JP2011503103A - タンパク質輸送の調節方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タンパク質輸送を調節するための、およびタンパク質輸送不全を特徴とする障害を処置または予防するための、化合物ならびに方法に関する。
タンパク質輸送不全を特徴とする障害は数多く、ハンチントン病、テイ・サックス病、家族性高コレステロール血症および嚢胞性線維症などの遺伝性疾患が挙げられる。多くの場合、これらの障害に関連する遺伝子の変異によって、不適切に折り畳まれかつ/または小胞体に保持されるタンパク質が生じる。結果として、多くの場合、これらのタンパク質は早まって分解される。
タンパク質輸送不全を救出するための化合物、該化合物を含有する組成物、および該化合物の使用方法が本明細書において提供される。タンパク質輸送不全に関連する障害の1つまたは複数の症状の処置または寛解の方法も提供される。そのような障害としては例えば嚢胞性線維症が挙げられる。
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
mは1または2であり;
各Xは独立してNまたはCHであり;
各X1は独立してN、NR3またはCHであり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5またはS(O)mR5であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
H、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5; または
1〜3個の独立したアリール、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、C1〜C10アルキルもしくはC2〜C10アルケニル。
例えばR2における置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基は独立して、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチレン、ナフチルメチレン、フェノキシメチレン、ナフチルオキシメチレン、ピリジルメチレン、ベンゾフリルメチレン、ジヒドロベンゾフリルメチレン、ベンゾジオキソールメチレン、インダニルメチレン、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルより選択することができる。R2におけるアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の任意の置換基は独立して、以下:
H、F、Cl、Br、OH、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、NO2、CNもしくはC(O)-C1〜C6アルキル; または
フェニル、F、Cl、Br、C1〜C6アルコキシ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、NO2もしくはCNで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはアリール
であり得る。
mは1または2であり;
各XおよびX1は独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、H、R5、C(O)R6、COOR5、C(O)NR6R6もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2は、SR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)R5、C(O)H、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり;
R3は、R10、COOR5、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6、NR6C(O)C(O)NR5R6もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6、または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5は独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、
各R9は独立して、置換されていてもよい2個またはそれ以上の炭素を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、かつ
各R10は独立して、置換されていてもよいジヒドロフル-2-イルおよびテトラヒドロフル-2-イルを除く、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2は、さらに置換されていてもよい、N3置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R3は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
R2がC(O)R5である場合、R3はメチル、2-プロピル、シクロペンチルかつ4-ピペリジルではなく;
各XおよびX1がNであり、R3がCH3である場合、R4はN(CH3)2かつS-アルキルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がNであり; R2がメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、4-クロロフェニル、ナフト-2-イル、(3-メチル-5-フェニル)チアゾール-2-イル、4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル、チエン-2-イルまたはベンゾチアゾール-2-イルで置換されているCOである場合、R3はフェニル、4-クロロフェニルかつ4-メチルフェニルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がNであり; R2がCONH2である場合、R3はメチル、フェニルかつCH2OCH2CH2OHではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がNであり; R2がアルコキシである場合、R3はtert-ブチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XがNであり; X1がCHであり; R2が、NH2、NHSO2-(クロロ置換フェニル)、NHSO2-チエン-2-イル、NHCONH-(ハロもしくはメチル置換フェニル)、NHCONH-(メチルベンジル)、NHCONH-シクロヘキシルまたはNHCO-(クロロフェニル)でメタ位において置換されているベンゾイルである場合; R3はCH2-シクロプロピルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XがNであり; X1がCHであり; R3がヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルもしくはヒドロキシアルキルオキシ; または置換されていてもよいアラルキルで置換されていてもよいCH2O-ベンジル、CH2O-アルキル、アルキルまたはアルケニルである場合; R2はCONH2ではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XがNであり; X1がCHであり; R2が、NH2、NC(O)O-t-ブチル、NC(O)NH-(2-フルオロフェニル)、NS(O)2-(モノフルオロフェニルもしくはジフルオロフェニル)で置換されているS-フェニルである場合、R3はシクロペンチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がCHであり; R3が2-(モルホリン-1-イル)エチレンである場合; R2はCO-テトラメチルシクロプロパンではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がCHであり; R3がメチルである場合、R2はCOHかつカルボキシルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XがNであり、X1がNまたはCHであり、R3が4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル、4-(N-モルホリニル)シクロヘキシルまたはフェニルである場合、R2はCONH-(置換されていてもよいフェニル)かつN(置換されていてもよいフェニル)C(O)(フェニルもしくはアルキルフェニル)ではなく; かつ
各XおよびX1がNであり、R4がHまたはフェニルであり、ZがHまたは置換されていてもよいフェニルであり、R1がHであり、R2がNH-(ピリジルもしくは置換されていてもよいフェニル)である場合、R3はメチル、ヒドロキシアルキル、ベンジルかつ6-p-トリルピリダジン-3-イルではない。
R2がC(O)R5である場合、R3はメチル、2-プロピル、シクロペンチルかつ4-ピペリジルではなく; あるいは、いくつかの態様では、R3はアルキルかつピペリジルではなく;
各XおよびX1がNであり、R3がアルキルである場合、R4はN(アルキル)2かつS-アルキルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がNであり; R2がCOR5またはCONH2である場合、R3はメチル、CH2OCH2CH2OH、かつアルキル化もしくはハロゲン化されていてもよいフェニルではなく; あるいは、いくつかの態様では、R3はアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、かつアルキル化もしくはハロゲン化されていてもよいフェニルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がNであり; R2がアルコキシである場合、R3はtert-ブチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XがNであり; X1がCHであり; R2が置換ベンゾイルである場合、R3はアルキル-シクロアルキルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XがNであり; X1がCHであり; R3が、置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルである場合; R2はCONH2ではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XがNであり; X1がCHであり; R2がS-(置換フェニル)である場合、R3はシクロアルキルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がCHであり; R3がアルキルまたはモルホリニルエチレンである場合、R2はCO-シクロアルキル、COHかつカルボキシルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XがNであり、X1がNまたはCHであり、R3がフェニルまたはシクロアルキルである場合、R2はCONHR5かつNR5C(O)R5ではなく;
各XおよびX1がNであり、R4がHまたはフェニルであり、ZがHまたは置換されていてもよいフェニルであり、R1がHであり、R2がNH-(置換されていてもよいピリジルもしくはフェニル)である場合、R3はメチル、ヒドロキシアルキル、ベンジルかつ6-p-トリルピリダジン-3-イルではない。
A. 定義
別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本文献が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施および試験に使用できるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。すべての特許、出願、出願公開および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、別途記載のない限りこの項のそれが優先する。さらに、材料、方法および実施例は、例示的なものでしかなく、限定的であることを意図しているわけではない。
本明細書において提供される組成物および方法で使用するための、本明細書において提供される化合物は、タンパク質輸送媒介性の疾患および障害に対して活性を示す。各種態様では、化合物は、タンパク質輸送媒介性の疾患および障害に関連する1つまたは複数の症状を処置するかまたは寛解させることができる。
本明細書において提供される組成物および方法で使用するための化合物は、商業的供給源(例えばAldrich Chemical Co.、ウィスコンシン州ミルウォーキー)から得ることができるか、当業者に周知の方法で調製できるか、または本明細書において以下と実施例との両方で示す方法で調製できる。当業者は、適切な出発原料を使用して、これらの方法の日常的な修正によって、本明細書において使用される化合物のすべてを調製できると考えられる。
本明細書において提供される薬学的組成物は、タンパク質輸送に関連しているかまたはタンパク質輸送が関与している障害の症状のうちの1つまたは複数の処置または寛解に有用な、治療有効量の本明細書において提供される化合物のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含有する。本明細書において提供される化合物の投与に好適な薬学的担体は、特定の投与様式に好適であることが当業者に知られている任意のそのような担体を含む。
薬学的経口剤形は固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は錠剤、カプセル剤、顆粒剤および混合散剤である。経口錠剤の種類としては、腸溶性、糖衣状またはフィルムコート状であり得る圧縮された咀嚼可能な舐剤および錠剤が挙げられる。カプセル剤が硬または軟ゼラチンカプセル剤であり得る一方、顆粒剤および散剤は、当業者に公知の他の成分との組み合わせでの非発泡性または発泡性の形態で与えることができる。
ある種の態様では、製剤は固体剤形、各種態様ではカプセル剤または錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のうちの1つもしくは複数、または同様の性質を有する化合物を含有し得る: 結合剤; 潤滑剤; 希釈剤; 流動促進剤; 崩壊剤; 着色料; 甘味料; 香味料; 湿潤剤; 催吐コーティング; およびフィルムコーティング。結合剤の例としては結晶セルロース、トラガントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンのりが挙げられる。潤滑剤としてはタルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ヒカゲノカズラおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えばラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としてはコロイダル二酸化ケイ素が挙げられるがそれに限定されない。分解剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色料としては、例えば承認された認定水溶性FD色素およびC色素のいずれか、その混合物; ならびにアルミナ水和物上に懸濁した水不溶性FD色素およびC色素が挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサッカリンなどの人工甘味料、ならびに任意の数の噴霧乾燥香料が挙げられる。香味料としては、果物などの植物から抽出した天然香料、ならびに、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどであるがそれに限定されない、心地良い感覚を生成する化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラックおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。
液体経口剤形としては、水溶液剤、乳剤、懸濁液剤、非発泡性顆粒剤から再構成される溶液剤および/または懸濁液剤、ならびに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調製物が挙げられる。水溶液剤としては、例えばエリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。乳剤は水中油または油中水のいずれかである。
各種態様において皮下注射、筋肉内注射または静脈内注射のいずれかを特徴とする非経口投与も本明細書において想定される。注射可能物質は、慣行的な形態で、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁させるために好適な固体形態、または乳濁液のいずれかとして調製することができる。注射可能物質、溶液剤および懸濁液剤は1つまたは複数の賦形剤も含有する。好適な賦形剤としては、例えば水、食塩水、ブドウ糖、グリセリンまたはエタノールがある。さらに、所望であれば、投与される薬学的組成物は、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンなどの、微量の湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、および他のそのような薬剤などの無毒の補助物質を含有していてもよい。
溶液剤、乳剤および他の混合物としての投与用に再構成可能な凍結乾燥散剤も本明細書において対象となる。固体またはゲルとしてそれを再構成および製剤化することもできる。
局所用混合物は、局所および全身投与用に記載の通り調製される。得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであり得るものであり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、溶液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液剤、チンキ剤、ペースト剤、気泡剤、エアロゾル剤、洗浄剤、噴霧剤、坐薬、包帯剤、経皮パッチ剤、または局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。
イオン泳動装置および電気泳動装置を含む経皮パッチ剤、および直腸投与などの他の投与経路も本明細書において想定される。
本明細書において提供される化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、処置される対象の身体の特定の組織、受容体または他の領域を標的化するように製剤化することもできる。多くのそのような標的化方法は当業者に周知である。すべてのそのような標的化方法は、本組成物での使用に関して本明細書において想定されている。標的化方法の非限定的な例に関しては、例えば米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号、同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号、同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号および同第5,709,874号を参照。
化合物または薬学的に許容される誘導体は、包装材料と、タンパク質輸送の調節またはタンパク質輸送が関与する障害の1つもしくは複数の症状の処置もしくは寛解に有効な、包装材料中の本明細書において提供される化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、タンパク質輸送障害の調節またはタンパク質輸送が関与する障害の1つもしくは複数の症状の処置もしくは寛解に化合物もしくは組成物または薬学的に許容されるその誘導体が使用されることを示すラベルとを含む製造品として包装することができる。
化合物を所望の標的(すなわち脳、または肺などの全身器官)に所望の循環レベル(10-9〜10-4M)で送達するための持続放出製剤も提供される。嚢胞性線維症の処置用のある種の態様では、化合物の循環レベルを例えば最大10-7Mに維持することができる。そのレベルは、患者内を全身循環しているか、または各種態様において所望の標的器官の組織に存在しているか、またはある種の態様において例えば所望の標的器官内の特定の組織、細胞、病変などに局在化しているかのいずれかである。
タンパク質輸送の調節因子としての化合物の活性は、タンパク質輸送の不全を救出する化合物の能力を評価する本明細書に記載のアッセイにおいて測定することができる。例えば、変異体YPT1アレルの致死表現型から細胞を救出する化合物を同定するために、酵母変異細胞株ypt1tsを使用することができる(例えば実施例およびSchmitt et al. (1988) Cell 53:635-47を参照)。例えば、384ウェルスクリーニングプロトコールおよび光学濃度測定を使用する全酵母細胞アッセイにおいて、活性を測定することができる。
本明細書において提供される化合物は、小胞体媒介性の輸送を増大させ、したがって細胞中のタンパク質産生を増大させる方法において使用することができる。この方法により産生されるタンパク質は、天然タンパク質または非天然タンパク質であり得る。タンパク質は、細胞によって(例えば細胞のいかなる遺伝子操作もなしに)天然産生が可能であるか、細胞に導入される異種核酸によってコード可能であるか、あるいは、タンパク質をコードする遺伝子の発現を制御する配列の挿入または活性化の後に細胞によって産生可能である。
酵母ypt1の相同体であるRab1などのGTP結合Rabタンパク質が、小胞輸送の包括的制御に関与している。本明細書全体および実施例において詳述するように、yptts変異体救出スクリーニングアッセイにおいて同定される化合物は、例えばRab-ypt1経路の調節による、輸送に欠陥のあるタンパク質の安定化に有用であり得る。したがって、本明細書に開示される化合物(およびそれを含む薬学的組成物)は、タンパク質輸送不全を特徴とする種々の障害の1つまたは複数の症状を処置する方法において有用であり得る。実施例4に記載のように、ypt1ts変異体救出スクリーンを使用して同定される化合物は、ΔF508 CFTRを安定化させることも可能である。したがって、本明細書に記載の化合物は、嚢胞性線維症の1つまたは複数の症状の処置または予防に特に有用であり得る。
ypt1ts変異体の成長を回復する化合物
酵母変異体細胞株ypt1tsは、温度依存的に変異体YPT1アレルの優性致死表現型を抑制する(Schmitt et al. (1988) Cell 53:635-47)。酵母変異体細胞株ypt1tsは、2つの点変異を有するYPT1のアレルを含む: イソロイシンに対して121位のアスパラギンを変化させる1つの点変異(N121I)、およびバリンに対して161位のアラニンを変化させるもう1つの点変異(A161V)。N121I変異はそれ自体で優性致死性を引き起こすが、致死性は第2の変異により抑制され、それにより制限温度において機能表現型の劣性損失が生じる。ypt1ts細胞は、最大25℃の温度で正常に成長するが、37℃で成長停止する(前記論文)。37℃の非許容温度で、ypt1ts変異体は、ER膜、小胞および未加工インベルターゼを蓄積し、細胞骨格の欠陥およびカルシウム取り込みの増大を示す(前記論文)。細胞外カルシウムを与えることにより、ypt1ts変異細胞を成長停止から救出することができる(前記論文)。
化合物はΔF508 CFTRの活性を調節できる
ウッシング(Ussing)チャンバーアッセイ:
ΔF508 CFTR(嚢胞性線維症嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子)を安定して発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞を、Am J Physiol. (1994) 266 L405-413に既に記載のように培養した。細胞の単層をSnapwellインサート(Corning Inc.)上で気液界面において成長させた。単層を化合物で24時間処理した。インサートをウッシングチャンバー(Harvard Apparatus)中に載せ、短絡電流を電位固定装置(WPI, Inc.)によって測定する。塩素イオン濃度における粘膜から漿膜までの勾配を課し、側底膜をアンホテリシンによって透過性にする。アゴニストであるフォルスコリン、イソブチルメチルキサンチンおよびゲニステインを加えてCFTRを最大限に活性化する時点で短絡電流を測定する。
ΔF508 CFTR輸送の欠陥は化合物によって補正される
ΔF508 CFTRを安定して発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞、および黄色蛍光タンパク質(YFP)のハロゲン化物感受性変異体を、マイクロタイタープレートに播種し、37℃および5% CO2で24時間成長させた。その教示全体が参照により本明細書に組み入れられるPedemonte et al., J. Clin. Invest. 115(9) 2564-2571 (2005)を参照。化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を細胞培地中に予め希釈し、細胞から培地を除去した後、化合物を含有する新たな培地を適用した。細胞を37℃および5% CO2でさらに24時間インキュベートした。
ΔF508 CFTR輸送は化合物によって増強される
上記のように、ΔF508 CFTRを安定して発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞、および黄色蛍光タンパク質(YFP)のハロゲン化物感受性変異体を、マイクロタイタープレートに播種し、37℃および5% CO2で24時間成長させた。培地を新たな培地で置き換え、細胞を27℃および5% CO2でさらに24時間インキュベートして、細胞表面での変異体CFTRのレベルを増加させた。
ある種の化合物はΔF508 CFTRを増強しかつΔF508 CFTR輸送の欠陥を補正する
上記のように、ΔF508 CFTRを安定して発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞、および黄色蛍光タンパク質(YFP)のハロゲン化物感受性変異体を、マイクロタイタープレートに播種し、37℃および5% CO2で24時間成長させた。化合物のDMSO溶液を細胞培地中に予め希釈し、細胞から培地を除去し、化合物を含有する新たな培地を適用した。細胞を37℃および5% CO2でさらに24時間インキュベートした。
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α-シヌクレイン誘導性の細胞毒性からの細胞生存率の救出
0.1μg/mLテトラサイクリンでTS217細胞を3〜6日間処理することで、細胞毒性であり得るα-シヌクレインの発現を誘導する。α-シヌクレイン誘導性の細胞毒性の阻害を決定するために、96ウェル組織培養プレート中にプレーティングしたTS217細胞を0.1μg/mLテトラサイクリンで5日間、化合物90(構造については表1を参照)(0.08μM、0.15μMおよび0.3μM)もしくは対照としてのDMSOのいずれかの存在下、またはフォルスコリン(0.3μM、1μM、3μMおよび10μM)もしくは対照としてのDMSOのいずれかの存在下で培養した。5日間の処理後、細胞を溶解させ、細胞生存率の関数としての細胞内ATP濃度についてアッセイした。VIALIGHT(登録商標)Plusバイオアッセイキット(Cambrex、メイン州ロックランド)を使用して、細胞可溶化物中の細胞中ATPレベルを測定することによって、細胞の相対生存率を評価した。α-シヌクレイン誘導性の細胞毒性の指標としての、誘導性細胞対対照細胞(テトラサイクリンで処理していない細胞)の比として、相対細胞生存率を計算した。相対細胞生存率は、任意の他の毒性誘導剤の非存在下で3日目〜6日目に50%超低下した。このことは、これらの細胞中でのα-シヌクレイン単独での発現が細胞死を引き起こすことが可能であることを示している。対照的に、3μM濃度の化合物90で処理した細胞は、α-シヌクレイン誘導性の細胞毒性を、化合物を欠く対照ウェルに比較して45%(P < 0.02)減少させた。したがって、化合物90は、α-シヌクレイン誘導性の細胞毒性から細胞生存率を救出した。
α-シヌクレイン(aS)スクリーニング
酵母株
親W303: MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112 trp1-1/trp1-1 ura3-1/ura3-1 can1-100/can1-100
表現型: アデニン、ヒスチジン、ロイシン、トリプトファンおよびウラシルが成長に必要。カナバニン。
Fx-109: MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112 trp1-1/trp1-1 GALp-aS-GFP::TRP1/GALp-aS-GFP::TRP1 ura3-1/ura3-1
GALp-aS-GFP::URA3/GALp-aS-GFP::URA3 can1-100/can1-100 pdr1::KanMX/pdr1::KanMX erg6::KanMX/erg6::KanMX
表現型: aSの発現が理由でガラクトース上での成長が不可能。ヒスチジン、ロイシンおよびアデニンが成長に必要。カナバニンおよびカナマイシンに耐性。薬物に高感受性。
試験する株の遺伝子型に基づいて、合成培地に適切な補充を選択する。組み込まれた構築物(例えばaS)を含有する株は、その構築物に対する選択を維持する培地中で成長可能である(以下参照)。CSM(Qbiogene)は、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)の成長用の市販のアミノ酸ミックスである。必要に応じて1つまたは複数のアミノ酸を欠くものとしてそれを得ることができる。aSおよび対照株について、トリプトファンおよびウラシルを欠く培地(-Trp-Ura)を使用できる(カリフォルニア州カールスバッドのQbiogene, Inc.から入手可能)。
1日目
適切な体積のSラフィノース-Trp-Ura培地にFx-109株を接種する。
細胞が対数期または対数中期に到達するまで30℃で振盪しながら終夜インキュベートする(OD600 0.5〜1.0; 0.1 OD600は約1.75 X 10個のE6細胞に対応する)。
2日目
細胞を室温で遠心沈殿し、培地を除去し、同体積のSガラクトース-Trp-Ura培地中に再懸濁させる。OD600を測定し、細胞を0.001に希釈する。384ウェルプレート(NUNC 242757)の各ウェルに細胞懸濁液(MicroFill, Biotek)30μlをロボット移動させる。
DMSO中薬物100nl(Cybio)を各ウェルに加える(最終濃度 薬物17μg/mlおよびDMSO 0.333%)。
正の対照としてグルコースを最終濃度0.1%および1%まで加える。
プレートを加湿室中30℃で振盪することなく24時間および/または48時間インキュベートする。
3日目(24時間後)および/または4日目(48時間後)
OD650(Envision, Perkin Elmer)を読み、また酵母培養液の成長についてウェルを目視で点検する。
ypt1ts変異体活性化合物はΔF508 CTFRを安定化させることができる
化合物を、ΔF508 CTFRを安定化させるその能力について試験することができる。SV40(Bruscia et al. (2002) Gene Ther. 9(11):683-685)による嚢胞性線維症気道内細胞(ΔF508 CTFRホモ接合)の形質転換により発生する細胞株であるCFBE細胞を、10μMの選択される化合物または10μM VRT-325により37℃で16時間培養することができる(VRT-325は例えばVan Goor et al. (2006) Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 290:L1117-L1130に記載されている)。対照としてのジメチルスルホキシド(DMSO)溶媒で細胞の集団を培養することもできる。
化合物はsar1ts変異体の成長を回復することができる
sar1ts変異体酵母株(ATCC、バージニア州マナサス)は、SAR1遺伝子の温度感受性変異体アレルを保有し、それによって、この株は25℃で成長し得るが、35℃またはそれ以上で成長停止を経験し得る。35℃での変異体Sar1tsタンパク質の不活性化は、ERでの輸送小胞の形成を防ぐことにより、ゴルジ体輸送に対するERにおける遮断を引き起こし得る(Saito et al. (1998) J. Biochem. (Tokyo) 124(4):816-823)。
化合物はsec23ts変異体の成長を回復することができる
sec23-2ts変異体酵母株はSEC23遺伝子の温度感受性変異体アレルを保有し、それによって、この株は通常25℃で成長し得るが、30℃またはそれ以上で成長停止を経験し得る。制限温度でのSec23温度感受性変異タンパク質の不活性化は、ERでの輸送小胞の形成を防ぐことにより、ゴルジ体輸送に対するERにおける遮断を生じさせ得る(例えばHicke et al. (1989) EMBO J. 8(6):1677-1684およびCastillo-Flores et al. (2005) J. Biol. Chem. 280(40):34033-34041を参照)。
本明細書に記載の化合物を、上記のスキームおよび方法を使用して調製し、以下に記載のようにさらに例示した。
3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号29)
工程A:
市販の5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(16.22g、0.15mol)およびホルムアミド(84.6ml)の混合物を窒素雰囲気下180℃で4時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、結晶を分離し、水で洗浄し、乾燥させて1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン生成物(18.6g、0.13mol)を得た。
1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(11.75g、0.09mol)(工程A)およびN-ヨードスクシンイミド(25.45g、0.11mol)のジメチルホルムアミド(300ml)中混合物を50℃で24時間攪拌した。第2のバッチのN-ヨードスクシンイミド(3.92g、0.02mol)を加え、溶液をさらに24時間攪拌した。室温で静置し、形成した析出物を濾過により分離し、ジメチルホルムアミドおよびエタノールで洗浄して3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン10.05gを得た。濾液を当初の体積の約2分の1に減圧濃縮し、水500mlを加えた。析出生成物を濾過により分離し、エタノールで洗浄して第2のバッチの生成物(10.53g、合計収量20.58g、0.08mol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 262.1。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(1.0g、3.83mmol)(工程B)、シクロプロピル-メタノール(0.83g、11.51mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.01g、7.66mmol)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶解させ、0℃で攪拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート(1.33g、7.63mmol)をゆっくりと加え、溶液を0℃で15分間攪拌した。溶液を室温まで加温し、1時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をシリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、50:50から20:80まで)に続いてアセトニトリルで粉砕することで1-シクロプロピルメチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(0.77g、2.44mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 316.1。
1-シクロプロピルメチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(0.12g、0.38mmol)(工程C)、4-クロロフェニルボロン酸(0.65g、0.42mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.03g、0.02mmol)および炭酸ナトリウム(0.09g、0.85mmol)を1,2-ジメトキシエタン(10ml)および水(5ml)中で混合し、溶液をアルゴン下で6時間還流させた。水を加え、生成物を酢酸エチル(2 x 25ml)で抽出した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、50:50から10:90まで)にかけて標記化合物(0.04g、0.13mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 300.1。
1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号9)
工程A:
マロノニトリル(2.08g、31.5mmol)の無水テトラヒドロフラン50ml中攪拌溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%、2.52g、63mmol)を少しずつゆっくりと加え、溶液を10分間攪拌した。4-フルオロベンゾイルクロリド(5.0g、31.5mmol)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を添加漏斗を通してゆっくりと加え、溶液を周囲温度で1時間攪拌した。希塩酸(1mol/L、100ml)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、蒸発させ、得られた残渣をヘキサンで粉砕して2-(4-フルオロ-ベンゾイル)-マロノニトリル(4.98g、26.5mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Neg, (M-H)-, 187.0。
2-(4-フルオロ-ベンゾイル)-マロノニトリル(4.98g、26.47mmol)(工程A)を無水アセトニトリル(100ml)およびメタノール(10ml)の混合物に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M溶液、19.9ml、39.8mmol)を加えた。溶液を窒素雰囲気下0℃で攪拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.84g、52.9mmol)をゆっくりと加えた。溶液を周囲温度で18時間攪拌し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、80:20から70:30まで)で精製して2-[(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ-メチレン]-マロノニトリル(2.83g、13.9mmol)を油状物として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 203.0。
2-[(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ-メチレン]-マロノニトリル(2.80g、13.85mmol)(工程B)を無水エタノール(75ml)に溶解させ、t-ブチルヒドラジン塩酸塩(1.73g、13.88mmol)、続いてトリエチルアミン(1.54g、15.27mmol)を加えた。溶液を2時間還流させ、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、80:20から30:70まで)で精製して5-アミノ-1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(3.02g、11.7mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 259.1。
5-アミノ-1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.82g、3.16mmol)をホルムアミド(5ml)と混合し、混合物を窒素雰囲気下180℃で3時間加熱した。冷却して、生成物を結晶性材料として分離し、これを濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物(0.73g、2.56mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 286.1。
3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号16)
工程A:
t-ブチルヒドラジン塩酸塩(4.67g、53mmol)およびトリエチルアミン(5.35g、53mmol)の無水エタノール(250ml)中混合物を攪拌し、エトキシメチレンマロノニトリル(6.47g、53mmol)を少しずつゆっくりと加えた。混合物を3時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去し、生成物を、酢酸エチル-ヘキサン、続いてエーテルから結晶化させて、5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを淡褐色結晶(5.6g、34.1mmol)として得た。LC/MS, API-ES, Neg, (M-H)-, 163.0。
5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(5.5g、33.5mmol)(工程A)およびホルムアミド(68ml)の混合物を窒素雰囲気下185℃で3時間加熱した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いて水性洗浄液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を少量のエーテルから結晶化させて、1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号12; 3.91g、20.4mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 192.1。
1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(1.6g、8.37mmol)(工程B)を水(30ml)に懸濁させ、臭素(2.68g、16.7mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、100℃で1時間攪拌した。冷却後、析出生成物を濾過により分離した。残渣を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液50ml中で0.5時間攪拌し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで処理した。析出物を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥させて3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号107; 1.46g、5.40mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 270.0 and 272.0。
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(351mg、1.3mmol)(工程C)、ベンゾ[b]チオフェン-2-イルボロン酸(255mg、1.43mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(90mg、0.07mmol)および炭酸ナトリウム(330mg、3.11mmol)を1,2-ジメトキシエタン(20ml)および水(10ml)中で混合し、溶液をアルゴン下で6時間還流させた。水を加え、生成物を酢酸エチル(2 x 25ml)で抽出した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、80:20から65:35まで)にかけて標記化合物をオフホワイト色粉末(136mg、0.42mmol)として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 324.1。
1-エチル-3-p-トリル-1H-インドール-4-イルアミン(化合物番号43)
工程A:
4-ニトロインドール(2.5g、15.4mmol)のアセトン50ml中攪拌溶液に0℃で水酸化カリウム粉末4.32g(76.9mmol)を加え、溶液を5分間攪拌した。ヨウ化エチル(4.8g、30.8mmol)を加え、溶液を周囲温度で15分間激しく攪拌した。トルエン(300ml)を加え、不溶性材料を濾過により除去した。溶液を5%クエン酸水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン-酢酸エチル(7:3)で粉砕して1-エチル-4-ニトロ-1H-インドール(2.6g、13.6mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 191.1。
1-エチル-4-ニトロ-1H-インドール(2.93g、15.4mmol)(工程A)の無水テトラヒドロフラン(100ml)溶液を-78℃で攪拌した。N-ブロモスクシンイミド(3.56g、20.0mmol)をゆっくりと加え、溶液をこの温度で2時間攪拌した。シリカゲル(8.0g)を加え、溶液を減圧蒸発させて得たスラリーをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、90:10から80:20まで)。3-ブロモ-1-エチル-4-ニトロ-1H-インドールを淡黄色固体(2.48g、9.22mmol)として単離した。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 269.0および271.0。
3-ブロモ-1-エチル-4-ニトロ-1H-インドール(349.8mg、1.3mmol)(工程B)、4-メチルフェニルボロン酸(194.4mg、1.43mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(90.1mg、0.08mmol)および炭酸ナトリウム(330.7mg、3.12mmol)を1,2-ジメトキシエタン(20ml)および水(10ml)中で混合し、溶液をアルゴン下で6時間還流させた。水を加え、生成物を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、90:10から80:20まで)にかけて1-エチル-4-ニトロ-3-p-トリル-1H-インドール(220mg、0.79mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 281.1。
1-エチル-4-ニトロ-3-p-トリル-1H-インドール(220mg、0.78mmol)(工程C)をメタノールおよび酢酸エチルの混合物(3:1、50ml)に溶解させ、10% Pd/C(22mg)を加えた。水素ガスを溶液に穏やかに2時間バブリングさせた。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、90:10から80:20まで)で精製して標記化合物(65mg、0.26mmol)を無色油状物として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 251.2。
水素化ナトリウム(60%、0.40g、10mmol)を無水ジメチルホルムアミド(8ml)に懸濁させて、-10℃で攪拌した。ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解した4-ニトロ-1H-インダゾール(1.0g、6.13mmol)(工程A)をゆっくりと加え、溶液をこの温度で20分間攪拌した。ヨウ化エチル(1.05g、6.73mmol)を滴下し、溶液を周囲温度で2時間攪拌した。次に溶液を氷水上に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した。TLCおよびLC-MS分析は2つの異性体生成物の存在を示し、これらをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、80:20から60:40まで)で分離して、1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール(0.43g、2.24mmol)、LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 192.1および異性体2-エチル-4-ニトロ-2H-インダゾール(0.48g、2.51mmol); LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 192.1を得た。
1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール(0.43g、2.26mmol)(工程B)を氷酢酸(15ml)に溶解させ、臭素(0.47g、2.94mmol)を加えた。溶液を80℃で30分間攪拌し、第2のバッチの臭素(0.11g、0.68mmol)を加え、溶液をさらに30分間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧蒸発させて粗生成物を得た。3-ブロモ-1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾールをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、80:20から70:30まで)で精製した(0.59g、2.18mmol)。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 270.0および272.0。
3-ブロモ-1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール(0.59g、2.18mmol)(工程C)、4-メチルフェニルボロン酸(0.36g、2.65mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.15g、0.13mmol)および炭酸ナトリウム(0.55g、5.19mmol)を1,2-ジメトキシエタン(20ml)および水(10ml)中で混合し、溶液をアルゴン下で8時間還流させた。水を加え、生成物を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、90:10から80:20まで)にかけて1-エチル-4-ニトロ-3-p-トリル-1H-インダゾール(0.50g、1.77mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 282.1。
1-エチル-4-ニトロ-3-p-トリル-1H-インダゾール(0.50g、1.77mmol)(工程D)をメタノール(80ml)および酢酸エチル(20ml)の混合物に溶解させ、10% Pd/C(50mg)を加えた。水素ガスを溶液に、周囲温度で攪拌しながら2時間穏やかにバブリングさせた。触媒をセライト上で濾過により除去し、濾液を減圧蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、90:10から85:15まで)による精製によって標記化合物(0.33g、1.31mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 252.1。
1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(化合物番号116)
5-アミノ-1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1.0g、3.87mmol)、炭酸グアニジン(1.22g、6.77mmol)およびトリエチルアミン(5ml)の混合物を封管中205℃で2.5時間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチル(4 x 30 ml)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させた。粗生成物の画分(1/4)を分取逆相HPLCに供し、所望のピークをプールした(水-アセトニトリル勾配、0.05%トリフルオロ酢酸、70:30から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)。溶媒を蒸発させた後、エーテルから結晶化させて標記化合物(55mg、0.18mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 301.1。
[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-メチル-アミン(化合物番号38)および[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-ジメチル-アミン(化合物番号39)
水素化ナトリウム(60%、22mg、0.55mmol)を無水ジメチルホルムアミド(5ml)に懸濁させて、0℃で攪拌した。ジメチルホルムアミド1mlに溶解した1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(142.6mg、0.5mmol)を加え、溶液を10分間攪拌した。ヨウ化メチル(354.9mg、2.5mmol)を加え、溶液を周囲温度で終夜攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させて生成物混合物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、90:10から70:30まで)によって標記化合物[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-ジメチル-アミン(66.5mg、0.21mmol); LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 314.1および[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-メチル-アミン(41.5 mg, 0.14 mmol); LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 300.1を得た。
N-[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド(化合物番号118)およびN-アセチル-N-[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド(化合物番号117)
1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(142.6mg、0.5mmol)を無水ピリジン2mlに溶解させ、溶液を0℃で攪拌した。塩化アセチル(196.3mg、2.5mmol)を滴下し、溶液を周囲温度で終夜攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させて生成物混合物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、90:10から70:30まで)によって標記化合物N-アセチル-N-[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド(45.0mg、0.12mmol); LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+ 370.1およびN-[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド(12.7mg、0.04mmol); LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+ 328.1を得た。
N-[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-ベンズアミド(化合物番号40)
1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(142.6mg、0.5mmol)を無水ピリジン2mlに溶解させ、溶液を0℃で攪拌した。塩化ベンゾイル(351.4mg、2.5mmol)を滴下し、溶液を周囲温度で終夜攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させて生成物混合物を得た。残渣をアセトニトリル中で攪拌し、析出物を濾過により分離した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、90:10から70:30まで)によって標記化合物(75.0mg、0.19mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+ 390.1。
1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン塩酸塩(化合物番号407)
1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(100mg、0.33mmol)を無水クロロホルム3mlに溶解させ、エーテルHCl(1M溶液、0.4ml、0.4mmol)を加えた。溶液を周囲温度で1時間静置した。溶媒を部分蒸発させ、形成された析出物をデカンテーションで分離し、残渣を少量のエーテルおよびジオキサンで洗浄して標記化合物(80mg、0.24mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 遊離塩基の親イオン, 302.1。
4-(4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-安息香酸エチルエステル(化合物番号123)
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(351mg、1.3mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(395mg、1.43mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(90mg、0.07mmol)および炭酸ナトリウム(330mg、3.11mmol)を1,2-ジメトキシエタン(20ml)および水(10ml)中で混合し、溶液をアルゴン下で6時間還流させた。水を加え、生成物を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:酢酸エチル、80:20から60:40まで)にかけ、メタノールから結晶化させて標記化合物(80mg、0.24mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 340.1。
4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸(化合物番号45)
工程A:
塩化チオニル(22.3ml、0.3mol)をエタノール(200ml)中の4-メチル-安息香酸(27.1g、0.2mol)に加え、溶液を終夜攪拌した。溶媒を蒸発させて4-メチル-安息香酸エチルエステル(30g、0.18mol)を粘稠性液体として得た。
アセトニトリル(48ml、0.92mol)およびトルエン(100ml)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(22g、0.92mol)を少しずつ加えた。50℃で2時間攪拌後、トルエン(100ml)中4-メチル-安息香酸エチルエステル(30g、0.18mol)(工程A)を加え、4時間還流させた。次に溶媒を減圧蒸発させた。残渣を氷(200ml)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して3-オキソ-3-p-トリル-プロピオニトリル(22g、0.14mol)を得た。
3-オキソ-3-p-トリル-プロピオニトリル(22g、0.14mol)(工程B)をイソプロパノール(500ml)に溶解させ、トリエチルアミン(40ml、0.28mol)を加え、混合物を5分間攪拌した後、t-ブチルヒドラジン塩酸塩を加え、混合物を窒素下5時間還流させた。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム上に載せ、精製して2-tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(24g、0.11mol)を得た。
2-tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(10g、0.044mol)(工程C)をジエチル(エトキシメチレン)マロネート(9.5g、0.044mol)と共に120℃で4時間攪拌した。混合物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーで精製して2-[(2-tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル(10g、0.03mol)を得た。
2-[(2-tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル(5g、12.5mmol)(工程D)をジフェニルエーテル(75ml)中190℃で48時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、シリカゲルカラム上にゆっくりと注ぎ、石油エーテルで溶出して1-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(1.1g、3.11mmol)を得た。
1-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(1.1g、3.1mmol)(工程E)をPOCl3中で4時間還流させた。混合物を減圧濃縮してPOCl3を除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、1-tert-ブチル-4-クロロ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(0.8g、2.15mmol)を得た。
1-tert-ブチル-4-クロロ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(0.8g、2.2mmol)を、密閉鋼製容器中のアンモニアで飽和したエタノール25ml中、110℃で12時間攪拌した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過した。濾液を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(化合物番号45; 0.5g、1.42mmol)を得た。
4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(0.5g、1.4mmol)をエタノール(95%)および水酸化ナトリウム(0.24g、6.0mmol)中50℃で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水(600ml)に溶解させ、濾過し、酢酸で酸性にした。形成された析出物を収集し、水で洗浄し、風乾させて4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸(0.3g、0.92mmol)を白色固体として得た。LC/MS, APCI, Neg, (M-H)-, 323.3。
1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イルアミン(化合物番号69)
4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸(0.1g、0.3mmol)を窒素雰囲気下180℃で48時間加熱した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イルアミン(20mg、0.07mmol)を淡褐色固体として得た。LC/MS, APCI, Pos, (M+H)+, 281.5。
1-tert-ブチル-3-フェノキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号90)
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(540mg、2mmol)(実施例10、工程C)およびフェノール(753mg、8mmol)を数滴の1-ペンタノールと混合し、120℃で5分間加熱した。炭酸カリウム(1.1g、8mmol)および銅粉末(51mg、0.8mmol)を加え、混合物を195℃で1時間加熱した。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させ、得られた残渣を分取逆相HPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%トリフルオロ酢酸、70:30から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)に供した。所望のピークをプールし、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解させ、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、溶媒を蒸発させて標記化合物(50mg、0.18mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 284.2。
3-ベンジル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号11)
工程A:
マロノニトリル(8.95g、135.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(400ml)に溶解させ、溶液を氷水冷下で攪拌した。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、10.8g、270mmol)を少しずつ加えた後、ベンジルオキシアセチルクロリド(テトラヒドロフラン50ml中25g、135.4mmol)を滴下した。溶液を周囲温度で2時間攪拌した。1M塩酸(500ml)を加え、溶液を酢酸エチル(3 x 250ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させ、得られた残渣をヘキサンで粉砕して2-(2-ベンジルオキシアセチル)-マロノニトリルを非晶質粉末として得て、これをそのまま次の工程に使用した。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 215.2。
ジオキサン(500ml)中の前工程からの2-(2-ベンジルオキシアセチル)-マロノニトリル(135.4mmol)、炭酸カリウム(31.7g、230.2mmol)および硫酸ジメチル(23.9g、189.5mmol)を85℃で3時間攪拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン-酢酸エチル勾配)に供して2-(2-ベンジルオキシ-1-メトキシ-エチリデン)-マロノニトリル(12.9g、56.5mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 229.2。
無水エタノール(300ml)中の2-(2-ベンジルオキシ-1-メトキシ-エチリデン)-マロノニトリル(12.9g、56.5mmol)、t-ブチルヒドラジン塩酸塩(6.95g、55.7mmol)およびトリエチルアミン(7.3g、72.1mmol)を2時間加熱還流させた。不溶性材料を濾過により除去し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに供した。ヘキサン-酢酸エチル勾配を用いた溶出により5-アミノ-3-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(12.1g、42.5mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 285.3。
ホルムアミド(170ml)中5-アミノ-3-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(12.1g、42.5mmol)を185℃で2.5時間加熱した。溶液を周囲温度で終夜静置し、沈殿した結晶性材料を濾過により分離した。結晶をホルムアミド、続いて水で洗浄し、風乾させて3-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号81; 9.2g、29.5mmol)を得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 312.3。
3-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(4.0g、12.9mmol)を無水塩化メチレン(130ml)に溶解させ、-78℃で攪拌した。三塩化ホウ素(ヘプタン中1M溶液、51.8ml、51.8mmol)を攪拌しながら滴下し、溶液を0℃に加温し、この温度で15分間攪拌した。溶液を-78℃に冷却し、メタノール(71ml)を加えた。溶液を0℃に加温し、水酸化アンモニウムでpH7に中和した。溶液を濾過し、濾液を減圧蒸発させ、得られた残渣を少量のエーテルおよびヘキサンから結晶化させて(4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-メタノール(化合物番号148; 2.4g、10.8mmol)を得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 222.2。
(4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-メタノール(2.93g、13.2mmol)をクロロホルム(150ml)に溶解させ、二酸化マンガン(11.5g、132.3mmol)を加えた。溶液を周囲温度で20時間攪拌し、セライトのプラグによって濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させて4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボアルデヒド(化合物番号149; 2.3g、10.4mmol)を得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 220.2。
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボアルデヒド(0.49g、2.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(14ml)中攪拌溶液に0℃で臭化フェニルマグネシウム(テトラヒドロフラン中1M、2.45ml、2.45mmol)を滴下した。溶液を0℃で0.5時間攪拌した後、周囲温度で1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン-酢酸エチル勾配)で精製して(4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-フェニル-メタノール(化合物番号82; 0.19g、0.64mmol)を得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 298.3。
(4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-フェニル-メタノール(20mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解させ、溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルシラン(23mg、0.20mmol)を加え、混合物を終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧乾燥させ、ヘキサンで粉砕して標記化合物をオフホワイト色固体(15mg、0.05mmol)として得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 282.3。
(4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-フェニル-メタノン(化合物番号83)
(4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-フェニル-メタノール(90mg、0.27mmol)(実施例19、工程G)を、無水塩化メチレン(5ml)に溶解させ、0℃で攪拌した。デス・マーチンペルヨージナン溶液(ジクロロメタン中0.3M、1.85ml、0.55mmol)を加え、溶液をこの温度で1.5時間攪拌した。反応液を、亜硫酸ナトリウム水溶液(1.3M溶液、4ml)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(4ml)で反応停止させ、0℃で0.5時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン-酢酸エチル勾配)にかけて標記化合物(42mg、0.14mmol)を得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 296.3。
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボン酸(化合物番号85)
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボアルデヒド(150mg、0.68mmol)をアセトン(5ml)に溶解させ、過マンガン酸カリウム(216mg、1.36mmol)のアセトン-水(1:1、2ml)溶液を加えた。溶液を周囲温度で終夜撹拌した。酢酸(3ml)を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させ、得られた残渣をアセトニトリル-メタノールから結晶化させて標記化合物(80mg、0.34mmol)を得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 236.2, API-ES, Neg, (M-H)-, 233.9。
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボン酸ベンジルアミド(化合物番号160)
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボン酸(47mg、0.2mmol)およびベンジルアミン(24mg、0.22mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(77mg、0.6mmol)および2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、83mg、0.22mmol)を加え、溶液を周囲温度で終夜攪拌した。溶液を濾過し、分取逆相HPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)に供して標記化合物(31mg、0.1mmol、アセトニトリルから結晶化)を得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 325.3。
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボニトリル(化合物番号159)
工程A:
微粉砕tert-ブチルヒドラジン塩酸塩(12.5g、0.1mol)のエタノール(95%、100ml)中攪拌懸濁液にNaOH(4.0g、0.1mol)のエタノール(150ml)溶液を氷冷下で加えた。微粉砕テトラシアノエチレン(12.8g、0.1mol)を加え、エタノール約10mlによって移動を完了した。混合物を周囲温度で0.5時間攪拌し、白色析出物(生成物およびNaClからなる)を暗赤色溶液から濾過し、最小量のエタノール(5〜10ml)で洗浄した。析出物をアセトニトリル(5 x 50ml)で徹底的に洗浄し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、エチルエーテルから再結晶させて5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3,4-ジカルボニトリル(8.63g、45.6mmol)を明桃色固体として得た。LC-MS, API-ES, Neg, (M-H)-, 187.9。
5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3,4-ジカルボニトリル(6.56g、35mmol)をオルトギ酸トリエチル(60ml、350mmol)中で3日間、反応が完了するまで(LCMS)還流させた。混合物を濃縮し、減圧乾燥させた。得られた黄色固体[N-(2-tert-ブチル-4,5-ジシアノ-2H-ピラゾール-3-イル)-ホルムアミド]を次に工程にさらに精製せずに使用した。LC-MS API-ES, Neg, (M-H)-, 215.9。
N-(2-tert-ブチル-4,5-ジシアノ-2H-ピラゾール-3-イル)-ホルムアミド(35mmol、工程B)をメタノール(150ml)に溶解させた。アンモニア溶液(MeOH中7N、6.0ml、42mmol)を溶液に加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン-メタノール、100:0から80:20まで)で精製して標記生成物を黄色固体として得た。酢酸エチルからの再結晶によって分析試料をオフホワイト色固体(3.67g、16.9mmol)として得た。LC-MS, API-ES, Pos., (M+H)+, 217.2。
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボン酸アミド(化合物番号89)
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボニトリル(216mg、1mmol)を、濃水酸化アンモニウム水溶液(28%、4ml)および過酸化水素(30〜35%、1ml)と混合した。混合物を、終夜攪拌し、濾過し、水で洗浄して標記化合物(207mg、0.88mmol)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS, API-ES, Pos., (M+H)+, 235.2。
1-tert-ブチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号244)
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4イルアミン(0.50g、1.85mmol)、CuI(0.0176g、0.093mmol)、炭酸カリウム粉末(0.511g、3.70mmol)、エチレングリコール(0.21ml、3.70mmol)、2-プロパノール(1.86ml)および3-トリフルオロメチルベンゼンチオール(0.33g、1.85mmol)を、マグネチックスターラー付きのマイクロ波反応管中に配置し、脱気し、マイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、塩化メチレン(3 x 15ml)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン-EtOAc)、続いて分取RPHPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸)で精製して、1-tert-ブチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(0.30g、0.82mmol)を得た。LC-MS, API-ES, Pos., (M+H)+, 340.1。
3-ベンゼンスルホニル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号191)
工程A:
1-tert-ブチル-3-フェニルスルファニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(380mg、1.27mmol)のクロロホルム(30ml)中攪拌溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(70〜75%、1.56g、6.35mmol)を加え、混合物を1日間、出発原料が消費されるまで(LCMS)還流させた。得られた酸化物の混合物を飽和NaHCO3水溶液(100ml)で洗浄し、水層を塩化メチレン(3 x 20ml)で抽出し、抽出物をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル(50g、溶離液塩化メチレン-アセトニトリル、100:0から0:100まで)上で精製して2つの酸化物3-ベンゼンスルホニル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(152mg、0.46mmol)および3-ベンゼンスルフィニル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号173; 217mg、0.69mmol)を白色固体として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 316.1。
3-ベンゼンスルフィニル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(370mg、1.17mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶解させ、4-メチルモルホリンN-オキシド(0.56g、4.8mmol)および四酸化オスミウム溶液(ブタノール中2.5%、0.13ml、0.01mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中70℃で90分間、反応完了(LCMS)まで加熱した。混合物を減圧濃縮し、塩化メチレン(20ml)で希釈し、水(100ml)で分配し、水層を塩化メチレン(2 x 15ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(15ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液塩化メチレン-アセトニトリル、100:0から0:100まで)で精製して、3-ベンゼンスルホニル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(223mg、0.67mmol)をオフホワイト色結晶として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 332.1。
1-tert-ブチル-3-(イソキノリン-1-イルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号370)
工程A:
テトラシアノエチレン(12.8g、100mmol)および尿素(2.0g、33.3mmol)のメタノール(50ml)中混合物を50℃で0.5時間攪拌した。エーテル(250ml)を加え、溶液を-78℃に冷却した。析出物を冷却しながら濾過により分離して2-ジメトキシメチレン-マロノニトリル(5.6g、40.5mmol)をオフホワイト色固体として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 139.1. 母液の加工により生成物をさらに2.1g(15mmol)得た。
2-ジメトキシメチレン-マロノニトリル(4.26g、30.9mmol)(工程A)、トリエチルアミン(4.07g、40.2mmol)およびt-ブチルヒドラジン塩酸塩(3.86g、30.9mmol)のメタノール(100ml)中混合物を2時間加熱還流させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液; ヘキサン: 酢酸エチル、90:10から10:90まで)に供して5-アミノ-1-tert-ブチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(3.83g、19.7mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 195.3。
5-アミノ-1-tert-ブチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(3.8g、19.6mmol)(工程B)およびホルムアミド(50ml)の混合物を185℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、析出固体を濾過により分離した。固体をホルムアミド、続いて水で洗浄し、風乾させて1-tert-ブチル-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号312; 2.83g、12.8mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 222.3。
1-tert-ブチル-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(2.83g、12.8mmol)(工程C)およびヨウ化ナトリウム(3.83g、25.6mmol)のアセトニトリル(100ml)中混合物にトリメチルシリルクロリド(2.78g、25.6mmol)を加え、溶液をアルゴン下で終夜加熱還流させた。LC-MS分析は約20%の未反応出発原料の存在を示した。第2のバッチのヨウ化ナトリウム(0.58g、3.8mmol)およびトリメチルシリルクロリド(0.42g、3.8mmol)を加え、溶液をさらに12時間還流させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去して残渣を得た。アセトニトリルおよび水からの結晶化によって4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オール(化合物番号325; 2.2g、10.6mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 208.3。
4-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オール(工程D)(104mg、0.5mmol)、1-クロロイソキノリン(98mg、0.6mmol)および炭酸カリウム(83mg、0.6mmo)の無水ジメチルスルホキシド(2ml)中混合物を130℃で4時間攪拌した。水(15ml)を加え、生成物を酢酸エチル(3 x 10ml)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させた。溶液を分取HPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)に供して1-tert-ブチル-3-(イソキノリン-1-イルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(23mg、0.07mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 335.3。
1-[4-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-エタノン(化合物番号181)
3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.41mmol)のジメチルホルムアミド5ml懸濁液にピリジン(39mg、0.49mmol)を加えた。DMF 1ml中の塩化アセチル(35mg、0.45mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。さらに1.2当量のピリジンおよび1.1当量の塩化アセチルを加え、溶液を1時間攪拌した。このプロセスを1回繰り返し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣をアセトンから結晶化させて標記化合物(40mg、0.14mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 288.0, 290.0。
4-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸メチルエステル(化合物番号186)
3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(200mg、0.81mmol)のジメチルホルムアミド5ml懸濁液にピリジン(77mg、0.98mmol)を加えた。クロロギ酸メチル(84mg、0.90mmol)を滴下した。さらに1.2当量のピリジンおよび1.1当量のクロロギ酸メチルを加えた後、1時間攪拌した。このプロセスを2回繰り返した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させた。酢酸エチルでの粉砕により標記化合物(57mg、0.19mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 304.0, 306.0。
1-tert-ブチル-3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号198)
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(500mg、1.85mmol)(実施例10、工程C)、2,2,6,6-テトラメチル-ヘプタン-3,5-ジオン(34.1mg、0.18mmol)、塩化第一銅(91.6mg、0.92mmol)および炭酸セシウム(1.21g、3.71mmol)のN-メチルピロリドン(4ml)中混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で18時間加熱した。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン-酢酸エチル勾配)にかけた。所望の材料を含有する画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCに供し、ピークを254nmでの紫外線吸収に基づいて収集した(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)。所望の材料を有する画分をプールし、溶媒を減圧蒸発させた。アセトニトリルでの粉砕により標記化合物(9mg、0.03mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 334.2。
3-(4-クロロ-フェニル)-1-メタンスルホニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号203)
3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(200mg、0.81mmol)の塩化メチレン5ml懸濁液に、ピリジン(77mg、0.98mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(102mg、0.90mmol)を加えた。1.5時間後、さらに1.2当量のピリジンを加え、反応液を終夜攪拌した。1.1当量の塩化メタンスルホニルおよび1.2当量のピリジンを加え、反応液を周囲温度で4時間攪拌した。反応液を水5mlで反応停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン-メタノール勾配)に供して標記化合物(33mg、0.10mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 324.0, 326.0。
N-アセチル-N-[5-(4-クロロ-フェニル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド(化合物番号211)
5-(4-クロロ-フェニル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(42mg、0.15mmol)のピリジン(2ml)の攪拌溶液に塩化アセチル(0.15ml、1.5mmol)を加え、反応混合物を60℃で1日間、反応完了(LCMS)まで攪拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲル(10g、溶離液ヘキサン-酢酸エチル100:0から0:100まで)上でのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(36mg、0.10mmol)を白色固体として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 357.1, 359.1。
4-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド(化合物番号213)
工程A:
3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(500mg、2.04mmol)のジメチルホルムアミド(7ml)溶液にピリジン(193mg、2.44mmol)および塩化メタンスルホニル(257mg、2.24mmol)を加えた。周囲温度で1時間攪拌後、さらにピリジン(193mg、2.44mmol)および塩化メタンスルホニル(257mg、2,24mmol)を加え、溶液を2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで塩基性にした。析出生成物を濾過により分離し、アセトンで洗浄してN'-[3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジンを褐色固体(397mg、1.32mmol)として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 301.0, 303.1。
N'-(3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムアミジン(200mg、0.67mmol)のジオキサン8ml中懸濁液にエチルイソシアネート(0.05ml、0.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、60℃で2時間加熱した。混合物を20℃で終夜攪拌し、さらに1.2当量のエチルイソシアネートを加えた後、40℃で8時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させ、残渣をアセトンで粉砕して3-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド(180mg、0.48mmol)を得た。
3-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸エチルアミド(150mg、0.40mmol)をアセトニトリル中1モル塩酸溶液10mlに溶解させた。混合物を25℃で終夜攪拌した。次に混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(pH8)で中和し、濾過した。固体をアセトンで粉砕して標記化合物(60mg、0.18mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 316.7, 318.9。
3-(3-クロロ-フェノキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号220)
1-tert-ブチル-3-(3-クロロ-フェノキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(1g、3.3mmol)(実施例21について記載のものと同様の手順に従って3-クロロフェノールおよび3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミンから調製)を、攪拌した濃硫酸に少しずつ0℃で加えた。溶液をこの温度で15分間攪拌した後、周囲温度で30分間攪拌した。溶液を氷上にゆっくりと注ぎ、析出物を濾過により分離した。水性濾液を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾過により分離した。一緒にした析出物を水で洗浄し、風乾させた。少量のメタノールでの粉砕により標記化合物(化合物番号220; 0.61g、2.48mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 262.0, 264.0。
3-(3-クロロ-フェノキシ)-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号221)
3-(3-クロロ-フェノキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(150mg、0.57mmol)、シクロペンチルブロミド(169.9mg、1.14mmol)および炭酸カリウム(173.1mg、1.25mmol)の無水ジメチルホルムアミド(2ml)中混合物を70℃で4時間攪拌した。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させた。残渣を逆相分取HPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)に供した。所望の材料を含有する画分を一緒にし、溶媒を減圧蒸発させて標記化合物(19mg、0.06mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 330.1, 332.1。
1-エチル-N3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3,4-ジアミン(化合物番号223)
工程A:
2-(ビス-メチルスルファニル-メチレン)-マロノニトリル(3.40g、20mmol)およびアニリン(1.82ml、20mmol)をエタノール(50ml)中1.5時間、反応完了(LCMS)まで還流させた。混合物を冷却し、形成された析出物を濾過し、エタノール(3 x 7ml)で洗浄し、風乾させて、2-(メチルスルファニル-フェニルアミノ-メチレン)-マロノニトリル(2.97g、13.8mmol)をオフホワイト色固体として得た。
2-(メチルスルファニル-フェニルアミノ-メチレン)-マロノニトリル(215mg、1.0mmol)およびエチルヒドラジンオキサレート(150mg、1.0mmol)のエタノール(20ml)中攪拌懸濁液にトリエチルアミン(0.14ml、1.0mmol)を加え、混合物を15時間還流させ、冷却し、減圧濃縮した。LCMS分析は2つの異性体生成物の存在を示し、これらをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50g、溶離液ヘキサン-酢酸エチル100:0から0:100まで)で分離して、5-アミノ-1-エチル-3-フェニルアミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(93mg、0.41mmol)を白色低融点固体(LCMS, 3.42分, API-ES, Pos, (M+H)+, 228.1)として、異性体3-アミノ-1-エチル-5-フェニルアミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(39mg、0.17mmol)をオフホワイト色固体(LC/MS, 3.18分)として得た。
5-アミノ-1-エチル-3-フェニルアミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(92mg、0.40mmol)をホルムアミド(6ml)中190℃で6時間攪拌した。混合物を水(10ml)で希釈し、濾過し、水(3 x 5ml)で洗浄し、乾燥させ、THF(20ml)に再溶解させ、活性炭で処理し、セライトによって濾過し、減圧濃縮し、シリカゲル(10g、溶離液ジクロロメタン-メタノール100:0から80:30まで)上でのクロマトグラフィーで精製して、1-エチル-N3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3,4-ジアミン(41mg、0.16mmol)をオフホワイト色固体として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 255.1。
1-ピリミジン-2-イル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号229)
3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(245.6mg、1mmol)、2-クロロピリミジン(137.4mg、1.2mmol)および炭酸カリウム(165.6mg、1.2mmol)の無水ジメチルスルホキシド(2ml)中混合物をアルゴン雰囲気下110℃で2時間攪拌した。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させた。残渣をアセトニトリルで粉砕し、逆相分取クロマトグラフィー(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)に供した。所望の材料を含有する画分をプールし、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物(33mg、0.10mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 324.0, 326.0。
1-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-3-フェニル-尿素(化合物番号230)
1-tert-ブチル-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.33mmol)およびベンゼンイソシアネート(39.5mg、0.33mmol)のジオキサン(2ml)中混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトンで粉砕して標記化合物(60mg、0.14mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Neg, (M-H)-, 419.3, 421.2。
N'-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジン(化合物番号232)
1-tert-ブチル-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.50mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール2mlに溶解させた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン:メタノール、10:1)で精製して生成物を粘着性固体として得た。材料を超音波浴中においてヘキサンで処理した。生成物を析出物として分離し、これを濾過により除去して標記化合物(84mg、0.24mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 357.3, 359.3。
(1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-ピリミジン-2-イル-アミン(化合物番号234)
工程A:
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(1.35g、5.0mmol)(実施例10、工程C)、2-クロロピリミジン(1.15g、10.0mmol)および炭酸カリウム(1.38g、10.0mmol)の無水ジメチルスルホキシド(10ml)中混合物をアルゴン雰囲気下、攪拌しながら120℃で12時間加熱した。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣をアセトニトリル中、周囲温度で攪拌し、析出材料を濾過により分離し、風乾させて(3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-ピリミジン-2-イル-アミン(0.69g、1.98mmol)を得た。化合物をそのまま次の工程に使用した。
(3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-ピリミジン-2-イル-アミン(348.2mg、1mmol)、4-メチルベンゼンボロン酸(149.6mg、1.1mmol)、炭酸ナトリウム(254.4mg、2.4mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(69.3mg、0.06mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(25ml)および水(12.5ml)中混合物をアルゴン雰囲気下6時間加熱還流させた。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させた。残渣を逆相分取HPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)に供した。所望の材料を含有する画分を一緒にし、減圧蒸発させた。メタノール、続いてアセトニトリルでの粉砕により標記化合物(113mg、0.31mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 360.1。
5-(4-クロロ-フェニル)-7-シクロプロピルメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号242)
工程A:
ヘキサメチレンテトラミン(17.6g、125.5mmol)のEtOH(500ml)溶液にクロロホルム(60ml)中2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン(26.6g、114.1mmol)を滴下した。ヨウ化ナトリウム(17.1g、114.1mmol)を1時間後に加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。析出物を濾過し、冷エタノールで洗浄した。材料をエタノール(100ml)および濃塩酸(36.5ml、433mmol)で希釈し、55℃に30分間加熱した。混合物を冷却し、24時間蒸発させた。固体をヘキサンで希釈し、15分間攪拌し、濾過して2-アミノ-1-(4-クロロ-フェニル)-エタノン塩酸塩(15.9g、77.2mmol)を得た。化合物をそのまま次の工程に使用した。
0℃に冷却した無水酢酸(30.5ml、323.2mmol)に2-アミノ-1-(4-クロロ-フェニル)-エタノン塩酸塩(15.9g、77.2mmol)を加えた後、水(30ml)中酢酸ナトリウム(12.6g、154.3mmol)を加えた。溶液を0℃に30分間保持し、室温に加温し、4時間攪拌し、1N塩酸で希釈した。水層を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してN-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド(13.0g、61.4mmol)を得た。化合物をそのまま次の工程に使用した。
N-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド(13.0g、61.4mmol)のメタノール(100ml)溶液にマロンニトリル(5.5g、83.1mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、50%水酸化カリウム水溶液を、pH10〜12に到達するまで加えた。暗色溶液を0℃で20分間攪拌した後、65℃に6時間加熱した。混合物を室温に冷却した、氷上に注いだ。析出物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥させて、2-アミノ-4-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル(10.4g、47.8mmol)を得た。化合物をそのまま次の工程に使用した。
2-アミノ-4-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル(3.6g、16.5mmol)をホルムアミド(25ml、628.3mmol)で希釈し、185℃に4時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮した。得られた固体を水-アセトン(4:1)で粉砕し、濾過し、再度ジエチルエーテルで粉砕した。固体を減圧乾燥させて5-(4-クロロ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(2.9g、11.9mmol)を得た。化合物をそのまま次の工程に使用した。
DMF(3ml)中の5-(4-クロロ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(190mg、0.78mmol)にナトリウムエトキシド(64mg、0.94mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した後、ブロモメチルシクロプロパン(115mg、0.86mmol)を加えた。溶液を16時間攪拌した。粗材料を分取逆相LC/MS(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、95:5から5:95まで、14分、直線勾配; 流量42ml/分、カラムPhenomenex Luna 5μC18(2)、100 x 30mm; UV 254nmおよび218nm)によって精製した。所望の材料を含有する画分を一緒にし、減圧蒸発させて標記化合物(16mg、53.5mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 299.1。
N-[5-(4-クロロ-フェニル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド(化合物番号246)
5-(4-クロロ-フェニル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(50mg、184mmol)の無水酢酸(1ml)溶液に0℃で酢酸ナトリウム(30mg、368mmol)を加えた。溶液を室温まで加温し、4時間攪拌した。粗材料を分取逆相LC/MS(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、95:5から5:95まで、14分、直線勾配; 流量42ml/分、カラムPhenomenex Luna 5μC18(2)、100 x 30mm; UV 254nmおよび218nm)によって精製した。所望の材料を含有する画分を一緒にし、減圧蒸発させて標記化合物(18mg、57mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 315.1。
1-エチル-N3-メチル-N3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3,4-ジアミン(化合物番号248)
1-エチル-N3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3,4-ジアミン(100mg、0.4mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)の無水DMF(3ml)中攪拌混合物にヨウ化メチル(25μl、0.4mmol)を加え、混合物を密閉バイアル中40℃で1日間攪拌した。さらなる量のヨウ化メチル(25μl、0.4mmol)を導入し、混合物を40℃でさらに4日間攪拌した。得られた生成物の混合物を濾過し、C18逆相シリカゲルカラム上での分取HPLC(溶離液H2O-CH3CN-HCOOH、95:5:0.05から5:95:0.05まで)で精製した後、アセトニトリルから再結晶させて標記化合物(18mg、0.067mmol)を白色粉末として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 269.1。
1-シクロブチル-N3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3,4-ジアミン(化合物番号253)
工程A:
2-(メチルスルファニル-フェニルアミノ-メチレン)-マロノニトリル(2.07g、9.6mmol)(実施例39、工程A)およびヒドラジン水和物(0.45ml、10mmol)の無水エタノール(50ml)溶液を不活性雰囲気下2時間還流させた(LCMSによる完全変換)。得られた混合物を減圧濃縮して、純粋な5-アミノ-3-フェニルアミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1.88g、9.4mmol)をオフホワイト色固体として得た。
5-アミノ-3-フェニルアミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1.88g、9.4mmol)およびホルムアミド(30ml)の混合物を還流冷却器によって190℃で3時間攪拌した(LCMS制御)。反応液を冷却し、析出物を濾過し、水(3 x 7ml)およびエーテル(2 x 5ml)で洗浄し、減圧乾燥させて、純粋なN3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3,4-ジアミン(1.88g、8.3mmol)を明褐色固体として得た。
N3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3,4-ジアミン(226mg、1.0mmol)および炭酸カリウム(276mg、2.0mmol)の無水DMF(3ml)中攪拌懸濁液にアルゴン下で臭化シクロブチル(200μl、2.0mmol)を加え、得られた混合物を密封バイアル中70℃で12時間攪拌し、濾過し、逆相C18カラム上での分取HPLC(溶離液H2O-CH3CN-HCOOH 95:5:0.05から5:95:0.05まで)で精製した後、アセトニトリルから再結晶させて、標記1-シクロブチル-N3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3,4-ジアミン(133mg、0.48mmol)をオフホワイト色固体として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 281.1。
N-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミド(化合物番号259)
工程A:
1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(302mg、1.0mmol)のピリジン(5ml)中攪拌懸濁液に無水酢酸(0.30ml、3.2mmol)を加え、混合物を密封バイアル中70℃で1時間加熱し(LCMS制御)、減圧濃縮し、シリカゲル(20g、溶離液ヘキサン-酢酸エチル100:0から50:50まで)上でのクロマトグラフィーで精製した後、アセトニトリルで粉砕して、N-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド(化合物番号2; 180mg、0.52mmol)をオフホワイト色固体として、ジアセチル化副生成物(化合物番号97; 91mg、0.24mmol)と共に得た。
N-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド(68mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(41mg、0.3mmol)の無水DMF(3ml)中攪拌懸濁液にヨウ化メチル(19μl、0.3mmol)を加え、混合物を周囲温度で終夜攪拌し、濾過し、逆相C18カラム上での分取HPLC(溶離液H2O-CH3CN-HCOOH 95:5:0.05から5:95:0.05まで)で精製して、N-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-メチル-アセトアミド(47mg、0.13mmol)を白色固体として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 358.1, 360.1。
7-tert-ブチル-5-(4-クロロ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号261)
工程A:
tert-ブチルアミン(6.8g、30mmol)のトルエン(20mL)中攪拌溶液に0℃でトルエン(15mL)中4'-クロロ-2-ブロモ-アセトフェノン(2.3g、20mmol)を5分間かけて滴下した。溶液を0℃で1.5時間攪拌した。濃塩酸を加えてpH1〜2にし、混合物を0℃で15分間攪拌した。得られた析出物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この材料[2-tert-ブチルアミノ-1-(4-クロロ-フェニル)-エタノン]をそのまま次の工程に使用した。
2-tert-ブチルアミノ-1-(4-クロロ-フェニル)-エタノン(0.98g、3.72mmol)、マロンニトリル(0.32g、4.84mmol)のメタノール(10ml)中混合物に0℃で50%水酸化カリウム水溶液を加えてpH10〜12にした。暗色溶液を、pHを維持しながら65℃で4時間加熱した。材料を砕氷上に注いだ。析出物を収集し、水で洗浄して2-アミノ-1-tert-ブチル-4-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.35g、1.28mmol)を得た。
2-アミノ-1-tert-ブチル-4-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.23g、0.86mmol)およびホルムアミド(5ml)の攪拌混合物を180℃に4時間加熱した。溶液を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮し、逆相分取HPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)によって精製した。所望の材料を含有する画分を一緒にし、減圧蒸発させて標記化合物(16mg、53mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 301.1。
3-[4-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物番号267)
工程A:
アゼチジン-3-オール塩酸塩(1.00g、9.13mmol)のエタノール(18ml)溶液に0℃でトリエチルアミン(3.80ml、27.4mmol)、続いてジ-t-ブチルジカーボネート(2.18g、10.0mmol)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、10%クエン酸、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液; ヘキサン-酢酸エチル勾配)で精製して3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色油状物(0.8g、4.62mmol)として得た。
3-ヒドロキシ-1-アゼチジンカルボン酸tert-ブチル(770mg、4.45mmol)の酢酸エチル(7ml)溶液にトリエチルアミン(0.80ml、5.78mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.41ml、5.34mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶液を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機濾液を減圧蒸発させて3-メタンスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色油状物(1g、3.98mmol)として得た。
3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(684mg、2.79mmol)、3-メタンスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(700mg、2.79mmol)および炭酸セシウム(1.18g、3.62mmol)の混合物をジメチルホルムアミド(14ml)中でアルゴン下、90℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、塩化メチレン中5%メタノールで抽出した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン-メタノール勾配)で精製して標記化合物(600mg、1.49mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 400.9, 402.9。
N-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド(化合物番号274)
1-tert-ブチル-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.33mmol)のジメチルホルムアミド(1.5ml)中攪拌溶液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、40.0mg、0.85mmol)を0℃で加えた。20分間攪拌後、塩化メタンスルホニル(80.0mg、0.66mmol)をゆっくりと加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応液を冷水の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール勾配)で精製して標記化合物(65mg、0.17mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 380.0, 382.0。
3-[4-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸エチルアミド(化合物番号275)
1-(アゼチジン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩(200mg、0.54mmol)のジオキサン(5ml)溶液にピリジン(0.14ml、1.71mmol)およびエチルイソシアネート(0.11m、1.34mmol)を加えた。懸濁液を室温で24時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(3ml)を加え、混合物を室温でさらに24時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン:メタノール、25:1)で精製して標記化合物(100mg、0.27mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 372.1, 374.1。
[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-カルバミン酸メチルエステル(化合物番号294)
水素化ナトリウム(パラフィン中60%、40.0mg、0.10mmol)、続いてクロロギ酸メチル(0.06ml、0.80mmol)を、1-tert-ブチル-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(200mg、0.66mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に加えた。混合物を周囲温度で3時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム(20.0mg、0.50mmol)およびクロロギ酸メチル(0.03ml、0.40mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール勾配)、続いて分取円形薄層クロマトグラフィー(Chromatotron)に供して標記化合物(60mg、0.17mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 360.1, 362.1。
1-{3-[4-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-アゼチジン-1-イル}-エタノン(化合物番号295)
1-(アゼチジン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩(200mg、0.54mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液にピリジン(0.14ml、1.71mmol)および塩化アセチル(0.11ml、1.60mmol)を加えた。混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去した。アセトンでの粉砕により標記化合物(64mg、0.19mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Neg, (M-H)-, 341.3, 343.4。
3-(4-クロロ-フェニル)-1-(1-メチル-アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号296)
1-(アゼチジン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩(150mg、0.40mmol)の水溶液を炭酸ナトリウム水溶液で中和した。析出物を濾過により分離し、アセトニトリル5mlに懸濁させた。ホルムアルデヒド(0.16ml、1.61mmol、37%水溶液)およびNaBH3CN(40.0mg、0.64mmol)を懸濁液に加えた。溶液のpHを酢酸の添加により7に維持し、溶液を2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた後、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン:メタノール:アンモニア、100:1:0.5)で精製して標記化合物(37mg、0.12mmol)を得た。
3-(4-アミノ-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物番号297)
3-((ナフタレン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5.00g、18.2mmol)、炭酸セシウム(7.69g、23.6mmol)および1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルメタンスルホネート(5.02g、20.0mmol)のジメチルホルムアミド(200ml)中混合物を85℃で終夜攪拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン:メタノール、50:1)で精製して標記化合物(5.8g、13.5mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 431.1。
[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステル(化合物番号301)
工程A:
(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(88.0mg、1.0mmol)のジクロロメタン2ml溶液にトリホスゲン(133mg、0.45mmol)を加えた。溶液を-40℃に冷却し、ピリジン(105mg、1.33mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を5分間かけてゆっくりと加えた。混合物を室温で3.5時間攪拌し、溶媒を減圧除去して粗(S)-テトラヒドロフラン-3-イルクロロホルメートを得た。
1-tert-ブチル-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.50mmol)のジメチルホルムアミド5ml懸濁液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、40mg、1.00mmol)を加えた。混合物を周囲温度で5分間攪拌し、(S)-テトラヒドロフラン-3-イルクロロホルメートを加えた。終夜攪拌後、さらに3当量の(S)-テトラヒドロフラン-3-イルクロロホルメートおよび4当量の水素化ナトリウムを加え、混合物を24時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン:メタノール、100:1)、続いて分取円形TLC(Chromatotron)で精製して標記化合物(20mg、0.05mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Neg, (M-H)-, 414.3, 416.1。
3-(4-クロロ-フェニル)-1-(1-イソプロピル-アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号304)
1-(アゼチジン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩(150mg、0.40mmol)の1,2-ジクロロエタン懸濁液を炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性にした(pH8)。白色固体を濾過により分離し、1,2-ジクロロエタン5mlに懸濁させた。アセトン(0.03ml、0.41mmol)、NaBH(OAc)3(119mg、0.56mmol)および酢酸(0.02ml、0.40mmol)を加え、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン:メタノール:水酸化アンモニウム、100:1:0.5)で精製して標記化合物(20mg、0.06mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 343.3, 345.2。
N-[5-(4-クロロ-フェニル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド(化合物番号305)
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、0.02g、0.73mmol)を、5-(4-クロロフェニル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.10g、0.37mmol)の無水ジメチルホルムアミド10ml溶液にゆっくりと加えた。0.5時間攪拌後、塩化メタンスルホニル(0.08g、0.73mmol)を加えた。溶液を2時間攪拌し、さらに2モル当量の水素化ナトリウム、続いて2モル当量の塩化エタンスルホニルを加え、溶液を終夜攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-アセトン勾配)で精製した後、ヘキサンで粉砕して標記化合物(28mg、0.08mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 351.0, 353.1。
3-(4-アミノ-3-フェニルスルファニル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物番号320)
tert-ブチル3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.0g、4.8mmol)、ベンゼンチオール(1.06g、9.60mmol)、K2CO3(2.66g、19.2mmol)および銅(0.12g、1.90mmol)のトルエン25ml中混合物を攪拌しながら3時間加熱還流させた。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール勾配)で精製して標記化合物(1.2g、3.01mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 399.0。
N-[1-tert-ブチル-3-(3-クロロ-フェノキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-ベンズアミド(化合物番号332)
1-tert-ブチル-3-(3-クロロ-フェノキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(200mg、0.63mmol)を無水ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(244.2mg、1.89mmol)および安息香酸(184.6mg、1.51mmol)を加えた。溶液を攪拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(622.8mg、1.63mmol)を加え、溶液を周囲温度で24時間攪拌した。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させ、得られた残渣を逆相分取HPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)に供した。所望の材料を含有する画分を一緒にし、減圧蒸発させた後、アセトニトリルから結晶化させて標記化合物(18mg、0.04mmol)を得た。LC-MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 422.1, 424.1。
3-(4-アミノ-3-フェノキシ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物番号341)
tert-ブチル3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(300mg、0.72mmol)、フェノール(140mg、1.4mmol)、炭酸セシウム(700mg、2.2mmol)、触媒量のCuI(14mg、0.072mmol)およびN,N-ジメチルグリシン塩酸塩(30mg、0.22mmol)を順次ジオキサン(5ml)を加えた。混合物を減圧脱気し、アルゴンで洗い流し、攪拌しながら90℃に終夜加熱した。冷却混合物を、セライトパッドによって濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル勾配)、続いて逆相分取HPLCに供して標記化合物(18mg、0.05mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 383.2。
3-[4-アミノ-3-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸エチルエステル(化合物番号345)
3-(3-クロロフェニルチオ)-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.10g、0.30mmol)のジメチルホルムアミド(15ml)溶液にピリジン(0.07g、0.90mmol)およびクロロギ酸エチル(0.04g、0.36mmol)を加えた。混合物を周囲温度で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール勾配)で精製して標記化合物(69mg、0.17mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Neg, (M-H)-, 403.3, 405.1。
3-[4-アミノ-3-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸エチルアミド(化合物番号346)
3-(3-クロロフェニルチオ)-1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.10g、0.30mmol)のジメチルホルムアミド(15ml)溶液にピリジン(0.07g、0.90mmol)およびエチルイソシアネート(0.03g、0.39mmol)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール勾配)で精製して標記化合物(68mg、0.16mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 404.1, 406.1。
3-ベンゾオキサゾール-2-イル-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号355)
工程A
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(291.2mg、2.22mmol)のトルエン(20ml)中攪拌溶液に3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(500.0mg、1.85mmol)を加えた。溶液を110℃で5時間加熱した。溶媒を減圧除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル勾配)で精製してN'-(3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムアミジン(420.0mg、1.29mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 325.1, 327.1。
トリフェニルホスフィン(160mg、0.61mmol)、ベンゾオキサゾール(185mg、1.54mmol)、炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)およびN'-(3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムアミジン(600mg、1.8mmol)を順次、無水および無酸素ジメチルアセトアミド10mlに加えた。混合物をアルゴンで洗い流し、触媒量のPd(OAc)2(35mg、0.15mmol)を加えた。混合物を減圧脱気し、アルゴンで洗い流し、攪拌しながら120℃で終夜加熱した。得られた混合物を、冷却し、塩化メチレンで希釈し、セライトパッドによって濾過した。濾液をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル勾配)、続いて分取円形TLC(Chromatotron)(ヘキサン-酢酸エチル勾配)に供した。エーテルおよびヘキサンからの結晶化により標記化合物(0.2g、0.64mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 309.1。
3-(4-クロロ-フェニル)-1-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号356)
工程A:
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(200mg、0.766mmol)、PPh3(400mg、1.5mmol)、(S)-1-メチル-3-ピロリジノール(160mg、1.5mmol)のTHF(10mL)懸濁液をアルゴン下0℃に冷却し、DEAD(270mg、1.5mmol)を混合物に加えた。添加後、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。混合物のTLC分析は出発原料の消失を示した。得られた混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール勾配)で精製して、3-ヨード-1-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミンを明黄色固体(135mg、0.39mmol)として得た。
3-ヨード-1-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(130mg、0.37mmol)(工程A)のDME(4ml)および水(2ml)中攪拌溶液に順次4-クロロフェニルボロン酸(71mg、0.45mmol)およびNa2CO3(80mg、0.76mmol)を加えた。混合物をアルゴンで洗い流した後、触媒量のPd(PPh3)4(44mg、0.038mmol)を加えた。混合物を脱気し、アルゴンで3回充填した。混合物を3時間加熱還流させた。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール勾配)、続いて分取円形TLC(Chromatotron)(塩化メチレン:メタノール、15:1)に供して標記化合物(30mg、0.09mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 329.2, 331.2。
N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-ベンズアミド(化合物番号388)
1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.52mmol)のピリジン(2ml)溶液に塩化ベンゾイル(110mg、0.78mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル勾配)ならびに再結晶(ヘキサンおよびアセトン)で精製して標記化合物(100mg、0.34mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 296.1。
N-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-2-オキソ-2-フェニル-アセトアミド(化合物番号395)
乾燥丸底フラスコにベンゾイルギ酸(99mg、0.66mmol)、HATU(252mg、0.66mmol)およびジメチルホルムアミド(3ml)を加えた。この溶液を25℃で15分間攪拌した後、1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(100mg、0.33mmol)およびDIEA(220μL、1.33mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で16時間攪拌した。粗材料を逆相分取HPLC-MSによって精製し、濃縮し、アセトニトリルで粉砕して標記化合物(17mg、0.04mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 434.9, 436.9。
1-[1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-3-メチル-チオ尿素(化合物番号397)
1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(100mg、0.33mmol)を無水ジオキサン(5ml)に溶解させ、溶液を0℃で攪拌した。水素化ナトリウム(パラフィン油中60%、15.8mg、0.4mmol)を加え、溶液を5分間攪拌した。メチルイソチオシアネート(28.9mg、0.39mmol)を加え、溶液を周囲温度で30分間攪拌した。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させた。残渣を逆相分取HPLC(水-アセトニトリル勾配、0.05%ギ酸、80:20から10:90まで、20分、直線勾配; 流量15ml/分; カラムPhenomenex Luna 5μC18、100 x 21.2mm; UV 254nmおよび218nm)に供した。所望の材料を含有するピークをプールし、溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をアセトニトリルから結晶化させて標記化合物(16mg、0.04mmol)を得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 375.0, 377.0。
7-エチル-5-フェニルスルファニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(化合物番号333)
7-エチル-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.10g、0.35mmol)、ベンゼンチオール(0.08g、0.69mmol)、銅(0.01g、0.14mmol)および炭酸カリウム(0.19g、1.39mmol)のトルエン10ml中混合物を110℃で終夜攪拌した。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン勾配、10:1、8:1、6:1)で精製して標記化合物を灰色固体(35mg、0.13mmol)として得た。LC/MS, API-ES, Pos, (M+H)+, 271.5。
4-アミノ-N-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキサミド(化合物213)
工程A:
3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(500mg、2.04mmol)のDMF 7ml懸濁液にピリジン(193mg、2.44mmol)および塩化メタンスルホニル(257mg、2.24mmol)を加えた。1時間後、TLC(CH2Cl2:MeOH= 15:1)は新しいスポット(Rf = 0.6)を示し、出発原料は完全には消失していない。そこで、さらに1.2当量のピリジンおよび1.1当量の塩化メタンスルホニルを1時間ごとに加えた。2回加えた後、出発原料は完全に消失した。反応混合物を水に注いだが、析出物は存在しなかった。そこで飽和NaHCO3 20mlを加えた。生成物を濾過により分離し、アセトンで洗浄して標記化合物を褐色固体(397mg、64%)として得た。MS (ESI, pos.), m/z, 301.0 (MH+, 100%), 303.1 (MH+, 27%)。
N'-(3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン(200mg、0.67mmol)のジオキサン15ml中懸濁液にベンジルイソシアネート(88.0mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱した。TLC(CH2Cl2:MeOH= 15:1)は2つの新しいスポット(Rf = 0.4、弱; Rf = 0.5、強)を示し、出発原料は完全には消失していない。2時間後、反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応液を室温で終夜撹拌した。TLCは、依然として少量の出発原料が存在したことを示している。そこで、さらに1当量のベンジルイソシアネートを加え、反応液を80℃で2時間、反応が完了するまで加熱した。反応混合物を冷却した。析出物を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して標記化合物を黄色固体(248mg、85%)として得た。MS (ESI, pos.), m/z, 433.9 (MH+, 100%), 435.8 (MH+, 37%), 866.4 (2MH+, 41%), 868.4 (2MH+, 30%)。
N-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4-((E)-ホルムアミド)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボキサミド(60.0mg、0.14mmol)をHCl/CH3CN溶液(1M)10mlに溶解させた。反応混合物を25℃で終夜攪拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH= 15:1)は反応が完了したことを示した。そこで、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で中和してpH = 7〜8に調整した。析出物を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して標記化合物を白色固体(40mg、76%)として得た。
Claims (87)
- 障害がシヌクレイン病ではない、タンパク質輸送不全を特徴とする該障害について対象を処置する方法であって、
対象に有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。 - 細胞がシヌクレイン輸送不全を特徴としない、該細胞中のタンパク質輸送を増加させる方法であって、
該細胞と有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩とを接触させる段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。 - 障害がシヌクレイン病ではない、タンパク質輸送不全を特徴とする該障害について対象を処置する方法であって、
対象に有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してNまたはCHであり;
各X1は独立してN、NR3またはCHであり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5またはS(O)mR5であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。 - 細胞がシヌクレイン輸送不全を特徴としない、該細胞中のタンパク質輸送を増加させる方法であって、
該細胞と有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩とを接触させる段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してNまたはCHであり;
各X1は独立してN、NR3またはCHであり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5またはS(O)mR5であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。 - R3が、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- R2が、水素、ハロ、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはアラルケニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- R1およびZが、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ハロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルおよびハロアリールスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- R1がHであり、かつ
ZがHである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。 - R1がメチルであり、かつ
ZがHである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。 - R4が、H、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 化合物が、図1A、1B、1C、1D、1E、1F、2、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6、7、8A、8B、8C、9A、9B、9Cまたは9Dに記載の化合物より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- R1がHである、請求項14または15記載の方法。
- R2がH、ハロ、CN、NO2、NH2であるか、または、1〜3個の独立したハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5で置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、
請求項14または15記載の方法。 - R2がH、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2またはC1〜C6アルキルである、請求項17記載の方法。
- R2が、以下でそれぞれ置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項14または15記載の方法:
H、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5; または
1〜3個の独立したアリール、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、C1〜C10アルキルもしくはC2〜C10アルケニル。 - R2における置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基が、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチレン、ナフチルメチレン、フェノキシメチレン、ナフチルオキシメチレン、ピリジルメチレン、ベンゾフリルメチレン、ジヒドロベンゾフリルメチレン、ベンゾジオキソールメチレン、インダニルメチレン、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルより選択される、請求項19記載の方法。
- R2におけるアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の任意の置換基が、
H、F、Cl、Br、OH、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、NO2、CNもしくはC(O)-C1〜C6アルキル; または
フェニル、F、Cl、Br、C1〜C6アルコキシ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、NO2もしくはCNで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはアリール
である、請求項19記載の方法。 - R3が、
H、C3〜C10シクロアルキルもしくはC2〜C10アルキニル; または
1〜3個のハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5でそれぞれ置換されていてもよいC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニル
である、請求項19記載の方法。 - R3が、
H、1〜3個のハロ、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルで置換されていてもよいC1〜C8アルキル; または
シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘキシルメチル
である、請求項19記載の方法。 - R3が、以下でそれぞれ置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項17記載の方法:
H、アルキル、ハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5; または
置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル。 - R3で表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基が、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、チエニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロチエニルより選択される、請求項24記載の方法。
- R3で表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基の置換基が、
H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5; または
フェニル、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2もしくはCNで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはアリール
である、請求項25記載の方法。 - R4が独立して、1〜3個の独立したアリールもしくはヘテロアリール; C2〜C10アルキニル; ハロ; ハロアルキル; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; NO2; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)mR5; S(O)mNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8; NR5S(O)mNR5R5; NR5S(O)mR5; NR5S(O)mR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; またはNR5C(O)C(O)NR5R6でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール 、C1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- R4が、
H、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5もしくはC(O)NR5R5; または
1〜3個のハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5で置換されていてもよいC1〜C10アルキル
である、請求項27記載の方法。 - R4が、
H、CF3、CCl3、アミノ、C1〜C6アルコキシ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、OC(O)-C1〜C6アルキル、フェノキシもしくはアルキルフェノキシ; あるいは
アミノ、COOH、COO-C1〜C6アルキルもしくはOC(O)-C1〜C6アルキルまたは1個もしくは2個のC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキル
である、請求項27記載の方法。 - R4が、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
R4における任意の置換基が、ハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)またはS(O)mNR5R5である、
請求項27記載の方法。 - R4で表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基が、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、フリルメチレン、チエニル、チエニルメチレン、ピラゾリルおよびピラゾリルメチレンより選択される、請求項30記載の方法。
- R4で表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基の任意の置換基が、
F、Cl、OH、アミノ、NO2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、フェノキシもしくはアルキルフェノキシ; または
F、Cl、アミノ、NO2、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいフェニル、イミダゾリルもしくはモルホリノ
である、請求項30記載の方法。 - 化合物が表1において同定される化合物より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
mは1または2であり;
各XおよびX1は独立して、N、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、H、R5、C(O)R6、COOR5、C(O)NR6R6もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2はSR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)R5、C(O)H、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり;
R3はR10、COOR5、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4はH、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6、NR6C(O)C(O)NR5R6もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6、または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5は独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、
各R9は独立して、置換されていてもよい2個またはそれ以上の炭素を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各R10は独立して、置換されていてもよいジヒドロフル-2-イルおよびテトラヒドロフル-2-イルを除く、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2がC(O)R5である場合、R3はメチル、2-プロピル、シクロペンチルかつ4-ピペリジルではなく;
各XおよびX1がNであり、R3がCH3である場合、R4はN(CH3)2かつS-アルキルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がNであり; R2が、メチル、フェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、4-クロロフェニル、ナフト-2-イル、(3-メチル-5-フェニル)チアゾール-2-イル、4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル、チエン-2-イルまたはベンゾチアゾール-2-イルで置換されているCOである場合、R3はフェニル、4-クロロフェニルかつ4-メチルフェニルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がNであり; R2がCONH2である場合、R3はメチル、フェニルかつCH2OCH2CH2OHではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がNであり; R2がアルコキシである場合、R3はtert-ブチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R2が、NH2、NHSO2-(クロロ置換フェニル)、NHSO2-チエン-2-イル、NHCONH-(ハロもしくはメチル置換フェニル)、NHCONH-(メチルベンジル)、NHCONH-シクロヘキシルまたはNHCO-(クロロフェニル)でメタ位において置換されているベンゾイルである場合; R3はCH2-シクロプロピルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R3が、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルもしくはヒドロキシアルキルオキシ; または置換されていてもよいアラルキルで置換されていてもよいCH2O-ベンジル、CH2O-アルキル、アルキルまたはアルケニルである場合; R2はCONH2ではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R2が、NH2、NC(O)O-t-ブチル、NC(O)NH-(2-フルオロフェニル)、NS(O)2-(モノフルオロフェニルもしくはジフルオロフェニル)で置換されているS-フェニルである場合、R3はシクロペンチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がCHであり;R3が2-(モルホリン-1-イル)エチレンである場合; R2はCO-テトラメチルシクロプロパンではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がCHであり; R3がメチルである場合、R2はCOHかつカルボキシルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり、X1がNまたはCHであり、かつR3が4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル、4-(N-モルホリニル)シクロヘキシルまたはフェニルである場合、R2はCONH-(置換されていてもよいフェニル)かつN(置換されていてもよいフェニル)C(O)(フェニルもしくはアルキルフェニル)ではなく;
各XおよびX1がNであり、R4がHまたはフェニルであり、ZがHまたは置換されていてもよいフェニルであり、R1がHであり、かつR2がNH-(ピリジルもしくは置換されていてもよいフェニル)である場合、R3はメチル、ヒドロキシアルキル、ベンジルかつ6-p-トリルピリダジン-3-イルではない。 - R2が、SR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)H、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、SR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)H、C(O)C(O)R5、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R2が独立して、NR5R5、NR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R2がOR5である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項45記載の化合物。
- R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項45記載の化合物。
- R2がSR9である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R9が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項48記載の化合物。
- R9が、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロアルキル、または2個またはそれ以上の炭素を有するアルキルである、請求項49記載の化合物。
- R2がNR5R5またはNR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項51記載の化合物。
- R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項51記載の化合物。
- R2がS(O)mR9、S(O)mNR5R5またはS(O)mNR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項54記載の化合物。
- R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項54記載の化合物。
- R9が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項54記載の化合物。
- R9が、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロアルキル、または2個またはそれ以上の炭素を有するアルキルである、請求項54記載の化合物。
- 図2、3A、4A、5A、5B、6または7のいずれか1つに記載の化合物。
- タンパク質輸送不全を特徴とする障害を処置する方法であって、
対象に請求項34〜59のいずれか一項記載の化合物を投与するか、または細胞と該化合物とを接触させる段階
を含む、方法。 - 障害がリソソーム蓄積障害である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- リソソーム蓄積障害が、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病、GM1-ガングリオシドーシス、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM2活性化因子疾患、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病(A型、B型およびC型)、ハーラー病、シャイエ病、ハンター病、サンフィリポ病、モルキオ病、マロトー・ラミー病、ヒアルロニダーゼ欠損症、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシス、マンノース症、シンドラー病、シアリドーシス1型、ポンペ病、濃化異骨症、セロイドリポフスチン症、コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病、多発性スルファターゼ、ガラクトシアリドーシス、ムコリピドーシス(II型、III型およびIV型)、シスチン症、シアル酸蓄積障害、マリネスコ・シェーグレン症候群を伴うカイロミクロン保持(chylomicron retention)疾患、ヘルマンスキー・プドラック症候群、チェディアック・東症候群、ダノン病または幸福顔貌骨異形成症(Geleophysic dysplasia)である、請求項61記載の方法。
- 障害が細胞区画へのカーゴの輸送不全を特徴とする、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- 障害がRab27a変異またはRab27a欠損を特徴とする、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- 障害がグリセリ(Griscelli)症候群である、請求項64記載の方法。
- 障害が嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- 障害が、タンパク質輸送不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- 障害が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)活性不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- 障害が、タンパク質輸送不全および嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)活性不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- 障害が糖尿病である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- 糖尿病が真性糖尿病である、請求項70記載の方法。
- 障害が、遺伝性肺気腫(α-1-アンチトリプシン欠損症)、遺伝性ヘモクロマトーシス、眼皮膚白皮症、タンパク質C欠損症、I型遺伝性血管浮腫、先天性スクラーゼ・イソマルターゼ欠損症、クリグラー・ナジャーII型、ラロン症候群、遺伝性ミエロペルオキシダーゼ、原発性甲状腺機能低下症、先天性QT延長症候群、チロキシン結合グロブリン欠損症、家族性高コレステロール血症、家族性カイロミクロン血症、無β-リポタンパク質血症、低血漿リポタンパク質aレベル、肝損傷を伴う遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能低下症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、α-1-アンチキモトリプシン欠損症、腎性尿崩症、神経下垂体性尿崩症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、フォンウィルブランド病IIA型、第V因子および第VIII因子合併欠損症、遅発性脊椎骨端異形成症(spondylo-epiphyseal dysplasia tarda)、全脈絡膜萎縮、I細胞病、バッテン病、毛細血管拡張性運動失調症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性白血病、ADPKD常染色体優性多発性嚢胞腎、微絨毛封入体病、結節性硬化症、ロウの眼脳腎症候群、筋萎縮性側索硬化症、骨髄異形成症候群、裸リンパ球症候群、タンジール病、家族性肝内胆汁うっ滞症、X連鎖性副腎白質ジストロフィー、スコット症候群、ヘルマンスキー・プドラック症候群1型および2型、ツェルウェガー症候群、肢根型点状軟骨異形成症、常染色体劣性原発性高シュウ酸尿症、Mohr Tranebjaerg症候群、球脊髄性筋萎縮症、原発性線毛機能不全(カルタゲナー症候群)、ミラー・ディーカー症候群、脳回欠損、運動ニューロン疾患、アッシャー症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、オピッツ症候群、ハンチントン病、遺伝性膵炎、抗リン脂質症候群、重複結合組織疾患、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、ブルガダ症候群、フィンランド型先天性腎炎症候群、デュビン・ジョンソン症候群、X連鎖性低リン酸血症、ペンドレッド症候群、新生児持続性高インスリン性低血糖症、遺伝性球状赤血球症、無セルロプラスミン血症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、偽性軟骨形成不全および多発性骨端、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、X連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体優性網膜色素変性症、ウォルコット・ラリソン症候群、クッシング病、肢帯型筋ジストロフィー、ムコ多糖症IV型、フィンランド型遺伝性家族性アミロイドーシス、糖原病IV型、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、心筋症、顔面生殖器異形成(faciogenital dysplasia)、捻転疾患、ハンチントンおよび脊髄小脳失調症、遺伝性高ホモシステイン血症、多発ニューロパチー、下位運動ニューロン疾患、色素性網膜炎、血清陰性多発性関節炎、間質性肺線維症、レイノー現象、ウェグナー肉芽腫症、タンパク尿症、CDG-Ia、CDG-Ib、CDG-Ic、CDG-Id、CDG-Ie、CDG-If、CDG-IIa、CDG-IIb、CDG-IIc、CDG-IId、エーラース・ダンロス症候群、多発性外骨腫症、グリセリ症候群(1型もしくは2型)またはX連鎖性非特異的精神遅滞である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
- タンパク質輸送不全を特徴とする障害を処置する方法であって、
対象に図3B、4B、8A、8B、8C、9A、9B、9Cもしくは9Dのいずれかにおいて表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を投与するか、あるいは細胞と該化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体とを接触させる段階
を含む、方法。 - 障害がシヌクレイン病である、請求項63または73記載の方法。
- シヌクレイン病が、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体病、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、またはグアムパーキンソニズム・認知症複合(Parkinsonism-dementia complex of Guam)である、請求項74記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1〜33または63〜75のいずれか一項記載の方法。
- シヌクレイン病ではないタンパク質輸送障害の処置に使用するための医薬の調製における、請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物の使用。
- タンパク質輸送障害の処置に使用するための医薬の調製における、請求項34〜59または73のいずれか一項記載の化合物の使用。
- タンパク質を産生する方法であって、
請求項1〜59、73、または86のいずれか一項記載の化合物の存在下で細胞を培養する段階; および
細胞によって産生されたタンパク質を精製する段階
を含み、
化合物の存在下で細胞を培養する段階によって、精製タンパク質の産生が化合物の非存在下での細胞の培養に比べて増大する方法。 - 前記タンパク質が、異種核酸によってコードされる組換えタンパク質である、請求項79記載の方法。
- 前記タンパク質が分泌タンパク質である、請求項79または80記載の方法。
- 前記タンパク質がグリコシル化タンパク質である、請求項79〜81のいずれか一項記載の方法。
- 前記タンパク質が、サイトカイン、リンホカイン、成長因子または抗体である、請求項79〜82のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞が、昆虫細胞、哺乳動物細胞、真菌細胞または細菌細胞である、請求項79〜84のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項84記載の方法。
- 下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり、
R2は、さらに置換されていてもよい、N3置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
R3は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。 - 請求項34〜59または86のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
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