JPH07118237A - プロペン酸誘導体 - Google Patents
プロペン酸誘導体Info
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Abstract
酸誘導体を提供する。 【構成】一般式(I)で示されるプロペン酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩、当該化合物またはその
薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアデノシンレ
セプター拮抗作用が有効な疾患の予防・治療剤および一
般式(I)のプロペン酸誘導体を製造するための中間体
化合物。 〔式中環Aは芳香環であり、X,Y,ZはO,S,Nま
たはCを意味するが、X−Y−Zの特に望ましい連結は
−N(R2 )−N=C(R4 )−,−N=N(R3 )−
C(R4 )=または−N(R2 )=C(R3 )−N(R
4 )−である。R1 はアリール基若しくはヘテロアリー
ル基;R2 ,R3 ,R4 は水素、低級アルキル基等;R
5 ,R6 は水素原子または低級アルキル基;R7 ,R8
は水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリ
ール基等;BはOまたはS;である〕
Description
ペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関す
る。更に詳しくは、アデノシン拮抗作用を有するプロペ
ン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関す
る。
主たる徴候とする症候群を急性腎不全と呼ぶが、第二次
大戦中、ロンドン空襲時に外傷性ショックから回復した
人々に発生したことから注目を集め始め、現在に至って
いる。急性腎不全の原因としては、さまざまのものが考
えられるが、主として、外傷、手術若しくは大動脈破裂
などの出血、重症腸炎やサルモネラ、コレラ菌感染など
による下痢、火傷、持続性嘔吐若しくは熱射病などによ
る水・電解質の喪失、不適合輸血若しくはヘモグロビン
尿症などの溶血、腎動脈血栓などの血管障害、肺炎、敗
血症、急性肝炎、腎盂腎炎若しくはカンジダ症などの感
染症、アレルギー、アナフィラキシー、シスプラチンな
ど抗ガン剤による影響、前立腺肥大、悪性腫瘍による尿
道尿管閉塞、尿管結石などの尿路閉塞などによって、引
き起こされると考えられる。
くものを慢性腎不全というが、この場合、病状の進行と
共に人工透析を避けることができず、患者にとって肉体
的にも精神的にも苦痛が大きい。また、慢性腎不全患者
が、人工透析を行う場合、その期間は長期にわたるのが
普通であり、患者の経済的な負担も大きい。更にわが国
で保有する人工透析機と人工透析の必要な患者数との割
合を見ると、人工透析機がフル回転しているのが現状で
あるため、一時的に人工透析が必要な重症の急性腎不全
患者を合わせると、かなり厳しい実態を抱えている。
段階まで症状を進行させないことが、大きな課題となっ
ている。しかし、現在のところ、慢性腎不全においてそ
のような手段は見当たらず、もっぱら急性腎不全の保存
療法として、利尿剤を投与することにより乏尿・無尿な
どでバランスの崩れた体液の管理を行い、必要な熱量の
確保に努めるにとどまっている。
いる利尿剤としては、フロセミドやエタクリン酸などの
ループ利尿剤が用いられてきた。しかし、これらは、難
聴や糖尿病悪化、高尿酸血症などの副作用が見られるた
め、投与には十分な注意が必要である。また、利尿剤で
あるため、積極的に腎を保護し、低下した機能を正常に
戻す作用がないことは言うまでもない。そこで、腎不全
の進行を阻止し、かつ、体液管理をすることによって腎
機能の正常化ができる薬剤が渇望されていた。
み、本発明者等は腎不全の治療剤を開発すべく探索研究
に着手した。その結果、腎に存在するアデノシンA1レ
セプターに着目するに至り、A1レセプター拮抗作用が
所期の目的を達成することを見いだした。そしてこの作
用を持った化合物について引き続き鋭意研究を行った結
果、以下に示すプロペン酸誘導体が所期の目的を達成す
ることを見いだし、本発明を完成した。
示すプロペン酸誘導体及びその薬理学的に許容できる塩
であり、該プロペン酸誘導体を有効成分とする腎不全治
療剤である。
Y、Zは、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を意味する。R1 は置換若しくは無置換のアリール基
または置換若しくは無置換のヘテロアリール基を意味す
る。
なる水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、式−W−Q(式中Wは、低級アルキル
基から誘導される基を意味する。Qは置換されていても
よいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール
基、シクロアルキル基、シアノ基、水酸基、低級アルコ
キシ基、アシルオキシ基、カルボキシ基、式−NR9 R
10(式中R9 、R10は、同一または相異なる水素原子、
低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基またはアル
キルカルバモイル基を意味する。更に、R9 、R10は結
合している窒素原子と一緒になって、環を形成していて
もよい。)で示される基を意味する。
または低級アルキル基を意味する。
る。
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されてい
てもよいアリール基、置換されていてもよいアリールア
ルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置
換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、保護さ
れていてもよいカルボキシアルキル基、式
基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
もよいアリールアルキル基、置換されていてもよいヘテ
ロアリール基を意味する。R12は水素原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよ
いカルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
ヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールアル
キル基または置換されていてもよいヘテロアリールアル
キル基を意味する。R13は水素原子、水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいヘテロアリール基を意味
する。)で示される基、式−V−E[式中Vは、式−C
O−で示される基、式−(CH2 )−で示される基、式
ール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を
意味する。mは0または1の整数を意味する。)で示さ
れる基を意味する。Eは、置換されていてもよいアリー
ル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意
味する。]で示される基を意味する。
と一緒になって、環を形成していてもよい。また、この
環は、置換基を有していてもよい。
1〜3個が窒素原子であり、この窒素原子のいずれかま
たはすべてが、隣り合う2つの原子のうちの1つと二重
結合で結合している場合、窒素原子を1個、酸素原子
または硫黄原子を1個とる場合は、これに該当するX、
Y、Zの持つ置換基R2 、R3 若しくはR4 は、取り得
ないものとする。また更に、X、Y、Zの持つ置換基R
2 、R3 、R4 のうちひとつは、必ず無置換である。}
で表されるプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩。
R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10、R11、R12、R
13及びWの定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数
1〜6の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、例
を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基(アミル基)、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル
基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、2−メチルペンチル基、3−メ
チルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−
ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3
−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1,2
−トリメチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロ
ピル基、2−エチル−3−メチルプロピル基などを挙げ
ることができるが、好ましい例としては、メチル基、エ
チル基を挙げることができる。
ロメチル基などのようにハロゲン原子で置換されていて
もよい。
アルケニル基とは、上記低級アルキル基から誘導される
基を意味する。
アルキニル基とは、上記低級アルキル基から誘導される
基を意味する。
られる低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基から
誘導される基を意味する。
14、E及びQの置換されていてもよいアリール基のアリ
ールとは、フェニル、ナフチルなどを意味する。
11、R12、R13、R14、E及びQの置換されていてもよ
いヘテロアリール基のへテロアリールとは、ピリジル、
フラニル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オ
キサゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジニル、チ
アジル、イソキサゾリルなどの単環基や、ベンゾイミダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルな
どの縮合複素環基も包含するものである。好ましくは、
ピリジル、チエニル、フラニル、キノリル、ベンゾイミ
ダゾリルなどを挙げることができる。
る置換されていてもよいアリールアルキルのアリール基
とは、上記の置換されていてもよいアリール基のアリー
ルと同様の意味を有する。アリールアルキルのアルキル
とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
いヘテロアリールアルキル基のヘテロアリールとは、上
記置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリ
ールと同様の意味を有する。ヘテロアリールアルキル基
のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有
する。
は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基などの脂
肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アクリロイル
基、プロピオロイル基、マレオイル基などの脂肪族不飽
和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、シンナ
モイル基、トルオイル基などの炭素環式カルボン酸から
誘導される基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノ
イルなどの複素環式カルボン酸から誘導される基など、
あらゆるカルボン酸から誘導されうる基を意味する。好
ましくは、ホルミル基、アセチル基などを挙げることが
できる。
バモイル基とは、カルバモイル基に、上記低級アルキル
基が結合したものを意味する。
上記アシル基から誘導される基を意味する。
は、炭素数3〜8好ましくは5〜6のシクロアルキル基
を意味する。
いカルボキシル基とは、遊離のカルボキシル基か、もし
くは、例えば、メチル基、エチル基などの低級アルキル
基や2,2,2−トリクロロエチル、2−ヨードエチ
ル、トリクロロメチルなどのハロゲン化アルキル基、ピ
バロイルオキシメチル基、1−アセトキシエチル基、2
−アセトキシエチル基などの低級アルカノイルオキシア
ルキル基、3−フタリジル基などの複素環基などで保護
されたカルボキシル基などを挙げることができる。また
更に、種々の酸アミドも保護されたカルボキシル基に含
むことができる。要するに保護されたカルボキシル基と
は、生体内で何らかの手段により分解されて、カルボン
酸となりうる基であればいかなる基でもよい。
てもよいカルボキシアルキル基において、保護されてい
てもよいカルボキシとは、上記保護されていてもよいカ
ルボキシル基と同様の意味を有する。
とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、りん酸塩などの無機酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。化
合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それ
らが本発明の範囲に属することは言うまでもない。
ら明らかなように、各種異性体が存在し得る。すなわ
ち、シス・トランスの立体異性体のほかに、d体、l体
などの光学異性体が存在する。これらの異性体が本発明
の範囲に属することは言うまでもない。
黄原子または窒素原子を有する環を単環を有するのが特
徴であるが、この環は、好ましくは、以下のものを挙げ
ることができる。
る。本発明化合物群のうち、好ましい化合物は、以下の
化合物群である。
ル基を意味する。R3 、R4 、R5 、R6 及びR7 は水
素原子または低級アルキル基を意味する。R11’は置換
されていてもよいヘテロアリール基を意味する。R12’
は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味す
る。R13’は水素原子を意味する。) 上記好ましい化合物群のうち、更に好ましい化合物群
は、R1'は無置換か低級アルキル基またはハロゲン原子
で置換されたアリール基、R3 、R4 、R5 、R6 、R
7 は水素原子、R11’は、低級アルキル基またはハロゲ
ン原子で置換されたヘテロアリール基、R12’は無置換
か低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されたヘテ
ロアリール基が好ましい。またこのうち、最も好ましい
化合物群は、R1'は低級アルキル基またはハロゲン原子
で置換されたフェニル基であり、R3 、R4 、R5 、R
6 およびR7 は水素原子、メチル基またはエチル基であ
り、R11’は低級アルキル基またはハロゲン原子で置換
されたピリジル基であり、R12’は無置換のピリジル基
であるが、この中でも、最も好ましい化合物は、以下の
構造を有する化合物およびその薬理学的に許容できる塩
である。次に本発明化合物の主な製造方法を示す。
記の意味を有する。)で表される化合物である時は、以
下の方法で製造することができる。
R7 、R8 は前記の意味を有する。R14は、カルボン酸
の保護基を意味する。)
ン体に通常行われる方法でセミカルバジド塩酸塩を反応
させ、一般式(VI)で表される化合物を得る方法であ
る。反応溶媒は水に適当量のアルコールを加えたものが
好ましく反応温度は、室温から溶媒の還流温度が好まし
い。
(VI)で表される化合物を通常の方法で閉環させる方法
である。すなわち、2当量以上のオキシ塩化リンをジメ
チルホルムアミドヘ滴下し、次いで、化合物(VI) を反
応させる方法である。反応温度は、室温から還流温度が
好ましい。
(VII)をウィティッヒ型反応を行って一般式(VIII) で
表されるイミダゾール誘導体を得る反応である。すなわ
ち、有機溶媒中ウィティッヒ試薬あるいはウィティッヒ
・ホーナー・エモンズ試薬に塩基を作用させた後、アル
デヒド(VII)と反応させることによって得ることができ
る。有機溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機
溶媒例えばテトラヒドロフランやジオキサンなどのエー
テル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒などが使用
できる。塩基としては、水素化ナトリウムなどの水素化
アルカリ金属、カリウム・t−ブトキシドなどのアルコ
キシド類など、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミドなどのアミド類などが好ましい。反応温度
は、0℃から溶媒の還流温度である。
酸誘導体(VIII) のカルボン酸の保護基を通常の方法に
より、はずす工程である。脱保護反応は、塩基性条件下
あるいは酸性条件下で加水分解によって行うことができ
る。塩基性条件で行う場合、水酸化ナトリウムや水酸化
カリウムなどを用いるのが好ましく、酸性条件で行う場
合、塩酸酸性下あるいは硫酸酸性下で行うのが好まし
い。反応溶媒は、水含有有機溶媒を用いるのが好ましい
が、この場合の有機溶媒としては、反応に関与しないあ
らゆる有機溶媒を使用することができる。反応温度は0
℃から溶媒の還流温度までである。
X)で表されるプロペン酸誘導体をアミン(X) と縮合させ
る工程である。反応溶媒としては、反応に関与しないあ
らゆる有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、酢酸エチル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを
挙げることができる。縮合反応としては、通常行う方法
を用いることができる。例を挙げると、1,3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(以下、DCC)法、DCC
−[1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(以下、HOB
T)]法、DCC−[N−ヒドロキシこはく酸イミド
(以下、HONSu)]法及びこれらに準拠した改良
法、例えば[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−エチルカルボジイミド(以下、EDCl)]−HOB
t法などを用いることができる。また化合物(IX)を通常
使用する反応性誘導体とした後アミンと反応させること
もできる。
は、オキシ塩化リン、塩化チオニルなどで処理して得ら
れた酸ハライドや、クロロぎ酸イソブチル(IBCF)
や1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1、2−ジ
ヒドロキノリン(EEDQ)やクロロ炭酸エチルを化合
物(IX)に作用させて混合酸無水物に導いたり、ジフェニ
ルホスホリルアジド(DPPA)を用いて化合物(IX)を
酸アジドにしたものなどを使用することができる。更に
p−ニトロフェニルフェニル(−ONp)エステル、N
−ヒドロキシこはく酸イミド(−ONSu)エステルな
どの活性エステルに導くこともできる。このような反応
性誘導体とアミン(X) を有機溶媒中反応させて目的化合
物(XI)を得ることができる。
る。
よび(XIII)で表される化合物は、以下の方法で得ること
ができる。
R8 は前記と同様の意味を有する。R2a、R3aは、式−
W−Q(式中はW、Qは前記の意味を有する。)で示さ
れる基を意味する。Lはハロゲン原子、p−トルエンス
ルホニル基などの脱離基を示す。]
ゾール化合物と一般式(XV) で表される化合物とを塩基
存在下反応させて、目的化合物である一般式(XII) また
は一般式(XIII)で表されるイミダゾール誘導体を得る方
法である。化合物(XII) と化合物(XIII)は、通常混合物
として得られるが、これを、カラムクロマトグラフィー
に付して、単離することができる。化合物(XV) におい
て、Lはハロゲン原子、p−トルエンスルホニル基など
の脱離基を示す。
らゆる有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トル
エン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを好ましい
ものとしてあげることができる。塩基としては、水素化
ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類、カリウム・t
−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどが
好ましい。反応温度は、約−50℃〜溶媒の還流温度で
ある。
8 は前記の意味を有する。)で表される化合物(XVI) 及
び式
記の意味を有する。R4aは式−W−Q[式中、W、Qは
前記の意味を有する。]で示される基を意味する。)で
示される化合物(XVII)は以下の方法で製造することがで
きる。
R6 、R7 及びR8 は前記の意味を有する。] すなわち、一般式(XVIII)で表される化合物を塩基存在
下化合物(XIX) を反応させることにより、目的化合物(X
VI) または(XVII)を得る方法である。反応溶媒として
は、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることが
できるが、例を挙げれば、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系
溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトンなどを挙げるこ
とができる。塩基としては、水素化ナトリウムなどの水
素化アルカリ金属類、カリウム・t−ブトキシド、ナト
リウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リ
チウムジイソプロピルアミドなどが好ましいものとして
挙げることができる。反応温度は、約−50℃〜溶媒の
還流温度が好ましい。
される化合物である時、以下の方法で得ることができ
る。
R8 、X、Y及びZは前記の意味を有する。)
通常行われる方法で硫化することにより、目的化合物(X
XI) を得る方法である。使用される硫化試薬は、通常用
いられるものであれば、いかなるものも用いることがで
きるが、例を挙げれば、ローソン試薬や五硫化リンなど
を挙げることができる。反応溶媒としては、反応に関与
しないあらゆる有機溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン
などの炭化水素系有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒、クロロホルムなどを好ま
しいものとしてあげることができる。反応温度は、室温
から溶媒の還流温度が好ましい。
般式(XVIII) で表される化合物
8 は、前記の意味を有する。)は、以下の方法でも製造
することができる。
たはR8 は、前記の意味を有する。R21はカルボキシル
基の保護基を意味する。)
されるイミダゾリルアルデヒドをウィティッヒ型反応に
よって一般式(XXIII) で表されるプロペン酸誘導体を得
る方法である。ウィティッヒ型反応は、反応溶媒中ウィ
ティッヒ試薬あるいはウィティッヒ・ホーナー・エモン
ズ試薬に塩基を作用させた後、アルデヒドと反応させる
ことによって得られる。反応溶媒としては、反応に関与
しないあらゆる有機溶媒であればいかなるものも使用で
きるが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系有機溶媒な
どを挙げることができる。使用する塩基は、通常用いら
れるものであれば、いかなるものも用いることができる
が、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類、カ
リウム・t−ブトキシド、などのアルカリ金属アルコキ
シド類、ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルア
ミドなどのアミド類などが好ましいものとして挙げるこ
とができる。
酸誘導体(XXIII) を通常の方法で加水分解して、カルボ
キシル基の保護基をはずすための工程である。反応は塩
酸や硫酸などの酸性条件下、または水酸化ナトリウムや
水酸化カリウムなどのアルカリ性条件下で行われる。反
応溶媒は、通常用いられる反応に関与しないものであれ
ば、いかなる有機溶媒でも用いることができる。反応温
度は、0℃から溶媒の還流温度である。
ゾリルアルデヒド(XXII)から直接一般式(XXIV) で表さ
れるプロペン酸誘導体を得ることができる。例えば、化
合物(XXII)をクネーフェナーゲル(Knoevenagel)型縮合
反応に付して化合物(XXIV)を得ることができる。この
場合、触媒量のアミン存在下で反応を進行させるが、ア
ミンとしては、アンモニウム塩、一級アミンおよび二級
アミンが好ましい。反応溶媒としては、反応に関与しな
い有機溶媒であればいかなるもの用いることができる
が、好ましくは、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系
有機溶媒を挙げることができる。反応温度は、室温から
溶媒の還流温度が好ましい。
式(XXIV)で表されるプロペン酸誘導体と一般式(X) で表
されるアミンを縮合させて目的化合物(XXV) を得る方法
である。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる
有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミドなどを使用することができる。
る方法が用いられるが、例としては、DCC法またはD
CC−付加物法、例えば、DCC−HOBT法、DCC
−HONSu法及びそれらに準拠した改良法、すなわ
ち、EDCl−HOBT法などを挙げることができる。
て、目的化合物(XXV) を得る方法もある。すなわち、一
般式(XXIV)を塩化チオニルやオキシ塩化リンなどで処理
して酸ハライドにしたり、クロロぎ酸イソブチル(IB
CF)、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,
2−ジヒドロキシキノリン(EEDQ)やクロロアジド
(DPPA)を用いて酸アジドに導いたり、p−ニトロ
フェニルフェニル(−ONp)エステル、N−ヒドロキ
シこはく酸イミド(−ONSu)エステルなどの活性エ
ステルに導くことができる。このようにして得られた反
応性誘導体とアミン(X) を上記有機溶媒中反応させるこ
とにより、目的化合物(XXV) を得る方法である。前者の
反応も、後者の反応も反応温度は0℃から溶媒の還流温
度である。
的な原料化合物の製造方法を示す。
中V及びEは前記の意味を有する。)で示される基を意
味する。](XXVI)で表される時、以下の方法によって製
造することができる。
味を有する。]
(XXVII) を塩基存在下一般式(XXVIII)で表されるアルデ
ヒドと反応させて一般式(XXIX)で表されるアルコール体
を得る工程である。塩基は、n−ブチルリチウムなどの
強塩基などが好ましい。反応は、低温下で行うのが好ま
しいが、特に−78℃〜−20℃が好ましい。
ル体(XXIX)を光延反応に付して一般式(XXX) で表される
フタル酸イミドの誘導体を得る反応である。使用する有
機溶媒は、反応に関与しない有機溶媒であれば、あらゆ
るものが使用できるが、好ましくは、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼンなどを挙げる
ことができる。この有機溶媒にアルコール体(XXIX)を溶
解させトリフェニルフォスフィン、フタル酸イミド及び
アゾジカルボン酸ジエチルを加える。これらを反応溶媒
に加える順序は適宜変更することができる。反応温度
は、−50℃〜60℃であり、好ましくは、−30℃〜
室温である。
イミドの誘導体(XXX) にアルコール中でヒドラジンを作
用させて一般式(XXVI)で表されるアミンを得る工程であ
る。反応温度は、室温から還流温度である。
N−NR24−CH2 −R25で示される化合物(XXXIII)で
示される化合物は、以下の方法でも製造することができ
る。
なる置換されていてもよいアリール基又は置換されてい
てもよいヘテロアリール基を意味する。Lはハロゲン原
子、p−トルエンスルホニル基などの脱離基を示す。) すなわち、一般式(XXXI)で示される化合物および一般式
(XXXII) で示される化合物を有機溶媒中反応させること
によって目的化合物(XXXIII) を得る反応である。有機
溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使
用することができるが、好ましくは、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、
トルエンなどの炭化水素系有機溶媒、ジメチルホルムア
ミドなどを挙げることができる。反応温度は、室温から
溶媒の還流温度内で任意に選択できる。
N−CHR26−CH2−R27(式中R26及びR27は、同
一又は相異なる置換されていてもよいアリール基又は置
換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。)で
示される化合物(XXXVII)は、以下の方法で得ることがで
きる。
を有する。Uはハロゲン原子を意味する。) すなわち、一般式(XXXIV) で示されるハロゲン化合物に
適当な金属を作用させて活性体とし、これとアルデヒド
を反応させてアルコール体(XXXV)を得る反応である。具
体的には、通常用いられるあらゆる方法が用いられる
が、例を挙げれば、バービアール(Barbier) 型反応や、
グリニヤール型反応などを挙げることができる。
合物(XXXIV) とリチウムを反応に関与しない溶媒中で反
応させた後、アルデヒドを作用させれば良い。この場合
の有機溶媒として好ましいものは、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの
炭化水素系溶媒などを挙げることができる。また、活性
体をつくる段階において、超音波照射すると、好ましい
結果を得ることができる。
ず、化合物(XXXIV) とマグネシウムを有機溶媒中作用さ
せ活性体とした後、アルデヒドを反応させればよい。反
応温度は、−50℃から溶媒の沸点の間で任意に選択す
ることができる。
XXX)は以下のように製造することができる。 (1)
I)を、キラルなカルボン酸又はキラルなスルホン酸ある
いはこれらの誘導体と縮合反応を行いジアステレオマー
(XXXVIII) を得、化合物(XXXVIII) を通常のカラムクロ
マトグラフィーにより分離してキラルな化合物(XXXIX)
を得、次いで、これを酸性条件下加水分解することによ
って目的とする光学活性アミン(XXXX)を得る方法であ
る。
合反応は、常法により行われる。一例を挙げれば、DC
C法、DCC−HOBT法、DCC−HONSu法及び
これらに準拠した改良法例えばEDCl−HOBt法な
どを用いることができる。又この場合の反応溶媒として
は、反応に関与しないあらゆる有機溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、
ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトニトリル等を挙げることができる。
は、酸ハライドや、酸無水物、酸アジド又は活性エステ
ルなどを挙げることができる。キラルなカルボン酸ある
いはその誘導体としては、(+)−マンデル酸や(−)
−マンデル酸、キラルなアミノ酸誘導体、(+)−酒石
酸、(+)−カンファースルホン酸、(+)−フェニル
エタンスルホン酸又は(−)−フェニルエタンスルホン
酸並びにこれらの誘導体などを挙げることができる。化
合物(XXXIX) から化合物(XXXX)への反応は、水系で、塩
酸、硫酸などの強酸性下、通常は、室温から還流温度で
行われる。
合物(XXVI)から直接光学活性化合物(XXXX)を得ることも
できる。すなわち、化合物(XXVI)とキラルなカルボン酸
あるいはスルホン酸とで塩をつくり、これを分別再結晶
を繰り返すことによって、精製し、脱塩することによ
り、キラルなアミンを得る方法である。分割剤であるキ
ラルなカルボン酸あるいはキラルなスルホン酸は、上述
(1)と同様のものを用いることができる。分別再結晶
に用いる溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、水あるいはこれらの混合溶媒
などを一例として挙げることができる。反応温度は、−
20℃〜溶媒の還流温度内で任意に選択できる。
ために、薬理実験例を掲げる。
(+)−(E)−N−{1−(4−クロロピリジン−2
−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−エチル}−3
−{(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4
−イル}−2−プロペン酸アミドを被検化合物に用い
た。 1.グリセロール誘発腎障害モデルに対する作用 i)実験方法 体重200g 〜230g の8週齢雄性フィッシャー34
4系ラットを、使用前に18時間絶水した。その後、被
検化合物投与群には、0.3mg/5ml/kgを、対照群に
は溶媒(2%ツイン(tween)80 溶液)を5ml/kg強制的
に経口投与した。被検化合物または溶媒の投与60分後
に生理食塩水に溶解した50%グリセロール溶液を左右
大腿筋に10ml/kg筋肉内投与した。グリセロール筋注
後給水し、約24時間後にラットをエーテル麻酔して採
血した。血液は、遠心分離して血清を集め、尿素窒素お
よびクレアチニンを測定した。
する作用 i)実験方法 体重170g 〜200g の7週齢雄性フィッシャー34
4系ラットにシスプラチン6mg/5ml/kgを皮下投与し
た。ただちに被検化合物群には、1mg/5ml/kgを、対
照群には溶媒(2%ツイン80溶液)5ml/kgをラットに
強制的に経口投与した。投与6時間後に、被検化合物群
には、被検化合物を、対照群には溶媒を、先と同様に投
与し、その後翌日に1日2回、3日目、4日目に1日1
回同様に投与した、5日目に、ラットをエーテル麻酔し
て採血し、血清中尿素窒素およびクレアチニンを測定し
た。
トを使用18時間前から絶食した。被検化合物群には、
0.4%ツイン80/生理食塩水溶液にて懸濁した被検化
合物を1mg/25ml/kgを、対照群には0.4%ツイン
80/生理食塩水溶液を同様量強制的に経口投与した。投
与後、ただちにラットを個別代謝ケージに入れて2時間
採尿した。尿量を測定後、尿中尿酸濃度を測定して、尿
酸排泄量を計算した。なお。対照群には6例、被検化合
物投与群には3例を使用し、その平均値から尿酸排泄増
加割合を求めた。
605%、尿酸排泄量は、166%であった。
撲殺後、素早く心臓を摘出し、95%酸素+5%二酸化
炭素を飽和したクレブス−ホイセライト(Krebs-Heusel
eit)液中にて右心房を切り出した。この標本を37℃の
栄養液を満たしたマグヌス管(容量6ml)中に懸垂し、
上記と同様の混合ガスを通気した。約0.5g の負荷の
もとに張力の変化を等尺性に測定し、この信号をトリガ
ーとして心拍タコメーターにより自発拍動数をカウント
し記録した。標本が安定した後、ジピリダモール10-5
モルを添加し、更に被検化合物投与群には被検化合物群
には、DMSOに溶解した被検化合物を、また対照群に
は、被検物質投与群と同量の溶媒(DMSO)を、直接
マグヌス管中に添加し20分処置した。その後アデノシ
ン10-8〜10-2モルを自動拍動数が停止するまで累積
的に添加した。アデノシンによる拍動数減少作用のEC
50値をそれぞれ算出し、アデノシン拮抗作用をpA2 値
(−logM) として表示した。
拮抗作用を有し、該作用に有効な疾患の予防・治療に有
効である。具体的な疾患名を挙げれば、肝性浮腫、腎性
浮腫若しくは心性浮腫などの浮腫、高血圧症、急性腎不
全または慢性腎不全などに有効である。ことに、腎不全
に関しては、上述薬理実験例に示す如く、前もって本発
明化合物を投与することにより、腎不全の発症を抑制す
る作用があり、本発明化合物は、上記疾患の予防にも有
効であることが明らかである。
高いので、その意味からも、本発明は有用であるといえ
る。
として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与に
より投与することができる。投与量は、患者の症状及び
その程度、患者の年齢、性別、体重、薬剤に対する感受
性、投与方法、投与時期、投与の間隔、医薬製剤の種類
及び性質、同時に投与する他剤の種類などにより特に限
定はされない。一例として挙げると、経口投与の場合、
通常成人1日当たり約0.1mg〜1000mg、好ましく
は0.5mg〜500mg、更に好ましくは1〜10mgを1
日1〜数回、好ましくは1〜2回に分けて投与する。注
射の場合は、0.1μg/kg〜100μg/kgである。
法により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場
合は、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法
により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どとする。
ターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロー
ス、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、
ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カ
ルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤として
は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤
としては、医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これら
の錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に
より適宜コーティングすることはもちろんさしつかえな
い。注射剤を調製する場合には、主薬に、必要によりpH
調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常
法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言
うまでもない。また実施例に先んじて、本発明化合物の
原料化合物の製造例を示す。
エタノール溶液50mlに酢酸ナトリウム66.9g を水
に溶かして500mlにしたものおよび塩酸セミカルバジ
ッド49.9g を加え、3時間加熱還流した。析出した
結晶を濾取した。収量72.3g 。 ・融点 205〜207℃ ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ(ppm) 2.16 (3H,s) 6.58 (2H,br-s) 7.12 (1H,dt,J=8Hz,1H
z) 7.37 (1H,dd,J=8Hz,8Hz) 7.61 (1H,d,J=8Hz) 7.50 (1
H,dt,J=8Hz,1Hz) 9.39 (1H,s)
15 (1H,d,J=3Hz) 9.35 (1H,s)
m) 2.16 (3H,s) 6.32 (2H,br-s) 7.04 (1H,d,J=4Hz) 7.
21 (1H,d,J=4Hz) 9.49 (1H,s)
カルボキシアルデヒド
ンを用い、J.Heterocyclic Chem.,7,25(1970).の方法に
準じて、合成した。エタノール−水から再結晶した。収
量48.5g 。
10.00 (1H,s)
−1H−4−ピラゾールカルボキシアルデヒド
た。 ・融点 97〜99℃ ・1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm) 2.54 (3H,s) 6.81 (1H,d,J=4Hz) 7.54 (1H,d,J=4Hz)
8.13 (1H,s) 10.06 (1H,s)
ピラゾールカルボキシアルデヒド
10.03(1H,s)
酸カリウム5.7g を水50mlに懸濁し10℃で7時間
攪拌した。固体を濾去し、次いで濃塩酸で中和した。ク
ロロホルムで水層を1回洗浄し、次いで水を減圧留去し
た。残渣にメタノールを加え、濾過し、メタノールを減
圧留去した。こうして得た残渣にテトラヒドロフラン5
0mlを加え、氷冷下リチウムアルミニウムハイドライド
3.4gを少しずつ加えた。室温で1.5時間攪拌し、
次いで塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジク
ロロメタン:エタノール=30:1)で精製し、油状物
質を得た。
-7.98(1H,m) 8.58-8.62(1H,m)
ピラゾール−4−イル)−2−プロペン酸エチル プロパギルアルデヒド5.0g をジメチルホルムアミド
40mlに溶かし、室温でアジ化ナトリウム2.4g を加
えた。65℃にて4時間攪拌し、水を加え酢酸エチルで
抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をテトラヒドロフランに溶かし、室温で水素
化ナトリウム、次いでジエチルホスホノ酢酸エチルを加
え、1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、
乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、褐色油状物を得た。
36(2H,q,J=7Hz) 6.82(1H,d,J=16Hz) 7.40-7.52(3H,m) 7.37-7.43(2H,m) 7.75(1H,d,J=16H
z)
オロキサン−3−イル)−2−プロペン酸エチル 4−フェニル−3−フルオロキサンメタノール1.5g
、活性二酸化マンガン9.4g をクロロホルム50ml
に懸濁し、室温で2時間攪拌した。二酸化マンガンを濾
去し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン
20mlに溶かし、室温で水素化ナトリウム230mgを加
えた。発泡が終わってから、ジエチルホスホノ酢酸エチ
ル1.2mlを加え1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)で精製し油状
物質を得た。
4.25(2H,q,J=7Hz) 7.28(1H,d,J=16Hz) 7.39(1H,d,J=16Hz) 7.55-7.66(5H,m)
リジン−3−イル)−2−プロペン酸エチル
t,J=7Hz) 4.12(2H,q,J=7Hz) 6.43(1H,d,J=16Hz) 7.32(1H,dd,J=5,8Hz) 7.42-7.58(5H,m) 7.78(1H,d,J=
16Hz) 7.97(1H,d,J=8Hz) 8.70(1H,dd,J=2,5Hz)
ル)−2−プロペン酸エチル
ヒドロフラン懸濁液30mlに、ジエチルホスホノ酢酸エ
チル49.3g のテトラヒドロフラン溶液180mlを氷
冷下滴下した。30分攪拌後、3−フェニル−1H−ピ
ラゾール−4−カルボキシアルデヒド34.4g のテト
ラヒドロフラン溶液250mlを氷冷下加え、室温で12
時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸
エチルで抽出し、乾燥濃縮後、イソプロピルエーテル−
n−ヘキサンより再結晶した。収量36.3g。
=16Hz) 7.43〜7.55 (5H,m) 7.67 (1H,d,J=7Hz) 7.85 (1H,s)
ゾール−4−イル}−2−プロペン酸エチル
=16Hz) 7.15 (1H,m) 7.11 〜7.32 (2H,m) 7.45 (1H,m) 7.66
(1H,d,J=16Hz) 7.88 (1H,s)
1H−ピラゾール−4−イル}−2−プロペン酸エチル
J=4Hz) 7.80 (1H,d,J=16Hz) 7.85(1H,s)
イル)−1H−ピラゾール−4−イル}−2−プロペン
酸エチル
(2H,q,J=7Hz) 6.13 (1H,d,J=3Hz) 6.59 (1H,d,J=3Hz) 7.27 (1H,s)
7.83 (1H,s)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル}−2−プロペン酸
エチル
=15Hz) 6.96 (1H,d,J=4Hz) 7.07 (1H,d,J=4Hz) 7.73 (1H,d,J
=15Hz) 7.87 (1H,s)
ル)−2−プロペン酸
ル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−プロペン酸エ
チル35.7g にエタノール200mlおよび10%水酸
化ナトリウム水溶液180mlを加え、1時間半加熱還流
した。反応液を約2分の3位まで濃縮した後、3N塩酸
で中和し、析出した結晶を濾取した。収量31.3g。
J=16Hz) 8.26 (1H,bs)
ゾール−4−イル}−2−プロペン酸
J=16Hz) 7.59 (1H,m) 8.33 (1H,br-s)
きた。50ml フラスコ中で、3-(3- フルオロフェニル)-
1H- ピラゾール-4- カルボキサアルデヒド (2g; 10.5 m
mol) 、 ジエチルフォスフォノ酢酸エチル (3.25 g;
14.5 mmol) 、ナトリウムメチラート メタノール溶液
(28%、 2.6 g; 12.0mmol) とテトラハイドロフラン
(20 ml) からなる混合液を室温で24時間撹拌した。反
応終了後、1N 苛性ソーダ水溶液 (50 ml) を加え、さ
らに36時間撹拌した。反応液を1N 塩酸水溶液で中和
し、水 (50 ml) を加えて析出する沈殿を濾取した。得
られた濾過体を水洗した後、良く乾燥して、アセトン
(15 ml )中で一時間撹拌を続けた。さらに、イソプロ
ピルエーテル (15 ml) を加え、結晶を濾取して標題化
合物を 1.89 g ( 収率 79%) 得た。
1H−ピラゾール−4−イル}−2−プロペン酸
7.12 (1H,br-s) 7.64 (1H,d,J=16Hz) 8.27 (1H,br-s)
イル)−1H−ピラゾール−4−イル}−2−プロペン
酸
(1H,d,J=3Hz) 7.79 (1H,s) 8.01 (1H,br-s)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル}−2−プロペン酸
m) 6.37 (1H,d,J=16Hz) 7.18 (1H,d,J=4Hz) 7.21 (1H,d,
J=4Hz) 7.60 (1H,d,J=16Hz) 8.39 (1H,s)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−プロペン酸
(1H,d,J=16Hz) 7.15(1H,bs) 7.32(1H,bs) 7.59(1H,
d,J=16Hz) 8.40(1H,bs)
フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−
2−プロペン酸
(3H,s) 2.29(3H,s) 6.16(1H,s) 6.22(1H,d,J=16Hz) 7.35(1H,d,J=16Hz) 8.16(1H,s)
ニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−プロペン
酸
(3H,s) 6.29(1H,d,J=16Hz) 7.11(2H,d,J=9Hz) 7.45(2H,d,J=9Hz) 7.48(1H,d,J=16Hz) 8.20(1H,bs)
ルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イル]−2−
プロペン酸
(1H,d,J=16Hz) 7.50(1H,d,J=16Hz) 7.76(2H,d,J=8Hz) 7.90(2H,d,J=8Hz) 8.40(1H,bs)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−プロペン酸
(1H,d,J=16Hz) 7.46(1H,d,J=16Hz) 7.75(1H,dd,J=8,8
Hz) 7.87(1H,dd,J=1,8Hz) 7.93(1H,d,J=8Hz) 7.99(1H,s)
8.38(1H,bs)
フェニル)−ピラゾール−4−イル]−2−プロペン酸
(1H,d,J=16Hz) 7.47(1H,d,J=16Hz) 7.60(1H,dd,J=8,
8Hz) 7.96(1H,d,J=8Hz) 8.22-8.32(2H,m) 8.37(1H,bs)
ルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イル]−2−
プロペン酸
(1H,d,J=16Hz) 7.44(1H,d,J=16Hz) 7.70-7.83(4H,m)
8.33(1H,bs)
ゾール−4−イル)−3−メチル−2−プロペン酸
(3H,s) 7.40-7.52(6H,m) 8.02(1H,bs)
フラン−5−イル)ピラゾール−4−イル]−2−プロ
ペン酸
(1H,BS) 6.32(1H,d,J=16Hz) 6.69(1H,bs) 7.79(1H,
d,J=16Hz) 8.21(1H,bs)
ゾール−4−イル)−2−プロペン酸
(1H,d,J=16Hz) 7.40-7.60(6H,m) 8.24(1H,bs)
3−イル)ピラゾール−4−イル]−2−プロペン酸
J=5,8Hz) 7.95(1H,dt,J=2,8Hz) 8.37(1H,bs) 8.65(1H,dd,J=2,5
Hz) 8.73(1H,dd,J=1,2Hz)
ルピラゾール−4−イル)−2−プロペン酸
H,d,J=16Hz) 7.34(2H,d,J=8Hz) 7.40(2H,d,J=8Hz) 7.47(1H,d,J=16Hz) 8.22(1H,bs)
ルピラゾ−ル−4−イル)−2−プロペン酸
(3H,s) 6.30(1H,d,J=16Hz) 7.32-7.50(4H,m) 7.47(1
H,d,J=16Hz) 8.32(1H,bs)
ニルピラゾール−4−イル)−2−プロペン酸
(1H,t,J=8Hz) 7.18(1H,d,J=8Hz) 7.24(1H,d,J=16Hz) 7.26(1H,dd,J=2,8Hz) 7.47(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.12
(1H,bs)
ルピラゾール−4−イル)−2−プロペン酸
(1H,d,J=16Hz) 7.17(1H,d,J=16Hz) 7.40-7.66(5H,m)
8.28(1H,bs)
フェニル)ピラゾール−4−イル]−2−プロペン酸 ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;6.37(1H,d,J=16H
z) 7.51(1H,d,J=16Hz) 7.82(2H,d,J=8Hz) 8.37(2H,d,J=8Hz) 8.50(1H,bs)
−2−イル)ピラゾール−4−イル]−2−プロペン酸 ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;6.35(1H,d,J=16H
z) 7.21(1H,dd,J=4,6Hz) 7.33(1H,bs) 7.66(1H,d,J=16Hz) 7.67(1H,bs) 8.33(1H,bs)
ェン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル}−2
−プロペン酸 ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;2.16(3H,s) 6.21
(1H,d,J=16Hz) 7.08(1H,d,J=5Hz) 7.37(1H,d,J=16Hz) 7.62(1H,d,J=5Hz) 8.29(1Hz,s)
メチルフラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イ
ル}−2−プロペン酸 ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;1.20(3H,t,J=7Hz)
2.25(3H,s) 2.63(2H,dd,J=7.14) 6.16(1H,s) 6.21(1H,d,J=16Hz) 7.35(1H,d,J=16Hz) 8.16(1H,s)
H−イミダゾール−5−イル)−2−プロペン酸 ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;7.12(1H,d,J=16H
z) 7.44(1H,dJ=16Hz) 7.52-7.67(6H,m) 7.72(2H,dd,J=1.8Hz) 8.35-8.42(2H,m)
ジン−2−イル)}エチルアルコール
ラン500mlに溶かし−60℃〜−55℃に冷却した。
これに、2.5Mn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液9
9.6mlを内温が−55℃を越えないように少しずつ滴
下した。滴下終了後20分間攪拌し、これに4−クロロ
−2−ピリジンカルボキシアルデヒド32.0g のテト
ラヒドロフラン溶液を内温−55℃以下で滴下した。冷
浴を取り除き20分間攪拌した後、水を加え酢酸エチル
で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル−ヘキサン=2:1)で精製し、標題化合物21.9
g を油状物質として得た。
21 (3H,m) 8.44 (1H,d,J=6Hz) 8.52 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
メチルイミダゾール−2−イル)エチルアルコール
得た。 ・1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm) 2.20 (1H,dd,J=3Hz,16Hz) 2.28 (1H,dd,J=10Hz,16Hz) 4.20 (1H,dd,J=3Hz,10Hz) 6.73 (1H,d,J=2Hz) 6.82〜
6.85 (2H,m) 6.98 (1H,d,J=2Hz) 7.06 〜7.10 (8H,m) 7.30 〜7.35
(9H,m)
ル)エチルアルコール
ラン溶液50mlを−65℃に冷却し、2.5Mn−ブチ
ルリチウム/へキサン溶液26.4mlを滴下した。内温
−50℃〜−30℃にて30分攪拌後、−50℃にて3
−クロロベンズアルデヒド8.85g のテトラヒドロフ
ラン溶液50mlを滴下した。0℃まで昇温させ、冷却後
塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。収量1
3.5g 。精製せず次の反応に用いた。
=8Hz) 7.17〜7.33 (m,4H) 7.44 (1H,d,J=2Hz) 7.64 (1H,m) 8.54 (1H,d,J=5Hz)
ン−2−イル)エチルアルコール
ラン1363mlに溶解し、窒素気流下−50℃で2.5
Mn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液237.2mlを加
えた。同温で50分攪拌後、6−クロロ−2−ピリジン
カルボキシアルデヒド76.2g をテトラヒドロフラン
1363mlに溶解し、−50℃で加えた。更に同温で3
0分攪拌後、室温下0℃に昇温し、水を加えて反応を終
結させた。酢酸エチルおよび水を加え、標題化合物を酢
酸エチル層に抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。反応液を濃縮後、シリカクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製
し、標題化合物38.7g を得た。
(3H,m) 7.51〜7.66 (3H,m) 8.50 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
懸濁し、ベンジルブロマイド15.9g をジエチルエー
テル100mlを用いてゆっくり加えた。1時間還流下反
応させた後、室温に放冷、3−ピリジンアルデヒド10
g をジエチルエーテル100mlを用いて加えた。そのま
ま室温下1時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液に
あけ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンで順に抽出し
た。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
表題化合物2g を得た。 ・1H−NMR(CDCl3 )δ;3.00(1H,dd,,J=7,14H
z) 3.03(1H,dd,J=8.14Hz) 4.95(1H,dd,J=7,8Hz) 7.10-7.33(6H,m) 7.68(1H,m) 8.47(1H,dd,J=2.4Hz)
8.49(1H,d,J=2Hz)
ボニルピリジン−6−イル)エタノール 2−カルボキシ−6−メチルピリジン10g 、ヘキサメ
チルホスホラミド70ml、テトラヒドロフラン200ml
を混合し、−50℃窒素下で1.6Mn−ブチルリチウ
ムへキサン溶液100mlを加えた。−10℃に昇温し、
同温で1時間攪拌後、再び−50℃に冷却し、3−クロ
ロベンズアルデヒド10.3g をテトラヒドロフラン1
00mlを用いて加えた。室温に昇温し、水を加え、反応
を停止後、濃縮した。更に水を加え、塩酸でpH3−4
とし、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。こうして
得られた粗カルボン酸体9.39g を得た。これを、エ
タノール中で硫酸を触媒としてエチルエステル化し、表
題化合物8.6g を得た。 ・1H−NMR(CDCl3 )δ;1.45(3H,t,J=7Hz) 3.
20(2H,d,J=6Hz) 4.46(2H,dd,J=7,14Hz) 5.20(1H,t,J=6Hz) 7.20-7.34(4H,m) 7.47(1Hm) 7.79
(1H,dd,J=8,8Hz) 8.02(1H,dd,J=1,8Hz)
下の化合物を得た。 1,2−ジ−(ピリジン−2−イル)エタノール 2−メチルピリジン23.65g をテトラヒドロフラン
500mlに溶解し、−50℃窒素気流下で1.6Mn−
ブチルリチウムへキサン溶液175mlを加えた。攪拌
下、室温に昇温し、2−ピリジンアルデヒド27.2g
をテトラヒドロフラン200mlを用いて加えた。そのま
ま室温で30分攪拌後、水を加え、酢酸エチル、ジクロ
ロメタンで順次抽出した。抽出液は、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製して表題化合物18.95g を得た。 ・1H−NMR(CDCl3 )δ;3.14(1H,dd,J=9,15Hz)
3.37(1H,dd,J=3,15Hz) 5.23(1H,dd,J=3,9Hz) 7.15-7.20(3H,m) 7.51(1H,ddd,J=1,2,8Hz) 7.61(1H,d
dd,J=2,8,8Hz) 7.68(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.52(1H,dd,J=2,5Hz) 8.55(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
−(ピリジン−2−イル)エタノール・1H−NMR(C
DCl3 )δ;3.11(1H,d,J=4Hz) 3.12(1H,d,J=8Hz)
5.06(2H,s) 5.14(1H,dd,J=4,8Hz) 6.88(1H,ddd,J=1,2,8Hz) 7.00
(1H,dd,J=1,8Hz) 7.07-7.11(2H,m) 7.18(1H,dd,J=2,5,8Hz) 7.25(1H,d
d,J=8,8Hz) 7.29-7.46(5H,m) 7.61(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.52(1H,d
dd,J=1,2,5Hz)
フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−エタノール ・1H−NMR(CDCl3 )δ;3.07(1H,dd,J=4,15Hz)
3.13(1H,dd,J=9,15Hz) 3.88(3H,s) 5.09(1H,dd,J=4,9Hz) 5.14(2H,s) 6.83-6.86(2H,m)
7.10(1H,s) 7.18(1H,ddd,J=1,5,8Hz) 7.30(1H,m) 7.36(2H,ddd,J
=1,8,8Hz) 7.43(2H,dd,J=1,8Hz) 7.61(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.52(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
ル)−2−(ピリジン−2−イル)}エタノール ・1H−NMR(CDCl3 )δ;3.06(1H,dd,J=3,15Hz)
3.12(1H,dd,J=9,15Hz) 5.08(1H,d,J=3,9Hz) 5.95(2H,s) 6.78(1H,d,J=8Hz) 6.87(1H,ddd,J=1,2,8H
z) 6.96(1H,d,J=2Hz) 7.11(1H,d,J=8Hz) 7.19(1H,ddd,J=
1,5,8Hz) 7.63(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.54(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
2−(ピリジン−2−イル)}エタノール ・1H−NMR(CDCl3 )δ;3.09(1H,dd,J=9,15Hz)
3.19(1H,dd,J=3,15Hz) 3.86(3H,s) 3.88(3H,s) 5.45(1H,dd,J=3,9Hz) 5.84(1H,s br) 6.84(1H,dd,J=
2,8Hz) 7.06(1H,dd,J=8,8Hz) 7.10(1H,d,J=8Hz) 7.13(1H,dd
d,J=1,2,8Hz) 7.18(1H,ddd,J=1,5,8Hz) 7.61(1H,dddJ=2,8,8Hz) 8.54(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
−(ピリジン−2−イル)エタノール・1H−NMR(C
DCl3 )δ;3.10(2H,d,J=6Hz) 3.76(6H,s) 5.11(1
H,t,J=6Hz) 6.37(1H,dd,J=2,2Hz) 6.60(2H,d,J=2Hz) 7.12(1H,d,J
=8Hz) 7.18(1H,dd,J=5,8Hz) 7.62(2H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.53
(1H,dd,J=2,5Hz)
−メチルピリジン−2−イル)エタノール ・1H−NMR(CDCl3 )δ;2.32(3H,s) 3.08(2H,
d,J=6Hz) 3.81(3H,s) 5.11(1H,t,J=6Hz) 6.81(1H,dd,J=2,8Hz) 6.93-7.06(3H,m) 7.25(1H,dd,J
=8,8Hz) 7.43(1H,dd,J=2,8Hz) 8.36(1H,d,J=2Hz)
−メチルピリジン−2−イル)エタノール ・1H−NMR(CDCl3 )δ;2.56(3H,s) 3.07(2H,
d,J=6Hz) 3.81(3H,s) 5.11(1H,t,J=6Hz) 6.81(1H,ddd,J=2,2,8Hz) 6.91(1H,d,J=8Hz) 6.97-7.6
0(3H,m) 7.26(1H,dd,J=8,8Hz) 7.51(1H,dd,J=8,8Hz)
メチルピリジン−2−イル)エタノール ・1H−NMR(CDCl3 )δ;2.56(3H,s) 3.04(2H,
d,J=6Hz) 5.10(1H,t,J=6Hz) 6.90(1H,d,J=8Hz) 7.05(1H,d,J=8Hz) 7.19-7.63(3H,m) 7.45(1H,dd,J=2,
2Hz) 2.52(1H,dd,J=8,8Hz)
メチルピリジン−2−イル)エタノール ・1H−NMR(CDCl3 )δ;2.21(3H,s) 2.87(1H,
dd,J=10,14Hz) 3.07(1H,dd,J=3,14Hz) 5.24(1H,dd,J=3,10Hz) 7.12(1H,dd,J=5,10Hz) 7.23-
7.33(3H,m) 7.44-7.49(2H,m) 8.38(1H,dd,J=2,5Hz)
(ピリジン−2−イル)}エチル]フタルイミド
−2−(ピリジン−2−イル)}エチルアルコール2
1.9g 、トリフェニルホスフィン27.1g 、フタル
イミド15.2g をテトラヒドロフラン200mlに溶か
し、−20℃に冷却した。これに、ジエチルアゾジカル
ボキシレート18.0g のテトラヒドロフラン溶液を滴
下した。滴下終了後、室温に戻し、20分間攪拌した。
塩酸水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、塩酸水溶液を
炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を加熱留去した後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=3:1〜1:1)で精製し、標題化合物23.4g
(収率:68.8%)を結晶として得た。
2−イル)エチル}フタルイミド
ラヒドロフラン溶液70mlを−50℃に冷却し、アゾジ
カルボン酸ジエチル11.0g のテトラヒドロフラン溶
液40mlをゆっくり滴下した。−30℃にて30分攪拌
後、製造例19で得られた粗1−(3−クロロフェニ
ル)−2−(ピリジン−2−イル)エチルアルコール1
3.4g のテトラヒドロフラン溶液50mlを滴下した。
同温を保持しながら30分攪拌後フタルイミド9.28
g を加え、室温にて30分攪拌した。酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチ
ルの混合溶媒にて溶出した。収量12.9g 。
=8Hz) 7.22〜7.29 (2H,m) 7.47 〜7.53 (2H,m) 7.60 (1H,d,
J=2Hz) 7.63〜7.68 (2H,m) 7.73〜7.78 (2H,m) 8.48 (1H,d,J=
5Hz)
(ピリジン−2−イル)エチル}フタルイミド
リジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチ
ルアルコール38.6g 、トリフェニルホスフィン4
7.8g 、フタルイミド26.8g をテトラヒドロフラ
ン500mlに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル31.
7g を加え、終夜室温で攪拌した。反応液を濃縮し、ジ
エチルエーテルを加え不要物を濾別した。濾液をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)により精製し、標題化合物を粗精製物として77.
1g 得た。
(7H,m) 8.41 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
ン−2−イル)エチルアミン
クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イ
ル)エチル}フタルイミド77g 、ヒドラジン1水和物
16.5g をメタノール1lに混合し、2時間加熱還流
下反応させた。室温に放置した後、析出した結晶を濾別
し、濾液を濃縮した。水、酢酸エチルを加え、酢酸エチ
ル層に目的化合物を抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後シリカゲルクロマトグ
ラフィー(メタノール:ジクロロメタン=5:95)で
精製し、標題化合物22.38g を得た。
0 (1H,t,J=8Hz) 7.56 (1H,t,J=8Hz) 7.57 (1H,td,J=8,2Hz) 8.56 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
メチルイミダゾール−2−イル)エチルアミン
た。 ・1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm) 2.19 (2H,d,J=7Hz) 3.94 (1H,t,J=7Hz) 6.75 (1H,d,J
=2Hz) 6.83〜6.86 (1H,m) 6.90 〜6.93 (1H,m) 6.99 (1H,d,
J=2Hz) 7.03〜7.13 (8H,m) 7.25 〜7.36 (9H,m)
ジン−2−イル)}エチルアミン
クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イ
ル)}エチル]フタルイミド99g をエタノール1lに
とかし、ヒドラジン1水和物41mlを加えて1時間還流
した。析出した白色固体を濾去し、濾液を減圧留去し
た。再度固体を濾去した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製
し、標題化合物38.6gを油状物質として得た。
d,J=5,14Hz) 4.50 (1H,dd,J=5,9Hz) 7.08 (1H,d,J=8Hz) 7.14 (1H,
ddd,J=1,5,8Hz) 7.17 (1H,dd,J=2,5Hz) 7.34 (1H,d,J=2Hz) 7.57 (1H,
td,J=8,2Hz) 8.47 (1H,d,J=6Hz) 8.57 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
ジン−2−イル)}エチルアミン
チルジシラザン2.5g (15.5mmol)のテトラヒド
ロフラン(6ml)溶液を−20℃に冷却し、−15℃を
越えないように1.65M n−ブチルリチウム/n−
ヘキサン9.4ml(15.5mmol)を3分間要して滴下
し、−20℃で15分間攪拌した。次いで、この溶液に
4−クロロ−2−ピリジルアルデヒド2.0g (14.
1mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を−15℃
を越えないように3分間要して滴下し、−10℃まで昇
温させ、15分間攪拌して、2−(メチル−N−トリメ
チルシラニルイミノ)−4−クロロピリジンを得た。
ol)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液を−65℃に
冷却し−55℃を越えないように1.65M n−ブチ
ルリチウム/n−ヘキサン溶液10.3ml(17.0mm
ol)を3分間要して滴下し−65℃で45分間攪拌し
た。
(メチル−N−トリメチルシラニルイミノ)−4−クロ
ロピリジンを−60℃を越えないように2分間を要して
滴下し、−65℃で15分間攪拌した。得られた反応液
を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlで希釈後、酢酸
エチル100mlで2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
たあと減圧乾固し、標題化合物の粗生成物を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−
ジクロロメタン系)で精製し、緑色油状の標題化合物を
得た。
ル)エチルアミン
ロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル}
フタルイミド12.7g に、抱水ヒドラジン5.25g
のエタノール溶液150mlを加え、2時間加熱還流し
た。析出した結晶を濾別し、濾液を濃縮し、酢酸エチル
を加え、再度析出した不要物を濾別後、濾液を濃縮する
ことにより、標題化合物を得た。収量7.9g 。
H,d,J=5Hz)
2−(ピリジン−2−イル)}エチルアミン
2−(ピリジン−2−イル)}エチルアミン36g 、R
−(−)−マンデル酸25.73g 、塩酸1−(3−ジ
メチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド3
2.43g 、1−ヒドロキシベンズトリアゾール22.
86g 、トリエチルアミン23、57mg、テトラヒドロ
フラン500mlの化合物を45分加熱還流した。反応液
を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を順次加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。クロロホルム:磯プロピ
ルアルコール=100:1(V/V)より、50:1
(V/V)まで暫時溶出し、先に出てきたジアステレオ
マーを分取した。酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、
24.3g を得た。こうして得られた結晶を、6N塩酸
中で2時間加熱還流した後、1N水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、上記化合物を13.1g 得た。
タノール) ・1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm) 3.03(1H,dd,J=14,9Hz) 3.20(1H,dd,J=14,5Hz) 4.72(1
H,dd,J=9,5Hz) 6.85-6.91(1H,m) 6.94-7.00(1H,m) 7.09(1H,d,J=8Hz) 7.13-7.21(2H,m) 7.58(1H,dt,J=8,2Hz) 8.57(1H,ddd,
J=5,2,1Hz)
フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)}エチルアミ
ン ・[α]D 20 =+55.9°(c=1,メタノール)製造例32 (−)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−
(ピリジン−2−イル)エチルアミン
イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチルアミン2
2.4g 、(R)−(−)−マンデル酸14.6g 、塩
酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド20.3g 、1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール16.1g 、トリエチルアミン16.6mlをテト
ラヒドロフラン1000mlに混合し、1時間加熱還流下
反応させた。反応液を濃縮し、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲル
クロマトグラフィー(イソプロピルアルコール:クロロ
ホルム=1:99)で精製した。目的とするアミンのジ
アステレオマー体は、クロマトグラフィーの際に溶出さ
れてくる最初の方であり、15.2g を得た。このジア
ステレオマー体15.2g に6N塩酸水300mlを加
え、1.5時間加熱還流し加水分解した。室温放冷後、
希水酸化ナトリウム水溶液でpH13とし、酢酸エチル
で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮して標題化合物8.9g を得た。
20 (1H,t,J=8Hz) 7.56 (1H,t,J=8Hz) 7.57 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 8.56 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
−2−イル)エチルアミン
ェニル)−2−(ピリジン−2−イル)エチルアミン3
5.9g とD−酒石酸23.2g をエタノール500m
l、水100mlの混合溶媒に90℃で溶かした。室温に
戻し、析出した結晶を濾取した。この湿った結晶をエタ
ノール300ml、水60mlの90℃で溶かし、室温に戻
し析出した結晶を濾取した。こうして得られた結晶を水
酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、トルエンで抽出した。
トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
て、標題化合物の淡黄色油状物質7.7g を得た。光学
純度は、高速液体クロマトグラフィー(ヘキサン:イソ
プロパノール=8:1、ジエチルアミン0.1%含有)
で測定した(>97%ee)。
98,メタノール) ・1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm) 3.01 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.12 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 4.49 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.15 (1H,dd,J=5Hz,8Hz) 7.19〜7.28 (3H,m) 7.41 (1H,s) 7.58 (1H,td,J=2Hz,
8Hz) 7.60 (1H,d,J=8Hz) 8.59(1H,d,J=5Hz)
−(ピリジン−2−イル)}エチルアミン
た。 ・1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm) 3.07 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.28 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 4.50 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.08 (1H,d,J=8Hz) 7.14 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.17 (1H,dd,J=2Hz,5H
z) 7.34 (1H,d,J=2Hz) 7.57 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 8.47 (1
Hz,d,J=6Hz) 8.57 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz) ・[α]D 20 −55.4℃(c=0.386,メタノ
ール)(+)−{1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2
−(ピリジン−2−イル)}エチルアミン ・[α]D 20 +55.4℃(c=0.386,メタノ
ール)
ルデヒド
−イル)メチルアルコール1g 、活性二酸化マンガン3
g を1,4−ジオキサン10mlと混合し、外温80℃で
30分反応させた。反応混合物を熱時濾過した後、濾過
物をアセトンで洗い、洗液と濾液を濃縮して標題化合物
0.7g を得た。
m) 7.42〜7.52 (3H,m) 7.81 〜7.84 (2H,m) 8.03 (1H,s)
9.87 (1H,s)
−イル)−2−プロペン酸・塩酸塩
テトラヒドロフラン500mlに懸濁し、ジエチルホスホ
ノ酢酸エチル95g をテトラヒドロフラン200mlに溶
かしてゆっくり加えた。そのまま30分室温で攪拌し、
4−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボキシア
ルデヒド63.6g をテトラヒドロフラン500mlに溶
かして加えた。室温で終夜攪拌後、濃縮し、水、酢酸エ
チルを加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した。メタノール:ジク
ロロメタン=2:98で溶出し、主要な2つの生成物を
単離した。2つのうち、初めに出てくるものが目的とす
る化合物のエチルエステル体であり、これを粗生成物と
して21.5g 得た。
水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶かし、1時間加
熱還流下加水分解した。反応液を濃縮し、水、ジクロロ
メタンを加えて、水層に抽出した。水層を更にジクロロ
メタンで洗浄後、塩酸でpH2〜3とした。析出してき
た結晶を濾取、水洗後、乾燥して、標題化合物13.5
g を得た。
(5H,m) 9.13 (1H,s)
−イル)−2−プロペン酸・塩酸塩
グラフィーで後から溶出されてくる分画を得ると、
(Z)−3−(4−フェニル−1H−イミダゾール−5
−イル)−2−プロペン酸のエチルエステル体が76.
5g 得られた。これにメタノール500ml、2N水酸化
ナトリウム溶液の混合溶媒に溶かし、一時間加熱還流下
加水分解した。反応液を濃縮し、水、ジクロロメタンを
加えて水層に抽出した。水層をジクロロメタンで洗浄
し、塩酸でpH4とした。析出してきた結晶を濾取、水
洗後、乾燥して標題化合物51.3g を得た。
(6H,m) 9.40 (1H,s)
ジン−2−イル)}エタノン
ラヒドロフラン(20ミリリットル)溶液を−78℃に
冷却し、−60℃以下の温度を保ちながら1.6Mn−
ブチルリチウム/ヘキサン溶液6.4ミリリットル(1
1ミリモル)を滴下した。滴下終了後そのままの温度で
30分攪拌し、−40℃に冷却した4−クロロピコリン
酸メチルエステル1.84グラム(11ミリモル)のテ
トラヒドロフラン40ミリリットル溶液を前記反応液に
加えた。そのままの温度で、30分攪拌後、室温に戻し
酢酸エチル200ミリリットルと水200ミリリットル
を加え、重曹水でpH7に中和した。酢酸エチル層を分
液して、水洗、食塩水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、
有機層を濃縮して、標題化合物を得た。
ノール型=1:10 ケト型;δ(ppm) 4.70(10H,s) 7.17 〜7.34(10H,m) 7.48(10H,d,J=6Hz) 8.06(10H,s) 8.52〜8.60(10H,m) エノール型;δ(ppm) 6.81(10H,s) 7.61(10H,dd,J=5,6Hz) 7.20(10H,d,J=6Hz) 7.27(10H,d,J=5Hz) 7.67(10H,dd,J=5,6Hz) 7.98 (10H,s) 8.35(1H,d,J=5Hz) 8.51(1H,d,J=5Hz) ・MASS m/z:233(MH+ )
ジン−2−イル)}エタノンオキシム
2−ピリジル)−2−(2−ピリジル)エタノンに、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩1.4グラム(22ミリモル)
と炭酸水素ナトリウム1.8グラム(22ミリモル)を
溶かしたメタノール溶液50ミリリットルを加え、室温
で18時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチル3
00ミリリットルと水200ミリリットルを加え、水層
をpH7に調整して有機層を分けた。有機層は水洗、食
塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣にアセトン20ミリリットルを加え、生じた結晶を
濾取して標題化合物1.77グラムを得た。収率67
%。
z) 8.42 (1H,d,J=5Hz)
ジン−2−イル)}エチルアミン
(2−ピリジル)エタノンオキシム15グラム(60.
6ミリモル)をトリフルオロ酢酸120ミリリットルに
溶解し、亜鉛粉末22グラムを数回に分けて反応液に加
えた。添加終了後、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液
900ミリリットルとジクロロメタン500ミリリット
ル混合液に加え、有機層を分液し、水洗、食塩水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物1
3.47グラムを得た。収率96%。
2−(ピリジン−2−イル)エチル}−3−(3−1H
−フェニルピラゾール−4−イル)−2−プロペン酸ア
ミド
ル−4−イル)−2−プロペン酸2.93g 、(−)−
1−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イ
ル)エチルアミン3.18g 1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.76
g 、1−ヒドロキシベンズトリアゾール1.94g 、ト
リエチルアミン2.01mlをテトラヒドロフランに懸濁
し、60℃で1時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム
を濾去し、溶媒を減圧留去した後シリカゲルクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン:エタノール=20:1)で
精製した。微黄色アモルファスの標題化合物を5.32
g 得た。
83、メタノール) ・1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm) 3.18 (1H,dd,J=8Hz,14Hz) 3.32 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)
5.42 (1H,m) 6.28 (1H,d,J=16Hz) 7.06 (1H,d,J=8Hz) 7.10 〜7.24
(5H,m) 7.36〜7.50 (3H,m) 7.44〜7.50 (2H,m) 7.55 (1H,d,
J=16Hz) 7.58 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.80 (1H,s) 8.20 (1H,d,J=
8Hz) 8.45 (1H,d,J=5Hz)
−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−エチル}−3
−{(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4
−イル}−2−プロペン酸アミド
−1H−ピラゾール−4−イル}−2−プロペン酸7.
1g 、(−)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)
−2−(ピリジン−2−イル)エチルアミン6.5g 、
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド塩酸塩5.9g 、1−ヒドロキシベンズトリ
アゾール4.1g 、トリエチルアミン4.3mlをテトラ
ヒドロフランに懸濁し、60℃で1時間攪拌した。水を
加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去しシリ
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:エタノー
ル=20:1〜10:1)で精製した。溶出液を減圧留
去すると固化した。この固体にジクロロメタンを加えゲ
ル状にし濾過し、固体を濾取した。再度固体にジクロロ
メタンを加えゲル状に濾過し、標題化合物を白色固体と
して5.22g を濾取した。
94、メタノール) ・1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm) 3.34〜3.46 (2H,m) 5.55 (1H,m) 6.30 (1H,d,J=16Hz) 7.04〜7.20 (5H,m) 7.20 〜7.30 (2H,m) 7.38 (1H,d
t,J=6Hz,9Hz) 7.56 (1H,d,J=16Hz) 7.57 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 7.83
(1H,s) 8.01 (1H,d,J=8Hz) 8.41 (1Hz,d,J=5Hz) 8.46 (1H,d,
J=5Hz)
た。
−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−
イル}−2−プロペン酸アミド
H,d,J=16Hz) 6.76 (1H,d,J=8Hz) 6.86 (1H,dd,J=3Hz,5Hz) 7.04 〜
7.28 (12H,m) 7.47 (1H,s) 7.61 (1H,d,J=16Hz)
−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル−3−
(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−
プロペン酸アミド
(3H,m) 7.20 (1H,d,J=2Hz) 7.37 〜7.42 (3H,m) 7.48 〜7.50
(2H,m) 7.56 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 7.59 (1H,d,J=16Hz) 7.82
(1H,s) 8.13 (1H,br) 8.38 (1H,d,J=5Hz) 8.44 (1H,ddd,J=1H
z,2Hz,5Hz)
2−(ピリジン−2−イル)}エチル−3−{3−(2
−クロロチオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−
4−イル}−2−プロペン酸アミド
5.45 (1H,m) 6.26 (1H,d,J=16Hz) 6.79 (1H,d,J=4Hz) 6.96 (1H,d,
J=4Hz) 7.12〜7.26 (6H,m) 7.55 〜7.63 (2H、m) 7.68 (1H,s) 8.44 (1H,d,J=7Hz) 8.49 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
ニル)−2−(ピリジン−2−イル)}エチル−3−
(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−
プロペンアミド
(2H,m) 7.17 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.40 〜7.61 (7H,m)
7.91 (1H,s) 8.02 (1H,br-s) 8.50 (1H,m)
1H−ピラゾール−4−イル}−N−{1−(ピリジン
−2−イル)−2−フェニル}エチル−2−プロペン酸
アミド・塩酸塩
m) 3.24 (2H、m) 5.50 (1H,m) 6.51 (1H,d,J=16Hz) 7.13
(1H,d,J=4Hz) 7.17 (1H,d,J=4Hz) 7.20 〜7.37 (5H,m) 7.41 (1H,d,
J=16Hz) 7.91 (1H,m) 8.03 (1H,d,J=8Hz) 8.17 (1H,s) 8.52
(1H,m) 8.84 (1H,d,J=6Hz) 9.23 (1H,m)
ル)−N−{1,2−ジ(ピリジン−2−イル)エチル
−2−プロペン酸アミド
5.60 (1H,m) 6.33 (1H,d,J=15Hz) 7.09〜7.14 (3H,m) 7.17 (1H,d,
J=8Hz) 7.36〜7.60 (8H,m) 7.82 (1H,s) 8.09 (1H,d,J=8Hz) 8.44 (1H,dd,J=2Hz,5Hz) 8.48 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5H
z)
−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル−3−
{3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−
4−イル}−2−プロペン酸アミド
5.56 (1H,m) 6.29 (1H,d,J=16Hz) 7.02〜7.37 (8H,m) 7.49 〜7.58
(2H,m) 7.77 (1H,s) 8.01 (1H,d,J=8Hz) 8.46 (1H,dd,J=2Hz,
6Hz)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル−}−N−{1−
(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イ
ル)}−エチル−2−プロペン酸アミド
6.01 (1H,s) 6.22 (1H,d,J=16Hz) 6.50〜6.78 (2H,m) 6.83 (1H,d,
J=8Hz) 7.05 (1H,d,J=8Hz) 7.12 〜7.20 (2H,m) 7.40 (1H,d,
J=16Hz) 7.56 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.75 (1H,d,J=7Hz) 7.81 (1
H,s) 8.50 (1H,d,J=5Hz)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル}−N−{1−(フ
ラン−2−イル)−2−フェニル}エチル−2−プロペ
ン酸アミド
m) 3.02 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.13 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)
5.23 (1H,m) 6.23 (1H,d,J=3Hz) 6.32 〜6.44 (2H,m) 7.04 〜7.26
(8H,m) 7.38 (1H,d,J=16Hz) 7.57 (1H,s) 8.16 (1H,bs) 8.5
2 (1H,d,J=9Hz)
−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−プロペン酸アミド
m) 1.04 (3H,d,J=6Hz) 2.63 (1H,dd,J=7Hz,13Hz) 2.79 (1H,dd,J=7Hz,13Hz) 4.05 (1H,m) 6.35 (1H,d,J
=16Hz) 7.14〜7.36 (6H,m) 7.40 〜7.60 (5H,m) 7.94 (1H,d,
J=8Hz)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル}−N−{1−(3
−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピリジン−6
−イル)エチル}−2−プロペン酸アミド
d,J=8Hz,14Hz) 3.28 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.73 (3H,s) 5.39 (1H,m) 6.01 (1H,d,J=2Hz) 6.23 (1H,d,J=16Hz) 6.72 (1H,d
d,J=3Hz,8Hz) 6.78 (1H,t,J=2Hz) 6.83 (1H,d,J=8Hz) 6.88 (1H,d,J
=8Hz) 7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.17 (1H,t,J=8Hz) 7.41 (1H,d,J
=16Hz) 7.46 (1H,t,J=8Hz) 7.80 (1H,s) 8.04 (1H,d,J=7Hz)
−トリフェニルメチルイミダゾール−2−イル)}エチ
ル−3−{3−(2−クロロチオフェン−5−イル)−
1H−ピラゾール−4−イル}−2−プロペン酸アミド
(9H,m) 7.53 (1H,d,J=15Hz) 7.67 (1H,s) 8.82 (1H,d,J=8Hz)
ェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−プロペ
ン酸アミド
(1H,br-s) 6.98〜7.30 (16H,m) 7.56 (1H,d,J=15Hz)
ェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−プロペ
ン酸アミド
(1H,d,J=13Hz) 6.46 (1H,d,J=8Hz) 6.82 (1H,d,J=13Hz) 7.07 〜7.61
(16H,br-s)
{3−(2−クロロチオフェン−5−イル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル}−2−プロペンアミド ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;4.40(2H,s) 4.63
(2H,s) 5.31(1H,s) 6.40-7.38(14H,m) 7.70(1H,d,J=16Hz) 8.30(1H,s br) 13.31(1H,s br)
−イル)−1H−ピラゾール−4−イル}−アクリロイ
ル]モルフィン ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;3.31(4H,m) 3.60
(4H,m) 7.05(1H,d,J=18Hz) 7.08-7.20(2H,m) 7.55(1H,d,J=18Hz) 8.36(1H,br s) 13.34(1H,br s)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル}−N−ピロリジノ
−2−プロペンアミド塩酸塩 ・1H−NMR(D2 O)δ;2.05(4H,m) 3.56(4H,m)
5.90(1H,d,J=15Hz) 6.80(2H,s) 7.21(1H,d,J=15Hz) 7.73(1H,s)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル}−アクリロイル]
チオモルホリン ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;2.58(4H,m) 3.88
(4H,m) 7.05(1H,d,J=14Hz) 7.10-7.25(2H,m) 7.55(1H,d,J=14Hz) 8.39(1H,br s)
チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イ
ル}アクリロイル]ピペリジン ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;1.04(2H,m) 1.60
(2H,m) 1.76(1H,m) 2.30-2.70(4H,m) 2.94(1H,m) 4.16(1H,m) 4.40(1H,m) 7.05(1H,d,J=15Hz) 7.05-7.
30(7H,m) 7.58(1H,d,J=15Hz) 8.18(1H,s) 13.15(1H,s)
ニル−1H−イミダゾール−5−イル)−アクリロイ
ル}ピペリジン ・1H−NMR(CDCl3 )δ;1.25-1.85(6H,m) 1.9
0(1H,m) 2.86(1H,t,J=14Hz) 3.25(1H,t,J=10Hz) 3.55(1H,m) 3.83(1H,d,J=14Hz) 4.30-4.90(2H,m) 7.08(1H,d,J=15Hz) 7.75(1H,d,J=15
Hz) 7.15-7.75(6H,m)
ル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)−エチル]−
2−プロペン酸アミド ・1H−NMR(CDCl3 )δ;3.05(2H,t,J=6Hz) 3.
76(2H,dt,J=5,6Hz) 6.18(1H,d,J=16Hz) 6.82(1H,t,J=5Hz) 7.10-7.70(9H,m) 7.79(1H,s) 8.4
6-8.50(1H,m)
ール−4−イル]−N−[(R)−1−フェニルエチ
ル]−2−プロペンアミド ・1H−NMR(CDCl3 )δ;1.55(3H,d,J=7Hz) 5.
29-5.38(1H,m) 5.82(1H,d,J=8Hz) 6.20(1H,d,J=16Hz) 7.06-7.42(9H,m) 7.61(1H,d,J=16
Hz) 7.79(1H,s)
ル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−((E)−
2−フェニルシクロプロピル)−2−プロペンアミド ・1H−NMR(CDCl3 )δ;1.16-1.32(2H,m) 2.1
2(1H,m) 3.01(1H,m) 6.04(1H,bs) 6.19(1H,d,J=16Hz) 6.89(1H,d,J=4Hz) 7.05(1H,d,J=4
Hz) 7.14-7.22(2H,m) 7.23-7.31(3H,m) 7.69(1H,d,J=16H
z) 7.71(1H,s)
1H−ピラゾール−4−イル]−(E)−2−プロペノ
イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;2.27-2.93(2H,m)
3.69-3.91(2H,m) 4.69(1H,bs) 4.84(1H,bs) 7.07-7.25(8H,m) 7.56(1H,d,J=15Hz) 8.39(1H,bs)実施例17 (E)−N−{1−(3−クロロフェニル)−2−(1
H−イミダゾール−2−イル)}エチル−3−[{3−
(2−クロロチオフェン−5−イル)}−1H−ピラゾ
ール−4−イル]−2−プロペン酸アミド
(3−クロロフェニル)−2−(1−トリフェニルメチ
ルイミダゾール−2−イル)}エチル−3−{3−(2
−クロロチオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−
4−イル}−2−プロペン酸アミド0.25g のジクロ
ロメタン溶液10mlにトリフルオロ酢酸0.5mlを加
え、室温で一夜攪拌する。更に反応液にトリフルオロ酢
酸0.5mlを加え、6時間攪拌する。トリフルオロ酢酸
を大部分留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す。ジクロロメタン−メタノール=80:1
(V/V)より70:1(V/V)まで漸次溶出して、
標題化合物を0.126g を得る。
m) 3.05〜3.16 (2H,m) 5.37 (1H,q,J=8Hz) 6.47 (1H,d,J
=16Hz) 6.91 (2H,s) 7.15 〜7.34 (6H,m) 7.44 (1H,d,J=16H
z) 8.21 (1H,br-s) 8.80 (1H,d,J=8Hz) 13.4 (1H,br-s)
1H−ピラゾール−4−イル}−N2 −フェニル−N2
−ベンジル−2−プロペン酸ヒドラジド
ン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル}−プロ
ペン酸1.0g をジクロロメタンに溶かし、オキザリル
クロライド1.4mlと触媒量のジメチルホルムアミドを
加え室温で5時間攪拌した。溶媒と過剰のオキザリルク
ロライドを減圧留去し、残渣をテトラヒドラフランに溶
かした。トリエチルアミン1.6mlと1−フェニル−1
−ベンジルヒドラジン940mgを加え、室温で30分間
攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物62
0mgを淡黄色アモルファスとして得た。
m) 4.72(2H,s) 6.46(1H,d,J=16Hz) 6.70 〜6.81(3H,m) 7.10〜7.46(10H,m) 7.54(1H,d,J=16Hz)
2−(ピリジン−2−イル)−エチル}−3−(1−シ
アノメチル−3−フェニルピラゾール−4−イル)−2
−プロペン酸アミド
フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル}−3
−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−プロペン酸アミド19.1g をジメチルホルムアミド
150mlに溶かし、氷冷攪拌下60%水素化ナトリウム
2.73g を少しずつ加えた。45分攪拌した後、ブロ
モアセトニトリル4.76mlを滴下した。30分後氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去した
後シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−n−ヘ
キサン系)で精製した。最初に溶出されてくるのは、
(+)−(E)−N−{1−(3−クロロフェニル)−
2−(ピリジン−2−イル)エチル}−3−(2−シア
ノメチル−3−フェニルピラゾール−4−イル)−2−
プロペン酸アミドであった。酢酸エチル−ジエチルエー
テルで結晶化し、微黄色固体3.34g を得た。2番目
に溶出されてきたものが、標題化合物であり、エタノー
ル−イソプロピルエーテルより結晶化させ、白色結晶1
1.7g を得た。
5.13 (2H,s) 5.38 (1H,m) 6.27 (1H,d,J=16Hz) 6.95 (1H,d,J=8Hz)
7.06 (1H,m) 7.12〜7.20 (4H,m) 7.37 〜7.46 (3H,m) 7.30 〜7.60
(4H,m) 7.86 (1H,s) 8.01 (1H,d,J=7Hz) 8.50 (1H,d,J=5Hz)
ルピラゾール−4−イル)−N−{1−(2,5−ジフ
ルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル
−2−プロペン酸アミド
5.12 (2H,s) 5.63 (1H,dd,J=5Hz,7Hz) 6.29 (1H,d,J=16Hz) 6.63〜
6.67 (1H,m) 6.79〜6.85 (1H,m) 6.94 〜7.00 (2H,m) 7.15 (ddd,J
=1Hz,5Hz,5Hz) 7.36〜7.58 (6H,m) 7.87 (1H,s) 8.05 (1H,d,J=7Hz) 8.49 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル}−3−
{1−シアノメチル−3−(3−フルオロフェニル)−
ピラゾール−4−イル}−2−プロペン酸アミド
5.13 (2H,s) 5.51 (1H,dd,J=7Hz,13Hz) 6.30 (1H,d,J=16Hz) 7.00
〜7.16 (5H,m) 7.26〜7.56 (6H,m) 7.71 (1H,d,J=7Hz) 7.86 (1H,s)
8.47 (1H,m)
−イル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル−3−
(1−シアノメチル)−3−フェニルピラゾール−4−
イル)}−2−プロペン酸アミド
5.12 (2H,s) 5.51 (1H,dd,J=5Hz,7Hz) 6.30 (1H,d,J=16Hz) 7.03 (1H,d,J=7Hz) 7.10 〜7.15 (3H,m) 7.40 〜7.59
(6H,m) 7.84 (1H,d,J=7Hz) 7.86 (1H,s) 7.84 (1H,d,J=7Hz)
7.86 (1H,s) 8.41 (1H,d,J=5Hz) 8.47 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
チルフラン−3−イル)ピラゾール−4−イル}−N−
{1−(3−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピ
リジン−6−イル)エチル}−2−プロペン酸アミド
d,J=8Hz,14Hz) 3.29 (1H,dd,J=4Hz,14Hz) 3.73 (3H,s) 5.35 (1H,m)
6.06 (1H,s) 6.18 (1H,d,J=16Hz) 6.70〜6.74 (2H,m) 6.77 〜6.82
(2H,m) 7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.16 (1H,m) 7.42 (1H,d,J=16Hz) 7.43 (1H,t,J=8Hz) 7.74 (1H,s) 7.94 (1H,d,J=7Hz)
チルフラン−3−イル)−ピラゾール−4−イル}−N
−{1−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−
2−イル)}エチル−2−プロペン酸アミド
5.39 (1H,m) 6.06 (1H,s) 6.20 (1H,d,J=16Hz) 6.70 〜6.76 (2H,
m) 6.79 (1H,d,J=8Hz) 7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.12〜7.20
(2H,m) 7.40 (1H,d,J=16Hz) 7.55 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.76
(1H,s) 7.78 (1H,d,J=8Hz) 8.51 (1H,d,J=5Hz)
フラン−3−イル)ピラゾール−4−イル)−N−{1
−(2−メチルピリジン−6−イル)−2−(ピリジン
−2−イル)}エチル−2−プロペン酸アミド
d,J=6Hz,14Hz) 3.42 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 5.08 (2H,s) 5.49 (1H,dd,
J=7Hz,14Hz) 6.07 (1H,s) 6.25 (1H,d,J=16Hz) 6.81 (1H,d,J=8Hz) 6.83 (1H,d,J=8Hz) 7.05 (1H,d,J=8Hz) 7.11 (1H,m)
7.40 (1H,m) 7.42 (1H,d,J=16Hz) 7.53 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.67
(1H,d,J=7Hz) 7.79 (1H,s) 8.48 (1H,m)
2−(ピリジン−2−イル)}エチル−3−{1−シア
ノメチル−3−(2−クロロチオフェン−5−イル)ピ
ラゾール−4−イル}2−プロペン酸アミド
5.08 (2H,s) 5.39 (1H,m) 6.32 (1H,d,J=16Hz) 6.88 (1H,d,J=4Hz) 6.95 (1H,d,J=8Hz) 7.05 〜7.20 (6H,m) 7.54 〜7.60
(2H,m) 7.82 (1H,s) 8.13 (1H,d,J=6Hz) 8.55 (1H,m)
2−イル)ピラゾール−4−イル}−N−(1,2−ジ
フェニルエチル)−2−プロペン酸チオアミド
(チオフェン−2−イル)ピラゾール−4−イル}−N
−(1,2−ジフェニルエチル)−2−プロペン酸アミ
ド720mg、ローソン試薬2.2g をトルエンに懸濁
し、40分間還流した。室温に戻し、析出した固体を濾
去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製した。淡黄色アモルファスとして標
題化合物を180mg得た。
7.45 (14H,m) 7.73 (1H,s) 7.84 (1H,d,J=16Hz)
ル)−2−(ピリジン−2−イル)−エチル]−3−
[3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−
4−イル]−2−プロペンアミド
(−)−{1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2
−ピリジン−2−イル)}−エチルアミン4.0g をテ
トラヒドロフラン80mlに溶解し、製造例13で得られ
た(E)−{3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル}−2−プロペン酸4.2g 、次い
で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩を加え、24℃で19時間攪拌し
た。その後反応液を水120mlで抽出した後、抽出液を
合わせて1%酢酸水80ml、飽和炭酸水素ナトリウム8
0ml、飽和食塩水80mlの順に洗浄し、減圧下濃縮乾固
し、その表題化合物(HPLC純度98.1%)を得
た。次に、これを1規定塩酸120mlに溶解しジクロロ
メタン80mlで2回洗浄した後炭酸水素ナトリウムで中
和し、析出物を濾取、よく水洗後50℃で5時間通風乾
燥を行い表題化合物7.25g 、HPLC純度98.6
%を微黄色の粉末として得た。
55(1H,m) 6.30(1H,d,J=16Hz) 7.04-7.20(5H,m) 7.20-7.30(2H,m) 7.38(1H,dt,J=6,9Hz) 7.56(1H,d,J=
16Hz) 7.58(1H,dt,J=2,8Hz) 7.83(1H,s) 8.01(1H,d,J=8Hz)
8.41(1H,d,J=5Hz) 8.46(1H,d,J=5Hz)
ル)−2−(ピリジン−2−イル)−エチル]−3−
[3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−
4−イル]−2−プロペンアミド1フマル酸塩1水和物
−[1−(4−クロロピリジン−2−イル)−エチル]
−3−[3−(3−フルオロフェニル)1H−ピラゾー
ル−4−イル]−2−プロペンアミド38.0g をエタ
ノール480ml、水160mlに加熱溶解し、不要物を濾
去した。濾液を氷冷攪拌し、種つけした。40分後析出
した結晶を濾取し、80℃で2日間風乾し、表題化合物
39.0g を得た。 ・融点 153.5−156℃ ・[α]D +44.8°(c=1、メタノール) ・1H−NMR(DMSO−d6 )δ;3.18(1H,dd,J=9,1
4Hz) 3.32(1H,dd,J=4,14Hz) 5.43-5.50(1H,m) 6.44(1H,d,J=16Hz) 6.63(2H,s) 7.17-7.35(6H,m) 7.
40-7.44(2H,m) 7.52-7.59(1H,m) 7.66(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.07(1H,
bs) 8.48(1H,ddd,J=1,2,5Hz) 8.52(1H,dd,J=1,5Hz) 8.63
(1H,d,J=8Hz)
Claims (23)
- 【請求項1】一般式(I) 【化1】 {式中、環Aは芳香環を意味する。X、Y、Zは、酸素
原子、硫黄原子、窒素原子または炭素原子を意味する。
R1 は置換若しくは無置換のアリール基または置換若し
くは無置換のヘテロアリール基を意味する。R2 、R3
またはR4 は、同一または相異なる水素原子、低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、式−W
−Q(式中Wは、低級アルキル基から誘導される基を意
味する。Qは置換されていてもよいアリール基、置換さ
れていてもよいヘテロアリール基、シクロアルキル基、
シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、式−NR9 R10(式中R9 、R
10は、同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、
アシル基、カルバモイル基またはアルキルカルバモイル
基を意味する。更に、R9 、R10は結合している窒素原
子と一緒になって、環を形成していてもよい。)で示さ
れる基を意味する。R5 、R6 は同一または相異なる水
素原子または低級アルキル基を意味する。Bは、酸素原
子または硫黄原子を意味する。R7 、R8 は同一または
相異なる水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
もよいアリールアルキル基、置換されていてもよいヘテ
ロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールア
ルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
基、式 【化2】 (式中、R11は、水素原子、低級アルキル基、置換され
ていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリー
ルアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基
を意味する。R12は水素原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいカルボキ
シル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリ
ール基、置換されていてもよいアリールアルキル基また
は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意
味する。R13は水素原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置
換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。)で
示される基、式−V−E[式中Vは、式−CO−で示さ
れる基、式−(CH2 )−で示される基、式 【化3】 (式中R14は、置換されていてもよいアリール基または
置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。m
は0または1の整数を意味する。)で示される基を意味
する。Eは、置換されていてもよいアリール基または置
換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。]で
示される基を意味する。更にR7 とR8 は、結合してい
る窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。
また、この環は、置換基を有していてもよい。ただし、
X、Y、Zにおいて、いずれか1〜3個が窒素原子で
あり、この窒素原子のいずれかまたはすべてが、隣り合
う2つの原子のうちの1つと二重結合で結合している場
合、窒素原子を1個、酸素原子または硫黄原子を1個
とる場合は、これに該当するX、Y、Zの持つ置換基R
2 、R3 若しくはR4 は、取り得ないものとする。また
更に、X、Y、Zの持つ置換基R2 、R3 、R4 のうち
ひとつは、必ず無置換である。}で表されるプロペン酸
誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項2】一般式 【化4】 (式中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、B
は前記の意味を有する。)で示される請求項1記載のプ
ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項3】一般式 【化5】 (式中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、B
は前記の意味を有する。)で示される請求項1記載のプ
ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項4】一般式 【化6】 (式中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、B
は前記の意味を有する。)で示される請求項1記載のプ
ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項5】一般式(II) 【化7】 (式中R15は前記R1 と、R16は前記R3 と同様の意味
を有する。)で示されるプロペン酸誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩。 - 【請求項6】一般式(III) 【化8】 (式中R17は前記R1 と、R18は前記R3 と同様の意味
を有する。)で示されるプロペン酸誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩。 - 【請求項7】一般式(IV) 【化9】 (式中R19及びR20は同一または相異なる置換されてい
てもよいアリール基、置換されていてもよいアリールア
ルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基また
は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意
味する。)で示されるアミン。 - 【請求項8】式 【化10】 で示されるアミン。
- 【請求項9】R1 が置換されたアリール基である請求項
4記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項10】R3 が水素原子である請求項4記載のプ
ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項11】R5 が水素原子である請求項4記載のプ
ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項12】R6 が水素原子である請求項4記載のプ
ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項13】Bが酸素原子である請求項4記載のプロ
ペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項14】R7 またはR8 のいずれか一つが水素原
子である請求項4記載のプロペン酸誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩。 - 【請求項15】R7 またはR8 いずれか一つが式 【化11】 で示される基である請求項4記載のプロペン酸誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項16】置換されたアリール基が、式 【化12】 で示される基である請求項4記載のプロペン酸誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項17】式 【化13】 で示される基が、式 【化14】 である請求項4記載のプロペン酸誘導体またはその薬理
学的に許容できる塩。 - 【請求項18】化合物が、式 【化15】 である請求項4記載のプロペン酸誘導体またはその薬理
学的に許容できる塩。 - 【請求項19】請求項1記載のプロペン酸誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアデノシ
ンレセプター拮抗作用が有効な疾患の予防・治療剤。 - 【請求項20】請求項1記載のプロペン酸誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアデノシ
ンA1拮抗作用が有効な疾患の予防・治療剤。 - 【請求項21】請求項1記載のプロペン酸誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする腎不全予
防・治療剤。 - 【請求項22】請求項1記載のプロペン酸誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする慢性腎不
全予防・治療剤。 - 【請求項23】請求項1記載のプロペン酸誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする利尿剤。
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