JPWO2016208595A1

JPWO2016208595A1 - Ｂｒｋ阻害化合物

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Publication number: JPWO2016208595A1
Application number: JP2017524929A
Authority: JP
Inventors: 真吾山本; 弘嗣戸倉; 昌邦黒野; 佳則野村; 真吾堀田
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-06-22
Filing date: 2016-06-21
Publication date: 2018-04-05
Anticipated expiration: 2036-06-21
Also published as: EP3312182B1; ES2909048T3; EP3312182B9; HK1250159A1; ZA201708699B; US20180186800A1; IL256414A; PH12017502363A1; JP6819585B2; KR20180015160A; US20190315756A1; CN107709327A; AU2016284402B2; BR112017027951A2; RU2017145026A3; WO2016208595A1; US10377759B2; EP3312182A1; MX2017016325A; US11512087B2

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、すべての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグに関する。当該化合物は、Ｂｒｋ阻害活性を有するため、Ｂｒｋ関連疾患、例えば、がんなどの予防および／または治療において、薬剤成分として有用である。

Description

本発明は、下記一般式（Ｉ）

（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される、Ｂｒｋ阻害化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。

Ｂｒｋ（Ｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｋｉｎａｓｅ）は、ＰＴＫ６（タンパク質チロシンキナーゼ６）とも称され、チロシンキナーゼであるＦＲＫ（Ｆｙｎ−ｒｅｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ）／ＰＴＫ６ファミリーキナーゼに属す、非受容体型チロシンキナーゼである。Ｂｒｋは４５１個のアミノ酸でコードされている。Ｂｒｋは、まずヒト正常メラニン細胞から同定され、その直後、乳がんにおいて同定された。Ｂｒｋは、乳がん、卵巣がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、食道がん、胃がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、メラノーマ、Ｂ細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫を含む多くの腫瘍に高発現している。とりわけ、乳がん、前立腺がん、上咽頭がん、および非小細胞肺がんにおいて、Ｂｒｋは予後不良因子である。また、Ｂｒｋはがん細胞の増殖、遊走、および浸潤を促進したり、細胞死を回避したりするような腫瘍形成において重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１−７参照）。

したがって、Ｂｒｋの活性化を阻害する化合物は、各種のがんの治療に有用であると考えられる。

一方、特許文献１には、α−シヌクレイン毒性、α−シヌクレイン媒介疾患、またはα−シヌクレイン線維が疾患の症状もしくは原因である疾患の一つまたは複数の症状を、処置または改善するために、下記一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体が使用されることが記載されている。

一般式（Ａ）は、

（式中、
各Ｘ^Aが、独立にＮまたはＣＨであり；
Ｒ^1AおよびＺ^Aが、各々独立に、Ｒ^5A、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5Aなどであり；
Ｒ^2AおよびＲ^3Aが、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒ^5A、ＯＲ^5A、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^5Aなどであり；
Ｒ^4Aが、独立に、Ｈ、ハロ、ＮＲ^5AＲ^5A、ＮＲ^5AＲ^6Aなど；または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；かつ各Ｒ^5AおよびＲ^6Aが、独立に、Ｈ、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。（基の定義を一部抜粋した。））である。

また、特許文献２には、障害がシヌクレイン病ではない、タンパク質輸送不全を特徴とする該障害について対象を処置する方法であって、対象に有効量の一般式（Ｂ）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む方法が記載されている。

一般式（Ｂ）は、

（式中、
各Ｘ^Bは独立してＮ、ＣＨまたはＣ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；
各Ｘ^1Bは独立してＮ、ＮＲ^3B、ＣＨまたはＣ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；
Ｒ^1BおよびＺ^Bはそれぞれ独立して、Ｒ^5B、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5Bなどであるか；または、ＮＲ^1BＺ^Bは一緒になってＮ＝ＣＨ−ＮＲ^5BＲ^5Bとなり；
Ｒ^2BおよびＲ^3Bはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ^5Bなどであり；
Ｒ^4Bは独立して、Ｈ、ハロ、ＮＲ^5BＲ^5B、ＮＲ^5BＲ^6Bなど；
または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
かつ各Ｒ^5BおよびＲ^6Bは独立して、Ｈ、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。（基の定義を一部抜粋した。））である。

また、特許文献３にはＳｙｋおよび／またはＪＡＫが関連する疾患、例えば、心疾患、炎症性疾患、免疫関連疾患、および細胞増殖障害などの治療のために、下記式（Ｃ）の化合物またはその互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が使用されることが記載されている。

一般式（Ｃ）は、

（[式中、
Ｙ^1aCは、Ｎ、ＣＨおよびＣからなる群から選択され；
Ｚ^1aCは、結合、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、などからなる群から選択され；
Ｒ^1aCは、以下からなる群：（ａ）Ｈ、（ｂ）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルコキシなどからなる群から選択される１−３の置換基で置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、（ｃ）１−３のアミノ置換基で置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、（ｄ）Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8アルキルアミノなどからなる群から選択される１−３の置換基で置換されていてもよいアリール、（ｅ）ヘテロシクリル、ハロゲン、以下からなる群：Ｃ_1-8アルキル、オキソなどから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよいシアノ、シアノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルなど、および（ｆ）Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルなどからなる群から選択される１−３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ^2aCは、ＨまたはＣ_1-8アルキルなどであり；
Ｒ^3aCは、ＨまたはＣ_1-8アルキルなどであり；
Ｒ^4aCは、以下からなる群：（ａ）以下からなる群：Ｃ_1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルＣ_1-8アルコキシから各々独立に選択される１−３の置換基Ｒ^4cCで置換されていてもよいアリール、（ｂ）以下からなる群：Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソＣ_1-8アルコキシおよび＝Ｓから各々独立に選択される１−３の置換基Ｒ^4cCで置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロ二環系Ｃ_1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（ｃ）以下からなる群：Ｃ_1-8アルキルおよびオキソから各々独立に選択される１−３の置換基Ｒ^4cCで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^4bCは、以下からなる群：Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルスルホニル、Ｃ_1-8アルキルスルフィニル、Ｃ_1-8アルキルチオ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニルＣ_1-8アルコキシ、アミノＣ_1-8アルキレン、カルボキシ、Ｃ_3-8シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_3-8シクロアルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^4bCがヘテロシクリルである場合、以下からなる群：Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソなどから独立に選択される１−３個の置換基Ｒ^4dCで置換されていてもよく；
Ｒ^5aCは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキルなどからなる群から選択され；
Ｒ^6aCは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキルなどからなる群から選択され；
Ｒ^7aCは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、およびアリールなどからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリールで置換されていてもよく；および破線は二重結合または単結合を示す]を有する化合物またはその互変異性体、またはそれらの製薬的に許容し得る塩。（基の定義を一部抜粋した。））である。

しかし、これらの特許文献にはＢｒｋ選択的な化合物について何ら記載も示唆もされていない。

国際公開第２００７／１２６８４１号パンフレット国際公開第２００９／０６２１１８号パンフレット国際公開第２００９／１３１６８７号パンフレット

ブレスト・キャンサーカレント・アンド・オールターナティブ・セラピューティック・モダリティス（ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ−ＣｕｒｒｅｎｔａｎｄＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＭｏｄａｌｉｔｉｅｓ）、４１３−４３４ページ、２０１１年バイオチミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ）、第１８０６巻、６６−７３ページ、２０１０年セル・サイクル（ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ）、第８巻、２７２８−２７３２ページ、２００９年キャンサー・リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）、第７３巻、５８１０−５８２０ページ、２０１３年キャンサー・リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）、第７３巻、５４２６−５４３７ページ、２０１３年オンコターゲット・アンド・セラピー（ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ）、第６巻、１８３−１８８ページ、２０１３年ジャーナル・オブ・トランスレーショナル・メディスン（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ）、第１１巻、５９、２０１３年

本発明の課題は、Ｂｒｋに対して阻害活性を有する化合物を創製し、各種がん疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物を見出すことである。

本発明者らは、前記課題を解決するため、Ｂｒｋに対して阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ｂｒｋ阻害作用および他のキナーゼに対する高いＢｒｋ選択性を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
〔１〕一般式（Ｉ）

（式中、

は、

を表し、
Ｒｉｎｇ１は、３−１５員環を表し、
Ｒ¹は、ハロゲン、オキソ基、水酸基、シアノ基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、該Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アシル基を表し、
ｐは０〜７の整数を表し、
Ｒ³は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（ＣＨ₂）_r−基、または（３−６員飽和複素環）−（ＣＨ₂）_s−基を表し、該Ｒ³はハロゲンで置換されていてもよく、
ｒは０〜４の整数を表し、
ｓは０〜４の整数を表し、
Ｒｉｎｇ２は３−１５員環を表し、
Ｒ²は、ハロゲン、オキソ基、水酸基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁷、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、
該Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン、水酸基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、およびＳＯ₂Ｒ¹¹からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶は、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＮＲ¹²Ｒ¹³を表し、
Ｒ⁷およびＲ¹¹は、それぞれ独立して水酸基、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６のシクロアルキル基を表し、該Ｃ１−４アルキル基はハロゲンまたはＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換されていてもよく、
Ｒ⁸は、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶を表し、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、およびＲ¹³は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アシル基、またはＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰、ならびにＲ¹²およびＲ¹³は、結合する窒素原子と一緒になって５−６員飽和環状アミンを形成してもよく、
Ｒ¹⁴は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アシル基を表し、
Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、結合する窒素原子と一緒になって、５−６員飽和環状アミンを形成してもよく、
ｑは０〜７の整数を表す。
ただし、ｐおよびｑがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。)
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、
〔２〕ｑが２または３である前記〔１〕記載の化合物、
〔３〕

が、

である前記〔１〕または〔２〕記載の化合物、
〔４〕一般式（Ｉ−１）

（式中、
ＸはＣＨまたはＮを表し、
ｑ−１は２または３を表し、
その他すべての記号は前記〔１〕に記載の記号と同じ意味を表す。）で示される前記〔１〕から〔３〕のいずれか１つに記載の化合物、
〔５〕ＸがＮである前記〔１〕から〔４〕のいずれか１つに記載の化合物、
〔６〕Ｒｉｎｇ１が５−６員単環式芳香環または一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環である前記〔１〕から〔５〕のいずれか１つに記載の化合物、
〔７〕Ｒｉｎｇ２が５−６員単環式芳香環または一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環である前記〔１〕から〔６〕のいずれか１つに記載の化合物、
〔８〕ｑが１以上の整数である前記〔１〕記載の化合物。
〔９〕一般式（Ｉ−a）

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される前記〔１〕または〔８〕に記載の化合物。
〔１０〕一般式（Ｉ−ｂ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される前記〔１〕または〔８〕に記載の化合物。
〔１１〕Ｒ³がハロゲンで置換されていてもよいＣ３−４の分岐アルキル基である、前記〔１〕、〔８〕、〔１０〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔１２〕Ｒｉｎｇ２がベンゼン環であり、ｑが１以上の整数を表す場合に少なくとも一つのＲ²がハロゲンである前記〔１〕、〔８〕、〔１０〕、〔１１〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔１３〕Ｒｉｎｇ２が５−６員単環式芳香族複素環である、前記〔１〕、〔８〕、〔１０〕、〔１１〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔１４〕一般式（Ｉ−ｃ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される前記〔１〕記載の化合物、
〔１５〕
（１）Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（２）Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（３）３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（４）Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（５）３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、または
（６）４−（４−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリルである化合物、
〔１６〕
（１）Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（２）Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（３）３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（４）Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（５）３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、または
（６）４−（４−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリルである化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、
〔１７〕前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔１８〕Ｂｒｋ阻害剤である前記〔１７〕記載の組成物、
〔１９〕がんの予防および／または治療剤である前記〔１８〕記載の組成物、
〔２０〕がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、メラノーマ、膵臓がん、膀胱がん、食道がん、胃がん、またはリンパ腫である前記〔１９〕記載の組成物、
〔２１〕がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、および多発性骨髄腫である前記〔１９〕記載の組成物。
〔２２〕前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグと、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬、
〔２３〕前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を、がんの予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの予防および／または治療方法、
〔２４〕がんの予防および／または治療を必要とする患者に、放射線療法、キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）、温熱療法、ＮＫ細胞療法、またはＮＫＴ細胞療法から選ばれる少なくとも１種以上と併用して、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、がんの予防および／または治療方法、
〔２５〕前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を、Ｂｒｋ阻害を必要とする患者に投与することを特徴とするＢｒｋ阻害方法、
〔２６〕がんの予防および／または治療のための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、および
〔２７〕がんの予防および／または治療剤を製造するための前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。

本発明化合物は、Ｂｒｋ阻害活性および他のキナーゼに対して高いＢｒｋ選択性を有することから、Ｂｒｋが関与する疾患、例えば、がんに対して安全性に優れた予防および／または治療薬になる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書中および特許請求の範囲の英語等の言語への翻訳における記載において、特に定義されている場合を除き、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。

本明細書中、「３−１５員環」とは、「３−１５員炭素環」および「３−１５員複素環」である。

本明細書中、「３−１５員炭素環」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アヌレン、２’，３’−ジヒドロスピロシクロプロパン−１，１’−インデン、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロシクロプロパン−１，１’−ナフタレン、アダマンタン、ノルアダマンタン、およびキュバン環などである。

本明細書中、「３−１５員複素環」とは、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、およびジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環などである。

本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。

本明細書中、「Ｃ１−４アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチル基である。

本明細書中、「Ｃ２−４アルケニル基」とは、例えば、ビニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニル基などである。

本明細書中、「Ｃ２−４アルキニル基」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニル基などである。

本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。

本明細書中、「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ基である。

本明細書中、「Ｃ１−４アシル基」とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル基、およびそれらの異性体である。

本明細書中、「Ｃ３−４分岐アルキル基」とは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチル基である。

本明細書中、「３−６員飽和複素環」とは、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキシラン、オキセタン、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキサン（テトラヒドロピラン）、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、オキサゾリジン、イソオキサソリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、ジオキサン、ジチアン、モルホリン、およびチオモルホリン環などである。

本明細書中、「５−６員単環式芳香環」とは、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラザン、テトラゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジン環などである。

本明細書中、「５−６員単環式芳香族複素環」とは、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジン環などである。

本明細書中、「９−１０員二環式芳香環」とは、例えば、ナフタレン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピリドピリミジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、およびピラゾロトリアジン環などである。

本明細書中、「一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環」とは、例えば、ナフタレン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピリドピリミジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、インダン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、インドリン、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール環などである。

本明細書中、「９−１０員芳香族複素環」とは、例えばインドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、およびシンノリン環などである。

本明細書中、「５−６員飽和環状アミン」とは、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、パーヒドロピリミジン、ピペラジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、およびチオモルホリン環などである。

本明細書中、

として好ましくは、

であり、より好ましくは、

である。

本明細書中、Ｒｉｎｇ１として好ましくは５−６員単環式芳香環または一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環であり、より好ましくはイミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、またはピリドピリミジン環であり、さらに好ましくはベンゼン、ピリジン、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはピロロピリジン環であり、特に好ましくは含まれるヘテロ原子が窒素のみである９−１０員芳香族複素環であり、最も好ましくはインドールまたはインダゾール環である。

本明細書中、Ｒｉｎｇ２として好ましくは５−６員単環式芳香環または一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環であり、より好ましくはイミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インドリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、インダン、インドリンまたはキナゾリン環であり、さらに好ましくはピラゾール、チアゾール、ベンゼン、ピリジン、インダン、インドリンまたはピリミジン環であり、特に好ましくはベンゼンまたは５−６員単環式芳香族複素環であり、最も好ましくはベンゼンまたはピラゾール環である。

本明細書中、Ｒｉｎｇ２のベンゼン環として好ましくは、ｑが１以上の整数の場合に少なくとも一つのＲ²がハロゲンであるベンゼン環であり、より好ましくはｑが２以上の整数の場合にＲ²が少なくとも一つのハロゲンとＳＯ₂Ｒ⁷であるベンゼン環である。

本明細書中、Ｒ¹として好ましくはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシ基であり、より好ましくはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシ基であり、最も好ましくはハロゲンまたはシアノ基である。

本明細書中、ｐとして好ましくは、０〜４の整数であり、より好ましくは０または１である。

本明細書中、Ｒ³として好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、オキセタニルメチル、オキソラニル、またはオキソラニルメチル基であり、より好ましくはジフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、２、２、２−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロペンチル、またはオキセタニル基であり、さらに好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３−４の分岐アルキル基であり、特に好ましくはイソプロピル基である。

本明細書中、Ｒ³基中のＣ３−６シクロアルキルとして好ましくは、シクロブチルまたはシクロペンチル基である。

本明細書中、Ｒ³基中の３−６員飽和複素環として好ましくは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキシラン、オキセタン、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキサン（テトラヒドロピラン）、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、またはチアン（テトラヒドロチオピラン）環であり、より好ましくはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、オキシラン、オキセタン、またはオキソラン（テトラヒドロフラン）環であり、特に好ましくはオキセタン環である。

本明細書中、ｒとして好ましくは、０または１であり、より好ましくは０である。

本明細書中、ｓとして好ましくは、０または１であり、より好ましくは０である。

本明細書中、Ｒ²として好ましくはハロゲン、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁷、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基であり、該Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基はハロゲン、水酸基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＳＯ₂Ｒ¹¹からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、ハロゲン、オキソ、アセチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエトキシ、４−モルホリニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、４−モルホリニルカルボニルメチル、ピペリジン−１−カルボニル、２−（ジメチルアミノ)エチルカルバモイル、カルボキシ、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イル、メチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、ジメチルアミノエチル、モルホリン−４−カルボニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、メトキシ、２−アミノ−２−オキソエチル、２-メトキシ−２−オキソエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、シクロプロピルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル、または３−（カルボキシメチル）スルホニル基であり、特に好ましくはメチル、ハロゲンまたはメチルスルホニル基である。

本明細書中、Ｒ⁴およびＲ⁵として好ましくは、それぞれ独立して水素原子である。

本明細書中、Ｒ⁶として好ましくは、水酸基、Ｃ１−４アルキル、またはＮＲ¹²Ｒ¹³であり、より好ましくは、メチル、水酸基、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ジメチルアミノエチルアミン、またはモルホリンであり、特に好ましくはメチル、水酸基、メチルアミン、ジメチルアミン、またはピペラジンである。

本明細書中、Ｒ⁷として好ましくは、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、より好ましくはメチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチル基であり、特に好ましくはメチルまたはシクロプロプル基である。なお、上記の好ましいＲ⁷、より好ましいＲ⁷、特に好ましいＲ⁷は、それぞれ独立してＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換されていてもよい。

本明細書中、Ｒ⁸として好ましくは、水酸基、メトキシ、エトキシ、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンであり、より好ましくは水酸基、メトキシ、アミン、ジメチルアミン、またはモルホリンである。

本明細書中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルである。

本明細書中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が結合する窒素原子と一緒になって形成する５−６員飽和環状アミンとして好ましくは、モルホリンである。

本明細書中、Ｒ¹¹として好ましくは、メチル、エチル、またはシクロプロピル基であり、より好ましくはメチル基である。

本明細書中、Ｒ¹²およびＲ¹³として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、またはエチルであり、好ましいＲ¹²およびＲ¹³は、それぞれ独立してＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶で置換されていてもよい。

本明細書中、Ｒ¹²およびＲ¹³が結合する窒素原子と一緒になって形成する５−６員飽和環状アミンとして好ましくは、ピペラジンである。

本明細書中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、またはエチル基である。

本明細書中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が結合する窒素原子と一緒になって形成する５−６員飽和環状アミンとして好ましくは、モルホリンである。

本明細書中、ｑとして好ましくは、１以上の整数であり、より好ましくは１〜４の整数であり、さらに好ましくは２または３であり、特に好ましくは２である。

本明細書中、Ｘとして好ましくは、Ｎである。

本明細書中、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のＲｉｎｇ１、Ｒｉｎｇ２、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、ｐ、ｑ、r、ｓ、および

の各々の好ましい定義の組み合わせである。

本明細書中、一般式（Ｉ）として好ましくは、一般式（Ｉ−ａ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグである。好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ−ｂ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグである。好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ−ｃ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグである。

本明細書中、一般式（Ｉ）の好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ−１）

（式中、すべての記号は前記〔１〕または〔４〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ−１）の好ましい態様としては、一般式（Ｉ−ｄ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕または〔４〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグである。一般式（Ｉ−１）の好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ−ｅ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕または〔４〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグであり、より好ましい態様としては、一般式（Ｉ−ｆ）

（式中、Ｒｉｎｇ１−１は５−６員単環式芳香環または一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環を表し、その他すべての記号は前記〔１〕または〔４〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグである。より好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ−ｇ）

（式中、Ｒｉｎｇ２−１は５−６員単環式芳香環または一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環を表し、その他すべての記号は前記〔１〕または〔４〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグであり、さらに好ましくは、一般式（Ｉ−ｈ）

（式中、Ｒｉｎｇ１−１は５−６員単環式芳香環または一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環を表し、Ｒｉｎｇ２−１は５−６員単環式芳香環または一部飽和していてもよい９−１０員二環式芳香環を表し、その他すべての記号は前記〔１〕または〔４〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグである。

本明細書中、上記の一般式（Ｉ−ａ）、一般式（Ｉ−ｂ）、一般式（Ｉ−ｃ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−ｄ）、一般式（Ｉ−ｅ）、一般式（Ｉ−ｆ）、一般式（Ｉ−ｇ）、および一般式（Ｉ−ｈ）の群から選択される一般式において、Ｒ³として好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３−６員飽和複素環であり、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブタニル、シクロオキセタニルであり、さらに好ましくはハロゲンで置換されていてもよいＣ３−４の分岐アルキル基であり、特に好ましくはイソプロピル基である。上記の好ましいＲ³およびより好ましいＲ³はハロゲンで置換されていてもよい。

本明細書中、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載のすべての本発明化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグである。

本明細書中、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルコキシ基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。

本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、

は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、

は、α−配置とβ−配置の任意の混合物であることを表す。

［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。

塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。

塩は、水溶性のものが好ましい。

塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。

酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。

アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。

アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。

アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩などが挙げられる。

また、本発明化合物は、任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表し、具体的には、一般式（Ｉ）で示されるＸ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立して窒素原子を表す場合、その窒素原子およびピリミジン部分の窒素原子の少なくとも１個が酸化されたもの、Ｒｉｎｇ１、Ｒｉｎｇ２、および置換基Ｒ³が含窒素複素環である場合、その窒素原子が酸化されたもの、ならびに置換基Ｒ¹およびＲ²が窒素原子を含む場合、その窒素原子が酸化されたものを表す。

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。溶媒和物を形成するときは、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。

［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で、一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。

さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁶Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、¹⁸Ｆ、³⁵Ｓ、³⁶Ｃｌ、⁷⁷Ｂｒ、¹²⁵Ｉなど）などで置換されていてもよい。

［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法、これらに準ずる方法、または実施例に示す方法などを適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、

が、

である場合、以下の反応工程式Ｉに示す方法で製造することができる。

（式中、Ｗはハロゲンを表し、ＰＧはアミノ基の保護基を表し、ＢＹ₂はボロン酸またはボロン酸エステルを表し、その他の記号は、前記〔１〕または〔４〕記載の記号と同じ意味を表す。）

アミノ基、カルボキシル基、または水酸基を有する本発明化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された保護基で保護された化合物を用いて、上記の反応工程式Ｉに記載されたブッフバルト・ハートウィッグ反応、または置換反応ＩＩまでの反応を行った後、公知の脱保護反応、あるいは、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された脱保護反応を行って製造することができる。

本明細書中、ＰＧがアミノ基の保護基である「アミノ基の保護基」としては、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された保護基である。

反応工程式Ｉ中、一般式（ＩＩ）で示される化合物から一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する反応工程（ハロゲン化）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式Ｉ中、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物から一般式（ＩＶ）で示される化合物を製造する反応工程（アミノ化）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式Ｉ中、一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物を製造する反応工程（アルキル化）は本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式Ｉ中、一般式（Ｖ）で示される化合物から一般式（ＶＩ）で示される化合物を製造する反応工程（脱保護）は本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式Ｉ中、一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を製造する反応工程（鈴木−宮浦カップリング）は本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式Ｉ中、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物から一般式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する反応工程（ブッフバルト・ハートウィッグ反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

一方、反応工程式Ｉ中、一般式（Ｉ−２）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物から一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する反応工程（置換反応Ｉ）、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から一般式（ＩＸ）で示される化合物を製造する反応工程（酸化反応）、一般式（ＩＸ）で示される化合物から置換反応ＩＩおよび必要に応じて行われる脱保護反応を経由しても製造することができる。これらの置換反応Ｉ、酸化反応、および置換反応ＩＩは本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、

が、

ある場合、以下の反応工程式ＩＩに示す方法で製造することができる。

（式中、Ｗはハロゲンを表し、ＰＧはアミノ基の保護基を表し、ＢＹ₂はそれぞれ独立して、ボロン酸またはボロン酸エステルを表し、その他の記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）

アミノ基、カルボキシル基、または水酸基を有する本発明化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された保護基で保護された化合物を用いて、上記の反応工程式に記載された鈴木−宮浦カップリング反応を行った後、公知の脱保護反応、あるいは、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された脱保護反応を行って製造することができる。

反応工程式ＩＩ中、一般式（Ｘ）で示される化合物から一般式（ＸＩ）で示される化合物を製造する反応工程（アミノ化反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式ＩＩ中、一般式（ＸＩ）で示される化合物から一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を製造する反応工程（ブッフバルト・ハートウィッグ反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式ＩＩ中、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物から一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造する反応工程（ハロゲン化反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式ＩＩ中、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物から一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する反応工程（鈴木−宮浦カップリング反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式ＩＩ中、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物から一般式（ＸＶ）で示される化合物を製造する反応工程（脱保護反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式ＩＩ中、一般式（ＸＶ）で示される化合物から一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する反応工程（ハロゲン化反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式ＩＩ中、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物から一般式（Ｉ−３）で示される化合物を製造する反応工程（鈴木−宮浦カップリング反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。

反応工程式ＩおよびＩＩ中、アミノ化反応は公知であり、例えば、対応するアミン化合物を用いて、有機溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなど）中または溶媒なしで、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）存在下または非存在下、０℃〜還流下で行われる。

反応工程式ＩおよびＩＩ中、ハロゲン化反応は公知であり、例えば、ハロゲン化剤（Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなど）を用いて、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチルなど）中、酸（硫酸、酢酸など）の存在下または非存在下、−７０℃〜１２０℃の温度で行われる。

反応工程式ＩおよびＩＩ中、アルキル化反応は公知であり、例えば、光延反応に付すことによりアルキル化することができる。光延反応は公知であり、例えば、対応するアルコール化合物を用いて、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で行なわれる。

またアルキルハライドを用いてアルキル化を行うこともできる。アルキルハライドを用いたアルキル化は公知であり、対応するアルキルハライド（ヨウ化物、臭化物、塩化物など）を用いて、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下、０℃から還流下にて行われる。

反応工程式ＩおよびＩＩ中、脱保護反応は公知であり、以下の通り行なうことができる。

アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。

保護基は、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition（Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2014）に記載されたものが用いられる。

保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）フッ化物イオンを用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。

（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸など）、または無機酸（塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸など）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。

（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（アセトニトリルなど）、アミド系（ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。

（４）フッ化物イオンを用いた脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。

（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。

（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。

また、上記以外にも、例えば、Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition（Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2014）に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。

反応工程式ＩおよびＩＩ中、鈴木−宮浦カップリング反応は公知であり、例えば、対応するホウ素化合物を用いて、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトンなど）中、塩基（例えば、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムなど）もしくはその水溶液、またはこれらの混合物存在下、触媒（例えば、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）₂）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ₂（ａｌｌｙｌ）₂）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ₃）₂）など）存在下、室温〜１２０℃で反応させることにより行われる。

反応工程式ＩおよびＩＩ中、ブッフバルト・ハートウィッグ反応は公知であり、例えば、対応するアミン化合物を用いて、有機溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（Ｐｄ₂Ｃｌ₂（ａｌｌｙｌ）₂）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃）など）、およびリン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、キサントホス、エックスホスなど）存在下、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムブトキシド、リン酸三カリウムなど）存在下、室温〜約１８０℃の温度で反応させることにより行われる。

反応工程式Ｉ中、置換反応Ｉは公知であり、例えば、対応するチオールまたは金属チオアルコキシドを用いて、有機溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなど）中、水中、またはこれらの混合溶媒中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）存在下または非存在下、０℃〜還流下で行われる。

反応工程式Ｉ中、硫黄の酸化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、水中またはこれらの混合溶媒中で、過剰の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸（３−クロロ過安息香酸、過酢酸など）、オキソン（商品名、以下、オキソンと略記する；ポタシウムパーオキシモノスルフェート）、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソラン等）存在下、酸化触媒（七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（（ＮＨ₄）₆Ｍｏ₇Ｏ₂₄・４Ｈ₂Ｏ）など）の存在下または非存在下、２０〜６０℃の温度で行なわれる。

反応工程式Ｉ中、置換反応ＩＩは公知であり、例えば、対応するアミンを用いて、有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）存在下または非存在下、０℃〜還流下にて行われる。

反応工程式中、出発原料として用いる一般式（ＩＩ）、一般式（Ｘ）、一般式（Ｒ−１）、一般式（Ｒ−２）、一般式（Ｒ−２−２）、および一般式（Ｒ−３）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。

本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。

本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。

［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ｂｒｋ阻害活性を示すため、Ｂｒｋ関連疾患、例えば、がんなどの予防および／または治療剤として有用である。

より具体的には、がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫（メラノーマ）など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、および多発性骨髄腫などが挙げられる。

本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。

本発明化合物のがんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、およびその他の抗癌剤などが挙げられる。

アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。

代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。

抗癌性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。

植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。

ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。

白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。

トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。

キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。

免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体であるイピリムマブ、抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブ、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるＲＧ７４４６／ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６などが挙げられる。

抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。

抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。

抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。

抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。

本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。

他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

本発明化合物のがんの予防および／または治療のために組み合わせる他の治療方法としては、例えば放射線療法（例えばＸ線、γ線、電子線、陽子線、重粒子線など）、キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）、温熱療法、ＮＫ細胞療法、またはＮＫＴ細胞療法などが挙げられる。

本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。

投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。

［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。

（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。

（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ−ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。

（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。

（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。

（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。

（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。

（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。

［口腔用製剤］
（１）口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。

（２）口腔用スプレー剤
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。

（３）口腔用半固形剤
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

（４）含嗽剤
含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。

［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。

［透析用製剤］
（１）透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。

［吸入用製剤］
（１）吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。

［眼科用製剤］
（１）点眼剤
点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。

（２）眼軟膏剤
眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。

［耳科用製剤］
（１）点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。

［鼻科用製剤］
（１）点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。

［直腸用製剤］
（１）坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。

（２）直腸用半固形剤
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

（３）注腸剤
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。

［腟用製剤］
（１）腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。

（２）腟用坐剤
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。

［皮膚用製剤］
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。

（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。

（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。

（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。

（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。

（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。

ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、山善自動精製装置またはＩｓｃｏＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎＭＰＬＣｓｙｓｔｅｍを用いて行った。

ＨＰＬＣ分取精製は、下記条件で行った。：
[移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル]

ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件で行った。：
[カラム：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＣ₁₈（粒子径：1.7 x 10^-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ]

本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、ＣｈｅｍｄｒａｗＵｌｔｒａ（バージョン１２．０、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。

参考例１：Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩(２ｇ)のギ酸（１０．２ｍＬ）溶液に、ギ酸ナトリウム（１．８４ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。水層に食塩を加え、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄後、濾過して、下記物性値を有する標題化合物（１．４１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ2.20-2.24, 3.81-3.83, 6.60-6.94, 7.86, 8.30。

参考例２：４，６−ジクロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ）のアセトニトリル（２６５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７．７４ｇ）を加え８０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸（０．５ｍＬ）を加え、９時間撹拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈した。その溶液に少量のヘキサン、水、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え撹拌した。得られた溶液に水を加えて分液した。得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層に少量のシリカゲルを加えて撹拌し，濾過した。濾液を減圧濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（７．５８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ11.13。

参考例３：６−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
参考例２で製造された化合物(６．５ｇ)のエタノール（５０ｍＬ）懸濁溶液に４−メトキシベンジルアミン（２．９７ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（７．１４ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加えた。得られた溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（６．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１６（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ3.76, 4.70-4.75, 6.92-6.98, 7.34-7.40, 7.51-7.59。

参考例４：６−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
トリフェニルホスフィン（３．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９ｍｏｌ／Ｌ、５．９ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応液にイソプロパノール（０．８６ｍＬ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応液に参考例３で製造された化合物（３．１ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（３．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.47-1.53, 3.82, 4.75-4.78, 4.97-5.09, 6.42-6.52, 6.89-6.95, 7.30-7.36。

参考例５：６−クロロ−３−ヨード−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
参考例４で製造された化合物（３．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（９．８ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンで共沸した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。得られた固形物を濾取し、下記物性値を有する標題化合物（１．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.48-1.56, 4.99-5.09, 5.75-6.10。

参考例６：３−ヨード−６−（メチルスルファニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
参考例５で製造された化合物（１．９ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（４７３ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（１．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.48-1.55, 2.56, 4.97-5.09, 5.63-5.81。

参考例７：３−ヨード−６−（メチルスルホニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
参考例６で製造された化合物（１．９７ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、アンモニウムモリブデートテトラハイドレート（３４８ｍｇ）と過酸化水素水（３０％水溶液、３．１６ｍＬ）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄後、固形物を濾取し、下記物性値を有する標題化合物（１．６２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.53-1.60, 3.33, 5.05-5.20, 6.10-6.45。

参考例８：Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヨード−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
参考例７で製造された化合物（１．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３ｍＬ）溶液に、参考例１で製造された化合物（１．１８ｇ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１７ｍｇ）を０℃で加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．２ｍL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.49-1.55, 2.24, 3.86, 4.82-4.95, 5.47-5.62, 6.33, 7.81。

参考例９：３−｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
参考例８で製造された化合物（２５０ｍｇ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（０．６１ｍＬ，２Ｍ水溶液）および１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（ＣＡＳＮｏ．９１３８３５−６８−４）（２００ｍｇ）を加えた。反応液を脱気後、アルゴン雰囲気下で、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（第２世代ＸＰｈｏｓ前触媒、ＣＡＳＮｏ．１３１０５８４−１４−５）（３８ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ0.09-0.12, 0.88-0.94, 1.55-1.63, 2.27, 3.87, 4.96-5.04, 5.18-5.24, 6.32, 6.60-6.64, 7.26-7.30, 7.51-7.53, 7.90-7.96。

実施例１：Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

参考例９で製造された化合物（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．９７ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.58-1.64, 2.26, 3.87, 4.95-5.05, 5.18-5.26, 6.34, 6.61-6.64, 7.25-7.30, 7.51, 7.90-7.95, 8.34。

参考例１０：４−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール(９１８ｍｇ)の塩化メチレン(１４ｍＬ)溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１．５６ｍＬ)およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物(８１ｍｇ)を加え、４０℃で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．２４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.48-1.82, 2.03-2.23, 2.51-2.68, 3.69-3.80, 4.00-4.08, 5.83-5.90, 6.91-7.00, 7.17-7.23, 8.03-8.06。

参考例１１：［７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ボロン酸
窒素雰囲気下、参考例１０で製造された化合物（１．２４ｇ）とトリイソプロピルボレート（３．８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１６．６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。その溶液にｎ−ブチルリチウム（８．０２ｍＬ、１．５５Ｍ／ヘキサン）を滴下した後、−４０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。得られた水層に酢酸アンモニウム（１．３９ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、りん酸二水素ナトリウムを加え、ｐＨを４〜５に調整した。析出した固体を濾取した後、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（７１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ 1.47-1.60, 1.63-1.82, 1.97-2.10, 2.35-2.54, 3.58-3.69, 3.83-3.94, 5.79-5.85, 7.18-7.27, 7.58-7.64, 8.27, 8.34-8.37。

参考例１２：Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに参考例１１で製造された化合物を用いて、参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.54-1.64, 1.72-1.83, 2.06-2.23, 2.26, 2.55-2.70, 3.73-3.83, 3.88, 4.03-4.12, 4.98-5.16, 5.92-5.98, 6.34, 7.16-7.23, 7.31-7.36, 7.88, 8.25-8.26。

実施例２：Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

参考例１２で製造された化合物（６１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２７（酢酸エチル，ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.60-1.66, 2.27, 3.88, 5.00-5.09, 5.12-5.22, 6.39, 7.17-7.25, 7.34-7.40, 7.90, 8.33-8.36。

実施例３：３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸を用いて、参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.41-1.46, 2.12, 3.24-3.30, 3.73, 4.57-4.62, 4.84-4.92, 6.10-6.40, 6.87-6.90, 7.32-7.36, 7.48, 7.93, 8.15。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９９．３％（保持時間：０．７７分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４０５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

参考例１３：Ｎ ⁶ −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヨード−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりに２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンを用いて、参考例１→参考例８と同様の操作を行い、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.54-1.62, 3.05, 4.89-5.03, 5.58-5.82, 7.37-7.43, 7.63-7.69, 7.75-7.79, 8.89-8.97。

実施例４−１〜４−４：
参考例８で製造された化合物の代わりに参考例１３で製造された化合物を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに相当するボロン酸を用いて、参考例９→実施例２と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

実施例４−１：３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ ⁶ −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.49-1.60, 3.23, 4.97-5.06, 6.38-7.15, 7.31-7.35, 7.56-7.61, 7.68-7.79, 8.25, 8.66-8.73, 8.86, 13.74。

実施例４−２：Ｎ ⁶ −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.65-1.71, 3.08, 5.08-5.20, 5.32-5.42, 7.42-7.47, 7.51-7.62, 7.65-7.71, 7.77-7.82, 8.33, 9.01-9.08。

実施例４−３：３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ ⁶ −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.63-1.71, 3.08, 5.04-5.20, 5.27-5.40, 7.20-7.25, 7.35-7.40, 7.41-7.43, 7.66-7.71, 7.79-7.85, 8.34-8.36, 9.00-9.07, 10.35-10.50。

実施例４−４：４−（４−アミノ−６−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル

ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−₆）：δ1.48-1.60, 3.22, 4.98-5.10, 7.44-7.48, 7.63-7.70, 8.02-8.07, 8.35, 8.63-8.70, 8.90, 14.13。

実施例５−１〜５−５：
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりに相当するアミン化合物を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに相当するボロン酸を用いて、参考例１→参考例８→参考例９→実施例２と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。実施例５−５は実施例２のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの代わりに、ＨＰＬＣ分取精製を行った。

実施例５−１：３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ ⁶ −｛３−メチル−１−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．２７（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.60-1.66, 2.31, 2.90, 5.00-5.12, 5.24-5.36, 6.61, 7.17-7.25, 7.34-7.40, 8.30-8.36。

実施例５−２：３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ ⁶ −［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.60-1.65, 3.13, 4.06, 5.06-5.21, 7.24-7.31, 7.35-7.38, 7.49, 7.58-7.63, 8.21-8.23, 8.98-9.01。

実施例５−３：Ｎ ⁶ −［４−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロフェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.04-1.06, 1.12-1.15, 1.53-1.55, 2.85-2.92, 5.00-5.06, 7.34-7.36, 7.48-7.52, 7.62-7.75, 8.16, 8.70-8.75, 8.82, 13.24。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：１００％（保持時間：０．９２分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０７（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例５−４：Ｎ ⁶ −（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.62-1.68, 3.92, 5.00-5.15, 5.20-5.32, 6.64-6.71, 7.18-7.25, 7.35-7.40, 8.09, 8.34-8.37。

実施例５−５：１−（４−｛［４−アミノ−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）エタノン二（トリフルオロ酢酸塩）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.61-1.65, 2.59, 5.09-5.19, 7.26-7.31, 7.36-7.40, 7.75-7.79, 7.88-7.91, 8.22-8.23, 8.86-8.92。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９３．２％（保持時間：０．９５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例６−１〜６−９：
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりに相当するアミン化合物を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに相当するボロン酸を用いて、参考例１→参考例８→参考例９→実施例１と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。実施例６−４〜６−９は実施例１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの代わりに、ＨＰＬＣ分取精製を行った。

実施例６−１：３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−Ｎ ⁶ −（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.56-1.62, 2.31, 4.95-5.08, 5.23-5.37, 6.39, 6.61-6.64, 7.27-7.31, 7.48-7.53, 7.94, 8.10, 8.28-8.35。

実施例６−２：Ｎ ⁶ −［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.60-1.65, 2.32, 4.95-5.05, 5.23-5.31, 6.42, 6.62-6.65, 6.90-7.33, 7.50-7.54, 7.95, 8.28-8.34, 8.44。

実施例６−３：Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.55-1.61, 2.28, 3.74, 4.92-5.04, 5.27-5.37, 6.15, 6.55-6.66, 7.27-7.31, 7.47-7.54, 7.93, 8.26-8.34。

実施例６−４：３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−Ｎ ⁶ −（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミントリフルオロ酢酸塩
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：８５．０％（保持時間：０．７６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３８６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例６−５：３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−Ｎ ⁶ −（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミントリフルオロ酢酸塩
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９６．４％（保持時間：０．８５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４１５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例６−６：５−｛［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリミジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９９．４％（保持時間：０．７６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４５７（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例６−７：Ｎ ⁶ −｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン二（トリフルオロ酢酸塩）
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９９．９％（保持時間：０．６６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例６−８：Ｎ ⁶ −［２−フルオロ−４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン二（トリフルオロ酢酸塩）
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９９．５％（保持時間：０．６８分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例６−９：５−｛［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−１−インダノントリフルオロ酢酸塩
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：１００％（保持時間：０．８９分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例７：３−（６−アミノ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ ⁶ −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

参考例８で製造された化合物の代わりに参考例１３で製造された化合物を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.59-1.64, 3.06, 3.94, 4.86-4.94, 4.97-5.11, 5.36-5.42, 7.23-7.26, 7.39-7.43, 7.62-7.69, 7.72-7.80, 7.95-7.97, 8.98-9.05。

実施例８：３−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン二（トリフルオロ酢酸塩）

イソプロパノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタノールを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりにベンゾフラン−５−ボロン酸を用いて、参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。なお、参考例９のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの代わりにＨＰＬＣ分取精製を行った。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ2.13, 3.74, 5.02-5.13, 6.25-6.70, 7.07-7.08, 7.57-7.59, 7.74-7.76, 7.92, 7.99, 8.08-8.09, 8.45。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９９．７％（保持時間：０．８５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例９：Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（３−オキセタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

イソプロパノールの代わりにオキセタン−３−オールを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに参考例１１で製造されたボロン酸を用いて、参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例２と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ2.13, 3.76, 4.98-5.02, 5.12-5.16, 5.89-5.96, 6.30-6.80, 7.30-7.37, 8.03, 8.29-8.31, 8.45, 13.85。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９９．０％（保持時間：０．６１分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４３５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１０：１−シクロブチル−Ｎ ⁶ −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミントリフルオロ酢酸塩

イソプロパノールの代わりにシクロブタノールを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸を用いて、参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例１と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。なお、実施例１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの代わりにＨＰＬＣ分取精製を行った。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.83-1.90, 2.13, 2.36-2.41, 2.65-2.73, 3.76, 5.14-5.22, 6.51-6.52, 7.29-7.31, 7.44-7.46, 7.67-7.70, 7.96, 8.25-8.50, 11.27。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９６．２％（保持時間：０．８１分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４１４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

参考例１４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１．１ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（６２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液およびトリエチルアミン（３．３ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加え、−７８℃で２時間撹拌した。反応液を撹拌しながら２時間かけて０℃に昇温し、０℃で１時間撹拌した。反応液に４−メトキシベンジルアミン（６５６ｍｇ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチル、ヘキサンを加えて、撹拌し、析出物を濾取した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。先に濾取した析出物と合わせて、下記物性値を有する標題化合物（１．４７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.76, 3.18, 4.70-4.76, 6.84-6.92, 7.21-7.34, 7.73。

実施例１１：３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ ⁶ −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに参考例１４で製造された化合物を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに参考例１１で製造されたボロン酸を用いて、参考例２→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例２と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.89, 3.08, 5.23-5.31, 7.17-7.25, 7.34-7.40, 7.41-7.45, 7.65-7.71, 7.76, 7.82, 8.35-8.38, 8.97-9.03。

実施例１２：４−｛［４−アミノ−１−シクロペンチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりに４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いて、イソプロパノールの代わりにシクロペンタノールを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、参考例１→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.65-1.68, 1.75-1.87, 2.02-2.12, 2.98, 5.00-5.11, 6.84-6.87, 7.04-7.06, 7.24-7.26, 7.29-7.35, 8.20-8.27, 8.72, 9.60-9.75。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：１００％（保持時間：０．８９分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１３−１〜１３−１５：
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩または１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりに相当するアミン化合物を用いて、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに相当するボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例２と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。なお、実施例１３−７は実施例２のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの代わりにＨＰＬＣ分取精製を行った。

実施例１３−１：４−（４−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル

ＴＬＣ：Ｒｆ０．１８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.59-1.64, 3.07, 4.94-5.08, 7.19, 7.27-7.31, 7.36-7.40, 7.62-7.68, 7.75-7.80, 7.81-7.84, 8.27, 8.99-9.06。

実施例１３−２：５−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド

ＴＬＣ：Ｒｆ０．３２（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.54-1.61, 3.08-3.23, 4.90-5.12, 7.01, 7.07, 7.19-7.23, 7.43-7.50, 7.68-7.72, 8.13, 8.23-8.27, 8.93-8.95, 10.21-10.36。

実施例１３−３：１−（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−プロパノール
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.26, 1.57-1.62, 2.29, 4.09, 4.90-5.07, 7.20-7.23, 7.42, 7.49-7.56, 7.59-7.63, 8.01, 8.08。

実施例１３−４：２−（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.52-1.58, 2.28, 3.00, 3.07, 4.85-5.03, 6.25, 6.99, 7.19-7.23, 7.43-7.49, 8.08, 8.13。

実施例１３−５：２−（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−モルホリニル）エタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.54-1.61, 2.29, 3.60-3.64, 3.66-3.75, 4.95-5.04, 5.08, 7.17, 7.19-7.22, 7.47-7.57, 8.06, 8.12。

実施例１３−６：２−（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−１，３−プロパンジオール
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.57-1.62, 2.27, 3.83-3.88, 3.92-3.97, 4.95-5.02, 7.16, 7.18-7.22, 7.46-7.56, 8.06, 8.16。

実施例１３−７：６−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.56-1.62, 3.19, 3.56, 4.85-4.98, 7.13-7.00, 7.02-7.27, 7.44-7.51, 7.54-7.60, 7.74, 8.14, 9.58-9.74, 13.10-13.36。

実施例１３−８：［４−（｛４−アミノ−７−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］（１−ピペラジニル）メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.53-1.58, 2.82-2.96, 3.55-3.75, 4.94-5.07, 6.93, 7.16-7.27, 7.59-7.63, 7.68-7.73, 8.76-8.83。

実施例１３−９：４−（４−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２４（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.44-1.60, 2.83-2.94, 3.57-3.72, 4.86-5.04, 6.96, 7.15-7.27, 7.57-7.62, 7.69-7.76, 8.74-8.81。

実施例１３−１０：［４−（｛４−アミノ−７−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］（１−ピペラジニル）メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.51-1.58, 2.92-3.01, 3.63-3.78, 4.96-5.08, 6.88, 7.17-7.34, 7.48-7.56, 8.76-8.83。

実施例１３−１１：（４−｛［４−アミノ−７−イソプロピル−５−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）（１−ピペラジニル）メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２０（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.52-1.57, 2.82-2.94, 3.50-3.70, 3.86, 4.92-5.10, 6.85-6.91, 7.00-7.03, 7.04-7.12, 7.13-7.25, 7.34-7.40, 8.76-8.84。

実施例１３−１２：Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６０（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.52-1.58, 2.72, 3.86, 4.80-5.04, 6.21, 6.98-7.04, 7.05-7.12, 7.91, 8.10。

実施例１３−１３：Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−５−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２０（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.40-1.48, 2.11, 2.45, 3.72, 4.80-4.93, 5.55-6.05, 6.90, 7.20-7.30, 7.48-7.68, 7.85-7.98, 12.98。

実施例１３−１４：Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.52-1.58, 2.27, 2.60, 3.86, 4.82-5.04, 6.22, 6.95, 7.12-7.18, 7.21-7.30, 7.92, 8.13。

実施例１３−１５：Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−５−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２７（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.48-1.60, 2.26, 2.37, 3.85, 4.48-4.62, 4.91-5.06, 6.26, 6.80, 7.26, 7.32-7.43, 7.82, 7.92。

実施例１４−１〜１４−１３：
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩または１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりに相当するアミン化合物を用いて、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに相当するボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

実施例１４−１：５−（１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．６５（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.50-1.60, 2.26, 3.86, 4.82-5.02, 6.24, 6.90, 7.22-7.44, 7.54-7.59, 7.61-7.65, 7.72, 7.91。

実施例１４−２：５−（１，２−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

ＴＬＣ：Ｒｆ０．５４（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.48-1.58, 2.27, 3.87, 4.84-5.02, 6.18-6.23, 6.87, 7.68-7.72, 7.91, 8.01-8.05, 8.16-8.17, 8.95。

実施例１４−３：５−（２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.51-1.57, 2.27, 3.86, 4.88-5.02, 6.20, 6.89, 7.61-7.66, 7.84, 7.89-7.94, 9.18。

実施例１４−４：Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.51-1.58, 2.27, 3.86, 4.79-4.83, 4.91-5.02, 6.17, 6.83, 7.14-7.18, 7.37-7.40, 7.93, 7.98-8.01, 8.37-8.40, 8.79。

実施例１４−５：５−（４−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２７（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.56-1.64, 3.13, 4.98-5.07, 6.43-6.67, 7.12, 7.13-7.17, 7.58-7.79, 8.36-8.41, 9.08-9.16。

実施例１４−６：Ｎ ² −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−イソプロピル−５−（５−キノリニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.52-1.68, 3.07, 4.52-4.62, 4.98-5.10, 6.98, 7.31-7.38, 7.39-7.44, 7.60-7.67, 7.74-7.82, 8.15-8.19, 8.28-8.32, 8.95-8.99, 9.01-9.09。

実施例１４−７：メチル（４−｛［４−アミノ−５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.49-1.55, 2.29, 3.78, 4.86, 4.90-5.00, 6.26, 6.78-6.81, 7.39-7.43, 7.54-7.59, 7.67-7.70, 8.05。

実施例１４−８：５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ ² −（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５８（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.44-1.51, 2.23, 3.80, 4.83-5.02, 6.01, 6.77, 6.78-6.81, 7.39-7.44, 7.53-7.58, 7.66-7.70, 7.84。

実施例１４−９：５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ ² −［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.53-1.60, 2.32, 4.89-5.03, 6.29, 6.79-6.84, 7.40-7.45, 7.55-7.61, 7.65-7.72, 8.45。

実施例１４−１０：５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ ² −（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.52-1.59, 2.37, 2.63, 4.89-5.03, 6.59-6.66, 6.80-6.84, 7.39-7.43, 7.56-7.60, 7.67-7.71。

実施例１４−１１：５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−イソプロピル−Ｎ ² −（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.46-1.54, 3.77, 3.96, 4.80-5.01, 6.32, 6.70-6.81, 7.40-7.44, 7.54-7.58, 7.66-7.70, 7.86。

実施例１４−１２：５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ ² −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.53-1.58, 3.07, 4.92-5.03, 6.32-6.81, 6.89, 7.18-7.27, 7.28-7.34, 7.47-7.51, 7.62-7.67, 7.73-7.77, 9.00-9.07。

実施例１４−１３：４−｛［４−アミノ−５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.50-1.60, 3.00-3.03, 3.96, 4.92-5.03, 6.00-6.08, 6.89, 7.00-7.12, 7.18-7.21, 7.40-7.45, 7.52-7.59, 8.80-8.86。

参考例１５：メチル４−｛［４−アミノ−５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりにメチル４−アミノ−３−フルオロベンゾアートを用いて、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりにベンゾフラン−５−ボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．８１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.55-1.62,3.90, 4.93-5.06, 6.81, 6.89, 7.22-7.28, 7.40-7.44, 7.56-7.61, 7.64-7.77, 7.84-7.91, 8.84-8.92

実施例１５：４−｛［４−アミノ−５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

参考例１５で製造された化合物（１１３ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性を有する本発明化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.43-1.49, 4.80-4.95, 6.00-6.30, 6.96-7.00, 7.26, 7.36-7.42, 7.60-7.76, 8.00-8.03, 8.25-8.43, 8.60-8.71。

実施例１６：［（４−｛［４−アミノ−５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）スルホニル］酢酸

１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりにエチル［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］アセタートを用いて、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりにベンゾフラン−５−ボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例１５と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（酢酸エチル：メタノール＝３：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.40-1.50, 4.44, 4.87-4.98, 5.95-6.18, 6.98-7.01, 7.25, 7.37-7.42, 7.63-7.75, 8.00-8.02, 8.45-8.50, 8.81-8.90。

実施例１７：Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護体を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例１と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.50-1.57, 2.26, 3.86, 4.81-5.02, 6.22, 6.84, 7.13-7.21, 7.25-7.31, 7.41-7.45, 7.64-7.70, 7.93, 8.29。

実施例１８−１〜１８−２：
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりに相当するアミン化合物を用いて、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−ボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例２→実施例１５と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

実施例１８−１：（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸

ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.57-1.63, 3.51, 4.95-5.03, 7.04-7.14, 7.17-7.22, 7.43-7.54, 8.04, 8.53-8.60。

実施例１８−２：２−（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ０．６１（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.54-1.60, 4.94-5.03, 7.07-7.21, 7.43-7.54, 8.03, 8.33-8.40。

参考例１６：ベンジル［４−（｛４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりにベンジル（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタートを用いて、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−ボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６２（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.42-1.58, 1.62-1.84, 2.04-2.23, 2.35, 2.54-2.67, 3.73-3.83, 4.03-4.11, 4.80-5.00, 5.22, 5.74-5.80, 6.22, 6.95, 7.19-7.38, 7.42-7.49, 7.52-7.57, 8.07。

参考例１７：［４−（｛４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
参考例１６で製造された化合物（２０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（４ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して、下記物性値を有する本発明化合物を（１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９（酢酸エチル：メタノール＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ1.42-1.58, 1.62-1.84, 2.00-2.65, 2.35, 3.68-3.83, 4.02-4.10, 4.78-4.95, 5.75-5.82, 6.98, 7.13-7.19, 7.42-7.48, 7.59-7.64, 7.71, 8.01。

参考例１８：２−［４−（｛４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
参考例１７で製造された化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ）、アンモニウムクロリド（８ｍｇ）、および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵと略す）（５４ｍｇ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.51-1.59, 1.62-1.88, 2.06-2.24, 2.37, 2.54-2.67, 3.73-3.83, 4.03-4.11, 4.77, 4.87-5.01, 5.39-5.62, 5.75-5.80, 6.30, 6.99, 7.18-7.21, 7.43-7.49, 7.56-7.61, 8.03, 8.09。

実施例１９：２−（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド

参考例１８で製造された化合物（１０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１４０μＬ）を室温で加え、６時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する本発明化合物（５．５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（酢酸エチル：メタノール＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ1.56-1.61, 2.29, 4.81, 4.95-5.04, 7.17, 7.19-7.22, 7.43-7.57, 8.05, 8.10。

実施例２０：（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル

参考例１８で製造された化合物（２０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にピリジン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（２７μＬ）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のテトラヒドロピラン保護体（１５ｍｇ）を得た。このテトラヒドロピラン保護体（１５ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２９（酢酸エチル）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.56-1.61, 2.29, 4.88-5.04, 6.41, 7.02, 7.20-7.23, 7.43-7.48, 8.14, 8.22。

実施例２１：４−｛［４−アミノ−５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロベンズアミド

実施例１５で製造された化合物（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１０μＬ）、およびＨＡＴＵ（２６ｍｇ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、ＮＨシリカ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.53-1.60, 2.29, 2.49-2.57, 3.48-3.56, 4.94-5.08, 6.75-6.83, 6.88, 7.18-7.22, 7.40-7.45, 7.55-7.64, 7.68-7.72, 8.81-8.88。

実施例２２：４−｛［４−アミノ−５−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

実施例１４−１３で製造された化合物（３２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ボロントリブロミド（３８μＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、アンモニア水を加えた。反応液をジクロロメタンで抽出した後、有機層を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、本発明化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このトリフルオロ酢酸塩に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮して、下記物性値を有する本発明化合物（８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.42-1.47, 2.76-2.80, 4.76-4.86, 6.91-6.97, 6.98-7.00, 7.17-7.22, 7.63-7.72, 8.36-8.41, 8.43-8.52, 10.28。

参考例１９：２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、イソプロパノールの代わりにオキセタン−３−オールを用いて、参考例２→参考例４と同様の操作を行い、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ4.84-4.92, 5.15-5.23, 5.92-6.02, 7.89。

参考例２０：２−クロロ−５−ヨード−７−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
参考例１９で製造された化合物（１２７ｍｇ）のアンモニア／メタノール（１．５ｍＬ、８Ｍ）溶液をシールドチューブ中にて、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を水、ヘキサン、酢酸エチルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（８８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ4.80-4.88, 5.09-5.20, 5.70-5.98, 7.56。

実施例２３：１−（４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−プロパノール

参考例８で製造された化合物の代わりに参考例２０で製造された化合物を用いて、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン塩酸塩の代わりに１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、参考例１１で製造されたボロン酸の代わりに［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ボロン酸を用いて、参考例１→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例２と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.19, 2.29, 4.01, 4.84-4.96, 5.12-5.18, 5.34-5.40, 5.65-5.77, 6.33, 7.12, 7.20-7.23, 7.45-7.50, 8.12, 8.23。

参考例２１：２，４−ジクロロ−７−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
水酸化カリウム（８９８ｍｇ）水溶液（２．７ｍＬ）に２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８８ｍｇ）を溶解した。その溶液に１−クロロ−４−クロロジフルオロメタンスルホニルベンゼン（３９２ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をメタノールで洗浄した後、濾過し、下記物性値を有する標題化合物（９６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ6.78-6.80, 7.52-7.92。

実施例２４：４−｛［４−アミノ−５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに参考例２１で製造された化合物を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりにベンゾフラン−５−ボロン酸を用いて、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９と同様の操作を行い、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ3.00-3.18, 5.02-5.12, 6.82-6.84, 7.05, 7.16-7.19, 7.21-7.27, 7.40-7.45, 7.48-7.89, 8.58-8.64。

参考例２２：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１９ｍｇ）のイソプロパノール（１ｍＬ）溶液に、ジベンジルアミン（２０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ4.99, 6.49-6.53, 7.28-7.36, 7.55-7.59。

参考例２３：４−｛［４−（ジベンジルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
参考例２２で製造された化合物（３０ｍｇ）および４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(３１．５ｍｇ)のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３６ｍｇ）およびキサントホス（１０ｍｇ)を加えて、脱気した。窒素雰囲気下、反応液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃）（８ｍｇ）を加え、マイクロウェーブを用いて１２０℃、１時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ3.06, 5.01, 6.42-6.49, 6.73, 7.15, 7.20, 7.28-7.38, 7.50-7.51, 8.50。

参考例２４：４−｛［７−ブロモ−４−（ジベンジルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
参考例２３で製造された化合物（３０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｍｇ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ3.07, 4.99, 6.52, 6.85, 6.87, 7.19-7.23, 7.27-7.38, 8.68。

参考例２５：４−｛［４−（ジベンジルアミノ）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
参考例２４で製造された化合物（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２４ｍｇ）、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ）、および１，１′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）・ＣＨ₂Ｃｌ₂ ｃｏｍｐｌｅｘ）（６ｍｇ）を加えた。反応液を脱気後、窒素雰囲気下とし、８０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ2.22, 3.06, 5.01, 5.38, 6.21, 6.47, 6.50, 6.75, 7.12-7.21, 7.27-7.38, 8.41。

参考例２６：４−｛［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
参考例２５で製造された化合物（３５ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ）（３．５ｍｇ、１０ｗｔ％）を加え、水素ガス雰囲気化下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.34, 3.08, 3.46-3.53, 5.20, 6.38, 6.55, 6.80, 7.20-7.29, 8.61。

参考例２７：４−｛［４−アミノ−５−ブロモ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
参考例２６で製造された化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０ｍｇ）を−７８℃で加え、１５分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.34, 3.08, 3.40-3.47, 6.19, 6.36, 6.96, 7.21-7.27, 8.48。

参考例２８：４−（｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
参考例２７で製造された化合物（１３０ｍｇ）の1，4−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、3−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１３７ｍｇ）、２Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．４５ｍＬ）、およびテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）（６９ｍｇ）を加えた。反応液を脱気後、窒素雰囲気下とし、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.42, 3.09, 3.48-3.55, 5.13, 6.37, 6.78, 6.97-7.00, 7.07-7.09, 7.21-7.24, 7.28-7.29, 7.34-7.46, 8.61。

実施例２５：４−｛［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

参考例２８で製造された化合物（３３ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ）（６．６ｍｇ、２０ｗｔ％）を加え、水素ガス雰囲気化下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、１０−９０％アセトニトリル／水、ＩｓｃｏＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎＭＰＬＣｓｙｓｔｅｍ）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１７ｍｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.41, 3.09, 3.47-3.54, 5.27, 5.95, 6.34, 6.73-6.88, 6.99-7.02, 7.19-7.25, 8.61。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：１００％（保持時間：０．９６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２６−１〜２６−３：
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドまたは４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの代わりに相当するアミン化合物を用いて、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、参考例２３→参考例２４→参考例２５→参考例２６→参考例２７→参考例２８→実施例２と同様の操作を行い、下記物性を有する本発明化合物を得た。なお、実施例２のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの代わりにＨＰＬＣ分取精製を行った。

実施例２６−１：４−｛［４−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ1.35, 2.98, 3.36-3.45, 6.55, 7.13-7.55, 7.97, 8.07, 8.61, 13.21。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：１００％（保持時間：０．９４分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２６−２：Ｎ ² −［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.38, 3.23, 3.41-3.51, 6.59, 7.23, 7.41-7.56, 7.71-7.77, 7.98, 8.46, 8.55。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：１００％（保持時間：０．９７分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２６−３：Ｎ ² −（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ1.36, 2.15, 3.38-3.45, 3.75, 6.50, 7.10-7.12, 7.40-7.44, 7.52-7.54, 7.84-7.97, 7.98, 13.21。
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）：９９．８％（保持時間：０．８１分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

薬理実験例：
薬理実験例１：Ｂｒｋ阻害活性の測定
Ｂｒｋ酵素阻害活性の測定は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。

反応緩衝液：５０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ₂および１ｍｍｏｌ／ＬＥＧＴＡを含む溶液を、精製水を用いて調製した。

被験物質（本発明化合物）溶液：各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液を反応緩衝液にて２０倍希釈し、最終濃度の５倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。

酵素液：４８０ｎｇ／ｍＬＢｒｋ酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。

基質液：５７μｍｏｌ／ＬＡＴＰおよび５００ｎｍｏｌ／ＬＦｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ−ＰｏｌｙＧＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。

検出液：２０ｍｍｏｌ／ＬＥＤＴＡおよび４ｎｍｏｌ／ＬＰＹ２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、ＤｉｌｕｔｉｏｎＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて調製した。

９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社）に１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、ブランク群および媒体群にはＤＭＳＯを含む反応緩衝液を、被験物質群には被験物質溶液を５μＬずつ添加した。次に、ブランク群には反応緩衝液を、媒体群および被験化合物群には酵素液を各ウェル１０μＬずつ添加後、室温にて１０分間撹拌した。撹拌終了後、基質液を各ウェルに１０μＬずつ添加し、室温・遮光下にて１時間撹拌した。反応終了後、各ウェルに検出液を２５μＬずつ添加し、室温・遮光下にて３０分間静置した。静置後、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社）を用いて励起光３４０ｎｍを照射した時の５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの蛍光強度を測定し、人工基質のリン酸化を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により定量化した。ウェル毎に５２０ｎｍ蛍光シグナルを４９５ｎｍ蛍光シグナルで除算してＴＲ−ＦＲＥＴ比を算出し、以下の数式１により被験化合物群での阻害率（％）を算出した。

被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ₅₀値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。

その結果、本発明化合物のＩＣ₅₀値は０．１μｍｏｌ／Ｌ以下であり、本発明化合物は強いＢｒｋ阻害活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明化合物のＩＣ₅₀値は、下記の表１に示したとおりであった。

薬理実験例２：Ｂｒｋ以外のキナーゼに対する酵素阻害活性試験（選択性実験）
２−１：Ｌｃｋ阻害活性
Ｌｃｋのチロシンリン酸化は、以下の試薬（Ｔｙｒ２ペプチド、Ｔｙｒ２ホスホ−ペプチド、５×キナーゼバッファー、ＡＴＰ、発色試薬Ａ、発色バッファー、および停止試薬）を含むＺ’−ライトキナーゼアッセイキット−Ｔｙｒ２ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）およびＬｃｋを用いて行われた。Ｌｃｋ活性は、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法を用いて決定した。

本発明化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ社）の希釈液（５μＬ）を、９６ウェルアッセイプレートに添加した。また、ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、Ｔｙｒ２ペプチド（２μＭ）、キナーゼバッファーおよびＬｃｋからなるペプチド／キナーゼバッファーをアッセイプレートに添加し、反応溶液を２５℃で２０分間プレインキュベートした。そして、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４５μＭ）およびキナーゼバッファーからなるＡＴＰ溶液（５μＬ）を加え、反応溶液は２５℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、発色試薬Ｂおよび発色バッファーからなる発色溶液Ａ（１０μＬ）を添加し、反応溶液を２５℃で１時間インキュベートした。停止試薬（１０μＬ）を各ウェルに添加し、酵素反応を停止させた。各ウェルの蛍光発色は、４４５ｎｍおよび５２０ｎｍの波長を用いて蛍光プレートリーダー上で測定した。リン酸化の比率は、添付の説明書にしたがい、５２０ｎｍに対する４４５ｎｍの発色比率で決定した。

本発明化合物の阻害率（％）は、以下の数式２を用いて算出した。

本発明化合物の５０％阻害率（ＩＣ₅₀）の値は、本発明化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から決定された。

２−２：Ｓｙｋ阻害活性
本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１μｍｏｌ／Ｌの試験濃度の１００倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍｍｏｌ／ＬＤＴＴ、ｐＨ７．５）にて２５倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）もこれと同様にして陽性対照物質溶液を調製した。

アッセイバッファーにて調製した５μＬの４倍濃度被験物質溶液、５μＬの４倍濃度基質（Ｂｌｋ／Ｌｙｎｔｉｄｅ）／ＡＴＰ／金属溶液（Ｍｇ）および１０μＬの２倍濃度Ｓｙｋキナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１時間反応させた（基質終濃度は１０００ｎｍｏｌ／Ｌ、ＡＴＰ終濃度は２６μｍｏｌ／Ｌ）。６０μＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒ（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔＳｃｒｅｅｎｉｎｇＡｓｓｉｓｔＭＳＡ；ＣａｒｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドを分離、定量した。キナーゼ反応を基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。

薬理実施例２における本発明化合物のＬｃｋおよびＳｙｋキナーゼに対する阻害率は、例えば、本発明化合物の実施例１、実施例４−３、および実施例１３−１の場合、以下の表２に示すとおりであった。

本結果より、Ｌｃｋに対するＢｒｋの選択的な阻害活性は実地例１の化合物は４７６２倍、実施例４−３の化合物は２９４倍、実施例１３−１の化合物は３０３０倍であった。またＳｙｋに対してはいずれの３化合物も１μＭで阻害活性を有しておらず、本発明化合物は強いＢｒｋ阻害活性を有し、且つＢｒｋ選択性に優れていることがわかった。

［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得ることができる。

・Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース ……８７０ｇ

本発明化合物は、Ｂｒｋ阻害活性を有し、Ｂｒｋが関与する疾患、例えば、がんなどの疾患の予防および／または治療に有効である。

Claims

一般式（Ｉ）

（式中、

は、

を表し、
Ｒｉｎｇ１は、３−１５員環を表し、
Ｒ¹は、ハロゲン、オキソ基、水酸基、シアノ基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、該Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アシル基を表し、
ｐは０〜７の整数を表し、
Ｒ³は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）−（ＣＨ₂）_r−基、または（３−６員飽和複素環）−（ＣＨ₂）_s−基を表し、該Ｒ³はハロゲンで置換されていてもよく、
ｒは０〜４の整数を表し、
ｓは０〜４の整数を表し、
Ｒｉｎｇ２は３−１５員環を表し、
Ｒ²は、ハロゲン、オキソ基、水酸基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁷、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、
該Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン、水酸基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、およびＳＯ₂Ｒ¹¹からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶は、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＮＲ¹²Ｒ¹³を表し、
Ｒ⁷およびＲ¹¹は、それぞれ独立して水酸基、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６のシクロアルキル基を表し、該Ｃ１−４アルキル基はハロゲンまたはＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換されていてもよく、
Ｒ⁸は、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶を表し、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、およびＲ¹³は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アシル基、またはＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰、ならびにＲ¹²およびＲ¹³は、結合する窒素原子と一緒になって５−６員飽和環状アミンを形成してもよく、
Ｒ¹⁴は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アシル基を表し、
Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、結合する窒素原子と一緒になって、５−６員飽和環状アミンを形成してもよく、
ｑは０〜７の整数を表す。
ただし、ｐおよびｑがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。)
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
ｑが１以上の整数である請求項１記載の化合物。
一般式（Ｉ−a）

（式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される請求項１または２に記載の化合物。
一般式（Ｉ−ｂ）

（式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ³がハロゲンで置換されていてもよいＣ３−４の分岐アルキル基である、請求項１、２、４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒｉｎｇ２がベンゼン環であり、qが１以上の整数を表す場合に少なくとも一つのＲ²がハロゲンである請求項１、２、４、５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒｉｎｇ２が５−６員単環式芳香族複素環である、請求項１、２、４、５のいずれか１項に記載の化合物。
一般式（Ｉ−ｃ）

（式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の化合物。
（１）Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（２）Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（３）３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（４）Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（５）３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、または
（６）４−（４−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリルである化合物。
（１）Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（２）Ｎ⁶−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（３）３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（４）Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
（５）３−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ⁶−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、または
（６）４−（４−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリルである化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
Ｂｒｋ阻害剤である請求項１１記載の組成物。
がんの予防および／または治療剤である請求項１１記載の組成物。
がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、および多発性骨髄腫である請求項１３記載の組成物。
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグと、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬。
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を、がんの予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの予防および／または治療方法。
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を、Ｂｒｋ阻害を必要とする患者に投与することを特徴とするＢｒｋ阻害方法。
がんの予防および／または治療のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
がんの予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用。