JP6843888B2 - リジルオキシダーゼのハロアリルアミンインドールおよびアザインドール誘導体阻害剤およびその使用 - Google Patents
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biological roles inside and outside of the cell.J Cell Biochem2003;88:660−672を参照されたい。
形態は、細胞質ゾルおよび核内コンパートメントにおいて同定されており、これは、細胞恒常性において定義されていないLOXの役割が存在することを示唆している。これらの役割を定義するための重要な研究が現在進行中である。LOX自体は、例えば、上皮間葉転換(EMT)、細胞移動、接着、形質転換および遺伝子調節において主要な役割を果たす。異なるパターンのLOX発現/活性は、線維性疾患、アルツハイマー病および他の神経変性プロセス、ならびに腫瘍の進行および転移等、異なる病理学的プロセスに関連している。例えば、Woznick, A.Rら、Lysyl oxidase expression in bronchogenic carcinoma.Am J Surg 2005;189:297−301を参照されたい)。LOXL2の触媒活性形態もまた核内に見出され(J Biol Chem.2013;288:30000−30008)、また、ヒストンH3中のリジン4を脱アミノ化することができる(Mol Cell2012 46:369−376)。
armacol Exp Ther 1981;219:675−678)、動脈線維硬化(Kagan,H.M.,Raghavan,J.and Hollander,W.,Changes in aortic lysyl oxidase activity in diet-induced atherosclerosis in the
rabbit.Arteriosclerosis 1981;1:287−291.)、真皮線維化(Chanoki,M.,ら、Increased expression of lysyl oxidase in skin with scleroderma.Br J Dermatol 1995;133:710−715)、およびラットのアドリアマイシン誘発性腎線維症(Di Donato,A.,ら、Lysyl oxidase expression and collagen cross−linking during chronic adriamycin nephropathy.Nephron 1997;76:192−200)。ヒト疾患のこれらの実験モデルのうちCCl4誘導肝線維症のラットモデルにおいて、酵素活性の最も顕著な増加が見られる。これらの研究では、健康な肝臓において低レベルの酵素活性は、線維性肝臓において15〜30倍増加した。リジルオキシダーゼアイソザイムブロッカーにより、線維症が一様に強力な阻害を受ける理由は、架橋活性が不足することで、コラーゲンがマトリックスメタロプロテイナーゼに対して感受性があるようになり、分解を引き起こすためである。したがって、リジルオキシダーゼアイソザイム阻害剤による治療によって、いかなるタイプの線維症も逆転することになる。ヒトにおいては、血漿中で測定されたリジルオキシダーゼの活性と肝線維症の進行との間にも有意な関連がある。リジルオキシダーゼ活性レベルは、健康な対象の血清では通常無視できるが、慢性活動性肝炎においては有意に上昇し、かつ肝硬変においてはさらに有意に上昇することから、リジルオキシダーゼは内部線維症のマーカーの役割をする可能性がある。
Biochem2003;88:660−672を参照されたい。
duces fibrosis and insulin resistance in
white adipose tissue.Cell Biol 2009;29:4467−4483)。コラーゲン架橋はあらゆるタイプの線維症で生じるために、リジルオキシダーゼアイソザイム阻害剤は、特発性肺線維症、強皮症、腎線維症または肝線維症に使用され得る。リジルオキシダーゼアイソザイムは、創傷治癒および線維症の間のエラスチンおよびコラーゲンの架橋に関与するだけでなく、細胞運動およびシグナル伝達を調節する。その細胞内および核内機能は遺伝子調節に関連しており、腫瘍形成および腫瘍進行をもたらすことがある(Siddikiuzzaman,Grace,V.MおよびGuruvayoorappan,C.,Lysyl oxidase:a potential target for cancer therapy.Inflammapharmacol 2011;19:117−129)。腫瘍組織および癌細胞株におけるリジルオキシダーゼアイソザイムのダウンレギュレーションおよびアップレギュレーションの両方が記載されており、転移プロモーター遺伝子および腫瘍抑制遺伝子としてのリジルオキシダーゼアイソザイムおよびLOXプロペプチドの二重の役割を示唆している。
gene expression in prostate cancer:lysyl oxidase and glucose transporter−1 expression correlate with Gleason score.Oncol Rep 2008;20:1561−1567)。
式中、
aは、NまたはCR3であり、
bは、NまたはCR4であり、
cは、NまたはCR5であり、
dは、NまたはCR6あり、
a、b、cおよびdの0〜2はNであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ
以上の置換基により任意により置換され;
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
以下は、本発明の説明の理解に役立ち得るいくつかの定義である。これらは一般的な定義として意図されており、本発明の範囲をこれらの用語のみに限定するものではなく、以下の説明をよりよく理解するために提示される。
フラニル、ジヒドロベンゾピラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。「置換アリール」は、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生成する、1個以上、好ましくは1個、2個または3個の置換基により独立して置換されたアリールである。
S)、(L)、(D)、(+)および/または(−)の形態を含むことを理解されたい。構造が、示された特定の立体異性を有さない場合には、任意かつすべての可能な異性体が包含されていることを理解されたい。本発明の化合物は、すべての配座異性体を包含する。本発明の化合物はまた、単一の互変異性体および互変異性体の混合物など、1つ以上の互変異性体の形態で存在してもよい。本明細書中に開示される化合物の全ての多形体および結晶形態も、本発明の範囲に含まれる。
式中、
aは、NまたはCR3であり、
bは、NまたはCR4であり、
cは、NまたはCR5であり、
dは、NまたはCR6あり、
a、b、cおよびdの0〜2はNであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3
からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
−3アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−3アルキルは、ハロゲンおよび−OHからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される。本発明の化合物の一実施形態では、R1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシイソプロピル、クロロおよび−C(O)N(CH3)2からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、R1は、水素、メチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、R1はメチルである。本発明の化合物の別の実施形態では、R1はイソプロピルである。
1,3−ベンゾジオキソリル
2−ピリジニル
3−ピリジニル
4−ピリジニル
および5−ピリミジニル
からなる群から選択され、各R2は、任意により1個以上のR12によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、R2は、1個のR12によって置換されたフェニル
または1,3−ベンゾジオキソリル
である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、R2は、2−ピリジニル
3−ピリジニル
4−ピリジニル
および5−ピリミジニル
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、各R2は、任意により1個以上のR12によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、R2は、2−ピリジニル
3−ピリジニル
および4−ピリジニル
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、各R2は1個または2個のR12によって置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、R2は、1個または2個のR12によって置換された3−ピリジニル
である。本発明の化合物の別の実施形態では、R2は、−S(O2)NR9R10または−S(O2)R11によって置換された3−ピリジニル
である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、R2は、−S(O2)N(CH3)2または−S(O2)CH3によって置換された3−ピリジニル
である。
H2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、−NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルは、ハロゲン、−OHおよび−O−C1−3アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、シクロプロピル、−CN、−NO2、−NH2、−C(O)OH、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)NR9R10、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾール、オキサジアゾール、−CH2F、−CHF2、−OCF3、−CH2OCH3、−CF3、−CHF2CH3、−C(CH3)2OHからなる群から選択される。
、環員として0〜1個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成する。さらなる実施形態では、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として1個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成する。別の実施形態では、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成する。
式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され
、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよび
オキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
選択され、R12は、塩素、−S−CH3、−S(O2)N(CH3)2、−S(O2)CH3、−S(O2)Et、−S(O2)iPrおよび-S(O2)シクロプロピルから
なる群から選択される。
式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3、R4、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ
以上の置換基により任意により置換され;かつ
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R4、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、
−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖また
は分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され
、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
式Iの化合物は、当該分野で公知の方法および材料を使用して、「Advanced
Organic Chemistry」(Jerry March(第3版、1985年,John Wiley and Sons)、「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C.Larock(1989,VCH Publishers))等の標準的な教科書を参照して、容易に調製することができる。
利なプロトコールは、方法Bであり、DMSO/H2O(10:1)中155℃で数時間加熱することを伴う。式Vにより記述される生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。
本発明の別の態様は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤またはアジュバントとともに含む医薬組成物に関する。
XL1、LOXL2、LOXL3およびLOXL4のメンバーを阻害するための、式Iの化合物の使用に関する。一実施形態では、本発明は、特異的リジルオキシダーゼアイソザイムの選択的阻害をもたらす。別の実施形態では、本発明は、2個、3個または4個のLOXアイソザイムの同時阻害をもたらす。化合物の相対阻害効力は、種々の方法において、例えば組換えもしくは精製ヒトタンパク質、または組換えもしくは精製非ヒトタンパク質を用いたインビトロアッセイにおいて、通常のげっ歯類酵素を発現する細胞アッセイにおいて、ヒトタンパク質でトランスフェクションされた細胞アッセイにおいて、げっ歯類および他の哺乳動物種におけるインビボ試験において、LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3およびLOXL4のアミンオキシダーゼ活性を阻害するために必要な量によって決定することができる。
よって細胞外マトリックスの形成を減少させる方法を提供する。
挙げられる。
本発明の別の実施形態では、式Iを有する化合物および少なくとも1つのその医薬的に
許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む組成物が提供される。式Iの化合物(複数可)はまた、薬学的に許容される塩など、好適な塩として存在してもよい。
、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラートの塩、などが挙げられる。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウムカリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、トリエタノールアミン等の非毒性アンモニウム、第四アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させること、
(ii)式Iの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去すること、または所望の酸もしくは塩基を用いて好適な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環すること、または、
(iii)式Iの化合物の1つの塩を適切な酸または塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムによって別の塩に変換すること。
Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、1985年、126を参照されたい)。
る。このような方法は、当業者に公知であり、これに限定するものではないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の共溶媒の使用、TWEEN(登録商標)等の界面活性剤の使用、重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解、ナノ粒子として目的の化合物の配合などが挙げられる。化合物の誘導体(例えば、化合物のプロドラッグ)はまた、有効な医薬組成物を配合する際に使用され得る。
簡便な投与様式としては、注射(皮下、静脈内など)、経口投与、吸入、経皮塗布、局所クリームもしくはゲルまたは粉末、膣または直腸投与が挙げられる。投与経路に依存して、配合物および/または化合物は、酵素、酸、および化合物の治療活性を不活性化し得る他の自然条件の作用から化合物を保護するための材料でコーティングされ得る。化合物はまた、非経口投与または腹腔内投与され得る。
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、糖コーテ
ィングまたはフィルムコーティングされ得る圧縮、咀嚼舐剤および錠剤が含まれる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るが、顆粒および粉末は、非発泡性形態または発泡性形態で、当業者に公知の他の成分の組み合わせと共に提供され得る。
特定の実施形態では、配合物は、固体剤形であり、一実施形態ではカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のうちの1つ以上を含むことができる:バインダー、潤滑剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、香味剤、湿潤剤、催吐コーティング、フィルムコーティング。バインダーの例としては、微結晶性セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、セキショウシ、およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可された水溶性FDおよびC染料のいずれか、それらの混合物、アルミナ水和物に懸濁した水不溶性のFDおよびC染料が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、例えばサッカリン、ならびに任意の数の噴霧乾燥香味料が挙げられる。香味剤としては、果物等の植物から抽出された天然フレーバー、ならびにこれらに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の心地よい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐剤コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
続させるために、当業者に公知のようにコーティングされてもよい。従って、これらは、例えば、サリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロース等の従来の腸内消化可能なコーティングでコーティングすることができる。
液体経口剤形としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および/または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。
皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられる一実施形態では、非経口投与もまた本明細書において企図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液のいずれかの従来の形態、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとして調製することができる。注射用溶液およびエマルジョンはまた、1つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、所望であれば、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解度向上剤、および他のこのような薬剤、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリン等の少量の非毒性補助物質を含んでもよい。
エチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体など、固体の内部マトリックス中に分散され、すなわち、体液に不溶性である。化合物は、放出速度制御ステップにおいて外側のポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。
、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む複数回投与容器に包装された非経口調製物には、抗菌剤を含む静菌性または静真菌性濃縮物を添加しなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液としては、ホスファートおよびシトラートが挙げられる。酸化防止剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、EDTAが挙げられる。また、薬学的担体としては、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、pH調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。
た活性物質を含む滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。
本明細書では、溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉末もまた対象である。これらはまた、固体またはゲルとして再構成および配合されてもよい。
局所混合物は、局所投与および全身投与について記載したように調製する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、洗腸剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、皮膚貼付剤または局所投与に好適な他の配合物として配合される。
イオントフォレシスおよび電気泳動装置、膣内および直腸投与など、経皮パッチのような他の投与経路もまた本明細書において企図される。
また、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、治療される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域に標的化されるように配合され得る。このような標的化方法の多くは、当業者に周知である。本明細書中では、このような標的化方法はすべて、即時性組成物(instant composition)での使用のために企図される。
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の式Iの化合物を、それを必要とする対象に、目的の状態について、当業者が現在の治癒標準であると考える薬物と組み合わせて投与され得ることが企図される。このような組み合わせは、例えば、同様の利益を達成する
ために投与量を減少すること、より短い時間で所望の緩和効果を獲得することなどを必要とする、1つ以上の利点を対象に提供する。
3−アミノ−1,2−プロパンジオール(20.0g、0.22mol)を含む撹拌水溶液(200mL)にジ−tert−ブチルジカーボナート(55.5mL、0.24mol)を0〜5℃で加えた。NaOH(6N)溶液を加え、溶液のアルカリ度をpH約9に調整した後、混合物を室温で18時間撹拌しておいた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム(56.3g、0.26mol)を添加する前に酸性化して、pH約6にした。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過して全ての固体を除去し、濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。飽和溶液が得られるまで塩化ナトリウムを水層に加えた。次いで、水層を酢酸エチル(100mL)でさらに抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、次いで減圧濃縮して、粗tert−ブチル2−オキソエチルカルバマート(45.7g)を黄色のゴムとして得た。粗物質は、精製せずに次のステップで使用した。
粗tert−ブチル2−オキソエチルカルバマート(43.7g、0.22mol)および硫酸マグネシウム(32.0g)を含むアセトニトリル(200mL)撹拌懸濁液に、エチル2−フルオロホスホノアセタート(55.7mL、0.27mol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(32.8mL、0.22mol)を0℃、N2下で、順次添加した。反応混合物を室温まで加温し、攪拌を3時間続けた。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル(200mL)に取り、分液漏斗に移した。有機物をHCl(2M;100mL×2)水性溶液、NaOH(2M;100mL×2)水性溶液および飽和食塩水(100mL)で連続的に洗浄した。MgSO4で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮して、E/Z異性体の混合物として所望の粗生成物を得た(2:3;57.0g)。この粗物質を精製せずに次のステップに進めた。
粗E/Z−エチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロブタ−2−エノアート(18.0g、72.8mmol)を含むTHF撹拌溶液(150mL)に、ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中1M、182mL、182mmol)を0℃、N2下で、45分かけて滴下した。添加完了後、混合物を0℃で3時間撹拌したままにした。反応混合物を分液漏斗に移し、氷(100g)および撹拌混液を含むNaOH(2M;200mL)水溶液中に滴下した。添加後、混合物を2時間撹拌した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテル(100mL×2)で抽出し、合わせた有機物を飽和食塩水(100mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮して粗アルコールをE/Z異性体の混合物として得た。この混合物は、25%酢酸エチルを含むn−ヘキサンで溶出するシリカゲル(135g)で精製して、(Z)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシブタ−2−エニルカルバマート(3ステップで、6.20g、30%)、(E)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシブタ−2−エニルカルバマート(3ステップで、1.85g、8.9%)を得た。(E)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシブタ−2−エニルカルバマート:1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.72 (2H, dd, J 7.5, 5.4 Hz), 4.25 (2H, d, J 21.5 Hz), 4.85 (1H, br. s), 5.18 (1H, dt, J 19.2, 8.5 Hz).(Z)−tert−ブチル
3−フルオロ−4−ヒドロキシブタ−2−エニルカルバマート:1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.84 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 4.13 (2H, d, J 13.9 Hz), 4.68 (1H,br. s), 5.03 (1H, dt, J 36.0, 7.1 Hz)
(Z)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシブタ−2−エニルカルバマート(6.20g、30.2mmol)およびトリエチルアミン(6.32mL、45.3mmol)のアセトン撹拌溶液(100mL)にメタンスルホニルクロリド(2.81 mL、36.3 mmol)を0℃で滴下した。添加完了後、混合物を0℃で30分間撹拌したままにした。この時間の後、臭化リチウム(13.1g、0.15mol)を少しずつ加え、得られた懸濁液をさらに2時間撹拌した。反応混合物を濾過してすべての固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水(50mL)とCH2Cl2(50mL)に分配し、水層をさらにCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物は、n−ヘキサン、その後25%酢酸エチルを含むn−ヘキサンで溶出するシリカゲル(100g)で精製して、(Z)−tert−ブチル4−ブロモ−3−フルオロブタ−2−エニルカルバマート(7.00g、86%)を無色固体として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.85 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J 19.5 Hz), 4.66 (1H, br. s), 5.16 (1H, dt,
J 34.0, 6.5 Hz)
(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N,N,−2−トリメチル−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物6)の調製
ジメチルアミン(6.00mL、40w/w%水溶液)のTHF撹拌溶液(20mL)に3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.11g、20mmol)のTHF(10mL)溶液を5℃で、5分かけて加えた。添加後、混合物を室温で10分間撹拌したままにした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水(25mL)およびCH2Cl2(20mL)に分配し、水層をさらにCH2Cl2(20mL×2)で抽出
した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3−ブロモ−N,N,−ジメチルベンゼンスルホンアミド(5.30g、定量)を白色結晶として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 2.76 (6H, s), 7.44 (1H, dt, J 7.8, 0.3 Hz), 7.71-7.77 (2H, m), 7.94 (1H, dt, J 1.8, 0.3 Hz)
3−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(2.0g、7.57mmol)の4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.31g、9.09mmol)および酢酸カリウム(2.23g、22.7mmol)を含む1,4−ジオキサン(40mL)撹拌溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(309mg、0.38mmol)を添加する前に、15分窒素でフラッシュした。得られた溶液を窒素下、80℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト(商標)で濾過し、次いで酢酸エチル(20mL)と水との間で分配した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。次いで、合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗残留物は、20%酢酸エチルを含むn−ヘキサンで溶出するシリカゲル(40g)で精製して、N,N−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.60g、68%)を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm:1.37 (12H, s), 2.74 (6H, s), 7.56 (1H, dd, J 7.4, 7.4 Hz), 7.88 (1H, ddd, J 7.9, 1.9, 1.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J 7.4, 1.1 Hz), 8.22 (1H, br. s)
エチル3−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾアート(5.30g、24.9mmol)およびエチルアセトアセタート(3.80mL、29.9mmol)を含むDMF撹拌混液(25mL)に炭酸カリウム(6.87g、49.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、HCl水溶液(1M、40mL)に注いだ。混合物を水(200mL)でさらに希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNH4Cl飽和溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル3−(1−エトキシカルボニル−2−オキソ−プロピル)−4−ニトロ−ベンゾアート(8.70g、97%)を黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.13 (3H, t, J 6.9 Hz), 1.44 (3H, t, J 7.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.29 (1H, s), 4.17 - 4.31 (2H, m), 4.44 (2H, q, J 6.9 Hz),
7.99 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J 8.5 Hz), 13.07 (1H, s)
エチル3−(1−エトキシカルボニル−2−オキソ−プロピル)−4−ニトロ−ベンゾアート(8.70g、24.2mmol)および水(7mL)のDMSO攪拌混液(70mL)を155℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水(250mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗残留物は、25%酢酸エチルを含むn−ヘキサン、次いで40%酢酸エチルを含むn−ヘキサンで溶出するシリカゲル(100g)で精製して、エチル3−アセトニル−4−ニトロ−ベンゾアート(5.03g、83%)を淡黄色固体として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.43 (3H, t, J 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.45 (2H, q, J
7.2 Hz), 7.96 (1H, d, J 1.2 Hz), 8.10-8.18 (2H, m)
メチル3−アセトニル−4−ニトロ−ベンゾアート(600mg、2.53mmol)およびギ酸アンモニウム(7.92g、125mmol)を含むメタノール攪拌溶液(120mL)に、パラジウム炭素(10wt%/w;3.20g)を添加し、窒素ブランケット下で水(4.5mL)に懸濁させた。次いで、混合物を予熱した油浴に浸し、還流下で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、セライト(商標)で濾過し、メタノール(10mL×2)で洗浄した。濾液を濃縮し、次いでCH2Cl2(200mL)に取り、水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、エチル2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(3.70g、91%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.43 (3H, t, J 7.2 Hz), 2.47 (3H, s), 4.40 (2H, q, J 7.2 Hz), 6.33 (1H, s), 7.29 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J 9.0, 1.8 Hz), 8.16 (1H, br.s), 8.30 (1H, d, J 1.8 Hz)
エチル2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(500mg、2.46
mmol)を含むCH2Cl2撹拌溶液(15mL)に1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(460mg、2.58mmol)を窒素下室温で、1ロットで加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(300mg、2.46mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカーボナート(1.07g、4.9mmol)を含むCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を1時間かけて室温までゆっくりと加温し、減圧濃縮し、10%酢酸エチルを含むn−ヘキサンで溶出するシリカゲル(40g)で精製して、1−(tert−ブチル)5−エチル−3−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1,5−ジカルボキシラート(760mg、81%)を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, t, J 7.2 Hz), 1.71 (9H, s), 2.68 (3H, s), 4.44 (2H, q, J 7.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J 9.0, 1.8
Hz), 8.16 (1H, dd, J 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J 1.8 Hz)
1−(tert−ブチル)5−エチル3−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1,5−ジカルボキシラート(900mg、2.35mmol)、N,N−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(186mg、0.60mmol)撹拌溶液、炭酸カリウム水溶液(21.2mL、42.4mmol)および1,4−ジオキサン(9mL)は、その中に窒素を通過させて5分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(272mg、0.24mmol)を窒素下で添加し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト(商標)で濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた残留物を、次いで、撹拌しながらCH2Cl2(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物にエタノール(5mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過し、MeOH(1mL×2)で洗浄し、真空乾燥させて、エチル3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(585mg、51%)を黄色固体として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 2.84
(6H, s), 4.39 (2H, q, J 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.75 - 7.80 (2H, m), 8.27 (1H, br. s), 8.36 (1H, br. s)
エチル3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(130mg、0.34mmol)、炭酸セシウム(132mg、0.4mmol)、およびtert−ブチル(Z)−(4−ブロモ−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(99.0mg、0.37mmol)を含むDMF(1.3mL)混液を室温で一晩撹拌した。次いで、水(13mL)、続いて飽和食塩水(2.6mL)を添加した。得られた懸濁液を室温で5分間撹拌し、沈殿物を濾過し、真空乾燥させた。このようにして得られた粗固体を、n−ヘキサン、DCMおよび酢酸エチルの4:4:1、次いで2:2:1の混液で溶出するシリカゲル(25g)で精製して、エチル(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(150mg、78%)を明灰色の油状物として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t,
J 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.83 (6H, s), 3.82 (2H, apparent t, J 5.2 Hz), 4.38 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.73 - 4.87 (1H, m), 4.86 (2H, d, J 9.8 Hz), 7.35
(1H, d, J 8.7 Hz), 7.65 - 7.79 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J 1.6, 1.6 Hz), 7.97 (1H,
dd, J 8.7, 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J 1.2 Hz)
エチル(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(469mg、0.82mmol)を含むMeOH(18mL)撹拌溶液にKOH水溶液(10w/w%;9mL)を添加した。混合物を60℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。このようにして得られた残留物を水(20mL)に取り、pH=4.5になるまで2MHCl(水溶液)を添加することにより酸性にした。生成物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−イン
ドール−5−カルボン酸(390mg、87%)をオフホワイト固体として得た。1H-NMR
(300 MHz; DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (9H, s), 2.52 (3H, s), 2.70 (6H, s), 3.58 (2H, br. s), 4.98 - 5.17 (1H, m), 5.15 (2H, d, J 14.2 Hz), 7.00 (1H, br. s), 7.68 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.71 - 7.83 (5H, m), 8.18 (1H, d, J 1.1 Hz), 12.49 (1H, br. s)
ジメチルアミン塩酸塩(10mg、0.12mmol)を含むDMF撹拌混液(0.5mL)にトリエチルアミン(57μL、0.41mmol)を室温で加えた。10分後、(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸(45.0mg、0.08mmol)、続いてHATU(38.0mg、0.10mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(10mL)で希釈した。このようにして得られた淡黄色固体を濾過し、HCl溶液(1M;5mL)および水(5mL)で洗浄し、次いで、60℃のオーブン中で乾燥させて、tert−ブチル(Z)−(4−(5−(ジメチルカルバモイル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(45.0mg、95%)を淡黄色固体として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.43 (9H, s), 2.52 (3H, s), 2.79 (6H, s), 3.10 (6H, br. s), 3.82 - 3.86 (2H, m), 4.71 - 4.86 (1H, m), 4.84 (2H, d, J 9.5 Hz), 7.34 (2H, apparent d, J 1.1 Hz), 7.65 (1H,
dd, J 7.6, 7.6 Hz), 7.71 - 7.77 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J 1.5, 1.5 Hz)
tert−ブチル(Z)−(4−(5−(ジメチルカルバモイル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(45.0mg、0.08mmol)を含むメタノール撹拌溶液にHCl(ジエチルエーテル中2M、4.0mL、8.0mmol)を加えた。次いで、反応物を室温で90分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチル(2mL)を加え、得られた懸濁液を5分間撹拌し、その間に微細な白色沈殿物が形成された。白色固体を集め、乾燥させて、(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩(37.0mg、98%)を低融点白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.54 (3H, s), 2.69 (6H, s), 2.97 (6H, s), 3.43 - 3.54 (2H, m), 5.09 (1H, dt, J 36.0, 7.5 Hz), 5.23 (2H, d, J 12.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J 8.4, 1.4 Hz), 7.56 (1H, d, J 1.3 Hz), 7.66 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.69 - 7.86 (4H, m), 7.98 (2H, br. s)
以下の化合物を、実施例2に記載の手順に従って調製した。
白色固体;m.p 140-145 ℃; 1H-NMR (300 Mhz; メタノール-d4) δ ppm: 2.58 (3H, s), 2.78 (6H, s), 3.12 (3H, br. s), 3.16 (3H, br. s), 3.63 (2H, br. d, J 7.3 Hz), 4.89 (1H, dt, J 34.2, 7.5 Hz), 5.18 (2H, d, J 9.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J 8.3, 1.3 Hz), 7.59 - 7.65 (2H, m), 7.75 - 7.87 (4H m)
白色固体;m.p 144-147 ℃; 1H-NMR (300 MHz; メタノール-d4) δ ppm: 2.59 (3H, s)
, 2.78 (6H, s), 3.64 (2H, br. d, J 7.4 Hz), 4.92 (1H, dt, J 33.6, 7.5 Hz), 5.21 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J 8.4, 1.5 Hz), 7.76 - 7.87 (4H, m), 8.11 (1H, d, J 0.9 Hz)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.86 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.05 (dt, J = 36.0, 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.95 (s, 3H), 7.85 - 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.08 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.54
- 3.43 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 7.86 - 7.77 (m, 5H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 34.3, 7.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.26 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 2H), 3.53 (dd, J= 6.8, 1.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.77 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)
以下の化合物を手順F、G、H、I、J、K、L、M、NおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J
= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.97 (dt, J = 34.2, 7.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 7.4 Hz,
2H), 3.21 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 2.58 (s, 3H)
以下の化合物を手順G、H、I、J、K、L、M、NおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 7.78 - 7.64 (m, 4H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (dt, J = 33.9, 6.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.56 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.15 - 8.04 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 8.0
Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.96 (dt, J = 34.1, 7.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (s, 3H), 7.80 (s, 3H), 7.74 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.22 (dt, J
= 34.9, 7.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.78 (s, 6H), 2.68 (d, J = 5.3 Hz, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J =
6.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.12 (dt, J = 35.4, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
以下の化合物を手順G、H、I、J、K、L、MおよびOに従って調製した。
J = 8.9 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.04 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 3H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.43
(m, 2H), 7.40 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 5.07 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.27 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8 Hz,
1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 5.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.84 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz,
1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 4H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 5.15 (dt, J = 35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、G、H、I、J、K、L、MおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.37 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.92 (dt, J = 34-1, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H),
2.57 (s, 3H)
以下の化合物を手順G、H、I、J、K、LおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz,
3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.80 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 35.9, 7.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J =
7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.16 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.85 (dt, J = 34.0, 7.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.12 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 5.22 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.88 (dt, J = 33.9, 7.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.41 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.20 (dt, J = 34.1, 7.4
Hz, 1H), 4.90 (s, 7H), 3.66 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.34 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 3H), 5.32 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.18 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (s, 6H),
2.76 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 35.2, 7.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
7.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.71 (dd, J = 6.3, 0.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.19 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89
(s, 3H), 2.78 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、P、Q、R、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順P:5−クロロ−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンの調製
t−BuOCl(124mmol、14mL)を含むCH2Cl2溶液(50mL)を
−78℃で、6−クロロピリジン−3−アミン(6.72g、62.0mmol)を含むCH2Cl2(150mL)溶液に添加した。反応物を30分間撹拌した後、メチルチオアセトン(62.0mmol、6.47g)を含むCH2Cl2(50mL)を添加した。90分後、NEt3(62.0mmol、9.60mL)を含むCH2Cl2(50mL)溶液を添加し、反応物を周囲温度まで加温した。水の添加により反応をクエンチさせ、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物は、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出するシリカゲルで精製し、5−クロロ−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(9.50g、72%)を得た。
5−クロロ−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(9.50g、45.0mmol)、AcOH(80mL)およびラネーニッケル(約150mL)を含むエタノール混液(85w/w%、300mL)を6時間撹拌した。ラネーニッケルを、セライト(商標)を通す濾過により除去し、反応混合物を減圧濃縮した。残留物は、50%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、5−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2.70g、36%)を褐色固体として得た。
5−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2.70g、16.0mmol)を含むエタノール(100ml)、PdCl2dppf(587mg、0.80mmol)およびEt3N(5mL)4.80g、48.0mmol)混液を300mLオートクレーブに移し、15barの一酸化炭素圧を印加した。反応混合物を120℃で一晩加熱した。室温に冷却後、圧力を解放し、反応混合物を濃縮し、次いで水(100ml)で希釈した。水相をジクロロメタン(100ml×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物は、50%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、エチル2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキシラート(1.21g、37%)を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 9.75 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H),
6.47 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.38-1.33 (m, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 3H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 36.1, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
以下の化合物を手順E、F、P、Q、J、K、LおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.74 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 4H), 5.40 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 5.37 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.66 (s, 3H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 8.25-8.21 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.30-5.27
(m, 2H), 5.21-5.10 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.87 (m, 5H), 7.80 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 5.37 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.09 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H),
2.72 (s, 6H), 2.70 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、P、Q、R、J、K、L、MおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.15 (s,1H) 8.02 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.78 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.10 (dt, J =
35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.67 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、P、Q、R、J、K、L、M、NおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.18 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (s, 3H), 7.97 (td,
1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 5.30 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 35.8, 7.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.67 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (dd, J= 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =
7.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.12 (dt, J = 35.8, 7.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.70 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.24 - 7.97 (m, 6H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 13.0 Hz, 2H
), 5.14 (dt, J = 35.8, 7.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.72
(s, 6H), 2.67 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.17 (dd, J= 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 8.06
(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (dt, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s,
3H), 2.69 (s, 6H)
以下の化合物を手順J、K、LおよびOに従って調製した。
白色固体; m.p 242-245 ℃; 1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ ppm: 2.52 (3H, s), 2.70
(6H, s), 3.47 (2H, br. d, J 7.1 Hz), 5.04 (1H, dt, J 36.0, 7.2 Hz), 51.9 (2H, d, J 12.3 Hz), 7.13 (1H, dt, J 7.0, 7.0, 1.0 Hz), 7.21 (1H, dt, J 6.9, 6.9, 1.1 Hz), 7.53 (1H, d, J 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J 7.2, 1.8 Hz), 7.73 - 7.76 (1H, m), 7.79 (1H, d, J 7.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J 7.6, 1.7 Hz), 7.97 (2H, br. s)
ガラス状固体; m.p 145-150 ℃; 1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ ppm: 2.55 (3H, s), 2.68 (6H, s), 3.41 -3.53 (2H, m), 5.06 (1H, dt, J 36.0, 7.3 Hz), 5.20 (2H, d, J 12.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J 7.4, 7.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J 7.4, 7.4 Hz), 7.61 (2H, 見かけのd, J 7.9 Hz), 7.74 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.4 Hz), 8.04 (2H, br. s)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 3H),
7.87 (ddd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.02 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.86 (t, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7
, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.03 (dt, J = 34.2, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J =
7.0 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.34 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J= 11.0, 1.1 Hz, 3H), 5.11 (dt, J= 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.99 (s, 1H), 8.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H),
8.74 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.98 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz,
3H), 2.60 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.58 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.94 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 5.41 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 5.28 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.68 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、G、H、I、J、K、LおよびOに従って調製した。
白色固体;m.p 265-266 ℃; 1H-NMR (300 MHz; メタノール-d4) δ ppm: 2.59 (3H, s), 2.78 (6H, s), 3.64 (2H, br. d, J 7.6 Hz), 3.95 (3H, s), 4.87 (1H, dt, J 34.0, 7.5 Hz), 5.23 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.76 - 7.86 (5H, m), 8.22 (1H, d, J 0.9 Hz)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.07 (s, 3H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93
- 7.80 (m, 3H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 5.33 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.57 (s, 3H)
以下の化合物を手順F、G、H、I、J、K、LおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.10 (dt,
J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
以下の化合物を手順K、LおよびOに従って調製した。
淡褐色; m.p 184-187 ℃; 1H-NMR (300 MHz; メタノール-d4) δ ppm: 3.62 (2H, br.
d, J 7.5 Hz), 4.96 (1H, dt, J 33.8, 7.5 Hz), 5.10 (2H, dd, J 10.7, 0.8 Hz), 7.14 - 7.22 (3H, m), 7.28 (1H, ddd, J 8.3, 7.1, 1.1 Hz), 7.48 (1H, s), 7.51 (1H, d,
J 8.2 Hz), 7.63 - 7.70 (2H, m), 7.85 (1H, ddd, J 8.0, 1.1, 0.9 Hz)
以下の化合物を手順E、F、G、H、I、J、K、S、L、MおよびTに従って調製した。
手順S:エチル3−(3−(N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラートの調製
エチル2−メチル−3−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニル)−1H−インドール−5−カルボキシラート(195mg、0.52mmol)および炭酸カリウム(73.0mg、0.53mmol)を含むDMF撹拌懸濁液(1mL)に、室温で、4−メトキシベンジルクロリド(81uL、0.58mmol)を加え、3時間撹拌を続けた。次いで、水(10mL)を加え、生成物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗残留物は、35%酢酸エチルを含むn−ヘキサンで溶出するシリカゲル(12g)で精製し、エチル3−(3−(N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(105mg、41%)を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm:1.37 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.57 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.37 (2H, q, J 7.1 Hz), 6.88 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.69 (1H, dd,
J 7.7, 7.7 Hz), 7.78 - 7.84 (2H, m), 7.93 - 7.97 (2H, m), 8.26 (1H, br. s), 8.38 (1H, br. s)
(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルスル
ファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸(95mg、0.15mmol)を含むCH2Cl2撹拌溶液(1mL)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。次いで、反応物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチル(2mL)、続いてエーテル性HCl(2M、1.00mL)を加え、得られた懸濁液を5分間撹拌し、微細な白色沈殿物を形成した。固体を集め、乾燥させて、(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−2−メチル−3−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニル)−1H−インドール−5−カルボン酸塩酸塩(55mg、81%)をオフホワイト固体として得た;m.p.275-278 oC; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm: 2.54 (3H, s), 3.34 (3H, br. s), 3.43 - 3.54 (2H, m), 5.09 (1H, dt, J 36.0, 7.4 Hz), 5.26 (2H, d, J 12.4 Hz), 7.60 (1H, q, J 5.0 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.74 - 7.87 (5H, m), 7.95 (2H, br. s), 8.17 (1H, d, J1.1 Hz)
以下の化合物を手順E、F、G、H、I、J、K、L、MおよびUに従って調製した。
手順U:(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸塩酸塩(化合物8)の調製
(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸(200mg、0.37mmol)を含むCH2Cl2撹拌溶液(4mL)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。このようにして得られた固体を、C−18逆相シリカゲル(40g)で精製して、20〜50%アセトニトリル水溶液(+0.1%HCl)の勾配で溶出し、(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン
−1−イル−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸塩酸塩(102mg、58%)をオフホワイトの固体として得た;240-242 oC; 1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ ppm: 2.55 (3H, s), 2.71 (6H, s), 3.49 (2H, br. d, J 7.0 Hz), 5.07 (1H, dt, J 35.9, 7.3 Hz), 5.26 (2H, d, J 12.8 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.73 - 7.87 (7H, m), 8.20 (1H, d, J 1.2 Hz)
以下の実施例は、実施例18に記載の手順に従って調製した。
白色固体; m.p 255-257 ℃; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm: 2.56 (3H, s), 2.70
(6H, s), 3.49 (2H, br. s), 5.02 (1H, dt, J 35.9, 7.3 Hz), 5.32 (2H, d, J 12.0 Hz), 7.58 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.70 - 7.88 (5H, m), 7.94 (2H, br. s), 8.25 (1H, s),
12.67 (1H, s)
ベージュ色の固体; m.p 180-185 ℃; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm: 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.84 (6H, s), 3.44 - 3.55 (2H, m), 5.03 (1H, dt, J 35.9, 7.2 Hz), 5.23 (2H, d, J 11.7 Hz), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.67 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J 1.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J 8.6, 1.5 Hz), 7.82 - 7.94 (4H, m), 12.50 (1H, br. s)
以下の化合物を手順E、F、G、H、I、J、K、LおよびVに従って調製した。
手順V:エチル(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート塩酸塩(化合物12)の調製
エチル(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(510mg、0.89mmol)を含むエタノール(5mL)撹拌溶液にHCl(ジエチルエーテル中2M、20mL、40mmol)を加えた。次いで、反応物を室温で5時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。ジエチルエーテル(25mL)を加え、得られた懸濁液を5分間撹拌して、微細なオフホワイトの沈殿物を形成させた。固体を集め、乾燥させて、エチル(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート塩酸塩(403mg、89%)をオフホワイトの固体として得た;m.p.145-147 oC; 1H-NMR (300 MHz; メタノール-d4) δ ppm: 1.38 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 2.81 (6H, s), 3.64 (2H, br. d, J 7.3 Hz), 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.88 (1H, dt, J 33.8, 7.5 Hz), 5.19 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.78 - 7.83 (3H, m), 7.87
(1H, br. s), 7.94 (1H, dd, J 8.7, 1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J 1.2 Hz)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 4H), 7.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.13 (dt, J = 36.1, 7.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.06 (t,
J = 7.0 Hz, 3H)
以下の化合物を手順W、F、G、H、I、J、K、LおよびVに従って調製した。
手順W:3−ブロモ−N,N,−ジメチルベンゼンカルボキサミドの調製
N,N,4−トリメチルベンゼンスルホンアミド(1.00g、5.0mmol)を含む撹拌濃硫酸混液(4.5mL、84mmol)に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(983mg、5.5mmol)を室温で加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水に注ぎ、得られたオフホワイトの沈殿物を濾過し、乾燥させて、3−ブロモ−N,N,4−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド(1.36g、97%)を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz; メタノール-d4) δ ppm: 2.50 (3H, s), 2.70 (6H, s), 7.56 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J 8.0, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J 1.8 Hz)
ンドール−5−カルボキシラート塩酸塩(化合物19)。
オフホワイトの固体; m.p 147-150 ℃; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.68 (6H, s), 3.49 (2H, d, J 7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J 7.1 Hz), 5.05 (1H, dt, J 35.5, 7.2 Hz), 5.25 (2H, d, J 12.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.70 - 7.83 (5H, m), 7.91 (2H, br. s)
以下の化合物を手順F、G、H、I、J、K、LMおよびUに従って調製した。
オフホワイト色の固体;m.p 268-269 ℃; 1H-NMR (300 Mhz; メタノール-d4) δ ppm: 2.58 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.64 (2H, br. d, J 7.3 Hz), 4.88 (1H, dt, J 34.0, 7.5 Hz), 5.19 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J 7.5, 7.5 Hz), 7.87 (1H, ddd, J 7.7, 1.5, 1.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J 8.9, 1.6 Hz), 7.98 (1H,
ddd, J 7.7, 1.5, 1.5 Hz), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 1.2 Hz)
以下の化合物を手順W、F、G、H、I、J、K、L、MおよびUに従って調製した。
オフホワイトの固体; m.p 248-251 ℃; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm: 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.45 - 3.55 (2H, m), 5.06 (1H, dt, J 35.9, 7.1
Hz), 5.24 (2H, d, J 12.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.67 - 7.82 (5H, m), 7.98 (2H, br. s), 12.47 (1H, br. s)
以下の化合物を手順G、H、I、J、K、L、XおよびOに従って調製した。
手順X:(Z)−3−(1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−2−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(化合物29)の調製
tert−ブチル(Z)−(4−(5−シアノ−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(120mg、0.23mmol)、トリエチルアミン塩酸塩(94.1mg、0.68mmol)、およびアジ化ナトリウム(44.4m
g、0.68mmol)を含むDMF(2mL)撹拌溶液を、100℃で5時間、N2下で加熱した。反応混合物をHCl水溶液(2M、20mL)および酢酸エチル(20mL)に分配した。有機層をNaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗物質の1H−NMR分析は、わずか10%の転化率を示した。粗残留物をトルエン(2mL)に取り、これにトリエチルアミン塩酸塩(94.1mg、0.68mmol)、続いてアジ化ナトリウム(44.4mg、0.68mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で12時間加熱した。反応混合物をHCl水溶液(2M、20mL)および酢酸エチル(20mL)に分配した。有機層をNaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗物質は、50%酢酸エチルを含むヘキサン、続いて酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し(合計1g;10gシリカ上に吸着させる)、(Z)−3−(1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−2−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(14.0mg、11%)を得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.27 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 4.96 (dt, J = 34.1, 7.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.60 (s, 3H)
以下の化合物を手順G、H、I、J、Y、K、L、M、NおよびOに従って調製した。
手順Y:1−(tert−ブチル)5−エチル2−メチル−3−(3−(N−メチルメチルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−1,5−ジカルボキシラートの調製
1−(tert−ブチル)5−エチル2−メチル−3−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−1,5−ジカルボキシラート(150mg、0.32mmol)を含むDMF撹拌溶液(3mL)に、炭酸カリウム(65.8mg、0.48mmol)、続いてヨードメタン(30μL、0.48mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を反応混合物に添加し、得られた沈殿固体を濾過により単離した。固体をジクロロメタンに溶解し、MgSO4で乾燥させた。溶
媒を減圧除去した後、1−(tert−ブチル)5−エチル2−メチル−3−(3−(N−メチルメチルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−1,5−ジカルボキシラート(153mg、99%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.23 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.74 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m,
3H), 5.23 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 36.2, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
以下の化合物を手順G、H、I、J、Y、K、LおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 5.23 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.53 (s, 1H)
以下の化合物を手順Z、G、H、I、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順Z:3−フルオロ−N,N−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
ジメチルアミン塩酸塩(340mg、4.17mmol)を含むジクロロメタン撹拌溶液に0℃で、トリエチルアミン(1.28mL、9.18mmol)を加えた。2分間撹拌した後、3−フルオロ−4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.00g、4.17mmol)を一度に加えた。得られた混合物を0℃でさらに20分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)と水(10mL)に分配し、有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して、3−フルオロ−N,N−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(1.02g、98%)を黄色固体として得た。1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.23 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.13 (dt, J = 36.0, 7.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
塩(化合物81)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.93 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 3H), 8.11 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 35.2, 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 6H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 5.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 35.3, 7.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.57 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、Z、G、H、I、J、K、LおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H),
5.24 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.94 (dt, J = 34.4, 7.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz,
2H), 2.80 (s, 6H), 2.67 (s, 6H), 2.62 (s, 3H)
以下の化合物を手順Z、G、H、I、J、K、L、AAおよびUに従って調製した。
手順AA:(Z)−3−(1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)安息香酸の調製
25mL丸底において、エチル(Z)−3−(1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)ベンゾアート(120mg、0.21mmol)を加え、続いてMeOH(2mL)、THF(2mL)およびKOH水溶液(10w%、2mL)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水(10mL)を加え、水性混合物を2M
HCl水溶液の添加により酸性化して、pH=4.5とした。得られた白色個体を濾過によって集め、固体「ケーキ」を水(2mL×3)で洗浄した。固体を酢酸エチルに再溶解し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(Z)−3−(1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)安息香酸(110mg、96%)を淡黄色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.7
Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
,N−ジメチルスルファモイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)安息香酸塩酸塩(化合物34)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.12 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)
以下の化合物を手順Z、G、H、I、J、K、L、ABおよびACに従って調製した。
手順AB:2−メチル−1H−インドール−5−イル4−ニトロベンゾアートの調製
4−ニトロ安息香酸(552mg、3.30mmol)、2−メチル−1H−インドール−5−オール(442mg、3.00mmol)、トリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)を含むDMF溶液(6mL)にHATU(1.36g、3.60mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩放置した。水(60mL)を反応混合物に加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。黄色固体を濾過し、水(25mL)で洗浄した。固体を60℃のオーブン中で1時間乾燥させて、2−メチル−1H−インドール−5−イル4−ニトロベンゾアート(900mg、100%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.43 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.37 (d,
J = 9.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.7, 0.7
Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 2H)
(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−イル4−ニトロベンゾアート(50.0mg、0.08mmol)を含むメタノール撹拌溶液(1mL)に水酸化ナトリウム水溶液(2M、75uL、0.15mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。エーテル性HCl(2.0M、4.00mL、8.00mmol)を加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮した。次いで、メタノール(2mL)を加え、沈殿した無機物を濾別した。濾液を再び真空下で濃縮し、残留物に酢酸エチル(3mL)を加えた。残留物を粉砕し、上清をデカントした。これをさらに2回繰り返して4−ニトロ安息香酸を完全に除去した。固体を単離し、60℃のオーブンで2時間乾燥させて、(Z)−3−(1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(21.0mg、62%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 37.1, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.70 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.80 - 7.63 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 34.5, 7.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H
), 2.70 (s, 6H), 2.47 (s, 3H)
以下の化合物を、手順AD、AE、G、H、I、J、K、L、MおよびAFに従って調製した。
手順AD:N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミドの調製
ピリジン−3−スルホニルクロリド塩酸塩(8.00g、37.4mmol)のTHF撹拌懸濁液(80mL)に、ジメチルアミン溶液(水中40w%;25.0mL、187mmol)を0℃で5分間かけて滴下した。得られた均質混合物を0℃で30分間撹拌したままにし、次に室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)と酢酸エチル(70mL)に分配し、水層をさらに酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機物をNaCl飽和溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド(6.01g、86%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.02 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.85
(dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J= 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 6H)
N,N−ジメチルピリジン−2−スルホンアミド(920mg、4.94mmol)および酢酸ナトリウム(1.22g、14.8mmol)を含むAcOH攪拌懸濁液(10mL)に、臭素分子(506μL、9.88mmol)を室温で加えた。得られた混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌を続けた。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、中性pHが得られるまで固体Na2CO3を加えた。水性混合物を酢酸エチル(20mL×3)で
抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。粗物質は、50%酢酸エチルを含むヘキサン、続いて酢酸エチルで溶出する、シリカゲルで精製して、4−ブロモ−N,N−ジメチルピリジン−2−スルホンアミド(520mg、37%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H),
8.22 (dd, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.82 (s, 6H)
(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(5−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸(30mg、0.05mmol)を含むジクロロメタン撹拌溶液(2mL)にトリフルオロ酢酸(500μL、0.05mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(5mL×2)と共蒸発させて微量のトリフルオロ酢酸を除去した。残留物にTHF(10mL)を加え、これにエーテル性HCl(2.00mL)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌したままにした。反応混合物を再度減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(5mL)を加え、その時点でオフホワイトの固体が沈殿した。固体を単離し、高真空下で乾燥させて、(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(5−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸二塩酸塩(24.0mg、90%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7,
1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.01 (dt, J =
34.0, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.65 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 (s, 1
H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 34.0, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J =
7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.65 (s, 3H)
以下の化合物を手順AD、AE、G、H、I、J、K、L、M、NおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.22 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 34.3, 7.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.90
(s, 6H), 2.64 (s, 3H)
以下の化合物を手順AD、AE、J、K、LおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.06 (s, 3H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.09 (dt, J = 36.0, 7.3 Hz, 1H), 3.47
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.52 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89
(s, 6H), 2.62 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.02 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 8.10 (dd, J= 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 35.4, 7.6 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 9.27 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.66 (dd,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 35.2, 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.68 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =
8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.04 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H),
7.09 (dt, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.04 (dt, J = 34.2, 7.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 5.45 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.41 (dt, J = 33.9, 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.74 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 34.0, 7.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.67 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.96 (dd, J= 21.2, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=
2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.7, 1.1
Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 36.2, 7.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.51 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.91 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06
(dd, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.07 (dt, J = 36.0,
7.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.36 (s, 3H)
以下の化合物を、手順AG、J、K、L、MおよびOに従って調製した。
手順AG:5−メトキシ−2−メチル−1H−インドールの調製
5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(442mg、3.00mmol)および炭酸カリウム(517mg、3.74mmol)を含むDMF懸濁液(2.5mL)に、ヨードメタン(0.70mL、11.2mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水(25mL)および水性NaOH(2M、5mL)を加え、混合物をさらに5分間撹拌した。生成物を酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、合わせた有機物を水(20mL×2)および飽和食塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール(517mg、100%)を褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.77 (s, 1H), 7.19 (dt,
J= 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.17 (dt, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.44 (d, J= 0.9 Hz, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.96 (s, 3H), 7.82 (ddd, J = 7.6, 1.7, 1.7, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.00 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.71 (s, 6H)
以下の化合物を手順AD、AE、J、K、AH、LおよびOに従って調製した。
手順AH:5−(2−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミドの調製
5−(1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミ
ド(141mg、0.47mmol)を含むDMF撹拌溶液(5mL)に、N−クロロスクシンイミド(68.7mg、0.51mmol)を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌し、次いで室温で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をさらに水および飽和食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は、30〜80%酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する12gのRediSepカートリッジを用いて実施し、標記化合物5−(2−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド(62.0mg、39%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.97 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.37 (dd, J= 2.1 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.8, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J= 8.1, 1.3, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J= 7.8, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.86, s, 6H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J
= 8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 5.13 (dt, J = 33.9, 7.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 2.90 (s, 6H)
以下の化合物を手順E、F、J、K、AH、LおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 5.53 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 5.49 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H)
以下の化合物を手順J、K、AI、LおよびOに従って調製した。
手順AI:tert−ブチル((5−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−3−イル)スルホニル)(メチル)カルバマートの調製
tert−ブチル5−クロロ−2−メチル−3−(5−(N−メチルスルファモイル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキシラート(172mg、0.39mmol)を含むジクロロメタン撹拌溶液(3mL)に、トリフルオロ酢酸(3.00mL、0.39mmol)を室温で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、全ての揮発性物質を減圧除去した。残留物にNaHCO3飽和溶液(5mL)を加え、生成物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をDMF(1.5mL)に取り、ジ−tert−ブチルジカーボナート(172mg、0.79mmol)および炭酸カリウム(109mg、0.79mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。この時間後のTlcでは、約20〜30%の転化率を示した。トリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。水(10mL)を加え、生成物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を20〜50%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、不純なtert−ブチル((5−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−3−イル)スルホニル)(メチル)カルバマート(80.0mg、47%)を得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.04 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.61 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.96 (dt, J = 34.4, 7.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
以下の化合物を手順AJ、F、G、H、I、J、K、L、M、NおよびAKに従って調製した。
手順AJ:3−ブロモ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミドの調製
ビス(4−メトキシベンジル)アミン(771mg、3.00mmol)およびトリエチルアミン(0.72mL、3.00mmol)を含むTHF撹拌溶液(10mL)に、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(766mg、3.00mmol)を0℃で少しずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、次いで2M HCl水溶液を用いて酸性化し、pH2とした。生成物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて、減圧濃縮して、3
−ブロモ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド(1.24g、87%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.86 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.0 Hz,
1H), 7.36 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.81 (s, 6H)
tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)フェニル)−5−(ジメチルカルバモイル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマートを含むジクロロメタン撹拌溶液(5mL)にTFA(5mL)を室温で加えた。得られた混合物を3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル(5mL)を加えて残留物を溶解した。エーテル性HCl(2M、5mL)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を再び真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル(10mL)を加えた。固体を粉砕し、次いで遠心分離機で遠心分離して固体の「ケーキ」を形成し、次に溶媒をデカントすることにより単離した。固体を60℃のオーブンで3時間乾燥させた。固体を逆相クロマトグラフィー(20分かけて、勾配溶離:10%アセトニトリル、次いで10〜30%アセトニトリル)により精製した。所望の生成物を含む合わせた画分を約5mLの体積まで濃縮した。生成物の水溶液を7mLのバイアルに移し、凍結乾燥させて、(Z)−1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−N,N,2−トリメチル−3−(3−スルファモイルフェニル)−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩(115mg、60%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (s, 3H), 7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.4
Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.26 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 12.3 Hz, 2H),
5.08 (dt, J = 35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (dt, J= 6.3 Hz, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)
以下の化合物を手順AJ、F、J、KおよびAKに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.94 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.74 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.08 (dt, J = 36.0, 7.3 Hz, 1H), 3.47
(s, 2H), 2.53 (s, 3H)
以下の化合物を手順AL、F、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AL:3−ブロモ−N,N,4−トリメチルベンゼンスルホンアミドの調製
N,N,4−トリメチルベンゼンスルホンアミド(1.00g、5.02mmol)の撹拌混液を含む濃硫酸(4.50mL、84.4mmol)に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(983mg、5.52mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌したままにした。反応混合物を冷水に注ぎ、得られたオフホワイトの沈殿物を濾過し、さらなる水で洗浄した。固体を風乾して、3−ブロモ−N,N,4−トリメチルベンゼンスルホンアミド(1.36g、97%)を得た。1H NMR (300 MHz, メタノー
ル-d4) δ ppm: 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.50 (s, 3H)
ル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(化合物84)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H),
6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2H), 4.92 (dt, J = 35.4, 7.5 Hz, 1H)3.65 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、AM、AN、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AM:tert−ブチル5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラートの調製
5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール(1.00g、4.76mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボナート(2.08g、9.52mmol)のDMF撹拌溶液(5mL)に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.58g、4.76mmol)を室温で3回に分けて10分間かけて加えた。次いで、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水(50mL)を混合物にゆっくり加え、生成物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNH4Cl(20mL)飽和水溶液および飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert−ブチル5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(1.46g、99%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.99 (dt, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H)
, 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.60 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.70 (s, 9H)
tert−ブチル5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(250mg、0.81mmol)およびシアン化銅(361mg、4.03mmol)を含むDMF撹拌混液(2.0mL)を、150℃、N2下で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)にゆっくり注ぎ、水(20mL)を加えた。混合物を2分間超音波処理し、次いでセライト(商標)で濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNH4Cl飽和水溶液(20mL×2)および飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert−ブチル5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラートを得た(146mg、0.93mmol、100%)を褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.44 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dq, J = 3.2, 2.0, 1.4 Hz, 4H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、AM、AN、J、K、AO、AP、LおよびOに従って調製した。
手順AO:3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシミドアミドの調製
3−(5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(55.0mg、0.16mmol)を含むエタノール撹拌混液(2mL)およびTHF(2mL)に、ヒドロキシルアミン(45μL、0.81mmol)を室温で添加した。得られた混合物をこの温度で週末にわたって撹拌した。Tlc分析は約50%の転化率を示した。追加のヒドロキシルアミン(45μL、0.81mmol)を加え、混合物を45℃まで2日間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシミドアミド(55.0mg、91%)を黄色固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。
3−3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシミドアミド(55.0mg、0.15mmol)およびジエトキシメトキシエタン(37μL、0.22mmol)を含むTHF(1mL)およびアセトニトリル(1mL)撹拌溶液に45℃でトリフルオロ酢酸(0.6μL、7.4mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、高真空下で乾燥させて、N,N−ジメチル−3−(2−メチル−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(39.0mg、69%)を黄色固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.21 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H),
8.00 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.60 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、G、H、I、J、K、L、AQ、AR、ASおよびOに従って調製した。
手順AQ:tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマートの調製
エチル(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオ
ロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシラート(500mg、0.88mmol)を含む乾燥THF(3mL)撹拌溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.10mL、1.10mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(1mL)を加えて10分間撹拌して反応をクエンチさせた。NaOH水溶液(2M、20mL)を加え、さらに2分間撹拌を続けた。次いで、生成物を酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(300mg)を粘性油状物として得た。この物質は、精製することなく次のステップに進めた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.87 (dt, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.68 - 4.86 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
粗tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(300mg)を含む粗製ジクロロメタン撹拌溶液(3mL)にDess−Martinペルヨージナン(230mg、0.54mmol)を1ロットで加えた。混合物を周囲温度で45分間撹拌した。反応をIPA(0.3mL)の添加によりクエンチさせ、続いて5分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに直接吸着させた。50%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製を行い、tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−ホルミル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(188mg、81%)をガラス状発泡体として得た1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.3 Hz, 1H),
7.89 (dd, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.79 - 4.95 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−ホルミル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(90mg、0.17mmol)を含むCDCl3撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.20mL、1.51mmol)を室温で加えた(反応の進行は1H−NMRでモニターした)。反応物を室温で30時間撹拌した。この時間後の1H−NMR分析では、約60%の転化率が示された。水(5mL)を添加して反応をクエンチさせ、生成物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。20%アセトニトリル/水、続いて50〜70%アセトニトリル/水で25分にわたり溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、tert−ブチル(Z)−(4−(5−(ジフルオロメチル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(36.0mg、38%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.74 (t, J = 56.9
Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.73 - 4.90 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.81 (s,
2H), 2.81 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.99 (s, 3H), 7.88 - 7.70 (m, 6H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.07 (dt,
J = 35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)
以下の化合物を手順AT、F、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AT:6−ブロモ−N,N−ジメチルピリジン−2−スルホンアミドの調製
2,6−ジブロモピリジン(2.00g、8.44mmol)を含むTHF(5mL)撹拌混液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(5.07mL、10.1mol)を0℃、N2下で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。これに、塩化スルフリル(1.30mL、16.0mmol)を含むヘキサン溶液(60mL)を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、撹拌をさらに1時間続けた。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。ヘキサン(50mL)と共蒸発させた後、反応混合物を高真空下で乾燥させた。このようにして得られた物質をTHF(5mL)に再溶解し、ジメチルアミン(5.34mL、105mmol)を含むTHF混液(25mL)に0℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、黄色残留物を酢酸エチル(100mL)と水(30mL)に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。粗物質を20%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、6−ブロモ−N,N−ジメチル−ピリジン−2−スルホンアミド(1.10g、46%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.91 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9,
1.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 6H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.12 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7
.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (dt, J = 35.3, 7.5 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.76
(s, 3H)
以下の化合物を手順AD、AE、AU、AV、AW、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AU:tert−ブチル5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラートの調製
5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール(1.00g、4.76mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.58g、4.76mmol)を含むCH2Cl2(20mL)撹拌溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボナート(1.56g、7.14mmol)を、CH2Cl2(5mL)中の溶液として、室温、Ar下で、加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌したままにした。反応混合物をHCl水溶液(2M、50mL)とCH2Cl2(30mL)に分配し、有機層をNaCl(30mL)飽和水溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮して、tert−ブチル5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(1.59g、100%)を淡黄色固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.99 (dt, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.60 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.70 (s, 9H)
tert−ブチル5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート
(620mg、2.00mmol)、シクロプロピルボロン酸(214mg、2.50mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(56.1mg、0.20mmol)、および第三リン酸カルシウム(1.61g、7.00mmol)を含むトルエン(8mL)および水(0.4mL)撹拌懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(44.9mg、0.20mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライト(商標)で濾過し、酢酸エチルですすいだ。次いで、濾液をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色/橙色の油状物としてtert−ブチル5−シクロプロピル−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(563mg、100%)を得た。この物質は、精製することなく次のステップに進めた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.98 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.60 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 2H)
tert−ブチル5−シクロプロピル−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(543mg、2.00mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0mL、67.3mmol)を室温で加えた。得られた褐色の混合物を室温で1時間撹拌したままにした。全ての揮発性物質を減圧除去し、残留物を酢酸エチル(40mL)とNaHCO3(40mL)飽和水溶液に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して5−シクロプロピル−2−メチル−1H−インドール(343mg、100%)を褐色油状物として得た。この物質を次のステップに進め、続いて精製を行った。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.78 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (dq, J= 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (dt, J = 36.0, 7.6, Hz, 1H), 3.62 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.00
- 0.91 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)
以下の化合物を手順AX、G、H、I、J、K、LおよびTに従って調製した。
ビス(4−メトキシベンジル)アミン(1.07g、4.17mmol)およびトリエチルアミン(1.28mL、9.18mmol)を含むTHF撹拌溶液に、3−フルオロ−4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.00g、4.17mmol)を0℃で、1ロットで加えた。濃厚で明るい黄色懸濁液を0℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物にHCl水溶液(2M、10mL)、続いて水(100mL)を加えた。得られた懸濁液を室温で10分間撹拌し、こうして形成された固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体を60℃のオーブン中で2時間乾燥させて、3−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(1.50g、78%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.09 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.34 (s, 4H), 3.81 (s, 6H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 5.17 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d,
J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (s, 3H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75
(d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.25 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 5.05 (dt, J = 35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)
以下の化合物を手順AY、E、F、G、H、I、J、K、AH、LおよびOに従って調製した。
手順AY:2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−インドールの調製
5−ブロモ−1H−インドール(1.00g、5.10mmol)、ピロリジン−2−カルボン酸ナトリウム(140mg、1.02mmol)を含むDMSO(5mL)撹拌溶液に、ヨウ化第一銅(97.2mg、0.51mmol)をAr下で加えた。得られた混合物を100℃で22時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)および飽和食塩水/水(1:1,40mL)で希釈した。二相性混合物をセライト(商標)で濾過した後、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧濃縮した。粗物質を、40gのRediSepカートリッジを使用して、10〜80%酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、標記化合物5−(メチルスルホニル)−1H−インドール(483mg、49%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.62 (s, 1H), 8.32 (dt, J= 1.7, 0.7 Hz, 1H),
7.76 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dt, J= 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 3.3,
2.4 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J= 3.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.16 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 9H), 5.40 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 5.27 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.23
(s, 3H), 2.71 (s, 6H)
以下の化合物を手順E、F、J、K、L、AZ、AAAおよびOに従って調製した。
手順AZ:tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマートの調製
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(CH2Cl2中1M、2.00mL)を、エチル(Z)−1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2
−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキシラート(400mg,0.70mmol)を含むジクロロメタン(5mL)溶液に0℃で添加した。次いで、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。この時間後のTLC分析では、約40〜50%の転化率が示された。追加のジイソブチルアルミニウムヒドリド(CH2Cl2中1M、2.00mL)を室温で加え、反応物をさらに30分間撹拌した。この時間後のTLC分析では、約80〜90%の転化率が示された。追加の最終量のジイソブチルアルミニウムヒドリド(CH2Cl2中1M、1.00mL)を加え、室温でさらに1時間撹拌を続けた。メタノール(2mL)を加え、次いで反応混合物をNaOH水溶液(2M、20mL)およびジクロロメタン(20mL)の混液に注いだ。水層をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機物をNaOH(1M、25mL)水溶液、飽和食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(300mg、81%)を得た。この物質は、精製することなく次のステップに進めた。
水素化ナトリウム(15.0mg、0.31mmol)を、tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(133mg、0.25mmol)を含むDMF(1.5mL)溶液に0℃の窒素下で1ロットで加えた。混合物を10分間撹拌し、次いでヨードメタン(19μL、0.31mmol)を1ロットで加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュで精製し、tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−(メトキシメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(41.0mg、28%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.16 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J= 7.8, 1.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 4.77 - 4.52 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 4H),
7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 5.39 (dt, J = 35.2, 7.3 Hz,
1H), 4.81 (s, 2H), 3.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.64 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、AAB、AAC、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AAB:5−(イソプロピルチオ)−2−メチル−1H−インドールの調製
5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール(1.05g、5.00mmol)、2−プロパンチオラートナトリウム(589mg、6.00mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(961mg、10.0mmol)およびシクロペンチル(ジフェニル)ホスファン;鉄(339mg、0.60mmol)を含む1,4−ジオキサン撹拌溶液は、その中にN2ガス流を15分間通過させて脱気した。次いでジアセトキシパラジウム(112mg、0.50mmol)を加え、反応混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでセライト(商標)で濾過した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、0〜20%酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する40gRedisepカートリッジを用いて精製を行い、粗5−(イソプロピルチオ)−2−メチル−1H−インドール(1.09g、71%)を得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。
5−(イソプロピルチオ)−2−メチル−1H−インドール(300mg、0.39mmol)を含むTHF:MeOH(3mL:3mL)撹拌溶液に、Oxone(商標)(0.96g、1.56mmol)を含む水溶液(5mL)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)および酢酸エチル(30mL)の混液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は、0〜30%酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する12gのRediSepカートリッジを用いて実施し、標記化合物、tert−ブチル3−ブロモ−5−(イソプロピルスルホニル)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(68.0mg、42%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.31 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 3.25 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.72 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.07 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.89 -
7.85 (m, 1H), 7.81 (t, J = 1.3 Hz, 3H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.98 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 7.3, 1.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
以下の化合物を手順E、F、J、K、L、AAD、AAEおよびOに従って調製した。
tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(270mg、0.49mmol)および亜鉛(粉末)(484mg、7.41mmol)を含むTHF(3mL)溶液に、メタノール(3mL)、次いで塩化アンモニウム(396mg、7.41mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌したままにした。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、次いでセライト(商標)のパッドで濾過して無機物を除去した。濾液を減圧濃縮して、tert−ブチル(Z)−(4−(5−アミノ−3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(255mg、100%)を赤色の油状物として得た。この物質を次のステップに進め、続いて精製を行った。
tert−ブチル(Z)−(4−(5−アミノ−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(255mg、0.49mmol)を含むCH2Cl2(4mL)に0℃で、ピリジン(0.06mL、0.74mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.04mL、0.54mmol)を加えた。得られた溶液を室温に加温し、2時間撹拌を続けた。反応混合物をHCl(1M;30mL)水溶液およびCH2Cl2(30mL)に分配した。有機層をNaCl(20mL)飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧濃縮して、赤色/褐色油状物を得た。粗物質は、60%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−2−メチル−5−(メチルスルホンアミド)−1H−インドール−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(150mg、51%)を橙色の固体として得た。1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.87 (ddd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J= 7.3, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 7.4, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.82 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H),
5.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91 (dt, J = 35.4, 7.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz,
2H), 2.89 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)
以下の化合物を手順J、K、L、AAB、AACおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.53 (s, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.11 (m, 3H), 2.92 (s,
3H), 2.76 (s, 6H), 2.65 (s, 3H)
以下の化合物を手順AD、AE、AAF、Q、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AAF:2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドールの調製
4−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジン塩酸塩(1.00g、4.37mmol)を含むtert−ブタノール(20mL)撹拌懸濁液に、(フェニルチオ)プロパノン(727mg、4.37mmol)を室温で添加した。得られた混合物を還流下で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(70mL)で希釈し、次いで分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機物をNaCl(50mL)飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、暗赤色の残留物を得た。この残留物をトリフルオロ酢酸(20mL)に取り、これに2−スルファニル安息香酸(1.35g、8.75mmol)、続いて(フェニルチオ)プロパノン(727mg、4.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30時間撹拌したままにした。次いで、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、次いでひとまとめにして分液漏斗に移した。水性混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機物をNaOH(1M、70mL)NaCl(50mL)飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、暗赤色の残留物を得た。粗物質を、10%酢酸エチルを含むヘキサンで
溶出するシリカゲルで精製し、粗2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドールのみを得た。この物質を次のステップに進め、続いて精製を行った。
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d,
J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)
以下の化合物を手順P、AAG、AAH、Q、J、AAI、K、LおよびOに従って調製した。
手順AAG:2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボニトリルの調製
5−クロロ−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール(1.00g、4.70mmol)、Zn(CN)2(0.84g、7.10mmol)、Pd(PPh3)4(543mg、0.47mmol)およびNMP(10mL)を含む撹拌混液を100
℃で1時間、MW下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.70g)を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボニトリル(2.8g、13.8mmol)を含む乾燥THF(50mL)撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M、13.8mL、41.4mmol)を窒素下、0℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、30分間攪拌を続けた。水相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルで、酢酸エチル/ヘキサン(5:1)にて精製し、1−(2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−イル)エタン−1−オン(2.10g、69%)を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 8.92 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
tert−ブチル5−アセチル−3−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(1.30g、3.68mmol)に純DAST(30mL)を加え、混合物を50℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を冷飽和NaHCO3でクエンチした。pHを>8に調整した。水性混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を酢酸エチル/ヘキサン(20:1)、続いて酢酸エチル/ヘキサン(10:1)で溶出するシリカゲルで精製して、tert−ブチル3−ブロモ−5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(0.90g、収率65%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 8.42-8.39 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.70 (s, 9H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.25 (dd, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23(s, 3H), 8.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 36.1, 7.2 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.04 (t, J = 18.8 Hz, 3H)
以下の化合物を手順AAJ、AAK、AAL、AAM、AANおよびAAOに従って調製した。
手順AAJ:ジ−tert−ブチル1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラートの調製
5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(564mg、3.00mmol)を含むTHF(4mL)撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(2.06mL、3.30mmol)を−40℃、窒素下で滴下した。得られた混合物をこの温度で10分間撹拌した後、tert−ブチル(NE)−N−tert−ブトキシカルボニルイミノカルバマート(760mg、3.30mmol)を含むTHF(4mL)溶液を滴下した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、次いで氷水に注いだ。生成物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。40gのRediSepカートリッジを用い、10〜30%酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、標記化合物ジ−tert−ブチル1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート(490mg、43%)を黄色の
油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 18H)
3−ブロモ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(500mg、1.89mmol)を含むTHF(9mL)撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(1.04mL、2.08mmol)を−78℃で滴下した。混合物をこの温度で15分間撹拌した。2−メチルオキシラン(332μL、4.73mmol)、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(234μL、1.89mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃でさらに20分間撹拌し、次いで室温までゆっくりと加温した。飽和水性NH4Cl(20mL)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質は、40〜60%アセトニトリル/水で30分間かけて溶出する40gのC18カラムを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、粗3−(2−ヒドロキシプロピル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(200mg、29%)を黄色油状物として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。
3−(2−ヒドロキシプロピル)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(967mg、3.97mmol)を含むジクロロメタン(40mL)撹拌溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(2.02g、4.77mmol)を0℃、窒素下で、3回に分けて加えた。得られた混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(60mL)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液の混液(1:1)に注ぎ、混液を室温で5分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、N,N−ジメチル−3−(2−オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミド(790mg、82%)を白色固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.71 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)
3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
ジ−tert−ブチル1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート(307mg、0.90mmol)およびN,N−ジメチル−3−(2−オキソプロピル))ベンゼンスルホンアミド(240mg、1.00mmol)を含む4%硫酸撹拌懸濁液を穏やかに還流させながら3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(15mL)およびHCl水溶液(1M、10mL)を加えた。全ての未反応ケトンをジエチルエーテル(25mL×3)で抽出し、脇に置いた。次いで、水層をNaHCO3飽和水溶液の添加により中和させた。所望の生成物を酢酸エチル(25mL×2)で抽出し、合わせた有機物を水および飽和食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧除去して、3−(5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(173mg、50%)を橙色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.43 (dt, J = 1.9,
0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)
3−(5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(50mg、0.14mmol)およびtert−ブチル(Z)−(4−ブロモ−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(58.2mg、0.22mmol)を含むDMSO(2.0mL)撹拌溶液に水酸化カリウム(16.2mg、0.23mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この時間後のHPLC分析では、約50%の転化率が示された。さらなる量のtert−ブチルN−[(Z)−4−ブロモ−3−フルオロ−ブタ−2−エニル]カルバマート(58.2mg、0.22mmol)および水酸化カリウム(16.2mg、0.23mmol)を加え、さらに1時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和食塩水と水の混合物に注ぎ、生成物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層をさらに水およ
び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は、20〜70%MeCN/水(+0.1%HCl)の勾配で溶出する12gのC−18カラムを用いて実施し、tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(55mg、71%)を褐色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.30 (dt, J = 1.8, 0.6 Hz,
1H), 7.98 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd,
J= 7.6, 7.6, 0.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 4.66 - 4.83 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
tert−ブチル(Z)−(4−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−3−フルオロブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(55.0mg、0.10mmol)を含むジクロロメタン(4mL)撹拌溶液に、−10℃(氷−塩浴)、窒素下で、三臭化ホウ素(39μL、0.41mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)に氷上で注いだ。生成物をジクロロメタン(30mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は、30〜65%MeCN/水(+0.1%HCl)の勾配で溶出する12gのC−18カラムを用いて実施して、標記化合物(Z)−3−(1−(4−アミノ−2−フルオロブタ−2−エン−1−イル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩(3.9mg、9%を黄色のフィルムとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 - 8.03 (m, 5H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.78
- 7.67 (m, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.05 - 5.26 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.44 (s, 3H)
以下の化合物を手順AAJ、AAK、AAL、AAM、AANおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
5.29 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.19 (dt, J = 34.2, 7.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.67 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.60 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J
= 8.0, 7.4, 0.5 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J= 7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dq, J= 2.3,
1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 5.35 (dt, J = 34.9, 7.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 35.4, 7.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J =
7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.78 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、AAP、AAQ、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AAP:N−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)アセトアミドの調製
2,6−ジメチルピリジン−3−アミン(25.0g、205mmol)を含むジクロロメタン(200mL)撹拌溶液に、Ac2O(27.0mL、258mmol)、続いてトリエチルアミン(35.1mL、226mmol)を加え、混液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いで水性混合物をジクロロメタン(200mL×6)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、N−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)アセトアミド(20.0g、収率60%)を得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
純粋なN−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)アセトアミド(2.5g、15mmol)およびナトリウムエトキシド(2.50g、37.0mmol)を含む撹拌混液を320℃、N2下で、15分間加熱した。室温まで冷却した後、水(20mL)を加え、水性混液をジクロロメタン(25mL×6)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。合計15バッチの粗物質を、酢酸エチル/ヘキサン(1:5)、続いて酢酸エチル(1:2)で溶出するシリカゲルで精製して、2,5−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(10.0g、収率30%)を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 9.24 (bs, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.32 (s,
1H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (dt, J = 35.3, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.62 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、AAR、AAS、AAT、J、K、LおよびOに従って調製した。
2−クロロピリジン−3−アミン(5.00g、39.0mmol)を含む1,4−ジオキサン(50mL)撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、78.0mL、78.0mmol)を10℃で加えた。この反応混合物に、クロロギ酸エチル(6.50mL、67.5mmol)を加え、反応物を室温まで加温した。撹拌を一晩続けた。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。粗物質を酢酸エチル(1:10)を含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、エチル(2−クロロピリジン−3−イル)カルバマート(4.42g、71%)を白色固体として得た。
塩化リチウム(2.04g、48.30mmol)を含む1,4−ジオキサン(100mL)撹拌懸濁液に、エチル(2−クロロピリジン−3−イル)カルバマート(3.96g、19.7mmol)、トリブチル(プロプ−1−イニル)スタンナン(19.7mL、19.7mmol)およびPdCl2(dppf)(288mg、0.40mmol)を加えた。混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、NaHCO3飽和水溶液(50mL×3)、続いて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。10〜60%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により、エチル(2−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート(2.52g、63%)を褐色油状物として得た。
エチル(2−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート(2.40g、11.76mmol)を含む無水エタノール(5mL)撹拌溶液に、固体水酸化ナトリウム(2.40g、35.3mmol)を加えた。次いで、反応物を80℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)
で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をジクロロメタン/MeOH=20/1で溶出するシリカゲルで精製して、2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.09g、70%)を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J =
8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
以下の化合物を手順E、F、AAR、AAU、AAT、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AAU:エチル(3−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−4−イル)カルバマートの調製
密封可能なチューブ内において、エチル(3−ヨードピリジン−4−イル)カルバマー
ト(7.98g、24.9mmol)、プロピンを含むヘキサン(3%、150g、112.5mmol)、トリエチルアミン(60mL、430mmol)、PdCl2(PPh3)2(877mg、1.25mmol)を含むDMF(15mL)撹拌溶液に、CuI(472mg、2.49mmol)を加えた。チューブを密封し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(200mL)およびNH4Cl(100mL)飽和水溶液を加え、相を分離し、水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:10)で溶出してシリカゲルで精製し、エチル(3−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−4−イル)カルバマート(3.01g、59%)を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.07 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.30
(d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 5.51 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.39 (dt, J = 36.0, 7.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.64 (s, 3H)
以下の化合物を手順E、F、AAV、AAW、AAX、AAR、AAU、AAT、J、K、LおよびOに従って調製した。
手順AAV:N−(ピリジン−3−イル)ピバルアミドの調製
N−(ピリジン−3−イル)ピバラミド(20g、112mmol)を含むTHF/Et2O(200mL:500mL)撹拌溶液を−78℃に冷却した。次いで、TMEDA(42.0mL、280mmol)およびt−ブチルリチウム(ヘキサン中、1.6M、176mL、280mmol)を滴下した。混合物を15分間撹拌し、次いで−10℃に加温した。この温度で攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を再び−78℃に冷却し、ヨウ素(71.2g、280mmol)を含むTHF(200mL)溶液を滴下した。得られたスラリーを−78℃で2時間攪拌した。混合物を0℃に加温し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(1L)でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、酢酸エチル/ヘキサン(1:10)で溶出するシリカゲルで精製して、N−(4−ヨードピリジン−3−イル)ピバラミド(13.1g、38%)を黄色固体として得た。
水(400mL)中に含まれるN−(4−ヨードピリジン−3−イル)ピバラミド(13.1g、44.0mmol)および24w/w%硫酸撹拌混液を100℃まで4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで4NNaOHでpH7〜8に注意深く調節した。飽和重炭酸ナトリウムを混合物に加え、生成物をジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、4−ヨードピリジン−3−アミン(8.80g、92%)を得た。
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.4 Hz, 1H),
8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 4H), 5.50 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 5.39 (dt, J = 35.4, 7.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.76 (s, 3H)
以下の化合物を手順AAY、F、G、H、I、J、K、L、MおよびUに従って調製した。
手順AAY3−ブロモ−N,N−ジメチルベンズアミドの調製
ジメチルアミン塩酸塩(612mg、7.50mmol)を含むDMF(10mL)撹拌混液に、トリエチルアミン(3.48mL、25.0mmol)を室温で添加した。10分間攪拌した後、3−ブロモ安息香酸(1.00g、5.00mmol)、続いてHATU(2.28g、6.00mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、得られたスラリーを5分間撹拌した。水性混合物を酢酸エチル(60mL)で抽出した。次いで、有機物をHCl(1M、30mL)飽和水溶液、NH4Cl(30mL)、および飽和食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで減圧濃縮して、標記化合物3−ブロモ−N,N−ジメチルベンズアミド(960mg、84%)を橙色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
ppm: 7.36 (ddd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.6, 7.6, 0.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 6.5, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.84 (dt, J = 35.4, 7.5 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 2.56 (s, 3H)
以下の化合物を手順AAY、F、G、H、I、J、K、LおよびOに従って調製した。
1H NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ ppm: 8.26 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 4H), 7.45 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 4.87 (dt, J = 35.2, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.15 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz,
3H)
以下の化合物を手順AAZ、AAAA、F、K、LおよびOに従って製造した。
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した500mLの3つ口丸底フラスコに、2−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(25.0g、134mmol)、アセトニトリル(100mL)、トリエチルアミン(100mL)、ヨウ化銅(I)(1.30g、6.83mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.40g、1.99mmol)を加えた。得られた溶液を、プロピンガスの連続的なバブリングを伴って80℃で3時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルで精製し、6−メチル−2−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−アミン(18.0g、92%)を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)
500mLの丸底フラスコに、6−メチル−2−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−アミン(18.0g、123mmol)を含むDMF(300mL)溶液を入れた。これに、KOtBu(28.0g、250mmol)を0℃で分けて加えた。次いで、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、水/氷(1.0L)の添加により反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル(200mL×6)で抽出し、合わせたものを飽和食塩水(1.0L×2)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(16.0g、89%)を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.96 (brs, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.69 (s, 1H), 8.13 (d, J= 7.1 Hz, 2H),
7.90 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.42 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J =
5.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.33 (dt, J = 34.0, 7.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (p, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 9H)
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 2H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.22 (m, 3H), 3.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
以下の化合物を手順AAAB、F、K、LおよびOに従って調製した。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.94 (dt, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 5.36 (dt, J = 34.3, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.72 (s, 6H)
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.57 - 5.22 (m, 3H), 3.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.3
6 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
以下の化合物を手順AAZ、AAAA、F、K、AQ、AAAC、LおよびOに従って調製した。
(Z)−3−フルオロ−4−(5−フルオロメチル)−2−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−アミン二塩酸塩(化合物115)
tert−ブチル(Z)−(3−フルオロ−4−(5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(160mg、0.32mmol)を含むCH2Cl2(4mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−10℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.05mL、0.36mmol)を1ロットで加えた。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を一晩続けた。水(10mL)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。有機層を分離した。水層をCH2Cl2(5mL×3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。コンビフラッシュ(商標)を用いたシリカゲルでの精製により、tert−ブチル(Z)−(3−フルオロ−4−(5−(フルオロメチル)−2−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(35mg、22%)を白色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.9,
1.1 Hz, 1H), 7.6 7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 29.9, 12.1 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.70 - 4.92 (m, 3H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz,
2H), 3.09 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
−イル)ブタ−2−エン−1−イル)カルバマート(化合物115)
1H-NMR (300 Mhz, メタノール-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 2H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 5.57 - 5.17 (m, 3H), 3.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
異なる供給源からのLOXおよびLOXL1〜4を阻害する本発明の化合物の能力を測定する方法
リジルオキシダーゼ(LOX)は、細胞外銅依存性酵素であり、コラーゲン中のペプチジルリジンおよびヒドロキシリジン残基、エラスチン中のリジン残基を酸化して、ペプチジルα−アミノアジピン酸−δ−セミアルデヒドを生成する。この触媒反応は、LOXの活性部位に結合するβ−アミノプロピオニトリル(BAPN)によって不可逆的に阻害され得る(Tang S.S Trackman P.C.and Kagan H.M.,Reaction of aortic lysyl oxidase with beta−aminoproprionitrile.J Biol Chem1983;258:4331−4338)。これらは、5つのLOXファミリーメンバー、LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3およびLOXL4が存在する。LOXおよびLOXLファミリーメンバーは、商業的供給源から組換え活性タンパク質として得ることができ、またはウシの大動脈、腱、豚の皮膚等の動物組織から抽出することができるか、または細胞培養物から調製される。本発明の化合物の阻害効果を、ハイスループットカップリング比色法を用いて、所定のLOX〜LOXL調製物に対して試験した(Holt A.およびPalcicM.,A peroxidase−coupled continuous absorbance plate−reader assay for flavin monoamine oxidases, copper−containing amine oxidases and related enzymes. Nat. Protoc.2006;1:2498−2505)。このアッセイは、384または96ウェルフォーマットのいずれかを用いて開発された。簡潔には、標準的な384ウェルプレートアッセイにおいて、アイソザイムおよびオルソログのいずれかの希釈液25μLを含む1.2M尿素、50mMホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.2)を、1μMのモフェギリンおよび0.5mMのパルギリン(それぞれSSAOおよびMAO−BおよびMAO−Aを阻害するため)の存在下で各ウェルに加えた。試験化合物をDMSOに溶解し、37℃で30分間酵素とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の11のデータ点で濃度応答曲線(CRC)において試験した。1.2M尿素、50mMホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.2)中で調製された、プトレシン(Sigma Aldrich、例えばLOX20mMまたはLOXL2およびLOXL310mM)、120μM Amplex Red(Sigma Aldrich)および1.5U/mL西洋ワサビペルオキシダーゼ(Sigma Aldrich)の2倍のKM濃度を含む25μLの反応混合物を、対応するウェルに加えた。上記の量は、96ウェルプレートの場合に倍増させた。蛍光(RFU)は、37℃〜45℃の範囲の温度、励起565nmおよび発光590で、2.5分間ごとに30分間読み取られた(Optim
a;BMG labtech)。MARSデータ解析ソフトウェア(BMG labtech)を用いて各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を用いてIC50値(Dotmatics)を推定した。アミンオキシダーゼ活性LOXおよび他のファミリーメンバーを阻害する本発明の化合物の能力を表2に示す。
ヒト組換えSSAO/VAP−1を阻害する式Iの化合物の能力を決定する方法
ヒト組換えSSAO/VAP−1アミンオキシダーゼ活性は、モノアミンオキシダーゼ、銅含有アミンオキシダーゼおよび関連酵素について記載したカップリング比色法を用いて、測定した(Holt A.and Palcic M.,A peroxidase−coupled continuous absorbance plate−reader assay for flavin monoamine oxidases,copper−containing amine oxidases and related enzymes.Nat Protoc 2006;1:2498−2505)。簡潔には、ヒトSSAO/VAP−1の残基34〜763に対応し、マウスIgκ(κ)シグナル配列、N末端フラグエピトープタグおよびタバコエッチウイルス(TEV)切断部位を組み込んだクローン化cDNA鋳型を、Geneart AGによる哺乳動物発現ベクター(pLO−CMV)内で構築した。ヒトSSAO/VAP−1残基を含むこのベクターを、CHO−K1グリコシル化突然変異細胞株、Lec8にトランスフェクトした。ヒトSSAO/VAP−1を安定に発現するクローンを単離し、大規模に培養した。活性ヒトSSAO/VAP−1を精製し、免疫アフィニティークロマトグラフィーを用いて回収した。これをSSAO/VAP−1活性の源として使用した。ハイスループット
比色アッセイは、96または384ウェルフォーマットのいずれかを用いて開発された。簡潔には、標準的な96ウェルプレートアッセイにおいて、精製ヒトSSAO/VAP−1(0.25μg/mL)50μLを含む0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)を各ウェルに加えた。試験化合物をDMSOに溶解し、37℃で30分間ヒトSSAO/VAP−1とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の4〜11のデータ点で濃度応答曲線(CRC)において試験した。30分間インキュベートした後、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中で調製した600μMのベンジルアミン(Sigma Aldrich)、120μMAmplex Red(Sigma Aldrich)および1.5U/mL西洋わさびペルオキシダーゼ(Sigma Aldrich)を含む50μLの反応混合物を、対応するウェルに加えた。蛍光単位(RFU)は、37℃、励起565nmおよび発光590で30分間、2.5分間ごとに読み取った。(Optima;BMGlabtech)。MARSデータ解析ソフトウェア(BMG labtech)を用いて各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を用いてIC50値(Dotmatics)を推定した。SSAO/VAP−1を阻害する式Iの化合物の能力を表3に示す。
ヒト組換えMAO−Bを阻害する式Iの化合物の能力を決定する方法
本発明の化合物の特異性は、インビトロでMAO−B活性を阻害する能力を測定することによって試験した。組換えヒトMAO−B(0.06mg/mL;Sigma Aldrich)をMAO−B酵素活性源として使用した。このアッセイは、基質ベンジルアミンを100μMで使用したことを除いて、ヒトSSAO/VAP−1(実施例66)と同様の方法で行った。MAO−Bを阻害する式Iの化合物の能力を表3に示す。
CCl4誘導性肝線維症の阻害
炎症性/線維性疾患を治療するためのLOXL2阻害剤の使用の分析は、CCl4誘導肝臓線維症モデルを使用して行われる。肝障害は多くの場合、肝実質細胞の再生能に起因する完全な実質的再生を伴う。CCl4の投与による継続的な肝損傷は、肝線維症およびその結果肝硬変を引き起こす肝細胞壊死、再発性炎症および再生過程を伴う細胞外マトリックスの蓄積をもたらす(Natsume,Mら、Attenuated liver fibrosis and depressed serum albumin levels in carbon tetrachloride−treated IL−6
−deficient mice.J.Leukoc.Biol,1999,66,.601−608を参照されたい。また、Yao,Q,Yら、Inhibition by curcumin of multiple sites of the transforming growth factor−beta1 signalling pathway ameliorates the progression of liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats.BMC Complement Altern Med.2012 Sep 16;12(1):156を参照されたい)。
ブレオマイシン誘発肺線維症の阻害
げっ歯類におけるブレオマイシン誘発肺線維症は、治療薬の抗線維症活性を決定するために広く受け入れられている実験モデルである。
bleomycin−induced pulmonary fibrosis in
mice by the matrix metalloproteinase inhibitor batimastat J Pathol.2001 Apr;193(4):538−45を参照されたい)。化合物12は、実験手順の期間中、またはブレオマイシン投与の7日後に、および全研究を通して、0.1〜100mg/Kgで与えられる。
method of estimating severity of pulmonary fibrosis on a numerical scale J Clin
Pathol 1988; 41:467−470)。ブレオマイシンを投与することで、Ashcroftスコアを上昇させ、15mg/kgの化合物12では、肺におけるこのAshcroftスコアを有意に減少させた(図2参照)。
ストレプトゾトシン誘発糖尿病腎症の抑制
ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病性腎症は、ヒト糖尿病性腎症と類似性を有する膵細胞の損傷のために、一般に、腎障害を発症するI型糖尿病のげっ歯類モデルを作製するために使用される。
が誘導される(Huang Cら、Blockade of KCa3.1 ameliorates renal fibrosis through a TGF−b1/Smad pathway in diabetic mice.Diabetes,2013 62(8):2923−2934を参照されたい)。
心筋梗塞誘発線維症の阻害
頸動脈結紮は、心筋線維症を誘発し、治療剤の抗線維症活性を決定するために広く受け入れられている実験モデルである。
the Akt/interleukin−10 signaling pathway Basic Res Cardiol(2012)107:248を参照されたい)。
ストレプトゾトシンおよび高脂肪食誘導肝線維症
高脂肪/炭水化物食誘導性肝線維症は、肝機能障害および最終的な肝不全の最も一般的な根拠である。NASHは、生後2日目のストレプトゾトシン溶液200μgの単回皮下注射、および4週齢後の高脂肪食餌によって雄マウスに誘導される(STAM(商標)モデル)。STAM(商標)モデルは、ヒトの疾患に似ているNASHの進行を示す:STAM(商標)マウスは、8週間でNASHを発現し、12週間で線維症に進行する(K.Saitoら、Characterization of hepatic lipid
profiles in a mouse model with nonalcoholic steatohepatitis and subsequent fibrosis Sci Rep.2015 Aug 20;5:12466)。
料が心臓穿刺によって採取された後、マウスを屠殺した。肝試料を採取し、冷生理食塩水で洗浄した。肝重量を測定した。肝臓の左、右および尾状葉を液体窒素中で急速凍結し、−80℃で保存した。HE染色のために、ブアン溶液に前固定した肝組織のパラフィンブロックから切片を切り出し、Lillie−Mayerのヘマトキシリンおよびエオシン溶液で染色した。NAFLD活性スコア(NAS)は、Kleiner(Kleiner
DEら、Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology,2005;41:1313)の基準に従って計算した。コラーゲン沈着を視覚化するために、ブアンの固定された肝切片をピクロシリウスレッド溶液を用いて染色し、線維化の領域を定量した(図6参照)。
IPFのインビトロ線維芽細胞病巣モデルにおけるコラーゲン架橋形成の減少
特発性肺線維症(IPF)を有する患者の肺組織は、筋線維芽細胞および「線維芽細胞病巣」と呼ばれる細胞外マトリックス(ECM)の高密度集合によって特徴付けられる。線維芽細胞病巣の新規インビトロモデル(Jonesら、AJRCCM191;2015:A4912)を用いて、リジルオキシダーゼ(LOX)媒介コラーゲン架橋の形成、および非選択的LOX阻害剤β−アミノプロピオニトリル(BAPN)ならびにリジルオキシダーゼ様2(LOXL2)選択的阻害剤の効果が調査された。
s in Molecular Biology 2000;第139巻:11−26)、培養物を水素化ホウ素カリウムで処理して、還元可能な未成熟架橋を安定化させ、6N
HCl中、100℃で16時間加水分解した。総コラーゲン含有量をヒドロキシプロリンアッセイによって評価した。未成熟架橋はLC/MS/MSによって、およびELISAによる成熟ピリジノリン架橋によって評価した。架橋データは、コラーゲン1モルあたりの架橋結合のモル数として表される。
Claims (13)
- 式Iの化合物であって:
aは、NまたはCR3であり、
bは、NまたはCR4であり、
cは、NまたはCR5であり、
dは、NまたはCR6であり、
a、b、cおよびdの0〜2個はNであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールから
なる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される、式Iの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物もしくは互変異性体。 - 式Iaの化合物であって:
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10および−NR9C(O)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R2はアリールまたはヘテロアリールであり、各R2は、1つ以上のR12で任意により置換され;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−CN、−NO2、NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11、−S(O2)R11、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R8は、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R9およびR10は、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3、および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R9およびR10は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R11は、C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R12は、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−NR9C(O)R11、−S(O2)NR9R10、−NR9S(O2)R11、−S(O)R11および−S(O2)R11からなる群から選択され、各C1−6アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−CH2CF3および−O−CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される、式Iaの化合物;または
式Ibの化合物であって:
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10
および−NR 9 C(O)R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 2 はアリールまたはヘテロアリールであり、各R 2 は、1つ以上のR 12 で任意により置換され;
R 3 、R 4 、およびR 5 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、NR 9 R 10 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 、−S(O 2 )R 11 、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 8 は、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 9 およびR 10 は、独立して、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R 9 およびR 10 は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R 11 は、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R 12 は、ハロゲン、C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 および−S(O 2 )R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ibの化合物;または
式Icの化合物であって:
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 および−NR 9 C(O)R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 2 はアリールまたはヘテロアリールであり、各R 2 は、1つ以上のR 12 で任意により置換され;R 3 、R 4 、およびR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、NR 9 R 10 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 、−S(O 2 )R 11 、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 8 は、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 9 およびR 10 は、独立して、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R 9 およびR 10 は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R 11 は、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R 12 は、ハロゲン、C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 および−S(O 2 )R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アル
キル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される、式Icの化合物;または
式Idの化合物であって:
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 および−NR 9 C(O)R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 2 はアリールまたはヘテロアリールであり、各R 2 は、1つ以上のR 12 で任意により置換され;
R 3 、R 5 、およびR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、NR 9 R 10 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 、−S(O 2 )R 11 、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 8 は、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 9 およびR 10 は、独立して、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R 9 およびR 10 は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R 11 は、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R 12 は、ハロゲン、C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−
C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 および−S(O 2 )R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される、式Idの化合物;または
式Ieの化合物であって:
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 および−NR 9 C(O)R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 2 はアリールまたはヘテロアリールであり、各R 2 は、1つ以上のR 12 で任意により置換され;
R 4 、R 5 、およびR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、NR 9 R 10 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 、−S(O 2 )R 11 、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 8 は、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 9 およびR 10 は、独立して、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R 9 およびR 10 は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R 11 は、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−
7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R 12 は、ハロゲン、C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 および−S(O 2 )R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ieの化合物;または
式Ifの化合物であって:
R 2 はアリールまたはヘテロアリールであり、各R 2 は、1つ以上のR 12 で任意により置換され;
R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、NR 9 R 10 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 、−S(O 2 )R 11 、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 8 は、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 9 およびR 10 は、独立して、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R 9 およびR 10 は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R 11 は、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R 12 は、ハロゲン、C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 および−S(O 2 )R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ifの化合物;または
式Igの化合物であって:
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 および−NR 9 C(O)R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 2 はアリールまたはヘテロアリールであり、各R 2 は、1つ以上のR 12 で任意により置換され;
R 3 およびR 5 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、NR 9 R 10 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 、−S(O 2 )R 11 、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 8 は、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;
R 9 およびR 10 は、独立して、水素、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキル
からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換されるか;
または、R 9 およびR 10 は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する3〜7員環を形成し;
R 11 は、C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−SH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意により置換され;かつ
R 12 は、ハロゲン、C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、−O−C 3−7 シクロアルキル、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O)R 11 、−S(O 2 )NR 9 R 10 、−NR 9 S(O 2 )R 11 、−S(O)R 11 および−S(O 2 )R 11 からなる群から選択され、各C 1−6 アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各C 1−6 アルキルおよびC 3−7 シクロアルキルは、ハロゲン、−OH、−C 1−3 アルキル、−O−C 1−3 アルキル、−CF 3 、−CH 2 CF 3 および−O−CF 3 からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意により置換される、式Igの化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシイソプロピル、クロロおよび−C(O)N(CH3)2からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3もしくはLOXL4のいずれか1つのアミンオキシダーゼ活性を阻害するための、またはLOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3またはLOXL4タンパク質のいずれか1つに関連する状態を治療するための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記状態が肝障害である、請求項7に記載の医薬組成物であって、
前記肝障害が、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝炎またはメタボリックシンドロームなどの疾患に関連する脂肪肝疾患;C型肝炎感染、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、進行性線維症による肝損傷、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される、組成物。 - 前記状態が腎障害である、請求項7に記載の医薬組成物であって、
前記腎障害が、腎線維症(kidney fibrosis)、腎線維症(renal
fibrosis)、急性腎障害、慢性腎臓病、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症および糸球体腎炎からなる群から選択される、組成物。 - 前記状態が心臓血管疾患である、請求項7に記載の医薬組成物であって、
前記心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症からなる群から選択される、組成物。 - 前記状態が線維症である、請求項7に記載の医薬組成物であって、
前記線維症が、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発線維症、眼の線維症、ペイロニー病および強皮症、または呼吸器系疾患、異常な創傷治癒および修復、手術後の手術、心停止関連線維症、繊維性物質の過剰または異常な沈着が、クローン病および炎症性腸疾患などの疾患に関連しているすべての状態からなる群から選択される、組成物。 - 前記状態が癌または血管新生である、請求項7に記載の医薬組成物であって、
前記癌が、肺癌;乳癌;結腸直腸癌;肛門癌;膵癌;前立腺癌;卵巣癌;肝管癌および胆管癌;食道癌;非ホジキンリンパ腫;膀胱癌;子宮癌;グリオーマ、グリア芽細胞腫、髄芽腫(medullablastoma)、および脳の他の腫瘍;骨髄線維症、腎癌;頭頚部癌;胃癌;多発性骨髄腫;精巣癌;生殖細胞腫瘍;神経内分泌腫瘍;子宮頸癌;口腔癌;胃腸管、乳房および他の器官のカルチノイド;印環細胞癌;肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮腫、PASH(pseudoangiomatous stromal hyperplasia)、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫、脂肪腫、血管形成腺腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン細胞腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等の間葉系腫瘍からなる群から選択される、組成物。 - 第2の治療剤をさらに含む、請求項7〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記第2の治療剤が、抗癌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗線維化剤、抗血管新生剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、組成物。
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