,3.79
（s,3H,OMe）,3.78（s,3H,メチルエステル）,2.54（t,J
＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,2.58（s,3H,メチル）,1.85
（m,2H,CH2）,1.60（m,2H,CH2）;MS（ES）:356.4（Ｍ＋
Ｈ）。
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
メチルピリジン 上で得られた３−［４−（４−メトキ
シフェニル）ブチルオキシ］−６−メチル−２−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドをアルゴン雰囲気下の乾トルエ
ン（100mL）に溶解し、（トリフェニルホスホラニリデ
ン）酢酸エチル（14.5g,43.4mmol）で処理した。反応物
を50℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、反応物をEt
OAcで希釈し、H2O、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Mg
SO4）した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカ，ヘキサン中20％EtOAc）による精製で、薄黄色油
状物質を得た:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ8.07（d,J＝15.
7Hz,1H,ビニル）,7.10（m,4H,フェニル、4,5−ピリジ
ル）,7.07（d,J＝15.7Hz,1H,ビニル）,6.81（d,J＝8.7H
z,2H,フェニル）,3.97（t,J＝6.1Hz,2H,O−CH3）,3.79
（s,3H,OMe）,3.78（s,3H,メチルエステル）,2.54（t,J
＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,2.58（s,3H,メチル）,1.85
（m,2H,CH2）,1.60（m,2H,CH2）;MS（ES）:356.4（Ｍ＋
Ｈ）。
1E ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
メチルピリジンＮ−オキシド ２−（Ｅ−カルボキシメ
チルエテニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−メチルピリジン（13.6g,38.2mmo
l）を、乾CH2Cl2（100mL）に溶解し、０℃に冷却した。
これに50％mCPBA（13.2g,38.3mmol）を10分かけて３回
に分けて添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で15分
撹拌した。反応物をNaHCO3中に注ぎ、生成物をCH2Cl2で
抽出した。有機抽出物をH2O、ついでブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。粗生成物を黄色固体として
得、さらなる精製をせずに使用した。
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
メチルピリジンＮ−オキシド ２−（Ｅ−カルボキシメ
チルエテニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−メチルピリジン（13.6g,38.2mmo
l）を、乾CH2Cl2（100mL）に溶解し、０℃に冷却した。
これに50％mCPBA（13.2g,38.3mmol）を10分かけて３回
に分けて添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で15分
撹拌した。反応物をNaHCO3中に注ぎ、生成物をCH2Cl2で
抽出した。有機抽出物をH2O、ついでブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。粗生成物を黄色固体として
得、さらなる精製をせずに使用した。
1F ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
ヒドロキシメチルピリジン 上で得られた２−（Ｅ−２
−カルボキシメチルエテニル）−３−［４−（４−メト
キシフェニル）ブチルオキシ］−６−メチルピリジンＮ
−オキシドを乾DMF（100mL）中に懸濁し、アルゴン雰囲
気下、０℃に冷却した。これに無水トリフルオロ酢酸
（54mL,380mmol）をゆっくりと添加した。反応物を20分
間０℃に維持し、ついで、室温に18時間維持した。反応
溶液をNa2CO3飽和水溶液にゆっくりと添加し、１時間撹
拌した。ついで、生成物をEtOAc中に抽出した。合一し
た抽出物をH2O、ついでブラインで洗浄し、乾燥（MgS
O4）した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カ,EtOAc:ヘキサン:CH2Cl2,25:25:50）による精製で、
ロウ状固体を得た。1HNMR（250MHz,CDCl3）δ8.08（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,7.23（d,J＝8.4Hz,1H,5−ピリジ
ル）,7.16（d,J＝8.4Hz,1H,4−ピリジル）,7.09（d,J＝
8.7Hz,2H,フェニル）,7.03（d,J＝15.7Hz,1H,ビニル）,
6.82（d,J＝8.7Hz,2H,フェニル）,4.69（d,J＝4.1Hz,2
H,CH2−OH）,4.01（t,J＝6.1Hz,2H,O−CH2）,3.82（s,3
H,OMe）,3.78（s,3H,メチルエステル）,3.62（t,J＝4.1
Hz,1H,OH）,2.55（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,1.85
（m,2H,CH2）,1.58（m,2H,CH2）;MS（CI）:374.3（Ｍ＋
Ｈ）。
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
ヒドロキシメチルピリジン 上で得られた２−（Ｅ−２
−カルボキシメチルエテニル）−３−［４−（４−メト
キシフェニル）ブチルオキシ］−６−メチルピリジンＮ
−オキシドを乾DMF（100mL）中に懸濁し、アルゴン雰囲
気下、０℃に冷却した。これに無水トリフルオロ酢酸
（54mL,380mmol）をゆっくりと添加した。反応物を20分
間０℃に維持し、ついで、室温に18時間維持した。反応
溶液をNa2CO3飽和水溶液にゆっくりと添加し、１時間撹
拌した。ついで、生成物をEtOAc中に抽出した。合一し
た抽出物をH2O、ついでブラインで洗浄し、乾燥（MgS
O4）した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カ,EtOAc:ヘキサン:CH2Cl2,25:25:50）による精製で、
ロウ状固体を得た。1HNMR（250MHz,CDCl3）δ8.08（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,7.23（d,J＝8.4Hz,1H,5−ピリジ
ル）,7.16（d,J＝8.4Hz,1H,4−ピリジル）,7.09（d,J＝
8.7Hz,2H,フェニル）,7.03（d,J＝15.7Hz,1H,ビニル）,
6.82（d,J＝8.7Hz,2H,フェニル）,4.69（d,J＝4.1Hz,2
H,CH2−OH）,4.01（t,J＝6.1Hz,2H,O−CH2）,3.82（s,3
H,OMe）,3.78（s,3H,メチルエステル）,3.62（t,J＝4.1
Hz,1H,OH）,2.55（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,1.85
（m,2H,CH2）,1.58（m,2H,CH2）;MS（CI）:374.3（Ｍ＋
Ｈ）。
1G ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
クロロメチルピリジン塩酸塩 ２−（Ｅ−２−カルボキ
シメチルエテニル）−３−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルオキシ］−６−ヒドロキシメチルピリジン
（1.00g,2.69mmol）を、アルゴン雰囲気下の無水トルエ
ン（20mL）中のSOCl2（1.96mL,26.9mmol）の冷溶液（０
℃）に添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で4.5時
間撹拌した。溶媒および過剰のSOCl2をエバポレーショ
ンした。得られた粗生成物（黄褐色固体）をさらなる精
製をせずに用いた。この物質は、以下の実施例に示す化
合物の合成の出発物質として役立った。
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
クロロメチルピリジン塩酸塩 ２−（Ｅ−２−カルボキ
シメチルエテニル）−３−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルオキシ］−６−ヒドロキシメチルピリジン
（1.00g,2.69mmol）を、アルゴン雰囲気下の無水トルエ
ン（20mL）中のSOCl2（1.96mL,26.9mmol）の冷溶液（０
℃）に添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で4.5時
間撹拌した。溶媒および過剰のSOCl2をエバポレーショ
ンした。得られた粗生成物（黄褐色固体）をさらなる精
製をせずに用いた。この物質は、以下の実施例に示す化
合物の合成の出発物質として役立った。
実施例２ （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リチウム 2A （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルオキシ］−６−［2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メチ
ル 2,6−ジクロロチオフェノール（53mg,0.297mmol,アル
ドリッチ社製）を乾MeCN（0.60mL）に溶解し、２−（Ｅ
−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［４−（４−
メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−クロロメチル
ピリジン塩酸塩（115mg,0.270mmol）および1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU,0.142mL,
0.949mmol）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下、5
0℃で３時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、H
2O、ついでブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,EtOAc:CH2
Cl2:ヘキサン、10:15;75）による精製で、無色ロウ状固
体を得た:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ7.94（d,J＝15.7Hz,
1H,ビニル）,7.31（d,J＝7.6Hz,2H,アリール）,7.13
（m,4H,アリール，ピリジル）,7.11（d,J＝8.4Hz,1H,ピ
リジル）,6.86（d,J＝8.7Hz,2H,フェニル）,6.69（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,4.14（s,2H,CH2−Ｓ）,3.97（t,
J＝6.1Hz,2H,CH2−Ｏ）,3.80（s,3H,OMe）,3.78（s,2H,
メチルエステル）,3.63（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリッ
ク）,1.81（m,4H,CH2CH2）； 元素分析:C27H27Cl2NO4Sとして、C,60.90;H,5.11;N,2.6
3;実測値:C,60.61;H,5.01;N,2.57;MS（ES＋）:532.0
（Ｍ＋Ｈ）。
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リチウム 2A （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルオキシ］−６−［2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メチ
ル 2,6−ジクロロチオフェノール（53mg,0.297mmol,アル
ドリッチ社製）を乾MeCN（0.60mL）に溶解し、２−（Ｅ
−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［４−（４−
メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−クロロメチル
ピリジン塩酸塩（115mg,0.270mmol）および1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU,0.142mL,
0.949mmol）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下、5
0℃で３時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、H
2O、ついでブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,EtOAc:CH2
Cl2:ヘキサン、10:15;75）による精製で、無色ロウ状固
体を得た:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ7.94（d,J＝15.7Hz,
1H,ビニル）,7.31（d,J＝7.6Hz,2H,アリール）,7.13
（m,4H,アリール，ピリジル）,7.11（d,J＝8.4Hz,1H,ピ
リジル）,6.86（d,J＝8.7Hz,2H,フェニル）,6.69（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,4.14（s,2H,CH2−Ｓ）,3.97（t,
J＝6.1Hz,2H,CH2−Ｏ）,3.80（s,3H,OMe）,3.78（s,2H,
メチルエステル）,3.63（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリッ
ク）,1.81（m,4H,CH2CH2）； 元素分析:C27H27Cl2NO4Sとして、C,60.90;H,5.11;N,2.6
3;実測値:C,60.61;H,5.01;N,2.57;MS（ES＋）:532.0
（Ｍ＋Ｈ）。
2B （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リ
チウム （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェ
ニル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニ
ルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸
メチル（65mg,0.122mmol）をTHF（1.0mL）およびMeOH
（0.50mL）中に溶解し、1.0M LiOH（0.25mL,0.25mmo
l）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で20時間撹
拌した。溶媒をエバポレーションし、生成物を逆相MPLC
（RP−18シリカ,H2O−MeOHグラジエント）により精製し
た。凍結乾燥して無色無定形固体を得た:1HNMR（250MH
z,d4−MeOH）δ7.68（d,J＝15.7Hz,1H,ビニル）,7.37
（d,J＝7.6Hz,2H,アリール）,7.13（m,4H,アリール，ピ
リジル）,7.02（d,J＝8.4Hz,1H,ピリジル）,6.82（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,6.81（d,J＝8.7Hz,2H,フェニ
ル）,4.13（s,2H,CH2−Ｓ）,4.00（t,J＝6.1Hz,2H,CH2
−Ｏ）,3.75（s,3H,OMe）,2.62（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジ
リック）,1.80（m,4H,CH2CH2）；元素分析:C26H24Cl2NO
4SLi・15/8H2Oとして、C,55.95;H,5.01;N,2.51;実測値:
C,55.75;H,,4.58;N,2.36;MS（ES＋）:518.0（Ｍ＋H,遊
離酸）。
ル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リ
チウム （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェ
ニル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニ
ルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸
メチル（65mg,0.122mmol）をTHF（1.0mL）およびMeOH
（0.50mL）中に溶解し、1.0M LiOH（0.25mL,0.25mmo
l）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で20時間撹
拌した。溶媒をエバポレーションし、生成物を逆相MPLC
（RP−18シリカ,H2O−MeOHグラジエント）により精製し
た。凍結乾燥して無色無定形固体を得た:1HNMR（250MH
z,d4−MeOH）δ7.68（d,J＝15.7Hz,1H,ビニル）,7.37
（d,J＝7.6Hz,2H,アリール）,7.13（m,4H,アリール，ピ
リジル）,7.02（d,J＝8.4Hz,1H,ピリジル）,6.82（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,6.81（d,J＝8.7Hz,2H,フェニ
ル）,4.13（s,2H,CH2−Ｓ）,4.00（t,J＝6.1Hz,2H,CH2
−Ｏ）,3.75（s,3H,OMe）,2.62（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジ
リック）,1.80（m,4H,CH2CH2）；元素分析:C26H24Cl2NO
4SLi・15/8H2Oとして、C,55.95;H,5.01;N,2.51;実測値:
C,55.75;H,,4.58;N,2.36;MS（ES＋）:518.0（Ｍ＋H,遊
離酸）。
2,6−ジクロロフェノールを適当なチオフェノールま
たはメルカプタンに置き換えること以外は同様の方法に
より、以下の化合物を合成した： （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リチ
ウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−フルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロベンジルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸チリ
ウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）
−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２
−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−（４−フェニルブチルオキシ）−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−フェニルエチルオキシ］−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 ３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 ３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ブチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 ３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,4,6−トリクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナ
トリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（２−クロロ−６−メチルフェ
ニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン
酸ナトリウム、 ３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）エチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、
および （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジメトキシフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム。
たはメルカプタンに置き換えること以外は同様の方法に
より、以下の化合物を合成した： （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リチ
ウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−フルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロベンジルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸チリ
ウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）
−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２
−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−（４−フェニルブチルオキシ）−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−フェニルエチルオキシ］−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 ３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 ３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ブチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 ３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,4,6−トリクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナ
トリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（２−クロロ−６−メチルフェ
ニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン
酸ナトリウム、 ３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）エチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、
および （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジメトキシフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム。
実施例３ 遊離酸の製造 前記すべての塩の酸形態を、該塩がすでに溶液中に存
在していない場合には該塩を水に溶解し、ついで、溶液
を例えば希（6N）塩酸のごとき無機酸で酸性にすること
により調製した。濾過して沈澱を取ることにより酸を回
収した。かかる方法において当該方法を用いることは、
実施例１〜３に記載されており、以下の化合物を得た： （Ｅ）−３−［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−ピリ
ジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［３−フェニルプロピルオキシ］
−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２
−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルオキシ）メチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−２−イル）エチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−３−イル）エチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、および （Ｅ）−３−［３−［２−（３−メチルチアゾール−
２−イル）エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフ
ェニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペ
ン酸。
在していない場合には該塩を水に溶解し、ついで、溶液
を例えば希（6N）塩酸のごとき無機酸で酸性にすること
により調製した。濾過して沈澱を取ることにより酸を回
収した。かかる方法において当該方法を用いることは、
実施例１〜３に記載されており、以下の化合物を得た： （Ｅ）−３−［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−ピリ
ジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［３−フェニルプロピルオキシ］
−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２
−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルオキシ）メチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−２−イル）エチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−３−イル）エチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、および （Ｅ）−３−［３−［２−（３−メチルチアゾール−
２−イル）エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフ
ェニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペ
ン酸。
実施例４ （Ｅ）−N,N−ジエチル３−［３−［２−フェネチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド 4A ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
（２−フェネチルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン １−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）ブタ
ンに代えて臭化フェネチルを用い、1Fの合成について記
載したのと類似の方法でこの化合物を合成した。
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド 4A ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
（２−フェネチルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン １−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）ブタ
ンに代えて臭化フェネチルを用い、1Fの合成について記
載したのと類似の方法でこの化合物を合成した。
4B ２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（２−
フェネチルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリジン
1:2のMeOH−THF（3mL）中の２−（Ｅ−２−カルボキシ
メチルエテニル）−３−（２−フェネチルオキシ）−６
−ヒドロキシメチルピリジン（150mg,0.49mmol）の撹拌
されている溶液に、1M NaOH（0.98mL,0.98mmol）を添
加した。反応物を室温で24時間撹拌し、ついで、５％HC
lを用いてpHを4.5に合わせた。溶媒をエバポレーション
し、粗カルボン酸を減圧乾燥して標記化合物を得た：1 HNMR（250MHz,CDCl3）δ8.11（d,J＝15.7Hz,1H,ビニ
ル）,7.33〜7.19（m,7H,アリール）,6.99（d,J＝15.7H
z,1H,ビニル）,4.68（s,2H,CH2−Ｏ）,4.19（t,J＝6.1H
z,2H,O−CH2）,3.13（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）。
フェネチルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリジン
1:2のMeOH−THF（3mL）中の２−（Ｅ−２−カルボキシ
メチルエテニル）−３−（２−フェネチルオキシ）−６
−ヒドロキシメチルピリジン（150mg,0.49mmol）の撹拌
されている溶液に、1M NaOH（0.98mL,0.98mmol）を添
加した。反応物を室温で24時間撹拌し、ついで、５％HC
lを用いてpHを4.5に合わせた。溶媒をエバポレーション
し、粗カルボン酸を減圧乾燥して標記化合物を得た：1 HNMR（250MHz,CDCl3）δ8.11（d,J＝15.7Hz,1H,ビニ
ル）,7.33〜7.19（m,7H,アリール）,6.99（d,J＝15.7H
z,1H,ビニル）,4.68（s,2H,CH2−Ｏ）,4.19（t,J＝6.1H
z,2H,O−CH2）,3.13（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）。
4C （Ｅ）−N,N−ジエチル３−［３−［２−フェネチ
ルオキシ］−６−ヒドロキシメチル］−２−ピリジニ
ル］−２−プロペンアミド アルゴン雰囲気下、DMF（1
mL）中の２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−
（２−フェネチルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン（143.3mg,0.48mmol）の溶液に、ｔ−ブチルクロロ
ジメチルシラン（172.8mg,1.15mmol）およびイミダゾー
ル（163.2mg,2.40mmol）を添加した。反応物を室温で18
時間撹拌し、ついで、EtOAcおよびH2O間に分配した。有
機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。
ルオキシ］−６−ヒドロキシメチル］−２−ピリジニ
ル］−２−プロペンアミド アルゴン雰囲気下、DMF（1
mL）中の２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−
（２−フェネチルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン（143.3mg,0.48mmol）の溶液に、ｔ−ブチルクロロ
ジメチルシラン（172.8mg,1.15mmol）およびイミダゾー
ル（163.2mg,2.40mmol）を添加した。反応物を室温で18
時間撹拌し、ついで、EtOAcおよびH2O間に分配した。有
機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。
上で調製したジシリル化中間体の冷溶液（０℃）に、
塩化オキサリル（75mg,0.60mmol）および触媒としてのD
MF（１滴）を添加した。反応物を０℃で15分撹拌し、つ
いで、室温で0.5時間撹拌した。溶媒をエバポレーショ
ンし、酸塩化物をTHF（1mL）中に懸濁した。この溶液に
THF（1mL）中のジエチルアミン（0.5mL,4.8mmol）を添
加した。反応溶液を室温で45分撹拌し、ついで、EtOAc
およびH2O間に分配した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥
（MgSO4）した。THF（1mL）中のシリルエーテルの冷溶
液（０℃）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.44
mL,1.44mmol,THF中1M）を添加した。冷浴を除去し、反
応物を室温で1.5時間撹拌した。反応をH2Oで停止し、生
成物をEtOAc中に抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥
（MgSO4）した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカ,CH2Cl2中３％MeOH）による精製で油状物質を
得た：1 HNMR（250MHz,CDCl3）δ8.09（d,J＝15.7Hz,1H,ビニ
ル）,7.71（d,J＝15.78Hz,1H,ビニル）,7.32（m,5H,ア
リール）,7.26（s,2H,アリール）,4.75（s,2H,CH2−
Ｏ）,4.24（t,J＝6.1Hz,2H,OCH2）,3.55（m,4H,アミド,
CH2）,3.19（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,1.28およ
び1.23（トリプレット,J＝7.0Hz,6H,アミドMe）。
塩化オキサリル（75mg,0.60mmol）および触媒としてのD
MF（１滴）を添加した。反応物を０℃で15分撹拌し、つ
いで、室温で0.5時間撹拌した。溶媒をエバポレーショ
ンし、酸塩化物をTHF（1mL）中に懸濁した。この溶液に
THF（1mL）中のジエチルアミン（0.5mL,4.8mmol）を添
加した。反応溶液を室温で45分撹拌し、ついで、EtOAc
およびH2O間に分配した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥
（MgSO4）した。THF（1mL）中のシリルエーテルの冷溶
液（０℃）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.44
mL,1.44mmol,THF中1M）を添加した。冷浴を除去し、反
応物を室温で1.5時間撹拌した。反応をH2Oで停止し、生
成物をEtOAc中に抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥
（MgSO4）した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカ,CH2Cl2中３％MeOH）による精製で油状物質を
得た：1 HNMR（250MHz,CDCl3）δ8.09（d,J＝15.7Hz,1H,ビニ
ル）,7.71（d,J＝15.78Hz,1H,ビニル）,7.32（m,5H,ア
リール）,7.26（s,2H,アリール）,4.75（s,2H,CH2−
Ｏ）,4.24（t,J＝6.1Hz,2H,OCH2）,3.55（m,4H,アミド,
CH2）,3.19（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,1.28およ
び1.23（トリプレット,J＝7.0Hz,6H,アミドMe）。
4D （Ｅ）−N,N−ジエチル３−［３−［２−フェネチ
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド トルエン（0.5mL）中の１級アルコール（35mg,0.10mm
ol）の冷溶液（０℃）に、塩化チオニル（119mg,1.0mmo
l）を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒
および過剰の試薬をエバポレーションし、粗塩酸クロロ
メチル化合物を得た。2Aに記載したのと同じ方法を用い
て2,6−ジクロロチオフェノールとカップリングさせ、
合成の残りの部分を完了して生成物を油状物質として得
た:1HNMR（400MHz,CDCl3）δ7.98（d,J＝15.7Hz,1H,ビ
ニル）,7.30（m,8H,アリール、ビニル）,7.10（m,2H,ア
リール）,6.99（d,1H,アリール）,4.17（s,2H,CH2−
Ｓ）,4.12（t,J＝6.1Hz,2H,OCH2）,3.50（m,4H,アミドC
H2）,3.11（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,1.25および
1.18（トリプレット,J＝7.0Hz,6H,アミドMe）； 元素分析:C27H28Cl2N2O2S・1/4H2Oとして、計算値:C,6
2.37;H,5.52;N,5.39;実測値:C,62.07;H,5.13;N,5.39;MS
（ES）:510.0（Ｍ＋Ｈ）。
ルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド トルエン（0.5mL）中の１級アルコール（35mg,0.10mm
ol）の冷溶液（０℃）に、塩化チオニル（119mg,1.0mmo
l）を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒
および過剰の試薬をエバポレーションし、粗塩酸クロロ
メチル化合物を得た。2Aに記載したのと同じ方法を用い
て2,6−ジクロロチオフェノールとカップリングさせ、
合成の残りの部分を完了して生成物を油状物質として得
た:1HNMR（400MHz,CDCl3）δ7.98（d,J＝15.7Hz,1H,ビ
ニル）,7.30（m,8H,アリール、ビニル）,7.10（m,2H,ア
リール）,6.99（d,1H,アリール）,4.17（s,2H,CH2−
Ｓ）,4.12（t,J＝6.1Hz,2H,OCH2）,3.50（m,4H,アミドC
H2）,3.11（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリック）,1.25および
1.18（トリプレット,J＝7.0Hz,6H,アミドMe）； 元素分析:C27H28Cl2N2O2S・1/4H2Oとして、計算値:C,6
2.37;H,5.52;N,5.39;実測値:C,62.07;H,5.13;N,5.39;MS
（ES）:510.0（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５ 本発明化合物を含有する種々の形態の医薬用処方を多
くの賦形剤とともに調製することができる。種々の処方
を製造する手段は、レミントンズ・フォーマシューティ
カル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutical Sci
ences）および同様の出版物ならびに概論のごとき標準
的なテキストに記載されている。処方の特別な例を以下
に示す。
くの賦形剤とともに調製することができる。種々の処方
を製造する手段は、レミントンズ・フォーマシューティ
カル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutical Sci
ences）および同様の出版物ならびに概論のごとき標準
的なテキストに記載されている。処方の特別な例を以下
に示す。
軟膏 親水性ペトロラタム成分 量（％重量／重量） コレステロール 30.0g ステアリルアルコール 30.0g 白ロウ 78.0g 活性成分 2.0g 白ペトロラタム 860.0g ステアリルアルコール、白ロウおよび白ペトロラタム
を一緒に融解し（例えばスチームバスで）、コレステロ
ールおよび活性成分を添加する。撹拌を行い、固体が消
失するまで続ける。熱源を除去し、混合し、凝結させて
金属またはプラスチック製チューブに詰める。
を一緒に融解し（例えばスチームバスで）、コレステロ
ールおよび活性成分を添加する。撹拌を行い、固体が消
失するまで続ける。熱源を除去し、混合し、凝結させて
金属またはプラスチック製チューブに詰める。
エマルジョン軟膏成分 量（％重量／重量） メチルパラベン 0.25g プロピルパラベン 0.15g ラウリル硫酸ナトリウム 10.0g 活性成分 5.0g プロピレングリコール 120.0g ステアリルアルコール 250.0g 白ペトロラタム 250.0g 精製水 添加して1000.0gとする ステアリルアルコールおよび白ペトロラタムを加熱し
ながら混合する。他の成分を水に溶解し、ついで、この
溶液を、温アルコール／ペトロラタム混合物（約50ない
し100℃）に添加し、混合物が凝結するまで撹拌する。
ついで、チューブまたは別の適当な包装フィルムに詰め
ることができる。
ながら混合する。他の成分を水に溶解し、ついで、この
溶液を、温アルコール／ペトロラタム混合物（約50ない
し100℃）に添加し、混合物が凝結するまで撹拌する。
ついで、チューブまたは別の適当な包装フィルムに詰め
ることができる。
実施例６ 吸入処方 式Ｉの化合物１ないし10mg/mlを等張セイラインに溶
解し、１回の使用につき所望量の薬剤を送達するように
調節した空気流量で作動するネブライザーからエアロゾ
ル化させる。
解し、１回の使用につき所望量の薬剤を送達するように
調節した空気流量で作動するネブライザーからエアロゾ
ル化させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 213/79 213/79 401/12 401/12 417/12 417/12 // Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (56)参考文献 特表 平５−507492（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/79 C07D 401/00 - 401/12 C07D 417/00 - 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式I: 【化１】 ［式中、ＡはCH2であってＺはＳ（Ｏ）ｑ（ここにｑは
０、１または２）、CH2、CHOH、Ｃ＝ＯあるいはNRxもし
くはＯであるか；または ＡはＣ＝ＯであってＺはNRx; ｍは０〜5; Rxは水素または低級アルキル； ＲはC1〜C20−脂肪族、未置換または置換５員ヘテロア
リール−C1〜C10−脂肪族−Ｏ−、未置換または置換フ
ェニル−C1〜C10−脂肪族（ここに置換フェニルは、低
級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハ
ロからなる群より選択される１個またはそれ以上の基を
有する）であるか、またはＲはC1〜C20−脂肪族−Ｏ−
であるか、あるいはＲは未置換または置換フェニル−C1
〜C10−脂肪族−Ｏ−（ここに置換フェニルは、低級ア
ルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロか
らなる群より選択される１個またはそれ以上の基を有す
る）であり； R1はR4、−（C1〜C5脂肪族）R4、−（C1〜C5脂肪族）CH
O、−（C1〜C5脂肪族）CH2OR5; R2およびR3は独立してハロ、低級アルコキシ、CF3、CN
または低級アルキル； R4はテトラゾール−５−イルまたはCOOHあるいはエステ
ルもしくはそのアミドであって； R5はＨ、低級アルキル、CH3（CH2）０〜６COまたはフェ
ニル（CH2）０〜３COを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドあるいは医薬上許
容される塩。 - 【請求項２】ＲがC8〜C20アルコキシ、チエニル−C1〜C
10アルコキシ、置換チアゾリル−C1〜C10アルコキシ、
フェニル−C1〜C10アルコキシまたは置換フェニルC1〜C
10アルコキシ;R1が−（C1〜C3アルキル）R4または−（C
2〜C3アルケニル）R4である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒがチエン−２−イルエチルオキシ、チエ
ン−３−イルエチルオキシ、３−メチルチアゾール−２
−イルエチルオキシ、置換フェニル−C4〜C10アルコキ
シまたはCH3（CH2）７〜９−Ｏ−;mが０、１または2;R1
がHO2C−CH＝CHまたはHO2C−CH2CH2−あるいはその塩、
エステルまたはアミドである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】R2およびR3がともにハロまたはともにメチ
ルである請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】（Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシ
フェニル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフ
ェニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペ
ン酸リチウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルオキシ］−６−［（2,6−フルオロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウ
ム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジメチルフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウ
ム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジメトキシフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ブ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウ
ム、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ブ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウ
ム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジフルオロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナト
リウム、 （Ｅ）−３−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−フェニルブチルオキシ］−６
−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［４−フェニルエチルオキシ］−６
−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸ナトリウム、 ３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エチルオキ
シ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］
−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 ３−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ブチルオキ
シ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］
−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 ３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキ
シ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］
−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）エ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸ナトリウ
ム、（Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチルオキシ］−６−［（２−クロロ−６−メチル
フェニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロ
ペン酸ナトリウム、 ３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）エチルオキ
シ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］
−２−ピリジニル］−２−プロパン酸ナトリウム、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ルオイシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メ
チル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−ピリ
ジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［３−フェニルプロピルオキシ］−
６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチル］−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−N,N−ジエチル３−［３−［２−フェネチルオ
キシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−［３−［２−フェネチルオキシ］−６−
［（2,6−ジクロロフェニルオキシ）メチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−２−イル）エチル
オキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（チエン−３−イル）エチル
オキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）メチ
ル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［３−［２−（３−メチルチアゾール−２
−イル）エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェ
ニルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン
酸である請求項４記載の化合物、またはその遊離酸ある
いはその他の医薬上許容される塩。
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