JP2020512400A - TGFβの阻害のための三置換イミダゾールおよび治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、O;NR5;S;CR6R7;C=O;C=S;または1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖を表し、
Yは、O;NR5;S;CR6R7;C=O;C=S;または1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖を表し、
R5は、水素;アリール;複素単環;複素二環;1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖;1〜6個の炭素原子を含むアルケニル鎖;または1〜6個の炭素原子を含むアルキニル鎖を表し、
R6は、水素;または1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖を表し、
R7は、水素;1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖;1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基;1〜6個の炭素原子を含むアルキニル鎖;または1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基を表し、
Zは、
フェニル基;
1〜5個の置換基がハロゲン、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基、フェニル基、ピリジル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選択される、置換フェニル基もしくは置換複素単環式基;
水素原子;
1〜12個の炭素原子を含むアルキル基;
2〜12個の炭素原子を含むアルケニル基;
1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基;
3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基;
1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、8〜12個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基、もしくは3〜6個の炭素原子を含む環状エーテルで置換されている、1〜12個の炭素原子を含むアルキル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されている1〜6個の炭素原子を含むアルキル基;
オキソ基で置換されている3〜9個の炭素原子を含むシクロアルキル基;
複素単環式もしくは複素二環式基;
ハロゲン、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、シアノ基もしくは具体的にはテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される1〜5員で置換されている、複素単環式もしくは複素二環式基;
テトラヒドロフラニル基;
4−ピペリジニル基;
1〜6個の炭素原子を含むアルキル基で置換されているピペリジニル基;
t−ブトキシカルボニル基;
シクロヘキサンスピロ−2’−(1,3−ジオキソラニル)基;または
ピロリジン−2−オン−5−イル基
を表す。
水素原子;
1〜6個の炭素原子を含むアルキル基;
1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基;
1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基;
3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基;
3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されている1〜6個の炭素原子を含むアルキル基;
2〜7個のハロゲンで置換されている1〜6個の炭素原子を含むアルキル基;
7〜12個の炭素原子を含むフェニルアルキル基;または
ヒロドキシル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されている1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、もしくは1〜6個の炭素原子を含むアルキルアミノ基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されている、7〜12個の炭素原子を含むフェニルアルキル基
を表し得る。
フェニル基;
ハロゲン、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選択される1〜5員で置換されているフェニル基;
複素単環式もしくは複素二環式基;
ハロゲン、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、フェニル基、ピリジル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選択される1〜5員で置換されている複素単環式または複素二環式基;または
置換3H−キナゾリン−4−オン
を表し得る。
水素原子;
1〜12個の炭素原子を含むアルキル基;
1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基;
1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基;
3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基;
3〜6個の炭素原子を含む環状エーテル;
1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、8〜12個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基もしくは3〜6個の炭素原子を含む環状エーテルで置換されている1〜12個の炭素原子を含むアルキル基;
1〜7個のハロゲン原子で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基;
オキソ基で置換されている、3〜9個の炭素原子を含むシクロアルキル基;
テトラヒドロピラニル基;
テトラヒドロフラニル基;または
4−ピペリジニル基
を表し得る。
以下のプロトコルに従って、例示された化合物を、IC50をもたらすために10000nMから0.316nMまでの3倍連続希釈により、または10000、1000および100nMの単一濃度で、1%DMSO(最終濃度)中でスクリーニングした。体積を減少させるために、白色384ウェルプレート(Greiner Cat#784207)に、100%DMSO中の160nLの100倍化合物、3.84μLのキナーゼ緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、1mM EGTA)、キナーゼ緩衝液中の8μLの2倍キナーゼ/抗体混合物(5nMの最終ALK5濃度;2nMの最終Eu抗GST抗体濃度)、キナーゼ緩衝液(5nMの最終濃度)中の4μLの4倍トレーサー#178を添加する。プレートを30秒間静かに振とうし、室温で1時間インキュベートした後、プレートリーダー上の蛍光を読み取る。阻害パーセントを、表2に示すようにDMSOのみを含む対照(最大のALK5とトレーサーの結合)と比較して決定し、シグモイド用量反応曲線適合からIC50値を得た。アスタリスクで印を付けたこれらの化合物について、活性を3つの濃度(10000、1000、10nM)で評価し、IC50を>50%阻害をもたらす最小濃度未満として示す。
SBE−bla HEK293T細胞を融解し、アッセイ培地(OPTI−MEM、0.5%透析FBS、0.1mM NEAA、1mMピルビン酸ナトリウム、100U/mL/100μg/mL Pen/Strep)に625000細胞/mLの濃度まで再懸濁した。32μLの細胞懸濁液(20000細胞)を384ウェルのポリ−D−リジンアッセイプレートの各ウェルに添加した。アッセイ培地中の細胞を、加湿インキュベーター中、37℃/5%CO2にてプレート中で16〜24時間インキュベートした。4μLの10倍連続希釈のALK5阻害剤(10倍=100000〜3.16nM)をプレートの適当なウェルに添加し、加湿インキュベーター中、37℃/5%CO2にて細胞と共に30分間プレインキュベートした。阻害剤の最終濃度は10000nM〜0.316nMの範囲であった。4μLの10倍TGFβ1(0.03nMの最終濃度)を、阻害剤を含有するウェルに添加した。プレートを加湿インキュベーター中、37℃/5%CO2にて5時間インキュベートした。8μLの1μM基質負荷溶液を各ウェルに添加し、プレートを室温で2時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーで読み取った。阻害パーセントを、表2に示すようにDMSOのみを含む対照(最大のTGFβ1刺激)と比較して決定し、シグモイド用量反応曲線適合からIC50値を得た。アスタリスクで印を付けたこれらの化合物について、活性を3つの濃度(10000、1000、100nM)で評価し、IC50を50%超の阻害をもたらす最小濃度未満として示す。
以下に例示するスキーム1において、置換基R11が、上のR1により定義されるようにハロゲン、アルキル基などであり得る、本発明の化合物の一部である化合物(I)を、R10=アルキル(最も典型的にはメチルまたはエチル)である構造(II)のエステルから出発して調製することができる。エステル(II)を、好適な溶媒中でアセタール(III)と反応させて、アミジン(IV)を得ることができ、次いで、これをヒドロキシルアミン、次いでトリフルオロ酢酸無水物、次いで重炭酸ナトリウムと反応させて、エステル(V)を得ることができる。対応するカルボン酸への加水分解、塩化チオニルでの処理および得られた酸塩化物とメトキシメチルアミンとの反応により、エステル(V)をその対応するワインレブアミド(VI)に変換できる。アミド(VI)を、金属マグネシウムとハロピラゾール(VII)との反応に由来するグリニャール試薬(VIII)と反応させることによりケトン(IX)が得られる。様々な実施形態において、(VII)のハロゲンは、クロロ、ブロモまたはヨードのいずれかであり得る。ジメチルスルホキシド(DMSO)中での(IX)の臭化水素酸での酸化により、ジケトン(X)が得られる。この変換に影響を与える他の酸化試薬としては二酸化セレンまたは硝酸が挙げられる。
中間体(X)を製造する別の方法がスキーム2に示されており、この方法では、5−ヨード−1,3,3a−トリアザインデン(XIII)とトリメチルシリルアセチレンとのパラジウム触媒薗頭カップリング、次いで炭酸カリウムを用いた脱シリル化から出発して、アルキン(XIV)が得られる。次いで、ヨードピラゾール(XV)との第2の薗頭カップリングによりアルキン(XVI)が得られ、硫酸中での過マンガン酸カリウム、次いで亜硝酸ナトリウムでの処理により、中間体ジケトン(X)が得られる。スキーム1において、(X)のグリオキサルジメチルアセタールとの縮合により、アセタール(XI)が得られ、好適な水性酸、例えば、塩酸での処理により、アルデヒド(XII)が得られる。適当な置換アニリンでの還元アミノ化、次いで還元剤、例えば、ホウ化水素ナトリウムでの処理により化合物(I)が得られる。当業者は、中間体アルデヒド(XII)が、R3が1,3,3a−トリアザインデン−5−イル基として特定される本明細書に開示されるさらなる化合物の調製に好都合な高度な中間体を表すことを認識するであろう。
スキーム3は、ヨウ化物(XVII)から出発する化合物(XXII)の合成を示している。上に記載したように、スキーム2の化合物(X)の合成について、2連続の薗頭反応を使用して、化合物(XIX)を製造することができ、次いでこれをジケトン(XX)に酸化する。酢酸中での(XX)を酢酸アンモニウムおよび適当なベンズアルデヒド(XXI)に環化することにより最終化合物(XXII)が得られる。上に記載したように、R11は、上のR1により定義されるように、ハロゲン、アルキル基などを表し得る。当業者は、中間体ジケトン(XX)が、R3が1,3−ベンゾチアゾール−6−イル基として特定される開示のさらなる化合物の調製に好都合な高度な中間体を表し得ることを認識するであろう。
スキーム4は、ホルムアミドおよび塩化トリメチルシリルの存在下でのピラゾールアルデヒド(XXIII)とp−トルエンスルフィン酸(XXIV)との反応から出発する化合物(XXXIII)の調製を示している。次いで、得られたトシラート(XXV)を塩化ホスホリルで処理して、イソニトリル(XXVI)を得ることができる。ピリダジン(XXVII)をジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理して、アミジン(XXVIII)を得ることができ、次いで、ブロモアセトニトリルでの処理により、アミジン(XXVIII)を好適な溶媒中で化合物(XXIX)に環化することができる。トリ−n−ブチルビニルスタンナンのパラジウム(0)触媒カップリングにより、オレフィン(XXX)が得られ、次いで、これを、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下で好適な酸化剤、例えば、四酸化オスミウムで酸化して、アルデヒド(XXXI)を得ることができる。次いで、適当なアミンを用いたイミン形成により、化合物(XXXII)がもたらされ、これを、中間体(XXVI)と反応させて、(XXXIII)を得ることができる。当業者であれば、スキーム4に概説されているステップが、R1が水素である本明細書に開示される化合物に対して一般的であることを認識されるであろう。
スキーム5は、公知のアルデヒド(XXXIV)から出発するスキーム1からの重要な中間体である化合物(X)の別の調製を示しており、アルデヒド(XXXIV)をアニリンおよび亜リン酸ジフェニルと縮合して、公知の付加物(XXXV)を得ることができる。次いで、ピラゾールアルデヒド(XXXVI)とのさらなる反応により、ケトン(XXXVII)が得られ、DMSO中でのケトン(XXXVII)の臭化水素酸での酸化により、ジオン(X)が得られる。
スキーム6は、公知のアルデヒド(XXXVIII)から出発するスキーム1からの重要な中間体である化合物(XI)の調製のための鈴木のボロン酸エステルカップリング戦略(Suzuki boronic ester coupling strategy)を概説している。メタノール中の酸で処理してアセタール(XXXIX)を得た後、公知のピナコールボロン酸エステル(XL)とのパラジウム触媒カップリングにより、臭化物(XLI)が得られる。ピナコールボロン酸エステル(XLII)との第2のパラジウム触媒カップリングにより、アセタール(XI)が得られる。当業者は、中間体(XXXIX)がイミダゾール環に酸性プロトンを有することを認識するであろう。この位置は、必要な場合、適当な基、例えば、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)部分を用いた鈴木カップリング前に保護され得る。次いで、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムまたは同様の試薬を用いた脱保護により、合成のいくつかの下流の位置に遊離イミダゾールが得られる。
化合物1(N−((5−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−フルオロアニリン)の合成
化合物17(4−(5−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンズアミド)の合成
化合物29(3−(((5−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)の合成
ジフェニル((3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)(フェニルアミノ)メチル)ホスホン酸塩(xiii)の合成
6−(2−ホルミル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(xv)の合成
1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(キノキサリン−6−イル)エタン−1,2−ジオン(xix)の合成
ジフェニル((フェニルアミノ)(キノリン−6−イル)メチル)ホスホン酸塩(xxi)の合成
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エタン−1,2−ジオン(xxv)の合成
化合物44(6−(2−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール)の合成
化合物62(5−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドの合成
化合物64(4−(5−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2イル)−N−メチルベンズアミド)の合成
6−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチニル)キノキサリン(xxx)の合成
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルエチニル)−1−メチル−1H−ピラゾールの合成
3−エチニル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(xvii、CAS1354706−26−5)の合成
7−ブロモキノキサリン−2−カルボニトリル(xlv、CAS#1609932−73−1)の合成
7−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)エチニル)キノキサリン−2−カルボニトリル(xlvi)の合成
化合物70(6−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド)の合成
化合物73(6−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)キナゾリン−4−オール)の合成
化合物75(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)キノリン−6−カルボキサミド)の合成
データの裏付けのない実施例において、4−ブロモキノリン−6−カルボニトリル(CAS#642477−82−5)を対応するアルキンに変換し、1−シクロプロピル−3−ヨード−1H−ピラゾール(CAS#1616069−72−7)と共に実施例12に記載の条件に供して、最終的に化合物75(以下)を得ることができる。
塩酸(HCl)塩の形成
化合物1をメタノール塩酸塩に溶解し、45℃に加熱し、1時間撹拌する。溶液を濃縮し、得られた固体を石油エーテル(3mL)、次いでメチルt−ブチルエーテル(2×3mL)で洗浄し、乾燥して、2を得る。
Claims (19)
- 式
R1は、式−X−Y−Z、式−X−Z、式−Y−Zおよび式−Z
(式中、
XはO;NR5;S;CR6R7;C=O;C=S;または1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、
YはO;NR5;S;CR6R7;C=O;C=S;または1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、
R5は水素;アリール;複素単環;複素二環;1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖;1〜6個の炭素原子を含むアルケニル鎖;または1〜6個の炭素原子を含むアルキニル鎖であり、
R6は水素;または1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、
R7は水素;1〜6個の炭素原子を含むアルキル鎖;1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基;1〜6個の炭素原子を含むアルキニル鎖;または1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、
Zはフェニル基;1〜5個の置換基がハロゲン、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基、フェニル基、ピリジル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選択される、置換フェニル基もしくは置換複素単環式基;水素原子;1〜12個の炭素原子を含むアルキル基;2〜12個の炭素原子を含むアルケニル基;1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基;3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基;1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、8〜12個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基もしくは3〜6個の炭素原子を含む環状エーテルで置換されている1〜12個の炭素原子を含むアルキル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基;オキソ基で置換されている3〜9個の炭素原子を含むシクロアルキル基;複素単環式または複素二環式基;ハロゲン、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、シアノ基、または具体的にはテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される1〜5員で置換されている複素単環式または複素二環式基;テトラヒドロフラニル基;4−ピペリジニル基;1〜6個の炭素原子を含むアルキル基で置換されているピペリジニル基;t−ブトキシカルボニル基;シクロヘキサンスピロ−2’−(1,3−ジオキソラニル)基;およびピロリジン−2−オン−5−イル基である)
の基からなる群から選択され、
R2は、水素原子;1〜6個の炭素原子を含むアルキル基;1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基;1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基;3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基;3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されている1〜6個の炭素原子を含むアルキル基;2〜7個のハロゲンで置換されている1〜6個の炭素原子を含むアルキル基;7〜12個の炭素原子を含むフェニルアルキル基;またはヒロドキシル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されている1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、もしくは1〜6個の炭素原子を含むアルキルアミノ基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されている、7〜12個の炭素原子を含むフェニルアルキル基であり、
R3は、フェニル基;ハロゲン、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選択される1〜5員で置換されているフェニル基;複素単環式もしくは複素二環式基;およびハロゲン、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、フェニル基、ピリジル基、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、もしくはシアノ基からなる群から選択される1〜5員で置換されている複素単環式もしくは複素二環式基;または置換3H−キナゾリン−4−オンであり、
R4は、水素原子;1〜12個の炭素原子を含むアルキル基;1〜6個の炭素原子を含むアルケニル基;1〜6個の炭素原子を含むアルキニル基;3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基;3〜6個の炭素原子を含む環状エーテル;1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、8〜12個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基もしくは3〜6個の炭素原子を含む環状エーテルで置換されている、1〜12個の炭素原子を含むアルキル基;1〜7個のハロゲン原子で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基;オキソ基で置換されている3〜9個の炭素原子を含むシクロアルキル基;テトラヒドロピラニル基;テトラヒドロフラニル基;または4−ピペリジニル基である]
の化合物、および薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物。 - 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 以下
- 前記化合物が、以下
- 哺乳動物の疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患が、アテローム性動脈硬化症、マルファン症候群、ロイスディーツ症候群、肥満、糖尿病、多発性硬化症、円錐角膜、特発性肺線維症、アルツハイマー病、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鬱血性心不全、虚血性心臓発作および強皮症からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が、肺癌、胃癌、骨髄異形成症候群(MDS)、メラノーマ、結腸癌、腎臓癌、膠芽腫(GBM)、膵臓癌、骨髄線維症、多発性骨髄腫、食道癌、頭頚部扁平上皮癌腫、卵巣癌腫、子宮内膜癌、胆管癌腫、肉腫、髄芽腫、NSCLC、乳癌および肝細胞癌腫(HCC)からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
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