JP2021534203A - Ｔｇｆ−ベータを阻害するための置換イミダゾールおよび処置方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する低分子量置換イミダゾールに関する。より具体的には、本開示は、アテローム性動脈硬化、Ｍａｒｆａｎ症候群、Ｌｏｅｙｓ−Ｄｉｅｔｚ症候群、肥満、糖尿病、多発性硬化症、円錐角膜、特発性肺線維症、アルツハイマー病、慢性腎臓疾患および強皮症を含むが、それらに限定されないＴＧＦ−βシグナル伝達経路に関連した疾患を処置するための前記イミダゾールを使用する方法に関する。

Description

本開示は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する低分子量置換イミダゾールに関する。より具体的には、本開示は、アテローム性動脈硬化、Ｍａｒｆａｎ症候群、Ｌｏｅｙｓ−Ｄｉｅｔｚ症候群、肥満、糖尿病、多発性硬化症、円錐角膜、特発性肺線維症、アルツハイマー病、慢性腎臓疾患および強皮症を含むが、それらに限定されない、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路に関連した疾患を処置するための前記イミダゾールを使用する方法に関する。

本明細書で開示されている化合物は、とりわけ、肺癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、黒色腫、結腸癌、腎癌、また、好ましくは膠芽腫（ＧＢＭ）、膵臓癌および肝細胞癌（ＨＣＣ）を含むが、それらに限定されない様々な腫瘍学適応症の処置に適用可能であり得る。これらの疾患は、家畜および好ましくはヒトを含む哺乳動物において処置され得る。本開示の化合物は、Ｉ型受容体（ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＬＫ４としても公知、ＴＧＦβＲ１、ＡＬＫ５としても公知、ＢＭＰＲ１Ａ、ＡＬＫ３としても公知、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＡＬＫ６としても公知、およびＡＣＶＲ１Ｃ、ＡＬＫ７としても公知）および／またはＩＩ型受容体（ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２およびＴＧＦβＲＩＩ）のキナーゼドメインの阻害において活性であり得る。

ＴＧＦ−βシグナル伝達経路は、成長、分化、発現、移動およびアポトーシスを伴ういくつかの細胞プロセスを調節することが公知である。ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３を含むＴＧＦ−βスーパーファミリーリガンドは、ヘテロ四量体受容体複合体に結合する２つの同一のリガンドからなる六量体複合体全体でのＩ型およびＩＩ型受容体の様々な組合せに結合し、最終的に、Ｉ型受容体のリン酸化反応、続いてＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３細胞内シグナル伝達タンパク質のリン酸化反応および活性化を生じる。このように開始したカスケードは、下流シグナル伝達要素のさらなる活性化を生じ、最終的に、転写を制御するいくつかの核シグナル伝達タンパク質（nuclear transduction protein）を活性化する。ＴＧＦ−β／ＡＬＫ５の組合せで構成されるシグナル伝達経路は、腫瘍学適応症にとりわけ重要であり、ＡＬＫ５受容体の重要なキナーゼドメインをブロックすることにより妨害され得る。

公知のＡＬＫ５阻害剤が存在するにもかかわらず、特に腫瘍学の分野では、上で言及されている多様な疾患において潜在的有効性を探査するために、さらなる種類の化合物が必要である。既存の阻害剤を上回る改善は、より優れた治療指数、より好都合な製剤もしくは生物薬学的性質、またはより最適化された組織分布を含み得るが、それらに限定されない。本開示の化合物は、上に記載されている疾患の処置における有用性を有すると発見された。

本開示は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害するための置換イミダゾール、および、前記化合物を用いる疾患を処置するための方法を提供する。

上に記載されている本開示は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害し得る低分子量置換イミダゾールを含む。より具体的には、本開示は、アテローム性動脈硬化、Ｍａｒｆａｎ症候群、Ｌｏｅｙｓ−Ｄｉｅｔｚ症候群、肥満、糖尿病、多発性硬化症、円錐角膜、特発性肺線維症、アルツハイマー病、慢性腎臓疾患および強皮症を含むが、それらに限定されないＴＧＦ−βシグナル伝達経路に関連した疾患を処置するための前記置換イミダゾールを使用する方法に関する。

本明細書で開示されている化合物は、したがって、とりわけ、肺癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、黒色腫、結腸癌、腎癌、また、好ましくは膠芽腫（ＧＢＭ）、膵臓癌および肝細胞癌（ＨＣＣ）を含むが、それらに限定されない様々な腫瘍学適応症の処置に適用可能であり得る。これらの疾患は、家畜および好ましくはヒトを含む、哺乳動物において処置され得る。本開示内の化合物は、Ｉ型受容体（ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＬＫ４としても公知、ＴＧＦβＲ１、ＡＬＫ５としても公知、ＢＭＰＲ１Ａ、ＡＬＫ３としても公知、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＡＬＫ６としても公知、およびＡＣＶＲ１Ｃ、ＡＬＫ７としても公知）および／またはＩＩ型受容体（ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２およびＴＧＦβＲＩＩ）のキナーゼドメインの阻害において活性であり得る。

本開示のある実施形態では、式（Ｉ）：

の化合物、および医薬として許容できるその塩、水和物または溶媒和物が提供される。

本開示の実施形態では、Ｒ^１は、
水素原子、
ハロゲン原子、
１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
２から７個のハロゲンで置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
１から６個の炭素原子を含有するアルケニル基、
１から６個の炭素原子を含有するアルキニル基、
３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、
フェニル基、
１から６個の炭素を含有するアルキル基で置換されているフェニル基、
ヒドロキシル基、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、もしくは１から６個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基で置換されている１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基で任意選択でさらに置換されている、１から６個の炭素を含有するアルキル基を有するフェニル基、
カルボン酸基、
カルボン酸エステル基、
カルボキサミド基、または
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５であり、
Ｒ^２は、
水素原子、
ハロゲン原子、
１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、もしくはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル基で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
２から７個のハロゲンで置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
１から６個の炭素原子を含有するアルケニル基、
１から６個の炭素原子を含有するアルキニル基、
３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、
フェニル基、または
１から６個の炭素を含有するアルキル基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ^３は、
フェニル基、
ハロゲン、１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、１から６個の炭素原子を含有するアルケニル基、１から６個の炭素原子を含有するアルキニル基、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、またはシアノ基からなる群から選択される１から５員で置換されているフェニル基、
非置換ヘテロ単環式基、
非置換ヘテロ二環式基、
ハロゲン；ならびに３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、もしくはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル基で任意選択で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基；フェニル基；ピリジル基；１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基；ヒドロキシル基；ヒドロキシアルキル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルフィニル基；アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基；シクロアルキルスルホニル基；シクロアルキルスルフィニル基；ヘテロシクロスルホニル基；ヘテロシクロスルフィニル基；アミノ基；アミド基；カルバモイル基；シアノ基；カルバモイル基、スルホニル基、ヒドロキシアルキル基で置換されているアリール基；第一級アミド基、第二級アミド基、第三級アミド基、環状第二級アミド基、環状第三級アミド基、スルホニル基またはヒドロキシアルキル基で置換されているヘテロアリール基であって、スルホニル基またはヒドロキシアルキル基がＲ^５およびＲ^６からなる群の少なくとも１つで任意選択でさらに置換されているヘテロアリール基；１から６個の炭素原子を含有するアルケニル基であって、アミド基で任意選択でさらに置換されているアルケニル基からなる群から選択される１から５員で置換されている、ヘテロ単環式またはヘテロ二環式基であり、
Ｒ^４は、
水素原子、
１から１２個の炭素原子を含有するアルキル基、
１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基で置換されている１から１２個の炭素原子を含有するアルキル基、ヒドロキシル基、８から１２個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基、もしくは３から６個の炭素原子を含有する環状エーテル基、
１から７個のハロゲン原子で置換されている１から６個の炭素原子を有するアルキル基、
１から６個の炭素原子を含有するアルケニル基、
１から６個の炭素原子を含有するアルキニル基、
３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、
１から７個のハロゲンで置換されている３から９個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、もしくはオキソ基、
３から６個の炭素原子を含有する環状エーテル、または
４−ピペリジニル基であり、
Ｒ^５は、
１から６個の炭素原子を有するアルキル基、１から７個のハロゲンで任意選択で置換されている３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ^６は、
１から６個の炭素原子を有するアルキル基、３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｘは、
ＣＨ_２、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮであり、
ｎは、
０〜２であり、
ｙは、
単結合または二重結合である。

本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を含むと理解され得る。

「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖配置のいずれかにおいて、特定の数の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素を含むと理解され得る。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルを含むが、それらに限定されない。アルキル基は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルまたはメルカプトのような基を含む１個または複数の置換基で任意選択で置換され得る。

「アルケニル」という用語は、直鎖または分岐鎖配置のいずれかにおいて、特定の数の炭素原子、および少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族炭化水素基を指すと理解され得る。例は、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレンおよびｎ−ヘプチレンを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用されているアルケニル基は、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、スルホニル、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル（アミド）、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシのような基を含む１個または複数の置換基で置換され得る。

本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、直鎖または分岐鎖配置のいずれかにおいて、特定の数の炭素原子、および少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指すと理解され得る。例は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシンおよびヘプチンを含むが、それらに限定されない。アルキニル基は、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、スルホニル、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル（アミド）、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシのような基を含む１個または複数の置換基で置換され得る。

本明細書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原子の脂肪族炭素環式環を指すと理解され得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「アルコキシ」という用語は、酸素が連結したアルキル基を指すと理解され得る。

本明細書で使用されている「ヘテロ単環式」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）を含有する単環からなり、環における原子の残りが、炭素および／または他のヘテロ原子からなる、３から８個の原子の芳香族または非芳香族ヘテロ環式環系を指すと理解され得る。ヘテロ単環式基の例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン（piperadine）、ピペラジン、オキセタン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールおよびトリアゾールを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「ヘテロ二環式」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）を含有する２つの縮合環からなり、環における原子の残りが、炭素および／または他のヘテロ原子からなる、７から１２個の原子の芳香族または非芳香族ヘテロ環式環系を指すと理解され得る。ヘテロ二環式基の例は、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン（プリン）、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジン、メチレンジオキシベンゼン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、アザキナゾリン、アザキノキサリンおよびアザナフチドリジンを含むが、それらに限定されない。

例えば、以下のパラグラフは、本開示のいくつかの好ましい実施形態について記載している。

いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^１は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシル、アセチル、アミドまたはフルオロである。

いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^２は、水素、メチルまたはフルオロである。

いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^３は、

であり、Ｒ^７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルまたはオキセタニルである。

いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＮである。

本開示の特定の化合物は、医薬として許容できるその塩、水和物または溶媒和物を含み、以下の化合物（化合物１〜化合物１１６）を含む。

本明細書で開示されている化合物に存在する塩基性窒素原子は、有機または無機酸と組み合わせることができ、塩を形成することを当業者は把握する。いくつかの実施形態は、活性な生物学的作用剤としての誘導体または医薬として許容できるその塩である、上に記載されているＡＬＫ５阻害剤を包含する。さらに、有機または無機溶媒のいずれかで構成される溶媒和物を調製することもでき、この溶媒和物は、医薬として許容できる、またはさらに好ましいと見出される。本明細書で開示されている化合物の多くは、塩または遊離塩基のいずれとしても、１つまたは複数の結晶形態で存在し得る。そのような多形体は、吸収、溶解度および安定性に関するが、それらに限定されない様々な性質を有し得、その１つまたは複数は、医薬として許容できる、またはさらに好ましいことがある。

経口的に投与されるＡＬＫ５阻害剤のケースでは、活性成分と医薬として許容できる担体（例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、香味料、乳化剤、コーティング）、希釈剤または可溶化剤のブレンドにより、錠剤、粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁液剤、シロップ剤または液剤の形態で、最終医薬品を得ることができ、これらのいくつかは、活性薬剤の迅速な放出または持続性の放出のいずれかのために設計されていることがある。同様の、または異なる製剤が、静脈内、肺、筋肉内経路を経由した、または、坐剤を経由した送達のために指定された化合物に使用され得る。当業者は、本開示を利用して、本明細書で開示されている薬物化合物が、ＧＩ系または血漿中で活性成分を放出するように設計されたプロドラッグとして誘導体化され得ることも認識する。したがって、そのようなプロドラッグ誘導体は、本開示の範囲内である。

上の式で具体化される化合物または合成中間体の範囲が、キラル中心を含有する分子を含み得ることも、当業者は理解する。本開示は、そのような化合物が、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、メソ構造体またはラセミ混合物の形態で存在する実施形態を含む。

一般的に、いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物が、１つまたは複数のキラル中心を有する鏡像異性体またはジアステレオ異性体で構成される場合、好ましい化合物は、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として使用されることが好ましい。単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体は、鏡像異性的に、もしくはジアステレオ異性的に純粋な開始試薬を使用することにより、または、キラリティーを制御することが公知の合成変換を使用することにより調製され得る。あるいは、ラセミまたはジアステレオ異性体混合物は、標準的なキラル分離および／または結晶化技術の使用を介して、鏡像異性的に、またはジアステレオ異性的に純粋な成分に分割され得る。

様々なｉｎ ｖｉｖｏ生物学的研究に好適であり得る、上に記載されている式の化合物の放射性標識異性体または誘導体も、本開示の範囲に含まれる。

当業者は、商用供給源から入手できる、またはより簡単に入手できる分子から合成される出発材料で始める、いくつかの公知の合成方法のいずれかにより、式（Ｉ）の化合物を調製できる。

以下の反応スキーム５種は、式（Ｉ）の化合物の様々な実施形態を合成するための様々な例として示されている。本開示のいくつかの化合物は、以下に記載されているように合成され得、Ｒ^２およびＲ^４は、式（Ｉ）の説明において上で定義されている通りである。

本明細書で示されている式のいずれかは、化合物の非標識形態、ならびに同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられることを除いて、本明細書で示されている式により描写されている構造を有する。本開示により得られる化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（例えば^１４Ｃを用いて）、反応速度論の研究（例えば^２Ｈまたは^３Ｈを用いて）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む検出もしくは画像化技術［例えば陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］、または患者の放射性処置に有用である。詳細には、^１８Ｆまたは^１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に特に好適であり得る。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ）での置換により、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の減少のような、より高い代謝安定性に由来するある治療利点が得られる。本開示およびそのプロドラッグにより得られる同位体標識化合物は、一般的に、容易に入手できる同位体標識試薬を、同位体的に関連していない試薬の代わりに使うことにより、以下に記載されているスキームまたは実施例、および調製で開示されている手順を実行することにより調製され得る。重水素化は、メチルまたはメチレン基を含有する化合物に特に適切である。

以下の表２は、本開示により得られるいくつかの化合物に対して実行したアッセイの結果について記載している。例示されている化合物は、その商用的に入手可能なプロトコールに従ってＭａｄｉｓｏｎ、ＷＩのＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒにより実施された以下のアッセイ系での酵素および細胞アッセイにおいて、ＡＬＫ５活性を阻害することが確認されている。
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ５）

例示されている化合物は、以下のプロトコールに従って、１０，０００ｎＭから０．３１６ｎＭの３倍段階希釈により、または単一の濃度１０，０００、１０００および１００ｎＭで１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中でスクリーニングする。低体積の白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｃａｔ＃７８４２０７）に、１００％ＤＭＳＯ中の１６０ｎＬ １００×化合物、３．８４μＬキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ）、キナーゼ緩衝液中の８μＬ ２×キナーゼ／抗体混合物（５ｎＭの最終ＡＬＫ５濃度、２ｎＭの最終Ｅｕ−抗ＧＳＴ抗体濃度）、キナーゼ緩衝液中の４μＬ ４×Ｔｒａｃｅｒ＃１７８（５ｎＭの最終濃度）を添加する。プレートを３０秒穏やかに振とうし、室温にて１時間インキュベーションしてから、プレートリーダーで蛍光性を読み取る。パーセント阻害は、ＤＭＳＯのみの対照（最大のＡＬＫ５とトレーサーの結合）と比較して判定され、シグモイド用量反応曲線の当てはめから、表２で指し示されているＩＣ_５０値が得られる。
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ Ｐａｔｈｗａｙ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ Ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ（ｂｌａ） Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ − ＴＧＦ−ベータ１刺激ＳＢＥ−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞ベースアッセイ

ＳＢＥ−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を解凍し、６２５，０００細胞／ｍＬの濃度にアッセイ培地（ＯＰＴＩ−ＭＥＭ、０．５％透析ＦＢＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍＬ／１００μｇ／ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中で再懸濁する。３２μＬの細胞懸濁液（２０，０００細胞）を３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンアッセイプレートの各ウェルに添加する。アッセイ培地中の細胞を、加湿インキュベーター内、３７℃／５％ＣＯ_２にてプレート中で１６〜２４時間インキュベーションする。４μＬの１０×段階希釈のＡＬＫ５阻害剤（１０×＝１００，０００〜３．１６ｎＭ）を、プレートの適切なウェルに添加し、加湿インキュベーター内、３７℃／５％ＣＯ_２にて、細胞と３０分プレインキュベーションする。阻害剤の最終濃度は、１０，０００ｎＭから０．３１６ｎＭに及んだ。４μＬの１０×ＴＧＦ−ベータ１（０．０３ｎＭの最終濃度）を、阻害剤を含有するウェルに添加する。プレートを、加湿インキュベーター内、３７℃／５％ＣＯ_２にて５時間インキュベーションする。８μＬの１μＭ基質充填溶液を各ウェルに添加し、プレートを室温にて２時間インキュベーションしてから、蛍光プレートリーダーで読み取る。パーセント阻害を、ＤＭＳＯのみの対照（最大のＴＧＦ−ベータ１刺激）と比較して判定し、シグモイド用量反応曲線の当てはめから、表２で指し示されているＩＣ_５０値が得られる。

スキーム１（以下に例証されている）では、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、ｙは単結合であり、Ｘ＝ＣＨ_２である）に包含される化合物のサブセットである例示式Ａは、ケトン（ＩＩ）で開始して調製され得る。塩化メチレン中の臭素を用いた臭素化により、臭化物（ＩＩＩ）が得られ、これを、次いで、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミン臭化水素酸塩（ＩＶ）で処理して、環化生成物（Ｖ）を得る。クロロホルム中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いた（Ｖ）の臭素化により、臭化物（ＶＩ）を得る。（ＶＩ）と適切なボロン酸エステル、例えば（ＶＩＩ）の鈴木カップリングにより、ニトリル（ＶＩＩＩ）を得、これを、次いで、硫酸での処理により対応する第一級アミド（ＩＸ）、例示式Ａに変換する。当業者は、炭素原子のうちの１個上において１個または複数の置換基で置換される４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミン臭化水素酸塩の使用により、式（Ｉ）（式中、ｎ＞０であり、Ｒ^１は、水素ではない）の置換化合物への経路が得られることを認識する。

スキーム２（以下に例証されている）では、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、ｙは単結合であり、Ｘ＝ＮＨである）に包含される化合物のサブセットである例示式Ｂは、ケトン（ＩＩＩ）で開始して調製され得る。（ＩＩＩ）と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１−アセチルグアニジンの縮合により、イミダゾール（Ｘ）が得られる。塩基性条件下で１，２−ジブロモエタンを用いた環化により（ＸＩ）を得、これを、次いでＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化して、臭化物（ＸＩＩ）を得る。（ＸＩＩ）と、適切なボロン酸エステル、例えば（ＸＩＩＩ）との鈴木カップリングにより、アミド（ＸＩＶ）を得、これを、次いで、水酸化ナトリウム水溶液での処理により対応する遊離アミン（ＸＶ）、例示式Ｂに変換する。当業者は、一方または両方の炭素原子上における１個または複数の置換基とのジブロモエタンの使用により、式（Ｉ）（式中、ｎ＞０であり、Ｒ^１は、水素ではない）の置換化合物への経路が得られることを認識する。

スキーム３（以下に例証されている）では、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、ｙは二重結合であり、Ｘ＝Ｏである）に包含される化合物のサブセットである例示式Ｃは、ケトン（ＩＩＩ）で開始して調製され得る。（ＩＩＩ）と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２−アミノオキサゾールの縮合により、付加体（ＸＶＩ）を得、これを、次いでトルエン中の塩化チタン（ＩＶ）で処理して、環化生成物（ＸＶＩＩ）を得る。Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた（ＸＶＩＩ）の臭素化により、臭化物（ＸＶＩＩＩ）を得る。（ＸＶＩＩＩ）と適切なボロン酸エステル、例えば（ＸＩＸ）との鈴木カップリングにより、次いで、（ＸＸ）、例示式Ｃを得る。当業者は、２−アミノオキサゾールではなく２−アミノチアゾールの置換で、酸素原子が硫黄原子により置き換えられた（ＸＸ）に対応する化合物が得られることを認識する。

スキーム４（以下に例証されている）では、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、ｙは単結合であり、Ｘ＝ＣＨ_２である）に包含される化合物のサブセットである例示式Ｄは、臭化物（ＶＩ）で開始して調製され得る。ボロン酸エステル（ＸＸＩ）と臭化物（ＶＩ）との鈴木カップリングにより、エステル（ＸＸＩＩ）が得られ、これをホルムアミドで処理すると、環化生成物（ＸＸＩＩＩ）、例示式Ｄが得られる。

スキーム５（以下に例証されている）では、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、ｙは単結合であり、Ｘ＝ＣＨ_２である）に包含される化合物のサブセットである例示式Ｅは、中間体エステル（ＸＸＩＩ）で開始して調製され得る。上昇温度の封管における、メタノール中のメチルアミンを用いた（ＸＸＩＩ）の処理により、アミド（ＸＸＩＶ）が得られる。１２０℃にて、ＤＭＦ中のジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールを用いた（ＸＸＩＶ）の環化により、化合物（ＸＸＶ）、例示式Ｅが得られる。当業者は、スキーム５におけるメチルアミンを、他の第一級アミンで置き換えることにより、メチル基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基、または１個もしくは複数のヘテロ原子を含有するヘテロ環式環で置換されるアルキル基を含むが、それらに限定されない他の基で置き換えられる（ＸＸＶ）の類似体に移行することを認識する。

スキーム６（以下に例証されている）では、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、ｙは単結合であり、Ｘ＝ＣＨ_２である）に包含される化合物のサブセットである例示式Ｆは、臭化物（ＶＩ）で開始して調製され得、還流ジオキサン中において、酢酸カリウムおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）の存在下で、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを用いた処理により、ピナコールボロン酸エステル（ＸＸＶＩ）を得る。標準的な鈴木カップリング条件を使用した、（ＸＸＶＩ）と公知の中間体エチル（Ｅ）−３−（５−ヨード−１，３，３ａ−トリアザ−４−インデニル）アクリレート（ＸＸＶＩＩ）のさらなる反応（国際公開第２０１７／２１５５０６号パンフレットを参照されたい）により、エステル（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。トルエン中のトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムを用いた（ＸＸＶＩＩＩ）の処理により、最終アミド（ＸＸＩＸ）、例示式Ｆを得る。当業者は、最後のステップにおける塩化アンモニウムを、第一級または第二級アミンで置き換えることにより、ＮＨ_２基は、ＮＨＲまたはＮＲ_２基により置き換えられ、Ｒは、アルキル、アリールなどであり得る（ＸＸＩＸ）の類似体に移行することを認識する。

[実施例１]
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン（ｉｉｉ）の合成

５Ｌメタノール（ＭｅＯＨ）中の２．５ｋｇ（１２．３８ｍｏｌ）１，３−ジブロモプロパンｉ（ＣＡＳ＃１０９−６４−８）の溶液に、水（１．２５Ｌ）中のシアン化ナトリウム（６００ｇ、１２．５ｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。混合物を５５℃に８時間加熱する。混合物を水（７Ｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に抽出する。有機層を水（５Ｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ニトリルｉｉを得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。

ニトリルｉｉ（２００ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、オートクレーブ中でエタノール性アンモニア（４Ｍ、１．２５Ｌ）に溶解する。オートクレーブを、１１０℃に６時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を丸底フラスコに移し、真空下で濃縮する。粗残渣を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、次いで酢酸エチル中５％メタノールで洗浄する。混合物を１０℃にて１５分撹拌し、生じた固体を濾過して、アミンｉｉｉ（１３０ｇ、０．７９ｍｏｌ）をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで使用する。

[実施例２]
２−ブロモ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オン（ｘ）の合成

ジオールｉｖ（５００ｇ、４．８１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５Ｌ）に溶解する。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（ＢＦ_３・２Ｅｔ_２Ｏ）（エーテル中５０％、３００ｍＬ、１．８３ｍｏｌ）をゆっくり添加し、続いてジアセチル（４００ｍＬ、４．７０ｍｏｌ）を添加する。反応物を１２時間撹拌し、次いで水（２×２Ｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ケトンｖ（０．８０ｋｇ、４．６５ｍｏｌ）を淡黄色液体として得、これを、さらなる精製なしで使用する。

ケトンｖ（８００ｇ、４．６５ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ／ＤＭＡ）（１．６Ｌ、１５．０４ｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応物を１２０℃に共沸蒸留しながら２時間加熱して、メタノールを除去する。溶媒を真空下で蒸発させ、次いでヘキサン（２Ｌ）を添加し、混合物を５℃に冷却する。固体を濾過して、アミンｖｉ（１．１ｋｇ、４．８４ｍｏｌ）を得、これを、さらなる精製なしで使用する。

水（２Ｌ）中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（２００ｇ、５ｍｏｌ）の溶液を、１０℃に冷却し、次いでヒドラジン水和物（９９％、３００ｍＬ）を滴下添加する。反応物を室温に温め、アミンｖｉ（１ｋｇ、４．４０ｍｏｌ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、次いで氷冷水（１Ｌ）を添加し、混合物を１０℃にて１時間撹拌する。固体を濾過し、氷冷水で洗浄して、アセタールｖｉｉ（８００ｇ、４．０８ｍｏｌ）をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで使用する。

水（２．４Ｌ）中の塩酸（２．４Ｌ）の溶液を、１０℃に冷却する。アセタールｖｉｉ（１．２ｋｇ、６．１２ｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌する。反応物を５℃に冷却し、５０％ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨを７に調整する。混合物をジクロロメタン中の５％メタノール中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、ピラゾールｖｉｉｉ（５００ｇ、４．５４ｍｏｌ）を７４％収率で得る。

ピラゾールｖｉｉｉ（３０ｇ、０．２７ｍｏｌ）および炭酸セシウム（９８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）に溶解する。２−ブロモプロパン（３０ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１２時間撹拌する。混合物を水（１Ｌ）上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、置換ピラゾールｉｘ（２２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を淡黄色液体として得、これを、さらなる精製なしで使用する。

酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）およびクロロホルム（３００ｍＬ）中のピラゾールｉｘ（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（８．８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を７０℃にて１６時間加熱し、その後混合物を室温に冷却し、１０％重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、臭化物ｘ（２．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、黄色液体として５７％収率で得る。

[実施例３]
３−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（ｘｉｉ）の合成

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の臭化物ｘ（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アミンｉｉｉ（４．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（１００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム中の１０％イソプロパノール中に抽出する。有機層を真空下で濃縮し、次いで高真空に移動させて、残留ＤＭＦを除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜５％メタノール）により精製して、イミダゾールｘｉ（９５０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、褐色非晶質固体として５０％収率で得る。

クロロホルム（８ｍＬ）中のイミダゾールｘｉ（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。温度を、０℃にゆっくり上昇させ、反応物を１時間撹拌する。混合物を１０％重炭酸ナトリウムの水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％メタノール）により精製して、臭化物ｘｉｉ（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、褐色固体として５４％収率で得る。

[実施例４]
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（ｘｖｉ）の合成

ＤＭＦ／ＤＭＡ（３１０ｇ、２．６ｍｏｌ）中のピリジンｘｉｉｉ（３００ｇ、１．７３ｍｏｌ）の溶液を、共沸蒸留しながら１２０℃に加熱して、メタノールを８時間除去する。溶媒を真空下で除去し、ヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を５℃に冷却する。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、アミンｘｉｖ（３４０ｇ、１．５０ｍｏｌ）を薄褐色固体として得、これを、さらなる精製なしで使用する。

アミンｘｉｖ（１００ｇ、０．４４ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６５ｇ、０．６２ｍｏｌ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に溶解する。クロロアセトニトリル（５０ｍＬ、０．７９ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加する。混合物を１８時間加熱還流し、次いで濃縮する。水を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル中に抽出する。活性炭（１０％ｗｔ／ｗｔ）を、次いで酢酸エチル溶液に添加し、混合物を５５℃に１５分加熱してから濾過する。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。ヘキサンを残渣に添加し、混合物を冷却し、濾過して、臭化物ｘｖ（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで使用する。

１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の臭化物ｘｖ（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で３０分脱気し、次いでビス（ピナコラトジボロン）（Ｂ_２ｐｉｎ_２）（１．３６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分脱気する。酢酸カリウム（１．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５分脱気し、その後［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）（３２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分脱気する。反応物を８０℃に１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％メタノール）により精製して、ジオキサボロランｘｖｉ（６００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を灰色固体として５％収率で得る。

[実施例５]
６−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（ｘｖｉｉ）の合成

圧力管に、臭化物ｘｉｉ（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジオキサボロランｘｖｉ（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トルエン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）を添加する。炭酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を不活性雰囲気下で１５分脱気し、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その後管を封止し、１３０℃に１２時間加熱する。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ中１０％メタノールで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜４％メタノール）により精製して、ニトリル（ｘｖｉｉ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３１％収率で得る。ｍ／ｚ：３５８．１。

[実施例６]
６−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（７）の合成

ニトリルｘｖｉｉ（３４．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、５℃にて硫酸（１ｍＬ）に溶解する。反応物を室温に温め、４時間撹拌する。混合物を氷冷水中に注ぎ、アンモニア水溶液（１８％溶液）を、ｐＨ９に達するまで添加する。混合物をＤＣＭ中に抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜６％メタノール）により精製して、７（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、オフホワイト固体として５３％収率で得る。

上の実施例に記載されている方法を使用して合成され得る他の化合物は、表３で示される。

[実施例７]
メチル２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｘｘ）の合成

ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のアミンｘｖｉｉｉ（１００ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、ＮＢＳ（１２９．６ｇ、０．７３ｍｏｌ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウムの飽和水溶液を、ｐＨが７に達するまで添加する。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、臭化物ｘｉｘ（１０８ｇ、０．４７ｍｏｌ）を、白色固体として７１％収率で得る。

合成は、ジオキサボロランｘｉｖの合成において、実施例４で上に記載されているように完了させて、ジオキサボロランｘｘを７５％収率で得る。

[実施例８]
６−｛３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，４−ジエン−２−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１６）の合成

臭化物ｘｘｉは、実施例２８に記載されている手順を使用して、実施例１〜３に記載されているように合成して、シクロプロピル置換ピラゾールｌｘｘｘｉｉｉを得る。臭化物ｘｘｉを、実施例５に記載されているジオキサボロランｘｘにカップリングして、エステルｘｘｉｉを得る。

エステルｘｘｉｉ（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（２ｍＬ）に溶解する。混合物を１６０℃に１０時間加熱し、次いで冷水を添加し、混合物をＤＣＭ中に抽出する。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜６％メタノール）により精製して、１６（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を褐色固体として１６％収率で得る。

実施例８に記載されている方法を使用して合成され得るさらなる化合物も、表４で示される。

[実施例９]
６−｛３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，４−ジエン−２−イル｝−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１８）の合成

メタノール（ＭｅＯＨ）（４．０ｍＬ）中の１６（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（ＭｅＩ）（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１２時間撹拌し、次いで濃縮する。水を残渣に添加し、混合物をＤＣＭ中に抽出する。有機層を濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜５％メタノール）により精製して、１８（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を６３％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３７３。

あるいは、１８は、実施例２１に記載されている方法を使用して調製され得る。

実施例９に記載されている方法を使用して合成され得る他の化合物も、以下の表５に示されている。

[実施例１０]
６−｛３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，４−ジエン−２−イル｝−３−（２−モルホリノエチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２８）の合成

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１３２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を８５℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却する。水を添加し、混合物をＤＣＭ中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜４％メタノール）により精製して、臭化物ｘｘｉｉｉ（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、褐色固体として３６％収率で得る。

臭化物ｘｘｉｉｉ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、モルホリン（４ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）に溶解し、１２０℃に加熱する。混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮する。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜６％メタノール）により精製して、２８（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を８％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．３。

以下の表６に示されている化合物２７は、実施例１０に記載されている方法を使用しても合成され得る。

[実施例１１]
２−（６−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（７５）の合成

ニトリルｘｘｉｖを、実施例１〜３に記載されているように合成する。ニトリルｘｘｉｖ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に溶解する。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．１３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、出発材料は、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によれば依然存在している。さらに０．４３ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ）の臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ）を添加し、反応物をさらに３０分撹拌し、その後反応は、ＴＬＣによれば完了する。反応物を塩化アンモニウム水溶液（１８％溶液）でクエンチし、酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）により精製して、ケトンｘｘｖをオフホワイト固体として５０％収率で得る。

ケトンｘｘｖ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．６２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分撹拌する。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％メタノール）により精製して、７５を、褐色固体（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）として２９％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．３。

[実施例１２]
６−｛３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，４−ジエン−２−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４９）の合成

２，２−ジフルオロエタノールｘｘｖｉ（２５ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（９４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）（８９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間撹拌し、その後水を添加し、混合物を１５分撹拌してから、ＤＣＭ中に抽出する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに（酢酸エチル中５０％石油エーテル）より精製して、トシレートｘｘｖｉｉ（２０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を２８％収率で得る。

ピラゾールｖｉｉｉ（２０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（７０ｇ、０．２２ｍｏｌ）、続いてトシレートｘｘｖｉｉ（４５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を添加する。混合物を１２時間撹拌し、次いで氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、二フッ化物ｘｘｖｉｉｉ（２．５６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を８３％収率で得る。

二フッ化物ｘｘｖｉｉｉに、次いで、臭素ｘを形成するための実施例２に記載されている条件、およびｘｉｉの合成において実施例３に記載されている条件を施して、以下に示されている臭化物ｘｘｉｘを得る。

入手したら、臭化物ｘｘｉｘに実施例８に記載されている条件を施して、ｘｘｘから４９を４４％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３８３．２。

これらの条件を前述の実施例に記載されているものと共に使用して、以下の表７に示されている化合物を合成できる。

[実施例１３]
６−（２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（９４）の合成

ピラゾールｖｉｉｉ（８グラム、７２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（１５ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）、続いてブロモシクロブタン（１０．７ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を６５℃にて１６時間撹拌し、その後水を添加する。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１２％酢酸エチル）により精製して、シクロブタンｘｘｘｉ（５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を、淡黄色油状物として４２％収率で得る。

シクロブタンｘｘｘｉは、ｘの形成における実施例２、およびｘｉｉの形成における実施例３に記載されている条件に従ってさらに修飾して、臭化物ｘｘｘｉｉを得る。ジオキサボロランｘｘｘｉｉｉを、実施例２０に記載されているように合成する。臭化物ｘｘｘｉｉおよびジオキサボロランｘｘｘｉｉｉに実施例８に記載されている条件を施して、ｘｘｘｉｉから９４（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、褐色固体として１５％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３８７．２。

９４に加えて、化合物４３（表８で示されている）も、これらの方法を使用して合成され得る。

[実施例１４]
５−ブロモ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（ｘｌ）の合成

チオ尿素ｘｘｘｉｖ（Ｈ_２Ｏ中５０％、１８４ｇ、１．１７ｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）に添加する。２−クロロアセトアルデヒドｘｘｘｖ（６０ｇ、０．７９ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱し、次いで１０℃に冷却する。ｐＨは重炭酸ナトリウム水溶液で７に調整し、混合物を酢酸エチル中に抽出し、濃縮して、ｘｘｘｖｉを、褐色固体として７８％収率で得る。

臭化物ｘｘｘｖｉｉを、ブロモシクロプロパンを２−ブロモプロパンの代わりに使い、実施例２に記載されているように合成する。

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５０ｍＬ）中のチアゾールｘｘｘｖｉ（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化物ｘｘｘｖｉｉ（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１８時間撹拌し、次いで１０℃に冷却し、さらに３０分撹拌する。沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、臭化物塩ｘｘｘｖｉｉｉ（２．０５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を得、これを、さらなる精製なしで使用する。

臭化物塩ｘｘｘｖｉｉｉ（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。四塩化チタン（トルエン中１．０Ｍ、６１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後反応物を１００℃で、６時間加熱する。反応物を１０℃に冷却し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが９に達するまでゆっくり添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％から６％メタノール）により精製して、チアゾールｘｘｘｉｘ（２．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、褐色固体として８５％収率で得る。

チアゾールｘｘｘｉｘは、ｘｉｉ（実施例３）の合成に記載されている方法を使用して臭素化して、臭化物ｘｌを４４％収率で得る。

当業者は、同じ合成技術を適用して、以下の表９に示されている化合物を入手できることを認識する。

[実施例１５]
６−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（９７）の合成

臭化物ｘｌｉおよびジオキサボロランｘｘをカップリングし、合成を、実施例８に記載されているように完了させて、中間体ｘｌｉｉを経由して中間体ｘｌｉｉｉを得る。ジヒドロピリミジノンｘｌｉｉｉ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、次いで、１０％メタノール性塩酸（１０ｍＬ）で、１０℃にて３０分処理する。溶媒を真空下で４５℃にて除去し、残渣を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解する。生じた固体を濾過し、乾燥させて、９７（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、褐色固体として４４％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１。

臭化物ｘｌｉを使用して、先述の実施例に記載されている手順、続いて実施例９に記載されているメチル化に従うことにより、化合物９１（表１０で示される）も合成される。ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．３。

[実施例１６]
５−ブロモ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（ｘｌｖｉｉｉ）の合成

水（３０ｍＬ）中のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、１０ｍＬ）を添加する。混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで水（２０ｍＬ）中の尿素ｘｌｉｖ（２．６６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を添加する。温度を９５℃に上昇させ、反応物を１時間撹拌してから、０℃に冷却する。ｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液で９から１０の間に調整し、混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜５％メタノール）により精製して、オキサゾリンｘｌｖを、オフホワイト固体（９００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）として３６％収率で得る。

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）中の臭化物ｘｘｘｖｉｉ（３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびオキサゾリンｘｌｖ（１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて２時間撹拌し、次いで１０℃に冷却し、３０分撹拌する。生じた固体を濾過し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、臭化水素酸塩ｘｌｖｉ（２．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、白色固体として６７％収率で得る。

トルエン（７０ｍＬ）中の臭化水素酸塩ｘｌｖｉ（３．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで純四塩化チタン（５．７ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を１５分にわたって添加する。混合物を１１０℃に１０時間加熱し、次いで１０℃に冷却し、溶液は、１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ９．０に調整する。混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％メタノール）により精製して、オキサゾリンｘｌｖｉｉ（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を褐色固体として８７％収率で得る。

クロロホルム（１５ｍＬ）中のオキサゾリンｘｌｖｉｉ（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（３３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加し、反応物を−１０℃にて１５時間撹拌する。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、−１０℃にてさらに１５分撹拌し、その後ＤＣＭを添加し、層を分離する。水性層をＤＣＭ中に抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、綿を通して濾過し、生成物を５０℃にて蒸留して、４８０ｍｇの臭化物ｘｌｖｉｉｉを７０％収率で得る。

[実施例１７]
６−｛７−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキサ−１，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，５，７−トリエン−８−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２４）の合成

臭化物ｘｌｖｉｉｉおよびジオキサボロランｘｘに、実施例８の合成について記載されている条件を施して、中間体エステルｘｌｉｘを経由して、２４を褐色固体として７％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３５７．２。

[実施例１８]
６−｛７−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキサ−１，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，５，７−トリエン−８−イル｝−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２６）の合成

２４の合成を完了させたら、これを、実施例９に記載されている方法を使用してさらに合成して、２６を、白色固体として１９％収率で得る。ＭＳ ｍ／ｚ３７３．１。

実施例１６、１７および１８に記載されている方法を使用して合成される他の化合物は、以下の表１１に示されている。

当業者は、同じ合成技術を使用して、以下の表１２に示されている化合物を入手できることを認識する。

[実施例１９]
１−（５−ブロモ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル）エタン−１−オン（ｌｉｉｉ）の合成

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）中の臭化物ｘｘｘｖｉｉ（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−アセチルグアニンｌ（１３．１ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０時間撹拌する。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜５％メタノール）により精製して、アミドｌｉ（４．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を４２％収率で得る。

アミドｌｉ（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分撹拌し、その後１，２−ジブロモエタン（０．５６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃に加熱し、６時間撹拌し、次いで室温に冷却してから、水を添加する。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜６％メタノール）により精製して、アミドｌｉｉ（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を３２％収率で得る。

クロロホルム（１５ｍＬ）中のイミダゾリンｌｉｉ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて３回に分けて添加する。反応物を−５℃にて１時間撹拌し、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜５％メタノール）により精製して、臭化物ｌｉｉｉ（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を６３％収率で得る。

[実施例２０]
３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ｘｘｘｉｉｉ）の合成

ホルムアミド（２Ｌ）中の臭化物ｘｉｘ（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液を、６０℃に２４時間加熱する。混合物を次いで０℃に冷却して、固体を形成する。イソプロパノールを添加し、混合物を３０分撹拌する。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄して、臭化物ｌｉｖ（６０ｇ、０．２７ｍｏｌ）を得、これを、さらなる精製なしで使用する。

メタノール（２００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（７．２ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで臭化物ｌｉｖ（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（５．５ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）を添加する。反応物を室温に温め、１２時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％メタノール）により精製して、メチルキナゾリノンｌｖ（８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を７５％収率で得る。

１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のメチルキナゾリノンｌｖ（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で１０分脱気する。酢酸カリウム（２．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）（６００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１２０℃に１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、固体を濾過により除去する。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％メタノール）により精製して、ジオキサボロランｘｘｘｉｉｉ（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を６２％収率で得る。

[実施例２１]
６−｛３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，４−ジエン−２−イル｝−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１８）の代替合成

臭化物ｌｉｉｉ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびジオキサボロランｘｘｘｉｉｉ（２２２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素下で１０分脱気する。炭酸ナトリウム（１８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１２０℃に１２時間加熱し、次いで真空下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜６％メタノール）により精製して、１８（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、褐色固体として８％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３７４。

実施例２１に記載されている合成方法は、先述の実施例と共に使用して、以下の表１３に示されている化合物を合成できる。

[実施例２２]
４−（４−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド（８８）の合成

１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の臭化物ｌｖｉｉ（５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で１０分脱気する。酢酸カリウム（８ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）（１．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃に１２時間加熱し、次いで真空下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％酢酸エチル）により精製して、ジオキサボロランｌｖｉｉｉ（４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、オフホワイト固体として６５％収率で得る。

ジオキサボロランｌｖｉｉｉ（５．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびジブロモピリジンｌｉｘ（４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、圧力管中のトルエン（２００ｍＬ）およびメタノール（１２０ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素雰囲気下で１０分脱気し、次いで炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加する。管を封止し、混合物を１１０℃に１２時間加熱してから、これを減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１５％酢酸エチル）により精製して、臭化物ｌｘ（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を４３％収率で得た。

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の臭化物ｌｘ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃に１２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％メタノール）により精製して、ジオキサボロランｌｘｉ（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として３５％収率で得る。

トルエン（３０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のジオキサボロランｌｘｉ（７５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および臭化物ｘｘｉ（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で１０分脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５４５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１２０℃に１０時間加熱し、次いで混合物を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％メタノール）により精製して、エステルｌｘｉｉ（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を黄色固体として２４％収率で得る。

ベンゼン（５ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加する。混合物を室温に温め、３０分撹拌する。溶液を０．２Ｍに滴定した。

ベンゼン（１０ｍＬ）中のエステルｌｘｉｉ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウムおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの上に記載されている溶液（０．２Ｍ、４ｍＬ）を添加する。混合物を８０℃に５時間加熱し、次いで室温に冷却し、５％塩酸水溶液を添加する。混合物を２０分撹拌し、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）により精製して、８８（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、淡黄色固体として１５％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．４。

[実施例２３]
（４−（４−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９３）の合成

ベンゼン（１２ｍＬ）中のエステルｌｘｉｉ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン／トリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（２ｍＬ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの代わりにモルホリンのみを使用して、実施例２２で上に記載されているように調製した）を添加する。混合物を５時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、５％塩酸水溶液を添加する。混合物を２０分撹拌し、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）により精製して、９３（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、褐色固体として１８％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．３。

[実施例２４]
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（８６）の合成

臭化物ｌｘｉｉｉを、ｌｘｉの合成において実施例２２に記載されているように処理して、ｌｘｉｉｉからジオキサボロランｌｘｖｉを１２％収率で得る。ジオキサボロランｌｘｖｉおよび臭化物ｘｘｉを、次いで実施例５に記載されているように処理して、臭化物ｘｘｉから８６を１２．５％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１。

[実施例２５]
６−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（９５）の合成

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアニリンｌｘｖｉｉ（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．１２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温にし、２時間撹拌し、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチする。混合物を３０分撹拌し、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、さらなる精製なしで使用する臭化物ｌｘｖｉｉを得る。

エタノール（２７０ｍＬ）中の臭化物ｌｘｖｉｉｉ（９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ホルムアミジン（９ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃に１２時間加熱し、次いで真空下で濃縮する。重炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製して、キナゾリンｌｘｉｘ（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を２７％収率で得る。

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のキナゾリンｌｘｉｘ（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（１．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃に１２時間加熱し、次いで濾過して、固体を除去する。濾液を真空下で濃縮して、カルボン酸ｌｘｘを得、これを、さらなる精製なしで使用する。

メタノール（１０ｍＬ）中のカルボン酸ｌｘｘ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、塩化チオニル（０．４４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃に１２時間加熱し、次いで真空下で濃縮する。残渣を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、メチルエステルｌｘｘｉを得、これを、さらなる精製なしで使用する。

メチルエステルｌｘｘｉを、次いで、ジオキサボロランｌｘｉｖの合成において実施例２４に記載されているように処理する。ジオキサボロランｌｘｘｉｉおよび臭化物ｘｘｉを、次いで実施例５に記載されているように処理して、ｌｘｘｉからメチルエステルｌｘｘｉｉｉ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１２％収率で得る。

ベンゼン（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、０．９３ｍＬ）を添加する。混合物を室温にて１時間撹拌し、０．１５Ｍに滴定する。

メチルエステルｌｘｘｉｉｉ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解する。トリメチルアルミニウムおよびアンモニアの上に記載されている溶液（０．１５Ｍ、３ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃に１２時間加熱する。反応物を１０％炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭ中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％〜６％メタノール）により精製して、９５（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、褐色固体として１９％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．３。

[実施例２６]
６−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（９６）の合成

臭化物ｌｘｉｘを、実施例２４に記載されているように処理して、ジオキサボロランｌｘｘｉｖを得る。ジオキサボロランｌｘｘｉｖおよび臭化物ｘｌを、次いで実施例５に記載されているようにカップリングして、キナゾリンｌｘｘｖを得る。キナゾリンｌｘｘｖを、次いで実施例２５に記載されているように二酸化セレンで酸化して、カルボン酸ｌｘｘｖｉを得る。カルボン酸ｌｘｘｖｉを次いで誘導体化して、実施例２５に記載されているようにメチルエステルｌｘｘｖｉｉを得る。最終的に、メチルエステルｌｘｘｖｉｉを、実施例２５に記載されているように処理して、ｌｘｘｖｉｉから９６（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、黄色固体として２１％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ４０２．１。

[実施例２７]
６−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−４−メトキシキナゾリン（９８）の合成

オキシ塩化リン（３００ｍＬ）中のキナゾリノンｌｉｖ（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を、９５℃に１時間加熱する。Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンｌｘｘｖｉｉｉ（４２．２ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を１２０℃に１２時間加熱する。混合物を真空下で濃縮し、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが７に達するまで添加する。混合物を酢酸エチル中に抽出し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、塩化物ｌｘｘｉｘ（１５ｇ、０．０６ｍｏｌ）を黄色固体として４７％収率で得る。

無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の塩化物ｌｘｘｉｘ（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１２時間撹拌し、次いで水を添加し、混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、メトキシドｌｘｘｘ（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として７１％収率で得る。

メトキシドｌｘｘｘを、実施例２４に記載されているように処理して、ジオキサボロランｌｘｘｘｉを５５％収率で得る。ジオキサボロランｌｘｘｘｉおよび臭化物ｘｘｉを、次いで、実施例５に記載されているように処理して、９８を、褐色固体として１２％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３７３．３。

[実施例２８]
１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１−オン（ｌｘｘｘｉｉｉ）の合成

ピラゾールｖｉｉｉ（８０ｇ、０．７３ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５５ｇ、１．４６ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２Ｌ）に溶解する。混合物を室温にて３０分撹拌し、次いで２，２’−ビピリジル（１１８ｇ、０．７６ｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分撹拌する。酢酸銅（ＩＩ）（１５０ｇ、０．８３ｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分撹拌してから、ボロン酸ｌｘｘｘｉｉ（９６ｇ、１．１２ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却する。ＤＣＭを添加し、混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄する。濾液を、５％塩酸（２×１Ｌ）、次いでブラインで洗浄する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、シクロプロパンｌｘｘｘｉｉｉ（３２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を２９％収率で得る。

[実施例２９]
６−｛７−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−チア−１，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，５，７−トリエン−８−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９０）の合成

メタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の臭化物ｘｌ（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびジオキサボロランｘｘ（２９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で１０分脱気し、次いで炭酸ナトリウム（３０８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応が、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により完了したと示されるまで、反応物を１００℃に１２時間、次いで１５０℃に１０時間加熱する。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ中１０％メタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜４％メタノール）により精製して、エステルｌｘｘｘｉｖ（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、褐色固体として５１％収率で得る。

ホルムアミド（３ｍＬ）中のエステルｌｘｘｘｉｖ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃に５時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％〜６％メタノール）により精製して、９０（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として４４％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．１。

[実施例３０]
６−｛７−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−チア−１，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，５，７−トリエン−８−イル｝−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８９）の合成

メタノール（２ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで９０（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いで濃縮する。水を添加し、混合物をＤＣＭ中に抽出する。混合物を再度濃縮し、次いで水を添加し、混合物を再度ＤＣＭ中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％メタノール）により精製して、８９（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、褐色固体として３６％収率で得る。ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．１。

当業者は、８９の合成が、ジオキサボロランｘｘｘｉｉｉおよび臭化物ｘｌを使用して、実施例８に記載されているように鈴木カップリングを介して達成され得ることも認識する。

実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物（複数可）、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重症度を含む関連状況を考慮して医師により判定されることが理解される。

本明細書で使用されている「例示的な」という用語は、例または試料を指す。これは、その種の最適なものを指さない。

本明細書で使用されている「対象」は、処置、観察または実験が目的の動物を指す。「動物」は、冷血および温血脊椎動物および無脊椎動物、例えば魚類、貝類、爬虫類、特に哺乳動物を含む。「哺乳動物」は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、類人猿、ならびに出生前、小児および成人のヒトを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「防止すること」または「保護すること」は、全体的にもしくは部分的に防止すること、または改善すること、または制御することを意味する。ある実施形態では、「防止すること」または「保護すること」は、患者が疾患の症状をまだ経験していなくても、または呈していなくても、疾患に曝露し得る、または罹りやすい素因があり得る患者において、疾患、またはその少なくとも１つもしくは複数の症状の発症を遅延させることを指す。

ある疾患を「処置すること」または「処置」は、治療処置手段、または治療的潜在性を有すると考えられる作用剤を投与することを指す。これに関連して、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは疾患の少なくとも１つの臨床症状を無効にすること、緩和すること、停止することもしくは改善すること、疾患の少なくとも１つの臨床症状を獲得する危険性を低下させること、疾患、もしくは疾患の少なくとも１つの臨床症状の進展を阻害すること、または疾患の少なくとも１つの臨床症状を発症する危険性を低下させることを指す。「処置すること」または「処置」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方で、疾患を阻害すること、および、患者に識別可能であってもよく、なくてもよい少なくとも１つの身体的パラメーターを阻害することも指す。この用語は、緩和的処置（複数可）を含む。

本明細書で使用されている「医薬としての有効量」という用語は、組織、系、動物もしくはヒトにおいて、処置される疾患の症状の緩和もしくは寛解を含む、求められている生物学的反応、もしくは薬物反応を導く活性化合物または医薬品の量、および／あるいは、有用性を有し、望ましい治療エンドポイントが得られる、十分な量を意味する。癌のケースでは、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させる、腫瘍の大きさを縮小する、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは止める）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは止める）、腫瘍成長をある程度阻害する、かつ／または、癌に関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減することができる。これは、薬物が、成長を防止できる、かつ／または、既存の癌細胞を殺す規模まで、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であってよい。癌治療では、有効性は、例えば、疾患進展までの時間を評価することにより、および／または反応速度を判定することにより測定され得る。

本明細書で使用されている「医薬として許容できる」という用語は、製剤を構成する他の成分と、および／またはそれで処置される哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合可能な物質または組成物を含むと理解され得る。

「癌」という用語は、典型的には無秩序な細胞成長および／または過剰増殖活性を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を含むと理解され得る。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌細胞を含み得る。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫および白血病またはリンパ系悪性腫瘍を含むが、それらに限定されない。一実施形態では、癌は、固形腫瘍である。

そのような癌のより詳細な例は、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮内膜または子宮癌、前立腺癌、神経膠腫および他の脳または脊髄癌、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌または胃癌（stomach cancer）、膵臓癌、膠芽腫、肝臓癌、肝細胞腫、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌ならびに頭頸部癌を含む。

Claims (28)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、
   水素原子、
   ハロゲン原子、
   １から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
   ３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
   ２から７個のハロゲンで置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
   １から６個の炭素原子を含有するアルケニル基、
   １から６個の炭素原子を含有するアルキニル基、
   ３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、
   フェニル基、
   １から６個の炭素を含有するアルキル基で置換されているフェニル基、
   ヒドロキシル基、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、もしくは１から６個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基で置換されている１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基で任意選択でさらに置換されている、１から６個の炭素を含有するアルキル基を有するフェニル基、
   カルボン酸基、
   カルボン酸エステル基、
   カルボキサミド基、または
   Ｃ（Ｏ）Ｒ^５であり、
   Ｒ^２は、
   水素原子、
   ハロゲン原子、
   １から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
   ３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、もしくはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル基で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
   ２から７個のハロゲンで置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
   Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、
   １から６個の炭素原子を含有するアルケニル基、
   １から６個の炭素原子を含有するアルキニル基、
   ３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、
   フェニル基、または
   １から６個の炭素を含有するアルキル基で置換されているフェニル基であり、
   Ｒ^３は、
   フェニル基、
   ハロゲン、１から６個の炭素原子を含有するアルキル基、１から６個の炭素原子を含有するアルケニル基、１から６個の炭素原子を含有するアルキニル基、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、またはシアノ基からなる群から選択される１から５員で置換されているフェニル基、
   非置換ヘテロ単環式基、
   非置換ヘテロ二環式基、
   ハロゲン；ならびに３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、もしくはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル基で任意選択で置換されている１から６個の炭素原子を含有するアルキル基；フェニル基；ピリジル基；１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基；ヒドロキシル基；ヒドロキシアルキル基；アルキルスルホニル基；アルキルスルフィニル基；アリールスルホニル基；アリールスルフィニル基；シクロアルキルスルホニル基；シクロアルキルスルフィニル基；ヘテロシクロスルホニル基；ヘテロシクロスルフィニル基；アミノ基；アミド基；カルバモイル基；シアノ基；カルバモイル基、スルホニル基、ヒドロキシアルキル基で置換されているアリール基；第一級アミド基、第二級アミド基、第三級アミド基、環状第二級アミド基、環状第三級アミド基、スルホニル基またはヒドロキシアルキル基で置換されているヘテロアリール基であって、前記スルホニル基またはヒドロキシアルキル基がＲ^５およびＲ^６からなる群の少なくとも１つで任意選択でさらに置換されているヘテロアリール基；１から６個の炭素原子を含有するアルケニル基であって、アミド基で任意選択でさらに置換されているアルケニル基からなる群から選択される１から５員で置換されている、ヘテロ単環式またはヘテロ二環式基であり、
   Ｒ^４は、
   水素原子、
   １から１２個の炭素原子を含有するアルキル基、
   １から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基で置換されている１から１２個の炭素原子を含有するアルキル基、ヒドロキシル基、８から１２個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基、もしくは３から６個の炭素原子を含有する環状エーテル基、
   １から７個のハロゲン原子で置換されている１から６個の炭素原子を有するアルキル基、
   １から６個の炭素原子を含有するアルケニル基、
   １から６個の炭素原子を含有するアルキニル基、
   ３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、
   １から７個のハロゲンで置換されている３から９個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、もしくはオキソ基、
   ３から６個の炭素原子を含有する環状エーテル、または
   ４−ピペリジニル基であり、
   Ｒ^５は、
   １から６個の炭素原子を有するアルキル基、１から７個のハロゲンで任意選択で置換されている３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
   Ｒ^６は、
   １から６個の炭素原子を有するアルキル基、３から７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
   Ｘは、
   ＣＨ_２、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮであり、
   ｎは、
   ０〜２であり、
   ｙは、
   単結合または二重結合である。）
   の化合物、または医薬として許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
2. Ｒ^１が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシル、アセチル、アミドまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が、水素、メチルまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^３が、
   

   

   

   

   であり、
   Ｒ^７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^４が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルまたはオキセタニルである、請求項１に記載の化合物。
6. ｙが単結合である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｘが、ＣＨ_２またはＮＨである、請求項６に記載の化合物。
8. ｙが、二重結合である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｘが、ＯまたはＳである、請求項８に記載の化合物。
10. 

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
11. 

    である、請求項１に記載の化合物。
12. 

    である、請求項１に記載の化合物。
13. 

    である、請求項１に記載の化合物。
14. 

    である、請求項１に記載の化合物。
15. 

    である、請求項１に記載の化合物。
16. 

    である、請求項１に記載の化合物。
17. 

    である、請求項１に記載の化合物。
18. 

    である、請求項１に記載の化合物。
19. 

    である、請求項１に記載の化合物。
20. 

    である、請求項１に記載の化合物。
21. 

    である、請求項１に記載の化合物。
22. 

    である、請求項１に記載の化合物。
23. 

    である、請求項１に記載の化合物。
24. 

    である、請求項１に記載の化合物。
25. 

    である、請求項１に記載の化合物。
26. 治療有効量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、処置を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、疾患を処置する方法。
27. 前記疾患が、アテローム性動脈硬化、Ｍａｒｆａｎ症候群、Ｌｏｅｙｓ−Ｄｉｅｔｚ症候群、肥満、糖尿病、多発性硬化症、円錐角膜、特発性肺線維症、アルツハイマー病、慢性腎臓疾患または強皮症である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記疾患が、肺癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、黒色腫、結腸癌、腎癌、膠芽腫、膵臓癌または肝細胞癌である、請求項２６または請求項２７に記載の方法。