JP2019504899A - リジルオキシダーゼのインドールおよびアザインドールハロアリルアミン誘導体阻害剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、特定のアミンオキシダーゼ酵素を阻害することができる新規化合物に関する。これらの化合物は、ヒト対象ならびにペットおよび家畜における種々の適応症、例えば線維症、癌および／または血管新生の治療に有用である。さらに、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにその様々な使用に関する。

Description

本発明は、特定のアミンオキシダーゼ酵素を阻害することができる新規化合物に関する。これらの化合物は、ヒト対象ならびにペットおよび家畜における種々の適応症、例えば線維症、癌および／または血管新生の治療に有用である。さらに、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにその様々な使用に関する。

５つの密接に関連する酵素ファミリーは、線維性疾患および転移性癌に関連している。この酵素は、記載されている最初のファミリーメンバーであるリジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、ならびに４つの密接に関連する酵素、ＬＯＸＬ様１（ＬＯＸＬ１）、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４である（Ｋａｇａｎ Ｈ．Ｍ． ａｎｄ Ｌｉ Ｗ．，Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎｓｉｄｅ ａｎｄ ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ２００３；８８：６６０−６７２）。リジルオキシダーゼアイソザイムは、コラーゲンとエラスチンとの共有結合架橋を開始させる銅依存性アミンオキシダーゼである。リジルオキシダーゼアイソザイムの主な機能は、隣接する残基と自然に反応するアルデヒドに対するリジンおよびヒドロキシリジンアミノ酸側鎖の酸化的脱アミノ化により、コラーゲンおよびエラスチンの架橋を促進することである。得られた架橋鎖は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の安定性に寄与する。リジルオキシダーゼ活性は、骨格系、肺系および心血管系等の結合組織の引っ張り特性および弾性特性を維持するために不可欠である。ＬＯＸの生合成はよく理解されている。タンパク質は、細胞外環境に分泌される５０ｋＤａのプロ酵素を生じる一連の翻訳後修飾を受けるプレプロＬＯＸとして合成される。ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１について、骨形成タンパク質−１（ＢＭＰ１）および他のプロコラーゲンＣ−プロテイナーゼによりタンパク質が分解することにより、成熟した活性型が放出される。ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４は、スカベンジャー受容体システインに富むタンパク質ドメインを含み、活性型として直接分泌される。

リジルオキシダーゼアイソザイムは、触媒補因子の性質によって説明されるフラビン依存性および銅依存性オキシダーゼを含む、より大きな群のアミンオキシダーゼに属する。フラビン依存性酵素としては、モノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）、ＭＡＯ−Ｂ、ポリアミンオキシダーゼおよびリジンデメチラーゼ（ＬＳＤ１）が挙げられ、銅依存性酵素としては、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（血管接着タンパク質−１、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）、レチナールアミンオキシダーゼ、ジアミンオキシダーゼおよびリジルオキシダーゼアイソザイムが挙げられる。銅依存性アミンオキシダーゼは、酵素ごとにわずかに異なる第２の補因子を有する。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１では、この補因子は酸化チロシン残基（ＴＰＱ、酸化されてキノンになる）であるのに対し、リジルオキシダーゼアイソザイムでは、ＴＰＱは（ＬＴＱを形成するために）隣接するリジン残基を付加することによってさらに処理されている。Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｌｉ， Ｗ．，、Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ， ａｎｄ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎｓｉｄｅ ａｎｄ ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ２００３；８８：６６０−６７２を参照されたい。

リジルオキシダーゼアイソザイムは、異なるインビボ発現パターンを呈することから、特定のアイソザイムは特定の生物学的役割を果たすと考えられている。ＬＯＸの触媒活性
形態は、細胞質ゾルおよび核内コンパートメントにおいて同定されており、これは、細胞恒常性において定義されていないＬＯＸの役割が存在することを示唆している。これらの役割を定義するための重要な研究が現在進行中である。ＬＯＸ自体は、例えば、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、細胞移動、接着、形質転換および遺伝子調節において主要な役割を果たす。異なるパターンのＬＯＸ発現／活性は、線維性疾患、アルツハイマー病および他の神経変性プロセス、ならびに腫瘍の進行および転移等、異なる病理学的プロセスに関連している。例えば、Ｗｏｚｎｉｃｋ， Ａ．Ｒら、Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ ２００５；１８９：２９７−３０１を参照されたい。ＬＯＸＬ２の触媒活性形態もまた核内に見出され（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１３；２８８：３００００−３０００８）、また、ヒストンＨ３中のリジン４を脱アミノ化することができる（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ２０１２ ４６：３６９−３７６）。

損傷後の死んだまたは損傷した細胞と結合組織との指向置換は、全進化を通じて保存される生存機構を表しており、また置換は、この外傷性損傷、感染または疾患後に重要な役割を果たすヒトにおいて最も顕著であると考えられる。進行した瘢痕化は、罹患した器官の一部または全部に機能障害を引き起こす、より慢性の傷害、および／または傷害が繰り返された後に起こり得る。慢性感染、アルコールおよび他の毒素への慢性的な曝露、自己免疫およびアレルギー反応、または放射線療法および化学療法等の様々な原因が、すべて線維症につながるおそれがある。したがって、この病理学的過程は、身体のほとんどすべての器官または組織において生じ得、典型的には、この過程は、炎症、組織破壊および修復が同時に起き、数週間または数ヶ月間持続する状況から生じる。この設定では、線維症は肺、肝臓、皮膚および腎臓に最も頻繁に影響を与える。

肝線維症は、血色素症、ウィルソン病、アルコール依存症、住血吸虫症、ウイルス性肝炎、胆管閉塞、毒素への曝露および代謝障害の合併症として生じる。肝線維症は、正常な肝臓内とは質的に区別できる細胞外マトリックスの蓄積を特徴とする。この線維症は、肝硬変、肝不全、癌および最終的には死に進行することがある。これは、Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ−Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ１９９４；１９０：９１０−９１９．で検討されている。

線維性組織は、高血圧、高血圧性心疾患、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の結果として、心臓および血管に蓄積するおそれがあり、細胞外マトリックスの蓄積または線維性沈着が脈管構造の硬化および心臓組織自体の硬化をもたらす。Ｌｏｐｅｚ，Ｂ．，ら、Ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ２０１０；２９９：Ｈ１−Ｈ９．を参照されたい。

線維症と増加したリジルオキシダーゼ活性との間の強い関連性は、例えば、以下において実証されている：ラットにおける実験的肝線維症（Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｈ．ａｎｄ Ａｃｑｕｉａｒ，Ｊ．Ｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９７８；７５：２９４５−２９４９）、肺線維症モデル（Ｃｏｕｎｔｓ，Ｄ．Ｆ．，ら、Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９８１；２１９：６７５−６７８）、動脈線維硬化（Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．，Ｒａｇｈａｖａｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｗ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａｏｒｔｉｃ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ
ｒａｂｂｉｔ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１９８１；１：２８７−２９１．）、真皮線維化（Ｃｈａｎｏｋｉ，Ｍ．，ら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｓｋｉｎ ｗｉｔｈ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９５；１３３：７１０−７１５）、およびラットのアドリアマイシン誘発性腎線維症（Ｄｉ Ｄｏｎａｔｏ，Ａ．，ら、Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｎｅｐｈｒｏｎ１９９７；７６：１９２−２００）。ヒト疾患のこれらの実験モデルのうちＣＣｌ_４誘導肝線維症のラットモデルにおいて、酵素活性の最も顕著な増加が見られる。これらの研究では、健康な肝臓において低レベルの酵素活性が、線維性肝臓において１５〜３０倍増加した。リジルオキシダーゼアイソザイムブロッカーにより、線維症が一様に強力な阻害を受ける理由は、架橋活性が不足することで、コラーゲンがマトリックスメタロプロテイナーゼに対して感受性があるようになり、分解を引き起こすことである。したがって、リジルオキシダーゼアイソザイム阻害剤による治療によって、いかなるタイプの線維症も逆転することになる。ヒトにおいては、血漿中で測定されたリジルオキシダーゼの活性と肝線維症の進行との間にも有意な関連がある。リジルオキシダーゼ活性レベルは、健康な対象の血清では通常無視できるが、慢性活動性肝炎においては有意に上昇し、かつ肝硬変においてはさらに有意に上昇することから、リジルオキシダーゼは内部線維症のマーカーの役割をする可能性がある。

ＢＡＰＮ（β−アミノプロピオニトリル）は、広く使用されている、非選択的リジルオキシダーゼ阻害剤である。１９６０年代以降、ＢＡＰＮは、動物研究（主にラット、マウス、ハムスター）で使用されており、様々なモデル（例えば、ＣＣｌ_４、ブレオマイシン、石英）および組織（例えば、肝、肺および真皮）において、コラーゲン含量の低減に有効であった。Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．およびＬｉ，Ｗ．，Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎｓｉｄｅ ａｎｄ ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍ２００３；８８：６６０−６７２を参照されたい。

リジルオキシダーゼアイソザイムは、線維症を引き起こす２つの最も顕著な成長因子である、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）およびＴＧＦ−βによって高度に調節される（Ｈａｌｂｅｒｇら、Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １α ｉｎｄｕｃｅｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ
ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２００９；２９：４４６７−４４８３）。コラーゲン架橋はあらゆるタイプの線維症で生じるために、リジルオキシダーゼアイソザイム阻害剤は、特発性肺線維症、強皮症、腎線維症または肝線維症に使用され得る。リジルオキシダーゼアイソザイムは、創傷治癒および線維症の間のエラスチンおよびコラーゲンの架橋に関与するだけでなく、細胞運動およびシグナル伝達を調節する。その細胞内および核内機能は遺伝子調節に関連しており、腫瘍形成および腫瘍進行をもたらすことがある（Ｓｉｄｄｉｋｉｕｚｚａｍａｎ，Ｇｒａｃｅ，Ｖ．ＭおよびＧｕｒｕｖａｙｏｏｒａｐｐａｎ，Ｃ．，Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｆｌａｍｍａｐｈａｒｍａｃｏｌ２０１１；１９：１１７−１２９）。腫瘍組織および癌細胞株におけるリジルオキシダーゼアイソザイムのダウンレギュレーションおよびアップレギュレーションの両方が記載されており、転移プロモーター遺伝子および腫瘍抑制遺伝子としてのリジルオキシダーゼアイソザイムおよびＬＯＸプロペプチドの二重の役割を示唆している。

今日まで、リジルオキシダーゼアイソザイムｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の増加が、乳癌、ＣＮＳ癌細胞株、頭頸部扁平上皮細胞、前立腺、明細胞腎細胞癌および肺癌、ならびに黒色腫および骨肉腫細胞株において観察されている。胸部、頭頸部扁平上皮細胞、前立腺および明細胞腎細胞癌においては、リジルオキシダーゼアイソザイムの発現と腫瘍の進行との間において、統計的に有意な臨床相関が観察されている。腫瘍の進行におけるリジルオキシダーゼアイソザイムの役割は、インビトロ遊走／浸潤モデル、ならびにインビボ腫瘍形成および転移マウスモデルを用いて、乳癌において最も広く研究されている。低酸素症患者では、リジルオキシダーゼアイソザイムの発現が増加しており、この発現は、陰性エストロゲン受容体状態（ＥＲ−）と関連し、ＥＲ−患者、およびアジュバント全身治療を受けていないリンパ節転移陰性患者では、全生存率が低下し、かつＥＲ−患者およびリンパ節転移陰性患者では、無再発生存率がより短くなることが見出された。リジルオキシダーゼアイソザイムｍＲＮＡは、浸潤性および転移性細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨｓ５７８Ｔ）、ならびに、原発癌組織と比較してより攻撃的な乳癌細胞株および遠隔転移組織において、アップレギュレーションがなされることが実証された。

頭頸部扁平上皮癌では、低酸素症のマーカーであるＣＡ−ＩＸと関連して、リジルオキシダーゼアイソザイム発現の増加が癌特異的生存率の低下、全生存率の低下および転移のない生存率の低下と関連していた。口腔扁平上皮癌では、リジルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡ発現は正常粘膜に比べてアップレギュレートされていた。

神経膠腫の遺伝子発現プロファイリングにより、侵襲の指標となる分子シグネチャーの一部として過剰発現し、不良である患者の生存と強く相関する高悪性度腫瘍に関連するリジルオキシダーゼアイソザイムが同定された。リジルオキシダーゼアイソザイムタンパク質の発現は、グリア芽細胞腫および星細胞腫組織、および浸潤性Ｕ３４３およびＵ２５１培養星細胞腫細胞において増加した。

組織において、リジルオキシダーゼアイソザイムｍＲＮＡは、良性前立腺肥大と比較して、前立腺癌においてアップレギュレートされ、グリーソンスコアと相関しており、高グレードであること、および再発までの時間が短いことの両方に関連していた（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｇ．Ｄ．，ら、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｇｌｅａｓｏｎ ｓｃｏｒｅ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ２００８；２０：１５６１−１５６７）。

リジルオキシダーゼアイソザイムｍＲＮＡ発現のアップレギュレーションは、腎細胞癌（ＲＣＣ）細胞株および組織で検出された。透明な細胞ＲＣＣはまた、リジルオキシダーゼアイソザイムのアップレギュレーションを実証していた。実際に、ＬＯＸの過剰発現は、混合させた透明かつ顆粒状であり、顆粒状、オキシフィル、管状乳頭状および嫌色素性の混合ＲＣＣ／オンコサイトーマ（ｏｎｔｏｃｙｔｏｍａ）と比較して、明細胞ＲＣＣにおいて優先的に出現した。明細胞ＲＣＣにおいて、喫煙は、ＬＯＸ遺伝子が局在化している染色体５ｑ２３．１での対立遺伝子の不均衡と関連しており、遺伝子の重複を伴い得る。

ＳｉＨａ子宮頸癌細胞は、低酸素／無酸素状態下でインビトロでの浸潤の増加を示した。この増加は、ＢＡＰＮならびにＬＯＸアンチセンスオリゴ、ＬＯＸ抗体、ＬＯＸｓｈＲＮＡまたは細胞外銅キレート化剤を用いた処置により、細胞外触媒活性リジルオキシダーゼ活性を阻害することによって抑制された。

科学文献および特許文献には、線維症および癌転移の動物モデルにおいて治療効果を有するリジルオキシダーゼアイソザイムの小分子阻害剤、ならびにＬＯＸおよびＬＯＸＬ２の抗体が記載されている。いくつかの既知のＭＡＯ阻害剤も、リジルオキシダーゼアイソザイムを阻害することが報告されている（例えば、以下に例解するＭＡＯ−Ｂ阻害剤モフェギリン）。この阻害剤は、ＭＡＯ阻害剤のハロアリルアミンファミリーのメンバーであり、モフェギリン中のハロゲンはフッ素である。フルオロアリルアミン阻害剤は、米国特許明細書第４，４５４，１５８号に記載されている。フルオロアリルアミンおよびクロロアリルアミン、例えばリジルオキシダーゼの阻害剤としてＭＤＬ７２２７４（以下に例解する）を請求する特許が存在する（米国特許明細書第４，９４３，５９３号、同第４，９６５，２８８号、同第５，０２１，４５６号、同第５，０５９，７１４号、同第５，１８２，２９７号、同第５，２５２，６０８号）。これらの特許に請求されている化合物の多くは、強力なＭＡＯ−ＢおよびＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤であることも報告されている。

さらなるフルオロアリルアミン阻害剤は、米国特許明細書第４，６９９，９２８号に記載されている。モフェギリンに構造的に関連する他の例は、国際出願第ＷＯ２００７／１２０５２８号に見出すことができる。

国際出願第ＷＯ２００９／０６６１５２号は、炎症性疾患等、様々な適応症の治療として有用なＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の阻害剤である３−置換３−ハロアリルアミンのファミリーを開示している。これらの文献のいずれも、本発明による式（Ｉ）のフルオロアリルアミン化合物を具体的に開示していない。

ＬＯＸおよびＬＯＸＬ２に対する抗体は、診断および治療用途への方法とともに、米国特許第２００９／００５３２２４号に開示されている。抗ＬＯＸ抗体および抗ＬＯＸＬ２抗体は、線維性状態、血管新生等の状態を同定および治療するために、または上皮細胞状態から間葉細胞状態への移行を防止するために使用され得る（米国特許第２０１１／００４４９０７号）。

本発明は、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）および他のリジルオキシダーゼアイソザイムを阻害する置換フルオロアリルアミン化合物を提供する。驚くべきことに、これまで記述された３−置換−３−フルオロアリルアミン構造の改変は、ヒトＬＯＸおよびＬＯＸＬアイソザイムの強力な阻害剤である新規化合物の発見につながった。さらに、これらの新規化合物のあるものは、アミンオキシダーゼファミリーの他の酵素に関して特定のＬＯＸおよびＬＯＸＬアイソザイムも選択的に阻害する。

本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物であって、

式中、
ａは、ＮまたはＣＲ^３であり、
ｂは、ＮまたはＣＲ^４であり、
ｃは、ＮまたはＣＲ^５であり、
ｄは、ＮまたはＣＲ^６あり、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの０〜２はＮであり、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各
Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の第３の態様は、それを必要とする対象におけるＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の第１の態様による有効量の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第２の態様による医薬組成物を対象に投与することを含む。

本発明の第４の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第２の態様による医薬組成物を投与することを含む。

本発明の第５の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療するための薬剤を製造するための、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。

本発明の第６の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療する際に使用するための、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

本発明の方法および使用の一実施形態では、状態は、肝障害、腎障害、心血管疾患、線維症、癌および血管新生から選択される。

本明細書では、肝疾患、腎疾患、心血管疾患、癌、線維症、血管新生および炎症の治療に使用される追加の治療剤を同時投与することをさらに含む併用療法が企図される。

定義
以下は、本発明の説明の理解に役立ち得るいくつかの定義である。これらは一般的な定義として意図されており、本発明の範囲をこれらの用語のみに限定するものではなく、以下の説明をよりよく理解するために提示される。

文脈が別のように、または特に反対のことを述べる必要がない限り、本明細書において単数の整数、ステップまたは要素として列挙される本発明の整数、ステップまたは要素は、列挙された整数、ステップまたは要素の単数形および複数形の両方を明確に包含する。

本明細書全体を通して、文脈が別途必要としない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、記載されたステップ、もしくは要素、もしくは整数、またはステップ、もしくは要素、もしくは整数のグループを含むが、任意の他のステップ、もしくは要素もしくは整数、または、要素もしくは整数のグループを除外するものではないことを意味することは理解されるであろう。したがって、本明細書の文脈において、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「主に含むが、しかし必ずしも必要ではない」ことを意味する。

当業者であれば、本明細書に記載された本発明が、具体的に記載されたもの以外の変形および修飾を受け易いことを理解するであろう。本発明は、このようなすべての変形および修正を含むことが理解されているものとする。本発明はまた、本明細書中で個別にもしくは集合的に参照するまたは示すステップ、特徴、組成物および化合物のすべて、ならびに任意のおよびすべての組合せ、またはこれらのステップもしくは特徴のいずれか２つ以上を含む。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」には、その意味において、１〜６個の炭素原子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子）を有する１価の（「アルキル」）および２価の（「アルキレン」）直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を含む。直鎖または分枝鎖アルキル基は、任意の利用可能な点で結合して、安定な化合物を生成する。例えば、用語アルキルとしては、これらに限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、直鎖または分枝鎖アルキルオキシ（すなわち、Ｏ−アルキル）基を指し、アルキルは上で定義したとおりである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、その意味において、１価の（「シクロアルキル」）および２価の（「シクロアルキレン」）飽和、単環式、２環式、多環式または縮合類似体を含む。本開示の文脈において、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有してもよい。本開示の文脈において、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有してもよい。シクロアルキル縮合類似体は、結合点が非芳香族部分上にあるアリールまたはヘテロアリール基に縮合した単環式環を意味する。シクロアルキルおよびその縮合類似体の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、アダマンチル等が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、用語「アリール」または「アリーレン」等の変形は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素の一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）単一の、多核、コンジュゲートおよび縮合類似体を指す。アリールの縮合類似体
は、結合点が芳香族部分上にある単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を意味する。アリールおよびその縮合類似体の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。「置換アリール」は、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生成する、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の置換基により独立して置換されたアリールである。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルアリール」は、その意味において、二価、飽和、直鎖または分枝鎖アルキレン基に結合した、一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）、単一の、多核、コンジュゲート、ならびに縮合芳香族炭化水素基を含む。アルキルアリール基の例としては、ベンジルが挙げられる。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族基」または「ヘテロアリーレン」等の変形としては、その意味において、５〜１０個の原子を有する、一価（「ヘテロアリール」）および二価（「ヘテロアリーレン」）、単一の、多核、コンジュゲートおよび縮合複素芳香族基が挙げられ、１〜４個の環原子、または１〜２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリールは、スルフィニル、スルホニル、第三環窒素のＮ−オキシド等の酸化ＳまたはＮを含むことが意図される。炭素または窒素原子は、ヘテロアリール環構造の結合点であり、これにより、安定な化合物が生成されるようになる。ヘテロ芳香族基は、Ｃ_５−８ヘテロ芳香族であってもよい。ヘテロアリールの縮合類似体は、結合点が芳香族部分上にある単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール基およびその縮合類似体の例としては、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、２，２’−ビピリジル、フェナントロリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル等が挙げられる。「窒素含有ヘテロアリール」は、任意のヘテロ原子がＮであるヘテロアリールを指す。「置換ヘテロアリール」は、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生成する、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の置換基により独立して置換されたヘテロアリールである。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」等の変形は、その意味において、１価の（「ヘテロシクリル」）および２価の（「ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）」）の飽和単環式、２環式、または多環式、または３〜１０個の環原子を有する縮合炭化水素基が挙げられ、１〜５個、または１〜３個の環原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、その結合点は、炭素または窒素であり得る。ヘテロシクリルの縮合類似体は、結合点が非芳香族部分上にあるアリール基またはヘテロアリール基に縮合した単環式複素環を意味する。ヘテロシクリル基は、Ｃ_３−８ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_３−６ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、Ｃ_３−５ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基およびその縮合類似体の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。この用語はまた、芳香族でない部分的に不飽和である単環式
環、例えば、窒素またはＮ−置換ウラシルを介して結合された２−または４−ピリドンを含む。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」または「ハロゲン化物」または「ハロ」等の変形は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ−」または「ヘテログループ」等の変形は、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳを指す。

一般に、「置換された」は、中に含まれている水素原子への１つ以上の結合が、非水素原子または非炭素原子への結合によって置換される、本明細書で定義されている有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換基は、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つ以上の結合が、二重または三重結合など、１つ以上の結合によってヘテロ原子に置き換えられた基も含む。したがって、別段の指定がない限り、置換基は１つ以上の置換基によって置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、１個、２個、３個、４個、５または６個の置換基によって置換される。

本明細書で使用されるとき、用語「任意により置換される」は、この用語が言及する基が非置換であってもよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ＮＯ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミン、アルキニルアミノ、アシル、アルケノイル、アルキノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロシクロオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アシルチオ、ホスホノおよびホスフィニル等のリン含有基、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シアノ、シアネート、イソシアネート、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２から独立して選択される１つ以上の基によって置換されてもよいことを意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、ＮＯ_２、ＯＨおよびＣＮが挙げられる。特に好ましい置換基としては、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ_１−３）アルキル（例えばＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（例えばＣ（Ｏ）ＣＨ_３）、およびＣ_１−３ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３）が挙げられる。さらに好ましい任意の置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３が挙げられる。

用語「生物学的等価体」は、原子または原子群の別の広義に類似の原子または原子群との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価的置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新規化合物を創製することである。生物学的等価的置換は、生理化学または位相幾何学に基づいていてもよい。

本発明は、すべてのジアステレオマー異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびそれらの混合物など、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体および異性体形態をそ
の範囲内に含む。式Ｉによって記述された化合物は、シスおよびトランス異性体としても知られるＥおよびＺ異性体として存在し得ることも理解される。したがって、本開示には、それぞれの場合に適切であるように、例えば、化合物のＥ、Ｚ、シス、トランス、（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｌ）、（Ｄ）、（＋）および／または（−）の形態を含むことを理解されたい。構造が、示された特定の立体異性を有さない場合には、任意かつすべての可能な異性体が包含されていることを理解されたい。本発明の化合物は、すべての配座異性体を包含する。本発明の化合物はまた、単一の互変異性体および互変異性体の混合物など、１つ以上の互変異性体の形態で存在してもよい。本明細書中に開示される化合物のすべての多形体および結晶形態も、本発明の範囲に含まれる。

本発明は、その範囲内に異なる原子の同位体を含む。特定の同位体として特に指定されていない原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。したがって、本開示は、水素の重水素およびトリチウム同位体を含むと理解されるべきである。

本出願に引用されるすべての参考文献は、相互参照によりその全体が具体的に組み込まれる。そのような文書への言及は、その文書が共通の一般知識の一部を形成するか、または先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。

本明細書の文脈において、用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」および「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」等のその用語の変形には、本発明の化合物または組成物を、任意の適切な手段によって生物体または表面に接触させる、塗布する、送達させるまたは提供することが含まれる。本明細書の文脈において、用語「治療」は、疾患の状態または症状を改善し、疾患の確立を防止し、またはさもなければ、別の何らかの方法で、疾患の進行もしくは他の望ましくない症状を防止する、妨害する、遅らせる、または逆行させる任意のおよびすべての使用を指す。

本明細書の文脈において、用語「有効量」は、その意味において、所望の効果をもたらすために本発明の化合物または組成物の、十分であり、毒性のない量を含む。従って、用語「治療的有効量」は、その意味において、所望の治療効果を提供するために本発明の化合物または組成物の十分であるが、毒性のない量を含む。必要とされる正確な量は、治療される種、性別、対象の年齢および全身状態、治療される状態の重篤度、投与される特定の剤、投与様式等の要因に応じて、対象よって異なる。したがって、正確な「有効量」を特定することはできない。しかしながら、任意の所与の事例について、適切な「有効量」は、通常の実験のみを用いて当業者によって決定され得る。

肝線維症のラットモデルにおける線維症を減少させる化合物２２の能力を示す図である。 ステプトゾトシンおよび高脂肪食誘導性肝線維症のマウスモデルにおける線維症を減少させる化合物２２の能力を示す図である。 特発性肺線維症（ＩＰＦ）のインビトロ線維芽細胞病巣モデルにおけるコラーゲン架橋形成を減少させる化合物２２の能力を示す図である。

本発明は、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）および他のリジルオキシダーゼアイソザイムを阻害し得る置換フルオロアリルアミン誘導体に関する。特に、本発明は、インドールまたはアザインドール基を有する置換フルオロアリルアミン誘導体に関する。

特に、本発明は、式Ｉの化合物であって、

式中、
ａは、ＮまたはＣＲ^３であり、
ｂは、ＮまたはＣＲ^４であり、
ｃは、ＮまたはＣＲ^５であり、
ｄは、ＮまたはＣＲ^６あり、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの０〜２はＮであり、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

本発明の化合物の一実施形態では、式Ｉの化合物がインドール誘導体であるように、ａ、ｂ、ｃおよびｄのいずれもＮでなく、ａはＣＲ^３であり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物がアザインドール誘導体であるように、ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つがＮである。本発明の化合物の別の実施形態では、ａはＮであり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＣＲ^５であり、かつｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＮであり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物の別の実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＮであり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＮである。本発明の化合物の別の実施形態では、ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの２つはＮである。本発明の化合物のさらなる実施形態は、ａはＣＲ^３であり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＮであり、ｄはＮである。本発明の化合物の別の実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＮであり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＮである。本発明の化合物の別の実施形態は、ａはＮであり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＮであり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＮであり、ｃはＮであり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物の別の実施形態では、ａはＮであり、ｂはＮであり、ｃはＣＲ^５であり、かつｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、ａはＮであり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＮである。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、ｍは、１または２であり、各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシル、およびＣ_１−３アルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｏである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは、−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、ｍは、１であり、Ｒ^７は、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｘは、−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、ｍは、１であり、Ｒ^７は、水素であり、したがってＸは、−ＣＨ_２−である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｘは、−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、ｍは、１であり、Ｒ^７は、ヒドロキシルであり、したがってＸは、−ＣＨＯＨ−である。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは、−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、ｍは、２であり、Ｒ^７は、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｘは、−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、ｍは、２であり、各Ｒ^７は、水素であり、したがってＸは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、各Ｃ_１−３アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−３アルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピル、クロロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、メチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１はメチルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１はイソプロピルである。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^２は、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２により任意により置換されたアリールである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個のＲ^１２によって置換されたフェニルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２によって置換されたヘテロアリールである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２によって置換されたヘテロアリールである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は

、からなる群から選択され、各Ｒ^２は、任意により１個以上のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個のＲ^１２によって置換された

である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、

からなる群から選択されるヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、任意により１個以上のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、

からなる群から選択されるヘテロアリールであり、各Ｒ^２は１個または２個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、１個または２個のＲ^１２によって置換された

である。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０または−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１によって置換された

３である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２または−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３によって置換された

である。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^２は、１個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、２個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個または２個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、３個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、４個または５個のＲ^１２によって置換される。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テト
ラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾール、オキサジアゾール、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨからなる群から選択される。

本発明の化合物の一実施形態では、各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、各Ｒ^７は、水素およびヒドロキシルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、各Ｒ^７は、水素、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、各Ｒ^７は、水素である。本発明の化合物の別の実施形態では、各Ｒ^７は、ヒドロキシルである。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^８は水素である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８は、水素またはＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^８はＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^８はＣ_１−３アルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８はメチルまたはエチルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^８は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^９はおよびＲ^１０は、独立して水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は水素である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０はＣ_１
−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０はともにメチルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素およびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はメチルまたはイソプロピルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^９はメチルであり、Ｒ^１０はイソプロピルである。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として１個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１はＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１１は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１は、メチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１１はＣ_３−７シクロアルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１はシクロプロピルである。

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１２は、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１２は、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１２は−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ_１２は−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_１１である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１２は−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３である。本発明の
化合物の別の実施形態では、Ｒ^１２は−Ｓ（Ｏ_２）^ｉＰｒである。

１つの実施形態では、本発明はまた、式Ｉａの化合物であって、

式中、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３
アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

本発明の式Ｉａの化合物の一実施形態では、ＸはＣＨ_２であり；Ｒ^１は水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり；Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０で任意により置換されたフェニルであり；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｂの化合物であって、

式中、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

本発明の式Ｉｂの化合物の一実施形態では、ｍは、１または２であり、Ｒ^１は水素、メチル、塩素、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピルであり、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２により任意により置換されたフェニルまたは３−ピリジルであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され、Ｒ^１２は、ハロゲン、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択される。

本発明の式Ｉｂの化合物のさらなる実施形態において、ｍは、１または２であり、Ｒ^１は、水素、メチル、塩素、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピルであり、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２により任意により置換されたフェニルまたは３−ピリジルであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ^ｉＰｒからなる群から選択され、Ｒ^７は、水素またはヒドロキシルであり、Ｒ^１２は、塩素、−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ_２）Ｅｔ、−Ｓ（Ｏ_２）^ｉＰｒおよび−Ｓ（Ｏ_２）シクロプロピルからなる群から選択され
る。

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｃの化合物であって、

式中、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３
アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

本発明の式Ｉｃの化合物の一実施形態では、ＸはＣＨ_２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２がＳ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２または−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３により任意により置換されたフェニルであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｄの化合物であって、

式中、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｅの化合物であって、

式中、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｆの化合物であって、

式中、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

本発明の式Ｉｆの化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｘは、
−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、Ｒ^７は、水素であり、ｍは、１であり、Ｒ^２は、アリールであり、任意により１以上のＲ^１２で置換される。式Ｉｆの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、メチルであり、Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｒ^２は、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたフェニルであり、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、メチルである。

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｇの化合物であって、

式中、
Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として
０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

本発明の式Ｉｇの化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｘは、−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、Ｒ^７は、水素であり、ｍは、１であり、Ｒ^２は、アリールであり、任意により１つ以上のＲ^１２で置換される。式Ｉｇの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、メチルであり、Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｒ^２は、Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＳ（Ｏ_２）ＣＨ_３で置換されたフェニルであり；Ｒ^３は水素であり、Ｒ^５はメチルである。

本開示の文脈において、任意の１つ以上の態様または実施形態は、任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。

本発明による例示的な化合物としては、表１に示す化合物が挙げられる：

式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の方法および材料を使用して、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ（第３版、１９８５年，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（１９８９，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ））等の標準的な教科書を参照して、容易に調製することができる。

式Ｉの化合物は、下記のように合成することができる。以下のスキームは、本発明の代
表的な非限定的実施形態の概要を提供する。当業者であれば、異なる異性体形態を含む式Ｉの類似体も類似の出発物質から調製することができることを認識するであろう。

スキーム１：
式Ｉ（式中、ｍ＝１であり、Ｒ^７＝Ｈである）によって記述された化合物の調製は以下のスキーム１に記載されている。

スキーム１

Ｐ^１は、窒素官能基を保護するために使用される官能基である。Ｐ^１の例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基およびベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基等の炭酸塩である。

一般的なスキーム１において、式ＩＩによって記述された出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当技術分野で周知の多くの方法によって調製することができる。方法Ａは、式ＩＩＩによって記述されたように、この出発物質と、適切に置換された１，３−ジカルボニル化合物から誘導されたアニオンとの反応を含む。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、式ＩＩおよびＩＩＩによって記述された化合物を含む溶液を、室温で２４時間以内の間、炭酸カリウム等の塩基で処理することができる。式ＩＶによって記述された生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。

式ＩＶによって記述された化合物を式Ｖによって記述された化合物へ変換するための便利なプロトコールは、方法Ｂであり、ＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏ（１０：１）中１５５℃で数時間加熱することを伴う。式Ｖにより記述される生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。

一般的なスキーム１において、方法Ｃは、式ＶおよびＶＩによって記述された化合物の反応による、式ＶＩＩによって記述されたカップリング生成物の生成を伴う。１つの便利なプロトコールは、周囲温度で短時間（５分間）ＤＭＳＯなどの溶媒中、ナトリウムメト
キシドなどの塩基を用いて式Ｖによって記述された化合物を処理した後、式ＶＩによって記述された化合物を添加することを伴う。標準的な抽出および精製方法後に、式ＶＩＩによって記述された生成物を良好な収率および純度で得ることができる。

式ＶＩＩによって記述された化合物の変換のための便利なプロトコールの１つは、方法Ｄであり、テトラヒドロフラン中において、亜鉛粉末および塩化アンモニウムを用いて、周囲温度で、数時間処理することを伴う。式ＶＩＩＩによって記述された生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。

式ＶＩＩＩによって記述された化合物の変換のための１つの便利なプロトコールは、方法Ｅであり、メタノールなどの溶媒中において、２−ブロモアセトフェノンおよびトリエチルアミンなどの塩基を用いて、周囲温度で、数時間処理することを伴う。式ＩＸによって記述された生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。

方法Ｆによって記述された反応を達成するには、多くの方法があるが、１つの便利なプロトコールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、周囲温度で約１６時間、式ＩＸおよびＸによって記述された化合物を炭酸セシウム等の塩基と反応させることを伴う。標準的な抽出および精製方法後に、式ＸＩによって記述された生成物を良好な収率および純度で得ることができる。

式Ｉによって記述された化合物に対して、式ＸＩによって記述された化合物の脱保護のために、多くの十分に確立された化学手順が存在する（方法Ｇ）。例えば、Ｐ^１がＢＯＣ保護基である場合、式ＸＩによって記述された化合物は、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン等の溶媒中、乾燥塩化水素等の酸性試薬で処理することで、式Ｉによって記述された化合物を塩酸塩として得ることができる。一般に、遊離アミノ化合物は、取り扱いの容易さおよび化学的安定性の改善のために、酸付加塩に変換される。酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。

治療上の使用および配合
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤またはアジュバントとともに含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、治療、特にリジルオキシダーゼファミリーメンバーであるＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４のメンバーを阻害するための、式Ｉの化合物の使用に関する。一実施形態では、本発明は、特異的リジルオキシダーゼアイソザイムの選択的阻害をもたらす。別の実施形態では、本発明は、２個、３個または４個のＬＯＸアイソザイムの同時阻害をもたらす。化合物の相対阻害効力は、種々の方法において、例えば組換えもしくは精製ヒトタンパク質、または組換えもしくは精製非ヒトタンパク質を用いたインビトロアッセイにおいて、通常のげっ歯類酵素を発現する細胞アッセイにおいて、ヒトタンパク質でトランスフェクションされた細胞アッセイにおいて、げっ歯類および他の哺乳動物種におけるインビボ試験において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害するために必要な量によって決定することができる。

したがって、本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象におけるＬＯＸ、ＬＯＸ
Ｌ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法であって、有効量の化合物式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。

一実施形態では、本発明は、ＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を阻害することに関する。

前述のように、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１−４酵素は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）およびジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ）を含むフラビン依存性および銅依存性アミンオキシダーゼの大きなファミリーのメンバーである。一実施形態では、本発明の化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、ＭＡＯ−Ｂおよびアミンオキシダーゼファミリーの他のメンバーに関して、リジルオキシダーゼアイソザイムファミリーのメンバーを選択的に阻害する。

本発明はまた、線維性疾患に罹患している患者における１種以上のリジルオキシダーゼアイソザイム（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４）を阻害するために式Ｉによって記述された化合物を使用する方法、および線維性疾患を治療する方法を開示する。さらに、本発明は、転移性癌等の癌に罹患している患者における１種以上のリジルオキシダーゼアイソザイム（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４）を阻害するための式Ｉによって記述された化合物を使用するための方法、ならびに癌および転移性癌を治療するための方法を開示する。

本発明のさらなる態様において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

別の態様では、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４によって調節される状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法の一実施形態では、状態は、線維症、癌および血管新生からなる群から選択される。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の式Ｉのリジルオキシダーゼアイソザイムファミリーのフルオロアリルアミン阻害剤でヒト対象、ペットおよび家畜を治療することによって細胞外マトリックスの形成を減少させる方法を提供する。

上記の方法は、病状が肝障害である場合に適用可能である。本明細書に記載されるように、用語「肝障害」は、肝臓に影響を及ぼすあらゆる障害、特に肝細胞の病理学的破壊、炎症、変性および／または増殖を伴うあらゆる急性または慢性の肝疾患を含む。特に、肝障害は、肝線維症、肝硬変、または正常な血漿レベルと比較して、肝細胞傷害、変化または壊死のいくつかのマーカーの血漿中レベルが上昇する任意の他の肝疾患である。肝臓の活性および状況に関連するこれらの生化学マーカーは、文献に開示されているもの、特に、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、サイトケラチン−１８（ＣＫ−１８）、またはレジスチンから選択することができる。特定の実施形態では、肝疾患は脂肪肝疾患であり、これは肝生検によ
って確認することができることから、これらのマーカーのうちの１つ以上が上昇することは、肝臓における脂肪症に多少関連している。脂肪肝疾患の非網羅的なリストには、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および肝炎またはメタボリックシンドローム（肥満、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症など））等の障害に関連する脂肪肝疾患が含まれる。一実施形態では、肝障害は、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、Ｃ型肝炎感染、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性線維症による肝損傷、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される。

上記の方法は、病状が腎障害である場合に適用可能である。一実施形態では、腎障害は、腎線維症（ｋｉｄｎｅｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、腎線維症（ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、急性腎障害、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、膀胱尿管逆流症、尿細管間質腎線維症および糸球体腎炎からなる群から選択される。

上記の方法は、状態が心臓血管疾患である場合に適用可能である。一実施形態では、心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症からなる群から選択される。

上記の方法は、状態が線維症である場合に適用可能である。本明細書で用いられる「線維症」は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症、眼線維症、ペイロニー病、瘢痕、ならびに過剰な線維化がクローン病および炎症性腸疾患等の疾患病理に寄与する他の疾患等の疾患が挙げられる。

一実施形態では、線維症は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発線維症および強皮症からなる群から選択されるか、または呼吸器疾患、異常創傷治癒および修復、術後手術、心停止、および線維性物質の過剰または異常な沈着が疾患と関連しているすべての状態に関連している。別の実施形態では、線維症は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症および強皮症からなる群から選択される。

一実施形態では、腎線維症としては、これらに限定されないが、糖尿病性腎症、膀胱尿管性逆流、尿細管間質性腎線維症、限局性分節性糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎等の糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）または糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、およびメサンギウム毛細管糸球体腎炎が挙げられる。一実施形態では、肝線維症は肝硬変をもたらし、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁性肝硬変および自己免疫性肝炎が挙げられる。

状態が癌である場合に、上記の方法も適用可能である。一実施形態では、癌は、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵癌；前立腺癌；卵巣癌；肝管癌および胆管癌；食道癌；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮癌；グリオーマ、グリア芽細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌａｂｌａｓｔｏｍａ）、および脳の他の腫瘍；腎癌；骨髄線維症、頭頚部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；口腔癌；胃腸管、乳房および他の器官のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮腫、ＰＡＳＨ（ｐｓｅｕｄｏａｎｇｉｏｍａｔｏｕｓ ｓｔｒｏｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、筋繊維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン細胞腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等の間葉系腫瘍からなる群から選択される。

一実施形態では、癌は、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、脳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肝癌、肺癌、口腔癌、子宮頸癌および腫瘍転移からなる群から選択される。

一実施形態では、肺癌としては、肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、気管支肺胞癌、非小細胞癌、小細胞癌および中皮腫が挙げられる。一実施形態では、乳癌としては、乳管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、および粘液癌が挙げられる。一実施形態では、結腸直腸癌としては、結腸癌および直腸癌が挙げられる。一実施形態では、膵癌としては、膵腺癌、膵島細胞癌および神経内分泌腫瘍が挙げられる。

一実施形態では、卵巣癌としては、漿液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍および粘液性嚢胞腺腫、および性索間質腫瘍等の卵巣上皮癌または表面上皮間質腫瘍が挙げられる。一実施形態では、肝癌および胆管癌としては、肝細胞癌、胆管癌および血管腫が挙げられる。一実施形態では、食道癌としては、食道腺癌および扁平上皮癌が挙げられる。一実施形態では、子宮癌としては、子宮内膜腺癌、子宮乳頭漿液癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫および平滑筋肉腫および混合ミューラー腫瘍が挙げられる。一実施形態では、腎癌としては、腎細胞癌、明細胞癌およびウィルムス腫瘍が挙げられる。一実施形態では、頭頸部癌としては、扁平上皮細胞癌が挙げられる。一実施形態では、胃癌としては、胃腺癌および消化管間質腫瘍が挙げられる。

一実施形態では、癌は、結腸癌、卵巣癌、肺癌、食道癌、乳癌および前立腺癌からなる群から選択される。

上記の方法は、その状態が血管新生である場合に適用可能である。

本発明の方法の一実施形態では、対象は、ヒト、ペットおよび家畜からなる群から選択される。本発明の方法の別の実施形態では、対象はヒトである。

本発明のさらなる態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療するための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４によって調節された状態を治療するための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

医薬配合物および／または治療配合物
本発明の別の実施形態では、式Ｉを有する化合物および少なくとも１つのその医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む組成物が提供される。式Ｉの化合物（複数可）はまた、薬学的に許容される塩など、好適な塩として存在してもよい。

語句「薬学的に許容される担体」は、特定の投与様式に好適であることが当業者に公知の任意の担体を指す。さらに、化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として配合されてもよく、または他の活性成分と組み合わせられてもよい。

語句「薬学的に許容される塩」は、医薬用途における使用に好適な任意の塩調製物を指す。薬学的に許容される塩とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適である塩を意味し、これらは、合理的な便益／リスク比に見合っている。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、酸付加塩および塩基塩を含む。酸および塩基の
ヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）も形成され得る。薬学的に許容される塩としては、鉱酸のアミン塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩など）、有機酸のアミン塩（例えば、ホルマート、アセタート、ラクタート、マラート、タルトラート、シトラート、アスコルバート、スクシナート、マレアート、ブチラート、バレラート、フマラートなど）が挙げられる。

塩基性部位を有する式（Ｉ）の化合物について、好適な薬学的に許容される塩は、酸付加塩であってもよい。こうした化合物の好適な薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸等の薬学的に許容される酸と、本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。

ＳＭ Ｂｅｒｇｅｅｔらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１−１９に薬学的に許容される塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別々に、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパラート、ベンゼンスルホナート、ベンゾエート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンファラート、カンファスルホナート、シトラート、ジグルコナート、シクロペンタンプロピオナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタナート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタナート、ヘキサノアート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリルスルファート、マラート、マレアート、マロネート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート、パースルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラートの塩、などが挙げられる。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウムカリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、トリエタノールアミン等の非毒性アンモニウム、第四アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。

式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、以下のものを含む当業者に公知の方法によって調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させること、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去すること、または所望の酸もしくは塩基を用いて好適な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環すること、または、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を適切な酸または塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムによって別の塩に変換すること。

上記反応（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は沈殿させて濾過により集められてもよく、または溶媒の蒸発によって回収されてもよい。得られる塩中でのイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで異なり得る。

したがって、例えば、本発明による化合物の好適な薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸等の薬学的に許容される酸と、本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。したがって、本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられる。

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。本明細書では、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および化学量論的量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用される。用語「水和物」は、溶媒が水の場合に用いられる。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、「プロドラッグ」の形態で投与することができる。語句「プロドラッグ」は、インビボ投与時に、１つ以上のステップまたはプロセスによって代謝されるか、または別の方法で生物学的、薬学的または治療的活性形態である化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、修飾基を慣用の操作またはインビボのいずれかで開裂して、本明細書に記載の化合物とする様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。例えば、プロドラッグとしては、哺乳動物対象に投与されたときに開裂して遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基がそれぞれ形成され得る場合、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、任意の基に結合する本発明の化合物が挙げられる。代表的なプロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基のアミド、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタート、ホルマート、ベンゾアート誘導体等が挙げられる。プロドラッグ形態は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル等から選択することができる。一旦薬学的に活性な化合物が知られると、薬力学的プロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識により、当業者は、化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，３８８〜３９２頁を参照されたい）。

本明細書の組成物は、本明細書で提供される１つ以上の化合物を含む。一実施形態では、化合物は、経口投与用の溶液、懸濁液、錠剤、クリーム、ゲル、分散性錠剤、丸薬、カプセル、散剤、持続放出配合物もしくはエリキシル剤などの好適な医薬調製物、または非経口投与用の滅菌溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチ調製物および乾燥粉末吸入器に配合される。一実施形態では、上記の化合物は、当技術分野で周知の技術および手順を用いて医薬組成物に配合される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第４版、１９８５年、１２６を参照されたい）。

組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、好適な医薬担体と混合される。化合物は、上記のように、配合前の対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導体化することができる。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、治療される疾患または障害のうちの１つ以上の症状を治療、予防、または改善する量の送達に有効である。

一実施形態では、組成物は、単回投与用に配合される。組成物を配合するために、化合物の重量分画は、有効な濃度で、選択された担体に溶解、懸濁、分散または他の方法で混
合される。これにより、治療を施された状態は、緩和され、予防され、または１つ以上の症状が改善されるようになる。

活性化合物は、治療される患者への望ましくない副作用がなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で薬学的に許容される担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書および国際特許出願公報ＷＯ０４／０１８９９７号に記載のインビトロおよびインビボ系において化合物を試験することによって経験的に決定され得、次いでそこからヒト用の用量について外挿される。

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、分布、不活性化および排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、および投与量、ならびに当業者にとって公知の他の因子に依存する。

一実施形態では、治療上有効な用量は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０〜１００μｇ／ｍＬの有効成分の血清濃度とするものとする。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の化合物の投与量を提供するものとする。医薬投与単位形態は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇから約５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは２０００ｍｇまでを提供するように調製され、一実施形態では、投与単位形態あたり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分または必須成分の組合せを提供するように調製される。

投与は、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月または数年の間隔で、またはこれらの期間のいずれか１つにわたって連続して起こり得る。好適な投与量は、１投与あたり約０．１ｎｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇの範囲にある。投与量は、好ましくは１投与あたり１μｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇの範囲であり、例えば１投与あたり１ｍｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇの範囲である。好適には、投与量は、１投与あたり１μｇ／体重ｋｇ〜５００ｍｇ／体重ｋｇの範囲、例えば、１投与あたり１μｇ／体重ｋｇ〜２００ｍｇ／体重ｋｇの範囲、または１投与あたり１μｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。他の好適な投与量は、１投与あたり１ｍｇ／体重ｋｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、２０ｍｇ／体重ｋｇ、５０ｍｇ／体重ｋｇもしくは１００ｍｇ／体重ｋｇ、または１投与あたり１０μｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇなど、１ｍｇ／体重ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。

好適な投与量および投薬レジメンは、主治医によって決定され得、かつ治療される特定の状態、状態の重篤度、ならびに対象の一般的な健康状態、年齢および体重に依存し得る。

化合物が不十分な溶解性を呈する場合、化合物を可溶化する方法を使用することができる。このような方法は、当業者に公知であり、これに限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤の使用、重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解、ナノ粒子として目的の化合物の配合などが挙げられる。化合物の誘導体（例えば、化合物のプロドラッグ）はまた、有効な医薬組成物を配合する際に使用され得る。

化合物（複数可）を混合または添加する場合、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであってもよい。得られる混合物の形態は、意図される投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の可溶性など、複数の因子に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分であり、この濃度は、経験的に決定され得る。

医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および好適な量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有する油水エマルジョン等の単回投与形態で、ヒトおよび動物へ投与するために提供される。一実施形態では、薬学的に治療的に活性な化合物およびその誘導体は、単回投与形態または複数回投与形態で配合され、投与される。活性成分は、一度に投与されてもよく、または時間間隔で投与される複数の少ない用量に分割されてもよい。本明細書で使用される単回用量形態は、ヒトおよび動物対象に好適である物理的に別個の単位を指し、当技術分野で知られているように個別に包装される。各単回用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な治療活性化合物の所定量を含む。単回用量形態の例としては、アンプルおよびシリンジ、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単回用量形態は、その分数または倍数で投与することができる。複数回投与形態は、分離させた単回投与形態で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単回投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装中に分離されていない単回投与量の倍数である。

このような剤形を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか、または明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版，１９７５年）を参照されたい。

０．００５％〜１００％（重量％）の範囲の有効成分を含有し、残量が非毒性担体から構成されている剤形または組成物を調製することができる。これらの組成物の調製方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％（重量％）の活性成分、一実施形態では０．１〜９５％（重量％）、別の実施形態では７５％〜８５％（重量％）の活性成分を含有し得る。

投与様式
簡便な投与様式としては、注射（皮下、静脈内など）、経口投与、吸入、経皮塗布、局所クリームもしくはゲルまたは粉末、膣または直腸投与が挙げられる。投与経路に依存して、配合物および／または化合物は、酵素、酸、および化合物の治療活性を不活性化し得る他の自然条件の作用から化合物を保護するための材料でコーティングされ得る。化合物はまた、非経口投与または腹腔内投与され得る。

経口投与のための組成物
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされ得る圧縮、咀嚼舐剤および錠剤が含まれる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るが、顆粒および粉末は、非発泡性形態または発泡性形態で、当業者に公知の他の成分の組み合わせと共に提供され得る。

経口投与のための固体組成物
特定の実施形態では、配合物は、固体剤形であり、一実施形態ではカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のうちの１つ以上を含むことができる：バインダー、潤滑剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、香味剤、湿潤剤、催吐コーティング、フィルムコーティング。バインダーの例としては、微結晶性セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、セキショウシ、およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれか、それらの混合物、アルミナ水和物に懸濁した水不溶性のＦＤおよびＣ染料が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、例えばサッカリン、ならびに任意の数の噴霧乾燥香味料が挙げられる。香味剤としては、果物等の植物から抽出された天然フレーバー、ならびにこれらに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の心地よい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐剤コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。

化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、胃の酸性環境から保護する組成物中に提供されてもよい。例えば、組成物は、胃内での完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に配合することができる。組成物は、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて配合してもよい。

投与単位形態がカプセルである場合、組成物は、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油等の液体担体を含有することができる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する種々の他の物質、例えば糖コーティングおよび他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、スプリンクル、チューインガム等の構成成分としても投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色剤および香味料を含有してもよい。

活性物質はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、または制酸剤、Ｈ２遮断薬、および利尿薬等の所望の作用を補う物質と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。約９８重量％以下の高濃度の活性成分が含まれていてもよい。

すべての実施形態では、錠剤およびカプセル配合物は、活性成分の溶解を改変または持続させるために、当業者に公知のようにコーティングされてもよい。従って、これらは、例えば、サリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロース等の従来の腸内消化可能なコーティングでコーティングすることができる。

経口投与のための液体組成物
液体経口剤形としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。

液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等の担体中で、上記で定義した活性化合物および
任意の医薬アジュバントを溶解、分散または他の方法で混合することによって、調製し、これによって溶液または懸濁液を形成することができる。所望の場合、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のこのような剤を含んでもよい。

エリキシル剤は、透明な、甘くした、水アルコール調製物である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、例えばスクロース等の糖の濃縮水溶液であり、防腐剤を含むことができる。エマルジョンは、一方の液体が別の液体全体中に小球の形態で分散されている二相系である。エマルジョンに使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤および防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および防腐剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒に使用される薬学的に許容される物質としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成するために発泡性顆粒に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素の供給源が含まれる。着色剤および香味剤は、上記の剤形のすべてにおいて使用される。

溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびエタノールが挙げられる。エマルジョンに使用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガムおよびアカシアが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリンおよびサッカリン等の人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれか、およびそれらの混合物が挙げられる。香味剤としては、果物等の植物から抽出された天然香料、および心地よい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。

固体剤形の場合、例えばプロピレンカーボナート、植物油またはトリグリセリド中での溶液または懸濁液は、一実施形態では、ゼラチンカプセルに封入される。液体投与形態の場合、溶液、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定されるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈することができる。

あるいは、液体または半固体の経口配合物は、活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えばプロピレンカーボナート）および他のこのような担体に溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬質ゼラチンカプセル殻または軟質ゼラチンカプセル殻中に封入することによって調製してもよい。他の有用な配合物としては、米国特許明細書第ＲＥ２８，８１９号、および同第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。簡潔には、このような配合物としては、これらに限定するものではないが、本明細書で提供される化合物を含む配合物、これらに限定するものではないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル等のジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含むものが挙げられ、３
５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコール、および１種以上の酸化防止剤、例えばブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガラート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバマートなど、のおおよその平均分子量を意味する。

他の配合物としては、薬学的に許容されるアセタール等のアルコール水溶液が挙げられるが、これに限定されない。これらの配合物に使用されるアルコールは、これらに限定されないが、プロピレングリコールおよびエタノールなど、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これらに限定されない。

注射剤、溶液およびエマルジョン
皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられる一実施形態では、非経口投与もまた本明細書において企図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液のいずれかの従来の形態、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとして調製することができる。注射用溶液およびエマルジョンはまた、１つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、所望であれば、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解度向上剤、および他のこのような薬剤、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリン等の少量の非毒性補助物質を含んでもよい。

一定レベルの投与量が維持されるような徐放性（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）または持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）システムの埋め込みも、本明細書中では企図される。簡潔には、本明細書において提供される化合物は、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボナート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび外側の高分子膜によって取り囲まれている架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル等の親水性ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／エチルアクリレート共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ビニルアセタートとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体など、固体の内部マトリックス中に分散され、すなわち、体液に不溶性である。化合物は、放出速度制御ステップにおいて外側のポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。

組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物としては、注射用に準備された滅菌溶液、皮下錠剤など、使用直前に溶媒と混合するように準備された凍結乾燥粉末等の滅菌乾燥可溶性生成物、注射用に準備された滅菌懸濁液、使用直前のビヒクルと組み合わせられるように準備された滅菌乾燥不溶性生成物、および滅菌エマルジョンが挙げられる。溶液は、水性でも非水性でもよい
。

静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、および増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物を含有する溶液が挙げられる。

非経口調製物に使用される薬学的に許容される担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、および他の薬学的に許容される物質が挙げられる。

水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸加リンガー注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物起源の固定油、オリーブ油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む複数回投与容器に包装された非経口調製物には、抗菌剤を含む静菌性または静真菌性濃縮物を添加しなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液としては、ホスファートおよびシトラートが挙げられる。酸化防止剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。また、薬学的担体としては、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。

薬学的に活性である化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに有効な量を提供するように調節される。正確な用量は、当該分野で公知の患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。

単回用量の非経口調製物は、アンプル、バイアルまたは針付きシリンジ内に入れられる。非経口投与用のすべての調製物は、当該技術分野において公知であり、実施されているように無菌でなければならない。

実例として、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生じるために必要に応じて注入した活性物質を含む滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。

注射剤は、局所投与および全身投与のために設計される。一実施形態では、治療される組織（複数可）に対する治療上有効な投与量は、少なくとも約０．１ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％以下、ある実施形態では１ｗ／ｗ％を超える濃度の活性化合物を含むように配合される。

化合物は、微粉化された形態または他の好適な形態で懸濁させることができ、またはより可溶性の活性生成物を生成するために、またはプロドラッグを生成するために誘導体化することができる。得られる混合物の形態は、意図される投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の可溶性など、複数の因子に依存する。有効濃度は、状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。

凍結乾燥粉末
本明細書では、溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉末もまた対象である。これらはまた、固体またはゲルとして再構成および配合されてもよい。

滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を好適な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製され、再構成された溶液の安定性または他の薬理学的構成成分を改善する賦形剤を含んでもよい。使用され得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の好適な剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム等の緩衝液、または一実施形態では中性ｐＨ付近の当業者に公知の他のこうした緩衝液を含むことができる。その後の溶液の滅菌濾過に続いて、当業者に公知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の配合物がもたらされる。一実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、化合物の単回投与量または複数回投与量を含む。凍結乾燥粉末は、約４℃〜室温等の適切な条件下で保存することができる。

この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための配合物がもたらされる。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の好適な担体に添加する。正確な量は、選択された化合物に依存する。このような量は経験的に決定することができる。

局所投与
局所混合物は、局所投与および全身投与について記載したように調製する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、洗腸剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、皮膚貼付剤または局所投与に好適な他の配合物として配合される。

化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、吸入などによる局所適用のためのエアロゾルとして配合することができる。気道への投与のためのこれらの配合物は、ネブライザーのためのエアロゾルまたは溶液の形態で、または吸入剤のための微細粉末として、単独で、またはラクトース等の不活性担体との組み合わせであってもよい。このような場合、配合物の粒子は、一実施形態では５０ミクロン未満の直径を有し、一実施形態では１０ミクロン未満の直径を有する。

化合物は、ゲル、クリームおよびローションの形態で、皮膚および眼内などの粘膜に局所適用するため、眼に適用するため、または胸骨内もしくは髄腔内適用するためなど、局所もしくは局部適用するために配合されてもよい。局部投与は、経皮送達のために、また眼もしくは粘膜への投与のため、または吸入療法のために企図される。活性化合物の単独または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた経鼻溶液も投与することができる。

これらの溶液、特に眼用に意図された溶液は、適切な塩を用いて０．０１％〜１０％（ｖｏｌ％）の等張溶液（ｐＨ約５〜７）として配合してもよい。

他の投与経路のための組成物
イオントフォレシスおよび電気泳動装置、膣内および直腸投与など、経皮パッチのような他の投与経路もまた本明細書において企図される。

イオントフォレシスおよび電気泳動装置等の経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル剤および錠剤である。直腸坐剤は、本明細書に使用される場合、１つ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、体温で融解または軟化する、直腸へ挿入するための固体を意味する。直腸坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、融点を上昇させる塩基またはビヒクルおよび剤である。塩基の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な塩基の組み合わせを使用することができる。坐剤の融点を上昇させる剤としては、鯨蝋およびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮された方法または成形のいずれかによって調製されてもよい。一実施形態では、直腸坐剤の重量は約２〜３ｇｍである。

直腸投与のための錠剤およびカプセル剤は、経口投与のための配合物と同じ薬学的に許容される物質および同じ方法を用いて製造される。

標的配合物
また、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、治療される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域に標的化されるように配合され得る。このような標的化方法の多くは、当業者に周知である。本明細書中では、このような標的化方法はすべて、即時性組成物（ｉｎｓｔａｎｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）での使用のために企図される。

一実施形態では、組織標的化リポソーム（例えば、腫瘍標的化リポソーム）を含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム配合物は、米国特許明細書第４，５２２，８１１号に記載されているように調製することができる。簡潔には、フラスコの内部で、卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）を乾燥させることによって、多重層ベシクル（ＭＬＶ）等のリポソームを形成させることができる。本明細書で提供される化合物を含む、二価カチオンを含まないリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して封入されていない化合物を除去し、遠心によってペレット化し、次いでＰＢＳに再懸濁する。

他剤との同時投与
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に、目的の状態について、当業者が現在の治癒標準であると考える薬物と組み合わせて投与され得ることが企図される。このような組み合わせは、例えば、同様の利益を達成するために投与量を減少すること、より短い時間で所望の緩和効果を獲得することなどを必要とする、１つ以上の利点を対象に提供する。

本発明による化合物は、他の薬物を用いた治療レジメンの一部として投与することができる。例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合がある。したがって、２つ以上の医薬組成物であって、少なくともそのうちの１つが本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、これらの組成物の共投与に好適なキットの形態で組み合わせ得ることは、本発明の範囲内である。

本発明の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物は、第２の治療剤と共に投与され得る。一実施形態では、第２の治療剤は、抗癌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗線維症剤、抗血管
新生剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。

２種以上の活性成分を共投与する場合、有効成分は同時に、逐次的にまたは別々に投与することができる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、第２の治療剤と同時に共投与される。別の実施形態では、式Ｉの化合物および第２の治療剤は、連続的に投与される。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物および第２の治療剤は、別々に投与される。

本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して、例示としてのみより詳細に記載される。これらの実施例は、本発明を例解するためのものであり、本明細書を通しての説明の開示の一般性を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例１

（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

手順Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマートの調製

３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を含む撹拌水溶液（２００ｍＬ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（５５．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。ＮａＯＨ（６Ｎ）水溶液を加え、溶液のアルカリ度をｐＨ約９に調整した後、混合物を室温で１８時間撹拌しておいた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、次いで酸性化して、ｐＨ約６にした後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（５６．３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過してすべての固体を除去し、濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。飽和溶液が得られるまで塩化ナトリウムを水層に加えた。次いで、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマート（４５．７ｇ）を黄色のゴムとして得た。粗物質は、精製せずに次のステップで使用した。

手順Ｂ：（Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノアートおよび（Ｚ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノアートの調製

粗ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマート（４３．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３２．０ｇ）を含むアセトニトリル（２００ｍＬ）撹拌懸濁液に、エチル２−フルオロホスホノアセタート（５５．７ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３２．８ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２下で、順次添加した。反応混合物を室温まで加温し、攪拌を３時間続けた。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に取り、分液漏斗に移した。有機物をＨＣｌ（２Ｍ；１００ｍＬ×２）水性溶液、ＮａＯＨ（２Ｍ；１００ｍＬ
×２）水性溶液および飽和食塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮して、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として所望の粗生成物を得た（２：３；５７．０ｇ）。この粗物質を精製せずに次のステップに進めた。

手順Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマートおよび（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマートの調製

粗Ｅ／Ｚ−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノアート（１８．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ撹拌溶液（１５０ｍＬ）に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中１Ｍ、１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２下で、４５分かけて滴下した。添加完了後、混合物を０℃で３時間撹拌したままにした。反応混合物を分液漏斗に移し、氷（１００ｇ）およびＮａＯＨ（２Ｍ；２００ｍＬ）水溶液を含む撹拌混液に滴下した。添加後、混合物を２時間撹拌した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮して粗アルコールをＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。この混合物は、２５％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１３５ｇ）で精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート（３ステップで、６．２０ｇ、３０％）、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート（３ステップで、１．８５ｇ、８．９％）を得た。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート：¹H-NMR (200 MHz； CDCl₃) δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.72 (2H, dd, J 7.5, 5.4 Hz), 4.25 (2H, d, J 21.5 Hz), 4.85 (1H, br. s), 5.18 (1H, dt, J 19.2, 8.5 Hz).（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート：¹H-NMR (300 MHz； CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.84 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 4.13 (2H, d, J 13.9 Hz), 4.68 (1H, br. s), 5.03 (1H, dt, J 36.0, 7.1 Hz)

手順Ｄ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エニルカルバマートの調製

（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート（６．２０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３２ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を含むアセトン撹拌溶液（１００ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（２．８１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加完了後、混合物を０℃で３０分間撹拌したままにした。この時間の後、臭化リチウム（１３．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた懸濁液をさらに２時間撹拌した。反応混合物を濾過してすべての固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に分配し、水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物は、ｎ−ヘキサン、その後２５％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００ｇ）で精製して、（Ｚ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エニルカルバマート（７．００ｇ、８６％）を無色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz； CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.85 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J 19.5 Hz), 4.66 (1H, br. s), 5.16 (1H, dt, J 34.0, 6.5 Hz)

実施例２
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫに従って調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１９）

手順Ｅ：４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２撹拌溶液（４０ｍＬ）に、ジメチルアミン（５．８０ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、得られた混合物をこの温度で４５分間撹拌したままにした後、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に分配した。有機層をさらにＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）水溶液および水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．２０ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR
(300 MHz； CD₃OD) δ ppm: 2.74 (6H, s), 4.52 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J 8.3 Hz)

手順Ｆ：エチル２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−オキソブタノアートの調製

エチル３−オキソブタノアート（０．４１ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．５９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した。これに４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層をさらなる水、飽
和食塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して粗褐色ガムを得た。粗物質は、２０％を含むヘキサン、続いて４０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物エチル２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−オキソブタノアート（２００ｍｇ、３３％）を透明油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.42 - 4.03 (m, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.35 - 3.13 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.38 - 1.08 (m, 3H)

手順Ｇ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラートの調製

５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（６０６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ；１．６５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を窒素下、−４０℃で滴下し、ドライアイス浴が−５０℃〜−４０℃の間にあることを確認した。添加完了後、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノカルバマート（７６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を滴下して加え、温度が−５０℃〜−４０℃に維持されていることを確認した。−４０℃未満で３０分間撹拌を続けた後、反応混合物を室温まで加温した。反応物を氷水上でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗物質は、１０％酢酸エチルを含むヘキサン、続いて２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（７００ｍｇ、５６％）を黄色油状物として得た。¹H NMR
(300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.48 (s, 18H)

手順Ｈ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミドの調製

エチル２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−３−オキソブタノアート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）撹拌溶液を、６時間加熱環流した。この時間後のＴｌｃは、出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を飽和食塩水（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）の混液に注いだ。有機層をさらに飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、粗油状物を得た。粗物質を、３０％酢酸エチル、次いで４０％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出する順相フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド（８９．０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ
7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.19 (s, 3H)

手順Ｉ：４−（（５−メトキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド（８５．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含む４％硫酸（２．００ｍＬ）懸濁液を穏やかに還流させながら３時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物は、２０％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、４−（（５−メトキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５６．０ｍｇ、４１％）を黄色泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)

手順Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メトキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

水酸化カリウム（１５．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．００ｍＬ）撹拌溶液に、最初に４−（（５−メトキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（４０．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。これを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、それをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質は、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓを介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メトキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（４１ｍｇ、４９％）を黄色のガムとして得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.40 (m, 4H), 4.17 (s, 2H),
4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)

手順Ｋ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，６−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−メトキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ２−エン−１−イル）カルバマート（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２．００ｍＬ）撹拌溶液に三臭化ホウ素（２１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）、窒素下で、滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでそれを室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。氷（２ｇ）を加えて反応をクエンチさせ、１０分間攪拌を続けた。次にそれをＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）飽和水溶液で希釈／塩基性化し、室温で３０分間撹拌した。この間にオフホワイトの固体が沈殿した。濾過により固体を単離し、乾燥させて粗生成物を得た。粗物質を逆相カラムで精製して、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，６−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（３２ｍｇ、７３％）を黄色ガムとして得た。

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１９）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.31 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 35.1, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)

実施例３
以下の化合物を、手順Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。

手順Ｌ：エチル３−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−ニトロ−ベンゾアートの調製

エチル３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾアート（５．３０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびエチルアセトアセタート（３．８０ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ撹拌混液（２５ｍＬ）に炭酸カリウム（６．８７ｇ、４９．８ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）に注いだ。混合物を水（２００ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル３−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−ニトロ−ベンゾアート（８．７０ｇ、９７％）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz； CDCl₃) δ ppm: 1.13 (3H, t, J 6.9 Hz), 1.44 (3H, t, J 7.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.29 (1H, s), 4.17 - 4.31 (2H, m), 4.44 (2H, q, J 6.9 Hz), 7.99 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J 8.5 Hz), 13.07 (1H, s)

手順Ｍ：エチル３−アセトニル−４−ニトロ−ベンゾアートの調製

エチル３−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−ニトロ−ベンゾアート（８．７０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および水（７ｍＬ）を含むＤＭＳＯ攪拌混液（７０ｍＬ）を１５５℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗残留物は、２５％、次いで４０％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００ｇ）で精製して、エチル３−アセトニル−４−ニトロ−ベンゾアート（５．０３ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz； CDCl₃) δ ppm: 1.43 (3H, t, J 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.45 (2H, q, J 7.2 Hz), 7.96 (1H, d, J 1.2 Hz), 8.10-8.18 (2H, m)

手順Ｎ：メチル３−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イル）−４−ニトロベンゾアートの調製。

冷水浴中において、メチル３−アセトニル−４−ニトロ−ベンゾアート（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（４２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を導入し、反応物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、有機層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およ
び飽和食塩水（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗製残渣を、３０〜４０％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル（４０ｇ）で精製して、メチル３−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イル）−４−ニトロベンゾアート（１９７ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz； CDCl₃) δ ppm: 2.15 (3H, s), 2.70 (6H, s), 3.03 (1H, dd, J 13.7, 8.0 Hz), 3.54 (1H, dd, J 13.7, 6.8 Hz), 4.00 (3H, s), 4.59 (1H, dd, J 7.8, 7.0 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.62 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J 1.6 Hz), 8.10 (1H, dd,
J 8.4, 1.8 Hz)

手順Ｏ：メチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの調製

メチル３−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イル）−４−ニトロベンゾアート（１９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液、および塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）に、亜鉛粉末（２９６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、反応物を室温で２時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。得られた懸濁液を１０分間激しく撹拌し、濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗黄色油状物をメチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの調製に直ちに使用した。

手順Ｐ：メチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの調製

粗メチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（１６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、２−ブロモアセトフェノン（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた物質を、４０％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１２ｇ）で精製し、純粋なメチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（１４７ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (300 MH
z； CDCl₃) δ ppm: 2.42 (3H, s), 2.70 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.33 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.87 (1H, dd,
J 8.5, 1.6 Hz), 8.06 (1H, br. s), 8.14 (1H, br. s)

手順Ｑ：メチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩の調製

メチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５００μＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ；２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加え、固体沈殿を生成させた。混合物をひとまとめにしてバイアルに移し、次いでバイアルを遠心分離機（４０００ｒｐｍ、４分間）で遠心沈殿させた。上清をデカントし、固形物「ケーキ」をさらに酢酸エチル（５．０ｍＬ）で洗浄した。短時間超音波処理した後、バイアルを遠心分離機に戻して遠心沈殿させた。もう一度、上清をデカントして「ケーキ」を残した。このプロセスを合計３回繰り返した。次いで、固体「ケーキ」を高真空下で乾燥させて、メチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（１５ｍｇ、８４％）をピンク色の固体として得た。

メチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物２）

淡ピンク色の固体；m.p 195-198 ℃； ¹H-NMR (300 MHz； メタノール-d₄) δ ppm: 2.49 (3H, s), 2.66 (6H, s), 3.61 (2H, br. d, J 7.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.72 - 4.92 (1H, m), 5.10 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.46 (3H, 見かけのd, J 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.84 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.09 (1H, s)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物８）

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 5.27 (dt, J = 36.2, 7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.57 (s, 2H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物９）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.33 (dt, J = 35.3, 7.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.57 (s, 3H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１１）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.25
(dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)

実施例４
以下の化合物を手順Ｅ、Ｒ、ＪおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２６）

手順Ｒ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの調製

２−メチル−１Ｈ−インドール（５２５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．４１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＤＭＦ（６．００ｍＬ）を加えた。次いで、溶解した混合物を２つのマイクロ波バイアルに等しく分けた。各バイアルを、マイクロ波反応器中で、２０Ｗで２５分間、１２０℃に加熱した。冷却後、２つの反応混合物を合わせ、水（２５ｍＬ）に注いだ。混合物を５分間撹拌し、その間に褐色のゴムが形成された。粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧濃縮して茶色のタールを得た。メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌して、明褐色の沈殿物を得た。固体を濾過により単離し、乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（５４３ｍｇ、３７％）を灰色／褐色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.21 - 6.98
(m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２６）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 2H), 4.70 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H),
2.65 (s, 6H), 2.46 (s, 3H)

実施例５
以下の化合物を手順Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｊ、ＳおよびＴに従って調製した。
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１）

手順Ｓ：（（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の調製

５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（２０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、次いで、メタノール（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および１０％ＫＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この時間の後のＴｌｃは約３０％の転化率のみ示した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、撹拌をさらに６時間続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（５ｍＬ）を加えた。次いで、ｐＨ＝５になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加することによって酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１９ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。この粗物質を精製せずに次のステップに進めた。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz,
1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 4.97 - 4.39 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)

手順Ｔ：（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１）の調製

（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ；２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮してピンク色の固体を得た。固体を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（１４．０ｍｇ、８３％）をピンク色の固体として得た。

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１）

¹H NMR (300 MHｚ, メタノール-d₄) δ ppm: 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J
= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.80 (dt, J = 35.2, 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.50 (s, 3H)

実施例６
以下の化合物を手順Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｊ、Ｓ、ＵおよびＱに従って調製した。

手順Ｕ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ジメチルカルバモイル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（８．７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１
．００ｍＬ）撹拌混合物に、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌後、（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）飽和水溶液および飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮した。粗物質は６６％酢酸エチルを含むヘキサン、続いて１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ジメチルカルバモイル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、９５％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.97 - 4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.69 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物３）

淡ピンク色の固体；m.p 130-133 ℃； ¹H-NMR (300 MHz； メタノール-d₄) δ ppm: 2.50 (3H, s), 2.65 (6H, s), 2.98 (3H, br. s), 3.09 (3H, br. s), 3.61 (2H, br. d, J
7.1 Hz), 4.24 (2H, s), 4.82 (1H, dt, J 33.8, 7.5 Hz), 5.08 (2H, d, J 9.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J 8.3, 1.3 Hz), 7.46 (4H, 見かけのd, J 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J 8.3 Hz)

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物４）

白色固体； m.p 163-165 ℃； ¹H-NMR (300 MHz； メタノール-d₄) δ ppm: 2.48 (3H,
s), 2.65 (6H, s), 3.61 (2H, br. d, J 7.4 Hz), 4.27 (2H, s), 4.79 (1H, dt, J 30.0, 7.6 Hz), 5.09 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.47 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J 8.4 H
z), 7.67 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J 8.6, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J 1.4 Hz)

実施例７
以下の化合物を、手順Ｖ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。

手順Ｖ：（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノールの調製

（４−（メチルチオ）フェニル）メタノール（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（２３．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、０℃で、少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３（３００ｍＬ）水溶液に注ぎ、室温で１０分間撹拌を続けた。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（１００ｍＬ）水溶液および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を５０％酢酸エチル、次いで５０％酢酸エチル／５％ＭｅＯＨを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（２．００ｇ、３３％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)

手順Ｗ：１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの調製

（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を含むアセトン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に、臭化リチウム（４．６６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて０℃で加えた。得られた混合物をこの温度で５分間撹拌し、次いで室温まで１．５時間加温した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。水（５０ｍＬ）で希釈した後、生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．８０ｇ、１００％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.08 (s, 3H)

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物１０）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz,
2H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)

（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物１２）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 5.32 (dt, J = 35.1, 7.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−イソプロピル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３３）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.77 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H),
7.90 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 34.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 6H)

実施例８
以下の化合物を手順Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物１７）

手順Ｘ：メチル３−（メチルスルホニル）ベンゾアートの調製

１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液は、Ｎ_２ガス流を５分間通すことによって脱気した。次いでジアセトキシパラジウム（９５．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスファニルプロピル−（ジフェニル）ホスファン（１７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に一酸化炭素ガスを５分間バブリングした後、混合物をＣＯ雰囲気下、９０℃で、一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）に分配した。水相をさらに酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質は、２５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、メチル３−（メチルスルホニル）ベンゾアート（９５０ｍｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.63 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)

手順Ｙ：（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノールの調製

メチル３−（メチルスルホニル）ベンゾアート（９５０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化カルシウム（４９２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この時間の後のＴｌｃは、非常に低い転化率を示した。さらなる量のＮａＢＨ_４（３３６ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（８００ｍｇ、８２％）を明黄色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.98 (s, 1H), 7.88 (dt, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=
8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.08 (s, 3H)

（Ｚ）−３−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１７）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.21 (dt, J = 34.2, 7.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)

実施例９
以下の化合物を手順Ｙ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。

（Ｚ）−５−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド三塩酸塩（化合物１６）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.59, (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 5.32 (dt, J = 34.5, 7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H),
3.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)

実施例１０
以下の化合物を手順Ｚ、Ｙ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン三塩酸塩（化合物１４）

手順Ｚ：メチル５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピコリナートの調製

５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピコリン酸（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、ジアゾメチル（トリメチル）−シラン（０．７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、メチル５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピコリナート（２３５ｍｇ、９６％）をピンク色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.39 - 8.14 (m, 2H),
7.71 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.80 (s, 6H)

（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン三塩酸塩（化合物１４）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.98 (dd, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 5.28 (dt, J = 35.4, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.64 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)

実施例１１
以下の化合物を手順ＡＡ、Ｙ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。

手順ＡＡ：メチル６−（メチルスルホニル）ニコチナートの調製

メチル６−クロロニコチナート（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．７８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温で、１ロットで加えた。得られた混合物を１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を減圧除去してメチル６−（メチルスルホニル）ニコチナート（２．２０ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。¹H
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.31 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.1,
2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)

（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン三塩酸塩（化合物１３）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.87 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.4
Hz, 1H), 5.35 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド三塩酸塩（化合物２２）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H),
8.52 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.30 (dt, J = 34.3, 7.3
Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.68 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H)

実施例１２
以下の化合物を手順ＡＡ、Ｙ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン三塩酸塩（化合物３１）

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.79 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.44 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)

実施例１３
以下の化合物を手順Ｅ、ＡＢ、ＡＣ、Ｙ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−６−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド三塩酸塩（化合物１５）

手順ＡＢ：５−（ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウムの調製

６−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ、４．００ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を加熱還流し、激しい撹拌を一晩続けた。室温まで冷却した後、大量の白色固体を濾過によって集め、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固体を高真空下で乾燥させて、５−（ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（１．２５ｇ、１００％）を得た。¹H NMR (300 MHz, 酸化ジュウテリウム) δ ppm: 8.89 (s, 1H), 8.26 (s, 1H),
8.04 (s, 1H), 2.71 (s, 6H)

手順ＡＣ：エチル５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピコリナートの調製

５−（ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（１．００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に濃硫酸（０．１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を約１／２の体積に減圧濃縮した。得られた残渣を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）に分配した。水層をさらに酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）飽和水溶液、ＮａＣｌ（４０ｍＬ）飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、減圧濃縮して、エチル５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピコリナート（８８０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。

（Ｚ）−６−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド三塩酸塩（化合物１５）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 5.30 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.64 (s, 3H)

実施例１４
以下の化合物を手順Ｅ、ＡＤ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−３−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１８）

手順ＡＤ：３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

メチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾアート（９１０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１８ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（１７２ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた濁った溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧除去すると、３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５６０ｍｇ、７０％）が黄色のフィルムとして得られた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.80 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 1.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H)

（Ｚ）−３−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１８）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 6.0,
0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 5.41 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.32 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.65 (s, 9H)

実施例１５
以下の化合物を手順Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。

（Ｚ）−４−（３−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物２０）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.52 (dd, J =
6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 13.5 Hz, 2H)
, 5.36 (dt, J = 34.2, 7.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)

実施例１６
以下の化合物を手順ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って、調製した。

手順ＡＥ：３−クロロ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの調製

３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２４．０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメタンチオラート（７９．４ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．５当量）を−５℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）シリカゲルで精製して、３−クロロ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１０．３ｇ、３６％）を白色固体として得た。

手順ＡＦ：（３−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノールの調製

３−クロロ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ／１８ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（８．２ｇ、０．２２ｍｏｌ、４．４当量）を室温で一度に加えた。混合物は、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、（３−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノール（９．７０ｇ、９６％）を白色固体として得た。

手順ＡＧ：（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノールの調製

（３−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル）メタノール（１４．２ｇ、０．０８ｍｏｌ、１．０当量）を含むＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／５００ｍＬ）混液に、オキソン（商標）（７６．０ｇ、０４５ｍｏｌ、６．０当量）を室温で一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１４．９ｇ、９０％）を白色固体として得た。

手順ＡＨ：４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンの調製

（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（７．０ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．０当量）を含むジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、室温でＰＢｒ_３（６．３０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、反応を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（８．７０ｇ、９７％）を白色固体として得た。

（Ｚ）−４−（３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３５）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.54 (dd, J =
5.9, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 5.35 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メチル−３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３４）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.37 (dt, J = 35.6, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)

実施例１７
以下の化合物を手順Ｖ、Ｗ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、Ｊ、ＡＭおよびＱに従って調製
した。
（Ｚ）−２−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（化合物２５）

手順ＡＩ：トリブチル（４−（メチルスルホニル）ベンジル）スタンナンの調製

４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．２３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびヘキサ−ｎ−ブチルジン（４．４５ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３０ｍＬ）撹拌溶液は、室温で、その中にアルゴンガス流を５分通過させて脱気させた。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、粗物質をシリカゲルに直接吸着させた。シリカゲルで精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（トリブチルスタンニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１．８１ｇ、４６％）を無色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 6H), 1.34 - 1.19 (m, 6H), 0.94 - 0.80 (m, 9H)

手順ＡＪ：メチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製

１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４８６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４．５ｍＬ）懸濁液に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（ヘキサン中２Ｍ、２．２５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、氷浴を外し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、６０℃のオーブンで１時間乾燥させて、メチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（３１５ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.08 (s,
1H), 8.60 (dd, J= 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dt, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=
2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)

手順ＡＫ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシラートの調製

１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ；３３４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をメチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（３１５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に１ロットで加えた。透明な淡黄色の溶液が得られた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この時間の後のＴｌｃは、出発物質が存在しないことを示した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（８５９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、ｔｌｃは出発物質が存在していないことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、６０℃のオーブン中で２時間乾燥させて、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシラート（６００ｍｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)

手順ＡＬ：メチル３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（トリブチルスタンニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（４３９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）撹拌混液は、アルゴンを１０分間パージすることによって脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルで精製して、メチル３−（４−（メチルスルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１７５ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.49 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32
(dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.55 (s, 6H)

手順ＡＭ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

メチル３−（４−（メチルスルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、２．５０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（７５．０ｍｇ、５２％）を泡状物として得た。¹H
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.46 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (dt, J= 36.2, 6.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２５）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.05 (dt, J = 34.3, 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.66 (dd, J= 6.9, 2.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.68 (s, 6H)

実施例１８
以下の化合物を手順Ｅ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＪおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２３）

手順ＡＮ：５−フルオロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

６−フルオロピリジン−３−アミン（２．５０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（２．５０ｍＬ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−６５℃で加えた。次いで、得られた混合物を０．５時間撹拌した後、１−メチルチオプロパノン（２．３ｍＬ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。攪拌を−６５℃で２時間続けた。次いで、トリエチルアミン（３．２ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、撹拌を０．５時間続けた。このようにして形成された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、有機層を分離し、濃縮した。第２の固体の生成物を濾過し、前の固体と合わせ、高真空下で乾燥させて、５−フルオロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．８ｇ、収率：４２％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.41 (bs, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 6.72-6.68 (m,
1H), 2.58 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)

手順ＡＯ：５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

５−フルオロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．８０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を含むエタノール／酢酸（９：１，１．０）混液に、ラネーニッケル（２５．０ｇ）を分割して室温で加えた。次いで、混液を室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、固体を注意深く濾過し、水で洗浄した。濾液をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ、８７％）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 8.84 (bs, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)

手順ＡＰ：４−（（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．１０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの密封可能なチューブ内で水（２．５ｍＬ）に懸濁させた。混合物をマイクロ波中で１５０℃にて加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で塩基性化した。次いで、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質は、分取ＴＬＣを用いて精製して、４−（（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.18 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２３）

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.09 (s, 3H), 8.08 (dd, J= 8.7, 7.1 Hz, 1H),
7.64 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 5.06 (dt, J 35.4, 7.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.44
(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.46 (s, 3H)

実施例１９
以下の化合物を手順Ｅ、ＡＱ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＲ、ＪおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２４）

手順ＡＱ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの調製

（ＰｉｎＢ）_２（４９．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３（１．９０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．８３ｍＬ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）撹拌懸濁液にエチルマグネシウムブロミド（１Ｍ、２００ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、その時点で４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを含むＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液（１５．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１５）、続いて酢酸エチル／ヘキサン（１：７）で溶出するシリカゲルでの精製により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（５．３０ｇ、３０％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.37 (s, 2H), 1.23 (s, 12H)

手順ＡＲ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む水溶液（０．２ｍＬ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＮ_２で３分間パージし、次いで６５℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。この反応を２０回繰り返して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート１１０ｍｇを得た。

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２４）

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.50 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 5.15 (dt, J = 35.2, 7.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.45 (t, J =
6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.50 (s, 3H)

実施例２０
以下の化合物を手順ＡＡ、Ｙ、Ｗ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、ＡＶ、ＡＰ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＪおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−４−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン三塩酸塩（化合物３０）

手順ＡＳ：５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

６−クロロピリジン−３−アミン（５．００ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（９２ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ）を含むジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を−７８℃で加えた。メチルチオアセトン（４６．０ｍｍｏｌ、４．８０ｇ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）を加える前に、反応物を３０分間撹拌した。９０分後、ＮＥｔ_３（４６．０ｍｍｏｌ、７．１０ｍＬ）を含むジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液を加え、反応物を周囲温度まで加温した。反応は、水の添加によりクエンチさせ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７．１ｇ、７２％）を得た。

手順ＡＴ：２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製

５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．８４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）を含む撹拌混合物を１００℃で１時間、ＭＷ下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．７０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

手順ＡＵ：１−（２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オンの調製

２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１３．８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、３０分間攪拌を続けた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサン（５：１）にて精製し、１−（２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（２．１０ｇ、６９％）を白色固体として得た。

手順ＡＶ：１−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オールの調製

１−（２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（２．８０ｇ、０．０１ｍｏｌ）を含むエタノール（６０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５ｍＬ）混合物に、ラネーニッケル（３０ｇ）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。濾液をＮａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ８に調整し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＮａＢＨ_４（０．２０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを８に調整した。減圧濃縮後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルで精製して、１−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イ
ル）エタン−１−オール（０．８０ｇ、３３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

手順ＡＷ：１−（２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オンの調製

１−（２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール（０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および活性化ＭｎＯ_２（１．００ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、１−（２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（０．３０ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

手順ＡＸ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製

１−（２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（０．２９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、３９％）を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.77 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.00-7.88 (m, 3H), 6.50-6.48 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)

手順ＡＹ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（１５ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷／ＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ｐＨ＞８にした。粗生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（酢酸エチル中３Ｍ；１０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮後、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを＞８に調整した。次いで、粗物質を分取ＴＬＣで精製して、５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１５ｇ、収率６５％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.66-11.64 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05-8.02 (s, 1H), 7.93-7.91 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 3H)

（Ｚ）−４−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン三塩酸塩（化合物３０）

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.82 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 36.2, 7.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.07 (t, J= 18.9 Hz, 3H)

実施例２１
以下の化合物を、手順ＡＺ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＡＡＣ、ＪおよびＱに従って調製した。（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２１）

手順ＡＺ：４−（クロロスルホニル）フェニルアセテートの調製

無水酢酸（３３．９ｇ、３３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．４ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を含む撹拌混合物に、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物（２２．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留水をトルエンとの共沸により除去した。熱酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、固体を熱い溶液から濾過し、乾燥させた。このようにして得られた固体を含む純粋な塩化チオニル（６６．０ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＤＭＦ（４．４０ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷／水（約２５０ｍＬ）に注意深く注ぎ、生成物をジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、表題化合物４−（クロロスルホニル）フェニルアセテート（１４．８ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)

手順ＡＡＡ：４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

ジメチルアミン塩酸塩（２．０８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌混合物に、トリエチルアミン（４．７５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。これにピリジン（４．１４ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）、続いて４−（クロロスルホニル）フェニルアセテート（２．００ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を一晩続けた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取った。有機物を、ＨＣｌ（２Ｍ、２５ｍＬ）水溶液、水（２５ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を減圧除去して、表題化合物４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．５７ｇ、９２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H)

手順ＡＡＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソプロポキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製

１−クロロプロパン−２−オン（０．２４ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド（５２０ｍｇ、７４％）を、放置され凝固した赤色の油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.70 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 2.32 (d, J = 2.0 Hz, 3H)

手順ＡＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド（５１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（２１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）混合物に酢酸（０．１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、褐色になったとき、粘性の残渣が得られた。この残渣に４％硫酸水溶液（５．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。粗物質は、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓクロマトグラフィーシステムを用いて精製して、表題化合物Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド（８４．０ｍｇ、１１％）を茶色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.80 (s, 1H), 6.94 - 7.39 (m, 6H), 7.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.36 (d, J = 2.1 Hz, 3H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２１）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.74 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J =
8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J =
8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 4.80 - 4.73 (m, 2H), 4.82 (dt, J = 34.9, 7.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.36 (s, 3H)

実施例２２
以下の化合物は、手順ＡＡＤ、ＡＡＥ、ＡＯ、ＡＡＦ、ＡＡＧ、ＡＡＨ、ＡＡＩ、ＡＡＪ、ＡＡＫ、ＪおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン三塩酸塩（化合物２７）

手順ＡＡＤ：６−（メチルチオ）ニコチンアルデヒドの調製

（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）メタノール（３１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１．３９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（商標）で濾過し、濾過物を減圧濃縮して、表題化合物６−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（３０９ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 10.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dt, J =
8.4, 0.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H)

手順ＡＡＥ：５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

ｔ−ＢｕＯＣｌ（１２４ｍｍｏｌ、１４ｍＬ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５０ｍＬ）を−７８℃で、６−クロロピリジン−３−アミン（６．７２ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を３０分間撹拌した後、メチルチオアセトン（６２．０ｍｍｏｌ、６．４７ｇ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加えた。９０分後、ＮＥｔ_３（６２．０ｍｍｏｌ、９．６０ｍＬ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を周囲温度まで加温した。水の添加により反応をクエンチさせ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルで精製し、５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９．５０ｇ、７２％）を得た。

手順ＡＡＦ：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製

５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．５
０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（６５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（３ｍＬ×２）で洗浄した。このようにして得られた固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３８０ｍｇ、９５％）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.28 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.15
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48 (dq, J = 1.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.70 (s, 9H)

手順ＡＡＧ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９６．６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カルシウム（３８９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスファン（３１．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（ｍＬ）の入ったマイクロ波容器は、その中で窒素を１０分間バブリングすることによって脱気した。これにジアセトキシパラジウム（１２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封した。次いで、反応容器を１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いでセライト（商標）を介して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカートリッジを用いて、１０〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（８１．０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。

手順ＡＡＨ：５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１８３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１１５ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 10.88 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)

手順ＡＡＩ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−（ヒドロキシ（６−（メチルチ
オ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（０．５７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。２分間攪拌後、６−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（７３．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で３０分間撹拌を続けた後、室温まで加温した。反応混合物を水（１ｍＬ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）飽和水溶液で希釈し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカートリッジを用いて、１０〜４０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して行い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−（ヒドロキシ（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（８４．０ｍｇ、３８％）を無色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.44 (dt, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 2H)

手順ＡＡＪ：５−シクロプロピル−２−メチル−３−（（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−（ヒドロキシ（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（８４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルシラン（０．０８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温、窒素下で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。すべての揮発性物質を減圧除去して、粗５−シクロプロピル−２−メチル−３−（（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ）を得た。この物質は、精製することなく次のステップに進めた。

手順ＡＡＫ：５−シクロプロピル−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

５−シクロプロピル−２−メチル−３−（（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６１．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，４ｍＬ）撹拌溶液に、水溶液（４ｍＬ）として、オキソン（商標）（４１２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。２０〜７０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカートリッジを使用して精製を行い、表題化合物５−シクロプロピル−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３１．０ｍｇ、５４％）を無色泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)

（Ｚ）−４−（５−シクロプロピル−２−メチル−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン三塩酸塩（化合物２７）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.64 (dd, J= 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.30 (dt, J
= 34.5, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.49
(tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H)

実施例２３
以下の化合物を手順Ｅ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＡＬ、ＡＡＭ、Ｊ、ＡＡＮおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２９）

手順ＡＡＬ：４−（（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

メチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１６５ｍｇ、０．４４１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、２．２１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）飽和水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、４−（（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、９０％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 8.39 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.64 (s, 6H)

手順ＡＡＭ：４−（（２−ホルミル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

４−（（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン撹拌溶液に、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、イソプロパノール（０．５ｍＬ）を添加して未反応Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンをクエンチさせた。粗反応混合物をシリカゲルに直接吸着させ、精製をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステムで行い、４−（（２−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.08 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.56 (s, 6H)

手順ＡＡＮ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（５７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．３２ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（０．５ｍＬ）飽和水溶液を添加することによりクエンチし、生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（３０．０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.43 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 17.3, 7.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.58 (dt, J= 36.1, 6.9 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J
= 16.9 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 6.7, 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.40
(s, 9H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２９）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 17.1, 10.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 17.3, 12.5 Hz, 1H), 5.45 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 34.5, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

実施例２４
以下の化合物を手順Ｅ、ＡＩ、ＡＡＯ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＡＰ、ＪおよびＱに従って調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２
８）

手順ＡＡＯ：２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オールの調製

エチル２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１．２３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液にメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、３Ｍ、１０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で５分かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。追加のメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、６．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を続け、次いで１時間還流した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（４５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質は、Ｒｅｖｅｌａｒｉｓクロマトグラフィーシステムを用いてシリカゲルで精製して、２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（７３０ｍｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.99 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H),
7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dq, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.53 (d,
J= 0.9 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 2.2 Hz, 6H)

手順ＡＡＰ：４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（６７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）撹拌混液に、ＫＯＨ水溶液（１０ｗ／ｗ％、２．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４９ｍｇ）を得た。この物質は、精製することなく次のステップに進めた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm
: 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.44 (s, 3H),
1.57 (s, 6H)

（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２８）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 5.25 - 5.40 (m, 1H),
4.56 (s, 2H), 3.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)

実施例２５
以下の化合物を手順ＡＡＱ、ＡＡＲ、ＡＡＳ、ＡＡＴ、ＡＡＵおよびＡＡＶに従って調製した。
（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物３２）

手順ＡＡＱ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−４−イル）カルバマートの調製

ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバマート（１２．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、続いてプロピレンオキシド（１１．２ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を室温まで加温し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物を石油エーテル／酢酸エチル５／１から２／１で溶出するシリカゲルで精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−４−イル）カルバマート（１０．０ｇ、収率６０％）をわずかに黄色の固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.91 (bs, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 3H)

手順ＡＡＲ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−オキソシプロピル）ピリジン−４−イル）カルバマートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−４−イル）カルバマート（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（２．００ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨをＮａ_２ＣＯ_３水溶液で９に調整し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル５／１、次いで２／１で溶出するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−４−イル）カルバマート（２．００ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.42-8.407 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)

手順ＡＡＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバマートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−オキソプロピル）ピリジン−４−イル）カルバマート（８２０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３１４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した後、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温まで温め、撹拌を３時間続けた。混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート（８００ｍｇ、収率６０％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

手順ＡＡＴ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの調製

ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ、４Ｍ、８０ｍｍｏｌ）溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（３２０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ11.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.38 (s, 3H)

手順ＡＡＵ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（３２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、４２．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ２−エン−１−イル）カルバマート（２６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、室温で３時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）と水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、減圧濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ２−エン−１−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
δ ppm: 8.62 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.81-4.57 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)

手順ＡＡＶ：（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物３２）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フルオ
ロブタ２−エン−１−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ、ジオキサンに溶解）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｚ）−４−（（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（１２０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 4H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 5.42-5.27 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.47-3.46 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 9H)

実施例２６
以下の化合物を手順ＡＡＷ、ＡＡＸ、ＡＡＹ、ＡＡＺ、ＡＡＡＡ、ＡＡＡＢ、ＡＡＡＣ、ＡＡＡＤ、ＡＡＵおよびＡＡＶの手順に従って作製した。
（Ｚ）−４−（２，６−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３６）

手順ＡＡＷ：５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシドの調製

５−ブロモ−２−メチルピリジン（５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７．５０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を石油エーテル／酢酸エチル２／１次いで１／２で溶出するシリカゲルで精製し、５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド（５．１０ｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 8.41 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)

手順ＡＡＸ：５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシドの調製

５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド（５．１０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を含む濃硫酸（８．９０ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）溶液に、発煙硝酸（６．８０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷／水に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（４．１０ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.52 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)

手順ＡＡＹ：５−（１−エトキシ−１，３−ジオキソブタン−２−イル）−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシドの調製

５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（７．１５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソブタノアート（５．７６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（７０ｍＬ）混液を室温で一晩撹拌した。混液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質は、石油エーテル／酢酸エチル５／１、次いで２／１で溶出して、シリカゲルで精製し、５−（１−エトキシ−１，３−ジオキソブタン−２−イル）−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（６．６０ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 13.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.20-3.98 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 3H)

手順ＡＡＺ：３−（エトキシカルボニル）−１−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−オキシドの調製

５−（１−エトキシ−１，３−ジオキソブタン−２−イル）−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（７．６０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗ％、０．４０ｇ）を室温で加えた。得られた混合物を、１気圧のＨ_２下、室温で４時間撹拌したままにした。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中で粉砕して、３−（エトキシカルボニル）−１−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−オキシド（６．７０ｇ）を黄色固体として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

手順ＡＡＡＡ：エチル２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの調製

３−（エトキシカルボニル）−１−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−オキシド（４．６０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＰＣｌ_３（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５５℃で６時間攪拌した。次いで、ＤＣＥおよびＰＣｌ_３を減圧除去した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を次のステップで直接使用した。

手順ＡＡＡＢ：２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの調製

手順ＡＡＡＡＡＢで得られた水層に、濃硫酸（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、２０ｗ／ｗ％のＮａＯＨ水溶液を添加することにより反応混合物のｐＨを６に調整した。次いで、水性混合物を酢酸エチルで洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３を水層に添加してｐＨを８に調整した。次いで、水を蒸発させ、得られた残渣をＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：３）で粉砕した。濾液を蒸発させて、２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２．００ｇ、３ステップで７４％）を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ ppm: 8.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)

手順ＡＡＡＣ：（２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）−フェニル）メタノンの調製

２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．５０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＡｌＣｌ_３（２．３０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した後、４−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷／水でクエンチし、次いでジクロロメタンで洗浄した。水層のｐＨは、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加することによって８に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥させて、（２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン（０．７０ｇ、収率６３％）をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.63 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 2.74 (s,
6H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)

手順ＡＡＡＤ：２，６−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの調製

（２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（０．１９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌したままにした。メタノール溶媒を除去し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。次いで、撹拌を６０℃で１時間続けた。ＴＦＡを減圧蒸発させ、残渣を水およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、次いで、石油エーテル／酢酸エチル（１：２）で粉砕した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、２，６−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．６０ｇ、収率
８９％）をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 11.56
(s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.14
(s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)

（Ｚ）−４−（２，６−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３６）

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 9.05 (s, 1H), 8.36 (bs, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (bs, 3H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 5.36-5.24 (m, 3H), 4.34 (s,
2H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)

実施例２７
以下の化合物を手順ＡＡＡＥ、ＡＡＸ、ＡＡＹ、ＡＡＺ、ＡＡＡＡ、ＡＡＡＢ、ＡＡＡＦ、ＡＡＡＤ、ＡＡＵおよびＡＡＶに従って作製した。
（Ｚ）−４−（（５−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物３７）

手順ＡＡＡＥ：３−クロロ−６−メチルピリダジン１−オキシドの調製

３−クロロ−６−メチルピリダジン（１５．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（６０ｍＬ）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を２０ｗ％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液およびジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配し、水層をさらなるジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、３−クロロ−６−メチルピリダジン１−オキシド（１１．５ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 7.55-7.52 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)

手順ＡＡＡＦ：４−（３，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

３，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＡｌＣｌ_３（２．２６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌したままにした。次いで反応容器に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾイルクロリド（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、撹拌を８０℃で２日間続けた。室温まで冷却後、反応混合物を氷／水でクエンチし、次いでジクロロメタンで洗浄した。水層のｐＨは、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液を添加することによって８に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥させて、４−（３，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．６０ｇ、収率６５％）をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 12.99-12.96 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 2.75-2.60 (m, 12H)

（Ｚ）−４−（（５−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物３７）

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 8.52 (s, 1H), 8.36 (bs, 3H), 7.67-7.65 (m,
2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 5.49-5.36 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (s, 6H)

実施例２８
以下の化合物を手順ＡＡＡＧ、ＡＡＡＨ、ＡＡＡＩ、ＡＡＡＣ、ＡＡＡＪ、ＡＡＡＤ、ＡＡＵおよびＡＡＶに従って製造した。
（Ｚ）−４−（２，６−ジメチル−７−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３８）

手順ＡＡＡＧ：エチル３−アセチミドアミド−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの調製

エチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過し、ＭＴＢＥ／アセトニトリル（５：１）で洗浄し、真空乾燥させて、エチル３−アセトアミド−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４．００ｇ）をＨＣｌ塩として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

手順ＡＡＡＨ：２，６−ジメチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

エチル３−アセトアミド−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を含むＮａＯＨ（６Ｍ、１２ｍＬ）水性懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨを７に調整した。得られた固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、２，６−ジメチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．００ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 11.65-11.61
(m, 2H), 5.95 (s, 1H), 2.26-2.23 (m, 6H)

手順ＡＡＡＩ：４−クロロ−２，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製

２，６−ジメチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発乾固させ、氷／水を加えた。水性混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液を添加することにより塩基性化して、ｐＨ８にした。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、酢酸エチル／石油エーテルで粉砕した。真空乾燥させて、４−クロロ−２，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．８０ｇ、収率８１％）をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 12.04 (bs, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)

手順ＡＡＡＪ：（２，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノンの調製

（４−クロロ−２，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（メチルスルホニル）−フェニル）メタノン（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗ％、０．３０ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、１気圧のＨ_２下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
（Ｚ）−４−（２，６−ジメチル−７−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３８）

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 9.45 (s, 1H), 8.16 (bs, 3H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 5.44-5.29 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)

実施例２９
以下の化合物を手順ＡＡＡＧ、ＡＡＡＨ、ＡＡＡＩ、ＡＡＡＦ、ＡＡＡＪ、ＡＡＡＤ、ＡＡＵおよびＡＡＶに従って製造した。

（Ｚ）−４−（（５−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物３９）

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 9.52 (s, 1H), 8.28 (bs, 3H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 5.48-5.318 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 6H)

実施例３０
以下の化合物を手順ＡＡＡＫ、ＡＡＡＬ、ＡＡＡＭ、ＡＡＡＮ、ＡＡＡＯ、ＡＡＡＰ、ＡＡＡＱ、ＡＡＡＲおよびＡＡＡＳに従って製造した。
（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ
−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４０）

手順ＡＡＡＫ：６−メチル−２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−アミンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（２５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．４０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、プロピンガスの連続的なバブリングを伴って８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルで精製し、６−メチル−２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１８．０ｇ、９２％）を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)

手順ＡＡＡＬ：２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

５００ｍＬの丸底フラスコに、６−メチル−２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１８．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を入れた。これに、ＫＯ^ｔＢｕ（２８．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加えた。次いで、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、水／氷（１．０Ｌ）の添加により反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×６）で抽出し、合わせたものを飽和食塩水（１．０Ｌ×２）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１６．０ｇ、８９％）を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 10.96 (brs, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)

手順ＡＡＡＭ：２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバル
デヒドの調製

２．０Ｌの３つ口丸底フラスコに、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム／ＥｔＯＨ（９０ｍＬ／２４０ｍＬ）溶液を入れた。これに、水酸化カリウム（１５０ｇ、２．６７ｍｏｌ）を含む水（１８０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。追加の量の水酸化カリウム（１５０ｇ、２．６７ｍｏｌ）を含む水（１８０ｍＬ）を加え、撹拌を８０℃で２時間続けた。室温まで冷却後、反応混合物を真空濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ、５６％）を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.15 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)

手順ＡＡＡＮ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製

５００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（９．５０ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いて、いくつかのバッチで、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１５．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１２．０ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。(300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 10.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.72 (s, 9H)

手順ＡＡＡＯ：（４−（メチルスルホニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）溶液を入れた。トリフェニルホスフィン（６．４０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水／氷浴で冷却し、得られた固体を濾取した。乾燥後、（４−（メチルスルホニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６．２０ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。(300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.85 - 7.73 (m, 9H), 7.63 - 7.50 (m, 8H), 7.49-7.47 (m, 2
H), 6.03 (d, J = 15.6 Hz, 2H ), 2.99 (s, 3H)

手順ＡＡＡＰ：（Ｅ）−２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）スチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（５．２０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、（４−（メチルスルホニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．０６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）および^ｔＢｕＯＫ（１．８８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。固体を濾取し、フィルターケーキを冷ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、（Ｅ）−２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）スチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．５０ｇ、２４％）を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 11.28 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.21
(s, 3H) 2.39 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)

手順ＡＡＡＱ：２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）スチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を含むメタノール／ＴＨＦ（６／６ｍＬ）溶液、続いてパラジウム炭素（１０ｗ／ｗ％；３２６ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間、水素雰囲気下（バルーン）で撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧濃縮して２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６６０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 10.72 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 4H), 2.12(s, 3H)

手順ＡＡＡＲ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

５０ｍＬの丸底フラスコに、２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）および水酸化カリウム（１５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ２−エン−１−イル）カルバマート（５９１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温でさらに５時間撹拌したままにした。次いで、水（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで真空濃縮した。粗生成物をフラッシュ-分取ＨＰＬＣ（シリカゲル；移動相：水（０．１％ＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ＝水（０．１％ＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ＝２０％、水（０．１％ＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ＝８０％まで１０分以内に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（５００ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.71 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 4.93 - 4.72 (m, 3H), 3.53 (brs, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)

手順ＡＡＡＳ：（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４０）の調製

５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ２−エン−１−イル）カルバマート（３５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、塩化水素（２Ｍジオキサン溶液；４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾取し、フィルターケーキをジエチルエ
ーテルで洗浄した。次いで、固体を風乾して、（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（２１８ｍｇ、７１％）を灰色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.57 - 8.54 (m, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 5.29 - 5.11 (m, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 5H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)

実施例３１
以下の化合物を、ＡＡＡＴ、Ｌ、Ｍ、ＡＡＡＵ、ＡＡＡＶ、ＡＡＡＷ、ＪおよびＱの手順に従って作製した。

手順ＡＡＡＴ：３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製

ジメチルアミン塩酸塩（３４０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン撹拌溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２分間撹拌した後、３−フルオロ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０２ｇ、９８％）を黄色固体として得た。¹H
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.23 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)

手順ＡＡＡＵ：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−３−（２−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１．１６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．７９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム炭素（６４７ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を含む水（１ｍＬ）スラリーを加えた。次いで、得られた混合物を１．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）でプラグして濾過し、さらなるメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルに取り、水を加えた。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗表記化合物Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（８９０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。この粗物質をさらに精製せずに次のステップに進めた。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H), 8.09 - 7.88 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (p, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.51 (s, 3H)

手順ＡＡＡＶ：３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を含むギ酸（１２ｍＬ）懸濁液にラネーニッケル（１．５０ｇ）を室温で加えた。得られた混合物を加熱還流し、撹拌を１時間続けた。室温まで冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。有機相をＮ_ａＨＣＯ_３（５０ｍＬｘ３）飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して淡黄色の油状物を得た。これは凍結時に固化する。粗３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．８５ｇ、８２％）は、精製せずに次のステップに進めた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 10.12 (s, 1H), 8.29 (dd, J
= 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.76 (dd, J
= 7.7 Hz, 1H), 2.78 (s, 8H)

手順ＡＡＡＷ：３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの調製

Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８９．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた橙色の溶液を室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で注意深く中和した。混合物を分液漏斗に移し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を酢酸エチル：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン（１：１：３）で溶出するシリカゲルで精製して、生成物３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（１３０ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.31 (s, 1H), 7.71 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.62 (s,
6H), 2.46 (s, 3H)

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド塩酸塩（化合物７）

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 (s, 3H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.09 (dt, J = 35.1, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 6H)

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド塩酸塩（化合物６）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =
7.6 Hz, 1H), 5.17 - 4.88 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 34.4, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J =
16.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 6H)

実施例３２
以下の化合物を手順ＡＡＡＸ、ＡＡＡＶ、ＡＡＡＷ、ＪおよびＱに従って作製した。
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物５）

手順ＡＡＡＸ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製

ジメチルアミン塩酸塩（０．７６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．３２ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌したままにし、その時点でインドール−２−カルボン酸（１．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．８３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌したままにした。反応混合物を冷（０℃）水に注ぎ、黄褐色の固体を沈殿させた。固体を濾過により単離し、さらなる水で洗浄し、一晩風乾して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１．１１ｇ、９５％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.45 (s, 1H), 7.69
(dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J= 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物５）

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =
7.6 Hz, 1H), 5.17 - 4.88 (m, 3H), 4.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 6H)

実施例３３
以下の化合物を手順ＡＡ、Ｙ、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＪおよびＱに従って調製した。

（Ｚ）−４−（３−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４３）

¹H-NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H),
8.52 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 33.5, 6.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H)

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−イソプロピル−３−（（６−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４１）

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 3H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.26 (dt, J = 36.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.68 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.16 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 7H)

（Ｚ）−４−（３−（（６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４４）

¹H-NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J =
1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 5.32 (dt, J = 34.3, 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 2.86 (tt,
J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H)

実施例３４
以下の化合物を手順ＡＡＡＫ、ＡＡＡＬ、ＡＡ、Ｙ、ＡＡＤ、ＡＡＡＹ、ＪおよびＱに従って、調製した。
（Ｚ）−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノール二塩酸塩（化合物４２）

手順ＡＡＡＹ：（２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノールの調製

２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．６０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＬｉＨＭＤＳ（１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴下した。混合物を１０分間撹拌した。これに、６−（メチルスルホニル）ニコチンアルデヒド（２．３０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。飽和食塩水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルで精製して、（２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．８０ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm: 11.17 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H)

（Ｚ）−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノール二塩酸塩（化合物４２）

¹H-NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.91 - 8.70 (m, 2H), 8.45 (dd, J = 5.9, 0.9
Hz, 1H), 8.19 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.49 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 34.3, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.6, 7.3
Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H)

実施例３５
異なる供給源からのＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４を阻害する本発明の化合物の能力を測定する方法
リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）は、細胞外銅依存性酵素であり、コラーゲン中のペプチジルリジンおよびヒドロキシリジン残基、エラスチン中のリジン残基を酸化して、ペプチジルα−アミノアジピン酸−δ−セミアルデヒドを生成する。この触媒反応は、ＬＯＸの活性部位に結合するβ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）によって不可逆的に阻害され得る（Ｔａｎｇ Ｓ．Ｓ Ｔｒａｃｋｍａｎ Ｐ．Ｃ．ａｎｄ Ｋａｇａｎ Ｈ．Ｍ．，Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｏｒｔｉｃ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９８３； ２５８：４３３１−４３３８）。これらは、５つのＬＯＸファミリーメンバー、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４が存在する。ＬＯＸおよびＬＯＸＬファミリーメンバーは、商業的供給源から組換え活性タンパク質として得ることができ、またはウシの大動脈、腱、豚の皮膚等の動物組織から抽出することができるか、または細胞培養物から調製される。本発明の化合物の阻害効果を、ハイスループットカップリング比色法を用いて、所定のＬＯＸ〜ＬＯＸＬ調製物に対して試験した（Ｈｏｌｔ Ａ．およびＰａｌｃｉｃＭ．，Ａ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｅｒ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆｌａｖｉｎ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ， ｃｏｐｐｅｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｎａｔ． Ｐｒｏｔｏｃ．２００６；１：２４９８−２５０５）。このアッセイは、３８４または９６ウェルフォーマットのいずれかを用いて開発された。簡潔には、標準的な３８４ウェルプレートアッセイにおいて、アイソザイムおよびオルソログのいずれかの希釈液２５μＬを含む１．２Ｍ尿素、５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．２）を、１μＭのモフェギリンおよび０．５ｍＭのパルギリン（それぞれＳＳＡＯおよびＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａを阻害するため）の存在下で各ウェルに加えた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３７℃で３０分間、酵素とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の１１のデータ点で濃度応答曲線（ＣＲＣ）において試験した。１．２Ｍ尿素、５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．２）中で調製された、プトレシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、例えばＬＯＸ２０ｍＭまたはＬＯＸＬ２およびＬＯＸＬ３１０ｍＭ）、１２０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．５Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の２倍のＫＭ濃度を含む２５μＬの反応混合物を、対応するウェルに加えた。上記の量は、９６ウェルプレートの場合には倍増させた。蛍光（ＲＦＵ）は、３７℃〜４５℃の範囲の温度、励起５６５ｎｍおよび発光５９０で、２．５分間ごとに３０分間読み取られた（Ｏｐｔｉｍａ；ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）。ＭＡＲＳデータ解析ソフトウェア（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を用いてＩＣ_５０値（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ）を推定した。アミンオキシダーゼ活性ＬＯＸおよび他のファミリーメンバーを阻害する本発明の化合物の能力を表２に示す。

実施例３６
ヒト組換えＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する式Ｉの化合物の能力を決定する方法
ヒト組換えＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１アミンオキシダーゼ活性は、モノアミンオキシダーゼ、銅含有アミンオキシダーゼおよび関連酵素について記載したカップリング比色法を用いて、測定した（Ｈｏｌｔ Ａ．ａｎｄ Ｐａｌｃｉｃ Ｍ．，Ａ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｅｒ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆｌａｖｉｎ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ，ｃｏｐｐｅｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ ２００６；１：２４９８−２５０５）。簡潔には、ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の残基３４〜７６３に対応し、マウスＩｇκ（κ）シグナル配列、Ｎ末端フラグエピトープタグおよびタバコエッチウイルス（ＴＥＶ）切断部位を組み込んだクローン化ｃＤＮＡ鋳型を、Ｇｅｎｅａｒｔ ＡＧによる哺乳動物発現ベクター（ｐＬＯ−ＣＭＶ）内で構築した。ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１残基を含むこのベクターを、ＣＨＯ−Ｋ１グリコシル化突然変異細胞株、Ｌｅｃ８にトランスフェクトした。ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を安定に発現するクローンを単離し、大規模に培養した。活性ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を精製し、免疫アフィニティークロマトグラフィーを用いて回収した。これをＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１活性の源として使用した。ハイスループット比色アッセイは、９６または３８４ウェルフォーマットのいずれかを用いて開発された。簡潔には、標準的な９６ウェルプレートアッセイにおいて、精製ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（０．２５μｇ／ｍＬ）５０μＬを含む０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を各ウェルに加えた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３７℃で３０分間ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の４〜１１のデータ点で濃度応答曲線（ＣＲＣ）において試験した。３０分間インキュベートした後、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した６００μＭのベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１２０μＭＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．５Ｕ／ｍＬ西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む５０μＬの反応混合物を、対応するウェルに加えた。蛍光単位（ＲＦＵ）は、３７℃、励起５６５ｎｍおよび発光５９０で３０分間、２．５分間ごとに読み取った（Ｏｐｔｉｍａ；ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）。ＭＡＲＳデータ解析ソフトウェア（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を用いてＩＣ_５０値（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ）を推定した。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する式Ｉの化合物の能力を表３に示す。

実施例３７
ヒト組換えＭＡＯ−Ｂを阻害する式Ｉの化合物の能力を決定する方法
本発明の化合物の特異性は、インビトロでＭＡＯ−Ｂ活性を阻害する能力を測定することによって試験した。組換えヒトＭＡＯ−Ｂ（０．０６ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＭＡＯ−Ｂ酵素活性源として使用した。このアッセイは、基質ベンジルアミンを１００μＭで使用したことを除いて、ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（実施例３６）と同様の方法で行った。ＭＡＯ−Ｂを阻害する式Ｉの化合物の能力を表３に示す。

ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４酵素は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１およびモノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）を含むフラビン依存性および銅依存性アミンオキシダーゼの大きなファミリーのメンバーである。本発明の化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、ＭＡＯ−Ｂおよび他のファミリーメンバーのアミンオキシダーゼに関して、ＬＯＸファミリーの酵素のメンバーを選択的に阻害する。選択性の程度の例を表３に示す。

実施例３８
ＣＣｌ_４誘導性肝線維症の阻害
炎症性／線維性疾患を治療するためのＬＯＸＬ２阻害剤の使用の分析は、ＣＣｌ_４誘導肝臓線維症モデルを使用して行われる。肝障害は多くの場合、肝実質細胞の再生能に起因する完全な実質的再生を伴う。ＣＣｌ_４の投与による継続的な肝損傷は、肝線維症およびその結果肝硬変を引き起こす再発性肝細胞壊死、再発性炎症および再生過程を伴う細胞外マトリックスの蓄積をもたらす（Ｎａｔｓｕｍｅ，Ｍら、Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ＩＬ−６−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，１９９９，６６，．６０１−６０８を参照されたい。また、Ｙａｏ，Ｑ，Ｙら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ１ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ
ｐａｔｈｗａｙ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎ ｒａｔｓ．ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２０１２ Ｓｅｐ １６；１２（１）：１５６を参照されたい）。

ラットには、オリーブ油中に０．２５μＬ／ｇの濃度でＣＣｌ_４を、週３回、６週間経口投与する。化合物２２は、実験手順の期間中、またはＣＣｌ_４投与のわずか３週間後に、および全研究を通して、０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇで与えられる。肝臓の線維化の増加を示すビヒクル治療群と比較して、化合物２２の投与は、定量化による肝シリウス赤染色（図１参照）によって示されるように、最大５０％の減少を示す。さらに、化合物２２で治療したマウスは、ヒドロキシプロリン分析によりコラーゲンの＞３０％の阻害で肝臓コラーゲンの統計的に有意な減少をもたらす。

実施例３９
ストレプトゾトシンおよび高脂肪食誘導肝線維症
高脂肪／炭水化物食誘導性肝線維症は、肝機能障害および最終的な肝不全の最も一般的な根拠である。ＮＡＳＨは、生後２日目のストレプトゾトシン溶液２００μｇの単回皮下注射、および４週齢後の高脂肪食餌によって雄マウスに誘導される（ＳＴＡＭ（商標）モデル）。ＳＴＡＭ（商標）モデルは、ヒトの疾患に似ているＮＡＳＨの進行を示す：ＳＴＡＭ（商標）マウスは、８週間でＮＡＳＨを発現し、１２週間で線維症に進行する（Ｋ．Ｓａｉｔｏら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｌｉｐｉｄ
ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１５ Ａｕｇ ２０；５：１２４６６）。

ＬＯＸＬ２阻害剤化合物２２を、ストレプトゾトシン適用の８週間後に１０〜３０ｍｇ／ｋｇの間の用量で毎日経口胃管食餌によって投与した。ＮＡＳＨが確立され、全血試料が心臓穿刺によって採取された後、マウスを屠殺した。肝試料を採取し、冷生理食塩水で洗浄した。肝重量を測定した。肝臓の左、右および尾状葉を液体窒素中で急速凍結し、−８０℃で保存した。ＨＥ染色のために、ブアン溶液に前固定した肝組織のパラフィンブロックから切片を切り出し、Ｌｉｌｌｉｅ−Ｍａｙｅｒのヘマトキシリンおよびエオシン溶
液で染色した。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、Ｋｌｅｉｎｅｒ（Ｋｌｅｉｎｅｒ ＤＥら、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５；４１：１３１３）の基準に従って計算した。コラーゲン沈着を視覚化するために、ブアンの固定された肝切片をピクロシリウスレッド溶液を用いて染色し、線維化の領域を定量した（図２参照）。

実施例４０
ＩＰＦのインビトロ線維芽細胞病巣モデルにおけるコラーゲン架橋形成の減少
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する患者の肺組織は、筋線維芽細胞および「線維芽細胞病巣」と呼ばれる細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の高密度集合によって特徴付けられる。線維芽細胞病巣の新規インビトロモデル（Ｊｏｎｅｓら、ＡＪＲＣＣＭ１９１；２０１５：Ａ４９１２）を用いて、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）媒介コラーゲン架橋の形成、および非選択的ＬＯＸ阻害剤β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）ならびにリジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）選択的阻害剤の効果が調査された。

線維性肺の臨床診断生検から一次線維芽細胞の培養物を増殖させ、液体窒素中に保存した。ＩＰＦの確認された症例由来の線維芽細胞を引き続き拡大し、ＢＡＰＮまたはＬＯＸＬ２選択的阻害剤（化合物２２）の存在下での成熟コラーゲンマトリックス沈着のための最適条件の下で、トランスウェル膜上に播種した。トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦ−β１）による刺激後、インビボでの線維芽細胞病巣との組織化において、組織化学的に類似した多細胞性病巣が形成された。この病巣をＴＧＦ−β１および阻害剤の存在下でさらに６週間培養した。次いで培養物を採取し、液体窒素中で急速冷凍した。

コラーゲン架橋を定量するために（Ｒｏｂｉｎｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ２００７；３５（５）：８４９−８５２；Ｓａｉｔｏら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７；２５３：２６−３２；Ｓｉｍｓ，Ａｖｅｒｙ＆Ｂａｉｌｅｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００；第１３９巻：１１−２６）、培養物を水素化ホウ素カリウムで処理して、還元可能な未成熟架橋を安定化させ、６Ｎ
ＨＣｌ中、１００℃で１６時間加水分解した。総コラーゲン含有量をヒドロキシプロリンアッセイによって評価した。未成熟架橋はＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって、およびＥＬＩＳＡによる成熟ピリジノリン架橋によって評価した。架橋データは、コラーゲン１モルあたりの架橋結合のモル数として表される。

成熟ＬＯＸファミリー媒介コラーゲン架橋の数は、６週間にわたってモデルで増加した。ＢＡＰＮおよびＬＯＸＬ２選択的阻害剤（化合物２２）の両方は、濃度依存的様式で架橋の形成を減少させた（図３参照）。

Claims (29)

1. 式Ｉの化合物であって：
   

   

   式中、
   ａは、ＮまたはＣＲ^３であり、
   ｂは、ＮまたはＣＲ^４であり、
   ｃは、ＮまたはＣＲ^５であり、
   ｄは、ＮまたはＣＲ^６あり、
   ａ、ｂ、ｃおよびｄの０〜２はＮであり、
   Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
   ｍは、１または２であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３
   からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
   または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
   Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体もしくはプロドラッグ。
2. 式Ｉａの化合物であって：
   

   

   式中、
   Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
   ｍは、１または２であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
   または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
   Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される、式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
3. 式Ｉｂの化合物であって：
   

   

   式中、
   Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
   ｍは、１または２であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ⁵は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
   または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
   Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される、式Ｉｂの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
4. 式Ｉｃの化合物であって：
   

   

   式中、
   Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
   ｍは、１または２であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
   または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
   Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される、式Ｉｃの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
5. 式Ｉｄの化合物であって：
   

   

   式中、
   Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
   ｍは、１または２であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
   Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキル
   からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
   または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
   Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される、式Ｉｄの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
6. 式Ｉｅの化合物であって：
   

   

   式中、
   Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
   ｍは、１または２であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
   Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６ア
   ルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
   または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
   Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される、式Ｉｅの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
7. 式Ｉｆの化合物であって：
   

   

   式中、
   Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
   ｍは、１または２であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲ
   ン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
   Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
   または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
   Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される、式Ｉｆの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
8. 式Ｉｇの化合物であって：
   

   

   式中、
   Ｘは、Ｏまたは−（ＣＨＲ^７）_ｍ−であり、
   ｍは、１または２であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
   Ｒ^３およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   各Ｒ^７は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
   または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
   Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される、式Ｉｇの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
9. Ｒ^２は、フェニル
   

   

   、１，３−ベンゾジオキソリル
   

   

   、２−ピリジニル
   

   

   、３−ピリジニル
   

   

   、４−ピリジニル
   

   

   および５−ピリミジニル
   

   

   からなる群から選択され、各Ｒ^２は、任意により、１つ以上のＲ^１２によって置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. ｍは１であり、Ｒ^７は水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピル、クロロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
14. 必要とする対象において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４の前記アミンオキシダーゼ活性を阻害する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ま
    たは請求項１３に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
15. ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項１３に記載の医薬組成物の治療的有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
16. 前記状態が肝障害である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記肝疾患が、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝炎またはメタボリックシンドロームなどの疾患に関連する脂肪肝疾患；Ｃ型肝炎感染、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性線維症による肝損傷、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記状態が腎障害である、請求項１５に記載の方法。
19. 前記腎障害が、腎線維症（ｋｉｄｎｅｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、腎線維症（ｒｅｎａｌ
    ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、急性腎障害、慢性腎臓病、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症および糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記状態が心臓血管疾患である、請求項１５に記載の方法。
21. 前記心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記状態が線維症である、請求項１５に記載の方法。
23. 線維症が、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発線維症、眼の線維症、ペイロニー病および強皮症、または呼吸器系疾患、異常な創傷治癒および修復、手術後の手術、心停止関連線維症、繊維性物質の過剰または異常な沈着が、クローン病および炎症性腸疾患などの疾患に関連しているすべての状態からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記状態が癌である、請求項１５に記載の方法。
25. 癌が、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵癌；前立腺癌；卵巣癌；肝管癌および胆管癌；食道癌；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮癌；グリオーマ、グリア芽細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌａｂｌａｓｔｏｍａ）、および脳の他の腫瘍；骨髄線維症、腎癌；頭頚部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；口腔癌；胃腸管、乳房および他の器官のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮腫、ＰＡＳＨ（ｐｓｅｕｄｏａｎｇｉｏｍａｔｏｕｓ ｓｔｒｏｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、筋繊維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン細胞腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等の間葉系腫瘍からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記状態が血管新生である、請求項１５に記載の方法。
27. 第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１５〜２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記第２の治療剤が、抗癌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗線維化剤、抗血管新生剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
29. ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。

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