JPWO2005085241A1 - チアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
{式中、
X1及びX2は相異なって硫黄原子又は炭素原子を示し、
R1はフェニル基;
ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ
基、ヒドロキシ基、炭素原子数7〜12個のフェニルアルコキシ基及び炭素原子数1
〜6個のアルキルアミノ基から選ばれる1〜5個で置換されたフェニル基;
N,O及びSから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む5〜7員の複素芳香環若
しくは非芳香環と縮合したフェニル基;
ピリジル基;
キノリル基;
イソキノリル基;又は
N,O及びSから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む5〜7員の複素芳香環と
縮合したピリジル基を示し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、炭素原子数1〜6個のアルカノイル基又は炭素原子数1〜5個のヒドロキシアルキル基を示し、
Aは式
又は
[式中、
R3は水素原子;
ヒドロキシ基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基;
炭素原子数7〜12個のフェニルアルキル基;又は
ヒドロキシ基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、炭素原子数1〜6個のアル
コキシ基で置換された炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、炭素原子数1〜6個
のアルキルアミノ基で置換された炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、
で置換された炭素原子数7〜12個のフェニルアルキル基を示し、
R4はフェニル基;
ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数1〜6個のアルコ
キシ基、カルバモイル基及びシアノ基から選ばれる1〜5個で置換されたフェニ
ル基;
水素原子;
炭素原子数1〜12個のアルキル基;
炭素原子数2〜12個のアルケニル基;
炭素原子数3〜7個のシクロアルキル基;
炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素原子数8〜12個のア
ルコキシフェニルアルコキシ基、フタルイミドイル基、トルエンスルホニルオキ
シ基、又はモルホリノ基で置換された炭素原子数1〜12個のアルキル基;
1〜5個のハロゲン原子で置換された酸素原子数1〜6個のアルキル基;
オキソ基で置換された炭素原子数3〜9個のシクロアルキル基;
テトラヒドロピラニル基;
4−ピペリジニル基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基又はt−ブトキシカルボニル基で置されたピペ
リジニル基;
シクロヘキサンスピロ−2’−(1,3−ジオキソラニル)基;
ピロリジン−2−オン−5−イル基;
式 −Y1−Z1−NR5−Z2−Y2−R6
(式中、
Y1及びY2は同一又は相異なって
単結合又は
炭素原子数1〜12個のアルキレン基を示し、
R5は
水素原子又は
炭素原子数1〜12個のアルキル基を示し、
Z1及びZ2は同一又は相異なって
単結合;
炭素原子数1〜7個のアルキレン基;
−CO−;
−CO2−;
−SO2−又は
−OCO−を示し、
R6は
炭素原子数3〜7個のシクロアルキル基;
1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜6個のアルキル基;
炭素原子数2〜6個のアルケニル基;
炭素原子数2〜6個のアルキニル基;
アミノ基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数3〜7個のシクロアルキル
基及びt−ブトキシカルボニル基から選ばれる1〜2個で置換されたアミ
ノ基;
ピペリジノ基;
ピペリジニル基、
炭素原子数1〜6個のアルキル基で置換されたピペリジニル基;
ピロリジニル基;
ピペラジニル基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基で置換されたピペラジニル基;
モルホリノ基;
ヒドロキシ基;
炭素原子数1〜6個のアルコキシ基;
ヒドロキシ基又は炭素原子数1〜6個のアルコキシ基で置換された炭素原
子数1〜6個のアルコキシ基;
オキセタン−2−イル基;
テトラヒドロフラニル基;
テトラヒドロピラニル基;
水素原子;
フェニル基;
炭素原子数1〜4個のアルコキシ基で置換されたフェニル基又はR6は当
該式中の窒素原子と結合して環を形成する基を示す。)で示される
基;又は
式 −Y3−CO−R41
(式中、
Y3は
単結合又は
炭素原子数1〜7個のアルキレン基を示し、
R41は
ヒドロキシ基;
炭素原子数1〜6個のアルコキシ基;
ピペリジノ基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数5〜10個のモルホリノア
ルキル基、炭素原子数2〜14個のアルキルアミノアルキル基で置換され
たピペラジン−1−イル基;
又は
モルホリノ基を示す。)で示される基を示す。]
で示される基を示す。}で表されるチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩である。
(式中、X3は水素原子又はハロゲン原子を示す。)で示される基を示す。]で表される基である、式(I)の化合物を製造するための中間体である。
また、R1はN,O及びSから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む5〜7員の複素芳香環若しくは非芳香環と縮合したフェニル基である化合物が好ましく、X1が硫黄原子であってX2が炭素原子である化合物が好ましい。
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜6個のアルキル基とは、1〜5個のハロゲン原子が置換した炭素原子数1〜6個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。
(式中、R1は前記と同義である。)で表される化合物と下記式(b)
(式中、X1,X2及びR2は前記と同義であり、Xはハロゲン原子を示す。)で表される化合物を溶媒中でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒と塩基の存在下、カップリング反応を行い、下記式(c)
(式中、X1,X2,R1及びR2は前記と同義である。)で表される本発明化合物を合成することができる。
(式中、X1,X2,R1及びR2は前記と同義である。)で表される本発明化合物を合成することができる。
R4−CHO (e)
(式中、R4は前記と同義である。)で表される化合物と酢酸アンモニウムとを溶媒中反応させ、下記式(f)
(式中、X1,X2,R1,R2及びR4は前記と同義である。)で表される本発明化合物を合成することができる。
(式中、R3は前記と同義である。)で表される化合物と上記式(d)と酢酸アンモニウムとを溶媒中反応させ、下記式(f)
(式中、X1,X2,R1,R2及びR4は前記と同義である。)で表される本発明化合物を合成することができる。
(式中、X1,X2,R1及びR2は前記と同義である。)で表される化合物を例えば溶媒中、硫酸水銀(II)と硫酸を作用させる等の方法で水和することにより、下記式(h)又は下記式(i)
(式中、X1,X2,R1及びR2は前記と同義である。)で表される本発明化合物若しくは上記式(h)と上記式(i)の混合物を合成することができる。更に、式(h)又は式(i)又は式(h)と式(i)の混合物を、例えば塩酸水溶液中、亜硝酸ナトリウムを作用させる等の方法で下記式(j)又は下記式(k)
(式中、X1,X2,R1及びR2は前記と同義である。)で表される化合物若しくは上記式(j)と上記式(k)の混合物を得、更に下記式(e)
R4−CHO (e)
(式中、R4は前記と同義である。)で表される化合物と酢酸アンモニウムとを溶媒中反応させた後、必要に応じて溶媒中、亜リン酸トリエチル等で還元し、下記式(f)
(式中、X1,X2,R1,R2及びR4は前記と同義である。)で表される本発明化合物を合成することができる。
R1−CH2CO2H (l)
(式中、R1は前記と同義である。)で表される化合物を酸ハライドを経由してN,O−ジメチルヒドロキシルアミンと溶媒中反応させる方法又はN,O−ジメチルヒドロキシルアミンと例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤で溶媒中縮合させる方法により下記式(m)
(式中、R1は前記と同義である。)で表される化合物を得、下記式(n)
(式中、R2は前記と同義であり、X’はハロゲン原子又は水素原子を示す。)で表される化合物と溶媒中n−ブチルリチウム等の塩基とを反応させ得られたアニオンを上記式(m)と反応させ、下記式(o)
(式中、R1及びR2は前記と同義であり。)で表される本発明化合物を合成することができる。更に式(o)を溶媒中、臭化銅(II)等によりハロゲン化することにより下記式(p)
(式中、R1及びR2は前記と同義であり、Xはハロゲン原子を示す。)で表される本発明化合物を合成することができる。その後、式(p)と下記式(q)
(式中、R4は前記と同義である。)で表される化合物と溶媒中反応させることにより下記式(r)
(式中、R1,R2及びR4は前記と同義である。)で表される本発明化合物を合成することができる。更に式(r)と下記式(s)
R3−X“ (s)
(式中、R3は前記と同義であり、X“はハロゲン原子を示す。)で表される化合物と溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基存在下、反応させると、下記式(t)又は下記式(u)
(式中、R1,R2,R3及びR4は前記と同義である。)で表される本発明化合物若しくは上記式(t)と上記式(u)の混合物を合成することができる。
化合物217の合成
2−ヨード−4−メチルチアゾール(2.50g)のアセトニトリル溶液(50ml)溶液にトリエチルアミン(25ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(642mg)と5−エチニル−ベンゾ[1,3]ジオキソール(1.79g)を加え、還流条件下で4時間攪拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(2.38g)を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.49 (3H, d, J = 0.9Hz), 6.01 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1Hz),
6.91(1H, d, J = 0.9Hz),7.01 (1H, d, J =1.6Hz), 7.13 (1H,dd, J = 8.1,1.6Hz)
融点:111.5-112.0℃
化合物203の合成
化合物217 (1.91g)のジメチルスルホキシド(13ml)溶液に塩化パラジウム(II)(139mg)を加え、125℃で3時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、ろ過後、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物 (960mg)を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm :
2.52 (3H, d, J = 0.9Hz), 6.09 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.7Hz),
7.40 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.48-7.54 (2H, m)
融点:131.5-132.5℃
化合物8の合成
化合物203(893mg)と4−シアノベンズアルデヒド(510mg)の酢酸(40ml)溶液に酢酸アンモニウム(1.50g)を加え、還流条件下で4時間攪拌した。溶媒を留去後、アンモニア水で中和し、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールとクロロホルムを溶媒として再結晶して精製し、表題化合物(575mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.36 (3H, s), 6.10 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.20 (1H, s),
7.55 (1H, bd, J = 7.6Hz), 7.73 (1H, bs), 7.97 (2H, d, J = 8.3Hz),
8.26 (2H, d, J = 8.3Hz), 13.05 (1H, brs)
化合物9の合成
化合物8(575mg)のtert−ブタノール(100ml)溶液に水酸化カリウム(584mg)を加え還流条件下で一晩攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール溶媒で再結晶し、表題化合物(556mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.36 (3H, s), 6.10 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.18 (1H, s),
7.42 (1H, brs), 7.58 (1H, bd, J = 8.1Hz), 7.75 (1H, bs), 7.94-8.08 (3H, m),
8.15 (2H, d, J = 8.2Hz), 12.87 (1H, brs)
融点:276.0-277.0℃
化合物213の合成
(1)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル酢酸(30.0g)のトルエン(200ml)溶液に塩化チオニル(39.6g)とジメチルホルムアミド1滴を加え、60℃で2.5時間攪拌し、溶媒を留去して未精製のベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアセチルクロリドを得た。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19.5g)のトルエン(200ml)溶液に0℃で水酸化ナトリウム(20.0g)の水(150ml)溶液を加え、さらに未精製のベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアセチルクロリドを加え3時間攪拌した。反応混合物をトルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、未精製の2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(35.4g)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
3.19 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.67 (2H, s), 5.82 (2H, s), 6.71-6.83 (3H, m)
(2)4−メチルチアゾール(8.0g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に2.6M/ヘキサンのn−ブチルリチウム溶液(34ml)を−70℃で滴下し、30分間攪拌した。さらに2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(20.0g)テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1−(4−メチルチアゾール−2−イル)エタノン(19.3g)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.56 (3H, d, J = 0.9Hz), 4.34 (2H, s), 5.93 (2H, s),6.76 (1H, d,J = 7.8Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz),6.86(1H, d,J =1.6Hz),7.25 (1H, q, J = 0. 9Hz)
(3)2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1−(4−メチルチアゾール−2−イル)エタノン(19.3g)の酢酸エチル(200ml)とクロロホルム(200ml)の混合溶液に臭化銅(II)(24.7g)を加え還流条件下3時間攪拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(8.96g)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.54 (3H, d, J = 0.9Hz), 5.95-5.99 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.1Hz),
6.78 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.9Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.9Hz),
7.32 (1H, q, J = 0.9Hz)
化合物20の合成
化合物213(1.83g)のアセトニトリル(20ml)溶液に1−アセチルグアニジン(1.63g)を加え、還流条件下16時間攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルムで希釈し、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲル(富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex)カラムクロマトグラフィーでクロロホルムとヘキサンの混合溶媒を用いて溶出後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、表題化合物(590mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.09 (3H, s), 2.34(3H, d,J = 0.9Hz),6.07(2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2Hz),
7.13 (1H, d, J = 0.9Hz),7.45 (1H, dd, J =8.2, 1.7Hz),7.78 (1H, d,J =1.7Hz),
11.28 (1H, bs), 11.76 (1H, bs)
融点:169.0-173.0℃
化合物19の合成
化合物20(578mg)のメタノール(10ml)と水(10ml)の混合溶液に、濃硫酸(0.58ml)を加え、還流条件下3時間攪拌した。水酸化カリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性にし、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、クロロホルムとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、表題化合物(260mg)を得た。
1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.39 (3H, d, J = 0.9Hz), 6.00 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 0.9Hz),
6.84 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9,1.7Hz),7.19 (1H, d,J= 1.7Hz)
融点:205.5-208.0℃
化合物21の合成
化合物19(70mg)のピリジン(0.7ml)溶液に、n−ブチリルクロリド(36μl)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでクロロホルム溶媒を用いて精製し、表題化合物(84mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
0.93 (3H, t J = 7.3Hz), 1.63 (2H, qt, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.28-2.41 (5H, m),
6.07 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.1Hz),7.12 (1H, s), 7.46 (1H,brd,J= 8.1Hz),
7.79 (1H, brs), 11.25 (1H, brs), 11.78 (1H, brs)
化合物135の合成
化合物203(1.50g)と4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ブチルアルデヒド(1.78g)のテトラヒドロフラン(55ml)溶液に酢酸アンモニウム(4.20g)のメタノール(55ml)溶液を加え、還流条件下2.5時間攪拌した。溶媒を留去後クロロホルムで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(970mg)を得た。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.05-2.10 (2H, m), 2.32 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.7Hz),
3.70 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.06 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2Hz),
7.07 (1H, d, J = 1.1Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.77-7.84 (5H, m),
12.19 (1H, s)
化合物29の合成
化合物135(928mg)のエタノール(50ml)溶液にヒドラジン一水和物(984mg)を加え、還流条件下3時間攪拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(458mg)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.90 (2H, tt, J = 6.4, 6.4Hz), 2.43 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.84-3.01 (4H, m),
5.99 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 0.9Hz),6.84 (1H, d, J = 8.1Hz),
7.26 (1H, dd J = 8.1, 1.7Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.7Hz)
化合物30の合成
化合物29(80mg)と酪酸(25mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(38mg)のジメチルホルムアミド(0.8ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(54mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、表題化合物 (18mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.96 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.69 (2H, qt, J = 7.4, 7.4Hz), 1.80-1.94 (2H, m),
2.22 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.45 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.79 (t, J = 6.2Hz),
3.40 (2H, td, J = 6.2, 5.9Hz), 5.99 (2H, s), 6.03 (1H, brs), 6.72 (1H, s),
6.87 (1H, d, J = 8.1Hz),7.39 (1H, brd, J = 8.1Hz), 7.55 (1H, brs)
融点:134.0-139.0℃
化合物31の合成
ホルムアルデヒド(73mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、化合物29(100mg)と酢酸(51μl)を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物にソジウムトリアセトキシボロヒドリド(248mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物 (74mg)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
1.82 (2H, tt, J = 7.7, 6.9Hz), 2.15 (6H, s), 2.28 (2H, t, J = 6.9Hz),
2.35 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.7Hz), 6.07 (2H, s),
6.99 (1H, d, J = 8.1Hz),7.09 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.46 (1H, brd,J = 8.1Hz),
7.75 (1H, brs), 12.33 (1H, brs)
化合物167の合成
化合物203 (1.50g)とメチル 6−オキソヘキサノアート(1.38g)のテトラヒドロフラン(20ml)とメタノール(10ml)の混合溶液に、酢酸アンモニウム(4.20g)を加え、還流条件下で4時間攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(797mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.67-1.90 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.43 (3H, d, J = 1.1Hz),
2.81 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.69 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.69 (1H, bs),
6.86 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.17-7.37 (2H, m)
融点:158.0-159.0℃
化合物41の合成
化合物167 (767mg)のメタノール(25ml)溶液に、水酸化ナトリウム(227mg)水(10ml)溶液を加え還流条件下1時間攪拌した。2N塩酸水溶液で中和後、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物(790mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.82 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 6.8Hz),
3.28 (2H, t, J = 7.8Hz), 6.03 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 0.9Hz),
6.89 (1H, d, J= .1Hz),7.14(1H, d, J = 1.7Hz),7.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz)
化合物42の合成
化合物41(120mg)とn−プロピルアミン(21mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(49mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(69mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物 (51mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.51 (2H, qt, J = 7.3, 7.3Hz), 1.69-1.91 (4H, m),
2.27 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.44 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.7Hz),
3.21 (2H, td, J = 7.3, 6.1Hz), 5.76 (1H, brs), 6.00 (2H, s),
6.71 (1H, d, J = 0.9Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.33 (1H, brd, J =8.1Hz),
7.43 (1H, brs)
化合物45の合成
化合物41(131mg)のクロロホルム(1ml)溶液に塩化チオニル(0.3ml)を加え、還流条件下2.5時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去後、28%アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(42mg)を得た。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
1.48-1.75 (4H, m), 2.09 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.34 (3H, d, J = 1.0Hz),
2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.07 (2H,s), 6.72 (1H,bs), 6.99(1H, d, J = 8.2Hz),
7.09 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.26 (1H, bs), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 1.7Hz),
7.82 (1H, d, J = 1.7Hz), 12.21 (1H, brs)
化合物216の合成
(1)6−ブロモベンゾチアゾール(53.3g)のトリエチルアミン(260ml)に、トリメチルシリルアセチレン(106ml)、ヨウ化銅(I)(0.948g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.75g)を加え、80℃で2.5時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をショートカラム(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で原点成分を除去した。ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で最結晶し、6−トリメチルシラニルエチニルベンゾチアゾール(20.0g)を無色粉末状物質(融点:104.5−105.0℃)として得た。ろ液の再結晶(n−ヘキサン−酢酸エチル)を繰り返すことで、2次晶(12.1g)、3次晶(9.68g)、4次晶(4.61g)を無色粉末状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.27 (9H, s),7.60 (1H,dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.09 (1H, dd, J = 1.6, 0.6 Hz), 9.03 (1H, s)
(2)6−トリメチルシラニルエチニルベンゾチアゾール(45.1g)のメタノール(600ml)溶液に、炭酸カリウム(29.7g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をろ過後、残渣をメタノール,酢酸エチルで順次洗浄した。ろ液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)にて精製し、6−エチニルベンゾチアゾール(30.0g)を淡黄色固体状物質(融点:47.5−49.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
3.16 (1H,s),7.63 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.11 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.04 (1H, s)
(3)6−エチニルベンゾチアゾール(29.5g)、2−ヨード−4−メチルチアゾール(45.9g)のアセトニトリル溶液(600ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(280ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6.8g)を加えた。窒素雰囲気下、5時間還流加熱を行った。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製し、表題化合物(41.2g)を淡黄色粉末状物質(融点:116.0−117.0℃)として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.51 (3H, d, J = 0.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 0.9 Hz),
7.71 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.07 (1H, s)
化合物204の合成
化合物216(40.0g)のアセトン(3.0l)−バッファー*(1.8l)の混合溶液に、過マンガン酸カリウム(49.3g)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム(20.7g)をゆっくりと加えた後、10%硫酸(210ml)を滴下した。氷冷下、30分間撹拌後、上澄み液をクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製し、表題化合物 (30.1g)を淡黄色粉末状物質(融点:134.5−135.5℃)として得た。
バッファー*:炭酸水素ナトリウム(6.8g)と無水硫酸マグネシウム(68.0g)を水(3.0l)に溶解させたもの。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.51 (3H, d, J = 0.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 0.8 Hz),
8.16 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.64 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz), 9.23 (1H, s)
化合物16の合成
化合物204(200mg)と4−シアノベンズアルデヒド(109mg)の酢酸(8.0ml)溶液に、酢酸アンモニウム(321mg)を加え、還流条件下で2時間、室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え、28%アンモニア水で中和した。クロロホルムで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで洗浄後、結晶をろ取し、表題化合物(138mg)を無色粉末状物質(融点:295.0−295.5℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.34 (3H, s), 7.24 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.10- 8.37 (4H, m),
8.86 (1H, brs), 9.48 (1H, s), 13.33 (1H, brs)
化合物50の合成
化合物16(130mg)、炭酸カリウム(148mg)のジメチルスルホキシド(5.2ml)の懸濁液に、過酸化水素水(1.56ml)を加え、100℃で1時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、析出した結晶をろ取した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)にて精製し、再結晶(クロロホルム−メタノール−n−ヘキサン)後、表題化合物 (75.4mg)を淡黄色粉末状物質(融点:>300℃)として得た。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.34 (3H,s),7.22 (1H, s),7.44 (1H, brs), 8.00-8.20 (7H, m), 8.87 (1H, brs),
9.47 (1H, s), 13.15 (1H, brs)
化合物71の合成
(1)メチル tert-ブトキシカルボニルアミノアセテート(2.00g)のトルエン(40ml)に、−70℃で 1.02M/トルエン溶液の水素化ジイソブチルアルミニウム(27ml)を滴下し、そのまま1時間攪拌した。−70℃で、反応液にメタノール(10ml)を加え、クエンチ後、室温まで放置した。反応液を酢酸エチルで希釈後、1N塩酸水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=60:40→30:70)にて精製し、tert-ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(895mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.46 (9H, s), 4.05-4.11 (2H, m), 5.18 (1H, s), 9.66 (1H, s)
(2)化合物204(300mg)とtert-ブチル (2−オキソエチル)カルバメート(294mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、酢酸アンモニウム(811mg)のメタノール(5.0ml)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=40:60→20:80)にて精製し、表題化合物(291mg)を淡黄色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.49 (9H, s), 2.44 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz),
5.29 (1H, brs), 6.76 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, brs), 9.04 (1H, s)
化合物70の合成
化合物71(100mg)のクロロホルム(10ml)溶液に、4N塩酸/ジオキサン(1.0ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を再結晶(メタノール−ジエチルエーテル)し、表題化合物(80mg)を薄茶色粉末状物質(融点:229.0-233.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.37 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.16-4.25 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz),
8.08 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.60 (3H, br),
8.90 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.47 (1H, s)
化合物72の合成
化合物204(2.00g)と(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)アセトアルデヒド(2.00g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液に、酢酸アンモニウム(5.40g)のメタノール(50ml)溶液を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=40:60→20:80)、(クロロホルム:メタノール=95:5)、次いで(クロロホルム:酢酸エチル=35:65)精製を3回行うことで、表題化合物(1.90g)を淡黄色粉末状物質(融点:250.5−255.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 5.08 (2H, s), 6.74 (1H, brs), 7.71-7.94 (6H, m),
8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.03 (1H, s)
化合物105の合成
(1)化合物72(1.88g)のエタノール(45ml)懸濁液に、ヒドラジン1水和物(2.12g)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液にメタノール及びクロロホルムを加え、析出物を完全に溶解させた。これにNH型シリカゲルを加えた後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10→クロロホルム:メタノール:アンモニア=100:10:1)にて精製し、化合物70のフリー体 (761mg)を淡黄色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.44 (3H, d, J = 1.1 Hz), 4.12 (2H, s), 6.73 (1H, br),
7.87 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz),
8.47 (1H, br), 9.03 (1H, s)
(2)化合物70のフリー体(600mg)、トリエチルアミン(370mg)のクロロホルム(15.0ml)溶液に、氷冷下、ブチリルクロリド(0.21ml)を滴下した。氷冷下、30分間撹拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)し、表題化合物(441mg)を黄色粉末状物質(融点:190.0−191.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 2.14 (2H, t, J = 7.5 Hz),
2.34 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 0.9 Hz),
8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, t, J = 5.1 Hz),
8.85 (1H, s), 9.43 (1H, s), 12.72 (1H, s)
化合物88の合成
水素化ナトリウム(13mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0ml)の懸濁液に、氷冷下、化合物72 (100mg)を加え、10分間攪拌した。これに氷冷下、ヨウ化メチル(0.14ml)を滴下し、氷冷下、1.5時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)にて表題化合物(35mg)を無色粉末状物質(融点:257.0−259.5℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.28 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.65 (3H, s), 5.06 (2H, s),
6.60 (1H, d, J = 0.9 Hz),7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.72-7.93 (4H, m),
8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.09 (1H, s)
ろ液を濃縮し、下記式で示される2−[4−ベンゾチアゾール−6−イル−1−メチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イルメチル]イソインドール−1,3−ジオン(15mg)を無色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.54 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.87 (3H, s), 5.05 (2H, s),
6.95(1H, d, J = 0.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.72-7.93 (4H, m),
7.96 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz),
8.93 (1H, s)
化合物89の合成
化合物88 (328mg)のメタノール(5.0ml)懸濁液に、ヒドラジン1水和物(290mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10→クロロホルム:メタノール:アンモニア=100:10:1)にて精製し、表題化合物(166mg)を無色粉末状物質(融点:183.0−184.5℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.36 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.52 (3H, s), 4.06 (2H, s),
6.61 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz),
8.10 (1H, dd, J = 1.6, 0.5 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 0.5 Hz),
9.10 (1H, s)
化合物90の合成
化合物89(159mg)、トリエチルアミン(101mg)のクロロホルム(5.0ml)溶液に、氷冷下、ブチリルクロリド(0.06ml)を滴下した。氷冷下、1時間撹拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)、次いでNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)し、表題化合物 (137mg)を無色粉末状物質(融点:212.5−213.5℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.63 (2H, m), 2.09-2.18 (5H, m),
3.47 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 0.9 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz),
8.34 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz), 8.46 (1H, brt, J = 5.6 Hz), 9.49 (1H, s)
化合物95の合成
(1)2−(メチルアミノ)エタノール(3.0g)、トリエチルアミン(11.0ml)のクロロホルム(30ml)溶液に、氷冷下、ブチリルクロリド(4.6ml)を滴下した。氷冷下、20分間撹拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3→1:4、次いでクロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、N−(ヒドロキシエチル)−N−メチルブチルアミド(2.8g)を淡黄色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm:
0.91-1.02 (3H, m), 1.58-1.77 (2H, m), 2.26-2.46 (2H, m),
2.96 and 3.07 (3H, 2s), 3.47 and 3.56 (2H, 2t, J = 5.7 Hz),
3.78 (2H, t, J = 5.1 Hz)
(2)N−(ヒドロキシエチル)−N−メチル−ブチルアミド(600mg)のジクロロメタン(6.0ml)溶液にDess−Martin試薬(1.9g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去し、精製は行わず粗結晶のN−メチル−N−(2−オキソエチル)ブチルアミドを得た。N−メチル−N−(2−オキソエチル)ブチルアミド、化合物204(301mg)のテトラヒドロフラン(15ml)懸濁液に、酢酸アンモニウム(820mg)のメタノール(5.0ml)溶液を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=35:65→クロロホルム:メタノール=95:5)にて精製後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)し、表題化合物(233mg)を淡黄色粉末状物質(融点:175.0-175.5℃)として得た。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.87-0.98 (3H, m), 1.48-1.67 (2H, m), 2.26-2.44 (5H, m),
2.90 and 3.07 (3H, 2s), 4.63 (2H, s), 7.15 (1H, m), 8.03-8.19 (2H, m),
8.84 (1H, m), 9.44 (1H, d, J = 1.2 Hz), 12.67 and 12.84 (1H, 2br)
化合物96の合成
(1)メチル (2−オキソピロリジン−1−イル)アセテート(1.01g)のトルエン(10ml)溶液に、−78℃で1.02M/トルエン溶液の水素化ジイソブチルアルミニウム(16ml)を滴下し、そのまま1時間攪拌した。−78℃で、反応液にメタノールを加え、クエンチ後、1N塩酸水溶液を加え、攪拌しながら室温まで放置した。反応液をセライトろ過し、ろ液をドライアップした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5→90:10)にて精製し、2−オキソピロリジン−1−イル−アセトアルデヒド(120mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.04-2.20 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.47 (2H, t, J = 8.2 Hz),
4.17 (2H, s), 9.61 (1H, s)
(2)2−オキソピロリジン−1−イル−アセトアルデヒド(120mg)、化合物204(230mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶溶に、酢酸アンモニウム(640mg)のメタノール(5.0ml)溶液を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製後、再結晶(クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサン)し、表題化合物(161mg)を無色粉末状物質(融点:209.5−210.5℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.90-2.05 (2H, m), 2.25-2.33(2H, m),2.33 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz),
4.50 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.08 (1H, brs),
8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.81 (1H, brs), 9.43 (1H, s), 12.82 (1H, br)
化合物197の合成
(1)水素化ナトリウム(181mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml)の懸濁液に、氷冷下、オキサゾリジン−2−オン(331mg)を加え、20分間攪拌した。これに氷冷下、2−ブロモエトキシメチルベンゼン(1.11g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0ml)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)にて精製し、3−(2−ベンジルオキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(281mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
3.46-3.52 (2H, m), 3.63-3.72 (4H, m), 4.25-4.34 (2H, m), 4.53 (2H, s),
7.27-7.40 (5H, m)
(2)3−(2−ベンジルオキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(278mg)のメタノール(10ml)に、20% パラジウムヒドロキシド(138mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製し、3−(2−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(144mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.29 (1H, br), 3.39-3.47 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.78-3.89 (2H, m),
4.30-4.43 (2H, m)
(3)3−(2−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(144mg)のジクロロメタン(5.0ml)溶液に、Dess−Martin試薬(516mg)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、精製は行わず粗結晶の(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセトアルデヒドを得た。(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセトアルデヒド、化合物204(286mg)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液に、酢酸アンモニウム(771mg)のメタノール(5.0ml)溶液を加え、室温で2週間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=95:5)にて精製後、再結晶(メタノール−酢酸エチル−ヘキサン)し、表題化合物(149mg)を無色粉末状物質(融点:232.0-233.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.34 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 4.49 (2H, s),
7.16 (1H, d, J = 0.9Hz), 8.08 (1H, br), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.83 (1H, br), 9.44 (1H, s), 12.93 (1H, br)
化合物138の合成
エチル グリオキシレート(45%水溶液,2.36g)、化合物204(2.0g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、酢酸アンモニウム(5.35g)のメタノール(40ml)溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:5→3:7→1:9)、次いでNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)し、表題化合物(1.01g)を無色粉末状物質(融点:238.5−239.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 6.8 Hz),
7.24 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.74 (1H, s), 9.48 (1H, s), 14.02 (1H, s)
化合物82の合成
水素化リチウムアルミニウム(134mg)のテトラヒドロフラン(30ml)の懸濁液に、−40℃で、化合物138(700mg)を加え、0℃になるまで攪拌し、さらに0℃で30分間攪拌した。反応液に2N塩酸水溶液を加え、5分間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→10:1)にて精製後、再結晶(クロロホルム−メタノール−ヘキサン)し、表題化合物(309mg)を淡橙色粉末状物質(融点:222.0-223.0℃)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.34 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.53 (2H, s), 5.50 (1H, brs),
7.15 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.05-8.18 (2H, m), 8.87 (1H, brs), 9.43 (1H, s),
12.80 (1H, br)
化合物198の合成
化合物82(239mg)、塩化銅(I)(7mg)、ピリジン(1.0ml)のトルエン(2.0ml)懸濁液に、エチルイソシアネート(57mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)し、表題化合物(151mg)を無色粉末状物質(融点:144.0−145.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.99-3.12 (2H, m), 5.04 (2H, s),
7.18 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.34 (1H, brt, J = 5.7 Hz), 8.03-8.20 (2H, m),
8.90 (1H, brs), 9.45 (1H, s), 13.06 (1H, brs)
化合物81の合成
(1)5−プロピルジヒドロフラン−2−オン(1.50g)のトルエン(30ml)溶液に、窒素雰囲気下、−70℃で1.02M/トルエン溶液の水素化ジイソブチルアルミニウム(23.4ml)を50分間かけて滴下し、そのまま−70℃で1時間攪拌した。−70℃で、反応液にメタノール(3.0ml)を加え、クエンチ後、室温まで放置した。10%クエン酸水溶液を加え、5分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→80:20)にて精製し、5−プロピルテトラヒドロフラン−2−オ−ル(440mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.9-0.98 (3H, m), 1.29-2.21 (7H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 3.94-4.26 (1H, m),
5.41-5.60 (1H, m)
(2)化合物204(741mg)、5−プロピルテトラヒドロフラン−2−オ−ル(435mg)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に、酢酸アンモニウム(1.98g)のメタノール(18ml)溶液を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製した。これをメタノールに溶解させ、4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去後、再結晶(メタノール−酢酸エチル)し、表題化合物 (165mg)を無色粉末状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.82-0.96 (3H, m), 1.25-1.49 (4H, m), 1.70-2.09 (2H, m), 2.33-2.48 (3H, m),
2.90-3.29 (2H, m), 3.51 (1H, m), 7.37 (1H, s),
7.84 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.61 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.58 (1H, s)
化合物201の合成
化合物81のフリー体(342mg)のジクロロメタン(7.0ml)に、Dess−Martin試薬(400mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→3:7→1:9)にて精製後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)し、表題化合物(225mg)を無色粉末状物質(融点:145.0-146.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.58-1.71 (2H, m), 2.44 (3H, d, J = 0.9 Hz),
2.44-2.50 (2H, m), 2.95-3.11 (4 H, m), 6.72 (1H, d, J = 0.9 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.48 (1H, br), 9.03 (1H, s)
化合物73の合成
(1)2−ブチルアミノエタノール(3.00g)のクロロホルム(30ml)溶液に、室温でジ−tert−ブチルジカ−ボネ−ト(5.87g)を滴下し、室温で15分間攪拌した。溶媒を留去し、tert−ブチル ブチル−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(6.10g)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.56 (13H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.38 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.69-3.80 (2H, m)
(2)tert−ブチル ブチル−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(1.00g)のジクロロメタン(20ml)溶液に、室温でDess−Martin試薬(2.15g)を加え、室温で15分間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→75:25)にて精製し、tert−ブチル ブチル−(2−オキソエチル)カルバメート(755mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.55 (13H, m), 3.19-3.36 (2H, m),
3.82 (1H, s), 3.92 (1H, s), 9.58 (1H, s)
(3)化合物204 (750mg)、tert −ブチル ブチル−(2−オキソエチル)カルバメート(728mg)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、酢酸アンモニウム(2.00g)のメタノール(20ml)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50)にて精製し表題化合物(862mg)を無色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.59 (13H, m), 2.34 (3H, s), 3.29 (2H, brs),
4.46 (2H, brs), 7.14 (1H, s), 8.02-8.18 (2H, m), 8.86 (1H, brs),
9.43 (1H, s), 12.73 (1H, brs)
化合物74の合成
化合物73(875mg)の10%塩酸/メタノール(10ml)溶液を、室温で4時間攪拌した。反応液に4N塩酸/ジオキサン(1.0ml)溶液を加え、室温でさらに30分間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を再結晶(メタノール−ジエチルエーテル)し、表題化合物(730mg)を無色粉末状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.45 (2H, m), 1.62-1.75 (2H, m),
2.38 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 4.32-4.41 (2H, m),
7.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz),
8.19 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.49 (1H, s),
9.69 (2H, brs)
化合物78の合成
(1)ピペリジン−4−イルメタノール(2.00g)の酢酸エチル(20ml)−テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.17g)を加え、室温で22時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、tert−ブチル 4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート(4.06g)を薄桃色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.02-1.82 (5H, m), 1.46 (9H, s),
2.59-2.81 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 4.02-4.23 (2H, m)
(2)tert−ブチル 4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート(4.00g)のジクロロメタン(40ml)溶液に、Dess−Martin試薬(7.89g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、1%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製し、tert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(2.43g)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.46 (9H, s), 1.38-1.99 (4H, m), 2.41 (1H, m), 2.83-3.03 (2H, m),
3.87-4.08 (2H, m), 9.66 (1H, s)
(3)化合物204(2.00g)、tert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(2.22g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液に、酢酸アンモニウム(5.35g)のメタノール(35ml)溶液を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→20:1)にて精製し、表題化合物(3.27g)を淡黄色無形物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.47 (9H, s), 1.67-2.17 (4H, m), 2.43 (3H, d, J = 0.9 Hz),
2.76-3.09 (3H, m), 4.13-4.33 (2H, m), 6.68 (1H, s),
7.85 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s),
9.02 (1H, s)
化合物77の合成
化合物78(2.00g)のメタノール(20ml)溶液に、4N塩酸/酢酸エチル(10.4ml)を加え、室温で1時間、50℃で1.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層に食塩を入れて飽和にし、クロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→20:1)にて精製後、再結晶(酢酸エチル)し、表題化合物(793mg)を無色粉末状物質(融点:199.5−200.5℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.76-2.17 (4H, m), 2.45 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.72-2.85 (2H, m),
3.02 (1H, m), 3.20-3.32 (2H, m), 6.68 (1H, brs),
7.85 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.5, 0.3 Hz),
8.32 (1H, br), 9.03 (1H, s)
化合物226の合成
(1)2−アミノ−5−メチルチアゾール(2.00g)のアセトニトリル(20ml)の懸濁液に、氷冷下、亜硝酸t−ブチル(1.99g)を滴下後、臭化銅(II)(4.30g)を徐々に加えた.0℃で3時間撹拌後、反応液に1N塩酸(100ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で2回抽出した.有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(中性;ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、2−ブロモ−5−メチルチアゾール(1.31g)を黄色油状として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.44 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.1 Hz)
(2)2−ブロモ−5−メチルチアゾール(1.00g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、-78℃で2.59M/ヘキサン溶液のn−ブチルリチウム(2.40ml)を滴下し、同温度で40分間撹拌した。ヨウ素(1.55g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を-78℃で滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加え,反応をクエンチ後、室温まで放置した。水(20ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)にて精製し、2−ヨード−5−メチルチアゾール(764mg)を茶色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
(300 MHz, CDCl3) δppm: 2.47 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.2 Hz)
(3)実施例17−(2)で合成した6−エチニルベンゾチアゾール(483mg)、2−ヨード−5−メチルチアゾール(740mg)のアセトニトリル溶液(10ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(15ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(179mg)を加えた。窒素雰囲気下、6時間還流加熱を行った。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15→50:50)にて精製し、表題化合物 (601mg)を黄色粉末状物質(融点:137.0-140.0℃)として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.53 (3H, d, J = 1.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.1 Hz),
7.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.20 (1H, dd, J = 1.6, 0.5 Hz), 9.07 (1H, s)
化合物227の合成
化合物226 (593mg)のアセトン(45.7ml)−バッファー*(25.5ml)の混合溶液に、過マンガン酸カリウム(733mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム(297mg)をゆっくりと加えた後、10%硫酸(3.0ml)を滴下した。氷冷下、15分間撹拌後、反応液にクロロホルム(100ml)と水(30ml)を加え、セライトろ過した。ろ液を抽出分離後、水層をクロロホルム(100ml)で再度抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(中性;ヘキサン:酢酸エチル=65:35→45:55),(中性;ヘキサン:酢酸エチル=5:95)で2回精製し、表題化合物(424mg)を黄色粉末状物質(融点:154.0-155.0℃)として得た。
バッファー*:炭酸水素ナトリウム(6.8g)と無水硫酸マグネシウム(68.0g)を水(3.0l)に溶解させたもの。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.65 (3H, d, J = 1.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.1 Hz),
8.15 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.63 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz), 9.22 (1H, s)
化合物228の合成
化合物227(414mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、アセトアルデヒド(0.15ml)、酢酸アンモニウム(900mg)のメタノール(10ml)溶液を加え、室温で13時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70ml)を加え、中和後、酢酸エチル(150ml)で2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=90:10)後、再結晶(n−ヘキサン−酢酸エチル)し、表題化合物(230mg)を無色粉末状物質(融点:210.0−211.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s), 7.44 (1H, brs), 8.09-8.15 (2H, m),
8.78 (1H, br), 9.42 (1H, s), 12.53 (1H, br)
化合物239の合成
(1)1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリジノン(7.67g)のN,N−ジメチルホルムアミド(75ml)溶液に、イミダゾール(9.63 g)、クロロ−tert−ブチルジメチルシラン(9.77g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=35:65→0:100)にて精製し、1−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾリジン−2−オン(8.73g)を無色固体物質(融点:53.5−57.0℃)として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.30 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.34-3.46 (2H, m),
3.54-3.65 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 5.3Hz)
(2)水素化ナトリウム(393mg)をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン(10ml)を加えた。容器を氷水浴で冷却し、1−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾリジン−2−オン(2.00g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を内温を10℃以下に保ちながら滴下した。15分間攪拌した後、ヨードメタン(766μl)を同じ温度で滴下し、室温で20分間攪拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。混合液を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=35:65→0:100、クロロホルム:メタノール=4:1)にて精製し、油状物質の混合物(※)を得た。全ての水層を一緒にして濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール混合液に懸濁し、ろ過した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣と先に得られた油状物質の混合物(※)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルイミダゾリジン−2−オン(907mg)を淡黄色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.80 (3H, s), 3.29-3.45 (6H, m), 3.74-3.79 (2H, m)
(3)1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルイミダゾリジン−2−オン(372mg)のクロロホルム(10ml)溶液にDess−Martin試薬(1.094g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。この反応液にメタノール(10ml)、化合物204(400mg)、酢酸アンモニウム(856mg)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→15:1)、(クロロホルム:アセトン=2:1→1:1)、次いでNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)精製を3回行った後、再結晶(酢酸エチル−ジエチルエーテル)にて表題化合物(27mg)を無色粉末状物質(融点:232.0−233.5℃)として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.45 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.83 (3H, s), 3.30-3.54 (4H, m), 4.47 (2H, s),
6.75 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 8.12-8.21 (1H, m),
9.03 (1H, s)
化合物240の合成
(1)水素化ナトリウム(393mg)をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン(10ml)を加えた。容器を氷水浴で冷却し、実施例43−(1)で合成した化合物(2.00g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を、内温を10℃以下に保ちながら滴下した。5分間攪拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.31g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を同じ温度で滴下し、室温で2時間、さらに50℃で18時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを順次加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、tert-ブチル 3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(1.54g)を無色粉末状物質(融点:35.5−45.5℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.53 (9H, s), 3.35 (2H, t, J = 5.2Hz),
3.48-3.55 (2H, m), 3.71-3.79 (4H, m)
(2)tert-ブチル 3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(1.50g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、1.0M/テトラヒドロフラン溶液のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(4.35ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノール(1ml)を加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→10:1)にて精製し、tert−ブチル 3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(940mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.39-1.58 (9H, m), 3.27-3.86 (8H, m)
(3)tert−ブチル 3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(800mg)のクロロホルム(8ml)溶液に、Dess−Martin試薬(1.47g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈してセライトろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン(30ml)、メタノール(15ml)、化合物204(1.00g)、酢酸アンモニウム(2.14g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→20:1)にて精製し、tert−ブチル 3−[5−ベンゾチアゾール−6−イル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イルメチル]−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(983mg)を淡黄色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.49 (9H, s), 2.44 (3H, d, J = 0.9Hz), 3.50-3.58 (2H, m),
3.76-3.84 (2H, m), 4.58 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.88-7.96 (1H, m),
8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.03 (1H, s)
(4)tert−ブチル 3−[5−ベンゾチアゾール−6−イル−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イルメチル]−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(800mg)のメタノール(8ml)溶液に、4N塩酸/酢酸エチル(4.03ml)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1→10:1)にて精製後、再結晶(クロロホルム−酢酸エチル)し、表題化合物(392mg)を無色粉末状物質(融点:236.0-237.0℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.34 (3H, s), 3.23-3.32 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 4.35 (2H, s),
6.53 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 0.9Hz), 8.10-8.17 (2H, m), 8.86 (1H, brs),
9.44 (1H, s), 12.83 (1H, brs)
化合物242の合成
(1)酸化クロム(VI)の水(3ml)溶液に氷冷下、硫酸(2.86ml)、水(6ml)を順次加えた。この溶液を2-ヒドロキシメチルオキセタン(1.00g)のアセトン(22ml)溶液に、氷冷下、内温を20℃以下に保ちながら滴下し、室温で2時間攪拌した。2-プロパノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈してセライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(中性、クロロホルム:メタノール=9:1→4:1)にて精製し、オキセタン−2−カルボン酸(83mg)を淡黄色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.70-2.90 (1H, m), 3.01-3.21 (1H, m), 4.68-4.87 (2H, m),
5.19 (1H, dd, J = 9.2, 6.6Hz)
(2) 化合物70(301mg)とオキセタン−2−カルボン酸(74mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(118mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(167mg)を加え室温で3時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1→15:1)にて精製後、再結晶(クロロホルム−酢酸エチル)し、表題化合物(265mg)を無色粉末状物質(融点:224.5−226.5℃)として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.34 (3H, s), 2.52-2.63 (1H, m), 2.86-3.00 (1H, m), 4.38-4.67 (4H, m),
4.99 (1H, dd, J = 9.0, 6.5Hz), 7.15 (1H, d, J = 0.9Hz), 8.03-8.17 (2H, m),
8.52 (1H, t, J = 5.8Hz), 8.87 (1H, s), 9.44 (1H, s), 12.72 (1H, s)
実施例46
化合物250の合成
(1)2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール(1.00g)のアセトニトリル(10ml)
の溶液に、氷冷下、亜硝酸t−ブチル(679mg)を滴下後、ヨウ化銅(I)(1.25g)を徐々に加えた。0℃で2時間撹拌後、反応液に1N塩酸(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、2−ヨード−4−トリフルオロメチルチアゾール(747mg)を茶色固体状物質(融点:35.5-36.0℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.75 (1H, q, J = 0.9 Hz)
(2)実施例17−(2)で合成した6−エチニルベンゾチアゾール(402mg)、2−ヨード−4−トリフルオロメチルチアゾール(708mg)のアセトニトリル溶液(8ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(12.5ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(151mg)を加えた。窒素雰囲気下、3時間還流加熱を行った。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15→70:30)にて精製し、表題化合物 (573mg)を黄色粉末状物質(融点:153.0-154.0℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.74 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.81 (1H, q, J = 0.9 Hz),
8.16 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz),
9.11 (1H, s)
実施例47
化合物251の合成
化合物250 (562mg)のアセトン(35.9ml)−バッファー*(20.0ml)の混合溶液に、過マンガン酸カリウム(572mg)を加え、室温で30分間した。反応液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム(234mg)をゆっくりと加えた後、10%硫酸(2.4ml)を滴下した。氷冷下、15分間撹拌後、反応液にクロロホルム(100ml)と水(30ml)を加え、セライトろ過した。ろ液を抽出分離後、水層をクロロホルム(100ml)で再度抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(中性;ヘキサン:酢酸エチル=50:50)にて精製し、表題化合物(113mg)を黄色粉末状物質(融点:163.5-164.5℃)として得た。
バッファー*:炭酸水素ナトリウム(6.8g)と無水硫酸マグネシウム(68.0g)を水(3.0l)に溶解させたもの。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14-8.32 (3H, m), 8.69 (1H, m), 9.27 (1H, s)
実施例48
化合物244の合成
化合物251(107mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、アセトアルデヒド(0.15ml)と酢酸アンモニウム(194mg)のメタノール(3ml)溶液を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、中和後、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:70→1:99)後、再結晶(n−ヘキサン−酢酸エチル)し、表題化合物(25mg)を無色粉末状物質(融点:190.5−192.0℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.40 (3H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.34 (1H, s), 8.89 (1H, brs), 9.45 (1H, s), 12.78 (1H, br)
対応する原料を用いて実施例1〜48と同様の操作を行い、表1に示した化合物を得た。
A549細胞を、プレートに播種し、10%FBSを添加したHam's F-12培地中で、一晩培養した。化合物添加又は無添加の同培地と培地交換し、2時間培養を行った後、TGF-β1を終濃度1 ng/mLとなるように添加し、さらに1時間培養を行った。培養終了時、培地を除去し、PBSで細胞を洗浄後、RIPA溶液を用いて細胞を溶解した。細胞溶解液を、抗Smad2/3抗体を用いて免疫沈降した後、ウエスタンブロット解析を行った。一次抗体としてラビット抗リン酸化セリン抗体を、二次抗体としてHRP標識した抗ラビットIgG抗体を、また検出用試薬としてECL Western blotting detection reagentsを用い、Limi-Imager F1(Roche Diagnostics)等を用いて発光量を測定した。
上記方法によってTGF-β1刺激によるSmad2/3リン酸化に対する化合物の阻害活性を測定し、IC50値を算出した。
その結果を表2に示した。
毛包細胞は、荒瀬らの方法(Araseら, J Dermatol sci 2, 66-70 (1991))に従い、ヒト抜毛髪から分離し、KGM-2(Clonetics)を用いて培養した。
毛包細胞を24穴プレートに播種して一晩培養後、化合物添加又は無添加の培地と交換し、2時間培養後TGF-β1を終濃度0.1 ng/mLとなるように培地に添加し、さらに72時間培養を行った。培養終了2時間前に培地の1/10量のAlamar blue試薬を培地に添加し、培地の蛍光強度(Ex: 544 nm, Em: 590 nm)を測定して生細胞数の測定を行った。TGF-βを添加せずに72時間培養を行った際の生細胞数を100%とし、TGF-β単独投与時およびTGF-βと化合物を同時に添加した際の生細胞数を図1に示した。
Claims (12)
- 式
{式中、
X1及びX2は相異なって硫黄原子又は炭素原子を示し、
R1はフェニル基;
ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ
基、ヒドロキシ基、炭素原子数7〜12個のフェニルアルコキシ基及び炭素原子数1
〜6個のアルキルアミノ基から選ばれる1〜5個で置換されたフェニル基;
N,O及びSから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む5〜7員の複素芳香環若
しくは非芳香環と縮合したフェニル基;
ピリジル基;
キノリル基;
イソキノリル基;又は
N,O及びSから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む5〜7員の複素芳香環と
縮合したピリジル基を示し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、炭素原子数1〜6個のアルカノイル基又は炭素原子数1〜5個のヒドロキシアルキル基を示し、
Aは式
又は
[式中、
R3は水素原子;
ヒドロキシ基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基;
炭素原子数7〜12個のフェニルアルキル基;又は
ヒドロキシ基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、炭素原子数1〜6個のアル
コキシ基で置換された炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、炭素原子数1〜6個
のアルキルアミノ基で置換された炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、
で置換された炭素原子数7〜12個のフェニルアルキル基を示し、
R4はフェニル基;
ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数1〜6個のアルコ
キシ基、カルバモイル基及びシアノ基から選ばれる1〜5個で置換されたフェニ
ル基;
水素原子;
炭素原子数1〜12個のアルキル基;
炭素原子数2〜12個のアルケニル基;
炭素原子数3〜7個のシクロアルキル基;
炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素原子数8〜12個の
アルコキシフェニルアルコキシ基、フタルイミドイル基、トルエンスルホニルオ
キシ基、又はモルホリノ基で置換された炭素原子数1〜12個のアルキル基;
オキソ基で置換された炭素原子数3〜9個のシクロアルキル基;1〜5個のハロ
ゲン原子で置換された炭素原子数1〜6個のアルキル基
テトラヒドロピラニル基;
4−ピペリジニル基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基又はt−ブトキシカルボニル基で置されたピペ
リジニル基;
シクロヘキサンスピロ−2’−(1,3−ジオキソラニル)基;
ピロリジン−2−オン−5−イル基;
式 −Y1−Z1−NR5−Z2−Y2−R6
(式中、
Y1及びY2は同一又は相異なって
単結合又は
炭素原子数1〜12個のアルキレン基を示し、
R5は
水素原子又は
炭素原子数1〜12個のアルキル基を示し、
Z1及びZ2は同一又は相異なって
単結合;
炭素原子数1〜7個のアルキレン基;
−CO−;
−CO2−;
−SO2−又は
−OCO−を示し、
R6は
炭素原子数3〜7個のシクロアルキル基;
1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜6個のアルキル基;
炭素原子数2〜6個のアルケニル基;
炭素原子数2〜6個のアルキニル基;
アミノ基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数3〜7個のシクロアルキル
基及びt−ブトキシカルボニル基から選ばれる1〜2個で置換されたアミ
ノ基;
ピペリジノ基;
ピペリジニル基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基で置換されたピペリジニル基;
ピロリジニル基;
ピペラジニル基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基で置換されたピペラジニル基;
モルホリノ基;
ヒドロキシ基;
炭素原子数1〜6個のアルコキシ基;
ヒドロキシ基又は炭素原子数1〜6個のアルコキシ基で置換された炭素原
子数1〜6個のアルコキシ基;
オキセタン−2−イル基;
テトラヒドロフラニル基;
テトラヒドロピラニル基;
水素原子;
フェニル基;
炭素原子数1〜4個のアルコキシ基で置換されたフェニル基又はR6は当
該式中の窒素原子と結合して環を形成する基を示す。)で示される基;
又は
式 −Y3−CO−R41
(式中、
Y3は
単結合又は
炭素原子数1〜7個のアルキレン基を示し、
R41は
ヒドロキシ基;
炭素原子数1〜6個のアルコキシ基;
ピペリジノ基;
炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数5〜10個のモルホリノア
ルキル基、炭素原子数2〜14個のアルキルアミノアルキル基で置換され
たピペラジン−1−イル基;
又は
モルホリノ基を示す。)で示される基を示す。]
で示される基を示す。}で表されるチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。 - R2が水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基又は1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜6個のアルキル基である請求の範囲1に記載のチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
- R2が炭素原子数1〜6個のアルキル基又はトリフルオロメチル基である請求の範囲1に記載のチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
- R2がメチル基又はトリフルオロメチル基である請求の範囲1に記載のチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
- R1がN,O及びSから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む5〜7員の複素芳香環若しくは非芳香環と縮合したフェニル基である請求の範囲1〜4のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
- X1が硫黄原子であり、X2が炭素原子である請求の範囲1〜5のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
- 請求の範囲1〜6のいずれか1項に記載のチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするALK5阻害剤。
- 糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝線維化症、肝硬変、肺線維化症、増殖性硝子体網膜症、脱毛症治療剤又は育毛剤である請求の範囲7に記載のALK5阻害剤。
- 外用剤である請求の範囲7又は8に記載のALK5阻害剤。
- ALK5阻害剤を有効成分とする毛包細胞増殖促進剤。
- ALK5阻害剤を有効成分とする発毛剤又は育毛剤。
- 式
[式中、
X1及びX2は相異なって硫黄原子又は炭素原子を示し、
R1はフェニル基;
ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数1〜6個のアルコ
キシ基、ヒドロキシ基、炭素原子数7〜12個のフェニルアルコキシ基及び炭素
原子数1〜6個のアルキルアミノ基から選ばれる1〜5個で置換されたフェニル
基;
N,O及びSから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む5〜7員の複素芳香
環若しくは非芳香環と縮合したフェニル基;
ピリジル基;
キノリル基;
イソキノリル基;又は
N,O及びSから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む5〜7員の複素芳香環と
縮合したピリジル基を示し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜6個のアルキル基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、炭素原子数1〜6個のアルカノイル基又は炭素原子数1〜5個のヒドロキシアルキル基を示し、
A1は式
(式中、X3は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数1〜6個のアルキル基を示す。)で示される基を示す。]で表されるチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
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