JP5666454B2 - Nadphオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明の第2態様は、G1、G2、G3、G4及びG5が下記に定義されている通りである式(I)のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体の薬剤としての使用に関する。
本発明の第3態様は、本発明の少なくとも1つのピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体、及びその薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤に関する。
本発明の第4の態様は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び/若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び/若しくは水晶体に影響する疾患、及び/又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、血管新生及び血管新生依存、並びに/又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ(NADPHオキシダーゼ)に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬組成物の調製における、本発明のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体の使用である。
本発明の第5態様は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び/若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び/若しくは水晶体に影響する疾患、及び/又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、血管新生及び血管新生依存、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ(NADPHオキシダーゼ)に関連する他の疾患及び/又は障害から選択される疾患又は状態に罹患している患者を治療する方法に関する。この方法は、G1、G2、G3、G4及びG5が下記に定義されている通りである式(I)のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を、それが必要な患者に投与することを含む。
本発明の第6態様は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び/若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び/若しくは水晶体に影響する疾患、及び/又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、血管新生及び血管新生依存、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ(NADPHオキシダーゼ)に関連する他の疾患及び/又は障害から選択される疾患又は状態の治療のための、G1、G2、G3、G4及びG5が下記に定義されている通りである式(I)のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体に関する。
用語「アルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される場合、1〜20個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する、直鎖又は分岐鎖C1〜C20アルキルを含む。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、テトラヒドロゲラニル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル、n−ヘキサデシル、n−オクタデシル、n−ノナデシル及びn−エイコサニル等のような基により例示される。好ましくは、これらには、C1〜C9アルキル、より好ましくはC1〜C6アルキル、特に好ましくはC1〜C4アルキルが含まれ、同様に、それぞれ、1〜9個の炭素原子を有する一価アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する一価アルキル基及び1〜4個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する。特に、これらにはC1〜C6アルキルが含まれる。
用語「アルケニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖又は分岐鎖C2〜C20アルケニルを含む。任意の利用可能な位置で任意の利用可能な数の二重結合を有することができ、二重結合の配置は、(E)又は(Z)配置であってもよい。この用語は、ビニル、アリール、イソプロペニル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、ゲラニル、1−デセニル、1−テトラデセニル、1−オクタデセニル、9−オクタデセニル、1−エイコセニル及び3,7,11,15−テトラメチル−1−ヘキサデセニル等のような基により例示される。好ましくは、これらには、C2〜C8アルケニル、より好ましくはC2〜C6アルケニルが含まれる。これらのうち、特に好ましいものは、ビニル又はエテニル(−CH=CH2)、n−2−プロペニル(アリール、−CH2CH=CH2)、イソプロペニル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル及び3−メチル−2−ブテニル等である。
用語「アルキニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖又は分岐鎖C2〜C20アルキニルを含む。任意の利用可能な位置で任意の利用可能な数の三重結合を有することができる。この用語は、エチニル、(−C≡CH)、1−プロペニル、2−プロペニル(プロパルギル:−CH2C≡CH)、2−ブチニル、2−ペンテン−4−イニル等のような、2〜20の炭素数を有し、場合により二重結合を有することができるアルキニル基のような基により例示される。特に、これらには、C2〜C8アルキニル、より好ましくはC2〜C6アルキニル等が含まれる。好ましくは、これらには、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1又は2つのアルキニル不飽和部位を有する基を意味するC2〜C6アルキニルが含まれる。
用語「ヘテロアルキル」は、C1〜C12アルキル、好ましくはC1〜C6アルキルを意味し、ここで少なくとも1つの炭素が、O、N又はSから選択されるヘテロ原子に代えられており、2メトキシエチル等が含まれる。
用語「アリール」は、単環(例えば、フェニル)又は多重縮合環(例えば、インデニル、ナフチル)を有する炭素原子6〜14個の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリールには、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニル等が含まれる。
用語「C1〜C6アルキルアリール」は、C1〜C6アルキル置換基を有するアリール基を意味し、メチルフェニル、エチルフェニル等が含まれる。
用語「アリールC1〜C6アルキル」は、アリール置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、3−フェニルプロパニル、ベンジル等が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、単環式の芳香族複素環基、又は二環式若しくは三環式縮合環の芳香族複素環基を意味する。芳香族複素環基の特定の例には、場合により置換されているピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、ベンゾフリル、〔2,3−ジヒドロ〕ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド〔3,4−b〕ピリジル、ピリド〔3,2−b〕ピリジル、ピリド〔4,3−b〕ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが含まれる。
用語「C1〜C6アルキルヘテロアリール」は、C1〜C6アルキル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、メチルフリル等が含まれる。
用語「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、フリルメチル等が含まれる。
用語「C2〜C6アルケニルアリール」は、C2〜C6アルケニル置換基を有するアリール基を意味し、ビニルフェニル等が含まれる。
用語「アリールC2〜C6アルケニル」は、アリール置換基を有するC2〜C6アルケニル基を意味し、フェニルビニル等が含まれる。
用語「C2〜C6アルケニルヘテロアリール」は、C2〜C6アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、ビニルピリジニル等が含まれる。
用語「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するC1〜C6アルケニル基を意味し、ピリジニルビニル等が含まれる。
用語「C3〜C8シクロアルキル」は、単環(例えば、シクロヘキシル)又は多重縮合環(例えば、ノルボルニル)を有する炭素原子3〜8個の飽和炭素環式基を意味する。C3〜C8シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義に従ったC3〜C8シクロアルキル基を意味し、3個までの炭素原子がO、S、NRからなる群より選択されるヘテロ原子に代えられており、ここでRは、水素又はメチルとして定義されている。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル等が含まれる。
用語「C1〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル」は、C1〜C6アルキル置換基を有するC3〜C8シクロアルキル基を意味し、メチルシクロペンチル等が含まれる。
用語「C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル」は、C3〜C8シクロアルキル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、3−シクロペンチルプロピル等が含まれる。
用語「C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル」は、C1〜C6アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、4−メチルピペリジニル等が含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル等が含まれる。
用語「カルボキシ」は、基−C(O)OHを意味する。
用語「カルボキシC1〜C6アルキル」は、カルボキシ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2−カルボキシエチル等が含まれる。
用語「アシル」は、基−C(O)Rを意味し、ここでRは、H、「アルキル」、好ましくは「C1〜C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキルを含み、アセチル等が含まれる。
用語「アシルC1〜C6アルキル」は、アシル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2−アセチルエチル等が含まれる。
用語「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、2−アセチルフェニル等が含まれる。
用語「アシルオキシ」は、基−OC(O)Rを意味し、ここでRは、H、「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」を含み、アセチルオキシ等が含まれる。
用語「アシルオキシC1〜C6アルキル」は、アシルオキシ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2−(エチルカルボニルオキシ)エチル等が含まれる。
用語「アルコキシ」は、基−O−Rを意味し、ここでRは、「C1〜C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」又は「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」を含む。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等が含まれる。
用語「アルコキシC1〜C6アルキル」は、アルコキシ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、メトキシエチル等が含まれる。
用語「アルコキシカルボニル」は、基−C(O)ORを意味し、ここでRは、「C1〜C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」又は「ヘテロアルキル」を含む。
用語「アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2−(ベンジルオキシカルボニル)エチル等が含まれる。
用語「アミノカルボニル」は、基−C(O)NRR′を意味し、ここでR及びR′は、独立して、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールC1〜C6アルキル」又は「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」であり、N−フェニルカルボニル等が含まれる。
用語「アミノカルボニルC1〜C6アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するアルキル基を意味し、2−(ジメチルアミノカルボニル)エチル、N−エチルアセトアミジル、N,N−ジエチルアセトアミジル等が含まれる。
用語「アシルアミノ」は、基−NRC(O)R′を意味し、ここでR及びR′は、独立して、H、「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」を含み、アセチルアミノ等が含まれる。
用語「アシルアミノC1〜C6アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2−(プロピオニルアミノ)エチル等が含まれる。
用語「ウレイド」は、基−NRC(O)NR′R″を意味し、ここで、R、R′及びR″は、独立して、H、「C1〜C6アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1〜C6アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」であり、R′及びR″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、3員〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「ウレイドC1〜C6アルキル」は、ウレイド置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2−(N′−メチルウレイド)エチル等が含まれる。
用語「カルバメート」は、基−NRC(O)OR′を意味し、ここでR及びR′は、独立して、「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜C6アルキルアリール」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」を含み、場合によりRは水素であることもできる。
用語「アミノ」は、基−NRR′を意味し、ここで、R及びR′は、独立して、H、「C1〜C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜C6アルキルアリール」、「C1〜C6アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、R及びR′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、3員〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「アミノアルキル」は、アミノ置換基を有するアルキル基を意味し、2−(1−ピロリジニル)エチル等が含まれる。
用語「アンモニウム」は、正電荷基−N+RR′R″を意味し、ここで、R、R′及びR″は、独立して、「C1〜C6アルキル」、「C1〜C6アルキルアリール」、「C1〜C6アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、R及びR′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、3員〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「アンモニウムアルキル」は、アンモニウム置換基を有するアルキル基を意味し、1−エチルピロリジニウム等が含まれる。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を意味する。
用語「スルホニルオキシ」は、基−OSO2−Rを意味し、ここでRは、「C1〜C6アルキル」、ハロゲンにより、例えば−OSO2−CF3基により置換されている「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
用語「スルホニルオキシC1〜C6アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を意味し、2−(メチルスルホニルオキシ)エチル等が含まれる。
用語「スルホニル」は、基「−SO2−R」を意味し、ここでRは、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1〜C6アルキル」、ハロゲンにより、例えば−OSO2−CF3基により置換されている「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」から選択される。
用語「スルホニルC1〜C6アルキル」は、スルホニル置換基を有するアルキル基を意味し、2−(メチルスルホニル)エチル等が含まれる。
用語「スルフィニル」は、基「−S(O)−R」を意味し、ここでRは、「アルキル」、ハロゲンにより、例えば−SO−CF3基により置換されている「アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」から選択される。
用語「スルフィニルアルキル」は、スルフィニル置換基を有するアルキル基を意味し、2−(メチルスルフィニル)エチル等が含まれる。
用語「スルファニル」は、基−S−Rを意味し、ここでRは、H、「C1〜C6アルキル」、ハロゲンにより、例えば−S−CF3基により置換されている「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「アルキニルへテロアリール」、「シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」を含む。好ましいスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が含まれる。
用語「スルファニルC1〜C6アルキル」は、スルファニル置換基を有するC1〜C5アルキル基を意味し、2−(エチルスルファニル)エチル等が含まれる。
用語「スルホニルアミノ」は、基−NRSO2−R′を意味し、ここでR及びR′は、独立して、「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールC2〜C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」である。
用語「スルホニルアミノC1〜C6アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を意味し、2−(エチルスルホニルアミノ)エチル等が含まれる。
用語「アミノスルホニル」は、基−SO2−NRR′を意味し、ここで、R及びR′は、独立して、H、「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1〜C6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜C6アルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルケニル」、「アリールC2〜C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル」であり、R及びR′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、3員〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。アミノスルホニル基には、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニル等が含まれる。
用語「アミノスルホニルC1〜C6アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2−(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチル等が含まれる。
個別の置換基の定義により制約されない限り、上記の全ての置換基は、全て場合により置換されていると理解されるべきである。
個別の置換基の定義により制約されない限り、用語「置換された」は、「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1〜C6アルキルアリール」、「C1〜C6アルキルヘテロアリール」、「C1〜C6アルキルシクロアルキル」、「C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されている基を意味する。
用語「薬学的に許容される塩又は錯体」は、式(I)の下記に特定されている化合物の塩又は錯体を意味する。そのような塩の例には、式(I)の化合物と、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム若しくはリチウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム若しくはマグネシウム)からなる群より選択されるもののような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩のような有機若しくは無機塩基との反応、又は有機第一級、第二級若しくは第三級アルキルアミンとの反応により形成される塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N−Me−D−グルカミン、N,N′−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジン等から誘導されるアミン塩が、本発明の範囲内であると考慮される。
「薬学的に活性な誘導体」は、摂取者に投与されると、本明細書に開示された活性を、直接的に又は間接的に提供することができる任意の化合物を意味する。用語「間接的」は、内在性酵素又は代謝によって薬剤の活性形態に変換され得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解され得る基を有する、本発明による化合物であり、NADPHオキシダーゼ阻害活性を表す化合物の誘導体、及び生理学的条件下での加溶媒分解によりインビボで薬学的に活性な化合物に変換され得る化合物である。本発明は、更に、本発明の化合物の任意の互変異性体を包含する。
用語「心血管障害又は疾患」は、アテローム動脈硬化症、特に、高血圧症、I型又はII型糖尿病の心血管性合併症、内膜肥厚、冠状動脈性心疾患、脳血管、心血管又は動脈痙攣、内皮性機能不全、うっ血性心不全を含む心不全、末梢動脈疾患、再狭窄、ステント、卒中、虚血発作により引き起こされる外傷、臓器移植後のような血管性合併症、 心筋梗塞、アテローム性動脈硬化巣の形成、血小板凝集、狭心症、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、心肥大、肺塞栓症、深部静脈血栓症を含む血栓症の症例、臓器移植、直視下心臓手術、血管形成術のときの虚血後の血流又は酸素運搬の回復により引き起こされる傷害、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜及び腸を含む虚血臓器の血管形成術が含まれるが、これらに限定されない内皮性機能不全に関連する疾患又は障害を含む。
用語「呼吸障害又は疾患」は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸症候群、嚢胞性線維症、肺ウイルス感染(インフルエンザ)、肺高血圧症、特発性肺線維症及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む。
用語「アレルギー性疾患」には、枯草熱及び喘息が含まれる。
用語「外傷性全身障害」には、多発性外傷が含まれる。
用語「代謝に影響する疾患又は障害」には、肥満、代謝症候群及びII型糖尿病が含まれる。
用語「皮膚の疾患又は障害」には、乾癬、湿疹、皮膚炎、創傷治癒及び瘢痕形成が含まれる。
用語「骨の障害」には、骨粗鬆症、オステオポラシス(osteoporasis)、骨硬化症、歯周炎及び上皮小体機能亢進症が含まれる。
用語「神経変性疾患又は障害」は、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん及び筋ジストロフィーのようなニューロンのレベルにおける中枢神経系(CNS)の変性又は変調により特徴付けられる疾患又は状態を含む。更に、白質脳症及び白質萎縮のような神経炎症性及び脱髄性の状態又は疾患を含む。
用語「脱髄性」は、軸索の周囲のミエリンの分解を含むCNSの状態又は疾患を意味する。本発明の文脈において、脱髄性疾患という用語は、多発性硬化症、進行性多病巣性白質脳症(PML)、脊髄症、CNS内の自己反応性白血球を伴う任意の神経炎症性状態、先天性代謝障害、異常髄鞘形成による神経障害、薬剤誘発性脱髄、放射線誘発性脱髄、遺伝性脱髄状態、プリオン誘発性脱髄状態、脳炎誘発性脱髄又は脊髄損傷のような細胞を脱髄する過程を含む状態を含むことが意図される。好ましくは、状態は多発性硬化症である。
用語「腎疾患又は障害」には、糖尿病性腎障害、腎不全、糸球体腎炎、アミノグリコシド及び白金化合物の腎毒性、並びに過活動膀胱が含まれる。特定の実施態様において、本発明の用語には、慢性腎疾患又は障害が含まれる。
用語「生殖障害又は疾患」には、勃起不全、妊性障害、前立腺肥大症及び良性前立腺肥大症が含まれる。
用語「眼及び/又は水晶体に影響する疾患又は障害」には、糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後の水晶体の再不透明化、糖尿病性又は他の形態の網膜症が含まれる。
用語「内耳に影響する状態」には、老人性難聴、耳鳴、メニエール病及び他の平衡の問題、卵形嚢結石症、前庭性偏頭痛、並びに騒音誘発性難聴及び薬剤誘発性難聴(中毒性難聴)が含まれる。
用語「炎症性障害又は疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸促迫症候群、膵炎、外傷により誘発されたショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、慢性リウマチ様関節炎、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞、乾癬、嚢胞性線維症、卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節症、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ロイター症候群、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、若年性関節炎又は若年性強直性脊椎炎、反応性関節炎、感染性関節炎若しくは感染後関節炎、淋菌性関節、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により誘発された関節炎、結節性多発性動脈炎、アナフィラキシー性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛、関節細胞リウマチ、カルシウム結晶沈着関節炎、偽痛風、非関節炎性リウマチ、滑液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎症(テニス肘)、手根管症候群、反復使用(タイピング)による障害、混合型関節炎、神経障害性関節症、出血性関節炎、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網内系組織球症、特定の疾患、血液色素沈着、鎌状赤血球疾患及び他のヘモグロビン異常により誘発される関節炎、高リポタンパク血症、異常ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性自己免疫疾患、紅斑性狼瘡、多発性硬化症及びクローン病若しくは再発性多発性軟骨炎のような疾患、慢性炎症性腸疾患(IBD)又は式(I)により表されている化合物の治療有効量を、NADPHオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
用語「肝疾患又は障害」には、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎が含まれる。
用語「関節炎」は、急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子馬関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎、又は式(I)により表されている化合物の治療有効量を、NADPHオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
用語「疼痛」には、炎症性疼痛に関連する痛覚過敏症が含まれる。
用語「癌」は、癌腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌若しくは上皮癌)又は式(I)により表されている化合物の治療有効量を、NADPHオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
用語「胃腸系の疾患又は障害」には、胃粘膜障害、虚血性腸疾患管理、腸炎/結腸炎、癌化学療法又は好中球減少症が含まれる。
用語「血管新生」には、新芽形成血管新生、重積性血管新生、脈管形成、動脈新生及びリンパ脈管新生が含まれる。血管新生は、既存の毛細血管又は後毛細血管細静脈から新たな血管が形成されることであり、癌、関節炎及び炎症のような病理状態において生じる。皮膚、筋肉、消化管、結合組織、関節、骨等及び血管が血管新生刺激を受けて侵入することができる同様の組織を含む多種多様な組織又は器質化組織から構成される臓器は、疾患状態で血管新生を支持する可能性がある。本明細書で使用されるとき、用語「血管新生依存状態」は、血管新生又は脈管形成の過程が病理状態を維持又は増大する状態を意味することが意図される。脈管形成は、内皮細胞前駆体である血管芽細胞から生じる新たな血管の形成によりもたらされる。両方の過程は、新たな血管の形成をもたらし、血管新生依存状態という用語の意味に含まれる。同様に、本明細書で使用されるとき、用語「血管新生」は、脈管形成により生じるもの、並びに現存の血管、毛細血管及び細静脈からの分岐及び新芽形成により生じるもののような、血管の新規形成も含まれることが意図される。
用語「血管新生阻害」は、新血管形成の程度、量又は速度の減少に有効であることを意味する。組織における内皮細胞繁殖又は移動の程度、量又は速度に減少を生じることは、血管新生を阻害する特定の例である。血管新生阻害活性は、腫瘍増殖過程を標的にし、腫瘍組織の新血管形成の不在下では、腫瘍組織が、必要な栄養素を得ることがなく、増殖が遅くなり、更なる増殖を停止し、退行し、最終的に壊死して、腫瘍の死滅をもたらすので、あらゆる癌の治療に特に有用である。更に、血管新生阻害活性は、転移の形成に対して特に有効であり、それはその形成が、転移性癌細胞が原発性腫瘍に存在できるようになるために原発性腫瘍の血管形成も必要とし、二次部位における確立が、転移の増殖を支持する新血管形成を必要とするので、あらゆる癌の治療に特に有用である。
本明細書で使用されるとき、「治療」及び「治療する」等は、一般に、所望の薬理学的及び生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患、症状若しくはその状態を予防する若しくは部分的に予防するという観点から予防的であってもよい、及び/又は疾患、状態、症状若しくは疾患が原因の有害な作用の部分的な若しくは完全な治癒の観点から治療的であってもよい。用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療を網羅し、(a)疾患に罹患しやすくなっているが、まだ疾患を有するとは診断されていない被験者において疾患が生じるのを予防すること;(b)疾患を抑制すること、すなわちその発症を阻止すること;又は疾患を緩和すること、すなわち疾患及び/若しくはその症状若しくは状態を退行させること、を含む。
用語「被験者」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物を意味する。例えば、本発明により考慮されている哺乳動物には、ヒト、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等のような家畜動物が含まれる。
用語「インヒビター」は、本発明の文脈で使用されるとき、NADPHオキシダーゼの活性を完全に若しくは部分的に阻害する分子、及び/又は反応性酸素種(ROS)の生成を阻害若しくは低減する分子として定義される。
一つの実施態様において、本発明は、式(I):
〔式中、G 1 は、−C(O)−R 1 ;R 1 は、場合により置換されているアルコキシ
C 1 〜C 6 アルキル;場合により置換されているC 1 〜C 6 アルキル;場合により置
換されているアリールC 1 〜C 6 アルキル;及び場合により置換されているヘテロ
シクロアルキルから選択され;G 2 は、場合により置換されているアリール;G 3
は、場合により置換されているC 1 〜C 6 アルキル;G 4 は、場合により置換されて
いるヘテロアリールC 1 〜C 6 アルキル;G 5 は、H〕で示されるピラゾロピリジン
誘導体、並びにその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、薬学的作用物質又は治療剤を組成物として提供し、医学的障害、特に、心血管障害若しくは疾患、呼吸障害若しくは疾患、代謝に影響する疾患若しくは障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び/若しくは水晶体に影響する疾患若しくは障害、内耳に影響する状態、炎症性障害若しくは疾患、肝疾患、疼痛、癌、血管新生及び血管新生依存状態、並びに/又は胃腸系の疾患若しくは障害のような、NADPHオキシダーゼにより仲介される障害に罹患している患者、好ましくは哺乳類患者、最も好ましくはヒト患者を治療する方法を提供する。
本発明の化合物を、従来用いられる佐剤、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、医薬組成物の形態及びその単位投与形態に入れることができ、そのような形態を、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体、又はこれらを充填したカプセル剤(全て経口使用)、又は非経口(皮下を含む)使用の滅菌注射用液剤の形態で用いることができる。そのような医薬組成物及びその単位投与形態は、成分を、追加の活性化合物若しくは有効成分を伴うか又は伴うことなく、従来の割合で含むことができ、そのような単位投与形態は、用いられる意図される1日投与量範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。本発明の組成物は、好ましくは注射用である。
本発明の固体組成物は、従来の方法で処方される錠剤又はロゼンジ剤の剤形であってもよい。例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤及び湿潤剤が含まれるが、これらに限定されない従来の賦形剤を含有することができる。結合剤には、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液及びポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。充填剤には、ラクトース、糖、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール及びシリカが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、ジャガイモデンプン及びグリコールデンプンナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。錠剤を、当該技術で周知の方法により被覆することができる。
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌食塩水又はリン酸緩衝食塩水又は当該技術で既知の他の注射用担体に基づいている。
本発明の組成物は、坐剤として処方することもでき、これは、カカオバター又はグリセリドが含まれるが、これらに限定されない坐剤基剤を含有することができる。本発明の組成物は、吸入用に処方することもでき、これは、乾燥粉末として投与することができる液剤、懸濁剤若しくは乳剤が含まれるが、これらに限定されない形態、又はジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタンのような噴射剤を使用するエアゾールの形態であってもよい。本発明の組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ペースト剤、薬用プラスター剤、パッチ剤又は膜剤が含まれるが、これらに限定されない、水性又は非水性ビヒクルを含む経皮製剤として処方することもできる。
本発明の組成物は、注射又は連続注入が含まれるが、これらに限定されない非経口投与用に処方することもできる。注射用製剤は、懸濁剤、液剤又は油状若しくは水性ビヒクル中の乳剤の形態であることができ、懸濁剤、安定剤及び分散剤が含まれるが、これらに限定されない配合剤を含有することができる。組成物は、発熱物質無含有滅菌水が含まれるが、これに限定されない適切なビヒクルにより再構成される粉末形態で提供することもできる。
本発明の組成物は、デポー製剤として処方することもでき、これは、移植又は筋肉内注射により投与することができる。組成物は、適切なポリマー若しくは疎水性材料により(例えば、許容される油中の乳剤として)、イオン交換樹脂により、又はやや難溶性の誘導体として(例えば、やや難溶性の塩として)配合することができる。
本発明の組成物は、リポソーム調合剤として処方することもできる。リポソーム調合剤は、リポソームを含有することができ、これは、目的の細胞又は角質層に浸透し、細胞膜と融合し、その結果、リポソームの内容物を細胞の中に送達する。他の適切な製剤は、ニオソームを用いることができる。ニオソームは、リポソームに類似している脂質ビヒクルであり、膜は主に非イオン性脂質から構成され、幾つかの形態は角質層を横切って化合物を輸送するのに有効である。本発明の化合物を持続放出形態又は持続放出薬剤送達系で投与することもできる。代表的な持続放出材料の記載は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに組み込まれている材料において見出すこともできる。
本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸内、経粘膜、局所、吸入、口腔内若しくは鼻腔内投与又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない任意の方法により投与することができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鞘内及び関節内が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、移植の形態で投与することもでき、これは、組成物の徐放、並びに遅い制御された静脈内注入を可能にする。好ましい実施態様において、本発明のピラゾロピリジン誘導体は、静脈内又は皮下投与される。
本発明は、以下の実施例により更に説明され、これは、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図しない。
1回用量又は多回用量で個人に投与される投与量は、薬物動態特性、患者の状態及び性質(性別、年齢、体重、健康、背格好)、症状の程度、併用治療、治療の頻度及び望ましい効果を含む多様な要因によって変わる。
本発明の一つの実施態様によると、本発明の化合物及びその医薬製剤を、単独で投与することができる、又は固形腫瘍に対して直接向けられ、転移の確立を制御するための化学療法に使用される物質又はホルモン療法に使用される物質又はプログラム細胞死を引き起こすように作用する他の任意の分子のような癌の治療に有用な共作用物質、例えば、メトトレキセート(Abitrexate(登録商標))、フルオロウラシル(Adrucil(登録商標))、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))及びメルカプトプリン(Purinethol(登録商標))のようなプレDNA分子構成単位の合成を停止する薬剤の分類から選択される共作用物質、例えばシスプラチン(Platinol(登録商標))並びに抗生物質−ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))及びエトポシド(VePesid(登録商標))のような細胞の核においてDNAを直接損傷する薬剤の分類から選択される共作用物質、例えば、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))及びパシタキセル(Taxol(登録商標))のような紡錘体の合成又は分解を実施する薬剤の分類から選択される共作用物質と組み合わせて投与することができる。
一つの実施態様において、本発明の患者は、心血管障害又は疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、呼吸障害又は疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、代謝に影響する疾患又は障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、皮膚の障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、骨の障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、神経炎症性障害及び/又は神経変性障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、腎疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、生殖障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、眼及び/若しくは水晶体に影響する疾患若しくは障害、及び/又は内耳に影響する状態を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、炎症性障害又は疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、肝疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、炎症性疼痛のような疼痛を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、癌を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、血管新生及び血管新生依存状態を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、アレルギー性障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、外傷性全身障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショックを罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、胃腸系の疾患又は障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明は、薬剤として使用される、式(I)のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を提供する。
1−アセチル−4−メチル−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;
tert−ブチル4−{〔4−メチル−3,6−ジオキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−1−イル〕カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(メチルアセチル)−4−メチル−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;
4−メチル−1−(4−フェノキシブタノイル)−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;
1−〔(3−メトキシフェニル)アセチル〕−4−メチル−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;
1−アセチル−4−メチル−2−(2−メチルフェニル)−5−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;及び
1−アセチル−2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン
から選択されるものを含む。
本明細書に引用されている参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に記載されている特定の実施態様により範囲が制限されず、それは本発明の個別の態様の単なる説明として意図され、機能的に同等な方法及び成分は本発明の範囲内である。事実、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の多様な変更が、前記の記載及び添付図面から当業者には明白である。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
本発明が記載されてきたが、以下の例は、説明のために提示されており、制限のためではない。
式(I)の新規誘導体は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な材料から調製することができる。典型的又は好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等)が提示される場合、特に記述のない限り、他の実験条件を使用することもできることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒により変更できるが、そのような条件は、日常的な最適化手順を使用して当業者によって決定することができる。
式(I)の化合物を得る一般的合成手順が下記のスキーム1に示されている。
この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は他の非反応性溶媒のような溶媒中、室温で、式(VIII)の化合物の固有の反応性に応じた時間にわたって実施することができるが、通常、上記のスキーム1に示されている当業者に周知の標準的条件を使用する、伝統的な熱による加熱又はマイクロ波法が必要である。続く工程において、G1が上記で定義された通りである式(Ia)のピラゾロピリジン誘導体を、アルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物又はメシレートのようなアルキル化剤により、適切な塩基、例えば塩基としてトリエチルアミン、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。あるいは、式(Ia)のピラゾロピリジン誘導体を、無水物、塩化アシル又はカルボン酸により、G1が上記に定義された通りである場合は結合試薬の存在下、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、ジクロロメタンの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。このプロセスに従って、式(Ib)のピラゾロピリジン誘導体は、スキーム1に示されている当業者に周知の標準的条件を使用して単離される。
Å(オングストローム)、Ac2O(無水酢酸)、eq.(当量)、min(分)、h(時間)、g(グラム)、MHz(メガヘルツ)、mL(ミリリットル)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、ng(ナノグラム)、nm(ナノメートル)、rt(室温)、BLM(ブレオマイシン)、BSA(ウシ血清アルブミン)、DCF(2,7−ジクロロジヒドロフルオレセイン)、DCM(ジクロロメタン)、DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、DAPI(4,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール)、DPI(ジフェニルヨードニウム),cHex(シクロヘキサン)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、EGF(上皮増殖因子)、EtOAc(酢酸エチル)、FC(シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー)、HBSS(ハンクス緩衝塩類溶液)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、H2DCF−DA(2′,7′−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート)、MEM(2−メトキシエトキシメチル)、MS(質量分析)、NADPH(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド二リン酸還元型)、NBT(ニトロブルーテトラゾリウム)、NMR(核磁気共鳴)、PBS(リン酸緩衝食塩水)、PetEther(石油エーテル)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、TGF−β(腫瘍増殖因子ベータ)、THF(テトラヒドロフラン)、tBuOK(カリウムtert−ブトキシド)、ROS(反応性酸素種)、SOD(スーパーオキシドジスムターゼ)、SPA(シンチレーション近接アッセイ)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
無水トルエン(50ml)中の2−クロロフェニルヒドラジン(1.82g、10.16mmol、1当量)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.2ml、12.19mmol、1.2当量)及びジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.77g、10.16mmol、1当量)を連続して加えた。得られた混合物を、Dean-Stark装置を使用して130〜140℃で加熱した(いくらかの含水トルエンを留去させた)。2h後、ヒドラゾン中間体が清浄に形成された。次に更なるジイソプロピルエチルアミン(2.1ml、12.19mmol、1.2当量)を加え、得られた混合物を、Dean-Stark装置を使用して140℃で46時間加熱した。大部分の残留ヒドラゾンは、粗混合物をトルエンで洗浄することにより除去することができる。得られた褐色の油状物を、SiO2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1.65gの純粋なメチル〔1−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル〕アセテートを、黄色を帯びた固体として得た。収率61%。MS(ESI+):267.8;MS(ESI−):265.6。
上記で得られたメチル〔1−(2−クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル〕アセテート(式(IV)の化合物、1.00g)、氷醋酸(21μl、0.1当量)及びMeC(OEt)3(2.00ml)の混合物を、60℃で1h15加熱した。得られた赤色溶液を真空下で濃縮して、赤色のシロップを得て、それをシクロヘキサンで洗浄し、次に真空下で乾燥した。相対的不安定性によって、メチル〔(4E)−1−(2−クロロフェニル)−4−(1−エトキシエチリデン)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル〕アセテートの更なる精製は実施しなかった(1.26g、定量収率)。MS(ESI+):336.8;MS(ESI−):334.6。
上記で得られたメチル〔(4E)−1−(2−クロロフェニル)−4−(1−エトキシエチリデン)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル〕アセテート(式(VII)の化合物、1.26g)及び1−ピリジン−2−イルメタンアミン(0.262mL)の混合物をトルエン(25mL)中、室温で0.5h撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を最小量のCH2Cl2に溶解し、200mLのシクロヘキサンの撹拌溶液に滴加して、褐色の沈殿物の形成をもたらし、それを濾取した。この沈殿物は、純粋なメチル〔(4E)−1−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4−{1−〔(ピリジン−2−イルメチル)アミノ〕エチリデン}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル〕アセテート(1.42g)であることが証明された。収率95%。MS(ESI+):399.9;MS(ESI−):397.8。
ナトリウム(0.082g、3.57mmol、1当量)をi−PrOH(75ml)に溶解して得られたi−PrONaのイソプロパン酸溶液を、メチル〔(4E)−1−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4−{1−〔(ピリジン−2−イルメチル)アミノ〕エチリデン}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル〕アセテート(式(VIII)の化合物)(1.42g、3.57mmol、1当量)で処理した。反応混合物を1h還流し、次に冷却し、0.59mlの20%HCl水溶液の添加によりpH7に中和した。50mlのi−PrOHを真空下で除去し、フラスコを冷蔵庫に一晩入れる前に、25mlのH2Oを加えた。形成された白色の沈殿物を濾取し、水(2×5ml)、次にシクロヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した。1.07gの純粋な生成物2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオンを得た。収率82%。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6,ppm):2.78(s,3H),5.41(s,2H),5.66(s,1H),7.31−7.28(m,1H),7.32(d,J 7.9Hz,1H),7.50−7.47(m,2H),7.60−7.56(m,1H),7.66−7.64(m,1H),7.79(td,J 7.6,1.9Hz,1H),8.48(m,1H),10.73(s,br,1H)。MS(ESI+):367.9;MS(ESI−):365.7。
10.0mlの無水酢酸を、2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン(式(Ia)の化合物)(0.250g、0.682mmol、1当量)及び酢酸ナトリウム(0.056g、0.682mmol、1当量)の混合物に加えた。得られた混合物を40℃で1h加熱し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮して、0.228gの所望の化合物1−アセチル−2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオンを白色の固体(収率82%)として得た。Rf(EtOAc)0.34;1H NMR(500MHz,CDCl3)2.08(s,3H),2.95(s,3H),5.47(s,2H),7.04(s,1H),7.21(m,1H),7.37−7.32(m,4H),7.56(m,1H),7.67(td,J 7.6,1.9Hz,1H),8.51(m,1H);MS(ESI+):409.2;MS(ESI−):407.7。
本発明の化合物の活性では、細胞内の酸素からの反応性酸素種(ROS)の形成を阻害する又は低減する活性について試験することができる。化合物の活性は、下記に詳述されているプロトコールに従って、ニトロブルーテトラゾリウム、アンプレックスレッド、化学発光(ルミノール)及び2′,7′−ジクロロヒドロフルオレセインジアセテート(H2DCF−DA)のような異なる技術により以下の細胞培養で試験する。
ヒトミクログリア細胞株(HMC3、ヒトミクログリアクローン3)(Janabi et al., 1995, Neurosci Lett 195:105)を、50U/mlのペニシリンGナトリウム、50μg/mlの硫酸ストレプトマイシンを有する10%FBSを含有するMEM(イーグル最小必須培地)において培養し、37℃で24時間インキュベートした。IFN−γ(ヒトIFN−γ、Roche. 11 040 596 001)を最終濃度10ng/mlで24h培地に加えてから、O2 −形成を検出した。
HUVECは、ヒドロコルチゾン(1μg/mL、CalbioChem)、ウシ脳抽出物(12μg/mL)、ゲンタマイシン(50μg/mL、CalbioChem)、アムホテリシンB(50ng/mL、CalBioChem EGF(10ng/mL)及び10%FSCを補充した内皮基礎培地において第4継代まで培養する。第5継代が始まるとき、特に指示のない限り、細胞は、EGFが不在の低濃度のFCS(2%)で培養した。全ての実験は、第5継代の細胞で実施した。細胞は、O2 −形成の検出の前に、OxLDL(酸化低比重リポタンパク質)又は対照としてその緩衝液と共に24hインキュベートした。
ヒト急性骨髄性白血病細胞株HL−60を、10%熱不活性化子ウシ血清、2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリン(Sigma)及び100μgのストレプトマイシン(Sigma)を補充したRPMI 1640(Invitrogen)において、5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で培養した。好中球表現型へのHL60の分化は、培地へMe2SOを(最終濃度1.25%v/vで6日間)加えることによって引き起こした。
細胞内及び細胞外のスーパーオキシドは、定量的ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)試験を使用し、比色技術により測定した。スーパーオキシドアニオンの存在下での微細青色沈殿物であるホルマザンへのNBTのSOD阻害的変換は、Fluostar Optima分光計(BMG labtech)を使用して測定した。適切な刺激を伴うインキュベーションに続いて、細胞をトリプシン処理し(1×トリプシン−EDTA)、遠心分離により収集し、PBSで洗浄して、培地を除去した。5×105個の細胞を48ウエルプレートで平板培養し、本発明の化合物の存在下又は不在下で800U/mLのSODを有するか又は有さない0.5mg/mLのNBTを含有するハンクス平衡塩類溶液において、インキュベートした。対照として、DPIを最終濃度10μMでインキュベートした。2.5h後、細胞を固定し、メタノールで洗浄して、非還元NBTを除去した。次に還元ホルマザンを230μlの2M水酸化カリウム及び280μlのジメチルスルホキシドに溶解した。吸収は630nmで測定した。計算のために、630nmでの吸光度をそれぞれ個別のウエルで規準化した。4つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。NOX活性は、対照細胞における活性の%として表した。DPI処理細胞の残余活性は通常<10%であった。
細胞外過酸化水素は、Amplex UltraRed(Molecular Probes)を使用して測定した。細胞をトリプシン処理し(1×トリプシン−EDTA)、遠心分離により収集し、1%グルコースを補充したHBSSに再懸濁した。細胞を、黒色96ウエルプレートに、200μlの試験緩衝液(本発明の化合物の存在下又は不在下で0.005U/mLホースラディッシュペルオキシダーゼ(Roche)及び50μMのアンプレックスレッドを含有する1%グルコースのHBSS)中の50,000細胞の密度で接種した。対照として、DPIを最終濃度10μMを含ませた。プレートを、蛍光Optima Fluorescentプレート読取機に設置し、37℃で20min保持した。蛍光は、それぞれ544nm及び590nmの励起波長及び発光波長で15min測定した。NOX活性は、対照細胞における活性の%として表した。DPI処理細胞の残余活性は通常<10%であった。
ROSは、化学発光プローブルミノールを使用して測定した。細胞を培養し、アンプレックスレッド剤を10μg/mLのルミノール(Sigma 09235)に代えた以外は、アンプレックスレッドと同様に平板培養した。発光は、FluoStar Optima蛍光プレート読取機の発光機能を使用して、37℃で60分間連続して記録した。4つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。NOX活性は、対照細胞における活性の%として表した。DPI処理細胞の残余活性は通常<10%であった。
HUVECをカバーガラスで平板培養し、TGF−βで刺激する前に、0.5%BSAにより一晩静止状態にした。細胞を、5μMのCM−H2DCFDAにより、暗黒中のフェノールレッド無含有培地に10分間装填し、次に、本発明の化合物の存在下又は不在下でTGF−β(R&D Systems)により処理した。次に細胞を、DAPIで核を固定及び染色した後、免疫蛍光顕微鏡検査法により可視化するか、又は共焦点顕微鏡検査法を使用して生きたまま検査した。DCF蛍光は、励起波長488nm及び発光波長515〜540nmで可視化した。指示染料の光酸化を避けるために、画像は、全ての試料で同一のパラメーターを使用した1回の高速走査で収集した。計算のために、540nmでの吸光度を、それぞれ個別のウエルにおける540nmの吸光度に規準化した。4つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。NOX活性は、対照細胞における活性の%として表した。DPI処理細胞の残余活性は通常<10%であった。
高血圧を治療する本発明の化合物の能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。
170mmHgを超える収縮期血圧を有する11週齢のSHRを使用する。本発明の化合物を、約3、10、30及び100mg/kgの用量で10:00〜12:00hの間にラットに経口投与する。1日の動態解析を実施するために、平均収縮期及び拡張期血圧、並びに心拍数を本発明の化合物の最初の投与の2、4、6、8及び24時間後にモニターする。その後、血圧を、2日毎に2週間、24時間の時点及び化合物の半減期の時点の朝にモニターする。
最後の注射の後、24時間の時点をモニターする。動物を、化合物の退薬をモニターするために、処置することなく更に1週間管理する。動物を、胃管栄養法に適合させた特別の針による胃管栄養法により、5ml/kgで1日に1回、2週間処置する。動物を使用する前に、2日間順化させ、1週間かけて更に慣らす。血圧を、Tail-Cuffプレチモグラフィー(Codas 6, Kent)により覚醒ラットにおいて測定する。動物は、数日間慣れさせた後、SBPの変動が≦40mmHg、すなわち±20mmHgである場合、群に含められる。ベースライン測定は、実験の少なくとも2日前に実施した。実験を開始する前に、動物を無作為化して均一の群を構成する。
呼吸障害又は疾患を予防又は治療する本発明の化合物の能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。
特発性肺線維症のような呼吸障害又は疾患に匹敵する肺の病変を生じさせるために、動物は、ブレオマイシン(BLM)の単回亜致死用量(0.25mlの0.9%NaClに溶解した2.5U/kg体重)を気管内摂取する。対照動物は、同じプロトコールに付されるが、BLMの代わりに同じ容量の気管内食塩水を摂取した。気管滴下注入は、ケタミン(80mg/kg体重、腹腔)及びキシラジン(20mg/kg体重、腹腔)麻酔下で実施される。
気管内BLM又は食塩水の2週間後、動物を、ペントバルビタールナトリウムの致死注射、続く腹大動脈からの失血により殺処分する。気管支肺胞洗浄を実施し、肺を計量し、下記に示されている生化学的研究(右肺ホモジェネート、n=10)及び組織学的研究(左肺ホモジェネート、n=10)により別々に処理する。動物は無作為に4群に分けられる:対照−食塩水(n=8)及び対照+BLM(n=10);化合物用量1+BLM(n=10)及び化合物用量2+BLMn=10)。処置ビヒクル又は化合物を2週間投与する。
マウスは、本発明の化合物又は食塩水/対照の毎日の経口投与により、0日目に開始して2週間処置される。酸可溶性コラーゲンの全肺蓄積を、Sircolアッセイにより分析する。
癌を治療する、特に腫瘍増殖及び/又は血管新生を低減する本発明の化合物の能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。
7〜10週齢のC57BL6/Jの雌に、500ng/mlの血管新生因子(b−FGF又はVEGF)を補充した400μlのマトリゲル増殖因子還元型を皮下注射する。移植の1週間後、マウスを、MicroCT(Skyscan)を使用して走査する。マウスに、トレーサー(400μlのヨウ素化リポソーム)を眼窩後に注射して、血管密度を可視化する。次に走査画像をReconプログラムにより再構成し、プラグの灰色の密度をプラグの全ての側面でカウントする。本発明の化合物を、適切な用量1及び2により、経口経路で1日に1回、10日間投与する。結果を灰色密度で表し、これは血管密度に対応する。マトリゲルプラグも凍結し、CD31で染色して、血管を可視化する。
5.105個のルイス肺癌細胞(LLC1)をマウスの背部に皮下注射する。マウスを、本発明の化合物により40mg/kgの経口で毎日処置する。対照腫瘍が約1cmの長さに達したとき、マウスを殺処分し、腫瘍を取り出し、計量し、凍結する。治療アッセイでは、腫瘍が約0.5cmに増殖したとき、マウスにLLC1細胞を注射し、マウスを処置し、腫瘍の大きさを毎日評価する。殺処分した後、腫瘍を凍結し、腫瘍の切片を抗CD31抗体で染色し、ROSレベルを分析する。
Claims (9)
-
R1が場合により置換されているC1〜C6アルキルである、請求項1記載の誘導
体。
-
R1が場合により置換されているアルコキシC1〜C6アルキルである、請求項1
記載の誘導体。
-
R1が場合により置換されているアリールC1〜C6アルキルである、請求項1記
載の誘導体。
-
R1が場合により置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の
誘導体。
-
以下の群:
1−アセチル−4−メチル−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;
tert−ブチル4−{〔4−メチル−3,6−ジオキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−1−イル〕カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(メトキシアセチル)−4−メチル−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;
4−メチル−1−(4−フェノキシブタノイル)−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;
1−〔(3−メトキシフェニル)アセチル〕−4−メチル−2−フェニル−5−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;
1−アセチル−4−メチル−2−(2−メチルフェニル)−5−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン;及び
1−アセチル−2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ〔4,3−c〕ピリジン−3,6(2H,5H)−ジオン
から選択される、請求項1〜5のいずれか1項記載の誘導体。 -
請求項1〜5のいずれか1項に記載の少なくとも1つの誘導体と、その薬学的
に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物。
-
薬剤として使用される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の誘導体。
- 心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び/若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び/若しくは水晶体に影響する疾患、及び/又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、血管新生、血管新生依存状態、並びに肺線維症であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ(NADPHオキシダーゼ)に関連する他の疾患及び/又は障害から選択される疾患又は状態の治療に使用されるための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のピラゾロピリジン誘導体を含む医薬組成物。
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