BR112019010167A2

BR112019010167A2 - pirrolopirimidinas como potenciadores de cftr

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Publication number: BR112019010167A2
Application number: BR112019010167A
Authority: BR
Inventors: Thorarensen Atli; Wolfgang Zapf Christoph; Elbaum Daniel; Christopher Limburg David; Viktorovich Efremov Ivan; Paul Mathias John; Walter Strohbach Joseph; Krim Gavrin Lori; Aldrin Denny Rajiah
Original assignee: Cystic Fibrosis Found Therapeutics Inc
Priority date: 2016-11-18
Filing date: 2017-11-17
Publication date: 2019-09-17
Also published as: PH12019501098A1; CO2019005993A2; IL266668A; IL296279A; AU2022201816A8; AU2017362350B2; CR20190292A; SG10202106949XA; MX2021012639A; KR102585398B1; US20230250100A1; EP3541390A4; AU2022201816A1; EP3541390B1; RU2019118623A3; ECSP19043120A; RU2021129721A; UA125400C2; US10494374B2; AU2017362350A1

Abstract

a presente invenção se refere a compostos de fórmula i, em que r1a, r1b, r2, r3, r4, w, y e z são conforme descrito no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. os compostos são potenciadores de regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (cftr). a invenção também revela composições farmacêuticas compreendendo o composto, opcionalmente em combinação com agentes terapêuticos adicionais, e métodos de potenciação, em mamíferos, incluindo humanos, de cftr por administração dos compostos. esses compostos são úteis para o tratamento de fibrose cística (fc), asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (dpoc), obstipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite, síndrome de sjögren e outros distúrbios associados a cftr.

Description

“PIRROLOPIRIMIDINAS COMO POTENCIADORES DE CFTR”

Campo da Invenção [0001] A presente invenção se refere a potenciadores de moléculas pequenas do Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR). Essa invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os potenciadores, opcionalmente em combinação com agentes terapêuticos adicionais, e métodos de potenciação, em mamíferos, incluindo humanos, CFTR por administração dos potenciadores de CFTR de moléculas pequenas. A presente invenção também se refere ao tratamento de fibrose cística e outros distúrbios em mamíferos, incluindo humanos, com os potenciadores de CFTR. Mais particularmente, essa invenção se refere a derivados de 2,5,6,7-tetrassubstituída-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina úteis para o tratamento de fibrose cística (FC), asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obstipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite, sindrome de Sjõgren e outros distúrbios associados ao CFTR.

Antecedentes da Invenção [0002] A fibrose cística (FC) é a doença genética letal mais comum que afeta os caucasianos. A FC é uma doença autossômica recessiva com incidência entre 1 em 2.000 e 1 em 3.000 nascidos vivos. (Cutting, G.R., Accurso, F., Ramsey, B. W., e Welsh, M. J., Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013). Há mais de 70.000 pessoas afetadas em todo o mundo, das quais aproximadamente 33.000 estão nos Estados Unidos.(www.cff.org/What-é-CF/About-Cystic-Fibrosis/). As marcas registradas da FC são secreção excessiva de muco e eliminação defeituosa do muco, resultando em obstrução, infecção e inflamação nas vias aéreas; insuficiência pancreática; e concentração elevada de cloreto no suor. A FC é uma doença multissistêmica que afeta os pulmões, o pâncreas e os tratos gastrointestinal, hepatobiliar e reprodutivo. (R. D. Coakley et al., in Cystic

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Fibrosis, Eds. Hodson, M., Geddes, D., e Bush, A., Edward Arnold, Terceira Ed., 2007, páginas 59 a 68).

[0003] Para a maioria dos pacientes, existe uma alta carga de cuidados para terapias de apoio que não abordam a causa raiz da doença. As terapias de suporte incluem técnicas físicas de limpeza das vias aéreas, medicamentos inalatórios (mucolíticos, antibióticos e solução salina hipertônica), medicamentos antiinflamatórios orais, substitutos de enzimas pancreáticas e suplementos nutricionais (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Report to the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012). A idade média de sobrevida para pacientes com fibrose cística é na quarta década de vida.

[0004] A fibrose cística é causada por mutações no gene para CFTR (Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística), um canal iônico encontrado nos epitélios e em outros tecidos. O CFTR é encontrado na membrana apical das células epiteliais das vias aéreas, intestino, pâncreas e glândulas sudoríparas (G. R. Cutting, Accurso, F., Ramsey, B. W., e Welsh, M. J., Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013). As mutações no CFTR foram classificadas em seis tipos (Welsh, M. J., e Smith, A. E., Cell, 1993, 73, 12511254 e Sloane, P. A., e Rowe, S. M., Curr. Opin. Pulm. Med., 2010, 16, 591 597): 1) interrupção prematura por deleção, mutações sem sentido ou de mudança de quadro, 2) tráfico defeituoso do retículo endoplasmático devido a dobramento inadequado, 3) bloqueio inadequado, 4) condutância reduzida devido a alterações no poro do canal, 5) produção reduzida de canal devido a splicing alterado, e 6) endocitose aumentada da membrana plasmática.

[0005] Quase 2.000 mutações diferentes no CFTR são conhecidas por causar FC. A deleção de Phe508 de CFTR (F508del) ocorre em aproximadamente 70% dos alelos de CFTR (Bobadilla, J. I. et al., Human Mutation, 2002, 19, 575-606). Aproximadamente 50% dos pacientes são homozigotos F508del e aproximadamente 40% são heterozigotos, pelo que

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3/339 uma cópia do F508del está presente em cerca de 90% dos doentes. G551D é a terceira mutação mais comum e está presente em cerca de 4% dos pacientes (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Report to the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012).

[0006] A mutação de F508del causa a perda da função de CFTR devido à densidade de canal reduzida e ao gating de canal prejudicado. A densidade de canal na membrana apical é reduzida devido ao desenovelamento da proteína. O CFTR desenovelado é reconhecido por mecanismos de controle de qualidade celular e degradado (Ward, C. I. e Kopito, R. R., J. Biol. Chem., 1994, 269, 25710-25718). A função F508del é ainda mais reduzida porque tem uma probabilidade de canal significativamente reduzida (defeito de gating) (Dalemans, W. et al., Nature, 1991,354, 526-528). A mutação de G551D resulta em uma proteína com enovelamento normal, mas com gating prejudicado (lllek, B. etal., Am. J. Physiol., 1999, 277, C833-C839).

[0007] Pequenas moléculas chamadas corretores mostraram reverter o defeito de enovelamento/tráfico de CFTR de F508del e aumentar a densidade dos canais de CFTR na membrana plasmática (Pedemonte, N. etal., J. Clin. Invest., 2005, 115, 2564-2571, Van Goer, F. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2006, 290, L1117-1130, Van Goor, F. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. EUA, 2011, 108, 18843-18848). Os potenciadores são pequenas moléculas que aumentam a probabilidade de abertura do canal de CFTR mutante, revertendo o defeito de gating. O reparo farmacológico de F508del pode exigir pelo menos um corretor e um potenciador para resolver os defeitos de enovelamento e gating, enquanto G551D pode se beneficiar apenas de um potenciador.

[0008] Kalydeco® (ivacaftor, VX-770) é um potenciador comercializado que melhora as características de gating de G551D. Em pacientes com G551D, melhorou substancialmente a função pulmonar (a porcentagem prevista de aumento do VEF1 foi de 10 a 13%), permitiu ganho de peso e reduziu a frequência de exacerbações pulmonares (Ramsey, B. W.

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4/339 et al., New Eng. J. Med., 2011, 365, 1663-1672, Davies, J. C. et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2013, 187, 1219-1225). Kalydeco® também é aprovado para pessoas com mutações G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, e S549R e outras mutações, incluindo aquelas com função parcial que estão sendo investigadas.

[0009] Embora a monoterapia com Kalydeco® não tenha levado a nenhuma melhora significativa nos pacientes homozigotos F508del (Flume, PA et al., Chest, 2012, 142, 718-724), uma combinação de um corretor (VX-809, Lumacaftor ou VX-661), tezacaftor) com Kalydeco® resultou em uma melhora modesta na função pulmonar (porcentagem do VEF1 prevista aumentou 3 a 4%) (Wainwright, C. E. et al., N. Engl. J. Med., 2015, 373, 220231, Pilewski, J. M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1). A combinação VX-809 mais Kalydeco® (chamada Orkambi®) é uma terapia comercializada para pacientes homozigotos F508del.

[0010] Tanto para as populações de pacientes G551D quanto F508del, espera-se que terapias melhoradas proporcionem benefícios adicionais aos pacientes. A maioria dos pacientes com G551D são heterozigotos para o composto G551 D/F508del e o tratamento com a combinação do corretor VX-661 com Kalydeco® resultou em um aumento adicional da função pulmonar apenas com o Kalydeco® (Pilewski, J. M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1).

[0011] As mutações na CFTR que estão associadas à disfunção moderada do CFTR também são evidentes em pacientes com condições que compartilham certas manifestações da doença com fibrose cística, mas não preenchem os critérios diagnósticos para fibrose cística. Nesses pacientes, a disfunção do CFTR nas camadas de células epiteliais pode ocorrer e originar muco anormal e secreções endócrinas semelhantes àquelas que caracterizam a fibrose cística. A disfunção de CFTR também pode ser adquirida. A inalação crônica de substâncias irritantes particuladas,

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5/339 incluindo fumaça de cigarro, poluição e poeira, pode resultar na redução da atividade dos canais iônicos de CFTR.

[0012] A modulação da atividade de CFTR também pode ser benéfica para outras doenças não causadas diretamente por mutações no CFTR, tais como doenças secretoras e outras doenças de enovelamento de proteínas mediadas por CFTR. O CFTR regula o fluxo de cloreto e bicarbonato através dos epitélios de muitas células para controlar o movimento de fluidos, a solubilização de proteínas, a viscosidade do muco e a atividade enzimática. Os defeitos no CFTR podem causar obstrução das vias aéreas ou dutos em muitos órgãos, incluindo o fígado e o pâncreas. Os potenciadores são compostos que aumentam a atividade de ativação do CFTR presente na membrana celular. Qualquer doença que envolva espessamento do muco, regulação do fluido prejudicada, desobstrução do muco prejudicada ou dutos bloqueados que levam à inflamação e à destruição tecidual podem ser candidatos a potenciadores. Portanto, existe uma necessidade terapêutica significativa de novas pequenas moléculas que atuem como potenciadores do CFTR.

[0013] Além da fibrose cística, as doenças relacionadas ao CFTR ou outras doenças que podem se beneficiar da modulação da atividade da CFTR incluem, mas sem limitação a, asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), constipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite e síndrome de Sjõgren

Sumário da Invenção [0014] Uma primeira modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é um composto de Fórmula I

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[0015] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que [0016] W é selecionado do grupo consistindo em fenila, que é opcionalmente fundida com uma a cicloalquila de cinco a seis membros ou uma heterocicloalquila de cinco a seis membros compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em N, O e S(O)_n;

[0017] uma heteroarila de cinco a dez membros compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em N, O eS(O)_n;

[0018] uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; e [0019] Cs-Cycicloalquila;

[0020] em que a fenila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um, dois, três, quatro ou cinco R⁵;

[0021] Y é uma heteroarila de cinco membros compreendendo m, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; em que a heteroaril é opcionalmente substituída por um, dois ou três

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7/339 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, Ci-C₆alquila e Ci-C₆haloalquila;

[0022] Z é selecionado do grupo consistindo em fenila, Ci-C₆alquila, C₃-C₇cicloalquila, uma heteroarila de cinco ou seis membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em N, O e S(O)_n, e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; em que a dita fenila, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila são, cada uma, independentemente opcionalmente substituídas por um, dois, três, quatro ou cinco R⁶ ;

[0023] R^1a e R^1b são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -OH, halo, Ci-C₆alquila, C₃Cycicloalquila, e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; em que o grupo Cr C₆alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, OH, Ci-C₃alquilóxi, C₃-Cycicloalquila, e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; e em que cada C₃-Cycicloalquila e cada heterocicloalquila de quatro a sete membros são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em -OH, halo, e Ci-C₆alquila;

[0024] ou R^1a e R^1b tomados juntamente com o carbono ao qual são fixados formam uma C₃-Cycicloalquila ou uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; e em que cada C₃-C₇cicloalquila e cada heterocicloalquila de quatro a

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8/339 sete membros são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, halo, e Ci-C₆alquila.

[0025] R² é selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CN, Ci-C₆alquila e Ci-C₆haloalquila;

[0026] R³ e R⁴ são independentemente selecionados para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em -H, Ci-C₆alquila e C_rC₆haloalquila;

[0027] R⁵ em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, -CN, Ci-C6alquila, Cr C6haloalquila, -OR⁷, -N(R⁷)2, -N(R⁷)C(=O)R⁷, -SR⁷, oxo, C2-C7alcoxialquila, S(=O)2Ci-C6alquila, -C(=O)R⁷, e uma heteroarila de cinco membros que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em N, O e S(O)n, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em halo, -CN, Ci-C₆alquila, Ci-C₆haloalquila, -OR⁷, -N(R⁷)₂ e -SR⁷;

[0028] R⁶ em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, Ci-C6alquila e Cr C6haloalquila, -OR⁷, -N(R⁷)2, e -SR⁷;

[0029] R⁷ é independentemente selecionado para cada ocorrência a partir do grupo consistindo em -H, Ci-C₆alquila, Ci-C₆haloalquila, C₃-C₇cicloalquila e Ci-C₆alquilC₃-C₇cicloalquila; e [0030] n em cada ocorrência é independentemente 0, 1 ou 2.

[0031] Uma segunda modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da primeira modalidade, em que R³ e R⁴são ambos -H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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9/339 [0032] Uma terceira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da segunda modalidade, em que Y é pirazol, triazol, imidazol ou isoxazol, cada um opcionalmente substituído por C_rC₆alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0033] Uma quarta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da segunda modalidade ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porção química Y-Z é selecionada do grupo consistindo em:

/

[0034] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0035] Uma quinta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da terceira modalidade, em que W é fenila, opcionalmente substituída por um, dois ou três R⁵; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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10/339 [0036] Uma sexta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da terceira modalidade, em que W é selecionado do grupo consistindo em pirimidinila, piridinila, pirazinila e pirazolila, cada uma opcionalmente substituída por um, dois ou três R⁵; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0037] Uma sétima modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da terceira modalidade, em que W é C₃C₇cicloalquila, opcionalmente substituída por um, dois ou três R⁵; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0038] Uma oitava modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da sexta modalidade em que W é

[0039] I , opcionalmente substituído por um, dois ou três R⁵;

[0040] R⁵ em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -OCH₃, -CHF₂, -CF₃, e -N(CH₃)₂; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0041] Uma nona modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da terceira modalidade em que Z é selecionado do grupo consistindo em fenila, C₃-C₇cicloalquila, e Ci-C₆alquila, cada um opcionalmente substituído por um, dois ou três R⁶; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0042] Uma décima modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da nona modalidade em que Z é fenila, opcionalmente substituída por um ou dois flúoros ou cloros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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11/339 [0043] Uma décima primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da nona modalidade ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é Ci-C₆alquila ou C₃C₇cicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0044] Uma décima segunda modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da segunda modalidade, em que R² é selecionado do grupo consistindo em: -H, -CN e -Br; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0045] Uma décima terceira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é um composto selecionado a partir do grupo consistindo em [0046] 4-amino-5-[2-(difIuorometil)pirimidin-5-il]-7-{(1 S)-1 [1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midina-6-carbonitrila;

[0047] 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{(1 R)1 -[1 -(2-fl uorofeniI)-1 H-pi razol-4-i l]etil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi na-6-carbonitrila;

[0048] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0049] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0050] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

[0051 ] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

[0052] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol-

4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

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12/339 [0053] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0054] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5il]etil}-5-(2-metoxipi rimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midina-6-carbonitrila;

[0055] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[3-(2-fluorofeniI)-1,2-oxazol-5il]etil}-5-(2-metoxipi rimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midina-6-carbonitrila;

[0056] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0057] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,3-difluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidi n-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0058] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina-6carbonitrila;

[0059] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol-

4- il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina-6carbonitrila;

[0060] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0061 ] 4-amino-7-{[1 -(2-fIuorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-

5- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

[0062] 4-amino-7-{[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol-4il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0063] 4-amino-5-[2-(difIuorometil)pirimidin-5-il]-7-{[ 1 -(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

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13/339 [0064] 4-amino-7-{[1 -(2-fIuorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0065] 6-bromo-7-{[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-pirazol-4-iI]metil}5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0066] 5-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-7-{[ 1 -(2-fluorofenil)-1H-

1.2.3- triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0067] 5-ciclobutil-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0068] 5-(4-clorofenil)-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1H-

1.2.3- triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0069] 5-[6-(ciclopropiloxi)piridin-3-il]-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0070] 5-(6-metoxipiridin-3-il)-7-[(1 S)-1 -(1 -fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0071 ] 7-[(1 S)-1 -(1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0072] 5-(4-clorofenil)-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1H-

1.2.3- triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0073] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(3-metoxipirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0074] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0075] 5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7-{(1 S)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina;

[0076] 5-[6-(difIuorometoxi)piridin-3-il]-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina;

[0077] 7-{(1 S)-1 -[1 -(3,4-difluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 16/343

14/339 [0078] 7-{(1 S)-1 -[1 -(3,4-difluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0079] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0080] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0081 ] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0082] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,3-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0083] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,5-difluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0084] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0085] 7-{(1 S)-1 -(2-(2,4-difluorofeniI)-1 H-imidazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0086] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,5-difluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0087] 7-{( 1 S)-1 -[1 -(2,3-difluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0088] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina;

[0089] 7-{[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-iI]metil}-5-(2metoxi-6-metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0090] 7-{[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-iI]metil}-5-[2metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0091 ] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 17/343

15/339 [0092] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0093] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-5-metil-1H-

1.2.3- triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-

6-carbonitrila;

[0094] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0095] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2,3-difluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0096] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0097] 4-amino-5-[2-(difluorometoxi)pirimidin-5-il]-7-{(1 S)1 -[1 - (2-fl uorofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi l}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri m idi na-6carbonitrila;

[0098] 4-amino-5-(4-clorofenil)-7-{[1 -(propan-2-il)-1Hpirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

[0099] 4-amino-5-(4-clorofenil)-7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-

1.2.3- triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

[0100] 5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-7-{1 -[2-(2-fIuorofeniI)-1Himidazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0101 ] 5-(3-fluoro-4-metilfenil)-7-{ 1 -[2-(2-fluorofeniI)-1Himidazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0102] 7-{ 1 -[2-(2-fluorofeniI)-1 H-imidazol-5-il]etil}-5-[4(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0103] 5-(4-etoxi-3-fIuorofenil)-7-{[ 1 -(2-fluorofenil)-1H-

1.2.3- triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 18/343

16/339 [0104] 5-(4-cloro-2-metoxifenil)-7-{[1 -(2-fluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0105] 5-[4-(difIuorometoxi)fenil]-7-{[ 1 -(2-fluorofeniI)-1H-

1.2.3- triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0106] 7-{ 1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[4(metilsulfanil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina;

[0107] 5-[4-(difIuorometoxi)fenil]-7-{ 1 -[1 -(2-fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0108] 5-[2-fIuoro-4-(metilsulfanil)feniI]-7-{ 1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0109] 5-(4-cloro-3-fIuorofenil)-7-{ 1 -[1 -(2-fluorofenil)-1H-

1.2.3- triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0110] 5-(3-cloro-5-fIuorofenil)-7-{ 1 -[1 -(2-fluorofenil)-1H-

1.2.3- triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0111] 5-ciclopropil-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0112] 4-(4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorobenzonitrilo;

[0113] 5-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0114] 5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7-[(1 S)-1 -(1 -fenil-1 H-

1.2.3- triazol-4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0115] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipiri midin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0116] 5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina;

[0117] 5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina;

[0118] 7-{(1 R)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(1 H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 19/343

17/339 [0119] 7-{(1 S)-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipiri midin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0120] 7-{(1 S)-1 -[1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0121 ] 7-{(1 R)-1 -[1 -(3,4-difIuorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0122] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0123] 7-{(1 R)-1 -[1 -(2,3-difIuorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0124] 5-ciclopropil-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0125] 7-{(S)-ciclopropil[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il]metil}-5-(4-metoxipi rimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami na;

[0126] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-5-metiI-1 H-1,2,3-triazol4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0127] 5-(4-clorofenil)-7-{(1 S)-1 -[3-(2-fIuorofeniI)-1,2oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0128] 7-{(1 S)-1 -[3-(2-fluorofen 11)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-(2metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0129] 5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7-{[1 -(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina;

[0130] 5-[2-(difIuorometoxi)piridin-3-il]-7-{[ 1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0131 ] 7-{ 1 -[1 -(2-fluorofen 11)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0132] 7-{ 1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[4metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-ami na;

[0133] 7-{[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-iI]metil}-5-[4metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-ami na;

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 20/343

18/339 [0134] 5-(4-clorofenil)-7-{2-[ 1 -(2-fluorofenil)-1H-1,2,3triazol-4-il]propan-2-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0135] 5-(4-clorofenil)-7-{ 1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0136] 5-(4-clorofenil)-7-{[2-(2-fluorofeniI)-1 H-imidazol-5il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0137] 5-(4-clorofenil)-7-[(2-feniI-1 H-imidazol-5-il)metil]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0138] 5-(4-clorofenil)-7-[(3-ciclohexil-1,2-oxazol-5il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0139] 7-({1 -[4-(difluorometil)feniI]-1 H-pirazol-4-iI]metil)-5(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0140] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,3-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipiri midin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0141 ] 4-amino-5-[6-(ciclopropiloxi)piridin-3-il]-7-{( 1 S)-1 [1 - (2,4-dif I uo rofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]etil}-7H-pi rrolo[2,3-d] pi ri midi na-6carbonitrila; e [0142] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0143] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0144] Uma décima quarta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é um composto selecionado a partir do grupo consistindo em [0145] 7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

[0146] 4-amino-7-{[1 -(2-fIuorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 21/343

19/339 [0147] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

[0148] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0149] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0150] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0151 ] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0152] 4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina-6carbonitrila;

[0153] 4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina-6carbonitrila; e [0154] 4-amino-7-{[1 -(2,4-difluorofeniI)-1 H-pirazol-4il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

[0155] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0156] Uma décima quinta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto 7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il] -7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 22/343

20/339 [0157] Uma décima sexta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto 4-amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0158] Uma décima sétima modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0159] Uma décima oitava modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0160] Uma décima nona modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0161 ] Uma primeira modalidade de um segundo aspecto da presente invenção é um método de tratamento de fibrose cística, asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), constipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite ou síndrome de Sjõgren em um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos, sendo que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, de acordo com qualquer uma da primeira a décima nona modalidades do primeiro aspecto, a um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos.

[0162] Uma segunda modalidade do segundo aspecto da presente invenção é um método de tratamento de fibrose cística em um paciente em necessidade de tratamento da mesma, sendo que o método

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21/339 compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, de acordo com qualquer uma da primeira a décima nona modalidades do primeiro aspecto, a um paciente em necessidade de tratamento da mesma.

[0163] Uma primeira modalidade de um terceiro aspecto da presente invenção é o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma da primeira a décima nona modalidades do primeiro aspecto para uso no tratamento de fibrose cística.

[0164] Uma primeira modalidade de um quarto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma da primeira a décima nona modalidades do primeiro aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0165] Uma segunda modalidade do quarto aspecto da presente invenção é a composição farmacêutica da primeira modalidade do quarto aspecto, que compreende ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0166] Uma terceira modalidade do quarto aspecto da presente invenção é a composição farmacêutica da segunda modalidade do quarto aspecto, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em um potenciador de CFTR, um corretor de CFTR, uminibidor de canal de sódio epitelial (ENaC), um amplificador de CFTR, um estabilizador de CFTR, um agente de leitura, um emplastro de oligonucleotídeo, um indutor de autofagia e um modulador de proteostase.

[0167] Uma quarta modalidade do quarto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do quarto aspecto, em que o potenciador de CFTR em cada ocorrência é

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22/339 selecionado do grupo consistindo em VX-770 (Ivacaftor), GLPG-1837, GLPG2451, QBW-251, FDL-176, FDL-129, CTP-656 e PTI-P271.

[0168] Uma quinta modalidade do quarto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do quarto aspecto, em que o corretor de CFTR em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em VX-809 (lumacaftor), VX-661 (tezacaftor), VX-983_AVX-152, VX-440, VX-659, GLPG2737, P247-A, GLPG-2222, GLPG-2665, GLPG-2851, FDL-169 e PTI-C181 1.

[0169] Uma sexta modalidade do quarto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do quarto aspecto, em que o inibidor de canal de sódio epitelial(ENaC) em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em SPX-101, QBW-276 e VX371.

[0170] Uma sétima modalidade do quarto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do quarto aspecto, em que o amplificador de CFTR em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em PTI-428 e PTI-130.

[0171] Uma oitava modalidade do quarto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do quarto aspecto, em que o estabilizador de CFTR é N-91115 (Cavosonstat).

[0172] Uma nona modalidade do quarto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do quarto aspecto, em que o agente de leitura é ataluren (PTC124).

[0173] Uma décima modalidade do quarto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do quarto aspecto, em que o indutor de autofagia em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em CX-4945 e na combinação de cisteamina e epigalocatequina gaiato (EGCG).

[0174] Uma primeira modalidade de um quinto aspecto da presente invenção é um método de tratamento de fibrose cística em um

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23/339 paciente em necessidade de tratamento da mesma, sendo que o método compreende administrar a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma da primeira a décima modalidades do quarto aspecto, ao paciente em necessidade de tratamento da mesma.

[0175] Uma primeira modalidade de um sexto aspecto da presente invenção é a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma da primeira a décima modalidades do quarto aspecto, para uso no tratamento de fibrose cística.

Definições [0176] O termo “alquila” se refere a um substituinte hidrocarbila saturado de cadeia reta ou ramificada (isto é, um substituinte obtido de um hidrocarboneto pela remoção de um hidrogênio); em uma modalidade de um a seis átomos de carbono (isto é, Ci-C₆alquila). Os exemplos de tais substituintes incluem metila, etila, propila (incluindo n-propila e isopropila), butila (incluindo n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila), pentila, isoamila, hexila e similares.

[0177] O termo “haloalquila” se refere a uma alquila na qual pelo menos um hidrogênio na alquila é substituído por um átomo de halogênio. O termo Ci-C₆ haloalquila se refere a um grupo CrC₆ alquila, como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Em determinadas modalidades em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos iguais entre si. Em outras modalidades em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos iguais entre si. Os exemplos de haloalquilas incluem: clorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1, 1-difluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2-cloro-3-fluoropentila, e similares.

[0178] O termo “alcóxi” se refere a um substituinte hidrocarbila saturado de cadeia reta ou ramificada (isto é, um substituinte

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24/339 obtido de um hidrocarboneto pela remoção de um hidrogênio) que é, por sua vez, ligado a átomo de oxigênio; em uma modalidade de um a seis átomos de carbono (isto é, Ci-C₆alcóxi). Exemplos de tais substituintes incluem metóxi, etóxi, propóxi (incluindo n-propóxi e isopropóxi), butóxi (incluindo n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi), pentóxi e semelhantes.

[0179] O termo cicloalquila se refere a um substituinte carbocíclico obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de uma molécula carbocíclica saturada e tendo o número de átomos de carbono especificado. Em uma modalidade, um substituinte cicloalquila tem três a sete átomos de carbono (isto é, Cs-Cycicloalquila). Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. O termo cicloalquila inclui carbociclos mono, bi e tricíclicos saturados, bem como carbociclos em anel em ponte e fundidos, bem como sistemas de anéis espirofundidos.

[0180] Conforme usado no presente documento, o termo heterocicloalquila se refere a um sistema de anéis monocíclicos contendo os heteroátomos N, O ou S(O)_n como especificado. O termo heterocicloalquila se refere a um substituinte obtido pela remoção de um hidrogênio a partir de uma estrutura de anel saturado ou parcialmente saturado contendo o número de átomos de anel especificado, em que pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (isto é, oxigênio, nitrogênio ou enxofre), com os átomos de anel restantes sendo independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre. Se o substituinte heterocicloalquila for, por sua vez, substituído por um grupo ou substituinte, o grupo ou substituinte pode ser ligado a um heteroátomo de nitrogênio, ou pode ser ligado a um átomo de carbono de anel, conforme for apropriado. Em alguns casos, o número de átomos em um substituinte cíclico contendo um ou mais heteroátomos (isto é, heteroarila ou heterocicloalquila) é indicado pelo prefixo de x a y membros, em que x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos que formam a porção química cíclica do substituinte. Desse modo, por

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25/339 exemplo, heterocicloalquila de quatro a sete membros se refere a uma heterocicloalquila contendo de quatro a sete átomos, incluindo um ou mais heteroátomos, na porção química cíclica da heterocicloalquila. Exemplos de heterocicloalquilas de anel único incluem azetidinila, oxetanila, tietanila, dihidrofuranila, tetra-hidrofuranila, di-hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, isotiazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, di-hidropiranila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila e diazepinila.

[0181] O termo heteroarila se refere a uma estrutura de anel aromático contendo o número de átomos de anel especificado no qual pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (isto é, oxigênio, nitrogênio ou enxofre), sendo os átomos de anel restantes independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre. Uma heteroarila de cinco a seis membros é um sistema de anel aromático que tem cinco ou seis átomos de anel com pelo menos um dos átomos de anel sendo N, O ou S(O)_n. De modo similar, uma heteroarila de cinco a dez membros é um sistema de anel aromático que tem cinco ou dez átomos de anel com pelo menos um dos átomos de anel sendo N, O ou S(O)_n. Uma heteroarila pode ser um anel único ou 2 anéis fundidos.

[0182] Exemplos de substituintes de heteroarila incluem substituintes de anel de seis membros como piridinila, pirazinila, pirimidinila e piridazinila; substituintes de anel de cinco membros como triazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4-oxadiazolila e isotiazolila; substituintes de anéis fundidos de 6/5 membros como benzotiofuranila, isobenzotiofuranila, benzisoxazolila, benzoxazolila, purinila e antranilila; e anéis fundidos de 6/6 membros como quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila e 1,4-benzoxazinila. Em um grupo que tem um substituinte heteroarila, o átomo de anel do substituinte heteroarila que é ligado ao grupo pode ser o pelo menos um heteroátomo, ou pode ser um átomo de carbono de anel, em que o átomo de carbono de anel

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26/339 pode estar no mesmo anel como o pelo menos um heteroátomo ou o átomo de carbono de anel pode estar em um anel diferente do pelo menos um heteroátomo. De modo semelhante, se o substituinte heteroarila for, por sua vez, substituído por um grupo ou substituinte, o group ou substituinte pode ser ligado ao pelo menos um heteroátomo, ou pode ser ligado a um átomo de carbono de anel, em que o átomo de carbono de anel pode estar no mesmo anel como o pelo menos um heteroátomo ou em que o átomo de carbono de anel pode estar em um anel diferente do pelo menos um heteroátomo. O termo heteroarila também inclui N-óxidos de piridinila e grupos contendo um anel de N-óxido de piridina. Exemplos de heteroarila de 2 anéis fundidos incluem indolizinila, piranopirrolila, 4H-quinolizinila, purinila, naftiridinila, piridopiridinila (incluindo pirido[3, 4-b]-piridinil, pirido[3, 2-b]-piridinila, ou pirido[4, 3-5]-piridinil), pirrolopiridinila, pirazolopiridinila e imidazotiazolila e pteridinila.

[0183] Outros exemplos de heteroarilas de anéis fundidos incluem heteroarilas benzo-fundidas como indolila, isoindolila, indoleninila, isoindazolila, benzazinila (incluindo quinolinila ou isoquinolinila), ftalazinila, quinoxalinila, benzodiazinila (incluindo cinolinila ou quinazolinila), benzopiranila, benzotiopiranila, benzoxazolila, indoxazinila, antranilila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzoxadiazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, benzoxazinila, benzisoxazinila. Os grupos mencionados acima, como derivados dos grupos listados acima, podem ser ligados a C ou ligados a N, onde isso for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1 -ila (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1 -ila (ligado a N) ou imidazol-2-ila (ligado a C).

[0184] O termo halo ou halogênio se refere a flúor (que pode ser representado como -F), cloro (que pode ser representado como Cl), bromo (que pode ser representado como -Br) ou iodo (que pode ser representado como -I).

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27/339 [0185] O termo hidrogênio se refere a um substituinte hidrogênio, e pode ser representado como -H.

[0186] O termo “hidróxi ou hidroxila se refere a -OH. Os compostos que carregam um carbono ao qual um ou mais substituintes hidroxila são fixados incluem, por exemplo, álcoois, enóis e fenol.

[0187] O termo “fenila” se refere a um anel aromático tendo o radical — C₆H₅, derivado de benzeno pela remoção de um átomo de hidrogênio. Fenila, se assim especificada, pode ser opcionalmente fundida a um anel cicloalquila ou heterocicloaiquila de cinco ou seis membros para formar compostos bicíclicos. Exemplos desses compostos bicíclicos incluem 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazina, 2,3-di-hidro-1Hindeno, isoindolina e 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina.

[0188] Se os substituintes forem descritos como sendo independentemente selecionados de um grupo, cada exemplo de um substituinte é selecionado independentemente do outro. Cada substituinte, portanto, pode ser idêntico ou diferente do outro substituinte (ou substituintes).

[0189] Conforme usado no presente documento, o termo fórmula I, “fórmula (I)”, “Fórmula (I)” ou Fórmula I pode ser referido como um composto (ou compostos) da invenção. Tais termos também são definidos por incluírem todas as formas do composto de fórmula I, incluindo hidratos, solvatos, isômeros, formas cristalinas e não cristalinas, isomorfos, polimorfos, e metabólitos dos mesmos. Por exemplo, os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem existir em formas solvatadas e não solvatadas. Quando o solvente ou a água estiver fortemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida, independentemente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água estiver fracamente ligado, como nos solvatos do canal e nos compostos higroscópicos, o teor de água/solvente dependerá das condições de umidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.

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28/339 [0190] Os compostos da invenção podem existir como clatratos ou outros complexos. Incluídos dentro do escopo da invenção estão complexos tais como clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também estão incluídos complexos dos compostos da invenção contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, consulte, J. Pharm. Sei., 64 (8), 1269-1288, Haleblian, J.K. (agosto de 1975).

[0191] Os compostos da invenção podem ter átomos de carbono assimétricos. As ligações carbono-carbono dos compostos da invenção podem ser aqui descritas usando uma linha sólida (----- ), uma cunha sólida ( ^e ) ou uma cunha pontilhada ........... ). A utilização de uma linha sólida para representar ligações a átomos de carbono assimétricos significa que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) nesse átomo de carbono estão incluídos. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações a átomos de carbono assimétricos significava que apenas o estereoisômero mostrado deveria ser incluído. É possível que compostos de Fórmula I possam conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Nesses compostos, o uso de uma linha sólida para representar ligações a átomos de carbono assimétricos significava que todos os possíveis estereoisômeros deveríam ser incluídos. Por exemplo, salvo indicação em contrário, pretende-se que os compostos de Fórmula I possam existir como enantiômeros e diastereômeros ou como racematos e suas misturas. O uso de uma linha sólida para representar ligações a um ou mais átomos de carbono em um composto de Fórmula I e o uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações a outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto pretendem indicar que uma mistura de diastereômeros está presente.

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29/339 [0192] Os estereoisômeros de Fórmula I incluem isômeros cis e trans, isômeros ópticos tais como enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros geométricos, isômeros giratórios, isômeros conformacionais e tautômeros dos compostos da invenção, incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (como racematos e pares diastereoméricos). Também estão incluídos os sais de adição de ácido ou de adição de base, em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.

[0193] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) acima referido em que é produzida uma forma homogênea de cristal contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um enantiômero único.

[0194] A presente invenção compreende as formas tautoméricas de compostos da invenção. Onde os isômeros estruturais são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia, o isomerismo tautomérico (“tautomerismo”) pode ocorrer. Isto pode assumir a forma de tautomerismo de prótons em compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou o chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma porção química aromática. Segue-se que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo. As várias razões dos tautômeros na forma sólida e líquida são dependentes dos vários substituintes na molécula bem como da técnica particular de cristalização usada para isolar um composto.

[0195] Exemplos de tipos de tautomerismos potenciais mostrados pelos compostos da invenção incluem tautomerismos hidroxipiridina o piridona; amida o hidroxil-imina e ceto o enol:

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OH

[0196] Os compostos desta invenção podem ser utilizados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do composto particular, um sal do composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas do sal, tais como estabilidade farmacêutica aumentada em temperaturas e umidades diferentes, ou uma solubilidade desejável em água ou óleo. Em alguns casos, um sal de um composto também pode ser usado como um auxiliar no isolamento, purificação e/ou resolução do composto. Quando um sal é destinado a ser administrado a um paciente (em oposição a, por exemplo, ser utilizado em um contexto in vitro), o sal é preferencial mente farmaceuticamente aceitável. O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal preparado pela combinação de um composto de Fórmula I com um ácido cujo ânion, ou uma base cujo cátion, é geralmente considerado adequado para consumo humano. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos processos da presente invenção devido à sua maior solubilidade aquosa em relação ao composto original. Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Os sais abrangidos pelo termo sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção que são geralmente preparados por reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado.

[0197] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção quando possível incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, hidrofluórico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico,

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31/339 carbônico, sulfônico, e sulfúrico, e ácidos orgânicos tais como ácidos acético, benzenossulfônico, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isotiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, succínico, toluenossulfônico, tartárico e trifluoroacético. Ácidos orgânicos adequados incluem geralmente, por exemplo, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos. Exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados incluem acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico , estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, pantotenato, toluenossulfonato, 2hidroxietanossulfonato, sufanilato, ciclo-hexilaminosulfonato, P-hidroxibutirato, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glico-heptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-nafta-sulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato e undecanoato.

[0198] Além disso, quando os compostos da invenção contêm uma porção acídica, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, isto é, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Em outra modalidade, os sais de base são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e zinco.

[0199] Os sais orgânicos podem ser feitos a partir de sais secundários, terciários ou quaternários de amina, tais como trometamina,

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32/339 dietilamina, N, N'-dibenziletilenediamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquil inferior (Ci-C₆) (por exemplo, metila, etila, propila e clortos de butila, brometos e iodetos), dialquil sulfatos (isto é, dimetila, dietila, dibutila e diamilssulfatos), halogenetos de cadeia longa (por exemplo, decil, lauril, miristil, e cloretos de estearila, brometos e iodetos), haletos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.

[0200] Em uma modalidade, hemisais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais hemissulfato e hemicálico.

[0201] Também dentro do escopo da presente invenção estão os chamados pró-fármacos do composto da invenção. Desse modo, certos derivados do composto da invenção, que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica, podem, quando administrados dentro do corpo, ser convertidos nos compostos da invenção tendo a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como prófármacos. Mais informações sobre o uso de pró-drogas podem ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Volume 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e V. Stella, Eds.), American Chemical Society, 1975 Washington, D.C. e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (E.B. Roche, Ed.) American Pharmaceutical Association. Os prófármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de qualquer uma de Fórmula I por certas porções conhecidas dos versados na técnica como pró-porções químicas como descrito, por exemplo, em Bundgaard, H. 1985. Design of Prodrugs. New York: Elsevier.

[0202] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos àqueles citados na fórmula I, mas com o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de

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33/339 massa normalmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, como ²H, ³H, ¹³C, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F e ³⁶CI, respectivamente. Os compostos da presente invenção, os seus pró-fármacos e os referidos compostos dos referidos pró-fármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito desta invenção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como ³H e ¹⁴C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidular de fármaco e/ou substrato. Os isótopos tritiados, isto é, ³H e carbono-14, isto é, ¹⁴C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério, isto é, ²H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meiavida in vivo ou redução dos requisitos de dosagem e, portanto, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. Os compostos de fórmula I isotopicamente marcados dessa invenção e seus pró-fármacos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.

Descrição Detalhada Da Invenção [0203] Tipicamente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade eficaz para tratar uma condição como aqui descrita. Os compostos da invenção são administrados por qualquer via adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses terapeuticamente eficazes dos compostos necessários para tratar o progresso da condição

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34/339 médica são prontamente determinadas por um versado na técnica utilizando abordagens clínicas pré-clínicas e familiares às técnicas medicinais.

[0204] O termo tratar, como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de ou prevenir o distúrbio ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento, como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, se refere ao ato de tratar como tratar é definido imediatamente acima. O termo tratar também inclui tratamento adjuvante e neo-adjuvante de um indivíduo. Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a deglutição, para que o composto entre no trato gastrointestinal, a administração bucal ou sublingual possa ser empregada, pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.

[0205] Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parentérica incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretrai, intra-esternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parentérica incluem injetores de agulha (incluindo microagulhas), injetores sem agulha e técnicas de infusão. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados por via retal ou vaginal. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente no olho ou ouvido.

[0206] O regime de dosagem para os compostos e/ou composições contendo os compostos é baseado em uma variedade de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a

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35/339 gravidade da condição; a rota de administração; e a atividade do composto particular empregado. Desse modo, o regime de dosagem pode variar amplamente. Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas. Em uma modalidade, a dose diária total de um composto da invenção (administrada em doses únicas ou divididas) é tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total do composto da invenção é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, e em outra modalidade, de cerca de 0,5 a cerca de 30 mg/kg (isto é, composto em mg da invenção por kg de peso corporal). Em uma modalidade, a dosagem é de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Em outra modalidade, a dosagem é de 0,1 a 1,0 mg/kg/dia. As composições de unidade de dosagem podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. Em muitos casos, a administração do composto será repetida várias vezes em um dia (tipicamente não superior a 4 vezes). Múltiplas doses por dia tipicamente podem ser usadas para aumentar a dose diária total, se desejado.

[0207] Para administração oral, as composições podem ser proporcionadas na forma de comprimidos contendo desde cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, ou em outra modalidade, desde cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de ingrediente ativo. Por via intravenosa, as doses podem variar de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante.

[0208] Sujeitos adequados de acordo com a invenção presente incluem sujeitos mamíferos. Os mamíferos de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas, e semelhantes, e englobam mamíferos no útero. Em uma modalidade, humanos são sujeitos adequados. Os sujeitos humanos podem ser de gênero e em qualquer estágio de desenvolvimento.

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36/339 [0209] Em outra modalidade, a invenção compreende o uso de um ou mais compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento das condições aqui citadas.

[0210] Para o tratamento das condições referidas acima, o composto da invenção pode ser administrado como composto per se. Alternativamente, os sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para aplicações médicas devido à sua maior solubilidade aquosa em relação ao composto original.

[0211] Em outra modalidade, a presente invenção compreende composições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção apresentado com um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser um sólido, um líquido, ou ambos, e pode ser formulado com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso dos compostos ativos. Um composto da invenção pode ser acoplado com polímeros adequados como veículos de fármaco alvejáveis. Outras substâncias farmacologicamente ativas também podem estar presentes.

[0212] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, preferencialmente na forma de uma proteína farmacológica adaptada a essa via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos ativos e composições, por exemplo, podem ser administrados oralmente, retalmente, parentericamente ou topicamente.

[0213] A administração oral de uma forma de dose sólida pode ser, por exemplo, apresentada em unidades discretas, tais como cápsulas duras ou moles, pílulas, cachets, pastilhas, ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um presente da invenção.

[0214] Em outra modalidade, a administração oral pode estar na forma de pó ou granulado. Em outra modalidade, a administração oral pode estar em uma dispersão seca por pulverização. Em outra modalidade, a

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37/339 forma de dose oral é sublingual, como, por exemplo, um losango. Nestas formas de dosagem sólidas, os compostos de Fórmula I são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tamponantes ou podem ser preparados com revestimentos entéricos.

[0215] Em outra modalidade, a administração oral pode estar em uma forma de dose líquida. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes habitualmente utilizados na técnica (por exemplo, água). Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes, emulsionantes, de suspensão, aromatizantes (por exemplo, edulcorantes) e/ou perfumantes.

[0216] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dosagem parenteral. A administração parenteral inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intraperitoneais, injeções intramusculares, injeções intraesternais e infusão. As preparações injetáveis (por exemplo, suspensões oleaginosas aquosas injetáveis esterilizadas) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando dispersantes ou agentes molhantes adequados e agentes de suspensão.

[0217] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dosagem tópica. A administração tópica inclui, por exemplo, administração transdérmica, tal como via adesivos transdérmicos, dispositivos de iontoforese, administração intraocular, ou administração intranasal ou por inalação. As composições para administração tópica também incluem, por exemplo, géis tópicos, aspersões, unguentos e cremes. Uma formulação tópica pode incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas.

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Quando os compostos desta invenção são administrados por um dispositivo transdérmico, a administração será realizada utilizando um emplastro do tipo reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida.

[0218] As formulações típicas para este fim incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para polvilhar, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Os lipossomas também podem ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Acentuadores de penetração podem ser incorporados; consulte, por exemplo, J. Pharm. Sei., 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (outubro de 1999).

[0219] As formulações adequadas para administração tópica ao olho incluem, por exemplo, gotas para os olhos em que o composto desta invenção é dissolvido ou suspenso em um transportador adequado. Uma formulação típica adequada para administração ocular externa pode ser na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em solução salina estéril isotônica, com pH ajustado. Outras formulações adequadas para administração oral intraocular incluem unguentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), bolachas, lentes e sistemas vesiculares em partículas, tais como niossomos ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, (hidroxipropil) metil celulose, hidroxietil celulose, ou metil celulose, ou polímero heteropolissacarídico, por exemplo, goma gelana, podem ser incorporados com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Essas formulações podem também ser administradas por iontoforese.

[0220] Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente distribuídos na forma de uma solução ou suspensão de um recipiente de spray de bomba que é comprimido ou bombeado pelo paciente ou como um spray

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39/339 aerossol, fornecido a partir de um recipiente pressurizado ou um nebulizador com o uso de um propulsor adequado. As formulações adequadas para administração intranasal são tipicamente administradas na forma de um pó seco (quer sozinho, como uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturada com fosfolipídeos, tal como fosfatidilcolina ) a partir de um inalador de pó seco ou como um aerosol spray de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (de preferência um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

[0221] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose retal. Tal forma de dose retal pode ser na forma de, por exemplo, um supositório. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.

[0222] Outros materiais carreadores e modos de administração conhecidos na técnica farmacêutica também podem ser usados. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas de farmácia bem conhecidas, tais como procedimentos de manipulação e manipulação eficazes. As considerações acima, no que diz respeito a manipulações eficazes e procedimentos de administração, são bem conhecidas na técnica e são descritas em livros didáticos padrão. A formulação de fármacos é discutida em, por exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Lieberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1980; e Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3^a ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 2000.

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40/339 [0223] Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos no tratamento de várias condições ou estados de doença. O composto (ou compostos) da presente invenção e outro agente terapêutico (ou agentes terapêuticos) podem ser administrados simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas) ou sequencialmente.

[0224] Dois ou mais compostos podem ser administrados de modo simultâneo, concorrente ou sequencial. Adicionalmente, a administração simultânea pode ser executada pela mistura dos compostos antes da administração ou pela administração dos compostos no mesmo ponto no tempo, mas em diferentes sítios anatômicos ou usando diferentes vias de administração.

[0225] As frases administração concorrente, coadministração, administração simultânea e simultaneamente administrado significam que os compostos são administrados em combinação.

[0226] A presente invenção inclui o uso de uma combinação de um composto potenciador de CFTR conforme fornecido na Fórmula I e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Se uma combinação de agentes ativos for administrada, então, esses podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, em formas de dosagem separadas ou combinados em uma forma de dosagem única. Em conformidade, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade de: (a) um primeiro agente que compreende um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto; (b) um segundo agente farmaceuticamente ativo; (c) opcionalmente, um terceiro agente farmaceuticamente ativo; e (d) um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0227] Vários agentes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados para uso em conjunto com os compostos da Fórmula I, dependendo da doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Por exemplo, uma

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41/339 composição farmacêutica para uso no tratamento de fibrose cística pode compreender um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais agentes como um modulador de CFTR, por exemplo, outro potenciador de CFTR, um corretor de CFTR, incluindo um inibidor de CAL (ligando associado a CFTR), um corretor de produção ou agente de leitura de CFTR, um estabilizador de CFTR, incluindo um inibidor de CFTR-Dab2 (homólogo 2 desabilitado) ou um amplificador de CFTR; um inibidor/bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC); Um emplastro de oligonucleotídeo; um indutor de autofagia; um modulador de protease, incluindo um inibidor de histona deacetilase (HDAC); ou terapias de suporte, tais como um agente mucolítico, um broncodilatador, um antibiótico, um agente anti-infeccioso, um agente anti-inflamatório, um anticolinérgico, um estabilizador de mastócitos, um corticosteroide, um agente nutricional ou uma substituição enzimática.

[0228] Uma combinação pode incluir mais de um agente de uma classe de agentes particular; por exemplo, uma combinação de um composto de Fórmula I com dois ou mais corretores de CFTR. Os agentes farmaceuticamente ativos que podem ser usados em combinação com os compostos de Fórmula I e composições dos mesmos incluem, sem limitação:

[0229] potenciadores de CFTR, como VX-770 (ivacaftor ), GLPG-1837, GLPG-2451, QBW-251, GLPG-3067, FDL-129, CTP-656, FDL176, PTI-P271 e CTP-656;

[0230] corretores de CFTR, como VX-809 (lumacaftor), VX-661 (tezacaftor), VX-983 VX-152, VX-440, VX-659, GLPG-2737, P247-A, FDL-169, FDL-304, GLPG-2222, GLPG-2665, GLPG-2851, PTI-C1811, NU-001 e NU-002 [0231] amplificadores de CFTR, como PTI-428 e PTI-130 [0232] agentes de leitura, como ataluren [0233] estabilizadores como CFTR, como N91115 (cavosonstat, um inibidor de S-nitrosoglutationa redutase “GSNOR”)

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42/339 [0234] inibidores de canal de sódio epitelial (ENaC), como SPX-101, QBW-276 e VX-371;

[0235] emplastros de oligonucleotídeo, como QR-010 [0236] indutores de autofagia , como CX-4945, a combinação de cisteamina e epigalocatequina gaiato (EGCG), cistamina e rapamicina [0237] moduladores de protease, como inibidores de histona deacetilase (HDAC) incluindo 4-fenilbutirato (4-PBA) [0238] terapias de suporte, como albuterol, salmeterol, ciprofloxacina, fluticasona, prednisona, brometo de ipratrópio, lipase, protease, e amilase [0239] A presente invenção compreende ainda kits que são adequados para uso na realização dos métodos de tratamento descritos acima. Em uma modalidade, o kit contém uma primeira forma de dosagem compreendendo um ou mais dos compostos da presente invenção opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais e um recipiente para a dosagem, em quantidade suficiente para executar os métodos da presente invenção. Em outra modalidade, o kit da presente invenção compreende um ou mais compostos da invenção opcionalmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Esquemas Sintéticos Gerais [0240] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica para a preparação de compostos de estrutura análoga. Em particular, os compostos da invenção podem ser preparados pelos procedimentos descritos por referência aos Esquemas que se seguem, pelos métodos específicos descritos nos Exemplos, ou por processos semelhantes a ambos.

[0241] O indivíduo versado apreciará que as condições experimentais apresentadas nos esquemas que se seguem são ilustrativas de condições adequadas para efetuar as transformações mostradas, e que pode

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43/339 ser necessário ou desejável variar as condições precisas utilizadas para a preparação de compostos de Fórmula (I). Será ainda apreciado que pode ser necessário ou desejável realizar as transformações em uma ordem diferente daquela descrita nos esquemas, para modificar uma ou mais das transformações, para fornecer o composto desejado da invenção.

[0242] Todos os derivados de Fórmula I podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou por modificações de rotina dos mesmos. A presente invenção também abrange qualquer um destes processos para preparar os derivados de Fórmula I, além de quaisquer novos intermediários utilizados. O versado na técnica apreciará que as seguintes reações podem ser aquecidas termicamente ou sob irradiação de microondas.

[0243] As vias abaixo, incluindo aquelas mencionadas nos Exemplos e Preparações, ilustram métodos de síntese de compostos de Fórmula I. O indivíduo versado apreciará que os compostos da invenção, e seus intermediários, podem ser feitos por métodos diferentes dos especificamente aqui descritos, por exemplo, por adaptação dos métodos aqui descritos, por exemplo, por métodos conhecidos na técnica. Guias adequados para síntese, interconversões de grupos funcionais, uso de grupos de proteção, etc., são, por exemplo: “Comprehensive Organic Transformations” por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry” por J. March, Wiley Interscience (1985); “Designing Organic Synthesis” por S Warren, Wiley Interscience (1978); “Organic Synthesis - The Disconnection Approach” por S Warren, Wiley Interscience (1982); “Guidebook to Organic Synthesis” por RK Mackie e DM Smith, Longman (1982); “Protective Groups in Organic Synthesis” por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley e Sons, Inc. (1999); e “Protecting Groups” por PJ Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); e quaisquer versões atualizadas dos referidos trabalhos padrão.

[0244] Além disso, o versado apreciará que pode ser necessário ou desejável em qualquer fase da síntese de compostos da

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44/339 invenção para proteger um ou mais grupos sensíveis, de modo a prevenir reações secundárias indesejáveis. Em particular, pode ser necessário ou desejável proteger grupos de aminoácidos ou de ácidos carboxílicos. Os grupos protetores utilizados na preparação dos compostos da invenção podem ser utilizados de um modo convencional. Consulte, por exemplo, aqueles descritos em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis” por Theodora W Greene e Peter GM Wuts, quinta edição, (John Wiley e Sons, 2014), incorporado no presente documento por referência, que também descreve métodos para a remoção desses grupos.

[0245] Nos métodos sintéticos gerais abaixo, a menos que especificado de outro modo, os substituintes são como definidos acima com referência aos compostos de Fórmula (I) acima. Quando são dadas proporções de solventes, as proporções são em volume, salvo indicação em contrário.

[0246] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica para a preparação de compostos de estrutura análoga. Em particular, os compostos da invenção podem ser preparados pelos procedimentos descritos por referência aos Esquemas que se seguem, pelos métodos específicos descritos nos Exemplos, ou por processos semelhantes a ambos.

[0247] O indivíduo versado apreciará que as condições experimentais apresentadas nos esquemas que se seguem são ilustrativas de condições adequadas para efetuar as transformações mostradas, e que pode ser necessário ou desejável variar as condições precisas utilizadas para a preparação de compostos de Fórmula (I).

[0248] De acordo com um primeiro processo, compostos de Fórmula (IC) (onde R² = CN) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IA) e (IB) conforme ilustrado pelo Esquema 1.

Esquema 1

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[0249] No Esquema 1, composto da Fórmula (IA) é convertido em um composto de Fórmula (IB) em que Hal é cloro, bromo ou iodo (de preferência, bromo) pelo tratamento com um agente halogenante adequado como N-(Hal)succinimida, preferencialmente NBS, em um solvente adequado, como DCM ou DMF a uma temperatura apropriada como 0 °C. Um indivíduo versado também conhece que métodos alternativos para introduzir especificamente um grupo de halogênio adequado como Br são alcançáveis com o uso de reagentes, solventes e temperaturas alternativas. Um composto de fórmula (IB) é convertido em um composto de Fórmula (IC) pelo tratamento com uma fonte organometálica adequada de cianeto como Zn(CN)₂ ou CuCN na presença de um catalisador adequado, como Pd(dppf)CI₂ (ou Pd₂(dba)₃mais dppf) em um solvente adequado, como DMF ou NMP a uma temperatura adequada. Um indivíduo versado também sabe que estratégias de acoplamento organometálico alternativas podem ser usadas para envolver parceiros de acoplamento e combinações de metais e solventes alternativas. É bem entendido por um indivíduo versado que um composto da Fórmula (IB) é preparado e isolado como descrito acima ou preparado in situ sem isolamento em uma estratégia de reação sequencial conduzindo a um composto de Fórmula (IC). No caso de compostos de Fórmula (IA), (IB) ou (IC), onde R^1a e R^1b são grupos diferentes (por exemplo, onde R^1a é (Ci-C₃)alquila e R^1b é H) levando à presença de um centro quiral, é bem entendido por um versado na técnica que os enantiômeros individuais podem ser obtidos utilizando um método de separação adequado tal como cromatografia SFC para proporcionar ambos os enantiômeros (+) e (-) desses compostos de Fórmula (IA), (IB) ou

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46/339 (IC). É bem compreendido por um indivíduo versado que um enantiômero individual de um composto da Fórmula (IA), (IB) ou (IC) é preparado e isolado como descrito acima, ou isolado usando uma técnica de separação alternativa tal como HPLC usando uma fase estacionária quiral adequada eluindo com uma fase determinada como sendo necessária para isolar os enantiômeros requeridos.

[0250] De acordo com um segundo processo, compostos de Fórmula (ID) (onde R² = H, CN, (CrC₃)alquil) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (II) e (III) conforme ilustrado pelo Esquema 2.

Esquema 2

NHR³ Hal _W_Q NHR³ w

.....rí ¹¹¹

R*'''* n ,Z Q a Hal. BiOR’b R⁴' '^N‘ ^N<,Z ^K / (onde R^x pode ser ^K Y

H, afcpla ou Pm)

SnR^y ₃, ZnHalID [0251] No Esquema 2, compostos de Fórmula (ID), em que Hal é cloro, bromo ou iodo, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (II) e (III) usando uma reação de acoplamento cruzado organometálico adequada como reação de acoplamento cruzado de Suzuki precedida, se necessário, por uma formação de éster borônico. As condições típicas de acoplamento cruzado de Suzuki incluem um catalisador de paládio contendo ligantes de fosfina adequados, na presença de uma base inorgânica, em dioxano ou metanol aquoso, a temperaturas elevadas, ou sob irradiação térmica ou sob irradiação de microondas. As condições preferenciais compreendem Pd(OAc)₂, Pd(dppf)CI₂ ou Pd(PPh₃)4 com carbonato de sódio, césio ou potássio em dioxano aquoso ou metanol a partir da temperatura ambiente até 120 °C. As condições de formação de éster borônico típicas compreendem Pd(dppf)CI₂e acetato de potássio com bis(pinacolato)diboro com

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47/339 compostos de Fórmula W-Q (onde Q = cloro, bromo ou iodo) em dioxano sob refluxo. Alternativamente, os compostos da Fórmula (ID) podem ser preparados por estratégias de acoplamento cruzado alternativas como o acoplamento Migita-Kosugi-Stille usando um composto de Fórmula (II) e Fórmula (III) (onde Q = SnR^y ₃ e R^y é alquila (por exemplo, butila)) precedido, se necessário, por uma reação de formação de arilstanano.

[0252] Os compostos de Fórmula (ID) também podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (II) usando um reagente de zinco adequado como compostos de Fórmula (III) (onde Q = ZnBr) com um catalisador de paládio como Pd(OAc)₂ na presença de ligandos de fosfina adequados como s-Phos, em um solvente adequado como THF, a uma temperatura adequada como temperatura ambiente.

[0253] Os compostos de Fórmula (ID) também podem ser preparados por uma estratégia de ativação de C-H adequada usando um composto de Fórmula (II) e um composto de Fórmula (III) (onde Q = H) na presença de um catalisador de paládio na presença de uma base inorgânica, a uma temperatura adequada como 50°C. As condições típicas compreendem Pd(OAc)₂, com acetato de sódio e BU4NCI. Um indivíduo versado saberá que condições alternativas estão disponíveis e podem ser selecionadas dependendo da reatividade dos substratos. Os compostos de Fórmula (III) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos.

[0254] De acordo com um terceiro processo, compostos de Fórmula (IE) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IVa), (V), (VI) e (VII) conforme ilustrado pelo Esquema 3.

Esquema 3

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[0255] No Esquema 3, compostos de Fórmula (IE) (onde R² e R³ = H) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (VII) pela reação de solução aquosa de hidróxido de amônio em um solvente adequado como MeOH a uma temperatura adequada como 70 °C por um tempo apropriado como 18 horas em um tubo vedado. Os compostos de Fórmula (VII) podem ser preparados por uma reação de alquilação adequada com compostos de Fórmula (V) e (VI) (LG é um grupo de saída adequado como um halogênio, em particular um a'tomo de cloro ou um mesilato) na presença de uma base adequada como Cs₂CO₃ em um solvente adequado como DMF a uma temperatura adequada como 80 °C. Os compostos de Fórmula (VI) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos. Os compostos de Fórmula (V) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IVa) pela reação com DMF-DMA a uma temperatura adequada a partir da temperatura ambiente até 100 °C, preferencialmente a 50 °C.

[0256] Os compostos de Fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (III), (VIII), (IX), (X), (XI) e (XII) conforme ilustrado pelo Esquema 4.

Esquema 4

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[0257] No Esquema 4 Hal é cloro, bromo ou iodo; PG é um grupo de proteção adequado conhecido por um indivíduo versado; e o composto de Fórmula III (W-Q) é como definido no Esquema 2. Os compostos de Fórmula (IX) podem ser preparados por halogenação de compostos de Fórmula (VIII). Os compostos de Fórmula (IX) podem ser preparados por tratamento de compostos de Fórmula (VIII) com um agente halogenante adequado como N-(Hal)succinimida, preferencialmente NIS, em um solvente adequado, como DCM ou DMF a uma temperatura apropriada como 0 °C. Um indivíduo versado também conhece que métodos alternativos para introduzir especificamente um grupo de halogênio adequado como iodo são alcançáveis com o uso de reagentes, solventes e temperaturas alternativas. Um indivíduo versado também conhece que estratégias de halogenação alternativas podem ser usadas envolvendo fontes de halogênio alternativas, solvente e combinações de temperatura. É bem entendido por um indivíduo versado que um composto da Fórmula (IX) é preparado e isolado como descrito acima ou preparado in situ sem isolamento em uma estratégia de reação sequencial conduzindo a um composto de Fórmula (X). Os compostos da Fórmula (X) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IX) usando um grupo de proteção adequado como trimetilsililetoximetil (SEM) pela reação de SEMCI

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50/339 com compostos de Fórmula (IX) e uma base adequada como NaH em um solvente adequado como THF e a uma temperatura adequada como de 0 °C até a temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula (XI) (onde R³ é H) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (X) pela reação de solução aquosa de hidróxido de amônio em um solvente adequado como MeOH a uma temperatura adequada como 70 °C por um tempo apropriado como 18 horas em um tubo vedado. Adicionalmente, os compostos da Fórmula (XI) (onde R³ é (CrC3)alquila) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (X) pela reação com uma amina primária apropriada como metilamina em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 70 °C em um tubo vedado. Os compostos da Fórmula (XII) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XI) e (III) usando a reação de acoplamento cruzado organometálico adequada como reação de acoplamento cruzado de Suzuki, precedida, se necessário, por uma reação de formação de éster borônico, como descrito no Esquema 2. As condições de formação de éster borônico típicas compreendem Pd(dppf)CI2 e acetato de potássio com bis(pinacolato)diboro com compostos de Fórmula (III) (onde Q = Hal) em dioxano sob refluxo. Alternativamente, os compostos da Fórmula (XII) podem ser preparados por estratégias de acoplamento cruzamento alternativas como o acoplamento de Migita-Kosugi-Stille usando um composto de Fórmula (XII) e Fórmula (III) (onde Q = SnR^y3) precedida, se necessário, por uma reação de formação de arilstanano. Os compostos da Fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XII) (onde PG = SEM) usando um método de desproteção adequado como TFA líquido ou opcionalmente em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente. É bem entendido por um indivíduo versado que métodos alternativos de desproteção podem ser usados como TBAF em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 0 °C a 70 °C.

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51/339 [0258] Os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (VI), (IX) e (XIII) em que Hal é cloro, bromo ou iodo conforme ilustrado pelo Esquema 5.

Esquema 5

[0259] Os compostos de Fórmula (XIII) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IX) e Fórmula (VI) (LG é um grupo de saída adequado como um halogênio, em particular um átomo de cloro ou um mesilato) na presença de uma base adequada como CS2CO3 em um solvente adequado como DMF a uma temperatura adequada como 80 °C. É bem entendido por um indivíduo versado que métodos alternativos para preparar compostos de Fórmula (XIII) estão disponíveis como uma reação Mitsonobu com compostos de Fórmulas (IX) e (VI) (onde LG = OH) usando um reagente de ativação de álcool adequado como DIAD e PPh₃ em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula (II) (onde R³ é H) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XIII) pela reação de solução aquosa de hidróxido de amônio em um solvente adequado como MeOH a uma temperatura adequada como 70 °C por um tempo apropriado como 18 horas em um tubo vedado. Adicionalmente, os compostos da Fórmula (II) (onde R³ é (Ci-C₃)alquila) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XIII) pela reação com uma amina primária apropriada como metilamina em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 70 °C em um tubo vedado.

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52/339 [0260] Os compostos de Fórmula (IIA) (onde Υ = 1,2,3triazol) podem ser preparados a partir do composto da Fórmula (IXa), (XIV), (XV), (XVI) e (XVII) em que Hal é cloro, bromo ou iodo conforme ilustrado no

Esquema 6.

Esquema 6

LG _R1a-y~—

R^1b XVI

z—n₃

XVII

[0261] Os compostos de Fórmula (IIA) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XV) e (XVII) usando uma reação de cicloadição de 1,3-dipolar adequada como uma reação Click catalisada por cobre usando catalisador como Cul em um solvente adequado como tolueno e tBuOH e uma base adequada como DIPEA e a uma temperatura adequada como 0°C até a temperatura ambiente. É bem entendido por um indivíduo versado que métodos alternativos de formação de heterociclos também são possíveis. Os compostos de Fórmula (XV) (onde R³ é H) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XIV) pela reação de solução aquosa de hidróxido de amônio em um solvente adequado como MeOH a uma temperatura adequada como 70 °C por um tempo apropriado como 18 horas em um tubo vedado. Adicionalmente, os compostos da Fórmula (XV) (onde R³

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53/339 é (CrC₃)alquila) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XIV) pela reação com uma amina primária apropriada como metilamina em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 70 °C em um tubo vedado. Os compostos de Fórmula (XIV) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IXa) e Fórmula (XVI) (LG é um grupo de saída adequado como um halogênio, em particular um átomo de cloro ou um mesilato) na presença de uma base adequada como Cs₂CO₃ em um solvente adequado como DMF a uma temperatura adequada como 80 °C, precedida, se necessário, por uma reação de interconversão de grupo funcional adequado como conversão de um álcool (LG = OH) em um cloreto (LG = Cl) usando métodos conhecidos de um indivíduo versado.

[0262] Os compostos de Fórmula (XI) (onde R² = (Cr C₃)alquila, PG = SEM e Hal é cloro, bromo ou iodo) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (X), (onde R² = H e Hal é cloro, bromo ou iodo) conforme ilustrado no Esquema 7.

Esquema 7

Hal	Hal		Hal
J	.,4 h..	LDA, THF, -7S°C	.....- a XV-R²
TI	H	(Ci -C 3)alquíl-LG	R⁴' Λ
X	PG	XVIII	Xi ^PG

R² » H, PG SEM R² “ (CvCsJalqiiila, PG = SEM [0263] Os compostos de Fórmula (XI) (onde R² = (Cr C₃)alquila e PG = SEM) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (X) (onde R² = H e PG = SEM) e compostos de Fórmula (XVIII) usando uma base aprótica adequada como LDA a uma temperatura adequada como -78 °C em um solvente adequado como THF. É bem entendido por um indivíduo versado que métodos alternativos de alquilação-desprotonação seletiva dirigida por ligando podem ser usados com PG alternativo, base e

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54/339 combinações de grupo de alquilação em um solvente adequado e a uma temperatura adequada.

[0264] Os compostos de Fórmula (IF) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (III), (XVII), (XIV), (XIX), (XX), (XXI), e (XXII), em que Q é Hal e Hal é cloro, bromo ou iodo, conforme ilustrado no Esquema 8.

Esquema 8

ClHal _Z—n₃ Cl _Hal _a__B(Orx)₂ θ¹ B(OR^x)₂ fT>R^{2 xvh} n ]Yr2 xxii n yYr2 R⁴ rAn^N ~~ z

Rla-U^s _R1a-A^N RlaA< ^N

XIV Rib XIX _Rib N=N XX Rio N=N

III W-Q v

[0265] Os compostos de Fórmula (IF) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XXI) por um deslocamento de halogênio adequado por analogia com os Esquemas 4, 5 e 6.

[0266] Os compostos da Fórmula (XXI) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XX) e Fórmula (III) (onde Q = Hal) por uma reação de acoplamento cruzado organometálico adequada como uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki como descrito no Esquema 8. As condições típicas de acoplamento cruzado de Suzuki incluem um catalisador de paládio contendo ligantes de fosfina adequados, na presença de uma base inorgânica, em dioxano ou metanol aquoso, a temperaturas elevadas, ou sob irradiação térmica ou sob irradiação de microondas. As condições preferenciais compreendem Pd(OAc)₂, Pd(dppf)CI₂ ou Pd(PPh₃)4

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55/339 com carbonato de sódio, césio ou potássio em dioxano aquoso ou metanol a partir da temperatura ambiente até 120 °C. Os compostos da Fórmula (XX) podem ser produzidos a partir de compostos de Fórmula (XIX) e (XXII) por uma reação de formação de éster borônico. As condições de formação de éster borônico típicas compreendem Pd(dppf)CI₂ e acetato de potássio com bis(pinacolato)diboro em dioxano sob refluxo. Os compostos de Fórmula (XIX) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XIV) e (XVII) usando uma reação de cicloadição de 1,3-dipolar adequada como uma reação Click catalisada por cobre usando catalisador como Cul em um solvente adequado como tolueno e tBuOH e uma base adequada como DIPEA e a uma temperatura adequada como 0°C até a temperatura ambiente. É bem entendido por um indivíduo versado que métodos alternativos de formação de heterociclos também são possíveis.

[0267] Os compostos de Fórmula (IIB) podem ser preparados a partir de compostos das Fórmulas (XV) e (XXIII) e em que Hal é cloro, bromo ou iodo conforme ilustrado no Esquema 9.

Esquema 9

[0268] Os compostos de Fórmula (IIB) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XV) e (XXIII) por uma cicloadição de ,3-dipolar adequada em um solvente adequado como tolueno na presença de uma base adequada como Et₃N a uma temperatura adequada, como 0 °C a 60 °C, por um tempo apropriado como 16 h.

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56/339 [0269] Os compostos de Fórmula (VI) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXXI), (XXIV), (XXV), e (XXVI), conforme ilustrado no Esquema 10 em que Hal é cloro, bromo ou iodo; M é um metal adequado.

Esquema 10

R^1a,

R^1a

R^1bMHal

XXV

R^1a _R1b

XXXI

XXIV

XXVI

VI [0270] Os compostos de Fórmula (VI) (em que LG=CI) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XXVI) por uma clorinação adequada como SOCI₂ líquido ou em um solvente adequado a uma temperatura adequada. Os compostos de Fórmula (XXVI) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXIV) e (XXV) por uma reação de adição organométalica adequada usando um metal adequado (M) como Mg em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (XXIV) podem ser preparados a partir de uma oxidação adequada de compostos de Fórmula (XXXI) usando um reagente adequado como MnO₂ em um solvente adequado. Um indivíduo versado também sabe que estratégias de oxidação alternativas podem ser usadas envolvendo combinações de oxidantes e solventes.

[0271] Os compostos de Fórmula (XXXI) podem ser alternativamente preparados a partir de compostos de Fórmulas (XXVII) conforme ilustrado no Esquema 11 em que Hal é cloro, bromo ou iodo; M é um metal adequado.

Esquema 11 ^HX R^1aMHal _z__Ç XXVIIÇ

XXXI

XXVII

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57/339 [0272] Os compostos de Fórmula (XXXI) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXVII) e de um composto organométalico adequado de Fórmula (XXVIII) em um solvente aprótico adequado como THF a uma temperatura adequada como 0 °C até o refluxo. Um indivíduo versado aprecia que métodos alternativos estão disponíveis para adicionar um grupo alquila a um aldeído usando diferentes nucleófilos organometálicos.

[0273] Os compostos de Fórmula (XXIV) podem ser alternativamente preparados a partir de compostos de Fórmulas (XXVII), (XXIX) e (XXX) conforme ilustrado no Esquema 12 em que Hal é cloro, bromo ou iodo; M é um metal adequado.

Esquema 12

HO 7 V ______	OMe Me-N >o	R^1aMHal xxvm_r	p1a >0
Z. I *	Z--Y		z—Y
XXIX	XXX		XXIV

[0274] Os compostos de Fórmula (XXIV) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XXX) e (XXVIII) usando um metal adequado (M) como Mg em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (XXX) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXIX) e Ν,Ο-dimetilhidroxilamina na presença de um reagente de acoplamento de peptídeos adequado como HATU e na presença de uma base adequada como DIPEA em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente.

[0275] No caso dos compostos descritos em todos os esquemas de método geral precedentes em que R^1a e R^1b são grupos diferentes (por exemplo, onde R^1a é (Ci-C₃)alquila e R^1b é H) levando à presença de um centro quiral, é bem entendido por um versado na técnica que

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58/339 os enantiômeros individuais podem ser obtidos utilizando um método de separação adequado tal como cromatografia SFC para proporcionar ambos os enantiômeros (+) e (-) desses compostos. É bem compreendido por um indivíduo versado que um enantiômero individual de um composto descrito nos esquemas de métodos gerais anteriores é preparado e isolado como descrito acima, ou isolado usando uma técnica de separação alternativa tal como HPLC usando uma fase estacionária quiral adequada eluindo com uma fase determinada como sendo necessária para isolar os enantiômeros requeridos.

[0276] As Preparações e Exemplos não limitadores a seguir ilustram a preparação de compostos e sais da presente invenção. Nos Exemplos e Preparações que são apresentados abaixo, e nos Esquemas acima mencionados, as seguintes abreviações, definições e procedimentos analíticos podem ser referidos. Outras abreviações comuns na técnica são também utilizadas. A nomenclatura IUPAC padrão foi utilizada.

[0277] As seguintes abreviações podem ser usadas: AcOH é ácido acético; Ar é argônio; aq é aquoso; Bn é benzila; Boc é tercbutoxi carbonila; Boc₂0 é dicarbonato de di-terc-butila; br, amplo; tBu é tercbutila; tBuOH é terc-butanol; n-BuLi é n-butil lítio; Βυ₄ΝΟΙ é cloreto de tetrabutil amônio; °C é graus Celsius; CDCI₃ é deutero-clorofórmio; Cs₂CO₃ é carbonato de césio; CsF é fluoreto de césio; CuCN é cianeto de cobre; Cul é iodeto de cobre; δ é deslocamento químico; d é dupleto; DCM é diclorometano ou cloreto de metileno; DIAD é azodicarboxilato de diisopropila; DIPEA é Netildiisopropilamina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina; DMA é Ν,Ν-dimetil acetamida; DMAP é 4-dimetilaminopiridina; DMF é Ν,Ν-dimetilformamida; DMF-DMA é Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal; DMSO é sulfóxido de dimetila; DPPA é difenil fosforil azida; Dppf é 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDA é etilenodiamina; Et₂O é éter dietílico; EtOAc é acetato de etila; EtOH é etanol; Et₃N é trietilamina; Et₃SIH é trietilsilano; g é grama; HATU é hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino) metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido; HCI é ácido clorídrico; HCO₂H é ácido fórmico; HPLC é cromatografia líquida de alta

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59/339 pressão; H₂ é hidrogênio; H₂O é água; H é hora, h são horas; K₂CO₃ é carbonato de potássio; KHSO4 é sulfato de hidrogênio potássio; KOAc é acetato de potássio; K3PO4 é fosfato de potássio; I é litro; LCMS é espectrometria de massa por cromatografia líquida; LDA é lítio diisopropilamida UAIH4 ou LAH é hidreto de alumínio e lítio; LiCI é cloreto de lítio; LiHMDS é lítio bis(trimetilsilil)amida; LiOH.H₂O é monoidrato de de hidróxido de lítio; LiSelectride® é lítio tri-sec-butilboro-hidreto; m é multipleto; M é molar; MeCN é acetonitrila; MeMgBr é brometo de metil magnésio; MeOH é metanol; 2-MeTHF é 2-metil tetrahidrofurano; mg é miligrama; MgSCU é sulfato de magnésio; MHz é mega Hertz; min são minutos; ml é mililitro; mmol é milimol; MnO₂ é dióxido de manganês; mol é mol; MS m/z é pico de espectro de massa; MTBE é tercbutil metil éter; MsCI é cloreto de mesila; NaCN é cianeto de sódio; NaBH₄ é boro-hidreto de sódio; Na₂CO₃ é carbonato de sódio; NaH é hidreto de sódio; NaHCO₃ é carbonato de hidrogênio sódico; NaHSCU é sulfato de hidrogênio sódico; NaHMDS é sódio bis(trimetilsilil)amida; NaOH é hidróxido de sódio; NaOAc é acetato de sódio; NaOMe é metóxido de sódio; Na₂SO4 é sulfato de sódio; Na₂S₂O₃ é tiossulfato de sódio; NBS é N-bromo succinimida; NCS é Nclorosuccinimida; NH₃ é amônia; NH4CI é cloreto de amônio; NH₄HCO₃ é carbonato de hidrogênio amônio; NH₂NH₂.H₂O é hidrato de hidrazina; NH₂OH.HCI é cloridrato de hidroxilamina; NH₄OH é hidróxido de amônio; NH₄OAc é acetato de amônio; Nil é iodeto de níquel; NIS é N-iodosuccinimida; nM é nanomolar; NMP é 1 -metil-2-pirrolidinona; RMN é ressonância magnética nuclear; Pd/C é paládio em carbono; Pd₂(dba)₃ é Tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio; Pd(dppf)CI₂ é [1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(ll); Pd(OH)₂ é hidróxido de paládio; Pd(OAc)₂ é acetato de paládio; PPh₃ é trifenilfosfina; Pd(PPh₃)₄ é tetrads (trifenilfosfina) paládio (0); Pet. Éter é éter de petróleo; pH é potência de hidrogênio; ppm são partes por milhão; PtO₂ é óxido de platina (IV); q é quarteto; rt é temperatura ambiente; RT é tempo de retenção; s é singleto; SCX é troca catiônica forte; SEM-CI é cloreto de 2(trimetilsilil) etoximetila; SFC é cromatografia em fluido supercrítico; S-Phos é

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2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila; SOCI₂ é cloreto de tionila; t é tripleto; T3P é anidrido propilfosfônico; TBAF é fluoreto de terc-butil amônio; TBD é 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno; TBME é terc-butil dimetil éter; TFA é ácido trifluoroacético; TFP é tri(2-furil)fosfina; THF é tetra-hidrofurano; Ti(OiPr)₄ é titânio (IV) isopropóxido; TPTU é tetrafluoroborato de 2-(2-piridon-1 -il)-1,1,3,3tetrametilurônio; μΙ é microlitro; μπιοΙ é micromol; XPhos é 2-diciclohexilfosfino2’,4’,6’-trisopropilbifenil; e Zn(CN)₂ é cianeto de zinco.

[0278] Espectros de ¹H e ¹⁹F ressonância magnética nuclear (RMN) foram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. Os desvios químicos característicos (δ) são dados em partes por milhão em relação ao tetrametilsilano (para ¹H-RMN) e a partir de triclorofluoro-metano (para RMN ¹⁹F) usando abreviaturas convencionais para designação dos principais picos: por exemplo, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo; As abreviaturas a seguir foram usadas para solventes comuns: CDCI₃, deuteroclorofórmio; DMSO-d₆, deuterodimetilsulfóxido; e MeOH-d₄, deuterometanol. Quando apropriado, tautômeros podemser registrados dentro dos dados de RMN; e alguns prótons trocáveis podem não ser visíveis.

[0279] Os espectros de massa, MS (m/z), foram registrados usando ionização de eletroaspersão (ESI) ou ionização química de pressão atmosférica (APCI).

[0280] Onde relevante e salvo indicação em contrário, os dados m/z fornecidos são para isótopos ¹⁹F, ³⁵CI, ⁷⁹Br e ¹²⁷l.

[0281] Nos casos em que se utilizou TLC preparativa ou cromatografia em gel de silica, um indivíduo versado na técnica pode escolher qualquer combinação de solventes apropriados para purificar o composto desejado.

[0282] A seguir, são utilizados os métodos de cromatografia analítica e preparativa para a análise e purificação de compostos da invenção.

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Métodos de SFC Preparativa [0283] Método de SFC A1: Coluna: Lux Cellulose-3, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel - Condições isocráticas: CO₂/MeOH, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0284] Método de SFC A3: Coluna: Lux Cellulose-3, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: ENERGIA₂ Fase móvel B: MeCN/MeOH, 50/50 (v/v); Condições isocráticas: 70% de A/30% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0285] Método de SFC A4: Coluna: Lux Cellulose-1, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeCN/MeOH, 50/50 (v/v); Condições isocráticas: 75% de A/25% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0286] Método de SFC A6: Coluna: Lux Cellulose-1, 250mm x 21,2mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeCN/MeOH, 50/50 (v/v); Condições isocráticas: 80% de A/20% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0287] Método de SFC A7: Coluna: Lux Cellulose-3, 500 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH₄OH; Condições isocráticas: 70% de A/30% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0288] Método de SFC A9: Coluna: Lux Cellulose-3, 500 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Condições isocráticas: 90% de A/10% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0289] Método de SFC A10: Coluna: Lux Cellulose-3, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Condições isocráticas: 92,5% de A/7,5% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0290] Método de SFC B1: Coluna: Chiral Tech OJ-H, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Condições isocráticas: 80% de A/20% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

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62/339 [0291] Método de SFC B3: Coluna: Chiral Tech OJ-H, 250 mm x 50 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH₄OH; Condições isocráticas: 85% de A/15% de B;_Taxa de fluxo: 250,0 ml/min.

[0292] Método de SFC B4: Coluna: Chiral Tech OJ-H, 500 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Condições isocráticas: 75% de A/25% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0293] Método de SFC C1: Coluna: Chiral Tech AS-H, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Condições isocráticas: 75% de A/25% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0294] Método de SFC C3: Coluna: Chiral Tech AS-H, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Condições isocráticas: 80% de A/20% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0295] Método de SFC C4: Coluna: Chiral Tech AS-H, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Condições isocráticas: 85% de A/15% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0296] Método de SFC C5: Coluna: Chiral Tech AS-H, 250 mm x 21,2 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Condições isocráticas: 85% de A/15% de B;_Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0297] Método de SFC D1: Chiral Tech ΙΑ 250 mm χ 21,5 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: IPA; Condições isocráticas: 60% de A/40% de B; Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0298] Método de SFC D4: Chiral Tech ΙΑ 250 mm χ 21,5 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH; Condições isocráticas: 60% de A/40% de B; Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

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63/339 [0299] Método de SFC F1: Chiral Tech OD-H 500 mm x

21,5 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: EtOH + 0,2% de NH₄OH; Condições isocráticas: 80% de A/20% de B; Taxa de fluxo: 80,0 ml/min.

[0300] Métodos de SFC Analítica [0301] Método de SFC A2: Coluna: Lux Cellulose-3, 250 mm x 4,6 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0,00 min, 95% de A, 5% de B), (1,00 min, 95% de A, 5% de B), (9,00 min, 40% de A, 60% de B), (9, 50 min, 40% A, 60% de B), (10,00 min, 95% de A, 5% de B); Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.

[0302] Método de SFC A5: Coluna: Lux Cellulose-1, 250 mm x 4,6 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH/MeCN, 50/50(v/v); Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0,00 min, 95% de A, 5% de B), (1,00 min, 95% de A, 5% de B), (9,00 min, 40% de A, 60% de B), (9, 50 min, 40% A, 60% de B), (10,00 min, 95% de A, 5% de B); Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.

[0303] Método de SFC A8: Coluna: Lux Cellulose-3, 250 mm x 4,6 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0,00 min, 95% de A, 5% de B), (1,00 min, 95% de A, 5% de B), (9,00 min, 40% de A, 60% de B), (9, 50 min, 40% A, 60% de B), (10,00 min, 95% de A, 5% de B); Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.

[0304] Método de SFC B2: Coluna: Chiral Tech OJ-H, 250 mm x 4,6 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0,00 min, 95% de A, 5% de B), (1,00 min, 95% de A, 5% de B), (9,00 min, 40% de A, 60% de B), (9, 50 min, 40% A, 60% de B), (10,00 min, 95% de A, 5% de B); Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.

[0305] Método de SFC C2: Coluna: Chiral Tech AS-H, 250 mm x 4,6 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH4OH; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0,00 min, 95% de A, 5% de B), (1,00 min, 95% de A, 5% de B), (9,00 min, 40% de A, 60% de B), (9,

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64/339 min, 40% A, 60% de B), (10,00 min, 95% de A, 5% de B); Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.

[0306] Método de SFC D2: Coluna: Chiral Tech IA 250 mm x 4,6 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: MeOH + 0,2% de NH₄OH; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0,00 min, 95% de A, 5% de B), (1,00 min, 95% de A, 5% de B), (9,00 min, 40% de A, 60% de B), (9, 50 min, 40% A, 60% de B), (10,00 min, 95% de A, 5% de B); Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.

[0307] Método de SFC D3: Coluna: Chiral Tech IA 250 mm x 4,6 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel Β: IPA; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0,00 min, 95% de A, 5% de B), (1,00 min, 95% de A, 5% de B), (9,00 min, 40% de A, 60% de B), (9, 50 min, 40% A, 60% de B), (10,00 min, 95% de A, 5% de B); Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.

[0308] Método de SFC F2: Coluna: Chiral Tech OD-H 250 mm x 4,6 mm 5 u; Fase móvel A: CO₂; Fase móvel B: EtOH + 0,2% de NH4OH; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0,00 min, 95% de A, 5% de B), (1,00 min, 95% de A, 5% de B), (9,00 min, 40% de A, 60% de B), (9, 50 min, 40% A, 60% de B), (10,00 min, 95% de A, 5% de B); Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.

Métodos de HPLC Preparativa [0309] Método de HPLC C20A: Coluna: CHIRALPAK IC,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0310] Método de HPLC C20B: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0311] Método de HPLC C21: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

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65/339 [0312] Método de HPLC C22A: Coluna: CHIRALPAK IC,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH/DEA, 95/5/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0313] Método de HPLC C22B: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH/DEA, 95/5/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0314] Método de HPLC C23A: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0315] Método de HPLC C23B: Coluna: CHIRALPAK IC,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0316] Método de HPLC C24A: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0317] Método de HPLC C24B: Coluna: CHIRALPAK IC,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0318] Método de HPLC C25A: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hex/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

[0319] Método de HPLC C25B: Coluna: CHIRALPAK IC, 2,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hex/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 9 ml/min.

[0320] Método de HPLC C26: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/IPA, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

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66/339 [0321] Método de HPLC C27: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOAc/DEA, 60/40/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0322] Método de HPLC C28: Coluna: CHIRALPAK IC,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 85/15 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min.

[0323] Método de HPLC C29: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

[0324] Método de HPLC C30: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 75/25 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

[0325] Método de HPLC C31: Coluna: CHIRALPAK IC 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH/DEA, 90/10/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

[0326] Método de HPLC C32: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH/DEA, 85/15/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

[0327] Método de HPLC C33: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 50/50 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min.

[0328] Método de HPLC C34: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: 100% de MeOH; Taxa de fluxo: 60 ml/min.

[0329] Método de HPLC B4: Coluna: CHIRALCEL OJ,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: MeOH/DEA, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

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67/339 [0330] Método de HPLC B5: Coluna: CHIRALCEL OJ,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: MeOH/DEA, 100/0.1 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0331] Método de HPLC B6: Coluna: CHIRALCEL OJ,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: EtOH/DEA, 100/0,1 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0332] Método de HPLC D4: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 25 cm de I.D. x 250 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: EtOH/MeCN, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 20 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0333] Método de HPLC D5: Coluna: CHIRALPAK AD-H,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 70/30 (v/v), Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0334] Método de HPLC D6: Coluna: CHIRALPAK AD-H,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: MeOH/MeCN, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min.

[0335] Método de HPLC D7: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/IPA, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

[0336] Método de HPLC E3: Coluna: CHIRALPAK IE, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0337] Método de HPLC E4: Coluna: CHIRALPAK IE, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 55 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0338] Método de HPLC E5: Coluna: CHIRALPAK IE, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0339] Método de HPLC E6: Coluna: CHIRALPAK IE, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática:

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Hexano/EtOH/DEA, 50/50/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0340] Método de HPLC E8: Coluna: CHIRALPAK IE, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 50/50 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0341] Método de HPLC F1: Coluna: CHIRALPAK AS-H, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 85/15 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0342] Método de HPLC F2: Coluna: CHIRALPAK AS-H, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH, 60/40 (v/v); Taxa de fluxo de 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0343] Método de HPLC F4: Coluna: CHIRALPAK AS-H, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: EtOH/DEA, 100/0,1 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0344] Método de HPLC F7: Coluna: CHIRALPAK AS-H, 2,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH/DEA, 50/50/0,2 (v/v/v); Taxa de fluxo: 14 ml/min; Temperatura: 25°C.

[0345] Método de HPLC F8: Coluna: CHIRALPAK AS-H,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 25°C.

[0346] Método de HPLC F9: Coluna: CHIRALPAK AS-H, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH/DEA, 90/10/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 25°C.

[0347] Método de HPLC G2: Coluna: CHIRALCEL OD-H,

2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/IPA, 60/40 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

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69/339 [0348] Método de HPLC G3: Coluna: CHIRALCEL OD-H, 2,0 cm de I.D. χ 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: IPA/TFA, 100/0,2 (v/v); Taxa de fluxo: 40 ml/min; Temperatura: 40°C.

[0349] Método de HPLC H1: Coluna: CHIRALCEL OZ-H, 5,0 cm de I.D. χ 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 50/50 (v/v); Taxa de fluxo de 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0350] Método de HPLC H3: Coluna: CHIRALCEL OZ-H,

2,5 cm de I.D. χ 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0351] Método de HPLC J1: Coluna: Xterra RP18 (19 x 250 mm, 10 μ); Fase móvel A: 20 mM (NH₄)₂CO₃ em água; Fase móvel B: MeCN; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0 min, 90% de A, 10% de B), (3 min, 75% de A, 25% de B), (18 min, 40% de A, 60% de B), (19 min, 5% de A, 95% de B), (20 min, 5% de A, 95% de B); Taxa de fluxo: 16 ml/min;

[0352] Método de HPLC K1: Coluna: YMC Triart C18 (20 x 250 mm, 5 μ); Fase móvel A: 20 mM (NH₄)₂CO₃ em água; Fase móvel B: MeCN; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0 min, 90% de A, 10% de B), (3 min, 75% de A, 25% de B), (18 min, 40% de A, 60% de B), (19 min, 5% de A, 95% de B), (20 min, 5% de A, 95% de B); Taxa de fluxo: 16 ml/min.

[0353] Método de HPLC L1: Coluna: Reprosil Gold C18 (30x100 mm, 5 μ); Fase móvel A: 10 mM (NH₄)₂CO₃ em água; Fase móvel B: MeCN; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0 min, 90% de A, 10% de B), (2 min, 60% de A, 40% de B), (10 min, 30% de A, 70% de B), (11 min, 5% de A, 95% de B), (12 min, 5% de A, 95% de B); Taxa de fluxo: 30 ml/min.

[0354] Método de HPLC L2: Coluna: Reprosil Gold C18 (250 x 20 mm, 5 μ); Fase móvel A: 20 mM NH₄HCO₃ em água; Fase móvel B: MeCN; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0 min, 90% de A, 10% de B), (3 min, 70% de A, 30% de B), (18 min, 40% de A, 60% de B), (19 min, 5% de A, 95% de B); Taxa de fluxo: 20 ml/min.

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70/339 [0355] Método de HPLC N1: Coluna: Hidroesfera C18 (250 x 20 mm, 5 μ); Fase móvel A: 10 mM NH₄OAc em água; Fase móvel B: MeCN; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0 min, 90% de A, 10% de B), (3 min, 70% de A, 30% de B), (18 min, 40% de A, 60% de B), (19 min, 5% de A, 95% de B); Taxa de fluxo: 20 ml/min.

[0356] Método de HPLC N2: Coluna: Hidroesfera C18 (250 x 20 mm, 5 μ); Fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: MeCN; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0 min, 90% de A, 10% de B), (3 min, 80% de A, 20% de B), (18 min, 40% de A, 60% de B), (19 min, 5% de A, 95% de B); Taxa de fluxo: 20 ml/min.

[0357] Método de HPLC P1: Coluna: Gemini C18 (100 x 30 mm, 5 μ); Fase móvel A: 20mM NH4HCO3 em água; Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 30 ml/min; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0 min, 90% de A, 10% de B), (2 min, 70% de A, 30% de B), (10 min, 35 % de A, 65% de B), (12 min, 5% de A, 95% de B).

[0358] Método de HPLC Q1: Coluna: CHIRALPAK IB, 2,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hex/EtOH (50/50) (v/v); Taxa de fluxo: 14 ml/min; Temperatura: 25°C.

Métodos de HPLC Analítica [0359] Método de HPLC A [Ácido]: Coluna: Acquity BEH C18 50x2,1 mm,1,7 μ; Fase móvel: MeCN (0,05% de TFA)-Água(0,5% de TFA); Gradiente: 5% a 95% de MeCN por 2 min, manter em 95% de MeCN por 0,5 min.; reequilibrar novamente para 5% de MeCN até 2,7 min.; Taxa de fluxo: 0,8 ml/min; Temperatura: 45°C.

[0360] Método de HPLC B1: Coluna: CHIRALCEL OJ-H 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Injeção: 20,0 ul; Fase móvel: MeOH/MeCN, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0361] Método de HPLC B2: Coluna: CHIRALCEL OJ-H 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Injeção: 2,0 ul; Fase móvel:

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MeOH/DEA, 100/0,1 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0362] Método de HPLC B3: Coluna: CHIRALCEL OJ-H 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Injeção: 1,0 ul; Fase móvel: EtOH; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0363] Método de HPLC C1: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm;_Temperatura: 25°C.

[0364] Método de HPLC C2: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 25°C.

[0365] Método de HPLC C3: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento, Fase móvel: DCM/EtOH, 98/2 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm;_Temperatura: 25°C.

[0366] Método de HPLC C4: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/MeOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Temperatura: 25°C.

[0367] Método de HPLC C5: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento, 5 μ; Fase móvel: DCM/MeOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0368] Método de HPLC C6: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/EtOH, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm;_Temperatura: 25°C.

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72/339 [0369] Método de HPLC C7: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/MeOH/DEA, 95/5/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0370] Método de HPLC C8: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: MeOH; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0371] Método de HPLC C9: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/MeOH, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm;_Temperatura: 35 °C.

[0372] Método de HPLC C10: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/EtOH/DEA, 90/10/0,1 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25°C.

[0373] Método de HPLC C11: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0374] Método de HPLC C12: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 85/15 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0375] Método de HPLC C13: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOAC/DEA, 60/40/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0376] Método de HPLC C14: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 80/20

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73/339 (v/v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0377] Método de HPLC C15: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH/DEA, 50/50/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min;_Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0378] Método de HPLC C16: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: MeOH/MeCN, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0379] Método de HPLC C16A: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/EtOAc/DEA, 85/15/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0380] Método de HPLC C17: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 50/50 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0381] Método de HPLC D1: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel EtOH/MeCN, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo 1,0 ml/min; Comprimento de onda UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0382] Método de HPLC D2: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 0,46 cm de ID x 15 cm de comprimento;_Fase móvel: Hexano/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0383] Método de HPLC D3: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 0,46 cm de ID x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 60/40 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 25°C.

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74/339 [0384] Método de HPLC E1: Coluna: CHIRALPAK IE, 0,46 cm de I.D. χ 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 25°C.

[0385] Método de HPLC E2: Coluna: CHIRALPAK IE, 0,46 cm de I.D. χ 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/IPA, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0386] Método de HPLC E7: Coluna: CHIRALPAK IE, 0,46 cm de I.D. χ 25 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH/DEA, 50/50/0,1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0387] Método de HPLC F3: Coluna: CHIRALPAK AS-H, 0,46 cm x 15 cm de comprimento;_Fase móvel: Hexano/EtOH, 85/15 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: 254 nm;_Temperatura: 35 °C.

[0388] Método de HPLC F5: Coluna: CHIRALPAK AS-H, 0,46 cm x 15 cm de comprimento; Fase móvel: MeOH; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0389] Método de HPLC G1: Coluna: CHIRALPAK OD-H, 0,46 cm x 15 cm de compriemento; Fase móvel: Hexano/IPA, 60/40 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: 214 nm; Temperatura: 25°C.

[0390] Método de HPLC H2: Coluna: CHIRALCEL OZ-H, 0,46 cm x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 50/50 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: 214 nm;_Temperatura: 25°C.

[0391] Método de HPLC M1: Coluna: RESTEK C18 (30x2,1) 3 u; Temperatura: 50°C; Taxa de fluxo: 1,5 ml/min; Volume de injeção: 3 ul; Fase móvel A: 0,05% HCOOH em água; Fase móvel B: MeCN; Eluição de gradiente (tempo, % de A, % de B): (0 min, 98% de A, 2% de B), (0,75 min, 98% de A, 2% de B), (1,0 min, 90% de A, 10% de B), (2,0 min, 2% de A, 98% de B), (2,25 min, 2% de A, 98% de B).

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Preparação de Intermediários [0392] Preparação 1: N’-(7-{[1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)Ν,Ν-dimetil formimidamida çf₃ [0393] Etapa 1: A uma solução de (1-(2,4-difluorofenil)1H-pirazol-4-il)metanol (Preparação 102, 0,698 g, 3,324 mmoles) em DCM (15 ml) foi adicionado SOCI₂ (0,48 ml, 6,648 mmoles) a 0 °C sob N₂. A mistura foi agitada à rt por 1 h, evaporada até secar in vacuo para proporcionar 4(clorometil)-1-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol como um óleo marrom (0,74 g, rendimento de 93%). Esse material foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[0394] Etapa 2: A uma solução de N,N-dimetil-N'-{5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}formimidamida (Preparação 17, 0,87 g, 2,591 mmoles) em DMF (15 ml) foi adicionado Cs₂CO₃(1,69 g, 5,182 mmoles) e a mistura agitada à rt por 5 min. 4-(Clorometil)-1 -(2,4difluorofenil)-1 H-pirazol (Etapa 1, 0,74 g, 3,109 mmoles) foi adicionada à mistura por gotejamento a 0 °C e a mistura agitada a 60 °C por 4 h. A reação foi evaporada até secar in vacuo e diluída com EtOAc (150 ml), lavada com salmoura (2 x 100 ml) e seca (Na₂SO4). Os orgânicos foram evaporados até secar in vacuo para render um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH em DCM (0% a 5%) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (750 mg, 54%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,94 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,24 (t,

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1H), 7,52 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,49 (s, 2H). LCMS m/z = 528,1 [MH]⁺ [0395] Preparação 2: N’-(7-{1-[1-(4-Fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il] -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)Ν,Ν-dimetil formimidamida

[0396] A uma solução de 1 -[1 -(2-fIuorofeniI)-1 H-pirazol-4il]etanol (869 mg, 4,2 mmoles) em DCM (20 ml) foi adicionado SOCI₂ (613 pl) a 0°C e a solução agitada a 40 °C por 2 h. A mistura de reação foi evaporada até secar, N,N-dimetil-N'-[5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)formimidamida (Preparação 17, 1,4 g, 4,2 mmoles), Cs₂CO₃ (5,46 g, 16,8 mmoles) e DMF (30 ml) adicionados e a reação agitada a 80 °C por 14 h. A mistura resfriada foi vertida em água (15 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas em salmoura (20 ml), secas (Na₂SC>4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado, (800 mg, 36%). LCMS m/z = 524,1 [MH]⁺ [0397] Preparação 3: N’-(7-(1-(1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)etil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)N,N-dimetilformimidamida

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[0398] A uma solução de 4-(1 -cloroetil)-1 -(2,4difluorofenil)-1 H-pirazol (Preparação 146, 1,08 g, 4,45 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado (E)-N-metil-N'-(5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)formimidamida (Preparação 17, 0,99 g, 52,97 mmoles) e Cs₂CO₃ (4,84 g, 14,85 mmoles) e a mistura agitada a 90 °C por 6 h sob N₂. A mistura de reação foi diluída com água e extraída (EtOAc). Os extratos combinados foram lavados (salmoura), secos (Na₂SÜ4) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto de título (400 mg, 25%). LCMS m/z= 542,1 [MH]⁺ [0399] Preparação 4: N’-(7-(1-(1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)propil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-N,N-dimetil formimidamida

[0400] A uma solução de 4-(1-cloropropil)-1-(2fluorofenil)-1 H-pirazol (preparação 100, 0,58 g, 2,42 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado N,N-dimetil-N'-(5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)formimidamida (Preparação 17, 0,54 g, 1,61 mmol) e Cs₂CO₃(2,62 g, 8,05 mmoles) e a reação agitada a 90 °C sob N₂ de um dia para o

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78/339 outro. A reação foi arrefecida com H₂O, extraída com EtOAc (100 ml x 2) e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (DCM:MeOH = 9:1) para proporcionar o composto de título (0,3 g, 35%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,80 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,97 (t, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,74 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,52 (s, 2H). LCMS m/z = 538,1 [MH]⁺ [0401] Preparação 5: N’-(7-(1-(1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)propil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-N,N-dimetilformimidamida

[0402] Etapa 1: SOCI₂ (976 mg, 8,4 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 1-(1-(2,4-difluorofenil)-1Hpirazol-4-il)propan-1-ol (Preparação 104, 1,0 g, 4,2 mmoles) em DCM (40 ml) a 0 °C. A reação foi agitada à rt por 3 h e evaporada até secar para proporcionar 4-(1-cloropropil)-1-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol (1,1 g, bruto) como um óleo marrom, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS m/z =253,2 [MH]⁺ [0403] Etapa 2: A uma mistura de N,N-dimetil-N'-(5-(2(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)formi midamida (Preparação 17, 1,44 g, 4,28 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado Cs₂CO₃(6,95 g, 21,4 mmoles) e 4-(1-cloropropil)-1-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol (1,1 g, 4,28 mmoles) e a mistura foi agitada a 80 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água (50 ml) e EtOAc (30

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79/339 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional (30 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na₂SO4) e evaporados até secar sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com metanol em diclorometano de 0 a 10% em 20 minutos para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (650 mg, 27% para 2 etapas). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,83 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,96 (q, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,52 (s, 2 H). LCMS m/z = 556,2 [MH]⁺ [0404] Preparação 6: N’-{5-(4-Metoxipirimidin-5-il)-7-[1 (1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi n-4-il}-N, Ndimetilformimidamida

[0405] A uma solução agitada de N’-[5-(4metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-N,N-dimetilimidoformamida (Preparação 19, 1 g, 3,36 mmoles) e 4-(1-cloropropil)-1-fenil-1 H-1,2,3-triazol (Preparação 119, 895 mg, 4,06 mmoles) em DMF (20 ml) foi adicionada Cs₂CO₃ (2,74 g, 8,41 mmoles) e a reação agitada a 60°C por 5 h. A mistura de reação resfriada foi diluída com EtOAc e lavada com água seguida por salmoura. A fase orgânica foi seca (Na₂SO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (3:97) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (1 g, 61,7%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,85 (t, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,59

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80/339 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,67 (s 1H), 8,72 (d, 2H), 8,95 (s, 1H). LCMS m/z = 482,8 [MH]⁺ [0406] Preparação 7: N’-(7-(1-(2-(2,4-difluorofenil)-2Himidazol-4-il)propil)-5-(2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-N,N-dimetil formimidamida

[0407] Etapa 1: SOCI₂ (5 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 1 -(2-(2,4-difluorofenil)-1 H-imidazol-4-il)propan1-ol (Preparação 137, 1,4 g, 5,88 mmoles) em DCM (50 ml). A reação fol agitada à rt por 2 h e evaporada até secar in vacuo para proporcionar 4-(1cloropropil)-2-(2,4-difluorofenil)-1 H-imidazol que foi usado diretamente na Etapa 2 (1,4 g, 92%).

[0408] Etapa 2: A uma solução de N,N-dimetil-N'-(5-(2(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)formi midamida (Preparação 17, 1,22 g, 3,64 mmoles) em DMF (50 ml) foi adicionado 4-(1cloropropil)-2-(2,4-difluorofenil)-1 H-imidazol (Etapa 1, 1,4 g, 5.45 mmol) e Cs₂CO₃ (5,93 g, 18,2 mmoles). A reação foi agitada a 90 °C de um dia para o outro, resfriada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (DCM:MeOH = 9:1) para proporcionar o composto de título (450 mg, 22%). LCMS m/z = 556,1 [MH]⁺ [0409] Preparação 8: N’-(7-(1-(1-(2-fluorofenil)-5-metil1 H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-5-(2-(trifluorometil) pi ri midi n-5-il)-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetil formimidamida

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[0410] A uma solução de N,N-dimetil-N'-(5-(2(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)formi midamida (Preparação 17, 839 mg, 2.5 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado Cs₂CO₃(3.25 g, 10 mmoles) e 4-(1-cloroetil)-1-(2-fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol (Preparação 114, 600 mg, 2,5 mmoles). A mistura foi agitada a 80 °C por 16 h e a mistura de reação resfriada, então, vertida em água (20 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na₂SO4) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo titulado com éter pet. para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (900 mg, 66%). LCMS m/z = 539,1 [MH]⁺ [0411] Preparação 9: N’-(7-(1-(1-(2,4-difluorofenil)-5metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

\ N=N [0412] A uma solução de 4-(1 -cloropropil)-1 -(2,4difluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol (Preparação 111, 2,2 g, 8,83 mmoles) em DMF (80 ml) foi adicionado N,N-dimetil-N'-(5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H

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82/339 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) formimidamida (Preparação 17, 2,96 g, 8,83 mmoles) e Cs₂CO₃ (11,5 g, 35,32 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 5 h, vertida em água (100 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). Os extratos orgânicos foram lavados (salmoura, 100 ml), secos (Na₂SO4) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia combiflash eluindo com EtOAc em éter pet. (20 a 80%) para proporcionar 0 composto de título como um sólido esbranquiçado (2,8 g, 55%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄): 0,87 (t, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,89 (s, 6H), 6,04 (t, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,29 (s, 2H). LCMS m/z= 571 [MH]⁺ [0413] Preparação 10: N’-(7-((1-(2,4-difluorofenil)-1 H1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-N,N-dimetilformimidamida

OMe [0414] A uma solução de N'-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-6metil-7-(prop-2-inil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 11,0,23 g, 0,66 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado sob N₂1BuOH (5 ml), DIPEA (2 ml), 1-azido-2,4-difluorobenzeno (0,26 g, 1,65 mmol) e Cul (76 mg, 0,40 mmol). A reação foi agitada à rt de um dia para 0 outro, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, seca e evaporada até secar in vacuo. Ο resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (DCM/MeOH=9/1) para proporcionar 0 composto de título como um sólido, (0,22 g, 66,2%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,50 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,06

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83/339 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,67 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75-7,90 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,68 (s, 2H).

[0415] Preparação 11: N’-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil7-(prop-2-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

OMe NMe₂ ii JL /— [0416] A uma solução de N'-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-6metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 12, 0,42 g, 1,35 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado NaH (60%, 81 mg, 2,03 mmoles) em porções e agitado por 10 min. 3-Bromoprop-1-ina (0,24 g, 2,03 mmoles) foi adicionada e a reação agitada à rt de um dia para o outro. A reação foi arrefecida cuidadosamente com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (EtOAc/MeOH=10/1) para proporcionar o composto de título (0,23 g, 48,9%) como um sólido cinza. LCMS m/z= 349,2 [MH]⁺ [0417] Preparação 12: N’-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

OMe

NMe₂ zt4_n

IL X /—

H

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84/339 [0418] Uma solução de 5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 23, 0,45 g, 1,7 mmol) em DMFDMA (30 ml) foi agitada a 100 °C por 2 h. A mistura foi evaporada até secar in vacuo e o resíduo diluído com EtOAc e solução de NaHCO₃. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada até secar para render o composto de título (0,42 g, 79,6%) como um sólido. LCMS m/z = 311,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC A] = 1,183 min.

[0419] Preparação 13: N'-[7-(But-3-in-2-il)-5-(4clorofenil)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetilimidoformamida

Cl [0420] Etóxi de sódio (66,4 mg, 0,96 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada com gelo de N'-[7-(but-3-in-2-il)-5-(4clorofenil)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetilimidoformamida (Preparação 14, 200 mg, 0,637 mmol) em DMF anidro (4 ml) e a mistura agitada por 30 min. 3-Bromo-1-butina (0,134 ml, 1,27 mmol) foi adicionada por gotejamento e a reação agitada à rt por 18 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (MgSO₄) e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:heptano (20:80 para 100:0) para proporcionar o composto de título como um óleo. LCMS m/z= 366,1 [MH]⁺ [0421] Preparação 14: N’-(5-(4-clorofenil)-2-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

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85/339

Cl

[0422] Uma solução de

5-(4-clorofenil)-2-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 79, 300 mg, 1,16 mmol) em Ν,Ν dimetilformamida dimetil acetal (4.8 ml) foi agitada à rt por uma hora, e depois por mais 16 h a 50 °C. A mistura resfriada foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO₄), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (350 mg, 96,2%). LCMS m/z = 314,1 [MH]⁺ [0423] Preparação 15: N’-(7-(but-3-in-2-il)-5-(4clorofenil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

Cl

[0424] A uma solução agitada de N’-(5-(4-clorofenil)-6metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 16, 50 mg, 0,16 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado NaH (9,56 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. Após 15 min, 3-bromo-but-1-ina (0,022 ml, 0,24 mmol) foi adicionada e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca (Na₂SO4) e evaporada até secar in vacuo. Ο resíduo foi purificado por TLC prep. usando 50% de EtOAc:Hexano para

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86/339 proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (30 mg, 51,5%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 1,79 (d, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 6,14 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), [0425] Preparação 16: N’-(5-(4-clorofenil)-6-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

Cl

[0426] N,N-dimetilformamidadimetilacetal (2,0 ml) foi adicionad a uma 5-(4-clorofenil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 24, 100,0 mg, 0,4 mmol) a 0 °C e agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi evaporada até secar e diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca (Na₂SO₄) e evaporada in vacuo para proporcionar o composto de título como um sólido marrom claro (80,0 mg, 66%). LCMS m/z = 314,2 [MH]⁺ [0427] Preparação________17: N,N-dimetil-N’-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il] -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)formimidamida

[0428] Uma solução de 5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 18, 24 g, 85,7 mmoles) em DMF-DMA (300 ml) foi aquecida a 100 °C por 3 h. A mistura resfriada foi concentrada in vacuo e o produto bruto purificado por cromatografia em coluna

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87/339 em gel de silica eluindo com DCM:MeOH = 20:1 para proporcionar o composto de título (25 g, 87%) como um sólido amarelo. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,96 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,52 (s, 2H). LCMS m/z= 336,1 [MH]⁺ [0429] Preparação 18: 5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il] 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0430] A uma solução de 5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 25, 38 g, 92,7 mmoles) em DCM (200 ml) foi adicionado lentamente TFA (100 ml) a 0 °C e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o pH ajustado para 8 usando amônia aquosa. A mistura resultante foi agitada por 16 h, o filtrado para proporcionar o composto de título (24g, 92%) como um sólido amarelo. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 6,53 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z= 243,4, 245,2 [MH]⁺ [0431] Preparação 19: N’-[5-(4-Metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetilimidoformamida

NMe₂ Νχ \==<

/ OMe

[0432] Uma solução agitada de 5-(4-metoxipirimidin-5-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 20, 3 g, 12,38 mmoles) em DMF-DMA (45 ml) foi aquecida a 60 °C por 12 h. A mistura de reação resfriada foi concentrada in vacuo e o produto lavado com hexano para proporcionar o

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88/339 composto de título como um sólido cinza (3 g, 81,5%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,77 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 11,98 (s, 1H). LCMS m/z = 298,1 [MH]⁺ [0433] Preparação 20: 5-(4-Metoxipirimidin-5-ill)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0434] A uma solução agitada de 5-(4-metoxipirimidin-5il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 27, 32 g, 85,90 mmoles) em DCM (300 ml) foi adicionado TFA (131,5 ml, 1718,1 mmoles) a 0 °C e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, o resíduo diluído com MeOH e amônia aquosa (150 ml) adicionada. A solução resultante foi agitada à rt por 12 h e a mistura de reação, então, concentrada e filtrada. O sólido resultante foi lavado com água, seguido por 10% de MeOH:DCM e seco a vácuo para proporcionar o composto de título como um sólido cinza (18,2 g, 87,5%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 3,94 (s, 3H), 6,14 (br s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,82 (s, 1H). LCMS m/z = 243,2 [MH]⁺ [0435] Preparação 21: N’-(5-(2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

[0436] Uma solução de 5-(2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 22, 1 g, 4,145 mmoles) em DMF

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DMA (20 ml) foi agitada a 60 °C por 6 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi titulado com Et₂O para proporcionar o composto de título como um sólido marrom claro (900 mg, 73%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,74 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 11,83 (s, 1H). LCMS m/z = 297,4 [MH]⁺ [0437] Preparação 22: 5-(2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0438] O composto de título foi obtido como um sólido branco (11 g, 84,5%) a partir de 5-(2-metoxipi ridin-3-il)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 26, 20 g, 53,77 mmoles) seguindo um procedimento similar àquele descrito na Preparação 190. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 3,87 (s, 3H), 5,91 (br s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 11,79 (s, 1H). LCMS m/z = 242,0 [MH]⁺ [0439] Preparação 23: 5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

OMe [0440] Uma solução de 5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil-7((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin -4-amina (Preparação 28,

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0,8 g, 2,1 mmoles) em 25% de TFA em DCM (30 ml) foi agitada à rt de urn dia para o outro. A mistura foi concentrada e solução de NaHCO₃ em excesso fol adicionada. A mistura foi extraída com DCM e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos e evaporados até secar. O resíduo foi lavado com TBME para render o composto de título (0,45 g, 83,9%) como um sólido cinza. LCMS m/z= 256,2 [MH]⁺ [0441] Preparação 24: 5-(4-clorofenil)-6-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Cl [0442] TFA (2,4 ml, 30,7 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 5-(4-clorofenil)-6-metil-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 29, 400 mg, 1,023 mmol) em DCM (10,0 ml) a 0 °C e agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi evaporada até secar sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em metanol (3 ml) e tratado com NH₄OH (6 ml) e a mistura foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi evaporada até secar in vacuo para proporcionar 0 composto de título como um sólido marrom (200 mg, 75%). LCMS m/z= 259,0 [MH]⁺ [0443] Preparação 25: 5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il] 7-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

ÇF₃

N

SEM

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91/339 [0444] A uma solução de 5-iodo-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 33, 43 g, 110 mmol), ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ila borônico (36,2 g, 132 mmoles) em 1,4-dioxano (220 ml) à rt foi adicionado K₂CO₃ (30 g, 217 mmoles) em H₂O (40 ml) e PdCI₂(dppf) (8,1 g, 11,1 mmoles) sob N₂ e a reação agitada a 100 °C por 4 h. A reação resfriada foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com éter pet.:EtOAc (50:50) para proporcionar o composto de título (38 g, 84%) como um sólido amarelo. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,00 (s, 9H), 0,93 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 5,64 (s, 2H), 6,73 (br s, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), LCMS m/z = 411,1 [MH]⁺ [0445] Preparação 26: 5-(2-metoxipiridin-3-il)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina nh₂\X

Ϊ j OMe nAA n JL /

SEM [0446] A uma solução agitada de 5-iodo-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 33, 25 g, 64,05 mmoles) em EtOH: água (4:1, 750 ml) foi adicionado ácido 2metoxipridin-3-il borônico (14,69 g, 96,08 mmoles) seguido de Na₂CO₃ (27,15 g, 256,21 mmoles) e a mistura desgaseificada com Ar por 15 min. Pd(PPh₃)₄(7,39 g, 6,4 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C por 3 h. A mistura resfriada foi diluída com água e a solução extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na₂SO₄) e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título (40 g, 79% para lote compósito) como um sólido branco. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): -0,08 (s,

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9H), 0,84 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,06 (br s, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 8,15 (s, 1H). LCMS m/z = 372,4 [MH]⁺ [0447] Preparação 27: 5-(4-Metoxipirimidin-5-il)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

SEM [0448] A uma solução agitada de 5-iodo-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 33, 35 g, 89,68 mmoles) em EtOH: água (1,4 I, 4:1) foi adicionado 4-metoxi-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (25,4 g, 107,61 mmoles) seguido por Na₂CO₃ (28,51 g, 269,0 mmoles) e a mistura de reação foi desgaseificada com Ar por 15 min. Pd(PPh₃)₄ (10,36 g, 8,97 mmoles) foi adicionado e a reação agitada a 100 °C por 5 h. A mistura resfriada foi diluída com água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na₂SO₄) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com acetona-DCM (30:70) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (17,81 g, 53,4%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,07 (s, 9H), 0,84 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,34 (br s, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). LCMS m/z =373,0 [MH]⁺ [0449] Preparação 28: 5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil-7((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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[0450] A uma solução de 5-iodo-6-metil-7-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 34, 1,5 g, 3,7 mmoles) em dioxano (60 ml) foi adicionado ácido 6-metoxipiridin-3-il borônico (0,85 g, 5,6 mmoles), solução de NaHCO₃ (15 ml) e Pd(PPh₃)₄ (0,21 g, 0,185 mmol) e a reação agitada a 100°C de um dia para o outro sob N₂. A mistura de reação resfriada foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e evaporados até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (éter pet.:EtOAc = 3:1) para render o composto de título como um sólido amarelo (0,8 g, 56,1%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 0,00 (s, 9H), 0,98 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,45-7,75 (m, 3H), 8,26 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). LCMS m/z = 256,2 [MH]⁺ [0451] Preparação 29: 5-(4-clorofenil)-6-metil-7-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Cl

[0452] A uma solução desgaseificada de 5-iodo-6-metil7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 34, 800 mg,1,97 mmol), ácido 4-cloro fenil borônico (433,2 mg, 2,77 mmoles) e Na₂CO₃ (838,8 mg, 7,92 mmoles) em EtOH-água (4:1, 20 ml) sob N₂ foi

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94/339 adicionado Pd(PPh₃)4 (71,5 mg, 0,062 mmol) e a reação desgaseificada com Ar por 15 min. A reação foi aquecida a 90 °C por 5 h, filtrada através de tampão de Celite® e lavada com EtOAc (2x30 ml). Os filtrados combinados foram lavados com água, secos (Na₂SO4) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (20-25% EtOAc em hexano) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo claro (400 mg, 51,98%), ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): -0,09 (s, 9H), 0,84 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), LCMS m/z = 389,0 [MH]⁺ [0453] Preparação 30: N’-(7-((5-(2-fluorofenil)-4-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

[0454] A uma solução agitada de N’-(5-(2-metoxipiridin-3il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 21, 100 mg, 0,337 mmol) em DMF foi adicionado Cs₂CO₃ (220,02 mg, 0,675 mmol) seguido por 3-(clorometil)-5-(2-fluorofenil)-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H1,2,4-triazol (Preparação 121, 172,6 mg, 0,506 mmol, como mistura de isômeros) e a mistura agitada à rt por 16 h. A reação foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc (30 ml x 2). Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SÜ4) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo pegajoso (160 mg,

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78%, mistura de dois isômeros). A mistura de isômeros foi usada sem purificação adicional. LCMS m/z= 602 [MH]⁺ [0455] Preparação 31: N’-(5-(2-metoxipiridin-3-il)-7-((5fenil-4-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

[0456] O composto de título foi preparado (140 mg, 71%) como uma mistura de isômeros em um modo análogo à Preparação 30 usando

3- (clorometil)-5-fenil-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol (Preparação 122, 163,5 mg, 0,506 mmol) e N’-(5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 21, 100 mg, 0,337 mmol). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): -0,09 (s, 6H), 0,79 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,05 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). LCMS m/z = 584.2 [MH]⁺ [0457] Preparação 32: N’-(7-((1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-

4- il)metil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,Ndimetilformimidamida

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96/339 [0458] Uma mistura de 7-((1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)metil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina (Exemplo 57, 160 mg, 0,352 mmol) em DMF-DMA (8 ml) foi agitada a 90 °C por 0,5 h. A mistura foi concentrada para render o produto bruto que foi purificado por cromatografia combiflash em uma coluna de silica eluindo com MeOH em DCM (0% a 5%) para proporcionar o composto de título como um sólido laranja (110 mg, 61%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): -0,09 (s, 9H), 0,84 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,13 (s, 1H). LCMS m/z = 510,1 [MH]⁺ [0459] Preparação___________33: 5-lodo-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

SEM [0460] A uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 72, 40 g, 97.8 mmol) em dioxano: MeOH (110 ml, 5:1) foi adicionado NH4OH_(aq) (570 ml) e a suspensão resultante agitada em uma autoclave a 70 °C por 2 h, depois a 90° C por 16 h. A mistura de reação resfriada foi diluída com DCM, as camadas separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca (Na₂SO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi titulado com éter dietílico e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (32 g, 83,84%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,09 (s, 9H), 0,82 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,66 (br s, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). LCMS m/z =391,0 [MH]⁺ [0461] Preparação________34: 5-iodo-6-metil-7-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

N^H2 i n

SEM

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97/339 [0462] NH₄OH foi adicionado a uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-6-metil-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 73, 1 g, 2,36 mmoles) em dioxano (25,0 ml) (75 ml) e aquecida a 120 °C por 16 h. A reação foi evaporada até secar in vacuo e extraída com EtOAc (3x25 ml), lavada com água, salmoura, seca (Na₂SO₄) e evaporada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (400 mg, 42,11%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): -0,10 (s, 9H), 0,82 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,58 (br s, 2H), 8,09 (s, 1H). LCMS m/z = 405,2 [MH]⁺ [0463] Preparação 35: 4-Cloro-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-(oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina /O

Ν'

[0464] Ácido (4-Cloro-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)borônico (Preparação 61, 340 mg, 0,88 mmol), Nil em pó (40 mg, 0,12 mmol) e t/'a/?s-2-aminociclohexanol (20 mg, 0,12 mmol) foram suspensos em iPrOH anidro (1,25 ml) e DMSO (1,75 ml). NaHMDS (1M em THF, 0,97 ml, 0,97 mmol) foi adicionado, a suspensão desgaseificada sob N₂, iodo-oxetano (70 pl, 0,79 mmol) em iPrOH anidro (0,5 ml) adicionada e a reação aquecida a 80 °C por 30 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi dividida entre água e EtOAc, como camadas separadas, a aquosa extraída com EtOAC e as orgâsnicas combinadas secas (MgSO₄), filtradas e concentradas in vacuo. O óleo amarelo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:heptano (50:50 para 100:0) para proporcionar o composto de título como um óleo

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98/339 amarelo (77,4 mg, 14)%. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,98 (d, 3H), 4,50-4,60 (m, 3H), 5,04 (m, 2H), 6,38 (q, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,70 (s, 2H). LCMS m/z = 399,0 [MH]⁺ [0465] Preparação 36: 4-Cloro-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[4-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina

CF₃n-A

[0466] Uma suspensão de ácido (4-cloro-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)borônico (Preparação 61, 35 mg, 0,074 mmol), 5-bromo-4-metoxi-2(trifluorometil)pirimidina (Preparação 141, 19 mg, 0,074 mmol) e Na₂CO₃ (32 mg, 0,3 mmol) em EtOH (4,5 ml) e H₂O (0,5 ml) foi desgaseificada com N₂. Pd(PPh₃)₄ (8 mg) foi adicionado e a reação agitada a ~90 °C por 2 h. Os solventes foram retirados sob uma corente de N₂, o resíduo dividido entre água e EtOAc, as camadas separadas e a aquosa extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO₄), filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar o composto de título em rendimento quantitativo. O produto foi usado sem purificação adicional. LCMS m/z= 519,0 [MH]⁺ [0467] Preparação 37: 4-Cloro-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-(3-metoxipirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

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[0468] Uma suspensão de 4-cloro-7-(1-(1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 63, 827 mg, 1,71 mmol), 2-cloro-3metoxipirazina (521 mg, 3,61 mmoles), e Na₂CO₃ (726 mg, 6,85 mmoles) em EtOH (9 ml) e H₂O (1,5 ml) foi desgaseificada sob N₂. Pd(PPh₃)₄ (198 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 90 °C. A reação resfriada foi dividida entre água e EtOAc, as camadas separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO₄), filtradas e concentradas para render um óleo amarelo. Isso foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:DCM (40:60 para 100:0) para proporcionar o composto de título como uma espuma esbranquiçada (370 mg, 46,6%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,25 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,22-8,30 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 8,82 (d, 1H). LCMS m/z =465,1 [MH]⁺ [0469] Preparação 38: 5-(4-Clorofenil)-7-(1 H-pirazol-4ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0470] A uma solução de 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 5,43 g, 22,2 mmoles) em DMF (120 ml) foi

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100/339 adicionado Cs₂CO₃ (14.5 g, 44,4 mmoles) e cloridrato de 4-(clorometil)-1 Hpirazol (5,1 g, 33,3 mmoles) e a reação aquecida a 60 °C por 12 h. A mistura resfriada foi diluída com água, extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura e seca (Na₂SC>4). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com DCM:MeOH (15:1) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (1,1 g, 15% de rendimento). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 5,24 (s, 2H), 6,17 (br s, 2H), 7,40-7,76 (m, 7H), 8,19 (s, 1H), 12,81 (s, 1H). LCMS m/z = 325,2 [MH]⁺ [0471] Preparação 39: 5-(2-metoxipiridin-3-il)-7-(1 Hpirazol-4-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0472] A uma solução agitada de 5-(2-metoxipiridin-3-il)7-((1 -((2-(trimetiIsilil) etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Preparação 40, 22 g, 48,78 mmoles) em DCM (300 ml) foi adicionado TFA (37,35 ml, 487,8 mmoles) a 0 °C e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e diluída com água fria. A amônia aquosa foi adicionada e a solução agitada à rt por 24 h. A mistura resultante foi filtrada, o sólido lavado com água, então, éter dietílico e seco a vácuo. O sólido foi suspenso em DCM/MeOH e purificado ao passar por um leito de alumina neutra para proporcionar o composto de título como um sólido branco (10 g, 67,7%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 3,85 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 5,98 (br s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,43-7,77 (m, 3H), 8,16 (s, 2H), 12,76 (s, 1H). LCMS m/z =323 [MH]⁺ [0473] Preparação 40: 5-(2-metoxipiridin-3-il)-7-((1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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[0474] A uma solução agitada de 5-iodo-7-((1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 74, 35 g, 74,4 mmoles) em EtOH: água (4:1, 875 ml) foi adicionado ácido 2-metoxipiridin-3-il borônico (17,07 g, 111,61 mmoles) seguido por Na₂CO₃ (31,54 g, 297,62 mmoles) e a mistura desgaseificada com Ar por 15 min. Pd(PPh₃)₄ (8,59 g, 7,44 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C por 3 h. A mistura de reação resfriada foi diluída com água, a solução extraída com EtOAc, os extratos orgânicos combinados secos (Na₂SO₄) e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título (22 g, 65,5%) como um sólido esbranquiçado. ¹HRMN (400 MHz, DMSOd₆): -0,12 (s, 9H), 0,78 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,00 (br s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,32 (s, 1 H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 2H). LCMS m/z = 452,0 [MH]⁺ [0475] Preparação 41: 7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

[0476] Uma mistura de 5-iodo-7-(prop-2-in-1-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 85, 60 g, 0,201 mol), Cul (21,08 g, 0,11 mol), DIPEA (347,4 ml, 2,01 moles) e 1-azido-2-fluorobenzeno (56,92 g, 0,362 mol) em tolueno (1,9 I) e t-BuOH (480 ml) foi agitada à rt por 16 h. A

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102/339 reação foi diluída com hexano (500 ml) e a mistura filtrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em NH₃: DCM saturado metanólico (1:5, 2 I) e filtrado em Celite® lavado com NH₃ : DCM saturado metanólico (1:5, 5 x 500 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo titulado com éter dietílico (200 ml), filtrado e seco para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo claro (40 g, 45,9%). ¹HRMN (400 MHz, DMSOde): 5,50 (s, 2H), 6,64 (br s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). LCMS m/z= 436,0 [MH]⁺ [0477] Preparação 42: 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

NH₂ i

Z N N=N [0478] A uma solução agitada de 7-(but-3-in-2-il)-5-iodo7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 86, 19 g, 60,88 mmoles) em tolueno (37,5 ml) foi adicionado t-BuOH (12,5 ml), Cul (5,80 g, 30,44 mmoles) e DIPEA (99,75 ml, 547,88 mmoles) à rt. A mistura foi resfriada a 0 °C, 1-azido-2fluoro-benzeno (14,39 g, 103,49 mmoles) adicionado e a reação agitada por 16 h à rt. A mistura foi filtrada, o sólido resultante suspenso em THF quente e a mistura filtrada para proporcionar o material bruto. Esse material foi lavado com Et₂O e seco in vacuo para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (22,2 g, 81,17%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,87 (d, 3H), 6,21-6,26 (m, 1H), 6,62-6,76 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,80-7,84 (m, 1H), 8,17-8,29 (m, 1H), 8,64 (s, 1H). LCMS m/z = 450,0 [MH]⁺ [0479] Preparação 43: 7-{1-[1-(3-Fluoropiridin-2-il)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

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NH, I r

N=N £ [0480] A uma solução agitada de 7-(but-3-in-2-il)-5-iodo7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 86, 700 mg, 2,24 mmoles) em uma mistura de tolueno:tBuOH (3:1) (70 ml) foi adicionado 2-azido-3fluoropiridina (Preparação 144, 624,16 mg, 4,49 mmoles), DIPEA (4,02 ml, 22,44 mmoles) e Cui (235 mg, 1,23 mmol) sucessivamente a 0 °C sob N₂ e a reação agitada à rt por 24 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (4:96) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (250 mg, 24,75%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,88 (d, 3H), 6,22-6,27 (m, 1H), 6,63 (br s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H), 8,48 (m, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z =450,8 [MH]⁺ [0481] Preparação 44: 7-{1-[1-(2,4-Difluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

NH₂ i

[0482] O composto de título foi obtido como um sólido branco (2,7 g, 72%) a partir de 7-(but-3-in-2-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Preparação 86) e 1-azido-2,4-difluorobenzeno seguindo um procedimento análogo àquele descrito em preparação 43. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,89 (d, 3H), 6,24 (m, 1H), 6,70-6,90 (br s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,59

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104/339 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). LCMS m/z = 468,0 [MH]⁺ [0483] Preparação 45: 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

NH₂ i [0484] DIPEA (15 ml, 82,8 mmoles) e Cui (876 mg, 4,6 mmoles) foram adicionados a uma solução de 5-iodo-7-(pent-1-in-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 87, 3 g, 9,2 mmoles) em tolueno:tBuOH (100 ml, 4:1) a 0 °C, seguido por 1-azido-2-fluorobenzeno (2,2 g, 16,06 mmoles) e a reação agitada à rt ou 16 h. A mistura foi filtrada, lavada com éter: hexano (1:4) e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para proporcionar ο composto de título como um sólido marrom claro (3 g, 96,15%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,80 (t, 3H), 2,32 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 6,64 (br s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,55-7,67 (m, 4H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,48 (s, 1H). LCMS m/z = 463,9 [MH]⁺ [0485] Preparação 46: 7-{1-[1-(2,4-Difluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

NH₂ i

[0486] A uma solução de 5-iodo-7-(pent-1-in-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 87, 70 g, 214,85 mmoles) em tolueno (200 ml) foi adicionado 1-azido-2,4-difluorobenzeno (50 g, 322,25 mmoles), Cul (24,55 g, 128,9 mmoles), DIPEA (177,5 ml, 1,07 mol) e t-BuOH

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105/339 (750 ml) adicionados sob N₂ e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura foi filtrada, concentrada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (eluindo com DCM : MeOH = 20 : 1) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (70 g, 67,8%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,79 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,65 (br s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,67 (d, 1H). LCMS m/z = 482,0 [MH]⁺

Preparações 47 a 53 [0487] Os ccmpcstcs a seguir fcram preparadcs a partir de 5-icdc-7-(pent-1-in-3-il)-7H-pirrclc[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparaçãc 87) e c azidc ccmercial aprcpriadc, seguindc c prccedimentc descritc na Preparaçãc 46.

Preparaçãc N^Q	Estrutura/Ncme	Dadcs Analíticcs
47	NH₂ 1 \ N=N 7-{ 1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]propil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	^qHRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,78 (t, 3H), 2,25-2,33 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 6,64 (br s, 2H), 7,42-7,58 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,88 (S, 1H). LCMS m/z = 463,9 [MH]⁺
48	NH₂ i K ^N jPV^F ΑΓ^νΛΛ N=N ^r 7-{ 1 -[1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]propil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	^qHRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,79 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 5,97 (m, 1H), 6,65 (br s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 8,90 (s, 1H). LCMS m/z = 482,0 [MH]⁺

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49	NH₂ i κ n Δ N=N £ 7-{1 -[1 - (2,5-dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	^qHRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,79 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 6,01 (m, 1H), 6,66 (br s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 482,1 [MH]⁺
50	ΝΗ₂ i ^N ίΑ N=N \|í ^r 7-{ 1 -[1 -(2,3-difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	^qHRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,79 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 6,68 (br s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,63-7,71 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). LCMS m/z = 482,1 [MH]⁺
51	NH₂ i N^VA κ n rA N=N 5-iodo-7-[1 -(1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol- 4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	LCMS m/z = 446,1 [MH]⁺
52	NH₂ i nAY P^F3 // N=N 5-iodo-7-(1 -{1 -[4-(trifluoro metil)	^qHRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,81 (t, 3H), 2,34 (m, 2H), 6,03 (m, 1H), 6,63 (br s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,89

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107/339 pi ridi na-2-il]-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin4-amina (s, 1H), 9,03 (s, 1H). LCMS m/z =514,8 [MH]⁺

7-{Ciclopropil [ 1 -(2-f luorofen il)-1H1,2,3-triazol-4-il)metil]-5-iodo-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ¹HRMN (4ÕÕ MHz, DMSO-d₆): 0,38 (m, 1H), 0,53-0,60 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 5,35 (d, 1H),6,03 (m, 1H), 6,64 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). LCMS m/z = 475,8 [MH]⁺ [0488] Preparação 54: 7-((1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il)metil)-5-iodo-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0489] A uma solução de 5-iodo-2-metil-7-prop-2-inil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (Preparação 89, 3,8 g, 12,18 mmoles) em tolueno: t-BuOH (60 ml, 4:1) foi adicionado DIPEA (16,84 ml, 97,45 mmoles), iodeto de cobre (1,16 g, 6,09 mmoles) e 1-azido-2-fluorobenzeno (Preparação 145, 2,87 g, 20,71 mmoles) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi evaporada até secar in vacuo e água foi adicionada seguida por solução de hidróxido de amônio e a mistura resultante agitada por 30 min e filtrada (o processo foi repetido até que o filtrado se tornasse incolor). O sólido foi lavado com 5% de EtOAc em hexano e

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108/339 seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0,5% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (3,35 g, 61,4%), ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,56 (s, 3H), 5,51 (s, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,25-7,44 (m, 3H), 7,93 (t, 1H), 8,08 (d, 1H). LCMS m/z = 450,0 [MH]⁺ [0490] Preparação 55: 7-((1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

NH₂ i

[0491] Uma mistura de 4-cloro-7-((1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 67, 20 g, 44,2 mmoles) e NH₄OH (100 ml) em 1,4-dioxano (50 ml) foi agitada a 100 °C em um autoclave por 8 h. A mistura de reação foi resfriada à rt, os sólidos removidos por filtração que foram lavados com água para proporcionar 0 composto de título como um sólido branco (17 g, 89%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 5,27 (s, 2H), 6,63 (br s, 2H), 7,31 -7,48 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). LCMS m/z = 434,9 [MH]⁺ [0492] Preparação 56: 7-(1-(1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol4-il)etil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

NH₂ 1

[0493] Em um tubo vedado, uma solução de 4-cloro-7-(1 (1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)etil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]piri midina (Preparação 69, 0,5 g, 1,07 mmol) em dioxano (10 ml) e ΝΗ₃·Η₂Ο (30 ml) foi agitada a 100 °C por 18 h. A reação foi diluída com EtOAc (100 ml) e a camada orgânica coletada, lavada com salmoura, seca e evaporada in vacuo para

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109/339 proporcionar o composto de título (360 mg, 75%). ¹HRMN (400 MHz, DMSOd₆): 1,81 (d, 3H), 6,04 (q, 1H), 6,50-6,75 (br s, 2H), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). LCMS m/z = 449,1 [MH]⁺ [0494] Preparação 57: 7-(1-(2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol5-il)etil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

NH₂ i

N

II [0495] A reação a seguir foi executada 4 vezes em paralelo. A uma solução agitada de 4-cloro-7-(1-(2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5il)etil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 70, 2 g, 4,277 mmoles) em 1,4-dioxano (35 ml) foi adicionado NH₃ aq. (75 ml) em um tubo vedado e a suspensão resultante foi aquecida a 130 °C por 16 h. A reação foi evaporada até secar in vacuo e o resíduo dissolvido em H₂O e extraído com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SO₄) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar uma amostra impura do composto de título como um sólido marrom (2,02 g). Os produtos de todas as quatro reações foram combinados e purificados por cromatografia flash para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (4,8 g, 62,6%), ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,74 9d, 3H), 5,98 (q, 1H), 6,59 (br s, 2H), 7,20-7,43 (m, 5H), 7,94 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,19 (s, 1H). LCMS m/z = 449 [MH]⁺ [0496] Preparação 58: 7-((2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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[0497] NH₄OH (75,0 ml) foi adicionado a uma solução agitada de 4-cloro-7-[2-(2-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-ilmetil]-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 68, 8 g, 17,63 mmoles) em dioxano (25,0 ml) e a reação aquecida por 16 h a 120 °C. A mistura de reação foi evaporada até secar in vacuo e o resíduo extraído com EtOAc (3x100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água, depois salmoura, secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (4 g, 52%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,14 (s, 2H), 6,60 (br s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,14 (s, 1H). LCMS m/z =435 [MH]⁺ [0498] Preparação 59: 7-(1-(3-(2-fluorofenil)isoxazol-5il)etil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0499] A uma solução agitada de 7-(but-3-in-2-il)-5-iodo7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 85, 15 g, 48,06 mmoles) e cloreto de 2-fluoro-N-hidroxibenzimidoíla (Preparação 130, 12,51 g, 72,09 mmoles) em tolueno (600 ml) foi adicionado Et₃N (11,32 ml, 81,70 mmoles) a 0 °C. A reação foi agitada a 60 °C por 16 h. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado até secar e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com 50% de EtOAc:hexano

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111/339 para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (11 g, 51%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,90 (d, 3H), 6,24 (q, 1H), 6,69 (br s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,13 (s, 1H). LCMS m/z =450 [MH]⁺ [0500] Preparação 60: N'-(7-((1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida

[0501] Uma solução de 7-((1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 41, 1,0 g, 2,99 mmoles) em DMF-DMA (15 ml) foi agitada a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada até secar in vacuo para proporcionar o composto de título (1,1 g, 98%) como um sólido amarelo. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 3,20 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,87 (s, 1H). LCMS m/z = 491 [MH]⁺ [0502] Preparação 61: Ácido (4-Cloro-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)borônico

[0503] Periodato de sódio (2,24 g, 10,5 mmoles) foi adicionado a 4-cloro-7-{1-[1[(2-fluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 62,

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2,46 g, 5,25 mmoles) em THF (30 ml) e água (40 ml) e a reação agitada à rt por 18 h. A mistura fol acidificada para pH 2 usando 1N HCI, então, vertida em água e extraída com DCM (3x). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:EtOAc (0:100 para 5:95) para proporcionar o composto de título como uma espuma esbranquiçada (741 mg, 36,6%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,98 (d, 3H), 4,08 (br s, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,54-7,65 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). LCMS m/z = 386,9 [MH]⁺ [0504] Preparação 62: 4-Cloro-7-{1-[1[(2-fluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina

[0505] Solução de 4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolano em THF (9,2 ml, 1M, 9,2 mmoles) foi adicionada a uma suspensão de 4-cloro7-{1 -[1 -(2-flurofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi na (Preparação 65, 3,44 g, 7,3 mmoles), Et₃N (1,3 ml, 9,2 mmoles), Pd₂(dba)₃ (400 mg, 0,37 mmol), e XPhos (361 mg, 0,73 mmol) em dioxano (37 ml) e a reação agitada a 75 °C por 18 h. A reação resfriada foi diluída com EtOAc, filtrada com Celite® e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O óleo laranja escuro bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:heptano (20:80 para 80:20) para proporcionar o composto de título como uma espuma amarela (2,46 g, 72%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 1,26 (s, 3H), 1,29 (s, 1H), 1,39 (2xs, 6H), 2,10 (d, 3H), 6,43 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,92-8,01 (m, 3H), 8,76 (s, 1H). LCMS m/z = 469,1 [MH]⁺

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113/339 [0506] Preparação 63: 4-cloro-7-(1-(1-(2-fluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il)propil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina

[0507] O composto de título foi obtido (827 mg, 69%) a partir de 4-cloro-7-{1 -[1 -(2-f I u rofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il] propi l}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 66) seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Preparação 62. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 1,32 (s, 12H), 2,48 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,82 (d, 1H). LCMS m/z = 483,1 [MH]⁺ [0508] Preparação 64: 4-Cloro-7-[1-(2-fluoro-fenil)-1 H[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina

[0509] A uma solução agitada de 4-cloro-7-[1-(2-fluorofenil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il metil]-5-iodo-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi na (Preparação 95, 2,5 g, 5,507 mmoles) em dioxano desgaseificado (50 ml) foi adicionado XPhos (449 mg, 0,551 mmol), Pd₂(dba)₃ (226 mg, 0,275 mmol) e 4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (22,03 ml, 22,03 mmol, 1M sol em THF) e a mistura agitad à temperatura ambiente por 10 min. Et₃N (3,07 ml, 22,026

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114/339 mmoles) foi adicionado e agitado a 75 °C por 2 h. A mistura de reação foi filtrada em Celite® e evaporada até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (100% DCM) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo pálido (2,2 g, 88%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 1,35 (s, 12H), 5,65 (s, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,66 (s, 1H). LCMS m/z = 455,0 [MH]⁺ [0510] Preparação 65: 4-Cloro-7-{1-[1-(2-flurofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[0511] 7-(But-3-in-2-il)-4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (Preparação 91, 3,0 g, 9,0 mmoles) foi suspensa em tolueno (40 ml) e tBuOH (10 ml) sob N₂, 1-azido-2-fluorobenzeno (1,96 g, 13,6 mmoles), Cul (0,95 mg, 5,0 mmoles), e base HCmig's (16 ml, 90 mmoles) adicionados e a reação agitada à rt por 18 h. A reação foi dividida entre EtOAc e água, a mistura filtrada em Celite® e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraíd com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO₄), filtrados e concentrados in vacuo. O sólido marrom claro foi titulado com Et₂O para remover azido residual. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:DCM (0:100 para 10:90) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo pálido (3,44 g, 81,7%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,98 (d, 3H), 6,35 (q, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,70 (m, 2H). LCMS m/z = 469,1 [MH]⁺ [0512] Preparação 66: 4-Cloro-7-{1-[1-(2-flurofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

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[0513] Etapa 1: 2-Fluorofenil azido (2,26 g, 16,5 mmoles), iodeto de cobre (1,25 g, 6,5 mmoles), e base de Hunig (10 eq, 118 mmoles, 21 ml) foram adicionados a uma solução de 1 -pentin-3-ol (1 g, 12 mmoles) em toluene (40 ml) e tBuOH (10 ml) sob N₂. A suspensão foi agitada de um dia para o outro à rt. A reação foi concentrada in vacuo e dividida entre EtOAc e 15% de NH₄OH. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e os orgânicos combinados agitados vigorosamente com 15% de NH₄OH (2x) até que a solução se tornasse essencialmente incolor. Os orgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado usando catucho instantâneo de 50 g da Biotage, eluindo com 50-80-100% de gradiente EtOAc/heptano para proporcionar 1-(1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il)propan-1-ol (2,29 g, 86,3%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 1,05 (t, 3H), 1,902,20 (m, 3H), 4,95 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,10 (s, 1H). LCMS m/z = 222,2 [MH]⁺ [0514] Etapa 2: 1-(1-(2-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4il)propan-1-ol (Etapa 1, 1 g, 4,5 mmoles) foi dissolvido em DCM (24 ml). SOCI₂(5,0 ml, 67,8 mmoles) foi adicionado lentamente e a reação agitada à rt por 2,5 h. A mistura de reação foi evaporada até secar in vacuo e 0 óleo marrom resultante azeotropado algumas vezes com toluene para remover os últimos traços de SOCI₂ para proporcionar 4-(1 -cloropropil)-1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol (1,1 g, 100%) que foi usado sem purificação adicional. LCMS m/z = 242,1 [MH]⁺ [0515] Etapa 3: 4-Cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 71,898 mg, 3,21 mmoles) foi dissolvido em DMF (20 ml), Cs₂CO₃(2,09 g, 6,43 mmoles) adicionados e a reação agitada por 30 min à rt, então, resfriada em um banho de gelo/água. 4-(1-cloropropil)-1-(2-fluorofenil)-1 HPetição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 118/343

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1,2,3-triazol (Etapa 2, 1,54 g, 6,43 mmoles) em DMF (7 ml) foi adicionado por gotejamento, a reação foi permitida aquecer à rt e, então, agitada a 50 °C por 24 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc e as camadas separadas. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o óleo residual purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc: heptane (10:90 para 50:50) para proporcionar o composto de título (1,24 g, 44%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 0,95 (t, 3H), 2,42-2,60 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 7,24-7,39 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). LCMS m/z = 483,0 [MH]⁺ [0516] Preparação 67: 4-cloro-7-((1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

9¹ i [0517] A uma mistura de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (Preparação 71, 20 g, 71,7 mmoles) em DMF (200 ml) foi adicionado K₂CO₃ (49,5 g, 358,5 mmoles) e a mistura agitada por 10 min à rt antes de before 4-(clorometil)-1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol (Preparação 98, 20 g, 95,2 mmoles) ser adicionado. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 6 h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render um produto bruto que foi lavado com EtOAc e água para proporcionar o composto de título (20 g, 62,5%) como um sólido amarelo. ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 5,41 (s, 2H), 7,207,32 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,68 (s, 1H). LCMS m/z = 453,9 [MH]⁺ [0518] Preparação 68: 4-cloro-7-((2-(2-fluorofenil)-1 Himidazol-5-il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

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Cl

[0519] Carbonato de césio (42,43 g,130,55 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 5-clorometil-2-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazol (Preparação 108, 11 g, 52,22 mmoles) em DMF (100 ml) a 0° C, seguido por 4cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (Preparação 71, 14,6 g, 52,22 mmoles) em DMF (50 ml) na mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada à rt por 16 h, diluída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H₂O, salmoura e secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (8 g, 33,77%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄): 5,48 (s, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,60 (s, 1H). LCMS m/z = 453,8 [MH]⁺ [0520] Preparação 69: 4-cloro-7-(1-(1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)etil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Çi i [0521] A uma solução de 4-(1-cloroetil)-1 -(2-fluorofenil)

1H-pirazol (WO2013/071232 composto 32, 2,17 g, 9,7 mmoles) em DMF (50 ml) foi adicionado 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 71, 2,46 g, 8,8 mmoles) e Cs₂CO₃ (14,3 g, 44,0 mmoles) e a reação agitada a 60 °C por 18 h. Após o resfriamento, água foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (60 ml x 2). Os extratos orgânicos foram coletados, lavados com salmoura, secos e evaporados para render um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (éter pet./EtOAc =1/9) para

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118/339 proporcionar o composto de título (0,5 g, 12%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,89 (d, 3H), 6,20 (q, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,72 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). LCMS m/z = 468,0 [MH]⁺ [0522] Preparação 70: 4-cloro-7-(1-(2-(2-fluorofenil)-1 Himidazol-5-il)etil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Çi i

[0523] A uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 71,5 g, 17,89 mmoles) em THF (150 ml) foi adicionado DIAD (3,90 ml, 19,68 mmoles) seguido de PPh₃ (5,25 g, 20,038 mmoles) a 0 °C e foi agitada a 0 °C por 10 min. A essa mistura foi adicionada uma solução de 1-(2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)etan-1-ol (Preparação 135, 3,68 mg, 17,89 mmoles) em THF (100 ml) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à rt por 16 h. A reação foi arrefecida com H₂O e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 20% de EtOAc:Hexano para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (4 g, 48%). LCMS m/z = 468,8 [MH]⁺ [0524] Preparação 71: 4-Cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina

[0525] Uma mistura de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 g, 3255,84 mmoles) e NIS (805,74 g, 3581,43 mmoles) em DMF (3,3 I) foi agitada à rt por 3 h. A mistura foi vertida em água gelada (20 I) e o sólido resultante foi filtrado, lavado com solução de tiossulfato de sódio saturada (4 x

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2,5 I), água (4 x 2,5 I) e seco a vácuo para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (780 g, 85,8%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 7,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H). LCMS m/z = 279,6 [MH]⁺ [0526] Preparação_______72: 4-Cloro-5-iodo-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Cl I

II J 7

SEM [0527] NaH (60%, 15,74 g, 393,60 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo de 4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 71, 100 g, 357,82 mmoles) em THF (2,5 I) e a suspensão resultante agitada a 0^o C por 1 h. SEM-CI (69,81 ml, 393,60 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a reação agitada à rt por 16 h. A reação foi resfriada a 0°C e arrefecida com solução de salmoura e a mistura extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:Hexano (7:93) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (85 g, 58,0%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,10 (s, 9H), 0,82 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 5,60 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). LCMS m/z = 410,0 [MH]⁺ [0528] Preparação 73: 4-Cloro-5-iodo-6-metil-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina ci i |l J 7—

SEM [0529] A uma solução de 4-cloro-5-iodo-7-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 72, 43 g, 105,68 mmoles) em THF (500 ml) foi adicionado LDA (79,26 ml, 158,52 mmoles) a -78

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120/339 °C sob N₂. A mistura foi agitada a -20 °C por 2 h resfriada novamente a -78 °C e Mel (8 ml, 126,82 mmoles) adicionado. A mistura de reação foi agitada a -20 °C por 2 h. A reação foi arrefecida com solução saturada de NH₄CI e extraída com EtOAc (3 x 500 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml), salmoura (100 ml), secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter pet./EtOAc 10:1) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (10 g, 65%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,11 (s, 9H), 0,83 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 5,70 (s, 2H), 8,62 (s, 1H). LCMS m/z = 424, 426 [MH]⁺ [0530] Preparação__________74: 5-iodo-7-((1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0531 ] A uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-7-((1 -((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midina (Preparação 75, 5 g, 10,2 mmoles) em dioxano (30 ml) foi adicionado NH₄OH (100 ml) e a reação foi agitada a 120 °C em um tubo vedado por 16 h. A reação resfriada foi diluída com água gelada, o sólido resultante foi filtrado, lavado com água, depois com hexano e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título (12 g, 83,3% para lote compósito) como um sólido branco. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,10 (s, 9H), 0,76 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,58 (br s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).

[0532] Preparação 75: 4-cloro-5-iodo-7-((1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

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[0533] NaH (60% em óleo, 3,4 g, 85,87 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 71, 20 g, 71,56 mmoles) em DMF (400 ml), seguido por 4(clorometil)-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol (26,49 g, 107,34 mmoles) e a reação agitada à rt por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc (250 ml cada), as camadas separadas e a camada orgânica foi lavada com água seguida por solução de salmoura, seca (Na₂SO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título (15,2 g, 43,3%) as a colorless gum, ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,11 (s, 9H), 0,73 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 5,32 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). LCMS m/z = 489,6 [MH]⁺ [0534] Preparação 76: 6-Bromo-5-(4-clorofenil)-7-(prop2-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0535] BrometP de prepargila (73,8 mg, 0,5 mmel) foi adicienade a uma seluçãe de 6-brcmc-5-(4-clcrcfenil)-7H-pirrclc[2,3-d]pirimidin4-amina (Preparaçãe 78, 107 mg, 0,331 mmel) em DMF (6 ml) e a mistura resfriada até 0 °C. NaOEt (27 mg, 0,4 mmel) foi adicienade e a reaçãe agitada à rt per 18 h. A reaçãe foi diluída cem NH₄CI aq. e extraída cem EtOAc (3 x 50

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122/339 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 20% de solução LiCI, secos (Na₂SO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:heptano (0:100 para 100:0) para proporcionar o composto de título como um sólido bege (67 mg, 55,9%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 2,98 (s, 1H), 5,04 (br s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,45-7,53 (m, 4H), 8,36 (s, 1H). LCMS m/z = 363,0 [MH]⁺ [0536] Preparação 77: 7-(But-3-in-2-il)-5-(4-clorofenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina

Cl [0537] A uma solução agitada de 7-(but-3-in-2-il)-5-iodo7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina (Preparação 86, 5 g, 16,02 mmoles) em EtOH: água (125 ml, 9:1) foi adicionado ácido 4-clorofenilborônico (3,50 g, 22,43 mmoles) seguido de Na₂CO₃ (6,79 g, 64,08 mmoles) e a mistura de reação resultante foi desgaseificada com Ar_(g) por 15 min. Pd(PPh₃)₄ (1,11 g, 0,96 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 90 °C por 5 h. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi diluído com água, extraído com DCM, os extratos orgânicos combinados secos (Na₂SO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:hexano (50:50) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (2,7 g, 56,84%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,70 (d, 3H), 3,62 (s, 1H), 5,70 (m, 1H), 6,22 (br s, 2H), 7,48-7,53 (m, 5H), 8,17 (s, 1H). LCMS m/z = 297,0 [MH]⁺ [0538] Preparação 78: 6-Bromo-5-(4-clorofenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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[0539] Uma mistura de 6-bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 82, 150 mg, 0,331 mmol) e TBAF (343 mg, 1,24 mmol) em THF (3,3 ml) foi aquecida a 70 °C por 18 h. 1M HCI (2 ml) e água (2 ml) foram adicionados e a mistura resfriada foi, então, basificada pela adição de NaHCO₃ saturado. A mistura foi extraída com DCM (3x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados secos (Na₂SO₄) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título, que foi usado sem purificação adicional. LCMS m/z = 324,9 [MH]⁺ [0540] Preparação 79: 5-(4-Clorofenil)-2-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0541] Uma solução de 5-(4-clorofenil)-2-metil-7-{[2(trimetilsilil)etoxi}metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 81, 500 mg, 1,28 mmol) em TFA (3 ml) foi agitada à rt por 30 min. A solução foi diluída com heptane e concentrada in vacuo para remover TFA. O resíduo foi dissolvido em MeCN (12 ml), 35% de NH₄OH aquoso (~6 ml) adicionado para ajustar 0 pH a ~10, a mistura diluída com MeCN adicional e água e 0 sólido resultante filtrado e seco a vácuo, para proporcionar 0 composto de título como um sólido esbranquiçado, que foi usado sem purificação adicional. LCMS m/z = 289,0 [MNa]⁺

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124/339 [0542] Preparação 80: 5-(4-Clorofenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina

[0543]

TFA (73,52 ml, 960,13 mmoles) foi adicionado a uma solução resfriada com gelo agitada de 5-(4-clorofenil)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 83, 18 g, 48,0 mmoles) em DCM (180 ml) e a suspensão resultante agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, diluída com MeOH (80 ml) e tratada com EDA (57,75 ml, 480,06 mmoles) e a solução agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e filtrada, o sólido resultante lavado com água e seco a vácuo para proporcionar o composto de título como um sólido branco (10 g, 85,11%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 6,06 (br s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 11,84 (br s, 1H). LCMS m/z = 245,0 [MH]⁺[0544] Preparação 81: 5-(4-Clorofenil)-2-metil-7-{[2(trimetilsilil)etoxi}metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Cl

N

SEM [0545] 4-Cloro-5-iodo-2-metil-7-{[2 (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 84, 1,1 g, 2,60 mmoles) foi suspenso em NH₄OH (3 ml) e dioxano (1 ml) e a reação aquecida a 130 °C sob irradiação de micro-ondas por 60 min. A mistura resfriada foi concentrada e 0 resíduo suspenso em água e agitado por 1 h. A mistura foi

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125/339 filtrada e seca para render um sólido marrom. Uma mistura desse sólido, (680 mg, 1,68 mmol), ácido 4-clorofenilborônico (312 mg, 1,93 mmol) e Na₂CO₃ (713 mg, 6,73 mmoles) foi suspensa em EtOH (9 ml) e água (1 ml) e desgaseificada por 5 min. Pd(PPh₃)₄ (97,1 mg, 0,084 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 90 °C por 18 h. A reação resfriada foi diluída com água, extraída com EtOAc e a fase orgânica lavada com salmoura e seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com 50 a 100% de EtOAc: heptane para proporcionar o composto de título como um sólido (500 mg, 49,4%). LCMS m/z= 390,1 [MH]⁺ [0546] Preparação 82: 6-Bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0547] À solução agitada de 5-(4-clorofenil)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil} -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 83, 500 mg, 1,334 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado NBS (284,8 mg, 1,6 mmol) e a reação agitada à rt por 5 h. A reação foi diluída com água, extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados lavados com água seguido de salmoura, secos (Na₂SO₄) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (500 mg, 82,62%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,08 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,09 (br s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,18 (s, 1H). LCMS m/z = 454,8 [MH]⁺ [0548] Preparação_______83: 5-(4-Clorofenil)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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Cl

N

N

SEM [0549]

A uma solução agitada de 5-iodo-7-{[2 (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 33, 25 g, 64,05 mmoles) em EtOH:água (620 ml, 9:1) foi adicionado ácido 4clorofenilborônico (14,02 g, 89,68 mmoles) seguido de Na₂CO₃ (27,15 g, 256,21 mmoles) e a mistura desgaseificada com Ar por 15 min. Pd(PPh₃)₄ (4,44 g, 3,84 mmoles) foi adicionado e a reação agitada a 90 °C por 5 h. A mistura resfriada foi filtrada, o filtrado concentrado e o resíduo diluído com água e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na₂SO₄) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:hexano (40:60) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (18 g, 74,94%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,08 (s, 9H), 0,84 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,21 (br s, 2H), 7,46-7,53 (m, 5H), 8,18 (s, 1H). LCMS m/z = 451,0 [MH]⁺ [0550] Preparação 84: 4-Cloro-5-iodo-2-metil-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Çi i

1ST N SEM [0551] A uma mistura de 4-cloro-5-iodo-2-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (1,7 g, 5,79 mmoles) em DMF (25 ml) foi lentamente adicionada 60% de dispersão de NaH (0,290 g, 7,24 mmoles) e a mistura agitada por 15 min sob Ar. SEM-CI (1,28 ml, 7,24 mmoles) foi adicionado em porções ao longo de 5 min e a reação agitada à rt por 18 h. Bicarbonate de sódio aquoso saturado (25 ml) foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc.

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Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um óleo (1,1 g, 44,9%), que foi usado sem purificação adicional. ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄): -0,05 (s, 9H), 0,89 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,78 (s, 1H). LCMS m/z = 423,9 [MH]⁺ [0552] Preparação 85: 5-lodo-7-(prop-2-in-1-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

ΝΠ₂ |

N^VÁ [I J 7 γΝ [0553] Uma mistura de 4-cloro-5-iodo-7-(prop-2-in-1-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 90, 8 g, 0,025 mol) e solução aquosa de NH₄OH (30%, 100 ml) em 1,4-dioxano (45 ml) foi aquecida a 90 °C por 4 h seguida de 16 h adicionais à rt. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EtOAc (15 ml) para proporcionar o composto de título (6,8 g, 90%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,57 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,66 (br s, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). LCMS m/z = 299,0 [MH]⁺ [0554] Preparação 86: 7-(But-3-in-2-il)-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina

NH₂ , n^/v( |[ J 7

V N [0555] A uma solução agitada de 7-(but-3-in-2-il)-4-cloro5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 91, 28 g, 84,45 mmoles) em dioxano (120 ml) foi adicionado NH₄OH (400 ml) e a reação agitada a 120° C em um tubo vedado por 16 h. A mistura resfriada foi filtrada, o sólido lavado com água seguido de 50% de EtOAc-Hexano e seco in vacuo para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (20 g,

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75,87%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,63 (d, 3H), 3,51 (d, 1H), 5,61 (m, 1H), 6,67 (br s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). LCMS m/z = 312,8 [MH]⁺ [0556] Preparação 87: 5-lodo-7-(pent-1-in-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

NH, I

N

II

[0557] Uma mistura de 4-cloro-5-iodo-7-(pent-1-in-3-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 92, 350,0 g, 1,012 mol) em dioxano (1,75 I) foi adicionado NH₃H₂O (5,0 I) e a reação agitada a 80 °C em uma autoclave (10 I) per 10 h. A mistura de reação resfriada foi filtrada e dissolvida em EtOAc (7,0 I). A solução foi lavada com salmoura (2 x 5,0 I), seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo. O sólido bruto foi titulado (éter pet.:EtOAc = 3,0 1:300,0 ml) por 24 h, filtrado e seco para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (200,0 g, 60,61%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 0,97 (t, 3H), 1,962,02 (m, 2H), 2,50 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,76 (br s, 2H), 7,33 (s, 1H), 8,26 (s, 1H).

[0558] Preparação 88: 5-lodo-7-(1 -ciclopropilprop-2-in-1il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0559] O composto de título foi obtido como um sólido amarelo claro (1,8 g, 65%) a partir de 4-cloro-7-(1-ciclopropilprop-2-in-1-il)-5iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 93), seguido do procedimento descrito na Preparação 85. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,38 (m, 1H), 0,48

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129/339 (m, 1H), 0,61-0,66 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 3,53 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). LCMS m/z = 338,8 [MH]⁺ [0560] Preparação 89: 5-lodo-2-metil-7-(prop-2-in-1-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

NH₂ i [0561] A uma solução de 4-cloro-5-iodo-2-metil-7-prop-2inil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 94, 10 g, 30,21 mmoles) em 1,4dioxano (40 ml) foi adicionada solução de hidróxido de amônio (75 ml) em um tubo vedado e a reação agitada a 110 °C por 10 h. O volume de reação fol reduzido à metade de seu volume original e resfriado. Um sólido foi precipitado e coletado por filtração, lavado com Et₂O e seco para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (4,8 g, 50,9%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,39 (s, 3H), 3,38 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 6,57 (br s, 2H), 7,39 (s, 1H). LCMS m/z =312,9 [MH]⁺ [0562] Preparação 90: 4-Cloro-5-iodo-7-(prop-2-in-1-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

9’ i [0563] A uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (155 g, 0,554 mol) em DMF (750 ml) foi adicionada solução de NaOEt (21% em EtOH, 215,7 g, 0,665 mol) à rt, a mistura agitada por 10 min, depois resfriada a 0 °C. Brometo de propargila (80% de solução em tolueno, 123,7 g, 0,831 mol) foi adicionado por gotejamento e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura foi diluída com água gelada (1 I), a suspensão resultante filtrada e lavada com água seguida de hexano (2 x 200 ml) e seca

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130/339 sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo claro (162 g, 92,5%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,49 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). LCMS m/z = 318,0 [MH]⁺ [0564] Preparação 91: 7-(But-3-in-2-il)-4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina

[0565] A uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (80 g, 286,26 mmoles) em DMF (1 I) foi adicionado K₂CO₃ (79,12 g, 572,51 mmoles) seguida de metanossulfonato de but-3-in-2-ila (63,62 g, 429,38 mmoles) e a reação agitada a 80 °C por 16 h. A reação foi resfriada a 0 °C e diluída com água. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter e seco in vacuo para proporcionar 0 composto de título, como um sólido amarelo (49 g, 51,63%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,70 (d, 3H), 2,54 (d, 1H), 5,78 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). LCMS m/z = 331,6 [MH]⁺ [0566] Preparação 92: 4-Cloro-5-iodo-7-(pent-1-in-3-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[0567] K2CO3 (296,72 g, 2146,92 mmoles) e metansulfonato de pent-1 -in-3-ila (Preparação 138, 313,4 g, 1932,22 mmoles) foram adicionados a uma solução de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 71, 300 g, 1073,46 mmoles) em DMF (2.500 ml) resfriada a 5 °C, e a mistura de reação agitada a 80 °C por 5 h. Água (4 I) foi adicionada à mistura resfriada e agitada à rt por 2 h. O material de sólido resultante foi

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131/339 filtrado, lavado com água (3 I), 10% de EtOAc:hexano, éter dietílico (500 ml) e seco para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (190 g, 57,2%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 0,97 (t, 3H), 1,96-2,09 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 5,61 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,60 (s, 1H). LCMS m/z = 345,9 [MH]⁺ [0568] Preparação 93: 4-Cloro-7-(1-ciclopropilprop-2-in1 -il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[0569] A uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (9,0 g, 34,61 mmoles) em DMF (75 ml) a 0 a 5 °C foi adicionado Cs₂CO₃ (33,75 g, 103,8 mmol) seguido de (1-cloroprop-2-in-1il)ciclopropano (9,91 g, 86,53 mmoles e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas lavadas com água, secas (Na₂SO₄) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (6,5 g, 38%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,38 (m, 1H), 0,53 (m, 1H), 0,65-0,76 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 5,31 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). LCMS m/z = 357,8 [MH]⁺ [0570] Preparação 94: 4-cloro-5-iodo-2-metil-7-(prop-2in-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[0571] A uma solução de 4-cloro-5-iodo-2-metil-7H pirrolo[2,3-d]pirimidina (10 g, 34,13 mmoles) em DMF (55 ml) foi adicionada

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132/339 solução de etóxido de sódio (19,177 ml, 51,195 mmoles, 2,67 M em etanol) seguida de brometo de propargila (4,56 ml, 51,19 mmoles) a 0 °C e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca (Na₂SO4) e evaporada até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (2% de EtOAc em hexano) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (4 g, 35,34%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 2,73 9s, 3H), 5,00 (s, 2H), 7,50 (s, 1H). LCMS m/z = 332 [MH]⁺ [0572] Preparação 95: 4-cloro-7-((1-(2-fluorofenil)-1 H1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Cl I

N=N f [0573] A uma solução agitada de 4-cloro-5-iodo-7-(prop2-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 90, 48 g, 151,17 mmoles) em tolueno: t-BuOH (1.000 ml, 4:1) foi adicionado Cul (15,83 g, 83,14 mmoles) e DIPEA (263,3 ml, 1511,72 mmoles) e a mistura de reação agitada por 10 min à rt. 1-Azido-2-fluorobenzeno (Preparação 145, 31,09 g, 226,76 mmoles) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante agitada à rt por 48 h. A mistura de reação foi diluída com água e amônia aquosa e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi titulado com 20% de EtOAcHexano para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (38 g, 55,3%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 5,68 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). LCMS m/z = 455 [MH]⁺ [0574] Preparação 96: 2-Amino-4-(4-clorofenil)-1-{2-[1(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propan-2-il}-1 H-pi rrol-3-carbonitrila

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[0575] 1-Azido-2-fluorobenzeno (Preparação 145, 38 mg, 0,26 mmol), Cui (19 mg, 0,10 mmol) e base de Hünig (0,31 ml, 1,8 mmol) foram adicionados a 2-amino-4-(4-clorofenil)-1 -[2-meti lbut-3-i n-2-il]-1 H-pi rrol-3carbonitrila (Preparação 97, 50 mg, 0,18 mmol) em tolueno (2,5 ml) e tBuOH (0,6 ml) sob N₂ e a reação agitada à rt por 4 h. A mistura foi vertida em água, extraída duas vezes com EtOAc, os extratos orgânicos combinados secos (MgSO₄), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:heptano (20:80 para 80:20) para proporcionar o composto de título como um óleo verde escuro (78,4 mg, 71,7%). LCMS m/z = 421,4 [MH]⁺ [0576] Preparação 97: 2-Amino-4-(4-clorofenil)-1-[2metilbut-3-in-2-il]-1 H-pirrol-3-carbonitrila

[0577] Malononitrilo (187 mg, 2,8 mmoles) foi adicionado a 4-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (587 mg, 2,1 mmoles) em MeOH (10 ml) e a solução desgaseificada sob N₂, enquanto resfriada em um banho de

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134/339 gelo/água. KOH (336 mg, 5,93 mmoles) em água (1,5 ml) foi adicionada por gotejamento e a reação depois agitada a 65 °C por 1 h. A mistura resfriada foi vertida em água, extraída com EtOAc (3 x), os extratos orgânicos combinados secos (MgSO₄), filtrados e concentrados in vacuo. O óleo marrom resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:heptano (20:80 para 80:20) para proporcionar o composto de título como um óleo amarelo escuro (288 mg, 48,4%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,85 (s, 6H), 2,68 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,52 (d, 2H). LCMS m/z =284,3 [MH]⁺ [0578] Preparação 98: 4-(clorometil)-1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol

[0579] A uma solução de (1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)metanol (Preparação 99, 20 g, 130,2 mmoles) em DCM (200 ml) foi adicionado SOCI₂ (45,3 ml, 625 mmoles) por gotejamento a 0 °C. Após a adição ser concluída, a reação foi agitada à rt por 4 h. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o produto de título (20 g, 99%) como um óleo marrom escuro que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 4,62 (s, 2H), 7,22-7,36 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,05 (d, 1H).

[0580] Preparação 99: (1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)metanol

F /Y hu < Vn | \=/ \Y^OH [0581] A uma mistura de 1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4carbaldeído (20,0 g, 131,6 mmoles) e MeOH (200 ml) foi adicionado NaBH₄ (12 g, 315,6 mmoles) em várias porções a 0 °C. Após a adição ser concluída, a

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135/339 mistura foi agitada à rt por 2 h. A reação foi cuidadosamente arrefecida com água (100 ml) a 0 °C. A mistura foi extraída com EtOAc (200 ml x 3), seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo para proporcionar o composto de título (20 g, 99%) como um sólido marrom. ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 2,02 (br s, 1H), 4,68 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,00 (d, 1H). LCMS m/z = 193,1 [MH]⁺ [0582] Preparação 100: 4-(1 -cloropropil)-1 -(2-fluorofenil)1H-pirazol [0583] SOCI₂ (2 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de 1-(1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)propan-1-ol (Preparação 101, 0,5 g, 2,42 mmoles) em DCM (20 ml) e agitada à rt por 3 h. A reação foi evaporada até secar in vacuo para proporcionar o composto de título (0,58 g, 100%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,09 (t, 3H), 2,15 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,00 (s, 1H). LCMS m/z = 235,1 [MH]⁺ [0584] Preparação 101: 1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4il]propan-1-ol [0585] A uma solução de 1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4carbaldeído (3 g, 15,8 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado EtMgBr (31,6 ml, 31,6 mmoles) por gotejamento a 0 °C e a reação agitada à rt por 2 h. Água foi adicionada para arrefecer a reação e a mistura extraída com EtOAc. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, seca e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com DCM:MeOH (95:5) para proporcionar o composto de título (3 g, 86%). ¹HRMN

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136/339 (400 MHz, CDCI₃) 1,00 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H),

7,71 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,95 (s, 1H). LCMS m/z = 221,2 [MH]⁺ [0586] Preparação 102: (1-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol4-il)metanol

[0587] A uma solução de 1-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol4-carbaldeido (0,7 g, 3,365 mmoles) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaBH₄(0,32 g, 8,43 mmoles) por gotejamento a 0 °C. O resfriamento foi removido e a mistura de reação agitada por 30 min à rt. A mistura foi arrefecida com água, extraída com EtOAc (150 ml x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2 x 100 ml), secos (Na₂SO4) e evaporados in vacuo para proporcionar 0 composto de título (0,70 g, 99%) como um óleo. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,45 (d, 2H), 5,02 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,04 (s, 1H). LCMS m/z = 211,1 [MH]⁺ [0588] Preparação 103: 1-(1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)propan-1 -ol

[0589] A uma solução de 1-(1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)propan-1-ona (1,5 g, 6,35 mmoles) em MeOH (60 ml) foi adicionado NaBH₄ (360 mg, 9,52 mmoles) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à rt por 2 h. A reação foi arrefecida com 1N HCI (2 ml), 0 solvente evaporado sob pressão reduzida e 0 resíduo dividido entre EtOAc (20 ml) e água (30 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 2) e os extratos combinados secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com MeOH em DCM de 0 a 15% em 20

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137/339 min para proporcionar o composto de título (1,0 g, 66%) como um óleo vermelho. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,88 (t, 3H), 1,67 (q, 2H), 4,50 (q, 1H), 5,04 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,99 (s, 1H). LCMS m/z = 239,2 [MH]⁺ [0590] Preparação 104: 1-(1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)propan-1 -ona

[0591] Etapa 1: Uma mistura desgaseificada de (E)-2(etoximetileno)-3-oxopentanonitrilo (Australian. J. Chem. 44(9) 1263-73; 1991; 6 g, 39,17 mmoles), Et₃N (11,89 g, 117,5 mmoles) e cloridrato de (2,4difluorofenil)hidrazina (10,61 g, 58,75 mmoles) em EtOH (200 ml) foi aquecido em refluxo por 2 h sob uma atmosfera de N₂. A reação foi resfriada à rt e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render um resíduo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com éter pet.:EtOAc (10:1 para 1:1) para proporcionar a 1-(5-amino-1-(2,4difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)propan-1-ona como um óleo amarelo (5 g, 50,8%). LCMS m/z =252,1 [MH]⁺ [0592] Etapa 2: A uma mistura de 1-(5-amino-1-(2,4difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)propan-1-ona (5 g, 19,9 mmoles) em THF (150 ml) foi adicionado por gotejamento nitrite de terc-butila (4,1 g, 39,8 mmoles) à rt e a reação agitada a 65 °C por 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com éter pet.:EtOAc (10:1 para 1:1) para proporcionar o composto de título como um óleo amarelo (2 g, 42,54%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d4) 1,19 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). LCMS m/z = 237,1 [MH]⁺

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138/339 [0593] Preparação 105: 5-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)1 H-imidazol

[0594] (2-(2-Fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)metanol (Preparação 110, 100 mg, 0,52 mmol) foi aquecido com SOCI₂ (0,075 ml, 1,041 mmol) a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi evaporada até secar in vacuo e o resíduo dissolvido em CHCI₃ e evaporado até secar para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (80 mg, 73%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,90 (s, 2H), 7,42-7,57 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,02 (m, 1H). LCMS m/z = 175 [M-CI]⁺ [0595] Preparação 106: 5-(clorometil)-2-fenil-1 H-imidazol

[0596] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (312 mg, 93%), em um modo análogo à Preparação 105 a partir de (2-fenil-1 H-imidazol-5-il)metanol (Preparação 107). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,93 (s, 2H), 7,64-7,66 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,18-8,21 (m,

2H).

[0597] Preparação 107: (2-fenil-1 H-imidazol-5-il)metanol

[0598] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (3,6 g, 43%) em um modo análogo à Preparação 110 a partir de cloridrato de benzamidina. O composto foi usado com purificação na Preparação 106. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,43 (s, 2H), 4,87-5,06 (m, 1H),

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6,91-7,04 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 12,31-12,44 (m, 1H). LCMS m/z = 175,0 [MH]⁺ [0599] Preparação 108: 4-(clorometil)-1-(2-fluorofenil)1 H-imidazol aF

Cl [0600] A uma solução agitada de (1-(2-fluorofenil)-1Himidazol-4-il)metanol (Preparação 109, 80 mg, 0,416 mmol) em DCM (1 ml) fol adicionado SOCI₂ (0,06 ml, 0,833 mmol) a 0 °C. A solução resultante foi aquecida até o refluxo por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título (80 mg, 91,24%) como um sólido esbranquiçado. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,83 (s, 2H), 7,40-7,78 (m, 5H), 7,93 (s, 1H).

[0601] Preparação 109: (1-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-4il)metanol aF ^UN OH [0602] O complexo borano-THF (1M solução) foi adicionado por gotejamento a uma solução agitada de ácido 1 -(2-fluorofenil)1 H-imidazol-4-carboxílico (300 mg, 1,46 mmol) em THF (2 ml) à rt e aquecido até o refluxo por 2 h seguido de agitação à rt por 16 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e MeOH (1,5 ml) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi evaporada até secar. O resíduo foi dissolvido em 1,5 ml de solução 2N HCI e submetido a refluxo por 2 h, resfriado a 0 °C e tratado por gotejamento com 2 ml de solução 2N NaOH. O sólido foi removido por filtração e seco para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (250 mg,

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89%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,21 (d, 2H), 4,99 (t, 1H), 7,32-7,52 (m, 4H), 7,63 (t, 1H), 7,96 (s, 1H). LCMS m/z = 193 [MH]⁺ [0603] Preparação 110: (2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5il)metanol

[0604] Uma suspensão de cloridrato de 2-fluorobenzamidina (3 g, 17,18 mmoles), 1,3-dihidroxi-propan-2-ona (3,17 g, 35,22 mmoles), e NH₄CI (4,2 g) em NH₄CI (30 ml) foi aquecida a 80 °C per 1 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 ml x 3), lavada com salmoura, seca (Na₂SO₄) e evaporada in vacuo para render um sólido que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com 2% de metanol em DCM para proporcionar 0 composto de título como um sólido esbranquiçado (2,2 g, 66,6%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆, 100 °C) 4,50 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,99 (m, 1H). LCMS m/z= 175 [M-CI]⁺ [0605] Preparação 111: 4-(1-cloropropil)-1-(2,4difluorofenil)-5-meti 1-1 H-1,2,3-triazol n=n nr ' ^Cl [0606] A uma solução de 1-(1-(2,4-difluorofenil)-5-metil1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-1-ol (Preparação 112, 2,8 g, 11,1 mmoles) em DCM (80 ml) foi adicionado SOCI₂ (2,64 g, 22,2 mmoles) a 0 °C e a mistura de reação agitada a 40 °C por 5 h. A mistura de reação foi evaporada até secar para proporcionar 0 composto de título como um sólido amarelo (2,4 g, 80%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,11 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 5,07 (t, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,53 (m, 1H). LCMS m/z =272,1 [MH]⁺

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141/339 [0607] Preparação 112: 1-(1 -(2,4-difluorofenil)-5-metil1 H-1,2,3-triazol-4-i I) propan-1 -ol

[0608] A uma solução de 1-(1-(2,4-difluorofenil)-5-metil1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-1-ona (Preparação 113, 1,24 g, 4,94 mmoles) em MeOH (25 ml) foi adicionado NaBH₄ (374 mg, 9,88 mmoles) a 0 °C e a mistura de reação agitada à rt por 3 h. A mistura foi arrefecida com 1N HCI e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml), lavado com salmoura (30 ml), seco (Na₂SO₄) e evaporado até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por combiflash eluindo com EtOAc em éter pet. (10 a 70%) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (1,1 g, 88%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 1,01 (t, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 4,81 (t, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (m, 1H). LCMS m/z = 254,1 [MH]⁺ [0609] Preparação 113: 1-(1-(2,4-difluorofenil)-5-metil1 H-1,2,3-triazol-4-i I) propan-1 -ona

[0610] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4difluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (7 g, 29,3 mmoles) em DCM (150 ml) foi adicionado HATU (22,3 g, 58,6 mmoles) e DIPEA (11,34 g, 87,9 mmoles) simultaneamente a 0 a 5 °C sob N₂ e a solução agitada por 15 min. Ν,Ο-Dimetilhidroxilamina (3,7 g, 38 mmoles) foi adicionada e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (150 ml) e extraída com DCM (150 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na₂SO₄) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com

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EtOAc em éter pet. (20 a 70%) para proporcionar 1 -(2,4-difluorofenil)-N-metoxiN,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (7,6 g) como um sólido claro.

[0611] Etapa 2: A uma solução de 1-(2,4-difluorofenil)-Nmetoxi-N,5-dimetil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Etapa 1, 2 g, 7,09 mmoles) em THF (25 ml) foi adicionado EtMgBr (1,42 ml, 14,2 mmoles, 1M) a 0 °C sob N₂ e agitado à rt por 3 h. A reação foi arrefecida com solução de NH₄CI (20 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. Ο resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc em éter pet. (10 a 70%) para proporcionar 0 composto de título como um sólido branco (1,24 g, 69%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,19 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,16 (q, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,42 (m, 1H). LCMS m/z = 252,2 [MH]⁺ [0612] Preparação 114: 4-(1-cloroetil)-1-(2-fluorofenil)-5metil-1 H-1,2,3-triazol

[0613] A uma solução de 1-(1-(2-fluorofenil)-5-metil-1 H-

1.2.3- triazol-4-il)etanol (Preparação 115, 650 mg, 2,94 mmoles) em DCM (10 ml) foi adicionado SOCI₂ (699 mg, 5,88 mmoles) a 0 °C. Então, a mistura de reação foi agitada à rt por 3 h e evaporada até secar para proporcionar 0 composto de título como um sólido amarelo (600 mg, 85%). LCMS m/z = 240,1 [MH]⁺ [0614] Preparação 115: 1-(1-(2-fluorofenil)-5-metil-1 H-

1.2.3- triazol-4-il)etan-1 -ol

[0615] Etapa 1: A uma solução de 1-(2-fluorofenil)-Nmetoxi-N,5-dimetil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Preparação 116, 900 mg,

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3,4 mmoles) em THF (30 ml) foi adicionado CH₃MgBr (2,3 ml, 6,8 mmoles) a 0 °C e a reação agitada à rt por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio (20 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos (Na₂SO4) e evaporados até secar in vacuo para proporcionar 1-(1-(2-fluorofenil)-5-metil-1H-

1,2,3-triazol-4-il)etan-1-ona (700 mg, 94%) que foi usada na Etapa 2 sem purificação adicional. LCMS m/z= 220,1 [MH]⁺ [0616] Etapa 2: A uma solução de 1-(1-(2-fluorofenil)-5metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etanona (700 mg, 3,2 mmoles) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaBH₄ (182 mg, 4,8 mmoles) a 0 °C e a mistura de reação agitada à rt por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida com 1N HCI e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi extraído com EtOAc (20 ml), lavado com salmoura (10 ml), seco (Na₂SO₄) e evaporado até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por combiflash eluindo com 10 a 50% de EtOAc em éter pet. para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (650 mg, 91%). LCMS m/z = 222,1 [MH]⁺ [0617] Preparação 116: 1-(2-fluorofenil)-N-metoxi-N,5di metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida

MeO-N n=N F \

[0618] A uma solução de ácido 1-(2-fluorofenil)-5-metil1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (Preparação 117, 5 g, 22,6 mmoles) em DCM (80 ml) foi adicionado HATU (12,88 g, 33,9 mmoles) e DIPEA (12 ml, 67,8 mmoles) simultaneamente a 0 a 5 °C sob N₂ e agitado por 20 min. N,Odimetilhidroxilamina (3,3 g, 33,9 mmoles) foi adicionada e a reação agitada à rt por 14 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (100 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados em salmoura (100 ml), secos (Na₂SO₄) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi

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144/339 purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com EtOAc em éter pet. (20 a 60%) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (4,8 g, 80%). LCMS m/z = 265,1 [MH]⁺ [0619] Preparação 117: Ácido 1-(2-fluorofenil)-5-metil1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico

HO

[0620] LIOH (1,68 g, 70,2 mmoles) foi adicionado a uma solução de metil 1-(2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Preparação 118, 5,5 g, 23,4 mmoles) em MeOH/H₂O (30 ml/10 ml) e a reação agitada à rt por 3 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo tratado com 1N HCI. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água (20 ml) e seco para proporcionar o composto de título como um sólido branco (5 g, 96%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,41 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,717,76 (m, 2H), 13,25 (br s, 1H). LCMS m/z = 222,1 [MH]⁺ [0621] Preparação 118: metil 1-(2-fluorofenil)-5-metil-1 H-

1,2,3-triazol-4-carboxilato

[0622] 1-Azido-2-fluorobenzeno (Preparação 145, 7,13 g, 52 mmoles) e metil 3-oxobutanoato (6 g, 52 mmoles) foram adicionados a uma suspensão de K₂CO₃ moído (14,35 g, 104 mmoles) em DMSO (100 ml) e a reação agitada à rt por 14 h. A mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e o sólido coletado, lavado com água (50 ml) e éter dietílico (20 ml) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (5,5 g, 44,7%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,42 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,71 -7,77 (m, 2H). LCMS m/z = 236,1 [MH]⁺

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145/339 [0623] Preparação 119: 4-(1 -cloropropil)-1 -fenil-1 H-1,2,3triazol

Cl

n=n [0624] SOCI₂ (0,23 ml, 3,171 mmoles) foi adicionado à solução de 1-(1-fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-1-ol (Preparação 120, 200 mg, 1,057 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C e a mistura de reação aquecida sob refluxo por 3 h. A mistura de reação foi evaporada até secar para proporcionar 0 composto de título (200 mg, 85,4%) que foi usado sem purificação adicional. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,03 (t, 3H), 2,15-2,30 (m, 2H), 5,31 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,91 (d, 2H).

[0625] Preparação 120: 1-(1-fenil-1 H-1,2,3-triazol-4il)propan-1-ol

[0626] A uma solução agitada de 1-pentin-3-ol (1 g,

11,89 mmoles) em tolueno: t-BuOH (4:1,28 ml) foi adicionad Cul (1,24 g, 6,538 mmoles) e DIPEA (20,7 ml, 118,88 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 10 min à temperatura ambiente seguida de fenilazida (Preparação 143, 2,61 g, 21,40 mmoles) a 0 °C e a mistura de reação resultante agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com NH4OH aq e extraído com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SO4) e evaporados até secar sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para proporcionar 0 composto de título como um sólido esbranquiçado (1,3 g, 53,7%). ¹HRMN (400 MHz, DMSOd₆) 0,91 (t, 3H), 1,73-1,89 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,63 (s, 1H). LCMS m/z = 204,4 [MH]⁺

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146/339 [0627] Preparação 121: 3-(clorometil)-5-(2-fluorofenil)-4((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-4H-1,2,4-triazol

Cl N~N n Λα

SEM Ã J [0628] A uma solução agitada de 3-(clorometil)-5-(2fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol (Preparação 123, 400 mg, 1,896 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado SEM-CI (1,009 ml, 5,687 mmoles) por gotejamento a 0 °C. A reação foi agitada por 10 min e Et₃N (1,056 ml, 7,583 mmoles) adicionado por gotejamento a 0 °C e agitado à rt por 8 h. A reação foi arrefecida com água gelada e basificada com solução aquosa de NaHCO₃. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (40 ml). Os orgânicos combinados foram secos (Na₂SO4) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando 10 a 15% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto de título como um líquido oleoso incolor (180 mg, 27,77%, mistura de dois isômeros). LCMS m/z = 342 [MH]⁺ [0629] Preparação 122: 3-(clorometil)-5-fenil-4-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol

[0630] O composto de título foi preparado em um método análogo à Preparação 121 usando 3-(clorometil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol (300 mg, 1,554 mmol) para proporcionar o composto de título (160 mg, 31,78%, mistura de dois isômeros). LCMS m/z = 324 [MH]⁺ [0631] Preparação 123: Cloridrato de 3-(clorometil)-5-(2fl uorofenil)-4H-1,2,4-triazol

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147/339

[0632] Etapa 1: Uma solução de acetato de etil (Z)-2amino-2-(2-(2-fluorobenzoil)hidrazono) (Preparação 143, 6,2 g, 24,484 mmoles) em n-butanol (50 ml) foi agitada a 180 °C por 24 h. A reação foi evaporada até secar in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (gel de silica, 10 a 20% de EtOAc em Hexano) para proporcionar mistura de etil 5-(2-fluorofenil)4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato e butil 5-(2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3carboxilato como um sólido esbranquiçado (2,5 g, 43%) que foi usado na Etapa 2. LCMS m/z = 236,0, 264,0 [MH]⁺ [0633] Etapa 2: A uma suspensão agitada de LAH (1,297 g, 34,185 mmoles) em THF seco (140 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução do composto da Etapa 1 (6 g, 22,79 mmoles) em THF seco (20 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h e à rt por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e arrefecida por purificação (workup) Fischer (1,3 ml de H₂O + 1,3 ml de 15% de NaOH + 2,6 ml de H₂O), e os sólidos filtrados em um leito de Celite®. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de silica usando 3 a 5% de MeOH em DCM para proporcionar (5-(2-fluorofenil)-4H-

1,2,4-triazol-3-il)metanol como um sólido amarelo (1,07 g, 24%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆, 100 °C) 4,64 (s, 2H), 5,20 (br s, 1H), 7,29 (br s, 2H), 7,45 (br s, 1H), 7,97 (t, 1H), 13,70 (br s, 1H). LCMS m/z = 194 [MH]⁺ [0634] Etapa 3: (5-(2-Fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3il)metanol (Etapa 2, 350 mg, 1,81 mmol) foi dissolvido em SOCI₂ (48 mmoles, 3 ml) e aquecido até ~80 °C por 1,5 h. A mistura de reação resfriada foi evaporada até secar in vacuo e o resíduo azeotropado várias vezes com tolueno para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo claro

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148/339 (450 mg, 100%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,82 (s, 2H), 7,33-7,43 (m, 2H),

7,54 (m, 1H), 7,99 (m, 1H). LCMS m/z = 212,2 [MH]⁺ [0635] Preparação

124:

5-(1 -cloroetil)-3-(2metoxifenil)isoxazol

OMe

Cl [0636] SOCI₂ (0,11 ml, 1,60 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-(3-(2-metoxifenil)isoxazol-5-il)etan-1-ol (Preparação 125, 100 mg, 0,46 mmol) em DCM (3 ml) e aquecida sob refluxo por 4 h. A mistura de reação foi evaporada até secar in vacuo sob N₂ para proporcionar 0 composto de título (107 mg) que foi usado sem purificação adicional. ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 1,87 (d, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,59 (m, 1H), 6,96-7,75 (m, 5H). LCMS m/z = 237,6 [MH]⁺ [0637] Preparação 125: 1-(3-(2-metoxifenil)isoxazol-5il)etan-1-ol

OMe

OH [0638] Etapa 1: NH₂OH.HCI (612 mg, 8,814 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metoxibenzaldeído (1 g, 7,35 mmoles) e KOH (989 mg, 17,63 mmoles) em água (5 ml) e a reação aquecida a 70 °C por 2 h. A mistura de reação foi acidificada a pH 3 com 2N HCI a 0 °C, e extraída com EtOAc (50 ml x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml x 2), salmoura, secos (Na₂SO4) e evaporados até secar in vacuo para proporcionar 2-metoxibenzaldeído oxima como um sólido esbranquiçado (1,1 g) que foi usado na Parte 2 sem purificação adicional. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,50 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).

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149/339 [0639] Etapa 2: A uma solução agitada de 2metoxibenzaldeído oxima (Etapa 1,500 mg, 3,311 mmoles) em DMF (5 ml) foi adicionado NCS (530 mg, 3,974 mmoles) e agitada à rt por 2 h. A reação foi diluída com água e extraída com MTBE (2x). Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SO4) e evaporados até secar in vacuo para proporcionar cloreto de (Z)-N-hidroxi-2-metoxibenzimidoíla (400 mg, 65,08%) como um sólido esbranquiçado que foi usado sem purificação adicional.

[0640] Etapa 3: Et₃N (0.51 ml, 3,696 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de (Z)-N-hidroxi-2metoxibenzimidoíla (300 mg, 21,17 mmoles) em tolueno (7 ml) e álcool metilpropargila (167 mg, 2,39 mmoles) em tolueno (3 ml) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 3 h. A reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por combiflash usando 10 a 20% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto de título como um líquido marrom claro (325 mg, 68,19%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,44 (d, 3H), 3,87 (d, 3H), 4,89 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,67-6,74 (m, 1H), 7,017,25 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H).

[0641] Preparação________126: 5-(1-cloroetil)-3-(3metoxifenil)isoxazol

[0642] O composto de título foi preparado em um modo análogo à Preparação 124, a partir de 1-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-il)etan-1-ol (Preparação 127). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,88 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,57 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H).

[0643] Preparação 127: 1-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5il)etan-1-ol

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MeO

OH [0644] O composto de título foi preparado como um sólido amarelo pálido em 44% de rendimento (210 mg), em um modo análogo à Preparação 124 começando com 3-metoxibenzaldeído. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,45 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,88 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 3H). LCMS m/z = 220,4 [MH]⁺ [0645] Preparação

128:

5-(1 -cloroetil)-3-(2fluorofenil)isoxazol

Cl [0646] SOCI₂ (1,225 ml, 16,891 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 1-(3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-il)etan-1-ol (Preparação 129, 1,0 g, 4,826 mmoles) em DCM a 0 a 5 °C. A reação foi aquecida sob refluxo por 5 h, evaporada até secar in vacuo e 0 resíduo diluído com EtOAc, lavado com água, salmoura, seco (Na₂SO₄) e evaporado até secar in vacuo. Ο resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com 13% de EtOAc/Hexano para proporcionar 0 composto de título como um líquido marrom (600 mg, 55%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,89 (d, 3H), 5,61 (q, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,32-7,46 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,90 (m, 1H). LCMS m/z = 225 [M]⁺ [0647] Preparação 129: 1-(3-(2-fluorofenil)isoxazol-5il)etan-1-ol

OH

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151/339 [0648] Et₃N (38,202 ml, 274,225 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de 2-fluoro-N-hidroxibenzimidoila (Preparação 130, 28 g, 161,3 mmoles) e but-3-in-2-ol (13,53 ml, 177,4 mmoles) em toluene a 0 a 5 °C. A reação foi agitada a 60 °C por 4 h em que foi resfriada e os sólidos removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando 15% de EtOAc/Hexano para proporcionar o composto de título como um líquido marrom (15 g, 45%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,46 (d, 3H), 4,92 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,89 (m, 1H). LCMS m/z = 208,2 [MH]⁺ [0649] Preparação 130: Cloreto de 2-fluoro-Nhidroxibenzimidoíla

Cl [0650] NCS (26,39 g, 197,66 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução agitada de (E)-2-fluorobenzaldeído oxima (Preparação 131, 25,0 g, 179,69 mmoles) em DMF (50 ml) a 10 a 20 °C. A mistura de reação foi agitada à rt por 4 h, diluída com água e extraída com Et₂O. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, depois salmoura, secos (Na₂SÜ4) e evaporados até secar in vacuo para proporcionar o composto de título (28 g, 90%) como um como um líquido branco pegajoso. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 7,32 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 12,61 (s, 1H).

[0651] Preparação 131: (E)-2-fluorobenzaldeído oxima

[0652] A uma suspensão de 2-fluorobenzaldeído (48 g, 386,75 mmoles) e cloridrato de hidroxilamina (29,56 g, 425,42 mmoles) em EtOH foi adicionada água abaixo de 10 °C. Uma solução aquosa de NaOH foi adicionada por gotejamento a 10 °C e a reação agitada à rt por 12 h. A reação

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152/339 foi acidificada a pH 4 com HCI (5N) e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na₂SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica usando 4% de EtOAc/Hexano para proporcionar o composto de título como um sólido branco (32 g, 59,47%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 7,21-7,28 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 8,23 (s, 1H). LCMS m/z = 139 [M]⁺ [0653] Preparação 132: 5-(1-cloroetil)-3-(o-tolil)isoxazol

O-N [0654] A uma solução agitada de 1-[3-(o-tolil)isoxazol-5il]etan-1-ol (Preparação 133, 100 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado SOCI₂ (0,1 ml, 1,476 mmol) e a mistura de reação foi aquecida em refluxo por 6 h. A mistura de reação resfriada foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com DCM para proporcionar o composto de título (104 mg, bruto) como um óleo marrom. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,88 (d, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,59 (q, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,55 (d, 1H). LCMS m/z = 222,0 [MH]⁺ [0655] Preparação 133: 1-[3-(o-tolil)isoxazol-5-il]etan-1-ol

O-N [0656] A uma solução agitada de cloreto de N-hidroxi-2metilbenzenocarboximidoíla (400 mg, 2,358 mmoles) em tolueno (10 ml) foi adicionado but-3-in-2-ol (181 mg, 2,594 mmoles) seguido de Et₃N (0,55 ml, 4,01 mmoles) e a reação agitada a 80 °C por 3 h. A mistura de reação resfriada foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um líquido marrom. Esse foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título (250 mg, 52,16%) como um líquido amarelo claro. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H),

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4,90 (m, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,51 (d, 1H). LCMS m/z = 204,2 [MH]⁺ [0657] Preparação________134: 5-(1-cloroetil)-3-(3fluorofenil)isoxazol

[0658] A uma solução agitada de 1-[3-(3fluorofenil)isoxazol-5-il]etanol (100 mg, 0,483 mmol) em DCM (5 ml) fol adicionado SOCI₂ (0,12 ml, 1,69 mmol) e a reação agitada em refluxo por 5 h. A mistura de reação resfriada foi concentrada sob pressão reduzida; o bruto resultante foi triturado com hexano, filtrado e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título (108 mg, quantitativo) como um sólido amarelo claro. ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,93 (d, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,40-7,57 (m, 3H).

[0659] Preparação 135: 1-(2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol5-il)etan-1-ol

[0660] CH₃MgBr (90.2 ml, 126,32 mmoles, 1,4 M) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol5-carbaldeído (Preparação 136, 8 g, 42,105 mmoles) em THF seco (250 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 30 min a 0 °C seguida de 3 h à rt. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e arrefecida com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SÜ4) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo pálido (6,3 g, 72,6%). LCMS m/z = 207,2 [MH]⁺

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154/339 [0661] Preparação 136: 2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5carbaldeído

[0662] MnO₂ (45,28 g, 520,83 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de (2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)metanol (Preparação 110, 10 g, 52,08 mmoles) em DCM (320 ml) a 0 °C e a mistura de reação agitada à rt por 8 h. A mistura de reação foi filtrada em Celite® e o leito lavado com DCM. O filtrado combinado foi evaporado até secar in vacuo e o resíduo purificado por trituração com hexano para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (7,8 g, 79%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 7,36 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 13,2 (br s, 1H). LCMS m/z = 191 [MH]⁺ [0663] Preparação 137: 1-(2-(2,4-difluorofenil)-1 Himidazol-4-il)propan-1 -ol

OH [0664] Etapa 1: A 0 °C, a uma solução de LIHMDS (360 ml, 359,5 mmoles) em THF (200 ml) foi adicionado por gotejamento, 2,4difluorobenzonitrilo (20 g, 143,8 mmoles) em THF (100 ml). A reação foi aquecida à rt e agitada por 4 h e HCI c. (100 ml) foi adicionado por gotejamento para manter a temperatura abaixo de 30 °C. EtOAc foi adicionado e a camada aquosa foi cletada. O pH foi ajustado a 10 pela adição cuidadosa de 6N NaOH e a camada orgânica coletada, seca e evaporada até secar para render 2,4difluoro benzimidamida (10 g, 44%) que foi usado sem purificação adicional na Etapa 2.

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155/339 [0665] Etapa 2: A uma solução de 2,4difluorobenzimidamida (10 g, 64,0 mmoles) em ΝΗ₃·Η₂Ο (250 ml) foram adicionados 1,3-dihidroxipropan-2-ona (11,5 g, 128,0 mmoles) e NH₄CI (13,7 g). A reação foi agitada a 80 °C por 2 h, resfriada, diluída com água extraída com EtOAc, seca e evaporada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (DCM/MeOH=9/1) para render (2(2,4-difluorofenil)-1 H-imidazol-4-il)metanol (2 g, 15%) que foi usado sem purificação adicional na Etapa 3.

[0666] Etapa 3: A uma solução de (2-(2,4-difluorofenil)1 H-imidazol-4-il)metanol (Etapa 2, 2 g, 8,09 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionado MnO₂ (22,6 g, 66,6 mmoles). A reação foi agitada à rt por 4 h e a mistura filtrada. O filtrado foi coletado e evaporado in vacuo para render 2-(2,4difluorofenil)-1 H-imidazol-4-carbaldeído (1,5 g, 75%) que foi usado sem purificação adicional na Etapa 4.

[0667] Etapa 4: A uma solução de 2-(2,4-difluorofenil)1H-imidazol-4-carbaldeído (Etapa 3, 1,5 g, 7,2 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado EtMgBr (21,6 ml, 21,6 mmol) por gotejamento a 0 °C. Após a adição ser concluída, a reação foi aquecida à rt e agitada por 2 h. A reação foi arrefecida (solução c. de NH₄CI) e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados (salmoura), secos e evaporados para proporcionar 0 composto de título (1 g, 58%). LCMS m/z = 239,2 [MH]⁺ [0668] Preparação 138: Pent-1 -in-3-il metansulfonato

[0669] Et₃N (745,6 ml, 5349,48 mmoles) e DMAP (43,56 g, 356,61 mmoles) foram adicionados a uma solução resfriada com gelo de pent-1-in-3-ol (300 g, 3566,33 mmoles) em DCM (2.400 ml) e a solução agitada por 15 min. Cloreto de metano sulfonila (333,48 ml, 4279,59 mmoles) foi

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156/339 adicionado e a reação agitada à rt por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida com água (1.200 ml) a 0 °C e camada orgânica foi separada, lavada com água (1.200 ml), seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo para proporcionar o composto de título como um líquido marrom (580 gm, quant.). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,98 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 5,21 (m, 1H).

[0670] Preparação 139:

tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina

2-(Difluorometil)-5-(4,4,5,5[0671] Uma mistura de 2-(difluorometil)-5bromopirimidina (500 mg, 2,23 mmoles), bis(pinacolato)diboro (623 mg, 2,5 mmoles) e KOAc (657 mg, 6,7 mmoles) em DMF (11 ml) de DMF foi desgaseificada sob N₂. Pd(dppf)CI₂.DCM (82 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 90 °C por 2,5 h. A reação resfriada foi vertida em água e extraída com EtOAc (2 x), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO₄), filtrados e concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:Heptano (0:100 para 20:80) para proporcionar o composto de título (388,8 mg, 68%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,38 (s, 12H), 6,86-7,13 (dd, 1H), 8,52 (s, 2H). LCMS m/z= 175,0 [M-C₆Hi₀]⁺ [0672] Preparação 140: 5-fluoro-2-metoxi-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

OMe

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157/339 [0673] 3-Bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina (250 mg, 1,21 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de KOAc (238,2 mg, 2,42 mmoles) em dioxane (10 ml) seguido da adição de bispinacolatodiborano (308,1 mg, 1,21 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N₂ por 10 min e PdCI₂(dppf). DCM (99,02 mg, 0,12 mmol) adicionado e desgaseificado por mais 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 45 min e evaporada até secar sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50% de EtOAc em hexano, filtrado em Celite® e evaporado até secar in vacuo para proporcionar o composto de título (250 mg, 81,4%) que foi usado sem purificação adicional. LCMS m/z =254 [MH]⁺ [0674] Preparação______141: 5-bromo-4-metoxi-2(trifluorometil)pirimidina

Br [0675] 5-Bromo-4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (740 mg, 2,83 mmoles) foi dissolvido em MeOH (5,5 ml) e resfriado em um banho de gelo/água. NaOMe (156 mg, 2,83 mmoles) foi dissolvido em 2,5 ml de MeOH e adicionado por gotejamento à solução resfriada. A reação foi deixada aquecer à rt e agitada de um dia para o outro. NaOMe adicional (60 mg) foi adicionado à reação reafriada e agitado por mais uma hora à rt. A reação foi arrefecida com água e extraída com DCM (2x). Os orgânicos combinados foram secos (MgSCq), e evaporados até secar para proporcionar o composto de título como um óleo laranja (638,7 mg, 98%) que foi usado sem purificação adicional. ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 4,08 (s, 3H), 8,62 (s, 1H).

[0676] Preparação 142: Acetato de etil (Z)-2-amino-2-(2(2-fluorobenzoil)hidrazono)

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Ο Ο

[0677] Uma solução de etil 2-etoxi-2-iminoacetato (19 g, 123,26 mmoles) e hidrazida 2-fluorobenzoico (19,68 g, 135,59 mmoles) em DCM (350 ml) foi agitada em refluxo por 12 h. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com DCM (200 ml) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (24,5 g, 80%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,28 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,66 (s, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 10,18 (s, 1H). LCMS m/z =254 [MH]⁺ [0678] Preparação 143: Fenilazida [0679] A uma solução agitada de anilina (2 g, 21,475 mmoles) em água (20 ml) foi adicionado HCI (10 ml) seguido de uma solução de NaNO₂ (1,92 g, 27,918 mmoles) em água (10 ml) por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min e a isso foi adicionada solução de NaN₃ (1,67 g, 25,77 mmoles) em água (10 ml) na mesma temperatura e a mistura de reação resultante agitada a 0 °C por 1 h. A mistura de reação foi extraída com MTBE e os orgânicos combinados lavados com água, NaHCO3, salmoura, secos (Na₂SO₄) e concentrados sob pressão reduzida (mantendo a temperatura do banho a 10 °C) para proporcionar o composto de título como um líquido amarelo (2,61 g). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 7,11 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,42 (t, 2H).

[0680] Preparação 144: 2-Azido-3-fluoropiridina

[0681] A uma solução agitada de 2-bromo-3-fluoropiridina (500 mg, 2,84 mmoles) em EtOH:H₂O (20 ml) foi adicionada

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etilenodiamina (0,056 ml, 0,57 mmol), ácido ascórbico (Na-sal) (112,6 mg, 0,57 mmol), Cui (54,11 mg, 0,3 mmol) e NaN₃ (277,0 mg, 4,3 mmoles) a 0 °C e a reação agitada a 80 °C por 16 h. A mistura resfriada foi concentrada in vacuo, ο resíduo diluído com EtOAc, lavado com água seguido de salmoura e seco (Na₂SO4). A camada orgânica foi, então filtrada e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (300 mg, 75,91%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,47 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 9,44 (d, 1H). LCMS m/z = 138 [ΜH]⁺, 110 [M-N2]⁺ [0682] Preparação 145: 1-azido-2-fluorobenzeno

F n₃ [0683] Uma solução de NaNO₂ (6,52 g, 94,5 mmoles) em H₂O (10 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 2fluorobenzenamina (10 g, 90 mmoles) em TFA (50 ml) e H₂SO4 (20 ml), enquanto mantém a temperatura interna entre 0 a 10 °C. Após a adição ser concluída, a mistura foi mantida a 0 a 10 °C por 1 he uma solução de NaN₃(6,44 g, 99 mmoles) em H₂O (10 ml) adicionada por gotejamento, enquanto mantém a temperatura interna entre 0 a 10 °C e sob agitação por mais uma hora. A mistura de reação was extraída com DCM (50 ml) e os extratos combinados lavados com NaHCO₃ saturado aquoso (20 ml x 2), salmoura (20 ml) e secos (Na₂SC>4). O solvente foi removido in vacuo para proporcionar o composto de título (10 g, 81%) como um óleo amarelo. ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 7,05-7,12 (m, 5H).

[0684] Preparação_______146: 4-(1-cloroetil)-1-(2,4difluorofenil)-1 H-pirazol

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160/339 [0685] A uma solução de 1-(1-(2,4-difluorofenil)-1Hpirazol-4-il)etanol (Preparação 147, 6,0 g, 26,67 mmoles) em DCM (15 ml) foi adicionado SOCI₂ (4,83 ml, 66,67 mmoles) a 0 °C sob N₂ e a reação agitada à rt por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um óleo marrom (6,46 g, 99%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,90 (d, 3H), 5,21 (q, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,93 (s, 1H).

[0686] Preparação 147: 1-(1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)etan-1-ol

OH [0687] A uma solução de 1-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol4-carbaldeído (8 g, 38,462 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado CH₃MgBr (32 ml, 96,154 mmoles) por gotejamento rapidamente a 0 °C. Após a adição, a mistura fopi deixada aquecer à rt e agitada por mais 30 min. A mistura foi arrefecida com solução de NH₄CI, então, diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com salmoura (150 ml χ 2). A solução orgânica foi seca (Na₂SO₄) e concentrada para render 0 produto desejado como um óleo laranja (6 g, 65%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,38 (d, 3H), 4,77 (m, 1H), 5,08 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,98 (d, 1H). LCMS m/z = 225,1 [MH]⁺ [0688] Exemplos 1 e 2: 4-Amino-5-[2-(difluorometil) pi ri midi n-5-i l]-7-{ 1 -[1 - (2-fl uorofen II)-1 H-pi razol-4-i I] etil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômeros 1 e 2

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161/339 [0689] A uma solução de 6-bromo-5-[2(difIuorometi l)pi ri midi n-5-il]-7-{ 1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pi razol-4-il]etiIJ-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 46, 160 mg, 0,30 mmol) em NMP (5 ml) foi adicionado Zn(CN)₂ (106 mg, 0,91 mmol), Pd₂(dba)₃ (27 mg, 0,03 mmol) e dppf (33 mg, 0,06 mmol) e a reação agitada a 155 °C por 3 h sob irradiação de micro-ondas. A reação resfriada foi diluída com água e a mistura extraída com EtOAc (30 ml x 2). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, seca e evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com éter pet.: EtOAc (20:80) para proporcionar 4-ami no-5-[2-(difIuorometiI)pi ri midi n-5-il]-7-{ 1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila (80 mg, 56%). O produto foi adicionalmente purificado por métodod e HPLC prep. E6 para proporcionar o Exemplo 1, enantiômero 1. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,01 (d, 3H), 6,36 (m, 1H), 7,00-7,25 (br s, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,74 (t, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,09 (s, 2H). LCMS m/z = 476.2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC E7] = 9,845 min.

[0690] A eluição adicional forneceu Exemplo 2, enantiômero 2. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,01 (d, 3H), 6,36 (m, 1H), 7,007,25 (br s, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,74 (t, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,09 (s, 2H). LCMS m/z = 476,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC E7] = 10,941 min.

[0691] Exemplos 3 e 4: 4-Amino-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1 H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômeros 1 e 2

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[0692] 4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fIuorofenil)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila foi preparado em 66% de rendimento a partir 6-bromo-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 50), seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1/2. Isso foi adicionalmente purificado por método de HPLC prep. H3 para proporcionar Exemplo 3, enantiômero 1. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,50 (d, 2H), 6,10 (t, 1H), 7,19 (br s, 2H), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,757,80 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,21 (s, 2H). LCMS m/z = 508,2 [MH]⁺; RT [Método HPLC C16] = 4,128 min.

[0693] Eluição adicional forneceu Exemplo 4, enantiômero 2. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,53 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 7,18 (br s, 2H), 7,35-7,46 (m, 3H), 7,74-7,79 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,21 (s, 2H). LCMS m/z = 508,1 [MH]⁺; RT [Método HPLC C16] = 7,540 min.

Exemplos 5 a 19 [0694] Os exemplos seguintes foram obtidos a partir dos compostos racêmicos apropriados utilizando condições HPLC ou SFC quirais apropriadas.

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Ex. n°	Estrutura	Método de Separação Material de Partida	Dados Analíticos
5	CF, n-4 // N NH₂\^^/ 'í IVCN F^_ N T II ^Z \=N enantiômero 1	Método de HPLC C34; 4-Amino-7-(1 -(1-(2fluorofenil)-1 H-pirazol4-il)etil)-5-(2-(trifluoro metil) pirimidin-5-il)7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 31).	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,01 (d, 3H), 6,38 (q, 1H), 7,00-7,25 (br s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), LCMS m/z = 494,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C11] = 4,324 min.
6	CF, νΛ // N NH₂\A pLYCN ^k\|ST N X j ^Z \=N enantiômero 2	Método de HPLC C34; 4-Amino-7-(1 -(1-(2fluoro fenil)-1H-pirazol4-il)etil)-5-(2-(trifluoro metil) pirimidin-5-il)7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 31).	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,01 (d, 3H), 6,38 (q, 1H), 7,00-7,25 (br s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), LCMS m/z = 494,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C11] = 7,111 min.
7	CF, nX // N NH₂ \==^ l X=^{CN F}V-X F ^N L. ΓΎ \=N enantiômero 1	Método de HPLC C25B; 4-Amino-7-{1[1-(2,4-difluoro fenil)1 H-pirazol-4-i l]eti l}-5[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 32)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,00 (d, 3H), 6,37 (q, 1H), 7,00-7,25 (br s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), LCMS m/z = 512,2 [MH] ⁺; RT [Método de HPLC C8] = 2,672 min.

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8	cf₃nA // N NH₂\^ ⁿ/ÃVcn f SYn f V ΥΥ'νΛυ \=N enantiômero 2	Método de HPLC C25B; 4-Amino-7-{1[1 -(2,4-difluoro fenil)1 H-pirazol-4-i l]eti l}-5[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 32)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,00 (d, 3H), 6,37 (q, 1H), 7,00-7,25 (br s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), LCMS m/z = 512,2 [MH] ⁺; RT [Método de HPLC C8] = 3,283 min.
9	CF, / N ΝΗ₂γ^ II I y—CN ^kN^N í J n=n f enantiômero 1	Método de HPLC C23A; 4-amino-7-{1- [1-(2-fluorofenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]etil}-5- [2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 28)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,06 (d, 3H), 6,53 (q, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,557,63 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), LCMS m/z = 495,1 [MHf; RT [Método de HPLC C6] = 2,270 min.
10	CF, / N nh₂ ⁿ/TV^cn ^{N N}v. A / j N=N f enantiômero 2	Método de HPLC C23A; 4-Amino-7-{1[1-(2-fluoro fenil)-1H1,2,3-triazol-4-il]etil}-5[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina6-carbonitrila (Exemplo 28)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,06 (d, 3H), 6,52 (q, 1H), 7,21 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,557,63 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), LCMS m/z = 495,1 [MHf; RT [Método de HPLC C6] = 4,536 min.

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11	CF, _NX / N nh₂ yZ' H J z^-CN <X^F ^{N N}U /s JJ N=N f enantiômero 1	Método de HPLC C21; 4-Amino-7-{1-[1-(2,4difluoro fenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 33)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de): 2,07 (d, 3H), 6,53 (q, 1H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), LCMS m/z = 513,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C5] = 2,393 min
12	CF, n4 // N nh₂ y=z nSA™ í JL / CN ^{N N}\* N Vn f-O enantiômero 1	Método de HPLC C32 4-amino-7-(1 -(1-(2fluorofenil)-5-metil-1 H- 1,2,3-triazol-4-il)etil)-5(2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina6-carbonitrila (Exemplo 34)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,07 (s, 3H), 2,12 (d, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,18 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), LCMS m/z = 509,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C16A] = 5,733 min
13	cf₃nT (/ N NHjy-/ N\y_CN ^{N N}x* N A^Ny-N f-O enantiômero 2	Método de HPLC C32 4-amino-7-(1 -(1-(2fluorofenil)-5-metil-1 H- 1,2,3-triazol-4-il)etil)-5- (2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 34)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de): 2,06 (s, 3H), 2,12 (d, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,19 (br s, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), LCMS m/z = 509,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C16A] = 6,505 min

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14	OMe n\ // N ΝΗ₂\χ TjXn ^N XX) O-N { enantiômero 1	Método de HPLC F7 4- amino-7-{1-[3-(2fluorofenil)-1,2-oxazol- 5- il]etil}-5-(2-metoxi pirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina- 6- carbonitrila (Exemplo 39)	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 2,18 (d, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,58 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), LCMS m/z = 457,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC F4] = 9,189 min
15	OMe // N NH₂\=^ XX^cn ^N XX) O-N ? enantiômero 2	HPLC Method F7 4- amino-7-{1-[3-(2fluorofenil)-1,2-oxazol- 5- il]etil}-5-(2-metoxi pirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina- 6- carbonitrila (Exemplo 39)	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 2,18 (d, 3H), 4,11 (s, 3H), 6,58 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,51 (br s, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), LCMS m/z = 457,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC F4] = 13,190 min
16	CF, / N nh₂nXtX. „_kl II JL / ^CN ^{N N}v * 1 J N=N f enantiômero 1	Método de HPLC H1 4- Amino-7-{1-[1-(2,4- difluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]propil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5- il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-carbonitrila (Exemplo 38)	'HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,04 (t, 3H), 2,60-2,65 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 1H), 5,36 (br s, 2H), 6,40 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), LCMS m/z = 527,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC H2] = 3,613 min.

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17	CF, _NX / N nh₂ H J ACN F ^{N N}k* /s JJ N=N f enantiômero 2	Método de HPLC H1; 4- Amino-7-{1-[1-(2,4difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5- il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-carbonitrila (Exemplo 38)	'HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,04 (t, 3H), 2,60-2,65 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 1H), 5,36 (br s, 2H), 6,40 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), LCMS m/z = 527,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC H2] = 5,132 min
18	CF, N-< / N NH₂\A II 1 / CN ^N ] N=N f enantiômero 1	Método de HPLC C21; 4- amino-7-{1-[1-(2,3difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5- il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 36)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,92 (t, 3H), 2,56-2,62 (m, 2H), 6,29 (t, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), LCMS m/z = 527,0 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C9] = 2,133 min
19	CF, / N NH₂ II 1 / CN ^{N N}x* 11 V/ZnAA N=N f enantiômero 2	Método de HPLC C21; 4- amino-7-{1-[1-(2,3difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5- il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-6carbonitrila (Exemplo 36)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,92 (t, 3H), 2,56-2,62 (m, 2H), 6,30 (t, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), LCMS m/z = 527,0 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C9] = 2,558 min

[0695] Exemplos 20 e 21: 4-Amino-7-{1-[1-(2,4 difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômeros 1 e 2

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[0696] Uma mistura de 6-bromo-7-{1-[1-(2,4difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 51, 150 mg, 0,25 mmol) em NMP (2 ml) foi adicionado Zn(CN)₂ (59 mg, 0,5 mmol), dppf (14 mg, 0,025 mmol) e Pd₂(dba)₃ (23 mg, 0,025 mmol) sob N₂ e a reação aquecida sob irradiação de micro-ondas por 1,5 h a 155 °C. A mistura resfriada foi diluída com água (25 ml) e a mistura extraída com DCM (15 ml x 4). A camada orgânica combinada foi seca (Na₂SO₄), filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. eluindo com MeCN em água (0,1% de TFA) a partir de 55% a 65% para render 4-amino-7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila (90 mg, 68%) como um sólido amarelo. Esse sólido foi adicionalmente purificado por Método de HPLC E8 quiral, para proporcionar o Exemplo 20, enantiômero 1. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,53 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 7,17 (br s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,21 (s, 2H). LCMS m/z = 526,2 [MH]⁺; RT [HPLC método C17] =3,301 min.

[0697] Eluição adicional forneceu Exemplo 21, enantiômero 2. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,53 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 7,17 (br s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,21 (s, 2H). LCMS m/z = 526,2 [MH]⁺; RT [HPLC método C17] =7,568 min,

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169/339 [0698] Exemplo 22 e 23: 4-Amino-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pi ri midi n-5-il]-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômeros 1 e 2

CF [0699] A uma solução de 6-bromo-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 52, 3,3 g, 6,238 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado Zn(CN)₂ (1,04 g, 8,82 mmoles), dppf (0,65 g, 1,176 mmol) e Pd₂(dba)₃ (0,57 g, 0,624 mmol) e a reação agitada em um reator de microondas a 140 °C por 2 h sob N₂. A mistura resfriada foi concentrada e diluída com EtOAc (150 ml). A solução orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para render 4-amino-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2(trifluorometil)pi ri midi n-5-il]-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi na-6-carbonitrila (1,7 g,

56%) como um sólido branco. O composto was further purified by chiral Método de HPLC C20B para proporcionar, Exemplo 23, enantiômero 1. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-de): 0,92 (t, 3H), 2,57-2,62 (m, 2H), 6,30 (t, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,22 (s, 2H). LCMS m/z = 509,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C5] = 2,143 min.

[0700] Eluição adicional forneceu Exemplo 23, enantiômero 2. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,92 (t, 3H), 2,57-2,62 (m, 2H), 6,30 (t, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,22 (s, 2H). LCMS m/z = 509,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C5] = 2,585 min.

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170/339 [0701] Exemplo 24: 4-Amino-5-[6-(difluorometoxi)piridin3-il]-7-{ 1 -[1 -(2-fIuorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-iI]propil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi na6-carbonitrila, enantiômero único

[0702] Cianeto de cobre (32 mg, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-5-[6-(difluorometoxi)piridin-3-il]-7-{1-[1(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina, enantiômero único (Exemplo 55, 66 mg, 0,12 mmol) em DMF (1 ml), a reação desgaseificada com N₂ e aquecida a 165 °C por 1 h sob irradiação de microondas. A reação resfriada foi diluída com DCM (30 ml), 30% de NH₄OH adicionada e a mistura agitada vigorosamente por 45 min. As fases foram separadas, a aquosa extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados lavados com 30% de NH4OH (30 ml), depois, secos (MgSO₄), filtrados e concentrados in vacuo. O óleo laranja foi suspenso em DCM/heptano e evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja. Isso foi purificado por HPLC para render 0 composto de título (27 mg, 44%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,92 (t, 3H), 2,56-2,62 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). LCMS m/z = 506,3 [MH]⁺ [0703] Exemplo 25: 4-Amino-5-(4-clorofenil)-7-{[1(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila

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[0704] A uma solução de 6-bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[1(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 43, 0,15 g, 0,34 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado Zn(CN)₂ (40 mg, 0,50 mmol), Pd₂(dba)₃ (31 mg, 0,034 mmol) e dppf (38 mg, 0,068 mmol) e a reação agitada a 140 °C por 3 h. A mistura resfriada foi diluída com água, então, extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, seca e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto de título (25,6 mg, 19%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,35 (d, 6H), 4,46 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LCMS m/z =392,2 [MH]⁺ [0705] Exemplo 26: 4-Amino-5-(4-clorofenil)-7-{[1-(2 fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila

[0706] Uma mistura de 6-bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 56, 20 mg, 0,04 mmol), Zn(CN)₂ (4,71 mg, 0,04 mmol), Pd₂(dba)₃(1,84 mg, 0,002 mmol) e TFP (1,40 mg, 0,006 mmol) em DMF (0,4 ml) em um frasco de micro-ondas foi purgada sob Ar. A reação foi, então, aquecida a 90

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172/339 °C por 18 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura resfriada foi filtrada em Celite® e o filtrado purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (0:100 para 5:95) para proporcionar o composto de título (4,6 mg, 26%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 5,10 (s, 2H), 5,45 (br s, 2H), 7,28-7,58 (m, 7H), 7,92 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). LCMS m/z = 445,1 [MH]⁺ [0707] Exemplo 27: 4-Amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1Hpirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila

[0708] Uma mistura de 6-bromo-7-{[1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4amina (Exemplo 40, 1,5 g, 2,81 mmoles), Zn(CN)₂ (660 mg, 5,63 mmoles), Pd₂(dba)₃ (258 mg, 0,281 mmol), dppf (306 mg, 0,563 mmol) e DMF (15 ml) foi agitada a 140 °C por 1 h sob N₂ mediante irradiação de micro-ondas. A mistura resfriada foi concentrada sob pressão reduzida para render um resíduo que foi purificado por coluna em gel de silica (eluindo com DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar o composto de título (500 mg, rendimento: 37,1%) como um sólido marrom. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 5,54 (s, 2H), 7,18 (br s, 2H), 7,32-7,47 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,21 (s, 2H). LCMS m/z =480,0 [MH]⁺ [0709] O material sólido foi adicionalmente purificado por coluna em gel de silica (eluindo com 50 a 100% de gradiente EtOAc/CH₂CI₂) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro que foi

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173/339 permeável em etanol. A pasta aquosa foi refrigerada por 1 hora e coletada por filtração a vácuo, lavando com etanol refrigerado mínimo. O composto de título foi obtido como um sólido cristalino (415 mg, 30,8%) após secagem sob alto vácuo de um dia para o outro. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 5,55 (s, 2H), 7,19 (br s, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,41 -7,50 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,22 (s, 2H). LCMS m/z = 480,0 [MH]⁺ [0710] Exemplo 28: 4-Amino-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin6-carbonitrila

[0711] A uma solução de 6-bromo-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 44, 0,2 g, 0,36 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado Zn(CN)₂ (64 mg, 0,55 mmol), Pd₂(dba)₃ (33 mg, 0,036 mmol) e dppf (40 mg, 0,072 mmol) sob N₂ e a reação agitada a 140 °C por 1,5 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura resfriada foi dividida entre água e EtOAc, as camadas separadas e a fase orgânica lavada com salmoura, seca e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto de título (110 mg, 61,8%). LCMS m/z = 495,1 [MH]⁺

Exemplos 29 a 36

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174/339 [0712] Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 28, a partir do material de partida bromo apropriado.

Ex. n°	Estrutura	Material de Partida	Dados Analíticos
29^a	CF, νΛ // N NH₂\^ Ϊ JL / ^CN ^\^F jL	6-Bromo-7-{[1-(2,4- difluorofenil)-1Hpirazol-4-il]metil}-5-[2(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Exemplo 41)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 5,53 (s, 2H), 7,00-7,30 (m, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,70-7,85 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,21 (s, 2H). LCMS m/z = 498,2 [MH]⁺
30^a	y An nh₂\^ \|l J YCN n^n r i V/'N'V Μ Γ	6-Bromo-5-[2-(difluoro metil)pirimidin-5-il]-7{[1-(2-fluoro fenil)-1Hpirazol-4-il]metil}-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin4-amina (Exemplo 42)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 5,52 (s, 2H), 6,94-7,50 (m, 6H), 7,747,78 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,11 (s, 2H). LCMS m/z = 462,2 [MH]⁺
31	cf₃ _N-< // N NH₂ ^===/ f JACN ^<n<^n T J ⁷ \=N	6-Bromo-7-{1-[1-(2- fluorofenil)-1 H-pirazol- 4- il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5- il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 47)	LCMS m/z = 512,2 [MH]⁺

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32	cf, νΛ // N NH₂y i Y^CN 'Vx F n γ Jy \=N	6-Bromo-7-{1-(1-(2,4- difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 48)	LCMS m/z = 512,0 [MH]⁺
33	CF, / N nh₂ yA H J YCN F N^N f γ AYnY N=N f	6-Bromo-7-{1-[1-(2,4- difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 45)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 2,06 (d, 3H), 6,53 (q, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,21 (s, 2H). LCMS m/z = 513,1 [MH]⁺
34	CF, n-4 // N nh₂ yA n^Y\ ... í JL / CN λΟ ⁷ o	6-Bromo-7-{1-[1-(2- fluorofenil)-5-metil-1 H- 1,2,3-triazol-4-il]etil}-5[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin4-amina (Exemplo 49)	LCMS m/z = 509,1 [MH⁺]

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35				6-Bromo-7-{1-[1-(2-	'HRMN (400 MHz,
			cf₃	fluorofenil)-1 H-1,2,3-	MeOD-d₄): 0,93 (t, 3H),
			/ N	triazol-4-il]propil}-5-[2-	2,60 (m, 2H), 6,31 (m,
		nh₂		(trifluorometil)pirimidin-	1H), 7,30-7,65 (m, 5H),
	N			5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]	7,80 (m, 1H), 8,42 (s, 1H),
	\|l		>-CN N z. 1J	pirimidin-4-amina	8,80 (s, 1H), 9,24 (s, 2H).
		N	(Exemplo 52)	LCMS m/z = 509,1 [MH]⁺
			N=N f
36^a			cf₃	6-Bromo-7-{1-[1-(2,3- difluorofenil)-1 H-1,2,3-	LCMS m/z = 527,0 [MH]⁺
			! κι	triazol-4-il]propil}-5-[2-
		nh₂	/ n	(trifluorometil)pirimidin-
	Kl			5-il]-7H-pirrolo[2,3-
	N \|l		7—CN	d]pirimidin-4-amina
			~N	(Exemplo 54)
			ⁿ'N I
			F

^a NMP foi usado como o solovente de reação, em vez de

DMF.

[0713] Exemplo 37: 4-Amino-7-{[1-(2-difluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3

d]pirimidin-6-carbonitrila

[0714] Etapa 1: A uma solução de N'-(7-((1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,Ndimetilformimidamida (Preparação 60, 500 mg,1,02 mmol) em dioxano (10 ml)

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177/339 foi adicionada H₂O (2 ml), ácido 2-(trifluorometil) pirimidin-5-ilborônico (391 mg, 2,04 mmoles), PdCI₂(dppf) (75 mg, 0,102 mmol) e K₂CO₃ (282 mg, 2,04 mmoles) e a reação agitada a 100 °C por 5 h sob N₂. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 ml), a solução lavada com salmoura (2x150 ml), seca (Na₂SC>4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (1:20) para proporcionar N'-(7-((1-(2-fluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida como um sólido amarelo (300 mg, 57%). LCMS m/z = 511,2 [MH]⁺ [0715] Etapa 2: A uma solução de N'-(7-((1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Etapa 1, 300 mg, 0,588 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NH₃.H₂O (5 ml) e a reação agitada a 70 °C por 18 h em um tubo vedado. A mistura resfriada foi concentrada para render um sólido marrom (240 mg, 90%).

[0716] Etapa 3: A uma solução resfriada com gelo do sólido da Etapa 2, em DMF (4 ml) foi adicionado NBS (103 mg, 0,578 mmol) em porções ao longo de 1 min e a mistura, então, deixada aquecer à rt e agitada por 18 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (1:20) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (140 mg, 50%). LCMS m/z = 511,2 [MH]⁺ [0717] Etapa 4: A uma solução do composto da Etapa 3, (140 mg, 0,262 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado CuCN (71 mg, 0,787 mmol) em um frasco de micro-ondas. A solução foi desgaseificada com N₂ por 2 min, então, a reação aquecida a 160 °C por 2 h sob irradiação de microondas. A reação resfriada foi filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto de título como um sólido branco (9,4 mg, 7%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-Ó4): 5,83 (s, 2H), 7,33

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7,49 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,19 (s, 2H). LCMS m/z = 481,1 [MH]⁺ [0718] Exemplo 38: 4-Amino-7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carbonitrila

[0719] Uma solução de 6-bromo-7-{1-[1-(2,4difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidi n-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 53, 170 mg, 0,29 mmol), Zn(CN)₂ (137 mg, 1,17 mmol), Pd₂(dba)₃ (40 mg, 0,044 mmol) e dppf (48 mg, 0,087 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada a 145 °C por 2 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura resfriada foi evaporada sob pressão reduzida para render um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (0:100 para 10:90) para proporcionar o composto desejado como um sólido marrom (80 mg, 52,44%). LCMS m/z= 527,0 [MH]⁺ [0720] Exemplo 39: 4-Amino-7-{(1-[3-(2-fluorofenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila

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179/339 [0721] Etapa 1: A uma solução de 4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 71, 1,2 g, 4,285 mmoles) em DMF (8 ml) foi adicionado 18-coroa-6 (1,13 g, 4,285 mmoles), K₂CO₃ (1,18 g, 8,571 mmoles) e 5-(1-cloroetil)-3-(2-fluorofenil)isoxazol (Preparação 128, 1,34 g, 4,714 mmoles). A mistura foi agitada a 60 °C por 2 h, evaporada até secar in vacuo, diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca (Na₂SÜ4) e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de silica de 20 g eluindo com MeOH:DCM (1:30) para render 5-[1-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo [2,3d]pirimidin-7-il]etil)-3-(2-fluorofenil)isoxazol (1.42 g, 71%) como um sólido laranja. LCMS m/z = 468,9 [MH]⁺ [0722] Etapa 2: A uma solução do composto da Etapa 1, (1,42 g, 3,04 mmoles) em dioxano (15 ml) foi adicionado ΝΗ₃·Η₂Ο (5 ml). A mistura foi agitada a 90 °C de um dia para o outro em um tubo vedado e, então, evaporada até secar para render 1-{1-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-3-iodo1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-amina como um sólido branco (1.3 g, 97,0%) que foi usado na Etapa 3. LCMS m/z = 450,0 [MH]⁺ [0723] Etapa 3: A uma solução do composto da Etapa 2, (1,3 g, 2,895 mmoles) em dioxano (16 ml) foi adicionada H₂O (4 ml), ácido 2metoxipirimidin-5-ilborônico (0,54 g, 3,474 mmoles), PdCI₂(pddf)-DCM (0,21 g, 0,289 mmol) e K₂CO₃ (0,8 g, 5,790 mmoles) e a mistura agitada a 90 °C por 3 h sob N₂. A mistura de reação foi filtrada e evaporada até secar in vacuo. Ο resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (1:20) para render 7-{1-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-5-(2metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina como um sólido marrom (0,77 g, rendimento de 61%) que foi usado na Etapa 4. LCMS m/z = 432,1 [MH]⁺ [0724] Etapa 4: A uma solução do composto da Etapa 3, (0,77 g, 1,786 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado NBS (0,35 g, 1,965 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0 °C de um dia para o outro, concentrada e

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180/339 diluída com EtOAc (80 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 70 ml), seca (Na₂SO4) e evaporada até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (1:20) para render 5-(4-amino-6-bromo-7-{1-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-2-ol como um sólido marrom (0,56 g, 62%) que foi usado na Etapa 5. LCMS m/z= 510,0, 512,0 [MH]⁺ [0725] Etapa 5: A uma solução do composto da Etapa 4, (560 mg, 1,1 mmol) em DMF (15 ml) em um frasco de micro-ondas foi adicionado Zn(CN)₂ (193 mg, 1,65 mmol), dppf (123 mg, 0,22 mmol) e Pd₂(dba)₃ (100 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada em um reator de moicroondas a 140 °C por 2 h sob atmosfera de N₂. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca (Na₂SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto de título (92,9 mg, 18%) como um sólido amarelo. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,06 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,98-7,17 (m, 3H), 7,327,45 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,74 (s, 2H). LCMS m/z = 457,2 [MH]⁺ [0726] Exemplo 40: 6-Bromo-7-{[1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina

[0727] A uma mistura de 7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami na (Exemplo 57, 13 g, 28,6 mmoles) e DCM (130 ml) foi adicionado NBS (5,09 g,

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28,6 mmoles) em várias porções a 0 °C e a mistura agitada a 0 °C por 60 min. A reação foi arrefecida (5% de solução de NaHCO₃), extraída com DCM (150 ml x 3), lavada (salmoura, 100 ml χ 1), seca (Na₂SO₄) e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de gel de silica (eluindo com DCM:MeOH = 20:1) para proporcionar o composto de título (13 g, 86%) como um sólido amarelo. ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 5,54 (s, 2H), 5,65 (br s, 2H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,81-7,82 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), LCMS m/z =532,9 [MH]⁺

Exemplos 41 a 55 [0728] Os exemplos a seguir foram preparados seguindo um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 40, a partir do material de partida pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina apropriado.

Ex. n°	Estrutura	Material de Partida	Dados Analíticos
41	cf₃ N-Á // N NHzM-⁷ IL JL / ^Brn^n r y \=N JL	7-{[1-(2,4-Difluoro fenil)-1H-pirazol-4il]metil}-5-(2-(trifluoro metil) pirimidin-5-il)7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 279)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 5,46 (s, 2H), 6,66 (br s, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,707,85 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 550,9 e 552,9 [MH]⁺
42	Y^F Yn NH₂Y==7 IL JL / ^Br \=N /	5-[2-(Difluorometil) pirimidin-5-il]-7-{[1-(2fluorofenil)-1 H-pirazol4-il]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Exemplo 204)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 5,46 (s, 2H), 6,61 (br s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 8,34 (s, 2H), 8,98 (s, 2H). LCMS m/z = 515,1 e 517,1 [MH]⁺

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43	Cl nh₂SA N TA _D IL JL ABr N^N 1 \=n	5-(4-Clorofenil)-7-{[1- (propan-2-il)-1Hpirazol-4-il]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Exemplo 254)	LCMS m/z = 447,1 [MH]⁺
44	CF, _NX / N nh₂ N TA n H JL ABr A ^N ₍ J / N=N f	7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1H-1,2,3-triazol-4- il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 216)	LCMS m/z = 548,1 e 550,0 [MH]⁺
45	LL Ò-“-	7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol- 4- il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5- il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 217)	LCMS m/z = 566,0 e 568,0 [MH]⁺
46	y_F rs. nh₂\A N^yA _DIL A / ^Br κ^Ν Γ j aZnA ^/V=N Γ	5-[2-(Difluorometil) pirimidin-5-il]-7-{1 -[1 (2-fluorofenil)-1Hpirazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Exemplo 205)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,08 (d, 3H), 6,26 (brs, 1H), 6,54 (br s, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,257,50 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 8,20 (m,2H), 8,98 (s, 2H). LCMS m/z = 529,1 e 531,1 [MH]⁺

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47	cf₃νΛ // N NH₂\^ n T 1 ΚΖνΑ/ ' \=N	7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-pirazol-4-i l]eti l}-5[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Exemplo 277)	LCMS m/z = 547,0 e 549,0 [MH]⁺
48	CF, n4 // N NH₂\==/ N _{o c} \|l JL / ^Br F n^'N JY \=N	7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin4-amina (Exemplo 275)	LCMS m/z = 564,9 e 566,9 [MH]⁺
49	CF, nZ // N N γΥ _D í À / ^Br ^N Y<^Nn aO ' θ	7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 5-metil-1H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 273)	LCMS m/z 562,0 [MH⁺]
50	CF, nX // N νη₂\^ _n it X / ^Br N Γ 1 \-N Γ	7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-pirazol-4-il]propil}- 5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Exemplo 271)	LCMS m/z = 561,0 e 563,0 [MH]⁺

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51	LL A	7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin4-amina (Exemplo 274)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,84 (t, 3H), 2,48 (m, 2H), 5,98 (br s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,257,40 (br s, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,11 (s, 2H). LCMS m/z = 579,0 e 581,1 [MH]⁺
52	cf₃nX / N nh₂ yN^A _ a JL / ^BrtN Jf ] N=N F	7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin4-amina (Exemplo 224)	'HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,03 (t, 3H), 2,65 (m, 2H), 5,19 (br s, 2H), 6,27 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,41(m, 1H), 9,11 (s, 2H). LCMS m/z = 562,0 [MH]⁺
53	cf₃ _NX / N nh₂ y^ N^rA _D a JL / ^Br <-^f Jj 1 N=N f	7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]propil}-5-[2(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin4-amina (Exemplo 235)	LCMS m/z = 580,1 [MH]⁺
54	cf₃nX / N nh₂ y^ o a Á >~^Br tN J A N=N f	7-{1-[1-(2,3-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il)propil]-5-(2(trifluoro metil)pirimidin-5-il}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin4-amina (Exemplo 187/188, Etapa 1)	LCMS m/z = 580,0 [MH]⁺

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(+) 5-[6-(Difluoro metoxi)piridin-3-il]-7{1-[1-(2-fluorofenil)-1H1,2,3-triazol-4-il] propil}-7H-pirrolo[2,3d] pirimidin-4-amina, enantiômero 2 (Exemplo 142) ^]HRMN (4ÕÕ MHz, DMSO-de): 0,86 (t, 3H), 2,48-2,55 (m, 2H), 6,14 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,52-7,66 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). LCMS m/z = 561,1 [MH]⁺ [0729] Exemplo 56: 6-Bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0730] Cul (19,6 mg, 0,102 mmol), base de Hünig (0,33 ml, 1,85 mmol) e 2-fluorofenil azida (35,6 mg, 0,259 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 6-bromo-5-(4-clorofenil)-7-(prop-2-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Preparação 76, 67 mg, 0,19 mmol) em t-BuOH (0,5 ml) e toluene (2 ml) e a reação agitada à rt por 18 h. NH₄OH (20 ml) foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na₂SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar 0 composto de título (26 mg, 28%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 5,20 (br s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 5H), 7,94 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,36 (m, 1H). LCMS m/z = 499,9 [MH]⁺ [0731] Exemplo 57: 7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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[0732] Uma mistura de 7-((1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)metil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 55, 17 g, 39,2 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidina (16 g, 58,8 mmoles), Pd(dppf)CI₂ (1,43 g, 1,96 mmol) e K₂CO₃ (13,5 g, 98 mmoles) em DMF (170 ml) e água (17 ml) foi agitada a 85 °C por 6 h sob N₂. A mistura resultante foi filtrada e concentrada para render um sólido preto que foi purificado por coluna de gel de silica eluindo com éter pet.:EtOAc (2:1) para proporcionar o composto de título (13 g, 73%) como um sólido amarelo pálido. ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 5,25 (br s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (d, 1H); 8,48 (s, 1H), 9,03 (s, 2H). LCMS m/z =455,1 [MH]⁺ [0733] Exemplo 58: 5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0734] A uma solução agitada de 7-(but-3-in-2-il)-5-(4clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-4-amina (Preparação 77, 800 mg, 2,70 mmoles) em tolueno (24 ml) e tBuOH (8 ml) foram adicionados Cul (283 mg,

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1,49 mmol), DIPEA (0,29 ml, 1,69 mmol) e a mistura, então, resfriada em gelo. 1-Azido-2-flurobenzeno (676 mg, 4,87 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 16 h à rt. A mistura foi filtrada em Celite®, lavando com EtOAc e o filtrado concentrado in vacuo. O sólido foi diluído com água, extraído com EtOAc, os extratos orgânicos combinados lavados com água, depois salmoura, secos (Na₂SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:Hexano (60:40) para proporcionar o composto de título, como um sólido amarelo pálido (550 mg, 46,9%). ^{1 2}HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,91 (d, 3H), 6,12-6,22 (brs, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,42-7,59 (m, 8H), 7,80 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,66 (s, 1H). LCMS m/z = 434,0 [MH]⁺

Exemplos 59 a 71 [0735] Exemplos 59 a 71 foram preparados por meio de um acoplamento cruzado de ácido boroônico catalisado por paládio de 7-{1-[2(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 57) e 13 diferentes ácidos borônicos ou ésteres usando o nono protocolo de reação em etapas descrito abaixo.

NH₂ !

OR^x _b,OR^x

Sokicã o A nh_{2 w}

Exemplos 59 a 71

Solução B

1. Uma solução de 0,3 M ácido borônico ou monômeros de éster em mistura desgaseificada de Dioxano:EtOH:H₂0 (7:3:2) foi preparada (solução B).

2. Uma solução de 0,2 M de 7-{1-[2-(2-fluorofenil)-1 Himidazol-5-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 57) em mistura desgaseificada de Dioxano:EtOH:H₂0 (7:3:2) foi preparada (solução A).

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3. 10 ml de solução 2M de Na₂CO₃ foram preparados em água destilada desgaseificada (solução C).

4. 500 μΙ de solução A (1,5 eq, 150 nmoles) foram adicionados seguido de 500 μΙ de solução B (1 eq, 100 nmoles) para cada frasco de reação sob condição de purga de argônio.

5. 150 μΙ (3 eq, 300 nmoles) de solução C foram adicionados em cada frasco.

6. Pd(PPh₃)₄ (0,1 eq, 10 nmol, 12 mg) foi dispensado como sólido sob fluxo de argônio.

7. Cada frasco de reação foi agitado a 100 °C por 16 h.

8. Reações foram filtradas e solvente foi evaporado em explorador térmico (1 h, 5 torr, e 45 °C).

9. 1 ml de DMSO foi adicionado aos produtos brutos. 10 μΙ da solução de DMSO foram diluídos em 200 μΙ com DMSO para análise de QC e a quantidade restante foi submetida à HPLC prep. para proporcionar os compostos de título.

Ex. n°	Estrutura	Método de Purificação	Dados Analíticos
59	OMe	Método de HPLC N1	RT [Método de HPLC M1] = 1,43 minuto
	NH₂\A		LCMS m/z = 447,25 [MH]⁺
	H rx

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60	Η NH₂ ^Np Ν yA 'aãjj	Método de HPLC L2	RT [Método de HPLC M1] = 1,29 minuto LCMS m/z = 389,25 [MH]⁺
61	nh₂Va^ ^N I? ¹Ν^ΛΝ . wr ⁷ HhPl. F-O	Método de HPLC P1	RT [Método de HPLC M1] = 1,32 minuto LCMS m/z = 450,27 [MH]⁺
62	_5^N1 N-C J // y nh₂ yx N γΛ H ⁷^-Np^	Método de HPLC P1	RT [Método de HPLC M1] = 1,35 minuto LCMS m/z = 439,29 [MH]⁺
63	NH₂ I Ã a ϊ /Άν Me N ^ZAA IL J 7 AjA ⁿ yy h 1 J	Método de HPLC P1	RT [Método de HPLC M1] = 1,38 minuto LCMS m/z = 482,29 [MH]⁺

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 192/343

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64	CF₃ N-Á // 7 NH₂\A ‘An /An HN-Ç/^F o	Método de HPLC N1	RT [Método de HPLC M1] = 1,44 minuto LCMS m/z = 468,27 [MH]⁺
65	o hnA cA° nh₂ y-’ *ií ⁿAjA) ΗΓ	Método de HPLC N1	RT [Método de HPLC M1] = 1,34 minuto LCMS m/z = 470,3 [MH]⁺
66	hn~n rV nh₂\A ^N Ά. Η ΓΝ AA	Método de HPLC L2	RT [Método de HPLC M1] = 1,34 minutos LCMS m/z = 439,29 [MH]⁺
67	N nA // N NH₂\==^/N ηΑ Ά Η ^Z7 n /	Método de HPLC N1	RT [Método de HPLC M1] = 1,36 minuto LCMS m/z = 444,32 [MH]⁺

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 193/343

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68	CT^F nh₂ yY ^N Ύν h Άγ	Método de HPLC P1	RT [Método de HPLC M1] = 1,49 minuto LCMS m/z = 431,3 [MH]⁺
69	NH₂ TTy ⁿ \|l J > H £ J Αν Νγι /Vn ^f	Método de HPLC L2	RT [Método de HPLC M1] = 1,46 minuto LCMS m/z = 466,27 [MH]⁺
70	νΆ N'N nh₂\Y N ^^-Nlp	Método de HPLC P1	RT [Método de HPLC M1] = 1,46 minuto LCMS m/z = 466,27 [MH]⁺
71	//^Nnh nh₂W N 'Ύλn. jY ΑχΥ	Método de HPLC L2	RT [HPLC M1] = 1,24 minuto LCMS m/z = 389,26 [MH]⁺

Exemplos 72 a 86 [0736] Os Exemplos 72 a 86 foram preparados poer meio de um acoplamento cruzado de ácido borônico catalisado por paládio de 7-{[1 -(2-fIuorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-il] metil}-5-iodo-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi n4-amina (Preparação 41) e 15 diferentes ácidos borônicos ou éteres usando o oitavo protocolo de reação em etapas descrito abaixo.

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 194/343

192/339 w B

R’O OfZ

NH₂

N s Λ

X N n-n

Soíução B

Exemplos 72 a 86

Uma solução de 0,2 M de ácido borônico monômeros de éster em mistura desgaseificada de DMF:H₂O (4:1) foi preparada (solução A).

2. Uma solução de 0,2 M de 7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 41) em mistura desgaseificada de DMF:H₂O (4:1) foi preparada (solução B).

3. 500 μΙ de solução A (1 eq, 100 pmoles) foram adicionados seguidos de 500 μΙ de solução B (1 eq, 100 pmoles) em cada frasco de reação sob condição de purga de argônio.

4. 98 mg (3 eq, 300 pmoles) de Cs₂CO₃ anidro foram adicionados em cada frasco.

5. PdCI₂ (dppf) DCM (0,17 eq, 17 Dmol, ~15 mg) foi dispensado sob fluxo de argônio.

6. Cada frasco de reação foi agitado a 100 °C por 16 h.

7. Reações foram filtradas e solvente foi evaporado em explorador térmico (1 h, 5t torr, 45 °C).

8. 1 ml de DMSO foi adicionado aos produtos brutos. 10 μΙ da solução de DMSO foram diluídos em 200 μΙ com DMSO para análise QC e a quantidade restante foi purificada por HPLC prep. para proporcionar os compostos de título.

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 195/343

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Ex. n°	Estrutura	Método de Purificação	Dados Analíticos
72	MeO NHayV an ^11 N=N	Método de HPLC N2	RT [Método de HPLC M1] = 1,48 min LCMS m/z = 441,3 [MH]⁺
73	/=N nh₂\===^/ ^<n>n T 1 N=N	Método de HPLC N2	RT [Método de HPLC M1] = 1,45 min LCMS m/z = 440,32 [MH]⁺
74	°Ί Γτ nh₂\==^/ ΐζ> ^F N^N r II N=N	Método de HPLC N2	RT [Método de HPLC M1] = 1,46 min LCMS m/z = 428,27 [MH]⁺
75	/=2 / \ ^M ú Ο	Método de HPLC N2	RT [Método de HPLC M1] = 1,52 min LCMS m/z = 448,27 [MH]⁺
76	Kl ^Me //^N'^N Cr NH₂ N^N T 1 N=N	Método de HPLC N2	RT [Método de HPLC M1] = 1,41 min LCMS m/z = 440,32 [MH]⁺

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 196/343

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77	/=z O	Método de HPLC P1	RT [Método de HPLC M1] = 1,53 min LCMS m/z = 442,27 [MH]⁺
78	nh₂ yy lí N Tj ΥΛνΑ/ N=N	Método de HPLC P1	RT [Método de HPLC M1] = 1,44 minuto LCMS m/z = 440,28 [MH]⁺
79	N r? ΝΗ,νΚ I J OMe o6 ^fv-> N^N T ) N=N	Método de HPLC P1	RT [Método de HPLC M1] = 1,45 min LCMS m/z = 441,3 [MH]⁺
80	náJ // t nh₂ yz u? Vs N=N	Método de HPLC N1	RT [Método de HPLC M1] = 1,39 min LCMS m/z = 426,28 [MH]⁺
81	(T NH₂yz ^N ΤΛ F \|l J 7 VX n^n r) N=N	Método de HPLC N1	RT [Método de HPLC M1] = 1,44 min LCMS m/z = 425,3 [MH]⁺

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 197/343

195/339

82	Cl rA NH₂\==< Ϊ í OMe 1 í N=N	Método de HPLC N1	RT [Método de HPLC M1] = 1,51 min LCMS m/z = 450,23 [MH]⁺
83	F p-S nh₂ yA ν^λν _Λ Γ I YnY N=N	Método de HPLC N2	RT [Método de HPLC M1] = 1,75 min LCMS m/z = 452,27 [MH]⁺
84	N YyOMe nh₂ yZ t Z> ³ ΥνΆ/ N=N	Método de HPLC N2	RT [Método de HPLC M1] = 1,48 min LCMS m/z = 441,25 [MH]⁺
85	OMe NH₂tz> ^F nY T ) YnY n=n	Método de HPLC N1	RT [Método de HPLC M1] = 1,46 min LCMS m/z = 416,28 [MH]⁺
86	/=Z / \ ^Mí2 , ^Vz γ ^11	Método de HPLC N2	RT [Método de HPLC M1] = 1,44 min LCMS m/z = 440,28 [MH]⁺

Exemplos 87 a 100

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 198/343

196/339 [0737] Os compostos a seguir de estrutura genérica:

foram preparados de acordo com o procedimento a seguir.

1. Solução de 0,2 M de ácido borônico apropriado em uma mistura desgaseificada mistura de DMF:H₂O (4:1) foi preparada (solução A).

2. Solução de 0,2 de 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 42) em mistura desgaseificada de DMF:H₂O (4:1) foi preparada (solução B).

3. 500 μΙ de solução A (1 eq, 100 pmoles) seguido de 500 μΙ de solução B (1 eq, 100 pmoles) foram adicionados em cada frasco de reação sob Ar.

5. PdCI₂ (dppf)-DCM (0,17 eq, 17 pmoles, ~15 mg) foi dispensado sob Ar.

6. Cada frasco de reação foi agitado a 100 °C por 16 h.

7. As reações foram filtradas e o solvente evaporado in vacuo.

8. DMSO (1 ml) foi adicionado aos produtos brutos e as soluções purificadas por HPLC preparativa para proporcionar os compostos desejados.

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 199/343

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Número do Exemplo	Estrutura do Grupo W	Método Purificação	de	Dados Analíticos
87	OMe ^^OMe	Método de L1	HPLC	LCMS m/z = 460,22 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,47 min
88	SMe Φ	Método de K1	HPLC	LCMS m/z = 446.31 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,56 min
89	F a	Método de K1	HPLC	LCMS m/z = 466.27 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,55 min
90	SMe	Método de L1	HPLC	LCMS m/z = 464,18 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,57 min
91	><^S \	Método de L1	HPLC	LCMS m/z = 448,18 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,51 min
92	\	Método de L1	HPLC	LCMS m/z = 454,23 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,47 min
93	MeO^^^^	Método de L1	HPLC	LCMS m/z = 484,26 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,61 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 200/343

198/339

94		Método de HPLC J1	LCMS m/z = 400.29 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,49 min
95	\	Método de HPLC L1	LCMS m/z = 454,36 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,46 min
96		Método de HPLC K1	LCMS m/z = 442,24 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,48 min
97		Método de HPLC K1	LCMS m/z = 468,18 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,61 min
98		Método de HPLC K1	LCMS m/z = 452,15 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,61 min
99	Cl	Método de HPLC J1	LCMS m/z = 452,24 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,62 min
100		Método de HPLC J1	LCMS m/z = 451,3 [MH]⁺; RT [Método de HPLC M1] = 1,51 min

^a Boronato éter usado em vez de ácido borônico. A ligação com a seta indica o ponto de fixação do Group W.

Exemplos 101 a 107 [0738] Os exemplos a seguir foram preparados por meio de um acoplamento cruzado de ácido borônico catalisado por paládio de 7-{1 [3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami na (Preparação 59) e 7 diferentes ácidos borônicos ou boronato ésteres usando o protocolo de reação descrito abaixo.

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 201/343

199/339

F,

Me'

Soíiíção B

OR^X

W'· OR^X

Solução A kJ

Exemptos 101 a 107

1. Uma solução de 0,2 M de ácido borônico ou monômeros de éster em mistura desgaseificada de DMF:H₂O (4:1) foi preparada (solução A).

2. Uma solução de 0,2 M de 7-{1-[3-(2-fluorofenil)isoxazol

5-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 59) em mistura desgaseificada de DMF:H₂O (4:1) foi preparada (solução B).

5. PdCI₂ (dppf)-DCM (0,17 eq, 17 pmoles, ~15 mg) foi dispensado sob fluxo de argônio.

6. Cada frasco de reação foi agitado a 100 °C por 16 h.

7. Reações foram filtradas e o solvente foi evaporado em exmplorador térmico (1 h, 5t torr, 45 °C).

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 202/343

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Ex. n°	Estrutura	Método de Purificação	Dados Analíticos
101	NH₂ O-N F	Método de HPLC L2	RT [Método de HPLC M1] = 1,52 min LCMS m/z = 469,22 [MH]⁺
102	O^ N^Ó'⁰ N^N ON ±	Método de HPLC K1	RT [Método de HPLC M1] = 1,58 min LCMS m/z = 458,2 [MH]⁺
103	H ín NH/yv O-N F	HPLC Method L2	RT [Método de HPLC M1] = 1,49 min LCMS m/z = 440,28 [MH]⁺
104	f=\ / \ N3 Aa A	Método de HPLC K1	RT [Método de HPLC M1] = 1,65 min LCMS m/z = 442,18 [MH]⁺

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 203/343

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105	^XN- nh₂W ^N IA ON ±	Método de HPLC K1	RT [Método de HPLC M1] = 1,6 min LCMS m/z = 443,2 [MH]⁺
106	O NH₂ Çs ^N IA O-N F	Método de HPLC K1	RT [Método de HPLC M1] = 1,49 min LCMS m/z = 457,12 [MH]⁺
107	ys nh₂ y-^ ^N O-N F	Método de HPLC L2	RT [Método de HPLC M1] = 1,68 min LCMS m/z = 484,13 [MH]⁺

Exemplos 108 a 182 [0739] Os exemplos a seguir foram obtidos a partir do composto racêmico apropriado usando as condições quirais de HPLC ou SFC descritas.

Ex. n°

Estrutura

Método de Separação Material de Partida

Dados Analíticos

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 204/343

202/339

108	nh₂ Y nYa N=N f Enantiômero 1	Método de SFC A7; 5-Ciclopropil-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 238)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,52-0,58 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 2H), 1,82 (d, 3H), 2,04 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,58 (br s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). LCMS m/z = 364,4 [MH]⁺; RT [Método de SFC A8] = 4,338 min
109	nh₂ ^N 'τΓ'Ν jZ N=N f Enantiômero 2	Método de SFC A7; 5-Ciclopropil-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 238)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,52-0,58 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 2H), 1,82 (d, 3H), 2,04 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,58 (br s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). LCMS m/z = 364,4 [MH]⁺; RT [Método de SFC A8] = 4,645 min
110	nh₂ \Z ^N T) A N=N f Enantiômero 2	Método de SFC A9; 5-Ciclobutil-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 247)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,91-1,95 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 8H), 2,33-2,42 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,26 (s, 1H). LCMS m/z = 378,2 [MH]⁺; RT [Método de SFC A8] = 5,199 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 205/343

203/339

111	Cl nh₂V ⁿ aA > n jTY N=N f Enantiômero 1	Método de SFC A1; 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1(2-fluorofenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 58)	'HRMN (400 MHz, CDCI₃) 2,12 (d, 3H), 5,48 (br s, 2H), 6,48 (m, 1H), 7,35-7,60 (m, 8H), 7,98 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS m/z = 434,1 [MH]⁺; [a]_DMeOH = -51,12°; RT [Método de SFC A2] = 6,350 min
112	Cl NH₂yA ^N ΎΛ jTY N=N f Enantiômero 2	Método de SFC A1; 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1(2-fluorofenil)-1H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 58)	'HRMN (400 MHz, CDCI₃) 2,12 (d, 3H), 5,49 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 7,32-7,60 (m, 8H), 7,98 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,38 (m, 1H). LCMS m/z = 434,1 [MH]⁺; [a]_D MeOH = +48,3°; RT [Método de SFC A2] = 6,884 min
113	N nh₂ YA 1 J OMe Ά. . A N=N f Enantiômero 1	Método de SFC B1; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il] etil}-5-(2-metoxi piridin- 3-il)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina (Exemplo 215)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,90 (d, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (br s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,65 (s, 1H). LCMS m/z = 431,2 [MH]⁺; [a]_DMeOH = -27,9°; RT [Método de SFC B2] = 5,598 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 206/343

204/339

114	N nh₂VA Ϊ J OMe /A N=N f Enantiômero 2	Método de SFC B1; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] etil}-5-(2-metoxi piridin3-il)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina (Exemplo 215)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,90 (d, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (br s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,65 (s, 1H). LCMS m/z = 431,2 [MH]⁺; [a]_DMeOH = +32,6°; RT [Método de SFC B2] = 5,775 min
115	CN cV^f nh₂ yv nA-Α ~ jPi N=N f Enantiômero 1	Método de SFC A1; 4-(4-Amino-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il)etil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}-2-fluorobenzonitrilo (Exemplo 239)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,95 (d, 3H), 6,34 (m, 1H), 6,48 (br s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,68 (s, 1H). LCMS m/z = 443,0 [MH]⁺; RT [Método de SFC A2] = 6,451 min
116	CN cV^fnh₂ yv nAA ^n^n * . jf^ N=N f Enantiômero 2	Método de SFC A1; 4-(4-Amino-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il)etil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}-2-fluorobenzonitrilo (Exemplo 239)	^]HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,95 (d, 3H), 6,34 (m, 1H), 6,48 (br s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,68 (s, 1H). LCMS m/z = 443,0 [MH]⁺; RT [Método de SFC A2] = 7,408 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 207/343

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117	(X nh₂ yX δ^Νγ N=N f Enantiômero 1	Método de SFC C1 5-[4-(Ciclopropiloxi) fenil]-7-{1 -[1 -(2-fluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-7H-pirrolo [2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 212)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de): 0,68 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,90 (d, 3H), 3,87 (m, 1H), 6,32 (q, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) LCMS m/z = 456,5 [MH]⁺; [a]_DMeOH = +48,8°; RT [Método de SFC C2] = 6,871 min
118	oX nh₂ yX n ηΧ N=N f Enantiômero 2	Método de SFC C1 5-[4-(Ciclopropiloxi) fenil]-7-{1-[1-(2-fluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-7H-pirrolo [2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 212)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,68 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,90 (d, 3H), 3,87 (m, 1H), 6,32 (q, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) LCMS m/z = 456,5 [MH]⁺; [a]_DMeOH = -42,9°; RT [SFC-método C2] 7,555 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 208/343

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119	(A z'^Nnh₂ ^N /AnA N=N f Enantiômero 1	Método de SFC A3; 5-[4-(Ciclopropiloxi) piridin-3-il]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 213)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,69 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,91 (d, 3H), 4,22 (m, 1H), 6,18 (br s, 2H), 6,32 (q, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,537,61 (m, 2H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,65 (s, 1H). LCMS m/z = 457,1 [MH]⁺; [a]_D MeOH = 48,8°; RT [Método de SFC A5] = 5,808 min
120	(A ^N nh₂ y^ Άν _Λ jY N=N f Enantiômero 2	Método de SFC A3; 5-[4-(Ciclopropiloxi) piridin-3-il]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 213)	^]HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,69 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,91 (d, 3H), 4,22 (m, 1H), 6,18 (br s, 2H), 6,32 (q, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,537,61 (m, 2H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,65 (s, 1H). LCMS m/z = 457,1 [MH]⁺; [a]_D MeOH = +50,1°; RT [Método de SFC A5] = 6,269 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 209/343

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121	Η N-. NH₂ ^Np N ηΑ . Γ) Ν=Ν f Enantiômero 1	Método de HPLC F1; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il] eti l}-5-(1 H-pirazol-3-i I)7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 218)	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 1,96 (d, 3H), 6,30 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). LCMS m/z = 390,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC F3] = 6,657 min
122	Η ISK NH₂y n ηΑ Y ^N. * N=N f Enantiômero 2	Método de HPLC F1; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il] eti 1)-5-(1 H-pirazol-3-i I)7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 218)	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 1,96 (d, 3H), 6,30 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). LCMS m/z = 390,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC F3] = 11,212 min
123	cf₃nX / N nh₂nAÁ [I J / <^F N=N f Enantiômero 1	HPLC método C20B; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]etil)-5-[2-(trifluoro metil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 217)	^]HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,97 (d, 3H), 6,37 (q, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,54-7,70 (m, 3H), 7,87 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,09 (s, 2H). LCMS m/z = 488,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C5] = 2,711 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 210/343

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124	CF, _NX / N nh₂ yX IL J > N * Jf I N=N f Enantiômero 2	HPLC método C20B; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]etil}-5-[2-(trifluoro metil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 217)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,97 (d, 3H), 6,36 (q, 1H), 7,33-7,45 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,08 (s, 2H). LCMS m/z = 488,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C5] = 3,982 min
125	OMe ^N nh₂ yX W. _Λ Xil \ N=N Enantiômero 1	HPLC método B4; 5-(6-metoxipiridin-3-il)-7- [1-(1-fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il)propil]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 220)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2, 35 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 6,06 (t, 1H), 6,18 (br s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,93 (s, 1H). LCMS m/z = 427,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B2] = 4,530 min
126	OMe ( ^N nh₂ y^ n yA ΓΊί \ N=N Enantiômero 2	HPLC método B4; 5-(6-metoxipiridin-3-il)-7- [1-(1-fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il)propil]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 220)	HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,84 (t, 3H), 2, 35 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 6,08 (t, 1H), 6,18 (br s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,93 (s, 1H). LCMS m/z = 427,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B2] = 9,460 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 211/343

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127	₍ ⁿ^n ΝΗ₂ΥΑ 1 J OMe \ N=N Enantiômero 1	Método de SFC C4; 5-(4-Metoxipirimidin-5- il)-7-{1-[1-fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 248)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,38 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,18 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). LCMS m/z = 428,3 [MH]⁺; [a]_DMeOH = -21,8°; RT [Método de SFC C2] = 6,113 min
128	₍ ^N^N nh₂YA I J OMe ^N \ N=N Enantiômero 2	Método de SFC C4; 5-(4-Metoxipirimidin-5il)-7-{1-[1-fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 248)	^]HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,38 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,10 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). LCMS m/z = 428,3 [MH]⁺; [a]_DMeOH = +23,6°; RT [Método de SFC C2] = 6,382 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 212/343

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129	CF, n4 // N NH₂y^ ^N N=N Enantiômero 1	Método de HPLC B4; 7-[1 -(1-fenil-1 H-1,2,3- triazol-4-il)propil]-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 219)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) : 0,87 (t, 3H), 2,34-2,44 (m, 2H), 6,12 (t, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,08 (s, 2H). LCMS m/z = 466,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC E2] = 10,002 min
130	cf₃ // N nh₂ yz n * A N=N Enantiômero 2	Método de HPLC B4; 7-[1 -(1-fenil-1 H-1,2,3- triazol-4-il)propil]-5-[2(trifluorometil)pirimidin- 5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 219)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de): 0,86 (t, 3H), 2,33-2,43 (m, 2H), 6,11 (t, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,88 (m, 3H), 8,29 (m, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z = 466,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC E2] = 12,342 min
131	Cl NH₂ y-« n\á \ N=N f Enantiômero 1	Método de SFC A7; 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1(2-fluorofenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 211)	^]HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,85 (t, 3H), 2,38 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,18 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,48-7,63 (m, 7H), 7,83 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 448,2 [MH]⁺; RT [Método de SFC A8] = 6,274 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 213/343

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132	Cl NH₂y^ ^N Ib N^? \ N=N F Enantiômero 2	Método de SFC A7; 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 211)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,85 (t, 3H), 2,38 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,18 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,48-7,63 (m, 7H), 7,83 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 448,2 [MH]⁺; [a]_D MeOH = +53,2°; RT [Método de SFC A8] = 7,088 min
133	N=\ / ^N nh₂ YA 1 J OMe ^N 1Ά V~n jA N=N f Enantiômero 1	Método de SFC B4; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}-5-[4-metoxi pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 244)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,85 (t, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,12 (t, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,76 (s, 1H). LCMS m/z = 446,2 [MH]⁺; [a]_DMeOH = -18,2°; RT [Método de SFC B2] = 5,194 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 214/343

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134	Yn nh₂ YA Ϊ J OMe ^N ΊΑ N=N f Enantiômero 2	Método de SFC B4; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}-5-[4-metoxi pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 244)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,85 (t, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,12 (t, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,76 (s, 1H). LCMS m/z = 446,2 [MH]⁺; [a]_DMeOH = +20,6 °; RT [Método de SFC B2] = 5,597 min
135	_n^N νη₂ ^ν^Α 1 J OMe N SA. . . jTj NY N=N f Enantiômero 1	Método de SFC D1; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(3-metoxi pirazin-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 251)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,86 (t, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,25 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,228,30 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 8,82 (d, 1H). LCMS m/z = 446,2 [MH]⁺; [a]_DMeOH = -98,9°; RT [Método de SFC D2] = 8,390 minutos

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 215/343

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136	A NH₂ ^NyA Ϊ J OMe ^N N=N f Enantiômero 2	Método de SFC D1; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(3-metoxi pirazin-2-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 251)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,25 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,228,30 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 8,82 (d, 1H). LCMS m/z = 446,2 [MH]⁺; [a]_DMeOH = +87,6°; RT [Método de SFC D2] = 9,059 min
137		çf₃	Método de SFC C29;	'HRMN (400 MHz,
		/ N	7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-	DMSO-de) 0,86 (t, 3H),
		nh₂	1 H-1,2,3-triazol-4-il]	2,39 (m, 2H), 6,13 (m,
	N		propil}-5-[2-(trifluoro	1H), 6,66 (br s, 2H),
	IN II	^N /x	metil)pirimidin-5-il]-7H-	7,43 (m, 1H), 7,52-7,70
		pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-	(m, 2H), 7,80 (m, 1H),
	N=N f Enantiômero 1	amina (Exemplo 224)	7,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 484,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C6] = 3,893 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 216/343

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138	cf₃ N-< / N nh₂ n yY n * . N=N f Enantiômero 2	Método de SFC C29; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 224)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de): 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,66 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,52-7,70 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 484,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C6] = 5,176 min
139	F ^N nh₂YA 1 J OMe ^N 1Λ N=N f Enantiômero 1	Método de SFC C5; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 223)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,09 (m, 1H), 6,24 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 4H), 7,85 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 463,1 [MH]⁺; [a]_D MeOH = +37,1°; RT [Método de SFC C2] = 2,90 min

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140	( ^N nh₂ YA 1 J OMe XA N=N f Enantiômero 2	Método de SFC C5; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 223)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,09 (m, 1H), 6,24 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 4H), 7,85 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 463,1 [MH]⁺; [a]_D MeOH = 33,7°; RT [Método de SFC C2] = 3,19 min
141	F J³ ^F ( ^N nh₂ y^ V· . XA N=N f Enantiômero 1	Método de SFC B4; 5-[6-(Difluorometoxi) piridin-3-il]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 240)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 481,3 [MH]⁺; [a]_D MeOH = -31,7^o; RT [Método de SFC B2] = 6,160 min

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142	F 7°^^f( ^N NH₂ 'A. N=N f Enantiômero 2	Método de SFC B4; 5-[6-(Difluorometoxi) piridin-3-il]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 240)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 481,3 [MH]⁺; [a]_D MeOH = +37,1°; RT [Método de SFC B2] = 7,065 min
143	y_F( N nh₂ ^N A N=N f Enantiômero 1	Método de HPLC C22A; 5-[2-(Difluorometil) pirimidin-5-il]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 221)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,85 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,60 (br s, 2H), 6,88-7,14 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,82-7,80 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,00 (s, 2H). LCMS m/z = 466,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C7] = 2,873 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 219/343

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144	y ( N nh₂ y^ 'X? jO N=N f Enantiômero 2	Método de HPLC C22A; 5-[2-(Difluorometil) pirimidin-5-il]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 221)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,85 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,60 (br s, 2H), 6,88-7,14 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,82-7,80 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,00 (s, 2H). LCMS m/z = 466,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C7] = 3,931 min
145	N(Me)₂nX / N NH₂y^ ^N IA * zx N=N £ Enantiômero 1	Método de HPLC C24A; 5-[2-(Dimetilamino) pirimidin-5-il]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 222)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,16 (s, 6H), 6,08 (m, 1H), 6,24 (br s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,69 (s, 1H). LCMS m/z = 459,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC A] = 1,278 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 220/343

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146	N(Me)₂nX / N nh₂ n N=N f Enantiômero 2	Método de HPLC C24A; 5-[2-(Dimetilamino) pirimidin-5-il]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 222)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,16 (s, 6H), 6,08 (m, 1H), 6,24 (br s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,69 (s, 1H). LCMS m/z = 459,2 [MH]⁺; RT [HPLC método A] = 1,278 min
147	H NH₂y ^νίΆ ^lA., . Γ) N=N f Enantiômero 1	Método de HPLC F2; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4il]propi l}-5-( 1 H-pirazol-3- il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (Exemplo 226)	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 0,96 (t, 3H), 2,43-2,51 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,43 (s, 1H). LCMS m/z = 404,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC D3] = 4,538 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 221/343

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148	Η nh₂ ⁿP N=N f Enantiômero 2	Método de HPLC F2; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4il]propi l}-5-( 1 H-pirazol-3il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 226)	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 0,96 (t, 3H), 2,43-2,51 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H). LCMS m/z = 404,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC D3] = 5,961 min
149	// N nh₂ VK 1 J OMe [1 J > ^{N N}v * Jj ,ΑΑν'Ά' N=N Enantiômero 1	Método de SFC A4; 7-{1-[1-(4-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}-5-[4-metoxi pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 241)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,29 (br s, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,95 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). LCMS m/z 446,01 [MH]⁺; [a]_D MeOH = +24,1°; RT [Método de SFC A5] = 6,959 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 222/343

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150	PN nh₂ 1 J OMe ΝΑΛ [1 J > Y'Y-'F ^{N N}X* zx JJ N=N Enantiômero 2	Método de SFC A4; 7-{1-[1-(4-Fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}-5-[4-metoxi pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 241)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,95 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). LCMS m/z 446,01 [MH]⁺; [a]_D MeOH = -23,8°; RT [Método de SFC A5] = 7,770 min
151	PN nh₂ 1 J OMe nAA H J / zY^F ^N zx Â 1 N=N Enantiômero 1	Método de SFC A3; 7-{1-[1-(3,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[4metoxipirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 245)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) : 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). LCMS m/z = 465,3 [MH]⁺; [a]_D MeOH = +28,5°

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 223/343

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152	PN NH, 1 f OMe N^rA il J > N=N Enantiômero 2	Método de SFC A3; 7-{1-[1-(3,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[4metoxipirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 245)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de): 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). LCMS m/z = 465,3 [MH]⁺; [a]_D MeOH= 22,5°
153	CF, nA // N nh₂ y^/ N A-A ^{N N}V* / T N=N Enantiômero 1	Método de HPLC G2; 7-{1-[1-(3,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 227)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,85 (t, 3H), 2,31-2,43 (m, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 502,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC G1] = 6,820 min
154	cf₃nA // N nh₂ A⁷nA-A H J > r<^F ^<N t » yx X J N=N Enantiômero 2	Método de HPLC G2; 7-{1-[1-(3,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 227)	^]HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,87 (t, 3H), 2,34-2,43 (m, 2H), 6,12 (t, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,09 (s, 2H). LCMS m/z = 502,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC G1] = 9,739 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 224/343

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155	F YN nh₂ VA I J OMe nYA ^{N N}t · χχ X J N=N Enantiômero 1	Método de HPLC B6; 7-{1-[1-(3,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 228)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,85 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,07 (m, 1H), 6,61 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B2] = 3,866 min
156	YN nh₂ VK Ϊ J OMe nYÃ H J > YvF ^{N N}x* ZX N=N Enantiômero 2	Método de HPLC B6; 7-{1-[1-(3,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 228)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,06 (m, 1H), 6,25 (br s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B2] = 5,840 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 225/343

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157	_F OMe n. NH₂\^^/ H J / ^{N N}x* ZX N=N Enantiômero 1	Método de HPLC B5; 7-{1-[1-(3,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 229)	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 0,85 (t, 3H), 2,31-2,39 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,99 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B2] = 4,327 min
158	_F OMe n. NH₂ W [I J > N=N Enantiômero 2	Método de HPLC B5; 7-{1-[1-(3,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 229)	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 0,84 (t, 3H), 2,33-2,38 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,99 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B2] = 5,926 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 226/343

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159	// N nh₂VA 1 J OMe \|l J 7 ^{N N}x* z- AJ N=N f Enantiômero 1	Método de SFC A6; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-[4metoxipirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 246)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,86 (t, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,32 (brs, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,627,70 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). LCMS m/z = 464,2 [MH]⁺; [a]_DMeOH =+23,2 °; RT [Método de SFC A5] = 6,709 min
160	// N nh₂VA I J OMe Ν^γΆ H J 7 <^F ^{N N}^* z- 1 J n=n f Enantiômero 2	Método de SFC A6; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-[4metoxipirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 246)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,86 (t, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,32 (brs, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,627,70 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). LCMS m/z = 464,2 [MH]⁺; [a]_DMeOH = -23,5°; RT [Método de SFC A5] = 7,063 min

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 227/343

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161	CF, nA // N NH₂\^^/nA-A N=N f Enantiômero 1	Método de HPLC C21; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 235)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,65 (br s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 502,0 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C9] = 4,472 min (+) rotação óptica
162	cf₃nA // N ΝΗ₂\^ nA-Α [I J > z^F N^N J Ύ N=N f Enantiômero 2	Método de HPLC C21; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 235)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,65 (br s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 502,0 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C9] = 4,841 min (-) rotação óptica

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163	Ε NH₂\===7 Ϊ J OMe N [I J / N=N f Enantiômero 1	Método de HPLC B6; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 231)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,32-2,38 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,09 (t, 1H), 6,38 (br s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,59-7,75 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B3] = 7,019 min
164	F y^N nh₂ VK 1 J OMe nAA [I J > <A^F ⁿ v Xj N=N f Enantiômero 2	Método de HPLC B6; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 231)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,32-2,36 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,09 (t, 1H), 6,40 (br s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,59-7,75 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B3] = 9,528 min

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165	_F OMe ys, NH₂\^/ J[j N=N f Enantiômero 1	Método de HPLC B5; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 232)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,37 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,09 (m, 1H), 6,51 (br s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,69 (d, 1H). LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B2] = 4,230 min
166	_F OMe y^N νη₂\^ H J 7 ^{N N}x* Jj N=N f Enantiômero 2	Método de HPLC B5; 7-{1-[1-(2,4-Difluoro fenil)-1H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 232)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,37 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,09 (m, 1H), 6,51 (br s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,69 (d, 1H). LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC B2] = 10,052 min

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167	y Hn nh₂ y^/ H J > ^N fj N=N f Enantiômero 1	Método de HPLC F8; 5-[2-(Difluorometil) pirimidin-5-il]-7-{1-[1(2,4-difluorofenil)-1 H- 1,2,3-triazol-4-il]propil}7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 230)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,87 (t, 3H), 2,38-2,42 (m, 2H), 6,15 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,65-7,71 (m, 3H), 7,90 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,03 (s, 2H). LCMS m/z = 484,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C5] = 3,056 min
168	y Hn nh₂ W nAÁ ^{N N}v* z. 11 N=N F Enantiômero 2	Método de HPLC F8; 5-[2-(Difluorometil) pirimidin-5-il]-7-{1-[1(2,4-difluorofenil)-1 H- 1,2,3-triazol-4-il]propil}7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Exemplo 230)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,85 (t, 3H), 2,37-2,42 (m, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,79 (br s, 2H), 7,02 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,00 (s, 2H). LCMS m/z = 484,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C5] = 4,166 min
169	F nh₂ 1 J OMe ^N Ύν . . íri UYⁿVf N=N f Enantiômero 1	Método de HPLC C30; 7-{1-[1-(2,3-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 233)	^]HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,10 (m, 1H), 6,40 (br s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). LCMS m/z = 481,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C10] = 2,190 min

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170	R AN NH, \A 1 J OMe nAA A. íá UVA N=N _F Enantiômero 2	Método de HPLC C30; 7-{1-[1-(2,3-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 233)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,10 (m, 1H), 6,30 (br s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). LCMS m/z = 481,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C10] = 2,511 min
171	F AN nh₂ VK 1 / OMe c ^N A Ά. z- Xj ^N F N=N f Enantiômero 1	Método de HPLC C30; 7-{1-[1-(2,5-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 234)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,09 (m, 1H), 6,30 (br s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,75 (d, 1H). LCMS m/z = 481,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C10] = 2,214 min
172	F AN nh₂ \A 1 / OMe f nAÁ A An fS N=N f Enantiômero 2	Método de HPLC C30; 7-{1-[1-(2,5-Difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 234)	^]HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,84 (t, 3H), 2,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,09 (m, 1H), 6,30 (br s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,75 (d, 1H). LCMS m/z = 481,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C10] = 2,570 min

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173	nh₂ jfA \ N=N f Enantiômero 1	Método de SFC C3; 5-Ciclopropil-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 236)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,54 (m, 2H), 0,76-0,85 (m, 6H), 2,202,33 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,60 (br s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). LCMS m/z = 378,4 [MH]⁺; [a]_DMeOH = -26,0°; RT [Método de SFC C2] = 5,618 min
174	An nh₂Ϊ J OMe ^N N A N=N F Enantiômero 1	Método de SFC D4; 7-{Ciclopropil[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(4metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 243)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,45 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,46 (d, 1H), 6,29 (s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (s, 2H). LCMS m/z = 458,1 [MH]⁺; [a]_D MeOH = +29,5°; RT [Método de SFC D2] = 8,319min

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175	cf₃nX (/ N nh₂\»«/ ⁿa. . \=N Enantiômero 1	Método de HPLC C33; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-pirazol-4-i l]propil}-5[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 271)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,83 (t, 3H), 2.31 (m, 2H), 5,92 (t, 1H), 6,63 (br s, 2H), 7.31 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 483,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C12] = 3,70 min
176	CF₃/ N nh₂ \—/ z^z \=N Enantiômero 2	Método de HPLC C33; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)- 1 H-pirazol-4-i l]propil}-5[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 271)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,83 (t, 3H), 2.31 (m, 2H), 5,92 (t, 1H), 6,63 (br s, 2H), 7.31 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), LCMS m/z = 483,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C12] = 4,460 min

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177	CF, N-í // N NH₂ \|[ J > ^x^F ^N VnYT \ V-NH f Enantiômero 1	Método de HPLC C20B; 7-{1-[2-(2,4-Difluoro fenil)-2H-imidazol-4il]propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 276)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,82 (t, 3H), 2.26 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,59 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 12,22 (s, 1H). LCMS m/z = 501,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C2] = 2,994 min
178	cf₃nX Γ N nh₂\Y nYá í J / ^x^F N Yy nYJ \ V- NH F Enantiômero 2	Método de HPLC C20B; 7-{1-[2-(2,4-Difluoro fenil)-2H-imidazol-4il]propil}-5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina (Exemplo 276)	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,82 (t, 3H), 2.26 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,59 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 12,22 (s, 1H). LCMS m/z = 501,2 [MHf; RT [Método de HPLC C2] = 3,524 min
179	cf₃ NA // N nh₂ y-⁷ ^N 1? ^v Ãxn n=n / Enantiômero 1	Método de HPLC C34; 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-5metil-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 273)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,98 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 6,31 (m, 1H), 6,65 (br s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,54-7,65 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z = 484,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC F5] = 3,796 min

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180	cf₃ NA // N nh₂ y-⁷ ^N ’'Ά 1 Af N\J N=N / Enantiômero 2	Método de HPLC C34 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-5metil-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Exemplo 273)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,98 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 6,31 (m, 1H), 6,65 (br s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,54-7,65 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z = 484,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC F5] = 4,868 min
181	Cl r? NH₂\A ^N IA ¹ⁿ /yvQ ON \|T Enantiômero 1	Método de SFC C1; 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3(2-fluorofenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 258)	'HRMN (400 MHz, CDCI₃): 2,01 (d, 3H), 5,18 (br s, 2H), 6,46 (q, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,127,30 (m, 4H), 7,48 (s, 4H), 7,95 (t, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS m/z = 434,3 [MH]⁺; [U]_D MeOH = +23,3°; RT [Método de SFC 02] = 2,90 min
182	Cl NH₂ nXA O-N \|T Enantiômero 2	Método de SFC C1; 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3(2-fluorofenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Exemplo 258)	'HRMN (400 MHz, CDCI3): 2,01 (d, 3H), 5,18 (br s, 2H), 6,46 (q, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,127,30 (m, 4H), 7,48 (s, 4H), 7,95 (t, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS m/z = 434,3 [MH]⁺; [D]_d MeOH = -22,3°

[0740] Exemplos 183 e 184: 7-{1-[3-(2 fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin

4-amina, enantiômeros 1 e 2

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[0741] A uma solução agitada de 7-{1-[3-(2fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 59, 1 g, 2,226 mmoles) em EtOH:H₂O (30 ml, 4:1) foi adicionado ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborônico (0,514 g, 3,34 mmoles) e Na₂CO₃ (0,944 g, 8,904 mmoles). A mistura de reação fol desgaseificada com Ar per 15 minutes e Pd(PPh₃)₄ (0.154 g, 0,134 mmol) adicionado e a reação aquecida a 90 °C por 6 h. A mistura resfriada foi concentrada até a secura in vacuo, diluída com H₂O e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos (Na₂SO₄), evaporados até secar e o resíduo purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto de título (530 mg, 55%) como um sólido esbranquiçado. Isso foi combinado com o produto de uma reação paralela (210 mg).

[0742] O produto foi purificado por método de SFC A7 quiral, para proporcionar o Exemplo 183, enantiômero 1, (-) 7-{1-[3-(2fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (238,5 mg). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,95 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (q, 1H), 6,46 (br s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,63 (s, 2H). LCMS m/z= 432,3 [MH]⁺; RT [SFC método A8] = 7,434 min; [a]D MeOH = -11,7^o.

[0743] A eluição adicional forneceu o Exemplo 184, enantiômero 2, (+) 7-{1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-(2metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (323,8 mg). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,95 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (q, 1H), 6,46 (br s, 2H), 6,92

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235/339 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,63 (s, 2H). LCMS m/z = 432,3 [MH]⁺; RT [SFC método A8] = 8,212 min; [a]_D MeOH = +12,6°.

[0744] Exemplos 185 e 186: 7-{1-[1-(2,5-Difluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pi ri midi n-5-il]-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômeros 1 e 2

[0745] Etapa 1: A uma solução de 7-{1-[1-(2,5difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Preparação 49, 400 mg, 0,83 mmol) em dioxano (20 ml) e água (5 ml) sob N₂, foi adicionada 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(trifluorometil)pirimidina (250 mg, 0,91 mmol), Pd(dppf)CI₂ (61 mg, 0,08 mmol), K₂CO₃ (344 mg, 2,49 mmoles) e a reação aquecida a 85 °C por 6 h. A mistura resfriada foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC para proporcionar 7-{1 -[1 -(2,5-dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (125 mg, 30%).

[0746] Etapa 2: O produto racêmico foi adicionalmente purificado por HPLC quiral usando Método C31 para proporcionar 7-{1-[1-(2,5difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidi n-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1, Exemplo 185, como um sólido branco (77 mg). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,78 (br s, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z = 502,1 [MH]⁺ RT [Método de HPLC C10] = 2,318 min.

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236/339 [0747] A eluição adicional forneceu o enantiômero 2, Exemplo 186, como um sólido branco, (46 mg). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,84 (br s, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z = 502,1 [MH]⁺ RT [Método de HPLC C10] = 2,871 min.

[0748] Exemplos 187 e 188: 7-{1-[1-(2,3-Difluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pi ri midi n-5-il]-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, Enantiômeros 1 e 2

[0749] Etapa 1: 7-{1-[1-(2,3-Difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina foi preparado a partir de 7-{1-[1-(2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 50) e 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)pi ri midi na, seguindo um procedimento similar àquele descrito na Etapa 1 do Exemplo 185/186.

[0750] Etapa 2: O composto da Etapa 1 foi purificado por método HPLC F9 quiral, para proporcionar 7-{1-[1 -(2,3-difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,14 (m, 1H), 6,72 (br s, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z = 502,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C10] = 2,311 min, e enantiômero 2; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,14 (m, 1H), 6,72 (br s, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,92 (s,

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1H), 8,26 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z = 502,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C10] = 2,843 min.

[0751] Exemplos 189 e 190: 7-{1-[1-(2,4-Difluorofenil)-5metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pi rrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina, enantiômeros 1 e 2

[0752] A uma solução de N'-(7-(1-(1-(2,4-difluorofenil)-5metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 9, 2,8 g, 4,92 mmoles) em dioxano foi adicionado NH₄OH (25 ml) e 0 tubo vedado foi aquecido a 100 °C por 18 h. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi diluído com EtOAc (150 ml) e água. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco (Na₂SO4) e evaporado até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para fornecer 7-{ 1 -[1 - (2,4-dif luo rofeni l)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi IJ-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina como um sólido branco (1.9 g, 75%). O sólido foi separado por HPLC usando uma coluna CHIRALPAK IC para proporcionar 0 enantiômero 1 (700 mg, 36%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄): 0,87 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 6,01 (t, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,98 (s, 2H). LCMS m/z = 516,2 [MH]⁺; RT [HPLC método C13] = 2,297 min;

[0753] A eluição adicional forneceu 0 enantiômero 2 (725 mg, 38%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄): 0,87 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 6,01 (t, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,17 (s,

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1H), 8,98 (s, 2H). LCMS m/z = 516,2 [MH]⁺; RT [Método HPLC C13] = 3,405 min.

[0754] Exemplo 191: 7-{1-[3-(2-Fluorofenil)-1,2-oxazol-5il]etil}-5-(5-metoxipi razin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

OMe ^z ÒN f [0755] A solução agitada de 7-{1-[3-(2Fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina (Preparação 59, 100 mg, 0,226 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)pirazina (105 mg, 0,445 mmol) e K₃PC>4(189 mg, 0,89 mmol) em dioxano:água (2,5 ml, 4:1) foi desgaseificada com N₂ por 30 min. A isso foi adicionado Pd₂(dba)₃ (20,38 mg, 0,022 mmol) seguido de SPhos (18,25 mg, 0,045 mmol) e a mistura desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, e a água adicionalmente extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SÜ4) e evaporados até secar in vacuo. Ο resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (0:100-1:10) seguido de TLC prep. para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (18,5 mg, 19,3%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,98 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,33 (q, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,56 (q, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,89 (s, 1H). LCMS m/z = 432,2 [MH]⁺ [0756] Exemplo 192: 4-(4-Amino-7-{[2-(2-fluorofenil)-1Himidazol-5-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorobenzonitrilo

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CN

[0757] A solução agitada de 7-{[2-(2-fluorofenil)-1 Himidazol-5-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 58, 100 mg, 0,23 mmol), ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borônico (76,76 mg, 0,46 mmol) e Na₂CO₃ (97,47 mg, 0,92 mmol) em EtOH:água (4:1, 5 ml) fol desgaseificada com N₂ per 30 min. A isso foi adicionado Pd(PPh₃)₄ (15,9 mg, 0,014 mmol) e a suspensão marrom resultante foi aquecida a 110 °C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada à rt, diluída com água e extraída com EtOAc (2X). Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SO₄) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (0:100-1:10) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (24 mg, 24,4%). ¹HRMN (400 MHz, MeOH-d₄): 5,58 (s, 2H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,60-7,67 (m, 3H), 7,93 (t, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,40 (s, 1H). LCMS m/z = 428 [MH]⁺ [0758] Exemplo 193: 7-{[2-(2-Fluorofenil)-1 H-imidazol-5 il]metil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0759] O composto de título foi preparado como um sólido branco (235 mg, 41%) em um modo análogo ao Exemplo 192 usando 7

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240/339 {[2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Preparação 68 , 500 mg, 1,15 mmol) e ácido (2-metoxipiridin-3-il) borônico (352 mg, 2.3 mmol). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄): 3.92 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.12-7.30 (m, 4H), 7.40 (q, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.12-8.22 (m, 3H). LCMS m/z =416 [MH]⁺ [0760] Exemplo 194: 7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4amina

[0761 ] A solução agitada de 7-{[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 95, 150 mg, 0,345 mmol) em EtOH:água (4:1, 3 ml), ácido (2-metoxi-6-metilpiridin-3il)borônico (86,32 mg, 0,517 mmol) e Na₂CO₃ (146,14 mg, 1,37 mmol) fol desgaseificada com Ar per 15 minutes e Pd(PPh₃)₄ (39,8 mg, 0,034 mmol) adicionado e a mistura de reação aquecida a 100 °C por 16 horas. A reação foi resfriada à rt, diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado cromatografia flash e TLC prep. para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (26 mg, 15%). ¹HRMN (400 MHz, DMSOd₆): 2,44 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,00 (br s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,82 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). LCMS m/z =431 [MH]⁺ [0762] Exemplo 195: 5-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7{[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-iI] metil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midin-4-ami na

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[0763] O composto de título foi preparado em um modo análogo ao Exemplo 194 usando 7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 95) e 5-fluoro-2-metoxi-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparação 140) e obtido como um sólido branco (25 mg, 20,8%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 3,85 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,23 (br s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,47-7,63 (m, 4H), 7,81 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). LCMS m/z = 435 [MH]⁺ [0764] Exemplo 196: 5-[2-(Difluorometoxi)piridin-3-il]-7{[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-iI] metil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midin-4-ami na

[0765] A solução agitada de 7-{[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 95, 100 mg, 0,23 mmol), 2-(difluorometoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina (155 mg, 0,575 mmol) e Cs₂CO₃ (299,7 mg, 0,92 mmol) em DMF:água (4:1, 10 ml) foi desgaseificada com Ar por 15 min. PdCI₂(dppf).DCM (37,5 mg, 0,046 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 6 h. A reação foi resfriada à rt, diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash e TLC prep. para

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242/339 proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (12,5 mg, 12,02%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 5,59 (s, 2H), 6,22 (br s, 2H), 7,32-7,90 (m, 8H), 8,19 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,61 (m, 1H). LCMS m/z = 453 [MH]⁺ [0766] Exemplo 197: 7-{[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(1,3-oxazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0767] O composto de título foi preparado como um sólido branco (15 mg, 11,6%) em um modo análogo ao Exemplo 196 usando 7{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il] metil}-5-iodo-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi n-4amina (Preparação 95, 150 mg, 0,345 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)oxazol (168,1 mg, 0,862 mmol). ¹HRMN (400 MHz, DMSOd₆): 5,62 (s, 2H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,40 (d, 1H). LCMS m/z = 377,0 [MH]⁺ [0768] Exemplo 198: 7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(tetra-hidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina

[0769] A uma solução agitada de 5-(2,5-di-hidrofuran-2il)-7-{[ 1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-iI] metil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi n-4amina (Exemplo 199, 40 mg, 0,106 mmol) em MeOH (2,0 ml) foi adicionado Pd/C úmido a 50% (20,0 mg) e a mistura de reação foi agitada à rt sob H₂ por 16 h. A mistura de reação foi filtrada em Celite® e o solvente foi evaporado até

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243/339 secar in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC prep. para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (10 mg, 32%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 1,24 (s, 1H), 1,87-2,23 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,79 (br s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,81 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). LCMS m/z = 380 [MH]⁺ [0770] Exemplo 199: 5-(2,5-Di-hidrofuran-2-il)-7-((1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

N=N [0771] A uma solução desgaseificada de 7-{[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 95, 2,0 g, 4,59 mmoles) foi adicionado BU4NCI (1,59 g, 5,74 mmoles), NaOAc (1,31 g, 13,78 mmoles), 2,3-di-hidrofuran (3,47 ml, 45,95 mmoles) e Pd(OAc)₂ (1,03 g, 4,59 mmoles). A desgaseificação foi descontinuada por 15 min e a mistura de reação resultante foi aquecida a 50 °C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica seguido de HPLC prep., para proporcionar 0 composto de título como um sólido esbranquiçado (80 mg, 4,6%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,67 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,02 (br s, 1H), 6,22 (m, 2H), 6,67 (br s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,51-7,64 (m, 2H), 7,81 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). LCMS m/z =378 [MH]⁺ [0772] Exemplo 200: 7-{[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(4-metoxipi rimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina

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[0773] A uma solução desgaseificada de 7-{[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 95, 2 g, 4,56 mmoles) em MeCN:H₂O (80 ml, 4:1) foi adicionado ácido (4-metoxipirimidin-5-il)borônico (1,19 g, 5,055 mmoles) seguido de CsF (3,49 g, 23,0 mmoles). A mistura resultante foi desgaseificada com Ar por 15 minutos e Pd(PPh₃)4 (0,69 g, 0,597 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 70 °C por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos (Na₂SO₄) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica, seguido por trituração com DCM-éter para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (1,5 g, 78%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,93 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,81 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,75 (s, 1H). LCMS m/z =418 [MH]⁺ [0774] Exemplo 201: Nenhum Exemplo 201 foi preparado.

[0775] Exemplo 202: 7-{[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(2-metoxipi ridin-3-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4amina

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245/339 [0776] A uma solução agitada de 7-[1-(2-fluorofenil)-1 H1,2,3-triazol-4-ilmetil]-5-iodo-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 54, 150,0 mg, 0,334 mmol) em EtOH-água (4:1) (8,0 ml) foi adicionado 2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (153,2 mg, 1,002 mmol) e Na₂CO₃ (106,16 mg, 1,002 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com Ar por 15 min e Pd(PPh₃)₄ (38,6 mg, 0,033 mmol) adicionado e desgaseificado com Ar por 5 min e aquecido a 90 °C por 6 h. A mistura de reação foi filtrada em Celite®, lavada com 5% de MeOH/DCM. Os orgânicos combinados foram evaporados até secar sob pressão reduzida e o resíduo azeotropado com toluene. O sólido foi triturado com Et₂O e purificado por TLC prep. (3% de MeOH:DCM) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (45.0 mg, 31,31%). ¹HRMN (400 MHz, MeODd₄) 2,53 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H). LCMS m/z =431 [MH]⁺ [0777] Exemplo 203: 7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il]metil}-5-(4-metoxipi rimidin-5-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-ami na

[0778] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (32,19 mg, 16,8%) em um modo análogo àquele descrito no Exemplo 202 usando 7-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilmetil]-5-iodo-2metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 54, 200,0 mg, 0,445 mmol) e 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (94 mg, 0,49 mmol). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 2,60 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 5,60

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246/339 (s, 2H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). LCMS m/z = 432 [MH]⁺ [0779] Exemplo 204: 5-(2-(difluorometil)pirimidin-5-il)-7{[1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina [0780] A uma solução de 7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 55, 375 mg, 0,86 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado sob N₂, ácido 2(difluorometil)pirimidin-5-ilborônico (0,3 g, 1,73 mmol), solução de Na₂CO₃ (5 ml) e Pd(dppf)CI₂ (63 mg, 0,086 mmol). A reação foi agitada a 100 °C por 6 horas, então, foi adicionada água à mistura resfriada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (40 ml x2) e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (DCM:MeOH = 9:1) para proporcionar o composto de título (200 mg, 58%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 5,38 (s, 2H), 6,59 (br s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,33-7,50 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,98 (s, 2H). LCMS m/z = 437,1 [MH], [0781] Exemplo 205: 5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7{1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pi razol-4-i l]etil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi n-4-ami na

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[0782] A uma solução de 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 56, 360 mg, 0,80 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado ácido 2-(difluorometil)pirimidin5-ilborônico (279 mg, 1,60 mmol), solução de Na₂CO₃ (8 ml). Pd(dppf)CI₂ (59 mg, 0,08 mmol) foi adicionado sob N₂. A reação foi agitada a 100 °C de um dia para o outro, resfriada e água adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 2) e os extratos combinados lavados com salmoura, secos e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar o composto de título (300 mg, 70%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,88 (d, 3H), 6,17 (q, 1H), 6,53 (br s, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,74 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,26 (m, 2H), 8,99 (s, 2H). LCMS m/z = 451,2 [MH]⁺ [0783] Exemplo 206: 7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il]metil}-5-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina

[0784] A uma solução desgaseificada agitada de 7-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilmetil]-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina

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248/339 (Preparação 95, 100,0 mg, 0,229 mmol) em MeCN/água (8,0 ml) foi adicionado ácido 2-metoxi-6-triflurometilpiridina-3- borônico (65,6 mg, 0,298 mmol), CsF (138,5 mg, 0,917 mmol) e a mistura desgaseificada com N₂ por 5min. Pd(PPh₃)4 (26,5 mg, 0,023 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada com N₂ por 5 min adicionais. A reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, ácido 2metoxi-6-triflurometilpiridina-3- borônico adicional (0,5 eq) foi adicionado e a reação aquecida a 90 °C por 16 h adicionais. A mistura de reação foi filtrada em Celite® e evaporada até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa repetida (70% de EtOAc em hexano) para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (13,0 mg, 11,7%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 4,03 (s, 3H), 5,04 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 7,26-7,50 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS m/z = 485 [MH]⁺ [0785] Exemplo 207: 7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il]metil}-5-(3-metoxipi ridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0786] A uma solução agitada de 7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H

1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 95, 200 mg, 0,46 mmol) e 3-metoxi-2-(tributilstanil)piridina (845,8 mg, 2,298 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado LiCI seco (58,4 mg, 1,379 mmol) e a mistura resultante desgaseificada com Ar por 15 minutos. Pd(PPh₃)₄ foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A reação foi arrefecida com água, extraída com EtOAc, seca (Na₂SO4) e concentrada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia flash seguido por HPLC prep. para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (11,5 mg, 6%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,98 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 7,18 (br s,

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1H), 7,27 (dd, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,80 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,95 (br s, 1H). LCMS m/z = 417 [MH]⁺ [0787] Exemplo 208: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(3metilfenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina

Cl

f N N=N [0788] A uma solução desgaseificada de 7-(but-3-in-2-il)5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina (Preparação 77, 50 mg, 0,30 mmol), foi adicionada solução de 0,5 (M) de 3-metilfenilazida (0,58 ml, 0,286 mmol) em t-butil éter, DIPEA (0,27 ml, 2,9 mmoles) em t-BuOH:tolueno (4:1,5 ml) e Cui (16 mg, 0,145 mmol) e a reação aquecida a 100 °C por 16 h em um tubo vedado. A mistura resfriada foi filtrada em uma almofada de Celite®, o filtrado diluído com EtOAc (70 ml), lavado com água (25 ml) e salmoura (25 ml). A solução orgânica foi seca (Na₂SO4), filtrada e concentrada in vacuo. Ο resíduo foi purificado por TLC prep. para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (12,4 mg, 17%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 2,00 (d, 3H), 2,42 (s, 3H), 6,29-6,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,397,48 (m, 5H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,51 (s, 1H). LCMS m/z = 430,0 [MH]⁺ [0789] Exemplo 209: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina

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[0790] N'-[7-(but-3-in-2-il)-5-(4-clorofenil)-2-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetilimidoformamida (Preparação 13, 175 mg, 0,48 mmol), 2-fluorofenil azida (104 mg, 0,72 mmol), Cui (50,6 mg, 0,263 mmol) e DIPEA (0,84 ml, 4,8 mmoles) foram suspensos em t-BuOH (1 ml) e tolueno (4 ml) e a reação agitada à rt por 18 h. A mistura foi dividida entre EtOAc e água, a camada orgânica lavada com salmoura e seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:Heptano (70:100 para 100:0). O produto foi tratado com TFA seguido de hidróxido de amônia, então, a mistura diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título, como um sólido (130 mg, 60%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,85 (d, 3H), 3,35 (s, 3H), 6,09 (br s, 2H), 6,33 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 6H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,64 (m, 1H). LCMS m/z =448,1 [MH]⁺ [0791] Exemplo 210: 7-{[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(2-metoxi-piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina

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251/339 [0792] Uma suspensão agitada de 7-{[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 41, 60 g, 0,137 mol), ácido (2-metoxi-piridin-3-il)borônico (31,6 g, 0,206 mol) e Na₂CO₃ (58,4 g, 0,551 mol) em EtOH: água (750 ml, 4:1) foi desgaseificada sob N₂ por 30 minutos. Pd(PPh₃)₄ (15,97 g, 0,0137 mol) foi adicionado e a reação aquecida a 90 °C por 16 h sob N₂. A reação resfriada foi diluída com água (1 I) e EtOAc (500 ml), as camadas separadas e a aquosa extraída com EtOAc (2 x 1 I). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 250 ml) seguida de salmoura, secas (Na₂SO₄) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH: DCM amônico saturado, 0:100-10:100, para proporcionar o composto de título como um sólido branco (35 g, 61,4%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,86 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,63 (s, 1H). LCMS m/z = 417,1 [MH]⁺ [0793] Exemplo 211: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina

Cl [0794] A suspensão de 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3 triazol-4-il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 45, 3,0 g, 6,47 mmoles), ácido 4-clorofenilborônico (2,02 g, 12,9 mmoles), e Na₂CO₃(2,7 g, 25,9 mmoles) em EtOH (13,5 ml) e H₂O (3,5 ml) foi desgaseificada com N₂. Pd(PPh₃)₄ (449 mg, 0,39 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 80 °C por 2 h. A mistura resfriada foi filtrada em Celite®, lavada com com 10% de

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MeOH:DCM e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (1:99) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (1,9 g, 65,5%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,83 (t, 3H), 2,36 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 6,22-6,35 (br s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,42-7,61 (m, 7H), 7,81 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 447,9 [MH]⁺ [0795] Exemplo 212: 5-[4-(Ciclopropiloxi)fenil]-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami na

[0796] O composto de título foi obtido como um sólido esbranquiçado (550 mg, 34%), from 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 42) e ácido 4ciclopropiloxifenil borônico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 211. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,68 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,90 (d, 3H), 3,87 (m, 1H), 6,10 (brs, 2H), 6,32 (q, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). LCMS m/z = 456,0 [MH]⁺ [0797] Exemplo 213: 5-[6-(Ciclopropiloxi)piridin-3-il]-7-{1 [1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi n-4-ami na

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[0798] O composto de título foi obtido como um sólido esbranquiçado (590 mg, 25%) a partir de 7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 42) e ácido 6ciclopropiloxi-3-piridinil borônico seguindo um método similar àquele descrito no Exemplo 211, exceto que 3 eq de ácido borônico foram usados. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,69 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,91 (d, 3H), 4,22 (m, 1H), 6,18 (br s, 2H), 6,32 (q, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,65 (s, 1H). LCMS m/z = 457,1 [MH]⁺ [0799] Exemplo 214: 5-[4-(Ciclopropoxi)fenil]-7-{1-[1-(3fluoropiridin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0800] O composto de título foi obtido como um sólido branco (26 mg, 37%) a partir de 7-{1-[1-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 42) e ácido 4ciclopropoxifenil borônico, seguyindo um método análogo àquele descrito no Exemplo 211. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,67 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 1,95 (d,

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3H), 3,87 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,12-8,19 (m, 2H), 8,48 (m, 1H), 8,74 (s, 1H). LCMS m/z = 457,0 [MH]⁺

Exemplos 215 a 234 [0801] Uma mistura do material de partida de iodo apropriado (1 eq), ácido borônico ou éster (1,5 -2,0 eq), Pd(dppf)CI₂ (0,1 eq) e K₂CO₃ (1-3 eq) em dioxano:H₂0 (4:1 v/v) fol desgaseificado com N₂. A mistura de reação foi agitada a 90 °C sob N₂ per 2 a 4 h. A mistura resfriada foi vertida em água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na₂SO₄), filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com DCM:MeOH para proporcionar o composto de título.

Ex. Estrutura Materiais de Partida Dados Analíticos

216'

f N N=N f

CF

7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il] etil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Preparação

42) e ácido 2-metoxi piridina-3-borônico 'HRMN (4ÕÕ MHz, DMSO-d₆) 1,90 (d, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (br s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,65 (s, 1H). LCMS m/z = 431,2 [MH]⁺

7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Preparação

42) e 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2(trifluorometil)pirimidina 'HRMN (4ÕÕ MHz, DMSO-d₆) 1,95 (d, 3H), 6,35 (m, 1H), 6,66 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,557,61 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,05 (s, 2H). LCMS m/z = 470,1 [MH]⁺

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217	cf₃ _NX / N nh₂\A nAA N Jí \| ^Me N=N f	7-{1-[1-(2,4-difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il]etil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- amina (Preparação 44) e ácido 2(trifluorometil)pirimidin- 5- ilborônico	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,97 (d, 3H), 6,40 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,858,08 (m, 4H), 8,51 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,10 (s, 2H). LCMS m/z = 488,2 [MH]⁺
218^α’θ	H ^N-> nh₂ ⁿ0 n^n j η N=N f	7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] etil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina (Preparação 42) e 3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1 Hpirazol	LCMS m/z = 390,1 [MH]⁺
219	cf₃nX / N nh₂ nA N=N	5-iodo-7-[1-(1-fenil-1 H- 1,2,3-triazol-4-il)propil]7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina (Preparação 51) e ácido 2-(trifluorometil) pirimidin-5-ilborônico	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,88 (t, 3H), 2,35-2,44 (m, 2H), 6,13 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,02 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,10 (s, 2H),
220	OMe ( N nh₂ n ηΑ νΆ N=N	5-iodo-7-[1-(1-fenil-1 H- 1,2,3-triazol-4-il)propil]7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-amina (Preparação 51) e 5(4,4,5,5-tetrametil 1,3,2-dioxa borolan-2il)-2-(trifluoro metil)pirimidina	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,87 (t, 3H), 2,36-2,44 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,12 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,98 (s, 1H),

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 258/343

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221^a	y_F ( N nh₂ y^ N=N F	7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Preparação 45) e 2-(difluorometil)-5(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2il)pirimidina	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,86 (t, 3H), 2,36 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 466,2 [MH]⁺
222	N(Me)₂ ,^ΝΛ nh₂ y^ n ηΑ # N . N=N f	7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin4-amina (Preparação 45) e ácido 2-(dimetil amino)pirimidin-5ilborônico	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,83 (t, 3H), 2,32 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,09 (t, 1H), 6,22 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,82 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). LCMS m/z = 463,2 [MH]⁺
223	F ^N nh₂ VA 1 J OMe N ηΑ jfA λΑ γ N=N f	7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina (Preparação 45) e 5-fluoro-2-metoxi3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina	'HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,83 (t, 3H), 2,32 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,09 (t, 1H), 6,22 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,82 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). LCMS m/z = 463,2 [MH]⁺

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224^a		çf₃		7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-	'HRMN (400 MHz,
		nA J M		1 H-1,2,3-triazol-4-il]	CDCI₃) 0,98 (t, 3H),
	nh₂	/ IN		propil}-5-iodo-7H-	2,44-2,59 (m, 2H), 6,09
	N xr			pirrolo[2,3-d]pirimidin-	(t, 1H), 7,30 (m, 2H),
	il A	*KI	O	4-amina (Preparação	7,43 (m, 1H), 7,61 (s,
	N	In	45) e ácido 2-	1H), 7,93 (m, 1H), 8,14
	Me-	N=N	F	(trifluorometil) pirimidin-	(s, 1H), 8,43 (s, 1H),
				5-ilborônico	9,05 (s, 2H). LCMS m/z = 484,2 [MH]⁺
225^ac		₀^N		7-{1-[1-(2-fluorofenil)-	'HRMN (400 MHz,
	nh₂	1		1 H-1,2,3-triazol-4-il]	CDCI₃) 0,94 (t, 3H),
	n\			propil}-5-iodo-7H-	2,40-2,57 (m, 2H), 5,75
	IL JL	N	O	pirrolo[2,3-d]pirimidin-	(s, 2H), 6,12 (t, 1H),
	IN		4-amina (Preparação	7,22-7,32 (m, 3H), 7,41
		N=N	F	45) e 5-(4,4,5,5-	(m, 1H), 7,66 (s, 1H),
				tetrametil-1,3,2-	7,93 (m, 2H), 8,07 (s,
				dioxaborolan-2-	1H), 8,34 (s, 1H). LCMS
				il)oxazol	m/z = 405,2 [MH]⁺
226^ae		H		7-{1-[1-(2-fluorofenil)-	'HRMN (400 MHz,
		N—, N H		1 H-1,2,3-triazol-4-	CDCI₃) 0,96 (t, 3H),
	nh₂	yJJ		il]propil}-5-iodo-7H-	2,46-2,62 (m, 2H), 4,12
	n\ II			pirrolo[2,3-d]pirimidin-	(m, 1H), 5,30 (s, 2H),
	H N	*N		4-amina (Preparação	6,11 (m, 1H), 6,56 (d,
				45) e 3-(4,4,5,5-	1H), 7,23-7,31 (m, 2H),
		N=N	F	tetrametil-1,3,2-	7,45 (m, 1H), 7,63 (m,
				dioxaborolan-2-il)-1 H-	2H), 7,89 (m, 1H), 8,06
				pirazol	(s, 1H), 8,28 (s, 1H), LCMS m/z = 404,1 [MH]⁺

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 260/343

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227^c	A	7-{1-[1-(3,4difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5iodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Preparação 48) e 5(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2(trifluorometil)pirimidina	'HRMN (400 MHz, CDCI₃) 0,99 (t, 3H), 2,45-2,48 (m, 2H), 6,14 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,02 (s, 2H). LCMS m/z = 502,1 [MH]⁺
228	E NH, VK I J OMe H JL / N j / n=n	7-{1-(1-(3,4difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5iodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Preparação 48) e ácido 5-fluoro-2- metoxi-3piridinilborônico	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 0,99 (t, 3H), 2,45-2,56 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,24 (t, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). LCMS m/z = 481,1 [MH]⁺
229	_F OMe n nh₂\^ nAÁ W XY N=N	7-{1-(1-(3,4difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il] propil}-5iodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Preparação 48) e 3fluoro-2-metoxi-5(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,80 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 7,65-7,80 (m, 6H), 8,15 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), LCMS m/z = 481,2 [MH]⁺

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 261/343

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230	LL Aí	7-{1-[1-(2,4difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5iodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Preparação 46) e 2(difluorometil)-5(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2il)pirimidina (Preparação 139)	'HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,87 (t, 3H), 2,38-2,45 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,91-7,18 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,677,88 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), LCMS m/z = 484,2 [MH]⁺
231	F nh₂VK Ϊ J OMe N^rA í Ύ N=N f	7-{1-(1-(2,4difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il] propil}-5iodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (Preparação 46) e ácido 5-fluoro-2- metoxi-3piridinilborônico	'HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 0,99 (t, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,26 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). LCMS m/z = 481,1 [MH]⁺
232	_F OMe y^N ΝΗ₂\^ nAá H J > r-A^F ^<n>n j γ N=N f	7-{1-[1-(2,4-difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il]propil} -5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- amina (Preparação 46) e 3-fluoro-2-metoxi- 5- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina

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233	E			7-{1-[1-(2,3-	LCMS m/z =	481,2
	Ϊ			difluorofenil)-1 H-1,2,3-	[MH]⁺
	nh₂\	(DMe		triazol-4-il]propil} -5-
	nAA		iodo-7H-pirrolo[2,3-
	li JL <	JP y^NA		d]pirimidin-4-amina
		^F	(Preparação 50) e 5-
		N=N f		fluoro-2-metoxi-3(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina
234	F			7-{1-[1-(2,5-difluoro	LCMS m/z =	481,1
	fí	^%N		fenil)-1 H-1,2,3-triazol-	[MH]⁺
	NH,		4-il]propil}-5-iodo-7H-
	n\A	OMe f		pirrolo[2,3-d]pirimidin-
	l! Á ' ^n^n	zx íl		4-amina (Preparação
			49) e 5-fluoro-2-metoxi-
		N=N f		3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina

^a DMF foi usado como o solvente de reação, ^b Cs₂CO₃ foi usado em vez de K₂CO₃,^c PdCI₂(dppf).DCM foi usado em vez de Pd(dppf)CI₂,^d

Na₂CO₃ foi usado como a base, θ DMF/Water (5:1 v/v) foi usado como o solvente de reação [0802] Exemplo 235: 7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina

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261/339 [0803] A uma solução de 7-(1 -(1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il)propil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 46, 55 g, 114,33 mmoles) em dioxano (1100 ml) e H₂O (275 ml) foi adicionado 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidina (37,6 g,

137,2 mmoles), Na₂CO₃ (36,3 g, 343 mmoles) e Pd(PPh₃)₄ (13,2 g, 11,43 mmoles) e a reação agitada a 90 °C por 10 h sob N₂. A mistura resfriada foi concentrada in vacuo e o resíduo diluído com EtOAc. O resíduo foi purificado por coluna de gel de silica (usando éter pet.:EtOAc = 1:10) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (32,8 g, 57%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,35-2,43 (m, 2H), 6,13 (t, 1H), 6,67 (br s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z =502,1 [MH]⁺ [0804] Exemplo 236: 5-Ciclopropil-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0805] A uma solução agitada de 7-{1 -[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 45, 2,0 g, 4,32 mmoles) e K₃PO₄ (4,58 g, 21,59 mmoles) em dioxano:H₂0 (2:1,60 ml) foi adicionado ácido ciclopropil borônico (927 mg, 1,79 mmol) e a mistura desgaseificada sob Ar. PdCI₂(dppf)₂.DCM (705 mg, 0,86 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 80 °C por 16 h sob N₂. A mistura resfriada foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em EtOAc, lavado com água seguido de salmoura, seco (Na₂SO₄) e concentrado. O produto bruto foi purificado duas vezes por TLC prep. eluindo com MeOH:DCM para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (250 mg, 15,34%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 0,64 (m, 2H), 0,84-0,92 (m, 5H), 1,98

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262/339 (m, 1H), 2,30-2,43 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). LCMS m/z = 378,4 [MH]⁺ [0806] Exemplo 237: 5-(6-Ciclopropoxipiridin-3-il)-7-{1-[1(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0807] A uma solução de 7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 44, 1 g, 2.14 mmol) em dioxano (20 ml) e H₂O (5 ml) foi adicionado ácido 6ciclopropoxipiridin-3-ilborônico (462 mg, 2,57 mmoles), Pd(PPh₃)₄ (247 mg, 0,214 mmol) e Na₂CO₃ (680 mg, 6,42 mmoles) sob N₂ e a reação aquecida a 90 °C por 5 h. A mistura resfriada foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com DCM:MeOH (15:1) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (500 mg 49%). LCMS m/z = 475,1 [MH]⁺ [0808] Exemplo 238: 5-Ciclopropil-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0809] A suspensão de 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 42, 36,1 g, 80,4 mmoles), ácido ciclopropil borônico (14,2 g, 161 mmoles), S-Phos (13,5 g,

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32,2 mmoles), e K3PO4 (68,2 g, 321 mmoles) em dioxano (220 ml) e H₂O (110 ml) foi desgaseificado com N₂ por 30 min. Pd₂(dba)₃ (14,7 mmoles, 16,1 mmoles) foi adicionado e a reação aquecida a 100 °C por 18 h. A mistura resfriada foi dividida entre EtOAc (800 ml) e água (600 ml), a mistura filtrada em Celite® e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, os extratos orgânicos combinados secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. Ο produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com acetona:DCM (30:70 para 0:100) para proporcionar 0 composto de título como um sólido laranja claro (6,74 g, 23%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,51-0,57 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 1,81 (d, 3H), 2,04 (m, 1H), 6,15 (q, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H). LCMS m/z = 364,24 [MH]⁺ [0810] Exemplo 239: 4-(4-Amino-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorobenzonitrilo

[0811] À solução agitada de 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 42, 1,5 g, 3,34 mmoles) em dioxano-água (15:7,5 ml) foi adicionado ácido 4-ciano3-fluorofenilborônico (1,1 g, 6,67 mmoles), fosfato de potássio (2,83 g, 13,35 mmoles) e S-Phos (0,274 mg, 0,668 mmol). A mistura foi desgaseificada com N₂ por 15 min, Pd₂(dba)₃ (0,306 mg, 0,334 mmol) adicionado, a reação desgaseificada com N₂ por 10 min, então, agitada a 100 °C por 1 h. A mistura resfriada foi filtrada em Celite® e 0 filtrado concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com

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EtOAc:Hex (60:40) para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (550 mg, 37,16%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 2,02 (d, 3H), 6,36 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,42 (s, 1H). LCMS m/z = 443,0 [MH]⁺ [0812] Exemplo 240: 5-[6-(Difluorometoxi)piridin-3-il]-7{1 -[1 -(2-f I uorofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-il] propi l}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri m idi n-4-ami na

[0813] Uma solução de 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 45, 470 mg, 1,0 mmol), (2-difluoro metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxaborolan-2il)piridina (385 mg, 1,4 mmol), e CsF (623 mg, 4,1 mmoles) em MeCN (8 ml) e H₂O (2 ml) foi desgaseificado sob N₂. Pd(PPh₃)₄ (234 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 75 °C por 18 h. A reação resfriada foi vertida em água e extraída com EtOAc (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO₄), filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (0:100 para 10:90). O produto foi repurificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com EtOAc:heptano (50:50 para 100:0) para proporcionar o composto de título como uma espuma amarela (211 mg, 43,8%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS m/z = 481,3 [MH]⁺

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265/339 [0814] Exemplo 241: 7-{1 -[1 -(4-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[4-metoxi pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0815] O composto de título foi obtido como uma espuma laranja em (240,5 mg, 54%) a partir de 7-{1-[1-(4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 47, e 4-metoxi5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina, seguindo um método análogo àquele descrito no Exemplo 240. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,95 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). LCMS m/z =

446,2 [MH]⁺ [0816] Exemplo 242: 5-(4-Metoxipirimidin-5-il)-7-(1-{1-[4(trifluorometil)piridin-2-il]-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina

[0817] O composto de título foi obtido como um sólido esbranquiçado em (18 mg, 11%) a partir de 5-iodo-7-(1-{1-[4(trifluorometil)piridin-2-il]-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4amina (Preparação 52), e 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-pirimidina, seguindo um método análogo àquele descrito no Exemplo 240. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,85 (t, 3H), 2,39 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,11 (q,

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Η), 6,32 (br s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (m, 3H), 8,74 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). LCMS m/z = 496,8 [MH]⁺ [0818] Exemplo 243: 7-{Ciclopropil[1-(2-fluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4amina

[0819] O composto de título foi obtido como um sólido marrom claro (900 mg, 44%) a partir de 7-{ciclopropil[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il)metil]-5-iodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 53) e 4metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 240. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,45 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,46 (d, 1H), 6,29 (s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (s, 2H). LCMS m/z = 458,0 [MH]⁺ [0820] Exemplo 244: 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[4-metoxipirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0821] A uma suspensão agitada de 7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (Preparação 45, 100 g, 216,0 mmoles) em MeCN:água (4 I, 4:1) foi

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267/339 adicionado 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (71,36 g, 302,37 mmoles) e a reação resultante desgaseificada com Ar por 15 min. Pd(PPh₃)₄ (24,95 g, 21,6 mmoles), seguido de CsF (131,23 g, 863,9 mmoles) foram adicionados e a reação agitada a 70 °C por 1,5 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, então, salmoura e a fase orgânica seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:EtOAc (3:97) para proporcionar um sólido amarelo. Isso foi tratado com EtOAc e carvão quente (60 °C), a mistura filtrada em Celite® e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em MeCN, agitado por uma hora, filtrad, lavado com MTBE e seco para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (39 g, 45%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,547,63 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). LCMS m/z =445,8 [MH]⁺ [0822] Exemplo 245: 7-{1-[1-(3,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[4-metoxipirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0823] A suspensão de 7-{1-[1-(3,4-difluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 48, 400 mg, 0,86 mmol), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirimidina (275 mg, 1,16 mmol) e CsF (510 mg, 3,32 mmoles) em MeCN (13 ml) e H₂O (4 ml) foi desgaseificada sob N₂. Pd(PPh₃)₄ (100 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 70 °C por 2 h. A reação resfriada foi vertida em água com pouca salmoura e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas

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268/339 orgânicas combinadas foram secas (MgSO₄), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:EtOAc (0:100 para 10:90) para proporcionar o composto de título como uma espuma laranja (235 mg, 58,7%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). LCMS m/z = 465,3 [MH]⁺ [0824] Exemplo 246: 7-{1-[1-(2,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[4-metoxipirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0825] O composto de título foi obtido em 60% de rendimento (241,4 mg), a partir de 7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 46) e 4-metoxi5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 245. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,84 (t, 3H), 2,33 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,09 (m, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). LCMS m/z = 464,2 [MH]⁺ [0826] Exemplo 247: 5-Ciclobutil-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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269/339 [0827] A solução agitada de 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 42, 3 g, 6,68 mmoles) em THF (150 ml) foi desgaseificada com Ar por 30 min. Pd(OAc)₂ (300 mg, 1,34 mmol), s-Phos (1,1 g, 2,67 mmoles) seguidos de brometo de ciclobutil zinco (67 ml, 33,39 mmoles, 0,5 M em THF) foram adicionados e a reação agitada à rt por 6 h sob N₂. A mistura foi diluíd com EtOAc, lavada com água seguida de salmoura, seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (2,5:97,5) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (800 mg, 31,75%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-de) 1,91-1,95 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 8H), 2,33-2,42 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,26 (s, 1H). LCMS m/z = 378,2 [MH]⁺ [0828] Exemplo 248: 5-(4-Metoxipirimidin-5-il)-7-{1-[1fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0829] NH₄OH aquoso (66 ml) foi adicionado a uma solução agitada de N’-{5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7-[1-(1-fenil-1 H-1,2,3-triazol-4il)propil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 6, 1 g, 2,072 mmoles) em MeOH (33 ml) e a reação agitada a 80 °C por 12 h em um tubo vedado. A mistura de reação resfriada foi diluída com DCM e lavada com água seguida de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (3:97) para proporcionar 0 composto de título como um sólido esbranquiçado (530 mg, 59,55%), ¹HRMN

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270/339 (400 MHz, DMSO-d₆) 0,84 (t, 3H), 2,32 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,06 (m, 1H), 6,36 (br s, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,93 (s, 1H). LCMS m/z = 427,6 [MH]⁺ [0830] Exemplo 249: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[4-metoxi-2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina

[0831] 37% de NH₄OH aquoso (0,4 ml) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[4metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 36, 38 mg, 0,07 mmol) em dioxane (0,2 ml) e a reação aquecida a 130 °C por 45 min sob irradiação de micro-ondas. A reação foi vertida em ~10 ml de água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos (MgSO₄), filtrados e concentrados in vacuo para fornecer 37 mg de produto bruto. O material bruto foi purificado por coluna de HPLC prep. para proporcionar 0 composto de título (1,4 mg, 4%). LCMS m/z = 500,0 [MH]⁺ [0832] Exemplo 250: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-(oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

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271/339 [0833] 37% de NH₄OH aq. (0.6 ml) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-7-{1 -[1 -(2-fluorofeniI)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-(oxetan-3-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 35, 77 mg, 0,19 mmol) em dioxano (0,3 ml) e a reação aquecida a 130 °C sob irradiação de micro-ondas por 30 min. 37% de NH4OH aq. adicional (0,1 ml) foi adicionado e a reação aquecida a 130 °C sob irradiação de micro-ondas por mais 30 min. Água foi adicionada, a mistura extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados secos (MgSO₄), filtrados e concentrados in vacuo. O óleo laranja claro resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:DCM (5:95 para 10:90) para proporcionar 0 composto de título (32,4 mg, 44,8%), ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,88 (d, 3H), 4,50-4,60 (m, 3H), 5,04 (m, 2H), 6,24-6,28 (m, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). LCMS m/z = 380,1 [MH]⁺ [0834] Exemplo 251: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-(3-metoxi pirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0835] O composto de título foi obtido (252 mg, 73%) a partir de 4-cloro-7-{1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi l}-5-(3metoxipirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 37), seguindo um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 250. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,86 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 6,13 (t, 1H), 7,30 (br s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). LCMS m/z = 446,2 [MH]⁺

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272/339 [0836] Exemplo 252: 7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol4-il]metil}-5-[4-metoxi-2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina

[0837] Etapa 1: A suspensão de 4-cloro-7-{[1-(2fl uorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Preparação 64, 0,22 mmol, 100 mg), 5-bromo-4metoxi-2-(trifluorometil) pirimidina (Preparação 141, 0,29 mmol, 74 mg), e Na₂CO₃ (0,88 mmol, 93 mg) em EtOH (4,5 ml) e H₂O (0,5 ml) foi desgaseificado por poucos min com N₂. Pd(PPh₃)₄ (0,022 mmol, 25 mg) foi adicionado e a reação aquecida a 90 °C por 3 h. A reação foi arrefecida em água e lavada com EtOAc (2X). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4), e evaporados até secar in vacuo para render um sólido amarelo que foi purificado usando uma coluna Gold de gel de silica Isco de 24 g, 10-30-50% de gradiente EtOAc/DCM) para proporcionar 4-cloro-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-[4-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina como um sólido branco (62,4 mg). O composto foi usado sem purificação adicional na Etapa 2.

[0838] Etapa 2: NH₄OH aquoso (0,4 ml de 37%) foi adicionado ao produto a partir da Etapa 1 (0,12 mmol, 62 mg) em dioxano (0,2 ml) em um frasco de micro-ondas e 0 frasco submetido à irradiação de microondas a 130 °C por 30 min. 0,3 ml adicional de NH₄OH foi adicionado e a reação submetida novamente às mesmas condições: a mistura foi vertida em H₂O (20 ml) de água e extraída com EtOAc (30 ml x 2). Os orgânicos

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273/339 combinados foram secos (MgSO₄) e evaporados até secar para render um sólido esbranquiçado (47,9 mg). O sólido resultante foi purificado por HPLC prep para proporcionar o composto de título (8 mg, 13,7%). LCMS m/z = 486,0 [MH]⁺ [0839] Exemplo 253: 7-{[5-(2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol3-il]metil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0840] Etapa 1: A uma solução agitada de N'-(7-((5-(2fluorofenil)-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-5-(2metoxipi ridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 30, 160 mg, 0,266 mmol) em DCM (16 ml) foi adicionado TFA (0,408 ml, 5,324 mmoles) à rt. A mistura de reação foi agitada e aquecida sob refluxo por 16 h e evaporada até secar sob pressão reduzida para proporcionar N'-(7-((5-(2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (150 mg, bruto) como um líquido amarelo pegajoso que foi usado sem purificação na Etapa 2.

[0841] Etapa 2: A uma solução agitada do composto a partir da Etapa 1 (150 mg) em MeOH (5 ml) foi adicionado NH₄OH aq. (20 ml) a 0°C e a mistura de reação agitada por 6 h a 60 °C. A mistura foi extraída com 10% de MeOH em DCM. Os orgânicos combinados foram secos (Na₂SO4) e evaporados até secar sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. para proporcionar 0 composto de título como um sólido esbranquiçado (36 mg, 27%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,87 (s, 3H), 5,51 (br s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,38-7,65 (m, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,95 (t, 1H), 8,17 (m, 2H), 14,21 (br s, 1H). LCMS m/z =417 [MH]⁺

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274/339 [0842] Exemplo 254: 5-(4-Clorofenil)-7-{[1 -(propan-2-il)1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

[0843] A uma solução de 5-(4-clorofenil)-7-(1 H-pirazol-4ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 38, 0,7 g, 2,16 mmoles) em DMF (20 ml) foi adicionado 2-bromopropano (0,32 g, 2,59 mmoles) e Cs₂CO₃ (1,41 g, 4,32 mmoles) e a reação agitada à rt por 18 h. A reação foi diluída com água, extraída com EtOAc, a camada orgânica separada, lavada com salmoura, seca e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto de título (0,5 g, 63%), ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,35 (d, 6H), 4,42 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,13 (br s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,41 -7,49 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). LCMS m/z = 367,2 [MH]⁺ [0844] Exemplo_______255: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1(ciclobutilmetil)-l H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0845] Azido de sódio (222 mg, 3,42 mmoles) foi adicionado a uma solução de brometo ciclobutil metila (102 mg, 0,68 mmol) em DMSO (5 ml) e a reação agitada a 60 °C por 2 h. A mistura resfriada foi diluída com água (5 ml) e extraída com éter (3x3 ml). 7-(But-3-in-2-il)-5-(4-clorofenil)

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7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina (Preparação 77, 100 mg, 0,34 mmol), Cui (10 mg, 0,052 mmol), DIPEA (500 μΙ, 2,86 mmoles), tolueno (2 ml) e t-BuOH (0,5 ml) foram adicionados e a reação agitada à rt por 18 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com DCM: DMA (0:100 para 90:10) para proporcionar o composto de título como um sólido marrom claro (29,2 mg, 10,5%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,25 (m, 1H), 1,71-1,84 (m, 7H), 1,941,98 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 6,18 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). LCMS m/z = 408,18 [MH]⁺ [0846] Exemplo 256: 5-(4-Clorofenil)-7-{2-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propan-2-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Cl [0847] 2-Amino-4-(4-clorofenil)-1 -{2-[1 -(2-fIuorofen 11)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]propan-2-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrila (Preparação 96, 23 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em formamida (0,2 ml, 5 mmoles) e a reação aquecida a 180 °C por 90 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura resfriada foi diluída com água (10 ml), extraída com EtOAc (2 x 10 ml) e as fases orgânicas combinadas secas (MgSO₄), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com MeOH:EtOAc para proporcionar o composto de título como um óleo marrom. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 2,20 (s, 6H), 6,14 (br s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 6H), 7,84 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). LCMS m/z = 448,4 [MH]⁺

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276/339 [0848] Exemplo 257: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina

[0849] Etapa 1: A uma solução agitada de N'-(7-(but-3-in2-il)-5-(4-clorofenil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,Ndimetilformimidamida (Preparação 15, 30 mg, 0,08 mmol) em tolueno:t-BuOH (1,5 ml:0,4 ml) foi adicionado 1-azido-2-fluoro-benzeno (32,21 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,15 ml) e Cul (8,6 mg) a 0 °C sob atmosfera de N₂. A reação foi agitada à rt por 16 h, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca (Na₂SO₄) e evaporada até secar in vacuo para proporcionar N'-5-(4-clorofenil)7-(1 -(1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l)etil)-6-metil-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi n4-il)-N,N-dimetilformimidamida como uma goma marrom (30 mg, 72,7%) que foi usada sem nenhuma purificação adicional.

[0850] Etapa 2: NH₄OH (2 ml) foi adicionado a uma solução agitada do composto da Etapa 1 (30 mg, 0,06 mmol) em MeOH (1,5 ml) em um tubo vedado. A reação foi agitada a 60 °C por 16 h e evaporada até secar in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água, salmoura, seco (Na₂SO₄) e evaporado até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC prep. usando 50% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (19,0 mg, 51,73%). ¹HRMN (400 MHz, MeOH-d₄) 1,24 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 6,32 (q, 1H), 7,36-7,74 (m, 6H), 7,56 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,42 (d, 1H). LCMS m/z = 448,0 [MH]⁺ [0851] Exemplo 258: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(2fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

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[0852] Uma suspensão agitada de 5-(1-cloroetil)-3-(2fluorofenil)isoxazol (Preparação 128, 50 mg, 0,204 mmol), 5-(4-clorofenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 46,1 mg, 0,204) e Cs₂CO₃(166,44 mg, 0,511 mmol) em DMF (0,5 ml) foi aquecida a 70 °C sob N₂ por 5 h. A mistura de reação foi evaporada até secar in vacuo, diluída com EtOAc e lavada com água. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com 50% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo claro (25 mg, 28%). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 2,01 (d, 3H), 6,33 (q, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 5H), 7,88 (m, 1H), 8,20 (s, 1H). LCMS m/z = 434 [MH]⁺ [0853] Exemplo 259: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(2fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami na

[0854] A uma solução agitada de 5-(4-clorofenil)-6-metil7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Preparação 24, 25,0 mg, 0,097 mmol) em DMF (1,0 ml) foi adicionado Cs₂CO₃ (78,71 mg, 0,11 mmol) a 0 °C. 5-(1Cloroetil)-3-(2-fluorofenil)isoxazol (Preparação 128, 23,9 mg, 0,242 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 60 °C por 16 h. A reação foi

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278/339 diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca (Na₂SO4) e evaporada até secar. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto de título como um sólido marrom claro (10 mg, 23%). ¹HRMN (400 MHz, MeOH-d₄) 2,08 (d, 3H), 2,26 (s, 3H), 6,33 (q, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,78-7,92 (m, 2H), 8,09 (s, 1H). LCMS m/z = 448 [MH]⁺ [0855] Exemplo 260: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(2metoxifenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

[0856] Cs₂CO₃ (267 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 80 mg, 0,328 mmol) e 5-(1-cloroetil)-3-(2-metoxifenil)isoxazol (Preparação 124, 93 mg, 0,393 mmol) em DMF (1 ml) à rt e a mistura resultante aquecida a 60 °C por 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na₂SO₄) e evaporados in vacuo. Ο resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (12,5 mg, 8,55%). ¹HRMN (400 MHz, MeOH-d₄) 1,99 (d, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,32 (q, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,40-7,51 9m, 5H), 7,73 (dd, 1H). LCMS m/z = 446 [MH]⁺ [0857] Exemplo 261: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(3metoxifenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

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ON

OMe [0858] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (28 mg, 17%) em um modo análogo ao Exemplo 260 usando 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 105 mg, 0,443 mmol) e 5-(1-cloroetil)-3-(3-metoxifenil)isoxazol (Preparação 126, 90 mg, 0,369 mmol). ¹HRMN (400 MHz, MeOH-d₄) 1,99 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,31 (q, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,45-7,53 (m, 4H), 8,20 (s, 1H). LCMS m/z = 446 [MH]⁺ [0859] Exemplo 262: 5-(4-Clorofenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

Cl

[0860] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (23 mg, 27%) em um modo análogo ao Exemplo 260 usando 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 50 mg, 0,204 mmol) e 4-(clorometil)-1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol (Preparação 98, 43 mg, 0,204 mmol). ¹HRMN (400 MHz, MeOH-d₄) 5,39 (s, 2H), 7,25-7,44 (m, 4H), 7,45 (m, 4H), 7,73 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,21 (s, 1H). LCMS m/z = 419 [MH]⁺

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280/339 [0861] Exemplo 263: 5-(4-Clorofenil)-7-{[2-(2-fluorofenil)1 H-imidazol-5-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

Cl

[0862] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (13 mg, 13%) em um modo análogo ao Exemplo 260 usando 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Preparação 80, 58 mg, 0,24 mmol) e 5-clorometil-2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol (Preparação 105, 50 mg, 0,24 mmol). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 5,41 (m, 1H), 7,14-7,33 (m, 4H), 7,38-7,50 (m, 5H), 7,95 (m, 1H), 8,20 (s, 1H). LCMS m/z =419 [MH]⁺ [0863] Exemplo 264: 5-(4-Clorofenil)-7-[(2-fenil-1 H imidazol-5-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Cl

[0864] O composto de título foi preparado como um sólido amarelo pálido (25 mg, 5,1%) em um modo análogo ao Exemplo 260 usando 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Preparação 80, 300 mg, 1,23 mmol) e 5-(clorometil)-2-fenil-1 H-imidazol (Preparação 106, 473 mg, 2,45 mmol). ¹HRMN (400 MHz, MeOH-d4) 5,39 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,34-7,49 (m, 7H), 7,82 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). LCMS m/z = 401 [MH]⁺

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281/339 [0865] Exemplo 265: 5-(4-Clorofenil)-7-{[1 -(2-fluorofenil)1 H-imidazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

Cl [0866] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (13,2 mg, 10%) em um modo análogo ao Exemplo 260 usando 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 80 mg, 1,23 mmol) e 4-(clorometil)-1-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol (Preparação 108, 76 mg, 0,36 mmol). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 5,32 (s, 2H), 6,13 (br s, 2H), 7,30-7,54 (m, 8H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). LCMS m/z =419 [MH]⁺ [0867] Exemplo 266: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(2metilfenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

Cl [0868] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (40 mg, 23%) em um modo análogo ao Exemplo 260 usando 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 100 mg, 0,41 mmol) e 5-(1 -cloroetil)-3-(o-tolil)isoxazol (Preparação 132, 109 mg, 0,49 mmol). ¹HRMN (400 MHz, MeOH-d₄) 2,00 (d, 3H), 2,41 (s, 3H), 6,34 (q,

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1H), 6,62 (s, 1H), 7,22-7,36 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,44-7,52 (m, 5H), 8,20 (s, 1H). LCMS m/z =430 [MH]⁺ [0869] Exemplo 267: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(3fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

[0870] O composto de título foi preparado como um sólido esbranquiçado (40 mg, 23%) em um modo análogo ao Exemplo 260 usando of 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 100 mg, 0,41 mmol) e 5-(1-cloroetil)-3-(3-fluorofenil)isoxazol (Preparação 134, 110 mg, 0,49 mmol). ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 2,00 (d, 3H), 6,31 (q, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43-7,52 (m, 5H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,20 (s, 1H). LCMS m/z = 434 [MH]⁺ [0871] Exemplo 268: 7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-3il]metil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina

[0872] A uma solução agitada de 5-(2-metoxipiridin-3-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 22, 115 mg, 0,47 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado Cs₂CO₃ (387,3 mg, 1,2 mmol) e 3-clorometil-1-(2fluorofenil)-1 H-pirazol (110 mg, 0,52 mmol) à rt. A mistura resultante foi agitada à rt por 16 h, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca (Na₂SO₄) e

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283/339 evaporada até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC prep. (50% de EtOAc-Hexano) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (12 mg, 6%). ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 3,91 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (s, 1H). LCMS m/z =416 [MH]⁺ [0873] Exemplo 269: 5-(4-Clorofenil)-7-[(3-ciclohexiI-1,2oxazol-5-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Cl

O-N [0874] NaH (60% de dispersão em óleo, 15 mg, 0,368 mmol) foi adicionado a 5-(4-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 80, 100 mg, 0,409 mmol) em DMF (1 ml) a 0 °C, então, 5(clorometil)-3-ciclohexilisoxazol (82 mg, 0,409 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 60 °C em um tubo vedado por 3 h. A reação foi arrefecida com H₂O e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados (H₂O), secos (Na₂SÜ4) e evaporados até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com 100% de DCM a 95:5 de DCM:MeOH para proporcionar o composto de título como um sólido marrom pálido (96 mg, 57%). Mp: 173-175 °C. ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,21-1,38 (m, 5H), 1,63-1,72 (m, 3H), 1,81-1,86 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,23 (br s, 2H), 6,32 (s, 1H), 7,46-7,54 (m, 5H), 8,19 (s, 1H). LCMS m/z = 408,3 [MH]⁺ [0875] Exemplo 270: 7-({1-[4-(Difluorometil)fenil]-1 Hpirazol-4-il}metil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami na

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[0876] 1-Bromo-4-(difluorometil)benzeno (625 pmoles) foi adicionado a 5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação 22; 125 pmol, 40 mg) em um frasco de reação. Cs₂CO₃ anidro (312,5 pmoles, 105 mg) foi adicionado seguido de trans N,N’ dimetilciclohexano 1,2-diamina (62,5 pmoles 10 pl) e Cui (25 pmoles, 4,8 mg) sob Ar. O frasco de reação foi aquecido com agitação a 110 °C por 30 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO (1 ml) e purificada por HPLC prep. para proporcionar o composto de título. LCMS RT = 1,48 minuto; LCMS m/z= 448,37 [MH]⁺ [0877] Exemplo 271: 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0878] Uma solução de N'-(7-(1 -(1 -(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)propil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-N,N-dimetil formimidamida (Preparação 4, 300 mg, 0,56 mmol), MeOH (10 ml) e adicionado ΝΗ₃·Η₂Ο (20 ml) foi agitado a 100 °C em um tubo vedado de um dia para o outro. A mistura resfriada foi diluída (EtOAc), lavada com salmoura e a camada orgânica coletada, seca e evaporada. O bruto foi purificado por HPLC prep. para proporcionar o composto de título (120 mg, 44%). ¹HRMN (DMSO-d₆) 0,83 (t, 3H), 2,27-2,36 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 6,64 (s,

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2H), 7,31 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,30 9s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 483,1 [MH]⁺ [0879] Exemplo 272: 5-(2-Metoxipiridin-3-il)-7-[(5-fenil4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina

[0880] O composto de título foi preparado usando um método análogo ao Exemplo 271 como um sólido esbranquiçado (31 mg, 28%), usando N'-(5-(2-metoxipiridin-3-il)-7-((5-fenil-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H1,2,4-triazol-3-il)metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 31). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,90 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,17 (s, 2H), 13,98 (br s, 1H). LCMS m/z =399 [MH]⁺ [0881] Exemplo 273: 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-5-metil-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina

[0882] Uma mistura de N'-(7-(1-(1-(2-fluorofenil)-5-metil1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 8, 900 mg, 1,67 mmol)

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286/339 em dioxano (20 ml) e ΝΗ₃·Η₂Ο (30 ml) foi agitada a 90 °C por 16 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por trituração com MeOH para proporcionar o composto de título (610 mg, 75%) como um sólido marrom. LCMS m/z =484,0 [MH]⁺ [0883] Exemplo 274: 7-{1-[1-(2,4-Difluorofenil)-1Hpirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina

[0884] Um tubo vedado foi carregado com N'-(7-(1-(1(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)propil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 5, 650 mg, 1,17 mmol), dioxano (10 ml) e ΝΗ₃·Η₂Ο (15 ml). O tubo vedado foi agitado a 90 °C por 16 h, resfriado à rt e evaporado até secar in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. eluindo com MeCN em água (0,1% de TFA) a partir de 40% a 50% em 8 minutos para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (420 mg, 71%). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 0,86 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 5,96 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10-8,40 (m, 4H), 8,54 (s, 1H), 9,13 (s, 2H). LCMS m/z = 501,5 [MH]⁺ [0885] Exemplo 275: 7-{1-[1-(2,4-Difluorofenil)-1Hpirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina

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[0886] O composto de título foi preparado (300 mg, 83%) em um modo análogo ao Exemplo 274 usando N'-(7-(1-(1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)etil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)Ν,Ν-dimetil formimidamida (Preparação 3, 0,4 g, 0,74 mmol). LCMS m/z = 487,0 [MH]⁺ [0887] Exemplo 276: 7-{1-[2-(2,4-Difluorofenil)-2Himidazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4amina

[0888] O composto de título foi preparado (220 mg, 54%) em um modo análogo ao Exemplo 274, usando N'-(7-(1-(2-(2,4-difluorofenil)

2H-imidazol-4-il)propil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3

d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (Preparação 7, 0,45 g, 0,81 mmol). LCMS m/z =501,0 [MH⁺] [0889] Exemplo 277: 7-(1-(1-(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)etil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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[0890] O composto de título foi preparado (400 mg, 67%) em um modo análogo ao Exemplo 274 usando N'-(7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 Hpirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)Ν,Ν-dimetil formimidamida (Preparação 2, 666 mg, 1,28 mmol). LCMS m/z = 469,1 [MH]⁺ [0891] Exemplo 278: 7-{[1-(2,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(6-metoxipi ridin-3-il)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4amina

[0892] O composto de título foi preparado (54,5 mg, 28%) em um modo análogo ao Exemplo 274 usando N'-(7-{[1 -(2,4-difluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il] metil}-5-(6-metoxipi ridi n-3-il)-6-metil -7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetil formimidamida (Preparação 10, 220 mg, 0,44 mmol). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,39 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 5,86 (br s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,54 (s, 1H). LCMS m/z = 449,2 [MH]⁺ [0893] Exemplo 279: 7-{[1-(2,4-Difluorofenil)-1 H-pirazol4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ami na

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[0894] O composto de título foi preparado (600 mg, 89%) em um modo análogo ao Exemplo 274 usando N'-(7-((1-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirazol-4-il)metil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)Ν,Ν-dimetilformimidamida (Preparação 1, 750 mg, 1,422 mmol). ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 5,38 (s, 2H), 6,64 (br s, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,707,80 (m, 3H), 8,26 (s, 2H), 9,04 (s, 1H). LCMS m/z = 473,1 [MH]⁺ [0895] Os compostos a seguir foram preparaods por analogia aos métodos previamente descritos:

[0896] Exemplo 280: 5-(4-Clorofenil)-7-[(3-ciclopropil-1,2oxazol-5-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSOd₆) 0,71 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,22 (br s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,10 (s, 1H). LCMS m/z = 366,0 [MH]⁺ [0897] Exemplo 281: 5-(4-Clorofenil)-7-[(1 -ciclopentil-1 H-

1,2,3-triazol-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 1,71-1,78 (m, 2H), 1,85-1,89 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 2H), 4,84-4,90 (m, 1H), 5,10 (br s, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,38-7,43 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). LCMS m/z = 394,0 [MH]⁺ [0898] Exemplo 282: 5-(4-Clorofenil)-7-[(4-fenil-1 Himidazol-2-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆): 2,36 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,17 (br s, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,46-7,52 (m, 5H), 7,75 (s, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). LCMS m/z = 416,0 [MH]⁺

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290/339 [0899] Exemplo 283: 5-(4-Clorofenil)-7-{[3-(Drooan-2-il)1,2-oxazol-5-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 1,24 (d, 6H), 3,02 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,36 (s, 1H). LCMS m/z = 366,1 [MH]⁺ [0900] Exemplo 284: 5-(4-Clorofenil)-7-[(5-fenil-4H-1,2,4triazol-3-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSOd₆) 0,85 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,16 (br s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 13,47 (s, 1H). LCMS m/z = 366,0 [MH]⁺ [0901 ] Exemplo 285: 5-(4-Clorofenil)-7-[[5-(2-fluorofenil)1H-imidazol-2-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 5,70 (s, 2H), 7,10-7,24 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,88 (m, 1H), 8,42 (s, 1H). LCMS m/z = 419,0 [MH]⁺ [0902] Exemplo 286: 7-{[1-(2,6-Difluorofenil)-1 H-pirazol4-il]metil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,86 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,03 (br s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,16 (m, 3H). LCMS m/z = 491,2 [MH]⁺ [0903] Exemplo 287: 5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(3fluoropiridin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄): 2,03 (d, 3H), 6,36 (q, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,58 (s, 1H). LCMS m/z = 435,0 [MH]⁺ [0904] Exemplo 288: [4-(Ciclopropiloxi)fenil]-7-{1-[1-(3fluoropiridin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,67 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1,94 (d, 3H), 3,87 (m, 1H), 6,14 (br s, 2H), 6,32 (q, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,71 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,74 (s, 1H). LCMS m/z = 457,0 [MH]⁺ [0905] Exemplo 289: 5-Ciclopropil-7-{[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz,

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DMSO-d₆) 0,63 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). LCMS m/z = 349,9 [MH]⁺ [0906] Exemplo 290: 7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-[2-(metoximetil)ciclopropil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 0,86 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,16-1,26 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). LCMS m/z =394,2 [MH]⁺ [0907] Exemplo 292: [3-(4-Amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)azetidin-1 il](ciclopropil)metanone; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,72 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 6,55 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). LCMS m/z = 433,0 [MH]⁺ [0908] Exemplo_______________293: 5-{1[(Ciclopropil met! I)su Ifo nyl]azetidi n-3-i l}-7-{[ 1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;_¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,38 (m, 2H), 0,62 (m, 2H), 1,08 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,30 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,66 (br s, 2H), 7,42-7,67 (m, 4H), 7,86 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (s, 1H). LCMS m/z = 483,1 [MH]⁺ [0909] Exemplo 294: 5-Ciclobutil-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 1,91-1,95 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 8H), 2,33-2,42 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,26 (s, 1H). LCMS m/z = 378,2 [MH]⁺; RT [Método de SFC A8] = 4,963 min [0910] Exemplo 295: 5-Ciclopropil-7-{1-[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]ciclopropil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 0,69 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 3H), 5,46

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292/339 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,29 (s, 1H). LCMS m/z = 376,0 [MH]⁺ [0911] Exemplo 296: 7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(3-metoxipirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 4,15 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 10,78 (br s, 1H). LCMS m/z = 418,2 [MH]⁺ [0912] Exemplo 297: 7-{Ciclopropil[1-(2-fluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,45 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,73 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 6,06 (br s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,546,62 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,77 (s, 1H). LCMS m/z = 457,0 [MH]⁺ [0913] Exemplo 298: 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]ciclopropil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 1,80 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,04 (br s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,37 (s, 1H). LCMS m/z = 443,0 [MH]⁺ [0914] Exemplo 299: 5-(1,3-Benzoxazol-7-il)-7-{[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-de) 5,63 (s, 2H), 6,17 (br s, 2H), 7,39-7,61 (m, 5H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,78 (s, 1H). LCMS m/z =427,0 [MH]⁺ [0915] Exemplo 300: (-) 7-{Ciclopropil[1-(2-fluorofenil)1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2; separado usando Método de SFC D4; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,45 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,46 (d, 1H), 6,29 (s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (s, 2H). LCMS m/z = 458,1 [MH]⁺; RT [Método de SFC D2] = 9,322 min; [q]d MeOH = -19,9°,

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293/339 [0916] Exemplo 301: 7-{[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-5-(1,3-oxazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 5,65 (s, 2H), 7,40-7,67 (m, 5H), 7,86 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H). LCMS m/z = 377,1 [MH]⁺ [0917] Exemplo 302: 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina; ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 0,95 (t, 3H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,13 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H) 7,38-7,43 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). LCMS m/z = 460,2 [MH]⁺ [0918] Exemplo 303: (+) 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1; separado usando Método de SFC B1; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 0,84 (t, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,22 (br s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,74 (m, 2H). LCMS m/z = 460,3 [MH]⁺; RT [método de SFC B2] = 5,064 min; [a]D MeOH = +4,4° [0919] Exemplo 304: (-) 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2; separado usando Método de SFC B1; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,84 (t, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,08 (m, 1H), 6,22 (br s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). LCMS m/z = 460,3 [MH]⁺; RT [SFC método B2] = 5,884 min [0920] Exemplo 305: (-) 7-{1-[1-(2,3-Difluorofenil)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1; separado usando SFC método A10; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,87 (t, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,10 (t, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (s,

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2H). LCMS m/z = 464,1 [MH]⁺; RT [Método de SFC A2] = 4,106 min; [a]_D MeOH = -25,2° [0921] Exemplo 306: (+) 7-{1-[1-(2,3-Difluorofenil)-1 H-

1.2.3- triazol-4-il] propil}-5-(4-metoxipi rimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4amina, enantiômero 2; separado usando Método de SFC A10; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,87 (t, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,10 (t, 1H), 6,32 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (s, 2H). LCMS m/z = 464,1 [MH]⁺; RT [Método de SFC A2] = 4,455 min; [a]_D MeOH = +27,3° [0922] [0923] Exemplo 307: (+) 7-{1-[1-(2,5-Difluorofenil)-1 H-

1.2.3- triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1; separado usando Método de SFC F1; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,87 (t, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,10 (t, 1H), 6,35 (br s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (s, 2H). LCMS m/z = 464,1 [MH]⁺; RT [Método de SFC F2] = 7,170 min; [o]d MeOH = +25,9° [0924] Exemplo 308: (-) 7-{1-[1-(2,5-Difluorofenil)-1 H-

1.2.3- triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2; separado usando Método de SFC F1; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-de) 0,87 (t, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,10 (t, 1H), 6,35 (br s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (s, 2H). LCMS m/z = 464,1 [MH]⁺; RT [Método de SFC F2] = 7,535 min; [a]_D MeOH = -21,9° [0925] Exemplo 309: 7-{1-[1-(6-Metoxipiridin-3-il)-1 H-

1.2.3- triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1; separado usando método Método de HPLC C30; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,87 (t, 3H), 2,34-2,40 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,11 (m, 1H), 7,00-7,06 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,20-8,35 (m, 2H), 8,67 (s, 1H),

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8,88 (s, 1H), 9,08 (s, 2H). LCMS m/z = 497,2 [MH]⁺; RT [HPLC método C10] = 2,339 min [0926] Exemplo 310: 7-{1-[1-(6-Metoxipiridin-3-il)-1 H-

1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2; separado usando método Método de HPLC C30; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,86 (t, 3H), 2,35-2,41 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,10 (m, 1H), 6,70 (br s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,07 (s, 2H). LCMS m/z = 497,2 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C10] = 2,882 min [0927] Exemplo 311: 7-(1 -[1 -(3,5-DifIuorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidi n-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1; separado usando método Método de HPLC G3; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,86 (t, 3H), 2,37-2,41 (m, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,67 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z = 502,1 [MH]⁺ [0928] Exemplo 312: 7-(1 -[1 -(3,5-DifIuorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2; separado usando Método de HPLC G3; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,86 (t, 3H), 2,33-2,41 (m, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,67 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,06 (s, 2H). LCMS m/z =502,1 [MH]⁺ [0929] Exemplo 313: 5-[2-(Difluorometil)pirimidin-5-il]-7{1 -[1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propil}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi ri midi n-4amina, enantiômero 2; separado usando Método de HPLC C22A; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,85 (t, 3H), 2,33-2,41 (m, 2H), 6,09 (t, 1H), 6,77 (br s, 2H), 6,88-7,15 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,00 (s, 1H). LCMS m/z = 484,1 [MH]⁺; RT [Método de HPLC C7] = 4,154 min, [0930] Exemplo 314: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]-2-metoxietil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4

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296/339 amina; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 3,32 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 6,06 (br s, 2H), 6,42 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,54-7,66 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,74 (s, 1H). LCMS m/z = 461,3 [MH]⁺ [0931 ] Exemplo 315: 7-Π1 -(2-FluorofeniI)-1 H-1,2,3triazol-4-il](oxetan-3-il)metil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina; ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 4,05 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,75 (s, 1H). LCMS m/z = 474,2 [MH]⁺ [0932] Exemplo 316: (+) 5-Ciclopropil-7-{1-[1-(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-amina, enantiômero 2; separado usando SFC método C3; ¹HRMN (400 MHz, DMSOd6) 0,54 (m, 2H), 0,76-0,85 (m, 6H), 2,20-2,33 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,60 (br s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). LCMS m/z = 378,4 [MH]⁺; RT [Método de SFC C2] = 6,081 min; [a]D MeOH = +29,5° [0933] Exemplo 317: 5-Ciclopropil-7-{[1 -(2-f I uorofeni I)1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃) 0,65 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,17-7,25 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). LCMS m/z =349,2 [MH]⁺ [0934] Exemplo 318: 5-(4-Clorofenil)-7-[1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina; ¹HRMN (400 MHz, MeOD-d₄) 2,00 (d, 3H), 2,98 (s, 3H), 6,34 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,36-7,47 (m, 6H), 7,54 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS m/z =447,8 [MH]⁺ [0935] Exemplo 319: 6-Bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[1 -(3fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-iI]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; LCMS m/z = 500,0 [MH]⁺

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297/339 [0936] Exemplo 320: 4-Amino-5-[6-(ciclopropiloxi)piridin3-il]-7-{ 1 -[1 -(2,4-difl uorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]etil}-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1; separado usando HPLC método Q1; ¹HRMN (400 MHz, CDCI₃): 0,77 (m, 4H), 2,12 (d, 3H), 4,20 (m, 1H), 5,31 (br s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS m/z = 500,1 [MH]⁺ [0937] Exemplo 321: 4-Amino-5-[6-(ciclopropiloxi)piridin3-il]-7-{ 1 -[1 -(2,4-difl uorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]etil}-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2; separado usando HPLC método Q1; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,79 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 2,10 (d, 3H), 4,33 (m, 1H), 6,52 (q, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,38 (s, 2H), 8,80 (s, 1H). LCMS m/z = 500,1 [MH]⁺ [0938] Exemplo 322: 4-Amino-7-(1-[1 -(3,4-difluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1; separado usando método HPLC C34; ¹HRMN (400 MHz, DMSO-d₆) 0,93 (m, 3H), 2,50-2,57 (m, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,22 (s, 2H). LCMS m/z = 527,2 [MH]⁺; RT [HPLC método C11] = 5,864 min

Métodos de Cristalografia por raios X [0939] Os métodos a seguir foram usados para obter dados de cristalografia por raios X para vários compostos.

Análise de Raios X de Cristal Único para o Exemplo 27.

[0940] A coleta de dados foi realizada em um difratômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. A coleta de dados consistiu em varreduras ômega e phi. A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando conjunto de software SHELX no grupo espacial de classe Monoclinic C2/c. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método dos mínimos quadrados da matriz completa. Todos os não átomos de hidrogênio foram encontrados e refinados utilizando parâmetros de deslocamento anisotrópico. Os átomos de hidrogênio localizados no nitrogênio foram

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298/339 encontrados a partir do mapa de diferenças de Fourier e refinados com distâncias restritas. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram autorizados a usar seus átomos transportadores. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio. O grupo CF3 é desordenado e modelado com duas ocupações. O índice R final foi de 3,8%. Uma diferença final Fourier não revelou falta ou mau posicionamento de densidade eletrônica. Cristal pertinente, coleta de dados e refinamento estão resumidos na Tabela XRAYEX27.

Tabela XRAY-EX27. Dados de cristal e refinamento de estrutura para o Exemplo 27.

Fórmula empírica	C22 H13 N9 F4
Peso da fórmula	479,41
Temperatura	296(2) K
Comprimento de onda	1,54178 Â
Sistema de cristal	Monoclínico
Grupo espacial	C2/c
Dimensões celulares unitárias	a = 40,9109(10) Â a= 90°. b = 6,1608(2) Â β= 116,502(3)⁰ c= 18,5613(5) Â γ=90°.
Volume	4186,7(2) Â3
Z	8
Densidade (calculada)	1,521 Mg/m3
Bondade de ajuste em F2	1,034
índices R finais [l>2sigma(l)]	R1 = 0,0383, wR2 = 0,0996
índices R (todos os dados)	R1 =0,0484, wR2 = 0,1062

Análise de Raios X de Cristal Único para o Exemplo 161.

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299/339 [0941] O composto do Exemplo 161 foi revelado como sendo 7-{( 1 S)-1 -[1 - (2,4-difl uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.

[0942] A coleta de dados foi realizada em um difratômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. A coleta de dados consistiu de varreduras omega e phi. A estrutura foi resolvida por meio de um conjunto de softwares usando o software SHELX no grupo espacial P2-|. A estrutura foi subseqüentemente refinada pelo método dos mínimos quadrados da matriz completa. Todos os não átomos de hidrogênio foram encontrados e refinados utilizando parâmetros de deslocamento anisotrópico. Os átomos de hidrogênio localizados no nitrogênio foram encontrados a partir do mapa de diferenças de Fourier e de distâncias refinadas com restrições. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram autorizados a usar seus átomos transportadores. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio. Moléculas em unidade assimétrica dispostas em uma relação de pseudo-simetria. Ambas as moléculas na unidade assimétrica têm a mesma quiralidade. A análise da estrutura absoluta usando métodos de verossimilhança (Hooft, 2008) foi realizada usando PLATON (Spek, 2010). A amostra foi considerada enantiopura; os resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente atribuída. O índice R final foi de 4,9%. Uma diferença final Fourier não revelou falta de densidade eletrônica. Cristal pertinente, coleta de dados e refinamento estão resumidos na Tabela XRAY-EX161.

Tabela XRAY-EX161. Dados de cristal e refinamento de estrutura para o

Fórmula empírica Peso da fórmula	Exemplo 161. C22 H16 F5 N9 501,44
Temperatura Comprimento de onda Sistema de cristal	296(2) K 1,54178 Â Monoclínico

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Grupo espacial

Dimensões celulares unitárias

Volume

P2i a = 16,0097(8) Â b = 7,8827(5) Â c= 17,6077(10) Â

2172,8(2) Â3 α = 90°.

β=102,096(3)°.

γ = 90°.

Densidade (calculada) 1,533 Mg/m3

Bondade de ajuste em F2 1,039 índices R finais [I>2sigma(l)] R1 = 0,0491, wR2 = 0,1256 índices R (todos os dados) R1 = 0,0657, wR2 = 0,1381 sendo

Análise de Raios X de Cristal Único para o Exemplo 162.

[0943] O composto do Exemplo 162 foi revelado como

7-{( 1 R)-1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2 (trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.

[0944] A coleta de dados foi realizada em um difratômetro Broker APEX em temperatura ambiente. A coleta de dados consistiu de varreduras omega e phi. A estrutura foi resolvida por conjuntos de software direct methods usando SHELX no grupo espacial da classe Monoclínica P2i. A estrutura foi subseqüentemente refinada pelo método dos mínimos quadrados da matriz completa. Todos os não átomos de hidrogênio foram encontrados e refinados utilizando parâmetros de deslocamento anisotrópico. Os átomos de hidrogênio localizados no nitrogênio foram encontrados a partir do mapa de diferenças de Fourier e de distâncias refinadas com restrições. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram autorizados a usar seus átomos transportadores. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento ísotrópico para todos os átomos de hidrogênio. A análise da estrutura absoluta usando métodos de verossimilhança (Hooft, 2008) foi realizada usando PLATON (Spek, 2010). Assumindo que a amostra enviada é enantiopura, os

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301/339 resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente atribuída. Configuração absoluta confirmada como oposta a outro enantiômero único resolvida. O índice R final foi de 5,8%. Uma diferença final Fourier não revelou falta de densidade eletrônica. Cristal pertinente, coleta de dados e refinamento estão resumidos na Tabela XRAY-EX162.

Tabela XRAY-EX162. Dados de cristal refinamento de estrutura para o

Exempla 162.

Fórmula empírica	C22 H16 F5 N9
Peso da fórmula	501,44
Temperatura	296(2) K
Comprimento de onda	1,54178 Â
Sistema de cristal	Monoclínico
Grupo espacial	P2i
Dimensões celulares unitárias	a = 16,0163(6) A a= 90°. b = 7,8766(3) Â β=102,117(2)⁰ c= 17,6201 (8) A γ = 90°.
Volume	2173,32(15) Â3
Z	4
Densidade (calculada)	1,533 Mg/m3
Bondade de ajuste em F2	1,026
índices R finais [l>2sigma(l)]	R1 = 0,0576, wR2 = 0,1374
índices R (todos os dados)	R1 = 0,0758, wR2 = 0,1487

Software e Referências:

SHELXTL, Versãe 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A.l. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13. MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edingtcn, P. McCabe, E.

Pidccck, G.P. Shields, R. Taylcr, M. Tcwler e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006.

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OLEX2, Dolomanov, O.V.; Bourhis, I.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341.

R.W.W. Hooft et al. J. Appl. Cryst. (2008). 41.96-103.

H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Ensaio de Eletrofisioloqia da Câmara de Ussing de Potenciação de CFTR em Células Epiteliais Bronquiais da FC [0945] Células epiteliais brônquicas humanas de fibrose cistica primárias (FC hBE) foram expandidas e cultivadas de acordo com métodos publicados (Neuberger et al., Capítulo 4 of Cystic Fibrosis, Methods in Molecular Biology vol. 741, páginas 39 a 54 (2011)). Células bem diferenciadas (> 30 dias em interface de ar/líquido) em filtros Snapwell (Corning Costar, cat. n° 3801) foram montadas em câmaras de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). As culturas F508del/F508del foram ensaiados a 27 ° C e as células G551 D/F508del foram ensaiadas a 35 °C. Soro fisiológico tamponado com HEPES (composição (em mM): 137 NaCI, 4 KCI, 1 MgCI₂, 1,8 CaCI₂, 10 HEPES Na) foi utilizado nas câmaras apical e basoiateral. As câmaras foram borbulhadas com ar para promover a mistura e a tensão foi fixada a zero. Amiloride (30 μΜ), forskolina (10 μΜ), composto de teste (4 concentrações crescentes), e CFTRinh-172 (20 μΜ) foram adicionados sequencialmente com 20-25 minutos entre adições. Correntes de curto-circuito foram adquiridas e analisadas usando o LabScribe2. As respostas dos compostos de teste foram escalonadas em relação às respostas para DMSO (0%) e à resposta máxima de um potenciador de controle positivo (100%).

Ensaio de fluxo de íons FRT de Potenciação de CFTR em F508del [0946] Linhagens celulares de tireoide de rato Fischer (FRT) que expressam estavelmente CFTR V470 em F508del recombinante e proteína fluorescente amamrela sensível a haleto (Pedemonte et al., J. Clin. Invest. 115(9) 2564-71 (2005)) foram cultivadas em 25.000 células/poço em 50 ul/poço de meio de cultura em placas de 384 poços tratadas com cultura de

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303/339 tecido de fundo clara de paredes negras (Corning, cat. n° 3712). Após um dia, as células foram pré-incubadas a 27 °C/5% de CO₂ por 16-24 horas. As células foram então lavadas com PBS e tratadas com forskolina (20 uM) e testadas por 30 min por adição de 20 ul de tampão de diluição composto (dPBS contendo forscolina e composto de teste). As placas foram carregadas no leitor de placas de imagem de fluoresccia FUPR384 (Molecular Devices). Após uma leitura inicial de fluorescência, tampão de iodeto (25 ul) (composição (em mM): 137 Nai, 1,5 K₂PO₄, 8,1 NaH₂PO₄, 2,7 KCi, 0,5 MgCI₂, 1 CaCI₂) foi adicionado e uma segunda leitura de fluorescência foi feita após aproximadamente 21 segundos. O tratamento de dados envolveu a divisão da segunda leitura de fluorescência pela leitura de fluorescência inicial, depois a escala da fluorescência de ponto final normalizada resultante em relação às respostas para DMSO (0%) e a um potenciador de controle positivo (100%).

Ex. n°	Nome do Composto	FC hBE Ussing EC50 (nM)	FRT EC50 (nM)
1	4-Amino-5-[2-(difluorometil) pirimidin-5-il]-7-{1 [1-(2-fluoro fenil)-1 H-pirazol-4-il] etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	1,66	0,55
2	4-Amino-5-[2-(difluorometil) pirimidin-5-il]-7-{1 [1-(2-fluoro fenil)-1 H-pirazol-4-il] etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	8,77	7,51

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3	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	3,36	9,17
4	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	0,56	0,61
5	4-Amino-7-(1 -(1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)etil)-5-(2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	7,73	7,69
6	4-Amino-7-(1 -(1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il)etil)-5-(2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	1,19	1,01
7	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-difluoro fen il)-1 H-pirazol4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	1,84	2,76
8	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen II)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	15,49	35,18
9	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	20,38	12,16

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10	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	70,28	77,56
11	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	33,47	19,80
12	4-Amino-7-(1 -(1 -(2-fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3triazol-4-il)etil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	22,46	6,66
13	4-Amino-7-(1 -(1 -(2-fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3triazol-4-il)etil)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	266,93	96,78
14	4-Amino-7-{1 -[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5il]etil}-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	12,96	23,61
15	4-Amino-7-{1 -[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5il]etil}-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	7,00	7,22
16	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	9,0	6,39

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17	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	49,5	45,29
18	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,3-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	12,49	10,79
19	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,3-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	34,70	69,62
20	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	5,48	14,15
21	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	0,45	0,87
22	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	6,84	4,05
23	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	32,50	41,79

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24	4-Amino-5-[6-(difluorometoxi)piridin-3-il]-7-{1- [1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H pirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero único	30,00	21,52
25	4-Amino-5-(4-clorofenil)-7-{[1 -(propan-2-il)-1 Hpirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila	40,95	95,94
26	4-Amino-5-(4-clorofenil)-7-{[1 -(2-fluorofen il)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila	35,73	129,66
27	4-Amino-7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila	1,25	1,27
28	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen II)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrila	N.D.	N.D.
29	4-Amino-7-{[1 -(2,4-d ifluorofen II)-1 H-pirazol-4il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila	2,24	2,33
30	4-Amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{[1- (2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila	2,03	0,59
31	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila	N.D.	N.D.
32	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila	N.D.	N.D.

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308/339

33	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila	N.D.	N.D.
34	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila	N.D.	N.D.
35	4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrila	N.D.	N.D.
36	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,3-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrila	N.D.	N.D.
37	4-Amino-7-{[1 -(2-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrila	16,28	13,53
38	4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-d ifl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrila	N.D.	N.D.
39	4-Amino-7-{(1 -[3-(2-f I uorofeni I)-1,2-oxazol-5il]etil}-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-6-carbonitrila	N.D.	N.D.
40	6-Bromo-7-{[1 -(2-fl uorofen il )-1 H-pirazol-4il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	1,30	2,18
41	6-Bromo-7-{[1 -(2,4-d ifl uorofenil)-1 H-pirazol-4il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.

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309/339

42	6-Bromo-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{[1(2-fluorofenil) -1 H-pirazol-4-il]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
43	6-Bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[1 -(propan-2-il)-1 Hpirazol-4-il] metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	N.D.	N.D.
44	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
45	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2,4-d ifluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-annina	N.D.	N.D.
46	6-Bromo-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{1- [1 -(2-fluoro fen il)-1 H-pirazol-4-il]etil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
47	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
48	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2,4-d ifluorofen il)-1 H-pirazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
49	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-5-metil-1 H- 1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
50	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.

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51	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2,4-d ifluorofen il)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
52	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
53	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2,4-d ifluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
54	6-Bromo-7-{1 -[1 -(2,3-d ifluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
55	6-Bromo-5-[6-(difluorometoxi)piridin-3-il]-7-{1[1 -(2-fluoro fen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il] propil}- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero único	N.D.	N.D.
56	6-Bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
57	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il] metil}-5- [2(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	65,88	28,80
58	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il] etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina	28,89	231,93
59	5-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-7-{1-[2-(2-fluorofenil)- 1 H-imidazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina	32,00	195,46

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60	7-{1 -[2-(2-Fluorofenil)-1 H-im idazol-5- il]etil}-5- (1 H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	80,00	45,26
61	7-{1 -[2-(2-Fluorofenil)-1 H-im idazol-5- il]etil}-5(isoquinolin-8-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	N.D.	1477,33
62	7-{1 -[2-(2-Fluorofenil)-1 H-im idazol-5- il]etil}-5- (7H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	2223,78
63	5-(6-Fluoro-2-metilquinolin-7-il)-7-{1-[2-(2fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	4536,99
64	7-{1 -[2-(2-Fluorofenil)-1 H-im idazol-5- il]etil}-5-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	80,28	80,00
65	7-(4-Amino-7-{1 -[2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol- 5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2H-1,4benzoxazin-3(4H)-one	N.D.	1420,13
66	7-{1 -[2-(2-Fluorofenil)-1 H-im idazol-5- il]etil}-5- (1 H-indazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	1321,00	572,78
67	5-[2-(Dimetilamino)pirimidin-5-il]-7-{1 -[2-(2fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	142,00	54,59
68	5-(3-Fluoro-4-metilfenil)-7-{1-[2-(2-fluorofenil)- 1 H-imidazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina	26,14	111,69

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69	7-{1 -[2-(2-Fluorofenil)-1 H-im idazol-5- il]etil}-5-(6metoxi-2,3-di-hidro-1 H-inden-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	915,49
70	7-{1 -[2-(2-Fluorofenil)-1 H-im idazol-5- il]etil}-5-[4(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	30,65	110,41
71	7-{1 -[2-(2-Fluorofenil)-1 H-im idazol-5- il]etil}-5- (1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	N.D.	129,26
72	3- (4-Amino-7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol- 4- il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-5metoxibenzonitrilo	57,00	186,40
73	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(1 -metil-1 H-indazol-6-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	320,24
74	5-(2,3-Di-h id ro-1 -benzofuran-5-il)-7-{[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	59,00	328,40
75	5-(4-Ethoxy-3-fluorofenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	38,02	99,58
76	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	N.D.	2379,55
77	5-[4-(Ciclopropiloxi)fenil]-7-{[1 -(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	17,40	62,46

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78	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	1378,73
79	4-(4-Amino-7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3metoxibenzonitrilo	150,00	75,20
80	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(7H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	N.D.	3780,33
81	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(1 H-indol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	338,00	378,76
82	5-(4-Cloro-2-metoxifenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	25,00	77,38
83	5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-7-{[1-(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	39,76	71,88
84	4-(4-Amino-7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2metoxibenzonitrilo	N.D.	1563,65
85	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(4-metoxi fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	56,93	73,44
86	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	659,00	539,38

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87	5-(2,4-Dimetoxifenil)-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H- 1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina	55,00	102,18
88	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-[4-(metilsulfanil)fenil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	38,17	41,28
89	5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-7-{1-[1-(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	35,92	73,75
90	5-[2-Fluoro-4-(metilsu Ifani l)fen il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	34,80	45,48
91	1 -[5-(4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)thiophen-2-il]etanona	N.D.	111,23
92	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	2418,75
93	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	691,00
94	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	140,00	361,46
95	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	488,20
96	1 -[4-(4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)fenil]etanona	133,00	98,61

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97	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	164,00	230,89
98	5-(4-Cloro-3-fluorofenil)-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	27,99	40,87
99	5-(3-Cloro-5-fluorofenil)-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	35,90	50,00
100	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-(quinolin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	N.D.	277,25
101	6-(4-Amino-7-{1 -[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metil-2,3di-hidro-1 H-isoindol-1 -ona	N.D.	4063,27
102	5-(2,3-Di-h idro-1,4-benzodioxin-6-il)-7-{1 -[3-(2fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	321,59
103	7-{1 -[3-(2-Fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	5149,07
104	5-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-il)-7-{1 -[3-(2fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	331,23
105	5-[4-(Dimetilamino)fenil]-7-{1-[3-(2-fluorofenil)- 1,2-oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	75,00	374,14

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106	7-{1 -[3-(2-Fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5(thieno[3,2-c] piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	N.D.	2084,01
107	7-{1 -[3-(2-Fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[4- (1,2,4-thiadiazol-5-il)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	122,00	172,41
108	5-Ciclopropil-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1	706,36	1198,68
109	5-Ciclopropil-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2	68,57	36,53
110	5-Ciclobutil-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2	6,21	2,65
111	(-) 5-(4-Clorofenil)-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	135,93	533,25
112	(+) 5-(4-Clorofenil)-7-{(1 S)-1-[1-(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	17,50	68,57
113	(-) 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]etil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	818,00	826,09
114	(+) 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]etil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	75,84	36,18

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317/339

115	4-(4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2fluorobenzonitrilo, enantiômero 1	614,00	566,01
116	4-(4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2fluorobenzonitrilo, enantiômero 2	26,00	36,04
117	(+) 5- [4-(Ciclopropiloxi)fen il]-7-{1 -[1 -(2- fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	49,27	58,82
118	(-) 5- [4-(Ciclopropiloxi)fen il]-7-{1 -[1 -(2- fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	162,50	378,28
119	(-) 5- [6-(Ciclopropiloxi)pirid in-3-il]-7-{1 -[1 -(2- fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	187,00	676,58
120	(+) 5- [6-(Ciclopropiloxi)pirid in-3-il]-7-{1 -[1 -(2- fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	5,48	33,40
121	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-(1 H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina, enantiômero 1	89,20	30,00
122	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-(1 H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina, enantiômero 2	N.D.	1045,61
123	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	50,54	21,63

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124	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	N.D.	1236,99
125	5-(6-Metoxipirid in-3-il )-7-[1 -(1 -fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1	199,00	395,01
126	5-(6-Metoxipirid in-3-il )-7-[1 -(1 -fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2	11,96	21,55
127	(-) 5-(4-Metoxipirim id in-5- il)-7- [1 -(1 -fenil-1 H- 1,2,3-triazol-4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	447,83	407,51
128	(+) 5-(4-Metoxipirim id in-5- il)-7- [1 -(1 -fenil-1 H- 1,2,3-triazol-4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	42,64	19,08
129	7-[1 -(1 -Fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	10,67	8,46
130	7-[1 -(1 -Fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	187,00	234,04
131	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il] propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1	282,00	623,43
132	(+) 5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	11,32	38,00

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319/339

133	(-) 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	721,00	918,45
134	(+) 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	28,90	13,41
135	(-) 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(3-metoxipirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	65,25	202,63
136	(+) 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(3-metoxipirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	3,46	15,35
137	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	10,26	5,86
138	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	260,71	265,51
139	(+) 5-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	3,00	5,71
140	(-) 5-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	63,00	171,17
141	(-) 5- [6-(Difl uorometoxi)pirid i n-3-il]-7-{1 -[1 -(2- fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	133,00	277,11

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142	(+) 5- [6-(Difl uorometoxi)pirid i n-3-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	4,58	5,02
143	5-[2-(Difl uorometi I )pirim id in-5-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	25,98	10,50
144	5-[2-(Difl uorometi I )pirim id in-5-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	N.D.	731,90
145	5-[2-(Dimetilam ino)pirim id i n-5-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	29,73	26,03
146	5-[2-(Dimetilam ino)pirim id i n-5-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	N.D.	1187,28
147	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(1 H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	N.D.	478,67
148	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(1 H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	25,69	12,44
149	(+) 7-{1 -[1 -(4-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	45,28	28,89
150	(-) 7-{1 -[1 -(4-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol- 4yl]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	926,00	297,54

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151	(+) 7-{1 -[1 -(3,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	35,50	34,08
152	(-) 7-{1 -[1 -(3,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	445,00	182,50
153	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	19,78	59,02
154	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	326,70	630,35
155	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	9,17	38,57
156	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	57,57	229,77
157	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	239,00	432,94
158	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	19,50	112,01
159	(+) 7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	35,47	18,49

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322/339

160	(-) 7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	593,00	451,65
161	7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-Dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	10,88	8,60
162	7-{(1 R)-1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	339,26	362,79
163	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	97,15	295,97
164	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	4,58	8,18
165	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	247,00	727,74
166	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	9,00	24,58
167	5-[2-(Difl uorometi I )pirim id in-5-il]-7-{1 -[1 -(2,4d ifluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	50,52	24,97
168	5-[2-(Difl uorometi I )pirim id in-5-il]-7-{1 -[1 -(2,4d ifluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	2334,47	2951,43

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 325/343

323/339

169	7-{1 -[1 -(2,3-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	4,90	7,98
170	7-{1 -[1 -(2,3-Difl uorofen II )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	48,76	214,23
171	7-{1 -[1 -(2,5-Difl uorofen II )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	3,87	11,65
172	7-{1 -[1 -(2,5-Difl uorofen II )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	77,56	202,59
173	(-) 5-Ciclopropil-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1	26,66	29,26
174	(+) 7-{Ciclopropil [1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]metil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	31,55	19,63
175	7-{(1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	8,00	9,89
176	7-{(1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	106,00	203,77
177	7-{1-[2-(2,4-Difluorofenil)-2H-imidazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	18,89	21,62

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324/339

178	7-{1-[2-(2,4-Difluorofenil)-2H-imidazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	N.D.	850,21
179	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	23,07	9,97
180	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	N.D.	1923,65
181	(+)-5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[3-(2-fluorofenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1	24,49	538,07
182	(-)-5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[3-(2-fluorofenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2	445,98	467,58
183	7-{1-[3-(2-Fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-5-(2metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin4-amina, enantiômero 1	305,28	508,58
184	7-{1-[3-(2-Fluorofenil)isoxazol-5-il]etil}-5-(2metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin4-amina, enantiômero 2	32,64	49,67
185	7-{1 -[1 -(2,5-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	14,36	34,73
186	7-{1 -[1 -(2,5-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	296,86	630,77

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325/339

187	7-{1 -[1 -(2,3-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	12,97	13,18
188	7-{1 -[1 -(2,3-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	243,00	551,27
189	7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina, enantiômero 1	10,18	6,72
190	7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina, enantiômero 2	N.D.	457,35
191	7-{1 -[3-(2-Fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-(5metoxi pirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	103,00	918,14
192	4-(4-Amino-7-{[2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2fluorobenzonitrilo	118,31	83,03
193	7-{[2-(2-Fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il]metil}-5-(2metoxi piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	116,56	43,77
194	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	12,21	28,59
195	5-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7-{[1-(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	25,29	63,62

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196	5-[2-(Difluorometoxi)piridin-3-il]-7-{[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	49,00	15,59
197	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(1,3-oxazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	811,00	254,38
198	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(tetra-hidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	2118,00	>25000
199	5-(2,5-Di-hidrofuran-2-il)-7-((1-(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
200	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(4-metoxi pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	477,59	100,23
201	Nenhum exemplo 201 foi preparado	-	-
202	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(2-metoxi piridin-3-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	798,00	922,43
203	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(4-metoxi pirimidin-5-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	2534,00	1606,59
204	5-(2-(Difluorometil)pirimidin-5-il)-7-{[1 -(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
205	5-[2-(Difl uorometi I )pirim id in-5-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.

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206	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	10,80	22,85
207	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(3-metoxi piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	238,33	225,67
208	5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[1 -(3-metilfen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il] etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina	55,00	404,18
209	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-2-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	295,00	343,12
210	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(2-metoxi-piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	158,22	123,09
211	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il] propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	25,92	109,46
212	5-[4-(Ciclopropiloxi)fenil]-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	12,21	68,22
213	5-[6-(Ciclopropiloxi)pirid in-3-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	23,11	58,63
214	5-[4-(Ciclopropoxi)fenil]-7-{1 -[1 -(3-fluoropiridin- 2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	39,64	90,62

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215	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-iljetil}- 5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	183,73	79,27
216	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-iljetil}- 5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	58,83	25,21
217	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
218	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-iljetil}- 5-(1 H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	N.D.	N.D.
219	7-[1 -(1 -Fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
220	5-(6-metoxi pi ridi n-3-i l)-7-[1 -(1 -fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	N.D.	N.D.
221	5-[2-(Difl uorometi I )pirim id in-5-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
222	5-[2-(Dimetilam ino)pirim id i n-5-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
223	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	7,23	11,13

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224	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	18,97	9,04
225	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(1,3-oxazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pinmidin-4-amina	93,22	37,31
226	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(1 H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
227	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
228	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
229	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
230	5-[2-(Difl uorometi I )pirim id in-5-il]-7-{1 -[1 -(2,4d ifluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
231	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
232	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.

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330/339

233	7-{1 -[1 -(2,3-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
234	7-{1 -[1 -(2,5-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
235	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
236	5-Ciclopropil-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	38,78	56,00
237	5-(6-Ciclopropoxipirid in-3-II )-7-{1 -[1 -(2,4d ifluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
238	5-Ciclopropil-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	133,00	60,57
239	4-(4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-2fluorobenzonitrilo	83,00	94,43
240	5-[6-(Difl uorometoxi)pi rid in-3-il]-7-{1 -[1 -(2fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
241	7-{1 -[1 -(4-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[4-metoxi pirimidin-5-il]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 333/343

331/339

242	5-(4-Metoxipirim id in-5-il )-7-( 1 -{1 -[4(trifluorometil)pirid in-2-il]-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	204,53	377,79
243	7-{Ciclopropil [1 -(2-fl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]metil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	95,27	56,23
244	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[4-metoxipirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	61,55	34,12
245	7-{1 -[1 -(3,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[4-metoxipirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	42,44
246	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[4-metoxipirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	17,24
247	5-Ciclobutil-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	12,43	16,20
248	5-(4-Metoxipirim id in-5-il )-7-{1 -[1 -fenil-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	55,40	25,93
249	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-[4-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	27,72	12,15
250	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}- 5-(oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina	N.D.	2197,25

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 334/343

332/339

251	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(3-metoxi pirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	5,41
252	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-[4-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	23,91	27,62
253	7-{[5-(2-Fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}5-(2-metoxi piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	1344,00	719,10
254	5-(4-Clorofenil)-7-{[1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-4- il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	140,00	422,22
255	5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[1 -(ciclobutil metil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina	64,70	259,42
256	5-(4-Clorofenil)-7-{2-[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propan-2-il}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	45,00	341,42
257	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-6-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	38,30	288,88
258	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(2-fluorofenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4amina	147,40	343,47
259	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(2-fluorofenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-6-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	52,01	205,66
260	5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[3-(2-metoxifenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	110,00	197,37

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 335/343

333/339

261	5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[3-(3-metoxifenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	232,00	168,99
262	5-(4-Clorofenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol- 4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	60,22	313,23
263	5-(4-Clorofenil)-7-{[2-(2-fluorofenil)-1Himidazol-5-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	21,63	199,36
264	5-(4-Clorofenil)-7-[(2-fenil-1 H-imidazol-5- il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	35,40	176,29
265	5-(4-Clorofenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)-1Himidazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	N.D.	3876,40
266	5-(4-Clorofenil)-7-{1 - [3-(2-metilfen il)-1,2-oxazol- 5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	252,72	138,20
267	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[3-(3-fluorofenil)-1,2oxazol-5-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	136,00	1123,17
268	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il] metil}-5-(2metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	578,00	470,34
269	5-(4-Clorofenil)-7-[(3-ciclohexil-1,2-oxazol-5- il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	22,70	478,17
270	7-({1 - [4-(D ifluorometil )fen il]-1 H-pirazol-4il}metil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	47,71	451,22
271	7-{1 -[1 -(2-fl uorofen II)-1 H-pirazol-4-II] propil}-5[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 336/343

334/339

272	5-(2-Metoxipiridin-3-il)-7-[(5-fenil-4H-1,2,4triazol-3-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	833,00	397,95
273	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
274	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il)-1 H-pirazol-4-i I] propil}- 5-[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
275	7-{1 -[1 -(2,4-Difl uorofen il)-1 H-pirazol-4-i l]etil}-5[2-(trifluoro metil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
276	7-{1-[2-(2,4-Difluorofenil)-2H-imidazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
277	7-(1 -(1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il )etil )-5-(2(trifluoro metil)pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
278	7-{[1 -(2,4-Difl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]metil}-5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	152,00	218,72
279	7-{[1 -(2,4-Difl uorofen il)-1 H-pirazol-4-II] metil}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	N.D.
280	5-(4-Clorofenil)-7-[(3-ciclopropil-1,2-oxazol-5- il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	126,70	2667,23
281	5-(4-Clorofenil)-7-[(1 -ciclopentil-1 H-1,2,3triazol-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	N.D.	170,33

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 337/343

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282	5-(4-Clorofenil)-7-[(4-fenil-1 H-imidazol-2- il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	216,41	908,97
283	5-(4-Clorofenil)-7-{[3-(propan-2-il)-1,2-oxazol-5- il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	111,00	659,26
284	5-(4-Clorofenil)-7-[(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3- il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	551,50	N.D.
285	5-(4-Clorofenil)-7-{[5-(2-fluorofenil)-1Himidazol-2-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	3504,00	3694,98
286	7-{[1 -(2,6-Difl uorofen il)-1 H-pirazol-4-il] metil}-5(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina	176,00	80,98
287	5-(4-Clorofenil)-7-{1 -[1 -(3-fl uoropirid in-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina	254,00	112,12
288	[4-(Ciclopropiloxi)fen i l]-7-{1 -[1 -(3-fl uoropirid in-2il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]eti l}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	39,64	90,62
289	5-Ciclopropil-7-{[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	342,00	141,76
290	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-[2-(metoximetil)ciclopropil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	997,00	668,58
291	Nenhum Exemplo 291 foi preparado	-	-
292	[3-(4-Amino-7-{[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- II)azetidin-1 -il](ciclopropil) metanone	N.D.	3205,94

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336/339

293	5-{1-[(Ciclopropilmetil)sulfonyl]azetidin-3-il}-7{[1 -(2-fluoro fen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	N.D.	1886,61
294	5-Ciclobutil-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 1	189,00	167,01
295	5-Ciclopropil-7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]ciclopropil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina	389,33	184,93
296	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(3-metoxipirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	50,29	123,84
297	7-{Ciclopropil [1 -(2-fl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol- 4-il]metil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina	40,14	57,50
298	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]ciclopropil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	245,00	179,96
299	5-(1,3-Benzoxazol-7-il)-7-{[1 -(2-fl uorofen il )-1 H- 1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	273,00	235,15
300	(-) 7-{Ciclopropil [1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]metil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	453,04	154,01
301	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] metil}- 5-(1,3-oxazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina	461,00	359,89

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302	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-2-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pinmidin-4-amina	297,00	232,22
303	(+) 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-2-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	1636,00	2738,32
304	(-) 7-{1 -[1 -(2-fluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-2-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	134,86	190,32
305	(-) 7-{1 -[1 -(2,3-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	372,00	545,18
306	(+) 7-{1 -[1 -(2,3-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- II] propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	26,12	22,22
307	(+) 7-{1 -[1 -(2,5-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	55,39	45,80
308	(-) 7-{1 -[1 -(2,5-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	430,00	361,69
309	7-{1 -[1 -(6-Metoxipirid in-3- il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	69,00	69,05
310	7-{1 -[1 -(6-Metoxipirid in-3- il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	N.D.	1296,62

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 340/343

338/339

311	7-{1 -[1 -(3,5-Difl uorofen il )-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1	110,99	249,62
312	7-{1 -[1 -(3,5-Difl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	279,00	1019,89
313	5-[2-(Difl uorometi I )pirim id in-5-il]-7-{1 -[1 -(3,4d ifluorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2	131,00	74,91
314	7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-2metoxi etil}-5-(2-metoxipiridin-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	357,71	230,43
315	7-{[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il](oxetan-3-il) metil}-5-(4-metoxipirimidin-5-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	2934,00	933,26
316	(+) 5-Ciclopropil-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina, enantiômero 2	541,00	754,28
317	5-Ciclopropil-7-{[1 -(2-fl uorofen il)-1 H-pirazol-4il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina	87,01	128,66
318	5-(4-Clorofenil)-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-N-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	397,00	2992,44
319	6-Bromo-5-(4-clorofenil)-7-{[1-(3-fluorofenil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina	N.D.	193,70

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 341/343

339/339

320	4-Am ino-5-[6-(ciclopropiloxi )pirid in-3-il]-7-{1 -[1 (2,4-difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	46,19	120,14
321	4-Am ino-5-[6-(ciclopropiloxi )pirid in-3-il]-7-{1 -[1 (2,4-difluoro fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 2	140,59	359,50
322	4-Amino-7-{1 -[1 -(3,4-d ifl uorofen II)-1 H-1,2,3triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila, enantiômero 1	33,76	49,93

N.D. = não determinado [0947] Os dados a seguir foram obtidos usando o ensaio da câmara de Ussing G551 D/F508del realizado a 35 graus Celsius.

Número do Exemplo	CF hBE EC₅o (nM)
27	17
134	826
161	303
162	8452

Petição 870190067164, de 16/07/2019, pág. 342/343

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de Fórmula I

(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que

W é selecionado do grupo consistindo em fenila, que é opcionalmente fundida com uma cicloalquila de cinco a seis membros ou uma heterocicloalquila de cinco a seis membros que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em N, O e S(O)_n;

uma heteroarila de cinco a dez membros que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em N, O e S(O)_n;

uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; e

C3-C7 cicloalquila;

em que a fenila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um, dois, três, quatro ou cinco R⁵;

Y é uma heteroarila de cinco membros que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 11/322
2/17 independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, CrC₆ alquila e Ci-C₆ haloalquila;

Z é selecionado do grupo consistindo em fenila, CrC₆ alquila, C₃C₇ cicloalquila, uma heteroarila de cinco ou seis membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em N, O e S(O)_n, e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; em que a dita fenila, alquila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são, cada uma, independentemente opcionalmente substituídas por um, dois, três, quatro ou cinco R⁶;

R^1a e R^1b são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OH, halo, Ci-C₆ alquila, C₃-C₇ cicloalquila, e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; em que o grupo Ci-C₆alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, Ci-C₃ alquilóxi, C₃-C₇ cicloalquila, e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; e em que cada C₃-C₇ cicloalquila e cada heterocicloalquila de quatro a sete membros são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em -OH, halo e CrC₆ alquila;

ou R^1a e R^1b tomados em conjunto com o carbono ao qual são fixados formam uma C₃-C₇ cicloalquila ou uma heterocicloalquila de quatro a sete membros que compreende um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)_n; e em que cada C₃-C₇ cicloalquila e cada heterocicloalquila de quatro a sete membros são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes, cada um

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 12/322
3/17 independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e CrC₆alquila.

R² é selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CN, CrC₆alquilae Ci-C₆haloalquila;

R³ e R⁴ são independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em -H, CrC₆ alquila e Ci-C₆ haloalquila;

R⁵ em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -CN, CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, -OR⁷, -N(R⁷)2, -N(R⁷)C(O)R⁷, -SR⁷, oxo, C2-C7 alcoxialquila, -S(O)2CrC6 alquila, -C(O)R⁷, e uma heteroarila de cinco membros que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em N, O e S(0)n, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo consistindo em halo, -CN, Ci-C₆ alquila, CrC₆ haloalquila, OR⁷, -N(R⁷)₂ e-SR⁷;

R⁶ em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CrC6 alquila e CrC6 haloalquila, -OR⁷, -N(R⁷)2 e SR⁷;

R⁷ é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em -H, CrC₆ alquila, CrC₆ haloalquila, C₃-C₇ cicloalquila e Ci-C₆ alquila C₃-C₇ cicloalquila; e n em cada ocorrência é independentemente 0,1 ou 2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

R³ e R⁴ são ambos -H;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 13/322
4/17

Y é selecionado do grupo consistindo em pirazolila, triazolila, imidazolila e isoxazolila, sendo cada uma dessas opcionalmente substituída por uma Ci-C₆ alquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a porção Y-Z é selecionada do grupo consistindo em:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que

W é fenila, opcionalmente substituída por um, dois ou três R⁵;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 14/322

5/17

W é selecionado do grupo consistindo em pirimidinila, piridinila, pirazinila e pirazolila, cada uma opcionalmente substituída por um, dois ou três R⁵;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que

W é C3-C7 cicloalquila, opcionalmente substituída por um, dois ou três R⁵;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que

Wé

i , opcionalmente substituída por um, dois ou três R⁵;

R⁵ em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OCH₃, -CHF₂, -CF₃ e -N(CH₃)₂; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que

Z é selecionado do grupo consistindo em fenila, C₃-C₇ cicloalquila e CrC₆alquila, cada uma opcionalmente substituída por um, dois ou três R⁶;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que

Z é fenila, opcionalmente substituída por um ou dois flúores ou cloros;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 15/322

6/17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que

Z é CrC₆ alquila ou C₃-C₇ cicloalquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que

R² é selecionado do grupo consistindo em: -H, -CN e -Br; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em

4-ami no-5-[2-(difIuorometiI)pi ri midi n-5-il]-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-ami no-5-[2-(difIuorometiI)pi ri midi n-5-il]-7-{( 1 R)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-f I uorofen il)-1 H-pi razol-4-il]propil}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i I] propi l}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i l]eti l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-f I uorofen il)-1 H-pi razol-4-il]eti l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-dif luo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i l]eti I}-

5-[2-(trifluorometil)piri midin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi na-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2,4-difl uo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i l]eti I}5-[2-(trifluorometil)piri midin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi na-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 R)-1 -[3-(2-f luo rofeni I)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-(2metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 16/322

7/17

4-amino-7-{(1 S)-1 -[3-(2-f luo rofeni I)-1,2-oxazol-5-i l]eti l}-5-(2metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,3-dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-dif luo rofeni I)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2,4-dif I uo rofeni I)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-f I uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-7-{[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i I] meti l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{[1-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{[1 -(2fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4- amino-7-{[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] meti l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

6-bromo-7-{[1 -(2-f I uorofen 11)-1 H-pi razol-4-il] meti l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5- [4-(ciclopropi loxi)fen il]-7-{[ 1 -(2-f I uorofen 11)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 17/322

8/17

5-ciclobutil-7-{( 1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina;

5-(4-clorofeni l)-7-{( 1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina;

5-[6-(ciclopropi loxi) pi ridi n-3-i l]-7-{ (1 S)-1 -[1 -(2-fluorofenil)1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(6-metoxipi ridi n-3-i l)-7-[( 1 S)-1 -(1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4il)propil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-[(1 S)-1 -(1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propi l]-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-clorofeni l)-7-{( 1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi 1)-5-(3metoxipirazin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(5-fl uoro-2-metoxipi ridi n-3-i l)-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2-f I uorofen il)1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-[6-(dif luo ro metoxi)pi ridi n-3-i l]-7-{ (1 S)-1 -[1 - (2-f luorofen il)1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (3,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (3,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 18/322

9/17

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,3-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{( 1 S)-1 -[1 - (2,5-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{( 1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i I] propi l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[2-(2,4-dif I uo rofeni I)-1 H-i m idazol -4-i I] propi l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,5-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,3-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,4-dif I uo rofeni l)-5-meti 1-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{[1 - (2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-(2-metoxi-6metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{[1 - (2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-[2-metoxi-6(trifluorometil)piridin-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-f I uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]eti I}5-[2-(trifluorometil)piri midin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi na-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-f I uorofen i l)-5-meti I-1 H-1,2,3-triazol4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 19/322

10/17

4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2,3-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-5-[2-(difluorometoxi)pirimidin-5-il]-7-{(1 S)-1 -[1 -(2fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-5-(4-clorofenil)-7-{[1 - (propan-2-il)-1 H-pirazol-4il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4- amino-5-(4-clorofenil)-7-{[1 - (2-f luorofen il)-1 H-1,2,3-triazol -

4- il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

5- (2-fluoro-4-metoxifenil)-7-{1-[2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-

5- il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(3-fluoro-4-metilfenil)-7-{1-[2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina;

7-{1 -[2-(2-f luo rofeni I)-1 H-i midazol-5-i l]eti l}-5-[4-(2 H-1,2,3triazol-2-il)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-etoxi-3-fluorofenil)-7-{[1 - (2-f I uorofeni I)-1 H-1,2,3-triazol 4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-chloro-2-metoxifenil)-7-{[1 - (2-f luorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-[4-(difluorometoxi)fenil]-7-{[1 -(2-f I uorofen il)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]eti l}-5-[4(metilsulfanil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-[4-(difluorometoxi)fenil]-7-{1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-[2-f I uoro-4-(meti Isu Ifani l)fen i l]-7-{ 1 -[1 - (2-f luorofen il)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 20/322

11/17

5-(4-chlo ro-3-f I uorofeni l)-7-{ 1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(3-chloro-5-fluorofenil)-7-{1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-ciclopropi l-7-{ (1 S)-1 -[1 - (2-f luorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina;

4- (4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-f luorofen 11)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-5-il)-2-fluorobenzonitrila;

5- [4-(ciclopropi loxi)fen il]-7-{( 1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofen il)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-metoxipi ri midi n-5-il)-7-[( 1 S)-1 -(1 -fen il-1 H-1,2,3-triazol4-il)propil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi 1)-5-(4metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-[2-(dif luo ro meti I) pi ri m idi n-5-i l]-7-{ (1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofeni ΟΙ H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-[2-(di metilami no)pi ri midi n-5-i l]-7-{ (1 S)-1 -[1 - (2-f luorofeni I)1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 R)-1 -[1 - (2-f luo rofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi 1)-5-( 1Hpirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (4-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i I] propi 1)-5-(4metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (3,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 R)-1 -[1 - (3,4-dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-il] propi l}-5(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 R)-1 -[1 - (2,3-dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-il] propi l}-5(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 21/322

12/17

5-ciclopropi l-7-{ (1 S)-1 -[1 - (2-f luorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{ (S)-ciclopropil [ 1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-il] metí I}5-(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2-f luo rofeni l)-5-meti I-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]eti I}5-[2-(trifluorometil)piri midin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi n-4-amina;

5-(4-clorofeni l)-7-{( 1 S)-1 -[3-(2-f luo rofeni I)-1,2-oxazol-5il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[3-(2-f luo rofeni I)-1,2-oxazol-5-il]eti 1)-5-(2metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(5-fl uoro-2-metoxipi ridi n-3-il)-7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-[2-(dif luo ro metoxi)pi ridi n-3-i l]-7-{[ 1 - (2-f luo rofeni I)-1H-

1,2,3-triazol-4-il]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi n-4-amina;

7-{1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]eti l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]eti l}-5-[4-metoxi-2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{[1 - (2-fl uorofen il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil)-5-[4-metoxi-2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-clorofenil)-7-{2-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propan-2-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-clorofeni l)-7-{ 1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]etil}-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-clorofenil)-7-{[2-(2-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il]metil}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-clorofenil)-7-[(2-fenil-1 H-imidazol-5-il)metil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-clorofenil)-7-[(3-ciclohexil-1,2-oxazol-5-il)metil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 22/322

13/17

7-({1 -[4-(difluoro meti l)fen i l]-1 H-pi razol-4-il}metil)-5-(2metoxipi ridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,3-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5(4-metoxipirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

4-ami no-5-[6-(ciclopropi loxi) pi ridi n-3-i l]-7-{( 1 S)-1 -[1 -(2,4difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila; e

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(3,4-dif I uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em

7-{(1 S)-1 -[1 - (2,4-difl uo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4-i l]propi l}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

4-amino-7-{[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i I] meti l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-f I uorofen il)-1 H-pi razol-4-il]eti l}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2-f I uorofen il)-1 H-pi razol-4-il]propil}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2-f luo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i I] propi l}-5[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-dif luo rofeni I)-1 H-pi razol-4-i l]eti I}5-[2-(trifluorometil)piri midin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi na-6-carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-dif luo rofeni I)-1 H-1,2,3-triazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

4-amino-7-{(1 S)-1 -[1 -(2,4-dif luo rofeni I)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 23/322

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4-amino-7-{(1 R)-1 -[1 - (2,4-dif I uo rofeni I)-1 H-pirazol-4il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6carbonitrila;

e

4-amino-7-{[1-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-5-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto caracterizado pelo fato de que é 7-{(1S)-1-[1(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto caracterizado pelo fato de que é 4-amino-7-{[1(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidi n-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto caracterizado pelo fato de que é 4-amino-7{(1 S)-1 -[1 -(2-fIuorofeniI)-1 H-pi razol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometiI)pi ri midi n-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto caracterizado pelo fato de que é 4-amino-7{(1 S)-1 -[1 -(2-fIuorofeniI)-1 H-pi razol-4-iI]propi l}-5-[2-(trifluorometiI)pi ri midi n-5-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto caracterizado pelo fato de que é 4-amino-7{(1 S)-1 -[1 -(2,4-dif I uorofen il)-1 H-pi razol-4-i I] propi l}-5-[2-(trif lucro meti l)pi ri midi n-5il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Método para tratar fibrose cística, asma, bronquiectasia, doença de obstrução pulmonar crônica (COPD), constipação, Diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite ou sindrome de

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 24/322

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Sjogren em um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, ao paciente em necessidade de tratamento dos mesmos.
21. Método para tratar fibrose cística em um paciente em necessidade de tratamento da mesma, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, ao paciente em necessidade de tratamento da mesma.
22. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de fibrose cística.
23. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação

23, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação

24, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são independentemente selecionados do grupo consistindo em um potenciador de CFTR, um corretor de CFTR, um inibidor de canal de sódio epitelial (ENaC), um amplificador de CFTR, um estabilizador de CFTR, um agente de leitura, um emplastro de oligonucleotídeo, um indutor de autofagia e um modulador de proteostase.

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 25/322

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26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o potenciador de CFTR em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em VX-770 (Ivacaftor), GLPG-1837, GLPG2451, QBW-251, FDL-176, FDL-129, CTP-656 e PTI-P271.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o corretor de CFTR em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em VX-809 (lumacaftor), VX-661 (tezacaftor), VX-983, VX-152, VX-440, VX-659, GLPG-2737, P247-A, GLPG-2222, GLPG2665, GLPG-2851, FDL-169 e PTI-C1811.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o inibidor de canal de sódio epitelial (ENaC) em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em SPX-101, QBW276 e VX-371.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o amplificador de CFTR em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em PTI-428 e PTI-130.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o estabilizador de CFTR é N-91115 (Cavosonstat).
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o agente de leitura é atalureno.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação

25, caracterizada pelo fato de que o emplastro de oligonucleotídeo é QR-010.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o indutor de autofagia em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em CX-4945 e na combinação de cisteamina e gaiato de epigalocatequina (EGCG).
34. Método para tratar fibrose cística em um paciente em necessidade de tratamento da mesma, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição farmacêutica, de acordo

Petição 870190046671, de 17/05/2019, pág. 26/322

17/17 com qualquer uma das reivindicações 23 a 33, ao paciente em necessidade de tratamento da mesma.
35. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 33, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de fibrose cística.