JP2002506033A - ビトロネクチン受容体アンタゴニスト - Google Patents

ビトロネクチン受容体アンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 ビトロネクチン受容体を阻害し、炎症、癌および心血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、ならびに骨吸収が要因である疾患、例えば、骨粗鬆症の治療に有用である医薬上活性な化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ビトロネクチン受容体を阻害し、炎症、癌および心血管障害、例え
ば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、ならびに骨吸収が要因となる疾患、
例えば、骨粗鬆症の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】 （背景技術） インテグリンは、種々の細胞にて発現する膜貫通糖蛋白である、細胞接着性受
容体のスーパーファミリーである。これらの細胞表面接着性受容体は、ｇｐＩＩ
ｂ／ＩＩＩａ（フィブリノーゲン受容体）およびαVβ3（ビトロネクチン受容体
）を包含する。フィブリノーゲン受容体ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａは血小板表面で発
現し、血小板凝集を媒介し、出血創傷部位で止血クロットを形成する（Philips ら、Blood, 1988, 71, 831）。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮、平滑筋、
破骨細胞および腫瘍細胞を含む多くの細胞にて発現し、そのためその受容体は種
々の機能を有する。破骨細胞の膜上に発現したαVβ3受容体は、骨吸収の鍵とな
る工程である、破骨細胞の骨マトリックスへの接着を媒介する（Rossら、J.Biol
.Chem.、1987, 262, 7703)。過剰な骨吸収によって特徴付けられる一の疾患が骨
粗鬆症である。ヒト大動脈平滑筋細胞にて発現したαVβ3受容体はその新血管内
膜への移動を媒介し、その工程は経皮的な冠状血管形成後に再狭窄に至り得る（
Brownら、Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815）。加えて、Brooksらは、Cell
, 1994, 79, 1157において、αVβ3アンタゴニストが脈管形成性血管のアポトー
シスを誘発することで、腫瘍退縮を促進しうることを明らかにした。よって、ビ
トロネクチン受容体を阻害する薬剤は、骨粗鬆症、再狭窄および癌のような疾患
の治療において有用であろう。
【０００３】 ビトロネクチン受容体は、現在、αVβ1、αVβ3およびαVβ5と称される３つ
の異なるインテグリンで知られている（Hortonら、Int.J.Exp.Pathol.、1990, 7
1, 741）。αVβ1はフィブロネクチンおよびビトロネクチンに結合する。αVβ3 はフィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネク
チン、フォン・ウィルブランド因子、オステオポンチンおよび骨シアロタンパク
質Ｉを包含する多種のリガンドに結合する。αVβ5はビトロネクチンに結合する
。ビトロネクチン受容体αVβ5は、微小血管内皮細胞を含む、種々の細胞型の細
胞接着に関係することが明らかにされ（Davisら、J.Cell.Biol.、1993, 51, 206
）、血管形成におけるその役割が確認された（Brooksら、Science, 1994, 264,
569）。インテグリンは、正常な皮膚ではなく、ヒト創傷肉芽組織の血管にて発 現する。
【０００４】 ビトロネクチン受容体は、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧ
Ｄ）モチーフを有する骨マトリックス蛋白に結合することが知られている。かく
して、Hortonらは、Exp.Cell Res.、1991, 195, 368において、ＲＧＤ−含有ペ プチドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が破骨細胞による象牙
質吸収および細胞拡散を阻害すると開示している。加えて、Satoらは、J.Cell B
iol.、1990, 111, 1713において、ＲＧＤ配列を有するヘビ毒ペプチドであるエ キスタチンが組織培養において骨吸収の強力な阻害剤であること、および破骨細
胞の骨への付着を阻害することを開示している。
【０００５】 この度、特定の化合物がαVβ3およびαVβ5受容体の強力な阻害剤であること
が見出された。特に、かかる化合物がフィブリノーゲン受容体よりもビトロネク
チン受容体の強力な阻害剤であることが見出された。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は、ビトロネクチン受容体の阻害に対して薬理学的活性を有し、炎症、
癌および心血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、ならびに
骨吸収が要因である疾患、例えば、骨粗鬆症の治療に有用である、下記の式（Ｉ
）の化合物を含む。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬担体を含んでなる医薬組成物を提
供する。 本発明はまた、ビトロネクチン受容体によって媒介される疾患の治療法を提供
する。特定の態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭
窄、炎症、癌および骨吸収が原因となる疾患、例えば、骨粗鬆症の治療に有用で
ある。
【０００７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体の強力な阻害
剤である新規な化合物からなる。本発明は、式（Ｉ）：
【化１８】 ［式中： Ｒ*は
【化１９】 であり； ＸはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＹはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＡはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-Ｓ(Ｏ
)rＣＦ3、 -ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲg、−ＣＯＮＲg 2-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ0-6アルキ
ル-Ａｒ、-Ｃ0-6アルキル-Ｈet、−Ｃ0-6アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、-Ｓ( Ｏ)kＲgまたはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり；
【０００８】 Ｒ1は-Ｃ0-6アルキル-Ｈet-、-Ｃ0-6アルキル-Ａｒ、-Ｃ1-6アルキル、-Ｈ、-
ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ2、-Ｃ≡ＣＨまたは-Ｓ(Ｏ)kＲgであり； Ｒ2は
【化２０】 Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは不在であるかまたはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(=ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg、 ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲg 2 Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ
(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ=Ｎ、ＮＲgＮＲg、Ｎ ＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡Ｃ、ＣＲg=ＣＲg、Ａｒま たはＨetであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり；
【０００９】 ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルあるいはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg 、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2より選択される１ないし３個の基で置換されてい
るＣ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-
Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、 ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2 より選択されるか、あるいはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、 Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf )2 、ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2より選択される３個までの置換基で置換さ
れていてもよい、５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環式または複素環
式環を形成するか、またはメチレンジオキシを形成し；
【００１０】 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がＮであるのは多くて１つであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2であるか、またはハロ、-Ｏ Ｒg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-
ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり；および ｖは０または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１１】 適当には、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２１】 ［式中： ＸはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＹはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＡはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-Ｓ(Ｏ
)rＣＦ3、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲg、-ＣＯＮＲg 2-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ0-6アルキル-
Ａｒ、-Ｃ0-6アルキル-Ｈet、-Ｃ0-6アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)k ＲgまたはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； Ｒ1は-Ｃ0-6アルキル-Ｈet-、-Ｃ0-6アルキル-Ａｒ、Ｈ、-ＣＮまたは-Ｓ(Ｏ) k Ｒgであり；
【００１２】 Ｒ2は
【化２２】 Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは不在であるか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(=ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg 、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲ g 2 Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、
Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ=Ｎ、ＮＲgＮＲg、 ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡Ｃ、ＣＲg=ＣＲg、Ａｒ またはＨetであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり；
【００１３】 ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg、
ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換されている
Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-
Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、
ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2 であるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキ
ル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(Ｎ Ｒf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2より選択される３個までの置換基で置換されていても
よい５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式環を形成す
るか、またはメチレンジオキシを形成し；
【００１４】 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がＮであるのは多くて１つであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2であるか、またはハロ、-Ｏ Ｒg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-
ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり；および ｖは０または１を意味する］ で示される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１５】 本発明はまた、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体を包含
する。本発明の化合物が１以上のキラル中心を有する場合において、本発明は、
特記しない限り、慣用的技法により合成および分割され得る、個々の独特な非ラ
セミ化合物を包含する。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合にお
いて、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方の異性体も本発明の範囲内に含ま
れる。化合物が互変異性体の形態にて存在する場合において、
【化２３】 などのケト−エノール互変異性体および互変異性体の各々は、それが平衡状態に
て、あるいはＲ'で適当に置換されることで一の形態に固定されているとしても 本発明の範囲内にあると考えられる。
【００１６】 式（Ｉ）の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＧＤ含有ペプチドのビトロ
ネクチン受容体への結合を阻害する。破骨細胞でのビトロネクチン受容体の阻害
は、破骨細胞の骨吸収を阻害し、骨吸収が病状と関連する疾患、例えば、骨粗鬆
症および骨関節炎の治療に有用である。 もう一つ別の態様において、本発明は、オステオカルシン放出の増加を惹起す
る化合物を投与することからなる骨形成を刺激する方法を提供する。骨生産の増
加は、石灰化した骨質量が不足しており、改骨成が望ましい病態、例えば、骨折
治癒および骨折の予防において明らかな利益がある。骨構造の喪失をもたらす疾
患および代謝障害はまた、かかる治療から利益を得るであろう。例えば、上皮小
体亢進症、ページェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移による骨分解
性病変、固定化または性ホルモン欠乏に起因する骨喪失、ベーチェット病、骨軟
化症、骨化過剰症および大理石骨症は、本発明の化合物の投与から利益を得るこ
とができる。
【００１７】 加えて、本発明の化合物は、多種の細胞にあるビトロネクチン受容体を阻害す
るので、該化合物は、炎症性障害、例えば、慢性関節リウマチおよび乾癬、なら
びに心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療に有用で
あろう。本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定するものではないが、血栓塞栓症、
喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、対宿主移植片疾患、臓器移植拒絶、敗
血症性ショック、湿疹、接触皮膚炎、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を含
む他の疾患の治療または予防に有用である。本発明の化合物はまた、創傷の治癒
にも有用である。
【００１８】 本発明の化合物はまた、血管形成障害の治療（予防を含む）に有用である。本
明細書で使用される「血管形成障害」なる語は、異常な新血管新生を伴う症状を
包含する。新しい血管の成長が疾患に伴う病状の原因であるかまたはそれに起因
する場合、血管形成を阻害することで、その疾患の有害な影響は減少するであろ
う。かかる標的となる疾患の一例が糖尿病性網膜症である。有害な組織の増殖を
支持するのに新しい血管の成長が必要とされる場合、血管形成の阻害はその組織
への血液供給を減少させ、血液供給要件に基づき組織を減少させるであろう。例
えば、腫瘍が増殖するために新血管新生が継続的に必要である腫瘍の増殖および
充実性腫瘍転移の確立が挙げられる。よって、本発明の化合物は、腫瘍組織の血
管形成を阻害し、それにより、腫瘍転移および腫瘍増殖を予防する。
【００１９】 よって、本発明の方法によると、本発明の化合物を用いる血管形成の阻害は、
疾患の症状を改善でき、時として、疾患を治癒しうる。 本発明の化合物に関する別の治療標的は、新血管新生によって特徴付けられる
眼病である。かかる眼病は、角膜新血管障害、例えば、角膜移植、ヘルペス性角
膜炎、梅毒性角膜炎、翼状片およびコンタクトレンズ使用に伴う新血管パンヌス
を包含する。付加的な眼病はまた、加齢性黄斑変性、眼ヒストプラズマ症、早熟
の網膜症および新血管緑内障を包含する。 さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤、例えば、トポテカン（to
potecan）およびシスプラチン（cisplatin）を段階的にまたは物理的に組み合わ
せて投与することからなる腫瘍成長の阻害方法を提供する。
【００２０】 式（Ｉ）および（Ｉａ）に関して： 適当には、Ｒ2は
【化２４】 であり、ここで、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、各々、ＣＲyであり、Ｑ4はＣＲyまたは
Ｎであって、ｕは０であって、好ましくは、Ｒ'は、各々、Ｈであり、Ｒ"はＨま
たはＣ1-6アルキルであり、Ｗは-(ＣＨ2)1-4-であり、Ｑ4はＣＲyであって、Ｒy はＨである。
【００２１】 また、Ｒ2は
【化２５】 であり、ここでＱ1、Ｑ2およびＱ3は、各々、ＣＨであり、ｕは０であって、好 ましくは、Ｒ'は、各々、Ｈであり、Ｒ"はＨまたはＣ1-6アルキルであり、Ｗは-
ＣＨ2-ＣＨ2-であり、ｖは０である。
【００２２】 また、Ｒ2は
【化２６】 であり、ここで、ＧはＮＨであり、ＲbおよびＲcは、各々、Ｈであって、好まし
くは、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-である。
【００２３】 また、Ｒ2は
【化２７】 であり、ここで、ＧはＮＨであり、ＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、 Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2より選択される３個までの置換基に
より置換されていてもよい、５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環式ま
たは複素環式環を形成し、またはメチレンジオキシを形成する。好ましくは、Ｒ b およびＲcは一緒になって６員の芳香族炭素環式環または複素環式環を形成する
。
【００２４】 また、Ｒ2は
【化２８】 であり、ここで、Ｒ'は、各々、Ｈであり、Ｒ"はＨまたはＣ1-6アルキルであり 、ＲgはＨまたはＣ1-6アルキルであり、ｓは０、１または２であって、好ましく
は、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-である。
【００２５】 また、Ｒ2は
【化２９】 であり、ここで、ｖは０であり、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-である。
【００２６】 式（Ｉ）に関して、適当には、Ｒ1はフェニル、ベンジル、ピリジル、イミダ ゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。好ましくは、ＹはＯまたはＣＨ 2 であり、ＸはＮＨまたはＣＨ2である。好ましくは、ＹはＯである。 本発明の新規化合物の代表例は、以下の実施例１−４３に表記されている化合
物である。
【００２７】 本発明の化合物が１以上のキラル中心を有する場合において、本発明は、特記
しない限り、慣用的技法により合成および分割され得る、個々の独特な非ラセミ
化合物を包含する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）配置が好ましい
。 化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合において、シス（Ｚ）およ
びトランス（Ｅ）の両方の異性体も本発明の範囲内に含まれる。一のケースでの
置換基の意味は、他のケースでのその意味または他の置換基の意味から独立した
ものである。
【００２８】 本発明は、さらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。プロドラッグ
とは、インビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、いずれか共有結合した
担体をいう。かくして、本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物の調製
における中間体でもある、式（ＩＩ）：
【化３０】 ［式中： ＸはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＹはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＡはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-Ｓ(Ｏ
)rＣＦ3、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲg、-ＣＯＮＲg 2-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ0-6アルキル-
Ａｒ、-Ｃ0-6アルキル-Ｈet、-Ｃ0-6アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)k ＲgまたはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； Ｒ1は-Ｃ0-6アルキル-Ｈet-、-Ｃ0-6アルキル-Ａｒ、Ｈ、-ＣＮまたは-Ｓ(Ｏ) k Ｒgであり；
【００２９】 Ｒ2は
【化３１】 であり； Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは不在であるか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(=ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg 、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲ g 2 Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、
Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ=Ｎ、ＮＲgＮＲg、 ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡Ｃ、ＣＲg=ＣＲg、Ａｒ またはＨetであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg、
ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換されている
Ｃ1-6アルキルであり；
【００３０】 ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-
Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、 ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2 から選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1 -4 アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、 ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される３個までの置換基により置換 されていてもよい、５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環式または複素
環式環を形成するか、またはメチレンジオキシを形成し；
【００３１】 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1、
Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がＮであるのは多くて１個であり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2であるか、またはハロ、-Ｏ Ｒg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-
ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり；および ｖは０または１を意味する］ で示される新規なプロドラッグまたはその医薬上許容される塩である。
【００３２】 本発明のさらにもう一つ別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化３２】 ［式中： ＸはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＹはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＡはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-Ｓ(Ｏ
)rＣＦ3、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲg、-ＣＯＮＲg 2-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ0-6アルキル-
Ａｒ、-Ｃ0-6アルキル-Ｈet、-Ｃ0-6アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)k ＲgまたはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； Ｒ1は-Ｃ0-6アルキル-Ｈet-、-Ｃ0-6アルキル-Ａｒ、Ｈ、-ＣＮまたは-Ｓ(Ｏ) k Ｒgであり； Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは不在であるか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(=ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg 、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲ g 2 Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、
Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ=Ｎ、ＮＲgＮＲg、 ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡Ｃ、ＣＲg=ＣＲg、Ａｒ またはＨetであり；
【００３３】 ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg、
ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換されている
Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がＮであるのは多くて１個であり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2であるか、またはハロ、-Ｏ Ｒg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-
ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ａは０、１または２であり；および ｂは０、１または２を意味する］ で示される新規な中間体またはその医薬上許容される塩である。
【００３４】 ペプチドおよび化学の分野にて一般に用いられる略語および記号を、本明細書
中、本発明の化合物を記載するのに使用する。一般に、アミノ酸の略語は、Eur.
J.Biochem.、158、9（1984）に記載されている、IUPAC-IUB Joint Commission o
n Biochemical Nomenclatureに従う。 本明細書で使用される場合、Ｃ1-4アルキルは、炭素数１ないし4の置換されて
いてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ1-6アルキルは、加 えて、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルな
らびにその単純な脂肪族異性体を包含する。加えて、Ｃ0-4アルキルおよびＣ0-6 アルキルは、アルキル基が存在する必要のないこと（例えば、共有結合のあるこ
と）を意味する。
【００３５】 いずれのＣ1-4アルキルまたはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ
ニルあるいはＣ1-6オキソアルキルも基ＲXで置換されていてもよく、その置換基
は、安定した構造をもたらし、通常の合成技法により合成することのできるいず
れの炭素上であってもよい。ＲXについての適当な基は、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ' 、ＳＲ'、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシル、−ＣＮ、Ｎ(
Ｒ')2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ')2、―ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮ(Ｒ')2、−Ｃ
ＯＲ'、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ')2、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r−（ここで、ｒは０、１または２である）である。 ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。 本明細書で用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは
アルキルについて上記した基、特にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア ルキルチオ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような１ないし３
個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
【００３６】 Ｈｅｔまたはヘテロサイクルは、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１
ないし３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の単環
あるいは９または１０員の二環式環をいい、それは安定しており、通常の化学的
合成により合成することができる。代表的なヘテロサイクルはベンゾフラン、ベ
ンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、フラ
ン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロー
ル、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、オキサゾール
、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−およびペルヒドロ−
キノリンおよびイソキノリンである。化学合成により合成することができ、かつ
安定している、アルキルについて上記した置換基などの、Ｈｅｔ環上の３個まで
のいずれの合成することのできる置換基の組み合わせも本発明の範囲内にある。
【００３７】 Ｃ3-7シクロアルキルは、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含むことのでき る、３ないし７個の炭素原子を含有する置換されていてもよい炭素環式環をいう
。典型的には、Ｃ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシク
ロヘプチルである。慣用的な化学合成により製造することができ、かつ安定して
いる、シクロアルキル環上の、アルキルについて上記した置換基などの、３個ま
でのいずれの置換基の組み合わせも本発明の範囲内にある。 ＲbおよびＲcが一緒になって、ＲbおよびＲcが結合する環に縮合する５員また
は６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環式環を形成する場合、その形
成される環は、一般に、Ｈｅｔについて上記した群より選択される５員または６
員のヘテロサイクルであるか、あるいはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロ
ペンチル環である。ＲbおよびＲcは−Ｄ１＝Ｄ２−Ｄ３＝Ｄ４−であることが好
ましく、Ｄ１ないしＤ４は独立してＣＨ、ＮまたはＣ−ＲXであるが、Ｄ１ない しＤ４がＮであるのは多くて２個である。最も好ましくは、ＲbおよびＲcが一緒
になった時に、それらが基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することである。
【００３８】 本明細書においては特定の基を略語で用いる。ｔ−Ｂｕはターシャリブチル基
をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニ
ルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオ
キシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔ
はエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ1-4アルキルをいい、Ｎｐ ｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいう。Ｔｅｔ
は５−テトラゾリルをいう。 本明細書において特定の試薬を略語で用いる。ＤＣＣはジシクロヘキシルカル
ボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイ
ソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピ
ルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートをいい、Ｐ
Ｐｈ3はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカル ボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホル
ムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上
パラジウム触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホス
ホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス( ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、ＨＦはフッ 化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸
をいい、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムをいう。
【００３９】 式（Ｉａ）の化合物は、一般に、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と
反応させること
【化３３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＸは式（Ｉａ）の記載と同じであり、いずれの反応
性官能基も保護されており、Ｌ1はＯＨまたはハロを意味する］ により調製され、その後に、いずれの保護基も取り外し、医薬上許容される塩を
形成してもよい。
【００４０】 適当には、ある種の式（Ｉａ）の化合物は、上記した式（ＩＶ）の化合物を、
式（ＶＩ）：
【化３４】 ［式中、Ｒ'、Ｒ"、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は式（Ｉａ）の記載と同じであ
り、いずれの反応性官能基も保護されている］ で示される化合物と反応させることにより調製され、 その後に、いずれの保護基も取り外し、医薬上許容される塩を形成してもよい。 好ましくは、式（ＶＩ）の化合物については、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4はＣＨ
であり、Ｗは-(ＣＨ2)1-4-であり、Ｒ'はＨであって、Ｒ"はＨまたはＣ1-6アル キルである。適当には、式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の間の反応は
、非プロトン性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィ
ンの存在下で行う。
【００４１】 加えて、ある特定の式（Ｉａ）の化合物は、上記した式（ＩＶ）の化合物を、
式（ＶＩＩ）：
【化３５】 ［式中、Ｒ'、Ｒ"、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびｖは式（Ｉａ）の記載と同じであ り、いずれの反応性官能基も保護されている］ で示される化合物と反応させることで製造され、 その後に、いずれの保護基も取り外し、医薬上許容される塩を形成してもよい。 好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物については、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3はＣＨで あり、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-であり、Ｒ'はＨであって、Ｒ"はＨまたはＣ1-6アルキ
ルである。適当には、式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の間の反応は
、非プロトン性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィ
ンの存在下で行う。 式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を含め、本発明の化合物は、スキームＩ−Ｘ
ＶＩに記載の一般的方法により調製される。 ＹがＯであり、ＸがＣＨ2である化合物の調製をスキームＩに記載する。
【化３６】 （ａ）ＥtＯＡc／ＬiＮ(ＴＭＳ)2、ＴＨＦ；（ｂ）Ｅt3ＳiＨ、ＢＦ3・ＯＥt2、
ＣＨ2Ｃl2；（ｃ）Ｈ2、１０％Ｐd／Ｃ、ＥtＯＨ；（ｄ）ＥtＳＨ、ＡlＣl3、Ｃ
Ｈ2Ｃl2；（ｅ）２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシ ド、ＤＩＡＤ、(Ｐh)3Ｐ、ＤＭＦ；（ｆ）シクロヘキセン、１０％Ｐd／Ｃ、２-
プロパノール；（ｇ）１.０Ｎ ＬiＯＨ、ＴＨＦ、水、ついで酸性化に付す
【００４２】 適宜置換したデオキシベンゾイン誘導体、例えば２-(４-メトキシフェニル)- １-フェニルエタノン（Ｃhem. Beｒ.1958、91、755-759）を、アルドール型反応
にて、酢酸エチルを適当なアミド塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＬiＮ(ＴＭＳ)2）に
曝すことで生成することのできる、酢酸エチルのエノラートと反応させてＩ−２
を得る。種々の添加剤、例えば、ＨＭＰＡまたはＴＭＥＤＡの存在下にあるＴＨ
Ｆを用いることも多いが、ＴＨＦがアルドール反応用に選択される溶媒であるこ
とが頻繁である。第三ベンジル性アルコールを還元するためのオルファノポウラ
スおよびスモヌ（OrphanopoulosおよびSmonu（Ｓynth.Ｃommｕn.1988、833）の 一般的プロトコルに従って、Ｉ−２を三フッ化ホウ素・エテレート（ＢＦ3・Ｏ Ｅt2）の存在下でトリエチルシラン（Ｅt3ＳiＨ）と反応させ、そのアルコール をβ−脱離することで誘導されるオレフィン性生成物と一緒にＩ−３を得る。そ
のオレフィン性生成物は、都合よくは、適当な不活性溶媒、例えば、メタノール
、エタノールまたは酢酸エチル中、活性炭上のパラジウム金属（Ｐd／Ｃ）など のパラジウム触媒で水素添加することでＩ−３に変えることができる。Ｉ−４を
得るためのＩ−３のメチルエーテルの除去は、ルイス酸触媒、好ましくは三塩化
アルミニウム無水物（ＡlＣl3）の存在下、不活性溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃl2中、
エタンチオール（ＥtＳＨ）と反応させることで行うことができる。メチルエー テルを除去するための他の有用な方法は、Greene、"Protective Groups in Orga
nic Synthesis"（Wiley-Inter science出版）に記載されている。化合物Ｉ−４ を、ミツノブ型カップリング反応（Organic Reactions 1992、42、335−656；Sy
nthesis 1981、1−28）にて２-[(３-ヒドロキシ-１-プロピル)アミノ]ピリジン-
Ｎ-オキシドと反応させてＩ−５を得る。その反応は、アゾジカルボン酸ジエス テル、例えばアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル
とトリフェニルホスフィンの間に形成される複合体を媒介し、非プロトン性溶媒
、例えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃl2またはＤＭＦ中で行われる。Ｉ−５のピリジン-Ｎ
-オキシド部を、不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたは２-プロパ
ノール中、パラジウム触媒、好ましくは活性炭上のパラジウム金属を用いるトラ
ンスファー水素添加条件下で対応するピリジンＩ−６に還元する。シクロヘキセ
ン、１,４−シクロヘキサジエン、ギ酸、およびギ酸の塩、例えば、ギ酸カリウ ムまたはギ酸アンモニウムが、この型の反応における移動水素試薬として一般に
使用される。１−６のエチルエステルを、水性塩基、例えば、水性ＴＨＦ中のＬ
iＯＨまたは水性メタノールまたはエタノール中のＮaＯＨを用いて加水分解し、
その中間体のカルボン酸塩を適当な酸、例えば、ＴＦＡまたはＨＣlで酸性にし 、カルボン酸Ｉ−７を得る。別法として、所望により、中間体のカルボン酸塩を
単離することができ、あるいは遊離カルボン酸のカルボン酸塩を当業者に周知の
方法により調製することもできる。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物を調製する別法をスキームＩＩに記載する。
【化３７】 （ａ）ＮaＨ、２-[Ｎ-(３-メタンスルホニルオキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ピリジン-Ｎ-オキシド、ＤＭＳＯ；（ｂ）ＴＦＡ、Ｃ
Ｈ2Ｃl2；（ｃ）スキームＩを参照のこと。
【００４４】 スキームＩの記載に従って調製した、化合物ＩＩ−１を極性の非プロトン性溶
媒、一般にＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合液中、塩基、好ましくは水
素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと反応させて
対応するアルカリ金属フェノキシドを得る。また、アルカリ金属アミド、例えば
ＬＤＡ、あるいはヘキサメチルジシラザンのリチウム、ナトリウムまたはカリウ
ム塩を脱プロトン化に用いることもできる。中間体のフェノキシドは、通常、単
離されないが、系内にて適当な親電子物質、例えば、２-[Ｎ-(３-メタンスルホ ニルオキシ-１-プロピル)-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-Ｎ- オキシドと反応させてカップリング生成物ＩＩ−２を得る。ＩＩ−２のtert-ブ トキシカルボニル保護基を、１,４-ジオキサン中４Ｍ ＨＣlまたはＣＨ2Ｃl2中 のＴＦＡなどの酸性条件下で除去し、ＩＩ−３を得る。tert-ブトキシカルボニ ル保護基を除去する条件は当業者に周知であり、数種類の有用な方法が標準的な
文献、例えば、Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載さ
れている。ＩＩ−３は、その後、スキームＩに記載されているプロトコルに従っ
てＩＩ−４に変換される。
【００４５】
【化３８】 （ａ）Ｔf2Ｏ、２,６-ルチジン、ＣＨ2Ｃl2；（ｂ）ＣＯ、ＫＯＡc、Ｐd(ＯＡc) 2 、ｄｐｐｆ、ＤＭＳＯ；（ｃ）２-[(２-アミノ-１-エチル)アミノ]ピリジン二 塩酸塩、ＥＤＣ、ＨＯＢt・Ｈ2Ｏ、Ｅt3Ｎ、ＣＨ3ＣＮ；（ｄ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ
、Ｈ2Ｏ、ついで酸性化に付す
【００４６】 スキームＩの記載に従って調製した、フェノールＩＩＩ−１を、不活性溶媒、
一般にＣＨ2Ｃl2中、適当な非求核性アミン塩基、例えば、２,６-ルチジンの存 在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔf2Ｏ）と反応させることでそ
のフェノールをトリフルオロメタンスルホン酸エステルＩＩＩ−２に変える。Ｉ
ＩＩ−２を、トリフルオロメタンスルホン酸アリールをカルボキシル化するため
のカッチおよびルピ（CacchiおよびLupi）（Tet.Lett. 1992、33、3939）に記載
の一般的方法に従って、適当な溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、酢酸カリウム、１
,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）およびパラジウム触 媒、例えば、酢酸パラジウム（Ｐd(ＯＡc)2）の存在下で一酸化炭素と反応させ る。得られた化合物（ＩＩＩ−３）のカルボン酸を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯ
ＢtまたはＳＯＣl2を用いて活性化形態に変換し、その後にその活性化形態を、 ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃl2またはＣＨ3ＣＮなどの適当な溶媒中、適当なアミン、例えば
、２-[(２-アミノ-１-エチル)アミノ]ピリジン二塩酸塩と反応させて、ＩＩＩ−
４を得る。酸の中和が必要であるかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅt3Ｎ
）、ジイソプロピルエチルアミン（(i-Ｐｒ)2ＮＥt）またはピリジンなどの塩基
を添加して用いることができる。カルボン酸をアミドに変換する多くの方法が知
られており、「有機合成法の概論」、第１−第６巻（ウィリー−インターサイエ
ンス発行）またはBodansky、「ペプチド合成の実施」（スプリンガー−バーラグ
発行）などの標準的な刊行物に見ることができる。ＩＩＩ−４のエチルエステル
を水性塩基、例えば、水性ＴＨＦ中のＬiＯＨまたはメタノールもしくはエタノ ール中のＮaＯＨを用いて加水分解し、その中間体のカルボン酸塩を適当な酸、 例えば、ＴＦＡまたはＨＣlを用いて酸性にし、カルボン酸ＩＩＩ−５を得る。 別法として、中間体のカルボン酸塩を単離することができ、あるいは遊離カルボ
ン酸のカルボン酸塩を当業者に周知の方法により調製することもできる。
【００４７】
【化３９】 （ａ）ＣＢr4、Ｐh3Ｐ、ＴＨＦ；（ｂ）２-(teｒt-ブトキシアミノ)ピリジン、 ＮaＨ、ＤＭＦ；（ｃ）Ｈ2、Ｐd／Ｃ、ＥtＯＡc；（ｄ）ＰhＣＨＯ、ＭgＳＯ4、
ＣＨ2Ｃl2；（ｅ）ＢrＺnＣＨ2ＣＯ2ｔ−Ｂu、ＢＦ3・ＯＥt2、ＴＨＦ；（ｆ） ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃl2
【００４８】 市販されているアルコールＩＶ−１を、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中の四
臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて、活性化種、例えば、対応する
臭化物ＩＶ−２に変換する。アルコールを活性化種、例えば、対応する臭化物、
塩化物、ヨウ化物、メシラートまたはトリフラートに変換するのに多くの他の条
件が利用可能であり、当業者に周知である。適当な２−アミノピリジン誘導体、
例えば、２-(tert-ブトキシアミノ)ピリジンを用いて臭化物ＩＶ−２をアルキル
化し、そのアルキル化誘導体ＩＶ−３を得る。その反応は、適当な塩基、例えば
、アルカリ金属ハライドにより媒介され、極性の非プロトン性溶媒、一般に、Ｔ
ＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合液中で行われる。ＩＶ−３のニトロ基の
還元は、当業者に周知の種々の方法で行うことができる。好ましくは、該還元は
、ＥtＯＡc、ＭeＯＨ、ＥtＯＨ、i-ＰｒＯＨまたはその混合液などの適当な溶媒
中、パラジウム触媒、例えば、活性炭上パラジウムの存在下にて水素添加するこ
とで達成される。得られたアニリンＩＶ−４を、ＣＨ2Ｃl2、ベンゼンまたはト ルエンなどの不活性溶媒中、適当なアルデヒド、例えば、ベンズアルデヒドと反
応させ、対応するアルドイミンＩＶ−５を得る。所望により、ＭgＳＯ4などの脱
水剤を用いて反応の間に形成されるＨ2Ｏを除去することができる。その後に、 アルドイミンをアルドール型反応にて酢酸エステルの適当なエノラートと反応さ
せてＩＶ−６を得る。反応は、一般に、ルイス酸、例えば、ＢＦ3・ＯＥt2で媒 介され、通常、エーテル性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ中で行われる。ス
キームＩに記載されるように、エノラートは酢酸エチルを適当なアミド塩基、例
えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス(トリメチ ルシリル)アミド（ＬiＮ(ＴＭＳ)2）に曝して生成することができる。また、エ ノラートは、Orsoniら（Tetrahedron 1984、40、2781−2787）の操作に従って、
ブロモ酢酸tert−ブチルを亜鉛金属に曝して生成することもできる。ＩＶ−６の
tert−ブトキシカルボニル基およびtert−ブチルエステルは、酸性条件、例えば
、1,4−ジオキサン中４Ｍ ＨＣlまたはＣＨ2Ｃl2中のＴＦＡ条件下で同時に除去
し、ＩＶ−７を得る。カルバミン酸tert−ブチルおよびtert−ブチルエステルを
脱保護する条件は当業者に周知であり、いくつかの有用な方法が、Greene、「有
機合成の保護基」（ウィリー−インターサイエンス発行）などの標準的な刊行物
に記載されている。
【００４９】
【化４０】 （ａ）ＢnＣl、Ｋ2ＣＯ3、アセトン；（ｂ）ＬiＡlＨ4、ＴＨＦ；（ｃ）スウェ ーン（Swern）酸化；（ｄ）Ｐh3Ｐ=ＣＨＣＯ2ＣＨ3、ＴＨＦ；（ｅ）Ｈ2、Ｐd／
Ｃ、ＭeＯＨ；（ｆ）６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、ＤＩＡＤ、( Ｐh)3Ｐ、ＴＨＦ；（ｇ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ついで酸性化に付す
【００５０】 市販の４-ヒドロキシフェニル酢酸メチル（Ｖ−１）のフェノール基を、適当 な保護基、例えば、メチルエーテル、ベンジルエーテルまたはトリイソプロピル
シリルエーテルを用いて保護する。フェノールの保護は当業者に周知であり、代
表的な保護基は、Greene、「有機合成の保護基」（ウィリー−インターサイエン
ス発行）などの標準的な刊行物に記載されている。Ｖ−２のエステル基を水素化
アルミニウムリチウムを用いて対応する第一アルコールに還元する。カルボン酸
およびエステルをアルコールに還元するのに他の多くの方法があり、「有機合成
法の概論」（ウィリー−インターサイエンス発行）などの標準的な刊行物に記載
されている。Ｖ−３のアルコールは、周知のスウェーン条件（J.Org.Chem. 1978
、43、2480）を用いて対応するアルデヒドに酸化される。アルコールをアルデヒ
ドに酸化するための別の方法も多数存在しており、「有機合成法の概論」（ウィ
リー−インターサイエンス発行）などの標準的な刊行物に記載されている。アル
デヒドＶ−４を周知のウィッチヒ反応を介してα,β−不飽和エステルＶ−５に 変換する。最適には、該反応を、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、
ＴＨＦまたはその混合液中、(カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホラン
を用いて行う。Ｖ−５のオレフィン基の還元は、最適には、パラジウム触媒、例
えば、活性炭上パラジウムの存在下、適当な溶媒、例えば、ＥtＯＡc、ＭeＯＨ 、ＥtＯＨ、i-ＰｒＯＨまたはその混合液中、水素添加することで達成される。 フェノール基がベンジルエーテルを用いて保護されている場合、同時にそれを切
断して遊離フェノールを得る。別の保護基を用いるならば、それを除去するのに
適当な条件が用いられる。例えば、メチルエーテルを用いるならば、不活性溶媒
、好ましくはＣＨ2Ｃl2中、スキームＩに記載されるように、エタンチオール（ ＥtＳＨ）および三塩化アルミニウム（ＡlＣl3）を用いて、あるいは三臭化ホウ
素（ＢＢr3）を用いて切断することもできる。また、トリイソプロピルシリル基
を用いるならば、ＴＨＦなどの中性溶媒中、例えば、フッ化テトラブチルアンモ
ニウムを用いて切断することもできる。フェノール性保護基を除去するのに有用
な他の方法は、Greene、「有機合成における保護基」（ウィリー−インターサイ
エンス発行）に記載されている。得られたフェノールＶ−６を、ミツノブ型カッ
プリング反応（Organic Reactions 1992、42、335−656；Synthesis 1981、1−2
8）にて、６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノールと反応させ、Ｖ−７を得る
。反応は、アゾジカルボン酸ジエステル、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルま
たはアゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンの間に形成され
る複合体により媒介され、その反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、Ｃ
Ｈ2Ｃl2またはＤＭＦ中で行われる。Ｖ−７は、その後で、スキームＩＩＩに記 載されているプロトコルに従ってＶ−８に変換される。
【００５１】
【化４１】 （ａ）(ビニル)ＭgＢr、ＣuＢr・ＤＭＳ、ＴＨＦ；（ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；（
ｃ）６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、ＤＩＡＤ、(Ｐh)3Ｐ、ＤＭＦ ；（ｄ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ついで酸性化に付す
【００５２】 スキームＶの記載に従って調製した、α,β−不飽和エステルＶＩ−１を、キ ュプラート（cuprate）試薬と反応させ、共役付加反応を行う。例えば、Ｅt2Ｏ またはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＶＩ−１と、臭化ビニルマグネシウム
および臭化第一銅−ジメチルスルフィド複合体より誘導したキュプラート試薬を
反応させて共役付加生成物ＶＩ−２を得る。多種のキュプラートおよび有機銅試
薬の形成および共役付加反応に関する多くの方法が報告されており、いくつかの
優れた報文が発表されている（例えば、Posner、Organic Reactions 1972、19、
1−113；LipshutzおよびSengupta、Organic Reactions 1992、41、135−631を参
照のこと）。ＶＩ−２のトリイソプロピルシリル基はスキームＶの記載に従って
除去され、得られたフェノールＶＩ−３をスキームＶの記載に従ってＶＩ−４に
変換する。
【００５３】
【化４２】 （ａ）ＰhＯＨ、Ｃｕ、Ｋ2ＣＯ3；（ｂ）硫黄、モルホリン；（ｃ）ＫＯＨ、Ｈ2 Ｏ、i-ＰｒＯＨ；（ｄ）ＬiＡlＨ4、ＴＨＦ；（ｅ）スウェーン酸化；（ｆ）Ｐh 3 Ｐ=ＣＨＣＯ2ＣＨ3、ＴＨＦ；（ｇ）Ｈ2、Ｐd／Ｃ、ＭeＯＨ；（ｈ）ＢＢr3、 ＣＨ2Ｃl2；（ｉ）６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、ＤＥＡＤ、(Ｐh
)3Ｐ、ＣＨ2Ｃl2；（ｊ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、ＭeＯＨ、ついで酸性化に付す
【００５４】 市販の２-フルオロ-４-メトキシアセトフェオン（ＶＩＩ−１）を、金属銅お よび適当な塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3の存在下、アルコール、例えばフェノールと
反応させてジアリールエーテルＶＩＩ−２を得る。Harris（J.Med.Chem. 1982、
25、855）の一般的方法に従って、硫黄および適当な第一および第二アミン、好 ましくはモルホリンで処理し、古典的なウィルゲロッツ−キンドラー（Willgero
dt−Kindler）反応にてＶＩＩ−２をＶＩＩ−３に変換する。こうして得られた チオアミドを、水性アルコール溶媒、例えば水性ＭeＯＨ、ＥtＯＨまたはｉ−Ｐ
rＯＨ中、アルカリ金属水酸化物、適当には、ＫＯＨと反応させることで加水分 解して対応するカルボン酸ＶＩＩ−４にする。その後、ＶＩＩ−４を、スキーム
Ｖに記載のプロトコルに従って、ＶＩＩ−９に変換する。
【００５５】
【化４３】 （ａ）ＬiＮ(ＴＭＳ)2、ＴＨＦ、ついで塩化４-メトキシベンジル；（ｂ）１.０
Ｎ ＮaＯＨ、ＭeＯＨ、ついで酸性化；（ｃ）ＳＯＣl2；（ｄ）ＣＨ2Ｎ2、Ｅt2 Ｏ；（ｅ）ＡgＯＢz、ＭeＯＨ；（ｆ）ＢＢr3、ＣＨ2Ｃl2；（ｇ）６-(Ｎ-Ｂoc-
Ｎ-メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、ＤＥＡＤ、(Ｐh)3Ｐ、ＣＨ2Ｃl2； （ｈ）ＨＣl／ジオキサン；（ｉ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、ＭeＯＨ、ついで酸性化
【００５６】 ２-チオフェン酢酸メチルエステル（ＶＩＩＩ−１）を、適当な塩基、一般に 、ＬＤＡまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルカリ金属アミ
ドを用いて脱保護し、そして単離することなく、中間体のエステルエノラートを
適当なハロゲン化ベンジル、例えば塩化４-メトキシベンジルと反応させ、アル キル化生成物ＶＩＩＩ−２を得る。一般に、極性の非プロトン性溶媒、例えば、
ＴＨＦ、あるいは種々の添加剤、例えば、ＨＭＰＡまたはＴＭＥＤＡの存在下に
あるＴＨＦがこの反応には好ましい。ＶＩＩＩ−２のメチルエステルを水性塩基
、例えば、水性ＴＨＦ中のＬiＯＨまたは水性ＭeＯＨまたはＥtＯＨ中のＮaＯＨ
を用いて加水分解し、その中間体のカルボン酸塩を適当な酸、例えば、ＴＦＡま
たはＨＣlを用いて酸性化し、カルボン酸ＶＩＩＩ−３を得る。この化合物を、 例えば、ＳＯＣl2を用いてカルボン酸の活性化形態に変え、つづいてその活性化
形態を、適当な溶媒、例えば、Ｅt2ＯまたはＥt2ＯおよびＣＨ2Ｃl2の混合液中 、ジアゾメタンと反応させてジアゾケトンＶＩＩＩ−４を得る。アルコール性溶
媒、一般に、ＭeＯＨまたはＥtＯＨ中、適当な銀の塩、例えば、安息香酸銀また
はトリフルオロメタンスルホン酸銀で処理して、ＶＩＩＩ−４を古典的なアルン
ツ−アイスタート（Arndt−Eistert）反応に付し、エステルＶＩＩＩ−５を得る
。スキームＶに記載の一般的条件に従って、メチルエーテルを脱保護し、ＶＩＩ
Ｉ−６を得、それをスキームＶに記載の条件に従ってミツノブ反応にて６-(Ｎ- Ｂoc-Ｎ-メチルアミノ)-２-ピリジルエタノールと反応させることでＶＩＩＩ− ７に変換する。ＶＩＩＩ−７のtert−ブトキシカルボニル基を、１,４−ジオキ サン中の４ＭＨＣlまたはＣＨ2Ｃl2中のＴＦＡなどの酸性条件下で除去し、ＶＩ
ＩＩ−８を得る。カルバミン酸tert−ブチルの脱保護の条件は当業者に周知であ
り、いくつかの有用な方法が、Greene、「有機合成の保護基」などの標準的な刊
行物に記載されている。スキームＩＩＩに記載の一般的方法に従ってケン化して
ＶＩＩＩ−９を得る。
【００５７】
【化４４】 （ａ）塩化４-メトキシベンジルマグネシウム、ＣｕI、ＴＭＥＤＡ、ＴＭＳＣl 、ＴＨＦ；（ｂ）ＢＢr3、ＣＨ2Ｃl2；（ｃ）６-(Ｎ-Ｂoc-Ｎ-メチルアミノ)-２
-ピリジルエタノール、ＤＩＡＤ、(Ｐh)3Ｐ、ＣＨ2Ｃl2；（ｄ）４Ｎ ＨＣl／ジ
オキサン；（ｅ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、ＥtＯＨ、ついで酸性化
【００５８】 アクリル酸の適当な誘導体、例えば、４-ブロモ桂皮酸エチル（ＩＸ−１）を 、Van Heerden（Tetrahedron 1996、52、12313）の一般的方法に従って選択され
たベンジルキュプラート試薬と反応させることにより誘導体ＩＸ−２に変換する
。スキームＶＩに記載されるように、多種のキュプラートおよび有機銅試薬の形
成および共役付加反応に関する多くの付加的な方法が報告されている。この付加
物ＩＸ−２を、スキームＶＩＩＩに記載の一般的プロトコルによりＩＸ−５に変
換する。
【００５９】
【化４５】 （ａ）３-(ベンジルオキシカルボニル)-３-ブテン酸メチル、Ｐd(ＯＡc)2、Ｐ(t
ol)3、(i-Ｐr)2ＮＥt、プロピオニトリル；（ｂ）Ｈ2、１０％ Ｐd／Ｃ、ＭeＯ Ｈ、ＥtＯＡc；（ｃ）ＣＤＩ、(ＣＨ3Ｏ)2ＣＨＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｃl2；（ｄ） ６Ｎ ＨＣl、ＴＨＦ；（ｅ）Ｉ2、ＰＰh3、Ｅt3Ｎ、ＣＨ2Ｃl2；（ｆ）ＢＢr3、
ＣＨ2Ｃl2；（ｇ）６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、ＤＩＡＤ、(Ｐh
)3Ｐ、ＴＨＦ；（ｈ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ついで酸性化
【００６０】 適当なハロ芳香族誘導体、例えば、４-ブロモアニソール（Ｘ−１）を、ヘッ ク（Heck）型反応（Heck、Org.Reactions 1982、27、345を参照のこと）にて、 ３-(ベンジルオキシカルボニル)-３-ブテン酸メチルと反応させてＸ−２を得る 。この反応はパラジウム（０）種により媒介され、一般に、適当な酸スカベンジ
ャー、例えば、トリエチルアミン（Ｅt3Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン
（(i-Ｐr)2ＮＥt）の存在下、不活性溶媒、例えば、ＣＨ3ＣＮ、プロピオニトリ
ルまたはトルエン中で行われる。パラジウム（０）種の典型的な供給源は、酢酸
パラジウム（II）（Ｐd(ＯＡc)2）および塩化パラジウム（II）（ＰdＣl2）を包
含し、時にホスフィンリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰh3）ま
たはトリ-オルト-トリルホスフィン（Ｐ(tol)3）を包含する。そのα,β-不飽和
エステルＸ−２を、適当な触媒、好ましくは活性炭上パラジウム金属（Ｐd／Ｃ ）の存在下、不活性溶媒、一般に、ＭeＯＨ、ＥtＯＨ、ＥtＯＡcまたはその混合
液中、水素気体と反応させて飽和化合物Ｘ−３に還元する。これらの条件下でＸ
−２のベンジルエステルを同時に切断し、対応するカルボン酸を遊離させる。Ｘ
−３のカルボン酸を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢt、ＳＯＣl2または１,１'-カ
ルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて活性化形態に変換し、つづいてその
活性化形態を、適当な溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃl2中、適当なアミン、例えば、ア ミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させてＸ−４を得る。酸の中和
が必要であるかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅt3Ｎ）、ジイソプロピル
エチルアミン（(i-Ｐr)2ＮＥt）またはピリジンなどの塩基を添加して用いるこ とができる。カルボン酸をアミドに変換する多くの方法が知られており、「有機
合成法の概論」、第１−第６巻（ウィリー−インターサイエンス発行）またはBo
dansky、「ペプチド合成の実施」（スプリンガー−バーラグ発行）などの標準的
な刊行物に見ることができる。Ｘ−４のジメチルアセタールを、酸性条件下、好
ましくはＴＨＦまたはジオキサン中の塩酸で切断し、対応するアルデヒド（Ｘ−
５）にする。ジメチルアセタールをアルデヒドに変換する他の方法は、Greene、
「有機合成の保護基」（ウィリー−インターサイエンス発行）などの標準的な刊
行物に記載されている。Rovnyak（J.Med.Chem. 1997、40、24−34）の方法に従 って、アミドアルデヒドＸ−５を環化してオキサゾールＸ−６にする。ついで、
Ｘ−６を、スキームＶに記載の方法に従ってＸ−７に変換する。
【００６１】
【化４６】 （ａ）ＢnＣl、Ｋ2ＣＯ3、アセトン；（ｂ）(ＣＨ3Ｏ)ＮＨＣＨ3・ＨＣl、ＡlＣ
l3、トルエン；（ｃ）２-ブロモピリジン、tert-ＢuＬi、ＴＨＦ；（ｄ）(ＥtＯ
)2Ｐ(Ｏ)ＣＨ2ＣＯ2Ｅt、ＮaＨ、ＴＨＦ；（ｅ）Ｈ2、Ｐd／Ｃ、ＥtＯＨ；（ｆ ）６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、ＤＩＡＤ、(Ｐh)3Ｐ、ＴＨＦ； （ｇ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ついで酸性化に付す
【００６２】 市販の４-ヒドロキシフェニル酢酸メチル（ＸＩ−１）のフェニル基をスキー ムＶに記載するようにベンジルエーテルとして保護する。得られた化合物（ＸＩ
−２）を、Weinreb（Synth.Commun. 1982、12、989）の一般的方法に従って、不
活性溶媒、好ましくは、トルエン中、ＡlＣl3の存在下でＮ,Ｏ-ジメチルヒドロ キシルアミン塩酸塩と反応させてＸＩ−３を得る。この化合物を、Weinreb（Tet
.Lett. 1981、22、3815）の一般的方法に従って、適当なグリニャールまたは有 機リチウム試薬と反応させてケトンを得る。例えば、２-ブロモピリジンおよびt
ert-ブチルリチウムより調製した２−リチオピリジンを、エーテル性溶媒、例え
ば、ＴＨＦまたはＤＭＥ中、ＸＩ−３と反応させてケトン誘導体ＸＩ−４を得る
。このケトンを、ウィッチヒ型反応において、適当な塩基、例えば、ＬiＮ(ＴＭ
Ｓ)2またはＮaＨの存在下、極性の非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中でホ スホノ酢酸トリエチルと反応させてα,β−不飽和エステルＸＩ−５を得る。ス キームＶに記載するように、ＸＩ−５を水素添加することでオレフィンを還元し
、同時にベンジルエーテルを除去してＸＩ−６を得る。ついで、この化合物をス
キームＶに記載のプロトコルによりＸＩ−７に変換する。
【００６３】
【化４７】 （ａ）ＮaＨ、塩化４-メトキシベンジル、ＤＭＦ；（ｂ）ＢＢr3、ＣＨ2Ｃl2； （ｃ）６-(Ｎ-Ｂoc-Ｎ-メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、ＤＩＡＤ、(Ｐh
)3Ｐ、ＣＨ2Ｃl2；（ｄ）４Ｎ ＨＣl／ジオキサン；（ｅ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、Ｅ
tＯＨ、ついで酸性化に付す
【００６４】 適宜Ｎ−官能基導入したアミノ酸誘導体、例えば、Ｎ-フェニルグリシン（Ｘ ＩＩ−１）を、適宜官能基導入したハロゲン化ベンジル、例えば、塩化４-メト キシベンジルと反応させてＸＩＩ−２を得る。該反応には塩基、例えば、ＮaＨ またはＬiＮ(ＴＭＳ)2が媒介しており、その反応は極性の非プロトン性溶媒、一
般に、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合液中で行う。つづいて、該生成物ＸＩＩ−
２を、スキームＶＩＩＩに記載のプロトコルに従って、ＸＩＩ−５に変換する。
【００６５】
【化４８】 （ａ）グリシンメチルエステル塩酸塩、ＮaＢＨ3ＣＮ、３ナシーブ、ＭeＯＨ；（
ｂ）６-(Ｎ-Ｂoc-Ｎ-メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、ＤＩＡＤ、(Ｐh)3 Ｐ、ＣＨ2Ｃl2；（ｃ）４Ｎ ＨＣl／ジオキサン；（ｄ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、Ｍe ＯＨ、ＴＨＦ、ついで酸性化に付す
【００６６】 適宜官能基導入した芳香族アルデヒド、例えば、４-ヒドロキシ-２-メトキシ ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ−１）を、還元アミノ化条件下で、アミノ酸誘導体
、例えば、グリシンメチルエステル塩酸塩と反応させてＸＩＩＩ−２を得る。還
元アミノ化は、アルデヒドまたはケトンを、適当な還元剤、一般に、シアノホウ
水素化ナトリウム（ＮaＢＨ3ＣＮ）またはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム
（ＮaＢ(ＯＡc)3Ｈ）の存在下で、時に酸触媒、一般に酢酸または塩酸の存在下 で、アミンと反応させることを包含する。この反応は中間体としてイミンを介し
て進行し、そのイミンが系内で還元剤と反応し、アミンが得られる。別法として
、該イミンを厳格に実体物として調製し、後の工程にて還元することもできる。
この反応に用いるための典型的な溶媒はＣＨ2Ｃl2、ＤＭＦまたはアルコール、 例えば、ＭeＯＨまたはＥtＯＨを包含する。脱水剤、例えば、モレキュラーシー
ブ、ＭgＳＯ4またはオルトギ酸トリメチルを、反応工程の間に放出される水と反
応させるのに用いることができる。その後、生成物ＸＩＩＩ−２を、スキームＶ
ＩＩＩに記載のプロトコルに従って、ＸＩＩＩ−４に変換する。
【００６７】
【化４９】 （ａ）塩化トリイソプロピルシリル、イミダゾール、ＤＭＦ；（ｂ）３-(ベンジ
ルオキシカルボニル)-３-ブテン酸メチル、Ｐd(ＯＡc)2、Ｐ(tol)3、(i-Ｐr)2Ｎ
Ｅt、プロピオニトリル；（ｃ）Ｈ2、１０％Ｐd／Ｃ、i-ＰrＯＨ、ＥtＯＡc；（
ｄ）セリンベンジルエステル、ＥＤＣ、ＨＯＢt・Ｈ2Ｏ、Ｅt3Ｎ、ＤＭＦ；（ｅ
）バーゲス（Burgess）試薬、ＴＨＦ；（ｆ）Ｃl3ＣＢr、ＤＢＵ、ＣＨ2Ｃl2； （ｇ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；（ｈ）６-(メチルアミノ)-２-ピリジルエタノール、 ＤＩＡＤ、(Ｐh)3Ｐ、ＴＨＦ；（ｉ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ついで酸性化に
付す
【００６８】 ハロフェニル誘導体、例えば、４-ブロモフェノール（ＸＩＶ−１）を、適宜 保護した誘導体、例えば、４-ブロモ-１-(トリイソプロピルシリルオキシ)ベン ゼン（ＸＩＶ−２）に変換する。そのフェノールの保護基はその後の化学的反応
に和合するものでなければならず、さらに必要なときに選択的に除去できるもの
でなければならない。フェノールの保護方法は、Greene、「有機合成の保護基」
（ウィリー−インターサイエンス発行）などの標準的な刊行物に記載されている
。ＸＩＶ−２を、スキームＸに記載の一般的方法に従って、ＸＩＶ−４に変え、
つづいてＸＩＶ−５に変換する。ついで、ＸＩＶ−５をオキサゾールＸＩＶ−７
に変換する。アミドアルコールをオキサゾールに変換するのにいくつかの方法が
知られている（Meyers、Tetrahedron 1994、50、2297−2360；Wipf、J.Org.Chem
. 1993、58、3604−3606）。例えば、アミドアルコールＸＩＶ−５はまずオキサ
ゾリンＸＩＶ−６に変換することができる。この変換は、一般に、ＴＨＦ中、バ
ーゲス試薬との反応などの脱水条件下で行われる。ついで、オキサゾリンＸＩＶ
−６を、例えば、ブロモトリクロロメタンおよびＤＢＵ／ＣＨ2Ｃl2（Williams 、Tetrahedron Letters 1997、38、331−334）またはＣuＢr2およびＤＢＵを適 当な溶媒、例えば、ＥtＯＡc／ＣＨＣl3またはＣＨ2Ｃl2（Barrish、J.Org.Chem
. 1993、58、4494−4496）に用いてオキサゾールＸＩＶ−７に酸化する。シリル
保護基を除去してフェノールＸＩＶ−８を得、それをスキームＶに記載するよう
にＸＩＶ−１０に変換する。
【００６９】
【化５０】 （ａ）Ｈ2、１０％Ｐd／Ｃ、ＥtＯＨ；（ｂ）Ｍe2ＮＨ・ＨＣl、ＥＤＣ、ＨＯＢ
t・Ｈ2Ｏ、Ｅt3Ｎ、ＤＭＦ；（ｃ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ついで酸性化に付
す
【００７０】 不活性溶媒、一般にＭeＯＨ、ＥtＯＨ、ＥtＯＡcまたはその混合液中、適当な
触媒、好ましくは活性炭上のパラジウム金属（Ｐd／Ｃ）の存在下で、スキーム ＸＩＶの記載に従って調製した化合物ＸＶ−１を水素化することでカルボン酸誘
導体ＸＶ−２に変換する。ＸＶ−２を、スキームＸに記載するカルボン酸からア
ミドを形成する一般的方法に従って、アミド誘導体ＸＶ−３に変換する。スキー
ムＶに記載されるようにケン化を行い、ＸＶ−４を得る。
【００７１】
【化５１】 （ａ）(ＣＯＣl)2、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃl2；（ｂ）(Ｐh3Ｐ)2ＣuＢＨ4、(Ｐh)3Ｐ、
アセトン；（ｃ）ジメチル-１-ジアゾ-２-オキソプロピルホスホネート、Ｋ2Ｃ Ｏ3、ＭeＯＨ；ＢＢr3、ＣＨ2Ｃl2；（ｄ）６-(Ｎ-Ｂoc-Ｎ-メチルアミノ)-２- ピリジルエタノール、ＤＥＡＤ、(Ｐh)3Ｐ、ＣＨ2Ｃl2；（ｄ）４Ｎ ＨＣl／ジ オキサン；（ｅ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、ＭeＯＨ、ついで酸性化に付す
【００７２】 スキームＸの記載に従って調製した化合物ＸＶＩ−１を、好ましくは、Fleet およびHarding（Tet.Lett. 1979、11、975−978）の方法により、アルデヒド誘 導体に変換する。この方法は、最初、ＸＶＩ−１のカルボン酸部を、当業者に周
知の標準的条件下で対応する酸クロリドに変換し、つづいて(Ｐh3Ｐ)2ＣuＢＨ4 を用いてアルデヒドに還元することを含む。カルボン酸エステルの存在下でカル
ボン酸をアルデヒドに選択的に変換するための他の方法が知られており、「有機
合成法の概論」（ウィリー−インターサイエンス発行）などの標準的な刊行物に
見ることができる。その後、Mullerら（Syn.Lett. 1996、521−522）の方法によ
り、アルデヒドＸＶＩ−２はアセチレン誘導体ＸＶＩ−３に変換される。このよ
うに、適当な塩基、一般に、Ｋ2ＣＯ3の存在下、適当な溶媒、例えば、メタノー
ル中で、ＸＶＩ−２をジメチル-１-ジアゾ-２-オキソプロピルホスホネートと反
応させる。アルデヒドをアセチレンに変換するさらに別の方法が知られており、
それは、例えば、「有機合成法の概論」（ウィリー−インターサイエンス発行）
などの標準的な刊行物に見ることができる。生成物ＸＶＩ−３は、その後、スキ
ームＶＩＩＩに記載されている一般的プロトコルに従って、ＸＶＩ−５に変換さ
れる。
【００７３】 本発明において利用されるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成す
るのに用いることができる、試薬をいう。典型的なカップリング方法は、カルボ
ジイミド、活性化無水物およびエステルおよびアシルハライドを用いる。ＥＤＣ
、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドお よび塩化オキサリルなどの試薬が典型的なものである。 ペプチド結合を形成するカップリング方法は、一般に、当該分野にて周知であ
る。Bodanskyらが、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS、Springer−Verlag、B
erlin、1984にて、Aliらが、J.Med.Chem.、29、984（1986）およびJ.Med.Chem. 、30、2291(1987）にて概説するペプチド合成法は、一般に、該方法の例示であ って、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００７４】 典型的には、所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）お よびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、Ｎ,Ｎ'−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカルボジイミドカップリング
剤を用いて、アミンまたはアニリンをその遊離アミノ基を介して適当なカルボン
酸基質にカップリングさせる。適宜保護した酸基質の遊離カルボキシルの、活性
化エステル、無水物または酸ハライドを形成し、その後に、所望により塩基の存
在下で適宜保護したアミンの遊離アミンと反応させるような他の方法も適してい
る。例えば、保護されたＢoc−アミノ酸またはＣbz−アミジノ安息香酸を、塩化
メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸
イソブチルと反応させて「活性化無水物」を形成させ、つづいてそれを第２の保
護アミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。
【００７５】 Ｒ2がベンズイミダゾールである式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な中間 体が、Nestorら、J.Med.Chem. 1984、27、320に開示されている。本発明の中間 体として有用なベンズイミダゾール化合物を製造する代表的な方法もまた当該分
野にて一般的であり、例えば、ＥＰ−Ａ ０３８１０３３に見ることができる。 化合物の酸付加塩を標準的な方法において、適当な溶媒中、親化合物および過
剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製する。
ある特定の化合物は、許容され得る内部塩または双極性イオンを形成する。親化
合物を適当なカチオンを含有する過剰なアルカリ試薬、例えば、水酸化物、カル
ボネートまたはアルコキシドで；または適当な有機アミンで処理することによっ
て、カチオン性塩を調製する。Ｌi+、Ｎa+、Ｋ+、Ｃa++、Ｍg++およびＮＨ4 +な どのカチオンは、医薬上許容される塩中にあるカチオンの例である。
【００７６】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いること
ができる。上記に従って調製された式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、非経口投
与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は、使用前に適当な
希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することによって復元してもよい
。液体処方は、緩衝化された等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、
等張生理食塩水、標準的な水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウム
もしくはアンモニウム溶液である。かかる処方は、特に非経口投与に適するが、
経口投与に使用してもよく、または吸入用の計量器付き吸入器もしくは噴霧器に
入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース
、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはク
エン酸ナトリウムなどの賦形剤を加えることが望ましい。
【００７７】 別法として、これらの化合物は、経口投与用にカプセルに入れたり、錠剤にし
たり、またはエマルジョンまたはシロップ中に調製してもよい。組成物の強化ま
たは安定化のために、あるいは組成物の調製を容易にするために、医薬上許容さ
れる固体または液体担体を加えてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸
カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、
タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シ
ロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はまた、
単独でまたはワックスと一緒にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン
酸グリセリルのような徐放性物質を含んでいてもよい。固体担体の量は変化する
が、好ましくは、投与単位あたり約２０ｍｇ〜約１ｇであろう。医薬調製物は、
粉砕し、混合し、顆粒化して、必要ならば、錠剤の場合、圧縮し；または粉砕し
、混合し、硬ゼラチンカプセル形態の場合、充填してなる従来の製薬技術によっ
て作製される。液体担体を使用する場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマ
ルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方は、
直接、経口投与してもよく、または軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００７８】 経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチン
またはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型しても
よい。 本明細書に記載される化合物は、ビトロネクチン受容体のアンタゴニストであ
り、基礎をなす病状がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞
に起因する疾患の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、骨マトリック
スの喪失が病因である疾患の治療に有用である。よって、本発明の化合物は、骨
粗鬆症、上皮小体亢進症、ページェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転
移により生じる骨分解病変、固定化または性ホルモン欠乏による骨喪失の治療に
有用である。本発明の化合物はまた、抗腫瘍、抗血管形成、抗炎症および抗転移
剤としての有用性を有し、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療に有用で
あると考えられる。
【００７９】 化合物は、薬物の濃度が骨吸収または他のかかる徴候を阻害するのに十分であ
るような方法において、経口または非経口のいずれかで患者に投与される。化合
物を含有する医薬組成物は、患者の症状に合った方法において約０.１〜約５０ ｍｇ／ｋｇの経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は、約０.５〜 約２０ｍｇ／ｋｇであろう。急性治療の場合、非経口投与が好ましい。筋肉内ボ
ーラス注射も有用であるが、水または生理食塩水中５％デキストロースのペプチ
ドの静脈内注入、または適当な賦形剤を含む同様の処方が最も効果的である。典
型的には、非経口投与量は、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０.１
〜２０ｍｇ／ｋｇであろう。化合物は、１日の全投与量が約０.４〜約４００ｍ ｇ／ｋｇ／日に達するようなレベルで１日に１〜４回投与される。正確なレベル
および化合物を投与する方法は、薬剤の血中レベルを治療効果を得るのに必要な
濃度と比較することによって、当業者が容易に決定する。
【００８０】 本発明はさらに、骨粗鬆症を治療するか、または骨喪失を阻害する方法であっ
て、式（Ｉ）の化合物および骨吸収の他の阻害剤、例えば、ビスホスホネート（
すなわち、アレンドロネート）、ホルモン置換治療薬、抗エストロゲンまたはカ
ルシトニンを段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる方法を
提供する。加えて、本発明は、本発明の化合物および蛋白同化剤、例えば、骨喪
失の予防および／または骨質量の増加に有用な骨形態形成蛋白、イプロフラボン
（iproflavone）を用いる治療法を提供する。
【００８１】 加えて、本発明は、腫瘍成長を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物およ
び抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる方法を
提供する。カンプトテシンに類似する種類の化合物、例えば、トポテカン（topo
tecan）、イリノテカン（irinotecan）および９−アミノカンプトテシン、なら びに白金配位錯体、例えば、シスプラチン(cisplatin）、オルマプラチン（orma
platin）およびテトラプラチン（tetraplatin）は、周知の一群の抗腫瘍剤であ る。カンプトテシンに類似する種類の化合物は、その内容を出典明示により本明
細書の一部とする、米国特許第５００４７５８号、第４６０４４６３号、第４４
７３６９２号、第４５４５８８０号、第４３４２７７６号、第４５１３１３８号
、第４３９９２７６号、欧州特許出願公開第０４１８０９９号および第００８８
６４２号、Waniら、J.Med.Chem. 1986, 29, 2358、Waniら、J.Med.Chem. 1980,
23, 554、Waniら、J.Med.Chem. 1987, 30, 1774およびNittaら、Proc.14th Inte
rnational Congr.Chemotherapy, 1985, Anticancer Section 1, 28に記載されて
いる。白金配位錯体、シスプラチンは、Platinol（登録商標）の商品名でブリス
トル・マイヤーズ−スクイブ・コーポレイション（Bristol Myers-Squibb Corpo
ration）から入手できる。シスプラチンに関する有用な処方は米国特許第５５６
２９２５号および第４３１０，５１５号に記載されており、その各内容を出典明
示により本明細書の一部とする。
【００８２】 式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与
することからなる腫瘍増殖の阻害法において、白金配位化合物、例えば、シスプ
ラチンは、ゆっくりとした静脈内注入を用いて投与することができる。好ましい
担体は、マンニトールを含有するデキストロース／セイライン溶液である。白金
配位化合物の投与計画は、一クールの治療に付き体表面積当たり約１〜約５００
ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ2)を基礎とする。白金配位化合物の注入を週に１
〜２回行い、週単位の治療を数回繰り返してもよい。カンプトテシンに類似する
種類の化合物を非経口投与に用いる場合、一般に、約５日間連続して１日当たり
体表面積に付き約０.１ｍｇ〜約３００.０ｍｇ／ｍ2の治療クールを用いる。最 も好ましくは、トポテカンの場合、約５日間連続して１日当たり体表面積に付き
約１.０〜約２.０ｍｇ／ｍ2の治療クールを用いる。好ましくは、治療クールを 約７日〜約２８日の間隔で治療少なくとも１回繰り返される。
【００８３】 医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤の両方を用いて同じ容器内に
処方してもよいが、別の容器における処方が好ましい。その両方の薬剤が溶液形
態で付与される場合、それらを同時に投与するための注入／注射系またはタンデ
ム配置に含ませることができる。 式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を同時または別々に都合よく投与するために
、一の容器、例えば、箱、カートンまたは他の入れ物に、上記した非経口投与す
る有効量の式（Ｉ）の化合物および上記した非経口投与する有効量の抗腫瘍剤を
有する個々の瓶、袋、バイアルまたは他のコンテナーを含むキットを調製する。
かかるキットは、例えば、両方の医薬を別の容器にまたは同じ容器に含めること
ができ、所望により凍結乾燥したプラグの場合、復元用の溶液の容器を有してい
てもよい。この変形は、使用前に混合することができる、一の容器の２つのチャ
ンバーにおいて復元用の溶液および凍結乾燥プラグを含むものである。かかる配
置を用いて、抗腫瘍剤および本発明の化合物を２つの容器中に別々にパッケージ
してもよく、または、粉末として一緒に凍結乾燥させて、一の容器で提供しても
よい。
【００８４】 両方の薬剤が溶液形態で投与される場合、それらを同時に投与するための注入
／注射系またはタンデム配置に含ませることができる。例えば、式（Ｉ）の化合
物は、静脈内注射可能な形態であってもよく、または別の注入袋にある抗腫瘍剤
に管を通して連結した注入袋の形態であってもよい。かかる系を用いて、最初、
ボーラス型注射または注入の式（Ｉ）の化合物を患者に投与し、つづいて抗腫瘍
剤を注入することができる。 数種類の生物学的アッセイのうちの１のアッセイにて化合物を試験し、所定の
薬理学的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。
【００８５】 ビトロネクチン結合の阻害 αvβ3に結合する固相［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０：バッファーＴ（２ ｍＭ ＣaＣl2および１％オクチルグルコシドを含有する）中のヒト胎盤またはヒ
ト血小板αvβ3（０.１−０.３ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＭ ＣaＣl2、１ｍＭ ＭnＣl2 、１ｍＭ ＭgＣl2（バッファーＡ）および０．０５％ ＮaＮ3を含有するバッフ ァーＴで希釈し、ついで、直ちに９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Corning, New
York, NY）に１ウェル当たり０.１ｍＬで加えた。０.１−０.２μｇのαvβ3を
１ウェルにつき加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験する時
点で、ウェルをバッファーＡで１回洗浄し、同じバッファー中の０.１ｍＬの３.
５％ウシ血清アルブミンと共に室温で１時間インキュベートした。インキュベー
ション後、ウェルを完全に吸引し、０.２ｍＬのバッファーＡで２回洗浄した。
【００８６】 化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解して、２ｍＭストック溶液を得、それを化
合物の最終濃度１００μＭまで結合バッファー（１５ｍＭトリス−ＨＣl（ｐＨ ７.４）、１００ｍＭ ＮaＣl、１ｍＭ ＣaＣl2、１ｍＭ ＭnＣl2、１ｍＭ ＭgＣ
l2）で希釈した。ついで、この溶液を化合物の所望の最終濃度まで希釈した。種
々の濃度の非標識化アンタゴニスト（０.００１−１００μＭ）を３重反復にて ウェルに加え、つづいて５.０ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（６５−
８６Ｃｉ／ミリモル）を添加した。
【００８７】 プレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェル
を完全に吸引し、０.２ｍＬの氷冷バッファーＡを用いてウェルからウェルへ移 す方式（well-to-well fashion）で１回洗浄した。受容体を０.１ｍＬの１％Ｓ ＤＳで可溶化させ、ベックマン（Beckman）ＬＳ液体シンチレーションカウンタ ーに３ｍＬのレディー・セイフ（Ready Safe）を添加して液体シンチレーション
計数法によって、４０％効率で、結合した［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を 測定した。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合を２μＭ ＳＫ＆Ｆ
−１０７２６０の存在下で測定し、それは一貫して全放射能リガンド投入量の１
％未満であった。ＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻 害するためのアンタゴニストの濃度）をＬＵＮＤＯＮ−２プログラムを修飾した
非線形最小二乗曲線適合法によって測定した。Ｋi（アンタゴニストの解離定数 ）を、式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここに、ＬおよびＫdは、各々、[3 Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および解離定数である）によって算出した
。 本発明の化合物は約１０ないし約０.０１ミリモルの濃度範囲でＳＫ＆Ｆ１０ ７２６０へのビトロネクチン結合を阻害した。
【００８８】 本発明の化合物をまた、ＥＰ５２８５８７に開示されており、Wronskiら、Cel
ls and Materials 1991、Sup.1、69-74に記載のラット破骨細胞の代わりにヒト 破骨細胞および卵巣切除ラット実験を用いて行うこともできる、ピット形成アッ
セイなどの骨形成の阻害を評価するための当該分野にて標準的なアッセイにてイ
ンビトロおよびインビボでの骨吸収について試験する。
【００８９】 血管平滑筋細胞移動アッセイ ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を用いた。８ｕｍの孔を有するポリカルボ
ネート膜（Costar）を用いて、トランスウェル（Transwell）細胞培養チャンバ ー中の細胞の移動をモニターした。フィルターの下方表面をビトロネクチンで被
覆した。０.２％ウシ血清アルブミンを補足したＤＭＥＭに２.５−５.０ｘ１０6 細胞／ｍＬの濃度で細胞を懸濁させ、種々の濃度の試験化合物を用いて２０℃で
２０分間前処理した。対照として溶媒を単独で用いた。０.２ｍＬの細胞懸濁液 をチャンバーの上方区画に入れた。下方区画は、０.２％ウシ血清アルブミンを 補足した０.６ｍＬのＤＭＥＭを有した。インキュベーションを９５％空気／５ ％ＣＯ2の雰囲気中３７℃で２４時間行った。インキュベーション後、フィルタ ーの上方表面にある移動しなかった細胞を穏やかに削り落とすことによって除去
した。ついで、フィルターをメタノールで固定し、１０％ギエムサ色素で染色し
た。ａ）フィルターの下方表面へ移動した細胞数を計数するか、またはｂ）染色
した細胞を１０％酢酸で抽出し、つづいて６００ｎＭでの吸光度を測定するかの
いずれかで、移動を測定した。
【００９０】 甲状腺上皮小体切除したラット実験 実験群は、各々、５−６匹の成体雄のスプレーグドーリー（Sprague−Dawley ）ラット（体重２５０−４００ｇ）で構成する。ラットを、使用する７日前に甲
状腺上皮小体切除する（購入先、Taconic Farmsによる）。全てのラットに、代 替用量のチロキシンを３日毎に投与する。ラットを入手した際に、尾部静脈穿刺
によってヘパリン処理した試験管に集めた直後の全血中の循環イオン化カルシウ
ム濃度を測定する。イオン化Ｃa濃度（Ciba-Corningモデル６３４カルシウムｐ Ｈ分析器で測定）が＜１.２ｍＭ／Ｌであるラットを用いる。各ラットに、各々 、試験物質をデリバリーし、血液をサンプリングするための、留置静脈および動
脈カテーテルを装着する。ついで、ラットにカルシウム不含食餌および脱イオン
水を与える。基線Ｃa濃度を測定し、外部シリンジポンプを用い、静脈カテーテ ルを介する静脈内点滴により、各ラットに対照ビヒクルまたはヒト上皮小体ホル
モン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３４、セイライン／０.１％ウシ血清アル ブミン中１.２５μｇ／ｋｇ／時間の投与量、Ｃａ、Ｂachem）またはｈＰＴＨ１
−３４および試験物質の混合物のいずれかを投与する。各ラットのカルシウム血
液（calcemic）応答を、６−８時間の注入中、２時間間隔で測定する。
【００９１】 ヒト破骨細胞吸収および接着アッセイ 破骨細胞腫組織から由来の正常なヒト破骨細胞を用いて、ピット吸収および接
着アッセイを開発して標準化した。アッセイ１は、レーザー共焦顕微鏡により破
骨細胞ピット容積を測定するために開発された。アッセイ２は、コラーゲン断片
（吸収の間に放出される）を競合ＥＬＩＳＡによって測定するハイスループット
スクリーン法として開発された。
【００９２】 アッセイ１（レーザー共焦顕微鏡の使用） ・ ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵庫から取り出
し、３７℃で速やかに加温し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により
ＲＰＭＩ−１６４０培地にて１回洗浄する。 ・ 培地を吸引し、ネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、ついで、ＲＰＭＩ−
１６４０培地にて１：３に希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし
、頻繁に混合する。 ・ 細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０で２回洗浄し、つづいて遠心分離（１０
００ｒｐｍ、５分、４℃）に付し、ついで、細胞を滅菌した１５ｍｌの遠心管に
移す。単核細胞の数を改良ノイバウアー（Neubauer）計数チャンバー中で数える
。 ・ ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Dynal, Great Neck, NY）で被覆した十分な磁気ビ ーズ（５個／単核細胞）をその保存瓶から取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に入れ
る（この操作により毒性のアジド保存料が洗い落される）。ビーズを磁石に固定
することによって培地を除去し、新鮮培地と置き換える。 ・ ビーズを細胞と混合し、懸濁液を３０分間氷上でインキュベートする。懸濁
液を頻繁に混合する。
【００９３】 ・ ビーズ被覆細胞を磁石に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富むフラクション
）を滅菌した５０ｍｌの遠心管にデカントする。 ・ 新鮮培地をビーズ被覆細胞に加えて、捕獲されている破骨細胞を取り除く。
この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズ被覆細胞を捨てる。 ・ フルオレセインジアセテートを用いて生存細胞を標識化し、生存能のある破
骨細胞を計数チャンバー中にて測定する。口径の大きな使い捨てプラスチックパ
スツールピペットを用いて、試料をチャンバーに加える。 ・ 遠心分離によって破骨細胞をペレット状にし、その密度を１０％ウシ胎仔血
清および１.７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中にて 適当な数に調整する（破骨細胞数は腫瘍によって異なる）。 ・ ３ｍｌのアリコートの細胞懸濁液（一の化合物の処理体当たり）を１５ｍｌ
の遠心管へデカントする。細胞を遠心分離によりペレット状にする。
【００９４】 ・ 各遠心管に、３ｍｌの適当な化合物の処理体を加える（ＥＭＥＭ培地中にて
５０μＭに希釈した）。これには、適当なビヒクル対照、陽性対照（１００μｇ
／ｍｌに希釈した抗−ビトロネクチン受容体ネズミモノクローナル抗体［８７Ｍ
ＥＭ１］）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ2a）も含
まれる。試料を３７℃で３０分間インキュベートする。 ・ ０.５ｍｌのアリコートの細胞を４８ウェルプレートの滅菌した象牙質薄片 上に播種し、３７℃で２時間インキュベートする。各処理体を４重反復にてスク
リーンする。 ・ 薄片を温かいＰＢＳ（６ウェルプレートにおいて１０ｍｌ／ウェル）を６回
交換して洗浄し、ついで、化合物の処理体または対照試料を含有する新鮮培地に
入れる。試料を３７℃で４８時間インキュベートする。
【００９５】 酒石酸耐性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）法（破骨細胞系統の細胞の選択的染
色） ・ 付着した破骨細胞を含有する骨薄片をリン酸緩衝化セイラインで洗浄し、５
分間２％グルタルアルデヒド（０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）に固定する。 ・ 次いで、それらを水で洗浄し、ＴＲＡＰバッファー（０.５ｍｇ／ｍｌのナ フトールＡＳ−ＢＩホスフェートをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、１ ０ｍＭ酒石酸ナトリウムを含有する０.２５Ｍクエン酸バッファー（ｐＨ４．５ ）と混合した）中３７℃で４分間インキュベートする。 ・ 冷水で洗浄後、薄片を１ｍｇ／ｍｌファースト・レッド・ガーネットを含有
する冷却した酢酸バッファー（０.１Ｍ、ｐＨ６.２）中に浸し、４℃で４分間イ
ンキュベートする。 ・ 過剰なバッファーを吸引し、薄片を水で洗浄した後、風乾する。 ・ ＴＲＡＰ陽性破骨細胞（赤煉瓦色／紫色の沈殿物）を光学（bright-field）
顕微鏡によって数え、次いで、音波処理によって象牙質の表面から除去する。 ・ ニコン／レーザーテック（Nikon／Lasertec）ＩＬＭ２１Ｗ共焦顕微鏡を用 いてピット容積を測定する。
【００９６】 アッセイ２（ＥＬＩＳＡの読出しを用いる） アッセイ１の最初の９工程に記載されるように、化合物をスクリーニングする
ために、ヒト破骨細胞を豊富にして調製する。明確であるように、これらの工程
を下記で繰り返す。
【００９７】 ・ ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵庫から取り出
し、３７℃で速やかに加温し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により
ＲＰＭＩ−１６４０培地にて１回洗浄する。 ・ 培地を吸引し、ネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、ついで、ＲＰＭＩ−
１６４０培地にて１：３に希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし
、頻繁に混合する。 ・ 細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０で２回洗浄し、つづいて遠心分離（１０
００ｒｐｍ、５分、４℃）に付し、ついで、細胞を滅菌した１５ｍｌの遠心管に
移す。単核細胞の数を改良ノイバウアー計数チャンバー中で数える。 ・ ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Dynal, Great Neck, NY）で被覆した十分な磁気ビ ーズ（５個／単核細胞）をその保存瓶から取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に入れ
る（この操作により毒性のアジド保存料が洗い落される）。ビーズを磁石に固定
することによって培地を除去し、新鮮培地と置き換える。 ・ ビーズを細胞と混合し、懸濁液を３０分間氷上でインキュベートする。懸濁
液を頻繁に混合する。
【００９８】 ・ ビーズ被覆細胞を磁石に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富むフラクション
）を滅菌した５０ｍｌの遠心管にデカントする。 ・ 新鮮培地をビーズ被覆細胞に加えて、捕獲されている破骨細胞を取り除く。
この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズ被覆細胞を捨てる。 ・ フルオレセインジアセテートを用いて生存細胞を標識化し、生存能のある破
骨細胞を計数チャンバー中にて測定する。口径の大きな使い捨てプラスチックパ
スツールピペットを用いて、試料をチャンバーに加える。 ・ 遠心分離によって破骨細胞をペレット状にし、その密度を１０％ウシ胎仔血
清および１.７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中にて 適当な数に調整する（破骨細胞数は腫瘍によって異なる）。
【００９９】 アッセイ１に上記した方法と対比して、以下に概説するように、化合物を４種
の投与量でスクリーンしてＩＣ50を求める。 ・ 破骨細胞調製物を試験化合物（４種の投与量）または対照と共に、３７℃で
３０分間プレインキュベートする。 ・ ついで、それらを４８ウェル組織培養プレートのウェル中のウシ皮質骨薄片
上に播種し、３７℃でさらに２時間インキュベートする。 ・ 骨薄片を温かいリン酸緩衝化セイライン（ＰＢＳ）を６回交換して洗浄し、
接着していない細胞を除去し、ついで新鮮な化合物または対照を含有する４８ウ
ェルプレートのウェルへ戻す。 ・ ついで、組織培養プレートを３７℃で４８時間インキュベートする。 ・ 各ウェルから由来の上清を個々の試験管に吸引し、吸収工程の間に放出され
るＩ型コラーゲンのｃ−テロペプチドを検出する競合ＥＬＩＳＡにおいてスクリ
ーンする。これは、Ｉ型コラーゲンのａ１−鎖のカルボキシ末端ペプチドに存在
する８−アミノ酸配列（Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ）と特異的に反応するウサギ抗体を含有する市販のＥＬＩＳＡ（Os
teometer, Denmark）である。結果を、ビヒクル対照と比較した吸収の％阻害と して表す。
【０１００】 ヒト破骨細胞接着アッセイ アッセイ１の最初の９工程に記載されるように、化合物をスクリーニングする
ために、ヒト破骨細胞を豊富にして調製する。明確であるように、これらの工程
を下記で繰り返す。
【０１０１】 ・ ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵庫から取り出
し、３７℃で速やかに加温し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により
ＲＰＭＩ−１６４０培地にて１回洗浄する。 ・ 培地を吸引し、ネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、ついで、ＲＰＭＩ−
１６４０培地にて１：３に希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし
、頻繁に混合する。 ・ 細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０で２回洗浄し、つづいて遠心分離（１０
００ｒｐｍ、５分、４℃）に付し、ついで、細胞を滅菌した１５ｍｌの遠心管に
移す。単核細胞の数を改良ノイバウアー計数チャンバー中で数える。 ・ ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Dynal, Great Neck, NY）で被覆した十分な磁気ビ ーズ（５個／単核細胞）をその保存瓶から取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に入れ
る（この操作により毒性のアジド保存料が洗い落される）。ビーズを磁石に固定
することによって培地を除去し、新鮮培地と置き換える。 ・ ビーズを細胞と混合し、懸濁液を３０分間氷上でインキュベートする。懸濁
液を頻繁に混合する。
【０１０２】 ・ ビーズ被覆細胞を磁石に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富むフラクション
）を滅菌した５０ｍｌの遠心管にデカントする。 ・ 新鮮培地をビーズ被覆細胞に加えて、捕獲されている破骨細胞を取り除く。
この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズ被覆細胞を捨てる。 ・ フルオレセインジアセテートを用いて生存細胞を標識化し、生存能のある破
骨細胞を計数チャンバー中にて測定する。口径の大きな使い捨てプラスチックパ
スツールピペットを用いて、試料をチャンバーに加える。 ・ 遠心分離によって破骨細胞をペレット状にし、その密度を１０％ウシ胎仔血
清および１.７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中にて 適当な数に調整する（破骨細胞数は腫瘍によって異なる）。
【０１０３】 ・ 破骨細胞腫由来の破骨細胞を化合物（４種の投与量）または対照と一緒に３
７℃で３０分間プレインキュベートする。 ・ 次いで、細胞をオステオポンチン被覆スライド（ヒトまたはラットオステオ
ポンチン、２．５μｇ／ｍｌ）上に播種し、３７℃で２時間インキュベートする
。 ・ リン酸緩衝化セイライン中でスライドを激しく洗浄することによって、接着
していない細胞を除去し、スライド上に残っている細胞をアセトンで固定する。 ・ この表現型の細胞の選択マーカーである酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ（Ｔ
ＲＡＰ）について破骨細胞を染色し（工程１５−１７を参照のこと）、光学顕微
鏡操作によって計数する。結果をビヒクル対照と比較した接着の％阻害として表
す。
【０１０４】 細胞接着アッセイ 細胞および細胞培養 ヒト胚腎細胞（ＨＥＫ２９３細胞）をＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ１５７３
）から入手した。アールズ塩（Earl's salt）、１０％ウシ胎仔血清、１％グル タミンおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシン含有アールズ最小必須培地（
ＥＭＥＭ）中で細胞を増殖させた。
【０１０５】 構築物およびトランスフェクション αVサブユニットの３.２ｋｂのＥｃｏＲＩ−ＫｐｎＩフラグメントおよびβ3 サブユニットの２.４ｋｂのＸｂａＩ−ＸｈｏＩフラグメントを、ブラントおよ びライゲーションを用いて、ＣＭＶプロモーターおよびＧ４１８選択マーカーを
含有するｐＣＤＮベクター（Aiyarら、1994）のＥｃｏＲＩ−ＥｃｏＲＶクロー ニング部位に挿入した。安定して発現させるために、ジーン・パルサー（Gene P
ulser）（Hensleyら、1994）を用いて８０ｘ１０6ＨＥＫ２９３細胞をαV＋β3 構築物（各サブユニットのＤＮＡ２０μｇ）で電気的形質転換し、１００ｍｍプ
レート中に播いた（５ｘ１０5細胞／プレート）。４８時間後、増殖培地に４５ ０μｇ／ｍＬのゲンチシン（Geneticin）（Ｇ４１８硫酸塩、GIBCO-BRL、ＭＤ、
Ｂethesda）を補足した。コロニーがアッセイするのに十分に大きくなるまで、 細胞を選択培地中で維持した。
【０１０６】 トランスフェクトした細胞の免疫細胞化学的分析 ＨＥＫ２９３のトランスフェクトした細胞がビトロネクチン受容体を発現する
かどうかを決定するために、遠心操作により細胞を顕微鏡のガラススライドに固
定し、室温で２分間アセトンで固定し、風乾させた。標準的な間接的免疫蛍光法
を用いて、αVβ3複合体に特異的なモノクローナル抗体である２３Ｃ６との特異
的な反応性を証明した。
【０１０７】 細胞接着研究 コーニング（Corning）製の９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを０.１ｍＬのヒト
ビトロネクチン（ＲＰＭＩ培地中０.２μｇ／ｍＬ）を用いて４℃で一夜予備被 覆した。実験の際に、プレートをＲＰＭＩ培地で１回洗浄し、ＲＰＭＩ培地中３
.５％ＢＳＡを用いて室温で１時間遮断した。トランスフェクトされた２９３細 胞を、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを補足した、Ｒ ＰＭＩ培地に０.５ｘ１０6細胞／ｍＬの密度で再び懸濁させた。０.１ｍＬの細 胞懸濁液を各ウェルに加え、種々のαVβ3アンタゴニストと共にまたは無しで、
３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションした後、０.０２５ｍ Ｌの１０％ホルムアルデヒド溶液（ｐＨ７.４）を加え、細胞を室温で１０分間 固定させた。プレートを０.２ｍＬのＲＰＭＩ培地で３回洗浄し、０.１ｍＬの０
.５％トルイジン・ブルーを用いて接着細胞を室温で２０分間染色した。脱イオ ン水で広範囲にわたって洗浄することによって、過剰な色素を除いた。５０ｍＭ
ＨＣlを含有する０.１ｍＬの５０％エタノールを添加することで、細胞に取り 込まれたトルイジン・ブルーを溶出した。細胞接着をマイクロタイター・プレー
ト・リーダー（Titertek Multiskan MC、ＶＡ、Ｓterling）を用い、６００ｎｍ
の光学濃度で定量した。
【０１０８】 固相αvβ5結合アッセイ： ビトロネクチン受容体αVβ5をヒト胎盤から精製した。受容体調製物を５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣl（ｐＨ７.５）、１００ｍＭ ＮaＣl、１ｍＭ ＣaＣl2、１ｍＭ
ＭnＣl2、１ｍＭ ＭgＣl2（バッファーＡ）で希釈し、直ちに、１ウェル当たり ０.１ｍｌで９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加えた。０.１−０.２μｇのαVβ 3 を１ウェルごとに加えた。プレートを４℃で一夜インキュベートした。実験の 際に、ウェルをバッファーＡで１回洗浄し、０.１ｍｌの同じバッファー中３.５
％ウシ血清アルブミンと一緒に室温で１時間インキュベートした。インキュベー
ションした後、ウェルを完全に吸引し、０.２ｍｌのバッファーＡで２回洗浄し た。
【０１０９】 ［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０競合アッセイにおいて、種々の濃度の非標 識化アンタゴニスト（０.００１−１００μＭ）をウェルに加え、つづいて５.０
ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を添加した。プレートを室温で１時間 インキュベートした。インキュベーションした後、ウェルを完全に吸引し、０. ２ｍｌの氷冷したバッファーＡを用いてウェルからウェルへ移す方式で１回洗浄
した。受容体を０.１ｍＬの１％ＳＤＳで可溶化させ、ベックマン（Beckman）Ｌ
Ｓ液体シンチレーションカウンターに３ｍＬのレディー・セイフ（Ready Safe）
を添加した液体シンチレーション計数法によって、４０％効率で、結合した［3 Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を測定した。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０ の非特異的結合を２μＭ ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、それは一 貫して全放射能リガンド投入量の１％未満であった。ＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆ Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害するためのアンタゴニストの濃度）をＬＵ
ＮＤＯＮ−２プログラムを修飾した非線形最小二乗曲線適合法によって測定した
。Ｋi（アンタゴニストの解離定数）を、式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ ここに、ＬおよびＫdは、各々、[3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および 解離定数である）によって算出した。
【０１１０】 ＲＧＤに媒介されるＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ結合の阻害 ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの精製 １０単位の古い洗浄したヒト血小板（赤十字社から入手した）を３％オクチル
グルコシド、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１４０ｍＭ ＮaＣl、２ｍ
Ｍ ＣaＣl2中、４℃で２時間穏やかに攪拌することによって溶菌させた。ライゼ
ートを１００，０００ｇで１時間遠心分離した。得られた上清を２０ｍＭトリス
−ＨＣl（ｐＨ７.４）、１００ｍＭ ＮaＣl、２ｍＭ ＣaＣl2、１％オクチルグ ルコシド（バッファーＡ）で予め平衡にした５ｍＬレンチル・レクチン・セファ
ロース４Ｂカラム（E.Y.Labs）に加えた。２時間インキュベーションした後、カ
ラムを５０ｍＬの冷却バッファーＡで洗浄した。レクチン保持のＧＰＩＩｂ−Ｉ
ＩＩａを１０％デキストロースを含有するバッァーＡで溶出した。全ての操作を
４℃で行った。得られたＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａは、ＳＤＳポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動によって明らかにされるように、＞９５％純度であった。
【０１１１】 リポソームにおけるＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの取り込み ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混
合物（Avanti Polar Lipids）を窒素流下でガラス試験管の壁にて乾燥させた。 精製したＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａを最終濃度０.５ｍｇ／ｍＬまで希釈し、蛋白： リン脂質比を１：３（ｗ：ｗ）でリン脂質と混合した。混合物を再び懸濁させ、
音波処理浴中で５分間音波処理した。ついで、１２０００−１４０００分子量カ
ットオフ透析管を用いて、混合物を５０ｍＭトリス−ＨＣl（ｐＨ７.４）、１０
０ｍＭ ＮaＣl、２ｍＭ ＣaＣl2の１０００倍過剰液（２回交換して）に対して 一夜透析した。ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ含有リポソームを１２０００ｇで１５分間
遠心分離に付し、約１ｍｇ／ｍＬの最終蛋白濃度で透析バッファー中に再び懸濁
させた。リポソームを必要時まで−７０℃で保管した。
【０１１２】 ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａへの競合的結合 ＲＧＤ−型リガンドとして［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を用いる間接的 な競合的結合法によって、フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ）へ
の結合をアッセイした。９６ウェル濾過プレートアセンブリー（Millipore Corp
oration、ＭＡ、Ｂedford）において、０.２２μｍ親水性デュラポア（durapore
）膜を用いてその結合アッセイを行った。ウェルを０.２ｍＬの１０μｇ／ｍＬ ポリリジン（Sigma Chemical Co.、ＭＯ、Ｓt.Ｌouis）を用いて室温で１時間予
備被覆して、非特異的結合を遮断した。種々の濃度の非標識化ベンズアゼピンを
ウェルに４重反復して加えた。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を各ウェルに 最終濃度４.５ｎＭで加え、つづいて１μｇの精製した血小板ＧＰＩＩｂ−ＩＩ Ｉａ含有リポソームを添加した。混合物を室温で１時間インキュベートした。Ｇ
ＰＩＩｂ−ＩＩＩａ−結合［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をミリポア（Milli
pore）濾過マニホルドを用いる濾過によって結合していない物質と分離し、つづ
いて氷冷バッファーで洗浄した（２回、各０.２ｍＬ）。濾紙に残っている結合 した放射能をベックマン液体シンチレーション計数器（モデルＬＳ６８００）中
、１.５ｍＬのレディー・ソルブ（Ready Solve）（Beckman Instruments、ＣＡ 、Ｆullerton）にて、４０％効率で計数した。２μＭ非標識化ＳＫ＆Ｆ−１０７
２６０の存在下で非特異的結合を測定し、それは一貫して試料に加えた全放射能
の０.１４％未満であった。データはすべて４回の測定の平均である。
【０１１３】 競合的結合データを非線形最小二乗曲線適合法によって分析した。該方法は、
アンタゴニストのＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を平 衡で５０％阻害するアンタゴニストの濃度）を提供する。ＩＣ50は、Chengおよ びPrusoffの式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここに、Ｌは競合的結合アッ セイに使用される［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４．５ｎＭ）であ って、Ｋdは［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数であり、それはScatch
ard分析によって決定すると４.５ｎＭである）に基づくアンタゴニストの平衡解
離定数（Ｋi）に関連している。
【０１１４】 本発明の好ましい化合物は、フィブロネクチン受容体と比較して１０：１より
も大きなビトロネクチン受容体に対する親和力を有する。最も好ましい化合物は
、１００：１よりも大きな活性比を有する。 単独のまたは抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の効能は、数種の移植
マウス腫瘍実験を用いて測定することができる。これらの実験の詳細は米国特許
第５００４７５８号および第５６３３０１６号を参照のこと。
【０１１５】 以下の実施例は、いかなる場合においても、本発明の範囲を限定するものでは
なく、本発明の化合物の製造および使用方法を説明するために提供されるもので
ある。多くの他の具体例が当業者にとって容易に明らかとなるであろう。
【０１１６】 （実施例） 一般的記載 プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを２５０または４００ＭＨzの いずれかで記録した。化学シフトは内部標準体のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）
からの低磁場における百万分の値（δ）にて報告する。ＮＭＲデータの略号は次
のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重
線、ｄｄ＝二重線が二重、ｄｔ＝三重線が二重、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロー
ド。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣl3は重水素
クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであ り、ＣＤ3ＯＤはテトラ重水素メタノールである。赤外線（ＩＲ）スペクトルは 透過方式で記録し、バンド位置を波長の逆数（ｃｍ-1）で示す。質量スペクトル
は電子噴射（ＥＳ）またはＦＡＢイオン化技法を用いて得た。元素分析は組織内
またはニュージャージー州、ホワイトハウスに住所を有するQuantitative Techn
ologies Inc.のいずれかで行った。融点はトーマス・フーバー融点測定装置を用
いて測定し、修正していない。温度はすべて摂氏にて報告する。Ａnaltech Ｓil
ica Ｇel ＧＦおよびＥ.Ｍerck Ｓilica Ｇel ６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄
層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーは共
にＥ.Ｍerck Ｋieselgel６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。
分析および分取ＨＰＬＣをライニン（Rainin）またはベックマンクロマトグラフ
で行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体を
いう。５μＡpex−ＯＤＳは、コロラド州リトルトンに住所を有するジョーンズ ・クロマトグラフィー（Jones Chromatography）によって製造された公称粒径５
マイクロメーターのオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体を
いう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱは、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であって、日 本国の京都に住所を有するＹＭＣカンパニーリミテッドの登録商標である。ＰＲ
Ｐ−１はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）のクロマトグラフィー支持体
であって、ネバダ州リノに住所を有するハミルトン・カンパニー（Hamilton Co.
）の登録商標である。Ｃeliteは酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であ って、コロラド州デンバーのマンヴィル・コーポレイション（Manville Corp.）
の登録商標である。
【０１１７】調製例１ 2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリミジン-N-オキシドの調製 a) 2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリミジン-N-オキシド 2-クロロピリミジン-N-オキシド塩酸塩(16.6 g, 0.1モル)、3-アミノ-1-プロ パノール(15.3 mL, 0.2モル)、NaHCO3(42 g, 0.5モル)およびtert-アミルアルコ
ール(100 mL)の混合物を加熱還流した。２１時間後、反応物を冷却し、CH2Cl2(3
00 mL)で希釈し、吸引ろ過して不溶性物質を除去した。ろ液を濃縮し、トルエン
から再濃縮して、黄色の油状物が残った。シリカゲルクロマトグラフィー(20% M
eOH/CHCl3)により、標題化合物(15.62 g, 93%)を黄色固体として得た。 TLC (20% MeOH/CHCl3) Rf 0.48; 1H NMR (250, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 6.6,
1.2 Hz, 1 H), 7.34 (br t, 1 H), 7.10 - 7.30 (m, 1 H), 6.64 (dd, J = 8.5,
1.4 Hz, 1 H), 6.40 - 6.60 (m, 1 H), 4.49 (br s, 1 H), 3.65 - 3.90 (m, 2
H), 3.35 - 3.60 (m, 2 H), 1.75 - 2.00 (m, 2 H); MS (ES) m/e 169 (M+ H)+ .
【０１１８】調製例２ 6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノールの調製 a) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ピコリン 2-アミノ-6-ピコリン(21.63 g, 200ミリモル)およびジカルボン酸ジ-tert-ブ チル(52.38 g, 240ミリモル)のCH2Cl2(200 mL)中溶液をロータリー蒸発器（rota
vap）上、50 ℃にて濃縮し、得られた残渣を真空下、ロータリー蒸発器上で回転
させた。２１．５時間後、反応物をヘキサン(400 mL)で希釈し、シリカゲル(ヘ キサン、次いで20% EtOAc/ヘキサン)によってろ過した。濃縮により、標題化合 物を薄い黄色の油状物として得、静置により徐々に固化させた(41.84 g, 定量) 。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.40 - 7.65 (m, 2
H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H); MS (ES) m/e
153 (M + H - C4H8)+.
【０１１９】 b) 2-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-6-ピコリン NaH(鉱油中60%, 3.60 g, 90ミリモル)を数分にわたって、2-(tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ)-6-ピコリン(15.62 g, 75ミリモル)およびヨードメタン(9.3 mL
, 150ミリモル)の無水DMSO(75 mL)中溶液に15 ℃(冷水浴)にて徐々に添加した。
内部温度が35 ℃に上昇した。気体放出が静まった後、冷水浴を外し、反応物を 室温で攪拌した。０．５時間後、暗黄色の混合物を氷/H2O(300 mL)上に注ぎ、Et 2 O(3 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2 x 75 mL)およびブライン(7
5 mL)で連続洗浄した。乾燥(MgSO4)および濃縮により、黄色油状物を得、それを
シリカゲル上のクロマトグラフィー(7% EtOAc/ヘキサン)に付した。標題化合物 をかすかな黄色の油状物として得た(13.01 g, 78%)。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.51 (app t, 1 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H),
6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H);
MS (ES) m/e 223 (M + H)+.
【０１２０】 c) エチル-6-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-2-ピリジルアセテー ト LDAをアルゴン下0 ℃にて、ジイソプロピルアミン(19.5 mL, 139.14ミリモル)
およびヘキサン(46.4 mL, 115.95ミリモル)中の2.5 M n-BuLiから乾燥THF(350 m
L)中において調製した。該溶液を-78 ℃に冷却し、2-[(tert-ブトキシカルボニ ル)メチルアミノ]-6-ピコリン(10.31 g, 46.38ミリモル)の乾燥THF(46 mL)中溶 液を１０分にわたって滴下した。さらに乾燥THF(2 mL)を移し替えに用いた。オ レンジ色の溶液を-78 ℃にて１５分間攪拌し、次いで、カルボン酸ジエチル(6.2 mL, 51.02ミリモル)を迅速に添加した。赤色溶液を-78℃にて１５分間攪拌し、
次いで、半飽和NH4Cl(175 mL)でクエンチした。混合物を+5℃まで加温し、EtOAc
(175 mL)、次いでCH2Cl2(2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1
00 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。濁った黄色油状物をシリカゲル上 のクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を薄い黄色油
状物として得た(10.72 g, 79%)。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.63 (m, 2 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H), 4
.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.1
Hz, 3 H), 1.51 (s, 9 H); MS (ES) m/e 295 (M + H)+.
【０１２１】 d) 6-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-2-ピリジルエタノール THF(7 mL, 14ミリモル)中における2 N LiBH4の溶液をシリンジを介して、エチ
ル-6-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-2-ピリジルアセテート(6.97 g
, 23.7ミリモル)の無水THF(30 mL)中攪拌溶液にアルゴン下で添加した。次いで 、反応物を還流するまでゆっくりと加熱した(最初の発熱)。１６時間還流後、反
応物を0℃に冷却し、水(50 mL)で注意深くクエンチした。混合物をEtOAc(150 mL
)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(35% EtOAc/ヘキサン)による精製により
、標題化合物を透明油状物として得た(5.26 g, 88%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.0
1 (t, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.00 (t, 2 H), 1.53 (s, 9 H); MS (ES) m/e 253
.2 (M + H)+.
【０１２２】 e) 6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール 6-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-2-ピリジルエタノール(17.9 g, 71ミリモル)に、ジオキサン(200 mL)中における4N HClの溶液を添加した。反応
物を室温で１時間攪拌し(穏かな気体放出が観察された)、次いで、濃縮乾固させ
た。真空下で塩酸塩として生産物が固化した。固体をNaCl-飽和1.0 N NaOH溶液
(75 mL)中に溶解し、溶液をEt2O(2 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機層をブ ラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物をロウ状固体として
得た(9.12 g, 85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, 1 H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.2
7 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 3.96 (t, 2 H), 2.90 (d, J = 5.
2 Hz, 3 H), 2.84 (t, 2 H); MS (ES) m/e 153 (M + H)+.
【０１２３】調製例３ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルの調製 a) （±）-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル 無水EtOAc(4.3 mL, 44ミリモル)を５−６分にわたって、リチウムビス(トリメ
チルシリル)アミド(THF中1.0 M, 40 mL, 40ミリモル)の乾燥THF(60 mL)中溶液に
火炎乾燥させたフラスコ中、アルゴン下-78℃にて滴下した。黄色溶液を-78℃に
て０．５時間攪拌し、次いで、2-(4-メトキシフェニル)-1-フェニルエタノン(Ch
em. Ber. 1958, 91, 755-759; 4.53 g, 20ミリモル)の乾燥THF(20 mL)中溶液を １２分にわたって滴下した。さらにTHF(2 mL)を移し替えに用いた。０．５時間 後、反応を飽和NH4Cl(120 mL)でクエンチし、室温に温めた。EtOAc抽出、乾燥(M
gSO4)、濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)により 、標題化合物を薄い黄色油状物として得た(6.13 g, 96%)。 TLC Rf (20% EtOAc/ヘキサン) 0.34; MS (ES) m/e 315.2 (M + H)+.
【０１２４】 b) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル 三フッ化ホウ素エーテル化合物(4.8 mL, 39ミリモル)を３分にわたって、（±
）-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(6.13 g,
19.5ミリモル)およびトリエチルシラン(6.2 mL, 39ミリモル)の無水CH2Cl2(49 m
L)中溶液にアルゴン下、0℃にて滴下した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで 、5% NaHCO3(100 mL)でクエンチした。混合物を１０分間勢いよく攪拌し、次い で分離した。水層をCH2Cl2(100 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)お
よび濃縮した。残渣をヘキサンから再濃縮して(CH2Cl2を除去するため)、黄色油
状物が残った。これを無水EtOH(100 mL)中に溶解し、10% Pd/C(775 mg, 1.95ミ リモル)を添加した。混合物をパー（Parr）装置上、H2 (50 psi)下で室温で２時
間振盪し、次いで、セライト（登録商標）（celite）によってろ過した。ろ液を
濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(15 % EtOAc/ヘキサン)に付 した。標題化合物を無色油状物として得た(5.27 g, 91%)。 TLC Rf (15% EtOAc/ヘキサン) 0.40; MS (ES) m/e 299.2 (M + H)+.
【０１２５】 c) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル 無水三塩化アルミニウム(4.49 g, 33.7ミリモル)を全て一度に、（±）-4-(4-
メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(2.01 g, 6.74ミリモル)およびエ
タンチオール(2.5 mL, 33.7ミリモル)の無水CH2Cl2(67 mL)中溶液にアルゴン下 、0℃にて添加した。黄色溶液を室温に温め、３時間攪拌し、次いで、0℃に再冷
却し、冷3 N HCl(67 mL)でクエンチした。混合物を５分間攪拌し、次いで、分離
した。水層をCH2Cl2(2 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)およ
び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)により、標題
化合物を無色油状物として得た(1.84 g, 96%)。 TLC Rf (30% EtOAc/ヘキサン) 0.47; MS (ES) m/e 285.2 (M + H)+.
【０１２６】調製例４ 2-[(2-アミノ-1-エチル)アミノ]ピリミジン二塩酸塩の調製 a) 2-[[2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-エチル]アミノ]-1-オキソピリ ミジン N-Boc-エチレンジアミン(5.83 g, 36.39 ミリモル)、2-クロロピリミジン-N- オキシド塩酸塩(7.25 g, 43.67ミリモル)、NaHCO3(15.29 g, 182ミリモル)およ びtert-アミルアルコール(36 mL)の混合物を加熱還流した。４７時間後、暗茶色
の混合物を冷却し、CH2Cl2(100 mL)で希釈し、吸引ろ過した。ろ液を濃縮し、残
渣をトルエンから再濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2 )により、標題化合物を黄色固体として得た(8.23 g, 89%)。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.05 - 7.30
(m, 2 H), 6.68 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.50 - 6.65 (m, 1 H), 5.70 - 5.9
5 (m, 1 H), 3.25 - 3.60 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H); MS (ES) m/e 254 (M + H) +
【０１２７】 b) 2-[[2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-エチル]アミノ]ピリミジン 2-[[2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-エチル]アミノ]-1-オキソピリミ ジン(7.00 g, 27.64ミリモル)、10% Pd/C(5.88 g, 5.53ミリモル)、シクロヘキ セン(28 mL, 276.4ミリモル)およびイソプロパノール(110 mL)の混合物を加熱還
流した。１７時間後、セライトにより反応物をろ過し、ろ液を濃縮した。黄色残
渣をトルエンから再濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィー(5% Me
OH/CHCl3)に付した。標題化合物を黄色油状物として得た(5.09 g, 78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.12 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 1 H), 6
.53 - 6.61 (m, 1 H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.12 (br s, 1 H), 4.86 (
br s, 1 H), 3.26 - 3.51 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H); MS (ES) m/e 238 (M + H) +
【０１２８】 c) 2-[(2-アミノ-1-エチル)アミノ]ピリミジン二塩酸塩 4 N HCl/ジオキサン(54 mL)を2-[[2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-エ チル]アミノ]ピリミジン(5.09 g, 21.45ミリモル)の無水CH2Cl2(54 mL)中溶液に
アルゴン下、0℃にて連続的に添加し、次いで、混合物を室温に温めた。２時間 後、混合物を0℃に冷却し、吸引ろ過した。固体を大量の無水Et2Oで洗浄し、高 真空中40℃にて乾燥させて、標題化合物をオフホワイトのやや吸湿性の固体とし
て得た(4.27 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 -8.07 (m, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 7.
19 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2 H)
, 3.27 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, partially obscured by residual solvent signa
l); MS (ES) m/e 138 (M + H)+.
【０１２９】調製例５ 2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリミジン-N-オキシドの調製 a) 2-クロロ-4-メチルピリミジン 亜硝酸ナトリウム(13.88 g, 200ミリモル)を0℃にて2-アミノ-4-ピコリン(15.
0 g, 139ミリモル)の濃HCl(200 mL)中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を
室温に温め、１６時間攪拌し、次いで、氷上(500 g)に注いだ。濃NH4OHを用いて
pHを8.0に調整し、混合物をエーテル(3 x 300 mL)で抽出した。合わせたエーテ ル層をH2O(2 x 200 mL)およびブライン(200 mL)で連続的に洗浄した。乾燥(MgSO 4 )および濃縮により、標題化合物を化すかな黄色油状物として得た(10.3 g, 58%
)。MS (ES) m/e 127.8 (M + H)+.
【０１３０】 b) 2-クロロ-4-メチルピリミジン-N-オキシド塩酸塩 2-クロロ-4-メチルピリミジン(10.0 g, 78.3ミリモル)および34%過酢酸(76.05
g, 91.0ミリモル)の氷AcOH(10 mL)中混合物を70Cにて３時間加熱した。反応混 合物を冷却し、濃HCl(35 mL)を添加し、混合物をロータリー蒸発器上で濃縮した
。n-ブタノールからの再結晶化、次いで、エーテルでのトリチュレーションによ
り、標題化合物を白色固体として得た(7.16 g, 51%)。MS (ES) m/e 143.9 (M +
H)+.
【０１３１】 c) 2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリミジン-N-オキシド 2-クロロ-4-メチルピリミジン-N-オキシド 塩酸塩(7.16 g, 39ミリモル)、3- アミノプロパノール(6.01 g, 80ミリモル)およびNaHCO3(16.8 g, 200ミリモル) のtert-アミルアルコール(50 mL)中混合物を１９時間、加熱還流した。反応混合
物をCH2Cl2(200 mL)で希釈し、ろ過し、ろ液をロータリー蒸発器上で濃縮した。
CH2Cl2/Et2Oからの再結晶化により、標題化合物を黄色固体として得た(5.41 g,
75%)。 TLC (15% MeOH/CH2Cl2) Rf 0.44; 1H NMR (400, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 6.7,
1 H), 7.28 (br t, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.33 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1 H),
3.73 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.47 (q, H=6.3 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.82 -
1.88 (m, 2 H); MS (ES) m/e 183 (M+ H)+.
【０１３２】調製例６ 2-[(3-ブロモ-1-プロピル)アミノ]ピリミジン-N-オキシド臭化水素酸塩の調製 a) 2-[(3-ブロモ-1-プロピル)アミノ]ピリミジン-N-オキシド臭化水素酸塩 SOBr2(5.0 mL, 64.5ミリモル)のCH2Cl2(20 mL)中溶液を１５−２０分にわたっ
て、2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリミジン-N-オキシド(10
.0 g, 54.87ミリモル)のCH2Cl2(100 mL)中溶液に0℃にて滴下した。反応物を室 温に温め、２時間攪拌し、次いでEt2O(200 mL)をゆっくりと添加した。溶媒をデ
カントしてゴム状沈殿物を分離し、沈殿物をさらにCH2Cl2/Et2Oで洗浄した(数回
)。得られた茶色がかった黄色の残渣は、冷蔵庫中で一晩静置させることによっ て固化した。固体を収集し、Et2Oで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た
(15.07 g)。合わせた有機層の濃縮によって、さらなる標題化合物を白色の針状 物質として得た(2.05 g)。標題化合物の全収量は17.89 g(96%)であった。 MS (ES) m/e 245 and 247 (M + H)+.
【０１３３】調製例７ 2-[(5-ヒドロキシ-1-ペンチル)アミノ]ピリミジン-N-オキシドの調製 a) 2-[(5-ヒドロキシ-1-ペンチル)アミノ]ピリミジン-N-オキシド 2-クロロピリミジン N-オキシド 塩酸塩(1.00 g, 6.03ミリモル)およびNaHCO3 (2.53 g, 30.1ミリモル)のtert-アミルアルコール(20 mL)中懸濁液を１８時間、
加熱還流した。反応物を室温に温め、CH2Cl2で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し
て、淡緑色の油状物を得た。ラジアルクロマトグラフィー(10% MeOH/CHCl3, シ リカゲル, 6 mm プレート)により、標題化合物を透明油状物として得た(0.52 g)
。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.3 H
z, 1 H), 6.85 (br s, 1 H), 6.50 (m, 2 H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.2
3 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 1.85 - 1.40 (m, 6H).
【０１３４】調製例８ 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-5-ピリジルエタノールの調 製 a) 5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリミジン 2-アミノ-5-ブロモピリミジン(5.67 g, 32.7ミリモル)およびジ-tert-ジカル ボン酸ブチル(8.57 g, 38.3ミリモル)のCH2Cl2(50 mL)中溶液をロータリー蒸発 器上50Cで濃縮し、得られた残渣をロータリー蒸発器上、50℃にて真空下で一晩 、回転させた。２０時間後、反応物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(5% Me
OH/ヘキサン)に付して、標題化合物を白色固体として得た(6 g, 67% )。 MS (ES) m/e 273 (M + H)+.
【０１３５】 b) 5-ブロモ-2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]ピリミジン 窒素下で5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリミジン(6 g, 21
.9ミリモル)の乾燥DMF(50 mL)中溶液に、80% NaH(0.8 g, 26.3ミリモル)を0℃に
て徐々に添加した。反応混合物を0℃にて１５分間攪拌し、次いで、ヨードメタ ン(3 mL, 43.8ミリモル)を連続的に添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次い
で、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。乾燥(MgSO4)、 濃縮およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン) により、標題化合物を油状物として得た( 2.2 g 35%)。 MS (ES) m/e 286.9 (M + H )+.
【０１３６】 c) 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-5-ビニルピリミジン 5-ブロモ-2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]ピリミジン(2.2
g,7.69ミリモル)およびビニルトリブチルスズ( 3.4 mL 11.5ミリモル)のトルエ ン中溶液に室温にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(346
mg, 0.3ミリモル)を添加した。溶液を真空下で１０分間脱気し、次いで、加熱還
流した。５時間後、反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲル上の(5% EtOA
c/ヘキサン)に付して、標題化合物を無色油状物として得た(1.0 g, 65%)。MS (E
S) m/e 235 (M + H )+ また、未反応5-ブロモ-2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]ピ リミジンを回した(0.3 g)。
【０１３７】 d) 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-5-ピリジルエタノール 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-5-ビニルピリミジン(1.1g
, 4.7ミリモル)の乾燥THF(20 mL)中溶液にボラン-テトラヒドロフラン錯体(THF 中1.0 M, 3 mL, 3ミリモル)を0℃にて添加した。反応物を１時間加熱し、次いで
、真空中で濃縮した。粗生産物をTHF(5 mL)中に溶解し、NaOAc(770 mg, 9.4ミリ
モル)、次いで30% H2O2(1.56 mL)を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次
いで、真空中で部分的に濃縮した。残渣を飽和NaCl( mL)で処理し、混合物をCH 2 Cl2で抽出した。乾燥(MgSO4)、濃縮およびシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色油状物として得た(2
30 mg, 21%)。MS (ES) m/e 253 (M + H )+.
【０１３８】調製例９ 2-[N-(3-メタンスルホニルオキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)ア ミノ]ピリミジン-N-オキシドの調製 a) 2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピ リミジン-N-オキシド 2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリミジン-N-オキシド(8.0 g, 47.6ミ
リモル)のtert-BuOH(80 mL)中溶液をジ-tert-ジカルボン酸ブチル(11.4 g, 55.3
ミリモル)で処理した。１８時間後、溶液を濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュ レートした。得られた固体を真空乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体
として得た(12.5 g, 98%)。MS (ES) m/e 269.3 (M + H)+.
【０１３９】 b) 2-[N-(3-メタンスルホニルオキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]ピリミジン-N-オキシド 塩化メタンスルホニル(0.17 mL, 2.20ミリモル)を2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロ
ピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリミジン-N-オキシド(0.50 g, 1.
86ミリモル)およびピリミジン(0.23 mL, 2.84ミリモル)のCHCl3(5 mL, K2CO3で 乾燥させた)中溶液に0Cにて滴下した。TLCによる完了後、反応物をCHCl3で希釈 し、氷水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー(10% MeOH/CHCl3)により、標題化合物を無色油状物として得た(0.41 g, 64%) 。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 6.0,1.9 Hz, 1 H), 7.25 (m, 4 H)
, 4.35 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2
.00 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H). また、未反応2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]ピリミジン-N-オキシド(0.18 g, 36%)をクロマトグラフィー精製から回 収することができた。
【０１４０】調製例１０ 4-(4-カルボキシフェニル)-3-フェニルブタン酸（±）-エチルの調製 a) （±）-3-フェニル-4-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]
ブタン酸エチル トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.4 mL, 8.4ミリモル)を（±）-4-(4- ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(1.84 g, 6.47ミリモル)および
2,6-ルチジン(1.5 mL, 12.9ミリモル)の無水CH2Cl2(32 mL)中溶液にアルゴン下 、-78Cにて迅速に滴下した。０．５時間後、黄色溶液を室温に温め、１時間攪拌
した。反応物をEt2O(150 mL)で希釈し、1.0 N HCl(15 mL)、5% NaHCO3(15 mL)、
および飽和ブライン(15 mL)で連続的に洗浄した。乾燥(MgSO4)、濃縮およびシリ
カゲルクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物をほとんど
無色の油状物として得た(2.62 g, 97%)。 TLC Rf (20% EtOAc/ヘキサン) 0.55; MS (ES) m/e 417.0 (M + H)+.
【０１４１】 b) （±）-4-(4-カルボキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル （±）-3-フェニル-4-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]ブ
タン酸エチル(2.62 g, 6.29ミリモル)、無水KOAc(2.47 g, 25.16ミリモル)、Pd(
OAc)2(70.6 mg, 0.31ミリモル)、dppf(697.4 mg, 1.26ミリモル)および無水DMSO
(31 mL)の混合物を一酸化炭素でパージし(排気/一酸化炭素パージサイクル３回 、次いで、混合物を一酸化炭素で５分間バブルする）、次いで、一酸化炭素のバ
ルーン下、70Cで加熱した。３．５時間後、反応物をH2O (31 mL)で希釈し、氷冷
し、1.0 N HCl(25 mL)で酸性化した。CH2Cl2抽出(2 x 100 mL)、乾燥(MgSO4)、 濃縮およびトルエンからの再濃縮により、赤茶けたオレンジ色の液体が残った。
シリカゲルクロマトグラフィー(7:3 トルエン/EtOAc中1% AcOH)により、標題化 合物をクリーム色の固体として得た(1.78 g, 91%)。 TLC Rf (7:3 トルエン/EtOAc中1% AcOH) 0.47; MS (ES) m/e 313.2 (M + H)+.
【０１４２】調製例１１ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルのエナンチオマー のHPLC分離 a) (S)-(-)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルおよび(R)-(
+)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル 下記の条件を用いて、（±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸
エチルをそのエナンチオマーに分離した Daicel Chiralcel AD（登録商標）カラム(21.2 mm x 250 mm)、ヘキサン移動 相中の5%エタノール、流速15 mL/分、254 nmでのuv検出、40 mg注入; (S)-(-)-4
-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルに関するtR = 19.8分; (R)
-(+)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルに関するtR = 23.0 分。
【０１４３】調製例１２ 4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルの調製 a) 4-ベンジルオキシフェニル酢酸メチル K2CO3(20.7 g, 150ミリモル)のアセトン(50 mL)中懸濁液に、4-ヒドロキシフ ェニル酢酸メチル(5.0 g, 30ミリモル)および塩化ベンジル(10.4 mL, 90ミリモ ル)を添加し、混合物を加熱還流した。２４時間後、混合物を室温に冷却し、ろ 過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサ ン)に付して、標題化合物を白色固体として得た(7.7 g, 100%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5 H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.9
5 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.59 (s, 2 H).
【０１４４】 b) 4-ベンジルオキシフェネチルアルコール 4-ベンジルオキシフェニル酢酸メチル(1.5 g, 5.85ミリモル)の乾燥THF(30 mL
)中溶液にLiAlH4(244 mg, 6.44ミリモル)を0℃にて添加した。２時間後、白色ア
ルミニウム塩が形成されるまで、混合物を1.0 N NaOHの滴下によりクエンチした
。混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、標題
化合物を得(1.35 g, 定量)、精製することなくそれを使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.9
0 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H).
【０１４５】 c) 4-ベンジルオキシフェニルアセトアルデヒド DMSO(0.83 mL, 11.7ミリモル)のCH2Cl2(20 mL)中溶液に塩化オキサリル(0.51
mL, 5.85ミリモル)を-78 ーCにて添加した。１０分後、4-(ベンジルオキシ)フェ ネチルアルコール(1.35 g, 5.85ミリモル)のCH2Cl2(10 mL)中溶液を添加した。 ３０分後、Et3N(2.69 mL, 19.3ミリモル)を添加し、混合物を室温に温めた。３ ０分後、混合物を各々10 mLのH2O、10% HClおよびH2Oで連続洗浄し、次いで、得
られた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。精製することなく、残渣 を次工程ですぐに使用した。
【０１４６】 d) 4-(4-ベンジルオキシフェニル)クロトン酸メチル 4-ベンジルオキシフェニルアセトアルデヒド(5.85ミリモル)の乾燥THF(30 mL)
中溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(2.4 g, 7.02ミリモル) を添加した。１８時間後、混合物を濃縮した。残渣を1:1 Et2O/ヘキサン(200 mL
)中に溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ ィー(10% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を黄色油状物として得た(780 m
g, ｂから47%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5 H), 7.05 (m, 2 H), 6.90 (m, 3 H),
5.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.05 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.47 (d, J = 6.0
Hz, 2 H).
【０１４７】 e) 4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチル 10% Pd/C(113 mg)の無水EtOH(15 mL)中懸濁液に、4-(4-ベンジルオキシフェニ
ル)クロトン酸メチル(300 mg, 1.06ミリモル)を添加した。混合物を脱酸素化し(
3 x 排気/N2 パージサイクル)、次いで、H2(50 psi)を充填した。２時間後、H2 を除去し、混合物をセライトのパッドによってろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を
シリカゲル上のクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物
を無色油状物として得た(180 mg, 87%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H),
2.69 (t, 2 H), 2.30 (t, 2 H), 1.90 (m, 2 H).
【０１４８】調製例１３ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ビニルブタン酸メチルの調製 a) 4-(トリイソプロピルシロキシ)フェニル酢酸メチル 4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(5.0 g, 30ミリモル)およびイミダゾール(4.
08 g, 60ミリモル)の乾燥DMF(80 mL)中溶液に、塩化トリイソプロピルシリル(9.
6 mL, 45ミリモル)を添加した。１８時間後、混合物をH2O(500 mL)中に注ぎ、ヘ
キサン(3 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、 濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)に付 して、標題化合物を無色油状物(9.03 g, 93%)として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 6.6 H
z, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 1.23 (m, 3 H), 1.08 (d, J = 7.5 H
z, 18 H).
【０１４９】 b) 4-(トリイソプロピルシロキシ)フェネチルアルコール メチル 4-(トリイソプロピルシロキシ)フェニル酢酸メチル(9.03 g, 28ミリモ
ル)の乾燥THF(100 mL)中溶液に、LiAlH4(1.17 g, 30.8ミリモル)を0 ーCにて添加
した。１時間後、固体アルミニウム塩が形成されるまで、混合物を1.0 N NaOHの
滴下によってクエンチした。混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、MgSO4で乾燥させ
、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得(8.02 g, 97%)、精製することなくそれを 使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 6.6 H
z, 2 H), 3.80 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 1.23 (m, 3 H), 1.08 (d, J = 7.5 H
z, 18 H).
【０１５０】 c) 4-(トリイソプロピルシロキシ)フェニルアセトアルデヒド DMSO(3.83 mL, 54ミリモル)のCH2Cl2(100 mL)中溶液に、塩化オキサリル(2.36
mL, 27ミリモル)を-78 ーCにて添加した。１０分後、4-(トリイソプロピルシロ キシ)フェネチルアルコール(8.02 g, 27ミリモル)のCH2Cl2(25 mL)中溶液を添加
した。１時間後、Et3N(12.5 mL, 89.8ミリモル)を添加し、混合物を室温に温め た。１．５時間後、混合物を各々50 mLのH2O、10% HClおよびH2Oで連続洗浄し、
次いで、得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。精製すること なく、残渣を次工程においてすぐに使用した。
【０１５１】 d) 4-[(4-トリイソプロピルシロキシ)フェニル]クロトン酸メチル 4-(トリイソプロピルシロキシ)フェニルアセトアルデヒド (27ミリモル)の乾 燥ベンゼン(100 mL)中溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(18.
1 g, 54ミリモル)を添加した。９６時間後、混合物を濃縮した。残渣をEt2O(500
mL)中に溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラ
フィー(2:1 ヘキサン/CH2Cl2)に付して、標題化合物を黄色油状物として得た(3.
39 g, ｂから36%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.7
9 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.78 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.42 (d
, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.23 (m, 3 H), 1.08 (d, J = 7.5 Hz, 18 H).
【０１５２】 e) （±）-4-[(4-トリイソプロピルシロキシ)フェニル]-3-ビニルブタン酸メチ
ル CuBr-DMS錯体(647 mg, 3.0ミリモル)の乾燥THF(10 mL)中懸濁液に、臭化ビニ ルマグネシウム(6.0 mL, 6.0ミリモル)を-78 ーCにて滴下した。 １５分後、4-[(
4トリイソプロピルシロキシ)フェニル]クロトン酸メチル(350 mg, 1.0ミリモル)
の乾燥THF(3 mL)中溶液を滴下した。１．５時間後、混合物をH2O(10 mL)でクエ ンチし、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ 過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/CH2C
l2)に付して、標題化合物を黄色油状物として得た(224 mg, 59%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 6.6 H
z, 2 H), 5.69 (m, 1 H), 4.95 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 2.80 (m, 1 H), 2.5
9 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 1.23 (m, 3 H), 1.08 (d, J = 7.5 Hz, 18 H).
【０１５３】 f) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ビニルブタン酸メチル （±）-4-[(4-トリイソプロピルシロキシ)フェニル]-3-ビニルブタン酸メチル
(224 mg, 0.59ミリモル)の乾燥THF(5 mL)中溶液に、THF中のTBAF(1.0 M, 0.65 m
L, 0.65ミリモル)の溶液を添加した。１時間後、混合物をH2O(10 mL)で希釈し、
EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃 縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)に付し
て、標題化合物を黄色油状物として得た(92.5 mg, 71%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 6.6 H
z, 2 H), 5.70 (m, 1 H), 4.99 (m, 2 H), 4.75 (bs, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.
80 (m, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H).
【０１５４】調製例１４ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸エチルの調製 a) 4-ベンジルオキシ-N-メトキシ-N-メチルフェニルアセトアミド N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(761 mg, 7.8ミリモル)の乾燥トルエ ン(20 mL)中懸濁液に、トリメチルアルミニウム(7.8 mL, 7.8ミリモル)を室温に
て添加した。１時間後、4-(ベンジルオキシ)フェニル酢酸メチル(1.0 g, 3.9ミ リモル)を添加し、混合物を加熱還流した。２時間後、混合物を室温に冷却し、 １８時間攪拌し、次いで、10% HCl(20 mL)をゆっくり添加することによってクエ
ンチし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ 過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上の(75% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化
合物をオレンジがかった固体として得た(473 mg, 43%)。MS (ES) m/e 286 (M +
H)+.
【０１５５】 b) 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(ピリジン-2-イル)エタノン 2-ブロモピリミジン(0.08 mL, 0.8ミリモル)の乾燥THF(2 mL)中溶液に、t-BuL
i(0.94 mL, 1.6ミリモル)を-78 ーCにて添加した。１０分後、4-ベンジルオキシ-
N-メトキシ-N-メチルフェニルアセトアミド(115 mg, 0.4ミリモル)の乾燥THF(2
mL)中溶液を添加した。浴を加温して混合物を温めた。１８時間後、混合物を飽 和NH4Cl(20 mL)でクエンチし、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を
MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ ー(15% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物をオレンジがかった固体として得
た(80 mg, 66%)。MS (ES) m/e 304 (M + H)+.
【０１５６】 c) （±）-4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-(ピリジン-2-イル)クロトン酸 エチル NaH(21 mg, 0.53ミリモル)の乾燥THF(2 mL)中懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエ チル(0.11 mL, 0.53ミリモル)を室温にて滴下した。１０分後、2-[4-(ベンジル オキシ)フェニル]-1-(ピリジン-2-イル)エタノン(80 mg, 0.26ミリモル)の乾燥T
HF(2 mL)中溶液を滴下した。４時間後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上
のクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物をオレフィン
異性体の混合物として得た(82 mg, 84%)。MS (ES) m/e 374 (M + H)+.
【０１５７】 d) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸エチル 10% Pd/C (69 mg)の1:1 EtOAc/i-PrOH(10 mL)中懸濁液に、（±）-4-[4-(ベン
ジルオキシ)フェニル]-3-(ピリジン-2-イル)クロトン酸エチル(243 mg, 0.65ミ リモル)を添加した。混合物を脱酸素化し(3 x 排気/N2 パージサイクル）、次い
で、H2(50 psi)を充填した。４時間後、H2 を除去し、混合物をセライトによっ てろ過した。ろ液を濃縮して、標題化合物を油状物として得(90 mg, 49%)、精製
することなく、それを使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.08 (m, 1 H),
6.95 (m, 3 H), 6.80 (m, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H
), 2.62 (m, 2 H), 1.09 (t, 3 H).
【０１５８】調製例１５ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸メチルの 調製 a) 3-(ベンジルオキシカルボニル)-3-ブテン酸メチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(32.8 mL, 166ミリモル)を3-カルボキシ-3- ブテン酸メチル (20 g, 139ミリモル)、ベンジルアルコール(17.2 mg, 166ミリ モル)およびトリフェニルホスフィン(43.7 g, 166ミリモル)の無水THF(500 mL) 中溶液に0℃にて添加した。浴を室温に加温して混合物を温めた。３時間後、混 合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した(10% EtOAc/ ヘキサン)。標題化合物を無色油状物として得た(29.46 g, 91%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5 H), 6.48 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H),
5.20 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H).
【０１５９】 b) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-カルボキシブタン酸メチル 4-ブロモアニソール(3.35 mL, 26.7ミリモル)、3-(ベンジルオキシカルボニル
)-3-ブテン酸メチル(12.5 g, 53.4ミリモル)、Pd(OAc)2(599 mg, 2.67ミリモル)
、P(o-トリル)3(1.63 g, 5.34ミリモル)および(i-Pr)2NEt(9.3 mL, 53.4ミリモ ル)のプロピオニトリル(100 mL)中溶液を脱酸素化し(3 x 排気/N2 パージサイク
ル)、次いで、加熱還流した。２４時間後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル 上のクロマトウｇラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)に付して、黄色油状物を得た。
油状物を20% EtOAc/ヘキサン(100 mL)中に溶解し、溶液を室温で静置させた。 １８時間後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、標題化合物をオレフィン異性体
の混合物として得た。これをすぐに次工程において使用した。 10% Pd/C (2.8 g)の1:1 EtOAc/i-PrOH (100 mL)中懸濁液に、上記のオレフィ ン混合物を添加した。混合物を脱酸素化し(3 x 排気/N2 パージサイクル)、次い
で、H2 (50 psi)を充填した。４時間後、H2 を除去し、セライトのパッドによっ
て混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た(5.8
1 mg, 4-ブロモアニソールから86%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 6.8 H
z, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.08 (m, 2 H), 2.68 (m, 2 H), 2.4
0 m, 1 H).
【０１６０】 c) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-[(2,2-ジメトキシエチル)アミノカルボ ニル]ブタン酸メチル （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-カルボキシブタン酸メチル(300 mg, 1.19
ミリモル)のCH2Cl2 (5 mL)中溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール (289 mg,
1.78 ミリモル)を添加した。１時間後、アミノアセトアルデヒドジメチルアセ タール(0.2 mL, 1.78 ミリモル)を添加した。７２時間後、混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題
化合物を透明油状物として得た(287 mg, 71%)。MS (ES) m/e 340 (M + H)+.
【０１６１】 d) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸メチル 4-(4-メトキシフェニル)-3-[(2,2-ジメトキシエチル)アミノカルボニル]ブタ ン酸メチル(287 mg, 0.85ミリモル)のTHF (5 mL)中溶液に、6.0 N HCl (5 mL)を
添加した。１時間後、混合物をEtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層 をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2 (5 mL)中に溶解し、PPh3 (
267 mg, 1.02 ミリモル)、I2 (259 mg, 1.02 ミリモル)および Et3N (0.24 mL,
1.02 ミリモル)のCH2Cl2 (5 mL)中溶液に添加した。１８時間後、混合物を濃縮 した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)に付して
、標題化合物を黄色油状物として得た(95 mg, 41%)。MS (ES) m/e 276 (M + H)+ .
【０１６２】 e) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸メチ ル （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸メチル (3
14 mg, 1.14 ミリモル)の CH2Cl2 (5 mL)中溶液に、BBr3 (3.42 mL, 3.42 ミリ モル)を-20 ーCにて添加した。１時間後、MeOH中の10% HCl(10 mL)で混合物を注 意深くクエンチし、溶液を室温に温めた。１８時間後、混合物を濃縮した。残渣
を飽和NaHCO3 (20 mL)中に溶解し、Et2O (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機
層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラ フィー(50% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を黄色油状物として得た(163
mg, 55%)。MS (ES) m/e 262 (M + H)+.
【０１６３】調製例１６ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの調 製 a) 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(チアゾール-2-イル)エタノン n-BuLi (0.98 mL, 2.44 ミリモル)の乾燥Et2O (5 mL)中溶液に、2-ブロモチア
ゾール (0.21 mL, 2.34 ミリモル)を-78 ーCにて滴下した。２０分後、乾燥Et2O
(5 mL)中の4-(ベンジルオキシ)フェニル酢酸メチル(0.5 g, 1.95 ミリモル)を滴
下した。１時間後、飽和NH4Cl (10 mL)で混合物をクエンチし、室温に温め、Et2 O (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)に付して、
標題化合物を茶色がかった黄色の固体として得た(485 mg, 80%)。MS (ES) m/e 3
10 (M + H)+.
【０１６４】 b) （±）-4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)クロトン 酸エチル NaH (111 mg, 2.78 ミリモル)の乾燥THF (5 mL)中懸濁液に、ホスホン酢酸ト リエチル (0.56 mL, 2.78 ミリモル)を室温にて滴下した。１５分後、2-[4-(ベ ンジルオキシ)フェニル]-1-(チアゾール-2-イルエタノン(430 mg, 1.39 ミリモ ル)の乾燥THF (5 mL)中溶液を滴下した。６時間後、混合物を飽和NH4Cl (10 mL)
でクエンチし、EtOAc (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥さ
せ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(20% EtOAc/ ヘキサン)に付して、標題化合物をオレフィン異性体の混合物として得た(356 mg
, 67%)。MS (ES) m/e 380 (M + H)+.
【０１６５】 c) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル 10% Pd/C (100 mg)の無水EtOH (5 mL)中懸濁液に、（±）-4-[4-(ベンジルオ キシ)フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)クロトン酸エチル(356 mg, 0.94 ミリモ
ル)を添加した。混合物を脱酸素化し(3 x 排気/N2 パージサイクル)、次いで、H 2 (50 psi)を充填する。４時間後、H2 を除去し、混合物をセライトのパッドに よってろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(3
5% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を油状物として得た(155 mg, 57%)。 MS (ES) m/e 292 (M + H)+.
【０１６６】調製例１７ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチルブタン酸エチルの調製 a) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルクロトン酸エチル 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(チアゾール-2-イル)エタノンの代わりに
4-メトキシフェニルアセトンを用いる以外は調製例16 (b)の手順にしたがって、
標題化合物を調製した(5.2 g, 74%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.7 H
z, 2 H), 5.66 (narrow m, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H),
3.37 (s, 2 H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 3 H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
【０１６７】 b) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸エチル （±）-4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)クロトン酸 エチルの代わりに（±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルクロトン酸エチルを
用いる以外は調製例 16 (c)の手順にしたがって、標題化合物を無色油状物とし て調製した(5.1 g, 97%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.5 H
z, 2 H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.00 - 2.60 (m, 5 H),
1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
【０１６８】 c) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチルブタン酸エチル （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸メチルの 代わりに（±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸エチルを用いる以外
は調製例15 (e)の手順にしたがって、標題化合物を黄色油状物として得た(3.2 g
, 70%)。1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, 2 H), 6.76 (d, 2 H), 5.95 - 6.15 (m,
1 H), 4.13 (q, 2 H), 2.05 - 2.60 (m, 5 H), 1.25 (t, 3 H), 0.93 (d, 3 H)
.
【０１６９】調製例１８ 4-(4-メトキシフェニル)クロトン酸メチルの調製 a) 4-メトキシフェニルアセトアルデヒド 4-メトキシフェネチルアルコール(1.14 g, 7.49 ミリモル)のCH2Cl2 (30 mL) 中溶液をPCC (2.45 g, 11.37 ミリモル)およびNaOAc (1.85 g, 22.55 ミリモル)
のCH2Cl2 (50 mL)中懸濁液にアルゴン下、0℃にて滴下した。１時間後、混合物 をろ過し、セライトと活性炭の両方をろ液に添加した。該混合物をろ過し、ろ液
をロータリー蒸発器上で濃縮した。残渣をEt2O中に溶解し、MgSO4と活性炭の両 方を添加した。ろ過および濃縮により、標題化合物を無色油状物として得た(1.1
g, 98%)。さらに精製することなく、該物質を次工程にすぐに使用した。
【０１７０】 b) 4-(4-メトキシフェニル)クロトン酸メチル 4-メトキシフェニルアセトアルデヒド (1.1 g, 7.33 ミリモル)および(トリフ
ェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(2.99 g, 8.94 ミリモル)のTHF (50 mL)中 溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を Et2O中に溶解 し、溶液をセライトおよび活性炭で処理した。ろ過、濃縮およびシリカゲルクロ
マトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を得た(0.5 g, 33%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00 - 7.20 (m, 3 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2
H), 5.79 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.46 (d, J
= 6.7 Hz, 2 H).
【０１７１】 c) 4-(4-ヒドロキシフェニル)クロトン酸メチル BBr3 (1.0 M in CH2Cl2, 4.0 mL, 4.0 ミリモル)を4-(4-メトキシフェニル)ク
ロトン酸メチル (0.75 g, 3.64 ミリモル)のCH2Cl2 (30 mL)中溶液にアルゴン下
、0℃にて滴下した。反応物を0℃にて２時間攪拌し、次いで、さらにBBr3 (CH2C
l2中1.0 M, 1.0 mL, 1.0 ミリモル)を添加した。さらに１時間後、MeOHをゆっく
り添加することによって、反応物を注意深くクエンチした。該溶液を濃縮し、残
渣をMeOH (2x)から再濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィー(1% MeOH/ CH2Cl2)に付して、標題化合物を得た(0.46 g, 66%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 - 7.25 (m, 3 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2
H), 5.82 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.48 (d, J
= 6.8 Hz, 2 H).
【０１７２】調製例１９ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チオフェン-2-イル)ブタン酸メチルの調 製 a) （±）-3-(4-メトキシフェニル)-2-(チオフェン-2-イル)プロピオン酸エチ ル リチウムヘキサメチルジシラジド (THF中1.0 M, 14 mL, 14.0ミリモル)を2-チ
オフェン酢酸エチル(2.268 g, 13.32 ミリモル)の乾燥THF (10 mL)中溶液にアル
ゴン下、-78℃にて添加した。１時間後、塩化4-メトキシベンジル (2.0 mL, 14.
75 ミリモル)を添加した。反応物をさらに１５分間、-78℃にて維持し、次いで 、室温に温めた。１８時間後、反応物をEtOAcで希釈し、溶液を1.0 N HCl (2x) 、次いで1.0 N NaHCO3 (2x)で洗浄した。乾燥(MgSO4)、濃縮およびシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（勾配: 5% EtOAc/ヘキサン,次いで10% EtOAc/
ヘキサン,次いで20% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色透明の油状物と
して得た (2.71 g, 66%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.14 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2
H), 7.02 - 6.87 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.14 - 4.02 (m, 3
H), 3.71 (s, 3 H), 3.30 (dd, J = 13.6, 8.9 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 13.7,
6.7 Hz, 1 H), 1.12 (t, J = 7.2, 3 H).
【０１７３】 b) （±）-1-ジアゾ-4-(4-メトキシフェニル)-3-(チオフェン-2-イル)-2-ブタ ノン 1.0 N NaOH (10 mL, 10 ミリモル)を was added to a solution of （±）-3
-(4-メトキシフェニル)-2-(チオフェン-2-イル)プロピオン酸エチル(2.71 g, 8.
84 ミリモル)のMeOH (10 mL)中溶液に添加し、得られた鮮やかな黄色の混合物を
MeOHおよびTHFでさらに希釈して、沈殿した油状物を溶解した。さらに室温にて １８時間後、反応物を1.0 N HCl (10 mL)で中和し、揮発性有機物を真空中で除 去した。残りの水層を1.0 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層
を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を過剰のSOCl2中に溶解し
、溶液を１時間、加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン (2x
)から再濃縮した。得られた残渣THFに溶解し、ジアザルト（Diazald）から生じ たジアゾメタン(2.0077 g, 9.4 ミリモル)を室温で添加した。ジアザルト由来の
より多くのジアゾメタン(1.4420g, 6.7 ミリモル)を添加し、反応物を室温で一 晩静置した。得られたオレンジ色の反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル
上に吸着させた。これを乾燥シリカゲルカラム上に充填した。フラッシュクロマ
トグラフィー (勾配: 5% EtOAc/ヘキサン, 次いで10% EtOAc/ヘキサン, 次いで
20% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を油状物として得た(707.6 mg, 30%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.19 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz,
2 H), 6.94 - 6.85 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 3.
75 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 13.8, 7.2 H
z, 1 H).
【０１７４】 c) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-(チオフェン-2-イル)ブタン酸メチル 安息香酸銀(744.2 mg, 3.25 ミリモル)のトリエチルアミン(3 mL, 21.6 ミリ モル)中溶液を（±）-1ジアゾ-4-(4-メトキシフェニル)-3-(チオフェン-2-イル)
-2-ブタノン (707.6 mg, 2.47 ミリモル)のMeOH (20 mL)中溶液に室温にて添加 した。気体発生が観察され、反応混合物が黒色になった。３０分後、反応物を加
熱還流した。１時間還流後、反応物をセライトによってろ過し、ろ液を真空中で
濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、乾燥シリカゲルカラム上に充填した。
フラッシュクロマトグラフィー (勾配: 5% EtOAc/ヘキサン, 次いで10% EtOAc/ ヘキサン)により、標題化合物を薄い黄色の油状物として得た(453.4 mg, 48.0%)
。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.14 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2
H), 6.91 - 6.89 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.77 - 6.76 (m, 1
H), 3.78 (s, 3 H), 3.74 - 3.72 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 2.97 - 2.92 (m,
2 H), 2.71 - 2.65 (m, 2 H).
【０１７５】 d) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チオフェン-2-イル)ブタン酸メチル 三臭化ホウ素(CH2Cl2中1.0 , 8 mL, 8 ミリモル)を（±）-4-(4-メトキシフェ
ニル)-3-(チオフェン-2-イル)ブタン酸メチル (453.4 mg, 1.56 mg)のCH2Cl2 (1
0 mL)中溶液にアルゴン下、0℃にて添加した。１時間後、反応物を無水MeOHでク
エンチし、真空中で濃縮した。トルエンからの再濃縮(数回)、次いで、高真空中
での乾燥により、標題化合物を油状物として得た(449.6 mg, 定量)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.14 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2
H), 6.95 - 6.89 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.14 (br s, 1 H),
3.74 - 3.71 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.95 - 2.89 (m, 2 H), 2.72 - 2.66 (
m, 2 H).
【０１７６】調製例２０ 2-[N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]酢酸エチルの調製 a) 2-[N-ベンジル-N-(4-メトキシベンジル)アミノ]酢酸エチル 塩化4-メトキシベンジル(1.00 mL, 7.38 ミリモル)のDMF (14 mL)中溶液に0 ー
Cにて、2-ベンジルアミノ酢酸エチル (1.20 mL, 6.40 ミリモル)、次いでNaH (0
.38 g, 油中60% 分散, 9.50 ミリモル)を添加した。氷浴を外し、反応物を室温 にて１８時間攪拌した。飽和NaHCO3中に注ぐことによって反応物をクエンチし、
混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して 黄色油状物を得た。ラジアルクロマトグラフィー (10% EtOAc/ヘキサン, シリカ
ゲル, 6 mm プレート)により、標題化合物を透明油状物として得た(0.40 g)。 MS (ES) m/e 314.1 (M + H)+.
【０１７７】 b) 2-[N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]酢酸エチル 2-[N-ベンジル-N-(4-メトキシベンジル)アミノ]酢酸エチル (0.40 g, 1.27 ミリモル)のCH2Cl2 (2 mL)中溶液をBBr3 (3.80 mL, 1.0 M in CH2Cl2, 3.80 ミ リモル)の溶液に0 ーCにて滴下した。0 ーCにて１時間後、MeOH (2 mL)で反応物を
注意深くクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH (2x)から共沸させ た。ラジアルクロマトグラフィー (30% EtOAc/ヘキサン, シリカゲル, 6 mm プ レート)により、標題化合物を白色固体として得た(0.19 g)。 MS (ES) m/e 300.1 (M + H)+.
【０１７８】調製例２１ 2-[N-(4-ヒドロキシベンジル)-N-フェニルアミノ]酢酸メチルの調製 a) 2-[N-(4-メトキシベンジル)-N-フェニルアミノ]酢酸メチル 2-(フェニルアミノ)酢酸メチル塩酸塩(0.19 g, 0.96 ミリモル)のDMF (3 mL) 中溶液に、塩化4-メトキシベンジル(0.52 mL, 3.84 ミリモル)、次いでNaH (0.1
1 g, 油中60%分散, 2.75 ミリモル)を添加した。室温にて１８時間後、反応物を
飽和NaHCO3中に注ぎ入れ、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を50%
ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。ラジアル
クロマトグラフィー ( 20% EtOAc/ヘキサン，シリカゲル, 6 mm プレート)によ り、標題化合物を透明油状物として得た(0.13 g)。 MS (ES) m/e 286.1 (M + H)+.
【０１７９】 b) 2-[N-(4-ヒドロキシベンジル)-N-フェニルアミノ]酢酸メチル 2-[N-(4-メトキシベンジル)-N-フェニルアミノ] 酢酸メチル(0.13 g, 0.47 ミ
リモル)のCH2Cl2中溶液をBBr3 (1.40 mL, CH2Cl2中1.0 M, 1.40 mL)の溶液に0 ー
Cにて滴下した。0 ーCにて４５分後、MeOH (2 mL)の添加によって反応物を注意深
くクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH (2x)から共沸させた。残 渣を飽和NaHCO3中に溶解し、溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2 SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して淡黄色油状物を得た。ラジアルクロマ トグラフィー (30% EtOAc/ヘキサン,シリカゲル, 2 mm プレート)により、標題 化合物を淡黄色固体として得た(39 mg)。MS (ES) m/e 272.2 (M + H)+.
【０１８０】調製例２２ 2-[(4-ヒドロキシ-2-メトキシベンジル)アミノ]酢酸メチルの調製 a) 2-[(4-ヒドロキシ-2-メトキシベンジル)アミノ]酢酸メチル 4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド (2.00 g, 13.1 ミリモル)および グリシンメチルエステル塩酸塩 (6.60 g, 52.6 ミリモル)の乾燥MeOH (100 mL) 中懸濁液に、4 モレキュラーシーブ(約 2 g)およびNaBH3CN (0.83 g, 13.2 ミリ
モル)を添加した。室温にて１８時間後、反応混合物をセライトの床によってろ 過し、減圧下で溶媒を除去して、白色残渣が残った。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー(10% MeOH/CHCl3)により、標題化合物を透明油状物として得
た(1.27 g)。MS (ES) m/e 226.0 (M + H)+.
【０１８１】調製例２３ 2-(4-ヒドロキシ-2-フェノキシフェニル)酢酸メチルの調製 a) 2-(4-メトキシ-2-フェノキシフェニル)-1-モルホリン-4-イルエタン-1-チオ
ン Harris, T. W., et al. (J. Med. Chem. 1982, 25(7), 855 - 858)の手順にし
たがい、4-メトキシ-2-フェノキシアセトフェノン (1.69 g, 6.98 ミリモル)、 硫黄 (0.36 g, 11.2 ミリモル)およびモルホリン(0.98 mL, 11.2 ミリモル)を反
応させて、標題化合物を白色固体として得た(1.24 g)。 MS (ES) m/e 344.0 (M + H)+.
【０１８２】 b) 2-(4-メトキシ-2-フェノキシフェニル)酢酸 2-(4-メトキシ-2-フェノキシフェニル)-1-モルホリン-4-イルエタン-1-チオン
(0.35 g, 1.02 ミリモル)のi-PrOH (15 mL)およびH2O (15 mL)中溶液に、KOH (0
.57 g, 10.2 ミリモル)を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、次いで室温 に冷却し、H2Oで希釈し、Et2Oで洗浄した。濃HClを用いて水層をpH ≒ 4に酸性 化し、CHCl3で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、標題化
合物 (0.22 g)を白色固体として得た。さらに精製することなく、これを使用し た。MS (ES) m/e 259.0 (M + H)+.
【０１８３】 c) 2-(4-メトキシ-2-フェノキシフェニル)酢酸メチル 2-(4-メトキシ-2-フェノキシフェニル)酢酸(0.22 g, 0.85 ミリモル)のMeOH (
10 mL)中溶液に、濃H2SO4 (１滴)を添加した。反応物を１８時間、加熱還流し、
次いで室温に冷却した。大量のMeOHを減圧下で除去し、残りの溶液を飽和NaHCO3 中に注ぎ入れた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄 し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を淡黄色油状物
として得た(0.22 g)。さらに精製することなく、これを使用した。 MS (ES) m/e 273.0 (M + H)+.
【０１８４】 d) 2-(4-ヒドロキシ-2-フェノキシフェニル)酢酸メチル BBr3 (CH2Cl2中1.0 M, 4.0 mL, 4 ミリモル)の溶液に0 ーCにて、2-(4-メトキ シ-2-フェノキシフェニル)酢酸メチル (0.22 g, 0.81 ミリモル)のCH2Cl2 (1 mL
)中溶液を滴下した。２０分後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をMeOH (2 x)から 共沸させた。次いで、残渣を飽和NaHCO3中に溶解し、溶液をEtOAcで抽出した。 合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物とし
て得た(0.19 g)。さらに精製することなく、これを使用した。 MS (ES) m/e 259.0 (M + H)+.
【０１８５】調製例２４ 2-(2-フェノキシ-4-ヒドロキシ)フェニルブタン酸メチルの調製 a) 2-(2-フェノキシ-4-メトキシ)フェニルエタン-1-オール 2-(4-メトキシ-2-フェノキシフェニル)酢酸 (0.24 g, 0.93 ミリモル)のTHF (
5 mL)中溶液に0 ーCにて、水素化アルミニウムリチウム (0.11 g, 2.79 ミリモル
)を添加した。0 ーCにて１時間後、反応物をトルエン (10 mL)で希釈し、NaF (0.
47 g)およびH2O (0.15 mL)を続けて添加した。混合物を0 ーにて３０分間、勢い よく攪拌した。得られた沈殿物をろ過によって除去し、Et2Oでリンスした。ろ液
を濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た(0.16 g)。さらに精製すること
なく、該物質を使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 3 H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.9
5 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.
6 Hz, 1 H), 3.82 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.85 (t, J = 6.6 H
z, 2 H).
【０１８６】 b) 2-(2-フェノキシ-4-メトキシ)フェニルアセトアルデヒド 塩化オキサリル(0.06 mL, 0.69 ミリモル)をDMSO (0.09 mL, 1.27 ミリモル) のCH2Cl2 (1.2 mL)中溶液に -78 ーCにて添加した。１０分後、2-(2-フェノキシ-
4-メトキシ)フェニルエタン-1-オール (0.16 g, 0.64 ミリモル)のCH2Cl2 (1.2
mL)中溶液を添加した。反応物を-78ーCでさらに１時間攪拌し、次いで、Et3N (0.
27 mL, 1.94 ミリモル)を添加し、-78 ーC浴を外した。さらに２０分後、反応物 をCH2Cl2で希釈し、1.0 N HCl、飽和NaHCO3およびブラインで連続洗浄し、 次い
で、Na2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、標題化合物を淡黄色油状物
として得た(0.13 g)。さらに精製することなく、該物質を使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.71 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.1
0 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H),
6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H).
【０１８７】 c) 2-(2-フェノキシ-4-メトキシ)フェニルブタ-2-塩酸メチル 2-(2-フェノキシ-4-メトキシ)フェニルアセトアルデヒド (0.13 g, 0.53 ミリ
モル)および (トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(0.35 g, 1.05 ミリモ
ル)のTHF (3 mL)中溶液を５時間、加熱還流し、次いで、室温に冷却した。反応 物をH2Oに注ぎ、混合物をEt2Oで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減 圧下で溶媒を除去した。ラジアルクロマトグラフィー (20% EtOAc/ヘキサン,シ リカゲル, 6 mm プレート)により、標題化合物をオレフィン立体異性体および位
置イ生態の混合物として得た(0.12 g)。さらに精製することなく、これを次工程
に使用した。MS (ES) m/e 299.1 (M + H)+.
【０１８８】 d) 2-(2-フェノキシ-4-メトキシ)フェニルブタン酸メチル パー（Parr）水素化容器に2-(2-フェノキシ-4-メトキシ)フェニルブタ-2-エン
酸メチル (0.12 g, 0.39 ミリモル)、 10% Pd/C (50 mg)およびMeOH (50 mL)を 充填し、混合物を水素雰囲気下、50 psiにて振盪した。１８時間後、ろ過により
触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を透明油状物として得た(0.0
9 g)。 MS (ES) m/e 300.9 (M + H)+.
【０１８９】 e) 2-(2-フェノキシ-4-ヒドロキシ)フェニルブタン酸メチル 2-(2-フェノキシ-4-メトキシ)フェニルブタン酸メチル (0.09 g, 0.30 ミリモ
ル)のCH2Cl2 (2 mL)中溶液をBBr3 (1.0M in CH2Cl2, 1.50 mL, 1.50 ミリモル) に0 ーCにて添加した。0 ーCにて１時間後、MeOH (2 mL)の滴下によって反応物を クエンチした。減圧下で溶媒を除去し、残渣をMeOH (2x)から共沸させた。飽和N
aHCO3溶液を残渣に添加し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で
乾燥させ、濃縮して標題化合物を淡黄色油状物として得た(0.08 g)。さらに精製
することなく、該物質を次工程に使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 7.
6 Hz, 2 H), 6.54 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1 H),
5.45 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.32 (t, J = 7.
5 Hz, 2 H), 1.90 (m, 2 H).
【０１９０】調製例２５ 2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-エタノールの調製 a) 2-メチル-8-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチ
リジン 2-メチル-1,8-ナフチリジン (J. Chem. Soc. (C) 1966, 315; 5.13 g, 35.58
ミリモル)、10% Pd/C (1.14 g, 1.07 ミリモル)および無水EtOH (70 mL)の混合 物を３回の排気/H2 パージサイクルによって脱酸素化し、次いで、H2のバルーン
下で勢いよく攪拌した。１８．５時間後、混合物をセライトによってろ過し、ろ
過パッドを無水 EtOHおよびEtOAcで連続洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣を
EtOAcから再濃縮して、オフホワイトの固体が残った(5.25 g)。 上記の物質(5.25 g)、ジ-tert-ジカルボン酸ブチル (15.53 g, 71.16 ミリモ ル)およびCH2Cl2 (10 mL)の溶液をロータリー蒸発器上で濃縮して溶媒を除去し 、油状残渣を55 - 60℃に設定した油浴中、N2下で加熱した。４５時間後、反応 物を室温に冷却し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (40%
EtOAc/ヘキサン)に付した。 標題化合物を薄黄色の固体として得た(4.90 g, 55
%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.6 H
z, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.83
- 1.98 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H); MS (ES) m/e 249 (M + H)+.
【０１９１】 b) [8-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2
-イル]酢酸エチル ジイソプロピルアミン (7.24 mL, 55.3 ミリモル)の乾燥THF (50 mL)中溶液に
、n-BuLi (ヘキサン中2.5 M, 22 mL, 55.3 ミリモル)を0 ーCにて滴下した。１５
分後、該溶液を2-メチル-8-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-
1,8-ナフチリジン (4.9 g, 19.7 ミリモル)およびカルボン酸ジエチル(8.86 mL,
73.0 ミリモル)の乾燥THF (50 mL)中溶液に-78 ーCにて滴下した。３０分後、混
合物を飽和NH4Cl (100 mL)をクエンチし、室温に温め、EtOAc (3 x 200 mL)で抽
出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー (40% EtOAc/ヘキサン)に付して、標 題化合物を薄黄色の油状物として得た (5.72 g, 91%)。 MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
【０１９２】 c) 2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-エタノール [8-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2- イル]酢酸エチル(5.72 g, 17.85 ミリモルの乾燥THF (80 mL)中溶液に室温にて 、LiBH4 (2.0 M in THF, 10.7 mL, 21.42 ミリモル)を添加し、得られた混合物 を加熱還流した。１８時間後、混合物を0 ーCに冷却し、H2O (100 mL)で注意深く
クエンチした。１０分後、混合物をEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有
機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 上記の残渣(4.9 g)をCH2Cl2 (10 mL)中に濃縮した。これに室温にて、ジオキ サン中の4 N HCl(20 mL)を全て一度に添加した。４ 後、混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を1.0 N NaOHおよび飽和NaCl (100 mL)の1:1混合物中に溶解し、CH2C
l2 (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー (1:1 EtOAc/CHCl 3 中10% MeOH)に付して、標題化合物を黄色固体として得た(2.09 g, 66%)。 MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
【０１９３】調製例２６ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸メチルのエ ナンチオマーのHPLC分離 a) (S)-(-)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸メチル
および(R)-(+)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸メチ
ル 下記の条件を用いて（±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル
)ブタン酸メチルをそのエナンチオマーに分離した。 Daicel Chiralcel OJ（登録商標）カラム (21.2 x 250 mm)、ヘキサン移動相 中の20 % エタノール、流速12 mL/分、320 nmでのuv検出、 25 mg注入; (S)-(-)
-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸メチルに関するtR
= 14.5 分; (R)-(+)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン 酸メチルに関するtR = 17.2 分。
【０１９４】調製例２７ （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルのエナンチオマーの HPLC分離 a) (-)-4-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルおよび (+)-4-(4- メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル 下記の条件を用いて、（±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エ
チルをそのエナンチオマーに分離した。 Daicel Chiralcel OJ（登録商標）カラム(21.2 x 250 mm)、ヘキサン移動相中
の15 % エタノール、流速15 mL/分、254 nmでのuv検出、100 mg注入;(-)-4-(4- メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルに関するtR = 9.0 分; (+)-4-(4-
メトキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルに関するtR = 12.2 分。
【０１９５】調製例２８ （±）-3-(フラン-2-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルの調製 a) 3-(フラン-2-イル)アクリル酸メチル H2SO4 (0.5 mL, 9.39 ミリモル)を3-(2-フラニル)アクリル酸 (5.0 g, 36.2 ミリモル)のMeOH (30 mL)中溶液に添加した。反応物を２２時間加熱還流し、次 いで、ロータリー蒸発器上で濃縮した。残渣をH2O (100 mL)で希釈し、エーテル
(2 x 70 mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3 (30 mL)およびH2O (30 m
L)で連続洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびロータリー蒸発器上での濃縮により、標
題化合物を薄茶色の油状物として得た(4.86 g, 88%)。 TLC Rf (10% EtOAc/ヘキサン) 0.50; MS (ES) m/e 479.0 (3M + Na)+.
【０１９６】 b) （±）-3-(フラン-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸メチル TMEDA (2.18 mL, 14.47 ミリモル)をCuI (2.51 g, 13.16 ミリモル)のTHF (35
mL)中混合物にアルゴン下、室温にてゆっくりと添加した。室温にて１０分後、
反応混合物を-78℃に冷却し、塩化4-メトキシベンジルマグネシウムのTHF中溶液
(0.5 M, 26.32 mL, 13.16 ミリモル)をゆっくり添加した。反応物を１５分間攪 拌し、次いで、TMSCl (4.17 mL, 32.89 ミリモル)および3-(フラン-2-イル)アク
リル酸メチル (1.0 g, 6.58 ミリモル)のTHF (20 mL)中溶液を注入し、温度を-3
0℃に上昇させた。１８時間後、飽和NH4Cl/NH4OH (30 mL)で反応物をクエンチし
、周囲の温度になるまで攪拌し続けた。H2O (20 mL)を添加し、混合物をエーテ ル(2 x 70 mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O (2 x 50 mL)で洗浄し、乾燥さ
せた(Na2SO4)。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー (8 % EtOAc/ヘキサン
)により、標題化合物を透明油状物として得た(0.85 g, 93%)。 TLC Rf (8 % EtOAc/ヘキサン) 0.38; MS (ES) m/e 297 (M + Na)+.
【０１９７】 c) （±）-3-(フラン-2-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチル （±）-3-(フラン-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸メチル(0.82 g,
2.99 ミリモル)のCH2Cl2 (10 mL)中溶液をBBr3のCH2Cl2 (1.0 M, 11.97 mL, 11.
97 ミリモル)中溶液にアルゴン下、0℃にて滴下した。３０分後、反応物をMeOH
(5 mL)でクエンチした。溶液を１０分間攪拌し、次いで、ロータリー蒸発器上で
濃縮した。残渣をEtOAc (50 mL)と5% NaHCO3 (30 mL)の間に分配した。層を分離
し、有機層をH2O (20 mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮およびシリカゲ ルクロマトグラフィー (40% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を薄い黄緑色 がかった残渣として得た(0.12 g, 15%)。 TLC Rf (50% EtOAc/ヘキサン) 0.36; MS (ES) m/e 542.8 (2M + Na)+.
【０１９８】調製例２９ （±）-3-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール-2-イル]-4-(4-ヒドロキ シフェニル)ブタン酸塩の調製 a) 1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール イミダゾール (1.63 g, 24 ミリモル)のCH2Cl2 (100 mL)中溶液に、Et3N (3.3
5 mL, 24 ミリモル)、次いで塩化ジメチルアミノスルホニル(2.15 mL, 20 ミリ モル)を室温にて添加した。２４時間後、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc (200
mL)中に溶解し、シリカゲルのパッドによってろ過した。ろ液を濃縮して、標題 化合物を白色固体として得た(2.89 g, 82%)。MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
【０１９９】 b) 2-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾ
ール-2-イル]エタノン 2-ブロモチアゾールの代わりに1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール (
410 mg, 2.34 ミリモル)を用いる以外は調製例 16 (a)の手順にしたがって、シ リカゲルクロマトグラフィー (35% EtOAc/ヘキサン)後に標題化合物を白色固体 として調製した(364 mg, 47%)。MS (ES) m/e 400 (M + H)+.
【０２００】 c) （±）-4-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-[1-(ジメチルアミノスルホニル) イミダゾール-2-イル]クロトン酸エチル 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(チアゾール-2-イル)エタノンの代わりに
2-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール
-2-イル]エタノン (564 mg, 1.41 ミリモル)を用いる以外は調製例 16 (b)の手 順にしたがって、シリカゲルクロマトグラフィー (35% EtOAc/ヘキサン)後に標 題化合物をオレンジ色の油状物として調製した (オレフィン異性体の混合物589
mg, 89%)。MS (ES) m/e 470 (M + H)+.
【０２０１】 d) （±）-3-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール-2-イル]-4-(4-ヒド
ロキシフェニル)ブタン酸エチル （±）-4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)クロトン酸 エチルの代わりに（±）-4-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-[1-(ジメチルアミノ
スルホニル)イミダゾール-2-イル]クロトン酸エチル(589 mg, 1.25 ミリモル)を
用いる以外は調製例 16 (c)の手順にしたがって、標題化合物を白色固体として 調製した(436 mg, 91%)。MS (ES) m/e 382 (M + H)+.
【０２０２】調製例３０ （±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸エチ ルの調製 a) 1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン 2-ブロモチアゾールの代わりにベンゾチアゾール (0.26 mL, 2.34 ミリモル) を用いる以外は調製例 16 (a)の手順にしたがって、ヘキサンでのトリチュレー ト後に標題化合物を淡黄色固体として得た(570 mg, 81%)。 MS (ES) m/e 360 (M + H)+.
【０２０３】 b) （±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)クロ トン酸エチル 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(チアゾール-2-イル)エタノンの代わりに
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン(570 mg,
1.59 ミリモル)を用いる以外は調製例 16 (b)の手順にしたがって、標題化合物
をオレフィン異性体の混合物として調製した。さらに精製することなく、粗生産
物を使用した。
【０２０４】 c) （±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブタ ン酸エチル 1:1 EtOH/EtOAc (20 mL)中の10% Pd/C (1.00 g)を用いて、（±）-3-(ベンゾ チアゾール-2-イル)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)クロトン酸エチル (1.59 ミ
リモル, 粗生産物)を５時間水素化した(50 psi H2)。混合物をセライトのパッド
によってろ過し、ろ液を濃縮した。さらに精製することなく、粗残渣を使用した
。
【０２０５】 d) （±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸 エチル （±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブタン 酸エチル(1.59 ミリモル, 粗生産物)のEtSH (1.95 mL)中溶液に室温にて、BF3
OEt2 (1.95 mL)を添加した。４８時間後、さらに BF3 OEt2 (1.95 mL)を添加し
た。さらに１８時間後、混合物を 0 ーCに冷却し、飽和NaHCO3で 注意深くクエン
チした。得られた混合物をCH2Cl2 (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機層を M
gSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30% EtO
Ac/ヘキサン)に付して標題化合物を泡沫として得た。 (391 mg, ３段階にわたっ
て72%)。MS (ES) m/e 342 (M + H)+.
【０２０６】調製例３１ （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸エ チルの調製 a) 2-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エタノン 2-ブロモチアゾールの代わりに4-メチルチアゾール (0.21 mL, 2.34 ミリモル
)を用いる以外は調製例 16 (a)の手順にしたがって、シリカゲルクロマトグラフ
ィー (15% EtOAc/ヘキサン)後に標題化合物を淡黄色固体として調製した(303 mg
, 48%)。MS (ES) m/e 324 (M + H)+.
【０２０７】 b) （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)ク ロトン酸エチル 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(チアゾール-2-イル)エタノンの代わりに
2-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エタノン(300 m
g, 0.93 ミリモル)を用いる以外は調製例16 (b)の手順にしたがって、標題化合 物をオレフィン異性体の混合物として調製した。さらに精製することなく、粗生
産物を使用した。
【０２０８】 c) （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブ タン酸エチル （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)クロ
トン酸エチル(0.93 ミリモル, 粗生産物)をMeOH (10 mL)中に溶解し、マグネシ ウムくず(113 mg, 4.65 ミリモル)を室温で添加した。１８時間後、混合物を10% HCl (75 mL)中に注ぎ入れ、CH2Cl2 (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を
MgSO4で乾燥させ、濃縮した。さらに精製することなく、残渣を次工程において 使用した。
【０２０９】 d) （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン 酸エチル （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)ブタ ン酸エチル(0.93 ミリモル, 粗生産物)のEtSH (10 mL)中溶液に、室温にてBF3
OEt2 (2.29 mL)を添加した。２４時間後、さらにBF3 OEt2 (1.00 mL)を添加し た。７２時間後、混合物を0 ーCに冷却し、飽和NaHCO3で注意深くクエンチした。
得られた混合物をCH2Cl2 (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾 燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキ サン)に付して、標題化合物を白色固体として得た (216 mg, ３段階にわたり80%
)。 MS (ES) m/e 292 (M + H)+.
【０２１０】調製例３２ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)1,3-オキ サゾール-2-イル]ブタン酸メチルの調製 a) 4-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリルオキシ)ベンゼン 4-ブロモフェノール (2.00 g, 11.56 ミリモル)の乾燥DMF (20 mL) 中溶液に 室温にて、イミダゾール (1.57 g, 23.12 ミリモル)、次いで、塩化トリイソプ ロピルシリル(3.71 mL, 17.34 ミリモル)を添加した。４時間後、混合物をH2O (
50 mL)で希釈し、ヘキサン (3 x 75 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で 乾燥させ、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得(4.00 g, 100%)、精製す
ることなくそれを使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 6 Hz, 2
H), 1.22 (m, 3 H), 1.09 (m, 18 H).
【０２１１】 b) （±）-3-カルボキシ-4-[4-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル]ブタ
ン酸メチル 4-ブロモアニソールの代わりに4-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリルオキシ) ベンゼン (2.19 g, 6.66 ミリモル)を用いる以外は調製例 15 (b)の手順にした がって、標題化合物を透明油状物として調製した(2.24 g, ２段階にわたり85%) 。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 6 Hz, 2
H), 3.62 (s, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 1.21 (m
, 3H), 1.09 (m, 18H).
【０２１２】 c) （±）-N-[2-[4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ベンジル]-3-(カルボメト
キシ)プロピオニル]セリンベンジルエステル （±）-3-カルボキシ-4-[4-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル]ブタン
酸メチル (1.00 g , 2.53 ミリモル)の乾燥DMF (10 mL)中溶液に室温にて、セリ
ンベンジルエステル塩酸塩 (704 mg, 3.04 ミリモル)、HOBt (411 mg, 3.04 ミ リモル)、Et3N (1.06 mL, 7.60 ミリモル)およびEDC (583 mg, 3.04 ミリモル) を添加した。１８時間後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー(80% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を淡黄色油状物として得た
(834 mg, 58%)。MS (ES) m/e 572 (M + H)+.
【０２１３】 d) （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾリン-2-イル]-4-[4
-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル]ブタン酸メチル （±）-N-[2-[4-(トリイソプロピルシリルオキシ)ベンジル]-3-(カルボメトキ
シ)プロピオニル]セリンベンジルエステル(834 mg, 1.46 ミリモル)の乾燥THF (
10 mL)中溶液にバージェス（Burgess）試薬(417 mg, 1.75 ミリモル)を添加し、 次いで、混合物を加熱還流した。２時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した 。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(35% EtOAc/ヘキサン)に付して、標
題化合物を透明油状物として得た(633 mg, 78%)。MS (ES) m/e 554 (M + H)+.
【０２１４】 e) （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4
-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル]ブタン酸メチル （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾリン-2-イル]-4-[4-(
トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル]ブタン酸メチル (633 mg, 1.14 ミリ モル)のCH2Cl2 (6 mL)中溶液に0 ーCにて、DBU (0.19 mL, 1.25 ミリモル)、次い
でブロモトリクロロメタン (0.12 mL, 1.25 ミリモル)を添加した。浴を加温し て混合物を室温に温めた。１８時間後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上
のクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を透明油状物
として得た(427 mg, 68%)。MS (ES) m/e 552 (M + H)+.
【０２１５】 f) （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-(4
-ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチル （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-(
トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル]ブタン酸メチル(427 mg, 0.77 ミリモ
ル)の乾燥THF (5 mL)中溶液に0 ーCにて、TBAFのTHF中溶液(1.0 M, 1.16 mL, 1.1
6 ミリモル)を添加した。２時間後、混合物を飽和NH4Cl (10 mL)で希釈し、CH2C
l2 (3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残 渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化
合物をオフホワイトの泡沫として得た(268 mg, 88%)。 MS (ES) m/e 396 (M + H)+.
【０２１６】調製例３３ （±）-3-[4-カルボキシ-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルアミ ノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル a) （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4
-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.27 mL, 1.36 ミリモル) を、（±）-3-[
4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-(4-ヒドロキシフ ェニル)ブタン酸メチル (268 mg, 0.68 ミリモル)、 2-[(6-メチルアミノ)ピリ ジン-2-イル)]エタノール (207 mg, 1.36 ミリモル)およびトリフェニルホスフ ィン (357 mg, 1.36 ミリモル)の０℃での無水ＴＨＦ (4 mL) 中溶液に添加した
。浴槽を加温して、混合物を室温に加温した。１８時間後、混合物を濃縮し、残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（50% EtOAc/トルエン) に付し、無色油
の標題化合物 (284 mg, 79%) を得た： MS (ES) m/e 530 (M + H)+。
【０２１７】 b) （±）-3-[4-カルボキシ-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルア
ミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[
2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル (
234 mg, 0.44 ミリモル) および10% Pd/C (100 mg) のEtOH (5 mL) 中混合物を 脱酸素化し(3 x 真空/N2), 次いでH2 (バルーン圧）下で激しく攪拌した。４時 間後、混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して標題化合物 (165 mg,
85%) を白色泡沫体として得た： MS (ES) m/e 440 (M + H)+。
【０２１８】調製例３４ メチル（±）-3-(4-ヒドロキシベンジル)ペント-4-イノエートの調製 a) （±）-3-ホルミル-4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸メチル （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-カルボキシブタン酸メチル (調製例15の記
載に従って調製、0.45 g, 1.80 ミリモル) のCH2Cl2 (10 mL) 中溶液に、塩化オ
キサリル(0.24 mL, 2.75 ミリモル) および DMF (１滴）を加えた。１.５時間後
、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２ｘ）から共沸混合させた。粗酸ク
ロリドをアセトン (2 mL) に溶かし、その溶液を(Ph3P)2CuBH4 (1.14 g, 1.89 ミリモル) および Ph3P (0.99 g, 3.78 ミリモル) のアセトン (4 mL) 中速やか
に攪拌している懸濁液に滴下した。室温で１時間経過した後、反応混合物をセラ
イトを介して濾過し、濾過パッドをさらに酢酸エチルでリンスした。シリカゲル
上のラジアルクロマトグラフィー (6 mm プレート, 20% EtOAc/ヘキサン) に付 し、標題化合物 (0.25 g) を無色油として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
9.79 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.7
9 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.10 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.38 (dd, J = 1
6.8, 5.1 Hz, 1 H).
【０２１９】 b) メチル （±）-3-(4-メトキシベンジル)ペント-4-イノエート （±）-3-ホルミル-4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸メチル (0.14 g, 0.61 ミリモル) の乾燥メタノール（5 mL) の溶液に K2CO3 (0.17 g, 1.21 ミリモル ）を加え、つづいてジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート (0.13 g
, 0.67 ミリモル) のメタノール (5 mL) 中溶液に滴下した。室温で１８時間経 過した後、反応物を飽和NaHCO3 に注ぎ、Et2O で抽出した。合した有機抽出液を
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、無色油を得た 。シリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー（2 mm プレート, 20% EtOAc/ヘ キサン) に付し、標題化合物 (0.06 g) を無色油として得た: 1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H),. 3.87 (
s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.56 (d, 6.7 Hz, 2
H), 2.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２２０】 c) メチル （±）-3-(4-ヒドロキシベンジル)ペント-4-イノエート BBr3 の０℃でのCH2Cl2 中溶液（1.0 M, 0.85 mL, 0.85 ミリモル) に、メチ ル（±）-3-(4-メトキシベンジル)ペント-4-イノエート (66 mg, 0.28 ミリモル
) のCH2Cl2 (0.60 mL) 中溶液を加えた。０℃で３時間経過した後、反応物にメ タノール（１ｍＬ）を注意して添加することでクエンチした。減圧下で溶媒を除
去し、残渣をメタノール（２ｘ）より共沸混合に付した。飽和炭酸水素ナトリウ
ムを該残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、透明なフィル
ム状物を得た。シリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー (2 mm プレート, 2
0% EtOAc/ヘキサン) に付して標題化合物 (25 mg) を無色フィルムとして得た：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.5
Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.
45 (m, 2 H), 2.11 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。
【０２２１】調製例３５ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(フェニルエチル)ブタン酸メチルの調製 a) （±）-2-(4-メトキシベンジル)-4-フェニルブタン酸 反応フラスコにジイソプロピルアミン (1.0 ミリモル, 7.5 ミリモル), NaH (
鉱油中６０％, 0.33 g, 8.5 ミリモル）およびＴＨＦ（40 ミリモル）を入れた 。その攪拌混合物に、フェニル酪酸（1.23 g, 7.5 ミリモル) のＴＨＦ（10 ミ リモル) 中溶液を５分間にわたって加えた。混合物を還流温度にまで１０分間加
熱して水素の発生を完了させた。反応物を１０℃に冷却し、n-ＢuＬi (ヘキサン
中２.５Ｍ、３.０ミリモル、７.５ミリモル）を加えた。その温度で１５分経過 した後、混合物を３０℃に１５分間加熱した。その混濁溶液を０℃に冷却し、塩
化４-メトキシベンジル（１.２ｇ、７.５ミリモル）を１０分間にわたって加え た。その温度で２０分経過した後、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応物に水
（５０ｍＬ）を加えながら、その反応物を１５℃にまたはそれ以下に保持した。
混合物を真空下で部分的に濃縮し、水で希釈し、エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽
出した。水層を６Ｎ塩酸でコンゴレッドにまで酸性化し、エチルエーテル（３ｘ
３０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮して標題化合物（１.６ｇ、５６％）を黄色油として得た： TLC Rf (１
％ MeOH/CH2Cl2) 0.37。
【０２２２】 b) （±）-1-ジアゾ-4-(4-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチル)-2-ブタノ
ン （±）-2-(4-メトキシベンジル)-4-フェニルブタン酸 (1.5 g, 5.26 ミリモル
) の CH2Cl2 (30 mL) 中溶液を塩化オキサリル (0.92 mL, 10.5 ミリモル）と反
応させた。反応物を室温で一夜攪拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をエチル
エーテルに溶かし、トリエチルアミンを加え、つづいて過剰量のジアゾメタン（
1-メチル-3-ニトロ-1-ニトログアニジンおよびNaOHより形成）を加えた。反応物
を室温で一夜攪拌し、ついで真空下で濃縮して、標題化合物 (1.5 g, 94%) を黄
色油として得た： MS (ES) m/e 309 (M + H)+。
【０２２３】 c) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチル)ブタン酸メチル 安息香酸銀 (0.9 g、 3.9 ミリモル) の Et3N (8 mL, 55.6 mL) 中溶液を、（
±）-1-ジアゾ-4-(4-メトキシフェニル)-3-(フェニルエチル)-2-ブタノン (0.3
g, 0.97 ミリモル) の室温での MeOH (20 mL) 中溶液に添加した。気体の発生が
観察され、反応物が黒色になった。３０分経過後、反応物を還流温度にまで加熱
した。還流温度で１時間経過した後、反応物を室温に冷却し、セライトを介して
濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、乾燥シリカゲ
ルカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー (5% EtOAc/ヘキサン) に 付して標題化合物 (0.1 g, 57%) を明黄色油として得た： TLC Rf (5% EtOAc/ヘ
キサン) 0.63。
【０２２４】 d) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(フェニルエチル)ブタン酸メチル 三臭化ホウ素 (ジクロロメタン中１.０Ｍ、4.8 mL, 4.8 ミリモル) を（±）-
4-(4-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチル)ブタン酸メチル (1.0 g, 3.21 ミリモル) のアルゴン下、０℃でのCH2Cl2 (10 mL) 中溶液に加えた。１時間後 、反応物を無水メタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。トルエン（数回）
から再結晶し、つづいて高真空下で乾燥させて標題化合物 (0.7 g, 73% )を油状
物として得た： TLC Rf (15% EtOAc/ヘキサン) 0.26。
【０２２５】調製例３６ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ベンジルブタン酸メチルの調製 a) （±）-2-(4-メトキシベンジル)-3-フェニルプロピオン酸 フェニル酪酸の代わりにフェニルプロピオン酸を用いることを除き、調製例３
５（ａ）の操作に従って、標題化合物（６０％）を黄色油として得た： TLC Rf
(1% MeOH/CH2Cl2) 0.38。
【０２２６】 b) （±）-1-ジアゾ-3-(4-メトキシフェニル)-3-(ベンジル)-2-ブタノン （±）-2-(4-メトキシベンジル)-3-フェニルプロピオン酸を（±）-2-(4-メト
キシベンジル)-4-フェニルブタン酸の代わりに用いることを除き、調製例３５（
ｂ）の操作に従って、標題化合物（100%) を黄色油として得た： MS (ES) m/e 2
89 (M + H)+。
【０２２７】 c) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルブタン酸メチル （±）-1-ジアゾ-3-(4-メトキシフェニル)-3-(ベンジル)-2-ブタノンを（± ）-1-ジアゾ-4-(4-メトキシフェニル)-3-(フェニルエチル)-2-ブタノンの代わり
に用いることを除き、調製例３５（ｃ）の操作に従って、標題化合物 (80%)をわ
ずかに黄色の泡沫体として調製した： TLC Rf (5% EtOAc/ヘキサン) 0.33。
【０２２８】 d) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ベンジルブタン酸メチル （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルブタン酸メチルを（±）-4-(4-メ
トキシフェニル)-3-(2-フェニルエチル)ブタン酸メチルの代わりに用いることを
除き、調製例３５（ｄ）の操作に従って、標題化合物 (24%)を調製した： TLC R f (20% EtOAc/ヘキサン) 0.33。
【０２２９】調製例３７ （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-シクロプロピルブタン酸メチルの調製 a) （±）-2-(4-メトキシベンジル)-2-シクロプロピル酢酸 シクロプロピル酢酸をフェニル酪酸の代わりに用いることを除き、調製例３５
（ａ）の操作に従って、標題化合物 (60%) を黄色油として得た： TLC Rf (10%
MeOH/CH2Cl2) 0.42。
【０２３０】 b) （±）-1-ジアゾ-3-(4-メトキシフェニル)-3-シクロプロピル-2-ブタノン （±）-2-(4-メトキシベンジル)-2-シクロプロピル酢酸を（±）-2-(4-メトキ
シベンジル)-4-フェニルブタン酸の代わりに用いることを除き、調製例３５（ｂ
）の操作に従って、標題化合物 (100%) を黄色油として調製した： MS (ES) m/e
245 (M + H)+。
【０２３１】 c) （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-シクロプロピルブタン酸メチル （±）-1-ジアゾ-3-(4-メトキシフェニル)-3-シクロプロピル-2-ブタノンを（
±）-1-ジアゾ-4-(4-メトキシフェニル)-3-(フェニルエチル)-2-ブタノンの代わ
りに用いることを除き、調製例３５（ｃ）の操作に従って、標題化合物 (60%) をわずかに黄色のフィルム状物として調製した： TLC Rf (10% EtOAc/ヘキサン)
0.21。
【０２３２】 d) （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-シクロプロピルブタン酸メチル （±）-4-(4-メトキシフェニル)-3-シクロプロピルブタン酸メチルを（±）-
4-(4-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチル)ブタン酸メチルの代わりに用い ることを除き、調製例３５（ｄ）の操作に従って、標題化合物 (20%) をわずか に黄色のフィルム状物として調製した： TLC Rf (10% EtOAc/ヘキサン) 0.11。
【０２３３】調製例３８ 4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-3-ブテン酸エチルの調製 a) 4-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-3-ブテン酸エチル NaH (鉱油中60%、 2.1 g, 54 ミリモル) のトルエン (40 mL) 中懸濁液に、ト
ルエン（５０ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル (11.1 g, 49.4 ミリモル) を 添加した。反応物を室温で２０分間攪拌し、ついで4-メトキシフェニルアセトン
(7.4 g, 44.9 ミリモル) のトルエン (40 mL) 中溶液を滴下した。反応物を還 流温度で５時間加熱し、次いで濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー (5% EtOAc/ヘキサン) に付し、標題化合物 (1.0 g) を無色油として得
た： TLC Rf (5% EtOAc/ヘキサン) 0.23。
【０２３４】 b) 4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-3-ブテン酸エチル 4-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-3-ブテン酸エチルを（±）-4-(4-メトキシ
フェニル)-3-(2-フェニルエチル)ブタン酸メチルの代わりに用いることを除き、
調製例３５（ｄ）の操作に従って、標題化合物 (34%) を無色油として調製した ： TLC Rf (10% EtOAc/ヘキサン) 0.13。 以下の実施例は、上記した調製例に記載される中間体の化合物から本発明の生
物学的に活性な化合物を製造する方法を説明するものである。
【０２３５】 （実施例）実施例１ （±）-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェ ニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-フェニル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピ
ルオキシ]フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.44 mL, 2.25ミリモル)を４５秒にわたっ て（±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(426.5 mg, 1.5
ミリモル)、2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(378.5
mg, 2.25ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(590.2 mg, 2.25ミリモル)の 無水DMF（22.5 mL）中溶液にアルゴン下0℃にて添加した。黄色溶液を0℃にて10
分間維持し、次いで、室温まで加温した。２３時間後、反応溶液を濃縮し、残渣
をキシレン(2x)から再濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配: EtOAc 、次いで5% MeOH/CHCl3)により標題化合物を黄色油状物として得た(445.7 mg, 6
8%)。 TLC Rf (5% MeOH/CHCl3) 0.41; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 6
.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.05 - 7.35 (m, 5 H), 6.85 - 7.05 (m, 1 H), 6.94 (d, J
= 8.6 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.62 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1
H), 6.48 - 6.59 (m, 1 H), 3.90 - 4.10 (m, 4 H), 3.50 (q, J = 6.5 Hz, 2
H), 3.25 - 3.45 (m, 1 H), 2.85 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.50 - 2.72 (m, 2 H
), 2.05 - 2.22 (m, 2 H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/e 435.1 (
M + H)+.
【０２３６】 b) （±）-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ] フェニル]ブタン酸エチル （±）-3-フェニル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオ
キシ]フェニル]ブタン酸エチル(445.7 mg, 1.03ミリモル)、シクロヘキセン(1 m
L, 10ミリモル)、10% Pd/C(110 mg, 0.10ミリモル)およびイソプロパノール(10
mL)の混合物をアルゴン下で加熱還流した。３時間後、さらにPd/C(110 mg)を添 加した。混合物をさらに２０．５時間、加熱還流し、次いで、セライト（登録商
標）により熱ろ過した。ろ過パッドを1:1 MeOH/CHCl3で洗浄し、合わせたろ液を
濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラ
フィー(5% MeOH/CHCl3)に付して、標題化合物を無色油状物として得た(332.5 mg
, 77%)。 TLC Rf (5% MeOH/CHCl3) 0.43; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 8.12 (m,
1 H), 7.32 - 7.45 (m, 1 H), 7.06 - 7.32 (m, 5 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz,
2 H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.50 - 6.60 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 8.4
Hz, 1 H), 4.65 - 4.82 (m, 1 H), 3.88 - 4.10 (m, 4 H), 3.48 (q, J = 6.4 H
z, 2 H), 3.28 - 3.45 (m, 1 H), 2.84 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.50 - 2.62 (m
, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 2 H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/e 41
9.1 (M + H)+.
【０２３７】 c) （±）-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ] フェニル]ブタン酸 （±）-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フ ェニル]ブタン酸エチル(332.5 mg, 0.79ミリモル)、 1.0 N LiOH(1.2 mL, 1.2ミ
リモル)、THF(4 mL)およびH2O(2.8 mL)の混合物を室温で４時間攪拌し、次いで 、45 - 50℃に設定した油浴中で加温した。１７．５時間後、得られた均質のほ とんど無色の溶液を室温まで冷却し、Et2O (2 x 8 mL)で抽出した。Et2O層を捨 てた。水層を真空下で穏かに温めながら攪拌して、残りの有機溶媒を除去し、次
いで、ろ過した。1.0 N HClでpHを5.5 - 6.0にゆっくり、注意深く調整する間、
得られた水溶液を室温で攪拌した。混合物を０．５時間攪拌し、次いで、固体を
吸引ろ過によって収集し、多量のH2Oで洗浄した。高真空中60℃で乾燥させるこ とにより、標題化合物をガラス状の固体として得た(232.3 mg, 74%)。 HPLC (Hamilton PRP-1（登録商標）, 0.1% TFA を含有する35% CH3CN/H2O) K' =
2.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 - 7.95 (m, 1 H), 7.48 (app t, 1 H)
, 7.07 - 7.27 (m, 5 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz,
2 H), 6.50 - 6.70 (m, 2 H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 6.7
Hz, 2 H), 3.20 - 3.40 (m, 1 H, 残存する溶媒シグナルによって隠される), 2.
87 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1 H), 2.48 -
2.70 (m, 2 H), 1.98 - 2.11 (m, 2 H); MS (ES) m/e 391.0 (M + H)+. 分析
C24H26N2O3 0.33 H2Oに関する計算値: C, 72.72; H, 6.78; N, 7.07. 実測
値: C, 72.68; H, 6.69; N, 6.96.
【０２３８】実施例２ （±）-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ] フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エト
キシ]フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.44 mL, 2.25ミリモル)を２分にわたって （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(427 mg, 1.5 ミ リモル)、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール(343 mg, 2.25ミリモル)およ
びトリフェニルホスフィン(590 mg, 2.25ミリモル)の無水THF (22.5 mL)中溶液 にN2下0℃にて添加した。黄色溶液を 0℃で１０分間維持し、次いで、室温に加 温した。２４時間後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー (4:1 Et2O/ヘキサン)に付した。標題化合物を無色油状物として得た(479.5
mg, 76%)。 TLC Rf (4:1 Et2O/ヘキサン) 0.50; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.38 (app t
, 1 H), 7.07 - 7.30 (m, 5 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.
6 Hz, 2 H), 6.54 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.42 -
4.58 (m, 1 H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.
25 - 3.42 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.89 (d, J = 5.3 Hz, 3 H)
, 2.74 - 2.92 (m, 2 H), 2.50 - 2.72 (m, 2 H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/e 419.1 (M + H)+.
【０２３９】 b) （±）-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキ
シ]フェニル]ブタン酸 1.0 N NaOH(1.15 mL, 1.15ミリモル)を冷却した(15℃)（±）-3-フェニル-4-[
4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチ ル (479.5 mg, 1.15ミリモル)のジオキサン(4.6 mL)中溶液に滴下した。得られ た混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、40℃に設定した油浴中で加温した
。２４時間後、反応物を室温に冷却し、３日間攪拌し、次いでH2O (3.4 mL)で希
釈し、Et2O (3 x 5 mL)で抽出した。Et2O層を捨てた。固体沈殿物は水層から分 離したので、1.0 N NaOH (1.0 mL)、ジオキサン(5 mL)およびEt2O (10 mL)を添 加して均質溶液を得た。1.0 N HClを用いてpHを5.5 - 6.0に調整し、次いで、有
機溶媒をロータリー蒸発器（rotavap）上で除去した。水層をデカントしてゴム 状沈殿物を分離し、沈殿物を真空中で十分に乾燥させた。残渣をCH3CNから再結 晶化し、固体を真空中、60℃にて数日間乾燥させて、標題化合物を白色の結晶性
固体として得た(331.0 mg, 74%)。 HPLC (Hamilton PRP-1（登録商標）, 0.1% TFA を含有する35% CH3CN/H2O) K' =
2.9; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 - 7.40 (m, 6 H), 6.95 (d, J = 8.
4 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.30 -
6.50 (m, 1 H), 6.26 (d, J = 8.3 Hz, 1 ), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.1
2 - 3.30 (m, 1 H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.60 - 2.90 (m, 2 H), 2.73
(d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.40 - 2.60 (m, 2 H, 残存する溶媒シグナルによって
部分的に隠される); MS (ES) m/e 391.2 (M + H)+. 分析 C24H26N2O3に関する
計算値: C, 73.82; H, 6.71; N, 7.17. 実測値: C, 73.43; H, 6.72; N, 7.4
0.
【０２４０】実施例３ （±）-3-フェニル-4-[4-[[2-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-エチルアミノ]カルボ ニル]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-フェニル-4-[4-[[2-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-エチルアミノ]カ
ルボニル]フェニル]ブタン酸エチル （±）-(4-カルボキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(312 mg, 1.0ミリ
モル)、2-[(2-アミノ-1-エチル)アミノ]ピリジン二塩酸塩(252 mg, 1.2ミリモル
)およびHOBt(162 mg, 1.2ミリモル)のCH3CN(5 mL)中懸濁液に、(i-Pr)2NEt(0.87
mL, 5.0ミリモル)、次いでEDC(230 mg, 1.2ミリモル)を添加した。１時間後、 混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(5% MeOH in 1:1
CHCl3/EtOAc)に付して、標題化合物を茶色がかった泡沫として得た (380 mg, 88
%)。 MS (ES) m/e 432 (M + H)+.
【０２４１】 b) （±）-3-フェニル-4-[4-[[2-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-エチルアミノ]カ
ルボニル]フェニル]ブタン酸 （±）-3-フェニル-4-[4-[[2-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-エチルアミノ]カル
ボニル]フェニル]ブタン酸エチル(380 mg, 0.88ミリモル)の 1:1 THF/H2O(5 mL)
中溶液に、1.0 N LiOH(1.3 mL, 1.3ミリモル)を添加した。２４時間後、混合物 を濃縮してTHFを除去した。得られた水溶液を0 ーCに冷却し、10% HClを用いてpH
6に酸性化した。ろ過によって沈殿物を収集し、真空乾燥させて、標題化合物を
白色固体として得た(213 mg, 60%)。 MS (ES) m/e 404 (M + H)+. 分析 C24H25N3O3 ・0.25 H2Oに関する計算値:
C, 70.66; H, 6.30; N, 10.30. 実測値: C, 70.92; H, 6.44; N, 10.14.
【０２４２】実施例４ （±）-3-フェニル-3-[4-[4-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-ブチル]フェニルアミ ノ]プロパン酸の調製 a) 1-ブロモ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン 4-(4-ニトロフェニル)-1-ブタノール(1.0 g, 5.12ミリモル)の乾燥THF(10 mL)
中溶液に、PPh3(1.61 g, 6.14ミリモル)およびCBr4(2.04 g, 6.14ミリモル)を添
加した。４時間後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー(10% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た(1.2
2 g, 92%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 6.5 H
z, 2 H), 3.48 (t, 2H), 2.80 (t, 2 H), 1.9 (m, 4 H).
【０２４３】 b) 1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(ピリジン-2-イル)アミノ]-4-(4-ニト ロフェニル)ブタン NaH(170 mg, 4.25ミリモル)の乾燥DMF(10 mL)中懸濁液に、0 ーCにて2-(tert- ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン(750 mg, 3.86ミリモル)を添加した。５分 後、混合物を室温に加温した。１５分後、混合物を0 ーCに冷却し、乾燥DMF(5 mL
)中の1-ブロモ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン(1.22 g, 4.73ミリモル)を添加した
。混合物を浴中で加温して室温まで温めた。１８時間後、混合物を濃縮した。残
渣をH2O(50 mL)中に溶解し、 EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をM
gSO4で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー(15% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た(1.2
5 g, 87%)。 MS (ES) m/e 372 (M + H)+
【０２４４】 c) 1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(ピリジン-2-イル)アミノ]-4-(4-アミ ノフェニル)ブタン 10% Pd/C(358 mg)の無水EtOH(15 mL)中懸濁液に、1-[N-(tert-ブトキシカルボ
ニル)-N-(ピリジン-2-イル)アミノ]-4-(4-ニトロフェニル)ブタン(1.25 g, 3.37
ミリモル)を添加した。混合物を脱酸素化し(3 x 排気/N2 パージサイクル)、次 いで、H2(50 psi)を充填した。２時間後、 H2を除去し、混合物をセライト（登 録商標）のパッドによってろ過した。ろ液を濃縮して標題化合物を黄色油状物と
して得(1.14 g, 99%)、精製しないで使用した。 MS (ES) m/e 342 (M + H)+.
【０２４５】 d) （±）-3-フェニル-3-[4-[4-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(ピリジン-2
-イル)アミノ]-1-ブチル]フェニルアミノ]プロパン酸tert-ブチル MgSO4(7.0 g)のCH2Cl2(20 mL)中懸濁液に、1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-
N-(ピリジン-2-イル)アミノ]-4-(4-アミノフェニル)ブタン(560 mg, 1.64ミリモ
ル)、次いでベンズアルデヒド(0.2 mL, 1.97ミリモル)を添加した。１８時間後 、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を乾燥THF(10 mL)中に溶解し、 -78 ー
Cに冷却した。該混合物に、BF3 OEt2(0.4 mL, 3.28ミリモル)を滴下した。１５
分後、THF中の亜鉛金属およびブロモ酢酸tert-ブチルから調製したレフォルマト
スキー試薬(Tetrahedron 1984, 40, 2781; 818 mg, 2.46ミリモル)を添加した。
浴を加温して混合物を５時間にわたって室温まで温めた。混合物をH2O(20 mL)で
希釈し、 EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ
過および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキ サン)に付して標題化合物を得た (350 mg, 不純)。MS (ES) m/e 546 (M + H)。 さらに精製することなく、これを次工程に用いた。
【０２４６】 e) （±）-3-フェニル-3-[4-[4-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-ブチル]フェニル アミノ]プロパン酸 （±）-3-フェニル-3-[4-[4-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(ピリジン-2- イル)アミノ]-1-ブチル]フェニルアミノ]プロパン酸tert-ブチル(350 mg, 不純)
を1:1 TFA/CH2Cl2(10 mL)中に溶解した。２時間後、混合物を濃縮した。残渣を
1.0 M NaOH(10 mL)中に溶解し、EtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。10% HClを用いて
水層をpH 6に調整した。ろ過によって固体を収集し、50 ーCにて１８時間、真空 中で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た(74 mg, 12%)。 MS (ES) m/e 390 (M + H)+. 分析 C24H27N3O2 0.50 H2Oに関する計算値: C
, 72.34; H, 7.08; N, 10.54. 実測値: C, 72.29; H, 6.92; N, 10.37.
【０２４７】実施例５ 4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 の調製 a) 4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン
酸メチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.3 mL, 1.4ミリモル)を 4-(4-ヒドロキシ フェニル)ブタン酸メチル(180 mg, 0.93ミリモル)、6-(メチルアミノ)-2-ピリジ
ルエタノール(212 mg, 1.4ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(367 mg, 1.
4ミリモル)の無水 THF(10 mL)中溶液に 0℃にて添加した。浴を加温して混合物 を室温まで温めた。２４時間後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマ
トグラフィー(Et2O)に付した。標題化合物を淡黄色の油状物として得た(160 mg,
52%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, 1 H), 7.05 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.8
2 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 4.51 (br s, 1 H), 4.28 (t, 2 H), 3.72 (t, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.06
(t, 2 H), 2.89 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 2.55 (t, 2 H), 2.30 (t, 2 H), 1.88
(m, 2 H).
【０２４８】 b) 4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン
酸 4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸
メチル(160 mg, 0.49ミリモル)の1:1 THF/H2O(1.5 mL)中溶液に、1.0 N LiOH(0.
58 mL, 0.58ミリモル)を添加した。５時間後、混合物を濃縮してTHFを除去した 。得られた水溶液を 0 ーCに冷却し、10% HClを用いてpH 6に調整した。標題化合
物をろ過により収集し、50 ーC にて１８時間、真空乾燥させた(94 mg, 61%)。 MS (ES) m/e 315 (M + H)+. 分析 C18H22N2O3に関する計算値: C, 68.77; H
, 7.05; N, 8.91. 実測値: C, 68.75; H, 7.06; N, 8.74.
【０２４９】実施例６ （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3- ビニルlブタン酸 の調製 a) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-ビニルブタン酸メチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.17 mL, 0.84ミリモル)を（±）-4-(4-ヒ ドロキシフェニル)-3-ビニルブタン酸メチル(92.5 mg, 0.42ミリモル)、6-(メチ
ルアミノ)-2-ピリジルエタノール(128 mg, 0.84ミリモル)およびトリフェニルホ
スフィン(220 mg, 0.84ミリモル)の無水THF(2 mL)中溶液に0℃にて添加した。浴
を加温して混合物を室温まで温めた。２４時間後、混合物を濃縮し、残渣をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー(3:1 Et2O/ヘキサン)に付した。標題化合物を淡 黄色の油状物として得た(100 mg, 67%)。 MS (ES) m/e 355 (M + H)+.
【０２５０】 b) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-ビニルブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-
3-ビニルブタン酸メチル(100 mg, 0.28ミリモル)の1:1 THF/H2O(1.5 mL)中溶液 に、1.0 N LiOH(0.34 mL, 0.34ミリモル)を添加した。１８時間後、10% HClを用
いて混合物を pH 6に調整し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層をM
gSO4で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣を HOAc(10 mL)から凍結乾燥して標題
化合物を黄色油状物として得た(50 mg, 52%)。 MS (ES) m/e 341 (M + H)+. 分析 C20H24N2O3 2.75 CH3CO2Hに関する計算値
: C, 60.58; H, 6.98; N, 5.54. 実測値: C, 60.55; H, 6.91; N, 5.47.
【０２５１】実施例７ （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3- (ピリジン-2-イル)ブタン酸の調製 a) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.12 mL, 0.62 ミリモル)を（±）-4-(4-ヒ
ドロキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸エチル (90 mg, 0.31 ミリモ ル)、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール (95 mg, 0.62 ミリモル)および トリフェニルホスフィン(163 mg, 0.62 ミリモル)の無水THF(2 mL)中溶液に 0℃
にて添加した。浴を加温して混合物を室温まで温めた。２４時間後、混合物を濃
縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(10%ヘキサン/Et2O)に付した。
標題化合物を無色油状物として得た(71 mg, 55%)。 MS (ES) m/e 420 (M + H)+ .
【０２５２】 b) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-
3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸エチル(71 mg, 0.17ミリモル)の1:1 THF/H2O(2 mL
)中溶液に、1.0 N LiOH(0.34 mL, 0.34ミリモル)を添加した。１８時間後、10%
HClを用いて混合物をpH 6に酸性化し、CHCl3(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた 有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマ トグラフィー(10% MeOH/CHCl3)に付して、標題化合物を黄色がかった泡沫として
得た。 MS (ES) m/e 392 (M + H)+. 分析 C23H25N3O3 0.75 H2Oに関する計算値: C,
68.21; H, 6.60; N, 10.38. 実測値: C, 68.50; H, 6.39; N, 10.24.
【０２５３】実施例８ （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3- (オキサゾール-2-イル)ブタン酸の調製 a) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸メチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.24 mL, 1.24ミリモル)を（±）-4-(4-ヒ ドロキシフェニル)-3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸メチル(163 mg, 0.62ミリ
モル)、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール(190 mg, 1.24ミリモル)および
トリフェニルホスフィン(325 mg, 1.24ミリモル)の無水THF(4 mL)中溶液に0℃に
て添加した。混合物を浴で加温して室温に温めた。２４時間後、混合物を濃縮し
、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50% EtOAc/CHCl3)に付した。標題 化合物をオレンジ色の油状物として得た(167 mg, 68%)。 MS (ES) m/e 396 (M
+ H)+
【０２５４】 b) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-
3-(オキサゾール-2-イル)ブタン酸メチル (167 mg, 0.42 ミリモル)の1:1 THF/H 2 O (4 mL)中溶液に、1.0 N LiOH (0.63 mL, 0.63 ミリモル)を添加した。１８時
間後、混合物をEt2O (2 x 2 mL)で洗浄した。水層を濃縮して残存するTHF/Et2O を除去し、次いで、10% HClを用いてpH 6に酸性化した。ろ過により標題化合物 を白色固体として収集し、50 ーCにて１８時間、真空乾燥させた。 MS (ES) m/e 382 (M + H)+. 分析 C21H23N3O4 0.50 H2Oに関する計算値: C
, 64.60; H, 6.20; N, 10.76. 実測値: C, 64.33; H, 6.12; N, 10.38.
【０２５５】実施例９ （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3- (チアゾール-2-イル)ブタン酸 の調製 a) )-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(
チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.21 mL, 1.06 ミリモル)を（±）-4-(4- ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル(155 mg, 0.53 ミ リモル)、 6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール (163 mg, 1.06 ミリモル) およびトリフェニルホスフィン (278 mg, 1.06 ミリモル)の無水THF (5 mL)中溶
液に0℃にて添加した。混合物を浴で加温して室温に温めた。２４時間後、混合 物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50% EtOAc/CHCl3)に付 した。生産物を含有するフラクションを濃縮し、再度、シリカゲル上のクロマト
グラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)に付した。生産物を含有した第２のクロマトグ
ラフィー由来のフラクションをさらに、分取TLC (60% EtOAc/ヘキサン)によって
精製した。標題化合物を油状物として得た(106 mg, 47%)。 MS (ES) m/e 426 (
M + H)+
【０２５６】 b) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-
3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル(106 mg, 0.25ミリモル)の1:1 THF/H2O(5
mL)中溶液に、1.0 N LiOH(0.37 mL, 0.37ミリモル)を添加した。１８時間後、
混合物を Et2O(2 x 5 mL)で抽出し、Et2O層を捨てた。水層を濃縮して残存する 有機溶媒を除去し、次いで、10% HClを用いてpH 6に酸性化した。混合物にCH3CN
(0.5 mL)を添加して全ての固体を溶解した。溶液をC18-結合/溶出クロマトグラ フィー(H2O, 次いで20% CH3CN/H2O)によって精製した。生産物を含有するフラク
ションを凍結乾燥させて、標題化合物を白色粉末として得た(53 mg, 53%)。 MS (ES) m/e 398 (M + H)+. 分析 C21H23N3O3Sに関する計算値: C, 63.46; H
, 5.83; N, 10.57. 実測値: C, 63.17; H, 6.00; N, 10.37.
【０２５７】実施例１０ （±）3-メチル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニル ]ブタン酸の調製 a) （±）-3-メチル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオ
キシ]フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.3 mL, 1.5ミリモル) を４５秒にわたって
、（±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチルブタン酸エチル(220 mg, 1.0ミリ
モル)、2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(252 mg, 1.
5ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(390 mg, 1.5ミリモル)の無水DMF(22.
5 mL)中溶液にアルゴン下、0℃にて添加した。黄色溶液を0℃にて１０分間維持 し、次いで、室温に加温した。２３時間後、反応溶液を濃縮し、残渣をキシレン
から再濃縮した(2x)。シリカゲルクロマトグラフィー(1% MeOH/CH2Cl2)により、
標題化合物を黄色油状物として得た(200 mg, 54%)。 MS (ES) m/e 373 (M + H) + .
【０２５８】 b) （±）-3-メチル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フ ェニル]ブタン酸エチル （±）-3-メチル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキ
シ]フェニル]ブタン酸エチル(200 mg, 0.54ミリモル)、シクロヘキセン(0.6 mL,
0.54ミリモル)、10% Pd/C(55 mg, 0.05ミリモル)およびイソプロパノール(10 m
L) の混合物をアルゴン下、加熱還流した。混合物をさらに２０．５時間、加熱 還流し、次いで、セライト（登録商標）によって熱ろ過した。ろ過パッドを熱1:
1 MeOH/CHCl3で洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮し、次いで
、シリカゲル上のクロマトグラフィー(1% MeOH/CH2Cl2)に付して、標題化合物を
無色油状物として得た(150 mg, 78%)。 MS (ES) m/e 357 (M + H)+.
【０２５９】 c) （±）-3-メチル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フ ェニル]ブタン酸 （±）-3-メチル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェ ニル]ブタン酸エチル(150 mg, 0.42ミリモル)、 1.0 N LiOH(1.2 mL, 1.2ミリモ
ル)、 THF(4 mL)およびH2O(2.8 mL)の混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、45
- 50℃に設定した油浴中で加温した。１７．５時間後、得られた均質のほとん ど無色の溶液を室温に冷却し、Et2O(2 x 8 mL)で抽出した。Et2O層を捨てた。水
層を真空下で穏かに加温しながら攪拌して、残存する有機溶媒を除去し、次いで
ろ過した。1.0 N HClを用いてpHをゆっくり、注意深く、5.5 - 6.0に調整しなが
ら、得られた水溶液を室温で攪拌した。混合物を０．５時間攪拌し、次いで、固
体を吸引ろ過によって収集し、多量のH2Oで洗浄した。高真空中60℃での乾燥に より、標題化合物をガラス状固体として得た(90 mg, 65%)。 MS (ES) m/e 328 (M + H)+. 分析 C19H24N2O3 0.25 H2Oに関する計算値: C
, 68.54; H, 7.13; N, 8.35. 実測値: C, 68.55; H, 7.42; N, 8.41.
【０２６０】実施例１１ （±）-3-メチル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フ ェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-メチル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ
]フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.44 mL, 2.25ミリモル)を２分にわたって 、（±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチルブタン酸エチル(378 mg, 2.25 ミ
リモル)、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール(343 mg, 2.25ミリモル)およ
びトリフェニルホスフィン(590 mg, 2.25ミリモル)の無水THF(22.5 mL)中溶液に
N2下、0℃にて添加した。黄色溶液を0℃にて１０分間維持し、次いで、室温に加
温した。２４時間後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー(6:4 EtOAc/ヘキサン)に付した。標題化合物を無色油状物として得た(200 m
g, 76%)。 MS (ES) m/e 357 (M + H)+.
【０２６１】 b) （±）-3-メチル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ
]フェニル]ブタン酸 1.0 N NaOH(1 mL, 0.898ミリモル)を冷却した(15℃)（±）-3-メチル-4-[4-[2
-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル(16
0 mg, 0.449ミリモル)のTHF(3 mL)中溶液に滴下し、混合物を室温にて２４時間 攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をH2O(5 mL)中に溶解した。1.0
N HClを用いてpHを７に調整し、上清をデカントしてゴム状沈殿物を分離した。
60℃にて数日間、真空乾燥させることにより、標題化合物を白色の泡沫状固体と
して得た(120 mg, 82%)。 MS (ES) m/e 328 (M + H)+. 分析 C19H24N2O3に関する計算値: C,69.49; H,
7.37; N, 8.53. 実測値: C, 69.03; H, 7.27; N, 8.40.
【０２６２】実施例１２ （±）-3-メチル-4-[4-[2-[2-(メチルアミノ)ピリジン-5-イル]-1-エトキシ]フ ェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-メチル-4-[4-[2-[2-(メチルアミノ)ピリジン-5-イル]-1-エトキシ
]フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.18 mL, 0.913ミリモル)を２分にわたって
、（±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチルブタン酸エチル(133 mg，0.6ミリ
モル)、2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-5-ピリジルエタノー
ル (230 mg, 0.913ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(239 mg, 0.913ミリ
モル)の無水THF(5 mL)中溶液にN2下、0℃にて添加した。黄色溶液を0℃にて１０
分間維持し、次いで、室温に加温した。２４時間後、反応溶液を濃縮し、残渣を
シリカゲル上のクロマトグラフィー(1% MeOH/CH2Cl2)に付した。標題化合物を無
色油状物として得た (200 mg, 73%)。 MS (ES) m/e 456 (M + H)+.
【０２６３】 b) （±）-3-メチル-4-[4-[2-[2-(メチルアミノ)ピリジン-5-イル]-1-エトキシ
]フェニル]ブタン酸 （±）-3-メチル-4-[4-[2-[2-(メチルアミノ)ピリジン-5-イル]-1-エトキシ] フェニル]ブタン酸エチル(200 mg, 0.44ミリモル)を1.0 M HCl/ジオキサン(5 mL
)中に懸濁した。２時間後、反応物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン(3 x 10 m
L)から再濃縮した。残りの残渣を5% Na2CO3 溶液中に溶解し、CH2Cl2で抽出した
。抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油状物が残った(50 mg)。これ
をTHF(3 mL)中に溶解し、1.0 N LiOH(0.28 mL, 0.28ミリモル)を添加し、混合物
を室温で２４時間攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をH2O(5 mL) 中に溶解した。1.0 N HClを用いてpHを７に調整し、上清をデカントしでゴム状 沈殿物を分離した。60℃にて数日間、真空乾燥することにより、標題化合物を白
色泡沫状固体として得た (5 mg)。 MS (ES) m/e 328 (M + H)+.
【０２６４】実施例１３ （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3- (チオフェン-2-イル)ブタン酸の調製 a) （±）-4-[4-[2-[6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)ピリジ
ン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(チオフェン-2-イル)ブタン酸メチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チオフェン-2-イル)ブタン酸メチル(24
5.1 mg, 0.89ミリモル)およびPPh3(237.6 mg, 0.91ミリモル)のCH2Cl2中溶液を6
-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-2-ピリジルエタノール(244.1
mg, 0.97ミリモル)およびDEAD(0.14 mL, 0.89ミリモル)のCH2Cl2中溶液に0℃に
てゆっくりと添加した。反応溶液を浴で加温して室温に温めた。２４時間後、反
応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配: 10%
EtOAc/ヘキサン、次いで、20% EtOAc/ヘキサン、次いで、50% EtOAc/ヘキサン)
に付して、標題化合物を得た(122.1 mg, 26.9%)。 MS (ES) m/e 510.9 (M + H)+
【０２６５】 b) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-(チオフェン-2-イル)ブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)ピリジン
-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(チオフェン-2-イル)ブタン酸メチル(122.1
mg, 0.24ミリモル)を4 N HCl/ジオキサンと一緒に室温で２．５時間攪拌し、次 いで、反応物を濃縮し、残渣をトルエンから再濃縮した(2x)。Boc基が完全に除 去されなかったので、残渣を再度、反応条件に付した。１．５時間後、反応物を
濃縮し、残渣をトルエンから再濃縮した。この物質をジオキサン(3 mL)およびTH
F (3 mL)中に溶解し1.0 N NaOH (2 mL, 2.0 ミリモル)を添加した。反応物を室 温で２４時間攪拌し、次いで、濃縮した。エステルがまだ存在したので、残渣を
再度、反応条件に付した。 室温でさらに２０時間後、1.0 N HClを用いて反応物
を中和し、濃縮した。さらに、エステルがまだ存在したので、残渣を再度、反応
条件に付し、このとき60℃にて加温した。１８時間後、1.0 N HClで反応物を中 和し、真空中で濃縮した。固体残渣をトルエン(2x)から再濃縮し、次いで、0.1%
TFA/H2O中に溶解した。分離した白色沈殿を収集し、より多量の0.1% TFA/ H2O で洗浄した。真空中で乾燥させることにより、標題化合物を白色粉末として得た
(92.5 mg, 83%)。 MS (ES) m/e 397.1 (M + H)+. 分析 C22H24N2O3S 0.5 TFA 0.5 H2Oに関 する計算値: C, 59.73; H, 5.56; N, 6.06. 実測値: C, 59.62; H, 5.40; N,
6.14.
【０２６６】実施例１４ 2-[N-ベンジル-N-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベン ジル]アミノ]酢酸の調製 a) 2-[N-ベンジル-N-[4-[2-[6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ
]ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベンジル]アミノ]酢酸エチル 6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-2-ピリジルエタノール(0.
17 g, 0.69ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.11 mL, 0.70ミリモル)
のCH2Cl2 (1.5 mL)中溶液を2-[N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]酢
酸エチル(0.14 g, 0.46ミリモル)および Ph3P(0.18 g, 0.69ミリモル)のCH2Cl2(
1.5 mL)中溶液に0 ーCにて滴下した。氷浴を外し、反応物を室温に加温した。２ ４時間後、溶媒を減圧下で除去した。ラジアルクロマトグラフィー(20% EtOAc/ ヘキサンシリカゲル, 6 mm プレート)により、標題化合物を透明の油状物として
得た(0.14 g)。 MS (ES) m/e 534.1 (M + H)+.
【０２６７】 b) 2-[N-ベンジル-N-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ] ベンジル]アミノ]酢酸 2-[N-ベンジル-N-[4-[2-[6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ] ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベンジル]アミノ]酢酸エチル(0.14 g, 0.27ミリ モル)を4 N HCl/ジオキサン(5 mL)中に溶解した。反応物を室温で５．５時間攪 拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。残渣を1.0 N NaOH(2 mL)およびMeOH(2
mL)中に溶解した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を除
去した。残渣をH2O中に溶解し、1.0 N HClを用いて溶液をpH≒5に酸性化した。 減圧下で溶媒を除去した。分取HPLC(Hamilton PRP-1 カラム, 0.1% TFAを含有す
る20% CH3CN/H2O)による精製により、標題化合物を白色粉末として得た(0.40 g)
。 MS (ES) m/e 406.0 (M + H)+. 分析 C24H27N3O3 2.5 TFA 1.5 H2Oに関する 計算値: C, 48.54; H, 4.56; N, 5.86. 実測値: C, 48.69; H, 4.24; N, 5.7
8.
【０２６８】実施例１５ 2-[N-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベンジル]-N-フェ ニル]アミノ]酢酸の調製 a) 2-[N-[4-[2-[6-[N'-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-メチルアミノ]ピリジン
-2-イル]-1-エトキシ]ベンジル]-N-フェニル]アミノ]酢酸メチル 2-[N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]酢酸エチルの代わりに2-[N-
(4-ヒドロキシベンジル)-N-フェニルアミノ]酢酸メチル(39 mg, 0.14ミリモル) を用いる以外は実施例14 (a)の手順にしたがって、ラジアルクロマトグラフィー
(20% EtOAc/ヘキサンシリカゲル, 2 mm プレート)後に標題化合物を透明薄層と して得た(8 mg)。 MS (ES) m/e 506.0 (M + H)+.
【０２６９】 b) 2-[N-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベンジル]-N-
フェニル]アミノ]酢酸 ジオキサン(5 mL)中の 4 N HCl溶液を2-[N-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン
-2-イル]-1-エトキシ]ベンジル]-N-フェニル]アミノ]酢酸メチル(8 mg, 0.016ミ
リモル)に添加した。反応物を室温で５．５時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し て、透明薄層を残した。これを1.0 N NaOH(2 mL)およびMeOH(2 mL)中に溶解した
。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。C-18 Bon
d Elut（登録商標）カラム上のフラッシュクロマトグラフィー(段階勾配: 0.1%
TFA を含有するH2O,次いで0.1% TFAを含有する20% CH3CN/H2O,次いで0.1% TFAを
含有する50% CH3CN/H2O)により、標題化合物を吸湿性の暗色固体として得た(1.5
mg)。 MS (ES) m/e 392.0 (M + H)+.
【０２７０】実施例１６ 2-[N-[2-メトキシ-4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベン ジル]アミノ]酢酸の調製 a) 2-[N-[2-メトキシ-4-[2-[6-[N'-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-メチルアミ
ノ]ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベンジル]アミノ]酢酸メチル 2-[N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]酢酸エチルの代わりに2-[(4
-ヒドロキシ-2-メトキシベンジル)アミノ]酢酸メチル(0.48 g, 2.14ミリモル)を
用いる以外は実施例14 (a)の手順にしたがって、シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)、次いで、ラジアルクロマトグラフィー(5
% MeOH/ CHCl3, シリカゲル, 6 mm プレート)後に標題化合物を透明油状物とし て得た(0.14 g)。 MS (ES) m/e 506.0 (M + H)+.
【０２７１】 b) 2-[N-[2-メトキシ-4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ] ベンジル]アミノ]酢酸メチル ジオキサン(15 mL)中の 4 N HCl溶液を2-[N-[2-メトキシ-4-[2-[6-[N'-(tert-
ブトキシカルボニル)-N'-メチルアミノ]ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベンジル
]アミノ]酢酸メチル(0.14 g, 0.30ミリモル)に添加した。反応物を室温で２時間
攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去して透明残渣を残した。これを飽和NaHCO3 中に溶解し、溶液を10% MeOH/EtOAcで溶出した。合わせた有機抽出物をブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して淡黄色の油状物を得た。シリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー(5% MeOH/ CHCl3)により、標題化合物を透明油状
物として得た(0.11 g)。 MS (ES) m/e 350.4 (M + H)+.
【０２７２】 c) 2-[N-[2-メトキシ-4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ] ベンジル]アミノ]酢酸 2-[N-[2-メトキシ-4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]ベ ンジル]アミノ]酢酸メチル(0.11 g, 0.30ミリモル)のMeOH(3 mL)中溶液に1.0 N
NaOH(3 mL)を添加した。反応物を室温で１５分間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒
を除去した。 残渣をH2O中に溶解し、濃HClを用いて溶液をpH≒3に酸性化した。
溶媒を除去して白色残渣を残した。Waters Sep-PaK（登録商標）C-18 カラム上 のフラッシュクロマトグラフィー(段階勾配: H2O, 次いで 15% CH3CN/H2O)によ り、標題化合物を非常に吸湿性の白色固体として得た(0.11 g)。 MS (ES) m/e 346.4 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (m, 1 H),
7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.80 - 6.55 (m, 4 H), 4.35 (m, 2 H), 4.05 (s
, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H).
【０２７３】実施例１７ 2-フェノキシ-4-[5-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-ペンチルオキシ]フェニル酢酸 の調製 a) 2-フェノキシ-4-[5-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-ペンチルオキシ] フェニル酢酸メチル 2-[N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]酢酸エチルの代わりに2-(4-
ヒドロキシ-2-フェノキシフェニル)酢酸メチル(0.19 g, 0.74 ミリモル)を用い る以外は実施例 14 (a)の手順にしたがって、ラジアルクロマトグラフィー(50%
EtOAc/ヘキサン、シリカゲル, 6 mm プレート)後に標題化合物を黄色油状物とし
て得た(0.35 g)。 MS (ES) m/e 506.0 (M + H)+.
【０２７４】 b) 2-フェノキシ-4-[5-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-ペンチルオキシ]フェニル 酢酸メチル 2-フェノキシ-4-[5-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-ペンチルオキシ]フ ェニル酢酸メチル(0.35 g, 0.81ミリモル)およびシクロヘキセン(0.81 mL, 8.00
ミリモル)のEtOH(4 mL)中溶液に、10% Pd/C(10 mg)を添加した。１８時間還流後
、反応物を室温に冷却し、ろ過により触媒を除去した。減圧下で溶媒を除去して
、透明油状物を残した。ラジアルクロマトグラフィー(5% 〜 10% MeOH/CHCl3, シリカゲル, 6 mm プレート)により、標題化合物を透明油状物として得た(0.23
g)。 MS (ES) m/e 421.1 (M + H)+.
【０２７５】 c) 2-フェノキシ-4-[5-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-ペンチルオキシ]フェニル 酢酸 2-フェノキシ-4-[5-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-ペンチルオキシ]フェニル酢 酸メチル(0.23 g, 0.55 ミリモル)のMeOH(2.5 mL)中溶液に、1.0 N NaOH(2.5 mL
)を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し た。残渣をH2O中に溶解し、濃HClを用いて溶液をpH≒4に酸性化した。水層をEtO
Acで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して淡黄色
油状物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10% MeOH/ CHCl3 )により、標題化合物を得た(81 mg)。 MS (ES) m/e 407.0 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 4.1
Hz, 1 H), 7.50 (dt, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.20 (m, 3 H), 6.95 (m, 3 H)
, 6.50 (m, 4H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.13 (t, J = 6
.6 Hz, 2 H), 1.80 - 1.50 (m, 6 H).
【０２７６】実施例１８ 4-[4-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-2-フェノキシフェニル] ブタン酸の調製 a) 4-[4-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-2-フェノキシフェ ニル]ブタン酸メチル 2-[(6-メチルアミノ)-2-ピリジニル]エタノール(0.07 g, 0.43ミリモル)およ びアゾジカルボン酸ジエチル(0.07 mL, 0.44ミリモル)のCH2Cl2(3 mL)中溶液をP
h3P(0.11 g, 0.43ミリモル)および2-フェノキシ-4-[5-(ピリジン-2-イル)アミノ
-1-ペンチルオキシ]フェニル酢酸(0.08 g, 0.29ミリモル)のCH2Cl2(3 mL)中溶液
に0 ーCにて滴下した。冷却浴を外し、反応物を室温に加温した。１８時間後、減
圧下で溶媒を除去し、残渣をラジアルクロマトグラフィー(30%〜50% EtOAc/ヘキ
サン, シリカゲル, 6 mm プレート)により精製して標題化合物を油状物として得
た(0.14 g)。 MS (ES) m/e 420.9 (M + H)+.
【０２７７】 b) 4-[4-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-2-フェノキシフェ ニル]ブタン酸 4-[4-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-2-フェノキシフェニ ル]ブタン酸メチル(0.1 g, 0.34ミリモル)および1.0 N NaOH(2 mL)のMeOH(2 mL)
およびTHF(均質溶液を得るために十分な量)中溶液を室温で攪拌した。１８時間 後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をH2O中に懸濁し、濃HClを用いて混合物をpH
≒3に酸性化した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させた
。減圧下で溶媒を除去して白色泡末を残した。シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー(EtOAc〜10% MeOH/EtOAc)により、標題化合物を白色泡沫として得 た(0.07 g)。 MS (ES) m/e 406.9 (M + H)+. 分析 C24H26N2O4 0.75 H2Oに関する計算値:
C, 68.64; H, 6.60; N, 6.67. 実測値: C, 68.33; H, 6.09; N, 6.54.
【０２７８】実施例１９ (R)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニ ル]ブタン酸の調製 a) (+)-3-フェニル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオ キシ]フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.40 mL, 2ミリモル)を４５秒にわたって、
(R)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル (0.39 g, 1.4 ミリ モル)、2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(0.35 g, 2 ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.54 g, 2ミリモル)の無水DMF(20 mL)
中溶液にアルゴン下、0℃にて添加した。黄色溶液を0℃にて１０分間維持し、次
いで、室温に加温した。２３時間後、反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(勾配: 1%- 4% MeOH/CHCl3)により、標題化合物を黄色油状物として得 た(0.30 g, 51%)。 MS (ES) m/e 434.9 (M + H)+.
【０２７９】 b) (R)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェ
ニル]ブタン酸エチル (R)-3-フェニル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキ シ]フェニル]ブタン酸エチル(0.30 g, 0.69ミリモル)、シクロヘキセン(1 mL, 1
0ミリモル)、10% Pd/C(93 mg, 0.09ミリモル)およびイソプロパノール(5 mL)の 混合物をアルゴン下、加熱還流した。３時間後、さらに Pd/C(110 mg)を添加し た。混合物をさらに２０．５時間、加熱還流し、次いで、セライト（登録商標）
によって熱ろ過した。ろ過パッドを熱EtOAcで洗浄し、合わせたろ液を濃縮して 、標題化合物を淡黄色油状物として得た(0.25 g, 87%)。 MS (ES) m/e 419.1 (M + H)+.
【０２８０】 c) (R)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェ
ニル]ブタン酸 (R)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニ
ル]ブタン酸エチル(0.25 g, 0.6ミリモル)および水酸化リチウム一水化物(32 mg
, 0.76ミリモル)の THF(5 mL)およびH2O(3 mL)中混合物を室温で１８時間攪拌し
、次いで、濃縮し、残渣をH2O中に溶解した。1.0 N HClを用いてpHをゆっくりと
、注意深く5.5 - 6.0に調整する間、得られた水溶液を室温で攪拌した。混合物 を０．５時間攪拌し、ついで、吸引ろ過によって固体を収集し、多量のH2Oで洗 浄した。高真空中60℃での乾燥により、標題化合物をガラス状固体として得た(1
00 mg, 43%)。 MS (ES) m/e 390.7 (M + H)+. 分析 C24H26N2O3 0.25 H2Oに関する計算値:
C, 73.82; H, 6.71; N, 7.17. 実測値: C, 72.98; H, 6.76; N, 7.09.
【０２８１】実施例２０ (S)-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェ ニル]ブタン酸の調製 a) (S)-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]
フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.16 mL, 0.80ミリモル)を２分にわたって 、(S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(0.19 g, 0.66ミリ
モル)、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール(0.12 g, 0.80ミリモル)および
トリフェニルホスフィン(0.20 g, 0.80ミリモル)の無水CH2Cl2(5 mL)中溶液にN2 下、0℃にて添加した。黄色溶液を0℃にて１０分間維持し、次いで、室温に加温
した。２４時間後、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー
(勾配: 10% - 30% EtOAc/ヘキサン)に付した。標題化合物を無色油状物として得
た(0.26 g, 93%)。 MS (ES) m/e 419.0 (M + H)+.
【０２８２】 b) (S)-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]
フェニル]ブタン酸 H2O(2 mL)中の水酸化リチウム一水化物(29 mg, 0.69ミリモル)を(S)-3-フェニ
ル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン 酸エチル(0.25 g, 0.62ミリモル)のTHF(5 mL)中溶液に添加した。得られた混合 物を室温で１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をH2O中に溶解し、1.0 N H
Clを用いてpHを5.5 - 6.0に調整した。水溶液をデカントしてゴム状沈殿物を分 離し、それを真空中、60℃で数日間乾燥させて、標題化合物を白色固体として得
た(0.10g, 41%)。 MS (ES) m/e 391.0 (M + H)+. 分析 C24H26N2O3に関する計算値: C, 73.82;
H, 6.71; N, 7.17. 実測値: C, 73.62; H, 6.80; N, 6.98.
【０２８３】実施例２１ (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニル ]ブタン酸の調製 a) (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)Boc-アミノ-1-プロピ ルオキシ]フェニル]ブタン酸エチル 水素化ナトリウム(鉱油中80%, 66 mg, 2.2ミリモル)を(S)-4-(4-ヒドロキシフ
ェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(0.60 g, 2ミリモル)の無水DMSO (6 mL)中溶
液にアルゴン下、23℃にて添加した。混合物が均質になった後、2-[N-(3-メタン
スルホニルオキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-
N-オキシド(0.35 g, 2ミリモル)を添加した。得られた溶液を室温で５日間攪拌 し、次いで、EtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をH2Oで２回、ブラインで１回 洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配: 0
.5%- 4% MeOH/CH2Cl2)により、標題化合物を黄色油状物として得た (0.30 g, 回
収された出発物質に基づいて55%)。MS (ES) m/e 535.0 (M + H)+。未反応(S)-4-
(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチル(0.30 g)を回収した。
【０２８４】 b) (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオ キシ]フェニル]ブタン酸エチル (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)Boc-アミノ-1-プロピル オキシ]フェニルブタン酸エチル(0.30 g, 0.56ミリモル)、CH2Cl2 (5 mL)および
TFA (5 mL)の溶液を0℃にて１時間攪拌し、次いで、室温に加温した。さらに２ 時間後、溶液を濃縮して標題化合物を淡黄色油状物として得た(0.15 g)。 MS (ES) m/e 435.2 (M + H)+.
【０２８５】 c) (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェ
ニル]ブタン酸エチル (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキ シ]フェニル]ブタン酸エチル(0.15 g, 0.35ミリモル)、シクロヘキセン(0.5 mL,
5ミリモル)、10% Pd/C(80 mg, 0.075ミリモル)およびイソプロパノール(5 mL) の混合物をアルゴン下、加熱還流した。２０．５時間後、混合物をセライトによ
って熱ろ過した。ろ過パッドを熱EtOAcで洗浄し、合わせたろ液を濃縮して、標 題化合物を淡黄色油状物として得た(0.1 g, 43%)。 MS (ES) m/e 419.2 (M + H)+.
【０２８６】 d) (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェ
ニル]ブタン酸 (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニ
ル]ブタン酸エチル(0.10 g, 0.24ミリモル)および水酸化リチウム一水化物(12 m
g, 0.29ミリモル)のTHF (5 mL)およびH2O (2 mL)中混合物を室温で１８時間攪拌
し、次いで濃縮した。残渣をH2O中に溶解し、1.0 N HClを用いてpHをゆっくりと
、注意深く5.5 - 6.0に調整する間、得られた水溶液を室温で攪拌した。混合物 を０．５時間攪拌し、次いで、溶液をデカントして固体を分離した。高真空中60
℃での乾燥により、標題化合物をガラス状固体として得た(40 mg, 43%)。 MS (ES) m/e 390.7 (M + H)+. 分析 C24H26N2O3 1.7 HClに関する計算値: C
, 63.72; H, 6.17; N, 6.19. 実測値: C, 63.56; H, 6.22; N, 6.10.
【０２８７】実施例２２ （±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1 -エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-[4-[2-[6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)
-N-メチルアミノ]ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.24 mL, 1.24ミリモル)をゆっくりと、（ ±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸エチル(0.30 g,
0.82ミリモル)、6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-2-ピリジ ルエタノール(0.31 g, 1.24 ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.32 g,
1.24ミリモル)の無水CH2Cl2 (10 mL)中溶液にアルゴン下0℃にて添加した。黄色
溶液を0℃にて１０分間維持し、次いで、室温に加温した。３９時間後、反応物 を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)に付
して、標題化合物を透明油状物として得た(0.32 g, 65%)。 TLC Rf (20% EtOAc/ヘキサン) 0.44; MS (ES) m/e 349.1 (M + Na)+, 674.9 (2M
+ Na)+.
【０２８８】 b) （±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル
]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル （±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-[4-[2-[6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-
メチルアミノ]ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル(0.32 g,
0.53ミリモル)の4 N HClおよびジオキサン(15 mL)中溶液を室温で１．５時間攪
拌した。濃縮ならびにCH2Cl2およびヘキサンからの再濃縮により、標題化合物を
白色シロップとして得、それをさらに精製することなく次工程に進めた。
【０２８９】 c) （±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル
]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 1.0 N NaOH(1.44 mL, 1.44ミリモル)を（±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-[4-[2
-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル(0.
26 g, 0.48ミリモル)のジオキサン(10 mL)およびH2O (5.0 mL)中溶液に滴下した
。得られた混合物を50 ℃で３時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をH2O(5 mL)
で希釈し、溶液を1.0 N HClで中和した。沈殿した固体を収集し、乾燥させて、 ひょづ相化合物を白色の結晶性固体として得た(0.20 g, 81%)。 HPLC (Hamilton PRP-1（登録商標）, 勾配 20分にわたり: 0.1% TFAを含有する1
0% - 80% CH3CN/H2O) K' = 13.28; 分析 C24H25N2O3Br 1.5 HCl 0.25 H2Oに
関する計算値: C, 54.54; H,5.15; N, 5.30. 実測値: C, 54.49; H, 4.97; N
, 5.10.
【０２９０】実施例２３ （±）-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2- イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-
2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル （±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸エチルの代
わりに（±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ブタン酸
メチルを用い、6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-2-ピリジル エタノールの代わりに 6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノールを用いる以外は
実施例 22 (a)の手順にしたがって、シリカゲルクロマトグラフィー (30% EtOAc
/ヘキサン)後に標題化合物を得た。 MS (ES) m/e 447.0 (M + H)+.
【０２９１】 b) （±）-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-
2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 （±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-
1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチルの代わりに（±）-3-(4-イソプロピルフェ
ニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタ
ン酸メチルを用いる以外は実施例 22 (c)の手順にしたがって、標題化合物を得 た。 HPLC (Hamilton PRP-1（登録商標）, ２０分にわたる勾配: 0.1% TFAを含有する
10% - 80% CH3CN/H2O) K' = 14.19; MS (ES) m/e 435.5 (M + H)+.
【０２９２】実施例２４ （±）-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-[4-[3-(4-メチルピリジン-2-イル)アミ ノ-1-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-[4-[3-(4-メチル-1-オキソピリジン
-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸メチル NaOH(0.14 g, 3.37ミリモル)を2-[(3-ブロモ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-
オキシド(0.37 g, 1.13ミリモル)および（±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(4
-イソプロピルフェニル)ブタン酸メチル(0.32 g, 1.02ミリモル)の無水CH3CN (1
5 mL)中溶液に添加した。アルゴン下で２０時間攪拌後、反応物をろ過し、ロー タリー蒸発器上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)に
より、標題化合物を透明油状物として得た(0.31 g, 64 %)。MS (ES) m/e 477.1
(M + H)+.
【０２９３】 b) （±）-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-[4-[3-(4-メチルピリジン-2-イル) アミノ-1-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸メチル （±）-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-[4-[3-(4-メチル-1-オキソピリジン-2
-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸メチル(0.31 g, 0.65ミリモ
ル)、10% Pd/C (0.31 g, 0.29ミリモル)、シクロヘキセン(0.66 mL, 6.51ミリモ
ル)およびイソプロパノール (15 mL)の混合物を１６時間加熱還流し、次いで、 セライトによるろ過によって触媒を除去した。濃縮およびシリカゲルクロマトグ
ラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、標題化合物を薄い黄色の油状物として得た(0
.25 g, 83%)。MS (ES) m/e 460.9 (M + H)+.
【０２９４】 c) （±）-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-[4-[3-(4-メチルピリジン-2-イル) アミノ-1-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸 （±）-3-(4-ブロモフェニル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-
1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチルの代わりに（±）-3-(4-イソプロピルフェ
ニル)-4-[4-[3-(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニル]
ブタン酸メチルを用いる以外は実施例 22 (c)の手順にしたがって、標題化合物 を得た。 HPLC (Hamilton PRP-1（登録商標）, ２０分にわたる勾配: 0.1% TFAを含有する
10% - 80% CH3CN/H2O) K' = 14.57; MS (ES) m/e 447.5 (M + H)+.
【０２９５】実施例２５ 4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタ-3-エ ン酸の調製 a) 4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]クロト
ン酸メチル 4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルの代わりに4-(4-ヒドロキシフェニ ル)クロトン酸メチル(0.46 g, 2.39 ミリモル)を用いる以外は実施例 5 (a)の手
順にしたがって、標題化合物を調製した(0.6 g, 76%)。MS (ES) m/e 327 (M + H
)+.
【０２９６】 b) 4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタ-3
-エン酸 1.0 N NaOH(1.8 mL, 1.8ミリモル)を4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2- イル]-1-エトキシ]フェニル]クロトン酸メチル(0.3 g, 0.92ミリモル)のMeOH (5
mL)中溶液に添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した
。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配: CH2Cl2, 次いで 1% Me
OH/CH2Cl2, 次いで0.5% HCO2H を含有する1% MeOH/CH2Cl2)により、標題化合物 をわずかに黄色の固体として得た(0.09 g, 31%)。 MS (ES) m/e 313 (M + H)+; 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (app t, 1 H)
, 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.84 - 6.96 (m, 4 H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz,
1 H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.08 - 6.18 (m, 1 H), 4.22 - 4.35 (m,
2 H), 3.09 - 3.29 (m, 4 H), 2.96 (s, 3 H). 分析 C18H20N2O3 1.0 HCO2H に関する計算値: C, 63.68; H, 6.19: N, 7.82. 実測値: C, 63.84; H, 6.42
; N 7.98.
【０２９７】実施例２７ (S)-3-フェニル-4-[4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1 -エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) (S)-3-フェニル-4-[4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル
)-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.25 mL, 1.25ミリモル)を(S)-3-フェニル-
4-(ヒドロキシフェニル)ブタン酸エチル(178 mg, 0.63ミリモル)、2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エタノール(223 mg, 1.25ミリモル)お よびトリフェニルホスフィン(328 mg, 1.25ミリモル)の無水THF(5 mL)中溶液に0
℃にて添加した。浴を加温して混合物を室温に温めた。１８時間後、混合物を 濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(4.5:1 Et2O/ヘキサン)に付 して標題化合物を透明油状物として得た(197 mg, 71%)。MS (ES) m/e 445 (M +
H)+.
【０２９８】 b) (S)-3-フェニル-4-[4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル
)-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 (S)-3-フェニル-4-[4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-
1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル(197 mg, 0.44ミリモル)の1:1 THF/H2O(2
mL)中溶液に、1N LiOH(0.66 mL, 0.66ミリモル)を添加した。１８時間後、混合 物を50 ーCに加熱した。１８時間後、混合物を室温に加温し、Et2O(2x5 mL)で洗 浄した。水層を濃縮して残存するTHF/Et2Oを除去し、次いで10% HClを用いてpH
6に酸性化した。ろ過により固体を収集し、真空下、50 ーCにて乾燥させて、標題
化合物を白色粉末として得た(136 mg, 74%)。 MS (ES) m/e 417 (M + H)+. 分析 C26H28N2O3 0.5 H2Oに関する計算値: C,
73.39; H, 6.87; N, 6.58. 実測値: C, 73.14; H, 6.64; N, 6.26.
【０２９９】実施例２８ （±）-3-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-( メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール-2-イル]-4-[4-[2-[
6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの 代わりに（±）-3-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール-2-イル]-4-(4-
ヒドロキシフェニル)ブタン酸エチル(436 mg, 1.14ミリモル)を用いる以外は実 施例 9 (a)の手順にしたがって、標題化合物を薄いオレンジ色の油状物として得
た(411 mg, 70%)。MS (ES) m/e 516 (M + H)+.
【０３００】 b) （±）-3-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6
-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-
3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの代わりに（±）-3-[1-(ジメチルアミノ
スルホニル)イミダゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル
]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル(200 mg, 0.39ミリモル)を用いる以外は
実施例 9 (b)の手順にしたがって、標題化合物を白色固体として得た(70 mg, 37
%)。 MS (ES) m/e 488 (M + H)+. 分析 C23H29N5O5S 0.5 H2O HClに関する計算値
: C, 51.83; H, 5.86; N, 13.14. 実測値: C, 51.88; H, 5.69; N, 12.75.
【０３０１】実施例２９ （±）-3-(イミダゾール-2-イル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル ]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-(イミダゾール-2-イル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2- イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 （±）-3-[1-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6
-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル(200 m
g, 0.39ミリモル)を2.0 M HCl(10 mL)中に溶解し、溶液を加熱して還流させた。 ６時間後、混合物を室温に冷却し、1.0 N NaOHを用いてpHを６に調整した。得 られた溶液を約2 mLに濃縮し、C-18 結合/溶出カラム上のクロマトグラフィー(H 2 O、次いで20% CH3CN/H2O)に付した。生産物を含有するフラクションを合わせ、
凍結乾燥させて、標題化合物を白色粉末として得た(80 mg, 54%)。 MS (ES) m/e 381 (M + H)+. 分析 C21H24N4O3 0.85 HClに関する計算値: C,
61.31; H, 6.09; N, 13.62. 実測値: C, 61.26; H, 6.09; N, 13.62.
【０３０２】実施例３０ (S)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(チ アゾール-2-イル)ブタン酸の調製 a) (S)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3
-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの 代わりに(S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル
(200 mg, 0.69 ミリモル)を用いる以外は実施例 9 (a)の手順にしたがって、シ リカゲルクロマトグラフィー (35% THF in 1:1 toluene/ヘキサン)後に標題化合
物を淡いオレンジ色の油状物として調製した(262 mg, 89%)。MS (ES) m/e 426 (
M + H)+.
【０３０３】 b) (S)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3
-(チアゾール-2-イル)ブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-
3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの代わりに(S)-4-[4-[2-[6-(メチルアミ ノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エ
チル(262 mg, 0.62 ミリモル)を用いる以外は実施例 9 (b)の手順にしたがって 、標題化合物を白色固体として調製した(112 mg, 45%)。 MS (ES) m/e 398 (M + H)+. 分析 C21H23N3O3 0.75 H2Oに関する計算値: C,
61.37; H, 6.01; N, 10.22. 実測値: C, 61.51; H, 5.89; N, 10.18.
【０３０４】実施例３１ (R)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(チ アゾール-2-イル)ブタン酸の調製 a) (R)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3
-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの 代わりに(R)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル
(200 mg, 0.69 ミリモル)を用いる以外は実施例 9 (a)の手順にしたがって、シ リカゲルクロマトグラフィー(35% THF in 1:1 トルエン/ヘキサン)後に標題化合
物を淡いオレンジ色の油状物として調製した(265 mg, 90%)。MS (ES) m/e 426 (
M + H)+.
【０３０５】 b) (R)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3
-(チアゾール-2-イル)ブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-
3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの代わりに(R)-4-[4-[2-[6-(メチルアミ ノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エ
チル(265 mg, 0.62 ミリモル)を用いる以外は実施例 9 (b)の手順にしたがって 、標題化合物を白色固体として調製した(98 mg, 40%)。 MS (ES) m/e 398 (M + H)+. 分析. Calcd for C21H23N3O3 0.5 H2O: C, 62.
05; H, 5.95; N, 10.34. 実測値: C, 62.25; H, 5.80; N, 10.37.
【０３０６】実施例３２ （±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2- イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン
-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの 代わりに（±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ ン酸エチル(200 mg, 0.59 ミリモル)を用いる以外は実施例 9 (a)の手順にした がって、シリカゲルクロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)後に標題化合物を
透明油状物として調製した(220 mg, 78%)。MS (ES) m/e 476 (M + H)+.
【０３０７】 b) （±）-3-(ベンゾチアゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン
-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-
3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの代わりに（±）-3-(ベンゾチアゾール-
2-イル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブ
タン酸エチル(220 mg, 0.46ミリモル)を用いる以外は実施例 9 (b)の手順にした
がって、標題化合物を白色固体として得た(125 mg, 61%)。 MS (ES) m/e 448 (M + H)+. 分析 C25H25N3O3S 0.75 H2Oに関する計算値: C
, 65.13; H, 5.79; N, 9.11. 実測値: C, 65.22; H, 5.49; N, 8.92.
【０３０８】実施例３３ (S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-エトキシ]フ ェニル]-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸の調製 a) (S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-エトキ シ]フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル (S)-3-フェニル-4-(ヒドロキシフェニル)ブタン酸エチルの代わりに(S)-4-(4-
ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル(200 mg, 0.69ミリ
モル)を用いる以外は実施例 27 (a)の手順にしたがって、シリカゲルクロマトグ
ラフィー(40% THF in 1:1 CHCl3/ヘキサン)後に標題化合物を透明油状物として 得た。MS (ES) m/e 452 (M + H)+.
【０３０９】 b) (S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-エトキ シ]フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸 (S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-エトキシ
]フェニル]-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチル(371 mg, 不純)を1:1 THF/H2 O (5 mL)中に溶解した。該溶液に1.0 N LiOH(1.04 mL, 1.04ミリモル)を添加し 、混合物を50 ーCに加熱した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、Et2O(2 x 5
mL)で洗浄した。水層を真空下で濃縮して残存する有機溶媒を除去し、次いで、1
0% HClを用いてpH 6に酸性化した。ろ過によって固体を収集し、真空下、50 ーC にて乾燥させて標題化合物を白色粉末として得た(106 mg, ２段階にわたって36%
)。 MS (ES) m/e 424 (M + H)+. 分析 C23H25N3O3S 0.33 HClに関する計算値: C
, 63.42; H, 5.86; N, 9.65. 実測値: C, 63.19; H, 5.61; N, 9.45.
【０３１０】実施例３４ （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン- 2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジ
ン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)ブタン酸エチルの 代わりに（±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブ タン酸エチル(216 mg, 0.74ミリモル)を用いる以外実施例 9 (a)の手順にしたが
って、シリカゲルクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)後に標題化合物を透
明油状物として調製した(395 mg, 不純)。MS (ES) m/e 426 (M + H)+.
【０３１１】 b) （±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジ
ン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 不純な（±）-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピ
リジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸エチル(395 mg)を1:1 THF/H2O(5
mL)中に溶解した。該溶液に1.0 N LiOH(1.11 mL, 1.11ミリモル)を添加し、混 合物を50 ーCで加熱した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、Et2O(2 x 5 mL) で洗浄した。水層を真空下で濃縮して残存する有機溶媒を除去し、次いで、10%
HClを用いてpH 6に酸性化した。ろ過によって固体を収集し、真空下、50 ーCにて
乾燥させて標題化合物を淡黄色粉末として得た(88 mg, ２段階にわたって29%)。
MS (ES) m/e 412 (M + H)+. 分析 C22H25N3O3S 0.25 HClに関する計算値:
C, 62.82; H, 6.05; N, 9.99. 実測値: C, 62.94; H, 5.95; N, 9.95.
【０３１２】実施例３５ （±）-3-[4-カルボキシ-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ )ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-[4-カルボキシ-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルア
ミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[
2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル(5
0 mg, 0.09ミリモル)の1:1 THF/H2O(1 mL)中溶液に室温にて、1.0 N LiOH(0.28
mL, 0.28ミリモル)を添加した。７２時間後、10% HClを用いて混合物をpH 6に酸
性化し、濃縮乾固させた。逆相HPLC(勾配: 0.1% TFAを含有する10-80% CH3CN/H2 O)によって残渣を精製した。生産物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して
CH3CNを除去した。得られた水層を凍結乾燥させて標題化合物を白色固体として 得た(36 mg, 94%)。 MS (ES) m/e 426 (M + H)+. 分析 C22H23N3O6 1.7 TFAに関する計算値: C,
49.26; H, 4.02; N, 6.79. 実測値: C, 49.30; H, 4.24; N, 6.97.
【０３１３】実施例３６ （±）-3-[4-(アミノカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチ ルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-[4-(アミノカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(
メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル （±）-3-[4-カルボキシ-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルアミ
ノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル(82 mg, 0.19ミリモ
ル)の乾燥DMF (2 mL)中溶液に室温にて、NH4Cl (30 mg, 0.56ミリモル)、HOBt (
30 mg, 0.22ミリモル)、Et3N (0.08 mL, 0.56ミリモル)およびEDC (42 mg, 0.22
ミリモル)を添加した。１８時間後、混合物を濃縮した。残渣をH2O (10 mL)中に
溶解し、CH2Cl2(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃
縮して標題化合物を薄い黄色の油状物として得た(46 mg, 55%)。MS (ES) m/e 43
9 (M + H)+.
【０３１４】 b) （±）-3-[4-(アミノカルボニル)オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチ ルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[
2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチルの
代わりに（±）-3-[4-(アミノカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-
[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル(46
mg, 0.1ミリモル)を用いる以外は実施例 35 (a)の手順にしたがって、粗生産物 を調製した。これを逆相HPLC(勾配: 0.1% TFAを含有する15-50% CH3CN/H2O)に よって精製した。生産物を含有するフラクションを合わせ、濃縮してCH3CNを除 去した。得られた水溶液を凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た(1
9 mg, 45%)。 MS (ES) m/e 425 (M + H)+. 分析 C22H24N4O5 2.5 TFA, 1.0 H2Oに関する計 算値: C, 44.58; H, 3.95; N, 7.70. 実測値: C, 44.24; H, 3.60; N, 7.83.
【０３１５】実施例３７ （±）-3-[4-(ジメチルアミノカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2- [6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-[4-(ジメチルアミノカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4
-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル （±）-3-[4-カルボキシ-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[2-[6-(メチルアミ
ノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチル(82 mg , 0.19ミリ モル)の乾燥DMF (2 mL)中溶液に室温にて、ジメチルアミン塩酸塩(46 mg, 0.56 ミリモル)、HOBt(30 mg, 0.22ミリモル)、Et3N(0.08 mL, 0.56ミリモル)およびE
DC(42 mg, 0.22ミリモル)を添加した。１８時間後、混合物を濃縮した。残渣をH 2 O (10 mL)中に溶解し、CH2Cl2(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、濃縮して標題化合物を薄い黄色の油状物として得た(79 mg, 89%)。
MS (ES) m/e 439 (M + H)+.
【０３１６】 b) （±）-3-[4-(ジメチルアミノカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4
-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸 （±）-3-[4-(ベンジルオキシカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4-[4-[
2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチルの
代わりに（±）-3-[4-(diメチルアミノカルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-
4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メ
チル(79 mg, 0.17ミリモル)を用いる以外は実施例 35 (a)の手順にしたがって、
粗生産物を調製した。これを逆相HPLC (勾配: 0.1% TFAを含有する10-80% CH3CN
/H2O)によって精製した。生産物を含有するフラクションを合わせ、濃縮してCH3 CNを除去した。得られた水層を凍結乾燥させて標題化合物を白色固体として得た
(48 mg, 62%)。 MS (ES) m/e 453 (M + H)+. 分析 C24H28N4O5 1.8 TFAに関する計算値: C,
50.44; H, 4.57; N, 8.52. 実測値: C, 50.19; H, 4.79; N, 8.88.
【０３１７】実施例 ３８ (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ-1- プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸の調製 a) (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-プロピルオ キシ]フェニル]ブタン酸エチル 3-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-プロパノール(499 mg, 2.85ミリモ ル)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.561 mL, 2.85ミリモル)の無水CH2 Cl2 (14 mL)中溶液を１０分にわたって、(S)-3-フェニル-4-(4-ヒドロキシフェ ニル)ブタン酸エチル(323 mg, 1.14ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(74
7 mg, 2.85ミリモル)の無水CH2Cl2 (5.7 mL)中溶液にアルゴン下、0 ℃にて滴下
した。黄色溶液を0 ℃にて１０分間維持し、次いで、室温に加温した。２３時間
後、反応物をロータリー蒸発器上で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物を白色固体として
得た(378 mg, 75%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.10 (m, 5 H), 6.95 - 6.90 (d, 2 H), 6
.76 - 6.72 (d, 2 H), 6.84 - 4.70 (br s, 1 H), 4.01 - 3.94 (dd, 4 H), 3.3
8 - 3.27 (m, 3 H), 2.85 - 2.83 (d, 2 H), 2.63 - 2.58 (t, 2 H), 1.96 - 1.
92 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.12 - 1.08 (t, 3 H).
【０３１８】 b) (S)-3-フェニル-4-[4-(3-アミノ-1-プロピルオキシ)フェニル]ブタン酸エチ
ル ジオキサンHCl(4.25 mL, 17ミリモル)中の4 N HClを(S)-3-フェニル-4-[4-[3-
(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸エチル
(377 mg, 0.85ミリモル)溶液に室温にて滴下し、得られた混合物を２時間攪拌し
た。溶媒をロータリー蒸発器上で除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして
、標題化合物を白色固体として得た 。MS (ES) m/e 341.9 (M + H)+.
【０３１９】 c) (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリミジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フ
ェニル]ブタン酸エチル (S)-3-フェニル-4-[4-(3-アミノ-1-プロピルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル
(0.85 ミリモル, 粗生産物)、2-ブロモピリミジン(177 mg, 1.11 ミリモル)およ
びNaHCO3 (357 mg, 4.25 ミリモル)のEtOH (10 mL)中混合物を２２時間加熱還流
した。混合物を室温に冷却し、ろ過によって塩を除去した。ろ過ケーキをEtOHで
洗浄した。合わせたろ液および洗浄液をロータリー蒸発器上で濃縮し、残渣をシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)に付して、標
題化合物を得た(289 mg, 80%, 2段階)。MS (ES) m/e 419.9 (M + H)+.
【０３２０】 d) (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ
-1-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸エチル (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(ピリミジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]フェ
ニル]ブタン酸エチル(286 mg, 0.68ミリモル)、氷HOAc (10 mL)、濃HCl (0.113
mL, 1.36ミリモル)および10% Pd/C (72 mg, 0.068ミリモル)の混合物をParr装置
上で H2(45 psi)下、室温で振盪させた。４時間後、反応物をろ過し、濃縮して 標題化合物を得た(240 mg, 83%)。MS (ES) m/e 423.8 (M + H)+.
【０３２１】 e) (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ
-1-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸 (S)-3-フェニル-4-[4-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ-1
-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸エチル(240 mg, 0.56ミリモル)、1.0 N NaO
H (1.15 mL, 1.12ミリモル)、THF(4 mL)およびEtOH(4 mL)の混合物を35 ℃に設 定した油浴中で攪拌した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、Et2O(2 x 5 mL)
で洗浄した。Et2O洗浄液を捨てた。残りの水層をロータリー蒸発器上で簡単に濃
縮して残存する有機溶媒を除去し、次いで、30% TFAを用いてpH 5に酸性化した 。分取HPLC (Hamilton PRP-1（登録商標）, 250 x 21.5 mm, 0.1% TFAを含有す る35% CH3CN/H2O)、次いで、凍結乾燥により、標題化合物を白色粉末として得た
(80 mg)。 MS (ES) m/e 395.9 (M + H)+. 分析 C23H29N3O3 TFAに関する計算値: C, 58
.93; H, 5.93; N,8.25. 実測値: C, 58.63; H, 5.59; N, 7.99.
【０３２２】実施例３９ （±）-3-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]エトキシ]ベンジル]ペンタ -4-イン酸の調製 a) （±）-3-[4-[2-[6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]ピリジン-
2-イル]エトキシ]ベンジル]ペンタ-4-イン酸メチル （±）-3-(4-ヒドロキシベンジル)ペンタ-4-イン酸メチル(25 mg, 0.12ミリモ
ル)、6-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-2-ピリジルエタノール(43 m
g, 0.17ミリモル)、Ph3P(45 mg, 0.17ミリモル)のCH2Cl2(5 mL)中溶液に0 ーCに て、DEAD(0.03 mL, 0.19 ミリモル)を滴下した。反応物を室温に加温した。２日
後、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー(2 m
mプレート, 20% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を透明油状物として得た(3
0 mg)。MS(ES) m/e 453.1 (M + H)+.
【０３２３】 b) （±）-3-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]エトキシ]ベンジル]ペ
ンタ-4-イン酸 4 N HCl/ジオキサン(1 mL)の溶液を（±）-3-[4-[2-[6-[N-(tert-ブトキシカ ルボニル)メチルアミノ]ピリジン-2-イル]エトキシ]ベンジル]ペンタ-4-イン酸 メチル(30 mg, 0.06ミリモル)に添加した。８時間後、減圧下で溶媒を除去して 、淡黄色の残渣を得た。 該残渣、1.0 N NaOH(0.5 mL)、MeOH(0.5 mL)およびTHF(1 滴)の溶液を室温で １８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をH2O(3 mL)中に溶解 し、1.0 N HClを用いてpHを6に調整した。水層を10% MeOH/CHCl3で抽出した。合
わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を水から凍結乾燥
させて、標題化合物を白色粉末として得た(21 mg)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.7
6 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz,
1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.80 (m
, 1 H), 2 70 (m, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). MS (ES
) m/e 339.2 (M + H)+.
【０３２４】実施例４０ （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3- (2-フェニルエチル)ブタン酸の調製 a) （±）-4-[-4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニ ル]-3-(2-フェニルエチル)ブタン酸メチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルの代わりに（±
）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(フェニルエチル)ブタン酸メチルを用いる以外
は実施例 2 (a)の手順にしたがって、シリカゲルクロマトグラフィー (20% EtOA
c/ヘキサン)後に標題化合物を透明の薄層として得た(59%)。MS (ES) m/e 433 (M
+ H)+.
【０３２５】 b) （±）-4-[-4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニ ル]-3-(2-フェニルエチル)ブタン酸 （±）-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ
]フェニル]ブタン酸エチルの代わりに（±）-4-[-4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリ ジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(2-フェニルエチル)ブタン酸メチルを用
いる以外は実施例 2 (b)の手順にしたがって、標題化合物を白色泡沫として得た
(70%)。 MS (ES) m/e 419 (M + H)+. 分析 C26H30N2O3 1.1 H2Oに関する計算値: C,
71.24; H, 7.40; N, 6.39. 実測値: C, 71.29; H, 7.19; N, 6.33.
【０３２６】実施例４１ （±）-3-ベンジル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ] フェニル]ブタン酸の調製 a) （±）-3-ベンジル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキ
シ]フェニル]ブタン酸メチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルの代わりに（±
）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ベンジルブタン酸メチルを用いる以外は実施例
2 (a)の手順にしたがって、シリカゲル上のクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘ キサン)後に標題化合物を透明の薄層として得た(47%) 。MS (ES) m/e 419 (M +
H)+.
【０３２７】 b) （±）-4-[-4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニ ル]-3-(2-ベンジル)-ブタン酸 （±）-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ
]フェニル]ブタン酸エチルの代わりに（±）-3-ベンジル-4-[4-[2-[6-(メチルア
ミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]ブタン酸メチルを用いる以外は実
施例 2 (b)の手順にしたがって、標題化合物を薄い黄色の泡沫として得た(47%) 。 MS (ES) m/e 405 (M + H)+. 分析 C25H28N2O3 1.0 HCl 0.45 H2Oに関する計
算値: C, 66.87; H, 6.71; N, 6.24. 実測値: C, 66.68; H, 6.62; N, 6.64.
【０３２８】実施例４２ （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3- (2-シクロプロピル)-ブタン酸の調製 a) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-(2-シクロプロピル)-ブタン酸メチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルの代わりに（±
）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-シクロプロピルブタン酸メチルを用いる以外は
実施例 2 (a)の手順にしたがって、シリカゲル上のクロマトグラフィー(20% EtO
Ac/ヘキサン)後に標題化合物を透明の薄層として得た(64%)。MS (ES) m/e 369 (
M + H)+.
【０３２９】 b) （±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル
]-3-(2-シクロプロピル)-ブタン酸 （±）-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ
]フェニル]ブタン酸エチルの代わりに（±）-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジ
ン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-(2-シクロプロピル)-ブタン酸メチルを用 いる以外は実施例 2 (b)の手順にしたがって、標題化合物を薄い黄色の泡沫とし
て得た(9 mg)。MS (ES) m/e 355 (M + H)+.
【０３３０】実施例４３ 3-メチル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]- 3-ブテン酸の調製 a) 3-メチル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニ
ル]-3-ブテン酸メチル （±）-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニルブタン酸エチルの代わりに4-(4
-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-3-ブテン酸エチルを用いる以外は実施例 2 (a)
の手順にしたがって、シリカゲル上のクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)
後に標題化合物を透明の薄層として得た(96%)。MS (ES) m/e 355 (M + H)+.
【０３３１】 b) 3-メチル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニ
ル]-3-ブテン酸 （±）-3-フェニル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ
]フェニル]ブタン酸エチルの代わりに3-メチル-4-[4-[2-[6-(メチルアミノ)ピリ
ジン-2-イル]-1-エトキシ]フェニル]-3-ブテン酸メチルを用いる以外は実施例 2
(b)の手順にしたがって、標題化合物を黄色の泡沫として得た(30 mg)。 MS (ES) m/e 327 (M + H)+. 分析 C19H22N2O3 0.60 HCl 0.55 H2Oに関する 計算値: C, 63.71; H, 6.67; N, 7.82. 実測値: C, 63.41; H, 6.78; N, 8.1
4.
【０３３２】実施例４４ 非経口投与単位組成物 実施例 1の化合物20 mgを含有する調製物を滅菌乾燥粉末として以下のように 調製する。20 mgの化合物を15 mLの蒸留水中に溶解する。該溶液を滅菌条件下で
25 mL バイアルびん中にろ過し、凍結乾燥させる。粉末は、静脈内または筋内注
射用の5%デキストロース水(D5W) 20 mLの添加によって復元する。そのため、投 与量は注射容量によって決定される。その後の希釈を、計量した該投与単位を別
の容量のD5Wに添加することによって行ってもよく、または計量した投与量を薬 剤を調剤するための別のメカニズム、例えば、IVドリップ注入または他の注射−
注入システムのためのボトルまたはバッグ中に添加してもよい。
【０３３３】実施例４５ 経口投与単位組成物 経口投与用カプセルを実施例１の化合物50 mgとラクトース75 mgおよびステア
リン酸マグネシウム5 mgを混合および粉砕することによって調製する。得られた
粉末を選別し、ハードゼラチンカプセル中に充填する。
【０３３４】実施例４６ 経口投与単位組成物 経口投与用錠剤をシュークロース20 mg、硫酸カルシウム二水化物150 mgおよ び実施例１の化合物50 mgと10%ゼラチン溶液を混合および粒状化することによっ
て調製する。湿った顆粒を選別し、乾燥させ、デンプン10 mg、タルク5 mgおよ びステアリン酸3 mgと混合し、打錠する。
【０３３５】 上記は、本発明の製造および使用法を十分に開示する。しかしながら、本発明
は、本明細書に上記された特定の具体例に限定されるものではなく、請求の範囲
の範囲内でのその全ての修飾を包含する。本明細書に挙げられた定期刊行物、特
許および他の出版物に対する種々の言及は、当該分野の事情を含み、出典明示に
より本明細書の一部とされる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 19/10 19/10 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 401/12 401/12 413/12 413/12 417/12 417/12 471/04 １１４ 471/04 １１４Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ジョン・ジー・グリーソン アメリカ合衆国19335ペンシルベニア州ダ ウニングタウン、ヘロン・ヒル・ドライブ ８番 (72)発明者 ディルク・ヘールディング アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、ミル・クリーク・レイン１番 (72)発明者 ジェイムズ・エム・サマネン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ジャグ・ホロー・ロード 145番 (72)発明者 アイリーン・エヌ・ウジンスカス アメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビ ラノーバ、バッサー・サークル154番 (72)発明者 ピーター・ジェイ・マンリー アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、イーランド・ダウン1406 番 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA03 BA52 BA53 BB01 BB02 BB04 BB08 CA01 DA01 4C063 AA01 BB03 BB08 CC25 CC52 CC62 DD12 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH04 PP17 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 CB09 CB22 HA12 HA28 MA01 MA02 MA04 ZA45 ZA97 ZB11 ZB26

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ*は 【化２】 であり； ＸはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＹはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＡはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-Ｓ(Ｏ
    )rＣＦ3、 -ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲg、−ＣＯＮＲg 2-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ0-6アルキ
    ル-Ａｒ、-Ｃ0-6アルキル-Ｈet、−Ｃ0-6アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、-Ｓ( Ｏ)kＲgまたはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； Ｒ1は-Ｃ0-6アルキル-Ｈet-、-Ｃ0-6アルキル-Ａｒ、-Ｃ1-6アルキル、-Ｈ、-
    ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ2、-Ｃ≡ＣＨまたは-Ｓ(Ｏ)kＲgであり； Ｒ2は 【化３】 Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは不在であるかまたはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(=ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg、 ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲg 2 Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ
    (Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ=Ｎ、ＮＲgＮＲg、Ｎ ＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、-Ｃ≡Ｃ-、ＣＲg=ＣＲg、Ａｒ またはＨetであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルあるいはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg 、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2より選択される１ないし３個の基で置換されてい
    るＣ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-
    Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、 ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2 より選択されるか、あるいはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、 Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf )2 、ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2より選択される３個までの置換基で置換さ
    れていてもよい、５員または６員芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式
    環を形成するか、またはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がＮであるのは多くて１つであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2であるか、またはハロ、-Ｏ Ｒg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-
    ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり；および ｖは０または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉａ）： 【化４】 ［式中： ＸはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＹはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＡはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-Ｓ(Ｏ
    )rＣＦ3、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲg、-ＣＯＮＲg 2-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ0-6アルキル-
    Ａｒ、-Ｃ0-6アルキル-Ｈet、-Ｃ0-6アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)k ＲgまたはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； Ｒ1は-Ｃ0-6アルキル-Ｈet-、-Ｃ0-6アルキル-Ａｒ、Ｈ、-ＣＮまたは-Ｓ(Ｏ) k Ｒgであり； Ｒ2は 【化５】 Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは不在であるか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(=ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg 、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲ g 2 Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、
    Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ=Ｎ、ＮＲgＮＲg、 ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡Ｃ、ＣＲg=ＣＲg、Ａｒ またはＨetであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg、
    ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換されている
    Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-
    Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、
    ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2 であるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキ
    ル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(Ｎ Ｒf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2より選択される３個までの置換基で置換されていても
    よい５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式環を形成す
    るか、またはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がＮであるのは多くて１つであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2であるか、またはハロ、-Ｏ Ｒg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-
    ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり；および ｖは０または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が 【化６】 であり、 ここで、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、各々、ＣＲyであり、Ｑ4はＣＲyまたはＮであっ
    て、ｕは０である、請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ'が、各々、Ｈであり、Ｒ"がＨまたはＣ1-6アルキルであ り、Ｗが-(ＣＨ2)1-4-であり、Ｑ4がＣＲyであって、ＲyがＨである、請求項３ 記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が 【化７】 であり、 ここでＱ1、Ｑ2およびＱ3は、各々、ＣＨであり、ｕは０である、請求項１また は２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ'が、各々、Ｈであり、Ｒ"がＨまたはＣ1-6アルキルであ り、ｖが０であって、Ｗが-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2が 【化８】 であり、 ここで、ＧはＮＨであり、ＲbおよびＲcは、各々、Ｈである、請求項１または２
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｗが-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が 【化９】 であり、 ここで、ＧはＮＨであり、ＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1 -4 アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、 ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2より選択される３個までの置換基により置換 されていてもよい、５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環式または複素
    環式環を形成し、またはメチレンジオキシを形成する、請求項１または２記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 ＲbおよびＲcが一緒になって６員の芳香族炭素環式環を形
    成する、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｗが-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＲbおよびＲcが一緒になって６員の芳香族複素環式環を形
    成する、請求項９記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｗが-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2が 【化１０】 であり、 ここで、Ｒ'は、各々、Ｈであり、Ｒ"はＨまたはＣ1-6アルキルであり、ＲgはＨ
    またはＣ1-6アルキルであり、ｓは０、１または２である、請求項１または２記 載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｗが-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1がフェニル、ベンジル、ピリジル、イミダゾリル、オ キサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１または２記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＹがＯまたはＣＨ2である、請求項１または２記載の化合 物。
  18. 【請求項１８】 ＸがＮＨまたはＣＨ2である、請求項１または２記載の化 合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2が 【化１１】 であり、 ここで、ｖは０であり、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 （±）-３-フェニル-４-[４-[３-(ピリジン-２-イル)アミノ-１-プロピルオキ
    シ]フェニル]ブタン酸； （±）-３-フェニル-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１- エトキシ]フェニル]ブタン酸； （±）-３-フェニル-３-[４-[４-(ピリジン-２-イル)アミノ-１-ブチル]フェ ニルアミノ]プロパン酸； ４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニル]ブ
    タン酸； (Ｓ)-３-フェニル-４-[４-[３-(ピリジン-２-イル)アミノ-１-プロピルオキシ
    ]フェニル]ブタン酸； ２-フェノキシ-４-[５-(ピリジン-２-イル)アミノ-１-ペンチルオキシ]フェニ
    ル酢酸； ４-[４-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]-２-フェノキシ フェニル]ブタン酸； （±）-４-[４-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニル
    ]-３-ビニルブタン酸； （±）-３-メチル-４-[４-[３-(ピリジン-２-イル)アミノ-１-プロピルオキシ
    ]フェニル]ブタン酸； (Ｒ)-３-フェニル-４-[４-[３-(ピリジン-２-イル)アミノ-１-プロピルオキシ
    ]フェニル]ブタン酸； （±）-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェ
    ニル]-３-(ピリジン-２-イル)ブタン酸； （±）-３-メチル-４-[４-[２-[２-(メチルアミノ)ピリジン-５-イル]-１-エ トキシ]フェニル]ブタン酸； ２-[Ｎ-ベンジル-Ｎ-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エト
    キシ]ベンジル]アミノ]酢酸； （±）-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェ
    ニル]-３-(チオフェン-２-イル)ブタン酸； ２-[Ｎ-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]ベンジ ル]-Ｎ-フェニル]アミノ]-酢酸； （±）-３-(４-ブロモフェニル)-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２
    -イル]-１-エトキシ]フェニル]-ブタン酸； （±）-３-メチル-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エ トキシ]フェニル]ブタン酸； (Ｓ)-３-フェニル-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エ トキシ]フェニル]ブタン酸； （±）-３-(４-イソプロピルフェニル)-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリ ジン-２-イル]-１-エトキシ]-フェニル]ブタン酸； （±）-３-(４-イソプロピルフェニル)-４-[４-[３-(４-メチルピリジン-２- イル)アミノ-１-プロピルオキシ]フェニル]ブタン酸； （±）-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェ
    ニル]-３-(オキサゾール-２-イル)ブタン酸； ２-[Ｎ-[２-メトキシ-４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エト
    キシ]-ベンジル]アミノ]酢酸； ４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニル]ブ
    ト-３-エン酸； （±）-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェ
    ニル]-３-(チアゾール-２-イル)ブタン酸； （±）-３-フェニル-４-[４-[[２-(ピリジン-２-イル)アミノ-１-エチルアミ ノ]カルボニル]フェニル]ブタン酸； （±）-３-(フラン-２-イル)-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イ
    ル]-１-エトキシ]フェニル]-ブタン酸； （±）-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェ
    ニル]-３-(２-フェニルエチル)-ブタン酸； (Ｓ)-３-フェニル-４-[４-[２-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジ
    ン-２-イル)-１-エトキシ]-フェニル]ブタン酸； ３-メチル-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ] フェニル]-３-ブテン酸； （±）-３-[１-(ジメチルアミノスルホニル)イミダゾール-２-イル]-４-[４-[
    ２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニル]ブタン酸； （±）-３-ベンジル-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１- エトキシ]フェニル]ブタン酸； （±）-３-(イミダゾール-２-イル)-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン
    -２-イル]-１-エトキシ]フェニル]-ブタン酸； (Ｓ)-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニ
    ル]-３-(チアゾール-２-イル)ブタン酸； (Ｒ)-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニ
    ル]-３-(チアゾール-２-イル)ブタン酸； (Ｓ)-３-フェニル-４-[４-[３-(３,４,５,６-テトラヒドロピリミジン-２-イ ル)アミノ-１-プロピルオキシ]-フェニル]ブタン酸； （±）-３-シクロプロピル-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル
    ]-１-エトキシ]フェニル]-ブタン酸； （±）-３-(ベンゾチアゾール-２-イル)-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリ
    ジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニル]-ブタン酸； (Ｓ)-４-[４-[２-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)-
    １-エトキシ]フェニル]-３-(チアゾール-２-イル)-ブタン酸； （±）-３-(４-メチルチアゾール-２-イル)-４-[４-[２-[６-(メチルアミノ) ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]-フェニル]ブタン酸； （±）-３-[４-カルボキシ-１,３-オキサゾール-２-イル]-４-[４-[２-[６-( メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニル]ブタン酸； （±）-３-[４-(アミノカルボニル)-１,３-オキサゾール-２-イル]-４-[４-[ ２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニル]ブタン酸； （±）-３-[４-(ジメチルアミノカルボニル)-１,３-オキサゾール-２-イル]- ４-[４-[２-[６-(メチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]フェニル]ブ タン酸； （±）-３-[４-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]エトキシ]ベンジル
    ]ペント-４-イン酸； である化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. 【請求項２１】 請求項１−２０に記載の化合物と、医薬上許容される担体
    とを含む医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１−２０に記載の化合物と、抗腫瘍薬と、医薬上許
    容される担体とを含む医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 抗腫瘍薬がトポテカンまたはシスプラチンである、請求項
    ２２記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物と、骨吸収阻害剤と、医薬上許容
    される担体とを含む医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 αvβ3受容体の拮抗作用が必要とされる病態の治療法であ
    って、請求項１に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方
    法。
  26. 【請求項２６】 αvβ5受容体の拮抗作用が必要とされる病態の治療法であ
    って、請求項１に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方
    法。
  27. 【請求項２７】 骨粗鬆症の治療法であって、請求項１に記載の化合物をそ
    れを必要とする対象に投与することを含む方法。
  28. 【請求項２８】 脈管形成、腫瘍増殖または腫瘍転移の阻害法であって請求
    項１に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
  29. 【請求項２９】 アテローム性動脈硬化症、再狭窄または炎症の治療法であ
    って、請求項１に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方
    法。
  30. 【請求項３０】 腫瘍増殖の阻害法であって、請求項１に記載の化合物およ
    び抗腫瘍薬を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することを含む方法。
  31. 【請求項３１】 抗腫瘍薬がトポテカンまたはシスプラチンである、請求項
    ３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 骨粗鬆症の治療法または骨喪失の阻害法であって、請求項
    １に記載の化合物および骨吸収の阻害剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて
    投与することを含む方法。
  33. 【請求項３３】 式（ＩＩ）： 【化１２】 ［式中： ＸはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＹはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＡはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-Ｓ(Ｏ
    )rＣＦ3、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲg、-ＣＯＮＲg 2-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ0-6アルキル-
    Ａｒ、-Ｃ0-6アルキル-Ｈet、-Ｃ0-6アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)k ＲgまたはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； Ｒ1は-Ｃ0-6アルキル-Ｈet-、-Ｃ0-6アルキル-Ａｒ、Ｈ、-ＣＮまたは-Ｓ(Ｏ) k Ｒgであり； Ｒ2は 【化１３】 であり； Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは不在であるか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(=ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg 、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲ g 2 Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、
    Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ=Ｎ、ＮＲgＮＲg、 ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡Ｃ、ＣＲg=ＣＲg、Ａｒ またはＨetであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg、
    ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換されている
    Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-
    Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、 ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2 から選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1 -4 アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、 ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される３個までの置換基により置換 されていてもよい、５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環式または複素
    環式環を形成するか、またはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1、
    Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がＮであるのは多くて１個であり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2であるか、またはハロ、-Ｏ Ｒg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-
    ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり；および ｖは０または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩；あるいは 式（ＩＩＩ）： 【化１４】 ［式中： ＸはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＹはＣＲ'Ｒ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； ＡはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-Ｓ(Ｏ
    )rＣＦ3、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲg、-ＣＯＮＲg 2-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ0-6アルキル-
    Ａｒ、-Ｃ0-6アルキル-Ｈet、-Ｃ0-6アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、-Ｓ(Ｏ)k ＲgまたはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； Ｒ1は-Ｃ0-6アルキル-Ｈet-、-Ｃ0-6アルキル-Ａｒ、Ｈ、-ＣＮまたは-Ｓ(Ｏ) k Ｒgであり； Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは不在であるか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(=ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg 、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲ g 2 Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、
    Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ=Ｎ、ＮＲgＮＲg、 ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡Ｃ、ＣＲg=ＣＲg、Ａｒ またはＨetであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg、
    ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換されている
    Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がＮであるのは多くて１個であり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2であるか、またはハロ、-Ｏ Ｒg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-
    ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ａは０、１または２であり；および ｂは０、１または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  34. 【請求項３４】 請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物の製法であって、式
    （ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させ、 【化１５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＸは式（Ｉａ）の記載と同じであり、いずれの反応
    性官能基も保護されており、Ｌ1はＯＨまたはハロを意味する］ その後に、いずれの保護基も取り外し、医薬上許容される塩を形成してもよいこ
    とを含む方法。
  35. 【請求項３５】 請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物の製法であって、式
    （ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させ、 【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ａ、Ｘ、Ｒ'、Ｒ"、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は式（Ｉａ）の 記載と同じであり、いずれの反応性官能基も保護されている］ その後に、いずれの保護基も取り外し、医薬上許容される塩を形成してもよいこ
    とを含む方法、あるいは 請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物の製法であって、式（ＩＶ）の化合物を
    、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ 【化１７】 ［式中、Ｒ1、Ａ、Ｘ、Ｒ'、Ｒ"、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびｖは式（Ｉａ）の記
    載と同じであり、いずれの反応性官能基も保護されている］ その後に、いずれの保護基も取り外し、医薬上許容される塩を形成してもよいこ
    とを含む方法。
  36. 【請求項３６】 医薬として用いる請求項１ないし２０のいずれか１つに記
    載の化合物。
  37. 【請求項３７】 αvβ3受容体の拮抗作用が必要とされる疾患の治療用医薬
    の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  38. 【請求項３８】 αvβ5受容体の拮抗作用が必要とされる疾患の治療用医薬
    の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  39. 【請求項３９】 骨粗鬆症の治療用医薬の製造における請求項１に記載の
    式（Ｉ）の化合物の使用。
  40. 【請求項４０】 脈管形成、腫瘍増殖または腫瘍転移の阻害用医薬の製造に
    おける請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  41. 【請求項４１】 アテローム性動脈硬化症、再狭窄または炎症の治療用医薬
    の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  42. 【請求項４２】 物理的に組み合わせるか、または段階的に投与するための
    腫瘍増殖の阻害用医薬の製造における請求項１に記載の化合物および抗腫瘍薬の
    使用。
  43. 【請求項４３】 抗腫瘍薬がトポテカンまたはシスプラチンである、請求項
    ４３記載の使用。
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