MX2011005245A - Forma cristalina de linaclotida. - Google Patents
Forma cristalina de linaclotida.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona. con formas cristalinas de linaclotida, así como con diferentes métodos y procesos para la preparación y uso de las formas cristalinas.
Description
FORMA CRISTALINA DE LINACLOTIDA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una nueva forma cristalina a de linaclotida, así como con procesos para la preparación de la forma cristalina a, con composiciones que comprenden la forma cristalina y con métodos para usar la forma cristalina OÍ.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La patente U.S. No. 7,304,036 describe péptidos que actúan como agonistas del receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) , para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Un péptido particular descrito en la presente es linaclotida, que consiste de la siguiente secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.
Las patentes U.S. Nos. 7,304,036 y 7,371,727 describen métodos para la preparación de linaclotida y los péptidos relacionados. Los contenidos de las patentes U.S. Nos. 7,304,036 y 7,371,727 se incorporan en la presente por referencia, en su totalidad.
Existe una necesidad en la técnica de formas mejoradas de linaclotida que tengan propiedades mejoradas.
La presente invención se relaciona con una nueva forma cristalina o polimorfo de linaclotida, que tiene propiedades
REF. : 220140 sorprendente e inesperadamente mejoradas, tales como una estabilidad mejorada o mayor, comparada con la linaclotida amorfa. Además, tal forma cristalina de linaclotida puede tener una estabilidad de almacenamiento mejorada y una estabilidad mejorada contra la degradación química comparada con la linaclotida amorfa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una forma cristalina de linaclotida. También se describen en la presente los diferentes métodos y procesos para la preparación y uso de la forma cristalina.
BREVE DESCRIPCÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de la linaclotida amorfa.
La Figura 2 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina de linaclotida.
La Figura 3 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina a de linaclotida.
La Figura 4 muestra un espectro infrarrojo de la transformada de Fourier de una forma cristalina a de linaclotida .
La Figura 5 muestra un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) de una forma cristalina de linaclotida.
La Figura 6 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina a de linaclotida.
La Figura 7 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina de linaclotida.
La Figura 8 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina de linaclotida.
La Figura 9 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina de linaclotida.
La Figura 10 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina a de linaclotida.
La Figura 11 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina de linaclotida.
La Figura 12 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina a de linaclotida.
La Figura 13 muestra el patrón de difracción pulverizado de rayos X de una forma cristalina a de linaclotida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona formas cristalinas de linaclotida. Los métodos para la preparación como se describen en las patentes U.S. Nos. 7,304,036 y 7,371,727 producen la linaclotida en el estado amorfo. El patrón de difracción pulverizado de la linaclotida amorfa se ilustra en la Figura 1.
En un aspecto, la presente invención se relaciona con las formas cristalinas de linaclotida, específicamente las formas cristalinas a de la linaclotida (linaclotida de forma a) .
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 6.2 + 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 7.8 ± 0.5 grados 2T .
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 8.6 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 9.7 ± 0.5 grados 2T .
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 10.3 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 11.4 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 14.3 ± 0.5 grados 2T .
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 16.0 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma o¡ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 17.9 ± 0.5 grados 2T .
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 19.5 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 20.9 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 21.6 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 22.6 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T .
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 24.4 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un pico a aproximadamente 25.2 + 0.5 grados 2T.
En las modalidades ejemplares, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8, aproximadamente 11.4, aproximadamente 16.0, aproximadamente 19.5 y a aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T.
En las modalidades ejemplares, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8, aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.7, aproximadamente 10.3, aproximadamente 11.4, aproximadamente 14.3, aproximadamente 16.0, aproximadamente 17.9, aproximadamente 19.5, aproximadamente 20.9, aproximadamente 21.6, aproximadamente 22.6, aproximadamente 23.9, aproximadamente 24.4 y a aproximadamente 25.2 ± 0.5 grados 2T.
En las modalidades ejemplares, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 6.2 y a aproximadamente 7.8 ± 0.5 grados 2T. En las modalidades ejemplares, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 7.8 y a aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T. En las modalidades ejemplares, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8 y aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T.
En las modalidades ejemplares, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8, aproximadamente 19.5 y aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T. En las modalidades ejemplares, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8, aproximadamente 22.6 y aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T.
En las modalidades ejemplares, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8, aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T y opcionalmente uno o más picos a aproximadamente 19.5 ± 0.5 grados 2T y/o aproximadamente 22.6 ± 0.5 grados 2T.
En las modalidades ejemplares, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8, aproximadamente 19.5, aproximadamente 22.6 y aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T.
En las modalidades ejemplares, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 2 o la Figura 3.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporciona en la Tabla 1. En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.7, aproximadamente 23.8 ± 0.5 grados 2T y opcionalmente uno o más picos a aproximadamente 7.0, aproximadamente 8.5, aproximadamente 9.6, aproximadamente 10.2, aproximadamente 11.3, aproximadamente 12.6, aproximadamente 13.7, aproximadamente 14.3, aproximadamente 15.5, aproximadamente 16.4, aproximadamente 17.1, aproximadamente 17.9, aproximadamente 18.5, aproximadamente
19.4, aproximadamente 20.8, aproximadamente 21.5, aproximadamente 22.5, aproximadamente 23.1, aproximadamente
24.5, aproximadamente 25.5, aproximadamente 26.1, aproximadamente 27.5, aproximadamente 28.2, aproximadamente 28.8 y/o aproximadamente 29.6 ± 0.5 grados 2T. Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, la frase "uno o más picos" debería entenderse que incluye (i) las formas cristalinas que tienen picos de XRD en cada valor del pico mencionado después de esta frase, (ii) formas cristalinas que tienen un pico de XRD en sólo uno de los valores del pico mencionados después de esta frase, así como (iü) las formas cristalinas que tienen picos de XRD en dos o más (por ejemplo, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o más o incluso siete o más) de los valores del pico mencionados después de esta frase.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.7 y aproximadamente 7.7 ± 0.5 grados 2T. En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.7 y aproximadamente 23.8 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos
X que comprende picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.7, aproximadamente 23.8 ± 0.5 grados 2T y opcionalmente uno o más picos a aproximadamente 19.4 ± 0.5 grados 2T y/o a aproximadamente 22.5 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de' rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente
7.7, aproximadamente 19.4 y aproximadamente 23.8 ± 0.5 grados
2T.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.7, aproximadamente 22.5 y aproximadamente 23.8 ± 0.5 grados 2T. En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.7, aproximadamente 19.4, aproximadamente 22.5 y aproximadamente 23.8 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 6. En algunas modalidades, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporcionan en la Tabla 2. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.7, aproximadamente 23.8 ± 0.5 grados 2T y opcionalmente uno o más picos a aproximadamente 6.3, aproximadamente 8.4, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.5, aproximadamente 11.7, aproximadamente 12.4, aproximadamente 13.6, aproximadamente 14.7, aproximadamente 15.4, aproximadamente 17.0, aproximadamente 17.8, aproximadamente 19.6, aproximadamente 20.6, aproximadamente 21.3, aproximadamente 22.5, aproximadamente 24.4, aproximadamente 25.1, aproximadamente 26.5, aproximadamente 27.1, aproximadamente 27.7 y/o aproximadamente 28.7 + 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 7. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporciona en la Tabla 3. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.8, aproximadamente 7.7 y aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T y opcionalmente uno o más picos a aproximadamente 6.4, aproximadamente 8.4, aproximadamente 9.4, aproximadamente 10.5, aproximadamente 11.5, aproximadamente 12.9, aproximadamente 13.6, aproximadamente 14.9, aproximadamente 15.9, aproximadamente 17.4, aproximadamente 18.2, aproximadamente 18.8, aproximadamente 19.4, aproximadamente 20.4, aproximadamente 22.5, aproximadamente 23.3 y/o aproximadamente 25.7 + 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 8. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporciona en la Tabla 4. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos a aproximadamente 5.6, aproximadamente 7.7, aproximadamente 23.8 y opcionalmente uno o más picos a aproximadamente 8.4, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.1, aproximadamente 11.0, aproximadamente 11.8, aproximadamente 12.2, aproximadamente 14.1, aproximadamente 14.9, aproximadamente 15.4, aproximadamente 16.3, aproximadamente 17.0, aproximadamente 17.8, aproximadamente 18.7, aproximadamente 19.4, aproximadamente 20.7, aproximadamente 21.5, aproximadamente 22.5, aproximadamente 24.4 y/u opcionalmente 25.4 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 9. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporciona en la Tabla 5. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 7.7, aproximadamente 23.8 ± 0.5 grados 2T y opcionalmente uno o más picos a aproximadamente 5.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.1, aproximadamente 11.0, aproximadamente 11.8, aproximadamente 12.5, aproximadamente 14.1, aproximadamente 14.9, aproximadamente 15.9, aproximadamente 17.0, aproximadamente 17.8, aproximadamente 19.4, aproximadamente 20.2, aproximadamente 20.7, aproximadamente 21.1, aproximadamente 21.5, aproximadamente 22.5, aproximadamente 23.1, aproximadamente 24.4, aproximadamente 25.4, y/u opcionalmente 27.1 + 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 10. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporciona en la Tabla 6. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.6 y aproximadamente 7.7 ± 0.5 grados 2T y opcionalmente uno o más picos a aproximadamente 8.5, aproximadamente 10.2, aproximadamente 11.2, aproximadamente
12.3, aproximadamente 13.7, aproximadamente 16.0, aproximádamente 17.9, aproximadamente 19.5, aproximadamente
20.4, aproximadamente 22.5, aproximadamente 23.8, aproximadamente 25.5, aproximadamente 27.3, y/u opcionalmente 27.6 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 11. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporciona en la Tabla 7. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos a aproximadamente 5.6, aproximadamente 6.0, aproximadamente 6.3, aproximadamente 7.7, aproximadamente 8.1, aproximadamente 8.4, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.1, aproximadamente 11.0, aproximadamente 11.2, aproximadamente 11.8, aproximadamente 12.2, aproximadamente 12.5, aproximadamente 13.6, aproximadamente 14.2, aproximadamente 14.9, aproximadamente 15.4, aproximadamente 15.9, aproximadamente 16.3, aproximadamente 17.0, aproximadamente 17.8, aproximadamente 18.9, aproximadamente 19.4, aproximadamente 20.2, aproximadamente 20.7, aproximadamente 21.4, aproximadamente 22.4, aproximadamente 23.8, aproximadamente 24.4 y/u opcionalmente 25.4 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 12. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporciona en la Tabla 8. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos a aproximadamente 5.6, aproximadamente 6.3, aproximadamente 7.7, aproximadamente 8.5, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.6, aproximadamente 11.2, aproximadamente 12.1, aproximadamente 13.6, aproximadamente 14.6, aproximadamente 15.4, aproximadamente 16.3, aproximadamente 17.0, aproximadamente 17.8, aproximadamente 19.3, aproximadamente 20.7, aproximadamente 21.5, aproximadamente 22.5, aproximadamente 23.1 , aproximadamente 23.7 y/u opcionalmente 25.3 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 13. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos como se proporciona en la Tabla 9. En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina de linaclotida, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende uno o más picos a aproximadamente 5.6, aproximadamente 7.0, aproximadamente 7.7, aproximadamente 8.4, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.1, aproximadamente 11.2, aproximadamente 12.4, aproximadamente 13.6, aproximadamente
14.6, aproximadamente 15.8, aproximadamente 16.6, aproximadamente 18.0, aproximadamente 18.9, aproximadamente
19.7, aproximadamente 20.7, aproximadamente 21.4, aproximadamente 22.4, aproximadamente 23.0, aproximadamente
24.1 y/u opcionalmente 25.0 ± 0.5 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos que tienen valores de espaciamiento d a aproximadamente 3.7, aproximadamente 11.5, y aproximadamente 15.5 + 0.5 angstroms (Á) . En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos que tienen valores de espaciamiento d a aproximadamente 3.7, aproximadamente 4.5, aproximadamente 11.5, y aproximadamente 15.5 ± 0.5 angstroms (Á) .
En algunas modalidades, los picos de difracción pulverizada de rayos X mencionados en la presente para las modalidades particulares pueden variar por ± 0.4 grados 2T, por ± 0.3 grados 2T, por ± 0.2 grados 2T o incluso por ± 0.1 grados 2T. En algunas modalidades, por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de linaclotida que tiene un Patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.7 y aproximadamente 23.8 ± 0.3 grados 2T.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende picos que tienen valores de espaciamiento d a aproximadamente 1.4, aproximadamente 1.1, aproximadamente 1.0, aproximadamente 0.9, aproximadamente 0.8, aproximadamente 0.6, aproximadamente 0.5 y aproximadamente 0.4 ± 3% nm .
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende valores de espaciamiento d a aproximadamente 1.4, aproximadamente 1-1, aproximadamente 0.8, aproximadamente 0.6, aproximadamente 0.5 y aproximadamente 0.4 ± 3% nm.
En las modalidades ejemplares, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un valor de espaciamiento d a aproximadamente 1.4 + 3% nm.
En las modalidades ejemplares, la forma o¡ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un valor de espaciamiento d a aproximadamente 1.1 ± 3% nm.
En las modalidades ejemplares, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un valor de espaciamiento d a aproximadamente 1.0 ± 3% nm.
En las modalidades ejemplares, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un valor de espaciamiento d a aproximadamente 0.9 + 3% nm.
En las modalidades ejemplares, la forma a de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un valor de espaciamiento d a aproximadamente 0.8 ± 3% nm.
En las modalidades ejemplares, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un valor de espaciamiento d a aproximadamente 0.6 + 3% nm.
En las modalidades ejemplares, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un valor de espaciamiento d a aproximadamente 0.5 ± 3% nm.
En las modalidades ejemplares, la forma de linaclotida se caracteriza por un patrón de difracción pulverizado de rayos X que comprende un valor de espaciamiento d a aproximadamente 0.4 + 3% nm.
En algunas modalidades, la forma a de linaclotida se caracteriza por un espectro infrarrojo de transformada de Fourier sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para preparar las formas cristalinas OÍ de linaclotida descritas en la presente. En algunas modalidades, se proporcionan métodos de fabricación de un medicamento que comprenden la forma OÍ de linaclotida que son útiles en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal. En algunas modalidades, por ejemplo, la forma a de linaclotida se produce por cristalización de linaclotida para formar una forma a de linaclotida y aislar opcionalmente la forma de linaclotida. En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida se prepara cristalizando la linaclotida en una solución de ácido acuoso y aislando opcionalmente la forma cristalina a de linaclotida. Puede usarse cualquier solución acida acuosa apropiada en este aspecto, tal como, por ejemplo, cualquier solución de ácido en agua a diferentes proporciones o concentraciones. Estos ácidos pueden incluir, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido láctico, ácido p-toluensulfónico, ácido oxálico, ácido glutámico, ácido fumárico, ácido málico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido maleico y ácido succínico. En algunas modalidades, la solución ácida acuosa se selecciona de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido p-toluensulfónico, ácido oxálico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido benzoico y ácido succínico.
La forma cristalina a de linaclotida puede identificarse, distinguirse y separarse de linaclotida amorfa de cualquier manera apropiada, tal como sobre la base de diferencias en las propiedades de difracción, térmicas y/o espectroscópicas de estas diferentes formas de linaclotida. Los métodos apropiados incluyen, por ejemplo, difractometría de pulverización de rayos X, determinación del punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA) , calorimetría de exploración diferencial (DSC) y/o metodologías espectroscópicas (tales como espectroscopia de Raman y/o espectroscopia infrarroja (IR)).
Un experimentado en la técnica entenderá que las intensidades relativas y las posiciones de los picos obtenidos por difracción de pulverización de rayos X pueden variar dependiendo de, ínter alia, la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra, y el instrumento particular empleado. Por ejemplo, en las modalidades adicionales, los picos del patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de linaclotida es de aproximadamente ± 0.2 grados 2T.
La forma de linaclotida puede tener cualquier grado deseado de pureza, con relación a las otras sustancias o componentes en la preparación. En un modalidad, la presente invención proporciona una forma cristalina OÍ de linaclotida que es sustancialmente pura, tal como, por ejemplo, que tiene más de 40%, más de 50%, más de 60%, más de 70%, más de 80%, más de 85%, más de 90%, más de 95%, más de 96%, más de 97%, más de 98%, más de 99%, más de 99.2%, más de 99.4%, más de 99.6%, más de 99.6% o incluso más de 99.9% de pureza, con relación a las otras sustancias o componentes en la preparación .
En las modalidades ejemplares, la forma a de linaclotida es de aproximadamente 45% a 95% pura, tal como, por ejemplo, aproximadamente 50% a 95% pura, aproximadamente 55% a 90% pura, aproximadamente 60% a 95% pura, o incluso aproximadamente 70% a 99% pura, con relación a las otras sustancias o componentes en la preparación. En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida es de aproximadamente 95% a 99% pura. En algunas modalidades, la forma a de linaclotida es de aproximadamente 90% a 95% pura. En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida es de aproximadamente 85% a 90% pura. En algunas modalidades, la forma OÍ de linaclotida es de aproximadamente 80% a 85% pura. En algunas modalidades, la forma de linaclotida es de aproximadamente 75% a 80% pura. En algunas modalidades, la forma a de linaclotida es de aproximadamente 70% a 75% pura. En algunas modalidades, la forma a de linaclotida es de aproximadamente 65% a 70% pura. En algunas modalidades, la forma a de linaclotida es de aproximadamente 60% a 65% pura. En otras modalidades, la forma de linaclotida es de aproximadamente 55% a 60% pura. En aún otras modalidades, la forma a de linaclotida es de aproximadamente 50% a 55% pura. En algunas modalidades, la forma a de linaclotida es de aproximadamente 45% a 50% pura.
Composiciones
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición, formulación o forma de dosificación que comprende la forma OÍ de linaclotida y los componentes adicionales opcionales, aditivos y/o especies, tales como, por ejemplo, una o más especies iónicas que interactúan con la linaclotida.
Estos componentes, aditivos y/o especies adicionales, pueden administrarse solas o como un ingrediente activo de la composición, formulación o forma de dosificación. Además, los componentes, aditivos y/o especies adicionales pueden administrarse antes, después y/o simultáneamente con la forma de linaclotida.
En algunas modalidades, los componentes, aditivos y/o especies adicionales se administran separadamente a un paciente o individuo (por ejemplo, en una formulación o forma de dosificación separada) de la forma OÍ de linaclotida.
En algunas modalidades, los componentes adicionales opcionales, aditivos y/o especies comprenden un componente activo de la formulación.
En algunas modalidades, los componentes opcionales comprenden uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende la forma a de linaclotida y un producto de degradación, tal como un producto de hidrólisis, producto de acetilación, un producto de formilación, un producto de oxidación, un producto de degradación mediado por agua y/o un producto de desamidación.
La composición puede contener cualquier pureza deseada con relación al o los productos de hidrólisis. En las modalidades ejemplares, la composición comprende menos de aproximadamente 10% en peso del o los productos de hidrólisis, con relación al peso total de la composición, tal como, por ejemplo, menor de aproximadamente 7.5% en peso, menor de aproximadamente 5% en peso, o incluso menor de aproximadamente 2% en peso del o los productos de hidrólisis.
En algunas modalidades, la composición comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% en peso del o los productos de hidrólisis. En algunas modalidades, la composición comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2% en peso del o los productos de hidrólisis. En algunas modalidades, la composición puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso del o los productos de hidrólisis.
Alternativamente, o además de, la composición puede contener cualquier pureza deseada con relación al producto (s) de acetilación. En las modalidades ejemplares, el producto de acetilación puede comprender menos de 10% en peso de la composición. En las modalidades ejemplares, el producto de acetilación puede comprender menos de 7.5% en peso de la composición. En las modalidades ejemplares, el producto de acetilación puede comprender menos de 5% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de acetilación puede comprender menos de 2% en peso de la composición. En otras modalidades, el producto de acetilación puede comprender menos de 1% en peso de la composición. En aún otras modalidades, el producto de acetilación puede comprender menos de 0.5% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de acetilación puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de acetilación puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2% en peso de la composición. En otras modalidades, el producto de acetilación puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso de la composición. En aún otras modalidades, el producto de acetilación puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso de la composición.
Alternativamente, o además de, la composición puede contener cualquier pureza deseada con relación al producto (s) de formilacion. En las modalidades ejemplares, el producto de formilacion puede comprender menos de 10% en peso de la composición. En las modalidades ejemplares, el producto de formilacion puede comprender menos de 7.5% en peso de la composición. En las modalidades ejemplares, el producto de formilacion puede comprender menos de 5% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de formilacion puede comprender menos de 2% en peso de la composición. En otras modalidades, el producto de formilacion puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de formilacion puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2% en peso de la composición. En otras modalidades, el producto de formilacion puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso de la composición.
Alternativamente, o además de, la composición puede contener cualquier pureza deseada con relación al producto (s) de oxidación. En algunas modalidades, el producto de oxidación puede comprender menos de 10% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de oxidación puede comprender menos de 7.5% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de oxidación puede comprender menos de 5% en peso de la composición. En otras modalidades, el producto de oxidación puede comprender menos de 2% en peso de la composición. En aún otras modalidades, el producto de oxidación puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En las modalidades ejemplares, el producto de oxidación puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2% en peso de la composición. En aún otras modalidades, el producto de oxidación puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso de la composición.
Alternativamente, o además de, la composición puede contener cualquier pureza deseada con relación al producto (s) de degradación mediado por agua. En algunas modalidades, el producto (s) de degradación mediado por agua puede comprender menos de 10% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto (s) de degradación mediado por agua puede comprender menos de 7.5% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto (s) de degradación mediado por agua puede comprender menos de 5% en peso de la composición. En otras modalidades, el producto (s) de degradación mediado por agua puede comprender menos de 2% en peso de la composición. En aún otras modalidades, el producto (s) de degradación mediado por agua puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En las modalidades ejemplares, el producto (s) de degradación mediado por agua puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2% en peso de la composición. En aún otras modalidades, el producto (s) de degradación mediado por agua puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso de la composición .
Alternativamente, o además de, la composición puede contener cualquier pureza deseada con relación al producto (s) de desamidación . En algunas modalidades, el producto de desamidación puede comprender menos de 10% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de desamidación puede comprender menos de 7.5% en peso de la composición. En algunas modalidades, el producto de desamidación puede comprender menos de 5% en peso de la composición. En otras modalidades, el producto de desamidación puede comprender menos de 2% en peso de la composición. En aún otras modalidades, el producto de desamidación puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En las modalidades ejemplares, el producto de desamidación puede comprender de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2% en peso de la composición. En aún otras modalidades, el producto de desamidación puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso de la composición.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una forma de linaclotida y menos de 10% en peso (tal como menos de 8% en peso, menos de 6% en peso, menos de 5% en peso, menos de 4% en peso, menos de 3% en peso, menos de 2% en peso, menos de 1% en peso, menos de 0.5% en peso, o incluso menos de 0.25% en peso) de un total combinado de un producto de degradación, tal como un producto de hidrólisis, un producto de formilación, un producto de oxidación, un producto de degradación mediado por agua y/o un producto de desamidación.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una forma a de linaclotida y menos de 20% en peso (tal como menor de 18% en peso, menos de 16% en peso, menos de 14% en peso, menos de 12% en peso, menos de 10% en peso, menos de 8% en peso, menos de 6% en peso, menos de 5% en peso, menos de 4% en peso, menos de 3% en peso, menos de 2% en peso, menos de 1% en peso, menos de 0.5% en peso, o incluso menos de 0.25% en peso) de un total combinado de un producto de degradación, tal como un producto de hidrólisis, un producto de acetilación, un producto de formilación, un producto de oxidación, un producto de degradación mediado por agua y/o un producto de desamidación.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende la forma a de linaclotida y multímeros. En algunas modalidades, los multímeros pueden formarse debido a los enlaces disulfuro. En algunas modalidades, los multímeros pueden formarse debido a los enlaces no de disulfuro. En algunas modalidades, la composición puede contener cualquier pureza deseada con relación a los multímeros. En algunas modalidades, la composición comprende menos de aproximadamente 20% en peso de multímeros, tales como, por ejemplo, menos de aproximadamente 18% en peso, menos de aproximadamente 16% en peso, menos de aproximadamente 14% en peso, menos de aproximadamente 12% en peso, menos de aproximadamente 10% en peso, menos de aproximadamente 8% en peso, menos de aproximadamente 6% en peso, menos de aproximadamente 5% en peso, menos de aproximadamente 4% en peso, menos de aproximadamente 3% en peso, menos de aproximadamente 2% en peso, menos de aproximadamente 1% en peso, menos de aproximadamente 0.5% en peso, o incluso menor de aproximadamente 0.1% en peso de multímeros .
En algunas modalidades, las composiciones pueden comprender la forma a de linaclotida y un dímero. En algunas modalidades, la composición comprende menos de aproximadamente 20% en peso de dímeros, tal como, por ejemplo, menos de aproximadamente 18% en peso, menos de aproximadamente 16% en peso, menos de aproximadamente 14% en peso, menos de aproximadamente 12% en peso, menos de aproximadamente 10% en peso, menos de aproximadamente 8% en peso, menos de aproximadamente 6% en peso, menos de aproximadamente 5% en peso, menos de aproximadamente 4% en peso, menos de aproximadamente 3% en peso, menos de aproximadamente 2% en peso, menos de aproximadamente 1% en peso, menos de aproximadamente 0.5% en peso, o incluso menos de aproximadamente 0.1% en peso de dímeros.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende la forma a de linaclotida y un isómero. En algunas modalidades, la composición comprende menos de aproximadamente 20% en peso de isómeros, tal como, por ejemplo, menos de aproximadamente 18% en peso, menos de aproximadamente 16% en peso, menos de aproximadamente 14% en peso, menos de aproximadamente 12% en peso, menos de aproximadamente 10% en peso, menos de aproximadamente 8% en peso, menos de aproximadamente 6% en peso, menos de aproximadamente 5% en peso, menos de aproximadamente 4% en peso, menos de aproximadamente 3% en peso, menos de aproximadamente 2% en peso, menos de aproximadamente 1% en peso, menos de aproximadamente 0.5% en peso, o incluso menos de aproximadamente 0.1% en peso de isómeros.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende la forma a de linaclotida y menos de aproximadamente 40% en peso, tal como menos de aproximadamente 30% en peso, menos de aproximadamente 20% en peso, menos de aproximadamente 15% en peso, menos de aproximadamente 10% en peso, menos de aproximadamente 8% en peso, menos de aproximadamente 6% en peso, menos de aproximadamente 5% en peso, menos de aproximadamente 4% en peso, menos de aproximadamente 3% en peso, menos de aproximadamente 2% en peso, menos de aproximadamente 1% en peso, menos de aproximadamente 0.5% en peso, menos de aproximadamente 0.1% en peso, o incluso menos de aproximadamente 0.01% en peso de linaclotida amorfa.
En las modalidades ejemplares, la presente invención proporciona una composición que comprende entre aproximadamente 50:50 y 99:1 de la forma a de linaclotida a la linaclotida amorfa, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente 55:45 y 95:5 de la forma a de linaclotida a la linaclotida amorfa, entre aproximadamente 60:40 y 90:10 de la forma o¡ de linaclotida a la linaclotida amorfa, entre aproximadamente 70:30 y 85:15' de la forma OÍ de linaclotida a la linaclotida amorfa, o incluso entre aproximadamente 75:25 y 99:1 de la forma a de linaclotida a la linaclotida amorfa.
Las formulaciones y preparaciones que comprenden la forma de linaclotida descrita en la presente pueden prepararse de cualquier manera apropiada, tal como se describe, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual) ; Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) edición actual, publicado por Marcel Dekker, Inc., así como Remington' s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol , editor), 1553-1593 (edición actual).
La administración de la presente invención puede realizarse de cualquier manera apropiada de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (por ejemplo, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intrasternalmente y/o por infusión) , por inhalación, rectalmente, vaginalmente , tópicamente y/o por administración ocular.
Las diferentes formas de dosificación pueden usarse para administrar la presente invención, tal como cualesquiera formas de dosificación oral apropiada (por ejemplo, formas de dosificación oral) . En particular, por ejemplo, la presente invención puede administrarse en la forma de comprimidos, cápsulas de gelatina, cápsulas, caplets, gránulos, pastillas y polvos a granel, la forma OÍ de linaclotida puede administrarse sola o combinada con diferentes vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes (tales como sucrosa, manitol, lactosa, almidones) y los excipientes conocidos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a agentes de suspensión, solubilizantes , agentes amortiguadores, aglomerantes, desintegrantes, conservadores, colorantes, saborizantes , lubricantes y similares. Las cápsulas, comprimidos y geles de liberación con el tiempo también son ventajosos en la administración de los compuestos de la presente invención.
Las diferentes formas de dosificación oral líquida también pueden usarse para administrar la forma OÍ de linaclotida, que incluyen soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Tales formas de dosificación también pueden contener los diluyentes inertes apropiados conocidos en la técnica, tales como agua y los excipientes apropiados conocidos en la técnica, tales como conservadores, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, así como agentes para emulsificar y/o suspender los compuestos de la invención. La forma OÍ de linaclotida puede inyectarse, por ejemplo, intravenosamente, en la forma de una solución estéril isotónica.
Los supositorios para la administración rectal de la forma OÍ de linaclotida pueden prepararse mezclando el compuesto con un excipiente apropiado, tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles .
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede ser en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, atomizaciones y gotas, apropiadas para la administración a la piel, ojo, oído o nariz. La administración tópica también puede involucrar la administración transdérmica por medio de parches transdérmicos .
También pueden hacerse formulaciones en aerosol apropiadas para la administración por medio de inhalación. Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse por inhalación en la forma de un polvo (por ejemplo, micronizado) o en la forma de soluciones o suspensiones atomizadas. La formulación en aerosol puede colocarse en un propulsor aceptable presurizado.
Métodos de tratamiento
La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en un paciente (por ejemplo, un mamífero o humano) diagnosticado con uno o más trastornos gastrointestinales (tales como, por ejemplo, síndrome de intestino irritable, síndrome de intestino irritable de constipación predominante, constipación crónica, constipación inducida por opioides y/o dispepsia) , en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de una forma o¡ de linaclotida (o una composición que comprende la forma a de linaclotida y componentes adicionales opcionales, aditivos y/o especies, como se describe en la presente) para tal paciente.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma a de linaclotida y vehículos y/o excipientes f rmacéuticamente aceptables.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma a de linaclotida y un producto de degradación.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma de linaclotida y un producto de hidrólisis.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma a de linaclotida y un producto de acetilación.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma a de linaclotida y un producto de oxidación.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma de linaclotida y un producto de formilación.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma de linaclotida y un producto de desamidación .
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma a de linaclotida y un producto multímero.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma a de linaclotida y un producto dimero.
En las modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende la forma a de linaclotida y un producto de isómero.
Una cantidad efectiva de la forma a de linaclotida requerida para obtener los resultados deseados (tales como el tratamiento deseado y/o alivio de los síntomas) de un paciente, es dependiente de varios factores entendidos, tales como la identidad y la gravedad del trastorno que es tratado, así como la edad, el peso, etc., del paciente que es tratado.
Un individuo o paciente en donde la administración del compuesto terapéutico es un régimen terapéutico efectivo para una enfermedad o trastorno, es de preferencia un humano, pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de una prueba clínica o experimento de selección o actividad. De esta manera, como puede apreciarse fácilmente por un experimentado en la técnica, los métodos, compuestos y composiciones de la presente invención son particularmente apropiados para la administración a cualquier animal, particularmente un mamífero, y que incluye, pero por ningún medio se limita a, humanos, animales domésticos, tales como pacientes felinos o caninos, animales de granja, tales como, pero no se limitan a pacientes bovino, equino, caprino, ovino y porcino, animales salvajes (ya sea en la naturaleza o en un jardín zoológico) , animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies aviarias, tales como pollos, pavos, aves canoras, etc., es decir, para el uso médico veterinario.
En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se administran como una mono-terapia . En otras modalidades, los compuestos de la presente invención se administran como parte de una terapia de combinación. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede usarse en combinación con otros fármacos o terapias que se usan en el tratamiento/prevención/supresión y/o mejoramiento de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de la invención.
El o los otros fármacos pueden administrarse, mediante una ruta y en una cantidad usada comúnmente, por lo tanto, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, puede emplearse una forma de dosificación unitaria farmacéutica que contiene tales otros fármacos además del compuesto de la invención. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la invención.
Los siguientes ejemplos son exclusivamente ilustrativos de la presente invención y no deberían construirse para limitar el alcance de la invención de ninguna manera, ya que muchas variaciones y equivalentes que se abarcan por la presente invención llegarán a ser evidentes para los experimentados en la técnica con la lectura de la presente descripción .
EJEMPLOS EJEMPLO 1
Preparación de una forma cristalina o¡ de linaclotida
Ejemplo 1A:
Se adicionaron 100 mg de linaclotida a 10 mi de solución ácida acuosa (por ejemplo, ácido clorhídrico 0.1 N) . La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó bajo condiciones a temperatura ambiente. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina OÍ de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización. La Figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X para la forma cristalina a de linaclotida.
Ejemplo IB:
Se adicionaron 100 mg de linaclotida a 10 mL de solución ácida acuosa (por ejemplo, ácido clorhídrico 0.1 N) . La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 10-60 minutes a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó bajo condiciones a temperatura ambiente. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina de la linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización.
Ejemplo 1C:
Se adicionaron 100 mg de linaclotida a 10 mL de solución ácida acuosa (por ejemplo, ácido clorhídrico 0.1 N) . La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 10-60 minutos a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó a 4°C. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización.
Ejemplo ID:
Se adicionaron 100 mg de linaclotida a 10 mL de solución ácida acuosa (por ejemplo, ácido clorhídrico 0.1 N) . La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 10-60 minutos a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio. Se adicionó una cantidad pesada de una sal (por ejemplo, cloruro de sodio) al filtrado y se almacenó bajo condiciones de temperatura ambiente. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina de la linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización.
Ejemplo 1E:
Se adicionaron 100 mg de linaclotida a 10 mL de solución ácida acuosa (por ejemplo, ácido clorhídrico 0.1 N) . La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 10-60 minutos a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio. Una cantidad pesada de una sal (por ejemplo, cloruro de sodio) se adicionó al filtrado y se almacenó a 4°C. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización.
Ejemplo 1F:
Se adicionaron 100 mg de linaclotida a 10 mL de solución ácida acuosa (por ejemplo, ácido clorhídrico 0.1 N) que contiene una cantidad conocida de polímero (por ejemplo, polivinilpirrolidona) . La mezcla se agitó usando un agitador de extremo a extremo durante 6-48 horas a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio. Una cantidad pesada de una sal (por ejemplo, cloruro de sodio) se adicionó al filtrado y se almacenó a 4°C. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización.
Los patrones de difracción de rayos X de las muestras se determinaron en el Ejemplo 1 usando un difractómetro de rayos X conveniente de ángulo ancho (MiniFlex, Rigaku/MSC Inc., oodlands, TX) . Las muestras se cargaron en sujetadores de fondo cero y se expusieron a radiación de CuKa (30 kV x 15 mA) . El instrumento se operó en el modo de exploración por etapas, en incrementos de 0.05°2T. El intervalo angular fue de 5 a 40°2?, y la velocidad de exploración fue de 0.1°2?/?t???. La colección y análisis de resultados se realizaron con los elementos de programación comercialmente disponibles (JADE, versión 7.1, Materials Data, Inc., Livermore, CA) .
EJEMPLO 2
Análisis de XRPD de la forma cristalina a de linaclotida Las formas cristalinas a de la linaclotida que se prepararon en los Ejemplos 1A-1F se prepararon y analizaron en este Ejemplo usando un segundo difractómetro de rayos X conveniente de ángulo ancho (Modelo D8 , Bruker AXS Inc., Madison WI) . Una pequeña cantidad de las muestras se cargó en un sujetador de fondo cero y se expuso a radiación CuKa (40 kV x 40 mA) en el difractómetro de rayos X conveniente de ángulo ancho (Modelo D8, Bruker AXS Inc., Madison WI) . El instrumento se operó en el modo de exploración por etapas, en incrementos de 0.05°2T. El intervalo angular fue de 5 a 30°2?, y la velocidad de exploración osciló de 0.05-0.1°29/min. La colección y análisis de los resultados se realizaron con los elementos de programación comercialmente disponibles (JADE, versión 7.1, Materials Data, Inc., Livermore, CA) .
Ejemplo 2A:
100 mg de linaclotida se mezclaron con ácido clorhídrico
0.1 N. La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó bajo condiciones ambientales. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina OÍ de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización. La Figura 3 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de la linaclotida. Las posiciones del pico para XRD se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1
La forma de linaclotida también se analizó por medio de espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier cargando una pequeña muestra de la forma a de linaclotida (aproximadamente 1 mg) en una etapa de diamante Durascope™ y exponiéndola a un haz IR en el espectrómetro FT-IR usando el modo de reflectancia difusa total atenuada (ATR) . Todos los espectros se corrieron a números de onda de 4000-525 cm"1, exploraciones de 300 y una resolución de 2 cm"1. El espectro infrarrojo de la transformada de Fourier para la forma a de linaclotida se muestra en la Figura 4.
La forma de linaclotida también se analizó usando un calorímetro de exploración diferencial (MDSC Q1000, TA Instruments, New Castle, DE) con un accesorio de enfriamiento refrigerado. El instrumento se calibró con muestras puras de indio. Se pesó una muestra de aproximadamente 2-5 mg en bandejas de aluminio no herméticas, abiertas con una tapa de cubierta y se calentaron bajo una purga de nitrógeno seco (velocidad de flujo 50 ml/min) a 10°C/min. Los resultados se analizaron usando Universal Analysis 2000 (TA instruments, New Castle, DE) . El termograma de DSC de la forma a de linaclotida se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 2B:
Se mezclaron 100 mg de linaclotida con ácido clorhídrico 0.1 N. La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 10-60 minutos a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó bajo condiciones ambientales. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina a de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización. La Figura 6 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de la linaclotida. Las posiciones de los picos para XRD se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo 2C:
Se mezclaron 100 mg de linaclotida con el ácido clorhídrico 0.1 N. La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 10-60 minutos a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó a 4°C. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina a de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización. La Figura 7 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de linaclotida. Las posiciones de los picos para XRD se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3
2-Teta(°) d(Á) 2-Teta(°) d(Á) 2-Teta (°) d(Á)
12.9 6.9 19.4 4.6 27.6 3.5
13.6 6.5 19.6 4.5
Ejemplo 2D :
Se mezclaron 100 mg de linaclotida con el ácido clorhídrico 0.1 N. La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 10-60 minutos a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio. Se adicionó una cantidad pesada de cloruro de sodio al filtrado y se almacenó bajo condiciones ambientales. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina a de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización. La Figura 8 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de linaclotida. Las posiciones del pico para XRD se proporcionan en la Tabla 4.
Tabla 4
2-Teta (°) d(A) 2-Teta(°) d(A) 2-Teta (°) d(A)
7.7 11.5 14.6 6.0 21.1 4.2
8.1 10.9 14.9 5.9 21.5 4.1
8.4 10.5 15.4 5.8 22.5 4.0
9.5 9.3 15.9 5.6 23.1 3.8
10.1 8.8 16.3 5.4 23.4 3.8
11.0 8.0 17.0 5.2 23.8 3.7
11.2 7.9 17.8 5.0 24.4 3.6
11.8 7.5 18.1 4.9 25.1 3.5
12.2 7.3 18.7 4.7 25.4 3.5
12.5 7.1 19.4 4.6
Ejemplo 2E;
Se mezclaron 100 mg de linaclotida con ácido clorhídrico
0.1 N. La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 10-60 minutos a una temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio. Una cantidad pesada de cloruro de sodio se adicionó al filtrado y se almacenó a 4°C. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina a de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización. La Figura 9 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de linaclotida. Las posiciones del pico para la XRD se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 5
Ejemplo 2F:
Se mezclaron 100 mg de linaclotida con ácido clorhídrico 0.1 N que contiene una cantidad conocida de polímero (por ejemplo, polivinilpirrolidona) . La mezcla se agitó usando un agitador de extremo a extremo durante 6-48 horas a temperatura en el intervalo de 20°C a 65°C. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio. Una cantidad pesada de cloruro de sodio se adicionó al filtrado y se almacenó a 4°C. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina a de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización. La Figura 10 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de linaclotida. Las posiciones del pico para la XRD se proporcionan en la Tabla 6.
Tabla 6
Ejemplo 2G:
Se mezclaron 100 mg de linaclotida con ácido nítrico 0.1 N. La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó bajo condiciones a temperatura ambiente. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina o¡ de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando difractometría de rayos X de pulverización. La Figura 11 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de linaclotida. Las posiciones del pico para la XRD se proporcionan en la Tabla 7.
Tabla 7
2-Teta(°) d(A) 2-Teta(°) d(Á)
5.6 15.6 14.9 6.0
6.0 14.7 15.4 5.8
6.3 14.0 15.9 5.6
7.7 11.5 16.3 5.4
8.1 10.9 17.0 5.2
8.4 10.5 17.8 5.0
9.5 9.3 18.9 4.7
10.1 8.8 19.4 4.6
2-Teta(°) d(A) 2-Teta(°) d(A)
11.0 8.1 20.2 4.4
11.2 7.9 20.7 4.3
11.8 7.5 21.4 4.1
12.2 7.3 22.4 4.0
12.5 7.1 23.8 3.7
13.6 6.5 24.4 3.6
14.2 6.2 25.4 3.5
Ejemplo 2H:
Se mezclaron 100 mg de linaclotida con ácido metansulfónico 0.1 N. La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó bajo condiciones a temperatura ambiente. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina a de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando di fractometría de rayos X de pulverización. La Figura 12 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de linaclotida. Las posiciones del pico para la XRD se proporcionan en la Tabla 8.
Tabla 8
Ejemplo 21:
Se mezclaron 100 mg de linaclotida con ácido bromhídrico 0.1 N. La mezcla se agitó usando un agitador magnético durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró cuidadosamente en un recipiente de vidrio y el filtrado se almacenó bajo condiciones ambientales. Después de un periodo de formación apropiado, la forma cristalina a de linaclotida se aisló cuidadosamente, se lavó, se secó y se analizó usando dif ractometría de rayos X de pulverización. La Figura 13 muestra el patrón de difracción de pulverización de rayos X para la forma cristalina de linaclotida. Las posiciones del pico para la XRD se proporcionan en la Tabla 9.
Tabla 9
EJEMPLO 3
Medición del contenido y pureza de linaclotida La pureza y estabilidad química relativa de la linaclotida amorfa y cristalina se estudió usando cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (HPLC) . La identificación química se realizó usando cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa acoplada con espectroscopia de masa (HPLC-MS) . Los análisis de espectroscópicos de masa se realizaron en un explorador Enhance MS (EMS) modo con ionización positiva y un intervalo de exploración (m/z) de 600-1600.
Métodos
Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC)
Un instrumento Perkin Elmer serie 200 LC (Perkin Elmer, altham, MA) se usó con una columna YMC Pro C18 (150 mm x 3.0 mm, 3 \i ) (Waters Corporation, Milford, MA) . La temperatura de la columna se ajustó a 40°C mientras que la temperatura del automuestreador se mantuvo a 4°C usando una bandeja Peltier. El volumen de inyección fue de 50 µ?. Se usó una corriente de gradiente (0.6 ml/minuto) que comprende dos solventes; A (97.9% de agua, 2% de acetonitrilo, 0.1% de ácido trifluoroacético) y B (94.9% de acetonitrilo, 5% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético) . El gradiente se estableció de acuerdo con el esquema descrito en la Tabla 10.
El efluente se detectó a 220 nm usando un detector UV.
Tabla 10: Esquema del gradiente para el método de HPLC
Cromatografía líquida de alta resolución-Espectroscopia de masa (HPLC-MS)
Un instrumento de LC-MS de Perkin Elmer Serie 200 (Perkin Elmer, Waltham, MA) se usó con una columna Pursuit XR C18 (150 x 2 mm, 3 µ?t?) . La temperatura de la columna se ajustó a 40°C mientras que la temperatura del automuestreador se mantuvo a 4°C usando una bandeja Peltier. El volumen de inyección fue de 5 µ? . Se usó una corrida de gradiente (0.25 ml/minuto) que comprende dos solventes: A (ácido trifluoroacético al 0.1% en agua) y B (ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) . El gradiente se ajustó de acuerdo con el esquema descrito en la Tabla 11. El efluente se detectó a 220 nm usando un detector UV. El análisis espectroscópico de masa se realizó en un explorador Enhance MS (EMS) modo con ionización positiva y un intervalo de exploración (m/z) de 600-1600.
Tabla 11: Esquema del gradiente para el método de HPLC-MS
Resultados
Los precipitados preparados en los Ejemplos 1A y 2A se identificaron químicamente como linaclotida con base en el análisis de HPLC-MS. La pureza del precipitado se encontró que estaba en el intervalo de 95% a 100%.
La estabilidad química en estado sólido de la forma cristalina a de linaclotida después se comparó con la de la linaclotida de forma amorfa. Se colocaron cantidades conocidas de los materiales de prueba en botellas de polietileno de alta densidad de 45 ce. Las botellas se sellaron por inducción y se colocaron en una cámara de estabilidad a 40°C/75% de humedad relativa. Las botellas después se retiraron a los intervalos de 2 semanas, a 1 mes, a 2 meses y a 3 meses, y se analizaron después de la dilución adecuada para la prueba. Los resultados de la prueba normalizada se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12: Estabilidad química en estado sólido de la forma amorfa y cristalina a de linaclotida
El restante 19.2% y 4.1% de la linaclotida amorfa y de forma a respectivamente, puede comprender muí t ímeros .
Como se ilustra en la Tabla 12, la forma cristalina de linaclotida se encontró que tenía un perfil de estabilidad sustancialmente mejor que la linaclotida amorfa, bajo las condiciones de estudio. Además, como se ilustra, la forma cristalina OÍ de linaclotida tuvo una concentración significativamente menor de los productos de degradación, así como formación de multímero significativamente menor.
Como se ilustra en la Tabla 13, la forma cristalina de linaclotida también se encontró que tenía concentraciones menores de los productos de degradación ( de samidac ión mediada por agua e hidrólisis) y multímeros enlazados sin disulfuro comparado con la linaclotida amorfa después del almacenamiento durante tres meses en botellas de polietileno de alta densidad de 45 ce selladas por inducción a 40°C/75% de humedad relativa. Por otro lado, la hidrólisis inducida por ácido se pronunció en la £orma. cristalina.
Tabla 13: Perfil de degradación después de 3 meses de almacenamiento en botellas de polietileno de alta densidad de 45 ce selladas por inducción bajo 40°C/75% de humedad relativa
EJEMPLO 4
Aislamiento y preparación del producto de hidrólisis de linaclotida
Se preparó un producto de hidrólisis de linaclotida transformando Asn en la posición 7 a Asp (la numeración de la linaclotida inicia con 1 en la Cys N-terminal) . El producto de hidrólisis de linaclotida se sintetizó usando una técnica de síntesis peptídica en fase sólida. La estructura del producto de hidrólisis de linaclotida se muestra a continuación:
H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asp-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH
El producto de hidrólisis de linaclotida también puede prepararse por otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por aislamiento de las preparaciones de linaclotida usando las técnicas cromatográficas o mediante la expresión recombinante de un ácido nucleico que codifica el producto de hidrólisis de linaclotida (CCEYCCDPACTGCY) , seguido opcionalmente de la oxidación de los residuos de cisteína para formar los enlaces de disulfuro.
Mientras que la invención se ha representado y descrito con referencia a las modalidades ejemplares de la invención, tal referencia no implica una limitación de la invención, y no será inferida tal limitación. La invención es capaz de una modificación considerable, alteración y equivalentes en la forma y función, como se presentará para los experimentados en las técnicas pertinentes que tienen el beneficio de esta descripción .
Como se demuestra en los Ejemplos, y como se describe en esta solicitud, las formas cristalinas de la linaclotida tienen propiedades físicas (por ejemplo, propiedades de estabilidad) que son sorprendentes e inesperadas comparadas con la linaclotida amorfa y/u otras formas cristalinas de linaclotida. Las formas cristalinas de la linaclotida también pueden tener sinergia con otros componentes activos o inactivos que resultan en características de desempeño mejoradas o propiedades de las composiciones farmacéuticas que comprenden una o más formas cristalinas de la presente invención.
Las modalidades representadas y descritas de la invención son sólo ejemplares, y no son exclusivas del alcance de la invención. En consecuencia, la invención se pretende que sea limitada sólo por el alcance de las reivindicaciones anexas, que dan un conocimiento completo a las equivalencias en todos los aspectos.
Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (18)
1. Forma cristalina a de linaclotida.
2. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de pulverización de rayos X que comprende los picos a aproximadamente 7.8 y aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T.
3. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de pulverización de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8 y aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T.
4. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de pulverización de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6.2, aproximadamente 7.8, aproximadamente 19.5, aproximadamente 22.6, y aproximadamente 23.9 ± 0.5 grados 2T.
5. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de pulverización de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
6. Forma cristalina de linaclotida, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de pulverización de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.7 y aproximadamente 23.8 + 0.5 grados 2T.
7. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el patrón de difracción de pulverización de rayos X además comprende un pico a aproximadamente 19.4 + 0.5 grados 2T y/o un pico a aproximadamente 22.5 + 0.5 grados 2T.
8. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el patrón de difracción de pulverización de rayos X además comprende picos a aproximadamente 19.4 y a aproximadamente 22.5 + 0.5 grados 2T.
9. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de pulverización de rayos X que además comprende picos de espaciamiento d a aproximadamente 3.7, aproximadamente 11.5 y aproximadamente 15.5 ± 0.5 angstroms.
10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1.
11. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 6.
12. Proceso para preparar una forma cristalina o¡ de linaclotida, caracterizado porque comprende cristalizar la linaclotida para formar una forma cristalina a de linaclotida y aislar opcionalmente la forma cristalina a de linaclotida.
13. Uso de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal, el cual se administra a un paciente en necesidad del mismo.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el trastorno gastrointestinal es síndrome de intestino irritable de constipación predominante.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el trastorno gastrointestinal es constipación crónica.
16. Uso de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 6, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal, el cual se administra a un paciente en necesidad del mismo.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el trastorno gastrointestinal es síndrome de intestino irritable de constipación predominante.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el trastorno gastrointestinal es constipación crónica.
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