BRPI0919329A2 - Derivados de pirazolo piridina, composições farmacêuticas e métodos associados - Google Patents

Derivados de pirazolo piridina, composições farmacêuticas e métodos associados Download PDF

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Abstract

derivados de pirazolo piridina, composições farmacêuticas e métodos associados. a presente invenção se refere a derivados de pirazolo piridina da fórmula (i), às suas composições farmacêuticas e aos seus usos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e condições relacionadas à nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidase (nadph oxidase).

Description

1 / 65
RELATÓRIO DESCRITIVO Pedido de patente de invenção para “DERIVADOS DE PIRAZOLO PIRIDINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS ASSOCIADOS”
[001] A presente invenção se refere a derivados de pirazol piridina da Fórmula (I), às suas composições farmacêuticas e aos seus usos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças cardiovasculares, distúrbios respiratórios, males que afetam o metabolismo, doenças da pele e/ou dos ossos, doenças neurodegenerativas, doenças dos rins, distúrbios de reprodução, doenças inflamatórias e cânceres. Especificamente, a presente invenção se refere a derivados de pirazol piridina úteis na preparação de uma formulação farmacêutica para a modulação, especialmente a inibição da atividade ou função da Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
Estado da técnica
[002] As NADPH oxidases (NOX) são proteínas que transferem elétrons através de membranas biológicas. Em geral, o receptor de elétrons é o oxigênio e o produto da reação de transferência de elétrons é um superóxido. A função biológica das enzimas NOX é portanto a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS – Reactive Oxygen Species) a partir de oxigênio. As espécies reativas de oxigênio são pequenas moléculas derivadas de oxigênio, incluindo radicais de oxigênio (ânion superóxido [●O2-], hidroxila [HO●], peroxila [ROO●], alcoxila [RO●], e hidroperoxila [HOO●]) e certos elementos que não são radicais e que são agentes oxidantes e/ou facilmente convertidos em radicais. Os agentes oxidantes que contêm nitrogênio, tais como o óxido nítrico, são também chamados espécies reativas de nitrogênio (RNS). A geração de ROS é geralmente uma série de reações que começa com a produção de um superóxido. O superóxido
2 / 65 rapidamente se dismuta em peróxido de hidrogênio, seja espontaneamente, particularmente em baixos pHs, seja catalisado por superóxido dismutase. Outros elementos na série de geração de ROS incluem a reação de um superóxido com óxido nítrico para formar peroxinitrito, a formação catalisada por peroxidase de ácido hipocloroso a partir de peróxido de hidrogênio, e a reação de Fenton catalisada com ferro que leva à geração do radical hidroxila.
[003] As ROS interagem avidamente com um grande número de moléculas, inclusive pequenas moléculas inorgânicas, assim como DNA, proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucléicos. Esta reação inicial pode gerar um segundo radical, desse modo multiplicando os danos potenciais. As ROS estão envolvidas não apenas no dano celular e na morte de patógenos, mas também em um grande número de processos de regulação reversíveis em praticamente todas as células e tecidos. Contudo, apesar da importância das ROS na regulação de processos fisiológicos fundamentais, a produção de ROS pode também destruir ou alterar irreversivelmente a função da molécula alvo. Conseqüentemente, as ROS têm sido cada vez mais identificadas como importantes contribuintes a danos em organismos biológicos, referidos como “estresse oxidativo”.
[004] Durante a inflamação, a NADPH oxidase é uma das fontes mais importantes de produção de ROS em células vasculares em condições inflamatórias (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821).
[005] Nos pulmões, os tecidos são constantemente expostos a oxidantes que são gerados endogenamente por reações metabólicas (por ex., por respiração mitocondrial ou ativação de células inflamatórias recrutadas) ou exogenamente no ar (por ex., tabagismo ou poluidores do ar). Além disso, os pulmões, constantemente expostos a tensões de oxigênio elevadas em comparação com outros tecidos, têm uma área superficial e um suprimento de sangue consideráveis e são particularmente suscetíveis a danos mediados
3 / 65 por ROS (Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). A geração de ROS dependente da NADPH oxidase foi descrita em células endoteliais pulmonares e em células de músculo liso. Já foi sustentado que a ativação de NADPH oxidase em reação a estímulos está envolvida no desenvolvimento de males respiratórios, tais como a hipertensão pulmonar e o aumento da vasoconstrição pulmonar (Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118). Além disso, a fibrose pulmonar foi caracterizada por uma inflamação nos pulmões e geração excessiva de ROS.
[006] Os osteoclastos, que são células do tipo macrófago que desempenham um papel crucial no remodelamento ósseo (por ex., absorção óssea), geram ROS através de mecanismos dependentes de NADPH oxidase (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654).
[007] O diabetes é conhecido por aumentar o estresse oxidativo (por ex., uma maior geração de ROS por auto-oxidação de glicose), tanto em seres humanos como em animais, e foi determinado que um maior estresse oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento de complicações diabéticas. Foi demonstrado que um aumento na localização de peróxidos e na disfunção de células endoteliais na retina central de ratos diabéticos coincide com as áreas de atividade de NADPH oxidase nas células endoteliais da retina. Além disso, foi sugerido que o controle do estresse oxidativo (ROS) nas mitocôndrias e/ou da inflamação pode ser uma abordagem benéfica ao tratamento do diabetes (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408).
[008] As ROS são também fortemente implicadas na patogênese da aterosclerose, proliferação celular, hipertensão e doenças cardiovasculares com lesão de reperfusão em geral (Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478). Não somente a produção de superóxidos, por exemplo, na parede arterial, é ampliada por todos os fatores de risco para a aterosclerose,
4 / 65 como também as ROS induzem muitas reações celulares “proaterogênicas” in vitro. Uma conseqüência importante da formação de ROS em células vasculares é o consumo de óxido nítrico (NO). O NO inibe o desenvolvimento de doenças vasculares, e a perda de NO é importante na patogênese de doenças cardiovasculares. Um aumento na atividade de NADPH oxidase em paredes vasculares após lesão por balão foi relatado (Shi et al., 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745).
[009] Acredita-se que o estresse oxidativo ou o dano por radicais livres seja também um fator de causa importante nas doenças neurodegenerativas. Tais danos podem incluir anormalidades mitocondriais, desmielinação neuromotora, apoptose, morte neuronal e desempenho cognitivo reduzido, levando potencialmente ao desenvolvimento de males neurodegenerativos progressivos (Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335).
[010] Além disso, a geração de ROS por espermatozóides foi demonstrada em um grande número de espécies e foi sugerida a sua atribuição a uma NADPH oxidase dentro de espermatozóides (Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113). Foi sugerida a implicação da geração excessiva de ROS na patologia do sêmen, incluindo a infertilidade masculina, e também em alguns distúrbios penianos e câncer de próstata.
[011] As NADPH oxidases são enzimas de subunidades múltiplas constituídas por um domínio de citocromos b558 ligados a membranas e três subunidades de proteínas citosólicas, p47phox, p67phox e uma pequena GTPase, Rac. Sete isoformas de enzimas NOX foram identificadas, incluindo a NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 e DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16;269(1-2):131-40).
5 / 65
[012] Assim, as ROS derivadas da NADPH contribuem para a patogênese de inúmeras doenças, especialmente doenças ou distúrbios cardiovaculares, distúrbios ou doenças respiratórias, doenças ou perturbações que afetam o metabolismo, distúrbios ósseos, doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias, distúrbios ou doenças reprodutivas, dores, cânceres e doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal. Portanto, seria altamente desejável o desenvolvimento de novos agentes ativos com foco nos sinais de desencadeamento de ROS, especialmente em NADPH oxidases (NOX).
Descrição resumida da invenção
[013] A presente invenção é direcionada a novas moléculas úteis no tratamento e/ou na profilaxia de males associados à Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH Oxidase), tais como doenças cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios que afetam o metabolismo, doenças na pele e/ou nos ossos, doenças neurodegenerativas, doenças nos rins, distúrbios de reprodução, doenças inflamatórias, cânceres, males alérgicos, traumatismos, choques sépticos, hemorrágicos e anafiláticos, doenças ou perturbações do sistema gastrointestinal, angiogênese e condições dependente da angiogênese. Em especial, a invenção está relacionada a novas moléculas úteis na inibição ou redução da produção de ROS em células.
[014] Um primeiro aspecto da invenção fornece um derivado de pirazol piridina de acordo com a Fórmula (I), no qual G1, G2, G3, G4 e G5 são como definidos abaixo, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente ativos.
[015] Um segundo aspecto da invenção se refere a um derivado de pirazol piridina de acordo com a Fórmula (I), onde G1, G2, G3, G4 e G5 são
6 / 65 como definidos abaixo, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente ativos para uso como um medicamento.
[016] Um terceiro aspecto da invenção está relacionado a uma composição farmacêutica que contenha ao menos um derivado de pirazol piridina de acordo com a invenção, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativos, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[017] Um quarto aspecto da invenção reside no uso de um derivado de pirazol piridina de acordo com a invenção, como também de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativos, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou condição selecionada dentre doenças cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, doenças da pele, distúrbios ósseos, males neuroinflamatórios e/ou neurodegenerativos, doenças dos rins, distúrbios de reprodução, doenças que afetem os olhos e/ou os cristalinos e/ou condições que afetem o interior dos ouvidos, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dores, cânceres, perturbações alérgicas, traumatismos, choques sépticos, hemorrágicos e anafiláticos, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese e condições dependentes da angiogênese e/ou outras doenças e distúrbios associadas à Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
[018] Um quinto aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de um paciente que sofra de uma doença ou condição selecionada dentre doenças cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, doenças da pele, distúrbios ósseos, males neuroinflamatórios e/ou neurodegenerativos, doenças dos rins, distúrbios de reprodução, doenças que afetem os olhos e/ou as lentes e/ou condições que afetem o interior dos ouvidos, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dores,
7 / 65 cânceres, perturbações alérgicas, traumatismos, choques sépticos, hemorrágicos e anafiláticos, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese e condições dependentes da angiogênese e/ou outras doenças e distúrbios associadas à Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH Oxidase). O método compreende a administração de um derivado de pirazol piridina de acordo com a Fórmula (I), no qual G1, G2, G3, G4 e G5 sejam como definidos abaixo, bem como de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativos, a um paciente em necessidade.
[019] Um sexto aspecto da invenção se refere a um derivado de pirazol piridina de acordo com a Fórmula (I), no qual G1, G2, G3, G4 e G5 sejam como definidos abaixo, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados farmaceuticamente ativos, para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre doenças cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, doenças da pele, distúrbios ósseos, males neuroinflamatórios e/ou neurodegenerativos, doenças dos rins, distúrbios de reprodução, doenças que afetem os olhos e/ou as lentes e/ou condições que afetem o interior dos ouvidos, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dores, cânceres, perturbações alérgicas, traumatismos, choques sépticos, hemorrágicos e anafiláticos, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese e condições dependentes da angiogênese e/ou outras doenças e distúrbios associadas à Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
[020] Outras características e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir.
Descrição detalhada da invenção
[021] Os parágrafos seguintes fornecem definições das várias funções químicas que constituem os compostos de acordo com a invenção, sendo
8 / 65 pretendido que tais definições se apliquem de modo uniforme ao longo do relatório e das reivindicações, a não ser que outra definição expressamente declarada ofereça um significado mais amplo.
[022] O termo “alcano”, quando utilizado isoladamente ou em combinação com outros termos, compreende um alcano C1-C20 de cadeia reta ou ramificada referente a grupos alcano monovalentes contendo 1 a 20 átomos de carbono. Esse termo é exemplificado por grupos como metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, 1-etilpropil, 2- metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-hexil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 4-metilpentil, n-heptil, 2-metilexil, 3-metilexil, 4-metilexil, 5- metilexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, tetraidrogeranil, n-dodecil, n- tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-hexadecil, n-octadecil, n-nonadecil, n- eicosanil, e outros. Preferivelmente, são incluídos alcanos C1-C9, mais preferivelmente alcanos C1-C6, especialmente alcanos C1-C4, que, analogamente, se referem respectivamente a grupos alcano monovalentes contendo 1 a 9 átomos de carbono, grupos alcano monovalentes contendo 1 a 6 átomos de carbono, e grupos alcano monovalentes contendo 1 a 4 átomos de carbono. Em particular, estão incluídos alcanos C1-C6.
[023] O termo “alceno”, quando utilizado isoladamente ou em combinação com outros termos, compreende um alceno C2-C20 de cadeia reta ou ramificada. Este pode possuir qualquer número disponível de ligações duplas em quaisquer posições disponíveis, e a configuração da ligação dupla pode ser a configuração (E) ou a (Z). Esse termo é exemplificado por grupos como vinil, alil, isopropenil, 1-propenil, 2-metil- 1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-etil-1-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-heptenil, 1-octenil, geranil, 1- decenil, 1-tetradecenil, 1-octadecenil, 9-octadecenil, 1-eicosenil, 3, 7, 11, 15-tetrametil-1-hexadecenil, e outros. Preferivelmente, são incluídos alcenos
9 / 65 C2-C8, mais preferivelmente alcenos C2-C6. Dentre outros, são especialmente preferidos o vinil ou etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil, - CH2CH=CH2), isopropenil, 1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2- butenil, 3-metil-2-butenil, e outros.
[024] O termo “alcino”, quando utilizado isoladamente ou em combinação com outros termos, compreende um alcino C2-C20 de cadeia reta ou ramificada. Este pode possuir qualquer número disponível de ligações triplas em quaisquer posições disponíveis. Esse termo é exemplificado por grupos como grupos alcino que possam ter um número de carbonos de 2 a 20, e opcionalmente uma ligação dupla, tais como etinil (- -propinil, 2-propinil (propargil: - -butinil, 2- penteno-4-inil, e outros. Particularmente, são incluídos alcinos C2-C8, mais preferivelmente alcinos C2-C6 e outros. Preferivelmente, estão incluídos alcinos C2-C6 referentes a grupos que tenham 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos 1 ou 2 locais de insaturação de alcino.
[025] O termo “heteroalcano” se refere a um alcano C1-C12, preferivelmente um alcano C1-C6, no qual ao menos um carbono tenha sido substituído por um heteroátomo selecionado dentre O, N ou S, incluindo 2- metoxi etil e outros.
[026] O termo “arila” se refere a um grupo carbocíclico aromático insaturado com 6 a 14 átomos de carbono possuindo um único anel (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indenil, naftil). As arilas incluem fenil, naftil, antril, fenantrenil, e outros.
[027] A expressão “arila alcano C1-C6” se refere a grupos arila que tenham um substituinte alcano C1-C6, incluindo metil fenil, etil fenil, e outros.
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[028] A expressão “alcano C1-C6 arila” se refere a grupos alcano C1- C6 que tenham um substituinte arila, incluindo 3-fenilpropanil, benzil, e outros.
[029] O termo “heteroarila” se refere a um grupo heteroaromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de anéis fundidos. Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridil, pirrolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4- oxadiazolil, 1,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-diidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinolizinil, quinazolinil, ftalazinil, quinoxalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, quinolil, isoquinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetraidroquinolil, 5,6,7,8- tetraidroisoquinolil, purinil, pteridinil, carbazolil, xantenil, ou benzoquinolil.
[030] A expressão “heteroarila alcano C1-C6” se refere a grupos heteroarila que tenham um substituinte alcano C1-C6, incluindo metil furil e outros.
[031] A expressão “alcano C1-C6 heteroarila” se refere a grupos alcano C1-C6 que tenham um substituinte heteroarila, incluindo furil metil e outros.
[032] A expressão “arila alceno C2-C6” se refere a grupos arila que tenham um substituinte alceno C2-C6, incluindo vinil fenil e outros.
[033] A expressão “alceno C2-C6 arila” se refere a grupos alceno C2- C6 que tenham um substituinte arila, incluindo fenil vinil e outros.
[034] A expressão “heteroarila alceno C2-C6” se refere a grupos heteroarila que tenham um substituinte alceno C2-C6, incluindo vinil piridinil e outros.
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[035] A expressão “alceno C2-C6 heteroarila” se refere a grupos alceno C2-C6 que tenham um substituinte heteroarila, incluindo piridinil vinil e outros.
[036] O termo “cicloalcano C3-C8” se refere a um grupo carbocíclico saturado com 3 a 8 átomos de carbono que possua um único anel (por exemplo, cicloexil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbornil). Os cicloalcanos C3-C8 incluem ciclopentil, cicloexil, norbornil, e outros.
[037] O termo “heterocicloalcano” se refere a um grupo cicloalcano C3-C8 de acordo com a definição acima, no qual até 3 átomos de carbono são substituídos por heteroátomos escolhidos a partir do grupo que consiste em O, S, NR, R, sendo R definido como hidrogênio ou metil. Os heterocicloalcanos incluem pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetraidrofuranil, e outros.
[038] A expressão “cicloalcano C3-C8 alcano C1-C6” se refere a grupos cicloalcano C3-C8 que tenham um substituinte alcano C1-C6, incluindo metil ciclopentil e outros.
[039] A expressão “alcano C1-C6 cicloalcano C3-C8” se refere a grupos alcano C1-C6 que tenham um substituinte cicloalcano C3-C8, incluindo 3-ciclopentil propil e outros.
[040] O termo "heterocicloalquila alquila C1-C6" refere-se a heterocicloalquila grupos tendo um substituinte alquila C1-C6, incluindo 4 metilpiperidinil e afins.
[041] O termo "C1-C6 alquila heterocicloalquila" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte heterocicloalquila, incluindo (1-metilpiperidin- 4-il) metil e afins.
[042] O "carboxi" refere-se ao grupo-C (O) OH.
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[043] O termo "C1-C6 alquila carboxi" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte carboxi, 2 Carboxietil e afins.
[044] O termo "acil" refere-se ao grupo-C (O) R onde R inclui H ", alquila," de preferência "-C6 alquila C1", "aril", "heteroarila," C3-C8- cicloalquila, "heterocicloalquila , "alquila C1-C6 arila," alquila C1-C6 heteroarila, "C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila" ou "heterocicloalquila alquila C1-C6", incluindo acetil e afins.
[045] O termo "C1-C6 alquila acil" para C1-C6 alquil tendo um substituinte acila, incluindo 2 acetilethil e afins.
[046] O "aril acil" se refere a grupos arila tendo um substituinte acila, incluindo 2 acetilphenil e afins.
[047] O "aciloxy" refere-se ao grupo-OC (O) R onde R inclui H ", C1- C6 alquila", "alquenila C2-C6," alquinila C2-C6, "C3-C8-cicloalquila," " heterocicloalquila "," aril "," heteroarila, "aril alquila C1-C6", "alquila C1- C6 heteroarila," alquenila C2-C6 arila, "alquenila C2-C6 heteroarila," alquinila C2-C6 arila, "heteroarila C2-C6 alquinila," C3-C8-cicloalquila C1- C6 alquila, "ou" heterocicloalquila alquila C1-C6, incluindo acetiloxy e afins.
[048] O termo "C1-C6 alquila aciloxy" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte aciloxy, incluindo 2 - (ethilcarboniloxy) etílico e afins.
[049] O "alcóxi" refere-se ao grupo-OR, onde R inclui "alquila C1- C6", "aril", "heteroarila", "C1-C6 alquil aril" ou "alquila C1-C6 heteroarila". grupos alcóxi preferidos incluem, por exemplo, metoxi, etoxi, fenóxi e afins.
[050] O termo "C1-C6 alquila alcoxi" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte alcóxi, incluindo metoxietilo e afins.
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[051] O "alkoxycarbonil" refere-se ao grupo-C (O) OU em R inclui "alquila C1-C6", "aril", "heteroaril", "aril alquila C1-C6", "heteroaril alquila C1-C6" ou " heteroalquila ".
[052] O termo "C1-C6 alquila alkoxycarbonil" refere-se a grupos C1- C6 alquila tendo um substituinte alkoxycarbonil, incluindo 2 - etila (benziloxycarbonil) e similares.
[053] O "aminocarbonil" refere-se ao grupo-C (O) NRR ', onde R e R' são independentemente H, C1-C6 alquila, aril, heteroaril ", C1-C6 alquila aril" ou "alquila C1-C6 heteroaril" incluindo carbonil-fenil N e afins.
[054] O termo "C1-C6 alquila aminocarbonil" refere-se a grupos de alquila tendo um substituinte aminocarbonil, incluindo 2 - etila (dimetilaminocarbonil), acetamidil N-etila, N, N-Diethil-acetamidil e afins.
[055] O termo "acilamino" refere-se ao grupo-NRC (O) R 'em que R e R' são independentemente H ", C1-C6 alquila," alkenil C2-C6, "alkynil C2- C6," C8-C3 -cicloalquila, "heterocicloalquila," aril "," heteroaril "," aril alquila C1-C6 "," alquila C1-C6 heteroaril "," alkenil C2-C6 arilo, "alkenil C2-C6 heteroaril", "arilo alkynil C2-C6, "C2 heteroaril-C6 alkynil", "cicloalquila C1-C6 alquila, ou" heterocicloalquila "alquila C1-C6, incluindo acetilamino e afins.
[056] O termo "C1-C6 alquila acilamino" refere-se a grupos C1-C6 alquila tendo um substituinte acilamino, incluindo 2 - etila (propionilamino) e similares.
[057] O termo "ureido" refere-se ao grupo-NRC (O) NR'R ", onde R, R 'e R" são independentemente H ", C1-C6 alquila," alkenil "," alkynil "," C3-C8- cicloalquila, "heterocicloalquila", "C1-C6 arilo," heteroaril "," aril alquila C1-C6 "," alquila C1-C6 heteroaril "," C2 aril-C6 alkenil "," alkenil C2-C6 heteroaril " "alkynil C2-C6 arilo," alkynil C2-C6 heteroaril "," cicloalquila C1-C6 alquila, ou "heterocicloalquila C1-C6 alquila," e onde R
14 / 65 'e R ", juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, opcionalmente, pode formar um anel heterocicloalquila 3-8-membros.
[058] O termo "C1-C6 alquila ureido" refere-se a grupos C1-C6 alquila tendo um substituinte ureido, incluindo 2 - (N'-metilureido) etila e afins.
[059] O "carbamato" refere-se ao grupo-NRC (ó) ou 'em que R e R' são independentemente "-C6 alquila C1", "alkenil C2-C6," alkynil C2-C6, "C3-C8-cicloalquila,” “heterocicloalquila,” “aril,” “heteroaril,” “C1-C6 alquila aril” , “heteroaril C1-C6 alquila,” “aril C2-C6 alkenil,” "Alquenila C2-C6 heteroarila," aril C2-C6 alquinila, "alquinila C2-C6 heteroarila," alquila C1-C6 cicloalquila, "ou" alquila C1-C6 heterocicloalquila "e, opcionalmente, R também pode ser hidrogênio.
[060] A expressão "aminoácidos" refere-se ao grupo NRR ', onde R e R' são independentemente H ", C1-C6 alquila", "aril", "heteroarila", "C1-C6 alquil aril", "C1-C6 alquila heteroarila , "cicloalquila," ou "heterocicloalquila", e onde R e R ', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem, opcionalmente, uma forma 3-8, membros do anel heterocicloalquila.
[061] O "alquil amino" refere-se grupos de alquila tendo um substituinte amino, incluindo 2 - (1 pirrolidinila) etílico e afins.
[062] O "amônio" entende-se uma carga positiva de grupo N + RR'R ", onde R, R 'e R''são, independentemente" de alquila C1-C6 "," C1-C6 alquil aril "," C1-C6 alquila heteroarila , "cicloalquila," ou "heterocicloalquila", e onde R e R ', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem, opcionalmente, uma forma 3-8, membros do anel heterocicloalquila.
[063] O "alquil amônio" entende-se grupos de alquila tendo um substituinte de amónio, incluindo um ethilpyrrolidinium e afins.
[064] O "halógenas" refere-se flúor, bromo cloro, iodo e átomos.
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[065] O "sulfoniloxy" refere-se a um grupo-OSO2-R no qual R é selecionado a partir "de alquila C1-C6," C1-C6 alquila "substituído com halogênios, por exemplo, um grupo de OSO2-CF3", alquenila C2-C6, "alquinila," C3-C8-cicloalquila, "heterocicloalquila", "aril", "heteroarila", "C1-C6 alquil aril", "C1-C6 alquila heteroarila," alquenila C2-C6 arila, "" alquenila C2-C6 heteroarila, "alquinila C2-C6 arila," alquinila C2-C6 heteroarila, "alquila C1-C6 cicloalquila," ou "alquilo heterocicloalquila".
[066] O termo "C1-C6 alquila sulfoniloxy" refere-se a grupos de alquila tendo um substituinte sulfoniloxy, incluindo 2 - (metilsulfoniloxy) etílico e afins.
[067] O "sulfonil" refere-se ao grupo "-SO2-R", em que R é selecionado a partir de "aril", "heteroarila", "C1-C6 alquila," alquila C1-C6 "substituído com halogênios, por exemplo, um-SO2- grupo CF3 ", alquenila C2-C6," alquinila C2-C6, "C3-C8-cicloalquila," heterocicloalquila "," aril "," heteroarila, "aril alquila C1-C6", "heteroarila C1-C6 alquila, "alquenila C2-C6 arila," alquenila C2-C6 heteroarila, "alquinila C2-C6 arila," alquinila C2-C6 heteroarila, "alquila C1-C6 cicloalquila," ou "alquila C1-C6 heterocicloalquila ".
[068] O termo "C1-C6 alquil sulfonila" refere-se a grupos de alquila tendo um substituinte sulfonila, incluindo 2 - (metilsulfonil) etílico e afins.
[069] O "sulfinil" refere-se a um grupo "-S (O)-R", em que R é selecionado a partir de "alquila", "alquila" substituído com halogênios, por exemplo, um grupo-SO-CF3, "C2-C6 alquenila," "alquinila C2-C6," C3-C8- cicloalquila, "heterocicloalquila", "aril", "heteroarila," aril alquila C1-C6 "," alquila C1-C6 heteroarila, "alquenila C2-C6 arila, "heteroarila C2-C6 alquenila," alquinila C2-C6 arila, "alquinila C2-C6 heteroarila," C3-C8- cicloalquila alquila C1-C6, ou "alquila C1-C6 heterocicloalquila".
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[070] O "alquil sulfinila" refere-se grupos de alquila tendo um substituinte sulfinil, incluindo 2 - etil (metilsulfinil) e similares.
[071] O "sulfanil" refere-se a grupos de SR, onde inclui R H ", C1-C6 alquila," C1-C6 alquila "substituído com halogênios, por exemplo, um grupo-S-CF3", alquenila C2-C6, "C2 C6-alquinila, "C3-C8-cicloalquila," heterocicloalquila "," aril "," heteroarila "," C1-C6 alquil aril "," C1-C6 alquila heteroarila, "alquenila C2-C6 arila," " alquenila C2-C6 heteroarila, "alquinila C2-C6 arila," alkynilheteroaril "," alquila C1-C6 cicloalquila, "ou" alquila C1-C6 heterocicloalquila ". sulfanil grupos preferidos incluem metilsulfanil, ethilsulfanil, e assim por diante.
[072] O termo "C1-C6 alquila sulfanil" refere-se a grupos C1-C5- alquila tendo um substituinte sulfanil, incluindo 2 - etil (ethilsulfanil) e similares.
[073] O termo "sulfonilamino" refere-se a um grupo-NRSO2-R ', onde R e R' são independentemente "de alquila C1-C6," alquenila C2-C6, "alquinila C2-C6," C3-C8-cicloalquila, " "heterocicloalquila" aril "," heteroarila, "aril alquila C1-C6", "alquila C1-C6 heteroarila," aril C2-C6 alquenila, "alquenila C2-C6 heteroarila," alquinila C2-C6 arila , "alquinila C2-C6 heteroarila," C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila, "ou" C1-C6 alquila heterocicloalquila ".
[074] O termo "C1-C6 alquila sulfonilamino" refere-se a grupos de alquila tendo um substituinte sulfonilamino, incluindo 2 - (ethilsulfonilamino) etílico e afins.
[075] O "aminosulfonil" refere-se a um grupo NRR-SO2 ', onde R e R' são independentemente H ", C1-C6 alquila," alquenila C2-C6, "alquinila C2-C6," C3-C8-cicloalquila , "heterocicloalquila", "aril", "heteroarila," aril alquila C1-C6 "," alquila C1-C6 heteroarila, "alquenila arila," alquenila C2- C6 heteroarila, "alquinila C2-C6 arila, "heteroarila C2-C6 alquinila," C3-C8-
17 / 65 cicloalquila C1-C6 alquila, "ou" heterocicloalquila alquila C1-C6, e onde R e R ', juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem, opcionalmente, uma forma 3-8, membros do anel heterocicloalquila. grupos Aminosulfonil incluem ciclohexilaminosulfonil, piperidinilsulfonil e afins.
[076] O termo "C1-C6 alquila aminosulfonil" refere-se a C1-C6 alquil tendo um substituinte aminosulfonil, incluindo 2 - (ciclohexilaminosulfonil) etílico e afins.
[077] Salvo disposição em contrário limitado pela definição dos substituintes individuais, todos os substituintes acima deviam ser entendidos como sendo todos opcionalmente substituídos.
[078] Salvo disposição em contrário limitado pela definição dos substituintes individuais, o termo "substituto" se refere a grupos substituídos com 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em "alquila C1- C6," alquenila C2-C6, "C2-C6 alquinila, "C3-C8-cicloalquila," heterocicloalquila "," C1-C6 alquil arila, "C1-C6 alquila heteroarila," cicloalquila alquila C1-C6, "heterocicloalquila alquila C1-C6," aminoácidos, "aminosulfonil", "amônio", "acil amino," carbonil amino "," aril "," heteroarila, "sulfinil", "sulfonila," alcóxi, "alcóxi carbonila," carbamato, "sulfanil , "de halogênio," trihalometil, ciano, hidróxi, mercapto nitro, e assim por diante.
[079] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis ou complexos", refere-se a sais ou complexos dos compostos abaixo especificado de Fórmula (I). Exemplos de tais sais incluem, mas não limitadas, a base de sais de adição formado pela reação de compostos da Fórmula (I) com bases orgânicas ou inorgânicas, como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal, como os selecionados no grupo constituído por metais alcalinos (potássio, sódio ou lítio), metais alcalinos terrosos (cálcio ou magnésio, por exemplo), ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânico
18 / 65 alquila. Amine sais derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N N'-bis (fenilmetil) -1,2 ethanediamine, trometamina, etanolamina, dietanolamina etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina e similares estão sendo contempladas no âmbito da presente invenção.
[080] Também é composta por sais que são formados a partir de sais de ácido disso formados com ácidos inorgânicos (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares), bem como sais formados com ácidos orgânicos como o ácido acético , ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido palmoic, ácido algínico, ácido Poliglutâmico, ácido sulfônico, naftaleno dissulfónico naftaleno e ácido poli-galacturônico .
[081] "Derivados farmaceuticamente ativo" refere-se a um composto que em cima da administração para o destinatário, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, a atividade divulgados aqui. O termo "indiretamente" abrange igualmente pró-fármacos que podem ser convertidos para a forma ativa da droga por enzimas endógenas ou metabolismo. Pró-droga é um derivado do composto de acordo com a invenção e atividade NADPH oxidase apresentando inibição que tem uma química ou metabolicamente decomponível grupo, e um composto que pode ser convertido em um composto farmaceuticamente ativo in vivo por solvolysis em condições fisiológicas. A invenção também engloba qualquer tautômeros dos compostos de acordo com a invenção.
[082] A "doença cardiovascular ou doença" inclui a aterosclerose, especialmente doenças ou distúrbios associados à disfunção endotelial, incluindo mas não limitado a hipertensão, complicações cardiovasculares do tipo I ou diabetes tipo II, a hiperplasia intimal, doença coronariana, vasoespasmo cerebral ou coronária arterial, disfunção endotelial,
19 / 65 insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial periférica, a reestenose, o trauma causado por um ataque de stent, derrame isquêmico, as complicações vasculares, tais como o transplante de órgãos, infarto do miocárdio, hipertensão arterial, formação de placas ateroscleróticas, agregação plaquetária, angina pectoris , aneurisma, dissecção aórtica, doença isquêmica do coração, hipertrofia cardíaca, embolia pulmonar, eventos tromboembólicos, incluindo trombose venosa profunda, após isquemia prejuízo causado pela restauração do fluxo de sangue ou de fornecimento de oxigênio, como no transplante de órgãos, cirurgia cardíaca aberta, choque hemorrágico angioplastia, angioplastia de órgãos isquêmicos incluindo coração, cérebro, fígado, rins, retina e intestino.
[083] A "doença respiratória ou doença" inclui a asma brônquica, bronquite, rinite alérgica, síndrome respiratória do adulto, fibrose cística, infecção pulmonar viral (influenza), hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar idiopática e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
[084] A "doença alérgica" inclui a febre dos fenos ea asma.
[085] O "traumatismo" inclui politraumatismo.
[086] A "doença ou distúrbio que afeta o metabolismo" inclui a síndrome da obesidade, metabólica e diabetes tipo II.
[087] A "doença de pele", termo ou desordem "inclui a psoríase, eczema, dermatite, cicatrização e formação de cicatriz.
[088] O "distúrbio ósseo" inclui a osteoporose, osteoporasis, osteoesclerose, periodontite e hiperparatireoidismo.
[089] A "doença neurodegenerativa ou desordem" inclui uma doença ou um estado caracterizado por um sistema nervoso central (SNC) degeneração ou alteração, designadamente a nível dos neurônios, tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, a epilepsia e distrofia muscular. Ela inclui ainda
20 / 65 os estados neuro-inflamatória e desmielinizante ou doenças como leukoencephalopathies e leukodystrophies.
[090] O termo "demyelinating" está se referindo a um estado ou de uma doença do sistema nervoso central que compreende a degradação da mielina em torno dos axônios. No âmbito da invenção, o termo doença desmielinizante tem por objectivo estabelecer as condições que compõem um processo que as células demyelinate como a esclerose múltipla, leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), mielopatias qualquer condição neuroinflammatory envolvendo leucócitos autoreactive dentro do SNC, distúrbios metabólicos congênitos , uma neuropatia com mielinização anormal, desmielinização induzida por drogas, desmielinização induzida por radiação, uma condição hereditária desmielinizantes, um prião desmielinizantes induzidas condição, encefalite induzida desmielinização ou uma lesão da medula espinhal. De preferência, a condição é a esclerose múltipla.
[091] A "doença renal ou doença" inclui nefropatia diabética, insuficiência renal, glomerulonefrite, a nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos e os compostos de platina e de bexiga hiperativa. Em uma modalidade especial, o termo de acordo com a invenção inclui doenças renais crônicas ou doenças.
[092] O "transtorno de reprodução ou de doença" inclui disfunção erétil, problemas de fertilidade, hipertrofia prostática e hipertrofia prostática benigna.
[093] A "doença ou distúrbio que afeta o olho e / ou a lente" compreende de catarata, incluindo catarata diabética, opacificação do re-post lente cirurgia de catarata, diabetes e outras formas de retinopatia.
[094] O termo "condições que afetam a orelha interna" inclui presbiacusia, zumbido, doença de Ménière e outros problemas de equilíbrio,
21 / 65 utriculolithiasis, enxaqueca vestibular, e perda auditiva induzida por ruído e perda auditiva induzida por drogas (ototoxicidade).
[095] A "desordem inflamatória ou doença" designa doença inflamatória intestinal, sepse, choque séptico, síndrome da angústia respiratória do adulto, pancreatite, choque induzido por trauma, asma brônquica, rinite alérgica, artrite reumatóide, artrite reumatóide crônica, arteriosclerose, hemorragia intracerebral, infarto cerebral , insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, a psoríase, fibrose cística, acidente vascular cerebral, bronquite aguda, bronquite crônica, bronquiolite aguda, bronquiolite crônica, gota, osteoartrite, mielite, espondilite anquilosante, síndrome de Reuter, artrite psoriática, Espondilartrite, artrite juvenil ou juvenil espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite infecciosa ou artrite após a infecção, artrite gonocócica, artrite sifilíticos, doença de Lyme, artrite induzida por "síndrome angiite", poliarterite nodosa, angiite anafilático, granulomatose Luegenec, polimialgia reumática, reumatismo articular celular, artrite deposição de cristais de cálcio, pseudogout, reumatismo não- artrite, bursite, tenossinovite, inflamação do epicôndilo (cotovelo do tenista), síndrome do túnel do carpo, transtornos por uso repetitivo (digitação), forma mista de artrite, artropatia neuropática, artrite hemorrágica, peliosis vascular, osteoartropatia hipertrófica, retículo-histiocitose multicêntrica, artrite induzida por doenças específicas, a pigmentação do sangue, doença falciforme e anormalidade de hemoglobina outros, hiperlipoproteinemia, disgamaglobulinemia, hiperparatireoidismo, acromegalia, febre familiar do Mediterrâneo, a doença de Bechet, o eritematoso sistêmico, doença autoimune, esclerose múltipla e doença de Crohn ou doenças como a policondrite recidivante crônica, doenças inflamatórias intestinais (IBD) ou a doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero de uma dose terapêutica eficaz de um composto expresso pela fórmula (I), em dose suficiente para inibir a NADPH oxidase.
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[096] O termo "doenças do fígado ou doenças" incluem fibrose hepática, fibrose induzidas por álcool, esteatose e esteatohepatite não alcoólica.
[097] O termo "artrite" significa artrite reumática aguda, artrite reumatóide crônica, artrite clamídia, artrite absorção crônica, artrite quilosa, artrite, fundamentado na doença do intestino, artrite filarial, artrite gonocócica, artrite gotosa, artrite hemofílica, artrite hipertrófica, artrite crônica juvenil, Lyme artrite, artrite neonatal potro, artrite nodular, artrite ocronótica, artrite psoriática e artrite supurativa, ou a doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero de uma dose terapêutica eficaz de um composto expresso pela fórmula (I), em dose suficiente para inibir a NADPH oxidase.
[098] A "dor"inclui hiperalgesia associada à dor inflamatória.
[099] O "câncer" designa carcinoma (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, peito de condrossarcoma lipossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma endotélio, linfangiossarcoma, lymphangioendothelioma, periosteoma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer, câncer de ovário, câncer renal, carcinoma da próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, o carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cystadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular, coriocarcinoma colangiocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, o câncer cervical, orchioncus, câncer de pulmão, de pequenas células de câncer de pulmão, adenocarcinoma de pulmão, câncer de bexiga ou câncer epitelial) ou a doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero de
23 / 65 uma terapêutica dose eficaz de um composto expresso pela fórmula (I), em dose suficiente para inibir a NADPH oxidase.
[0100] A "doença ou as perturbações do sistema gastrointestinal " prazo, inclui alterações da mucosa gástrica gestão da doença isquêmica intestinal, enterite / colite, câncer e quimioterapia, ou neutropenia.
[0101] O "angiogênese"inclui surgimento angiogênese, intussusceptive angiogênese, vasculogênese arteriogênese e linfangiogênese. A angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos a partir de capilares pré-existentes ou vênulas pós-capilares e ocorre em condições patológicas, como câncer, artrite e inflamação. Uma grande variedade de tecidos, órgãos ou composta de tecidos organizados, podem apoiar a angiogênese em condições patológicas, incluindo pele, músculos, intestinos, o tecido conjuntivo, articulações, ossos e do tecido como em que os vasos sanguíneos podem invadir a estímulos angiogênicos. Conforme utilizado aqui, a "condição angiogênese-dependente"é destinado a significar uma condição em que o processo de angiogênese ou vasculogênese mantém ou aumenta a uma condição patológica. Vasculogênese resultados a partir da formação de novos vasos sanguíneos decorrentes angioblasts que são precursores de células endoteliais. Ambos os processos resultam na formação de novos vasos sanguíneos e são incluídos no significado das condições termo angiogênese-dependentes. Da mesma forma, o "angiogênese", tal como aqui utilizado é a intenção de incluir nova formação de vasos, como as decorrentes de vasculogênese, bem como as decorrentes de ramificação e surgimento de navios existentes, vênulas e capilares.
[0102] A "inibição da angiogênese," entende-se que é eficaz na redução da extensão, quantidade, ou taxa de neovascularização. Realizar uma diminuição na medida em quantidade, ou taxa de proliferação das células endoteliais ou migração no tecido é um exemplo específico de inibir a angiogênese. angiogênese atividade inibitória é particularmente útil no
24 / 65 tratamento de todos os cancros como alvos processo de crescimento do tumor e na ausência de neovascularização do tecido do tumor, o tecido do tumor não obter os nutrientes necessários, retarda o crescimento, cessa o crescimento adicional, regride e, finalmente, torna-se necrótico, resultando em morte do tumor. Por outro lado, uma atividade inibidora de angiogênese é particularmente útil no tratamento de todos os cancros, uma vez que é particularmente eficaz contra a formação de metástases, pois sua formação requer também a vascularização do tumor primário para que a metástase as células cancerosas podem sair do tumor primário e seu estabelecimento em um local secundário exige neovascularização para apoiar o crescimento das metástases.
[0103] Como usado aqui, "Tratamento" e "tratar" e similares em geral significa a obtenção de um efeito desejado farmacológicos e fisiológicos. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção ou parcialmente prevenir uma doença, sintoma ou condição da mesma e / ou pode ser terapêutico em termos de uma cura completa ou parcial de um, sintoma condição da doença ou efeito adverso atribuído à doença. O termo "tratamento" como usado neste documento abrange qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, especialmente um ser humano, e inclui: (a) evitar que a doença ocorra em um assunto que pode estar predisposto à doença, mas ainda não foram diagnosticados como tê-lo, (b) inibição da doença, isto é, prendendo o seu desenvolvimento, ou aliviar a doença, ou seja, causando a regressão da doença e / ou de seus sintomas ou condições.
[0104] O termo "tema" como aqui utilizado refere-se aos mamíferos. Por exemplo, os mamíferos contemplado pelo presente invenção incluem humanos, primatas, animais domésticos como bovinos, ovinos, suínos, cavalos e coisas do género.
[0105] O "inibidor" termo usado no contexto da invenção é definida como uma molécula que inibe completamente ou parcialmente a atividade
25 / 65 da NADPH oxidase e / ou inibir ou reduzir a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS).
Compostos de acordo com a invenção
[0106] Em uma modalidade, a invenção fornece um derivado de pirazol piridina de acordo com a Fórmula (I): G3
O G4
N G2 N
N
O G1 G5 (I)
[0107] na qual G1 é selecionado dentre –C(O)-R1 e –(CH2)n-C(O)-R4; R1 é selecionado dentre H, amino opcionalmente substituído, alcóxi alquila C1-C6 opcionalmente substituído, –NR2R3, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1- C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituído, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, alquila C1-C6 opcionalmente
26 / 65 substituída, alceno C2-C6, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1- C6, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída, ou -NR2R3 pode formar conjuntamente um anel selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; R4 é selecionado dentre H, alcóxi opcionalmente substituído, alcóxi alquila C1- C6 opcionalmente substituído, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 opcionalmente substituída; n é um inteiro selecionado de 1 a 5; G2 é
27 / 65 selecionado dentre H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2- C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila, heteroarila alquila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; G3 é selecionado dentre H, amino opcionalmente substituído, aminoalquila opcionalmente substituída, aminocarbonila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, alquila C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, carbonila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1- C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1- C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída;
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G4 é selecionado dentre H, acila opcionalmente substituída, acil amino opcionalmente substituída, acil alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; G5 é selecionado dentre H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativos destes.
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[0108] Em outra modalidade, o derivado de pirazol piridina de acordo com a Fórmula (I) não é o ácido 1H-Pirazol[4,3-c]piridina-1-acético, 2-(2- benzotiazolil)-2,3,5,6-tetraidro-5-[2-(1H-indol-3-il)etil]-4-metil-3,6-dioxo-, metil éster (NR 847572-38-7).
Composições
[0109] A invenção fornece agentes farmacêuticos ou terapêuticos como composições e métodos de tratamento de um paciente, preferivelmente de um paciente mamífero, e mais preferivelmente de um paciente humano, que esteja sofrendo de uma perturbação clínica, e em particular de um distúrbio mediado pela NADPH oxidase, tal como um distúrbio ou doença cardiovascular, um distúrbio ou doença respiratório, uma doença ou distúrbio que afete o metabolismo, um distúrbio na pele, um distúrbio ósseo, um distúrbio neuroinflamatório, um mal neurodegenerativo, uma doença nos rins, um distúrbio na reprodução, uma doença ou distúrbio que afete os olhos e/ou os cristalinos, uma condição que afete o interior do ouvido, um distúrbio ou doença inflamatória, uma doença hepática, dores, um câncer, angiogênese, condições dependentes da angiogênese e/ou uma doença ou perturbações do sistema gastrointestinal.
[0110] As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais derivados de pirazol piridina em qualquer forma descrita aqui. As composições da invenção podem compreender ainda um ou mais ingredientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis, tais como alúmen, estabilizadores, agentes antimicrobianos, tampões, agentes de coloração, agentes flavorizantes, adjuvantes, e outros.
[0111] Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante convencionalmente empregado, portador de diluente ou excipiente pode ser colocado em forma de composições farmacêuticas e dosagens unidade do mesmo, e na forma como podem ser empregados como sólidos, como
30 / 65 comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para uso oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreis para parenteral (por via subcutânea incluindo) a utilização. Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária º pode incluir ingredientes em proporções convencionais, com ou sem outras substâncias ativas ou princípios e formas de dosagem, essa unidade pode conter qualquer quantidade adequada eficazes do ingrediente ativo compatível com o intervalo da dose diária destina-se a ser empregada. As composições de acordo com a invenção são preferivelmente injetável.
[0112] As composições desta invenção também pode ser formulações líquidas, incluindo mas não limitado a, aquosa ou oleosa, suspensões, soluções, emulsões, xaropes e elixires. Liquid formas adequadas para administração oral podem incluir um veículo adequado, aquoso ou não aquoso, com amortecedores, suspensão e dispensa de agentes, corantes, aromatizantes e outros. As composições podem também ser formulado como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos, incluindo mas não limitado a, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, os veículos não-aquosos e conservantes. Agentes de suspensão incluem, mas não estão limitados a, o xarope de sorbitol, metil-celulose, glicose / xarope de açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio, e gorduras hidrogenadas comestíveis. Emulsionantes incluem, mas não estão limitados a, lecitina, monooleato sorbitano e acácia. Veículos não aquosos incluem, mas não estão limitados a, óleos comestíveis, óleo de amêndoas, óleo de coco fracionado, ésteres oleosa, propilenoglicol, e álcool etílico. Conservantes incluem, mas não limitado a, metila ou ácido p- hidroxibenzoato de propilo e sórbico. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e como são definidos na Parte 5 de Remington’s
31 / 65 Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, que é aqui incorporado por referência.
[0113] As composições sólidas desta invenção pode ser na forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de uma maneira convencional. Por exemplo, comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais, incluindo mas não limitado a, ligantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes e agentes umectantes. Encadernação agentes incluem, mas não estão limitados a, xarope, accacia, gelatina, sorbitol, mucilagem, tragacanto de amido e polivinilpirrolidona. Fillers incluem, mas não estão limitados a, lactose, açúcar, celulose microcristalina, maizestarch, fosfato de cálcio, e sorbitol. Lubrificantes incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol e sílica. Desintegrantes incluem, mas não limitado a, fécula de batata e amido glicolato de sódio. Agentes umectantes incluem, mas não estão limitados a, lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos conhecidos na arte.
[0114] Composições injetáveis são normalmente baseados em salina estéril injetável ou solução salina fosfato-tamponada ou outras transportadoras injetável conhecido na arte.
[0115] As composições desta invenção também pode ser formulado como supositórios, que podem conter bases supositório, incluindo mas não limitado a, manteiga de cacau ou glicéridos. As composições desta invenção também pode ser formulado para a inalação, o que pode estar em um formulário, incluindo mas não limitado a, uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrado na forma de pó ou na forma de um aerossol usando um propulsor, como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano. As composições desta invenção também pode ser formulado formulações transdérmica compreendendo veículos aquosos ou
32 / 65 não aquosos, incluindo mas não limitado a, cremes, pomadas, loções, pastas de gesso medicado, membrana patch.
[0116] As composições desta invenção também pode ser formulada para a administração parenteral, incluindo mas não limitado a, por injeção ou infusão contínua. Formulações para a injeção pode ser na forma de suspensões, soluções ou emulsões oleosas ou em veículos aquoso, e podem conter agentes de formulação, incluindo mas não limitado a, suspensão, estabilização e agentes dispersantes. A composição pode também ser fornecida em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo mas não limitado a, água estéril, apirogênica.
[0117] As composições desta invenção também pode ser formulado como uma preparação de depósito, que pode ser administrado pela implantação ou por injecção intramuscular. As composições podem ser formulados com adequados materiais poliméricos ou hidrofóbica (tal como uma emulsão de óleo em um aceitável, por exemplo), as resinas de troca iônica, ou seus derivados como moderadamente solúvel (como um sal pouco solúvel, por exemplo).
[0118] As composições desta invenção também pode ser formulado como uma preparação de lipossomas. A preparação de lipossomas pode incluir lipossomas que penetram nas células dos juros ou o estrato córneo, e se fundem com a membrana celular, resultando na entrega do conteúdo dos lipossomos para a célula. Outras formulações adequadas podem empregar niosomes. Niosomes são vesículas lipídicas semelhantes aos lipossomas, com as membranas que consistem amplamente de lipídios não-iônico, algumas das formas que são eficazes para o transporte de substâncias através do estrato córneo.
[0119] Os compostos desta invenção também pode ser administrado em formas de liberação sustentada, ou de liberação sustentada de fármacos.
33 / 65 A descrição dos materiais representante liberação sustentada também podem ser encontradas nos materiais incorporados em Ciências Farmacêuticas Remington.
Modo de administração
[0120] As composições da presente invenção pode ser administrado de qualquer forma, incluindo mas não limitado a, por via oral, parenteral, por via sublingual, transdérmica, retal, transmucosally, topicamente, por via inalatória, via de administração oral ou intranasal, ou combinações dos mesmos. A administração parenteral inclui, mas não limitado a, intravenosa, intra-arterial, intra-peritoneal, subcutânea, intramuscular, intra-tecal e intra- articular. As composições desta invenção também pode ser administrado na forma de um implante, que permite a liberação lenta das composições, bem como uma iv lento e controlado infusão. Em uma modalidade preferida, os derivados de pirazolo piridina de acordo com a invenção são administrados por via intravenosa ou subcutânea.
[0121] Esta invenção é ainda ilustrado pelos seguintes exemplos que não são destinadas a limitar o escopo da invenção de qualquer maneira.
[0122] A dose administrada, como dose única ou múltipla, a um indivíduo vai variar dependendo de vários fatores, incluindo as propriedades farmacocinéticas, as condições do paciente e as características (sexo, idade, peso corporal, a saúde, tamanho), a extensão dos sintomas, tratamentos simultâneos, freqüência de tratamento eo efeito desejado.
Combinações
[0123] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos de acordo com a invenção e formulações farmacêuticas do mesmo pode ser administrada isoladamente ou em combinação com um co-agente útil no tratamento de câncer, tais como substâncias usadas na quimioterapia convencional contra tumores sólidos e para controle de estabelecimento de
34 / 65 metástases ou substâncias utilizados na hormonioterapia ou qualquer outra molécula que atuam provocando a morte celular programada, por exemplo por exemplo, um co-agente selecionado na categoria de medicamentos que impedem a síntese de DNA pré blocos de construção da molécula como o metotrexato (Abitrexate ®), fluorouracil (Adrucil ®), hidroxiureia (Hydrea ®), mercaptopurina e (Purinethol ®). por exemplo por exemplo, um co- agente selecionado na categoria de drogas que danificam diretamente o DNA no núcleo da célula, tais como a cisplatina (Platinol ®) e antibióticos - daunorrubicina (Cerubidine ®), doxorrubicina (adriamicina ®), etoposide e (VePesid ® ). por exemplo por exemplo, um co-agente selecionado na categoria de medicamentos que afectam a síntese ou degradação dos fusos mitóticos como vimblastina (Velban ®), vincristina (Oncovin ®) e Pacitaxel (Taxol ®).
[0124] De acordo com outra modalidade da invenção, os compostos de acordo com a invenção e formulações farmacêuticas do mesmo pode ser administrado em combinação com agentes que alvejam as proteínas da superfície celular, tais como transferência de genes de cadeia de receptor de ocitocina e administração citotoxina receptor-alvo.
[0125] De acordo com outra modalidade da invenção, os compostos de acordo com a invenção e formulações farmacêuticas do mesmo pode ser administrado em combinação com radioterapia.
[0126] A invenção abrange a administração de um composto de acordo com a invenção ou de uma formulação farmacêutica dos mesmos, onde o composto de acordo com a invenção ou a formulação farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo, antes, simultaneamente ou seqüencialmente com outros esquemas terapêuticos ou co-agentes útil no tratamento de cancros (por exemplo, esquemas de múltiplas drogas), em uma quantidade terapeuticamente eficazes. Compostos de acordo com a invenção ou a formulações farmacêuticas dos mesmos, que são administrados
35 / 65 simultaneamente com disse o co-agentes podem ser administrados na composição do mesmo ou de outro (s) e pela mesma via ou diferente (s) de administração.
[0127] Em outra modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são previstas para uso no tratamento de câncer em que a administração de um composto de acordo com a invenção é geralmente realizada durante ou após quimioterapia hormonioterapia ou radioterapia.
[0128] Em outra modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são previstas para uso no tratamento de câncer em que a administração de um composto de acordo com a invenção é geralmente realizada após um regime de quimioterapia hormonioterapia ou radioterapia, por vezes, onde o tecido do tumor será estar respondendo à agressão tóxica por indução de angiogênese cobrar pela prestação de um suprimento de sangue e nutrientes para o tecido do tumor.
[0129] Em outra modalidade, a administração de um composto de acordo com a invenção é realizada após a cirurgia, onde os tumores sólidos foram removidas como uma profilaxia contra as metástases.
Pacientes
[0130] Em uma modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença cardiovascular ou doença.
[0131] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de um distúrbio respiratório ou doença.
[0132] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença ou distúrbio que afeta o metabolismo.
[0133] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença de pele.
36 / 65
[0134] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de um distúrbio ósseo.
[0135] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma desordem neuroinflammatory e / ou uma doença neurodegenerativa.
[0136] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença renal.
[0137] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma desordem de reprodução.
[0138] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença ou distúrbio que afeta o olho e / ou as lentes e / ou uma condição que afeta o ouvido interno.
[0139] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma desordem inflamatória ou doença.
[0140] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença hepática.
[0141] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de dor, como dor inflamatória.
[0142] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de câncer.
[0143] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção está sofrendo de uma condição de angiogênese ou angiogênese-dependentes.
[0144] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de doenças alérgicas.
[0145] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de traumatismos.
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[0146] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de choque séptico, hemorragia e anafiláticas.
[0147] Em outra modalidade, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de uma doença ou as perturbações do sistema gastrointestinal.
Usos de acordo com a invenção
[0148] Em outra modalidade, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo de acordo com a Fórmula (I), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e farmaceuticamente ativo derivado para uso como medicamento.
[0149] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G1 é-C (O)-R1, R1 é como definido na descrição detalhada.
[0150] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G1 é - (CH2), NC (O)-R4, R4 en são como definidos na descrição detalhada.
[0151] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R1 é opcionalmente substituído C1-C6 alquila.
[0152] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R1 é alquila opcionalmente substituída alcóxi C1-C6.
[0153] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R1 é alquila opcionalmente substituído C1-C6 arila.
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[0154] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R1 é opcionalmente substituído heterocicloalquila.
[0155] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é opcionalmente substituído C1-C6 alquila.
[0156] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é alcóxi opcionalmente substituído alquila C1-C6.
[0157] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é alquila opcionalmente substituído C1-C6 arila.
[0158] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção em que R4 é opcionalmente substituído heterocicloalquila.
[0159] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G2 é selecionado a partir opcionalmente substituída arila e heteroarila opcionalmente substituídos.
[0160] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção G2 qual é opcionalmente substituído C1-C6 alquila.
[0161] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído C1-C6 alquila.
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[0162] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído amino.
[0163] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído aminoalquil.
[0164] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído aminocarbonil.
[0165] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído acila.
[0166] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é alcóxi opcionalmente substituído.
[0167] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é opcionalmente substituído alcóxi C1-C6 alquila.
[0168] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é arila opcionalmente substituída.
[0169] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é heteroarila opcionalmente substituídos.
[0170] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G3 é selecionado a partir opcionalmente substituído ciclolakil heterocicloalquila e C2-C6.
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[0171] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G4 é selecionado a partir alquila opcionalmente substituído C1-C6, alquenila opcionalmente substituída e C2-C6 opcionalmente substituída-C6 alquinila C2.
[0172] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G4 é selecionado a partir opcionalmente substituído alquila opcionalmente substituído C1-C6 substituída arila e alquila C1-C6 heteroarila.
[0173] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção G4 qual é opcionalmente substituído opcionalmente substituído C3-C8-cicloalquila C1-C6 alquila e alquila opcionalmente substituído C1-C6 heterocicloalquila.
[0174] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção G4 qual é opcionalmente substituído acila.
[0175] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção G4 qual é opcionalmente substituído acil amino.
[0176] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G4 é alquila opcionalmente substituído C1-C6 acila.
[0177] Em outra modalidade além disso, a invenção fornece um derivado de piridina pirazolo acordo com a invenção onde G5 é H.
[0178] Em outra modalidade, a invenção prevê a utilização de uma piridina pirazolo derivados de acordo com a Fórmula (I) onde G1, G2, G3, G4 e G5 são como definidos na descrição detalhada, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e farmaceuticamente ativo derivado de a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia
41 / 65 de uma doença ou condição selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, doenças do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflammatory e / ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças que afectam o olho e / ou as lentes e / ou condições que afetam a orelha interna, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer, doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorragia e choque anafilático, perturbações do sistema gastrointestinal, a angiogênese, condições de angiogênese-dependentes e outras doenças e distúrbios associados a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase).
[0179] Em outra modalidade, a invenção fornece uma pirazolo derivados de piridina de acordo com a Fórmula (I) onde G1, G2, G3, G4 e G5 são como definidos na descrição detalhada, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos mesmos farmaceuticamente ativo para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, doenças do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflammatory e / ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças que afetam os olhos e / ou as lentes e / ou condições que afetam na orelha interna, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer, doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorrágica e choque anafilático, distúrbios do sistema gastrointestinal, a angiogênese, condições de angiogênese-dependentes e outras doenças e distúrbios associados com nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase).
[0180] Compostos da presente invenção incluem, em especial aqueles que foram selecionados a partir do seguinte grupo:
[0181] 1-acetil-4-metil-2-fenil-5-(piridina-3-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3- c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;
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[0182] terc-butil-4 - {[4-metil-3,6-dioxo-2-fenil-5-(piridina-3-ilmetil) -2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirazolo [4,3-c ] piridina-1-il carbonil]} piperidina-1- carboxilato;
[0183] 1 - (methoxyacetil)-4-metil-2-fenil-5-(piridina-3-ilmetil)-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;
[0184] 4-metil-1-(4-phenoxybutanoil)-2-fenil-5-(piridina-3-ilmetil)- 1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona;
[0185] 1 - [(3-metoxifenil) acetil]-4-metil-2-fenil-5-(piridina-3- ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) - Dione;
[0186] 1-acetil-4-metil-2-(2-metilfenil) -5 - (piridina-2-ilmetil)-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona e
[0187] 1-acetil-2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(piridina-2-ilmetil)-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona.
[0188] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar um paciente que sofre de uma doença ou condição selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, doenças do metabolismo, doenças de pele, doenças ósseas, neuroinflammatory e / ou doenças neurodegenerativas, doenças renais, distúrbios da reprodução, doenças afetando o olho e / ou as lentes e / ou condições que afetam a orelha interna, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dor, câncer doenças alérgicas, os traumatismos, séptico, hemorragia e choque anafilático, afecções do sistema gastrointestinal, a angiogênese, condições de angiogênese-dependente e outras doenças e distúrbios associados a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase). O método compreende administrar um composto de acordo com a Fórmula (I) em um paciente em necessidade do mesmo.
[0189] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para inibir a angiogênese em um paciente em necessidade destes, onde o método
43 / 65 compreende administrar uma dose de inibir a angiogênese de um composto de Fórmula (I) em um paciente em necessidade do mesmo.
[0190] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de inibir a neovascularização do tumor por inibir a angiogênese do tumor, segundo os métodos atuais. Da mesma forma, a invenção fornece um método para inibir o crescimento tumoral por praticar os métodos de inibição da angiogênese.
[0191] Em uma modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são contemplados para o uso no tratamento de um tecido de tumor de um paciente com um tumor, o tumor sólido, uma metástase de um câncer, o melanoma, um câncer de pele, um cancro da mama, uma hemangioma ou angiofibroma e, como o câncer, e angiogênese ser inibido é a angiogênese do tumor do tecido onde há neovascularização do tecido do tumor. Típico tecidos tumorais sólidas tratáveis por compostos presentes e os métodos incluem, mas não estão limitados a, os tumores da pele, o melanoma, pulmão, pâncreas, mama, cólon, laringe, ovário, próstata, cabeça, colo, pescoço, testicular, linfóides, medula óssea, sarcoma, glândulas sudoríparas renal, e os tecidos como. Outros exemplos de tipos de câncer tratados são glioblastomas.
[0192] Em outra modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são contemplados para o uso no tratamento de um tecido inflamado e angiogênese ser inibido é a angiogênese do tecido inflamado onde há neovascularização do tecido inflamado. Neste caso, o composto eo método de acordo com a invenção contemplar a inibição da angiogênese em tecidos artríticas, como em um paciente com reumatismo articular crônica, imunes ou não imunes tecidos inflamados, no tecido psoriática e afins.
[0193] Em concretizações, a invenção prevê a inibição de angiogênese em um tecido. O grau de angiogênese em um tecido e, portanto, o grau de
44 / 65 inibição realizados pelos métodos atuais, pode ser avaliada por uma variedade de métodos, tais como são descritas aqui.
[0194] Em outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica contendo pelo menos uma pirazolo derivados de piridina de acordo com a Fórmula (I) e um transportador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente º.
[0195] Os compostos da invenção têm sido nomeadas de acordo com as normas da IUPAC utilizados no programa ACD / Nome (versão do produto 10.01).
[0196] Compostos de acordo com a presente invenção compreendem um composto de acordo com a Fórmula (I), seus tautômeros, seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativas como enantiômeros, diastereoisômeros e suas formas racemato, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os derivados exemplificado na presente invenção podem ser preparados a partir de matérias-primas disponíveis os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que, no caso típico ou preferenciais condições experimentais (ou seja, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc) são dadas, outras condições experimentais também pode ser utilizado, salvo indicação contrária. condições ótimas de reação pode variar de acordo com os reagentes e solventes utilizados particular, mas essas condições podem ser determinadas pela pessoa competente na arte, utilizando procedimentos de otimização de rotina.
[0197] As referências citadas neste documento são incorporados por referência, na sua totalidade. A presente invenção não deve ser limitado no seu âmbito de encarnações específicos descritos neste documento, que servem como ilustrações único dos aspectos específicos da invenção, métodos e funcionalmente equivalentes e componentes estão dentro do
45 / 65 escopo da invenção. De fato, várias modificações da invenção, para além das mostradas aqui descritos se tornarão aparentes para aqueles hábeis na arte da descrição acima e desenhos que o acompanham. Estas alterações destinam- se a cair no âmbito das reivindicações anexado.
[0198] A invenção tendo sido descritos, os exemplos a seguir são apresentadas a título de ilustração, e não de prescrição.
Síntese dos compostos da invenção
[0199] Os novos derivados de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados a partir de matérias-primas disponíveis os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que, no caso típico ou preferenciais condições experimentais (ou seja, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc) são dadas, outras condições experimentais também pode ser utilizado, salvo indicação contrária. Condições ótimas de reação pode variar de acordo com os reagentes e solventes utilizados particular, mas essas condições podem ser determinadas pela pessoa competente na arte, utilizando procedimentos de otimização de rotina.
[0200] A abordagem geral sintéticas para a obtenção de compostos de Fórmula (I) é representada no Esquema 1 abaixo.
Esquema 1
46 / 65 6
OR H 5 6
R 5 N R OR G3 H2 N G2 G3 O 6
O O O O OR 6 O OR 5 5
O R R VI III
O O O OH G5 G5 G5 N N C6H6, reflux N N Ac2O, Reflux G2 G2 R6 = Me, Et, V IV Pr, iPr, Bu VII R5 = Me, Et, Pr, iPr, Bu NH2 Toluene G4
II 5 G3 G3 R G3 G4 O G 1W O O G4 G4 MeONa O N
N N H N G2 N G2
O O N W = Cl, Br, I, MsO O N G5 MeOH, H+ N N G5 G1 G5 G1 G2 G1 as described above G1 = H (Ib) (Ia) VIII
[0201] Derivados de piridina Pyrazolo acordo com a fórmula (I), onde o substituinte G1, G2, G3, G4 e G5 são como acima definidos, pode ser preparada em três etapas químicas, de feitos ou comercialmente disponíveis derivados de hidrazina substituídos de acordo com a fórmula (VI) , derivados de acetona dicarboxilato de acordo com a Fórmula (V), derivados de amina primária de acordo com a fórmula (II) e trialquila ésteres orto acordo com a fórmula (III), seguindo o protocolo de síntese, conforme descrito no Esquema 1. Em um método mais específico, um derivado de hidrazina de acordo com a fórmula (VI) em que o G2 é definido como acima é reagido com um dicarboxilato acetona derivados de acordo com a Fórmula (V) onde G5 e R5 são definidos como acima, em ponto morto e sob condições de refluxo uma solventes adequados, como benzeno, tolueno ou outros solventes não reativos ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrínseca dos compostos de acordo com a fórmula (VI) para dar o correspondente 4-2-hidroxi substituído derivados de pirazol de acordo com a Fórmula (IV). Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (IV) são ainda reagiu com trialquila ésteres orto acordo com a fórmula (III) onde
47 / 65 G3 e R6 são definidos como acima, para permitir a formação de um intermediário de fórmula (VII) na presença de ácido acético e sob refluxo condições. Compostos intermediários da fórmula (VII) são posteriormente tratadas com derivados de amina primária de acordo com a fórmula (II) onde G4 é definida como acima, em solventes como o tolueno ou benzeno em condições de refluxo, para obter os compostos intermediários da fórmula (VIII). Os derivados de pirazolo de acordo com a fórmula (IA), ou seja, de Fórmula (I) onde G1 é H, estão isolados após a ciclização de compostos intermediários da fórmula (VIII), de preferência em solventes próticos na presença de base, como methanolate de sódio, sódio ou isopropanolate semelhantes, utilizando condições padrão refluxo bem conhecidos do perito na arte, como mostrado no Esquema 1.
[0202] Essa reação pode ser realizada em solventes como metanol, etanol, isopropanol ou outros solventes inerte à temperatura ambiente ao longo do tempo, dependendo da reatividade intrínseca dos compostos de acordo com a fórmula (VIII), mas geralmente requer aquecimento térmico ou métodos tradicionais de microondas, usando condições padrão bem conhecidos da pessoa hábil na arte, como mostrado no Esquema 1, acima. Em uma etapa posterior, os derivados de pirazolo piridina da Fórmula (IA) foram tratados com um agente alquilante, como cloretos de alquila, brometos, iodetos ou mesilates, onde G1 é definida como acima, na presença de uma base adequada, por exemplo, Trietilamina, hidreto de sódio ou carbonato de potássio como base em um solvente adequado, por exemplo N, N-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, pelo método tradicional ou térmicas utilizando a tecnologia de microondas. Alternativamente, os derivados de pirazolo piridina da Fórmula (IA) foram tratados com anidridos, cloretos de acila, ou ácidos carboxílicos na presença de um reagente de acoplamento, onde G1 é definida como acima, na presença de uma base adequada, por exemplo, Trietilamina, acetato de sódio em um
48 / 65 solvente adequado, por exemplo N, N-dimetilformamida ou tetraidrofurano, diclorometano, pelo método tradicional ou térmicas utilizando a tecnologia de microondas. Na sequência deste processo os derivados pirazolo piridina de acordo com a fórmula (IB) são isolados, utilizando condições padrão conhecido para a pessoa hábil na arte, como mostrado no Esquema 1.
[0203] As seguintes abreviações se referem respectivamente às definições abaixo:
[0204] Å (angstrom), Ac2O (anidrido acético), eq. (equivalente), min (minuto), h (hora), g (grama), MHz (Mega Hertz), (mililitro) mL, mm (milímetros), nm mmol (milimoles), MM (milimolares), ng (nanogramas), (nanômetros), RT (temperatura ambiente), BLM (bleomicina), BSA (albumina de soro bovino), DCF (2,7 dichlorodihydrofluorescein), DCM (diclorometano), DIPEA (etilamina di-isopropil), DMSO (Dimetilsulfóxido), DMF (N, N-Dimetilformamida), DAPI (4,6 Diamidino- 2-phenilindole), DPI (difenil iodonium), Chex (ciclohexano), EDTA (ácido etilenodiaminotetracético), EGF (Fator de Crescimento Epidérmico), AcOEt (acetato de etila ), FC (cromatografia flash em gel de sílica), HBSS (tampão Hank's Salt Solution), HPLC (cromatografia líquida de alta), H2DCF-DA (2 ', 7'diacetato dichlorodihydrofluorescein), MEM (2 metoxietoximetílico), MS (Espectrometria de Massa), NADPH (nicotinamida adenina difosfato dinucelotide forma reduzida), NBT (tetrazólio Nitroblue), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), PBS (Phosphate Buffered Saline), PetEther (éter de petróleo), chá (trietilo amina), TFA (ácido trifluoroacético ), TGF- tBuOK (terc-butóxido de potássio), ROS (espécies reativas de oxigênio), SOD (superóxido dismutase), SPA (Scintillation ensaio de proximidade), o TLC (cromatografia em camada delgada ), os raios UV (ultravioleta).
[0205] Se o conjunto acima de métodos sintéticos em geral não é aplicável a obtenção de compostos de acordo com a Fórmula (I) e / ou
49 / 65 intermediários necessários para a síntese de compostos de Fórmula (I), métodos adequados de preparação conhecidas por uma pessoa especializada na arte deve ser utilizado. Em geral, as vias de síntese de um composto individual de Fórmula (I) vai depender da substituintes específicos de cada molécula e sobre a disponibilidade de intermediários necessários; novamente factores como sendo apreciada por todos aqueles que possuam habilidades comuns no art. Para todos os métodos de proteção e desproteção, consultar Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 and Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 4th Edition 2006.
[0206] Os compostos desta invenção pode ser isolado em associação com moléculas de água por cristalização por evaporação de um solvente apropriado. Os sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis, além dos compostos de Fórmula (I), que contêm um centro de base, pode ser preparado de forma convencional. Por exemplo, uma solução de base livre pode ser tratada com um ácido adequado, seja puro ou em uma solução adequada, eo sal resultante isolado, quer por filtração ou por evaporação sob vácuo do solvente da reação. Sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de base pode ser obtida de maneira análoga por tratamento de uma solução de composto de Fórmula (I) com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou estar interconvertidos utilizando técnicas de resina de troca iônica.
[0207] Na sequência da presente invenção é ilustrada através de alguns exemplos, que não devem ser vistos como a limitação do âmbito da invenção.
[0208] A HPLC, RMN e dados de MS desde os exemplos descritos a seguir são obtidas as seguintes: HPLC: coluna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condições: MeCN/H2O, de 5 a 100% (8 min), a parcela máxima 230-400 nm ; Missa espectros: PE-SCIEX API 150 EX (APCI e ESI), LC / MS espectros: Águas ZMD (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300MHz.
50 / 65
[0209] As purificações por HPLC preparativa são realizadas com HPLC Waters Prep LC 4000 System equipado com colunas Prep Nova-Pak ® HR C186   m 60A, 40x30 mm (até 100 mg) ou com o XTerra ® Prep MS C8, 10  m, 50x300 milímetros (até 1g). Todas as purificações são realizadas com um gradiente de MeCN/H2O 0,09% TFA; detecção UV em 254 nm e 220 nm, fluxo 20 mL / min (até 50 mg). TLC A análise é efectuada com a Merck Pré-revestidos 60 F254 placas. Purificações por cromatografia flash são realizadas com o apoio de SiO2, utilizando cicloexano / AcOEt ou misturas DCM / MeOH como eluentes.
Exemplo 1 – Formação de 1-acetil-4-metil-2-fenil-5- (piridina-3-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona (1) (Ib Composto , Esquema 1)
O N N N O N O
[0210] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 7, a partir de fenil, 3-dimetil oxopentanedioate, 1,1,1 triethoxyethane, 3 aminometilpyridine e acilação do composto intermediário correspondente de acordo com a fórmula (Ia) com anidrido acético, o composto (1) foi isolado como um sólido bege em 41% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 375,6; MS (ESI): 373,3.
51 / 65 Exemplo 2 – Formação de terc-butil-4 - {[4-metil-3,6-dioxo- 2-fenil-5-(piridina-3-ilmetil) -2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirazolo [4,3-c ] piridina-1-il]} carbonila piperidina-1-carboxilato (2) (Ib Composto, Esquema 1)
O N N N N O O N O O
[0211] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 7, a partir de fenil, 3-dimetil oxopentanedioate, 1,1,1 triethoxyethane, 3 aminometilpyridine e acilação do composto intermediário correspondente de acordo com a fórmula (IA) com 4 terc-butil - (chlorocarbonil) Exemplo piperidina-1-carboxilato de 5 seguinte, o composto (2) foi isolado como um sólido branco em rendimento de 25% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 544,6; MS (ESI): 542,3.
Exemplo 3 – Formação de 1 - (methoxyacetil)-4-metil-2- fenil-5-(piridina-3-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)- diona (3) (Composto Ib, Esquema 1)
O N N N O N O O
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[0212] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 7, a partir de fenil, 3-dimetil oxopentanedioate, 1,1,1 triethoxyethane, 3 aminometilpyridine e acilação do composto intermediário correspondente de acordo com a fórmula (Ia) com cloreto de methoxyacetil seguintes Exemplo 5, o composto (3) foi isolado como um sólido branco em rendimento de 23% (96% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 405,5; MS (ESI): 403,3.
Exemplo 4 – Formação de 4-metil-1-(4-phenoxybutanoil)-2- fenil-5-(piridina-3-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)- diona (4 ) (Ib Composto, Esquema 1)
O N N N O N O O
[0213] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 7, a partir de fenil, 3-dimetil oxopentanedioate, 1,1,1 triethoxyethane, 3 aminometilpyridine e acilação do composto intermediário correspondente de acordo com a fórmula (Ia) com cloreto de 4 phenoxybutanoil Exemplo a seguir 5, o composto (4) foi isolado como um sólido branco em 29% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 495,7; MS (ESI): 493,5.
53 / 65 Exemplo 5 – Formação de 1 - [(3-metoxifenil) acetil]-4- metil-2-fenil-5-(piridina-3-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) - Dione (5) (Ib Composto, Esquema 1)
O N N N O N O O
[0214] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 7, a partir de fenil, 3-dimetil oxopentanedioate, 1,1,1 triethoxyethane, 3 aminometilpyridine e acilação do composto intermediário correspondente de acordo com a fórmula (IA) o procedimento a seguir foi utilizada: a uma solução de 4-metil-1-(4 phenoxybutanoil)-2-fenil-5-(piridina-3-ilmetil)-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) - C diona (4) (Ib Composto, Esquema 1) (0,100 g, 0,301 mmol, 1 equiv.) em 3,2 mL de DMF foi adicionado gota a gota iPrNEt2 (0,058 mL, 0,331 mmol, 1,1 equiv.) a 0 ° sob uma atmosfera de N2 . A mistura resultante foi agitada a 0 ° C para dar uma solução de vermelho que foi tratado com cloreto de 3-acetil-metoxifenil (0,061 g, 0,331 mmol, 1,1 equiv.) e permissão para voltar a rt. Após 30 min à temperatura ambiente, iPrNEt2 (0,058 mL, 0,331 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionada ea mistura foi dividida em AcOEt / água. Workup Extrativista foi seguido por secagem da fase orgânica sobre Na2SO4 e concentração no vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em SiO2 (CH2Cl2: MeOH, 97:3) para dar o composto intitulado como um sólido bege (0,077 g, 53% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 2,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,56 (d, 7,6 Hz J, 1H), 6,77 (dd , J 8,2, 1,6 Hz, 1H),
54 / 65 7,16 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,57 (d, 7,9 Hz, J, 1 º semestre) , 8,55 (m, 2H), MS (ESI +): 481,6; MS (ESI): 479,3.
Exemplo 6 – Formação de 1-acetil-4-metil-2-(2-metilfenil) - 5 - (metil-piridina-2-il)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona (6) (Ib Composto, Esquema 1)
N O N N N O O
[0215] Seguindo os métodos gerais, conforme descrito no Exemplo 7, a partir de (2-metilfenil) hidrazina, dimetil-3-oxopentanedioate, 1,1,1 triethoxyethane, 1-piridina-2 ilmethanamine e acilação com anidrido acético, o composto (6 ) Foi isolado como um sólido amarelo em 39% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS (ESI +): 389,5; MS (ESI): 387,4.
Exemplo 7 – Formação de 1-acetil-2-(2-clorofenil)-4-metil- 5-(metil-piridina-2-il)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona (7) (IA Composto, Esquema 1)
N Cl O
N N N O O
55 / 65 a) metil[1-(2-clorofenil)-5-hidróxi-1H-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (IV), Esquema 1).
[0216] Para uma suspensão de 2-chlorophenilhydrazine (1,82 g, 10,16 mmol, 1 equiv.) em tolueno anidro (50 ml) foram adicionados sucessivamente diisopropilethilamine (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) e dimetil-3-oxopentanedioate (1,77 g, 10,16 mmol, 1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a 130-140 ° C, utilizando um aparelho de Dean-Stark (cerca de tolueno molhada foi autorizada a destilar off). Após 2 h, a hidrazona intermédio foi formada corretamente. Diisopropilethilamine adicionais (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv) foi então adicionada ea mistura resultante aquecido a 140 ° C por 46 horas usando o sistema de Dean-Stark. A maioria dos hidrazona restantes podem ser removidos por lavagem da mistura de petróleo com tolueno. O óleo resultante marrom foi purificado por cromatografia flash sobre SiO2. 1,65 g de metila puro [1 - (2-clorofenil)- 5-hidroxi-1H-pirazol-3-il] acetato foi obtido como um sólido amarelado. 61% de rendimento. MS (ESI +): 267,8; MS (ESI): 265,6.
b) metil [(4E) -1 - (2-clorofenil) -4 - (1 ethoxyethilidene)- 5-oxo-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (VII), esquema 1).
[0217] A mistura de metil acima obtidos [1 - (2-clorofenil)-5-hidroxi- 1H-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (IV), 1,00 g), ácido acético glacial (21 uL de solução, 0,1 equiv .) e MEC (OEt) 3 (2,00 ml) foi aquecida a 60 ° C por 1h15. A solução resultante foi concentrada vermelha no vácuo para permitir uma calda vermelha que foi lavada com ciclohexano e, em seguida, secas em vácuo. Devido à sua relativa instabilidade, sem purificação adicional de metilo [(4E) -1 - (2-clorofenil) -4 - (1 ethoxyethilidene)-5-oxo- 4,5-diidro-1H-pirazol-3-il] acetato foi realizado (1,26 g, o rendimento quantitativo). MS (ESI +): 336,8; MS (ESI): 334,6.
56 / 65 c) metil [(4E) -1 - (2-clorofenil)-5-oxo-4-{1 - [(piridina-2- ilmetil) etilideno] amino} -4,5-diidro-1H-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (VIII), Esquema 1).
[0218] A mistura do metílicos obtidos acima [(4E) -1 - (2-clorofenil) - 4 - (1 ethoxyethilidene)-5-oxo-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il] acetato (composto de A fórmula (VII), 1,26 g) e 1-piridina-2 ilmethanamine (0,262 mL) foi agitada a temperatura ambiente em tolueno (25 mL) para 0,5 h. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em um mínimo de CH2Cl2 e adicionado gota a gota para um agitado solução de 200 mL de cicloexano, resultando na formação de um precipitado marrom que foi filtrado off. Este precipitado foi provado ser o [metil puro (4E) -1 - (2- clorofenil)-5-oxo-4-{1 - etilideno] [(piridina-2-ilmetil) amino} -4,5-diidro- 1H-pirazol-3-il] acetato (1,42 g). Rendimento de 95%. MS (ESI +): 399,9; MS (ESI): 397,8.
d) 2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-(piridina-2-ilmetil)-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) Ia-diona (composto de fórmula (), Esquema 1)
[0219] Uma solução de isopropanol i-Prona, obtido pela dissolução de sódio (0,082 g, 3,57 mmol, 1 equiv) no i-PROH (75 ml), foi tratado com o [metil (4E) -1 - (2-clorofenil) -5-oxo-4-{1 - [(piridina-2-ilmetil) amino] etilideno} -4,5-diidro-1H-pirazol-3-il] acetato (composto de fórmula (VIII) (1,42 g, 3 , 57 mmol, 1 equiv.). A mistura foi refluído por 1 h, em seguida, resfriado e neutralizado a pH 7 com a adição de 0,59 ml de uma solução aquosa de HCl 20%. 50 ml de i-PROH foram removidos sob vácuo e 25 .. ml de H20 foram adicionados antes de colocar o balão no frigorífico durante a noite O precipitado branco formado foi filtrado, lavadas com água (2x5 ml), em seguida, com ciclo-hexano e seca sob vácuo 1,07 g do produto puro 2 - (2-clorofenil) -4-metil-5-(piridina-2-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona foi obtido rendimento de 82% RMN 1H:.. (500
57 / 65 MHz, DMSO-d6, ppm): 2,78 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,32 (d, 7,9 Hz, J, 1 º semestre), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,79 (td, J 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 10,73 (s , br, 1H) MS (ESI +):. 367,9; MS (ESI): 365,7.
e) 1-acetil-2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(piridina-2-ilmetil)- 1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona (7 ) (composto de fórmula (Ib), Esquema 1)
[0220] 10,0 ml de anidrido acético foi adicionado a uma mistura de 2 - (2-clorofenil)-4-metil-5-(piridina-2-ilmetil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H , 5H)-diona (composto de fórmula (Ia) (0,250 g, 0,682 mmol, 1 equiv.) e acetato de sódio (0,056 g, 0,682 mmol, 1 equiv). A mistura resultante foi aquecida a 40 ° C por 1 he então concentrada no vácuo O resíduo resultante foi dissolvido em AcOEt e lavados com água A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrado sob vácuo até secura de pagar 0,228 g do composto desejado 1-acetil-2-(2-clorofenil).. - 4-metil-5-(piridina-2-ilmetil)-1H- pirazolo [4,3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H)-diona como um sólido branco (82% de rendimento). Rf (AcOEt) 0,34; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 2,08 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,37-7,32 (m , 4H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (td, J 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,51 (m, 1H), MS (ESI +): 409,2; MS (ESI): 407,7.
Exemplo 8 – Medições níveis de espécies reativas de oxigênio em diferentes culturas celulares
[0221] A atividade dos compostos de acordo com a invenção pode ser testado para sua atividade na inibição ou redução da formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) de oxigênio nas células. A atividade dos compostos foi testada em cultura de células seguintes por diferentes técnicas, tais como azul de nitrotetrazólio, Amplex Vermelho, quimioluminescência
58 / 65 (Luminol) e 2 ', 7'dichlorodihydrofluorescein-diacetato (H2DCF-DA) de acordo com os protocolos detalhados abaixo.
Linha celular humana microglia
[0222] Linha celular humana microglia (HMC3, clone humano microglia 3) (Janabi et al. 1995, Neurosci. Lett. 195:105) foram cultivadas em MEM (meio mínimo essencial Eagle's), contendo 10% FBS com 50 U / icina, e incubados a 37 ° C por 24 horas. IFN-γ (IFN-γ humanos, a Roche. 11 040 596 001) foi adicionada ao meio de cultura para uma concentração final de 10 ng / ml 24 h, antes de detecção de formação de O2.
Veia umbilical humano, as células endoteliais (HUVEC)
[0223] HUVEC são cultivados em meio basal suplementado com hidrocortisona endotelial (1 mg / ml, Calbiochem), encéfalo de bovinos extrato (12 mg / mL), gentamicina (50 mcg / mL, Calbiochem), a anfotericina B (50 ng / mL, Calbiochem EGF (10 ng / mL, e 10% SFB até a quarta passagem. Quando a quinta passagem foi iniciado, as células foram cultivadas com uma menor concentração de SFB (2%) na ausência de EGF, salvo indicação em contrário. Todos os experimentos foram feitos com células da quinta passagem. As células foram incubadas com LDL-ox (lipoproteína de baixa densidade oxidada) ou o buffer como o controle por 24 h, antes da detecção da formação de O2.
Células HL-60
[0224] Homem mielóide aguda linhagem de células de leucemia HL- 60 foi cultivada em meio RPMI 1640 (Invitrogen) suplementado com 10% de soro inativado pelo calor da panturrilha, 2 mM de glutamina, penicilina atmosfera úmida de 5% de CO2. HL60 diferenciação do fenótipo de
59 / 65 neutrófilos foi provocado pela adição de Me2SO (concentração final 1,25% v / v durante 6 dias) ao meio de cultura.
1. Nitroblue tetrazólio (NBT)
[0225] Intracelular e extracelular de superóxido foi determinada por técnica colorimétrica com um azul de nitrotetrazólio quantitativos (NBT). Conversão SOD-inibido de NBT para formazan, um precipitado fino azul, na presença do ânion superóxido foi medido utilizando Fluostar espectrômetro Optima (LabTech BMG). Após a incubação com os estímulos adequados, as células foram tripsinizados (1X Tripsina-EDTA), coletadas por centrifugação e lavado com PBS para remover o meio. 5 X 105 células foram semeadas em placas de 48 bem e incubados em solução salina balanceada de Hank's contendo 0,5 mg / mL NBT com ou sem 800 U / mL SOD na presença ou ausência de compostos de acordo com a invenção.
Após 2,5 h, as células foram fixadas e lavados com metanol para remover NBT reduzido não. O formazan reduzida foi então dissolvido em 230 μl de hidróxido de potássio 2M e 280 μl de dimetilsulfóxido. A absorção foi medida em 630 nm. Para o cálculo, a absorvância a 630 nm foi normalizado para cada bem. A média dos quatro valores em branco foi subtraída de cada valor corrigido para cada momento. NOX atividades foram expressos como% da atividade nas células controle. A atividade residual das células tratadas com DPI foi geralmente inferior a 10%.
2. Amplex Vermelho
[0226] Extracelular peróxido de hidrogênio foi mensurada utilizando Ultrared Amplex (Molecular Probes). As células foram tripsinizados (1X Tripsina-EDTA), coletadas por centrifugação e ressuspendidas em HBSS suplementado com glicose 1%. As células foram semeadas em 96 preto bem ão de ensaio
60 / 65 (HBSS glicose 1% contendo 0,005 U / mL horseradish peroxidase (Roche) acordo com a invenção. Como controle, DPI foi incluído em uma colocadas no leitor de placas fluorescentes Optima fluorescentes e mantida a 37 ° C durante 20 min. fluorescência foi medida em 15 horas min com emissão e de excitação comprimentos de onda de 544 nm e 590 nm, respectivamente. NOX atividades foram expressos como% da atividade nas células controle. A atividade residual das células tratadas com DPI foi geralmente inferior a 10%.
[0227] A Tabela 1 abaixo resume os percentuais de inibição da atividade da NOX medido pela Red Amplex usando células HL60 DMSO diferenciadas, como descrito acima: Tabela 1 Composto n° Inibição (%) (1) 53 (2) 76 (3) 70 (4) 68 (5) 77 (6) 57
[0228] A Tabela 2 abaixo resume o IC50 de atividade NOX medido pela Red Amplex usando células HL60 DMSO diferenciadas, como descrito acima:
61 / 65 Tabela 2 Composto n° IC50 (M) (1) <5 (2) <5 (3) <5 (4) <5 (5) <5 (6) <5 3) Quimioluminescência (Luminol)
[0229] ROS foi medido utilizando a sonda quimioluminescente do luminol. As células foram cultivadas e semeadas como para a Red Amplex (Sigma 09.235). A emissão foi registrada continuamente a 37 ° C por 60 minutos, utilizando a função de luminescência da leitora de placas FluoStar Optima fluorescentes. A média dos quatro valores em branco foi subtraída de cada valor corrigido para cada momento. NOX atividades foram expressos como% da atividade nas células controle. A atividade residual das células tratadas com DPI foi geralmente inferior a 10%.
4) 2′,7′-dichlorodihydrofluorescein diacetato (H2DCF- DA)
[0230] HUVEC foram semeadas em lamínulas durante a noite e fez repouso em 0,5% BSA antes do estímulo com TGF- carregadas por 10 minutos com 5 mM CM-H2DCFDA em meio de fenol- vermelho-livre no escuro e, em seguida, tratados com TGF- Systems) na presença ou ausência de compostos de acordo com a invenção. As células foram então visualizadas por microscopia de imunofluorescência
62 / 65 após fixação e coloração dos núcleos com DAPI ou examinado ao vivo através de microscopia confocal. Fluorescência DCF foi visualizado em um comprimento de onda de excitação de 488 nm e emissão de 515-540 nm. Para evitar a foto-oxidação do corante indicador, as imagens foram coletadas com uma única varredura rápida utilizando parâmetros idênticos para todas as amostras. Para o cálculo, a absorvância a 540 nm foi normalizada a absorvância a 540 nm para cada bem. A média dos quatro valores em branco foi subtraída de cada valor corrigido para cada momento. NOX atividades foram expressos como% da atividade nas células controle. A atividade residual das células tratadas com DPI foi geralmente inferior a 10%.
Exemplo 9 – Medição de pressão sanguínea em ratos hipertensos espontâneos (RHE)
[0231] A fim de testar a capacidade dos compostos de acordo com a invenção para tratar a hipertensão, o ensaio é realizado o seguinte.
[0232] RHE de 11 semanas de idade com pressão arterial sistólica superior a 170 mmHg são usados. Composto de acordo com a invenção são administrados por via oral a ratos na dose de cerca de 3, 10, 30 e 100 mg / kg 10:00-12:00 h. Quer dizer, a pressão arterial sistólica e diastólica ea freqüência cardíaca são monitorizados 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a primeira administração de um composto de acordo com a invenção, a fim de realizar uma análise cinética mais um dia. Depois disso, a pressão arterial é monitorizada a cada dois dias para duas semanas, no período da manhã a 24 pontos e na hora h a meia-vida do composto.
[0233] Depois da última injeção, uma hora de tempo de 24 pontos é monitorada. Os animais são controlados por mais uma semana sem tratamento, a fim de acompanhar a retirada composto. Os animais são tratados uma vez ao dia por um período de duas semanas por via oral com uma agulha especial adaptado para gavagem em 5 ml / kg. Antes de utilizar
63 / 65 os animais, eles são aclimatadas durante dois dias e ainda treinou durante uma semana. A pressão arterial é medida em ratos acordado por pletismografia de cauda-manguito (Codas 6, Kent). Os animais são incluídos em grupos após o treinamento durante vários dias e se a variabilidade da PAS foi ≤ 40 mm Hg, ou seja + / - 20 mm Hg. Quantificações foram realizadas pelo menos dois dias antes do experimento. Antes do início do experimento, os animais são aleatórios, a fim de constituir grupos homogéneos.
Exemplo 10 – Lesão pulmonar induzida por bleomicina em camundongos
[0234] A fim de testar a capacidade dos compostos de acordo com a invenção para prevenir ou tratar distúrbio respiratório ou doença, o teste é realizado o seguinte.
[0235] A fim de produzir lesão pulmonar que são comparáveis aos de distúrbio respiratório ou doença, como a fibrose pulmonar idiopática, os animais recebem uma única dose endotraqueal subletais de bleomycine (BLM) (2,5 U / kg de peso corporal dissolvida em 0,25 ml de NaCl 0,9%) . Os animais controle são submetidos ao mesmo protocolo, mas receberam o mesmo volume de solução salina intratraqueal em vez de BLM. Instilação traqueal é realizado sob cetamina (80 mg / kg de peso corporal ip) e xilazina (20 mg / kg de peso corporal ip), anestesia.
[0236] 2 dias semanas após BLM endotraqueal ou salina, os animais são mortos por uma injeção letal de pentobarbital sódico, seguido de sangria da aorta abdominal. O lavado broncoalveolar é realizado e os pulmões são pesados e processados separadamente para bioquímica (homogeneizado de pulmão direito, n = 10) e histológico (pulmão esquerdo, n = 10) os estudos, como indicado abaixo. Os animais são divididos em quatro grupos: salina- controle (n = 8) e control + BLM (n = 10); Composto Dose BLM 1 + (n =
64 / 65 10) e compostos Dose 2 + BLM (N = 10). Tratamentos veículo ou compostos são administrados por duas semanas.
[0237] Os camundongos são tratados por administração oral diária de compostos de acordo com a invenção ou soro fisiológico / controlo, começando no dia 0, para duas semanas. Acúmulo pulmonar total de colágeno solúvel em ácido é analisada pelo ensaio Sircol.
Exemplo 11 – Modelos animais de câncer A fim de testar a capacidade dos compostos de acordo com a invenção de tratar cânceres, em particular de reduzir o crescimento de tumores e/ou a angiogênese, os seguintes testes são realizados.
Teste de angiogênese in vivo
[0238] Fêmeas C57BL6/J com 7 a 10 semanas de idade são injetadas subcutaneamente com 400 μl de fator de crescimento Matrigel reduzido complementado com 500 ng / ml do fator angiogênico (b-FGF e VEGF). Uma semana após o enxerto, os ratos são escaneados usando MicroCT (SkyScan). Os ratos são injetados retro-orbital com um marcador (400 μl lipossomas iodado) para visualizar a densidade do navio. Digitalizar imagem são então reconstituídas com Recon programa e da densidade de cinza na ficha é contada em todos os slides da ficha. Compostos da invenção são administrados por via oral nas doses adequadas 1 e 2, uma vez ao dia, durante 10 dias. Os resultados são expressos em densidade de cinza, que está correlacionada com a densidade do navio. Plug Matrigel também são congelados e colorações para CD31 para visualizar os vasos.
Teste de crescimento de tumor
[0239] 5 x 105 células de Carcinoma Pulmonar de Lewis (LLC1) são injetadas subcutaneamente no lombo de camundongos. Os camundongos são tratados com um composto de acordo com a invenção a 40 mg/Kg ao dia por via oral. Quando o tumor de controle atinge aproximadamente 1 cm de
65 / 65 comprimento, os camundongos são sacrificados e os tumores são recuperados, pesados e congelados.
Para o teste terapêutico, os camundongos são injetados com células LLC1 assim que os tumores tenham crescido até aproximadamente 0,5 cm, os camundongos são tratados e o tamanho do tumor é avaliado todos os dias.
Após o sacrifício, o tumor é congelado e as seções do tumor são marcadas com anticorpo anti-CD31, e o nível de ROS é analisado.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Derivado de pirazolo piridina caracterizado por ser da Fórmula (I): G3
O G4
N G2 N
N
O G1 G5 (I) na qual G1 é selecionado dentre –C(O)-R1 e –(CH2)n-C(O)-R4; R1 é selecionado dentre H, amino opcionalmente substituído, alcóxi alquila C1-C6 opcionalmente substituído, –NR2R3, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1- C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituído, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída,
alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1- C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída, ou -NR2R3 pode formar conjuntamente um anel selecionado dentre heteroarila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; R4 é selecionado dentre H, alcóxi opcionalmente substituído, alcóxi alquila C1-C6 opcionalmente substituído, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1- C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 opcionalmente substituída; n é um inteiro selecionado de 1 a 5; G2 é selecionado dentre H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída,
alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila, heteroarila alquila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila opcionalmente substituída, alquila C1- C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; G3 é selecionado dentre H, amino opcionalmente substituído, aminoalquila opcionalmente substituída, aminocarbonila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, alquila C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída, carbonila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2- C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; G4 é selecionado dentre H, acila opcionalmente substituída, acil amino opcionalmente substituída, acil alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1- C6 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; G5 é selecionado dentre H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, alcino C2-C6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arila alquila C1- C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 heteroarila opcionalmente substituída, arila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 arila opcionalmente substituída, heteroarila alceno C2-C6 opcionalmente substituída, alceno C2-C6 heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 alquila C1-C6 opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e alquila C1-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída; assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativos destes.
2. Derivado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por G1 ser –C(O)-R1; sendo R1 como definido na reivindicação 1.
3. Derivado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por G1 ser G1 ser –(CH2)n-C(O)-R4; sendo R4 e n como definidos na reivindicação 1.
4. Derivado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 ser uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
5. Derivado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 ser uma alcóxi alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
6. Derivado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 ser uma arila alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
7. Derivado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 ser uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
8. Derivado de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por G3 ser uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
9. Derivado de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por G4 ser uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
10. Derivado de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por G4 ser um amino opcionalmente substituído.
11. Derivado de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por G5 ser H.
12. Derivado de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser selecionado a partir do seguinte grupo: 1-acetil-4-metil-2-fenil-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; tert-butil 4-{[4-metil-3,6-dioxo-2-fenil-5-(piridin-3-ilmetil)-2,3,5,6- tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]carbonil}piperidina-1-carboxilato;
1-(metoxiacetil)-4-metil-2-fenil-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-metil-1-(4-fenoxibutanoil)-2-fenil-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 1-[(3-metoxifenil)acetil]-4-metil-2-fenil-5-(piridin-3-ilmetil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 1-acetil-4-metil-2-(2-metilfenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; e 1-acetil-2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)-diona.
13. Composição farmacêutica caracterizada por conter ao menos um derivado como definido em uma das reivindicações 1 a 12 e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Derivado de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser utilizado como um medicamento.
15. Derivado de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser utilizado para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, doenças do metabolismo, doenças da pele, doenças dos ossos, doenças neuroinflamatórias e/ou neurodegenerativas, doenças dos rins, doenças da reprodução, doenças que afetem os olhos e/ou as lentes e/ou condições que afetem o ouvido interno, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dores, cânceres, doenças alérgicas, traumatismos, choques sépticos, hemorrágicos ou anafiláticos, doenças ou males do sistema gastrointestinal, angiogênese, condições dependentes da angiogênese e outras doenças e/ou males associados à Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidase (NADPH Oxidase).
16. Método de tratamento de um paciente que sofre de uma doença ou condição selecionada dentre doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, doenças do metabolismo, doenças da pele, doenças dos ossos, doenças neuroinflamatórias e/ou neurodegenerativas, doenças dos rins, doenças da reprodução, doenças que afetem os olhos e/ou as lentes e/ou condições que afetem o ouvido interno, doenças inflamatórias, doenças do fígado, dores, cânceres, doenças alérgicas, traumatismos, choques sépticos, hemorrágicos ou anafiláticos, doenças ou males do sistema gastrointestinal, angiogênese, condições dependentes da angiogênese e outras doenças e/ou males associados à Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidase (NADPH Oxidase), caracterizado por compreender a administração de um derivado de pirazolo piridina como definido em uma das reivindicações 1 a 12 a um paciente.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: GENKYOTEX SUISSE SA (CH)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: GENKYOTEX SUISSE SA (CH)

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL