JP5371775B2 - ヘテロアリール置換カルボキサミド及びnoシンターゼの発現を刺激するためのその使用 - Google Patents
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Aは、CH2−CH2、CH2−CH2−CH2、Y−CH2、CH2−Y、Y−CH2−CH2及びCH2−CH2−Yから選択され、ここで、全てのCH2基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Raで置換されてもよく、但し、基Aが基Hetの環窒素原子に結合する限り、AはY−CH2又はY−CH2−CH2ではあり得ず;
Hetは、N、NR4、O及びSから選択される、1つ又は2つの、同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして、1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R5で環炭素原子上において置換されてもよい、5員環又は6員環の単環芳香族基であり;
Xは、直接結合、CH2、O及びNHから選択され、但し、基R3−X−が基Hetの環窒素原子に結合する限り、Xは、O又はNHではあり得ず;
Yは、O、S及びNRbから選択され;
Rbは、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−CO−から選択され;
R1及びR2は、互いに独立に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選択され、しかし、同時に水素ではあり得ず、ここで、基(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニル及び(C3−C6)−アルキニルは、全て、1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R6で置換されてもよく、そして、基CnH2nは、全て、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、炭素原子上で、1つ又はそれ以上の同一の又は異なるR7で置換されてもよく、
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4〜7員環の単環飽和又は不飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、N、NR9、O、S、SO及びSO2から選択される同一でも異なってもよい環構成原子のヘテロ原子を更に1つ又は2つ含んでもよく、但し、O、S、SO及びSO2シリーズからの2つの環構成原子は、隣接した環位置には存在し得ず、ここで、R1及びR2、並びにそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成する環は、環炭素原子上で、1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよく;
R3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それらは全て、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C3)−アルキレンジオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され;
R6は、フッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、 ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN及びCF3から選択され;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C3)−アルキレンジオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−及び (C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN及びCF3から選択され;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル、((C1−C4)−アルキル)−CO−及びフェニル−CO−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3及び(C1−C4)−アルキルオキシから選択される、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく;
ヘテロアリールは、5員環又は6員環の単環芳香族基であり、それは、N、NR10、O及びSから選択される、1、2又は3個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み;
nは、0、1又は2であり、ここで、全ての数nは、互いに独立であり、そして同一でも異なってもよく;
但し、基A−CO−NR1R2が、同時に、基O−CH2−CO−N(CH3)−フェニル、基S−CH2−CO−NH−CH2−CH2−OH、基CH2−NH−CO−NH−フェニル、基NH−CH2−CO−N(CH3)2又は基NH−CH2−CO−NH−R90であり、ここで、R90は、フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル又は3−クロロ−4−フルオロ−フェニルである限り、基R3−X−Hetは、4−フェニル−チアゾール−2−イルではあり得ず;
但し、基A−CO−NR1R2が、同時に、基SCH2−CO−NH−R91であり、ここで、R91は、フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メトキシ−フェニル又は4−メチル−フェニルである限り、基R3−X−Hetは、4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イルではあり得ず;
但し、基A−CO−NR1R2が、同時に、基O−CH2−CO−N(CH3)−フェニルである限り、基R3−X−Hetは、3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル、3−エチル−4−フェニル−イソオキサゾール−5−イル、5−フェニル−イソオキサゾール−3−イル又は4−クロロ−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−イルではあり得ず;
但し、基A−CO−NR1R2が、同時に、基S−CH2−CO−NH−R92であり、ここで、R92は、ベンジル、3,4−ジメトキシ−ベンジル又は2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルである限り、基R3−X−Hetは、3−位において、エトキシカルボニルで置換され、そして4−位において、フェニル、4−クロロ−フェニル又は4−ブロモフェニルで置換されたピロール−2−イル基ではあり得ず;
N−ベンジル−3−[4−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−N−メチル−プロピオンアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−N−メチル−プロピオンアミド;
N,N−ジエチル−3−[4−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−プロピオンアミド;
2−(4−クロロ−5−フェニル−チアゾール−2−イルオキシ)−1−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
(4−メチル−フェニル)−カルバミド酸4−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イルメチル エステル;又は
N−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−アセトアミド;
ではあり得ない;
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩である。
Aは、CH2−CH2、CH2−CH2−CH2、Y−CH2、CH2−Y、Y−CH2−CH2及びCH2−CH2−Yから選択され、そして、全てのCH2基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Raで置換されてもよく、但し、基Aが基Hetの環窒素原子に結合する限り、Aは、Y−CH2、Y−CH2−CH2ではあり得ず;
Hetは、N、NR4、O及びSから選択される1つ又は2つの、同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R5で、環炭素原子上において置換されてもよい5〜10員環の単環又は二環の芳香族基であり;
Xは、直接結合、CH2、O、CH2−O、O−CH2、S、NH及びN((C1−C4)−アルキル)から選択され、
又は、Xは存在せず、この場合、基R3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Hetと縮合し、但し、基R3−X−が、基Hetの環窒素原子に結合する限り、Xが、O、CH2−O、S、NH又はN((C1−C4)−アルキル)ではあり得ず;
Yは、O、S及びNRbから選択され;
Raは、(C1−C6)−アルキル、フッ素及びオキソから選択され;
Rbは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−CO−及びフェニル−CO−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3及び(C1−C6)−アルキルオキシから選択される、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく;
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4〜10員環の単環又は二環であって、飽和又は不飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、N、NR9、O、S、SO及びSO2から選択される、同一でも異なってもよいヘテロ原子の環構成原子を更に1つ又は2つ含んでもよく、但し、O、S、SO及びSO2シリーズからの2つの環構成原子は、隣接した環位置には存在し得ず、ここで、R1及びR2、及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成した環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよく;
R3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選択され、それらは、全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C6)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C3)−アルキレンジオキシ;(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択される、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され;
R5は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C6)−アルキルオキシ;(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、 ((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され;
R7は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C6)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され;
R8は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、オキソ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C6)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C3)−アルキレンジオキシ;(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−及び(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され;
R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、((C1−C6)−アルキル)−CO−及びフェニル−CO−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキ
ル、CF3及び(C1−C4)−アルキルオキシから選択される、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく;
R10は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され;
ヘテロアリールは、N、NR10、O及びSから選択される、1つ又はそれ以上の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、5〜10員環の単環又は二環の芳香族基であり;
nは、0、1、2又は3であり、そして、全てのnは、互いに独立であり、同一でも又は異なってもよい;
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩の使用である。
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の単環飽和又は不飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、同一でも異なってもよいN、NR9、O、S、SO及びSO2から選択される更に1つ又は2つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、但し、O、S、SO及びSO2シリーズからの2つの環構成原子は、隣接した環位置には存在せず、ここで、R1及びR2、及びそれらを保持する窒素原子で形成された環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよい。
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の単環飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、同一でも異なってもよいNR9、O、S、SO及びSO2から選択される更に1つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、ここで、R1及びR2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよい。
1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R7で置換されてもよく、ここで、好ましくは、数nは、互いに独立に、0及び1から選択され、
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の単環飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選択される更に1つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、ここで、R1及びR2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよい。
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の単環飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選択される更に1つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、ここで、R1及びR2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよい。
以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、 CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択された1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして特に好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択された1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、より特別に好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルコキシ;CF3からから選択された1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよい。R3で表わされるヘテロアリール基は、好ましくは、ピリジニル、チオフェニル及びベンゾチオフェニルから、より好ましくは、ピリジニル及びチオフェニルから選択される。R3で表わされるヘテロアリール基は、好ましくは、環炭素原子を経由して基X−Hetに結合する。本発明の1つの実施態様において、基R3は、示された通りに置換することができるフェニルである。本発明の別の実施態様において、基R3は、示された通りに置換されるフェニルである。本発明の別の実施態様において、基R3で表わされるフェニル基は、同時に、基Xが直接結合であり、そして基Hetは、2−位を経由して基Aに結合し、そしてR3で表わされるフェニル基を4−位に保持するチアゾールジイルである場合、3−位でアルキル置換基に置換され、4−位でヒドロキシ基、そして5−位でtert−ブチル基に置換されるフェニルではない。置換基R3において、置換基の数は、好ましくは、1,2、3、4又は5個であり、より好ましくは、1、2、3又は4個であり、特に好ましくは、1、2又は3個であり、より特に好ましくは、1又は2個である。本発明の1つの実施態様において、基R3は、炭素環基、即ち、フェニル基又はナフタレニル基であり、そして本発明の別の実施態様において、基R3は、炭素環基、即ち、フェニル基又は単環ヘテロアリール基であり、これら全ての基は、示された通りに置換されていてよい。
及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択され、特に好ましくは、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択される。
Yは、O、S及びNRbから選択され;
Raは、メチル及びフッ素から選択され
Rbは、水素及びメチルから選択され;
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選択され、そして R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選択され、ここで、全ての(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R7で置換されてもよく;
又は、R1及びR2は、それらを保持している窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の単環飽和環を形成し、それはR1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、更に、NR9、O、S、SO及びSO2から選択される1つのヘテロ原子の環構成原子を含み、ここで、R1及びR2及びそれらを保持している窒素原子と一緒になり形成する環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよく;
R3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それは、全て、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択された、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され;
R6は、フッ素、(C1−C4)−アルキルオキシ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−及びCF3から選択され;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C2)−アルキレンジオキシ;NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3、SF5及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CN及びCF3から選択され;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択され;
R10は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され;
ヘテロアリールは、N、NR10、O及びSから選択された1、2又は3個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、5員環又は6員環の単環芳香族基であり;
nは、0又は1であり、全ての数nは、互いに独立に、同一でも異なってもよい;
の化合物の立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率での立体異性体形態の混合物、又はそれらの生理学的に許容される塩、並びにその使用に関する。
Aは、CH2−CH2及びY−CH2から選択され、ここで、基Aが基Hetの環窒素原子に結合する場合、全てのCH2基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Raで置換されてもよく、但し、AはY−CH2ではあり得ず;
Hetは、N、NR4、O及びSから選択される1つ又は2つの同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、5員環又は6員環の芳香族基であり、それは、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R5により、環炭素原子上で置換されてもよく;
基R3−X−が基Hetの環窒素原子に結合される場合、Xは直接結合及びOから選択され、但し、XはOではあり得ず;
Yは、O、S及びNRbから選択され;
Raは、メチル及びフッ素から選択され;
Rbは、水素及びメチルから選択され;
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選択され、そして、R2は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され、ここで、全ての(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R7で置換されてもよく、
又は、R1及びR2は、それらを保持している窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の単環の飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選択されるヘテロ原子の環構成原子を更に1つ含んでもよく、ここで、R1及びR2及びそれらを保持している窒素原子と一緒に形成する環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよく、
R3は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいフェニルであり;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され;
R6は、フッ素 及び(C1−C4)−アルキルオキシから選択され;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C2)−アルキレンジオキシ;NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、 ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3、SF5及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、オキソ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C2)−アルキレンジオキシ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2及びCF3から選択され;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択され;
R10は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され;
ヘテロアリールは、N、NR10、O及びSから選択される1個又は2個の同一の又は異なるヘテロ原子環構成原子を含む、5員環又は6員環の単環芳香族基であり;
nは、0又は1であり、ここで、全ての数nは、互いに独立に、同一でも異なってもよい;
の化合物の立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率での立体異性体形態の混合物、又はそれらの生理学的に許容される塩、並びにその使用に関する。
AはCH2−CH2及びY−CH2から選択され、基Aが基Hetの環窒素原子に結合する場合、全てのCH2基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Raで置換されてもよく、但し、AはY−CH2ではあり得ず;
Hetは、N、NR4、O及びSから選択される1つ又は2つの同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、5員環又は6員環の芳香族基であり、それは、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R5により、環炭素原子上で置換されてもよく;
Xは存在せず、そしてR3で表わされるフェニル基は、基Hetに縮合し;
Yは、O、S及びNRbから選択され;
Raは、メチル及びフッ素から選択され;
Rbは、水素及びメチルから選択され;
は、互いに独立に、水素及び(C1−C4)アルキルから選択され;
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選択され、そして R2は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され、ここで、全ての(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R7で置換されてもよく;
又は、R1及びR2は、それらを保持している窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の単環の飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選択されるヘテロ原子の環構成原子を更に1つ含んでもよく、ここで、R1及びR2及びそれらを保持している窒素原子と一緒になって形成する環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよく;
R3は、フェニルであり、それは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択された1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく;
R4は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され;
R5は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C4)−アルキルメルカプト;NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され;
R6は、フッ素 及び(C1−C4)−アルキルオキシから選択され;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C2)−アルキレンジオキシ;NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3、SF5及び(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、オキソ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;(C1−C2)−アルキレンジオキシ;((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−
アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2及びCF3から選択され;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択され;
R10は、水素 及び(C1−C4)−アルキルから選択され;
ヘテロアリールは、N、NR10、O及びSから選択される1個又は2個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、5員環又は6員環の単環芳香族基であり;
nは、0又は1であり、ここで、全ての数nは、互いに独立に、同一でも異なってもよい;
いずれかの立体異性体における化合物若しくはあらゆる比率での立体異性体の混合物、又はそれらの生理学的に許容される塩、並びにその使用に関する。
化合物、及び中間体及び式I及びIaの最終化合物の製造のための方法において、採用されるその他の出発化合物は、市場で入手可能であるか、又は文献に記載された標準的な手順に従い、又はそのような手順と同様にして製造可能である。例えば、式VIIのアルデヒド及びケトンは、式R3−X−Het−Hの親ヘテロアレーン、又はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はシアノなどの置換基をそれぞれ有する置換ヘテロアレーンから、例えば、Friedel-Craftsアシル化、Vilsmeierホルミル化、メタル化とそれに続くカルボン酸誘導体との反応、アルキル基のハロゲン化とそれに続く加水分解、アルキル基の酸化、又はシアノ若しくはカルボキシ基若しくはその誘導体の有機金属化合物による還元又は反応などの手順により入手可能である。式IXの化合物は、例えば、親ヘテロアレーン又はヒドロキシ又はアミノなどの置換基を有する置換ヘテロアレーンから、親ヘテロアレーン又はヒドロキシ置換ヘテロアレーンのハロゲン化、ヒドロキシ基のスルホン化、又はアミノ基のジアゾ化とそれに続くハライドとの反応などにより入手可能である。
分取型高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、特に逆相(RP)物質上でのそれによって、トリフルオロ酢酸を含有する溶離液を使用して精製された塩基性基を含む化合物は、トリフルオロ酢酸(TFA)との酸付加塩の形態で得られたが、これは実施例中の式には表現されていない。これらの化合物は、分析用HPLC及び/又は質量分析(MS)及び/又は核磁気共鳴スペクトル(NMR)により特徴付けを行った。
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
5−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒド(3g、15.7ミリモル)をピリジン(30ml)に溶解し、マロン酸(1.96g、18.8ミリモル)及びピペリジン(133mg、1.6ミリモル)を加えた。得られた溶液を還流下で6時間沸騰させた。この溶液を室温まで冷却し、その後、氷及び濃塩酸の混合物中に注いだ。沈殿した生成物を濾過により単離し、酢酸エチルに溶解し、0.1Mの塩酸で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量:3.0g。
MS:m/e=234(M+H)+
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸(0.250g、1.1ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(61.9mg、0.1ミリモル)を脱気したDME(5ml)に溶解し、室温で10分間攪拌した。4−クロロフェニルボロン酸(0.251g、1.6ミリモル)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を、追加の脱気したDME(5ml)と共に加えた。得られた溶液を95℃で4時間加熱し、次いで室温で16時間攪拌した。固形物を濾過により除去し、得られた溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量:0.12g。
MS:m/e=265(M+H)+
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−アクリル酸(0.12g、0.5ミリモル)、NEM(522mg、4.5ミリモル)、及びTOTU(163mg、0.5ミリモル)をDMF(3ml)に溶解し、室温で15分間攪拌した。次いで、ピペリジン(42.5mg、0.5ミリモル)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、そして生成物を、グラジエントの0〜100%アセトアニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物を白色の固体として得た。収量:72mg。
MS:m/e=332(M+H)+
THF(5ml)中3−[5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン(68mg、0.2ミリモル)の溶液に、5%のパラジウム/炭素(10mg)を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で4時間、水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、この生成物を、グラジエントの0〜100%アセト二トリル/水(+0.01%TFA)で溶離する分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥後、この生成物を固体として得た。収量:70mg。
MS:m/e=334(M+H)+
2−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−(ピペリジン−1−イル)−エタノン
DME(15ml)中の3,6−ジブロモピリダジン(300mg、1.26ミリモル)、2−フルオロ−フェニルボロン酸(176.5mg、1.26ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(34.7mg、0.038ミリモル)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.26ml)を、還流下で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、生成物をRP18クロマトグラフィーにより精製した。収量:62mg。
ヒドロキシ酢酸tert−ブチルエステル(37.6mg、0.285ミリモル)をDMF(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱物油中55%)(12.4mg)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。その後、DMF(2ml)中の3−ブロモ−6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリダジンを加え、反応混合物を60℃で5時間、そして120℃で5時間攪拌した。蒸発乾固した後、この粗製生成物を以後の工程に直接使用した。
工程(b)で得られた粗製の[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルに対して、90%のTFA水溶液(5ml)を加え、そして混合物を室温で一夜放置した。蒸発後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。水相をpH=4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量:20mg。
THF中の[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−酢酸(20mg、0.08ミリモル)、ピペリジン(10.3mg、0.12ミリモル)、NEM(27.8ミリモル、0.24ミリモル)、及びTOTU(29.1mg、0.089ミリモル)を室温で3時間攪拌した。濾過し、蒸発させた後、この生成物をRP18クロマトグラフィーにより精製した。収量:7mg。
MS:m/e=316(M+H)+
2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−(1−ピペリジン−1−イル)−エタノン
DMF(15ml)中のヒドロキシ酢酸tert−ブチルエステル(277.8mg、2.1ミリモル)及び水素化ナトリウム(鉱物油中55%)(100.9mg)を、室温で30分間攪拌した。その後、3,6−ジブロモピリダジン(500mg、2.1ミリモル)を加え、反応混合物を60℃で2時間攪拌した。蒸発乾固した後、残留物を酢酸エチルと共に攪拌し、この溶液を濾過し、蒸発させた後、この粗製の生成物(450mg)を以後の工程で直接使用した。
工程(a)で得られた粗製の(6−ブロモ−ピリダジン−3−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステルに対して、90%のTFA水溶液(5ml)を加え、この混合物を室温で3時間放置した。蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。水相をpH=4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量:147mg。
THF(10ml)中の(6−ブロモ−ピリダジン−3−イルオキシ)−酢酸(146mg、0.626ミリモル)、NEM(216.5mg、1.88ミリモル)及びTOTU(226mg、0.689ミリモル)を室温で15分間攪拌し、ピペリジン(80mg、0.94ミリモル)を加え、この反応混合物を室温で3時間攪拌した。蒸発後、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを残留物に加え、有機相を分離し、洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量:190mg。
DEM(15ml)中の2−(6−ブロモ−ピリダジン−3−イルオキシ]−(1−ピペリジン−1−イル)−エタノン(95mg、0.326ミリモル)、4−フルオロ−フェニルボロン酸(46.7mg、0.334ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg、0.01ミリモル)、及び1Mの重炭酸ナトリウム水溶液を、還流下で3時間加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、この生成物をRP18クロマトグラフィーにより精製した。収量:73mg。
MS:m/e=316(M+H)+
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−(1−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸(0.50g、2.1ミリモル)、NEM(2.47g、21.5ミリモル)、及びTOTU(774mg、2.4ミリモル)をDMF(5ml)に溶解し、混合物を室温で15分間攪拌した。ピペリジン(201mg、0.5ミリモル)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量:458mg。
MS:m/e=300(M)+
3−(5−ブロモーチオフェン−2−イル)−(1−ピペリジン−1−イル)−プロペノン(0.250g、0.8ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(48.1mg、0.08ミリモル)を、脱気したDME(5ml)に溶解し、混合物を室温で10分間攪拌した。追加の脱気したDME(5ml)と共に4−フルオロ−フェニルボロン酸(0.251g、1.6ミリモル)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。得られた混合物を95℃で4時間加熱し、その後室温で16時間攪拌した。固形物を濾別し、得られた溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。グラジエントの0〜100%アセトニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより生成物を精製した。凍結乾燥した後、生成物を白色の固体として得た。収量:120mg。
MS:m/e=316(M)+
5%のパラジウム/炭素(50mg)を、テトラヒドロフラン(15ml)中3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノン(105mg、0.3ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で12時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、そして生成物を、グラジエントの0〜100%アセトアニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量:90mg。
MS:m/e=318(M+H)+
1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロパン−1−オン
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸(0.72g、3.1ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、脱気したDME(50ml)に溶解し、室温で10分間攪拌した。追加の脱気したDME(5ml)と共に、4−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸(0.954g、4.6ミリモル)及び2Mの炭酸ナトリウム溶液(3ml)を加えた。反応混合物を95℃で4時間加熱し、次いで室温で16時間攪拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。収量:426mg。
MS:m/e=315(M+H)+
5%のパラジウム/炭素(40mg)を、THF中3−[5−(4−トリフロロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−アクリル酸(416mg、1.3ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で24時間水素化した。次いで、メタノール(10ml)及び5%のパラジウム/炭素(10ml)を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で更に24時間、水素化した。その後、酢酸(10ml)を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で更に24時間水素化した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。この生成物をグラジエントの0〜100%アセト二トリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量:400mg。
MS:m/e=317(M+H)+
3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオン酸(50mg、0.16ミリモル)、NEM(0.182g、1.58ミリモル)、TOTU(57mg、0.17ミリモル)をDMF(2ml)に溶解し、室温で15分間攪拌した。1−アセチル−ピペラジン(22mg、0.17ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で16時間攪拌した。蒸発させた後、この生成物を、グラジエントの0〜100%アセト二トリル/水(+0.01%TFA)で溶離する分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量:17mg。
MS:m/e=427(M+H)+
1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロパン−1−オン
MS:m/e=463(M+H)+
N−シクロプロピルメチル−3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオンアミド
MS:m/e=370(M+H)+
N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオンアミド
MS:m/e=398(M+H)+
1−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロパン−1−オン
MS:m/e=461(M+H)+
N−フェニル−3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオンアミド
MS:m/e=392(M+H)+
N−シクロヘキシル−3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオンアミド
MS:m/e=398(M+H)+
1−(ピペリジン−1−イル)−3−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロパン−1−オン
MS:m/e=384(M+H)+
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン・トリフルオロ酢酸塩
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸(1g、4.3ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(247mg、0.2ミリモル)を脱気したDME(50ml)に溶解し、室温で10分間攪拌した。追加の脱気したDME(5ml)と共に、4−フルオロ−フェニルボロン酸(0.900g、6.4ミリモル)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液(4ml)を加えた。反応混合物を95℃で4時間加熱し、その後、室温で16時間攪拌した。固形物を濾過して除去し、そしてこの溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。収量:500mg。
MS:m/e=249(M+H)+
5%のパラジウム/炭素(40mg)をテトラヒドロフラン(20ml)中3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−アクリル酸(500mg、2.0ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で24時間水素化した。メタノール(10ml)及び5%のパラジウム/炭素(40mg)を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で更に24時間水素化した。酢酸(10ml)を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で更に24時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させ、そして生成物をグラジエントの0〜100%アセトアニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量:400mg。
MS:m/e=251(M+H)+
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオン酸(50mg、0.2ミリモル)、NEM(0.633mg、5.5ミリモル)、及びTOTU(180mg、0.55ミリモル)をDMF(2ml)に溶解し、室温で15分間攪拌した。1−メチル−ピペラジン(50mg、0.5ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で16時間攪拌した。蒸発させた後、生成物をグラジエントの0〜100%アセトアニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量:45mg。
MS:m/e=333(M+H)+
4−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオニル}−ピペラジン−2−オン
MS:m/e=333(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
3−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸(9.38g、40.2ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6.97mg、6ミリモル)を脱気したDME(6ml)に溶解し、室温で10分間攪拌した。追加の脱気したDME(5ml)と共に、2−フルオロ−フェニルボロン酸(8.44g、60.4ミリモル)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液(50ml)を加えた。反応混合物を95℃で4時間加熱し、その後、室温で16時間攪拌した。反応混合物から一部沈殿した生成物を、濾過により採取した。この固形物を酢酸エチル中で1時間煮沸し、温かい間に濾過した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物の濾液を蒸発乾固した。この残留物を酢酸エチル/水に溶解し、濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物を合わせてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量:7.5g。
MS:m/e=249(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1(0.21g、0.8ミリモル)、NEM(965mg、8.4ミリモル)及びTOTU(302mg、0.9ミリモル)をDMF(3ml)に溶解し、室温で15分間攪拌した。ピペリジン(78.5mg、0.9ミリモル)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。蒸発させた後、生成物をグラジエントの0〜100%アセトアニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を白色の固体として得た。収量:65mg。
MS:m/e=316(M+H)+
5%のパラジウム/炭素(5mg)を、THF(10ml)中3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン(49mg、0.2ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で16時間、水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。この生成物をグラジエントの0〜100%アセトアニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量:39mg。
MS:m/e=318(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=333(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン
MS:m/e=333(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−N−(ピリジン−4−イル)−プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩
5%のパラジウム/炭素(100mg)をメタノール(200ml)中3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−アクリル酸(5g、20.1ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で7日間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量:2.9g。
MS:m/e=265(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオン酸メチルエステル(500mg、1.9ミリモル)をジオキサン(5ml)及び2Nの水酸化ナトリウム溶液(5ml)に溶解した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、濃硫酸を加えてpH=2の酸性とした。沈殿した生成物を濾過により単離した。収量:398mg。
MS:m/e=251(M+H)+
3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオン酸(50mg)、NEM(230mg、2ミリモル)、及びTOTU(72mg、0.22ミリモル)をDMF(3ml)に溶解し、室温で15分間攪拌した。ピリジン−4−イルアミン(18.8mg、0.2ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、そして生成物を、グラジエントの0〜100%アセトアニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を白色の固体として得た。収量:3.3mg。
MS:m/e=327(M+H)+
N−シクロヘキシル−3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロピオンアミド
MS:m/e=332(M+H)+
1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−プロパン−1−オン
MS:m/e=361(M+H)+
1−(ピペリジン−1−イル)−2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イルスリファニル)−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル(5ml)中の2−ブロモ−1−(ピリジン−3−イル)−エタノン・臭化水素酸塩(150mg、0.534ミリモル)、カルバムイミドイルスルファニル−酢酸tert−ブチルエステル・臭化水素酸塩(144.8mg、0.534ミリモル)、及びジイソプロピルエチルアミン(207mg、1.6ミリモル)を室温で3時間攪拌した。蒸発させた後、水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、そして生成物をRP18クロマトグラフィーにより精製した。収量:34mg。
MS:m/e=292(M+H)+
4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸tert−ブチルエステル(30mg、0.1ミリモル)を、90%のTFA水溶液(1ml)中、室温で1時間放置した。混合物を蒸発させ、そしてこの生成物を更に精製することなく、以降の工程で使用した。収量:33mg。
DMF(4ml)中の、工程(b)からの(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸・トリフルオロ酢酸塩(32mg、0.069ミリモル)、ピペリジン(8.8mg、0.1ミリモル)、TOTU(24.9、0.076ミリモル)、及びNEM(15.9mg、0.138mg)を室温で4時間攪拌した。蒸発させた後、水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、生成物をRP18クロマトグラフィーにより精製した。収量:7mg。
MS:m/e=303(M+H)+
4−[3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオンイル]−ピペラジン−2−オン
6−フェノオキシ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(5g、25.1ミリモル)をピリジン(50ml)に溶解し、マロン酸(3.134g、30.1ミリモル)及びピペリジン(213mg、2.5ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下で6時間煮沸した。室温まで冷却後、この反応混合物を氷と濃塩酸との混合物に注いだ。沈殿した生成物を濾過により単離した。収量:5.66g。
MS:m/e=242(M+H)+
3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−アクリル酸(0.15g、0.62ミリモル)、NEM(1.72g、15ミリモル)、及びTOTU(546mg、1.6ミリモル)をDMF(5ml)に溶解し、室温で15分間攪拌した。ピペラジン−2−オン(163mg、1.626ミリモル)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。蒸発させた後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量:153mg。
MS:m/e=324(M+H)+
5%のパラジウム/炭素(10mg)を、メタノール(15ml)中4−[3−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−アクリロイル]−ピペラジン−2−オン(142mg、0.4ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で4時間、水素化した。混合物を濾過し、蒸発させた。この生成物をグラジエントの0〜100%アセトニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量:87mg。
MS:m/e=326(M+H)+
3−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン
MS:m/e=306(M+H)+
5−(3−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)−プロピル)−3−フェニル−3H−[1,3,4]オキソジアゾール−2−オン
フェニルヒドラジン(2.5g、23ミリモル)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、無水コハク酸(2.3g、23ミリモル)を小分けして加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄した。収量:4.2g。
MS:m/e=209(M+H)+
3−(N’−フェニル−ヒドラジノカルボニル)−プロピン酸(500mg、2.4ミリモル)をTHF(10ml)に溶解し、トリホスゲン(213mg、0.7ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留物をグラジエント0〜100%アセトアニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量:315mg。
MS:m/e=235(M+H)+
3−(5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキソジアゾール−2−イル)−プロピン酸(50mg、0.21ミリモル)、NEM(245mg、2.13ミリモル)、及びTOTU(77mg、0.23ミリモル)をDMF(2ml)に溶解し、室温で15分間攪拌した。ピペリジン(20mg、0.23ミリモル)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。蒸発させた後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量:45mg。
MS:m/e=302(M+H)+
5−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−フェニル−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
MS:m/e=345(M+H)+
3−(5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−N−フェニル−プロピオンアミド
MS:m/e=310(M+H)+
4−[3−(5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−2−オン
MS:m/e=317(M+H)+
2−[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−1−(ピペリジン−1−イル)−エタノン
水素化ナトリウム(鉱油中55%)(137mg)をDMF(20ml)中の5−ブロモ−ピリミジン−2−オール(500mg、2.86ミリモル)に加え、混合物を室温で15分間攪拌した。その後、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(613mg、3.14ミリモル)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させて粗製生成物を得た。収量:868mg。
トルエン(40ml)中の、工程(a)からの(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(500mg、1.73ミリモル)、2−フルオロフェニルボロン酸(190.4mg、2.07ミリモル)、酢酸パラジウム(19.4mg、0.086ミリモル)、トリフェニルホスフィン(45.4mg、0.17ミリモル)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.07ml)を還流下で8時間加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量:335mg。
90%TFA水溶液(10ml)中の[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−酢酸tertブチルエステル(335mg、1.1ミリモル)を、室温下で3時間放置した。蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相をpH=4に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、そして有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量:51mg。
DMF(5ml)中の[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−酢酸(50mg、0.2ミリモル)、ピペリジン(34.3mg、0.4ミリモル)、HATU(84.3mg、0.22ミリモル)及びトリエチルアミン(0.6ミリモル)を室温で4時間攪拌した。蒸発させた後、酢酸エチル及び炭酸カリウム溶液を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物をRP18クロマトグラフィーにより精製した。収量:7.5mg。
MS:m/e=316(M+H)+
3−メチル−1−(ピペリジン−1−イル)−3−[2−(4−トリフルオロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−ブタン−1−オン
トルエン(10ml)中の5−ブロモ−3,3−ジメチル−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(500mg、1.99ミリモル)、4−トリフルオロ−チオベンズアミド(408.6mg、1.99ミリモル)及びトリエチルアミン(403mg、3.98ミリモル)を80℃で2時間攪拌した。蒸発させた後、水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン/酢酸エチル=8:1)により精製した。収量:498.5mg。MS:m/e=358(M+H)+
水素化ナトリウム(鉱油中55%)(27.5mg、0.63ミリモル)を、DMF(2ml)中のピペリジン(53.6mg、0.63ミリモル)に加えた。室温で30分間攪拌した後、DMF(2ml)中の3−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酪酸エチルエステルを加え、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。蒸発させた後、水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この生成物をRP18クロマトグラフィーにより精製した。収量:6.3mg。
MS:m/e=397(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−(ピペリジン−1−イル−エタノン
エタノール(40ml)中の2−ブロモ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン(1.085g、5ミリモル)及びチオシアン酸ナトリウム(405mg、5ミリモル)を還流下で30分間加熱した。その後、エタノール(20ml)を蒸去し、水を加え、沈殿物を濾別し、酢酸(10ml)、水(0.5ml)及び濃硫酸(0.2ml)を加え、混合物を100℃で1時間攪拌した。水で希釈後、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。収量:782mg。
MS:m/e=195(M+H)+
水素化ナトリウム(鉱油中55%)(123mg、2.82ミリモル)を、DMF(15ml)中の4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−オール(500ml、2.56ミリモル)に加えた。室温で30分間攪拌した後、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(594.6mg、2.82ミリモル)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。蒸発させた後、水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させて、標題の化合物及びN−アルキル化生成物の混合物(762mg)を得た。
90%TFA(15ml)水溶液中の、粗製[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを含有する工程(b)からの混合物を、室温で2時間放置した。蒸発させた後、粗製生成物(815mg)を以降の工程に使用した。
DMF(8ml)中の、工程(c)からの[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−酢酸・トリフルオロ酢酸塩(114.7mg、0.31ミリモル)、ピペリジン(53.2mg、0.62ミリモル)、HATU(118.8mg、0.31ミリモル)及びトリエチルアミン(94.8mg、0.94ミリモル)を、室温で2時間攪拌した。蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物をRP18クロマトグラフィーにより精製した。収集:45mg。
MS:m/e=321(M+H)+
N−シクロプロピル−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チオゾール−2−イルオキシ]−アセトアミド
MS:m/e=239(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−N−フェニル−アセトアミド
MS:m/e=329(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン
MS:m/e=307(M+H)+
1−(アゼチジン−1)−イル−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−エタノン
MS:m/e=293(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルオキシ−N−(チアゾール−2−イル)−アセトアミド
MS:m/e=336(M+H)+
一般手順1: 式IfのN−置換3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミドの製造
窒素雰囲気下で、2−フルオロ−フェニルボロン酸(39.2g、0.28モル)、2,5−ジブロモピリジン、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.17g)をエタノール(420ml)及びトルエン(840ml)に溶解した。2Nの炭酸ナトリウム溶液(840ml)を加え、次いで混合物を80℃で1時間加熱した。その後、混合物を5〜10℃に冷却し、酢酸エチル(800ml)を加え、そして沈殿した塩を濾過により分離した。母液の有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。
残りの固形物をクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン/酢酸エチル=5:1)により精製した。収量:42.1g。
MS:m/e=253(M+H)+
窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム(0.755g、3.38ミリモル)、トリ(オルト−トリル)ホスフィン(2.05g、6.75ミリモル)及びトリエルアミン(97.8ml、0.708ミリモル)を、アセトアニリル(2.2l)中5−ブロモ−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン(34.0g、0.135ミリモル)の溶液に加えた。その後、アクリル酸エチルエステル(23.38ml、0.216モル)を加え、混合物をオートクレーブ中、125℃で20時間振盪した。冷却後、混合物を氷/水中に注ぎ、混合物を5〜10℃で1時間攪拌し、そして沈殿した生成物を濾過により採取し、クロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン/酢酸エチル=3:1)により精製した。収量:24.3mg。
融点:73℃〜74℃。MS:m/e=272(M+H)+
窒素雰囲気下で、3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アクリル酸エチルエステルを95%エタノール(500ml)に溶解し、5〜10℃まで冷却した。三塩化ビスマス(9.42g、0.03モル)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(9.12g、0.24モル)を45分間に亘り少量ずつ加えた。得られた混合物を15〜20℃で1時間攪拌し、10℃まで冷却し、氷/水中に注いだ。2Nの塩化水素を加えてpHを7に調節し、ジクロロメタンを加え、そして沈殿した塩を濾過により分離した。母液の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで1回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残りの固形物をクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン/酢酸エチル=3:1)により精製した。収量:11.5mg。
MS:m/e=274(M+H)+
3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸エチルエステル(11.5g、0.042モル)をエタノール(230ml)に溶解し、32%水酸化ナトリウム溶液(7.7ml)を加え、混合物を45〜50℃で1時間攪拌した。蒸発乾固した後、残留した固形物を水(100ml)に溶解し、2Nの塩酸でpHを2.5〜3に調節し、沈殿した生成物を吸引により濾別した。固形物を水で洗浄し、乾燥した。収量10.0g。
融点:83℃〜84℃。MS:m/e=246(M+H)+
3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸を塩化チオニール中で煮沸し、次いでトルエンで3回共沸により揮発性物質を除去して、標題の化合物を定量的な収率で製造した。
3−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−プロピオニルクロリド塩酸塩をピリジンに溶解し、それぞれのアミンを1当量加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留ピリジンをトルエンで3回共沸することにより除去した。残留物をDMFに溶解し、生成物をグラジエントの0〜100%アセト二トリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCにより精製した。凍結乾燥した後、生成物を固体として得た。
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−1−(ピペリジン−1−イル)−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
2−ブロモ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン(2g、9.2モル)及びエタノール(25ml)中のチオシアン酸ナトリウム(801.7mg、9.89ミリモル)を50℃で4時間攪拌した。エタノール(2.5ml)中の酢酸アミノtert−ブチルエステル(1.2g、9.2ミリモル)を加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、一夜放置した。蒸発させた後、水及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量:787mg。
MS:m/e=309(M+H)+
90%TFA水溶液(10ml)中の[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(780mg、2.53ミリモル)を、室温で3時間放置した。混合物を濃縮し、凍結乾燥した。収量:859mg。
[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−酢酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、0.27ミリモル)及びピペリジン(46.5mg、0.54ミリモル)から、実施例30(d)に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量:58mg。
MS:m/e=320(M+H)+
1−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=292(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−1−(ピペリジン−1−イル)−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=306(M+H)+
N−シクロプロピル−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=292(M+H)+
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−N−フェニル−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=328(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=280(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−N−チアゾール−2−イルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=335(M+H)+
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=346(M+H)+
N−tert−ブチル−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=308(M+H)+
トルエン(150ml)及びエタノール(37ml)中の2−ブロモ−5−ニトロ−ピリジン(5g、24.6ミリモル)、2−フルオロ−フェニルボロン酸(3.79g、27.1ミリモル)、トリフェニルホスフィン(646mg、2.46ミリモル)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(24.6ml)を、還流下で5時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で半分の容積まで濃縮し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。この生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン/酢酸エチル=5:1)により精製した。収量:4.2g。
10%のパラジウム/炭素(50mg)を、エタノール(250ml)中2−(2−フルオロ−フェニル)−5−ニトロ−ピリジン(3.2g、14.66ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を大気圧下で3時間水素化した。濾過後、溶液を蒸発させた。収量:2.5g。
MS:m/e=189(M+H)+
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.3ml、26.6ミリモル)を−15℃まで冷却した。その後、DME(5ml)中の6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミン(2.5g、13.3ミリモル)、次いで亜硝酸tert−ブチルを滴下しながら加えた。その直後、濃密な沈殿物が形成された。混合物をDME(8ml)及びジクロロメタン(8ml)で希釈し、氷浴中で2時間攪拌した。ペンタン(50ml)を加え、沈殿物を濾別し、乾燥し、無水酢酸(50ml)中100℃で1時間攪拌した。濃縮後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン/酢酸エチル=5:1)により精製した。得られた生成物を15%水酸化カリウム水溶液及び少量のメタノールと共に氷浴中で攪拌し、その後、室温で2時間攪拌した。2Nの塩酸で中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量:871mg。
MS:m/e=190(M+H)+
MS:m/e=311(M+H)+
90%TFA水溶液(10ml)中の[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(300mg、0.99ミリモル)を、室温で1.5時間放置した。混合物を濃縮し、凍結乾燥した。収量:286mg。
MS:m/e=248(M+H)+
[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−酢酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、0.277ミリモル)及びピペリジン(47.1mg、0.554ミリモル)から、実施例30(d)に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量:72mg。
MS:m/e=315(M+H)+
2−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−N−(ピリジン−2−イル)−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=324(M+H)+
2−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−N−(チアゾール−2−イル)−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=330(M+H)+
3−(6−アミノ−5−フェニル−ピリジン−2−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロパノン
6−ブロモ−3−フェニル−2−ピリジルアミンをアセトニトリル(100mml)に溶解し、酢酸パラジウム(0.22、1ミリモル)、トリ(オルト−トリル)ホスフィン(0.61mg)及び1−(ピペリジン−1−イル)−プロペノンを加え、そして混合物を密閉した管の中で20時間還流した。蒸発乾固した後、得られた生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製した。収量:95mg。
3−(6−アミノ−5−フェニル−ピリジン−2−イル)−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン(65mg、0.21ミリモル)をエタノールに溶解し、大気圧下及び室温で、10%のパラジウム/炭素で水素化した。蒸発乾固した後、得られた生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=98:2)により精製した。収量:22mg。
MS:m/e=310(M+H)+
3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
4−ブロモ−チオフェン−2−カルバミン酸(25g、131ミリモル)をピリジン(180ml)に溶解し、マロン酸(16.34g、157ミリモル)及びピペリジン(1.11g、13.1ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下で6時間煮沸した。室温まで冷却後、混合物を氷と濃硫酸との混合物中に注いだ。沈殿した生成物を濾過により単離した。収量:21.15g。
MS:m/e=234(M+H)+
実施例158(b)及び(c)に記載したのと同様にして、3−[4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−アクリル酸から、標題の化合物を製造した。
MS:m/e=318(M+H)+
3−(4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例78(a)に記載したのと同様にして、4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボアルデヒドから、標題の化合物を製造した。
MS:m/e=241(M+H)+
実施例15(b)及び(c)に記載したのと同様にして、3−(4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アクリル酸から、標題の化合物を製造した。
MS:m/e=310(M+H)+
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン・トリフルオロ酢酸塩
実施例78(a)に記載したのと同様にして、5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−カルバアルデヒドから、標題の化合物を製造した。
MS:m/e=310(M+H)+
実施例15(b)及び(c)に記載したのと同様にして、3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アクリル酸から、標題の化合物を製造した。
MS:m/e=313(M+H)+
3−[6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン・トリフルオロ酢酸塩
3−(6−ブロモ−ピペリジン−3−イル)−プロピオン酸(9g、39ミリモル)、NEM(22.5g、195ミリモル)及びTOTU(12.83g、39ミリモル)をDMF(30ml)に溶解し、室温で15分間攪拌した。ピペリジン(3.33g、39ミリモル)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量:10.2g。
MS:m/e=298(M+H)+
3−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン(0.100g、0.34ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57.7mg、0.05ミリモル)を脱気したDME(3ml)に溶解し、室温で10分間攪拌した。3−フルオロ−フェニルボロン酸(70mg、0.5ミリモル)及び2Mの重炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。反応混合物を95℃で4時間加熱し、その後、室温で16時間攪拌した。シリカゲルのパッドを通して濾過することにより、固形物を除去した。このパッドをジクロロメタンで洗浄し、得られた溶液を蒸発乾固した。生成物を、グラジエントの0〜100%アセトニトリル/水(+0.01%TFA)で溶離する、分取型RPHPLCによって精製した。凍結乾燥した後、生成物を白色の固体として得た。収量:28mg。
MS:m/e=313(M+H)+
3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ピリジン−3−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=351(M+H)+
2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−1−(ピペリジン−1−イル)−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
アルゴン雰囲気下で、DMF中の6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミン(300mg、1.59ミリモル)(実施例76(a)及び(b)に記載したのと同様にして製造した)及び水素化ナトリウム(鉱油中55%)(104mg、2.39ミリモル)を、室温で30分間攪拌した。その後、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(466.4mg、2.39ミリモル)を加え、反応混合物を室温で2時間及び100℃で5時間攪拌した。蒸発させた後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。収量:480mg。
90%TFA水溶液(5ml)中の[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(480mg、1.59ミリモル)を室温で一夜放置した。混合物を濃縮し、凍結乾燥した。収量:587mg。
MS:m/e=247(M+H)+
[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−酢酸・トリフルオロ酢酸塩(98mg、0.27ミリモル)及びピペリジン(46.3mg、0.54ミリモル)から、実施例30(d)に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量:6mg。
MS:m/e=314(M+H)+
2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=300(M+H)+
2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−N−(チアゾール−2−イル)−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=329(M+H)+
2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−N−(ピリジン−3−イル)−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=323(M+H)+
2−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−1−(ピペリジン−1−イル)−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=314(M+H)+
2−(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−1−(ピペリジン−1−イル)−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(1g、5.6ミリモル)をDMF(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(3.1g、22.6ミリモル)及びブロモ酢酸tert−ブチル(1.1g、5.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチルを残留物に加えた。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量:300mg。
MS:m/e=292(M+H)+
TFA水溶液(5ml)及びジクロロメタン(5ml)中の(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(290mg、0.99ミリモル)を16時間室温で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。
実施例24(c)に記載したのと同様にして、(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−酢酸及びピペリジンから、標題の化合物を製造した。
MS:m/e=303(M+H)+
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−1−(ピリロジン−1−イル)−エタノン
DMF(15ml)中の4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−チオール溶液(1000mg、4.39ミリモル)及びブロモ酢酸tert−ブチルエステル(856.5mg、4.39ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(888.7mg、8.78ミリモル)を注意深く滴下しながら加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。その後、水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量:1.44g。
MS:m/e=341(M+H)+
90%TFA水溶液(5ml)中の[4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−酢酸tert−ブチルエステル(709mg、2.07ミリモル)を室温で5時間放置した。混合物を蒸発させた。収量:665mg。
MS:m/e=286(M+H)+
実施例30(d)に記載したのと同様にして、[4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−酢酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、0.25ミリモル)及びピロリジン(35.6mg、0.5ミリモル)から、標題の化合物を製造した。収量:51mg。
MS:m/e=339(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン
MS:m/e=323(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−N−(ピリジン−2−イル)−アセトアミド
MS:m/e=346(M+H)+
N−tert−ブチル−2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−アセトアミド
MS:m/e=325(M+H)+
2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−N,N−ジイソプロピル−アセトアミド
MS:m/e=353(M+H)+
2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−N−(ピリジン−2−イル)−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム(鉱油中55%)(119mg、2.72ミリモル)を、DMF(10ml)中の6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−オール(実施例76(a)〜(d)に記載されたのと同様にして製造した)(430mg、2.27ミリモル)を加え、混合物を室温で60分間攪拌した。その後、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(532mg、2.72ミリモル)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。蒸発させた後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。収量:433mg。
MS:m/e=304(M+H)+
90%TFA水溶液(10ml)中の[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(433mg、1.43ミリモル)を、室温で1時間放置した。混合物を濃縮し、トルエンと共に共沸した。収量:402mg。
MS:m/e=248(M+H)+
実施例30(d)に記載したのと同じようにして、[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−酢酸・トリフルオロ酢酸塩(95mg、0.26ミリモル)及び2−アミノピリジン(39.5mg、0.39ミリモル)から、標題の化合物を製造した。収量:9.3mg。
MS:m/e=324(M+H)+
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=341(M+H)+
N−(2−フルオロ−フェニル)−2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=341(M+H)+
2−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−N−(チアゾール−2−イル)−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=330(M+H)+
ピペリジン−1−カルボン酸6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
MS:m/e=313(M+H)+
A)eNOS転写の活性化
eNOS転写の活性化を、Li et al., Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630の「Activation
of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene」によって詳細に記載されているようにして測定した。
アポE及びeNOS欠損マウス(C57BL/6Jバックグラウンド、Jackson Laboratory社、Bar Harbor、Me)を使用する。動物は全て10から12週齢で22から28gの重量である。手術3日前のマウスを4群に分けて(アポE対照、n=10から12;試験化合物とアポE、n=10から12;eNOS対照、n=10から12;試験化合物とeNOS、n=10から12)、標準げっ歯類飼料(4%の脂肪と0.001%のコレステロール含有;以下プラセボ群と表わす)か又は標準げっ歯類飼料+試験化合物(10又は30mg/kg/日p.o.)のいずれかを摂餌させる。
血圧は、電子化尾−カフシステム(Vistech Systems社、Apex、Nc)を用いて覚醒マウスで測定する。アポE欠損マウス及びeNOS欠損マウスを試験化合物で処置した後、血圧をプラセボ処置で得た結果と比較する。
各化合物(10mg/kg/日、飼料にプレスした)でアポE欠損マウスを処置した3日後、動物をペントバルビタール(60mg/kg)の腹腔内注射及びそれに続くキシラジン(2mg/kg)の筋肉注射で麻酔し、そしてMoroi et al. (J. Clin. Invest. 101 (1998) 1225)に記載のようにして、カフを大腿動脈周囲に取り付ける。簡潔に云えば、左大腿動脈を解剖する。PE50チュービングで作製した非閉塞2.0mmポリエチレンカフ(内径0.56mm、外径0.965mm、Becton Dickinson社、Mountain View、Ca)を動脈周囲に取り付け、そして2つの7‐0縫合糸でその場所に結びつける。右大腿動脈を周辺組織から分離するが、カフは取り付けない。各化合物による処置を手術後14日間継続する。次いで動物を屠殺する。定量的ウェスタンブロット法により血管内eNOS発現の測定のために、大動脈を採る。両大腿動脈を回収し、ホルマリン固定してパラフィン包埋する。20の断面(10μm)を左大腿動脈のカフ部位から、また右動脈の対応セグメントからカットする。切断面を標準ヘマトキシリン及びエオジン染色にかける。形態計測解析を画像解析コンピュータプログラム(LeicaQWin、Leica Imaging Systems社、Cambridge、GB)を用いて実施する。各断面に対して、管腔、新生内膜及び中膜の面積を測定する。この目的のために、新生内膜を管腔と内弾性板間の面積と定義し、また中膜を内及び外弾性板間の面積と定義する。新生内膜の面積と中膜の面積間の比を新生内膜/中膜比と表現する。化合物群で得られる結果をプラセボ群と比較する。
アポE欠損マウスを16週間飼料にプレスした各化合物で処置し、最後に屠殺する。大動脈を各マウスから摘除し、ホルマリン固定してパラフィン包埋する。プラーク形成を大動脈(大動脈弓から横隔膜まで)の脂質病変形成を介して測定し、そしてオイルレッドO染色により解析する。血管内eNOS発現に対する各化合物の効果を定量化するために、大腿動脈がこの実験に使用される。化合物群で得られる結果を、プラセボ群で得られた結果と比較する。
老齢雄性野生型C57BL/6Jマウス(Charles River Wiga GmbH社、Sulzfeld)、及び6か月齢で28から36g重量のアポE欠損マウス(C57BL/6Jバックグラウンド、Jackson Laboratory社、Bar Harbor、Me)を実験に使用する。マウスを3群(C57BL/6J、n=8;アポE対照、n=8;各試験化合物とアポE、n=8)に分けて、8週間標準げっ歯類飼料(4%の脂肪と0.001%のコレステロール含有)か又は標準げっ歯類飼料+各化合物(30mg/kg/日p.o.)を摂餌させる。マウスをペントバルビトンナトリウム(100mg/kg、i.p.)で麻酔し、心臓を素早く摘出して氷冷潅流緩衝液に入れる。大動脈にカニューレを挿入して、60mmHgの一定潅流圧で直ちに開始する潅流装置(Hugo Sachs Electronics社、Freiburg、Germany)に結合する。心臓を95%O2と5%CO2で平衡化した、改良Krebs重炭酸塩緩衝液により逆行方式で潅流し、そして37.5℃に保持する。傾斜細管(PE50)を肺静脈を通して左室に貫通させ、心室壁を通して引っ張り、溝切り末端により先端に固定して、更にチップ−マイクロマノメーターに結合する(Millar 1.4 French)。左心房に同じ肺静脈を通してカニューを挿入し、心臓を10mmHgの一定前負荷圧及び60mmHgの後負荷圧により作動モードに切り替える。大動脈流出及び心房流入は超音波流量プローブ(HSE/Transonic Systems Inc.社)を用いて連続的に測定する。冠血流は心房血流と大動脈血流間の差として算出される。全ての血行動態データは、1000Hzのサンプリング速度でデジタル化され、専用ソフトウェアを用いてPC(HEM、Notocord)で記録する。
Claims (12)
- 式I:
Aは、Hetがピリジンジイル又はチオフェンジイルである場合は、CH2−CH2、CH2−CH2−CH2、Y−CH2、CH2−Y、Y−CH2−CH2及びCH2−CH2−Yから選択され、Hetがチアゾールジイルである場合は、Y−CH 2 、CH 2 −Y、Y−CH 2 −CH 2 及びCH 2 −CH 2 −Yから選択され、ここで、全てのCH2基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Raで置換されてもよく、但し、基Aが基Hetの環窒素原子に結合する限り、AはY−CH2又はY−CH2−CH2ではあり得ず;
Hetは、ピリジンジイル、チアゾールジイル及びチオフェンジイルから選択され、そして、それらのすべては、1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R5で環炭素原子上において置換されてもよい、5員環又は6員環の単環芳香族基であり;
Xは、直接結合及びOから選択され、但し、基R3−X−が基Hetの環窒素原子に結合する限り、Xは、Oではあり得ず;
Yは、O、S及びNRbから選択され;
Raは、(C1−C4)−アルキルであり;
Rbは、水素であり;
R1及びR2は、互いに独立に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選択され、しかし、同時に水素ではあり得ず、ここで、基(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルは、全て、1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R6で置換されてもよく、そして、基CnH2nは、全て、(C1−C4)−アルキルから選択される1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全てのフェニ
ル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、炭素原子上で、1つ又はそれ以上の同一の又は異なるR7で置換されてもよく、
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4〜7員環の単環飽和環を形成し、それは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選択される環構成原子のヘテロ原子を更に1つ含んでもよく、ここで、R1及びR2、並びにそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成する環は、環炭素原子上で、1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよく;
R3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それらは全て、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;及びCF 3 から選択される、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、前記ヘテロアリールは、環炭素原子を経由して基X−Hetに結合し;
R 5 は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ及びジ((C1−C4)−アルキル)アミノから選択され;
R6は、フッ素、OH及び(C1−C4)−アルキルオキシから選択され;
R7は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C3)−アルキレンジオキシ;及びCF 3 から選択され;
R8は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、OH及びオキソから選択され;
R9は、水素、(C1−C4)−アルキル及び((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択され;
ヘテロアリールは、5員環又は6員環の単環芳香族基であり、それは、N、O及びSから選択される、1つのヘテロ原子の環構成原子、又は1つがS又はOであり、他の1つ又は2つがNである2つ又は3つのヘテロ原子の環構成原子を含み;
nは、0、1又は2であり、ここで、全ての数nは、互いに独立であり、そして同一でも異なってもよく;
但し、基A−CO−NR1R2が、同時に、基O−CH2−CO−N(CH3)−フェニル、基S−CH2−CO−NH−CH2−CH2−OH、基CH2−NH−CO−NH−フェニル、基NH−CH2−CO−N(CH3)2 、基NH−CH(CH 3 )−CO−NH−CH 3 又は基NH−CH2−CO−NH−R90であり、ここで、R90は、フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル又は3−クロロ−4−フルオロ−フェニルである限り、基R3−X−Hetは、4−フェニル−チアゾール−2−イルではあり得ず;
但し、基A−CO−NR1R2が、同時に、基SCH2−CO−NH−R91であり、ここで、 R91は、フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メトキシ−フェニル又は4−メチル−フェニルである限り、基R3−X−Hetは、4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イルではあり得ず;
但し、基A−CO−NR1R2が、同時に、基O−CH2−CO−N(CH3)−フェニルである限り、基R3−X−Hetは、4−クロロ−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−イルではあり得ず;
但し、式Iの化合物は、以下の化合物:
2−(4−クロロ−5−フェニル−チアゾール−2−イルオキシ)−1−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
ではあり得ない;
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩。 - Hetがピリジンジイル及びチオフェンジイルから選択され、ここで、それらは、全て、1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R5により環炭素原子上で置換されてもよい、請求項1に記載の化合物又は生理学的に許容可能なその塩。
- Hetが、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R5により環炭素原子上で置換されてもよいピリジンジイルである、請求項1又は2に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
- Aが、CH2−CH2及びY−CH2から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選択され、そして、R2は、水素及び(C1−C4)−アルキルから選択され、ここで、全ての(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R6で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R7で置換されてもよく;
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の、単環、飽和環を形成し、それらは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、NR9、O、S、SO及びSO2から選択される更に1つのヘテロ原子の環構成原子を含むことができ、ここで、R1及びR2、及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成された環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8により置換されてもよい;
化合物又は生理学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、
R3が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C4)−アルキルオキシ;及びCF 3 から選択される1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいフェニルである;
化合物又は生理学的に許容されるその塩。 - 医薬品として使用するための、
式I:
Aは、Hetがピリジンジイル又はチオフェンジイルである場合は、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、Y−CH 2 及びY−CH 2 −CH 2 から選択され、Hetがチアゾールジイルである場合は、Y−CH 2 及びY−CH 2 −CH 2 から選択され、但し、基Aが基Hetの環窒素原子に結合する限り、AはY−CH 2 又はY−CH 2 −CH 2 ではあり得ず;
Hetは、ピリジンジイル、チアゾールジイル及びチオフェンジイルから選択され、そして、それらのすべては、1つ又はそれ以上の置換基R 5 で環炭素原子上において置換されてもよい、5員環又は6員環の単環芳香族基であり;
Xは、直接結合であり;
Yは、O、S及びNR b から選択され;
R b は、水素であり;
R 1 及びR 2 は、互いに独立に、水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル−C n H 2n −、フェニル−C n H 2n −及びヘテロアリール−C n H 2n −から選択され、しかし、同時に水素ではあり得ず、ここで、基(C 1 −C 6 )−アルキル及び(C 3 −C 7 )−シクロアルキルは、全て、1つ又はそれ以上の置換基R 6 で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、炭素原子上で、1つ又はそれ以上の同一の又は異なるR 7 で置換されてもよく、
又は、R 1 及びR 2 は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4〜7員環の単環飽和環を形成し、それは、R 1 及びR 2 を保持する環窒素原子に加えて、環構成原子のヘテロ原子NR 9 を更に1つ含んでもよく、ここで、R 1 及びR 2 、並びにそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成する環は、環炭素原子上で、1つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基R 8 で置換されてもよく;
R 3 は、フェニルであり、これは、ハロゲン;及び1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C 1 −C 4 )−アルキルオキシから選択される、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく;
R 5 は、NH 2 であり;
R 6 は、フッ素であり;
R 7 は、ハロゲン及び(C 1 −C 4 )−アルキルから選択され;
R 8 は、(C 1 −C 4 )−アルキルであり;
R 9 は、水素、(C 1 −C 4 )−アルキル及び((C 1 −C 4 )−アルキル)−CO−から選択され;
ヘテロアリールは、5員環又は6員環の単環芳香族基であり、それは、N及びSから選択される、1つのヘテロ原子の環構成原子又は1つがNであり、もう1つがSである2つのヘテロ原子の環構成原子を含み;
nは、0、1又は2であり、ここで、全ての数nは、互いに独立であり、そして同一でも異なってもよく;
但し、基A−CO−NR 1 R 2 が、同時に、基O−CH 2 −CO−N(CH 3 )−フェニル、基NH−CH 2 −CO−N(CH 3 ) 2 又は基NH−CH 2 −CO−NH−R 90 であり、ここで、R 90 は、フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル又は3−クロロ−4−フルオロ−フェニルである限り、基R 3 −X−Hetは、4−フェニル−チアゾール−2−イルではあり得ず;
但し、基A−CO−NR 1 R 2 が、同時に、基SCH 2 −CO−NH−R 91 であり、ここで、R 91 は、フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−クロロ−フェニル又は4−メチル−フェニルである限り、基R 3 −X−Hetは、4−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−2−イルではあり得ない;
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩。 - 少なくとも1つの請求項8に記載の化合物及び/又は生理学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 式Ia:
Aは、CH2−CH2、CH2−CH2−CH2、Y−CH2 及びY−CH2−CH 2 から選択され、但し、基Aが基Hetの環窒素原子に結合する限り、AはY−CH 2 又はY−CH 2 −CH 2 ではあり得ず;
Hetは、ピリジンジイル、チアゾールジイル及びチオフェンジイルから選択され、そして、それらのすべては、1つ又はそれ以上の置換基R5で環炭素原子上において置換されてもよい、5員環又は6員環の単環芳香族基であり;
Xは、直接結合であり;
Yは、O、S及びNRbから選択され;
R b は、水素であり;
R1及びR2は、互いに独立に、水素、(C1−C 6 )−アルキル、(C3−C 7 )−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ナフタレニル−CnH2n−及びヘテロアリール−CnH2n−から選択され、ここで、基(C1−C 6 )−アルキル及び(C3−C 7 )−シクロアルキルは、全て、1つ又はそれ以上の置換基R 6 で置換されてもよく、そして、全ての、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R 7 で置換されてもよく;
又は、R1及びR2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、4員環〜7員環の、単環の、飽和環を形成し、それらは、R1及びR2を保持する環窒素原子に加えて、更に、1つのヘテロ原子の環構成原子NR 9 を含むことができ、ここで、R1及びR2及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成された環は、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基R8で置換されてもよく;
R3は、フェニルであり、これは、1つ又はそれ以上の同一の又は異なる、ハロゲン及び;1つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい(C1−C 4 )−アルキルオキシから選択された置換基で置換されてもよく;
R 5 は、NH2 であり;
R6は、フッ素であり;
R7は、ハロゲン及び(C1−C 4 )−アルキルから選択され;
R8は、(C1−C 4 )−アルキルであり;
R9は、水素、(C1−C 4 )−アルキル及び((C1−C 4 )−アルキル)−CO−から選択され;
ヘテロアリールは、N及びSから選択される1つのヘテロ原子の環構成原子を含む5員環又は6員環の単環芳香族基であり;
nは、0、1又は2であり、ここで、全ての数nは、互いに独立に、同一の又は異なる;
の化合物のいずれかの立体異性形態、又はあらゆる比率での立体異性形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩を含む、内皮のNOシンターゼの発現を刺激するための医薬品。 - 心血管疾患、安定又は不安定狭心症、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、プリンツメタル狭心症、急性冠症候群、心機能障害、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後内皮障害、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、ネフロパシー、糖尿病合併症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶能制限若しくは学習能制限を治療するための、又は閉経後女性若しくは避妊薬服用後の心血管リスクを低下させるための請求項10に記載の医薬品。
- 式Iaの化合物が請求項8に記載の式Iの化合物又はそれらの生理的に許容される塩である、請求項10又は11に記載の医薬品。
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