JP5448838B2 - ヘテロアリールアクリルアミド及び薬剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
Hetは、5員又は6員単環式芳香族基であり、これはN、NR4、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R5によって置換されていてもよく;
Xは、直接結合、CH2、O及びNHから選ばれるが、但し、基R3−X−が基Hetの環窒素原子に結合している場合、XはO又はNHであることはできず;
Ra及びRbは、相互に独立して水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R1及びR2は、相互に独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選ばれ、ここにおいて基(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニル及び(C3−C6)−アルキニルはすべて1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R6によって置換されていてもよく、そして基CnH2nはすべてフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して炭素原子上で1
つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R7によって置換されていてもよく、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これは、R1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、N、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1若しくは2個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列O、S、SO及びSO2からの2個の環員は、隣接する環位置で存在することができず、ここにおいて、R1及びR2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよく;
R3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R6は、フッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN及びCF3から選ばれ;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル、OH、オキソ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN及びCF3から選ばれ;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル、((C1−C4)−アルキル)−CO−及びフェニル−CO−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又
は異なる置換基によって置換されていてもよく;
R10は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
ヘテロアリールは、5員又は6員単環式芳香族基であり、これはN、NR10、O及びSから選ばれる1、2又は3個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み;
nは、0、1又は2であり、ここですべての数nは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよいが;
但し、同時にRa及びRbが水素であり、そして基R3−X−Het−が6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−エチル−2−メチル−ピリジン−3−イル、5−(4−クロロ−フェニル)−フラン−2−イル、5−(4−ブロモ−フェニル)−フラン−2−イル又は5−(2,5−ジクロロ−フェニル)−フラン−2−イルである場合、R1及びR2がそれらを担持する窒素原子と一緒にピペリジン−1−イル基であることはできず;そして同時に基R1及びR2の一方がエチルであり、Ra及びRbが水素であり、そして基R3−X−Het−が5−フェニル−チオフェン−2−イルである場合、基R1及びR2のもう一方がベンジルであることはできず;そして同時に基R3−X−Het−が2−フェニル−チアゾール−4−イルである場合、R1及びR2の両方が水素であることはできず;そして同時に基R3−X−Het−が2−フェニル−チアゾール−4−イル又は2−(2−エチル−チアゾール−4−イル)−チアゾール−4−イルである場合、R6がメトキシカルボニル−であることはできず;そして基R3−X−Het−が、3位でメチルによって場合により置換された5−フェニル−イソオキサゾール−4−イル又は場合により置換されたフェニル若しくはピリジン−2−イルによって1位で置換された4−シアノ−1H−ピラゾール−5−イルであることはできない]
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩である。
Hetは、5員〜10員の単環式又は二環式芳香族基であり、これはN、NR4、O及びSから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R5によって置換されていてもよく;
Xは、直接結合、CH2、O、CH2−O、O−CH2、S、NH及びN((C1−C4)−アルキル)から選ばれるか、又はXは存在せず、そしてこの場合、基R3を表すフェニル、ナフタレニル若しくはヘテロアリール基は、基Hetに縮合するが、但し、基R3−X−が基Hetの環窒素原子に結合する場合、XがO、CH2−O、S、NH又はN((C1−C4)−アルキル)であることはできず;
Ra及びRbは、相互に独立して水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R1及びR2は、相互に独立して水素、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ナフタレニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選ばれ、ここにおいて基(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−アルケニル及び(C3−C10)−アルキニルはすべて1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R6によって置換されていてもよく、そして基CnH2nはすべてフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R7によって置換されていてもよく、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜10員単環式若しくは二環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはR1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、N、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1若しくは2個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列O、S、SO及びSO2からの2個の環員は、隣接する環位置に存在することができず、ここにおいてR1及びR2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよく;
R3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、1つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R5は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R6は、フッ素、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN及びCF3から選ばれ;
R7は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R8は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、オキソ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、((C1−C6)−アルキル)−CO−及びフェニル−CO−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく;
R10は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
ヘテロアリールは、5員〜10員単環式又は二環式芳香族基であり、これはN、NR10、O及びSから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み;
nは、0、1、2又は3であり、ここですべての数nは相互に独立しており、そして同一又は異なっていてもよい]
の化合物又はその生理学上許容しうる塩の使用である。
式Iaの化合物中の構造部分R3−X−Het−は、基Hetを表す単環式5員又は6員複素芳香族環を含み、そしてこれに基CRbが結合している二環式ヘテロアリール基、及び基R3を表す該複素芳香族環系に縮合したベンゼン環であり、ここで、複素芳香族環は1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R5によって置換されていてもよく、そしてベンゼン環はR3に関して上記のように置換されていてもよい。Xが存在しない場合、前記構造部分R3−X−Hetは、より特に好ましくは、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾチエニル、とりわけ好ましくはキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ばれ、これらはすべて複素環式環を介して基CRbに結合しており、そしてこれらは上述のとおり置換されていてもよい。
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはR1及びR2を担持する環窒素原子に加えてN、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1若しくは2個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列O、S、SO及びSO2からの2個の環員は、隣接する環位置に存在することはできず、ここにおいてR1及びR2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよい。
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和環を形成し、これはR1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、R1及びR2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよい。
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和環を形成し、これは、R1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、R1及びR2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよい。
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和環を形成し、これは、R1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1個さらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいてR1及びR2とそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよい。
Hetは、5員又は6員単環式芳香族基であり、これはN、NR4、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R5によって置換されていてもよく;
Xは、直接結合及びOから選ばれるが、但し、基R3−X−が基Hetの環窒素原子に結合する場合、XはOであることはできず;
Ra及びRbは、相互に独立して水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選ばれ、そしてR2は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選ばれ、ここにおいてすべての(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル基は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R7によって置換されていてもよく、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和環を形成し、これは、R1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、R1及びR2を担持する窒素原子と一緒にR1及びR2によって形成される環は、環炭素原子上で1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよく;
R3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R6は、フッ素、(C1−C4)−アルキルオキシ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−及びCF3から選ばれ;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3、SF5及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN及びCF3から選ばれ;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選ばれ;
R10は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
ヘテロアリールは、5員又は6員単環式芳香族基であり、これはN、NR10、O及びSから選ばれる1、2又は3個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み;
nは、0又は1であり、ここですべての数nは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい;
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物の本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
Hetは、5員又は6員単環式芳香族基であり、これはN、NR4、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R5によって置換されていてもよく;
Xは、直接結合及びOから選ばれるが、但し、基R3−X−が基Hetの環窒素原子に結合する場合、XはOであることはできず;
Ra及びRbは、相互に独立して水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選ばれ、そしてR2は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル基は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R7によって置換されていてもよく、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和環を形成し、これは、R1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、R1及びR2を担持する窒素原子とR1及びR2によって形成される環は、環炭素原子上で1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよく;
R3は、フェニルであり、これはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R6は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3、SF5及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C2)−アルキレンジオキシ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2及びCF3から選ばれ;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選ばれ;
R10は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
ヘテロアリールは、5員又は6員単環式芳香族基であり、これはN、NR10、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み;
nは、0又は1であり、ここですべての数nは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよく;
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
Hetは、5員又は6員単環式芳香族基であり、これはN、NR4、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R5によって置換されていてもよく;
Xは存在せず、そして基R3を表すフェニル基が基Hetに縮合しており、
Ra及びRbは、相互に独立して水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選ばれ、そしてR2は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル基は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ若
しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R7によって置換されていてもよく、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和環を形成し、これは、R1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、R1及びR2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよく;
R3は、フェニルであり、これはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R6は、フッ素及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3、SF5及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれ;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、オキソ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C2)−アルキレンジオキシ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2及びCF3から選ばれ;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選ばれ;
R10は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
ヘテロアリールは、5員又は6員単環式芳香族基であり、これはN、NR10、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み;
nは、0又は1であり、ここですべての数nは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい;
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
それぞれの遊離化合物の形態及び一般にその生理学上許容しうる塩の形態、そして特定の塩が本明細書に開示される場合、この特定の塩形態、並びに互変異性体が存在する場合、遊離化合物の全ての互変異性体及びそれらの塩における、下記のすべての実施例の化合物が含まれる。すなわち、この実施態様は、化合物が遊離化合物として又は特定の塩として具体的に開示されるかどうかに関係なく、一般に本明細書に具体的に開示されたすべての個々の化合物における生理学上許容しうる塩を包含する。例えば、遊離化合物として具体的に開示された化合物3−(6−アミノ−5−フェニル−ピリジン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノンに関して、本発明の主題は、「3−(6−アミノ−5−フェニル−ピリジン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン」及び「3−(6−アミノ−5−フェニル−ピリジン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン又はその生理学上許容しうる塩」である。例えば、そのトリフルオロ酢酸塩として具体的に開示された化合物3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノンに関して、本発明の主題は、「3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン」、「3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン又はその生理学上許容しうる塩」及び「3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩」である。
塩基性基を含む化合物は、分取高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、トリフルオロ酢酸を含む溶離剤を用いて特に逆相(RP)物質で精製され、部分的にトリフルオロ酢酸(TFA)との酸付加塩の形態で得られ、それは実施例の式中には示されていない。化合物は、分析HPLC及び/又は質量分析法(MS)及び/又は核磁気共鳴(NMR)によって特徴づけた。
1−(ピペリジン−1−イル)−3−(キノリン−3−イル)−プロペノン
キノリン−3−カルバルデヒド1.006g(6.4mmol)をピリジン10ml中に溶解し、そしてマロン酸0.794g(7.6mmol)及びピペリジン54mg(0.6mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で6時間沸騰させた。溶液を室温に冷却するにまかせ、そして生成物が沈殿してから16時間保持した。生成物を濾過により単離した。収量:0.765g
MS:m/e=200(M+H)+
(b)1−(ピペリジン−1−イル)−3−(キノリン−3−イル)−プロペノン
3−(キノリン−3−イル)−アクリル酸0.25g(1.3mmol)、NEM1.445g(12.5mmol)及びTOTU453mg(1.4mmol)をDMF2ml中に溶解し、そして室温で15分間撹拌した。ピペリジン117mg(1.4mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量:312mg
MS:m/e=267(M+H)+
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
5−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒド3g(15.7mmol)をピリジン30ml中に溶解し、そしてマロン酸1.96g(18.8mmol)及びピペリジン133mg(1.6mmol)を加えた。反応混合物を還流下で6時間沸騰させた。室温に冷却した後、それを氷及び濃塩酸水溶液の混合物中に注ぐと生成物が沈殿した。生成物を濾過により単離し、酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を0.1M塩酸で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量:3.0g
MS:m/e=234(M+H)+
(b)3−[5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−アクリル酸
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸0.250g(1.1mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム61.9mg(0.1mmol)を脱気したDME5ml中に溶解し、そして室温で10分間撹拌した。4−クロロフェニルボロン酸0.251g(1.6mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液1mlを脱気した追加のDME5mlと一緒に加えた。反応混合物を95℃に4時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして生成した溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量:0.12g
MS:m/e=265(M+H)+
(c)3−[5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−アクリル酸0.12g(0.5mmol)、NEM522mg(4.5mmol)及びTOTU163mg(0.5mmol)をDMF3ml中に溶解し、そして室温で15分間撹拌した。ピペリジン42.5mg(0.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。濾過して蒸発させた後、生成物を、水(+0.01%TFA)中アセトニトリル0〜100%の勾配で溶離する分取RP HPLCによって精製した。凍結乾燥後、生成物を白色固形物として得た。収量:72mg
MS:m/e=332(M+H)+
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸50g(2.1mmol)、NEM2.47g(21.5mmol)及びTOTU774mg(2.4mmol)をDMF5ml中に溶解し、そして室温で15分間撹拌した。ピペリジン201mg(0.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量:458mg
MS:m/e=300(M)+
(b)3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン0.250g(0.8mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム48.1mg(0.08mmol)を脱気したDME5ml中に溶解し、そして室温で10分間撹拌した。4−フルオロフェニルボロン酸0.251g(1.6mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液1mlを脱気した追加のDME5mlと一緒に加えた。反応混合物を95℃に4時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、水(+0.01%TFA)中のアセトニトリル0〜100%の勾配で溶離する分取RP HPLCによって精製した。凍結乾燥後、生成物を白色固形物として得た。収量:120mg
MS:m/e=316(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸9.38g(40.2mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム6.97g(6mmol)を、脱気したDME50ml中に溶解し、室温で10分間撹拌した。2−フルオロフェニルボロン酸8.44g(60.4mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液50mlを脱気した追加のDME5mlと一緒に加えた。反応混合物を95℃に4時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。生成物を反応溶液から部分的に沈殿させ、そして濾過により集めた。この固形物を酢酸エチル中で1時間沸騰させ、そして熱時濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残りの反応溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル/水中に溶かし、そして濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。合わせた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量:7.5g
MS:m/e=249(M+H)+
(b)3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−(1−ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−アクリル酸208mg(0.8mmol)を用いて実施例2(c)と同様に化合物を製造した。収量:65mg
MS:m/e=316(M+H)+
3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
6−フェノキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド5.0g(25.1mmol)を用いて実施例2(a)と同様に化合物を製造した。収量:5.66g
MS:m/e=242(M+H)+
(b)3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−アクリル酸308mg(1.3mmol)を用いて実施例2(c)と同様に化合物を製造した。収量:169mg
MS:m/e=309(M+H)+
4−[3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−アクリロイル]−ピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=324(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=331(M+H)+
4−{3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−アクリロイル}−ピペラジン−2−オン
MS:m/e=331(M+H)+
3−([2,2']ビチオフェニル−5−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
MS:m/e=304(M+H)+
1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=324(M+H)+
3−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3イル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルバルデヒド2.32g(9mmol)を用いて実施例2(a)と同様に化合物を製造した。
(b)3−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−アクリル酸100mg(0.35mmol)を用いて実施例2(c)と同様に化合物を製造した。収量:27mg
MS:m/e=370(M+H)+
3−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
MS:m/e=370(M+H)+
1−(ピペリジン−1−イル)−3−[5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−フラン−2−イル]−プロペノン
MS:m/e=366(M+H)+
1−(ピペリジン−1−イル)−3−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−イル]−プロペノン
MS:m/e=350(M+H)+
3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸142mg(0.6mmol)を用いて実施例3(a)と同様に化合物を製造した。収量:137mg
MS:m/e=301(M+H)+
(b)3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン167mg(0.6mmol)及び2−フルオロフェニルボロン酸116mg(0.8mmol)を用いて実施例3(b)と同様に化合物を製造した。収量:119mg
MS:m/e=316(M+H)+
3−(6−アミノ−5−フェニル−ピリジン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
MS:m/e=308(M+H)+
3−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
MS:m/e=306(M+H)+
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−カルバルデヒド5.0g(24.9mmol)を用いて実施例2(a)と同様に化合物を製造した。収量:4.53g
MS:m/e=244(M+H)+
(b)3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アクリル酸250mg(1mmol)を用いて実施例2(c)と同様に化合物を製造した。収量:104mgMS:m/e=311(M+H)+
1−(ピペリジン−1−イル)−3−(キノリン−4−イル)−プロペノン
キノリン−4−カルバルデヒド10.0g(63.6mmol)を用いて実施例2(a)と同様に化合物を製造した。収量:8.75g
MS:m/e=200(M+H)+
(b)1−(ピペリジン−1−イル)−3−(キノリン−4−イル)−プロペノン
3−(キノリン−4−イル)−アクリル酸150mg(0.75mmol)を用いて実施例2(c)と同様に化合物を製造した。収量:154mg
MS:m/e=267(M+H)+
3−(4−フェニル−チオフェン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
4−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒド25g(130.9mmol)を用いて実施例2(a)と同様に化合物を製造した。収量:21.2g
MS:m/e=234(M+H)+
(b)3−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸10g(42.9mmol)、NEM49.4g(429mmol)及びTOTU15.48g(47.2mmol)をDMF25ml中に溶解し、そして室温で15分間撹拌した。ピペリジン4.02g(47.2mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量:10.87g
MS:m/e=301
(c)3−(4−フェニル−チオフェン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン150mg(0.5mmol)及びフェニルボロン酸0.091g(0.7mmol)を用いて実施例3(b)と同様に化合物を製造した。収量:42.3mg
MS:m/e=298(M+H)+
3−(4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド2.5g(12.6mmol)を用いて実施例2(a)に同様に化合物を製造した。収量:2.4g
MS:m/e=241(M+H)+
(b)3−(4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アクリル酸100mg(0.42mmol)を用いて実施例2(c)と同様に化合物を製造した。収量:100mg
MS:m/e=308(M+H)+
N−シクロヘキシル−3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=323(M+H)+
3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−N−フェニル−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=317(M+H)+
一般法1:式IcのN−置換3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アクリルアミドの製造
3−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=327(M+H)+
3−[6−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=343(M+H)+
3−[6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=341(M+H)+
3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
6−ブロモ−ピリジン−2−カルバルデヒド10g(53.8mmol)をピリジン70ml中に溶解し、そしてマロン酸6.73g(64.5mmol)及びピペリジン457mg(5.4mmol)を加えた。反応混合物を還流下で6時間沸騰させた。溶液を室温に冷却し、次いで氷上に注いだ。pH=5になるまで濃塩酸を加えると、生成物が沈殿した。生成物を濾過により単離し、そして減圧下で乾燥させた。収量:9.85g
MS:m/e=227
(b)3−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アクリル酸3g(13.2mmol)、NEM15.1g(131mmol)及びTOTU4.75g(14.5mmol)をDMF15ml中に溶解し、そして室温で20分間撹拌した。ピペリジン1.23g(14.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量:3.0g
MS:m/e=294
(c)3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
3−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン150mg(0.51mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム87.7mg(0.076mmol)を、脱気したDME50ml中に溶解し、そして室温で10分間撹拌した。2−フルオロフェニルボロン酸107mg(0.76mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液1mlを加えた。反応混合物を105℃に4時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。混合物をシリカカートリッジに適用し、そしてジクロロメタンで溶離した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を、水(+0.01%TFA)中アセトニトリル0〜100%の勾配で溶離する分取RP HPLCによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量:60.8mg
MS:m/e=311(M+H)+
3−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=311(M+H)+
3−[6−フェニル−ピリジン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=293(M+H)+
3−[6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=349(M+H)+
N−(2,2−ジメチル−プロピル)−3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=313(M+H)+
N−シクロヘキシルメチル−3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=339(M+H)+
3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ブタ−2−エン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=285(M+H)+
3−[4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
MS:m/e=354(M+H)+
3−(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
ピリジン10ml中の4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−カルバルデヒド300mg(1.47mmol)、マロン酸169mg(1.62mmol)及びピペリジン880mg(10.33mmol)の混合物を90℃で5時間、そして100℃で6時間撹拌した。濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルで処理した。水相を分離し、そして酸性化した。沈殿した生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。収量:260mg
(b)3−(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−イル)−アクリル酸80mg(0.326mmol)及びトリエチルアミン66mg(0.652mmol)をDMF5ml中に溶解した。HATU124mg(0.326mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌し、ピペリジン55.5mg(0.6523mmol)を加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルで処理し、有機相を分離し、そして蒸発させた。収量:68mg
MS:m/e=313(M+H)+
3−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−フェニル−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=319(M+H)+
N−(2−フルオロ−フェニル)−3−[6−(4フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=337(M+H)+
3−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(チアゾール−2−イル)−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=326(M+H)+
3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−N−(ピリジン−2−イル)−アクリルアミド
エタノール100ml中の4−フルオロフェナシルブロミド5g(23.04mmol)及び2,2−ジエトキシチオアセトアミド3.76g(23.04mmol)を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルで処理し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−カルバルデヒドのジエチルアセタールからなる得られた残留物をアセトン/水100ml及び2N塩酸1mlで処理した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。収量:4.22g
(b)3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アクリル酸tert−ブチルエステル
THF25ml中の4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−カルバルデヒド2g(10.57mmol)及び(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン4.177g(11.09mmol)を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を精製することなく後の工程に用いた。
(c)3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アクリル酸
工程(b)で得た粗生成物を90%トリフルオロ酢酸10mlと共に室温で1時間撹拌した。濃縮後、残留物を希水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸により酸性化し、そして沈殿した生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。収量:1.52g
(d)3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−N−(ピリジン−2−イル)−アクリルアミド
DMF5ml中の3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アクリル酸100mg(0.4mmol)、2−アミノピリジン75.72mg(0.8mmol)、トリエチルアミン121.8mg(1.2mmol)及びHATU152.6mg(0.4mmol)を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、洗浄し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(RP18)によって精製した。収量:35.5mg
MS:m/e=326(M+H)+
3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−ブタ−2−エン−1−オン
MS:m/e=330(M+H)+
3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド
MS:m/e=241(M+H)+
3−(6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−ピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アクリル酸メチルエステル750mg(3.1mmol)をジオキサン30ml中に溶解し、そして2N水酸化ナトリウム水溶液4.65mlを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を水中に注ぎ、そして濃塩酸で酸性化すると、生成物が沈殿した。生成物を濾過により単離し、そして減圧下で乾燥させた。収量:673mg
MS:m/e=228(M+H)+
(b)3−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アクリル酸672mg(2.95mmol)を用いて実施例79(b)と同様に化合物を製造した。収量:660mg
MS:m/e=295(M+H)+
(c)3−(6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−ピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
3−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン110mg(0.37mmol)を用いて実施例79(c)と同様に化合物を製造した。収量:84mg
MS:m/e=349(M+H)+
3−(1−オキシ−6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
MS:m/e=325(M+H)+
3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−N−(チアゾール−2−イル)−アクリルアミド
エタノール70ml中の4−フルオロベンズアミジン塩酸塩2g(11.45mmol)、2−ジメチルアミノメチレン−1,3−ビス(ジメチルインモニオ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)4.09g(11.45mmol)及びカリウムtert−ブチレート3.86g(34.36mmol)を還流下で8時間加熱した。濃縮後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を硫酸水素カリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量:1.87g
(b)3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−アクリル酸
ピリジン50ml中の2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルバルデヒド945mg(4.67mmol)、マロン酸1544mg(14.84mmol)及びピペリジン4197mg(49.29mmol)を125℃で17時間撹拌した。濃縮後、水及び塩酸を加え、そして固形生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。収量:1.01g
(c)3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−N−(チアゾール−2−イル)−アクリルアミド
3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−アクリル酸39mg(0.16mmol)、2‐アミノチアゾール32mg(0.32mmol)、HATU267mg(0.68mmol)及びトリエチルアミン65mg(0.64mmol)から実施例116(d)に記載されたとおり化合物を製造した。収量:4mg
MS:m/e=327(M+H)+
3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−N−(ピリジン−2−イル)−アクリルアミド
MS:m/e=321(M+H)+
N−tert−ブチル−3−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=299(M+H)+
3−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=314(M+H)+
3−[1−(2−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=330(M+H)+
3−[1−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノントリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=301(M+H)+
3−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(ピリジン−2−イル)−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=320(M+H)+
3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−N,N−ジイソプロピル−アクリルアミド
MS:m/e=333(M+H)+
N−tert−ブチル−3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アクリルアミド
MS:m/e=305(M+H+)
N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−(ピリジン−4−イル)−チオフェン−2−イル)−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
3−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸1.0g(4.29mmol)を用いて実施例15(a)と同様に化合物を製造した。収量:1.31g
MS:m/e=344(M+H)+
(b)N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−(ピリジン−4−イル)−チオフェン−2−イル)−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
3−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アクリルアミド150mg(0.58mmol)を用いて実施例15(b)と同様に化合物を製造した。収量:28.7mg
MS:m/e=343(M+H)+
N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−(ピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イル)−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=343(M+H)+
N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオ
フェン−2−イル]−アクリルアミド
MS:m/e=360(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−N−フェニル−アクリルアミド
MS:m/e=324(M+H)+
3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−(3−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−アクリルアミド
MS:m/e=445(M+H)+
3−(5−クロロ−3−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
DMF50ml中の5−クロロ−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド1g(4.8mmol)、ヨウ化メチル0.824g(5.8mmol)及び炭酸カリウム1.338g(9.7mmol)を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水200ml上に注ぎ、生成した混合物を1時間撹拌し、そして生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。収量:820mg
(b)3−(5−クロロ−3−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−アクリル酸
n−ヘキサン(4.4mmol)中n−ブチルリチウムの1.6M溶液2.72mlを無水THF30ml中のジエチルホスホノ酢酸エチルエステル1.219g(5.4mmol)の溶液に0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、THF10ml中の5−クロロ−3−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド0.8g(3.8mmol)を加えた。反応混合物を一夜放置し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル100ml中に溶かし、そして溶液を炭酸水素ナトリウム溶液各30mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗3−(5−クロロ−3−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを1N水酸化ナトリウム溶液5.4ml及びtert−ブタノール20ml中、室温で24時間撹拌した。濃縮した後、水10mlを加え、そして混合物を塩酸でpH=5に酸性化した。混合物を1時間撹拌し、そして沈殿した生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。(c)3−(5−クロロ−3−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン
無水DMF5ml中の3−(5−クロロ−3−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−アクリル酸0.69g(2.6mmol)、ピペリジン0.268g(3.2mmol)、TOTU1.034g(3.2mmol)及びエチルジイソプロピルアミン0.407mg(3.2mmol)を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル10mlで希釈し、炭酸ナトリウム溶液各5mlで2回、そして硫酸水素ナトリウム溶液各5mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。収量:0.55g
MS:m/e=330(M+H)+
A)eNOS転写の活性化
eNOS転写の活性化を、Liら、“Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene”, Mol. Pharmacol. 53(1998)630によって詳述されたとおり測定した。簡潔に云えば、eNOS遺伝子の開始コドンの3.5kb長の5’フラグメントをクローニングし、配列決定し、そしてホタルルシフェラーゼ発現プラスミド中にクローニングして、レポーター遺伝子活性によってeNOSプロモーターの活性化をモニターした。このプロモーター−レポーター構築物を安定にトランスフェクションし、これを発現するヒト内皮細胞系を化合物試験に用いた。細胞を化合物と共に18時間インキュベートした。
ApoE及びeNOS欠損マウス(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を用いた。すべての動物は10〜12週齢、体重22〜28gであった。手術の3日前に、マウスを4群(apoE対照、n=10〜12);試験化合物を用いたapoE、n=10〜12;eNOS対照、n=10〜12);試験化合物を用いたeNOS、n=10〜12)に分け、そして標準齧歯動物食(standard rodent chow)(4%脂肪及び0.001%コレステロールを含む;以下、プラセボ群として示される)又は標準齧歯動物食+試験化合物(経口10又は30mg/kg/日)のいずれかを摂餌させた。
コンピュータ化したテイル−カフシステム(tail−cuff system)(Visitech Systems,
Apex, Nc)を用いて覚醒マウスにおいて血圧を測定した。ApoE欠損マウス及びeNOS欠損マウスを試験化合物で処置した後、プラセボ処理で得た結果と血圧を比較した。
ApoE欠損マウスをそれぞれの化合物で(10mg/kg/日 固形飼料中に圧縮)、3日処置した後、ペントバルビタール(60mg/kg)の腹腔内注射、続いてキシラジン(2mg/kg)の筋肉内注射により動物に麻酔をかけ、そしてMoroi et al.(J Clin. Invest. 101(1998)1225)に記載されたとおり大腿動脈の周りにカフを付けた。簡単には、左大腿動脈を切開する。PE 50チュービングの非閉塞性の2.0mmポリエチレンカフ(内径0.56mm、外径0.965mm、Becton Dickinson, Mountain View, Ca)を動脈の周りに付け、2箇所で7−0の縫合糸で結んだ。右大腿動脈を周囲組織から単離したが、カフは付けなかった。それぞれの化合物を用いた処置を、手術後14日間継続した。それから、動物を犠牲にした。定量的ウェスタンブロット法によって血管型eNOS発現を測定するため大動脈を取り出した。両方の大腿動脈を取り出し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィン中に包埋した。左大腿動脈のカフ部分から、及び右動脈の対応するセグメントから20個の横断切片(10μm)を切り出した。切片を標準ヘマトキシリン−エオジン染色にかけた。画像分析コンピュータプログラム(LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB)を用いて形態計測分析を行った。各横断切片について、内腔(lumen)、新生内膜及び中膜の面積(area)を測定した。このために、新生内膜を内腔と内弾性板との間の面積として定義し、そして中膜は内弾性板と外弾性板との間の面積として定義した。新生内膜の領域と中膜の面積との間の比率を新生内膜/中膜比として表した。化合物群で得た結果をプラセボ群で得たものと比較した。
ApoE欠損マウスを固形飼料中に圧縮されたそれぞれの化合物で16週間処置し、そして最終的に犠牲にした。大動脈を各マウスから摘出し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィン中に包埋した。大動脈(大動脈弓から横隔膜まで)における脂質病変形成を介してプラーク形成を測定し、そしてオイルレッドO染色によって分析した。血管型eNOS発現におけるそれぞれの化合物の効果を定量するため、この実験では大腿動脈を用いた。化合物群で得た結果をプラセボ群で得たものと比較した。
老齢雄野生型C57BL/6Jマウス(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld)、及び6ヵ月齢、体重28〜36gのapoE欠損マウス(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を実験に用いた。マウスを3群(C57BL/6J(n=8);apoE対照(n=8);それぞれの化合物(n=8)によるapoE)に分け、そして標準齧歯動物食(4%脂肪及び0.001%コレステロールを含む)又は標準齧歯動物食+それぞれの化合物(経口30mg/kg/日)のいずれかを8週間摂餌させた。マウスをペントバルビタールナトリウム(腹腔内100mg/kg)で麻酔し、心臓を素早く切除し、そして氷冷灌流バッファー中に置いた。大動脈にカニューレを挿入して灌流装置(Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany)につなぎ、一定の灌流圧60mmHgで直ちに起動させた。95%O2及び5%CO2で平衡化した改変クレブスビカーボネートバッファーを用いて心臓に逆行様式で灌流し、37.5℃に維持した。斜端小チューブ(beveled small tube)(PE 50)を肺静脈に通して左心室に通し、そして心室壁を通して引き出し、先端(apex)において溝付きの末端(fluted end)により固定し、そして先端微圧計(tip−micromanometer)(Millar 1.4 French)につないだ。同じ肺静脈を通してカニューレを左心房に挿入し、そして心臓を一定のプレロード圧10mmHg及びアフターロード圧60mmHgの作動モードに切り替えた。超音波流量プローブ(HSE/Transonic Systems Inc.)を用いて大動脈の流出及び心房の流入を連続的に測定した。冠動脈フローを心房フローと大動脈フローとの間の差分として算出した。すべての血流力学的データを、1000Hzのサンプリングレートでデジタル化し、専門のソフトウェア(HEM, Notocord)を用いてPCに記録した。
Claims (7)
- 立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式I
Hetは、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて環炭素原子上で1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R5によって置換されていてもよく、そしてここでイミダゾールジイル基の環窒素原子の1つは、基R4を担持する;
Xは、直接結合、CH2及びOから選ばれるが、但し、基R3−X−が基Hetの環窒素原子に結合している場合、XはOであることはできず;
Ra及びRbは、相互に独立して水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選ばれ、そしてR2は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル基は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R7によって置換されていてもよく、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒に4員〜7員単環式飽和環を形成し、これは、R1及びR2を担持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選ばれる1つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、R1及びR2とそれらを担持する窒素原子とによって形成された環は、1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R8によって置換されていてもよい;
R3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチオフェニルから選ばれ、これらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオ
キシ−(C1−C2)−アルキル−、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく、ここにおいてR3は、環炭素原子を介して基X−Hetに結合しており;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びNH2から選ばれ;
R6は、(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、CN、CF3及びSF5から選ばれ;
R8は、(C1−C4)−アルキル、オキソ及び((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−から選ばれ;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選ばれ;
ヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり;
nは、0、1又は2であり、ここですべての数nは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよいが;
但し、同時にRa及びRbが水素であり、そして基R3−X−Het−が6−(2,6−ジエチルフェニル)−4−エチル−2−メチル−ピリジン−3−イルである場合、R1及びR2がそれらを担持する窒素原子と一緒にピペリジン−1−イル基であることはできず;そして同時に基R1及びR2の一方がエチルであり、Ra及びRbが水素であり、そして基R3−X−Het−が5−フェニル−チオフェン−2−イルである場合、基R1及びR2のもう一方がベンジルであることはできない]
の化合物又はその生理学上許容しうる塩。 - R3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい;
請求項1に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。 - Xは、直接結合及びOから選ばれる;
請求項1又は2に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。 - R3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく;
Xは、直接結合及びOから選ばれる;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。 - 薬剤として使用するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその生理学上許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。
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