KR20180015160A - Brk 저해 화합물 - Google Patents

Brk 저해 화합물 Download PDF

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KR20180015160A
KR20180015160A KR1020177036544A KR20177036544A KR20180015160A KR 20180015160 A KR20180015160 A KR 20180015160A KR 1020177036544 A KR1020177036544 A KR 1020177036544A KR 20177036544 A KR20177036544 A KR 20177036544A KR 20180015160 A KR20180015160 A KR 20180015160A
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pyrimidine
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신고 야마모토
히로시 도쿠라
마사쿠니 구로노
요시노리 노무라
신고 홋타
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그에 관한 것이다. 상기 화합물은, Brk 저해 활성을 갖기 때문에, Brk 관련 질환, 예컨대 암 등의 예방 및/또는 치료에 있어서 약제 성분으로서 유용하다.
Figure pct00079

(식 중, 모든 기호는 명세서에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

Description

Brk 저해 화합물
본 발명은, 하기 일반식 (I)로 표시되는 Brk 저해 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그(이하, 본 발명 화합물이라 함) 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
Figure pct00001
(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)
Brk(Breast tumor kinase)는, PTK6(단백질 티로신키나아제 6)으로도 불리고, 티로신키나아제인 FRK(Fyn-related kinase)/PTK6 패밀리 키나아제에 속하는 비수용체형 티로신키나아제이다. Brk는 451개의 아미노산으로 코드되어 있다. Brk는 우선 인간 정상 멜라닌 세포로부터 동정(同定)되고, 그 직후, 유방암에 있어서 동정되었다. Brk는 유방암, 난소암, 결장암, 췌장암, 방광암, 식도암, 위암, 비소세포폐암, 전립선암, 구강 편평상피암, 두경부 편평상피암, 멜라노마, B 세포 림프종 및 T 세포 림프종을 포함하는 대부분의 종양에 고발현하고 있다. 특히, 유방암, 전립선암, 상인두암, 및 비소세포폐암에 있어서, Brk는 예후 불량 인자이다. 또한, Brk는 암세포의 증식, 유주(遊走) 및 침윤을 촉진하거나, 세포사를 회피하거나 하는 종양 형성에 있어서 중요한 역할을 수행하고 있다고 생각되고 있다(비특허문헌 1-7 참조).
따라서, Brk의 활성화를 저해하는 화합물은, 각종 암의 치료에 유용하다고 생각된다.
한편, 특허문헌 1에는, α-시누클레인 독성, α-시누클레인 매개질환, 또는 α-시누클레인 선유가 질환의 증상 혹은 원인인 질환의 하나 또는 복수의 증상을, 처치 또는 개선하기 위해서, 하기 일반식 (A)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 유도체가 사용되는 것이 기재되어 있다.
일반식 (A)는
Figure pct00002
이다.
(식 중,
각 XA가 독립적으로 N 또는 CH이고;
R1A 및 ZA가 각각 독립적으로 R5A, C(O)R5A 등이며;
R2A 및 R3A가 각각 독립적으로 H, 할로, R5A, OR5A, OC(O)R5A 등이고;
R4A가 독립적으로 H, 할로, NR5AR5A, NR5AR6A 등; 또는 치환되어도 좋은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 혹은 헤테로아랄킬이며; 또한 각 R5A 및 R6A가 독립적으로 H, 또는 치환되어도 좋은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 혹은 헤테로시클릴이다(기의 정의를 일부 발췌함).
또한, 특허문헌 2에는, 장애가 시누클레인병이 아닌 단백질 수송 부전을 특징으로 하는 상기 장애에 대해서 대상을 처치하는 방법으로서, 대상에 유효량의 일반식 (B)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재되어 있다.
일반식 (B)는
Figure pct00003
이다.
(식 중,
각 XB는 독립적으로 N, CH 또는 C(C1-C4 알킬)이고;
각 X1B는 독립적으로 N, NR3B, CH 또는 C(C1-C4 알킬)이며;
R1B 및 ZB는 각각 독립적으로 R5B, C(O)R5B 등이거나; 또는, NR1BZB는 함께 N=CH-NR5BR5B가 되고;
R2B 및 R3B는 각각 독립적으로 H, 할로, R5B 등이며;
R4B는 독립적으로 H, 할로, NR5BR5B, NR5BR6B 등;
또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 혹은 헤테로아랄킬이고;
또한 각 R5B 및 R6B는 독립적으로 H, 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 혹은 헤테로시클릴이다(기의 정의를 일부 발췌함).
또한, 특허문헌 3에는 Syk 및/또는 JAK가 관련된 질환, 예컨대, 심질환, 염증성질환, 면역관련질환 및 세포증식장애 등의 치료를 위해, 하기 식 (C)의 화합물 또는 그 호변이성체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 사용되는 것이 기재되어 있다.
일반식 (C)는,
Figure pct00004
([식 중,
Y1aC는 N, CH 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1aC는 결합, -SO2-, -CO-, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1AC는 이하로 이루어진 군: (a) H, (b) 아미노, 히드록시, C1-8 알콕시 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-8 알킬, (c) 1-3의 아미노 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C3-8 시클로알킬, (d) C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, (e) 헤테로시클릴, 할로겐, 이하로 이루어진 군: C1-8 알킬, 옥소 등으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 시아노, 시아노 C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐 등 및 (f) C1-8 알킬, C1-8 알킬술포닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2aC는 H 또는 C1-8 알킬 등이며;
R3aC는 H 또는 C1-8 알킬 등이고;
R4aC는 이하로 이루어진 군: (a) 이하로 이루어진 군: C1-8 알콕시, 아미노, C1-8 알킬카르보닐 및 아미노카르보닐 C1-8 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3의 치환기 R4cC로 치환되어 있어도 좋은 아릴, (b) 이하로 이루어진 군: C1-8 알킬, 할로겐, 히드록실, 옥소 C1-8 알콕시 및 =S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3의 치환기 R4cC로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 헤테로 이환계 C1-8 알킬, 할로, 히드록실, (c) 이하로 이루어진 군: C1-8 알킬 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3의 치환기 R4cC로 치환되어 있어도 좋은 헤테로시클릴로부터 선택되며;
R4bC는 이하로 이루어진 군: H, C1-8 알킬, C1-8 알킬카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, C1-8 알킬술피닐, C1-8 알킬티오, C1-8 알콕시, C1-8 알콕시카르보닐아미노, C1-8 알콕시카르보닐, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐 C1-8 알콕시, 아미노 C1-8 알킬렌, 카르복시, C3-8 시클로알킬카르보닐아미노, C3-8 시클로알킬카르보닐, 할로, 히드록시, 옥소 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4bC가 헤테로시클릴인 경우, 이하로 이루어진 군: C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 옥소 등으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기 R4dC로 치환되어 있어도 좋으며;
R5aC는 H, C1-8 알킬 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6aC는 H, C1-8 알킬 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7aC는 H, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬 및 아릴 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 시아노, 아미노, 히드록실, 헤테로아릴로 치환되어 있어도 좋으며; 및 파선은 이중결합 또는 단결합을 나타냄]를 갖는 화합물 또는 그 호변이성체, 또는 이들의 제약적으로 허용할 수 있는 염(기의 정의를 일부 발췌함))이다.
그러나, 이들 특허문헌에는 Brk 선택적인 화합물에 대해서 아무런 기재도 시사도 되어있지 않다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제2007/126841호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제 공개 제2009/062118호 팜플렛 특허문헌 3 : 국제 공개 제2009/131687호 팜플렛
비특허문헌 1 : 브레스트·캔서·커런트·앤드·얼터네이티브·테라퓨틱 모달리티(Breast Cancer-Current and Alternative Therapeutic Modalities), 413-434 페이지, 2011년 비특허문헌 2 : 바이오키미카·에트·바이오피지카·악타(Biochimica et Biophysica Acta), 제1806권, 66-73 페이지, 2010년 비특허문헌 3 : 셀·사이클(Cell Cycle), 제8권, 2728-2732 페이지, 2009년 비특허문헌 4 : 캔서·리서치(Cancer Research), 제73권, 5810-5820 페이지, 2013년 비특허문헌 5 : 캔서·리서치(Cancer Research), 제73권, 5426-5437 페이지, 2013년 비특허문헌 6 : 온코타겟·앤드·테라피(OncoTargets and Therapy), 제6권, 183-188 페이지, 2013년 비특허문헌 7 : 저널·오브·트랜슬레이셔널·메디슨(Journal of Translational Medicine), 제11권, 59, 2013년
본 발명의 과제는, Brk에 대하여 저해 활성을 갖는 화합물을 창제하고, 각종 암질환의 예방약 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물을 발견하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, Brk에 대하여 저해 활성을 갖는 화합물을 발견하도록 예의 연구한 결과, 후술하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, Brk 저해 작용 및 다른 키나아제에 대한 높은 Brk 선택성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
[1] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그,
Figure pct00005
(식 중,
Figure pct00006
는,
Figure pct00007
를 나타내고,
Ring1은 3-15원 고리를 나타내며,
R1은 할로겐, 옥소기, 수산기, 시아노기, NR4R5, C1-4 알킬기, 또는 C1-4 알콕시기를 나타내고, 상기 C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-4 알킬기, 또는 C1-4 아실기를 나타내고,
p는 0∼7의 정수를 나타내며,
R3은 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, (C3-6 시클로알킬)-(CH2)r-기, 또는 (3-6원 포화 복소환)-(CH2)s-기를 나타내고, 상기 R3은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,
r은 0∼4의 정수를 나타내고,
s는 0∼4의 정수를 나타내며,
Ring2는 3-15원 고리를 나타내고,
R2는 할로겐, 옥소기, 수산기, 시아노기, C(O)R6, SO2R7, C1-4 알킬기, 또는 C1-4 알콕시기를 나타내며,
상기 C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기는 할로겐, 수산기, 시아노기, C(O)R8, NR9R10 및 SO2R11로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋고,
R6은 수산기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 NR12R13을 나타내며,
R7 및 R11은 각각 독립적으로 수산기, C1-4 알킬기, 또는 C3-6의 시클로알킬기를 나타내고, 상기 C1-4 알킬기는 할로겐 또는 CO2R14로 치환되어 있어도 좋으며,
R8은 수산기, C1-4 알콕시기, 또는 NR15R16을 나타내고,
R9, R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-4 아실기, 또는 NR15R16으로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬기를 나타내며,
R9 및 R10, 그리고 R12 및 R13은 결합하는 질소 원자와 함께 5-6원 포화 환상 아민을 형성하여도 좋고,
R14는 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내며,
R15 또는 R16은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-4 알킬, 또는 C1-4 아실기를 나타내고,
R15 및 R16은 결합하는 질소 원자와 함께 5-6원 포화 환상 아민을 형성하여도 좋으며,
q는 0∼7의 정수를 나타낸다.
단, p 및 q가 각각 2 이상의 정수를 나타내는 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.)
[2] q가 2 또는 3인 상기 [1]에 기재된 화합물,
[3]
Figure pct00008
가,
Figure pct00009
인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물,
[4] 일반식 (I-1)로 표시되는 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물,
Figure pct00010
(식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
q-1은 2 또는 3을 나타내며,
그 밖의 모든 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
[5] X가 N인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물,
[6] Ring1이 5-6원 단환식 방향환 또는 일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환인 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물,
[7] Ring2가 5-6원 단환식 방향환 또는 일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환인 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물,
[8] q가 1 이상의 정수인 상기 [1]에 기재된 화합물.
[9] 일반식 (I-a)로 표시되는 상기 [1] 또는 [8]에 기재된 화합물.
Figure pct00011
(식 중, 모든 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
[10] 일반식 (I-b)로 표시되는 상기 [1] 또는 [8]에 기재된 화합물.
Figure pct00012
(식 중, 모든 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
[11] R3이 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3-4의 분기 알킬기인 상기 [1], [8], [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물.
[12] Ring2가 벤젠 고리이고, q가 1 이상의 정수를 나타내는 경우에 적어도 하나의 R2가 할로겐인 상기 [1], [8], [10], [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물.
[13] Ring2가 5-6원 단환식 방향족 복소환인 상기 [1], [8], [10], [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물.
[14] 일반식 (I-c)로 표시되는 상기 [1]에 기재된 화합물,
Figure pct00013
(식 중, 모든 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
[15]
(1) N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
(2) N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
(3) 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
(4) N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
(5) 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민, 또는
(6) 4-(4-아미노-2-{[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카르보니트릴인 화합물,
[16]
(1) N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
(2) N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
(3) 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
(4) N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
(5) 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민, 또는
(6) 4-(4-아미노-2-{[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카르보니트릴인 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그,
[17] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물,
[18] Brk 저해제인 상기 [17]에 기재된 조성물,
[19] 암의 예방제 및/또는 치료제인 상기 [18]에 기재된 조성물,
[20] 암이 유방암, 난소암, 대장암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 멜라노마, 췌장암, 방광암, 식도암, 위암, 또는 림프종인 상기 [19]에 기재된 조성물,
[21] 암이 유방암, 난소암, 대장암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 림프종, 뇌종양, 신경교종, 하수체 선종, 포도막 악성흑색종, 수막종, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 십이지장암, 간세포암, 담관암, 담낭암, 췌장암, 신세포암, 신우·요관암, 방광암, 음경암, 정소암, 자궁암, 질암, 외음암, 피부암, 악성골종양, 연부육종, 연골육종, 백혈병, 골수이형성증후군 및 다발성 골수종인 상기 [19]에 기재된 조성물.
[22] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그와, 알킬화제, 대사길항제, 항암성 항생물질, 식물성 제제, 호르몬제, 백금 화합물, 토포이소머라아제 저해제, 키나아제 저해제, 면역 체크포인트 저해제, 항CD20 항체, 항HER2 항체, 항EGFR 항체 및 항VEGF 항체로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 조합하여 이루어지는 의약,
[23] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을, 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 및/또는 치료 방법,
[24] 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게, 방사선 요법, 키메라 항원 수용체 발현 T 세포 요법(CAR-T), 온열 요법, NK 세포 요법, 또는 NKT 세포 요법으로부터 선택되는 적어도 1종 이상과 병용하여, 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 및/또는 치료 방법,
[25] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을, Brk 저해를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 Brk 저해 방법,
[26] 암의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그, 및
[27] 암의 예방제 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
본 발명 화합물은, Brk 저해 활성 및 다른 키나아제에 대하여 높은 Brk 선택성을 갖기 때문에, Brk가 관여하는 질환, 예컨대, 암에 대하여 안전성이 우수한 예방약 및/또는 치료약이 된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 내 및 특허청구범위의 영어 등의 언어로의 번역에 있어서의 기재에 있어서, 특별히 정의되어 있는 경우를 제외하고, 단수형의 용어는 복수형을 포함하는 것으로 하고, 복수형의 용어는, 단수형을 포함하는 것으로 한다.
본 명세서 내에서, 「3-15원 고리」란, 「3-15원 탄소환」 및 「3-15원 복소환」이다.
본 명세서 내에서, 「3-15원 탄소환」이란, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로도데칸, 시클로트리데칸, 시클로테트라데칸, 시클로펜타데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵탈렌, 퍼히드로헵탈렌, 비페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페날렌, 페난트렌, 안트라센, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵타-2-엔, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵타-2-엔, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥타-2-엔, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔, 2,3-디히드로-1H-인덴, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로벤조[8]아눌렌, 2',3'-디히드로스피로시클로프로판-1,1'-인덴, 3',4'-디히드로-2'H-스피로시클로프로판-1,1'-나프탈렌, 아다만탄, 노르아다만탄, 및 쿠반(cubane) 고리 등이다.
본 명세서 내에서, 「3-15원 복소환」이란, 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 크산텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘, 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로 이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티올란, 벤조디티안, 아자스피로[4.4]노난, 옥사자스피로[4.4]노난, 디옥사스피로[4.4]노난, 아자스피로[4.5]데칸, 티아스피로[4.5]데칸, 디티아스피로[4.5]데칸, 디옥사스피로[4.5]데칸, 옥사자스피로[4.5]데칸, 아자스피로[5.5]운데칸, 옥사스피로[5.5]운데칸, 디옥사스피로[5.5]운데칸, 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[3.1.1]헵탄, 아자비시클로[3.2.1]옥탄, 옥사비시클로[3.2.1]옥탄, 아자비시클로[2.2.2]옥탄, 및 디아자비시클로[2.2.2]옥탄 고리 등이다.
본 명세서 내에서, 「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
본 명세서 내에서, 「C1-4 알킬기」란, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 이소부틸기이다.
본 명세서 내에서, 「C2-4 알케닐기」란, 예컨대, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐기 등이다.
본 명세서 내에서, 「C2-4 알키닐기」란, 예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐기 등이다.
본 명세서 내에서, 「C3-6 시클로알킬기」란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이다.
본 명세서 내에서, 「C1-4 알콕시기」란, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소부톡시기이다.
본 명세서 내에서, 「C1-4 아실기」란, 메타노일, 에타노일, 프로파노일, 부타노일기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 내에서, 「C3-4 분기 알킬기」란, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸 및 이소부틸기이다.
본 명세서 내에서, 「3-6원 포화 복소환」이란, 예컨대, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥시란, 옥세탄, 옥솔란(테트라히드로푸란),옥산(테트라히드로피란), 티이란, 티에탄, 티오란(테트라히드로티오펜), 티안(테트라히드로티오피란), 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 디옥솔란, 디티오란, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 헥사히드로피리다진, 피페라진, 디옥산, 디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린 고리 등이다.
본 명세서 내에서, 「5-6원 단환식 방향환」이란, 예컨대, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라잔, 테트라졸, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 및 테트라진 고리 등이다.
본 명세서 내에서, 「5-6원 단환식 방향족 복소환」이란, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진 고리 등이다.
본 명세서 내에서, 「9-10원 이환식 방향환」이란, 예컨대, 나프탈렌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조옥사졸, 벤조 이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 크로멘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피리도피리미딘, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진 고리 등이다.
본 명세서 내에서, 「일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환」이란, 예컨대, 나프탈렌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 크로멘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피리도피리미딘, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 인단, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로벤조티오펜, 인돌린 및 2,3-디히드로-1H-인다졸 고리 등이다.
본 명세서 내에서 ,「9-10원 방향족 복소환」이란, 예컨대 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린 및 신놀린 고리 등이다.
본 명세서 내에서, 「5-6원 포화 환상 아민」이란, 예컨대, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 퍼히드로피리미딘, 피페라진, 퍼히드로피리다진, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 테트라히드로푸라잔, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로티아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린 및 티오모르폴린 고리 등이다.
본 명세서 내에서,
Figure pct00014
로서,
바람직하게는
Figure pct00015
이며,
보다 바람직하게는
Figure pct00016
이다.
본 명세서 내에서, Ring1로서 바람직하게는 5-6원 단환식 방향환 또는 일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환이고, 보다 바람직하게는 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 2,3-디히드로벤조푸란, 또는 피리도피리미딘 고리이며, 더욱 바람직하게는 벤젠, 피리딘, 벤조푸란, 인돌, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2,3-디히드로벤조푸란 또는 피롤로피리딘 고리이고, 특히 바람직하게는 포함되는 헤테로 원자가 질소뿐인 9-10원 방향족 복소환이며, 가장 바람직하게는 인돌 또는 인다졸 고리이다.
본 명세서 내에서, Ring2로서 바람직하게는 5-6원 단환식 방향환 또는 일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환이며, 보다 바람직하게는 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인돌리진, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 인단, 인돌린 또는 퀴나졸린 고리이고, 더욱 바람직하게는 피라졸, 티아졸, 벤젠, 피리딘, 인단, 인돌린 또는 피리미딘 고리이며, 특히 바람직하게는 벤젠 또는 5-6원 단환식 방향족 복소환이고, 가장 바람직하게는 벤젠 또는 피라졸 고리이다.
본 명세서 내에서, Ring2의 벤젠 고리로서 바람직하게는 q가 1 이상의 정수인 경우에 적어도 하나의 R2가 할로겐인 벤젠 고리이고, 보다 바람직하게는 q가 2 이상의 정수인 경우에 R2가 적어도 하나의 할로겐과 SO2R7인 벤젠 고리이다.
본 명세서 내에서, R1로서 바람직하게는 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시기이며, 보다 바람직하게는 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시기이고, 가장 바람직하게는 할로겐 또는 시아노기이다.
본 명세서 내에서, p로서 바람직하게는 0∼4의 정수이며, 보다 바람직하게는 0 또는 1이다.
본 명세서 내에서, R3으로서 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 옥세타닐, 옥세타닐메틸, 옥소라닐, 또는 옥소라닐메틸기이며, 보다 바람직하게는 디플루오로메틸, 이소프로필, tert-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 옥세타닐기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3-4의 분기 알킬기이며, 특히 바람직하게는 이소프로필기이다.
본 명세서 내에서, R3기 중의 C3-6 시클로알킬로서 바람직하게는 시클로부틸 또는 시클로펜틸기이다.
본 명세서 내에서, R3기 중의 3-6원 포화 복소환으로서 바람직하게는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥시란, 옥세탄, 옥솔란(테트라히드로푸란), 옥산(테트라히드로피란), 티이란, 티에탄, 티오란(테트라히드로티오펜), 또는 티안(테트라히드로티오피란) 고리이며, 보다 바람직하게는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 옥시란, 옥세탄, 또는 옥솔란(테트라히드로푸란) 고리이고, 특히 바람직하게는 옥세탄 고리이다.
본 명세서 내에서, r로서 바람직하게는 0 또는 1이며, 보다 바람직하게는 0이다.
본 명세서 내에서, s로서 바람직하게는 0 또는 1이며, 보다 바람직하게는 0이다.
본 명세서 내에서, R2로서 바람직하게는 할로겐, 옥소, C(O)R6, SO2R7, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기이며, 상기 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시기는 할로겐, 수산기, 시아노기, C(O)R8, NR9R10 및 SO2R11로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋고, 보다 바람직하게는 할로겐, 옥소, 아세틸, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노에톡시, 4-모르폴리닐메틸, 디메틸아미노카르보닐메틸, 4-모르폴리닐카르보닐메틸, 피페리딘-1-카르보닐, 2-(디메틸아미노)에틸카르바모일, 카르복시, 카르복시메틸, 2-카르복시프로판-2-일, 메틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 디메틸아미노에틸, 모르폴린-4-카르보닐, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일, 메톡시, 2-아미노-2-옥소에틸, 2-메톡시-2-옥소에틸, 메틸술포닐, 메틸술포닐메틸, 시클로프로필술포닐, 카르복시메틸술포닐, 또는 3-(카르복시메틸)술포닐기이며, 특히 바람직하게는 메틸, 할로겐 또는 메틸술포닐기이다.
본 명세서 내에서, R4 및 R5로서 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자이다.
본 명세서 내에서, R6으로서 바람직하게는 수산기, C1-4 알킬, 또는 NR12R13이며, 보다 바람직하게는 메틸, 수산기, 아민, 메틸아민, 디메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 디메틸아미노에틸아민, 또는 모르폴린이고, 특히 바람직하게는 메틸, 수산기, 메틸아민, 디메틸아민, 또는 피페라진이다.
본 명세서 내에서, R7로서 바람직하게는 C1-4　알킬기 또는 C3-6　시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는　메틸, 에틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸 또는 시클로프로필기이다. 또한, 상기한 바람직한 R7, 보다 바람직한 R7, 특히 바람직한 R7은 각각 독립적으로 CO2R14로 치환되어 있어도 좋다.
본 명세서 내에서, R8로서 바람직하게는 수산기, 메톡시, 에톡시, 아민, 메틸아민, 디메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린이고, 보다 바람직하게는 수산기, 메톡시, 아민, 디메틸아민, 또는 모르폴린이다.
본 명세서 내에서, R9 및 R10으로서 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이다.
본 명세서 내에서, R9 및 R10이 결합하는 질소 원자와 함께 형성하는 5-6원 포화 환상 아민으로서 바람직하게는 모르폴린이다.
본 명세서 내에서, R11로서 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
본 명세서에서, R12 및 R13으로서 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸, 또는 에틸이며, 바람직한 R12 및 R13은 각각 독립적으로 NR15R16으로 치환되어 있어도 좋다.
본 명세서 내에서, R12 및 R13이 결합하는 질소 원자와 함께 형성하는 5-6원 포화 환상 아민으로서 바람직하게는 피페라진이다.
본 명세서 내에서, R15 및 R16으로서 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸, 또는 에틸기이다.
본 명세서 내에서, R15 및 R16이 결합하는 질소 원자와 함께 형성하는 5-6원 포화 환상 아민으로서 바람직하게는 모르폴린이다.
본 명세서 내에서, q로서 바람직하게는 1 이상의 정수이고, 보다 바람직하게는 1∼4의 정수이며, 더욱 바람직하게는 2 또는 3이고, 특히 바람직하게는 2이다.
본 명세서 내에서, X로서 바람직하게는 N이다.
본 명세서 내에서, 일반식 (I)로서 바람직하게는 상기한 Ring1, Ring2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, p, q, r, s, 및
Figure pct00017
의 각각의 바람직한 정의의 조합이다.
본 명세서 내에서, 일반식 (I)로서 바람직하게는 일반식 (I-a)
Figure pct00018
(식 중, 모든 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이다. 바람직한 다른 양태로서는, 일반식 (I-b)
Figure pct00019
(식 중, 모든 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이다. 바람직한 다른 양태로서는, 일반식 (I-c)
Figure pct00020
(식 중, 모든 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이다.
본 명세서 내에서, 일반식 (I)의 바람직한 다른 양태로서는, 일반식 (I-1)
Figure pct00021
(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 또는 [4]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이며, 일반식 (I-1)의 바람직한 양태로서는, 일반식 (I-d)
Figure pct00022
(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 또는 [4]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이다. 일반식 (I-1)의 바람직한 다른 양태로서는, 일반식 (I-e)
Figure pct00023
(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 또는 [4]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이며, 보다 바람직한 양태로서는, 일반식 (I-f)
Figure pct00024
(식 중, Ring1-1은 5-6원 단환식 방향환 또는 또는 일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환을 나타내고, 그 밖의 모든 기호는 상기 [1] 또는 [4]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이다. 보다 바람직한 다른 양태로서는, 일반식 (I-g)
Figure pct00025
(식 중, Ring2-1은 5-6원 단환식 방향환 또는 일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환을 나타내고, 그 밖의 모든 기호는 상기 [1] 또는 [4]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이며, 더욱 바람직하게는 일반식 (I-h)
Figure pct00026
(식 중, Ring1-1은 5-6원 단환식 방향환 또는 일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환을 나타내고, Ring2-1은 5-6원 단환식 방향환 또는 일부 포화되어 있어도 좋은 9-10원 이환식 방향환을 나타내며, 그 밖의 모든 기호는 상기 [1] 또는 [4]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이다.
본 명세서 내에서, 상기한 일반식 (I-a), 일반식 (I-b), 일반식 (I-c), 일반식 (I-1), 일반식 (I-d), 일반식 (I-e), 일반식 (I-f), 일반식 (I-g) 및 일반식 (I-h)의 군으로부터 선택되는 일반식에 있어서, R3으로서 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 3-6원 포화 복소환이며, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부타닐, 시클로옥세타닐이고, 더욱 바람직하게는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3-4의 분기 알킬기이며, 특히 바람직하게는 이소프로필기이다. 상기한 바람직한 R3 및 보다 바람직한 R3은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋다.
본 명세서 내에서, 일반식 (I)의 다른 양태로서 가장 바람직하게는 후기의 실시예에 기재된 모든 본 발명 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그이다.
본 명세서 내에서, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 알콕시기 등에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난시오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은, 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 호변이성에 의한 이성체도 전부 포함한다.
본 명세서 내에서, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호
Figure pct00027
는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
Figure pct00028
는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,
Figure pct00029
는, α-배치와 β-배치의 임의의 혼합물인 것을 나타낸다.
[염]
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 의해 염으로 변환된다.
염으로는 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
염은 수용성인 것이 바람직하다.
염으로는, 예컨대, 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 또는 아민염 등을 들 수 있다.
산부가염으로는, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 유산염, 주석산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 또는 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
알칼리 금속염으로는, 예컨대, 칼륨염 및 나트륨염 등을 들 수 있다.
알칼리 토류 금속염으로는, 예컨대, 칼슘염 및 마그네슘염 등을 들 수 있다.
암모늄염으로는, 예컨대, 테트라메틸암모늄염 등을 들 수 있다.
아민염으로는, 예컨대, 트리에틸아민염, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로펜틸아민염, 벤질아민염, 페네틸아민염, 피페리딘염, 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염, 리신염, 아르기닌염 및 N-메틸-D-글루카민염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은, 임의의 방법에 의해 N-옥사이드체로 할 수 있다. N-옥사이드체란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타내고, 구체적으로는, 일반식 (I)로 표시되는 X, Y 및 Z가 각각 독립적으로 질소 원자를 나타내는 경우, 그 질소 원자 및 피리미딘 부분의 질소 원자 중 적어도 1개가 산화된 것, Ring1, Ring2 및 치환기 R3이 함질소 복소환인 경우, 그 질소 원자가 산화된 것, 그리고 치환기 R1 및 R2가 질소 원자를 포함하는 경우, 그 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 염은, 용매화물로 변환할 수도 있다.
용매화물은 비독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로는, 예컨대, 물, 또는 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물을 들 수 있다. 용매화물을 형성할 때에는, 임의의 수의 용매 분자와 배위되어 있어도 좋다.
[프로드러그]
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그란, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로는, 예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 상기 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등)을 들 수 있고; 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 그 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 용매화물 및 비용매화물 중 어느 하나여도 좋다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로가와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163∼198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건에 의해, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변화되는 것이어도 좋다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 구성하는 각 원자는, 그 동위 원소(예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 77Br, 125I 등) 등으로 치환되어 있어도 좋다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은, 공지된 방법, 예컨대, 컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈: 어 가이드 투 펑셔널 그룹 프리퍼레이션즈, 세컨드 에디션[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]에 기재된 방법, 이들에 준하는 방법, 또는 실시예에 나타내는 방법 등을 적절하게 개량하고, 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 이용하여도 좋다. 이러한 염으로는, 일반식 (I)의 약학적으로 허용되는 염으로서 기재된 것이 이용된다.
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중,
Figure pct00030
가,
Figure pct00031
인 경우, 이하의 반응 공정식 I에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00032
(식 중, W는 할로겐을 나타내고, PG는 아미노기의 보호기를 나타내며, BY2는 보론산 또는 보론산에스테르를 나타내고, 그 밖의 기호는, 상기 [1] 또는 [4]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
아미노기, 카르복실기, 또는 수산기를 갖는 본 발명 화합물은, 필요에 따라, 이들 기에 대하여 범용되는 보호기, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 보호기로 보호된 화합물을 이용하여, 상기한 반응 공정식 I에 기재된 브흐발트·하트위크 반응, 또는 치환 반응 II까지의 반응을 행한 후, 공지된 탈보호 반응, 혹은, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 탈보호 반응을 행하여 제조할 수 있다.
본 명세서 내에서, PG가 아미노기의 보호기인 「아미노기의 보호기」로서는, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 보호기이다.
반응 공정식 I 중, 일반식 (II)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(할로겐화)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 I 중, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물로부터 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(아미노화)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 I 중, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물로부터 일반식 (V)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(알킬화)은 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 I 중, 일반식 (V)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(탈보호)은 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 I 중, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물로부터 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(스즈키-미야우라 커플링)은 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 I 중, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (I-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(브흐발트·하트위크 반응)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
한편, 반응 공정식 I 중, 일반식 (I-2)로 표시되는 화합물은, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(치환 반응 I), 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (IX)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(산화 반응), 일반식 (IX)로 표시되는 화합물로부터 치환 반응 II 및 필요에 따라 행해지는 탈보호 반응을 경유하여도 제조할 수 있다. 이들 치환 반응 I, 산화 반응 및 치환 반응 II는 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중,
Figure pct00033
가,
Figure pct00034
인 경우, 이하의 반응 공정식 II에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00035
(식 중, W는 할로겐을 나타내고, PG는 아미노기의 보호기를 나타내며, BY2는 각각 독립적으로 보론산 또는 보론산에스테르를 나타내고, 그 밖의 기호는, 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
아미노기, 카르복실기, 또는 수산기를 갖는 본 발명 화합물은, 필요에 따라, 이들 기에 대하여 범용되는 보호기, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 보호기로 보호된 화합물을 이용하여, 상기한 반응 공정식에 기재된 스즈키-미야우라 커플링 반응을 행한 후, 공지된 탈보호 반응, 혹은, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 탈보호 반응을 행하여 제조할 수 있다.
반응 공정식 II 중, 일반식 (X)으로 표시되는 화합물로부터 일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(아미노화 반응)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 II 중, 일반식 (XI)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(브흐발트·하트위크 반응)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 II 중, 일반식 (XII)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (XIII)으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(할로겐화 반응)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 II 중, 일반식 (XIII)으로 표시되는 화합물로부터 일반식 (XVI)으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(스즈키-미야우라 커플링 반응)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 II 중, 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (XV)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(탈보호 반응)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 II 중, 일반식 (XV)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (XVI)으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(할로겐화 반응)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 II 중, 일반식 (XVI)으로 표시되는 화합물로부터 일반식 (I-3)으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정(스즈키-미야우라 커플링 반응)은, 본 명세서에 기재된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 공정식 I 및 II 중, 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대, 대응하는 아민 화합물을 이용하여, 유기 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 중 또는 용매 없이, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등) 존재 하 또는 비존재 하, 0℃∼환류 하에서 행해진다.
반응 공정식 I 및 II 중, 할로겐화 반응은 공지이며, 예컨대, 할로겐화제(N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인, 디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 등)를 이용하여, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세트산에틸 등) 중, 산(황산, 아세트산 등)의 존재 하 또는 비존재 하, -70℃∼120℃의 온도에서 행해진다.
반응 공정식 I 및 II 중, 알킬화 반응은 공지이며, 예컨대, 미츠노부 반응으로 처리함으로써 알킬화할 수 있다. 미츠노부 반응은 공지이며, 예컨대, 대응하는 알코올 화합물을 이용하여, 유기 용매(디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 아조 화합물(아조디카르복실산디에틸(DEAD), 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, 폴리머 서포트 트리페닐포스핀 등)의 존재 하, 0∼60℃에서 행해진다.
또한 알킬할라이드를 이용하여 알킬화를 행할 수도 있다. 알킬할라이드를 이용한 알킬화는 공지이며, 대응하는 알킬할라이드(요오드화물, 브롬화물, 염화물 등)를 이용하여, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 등)의 존재 하, 0℃∼환류 하에서 행해진다.
반응 공정식 I 및 II 중, 탈보호 반응은 공지이며, 이하와 같이 행할 수 있다.
아미노기의 보호기로는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
보호기는, 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌[Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition(Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2014)]에 기재된 것이 이용된다.
보호기의 탈보호 반응은, 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 가수분해,
(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 불화물 이온을 이용한 탈보호 반응,
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응,
(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.
(4) 불화물 이온을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대, 산성 용매(아세트산, pH4.2∼7.2의 완충액 또는 이들 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하, 필요하면 초음파를 가하면서, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
또한, 상기 이외에도 예컨대 문헌[Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition(Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2014)]에 기재된 방법에 의해, 탈보호 반응을 행할 수 있다.
당업자가 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구분하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
반응 공정식 I 및 II 중, 스즈키-미야우라 커플링 반응은 공지이며, 예컨대, 대응하는 붕소 화합물을 이용하여, 유기 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤 등) 중, 염기(예컨대, 나트륨에틸레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산탈륨, 인산삼칼륨, 불화세슘, 수산화바륨, 불화테트라부틸암모늄 등) 혹은 그 수용액, 또는 이들의 혼합물 존재 하, 촉매(예컨대, (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PdCl2(PPh3)2), 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2), 팔라듐블랙, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(PdCl2(dppf)2), 이염화디알릴팔라듐(PdCl2(allyl)2), 요오드화페닐비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PhPdI(PPh3)2) 등) 존재 하, 실온∼120℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 I 및 II 중, 브흐발트·하트위크 반응은 공지이며, 예컨대, 대응하는 아민 화합물을 이용하여, 유기 용매(예컨대, 디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, tert-부탄올, 또는 이들 유기 용매를 적절하게 혼합한 용매 등) 중, 팔라듐 촉매(예컨대, 아세트산팔라듐, 알릴팔라듐(II)염화물다이머(Pd2Cl2(allyl)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 등) 및 인 배위자(예컨대, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 크산트포스, 엑스포스 등) 존재 하, 염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨부톡시드, 인산삼칼륨 등) 존재 하, 실온∼약 180℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 I 중, 치환 반응 I은 공지이며, 예컨대, 대응하는 티올 또는 금속 티오알콕시드를 이용하여, 유기 용매(디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 등) 중, 수중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 존재 하 또는 비존재 하, 0℃∼환류 하에서 행해진다.
반응 공정식 I 중, 황의 산화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, 메탄올, t-부틸알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 수중 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 과잉의 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕산나트륨, 차아염소산나트륨, 과산(3-클로로과벤조산, 과아세트산 등), 옥손(상품명, 이하, 옥손이라 약기함; 포타슘퍼옥시모노술페이트), 과망간산칼륨, 크롬산, 디메틸디옥솔란 등) 존재 하, 산화 촉매(칠몰리브덴산육암모늄사수화물((NH4)6Mo7O24·4H2O) 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 20∼60℃의 온도에서 행해진다.
반응 공정식 I 중, 치환 반응 II는 공지이며, 예컨대, 대응하는 아민을 이용하여, 유기 용매(N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등) 중, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필아민, 나트륨 tert-부톡시드 등) 존재 하 또는 비존재 하, 0℃∼환류 하에서 행해진다.
반응 공정식 중, 출발원료로서 이용하는 일반식 (II), 일반식 (X), 일반식 (R-1), 일반식 (R-2), 일반식 (R-2-2) 및 일반식 (R-3)으로 표시되는 화합물은 공지이거나 혹은 공지된 방법, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중, 상기에 나타낸 것 이외의 화합물에 대해서는 본 명세서 내에 기재된 실시예, 혹은 공지된 방법, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 있어서 밝혀진 바와 같이, 워터 배스, 오일 배스, 샌드 배스, 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 낮은 것이기 때문에, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은, Brk 저해 활성을 나타내기 때문에, Brk 관련 질환, 예컨대, 암 등의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
보다 구체적으로는, 암으로서, 예컨대, 유방암, 난소암, 대장암(예컨대, 결장암 등), 폐암(예컨대, 비소세포폐암 등), 전립선암, 두경부암(예컨대, 구강 편평상피암, 두경부 편평상피암, 인두암, 후두암, 설부암, 갑상선암, 청신경초종 등), 림프종(예컨대, B 세포 림프종, T 세포 림프종 등), 뇌종양, 신경교종, 하수체 선종, 포도막 악성흑색종, 수막종, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 십이지장암, 간세포암, 담관암, 담낭암, 췌장암, 신세포암, 신우·요관암, 방광암, 음경암, 정소암, 자궁암, 질암, 외음암, 피부암(예컨대, 악성흑색종(멜라노마) 등), 악성골종양, 연부육종, 연골육종, 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 골수이형성증후군 및 다발성 골수종 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여, 병용제로서 투여하여도 좋다.
본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제는, 하나의 제제 속에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 따른 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 따른 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여하여도 좋으며, 다른 약제를 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
상기 병용제에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.
본 발명 화합물의 암에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로는, 예컨대, 알킬화제, 대사길항제, 항암성 항생물질, 식물성 제제, 호르몬제, 백금 화합물, 토포이소머라아제 저해제, 키나아제 저해제, 면역 체크포인트 저해제, 항CD20 항체, 항HER2 항체, 항EGFR 항체, 항VEGF 항체 및 그 밖의 항암제 등을 들 수 있다.
알킬화제로는, 예컨대, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 다카바진, 염산니무스틴, 라니무스틴, 벤다무스틴, 티오테파 및 카르보콘 등을 들 수 있다.
대사길항제로는, 예컨대, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 테가푸르·기메스타트·오타스타트칼륨, 독시풀루리딘, 카페시타빈, 시타라빈, 염산젬시타빈, 플루다라빈, 넬라라빈, 카르모푸르 및 염산프로카르바진 등을 들 수 있다.
항암성 항생물질로는, 예컨대, 마이토마이신 C, 염산독소루비신, 염산아클라루비신, 염산피라루비신, 에피루비신, 크로모마이신 A3, 블레오마이신, 황산페플로마이신 및 테라루비신 등을 들 수 있다.
식물성 제제로는, 예컨대, 염산이리노데칸, 에토포시드, 황산빈크리스틴, 황산빈블라스틴, 황산빈데신, 주석산비노렐빈, 도세탁셀 수화물, 에리불린메실산염 및 파클리탁셀 등을 들 수 있다.
호르몬제로는, 예컨대, 인산에스트라무스틴나트륨, 플루타미드, 비칼루타미드, 아세트산고세렐린, 아세트산류프로렐린, 시트르산타목시펜, 시트르산토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 메피티오스탄, 아세트산메드록시프로게스테론, 에피티오스타놀, 포스페스트롤, 염산파드로졸 수화물, 아비라테론, 플루베스트란트 및 아미노글루테티미드 등을 들 수 있다.
백금 화합물로는, 예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴 등을 들 수 있다.
토포이소머라아제 저해제의 예로는, 예컨대, 토포데칸 및 소부족산(sobuzoxane) 등을 들 수 있다.
키나아제 저해제로는, 예컨대, EGFR 저해제인 엘로티닙, 제피티닙, 아파티닙, HER2 저해제인 라파티닙, BCR-ABL 저해제인 이마티닙, ALK 저해제인 크리조티닙, 멀티키나아제 제해제인 레고라페닙 및 다사티닙 등을 들 수 있다.
면역 체크포인트 저해제로는, 예컨대, 항CTLA-4 항체인 이필리무맙, 항PD-1 항체인 니볼루맙, 펨부롤리주맙, 항PD-L1 항체인 RG7446/MPDL3280A, MSB0010718C, MEDI4736 등을 들 수 있다.
항CD20 항체로는, 예컨대, 리툭시맙, 이브리투모맙, 이브리투모맙튜세탄 및 오크렐리주맙 등을 들 수 있다.
항HER2 항체로는, 예컨대, 트라스투주맙, 트라스투주맙·엠탄신 및 퍼투주맙 등을 들 수 있다.
항EGFR 항체로는, 예컨대, 세툭시맙 및 파니투무맙 등을 들 수 있다.
항VEGF 항체로는, 예컨대, 베바시주맙 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물과 다른 약제의 질량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는, 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.
또한, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는, 상기한 메커니즘에 기초하여, 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물의 암의 예방 및/또는 치료를 위해 조합하는 다른 치료 방법으로는, 예컨대 방사선 요법(예컨대 X선, γ선, 전자선, 양자선, 중입자선 등), 키메라 항원 수용체 발현 T 세포 요법(CAR-T), 온열 요법, NK 세포 요법, 또는 NKT 세포 요법 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물을 단일 제제로 하거나 혹은 본 발명 화합물과 다른 약제를 조합한 병용제로서, 상기한 질환의 예방 및/또는 치료의 목적으로 이용하기 위해서는, 유효 성분인 상기 물질을, 통상, 각종 첨가제 또는 용매 등의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화한 후에, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 여기서, 약학적으로 허용되는 담체란, 일반적으로 의약품의 제제에 이용되는, 유효 성분 이외의 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 그 제제의 투여량에 있어서 약리 작용을 보이지 않아, 무해하고, 유효 성분의 치료 효과를 방해하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체는, 유효 성분 및 제제의 유용성을 높이고, 제제화를 용이하게 하며, 품질의 안정화를 도모하거나 또는 사용성을 향상시키는 등의 목적으로 이용할 수도 있다. 구체적으로는, 약사일보사 2000년 간행 「의약품 첨가물 사전」(일본 의약품 첨가제 협회 편집) 등에 기재되어 있는 물질을, 적절하게 목적에 따라 선택하면 된다.
투여에 이용되는 제형으로는, 예컨대, 경구 투여용 제제(예: 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등), 구강용 제제(예: 구강용 정제, 구강용 스프레이제, 구강용 반고형제, 함수제(含嗽劑) 등), 주사용 제제(예: 주사제 등), 투석용 제제(예: 투석 용제 등), 흡입용 제제(예: 흡입제 등), 안과용 제제(예: 점안제, 안연고제 등), 이과용 제제(예: 점이제 등), 비과용 제제(예: 점비제 등), 직장용 제제(예: 좌제, 직장용 반고형제, 관장제 등), 질용 제제(예: 질정제, 질용 좌제 등) 및 피부용 제제(예: 외용 고형제, 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제 등) 등을 들 수 있다.
[경구 투여용 제제]
경구 투여용 제제에는, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등이 포함된다. 또한, 경구 투여용 제제에는, 제제로부터의 유효 성분의 방출성을 특별히 조절하지 않는 속붕성 제제와, 고유의 제제 설계 및 제법에 의해 방출성을 목적에 맞춰 조절한, 예컨대, 장용성 제제나 서방성 제제 등의 방출 조절 제제가 있다. 장용성 제제는, 유효 성분의 위 내에서의 분해를 막거나 또는 유효 성분의 위에 대한 자극 작용을 저감시키는 등의 목적으로, 유효 성분을 위 내에서 방출시키지 않고, 주로 소장 내에서 방출하도록 설계된 제제를 말하며, 통상, 산불용성의 장용성 기제를 이용하여 피막을 행함으로써 제조할 수 있다. 서방성 제제는, 투여 횟수의 감소 또는 부작용의 저감을 도모하는 등의 목적으로, 제제로부터의 유효 성분의 방출 속도, 방출 시간, 방출 부위를 조절한 제제를 말하고, 통상, 적절한 서방화제를 이용함으로써 제조할 수 있다. 경구 투여용 제제 중, 캡슐제, 과립제, 정제 등에서는, 복용을 용이하게 하거나 또는 유효 성분의 분해를 막는 등의 목적으로, 당류 또는 당알코올류, 고분자 화합물 등 적절한 코팅제로 제피를 행할 수도 있다.
(1) 정제
정제는, 경구적으로 투여하는 일정한 형상을 갖는 고형의 제제로서, 소정(素錠), 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정 등의 일반적으로 정제라고 칭해지는 것 외에, 구강내 속붕정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함된다. 소정을 제조할 때에는, 통상, 하기의 (a), (b) 또는 (c)의 수법이 이용된다:
(a) 유효 성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 하고, 물 또는 결합제를 포함하는 용액을 이용하여 적절한 방법에 의해 입상으로 한 후, 활택제 등을 첨가하여 혼화하고, 압축 성형하는 수법.
(b) 유효 성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 한 것을, 직접 압축 성형하거나, 또는 미리 첨가제로 제조한 과립에 유효 성분 및 활택제 등을 첨가하여 혼화하여 균질하게 한 후, 압축 성형하는 수법.
(c) 유효 성분에 부형제, 결합제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 하고, 용매로 습윤시킨 혼련물을 일정한 몰드에 유입시켜 성형한 후, 적절한 방법으로 건조하는 수법.
필름 코팅정은, 통상, 소정에 고분자 화합물 등의 적절한 코팅제로 얇게 제피를 행함으로써 제조할 수 있다. 당의정은, 통상, 소정에 당류 또는 당알코올을 포함하는 코팅제로 제피를 행함으로써 제조할 수 있다. 다층정은, 적절한 방법에 의해, 조성이 상이한 분립체(粉粒體)를 층상으로 겹쳐, 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 유핵정은, 내핵정을 조성이 상이한 외층으로 덮음으로써 제조할 수 있다. 또한, 정제는, 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용정 또는 서방정으로 할 수도 있다. 구강내 속붕정, 츄어블정, 발포정, 분산정 및 용해정은, 첨가제의 적절한 선택에 의해 정제에 독특한 기능을 부여한 것으로, 상기 정제의 제조 수법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 구강내 속붕정이란, 구강 내에서 신속하게 용해 또는 붕괴시켜 복용할 수 있는 정제를; 츄어블정이란, 저작하여 복용하는 정제를; 발포정이란, 수중에서 급속히 발포되면서 용해 또는 분산되는 정제를; 분산정이란, 물에 분산되어 복용하는 정제를; 용해정이란, 물에 용해하여 복용하는 정제를 말한다. 발포정은, 적절한 산성 물질, 탄산염, 탄산수소염 등을 첨가제에 이용함으로써 제조할 수 있다.
(2) 캡슐제
캡슐제는, 캡슐에 충전 또는 캡슐 기제로 피포(被包) 성형한 제제로서, 경캡슐제, 연캡슐제 등이 포함된다. 경캡슐제는, 유효 성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 한 것, 또는 적절한 방법으로 입상 혹은 성형물로 한 것을, 캡슐에 그대로, 또는 가볍게 성형하여 충전함으로써 제조할 수 있다. 연캡슐제는, 유효 성분에 첨가제를 가한 것을, 글리세린, D-소르비톨 등을 첨가하여 소성을 증가시킨 젤라틴 등의 적절한 캡슐 기제로서, 일정한 형상으로 피포 성형함으로써 제조할 수 있다. 캡슐제는, 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용성 캡슐제 또는 서방성 캡슐제로 할 수도 있고, 또한, 캡슐 기제에 착색제 또는 보존제 등을 첨가할 수도 있다.
(3) 과립제
과립제는, 입상으로 조립한 제제로서, 일반적으로 과립제라고 불리는 것 외에, 발포성 과립제 등도 포함된다. 과립제를 제조할 때에는, 통상, 하기의 (a), (b), 또는 (c)의 수법이 이용된다:
(a) 분말형의 유효 성분에 부형제, 결합제, 붕괴제, 또는 그 밖의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 한 후, 적절한 방법에 의해 입상으로 하는 수법.
(b) 미리 입상으로 제조한 유효 성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 혼화하고, 균질하게 하는 수법.
(c) 미리 입상으로 제조한 유효 성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 혼화하고, 적절한 방법에 의해 입상으로 하는 수법.
과립제에는, 필요에 따라 제피를 행할 수도 있고, 또한, 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용성 과립제 또는 서방성 과립제로 할 수도 있다. 발포 과립제는, 적절한 산성 물질, 탄산염, 탄산수소염 등을 첨가제에 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 발포 과립제란, 수중에서 급속히 발포되면서 용해 또는 분산되는 과립제를 말한다. 과립제는, 입자의 크기를 조절함으로써, 세립제로 할 수도 있다.
(4) 산제
산제는, 분말형의 제제로서, 통상, 유효 성분에 부형제 또는 그 밖의 첨가제를 가하여 혼화하고, 균질하게 함으로써 제조할 수 있다.
(5) 경구 액제
경구 액제는, 액상 또는 유동성이 있는 점조한 겔상의 제제로서, 일반적으로 경구 액제라고 불리는 것 외에, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 리모나데제 등이 포함된다. 경구 액제는, 통상, 유효 성분에 첨가제 및 정제수를 가하여, 혼화하여 균질하게 용해, 또는 유화 혹은 현탁시키고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 엘릭시르제란, 감미 및 방향이 있는 에탄올을 포함하는 맑고 투명한 액상의 경구 액제를 말하고, 통상, 고형의 유효 성분 또는 그 침출액에, 에탄올, 정제수, 착향제 및 백당, 그 밖의 당류, 또는 감미제를 첨가하여 용해시키고, 여과 또는 그 밖의 방법에 의해 맑고 투명한 액으로 함으로써 제조할 수 있다. 현탁제란, 유효 성분을 미세 균질하게 현탁시킨 경구 액제를 말하고, 통상, 고형의 유효 성분에 현탁화제 또는 그 밖의 첨가제와 정제수 또는 오일을 가하여, 적절한 방법으로 현탁시키고, 전체를 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 유제란, 유효 성분을 미세 균질하게 유화한 경구 액제를 말하고, 통상, 액상의 유효 성분에 유화제와 정제수를 가하여, 적절한 방법으로 유화하고, 전체를 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 또한, 리모나데제란, 감미 및 산미가 있는 맑고 투명한 액상의 경구 액제를 말한다.
(6) 시럽제
시럽제는, 당류 또는 감미제를 포함하는 점조성이 있는 액상 또는 고형의 제제로서, 시럽용제 등이 포함된다. 시럽제는, 통상, 백당, 그 밖의 당류, 혹은 감미제의 용액, 또는 단일 시럽에 유효 성분을 가하여 용해, 혼화, 현탁, 또는 유화하고, 필요에 따라 혼액을 펄펄 끓인 후, 열시 여과함으로써 제조할 수 있다. 시럽용제란, 물을 첨가하면 시럽제가 되는 과립형 또는 분말형의 제제를 말하며, 드라이 시럽제라고도 불리는 경우가 있다. 시럽용제는, 통상, 당류 또는 감미제를 첨가제로서 이용하여, 상기 과립제 또는 산제의 제조 수법에 따라 제조할 수 있다.
(7) 경구 젤리
경구 젤리제는, 유동성이 없는 성형한 겔상의 제제로서, 통상, 유효 성분에 첨가제 및 고분자 겔 기제를 가하여 혼화하고, 적절한 방법으로 겔화시켜 일정한 형상으로 성형함으로써 제조할 수 있다.
[구강용 제제]
(1) 구강용 정제
구강용 정제는, 구강 내에 적용하는 일정한 형상의 고형 제제로서, 트로키제, 설하정, 버칼정, 부착정, 검제 등이 포함된다. 구강용 정제는, 통상, 상기 정제의 제조 수법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 트로키제란, 구강 내에서 서서히 용해 또는 붕괴시켜, 구강, 인두 등의 국소에 적용하는 구강용 정제를; 설하정이란, 유효 성분을 혀 아래에서 신속하게 용해시켜, 구강 점막으로부터 흡수시키는 구강용 정제를; 버칼정이란, 유효 성분을 어금니와 볼 사이에서 서서히 용해시켜, 구강 점막으로부터 흡수시키는 구강용 정제를; 부착정이란, 구강 점막에 부착시켜 이용하는 구강용 정제를; 검제는, 저작에 의해 유효 성분을 방출하는 구강용 정제를 말한다.
(2) 구강용 스프레이제
구강용 스프레이제는, 유효 성분을 안개상, 분말상, 포말상, 또는 페이스트상 등으로 하여 분무하는 제제로서, 통상, 용제 등에 유효 성분 및 첨가제를 용해 또는 현탁시켜, 필요에 따라 여과한 후, 액화 가스 또는 압축 가스와 함께 용기에 충전하거나, 혹은, 유효 성분 및 첨가제를 이용하여 용액 또는 현탁액을 조제하여, 용기에 충전한 후, 스프레이용 펌프를 장착함으로써 제조할 수 있다.
(3) 구강용 반고형제
구강용 반고형제는, 구강 점막에 적용하는 제제로서, 크림제, 겔제, 연고제 등이 포함된다. 구강용 반고형제는, 통상, 유효 성분을 첨가제와 함께 정제수 및 바셀린 등의 유성 성분으로 유화하거나, 또는 고분자겔 혹은 유지를 기제로 하여 유효 성분 및 첨가제와 함께 혼화하여 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 크림제란, 수중 유형 또는 유중 수형으로 유화한 반고형의 제제를 말하고, 유중 수형으로 유화한 친유성의 제제에 대해서는 유성 크림제라고도 불리는 경우가 있다. 크림제는, 통상, 바셀린, 고급 알코올 등을 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 가하여 유상으로 하고, 별도로, 정제수를 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 가하여 수상으로 하며, 그 어느 하나의 상에 유효 성분을 가하여 각각 가온하고, 유상 및 수상을 합하여 전체가 균질하게 될 때까지 뒤섞어 유화함으로써 제조할 수 있다. 겔제란, 겔상의 제제를 말하고, 수성 겔제, 유성 겔제 등이 포함된다. 수성 겔제는, 유효 성분에 고분자 화합물, 그 밖의 첨가제 및 정제수를 가하여 용해 또는 현탁시켜, 가온 및 냉각, 또는 겔화제를 가하여 가교시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 겔제는, 유효 성분에 글리콜류, 고급 알코올 등의 액상의 유성 기제 및 그 밖의 첨가제를 가하여 혼화함으로써 제조할 수 있다. 연고제란, 유효 성분을 기제에 용해 또는 분산시킨 반고형의 제제를 말하고, 유지성 연고제, 수용성 연고제 등이 포함된다. 유지성 연고제는, 통상, 유지류, 납류, 파라핀 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제를 가온하여 융해하고, 유효 성분을 가하여, 혼화하여 용해 또는 분산시켜, 전체가 균질하게 될 때까지 섞어 혼련함으로써 제조할 수 있다. 수용성 연고제는, 통상, 마크로골 등의 수용성 기제를 가온하여 융해하고, 유효 성분을 가하여, 전체가 균질하게 될 때까지 섞어 혼련함으로써 제조할 수 있다.
(4) 함수제
함수제는, 구강, 인두 등의 국소에 적용하는 액상의 제제로서, 용시 용해하여 이용하는 고형의 제제 등도 포함된다. 함수제는, 통상, 유효 성분에 용제 및 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 용해하고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 용시 용해하여 이용하는 고형 제제의 경우에는, 통상, 상기 정제 또는 과립제 등의 제조 수법에 따라 제조할 수 있다.
[주사용 제제]
(1) 주사제
주사제는, 피하, 근육 내, 또는 혈관 등의 체내 조직이나 기관에 직접 투여하는 용액, 현탁액, 혹은 유탁액, 또는 용시 용해 혹은 용시 현탁시켜 이용하는 고형의 무균 제제로서, 일반적으로 주사제라 불리는 것 외에, 동결 건조 주사제, 분말 주사제, 충전필 시린지제, 카트리지제, 수액제, 매립 주사제 및 지속성 주사제 등이 포함된다. 주사제를 제조할 때에는, 통상, 하기의 (a) 또는 (b)의 수법이 이용된다:
(a) 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분에 첨가제를 가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제, 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁, 혹은 유화하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하여 밀봉하고, 멸균하는 수법.
(b) 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분에 첨가제를 가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제, 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁, 혹은 유화하여 균질하게 한 것을 무균 여과하거나, 무균적으로 조제하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하여 밀봉하는 수법.
동결 건조 주사제는, 통상, 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분 및 부형제 등의 첨가제를 주사용수에 용해하고, 무균 여과하고, 주사제용 용기에 충전한 후에 동결 건조시키거나 또는 전용 용기에서 동결 건조시킨 후에 직접 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 분말 주사제는, 통상, 무균 여과에 의해 처리한 후, 정석에 의해 얻은 분말 또는 그 분말에 멸균 처리한 첨가제를 가하여 주사제용 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 충전필 시린지제는, 통상, 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분 및 첨가제를 이용하여 용액, 현탁액, 또는 유탁액을 조제하여 주사통에 충전함으로써 제조할 수 있다. 카트리지제란, 약액이 충전된 카트리지를 전용 주사기에 넣어 이용하는 주사제를 말하고, 약액이 충전된 카트리지는, 통상, 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분 및 첨가제를 이용하여 용액, 현탁액, 또는 유탁액을 조제하여 카트리지에 충전함으로써 제조할 수 있다. 수액제란, 정맥 내에 투여하는 통상 100 ㎖ 이상의 주사제를 말한다. 매립 주사제란, 장기간에 걸친 유효 성분의 방출을 목적으로 하여, 피하, 근육 내 등에 매립용 기구를 이용하여, 또는 수술에 의해 적용하는 고형 또는 겔상의 주사를 말한다. 매립 주사제는, 통상, 생분해성 고분자 화합물을 이용하여, 펠릿, 마이크로스페어, 또는 겔상으로 함으로써 제조할 수 있다. 지속성 주사제란, 장기간에 걸친 유효 성분의 방출을 목적으로 하여, 근육 내 등에 적용하는 주사제를 말하고, 통상, 유효 성분을 식물유 등에 용해 혹은 현탁시키거나 또는 생분해성 고분자 화합물을 이용한 마이크로스페어의 현탁액으로 함으로써 제조할 수 있다.
[투석용 제제]
(1) 투석용제
투석용제는, 복막 투석 또는 혈액 투석에 이용하는 액상 혹은 용시 용해하는 고형의 제제로서, 복막 투석용제, 혈액 투석용제가 포함된다. 복막 투석용제란, 복막 투석에 이용하는 무균의 투석용제를 말하고, 통상, 유효 성분에 첨가제를 가하여, 용제에 용해하여 일정 용량으로 한 것, 또는 유효 성분에 첨가제를 가한 것을 용기에 충전하고, 밀봉하여, 필요에 따라 멸균 처리를 행함으로써 제조할 수 있다. 용시 용해하는 고형 제제의 경우에는, 통상, 상기 정제 또는 과립제 등의 제조 수법에 따라 제조할 수 있다. 혈액 투석용제란, 혈액 투석에 이용하는 투석용제를 말하고, 통상, 유효 성분에 첨가제를 가하여, 용제에 용해하여 일정 용량으로 한 것, 또는 유효 성분에 첨가제를 가한 것을 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 용시 용해하는 고형 제제의 경우에는, 통상, 상기 정제 또는 과립제 등의 제조 수법에 따라 제조할 수 있다.
[흡입용 제제]
(1) 흡입제
흡입제는, 유효 성분을 에어졸로서 흡입하여, 기관지 또는 폐에 적용하는 제제로서, 분말 흡입제, 흡입 액제, 흡입 에어졸제 등이 포함된다. 분말 흡입제란, 흡입량이 일정하게 되도록 조제된, 고체 입자의 에어졸로서 흡입하는 제제를 말하고, 통상, 유효 성분을 미세한 입자로 하고, 필요에 따라 젖당 등의 첨가제와 혼화하여 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 흡입 액제란, 네뷸라이저 등에 의해 적용하는 액상의 흡입제를 말하고, 통상, 유효 성분에 용제 및 적절한 등장화제, pH 조절제 등을 가하여, 혼화하여 균질하게 용해 또는 현탁시키고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 흡입 에어졸제란, 용기에 충전한 분사제와 함께, 일정량의 유효 성분을 분무하는 정량 분무식 흡입제를 말한다. 흡입 에어졸제는, 통상, 유효 성분에 용제 및 적절한 분산제, 안정화제 등을 첨가하여, 용액 또는 현탁액으로 하여, 액상의 분사제와 함께 내압성 용기에 충전하고, 정량 밸브를 장착함으로써 제조할 수 있다.
[안과용 제제]
(1) 점안제
점안제는, 결막낭 등의 안조직에 적용하는, 액상, 또는 용시 용해 혹은 용시 현탁시켜 이용하는 고형의 무균 제제이다. 점안제는, 통상, 유효 성분에 첨가제를 가하여, 용제 등에 용해 혹은 현탁시켜 일정 용량으로 한 것, 또는 유효 성분에 첨가제를 가한 것을 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다.
(2) 안연고제
안연고제는, 결막낭 등의 안조직에 적용하는 반고형의 무균 제제로서, 통상, 바셀린 등의 기제와 유효 성분의 용액 또는 미세한 분말을 혼화하여 균질하게 하고, 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다.
[이과용 제제]
(1) 점이제
점이제는, 외이 또는 중이에 투여하는, 액상, 반고형, 또는 용시 용해 혹은 용시 현탁시켜 이용하는 고형의 제제이다. 점이제는, 통상, 유효 성분에 첨가제를 가하여, 용제 등에 용해 혹은 현탁시켜 일정 용량으로 한 것, 또는 유효 성분에 첨가제를 가한 것을 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다.
[비과용 제제]
(1) 점비제
점비제는, 비강 또는 비점막에 투여하는 제제로서, 점비 분말제, 점비 액제 등이 포함된다. 점비 분말제란, 비강에 투여하는 미분형의 점비제를 말하고, 통상, 유효 성분을 적절히 미세한 입자로 하고, 필요에 따라 첨가제와 혼화하여 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 점비 액제란, 비강에 투여하는 액상, 또는 용시 용해 혹은 용시 현탁시켜 이용하는 고형의 점비제를 말하고, 통상, 유효 성분에 용제 및 첨가제 등을 가하여, 용해 또는 현탁시키고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 점비 액제의 첨가제로는, 등장화제, pH 조절제 등을 이용할 수 있다.
[직장용 제제]
(1) 좌제
좌제는, 직장 내에 적용하는, 체온에 의해 용융되거나, 또는 물에 서서히 용해 혹은 분산됨으로써 유효 성분을 방출하는 일정한 형상의 반고형 제제이다. 좌제는, 통상, 유효 성분에 분산제, 유화제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균일하게 한 것을, 가열하는 등으로 액상화시킨 기제 중에 용해 또는 균일하게 분산시켜, 용기에 일정량 충전하고, 고화/성형함으로써 제조할 수 있다. 좌제의 기제로는, 통상, 유지성 기제 또는 친수성 기제가 이용된다.
(2) 직장용 반고형제
직장용 반고형제는, 항문 주위 또는 항문 내에 적용하는 제제로서, 직장용 크림제, 직장용 겔제, 직장용 연고제 등이 포함된다. 직장용 반고형제는, 통상, 유효 성분을 첨가제와 함께 정제수 및 바셀린 등의 유성 성분으로 유화하거나, 또는 고분자겔 혹은 유지를 기제로 하여 유효 성분 및 첨가제와 함께 혼화하여 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 직장용 크림제는, 통상, 바셀린, 고급 알코올 등을 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 가하여 유상으로 하고, 별도로, 정제수를 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 가하여 수상으로 하며, 그 어느 하나의 상에 유효 성분을 가하여, 각각 가온하고, 유상 및 수상을 합하여 전체가 균질하게 될 때까지 뒤섞어 유화함으로써 제조할 수 있다. 직장용 겔제란, 겔상의 제제를 말하고, 수성 겔제, 유성 겔제 등이 포함된다. 수성 겔제는, 유효 성분에 고분자 화합물, 그 밖의 첨가제 및 정제수를 가하여 용해 또는 현탁시켜, 가온 및 냉각, 또는 겔화제를 가하여 가교시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 겔제는, 유효 성분에 글리콜류, 고급 알코올 등의 액상의 유성 기제 및 그 밖의 첨가제를 가하여 혼화함으로써 제조할 수 있다. 직장용 연고제란, 유효 성분을 기제에 용해 또는 분산시킨 반고형의 제제를 말하고, 유지성 연고제, 수용성 연고제 등이 포함된다. 유지성 연고제는, 통상, 유지류, 납류, 파라핀 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제를 가온하여 융해하고, 유효 성분을 가하여, 혼화하여 용해 또는 분산시켜, 전체가 균질하게 될 때까지 섞어 혼련함으로써 제조할 수 있다. 수용성 연고제는, 통상, 마크로골 등의 수용성 기제를 가온하여 융해하고, 유효 성분을 가하여, 전체가 균질하게 될 때까지 섞어 혼련함으로써 제조할 수 있다.
(3) 관장제
관장제는, 항문을 통해 적용하는 액상 또는 점조한 겔상의 제제로서, 통상, 정제수 또는 적절한 수성 용제를 이용하여, 유효 성분을 용제 등에 용해 또는 현탁시켜 일정 용량으로 하고, 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 관장제의 첨가제로는, 분산제, 안정화제, pH 조절제 등을 이용할 수 있다.
[질용 제제]
(1) 질정
질정은, 질에 적용하는, 물에 서서히 용해 또는 분산됨으로써 유효 성분을 방출하는 일정한 형상의 고형 제제로서, 통상, 상기 정제의 제조 수법에 따라 제조할 수 있다.
(2) 질용 좌제
질용 좌제는, 질에 적용하는, 체온에 의해 용융되거나, 또는 물에 서서히 용해 혹은 분산됨으로써 유효 성분을 방출하는 일정한 형상의 반고형 제제로서, 통상, 상기 직장용 좌제 등의 제조 수법에 따라 제조할 수 있다.
[피부용 제제]
(1) 외용 고형제
외용 고형제는, 두피를 포함한 피부 또는 손톱에 도포 또는 살포하는 고형의 제제로서, 외용 산제 등이 포함된다. 외용 산제란, 분말형의 외용 고형제를 말하고, 통상, 유효 성분에 부형제 등의 첨가제를 가하여 혼화하여 균질하게 한 후, 분말형으로 함으로써 제조할 수 있다.
(2) 외용 액제
외용 액제는, 두피를 포함한 피부 또는 손톱에 도포하는 액상의 제제로서, 리니먼트제, 로션제 등이 포함된다. 외용 액제는, 통상, 유효 성분에 용제, 첨가제 등을 가하여, 용해, 유화, 또는 현탁시키고, 필요에 따라 여과함으로써 제조할 수 있다. 리니먼트제란, 피부에 문질러 발라서 이용하는 액상 또는 이상(泥狀)의 외용 액제를 말한다. 로션제란, 유효 성분을 수성의 액에 용해 또는 유화 혹은 미세하게 분산시킨 외용 액제를 말하고, 통상, 유효 성분, 첨가제 및 정제수를 이용하여, 용액, 현탁액, 또는 유탁액으로서 전체를 균질하게 함으로써 제조할 수 있다.
(3) 스프레이제
스프레이제는, 유효 성분을 안개상, 분말상, 포말상, 또는 페이스트상 등으로 하여 피부에 분무하는 제제로서, 외용 에어졸제, 펌프 스프레이제 등이 포함된다. 스프레이제는, 통상, 유효 성분의 용액 또는 현탁액을 조제하여, 필요에 따라 여과한 후, 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 외용 에어졸제란, 용기에 충전한 액화 가스 또는 압축 가스와 함께 유효 성분을 분무하는 스프레이제를 말한다. 외용 에어졸제는, 통상, 유효 성분의 용액 또는 현탁액을 조제하여, 액상의 분사제와 함께 내압성 용기에 충전하고, 연속 분사 밸브를 장착함으로써 제조할 수 있다. 외용 에어졸제에는, 필요에 따라, 분산제, 안정화제 등의 첨가제를 가할 수도 있다. 펌프 스프레이제란, 펌프에 의해 용기 내의 유효 성분을 분무하는 스프레이제를 말한다. 펌프 스프레이제는, 통상, 유효 성분 및 첨가제를 용해 또는 현탁시키고, 충전 후의 용기에 펌프를 장착하여 제조할 수 있다.
(4) 연고제
연고제는, 피부에 도포하는 유효 성분을 기제에 용해 또는 분산시킨 반고형의 제제로서, 유지성 연고제, 수용성 연고제 등이 포함된다. 유지성 연고제는, 통상, 유지류, 납류, 파라핀 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제를 가온하여 융해하고, 유효 성분을 가하여, 혼화하여 용해 또는 분산시켜, 전체가 균질하게 될 때까지 섞어 혼련함으로써 제조할 수 있다. 수용성 연고제는, 통상, 마크로골 등의 수용성 기제를 가온하여 융해하고, 유효 성분을 가하여, 전체가 균질하게 될 때까지 섞어 혼련함으로써 제조할 수 있다.
(5) 크림제
크림제는, 피부에 도포하는, 수중 유형 또는 유중 수형으로 유화한 반고형의 제제로서, 유중 수형으로 유화한 친유성 제제에 대해서는 유성 크림제라고도 불리는 경우도 있다. 크림제는, 통상, 바셀린, 고급 알코올 등을 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 가하여 유상으로 하고, 별도로, 정제수를 그대로, 또는 유화제 등의 첨가제를 가하여 수상으로 하며, 그 어느 하나의 상에 유효 성분을 가하여, 각각 가온하고, 유상 및 수상을 합하여 전체가 균질하게 될 때까지 뒤섞어 유화함으로써 제조할 수 있다.
(6) 겔제
겔제는, 피부에 도포하는 겔형의 제제로서, 수성 겔제, 유성 겔제 등이 포함된다. 수성 겔제는, 유효 성분에 고분자 화합물, 그 밖의 첨가제 및 정제수를 가하여 용해 또는 현탁시켜, 가온 및 냉각, 또는 겔화제를 가하여 가교시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 겔제는, 유효 성분에 글리콜류, 고급 알코올 등의 액상의 유성 기제 및 그 밖의 첨가제를 가하여 혼화함으로써 제조할 수 있다.
(7) 첩부제
첩부제는, 피부에 붙이는 제제로서, 테이프제, 파프제 등이 포함된다. 첩부제는, 통상, 고분자 화합물 또는 이들의 혼합물을 기제로 하고, 유효 성분을 기제와 혼화하여 균질하게 하여, 지지체 또는 라이너(박리체)에 전연(展延)하여 성형함으로써 제조할 수 있다. 또한, 방출 조절막을 이용하여 경피 흡수형 제제로 할 수도 있다. 첩부제에는, 필요에 따라, 점착제나 흡수 촉진제 등의 첨가제를 이용할 수도 있다. 테이프제란, 거의 물을 포함하지 않는 기제를 이용하는 첩부제를 말하고, 플라스터제, 경고제 등이 포함된다. 테이프제는, 통상, 수지, 플라스틱, 고무 등의 비수용성의 천연 또는 합성 고분자 화합물을 기제로 하여, 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분에 첨가제를 가하여, 전체를 균질하게 하고, 천에 전연 또는 플라스틱제 필름 등에 전연 혹은 봉입하여 성형함으로써 제조할 수 있다. 또한, 유효 성분과 기제 또는 그 밖의 첨가제로 이루어진 혼합물을 방출 조절막, 지지체 및 라이너(박리체)로 된 방출체에 봉입하여 성형함으로써 제조할 수도 있다. 파프제는, 물을 포함하는 기제를 이용하는 첩부제를 말하고, 통상, 유효 성분을 정제수, 글리세린 등의 액상의 물질과 혼화하고, 전체를 균질하게 하거나, 수용성 고분자, 흡수성 고분자 등의 천연 또는 합성 고분자 화합물을 정제수와 섞어 혼련하여, 유효 성분을 가하고, 전체를 균질하게 하여, 천 등에 전연하여 성형함으로써 제조할 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는, 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피는, 야마젠 자동 정제 장치 또는 Isco Combiflash Companion MPLC system을 이용하여 행하였다.
HPLC 분취 정제는 하기 조건으로 행하였다.:
[이동상(A): 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액; 이동상(B): 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴]
LC-MS/ELSD는 하기 조건으로 행하였다.:
[칼럼: Waters ACQUITY C18(입자경: 1.7 x 10-6 m; 칼럼 길이: 30 x 2.1 mm I.D.); 유속: 1.0 ㎖/min; 칼럼 온도: 40℃; 이동상(A): 0.1% 포름산 수용액; 이동상(B): 0.1% 포름산-아세토니트릴 용액; 구배(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재): [0분] 95:5; [0.1분] 95:5; [1.2분] 5:95; [1.4분] 5:95; [1.41분] 95:5; [1.5분] 95:5; 검출기: UV(PDA), ELSD, MS]
본 명세서 내에서 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 따라 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, ACD/Name(등록상표)을 이용하거나, Chemdraw Ultra(버젼 12.0, Cambridge Soft사 제조)를 이용하거나 또는 IUPAC 명명법에 따라 명명한 것이다.
참고예 1: N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염(2 g)의 포름산(10.2 ㎖) 용액에, 포름산나트륨(1.84 g)을 첨가하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 수층에 식염을 가하여, 디클로로메탄과 테트라히드로푸란의 혼합액으로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메틸 tert-부틸에테르로 세정한 후, 여과하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.41 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:메탄올=20:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.20-2.24, 3.81-3.83, 6.60-6.94, 7.86, 8.30.
참고예 2: 4,6-디클로로-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5.0 g)의 아세토니트릴(265 ㎖)/N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 용액에, N-요오드숙신이미드(7.74 g)를 첨가하여 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하여, 9시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하였다. 그 용액에 소량의 헥산, 물, 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 얻어진 용액에 물을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 물, 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기층에 소량의 실리카겔을 첨가하여 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(7.58 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 11.13.
참고예 3: 6-클로로-3-요오드-N-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
참고예 2에서 제조된 화합물(6.5 g)의 에탄올(50 ㎖) 현탁 용액에 4-메톡시벤질아민(2.97 ㎖)과 디이소프로필에틸아민(7.14 ㎖)을 0℃에서 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하였다. 얻어진 용액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(6.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.76, 4.70-4.75, 6.92-6.98, 7.34-7.40, 7.51-7.59.
참고예 4: 6-클로로-3-요오드-N-(4-메톡시벤질)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리페닐포스핀(3.91 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 0℃에서 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.9 mol/ℓ, 5.9 ㎖)를 첨가하여, 10분간 교반하였다. 반응액에 이소프로판올(0.86 ㎖)을 첨가하여, 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 참고예 3에서 제조된 화합물(3.1 g)을 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(3.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.47-1.53, 3.82, 4.75-4.78, 4.97-5.09, 6.42-6.52, 6.89-6.95, 7.30-7.36.
참고예 5: 6-클로로-3-요오드-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
참고예 4에서 제조된 화합물(3.0 g)을 트리플루오로아세트산(9.8 ㎖)에 용해하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 톨루엔으로 공비하였다. 잔류물을 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 메틸 tert-부틸에테르로 세정하였다. 얻어진 고형물을 여과하여 취하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.48-1.56, 4.99-5.09, 5.75-6.10.
참고예 6: 3-요오드-6-(메틸술파닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
참고예 5에서 제조된 화합물(1.9 g)의 디메틸술폭시드(50 ㎖) 용액에, 나트륨티오메톡시드(473 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.48-1.55, 2.56, 4.97-5.09, 5.63-5.81.
참고예 7: 3-요오드-6-(메틸술포닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
참고예 6에서 제조된 화합물(1.97 g)의 아세토니트릴(50 ㎖) 용액에, 암모늄몰리브데이트테트라하이드레이트(348 ㎎)와 과산화수소수(30% 수용액, 3.16 ㎖)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 메틸 tert-부틸에테르로 세정한 후, 고형물을 여과하여 취하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.62 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53-1.60, 3.33, 5.05-5.20, 6.10-6.45.
참고예 8: N 6 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-요오드-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
참고예 7에서 제조된 화합물(1.62 g)의 N,N-디메틸포름아미드(43 ㎖) 용액에, 참고예 1에서 제조된 화합물(1.18 g)과 나트륨 tert-부톡시드(817 ㎎)를 0℃에서 첨가하여, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(21.2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 1N 염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.49-1.55, 2.24, 3.86, 4.82-4.95, 5.47-5.62, 6.33, 7.81.
참고예 9: 3-{1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-1H-인돌-5-일}-N 6 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
참고예 8에서 제조된 화합물(250 ㎎)의 디메틸아세트아미드(5 ㎖) 용액에, 인산삼칼륨(0.61 ㎖, 2M 수용액) 및 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산(CASNo. 913835-68-4)(200 ㎎)을 첨가하였다. 반응액을 탈기 후, 아르곤 분위기 하에서, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-비페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)]팔라듐(II)(제2 세대 XPhos 전촉매, CASNo. 1310584-14-5)(38 ㎎)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(250 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf0.25(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.09-0.12, 0.88-0.94, 1.55-1.63, 2.27, 3.87, 4.96-5.04, 5.18-5.24, 6.32, 6.60-6.64, 7.26-7.30, 7.51-7.53, 7.90-7.96.
실시예 1: N 6 -(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00036
참고예 9에서 제조된 화합물(250 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에, 불화테트라-n-부틸암모늄(0.97 ㎖, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.58-1.64, 2.26, 3.87, 4.95-5.05, 5.18-5.26, 6.34, 6.61-6.64, 7.25-7.30, 7.51, 7.90-7.95, 8.34.
참고예 10: 4-브로모-7-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
4-브로모-7-플루오로-1H-인다졸(918 ㎎)의 염화메틸렌(14 ㎖) 용액에, 3,4-디히드로-2H-피란(1.56 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산·1수화물(81 ㎎)을 첨가하여, 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.24 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.48-1.82, 2.03-2.23, 2.51-2.68, 3.69-3.80, 4.00-4.08, 5.83-5.90, 6.91-7.00, 7.17-7.23, 8.03-8.06.
참고예 11: [7-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]보론산
질소 분위기 하, 참고예 10에서 제조된 화합물(1.24 g)과 트리이소프로필보레이트(3.8 ㎖)를 테트라히드로푸란(16.6 ㎖)에 용해하고, -78℃로 냉각시켰다. 그 용액에 n-부틸리튬(8.02 ㎖, 1.55 M/헥산)을 적하한 후), -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기층을 0.5N 수산화나트륨 수용액으로 역추출하였다. 얻어진 수층에 아세트산암모늄(1.39 g)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후, 인산이수소나트륨을 첨가하여, pH를 4∼5로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하여 취한 후, 냉수로 세정하였다. 얻어진 고체를 건조시키고, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(710 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.47-1.60, 1.63-1.82, 1.97-2.10, 2.35-2.54, 3.58-3.69, 3.83-3.94, 5.79-5.85, 7.18-7.27, 7.58-7.64, 8.27, 8.34-8.37.
참고예 12: N 6 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[7-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 참고예 11에서 제조된 화합물을 이용하여, 참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸, NH 실리카);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.54-1.64, 1.72-1.83, 2.06-2.23, 2.26, 2.55-2.70, 3.73-3.83, 3.88, 4.03-4.12, 4.98-5.16, 5.92-5.98, 6.34, 7.16-7.23, 7.31-7.36, 7.88, 8.25-8.26.
실시예 2: N 6 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00037
참고예 12에서 제조된 화합물(61 ㎎)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.9 ㎖)을 실온에서 첨가하여, 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(34 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸, NH 실리카);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.60-1.66, 2.27, 3.88, 5.00-5.09, 5.12-5.22, 6.39, 7.17-7.25, 7.34-7.40, 7.90, 8.33-8.36.
실시예 3: 3 -(2,3- 디히드로 -1-벤조푸란-5-일)-N 6 -(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00038
1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산을 이용하여, 참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.41-1.46, 2.12, 3.24-3.30, 3.73, 4.57-4.62, 4.84-4.92, 6.10-6.40, 6.87-6.90, 7.32-7.36, 7.48, 7.93, 8.15.
순도(LC-MS/ELSD): 99.3%(유지 시간: 0.77분);
MASS(ESI, Pos.): 405(M+H)+.
참고예 13: N 6 -[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-3-요오드-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 대신에 2-플루오로-4-(메틸술포닐)아닐린을 이용하여, 참고예 1→참고예 8과 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf0.34(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.54-1.62, 3.05, 4.89-5.03, 5.58-5.82, 7.37-7.43, 7.63-7.69, 7.75-7.79, 8.89-8.97.
실시예 4-1∼4-4:
참고예 8에서 제조된 화합물 대신에 참고예 13에서 제조된 화합물을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 상당하는 보론산을 이용하여, 참고예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 4-1: 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-N 6 -[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00039
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.49-1.60, 3.23, 4.97-5.06, 6.38-7.15, 7.31-7.35, 7.56-7.61, 7.68-7.79, 8.25, 8.66-8.73, 8.86, 13.74.
실시예 4-2: N 6 -[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00040
TLC:Rf0.43(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.65-1.71, 3.08, 5.08-5.20, 5.32-5.42, 7.42-7.47, 7.51-7.62, 7.65-7.71, 7.77-7.82, 8.33, 9.01-9.08.
실시예 4-3: 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-N 6 -[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00041
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.63-1.71, 3.08, 5.04-5.20, 5.27-5.40, 7.20-7.25, 7.35-7.40, 7.41-7.43, 7.66-7.71, 7.79-7.85, 8.34-8.36, 9.00-9.07, 10.35-10.50.
실시예 4- 4: 4 -(4-아미노-6-{[2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 )페닐]아미노}-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인다졸-7-카르보니트릴
Figure pct00042
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-6): δ 1.48-1.60, 3.22, 4.98-5.10, 7.44-7.48, 7.63-7.70, 8.02-8.07, 8.35, 8.63-8.70, 8.90, 14.13.
실시예 5-1∼5-5:
1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 상당하는 보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 8→참고예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다. 실시예 5-5는 실시예 2의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 대신에, HPLC 분취 정제를 행하였다.
실시예 5- 1: 3 -(7- 플루오로 -1H- 인다졸 -4-일)-1-이소프로필-N 6 -{3- 메틸 -1-[(메틸술포닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00043
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.60-1.66, 2.31, 2.90, 5.00-5.12, 5.24-5.36, 6.61, 7.17-7.25, 7.34-7.40, 8.30-8.36.
실시예 5-2: 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-N 6 -[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00044
TLC:Rf0.33(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.60-1.65, 3.13, 4.06, 5.06-5.21, 7.24-7.31, 7.35-7.38, 7.49, 7.58-7.63, 8.21-8.23, 8.98-9.01.
실시예 5-3: N 6 -[4-(시클로프로필술포닐)-2-플루오로페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.04-1.06, 1.12-1.15, 1.53-1.55, 2.85-2.92, 5.00-5.06, 7.34-7.36, 7.48-7.52, 7.62-7.75, 8.16, 8.70-8.75, 8.82, 13.24.
순도(LC-MS/ELSD): 100%(유지 시간: 0.92분);
MASS(ESI, Pos.): 507(M+H)+.
실시예 5-4: N 6 -(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
TLC: Rf0.42(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.62-1.68, 3.92, 5.00-5.15, 5.20-5.32, 6.64-6.71, 7.18-7.25, 7.35-7.40, 8.09, 8.34-8.37.
실시예 5-5: 1-(4-{[4-아미노-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-3-플루오로페닐)에타논 이(트리플루오로아세트산염)
1H-NMR(CD3OD): δ 1.61-1.65, 2.59, 5.09-5.19, 7.26-7.31, 7.36-7.40, 7.75-7.79, 7.88-7.91, 8.22-8.23, 8.86-8.92.
순도(LC-MS/ELSD): 93.2%(유지 시간: 0.95분);
MASS(ESI, Pos.): 463(M+H)+.
실시예 6-1∼6-9:
1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 상당하는 보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 8→참고예 9→실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다. 실시예 6-4∼6-9는 실시예 1의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 대신에 HPLC 분취 정제를 행하였다.
실시예 6- 1: 3 -(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-N 6 -(3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00045
TLC: Rf0.35(헥산:아세트산에틸=1:3);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.56-1.62, 2.31, 4.95-5.08, 5.23-5.37, 6.39, 6.61-6.64, 7.27-7.31, 7.48-7.53, 7.94, 8.10, 8.28-8.35.
실시예 6-2: N 6 -[1-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00046
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.60-1.65, 2.32, 4.95-5.05, 5.23-5.31, 6.42, 6.62-6.65, 6.90-7.33, 7.50-7.54, 7.95, 8.28-8.34, 8.44.
실시예 6-3: N 6 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:3);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.55-1.61, 2.28, 3.74, 4.92-5.04, 5.27-5.37, 6.15, 6.55-6.66, 7.27-7.31, 7.47-7.54, 7.93, 8.26-8.34.
실시예 6-4: 3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-N 6 -(5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 트리플루오로아세트산염
순도(LC-MS/ELSD): 85.0%(유지 시간: 0.76분);
MASS(ESI, Pos.): 386(M+H)+.
실시예 6-5: 3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-N 6 -(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 트리플루오로아세트산염
순도(LC-MS/ELSD): 96.4%(유지 시간: 0.85분);
MASS(ESI, Pos.): 415(M+H)+.
실시예 6-6: 5-{[4-아미노-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-디메틸-2-피리미딘카르복사미드 트리플루오로아세트산염
순도(LC-MS/ELSD): 99.4%(유지 시간: 0.76분);
MASS(ESI, Pos.): 457(M+H)+.
실시예 6-7: N 6 -{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 이(트리플루오로아세트산염)
순도(LC-MS/ELSD): 99.9%(유지 시간: 0.66분);
MASS(ESI, Pos.): 489(M+H)+.
실시예 6-8: N 6 -[2- 플루오로 -4-(4- 모르폴리닐메틸 )페닐]-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 이(트리플루오로아세트산염)
순도(LC-MS/ELSD): 99.5%(유지시간: 0.68분);
MASS(ESI, Pos.): 501(M+H)+.
실시예 6-9: 5-{[4-아미노-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-1-인다논 트리플루오로아세트산염
순도(LC-MS/ELSD): 100%(유지 시간: 0.89분);
MASS(ESI, Pos.): 438(M+H)+.
실시예 7: 3-(6-아미노-5-메톡시-3-피리디닐)-N 6 -[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00047
참고예 8에서 제조된 화합물 대신에 참고예 13에서 제조된 화합물을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 6-아미노-5-메톡시피리딘-3-보론산피나콜에스테르를 이용하여, 참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.59-1.64, 3.06, 3.94, 4.86-4.94, 4.97-5.11, 5.36-5.42, 7.23-7.26, 7.39-7.43, 7.62-7.69, 7.72-7.80, 7.95-7.97, 8.98-9.05.
실시예 8: 3 -(1-벤조푸란-5-일)-N 6 -(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 이( 트리플루오로아세트 산염)
Figure pct00048
이소프로판올 대신에 2,2,2-트리플루오로에탄올을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 벤조푸란-5-보론산을 이용하여, 참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다. 또한, 참고예 9의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 대신에 HPLC 분취 정제를 행하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.13, 3.74, 5.02-5.13, 6.25-6.70, 7.07-7.08, 7.57-7.59, 7.74-7.76, 7.92, 7.99, 8.08-8.09, 8.45.
순도(LC-MS/ELSD): 99.7%(유지 시간: 0.85분);
MASS(ESI, Pos.): 443(M+H)+.
실시예 9: N 6 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00049
이소프로판올 대신에 옥세탄-3-올을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 참고예 11에서 제조된 보론산을 이용하여, 참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.13, 3.76, 4.98-5.02, 5.12-5.16, 5.89-5.96, 6.30-6.80, 7.30-7.37, 8.03, 8.29-8.31, 8.45, 13.85.
순도(LC-MS/ELSD): 99.0%(유지 시간: 0.61분);
MASS(ESI, Pos.): 435(M+H)+.
실시예 10: 1-시클로부틸-N 6 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-인돌-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 트리플루오로아세트산염
Figure pct00050
이소프로판올 대신에 시클로부탄올을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-일보론산을 이용하여, 참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 1의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 대신에 HPLC 분취 정제를 행하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.83-1.90, 2.13, 2.36-2.41, 2.65-2.73, 3.76, 5.14-5.22, 6.51-6.52, 7.29-7.31, 7.44-7.46, 7.67-7.70, 7.96, 8.25-8.50, 11.27.
순도(LC-MS/ELSD): 96.2%(유지 시간: 0.81분);
MASS(ESI, Pos.): 414(M+H)+.
참고예 14: 1-tert-부틸-6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카르발데히드(1.1 g)의 에탄올(25 ㎖) 용액에, t-부틸히드라진염산염(620 ㎎)의 에탄올(10 ㎖) 현탁액 및 트리에틸아민(3.3 ㎖)을 -78℃에서 천천히 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 교반하면서 2시간에 걸쳐 0℃로 승온하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 4-메톡시벤질아민(656 ㎎)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸, 헥산을 첨가하여, 교반하고, 석출물을 여과하여 취하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산으로 세정하였다. 먼저 여과하여 취한 석출물과 합하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.47 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.76, 3.18, 4.70-4.76, 6.84-6.92, 7.21-7.34, 7.73.
실시예 11: 3 -(7- 플루오로 -1H- 인다졸 -4-일)-N 6 -[2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 )페닐]-1-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00051
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 참고예 14에서 제조된 화합물을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 참고예 11에서 제조된 보론산을 이용하여, 참고예 2→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.89, 3.08, 5.23-5.31, 7.17-7.25, 7.34-7.40, 7.41-7.45, 7.65-7.71, 7.76, 7.82, 8.35-8.38, 8.97-9.03.
실시예 12: 4-{[4-아미노-1-시클로펜틸-3-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00052
1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 대신에 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드를 이용하고, 이소프로판올 대신에 시클로펜탄올을 이용하며, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 3-히드록시페닐보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.65-1.68, 1.75-1.87, 2.02-2.12, 2.98, 5.00-5.11, 6.84-6.87, 7.04-7.06, 7.24-7.26, 7.29-7.35, 8.20-8.27, 8.72, 9.60-9.75.
순도(LC-MS/ELSD): 100%(유지시간: 0.89분);
MASS(ESI, Pos.): 476(M+H)+.
실시예 13-1∼13-15:
1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 또는 1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하고, 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하며, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 상당하는 보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 13-7은 실시예 2의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 대신에 HPLC 분취 정제를 행하였다.
실시예 13-1: 4-(4-아미노-2-{[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카르보니트릴
Figure pct00053
TLC: Rf0.18(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.59-1.64, 3.07, 4.94-5.08, 7.19, 7.27-7.31, 7.36-7.40, 7.62-7.68, 7.75-7.80, 7.81-7.84, 8.27, 8.99-9.06.
실시예 13- 2: 5 -{[4-아미노-5-(1H- 인다졸 -4-일)-7-이소프로필-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-N,N-디메틸-2-피리딘카르복사미드
Figure pct00054
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.54-1.61, 3.08-3.23, 4.90-5.12, 7.01, 7.07, 7.19-7.23, 7.43-7.50, 7.68-7.72, 8.13, 8.23-8.27, 8.93-8.95, 10.21-10.36.
실시예 13-3: 1-(4-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-2-프로판올
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.26, 1.57-1.62, 2.29, 4.09, 4.90-5.07, 7.20-7.23, 7.42, 7.49-7.56, 7.59-7.63, 8.01, 8.08.
실시예 13-4: 2-(4-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
TLC: Rf0.40(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52-1.58, 2.28, 3.00, 3.07, 4.85-5.03, 6.25, 6.99, 7.19-7.23, 7.43-7.49, 8.08, 8.13.
실시예 13-5: 2-(4-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-(4-모르폴리닐)에타논
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.54-1.61, 2.29, 3.60-3.64, 3.66-3.75, 4.95-5.04, 5.08, 7.17, 7.19-7.22, 7.47-7.57, 8.06, 8.12.
실시예 13-6: 2-(4-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1,3-프로판디올
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 1.57-1.62, 2.27, 3.83-3.88, 3.92-3.97, 4.95-5.02, 7.16, 7.18-7.22, 7.46-7.56, 8.06, 8.16.
실시예 13-7: 6-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세트산염
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸, NH 실리카);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.56-1.62, 3.19, 3.56, 4.85-4.98, 7.13-7.00, 7.02-7.27, 7.44-7.51, 7.54-7.60, 7.74, 8.14, 9.58-9.74, 13.10-13.36.
실시예 13-8: [4-({4-아미노-7-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로페닐](1-피페라지닐)메타논
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:메탄올=20:1, NH 실리카);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53-1.58, 2.82-2.96, 3.55-3.75, 4.94-5.07, 6.93, 7.16-7.27, 7.59-7.63, 7.68-7.73, 8.76-8.83.
실시예 13-9: 4-(4-아미노-2-{[2-플루오로-4-(1-피페라지닐카르보닐)페닐]아미노}-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
TLC: Rf 0.24(아세트산에틸:메탄올=20:1, NH 실리카);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.44-1.60, 2.83-2.94, 3.57-3.72, 4.86-5.04, 6.96, 7.15-7.27, 7.57-7.62, 7.69-7.76, 8.74-8.81.
실시예 13-10: [4-({4-아미노-7-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로페닐](1-피페라지닐)메타논
TLC: Rf 0.23(아세트산에틸:메탄올=20:1, NH 실리카);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51-1.58, 2.92-3.01, 3.63-3.78, 4.96-5.08, 6.88, 7.17-7.34, 7.48-7.56, 8.76-8.83.
실시예 13-11: (4-{[4-아미노-7-이소프로필-5-(3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-플루오로페닐)(1-피페라지닐)메타논
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸:메탄올=20:1, NH 실리카);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52-1.57, 2.82-2.94, 3.50-3.70, 3.86, 4.92-5.10, 6.85-6.91, 7.00-7.03, 7.04-7.12, 7.13-7.25, 7.34-7.40, 8.76-8.84.
실시예 13-12: N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52-1.58, 2.72, 3.86, 4.80-5.04, 6.21, 6.98-7.04, 7.05-7.12, 7.91, 8.10.
실시예 13-13: N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-5-(6-메틸-1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸:메탄올=20:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.40-1.48, 2.11, 2.45, 3.72, 4.80-4.93, 5.55-6.05, 6.90, 7.20-7.30, 7.48-7.68, 7.85-7.98, 12.98.
실시예 13-14: N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-5-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52-1.58, 2.27, 2.60, 3.86, 4.82-5.04, 6.22, 6.95, 7.12-7.18, 7.21-7.30, 7.92, 8.13.
실시예 13-15: N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-5-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸:메탄올=20:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.48-1.60, 2.26, 2.37, 3.85, 4.48-4.62, 4.91-5.06, 6.26, 6.80, 7.26, 7.32-7.43, 7.82, 7.92.
실시예 14-1∼14-13:
1,3-디메틸 피라졸-4-아민염산염 또는 1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하고, 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하며, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 상당하는 보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 14-1: 5-(1-벤조푸란-3-일)-N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00055
TLC: Rf 0.65(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.50-1.60, 2.26, 3.86, 4.82-5.02, 6.24, 6.90, 7.22-7.44, 7.54-7.59, 7.61-7.65, 7.72, 7.91.
실시예 14-2: 5-(1,2-벤조티아졸-5-일)-N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00056
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸, NH 실리카);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.48-1.58, 2.27, 3.87, 4.84-5.02, 6.18-6.23, 6.87, 7.68-7.72, 7.91, 8.01-8.05, 8.16-8.17, 8.95.
실시예 14-3: 5-(2,1-벤조티아졸-5-일)-N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.23(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51-1.57, 2.27, 3.86, 4.88-5.02, 6.20, 6.89, 7.61-7.66, 7.84, 7.89-7.94, 9.18.
실시예 14-4: N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51-1.58, 2.27, 3.86, 4.79-4.83, 4.91-5.02, 6.17, 6.83, 7.14-7.18, 7.37-7.40, 7.93, 7.98-8.01, 8.37-8.40, 8.79.
실시예 14-5: 5-(4-아미노-2-{[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1(2H)-이소퀴놀린
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.56-1.64, 3.13, 4.98-5.07, 6.43-6.67, 7.12, 7.13-7.17, 7.58-7.79, 8.36-8.41, 9.08-9.16.
실시예 14-6: N 2 -[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-7-이소프로필-5-(5-퀴놀리닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.23(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52-1.68, 3.07, 4.52-4.62, 4.98-5.10, 6.98, 7.31-7.38, 7.39-7.44, 7.60-7.67, 7.74-7.82, 8.15-8.19, 8.28-8.32, 8.95-8.99, 9.01-9.09.
실시예 14-7: 메틸(4-{[4-아미노-5-(1-벤조푸란-5-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.49-1.55, 2.29, 3.78, 4.86, 4.90-5.00, 6.26, 6.78-6.81, 7.39-7.43, 7.54-7.59, 7.67-7.70, 8.05.
실시예 14-8: 5-(1-벤조푸란-5-일)-N 2 -(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.58(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.44-1.51, 2.23, 3.80, 4.83-5.02, 6.01, 6.77, 6.78-6.81, 7.39-7.44, 7.53-7.58, 7.66-7.70, 7.84.
실시예 14-9: 5-(1-벤조푸란-5-일)-N 2 -[1-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:3);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53-1.60, 2.32, 4.89-5.03, 6.29, 6.79-6.84, 7.40-7.45, 7.55-7.61, 7.65-7.72, 8.45.
실시예 14-10: 5-(1-벤조푸란-5-일)-N 2 -(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52-1.59, 2.37, 2.63, 4.89-5.03, 6.59-6.66, 6.80-6.84, 7.39-7.43, 7.56-7.60, 7.67-7.71.
실시예 14-11: 5-(1-벤조푸란-5-일)-7-이소프로필-N 2 -(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=1:4);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.46-1.54, 3.77, 3.96, 4.80-5.01, 6.32, 6.70-6.81, 7.40-7.44, 7.54-7.58, 7.66-7.70, 7.86.
실시예 14-12: 5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-N 2 -[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53-1.58, 3.07, 4.92-5.03, 6.32-6.81, 6.89, 7.18-7.27, 7.28-7.34, 7.47-7.51, 7.62-7.67, 7.73-7.77, 9.00-9.07.
실시예 14-13: 4-{[4-아미노-5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=1:4);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.50-1.60, 3.00-3.03, 3.96, 4.92-5.03, 6.00-6.08, 6.89, 7.00-7.12, 7.18-7.21, 7.40-7.45, 7.52-7.59, 8.80-8.86.
참고예 15: 메틸4-{[4-아미노-5-(1-벤조푸란-5-일)-7-(프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-플루오로벤조에이트
1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 대신에 메틸4-아미노-3-플루오로벤조아트를 이용하고, 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하며, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 벤조푸란-5-보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.81(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.55-1.62, 3.90, 4.93-5.06, 6.81, 6.89, 7.22-7.28, 7.40-7.44, 7.56-7.61, 7.64-7.77, 7.84-7.91, 8.84-8.92
실시예 15: 4 -{[4-아미노-5-(1-벤조푸란-5-일)-7-이소프로필-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]아미노}-3-플루오로안식향산
Figure pct00057
참고예 15에서 제조된 화합물(113 ㎎)의 에탄올(5 ㎖) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하여, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 2N 염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성을 갖는 본 발명 화합물(65 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=2:3);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.43-1.49, 4.80-4.95, 6.00-6.30, 6.96-7.00, 7.26, 7.36-7.42, 7.60-7.76, 8.00-8.03, 8.25-8.43, 8.60-8.71.
실시예 16: [(4-{[4-아미노-5-(1-벤조푸란-5-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-플루오로페닐)술포닐]아세트산
Figure pct00058
1,3-디메틸 피라졸-4-아민염산염 대신에 에틸[(4-아미노-3-플루오로페닐)술포닐]아세테이트를 이용하고, 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하며, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 벤조푸란-5-보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→실시예 15와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=3:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.40-1.50, 4.44, 4.87-4.98, 5.95-6.18, 6.98-7.01, 7.25, 7.37-7.42, 7.63-7.75, 8.00-8.02, 8.45-8.50, 8.81-8.90.
실시예 17: N 2 -(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-인돌-3-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00059
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-인돌-3-보론산 N-tert-부틸디메틸실릴 보호체를 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=20:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.50-1.57, 2.26, 3.86, 4.81-5.02, 6.22, 6.84, 7.13-7.21, 7.25-7.31, 7.41-7.45, 7.64-7.70, 7.93, 8.29.
실시예 18-1∼18-2:
1,3-디메틸 피라졸-4-아민염산염 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하고, 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하며, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일-4-보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→실시예 2→실시예 15와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 18-1: (4-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-2,5-디플루오로페닐)아세트산
Figure pct00060
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:메탄올=20:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.57-1.63, 3.51, 4.95-5.03, 7.04-7.14, 7.17-7.22, 7.43-7.54, 8.04, 8.53-8.60.
실시예 18-2: 2-(4-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-2,3-디플루오로페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00061
TLC: Rf 0.61(아세트산에틸:메탄올=20:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.54-1.60, 4.94-5.03, 7.07-7.21, 7.43-7.54, 8.03, 8.33-8.40.
참고예 16: 벤질[4-({4-아미노-7-(프로판-2-일)-5-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세테이트
1,3-디메틸피라졸-4-아민염산염 대신에 벤질(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트를 이용하고, 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하며, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일-4-보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.42-1.58, 1.62-1.84, 2.04-2.23, 2.35, 2.54-2.67, 3.73-3.83, 4.03-4.11, 4.80-5.00, 5.22, 5.74-5.80, 6.22, 6.95, 7.19-7.38, 7.42-7.49, 7.52-7.57, 8.07.
참고예 17: [4-({4-아미노-7-(프로판-2-일)-5-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세트산
참고예 16에서 제조된 화합물(20 ㎎)의 에탄올(1 ㎖) 용액에, 10% 팔라듐/탄소(Pd/C)(4 ㎎)를 첨가하여, 수소 가스 분위기 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을(15 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸:메탄올=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.42-1.58, 1.62-1.84, 2.00-2.65, 2.35, 3.68-3.83, 4.02-4.10, 4.78-4.95, 5.75-5.82, 6.98, 7.13-7.19, 7.42-7.48, 7.59-7.64, 7.71, 8.01.
참고예 18: 2-[4-({4-아미노-7-(프로판-2-일)-5-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
참고예 17에서 제조된 화합물(50 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액에, 디이소프로필에틸아민(25 ㎕), 암모늄클로라이드(8 ㎎) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스파이트(이하, HATU라 함)(54 ㎎)를 실온에서 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51-1.59, 1.62-1.88, 2.06-2.24, 2.37, 2.54-2.67, 3.73-3.83, 4.03-4.11, 4.77, 4.87-5.01, 5.39-5.62, 5.75-5.80, 6.30, 6.99, 7.18-7.21, 7.43-7.49, 7.56-7.61, 8.03, 8.09.
실시예 19: 2 -(4-{[4-아미노-5-(1H- 인다졸 -4-일)-7-이소프로필-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트아미드
Figure pct00062
참고예 18에서 제조된 화합물(10 ㎎)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산(140 ㎕)을 실온에서 첨가하여, 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(5.5 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.56-1.61, 2.29, 4.81, 4.95-5.04, 7.17, 7.19-7.22, 7.43-7.57, 8.05, 8.10.
실시예 20: (4-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴
Figure pct00063
참고예 18에서 제조된 화합물(20 ㎎)의 디클로로메탄(1.5 ㎖) 용액에 피리딘(0.5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 무수물(27 ㎕)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물의 테트라히드로피란 보호체(15 ㎎)를 얻었다. 이 테트라히드로피란 보호체(15 ㎎)를 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 행하고, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.56-1.61, 2.29, 4.88-5.04, 6.41, 7.02, 7.20-7.23, 7.43-7.48, 8.14, 8.22.
실시예 21: 4-{[4-아미노-5-(1-벤조푸란-5-일)-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00064
실시예 15에서 제조된 화합물(20 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 용액에, 디이소프로필에틸아민(23 ㎕), N,N-디메틸에틸렌디아민(10 ㎕) 및 HATU(26 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(19 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:2, NH 실리카);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53-1.60, 2.29, 2.49-2.57, 3.48-3.56, 4.94-5.08, 6.75-6.83, 6.88, 7.18-7.22, 7.40-7.45, 7.55-7.64, 7.68-7.72, 8.81-8.88.
실시예 22: 4 -{[4-아미노-5-(4- 클로로 -3- 히드록시페닐 )-7-이소프로필-7H- 피 롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00065
실시예 14-13에서 제조된 화합물(32 ㎎)의 디클로로메탄(2 ㎖) 용액에, 붕소트리브로마이드(38 ㎕)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후, 암모니아수를 첨가하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여, 본 발명 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 이 트리플루오로아세트산염에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(8 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.42-1.47, 2.76-2.80, 4.76-4.86, 6.91-6.97, 6.98-7.00, 7.17-7.22, 7.63-7.72, 8.36-8.41, 8.43-8.52, 10.28.
참고예 19: 2,4-디클로로-5-요오드-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하고, 이소프로판올 대신에 옥세탄-3-올을 이용하여, 참고예 2→참고예 4와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 4.84-4.92, 5.15-5.23, 5.92-6.02, 7.89.
참고예 20: 2-클로로-5-요오드-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
참고예 19에서 제조된 화합물(127 ㎎)의 암모니아/메탄올(1.5 ㎖, 8 M) 용액을 실드 튜브 내에서, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 물, 헥산, 아세트산에틸로 세정하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 4.80-4.88, 5.09-5.20, 5.70-5.98, 7.56.
실시예 23: 1-(4-{[4-아미노-5-(1H-인다졸-4-일)-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-2-프로판올
Figure pct00066
참고예 8에서 제조된 화합물 대신에 참고예 20에서 제조된 화합물을 이용하고, 1,3-디메틸 피라졸-4-아민염산염 대신에 1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 이용하며, 참고예 11에서 제조된 보론산 대신에 [1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]보론산을 이용하여, 참고예 1→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→실시예 2와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.19, 2.29, 4.01, 4.84-4.96, 5.12-5.18, 5.34-5.40, 5.65-5.77, 6.33, 7.12, 7.20-7.23, 7.45-7.50, 8.12, 8.23.
참고예 21: 2,4-디클로로-7-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수산화칼륨(898 ㎎) 수용액(2.7 ㎖)에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(188 ㎎)을 용해하였다. 그 용액에 1-클로로-4-클로로디플루오로메탄술포닐벤젠(392 ㎎)의 아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 -78℃에서 첨가하여, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 세정한 후, 여과하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(96 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 6.78-6.80, 7.52-7.92.
실시예 24: 4-{[4-아미노-5-(1-벤조푸란-5-일)-7-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00067
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신에 참고예 21에서 제조된 화합물을 이용하고, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-5-일보론산 대신에 벤조푸란-5-보론산을 이용하며, 2-플루오로-4-(메틸술포닐)아닐린 대신에 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드를 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.37(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 3.00-3.18, 5.02-5.12, 6.82-6.84, 7.05, 7.16-7.19, 7.21-7.27, 7.40-7.45, 7.48-7.89, 8.58-8.64.
참고예 22: N,N-디벤질-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(19 ㎎)의 이소프로판올(1 ㎖) 용액에, 디벤질아민(20 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 4.99, 6.49-6.53, 7.28-7.36, 7.55-7.59.
참고예 23: 4-{[4-(디벤질아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 22에서 제조된 화합물(30 ㎎) 및 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드(31.5 ㎎)의 tert-부탄올(2 ㎖) 용액에, 탄산칼륨(36 ㎎) 및 크산트포스(10 ㎎)를 첨가하여, 탈기하였다. 질소 분위기 하, 반응액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3)(8 ㎎)을 첨가하여, 마이크로웨이브를 이용하여 120℃, 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 3.06, 5.01, 6.42-6.49, 6.73, 7.15, 7.20, 7.28-7.38, 7.50-7.51, 8.50.
참고예 24: 4-{[7-브로모-4-(디벤질아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 23에서 제조된 화합물(30 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에, N-브로모숙신이미드(11 ㎎)를 0℃에서 첨가하여, 15분간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 3.07, 4.99, 6.52, 6.85, 6.87, 7.19-7.23, 7.27-7.38, 8.68.
참고예 25: 4-{[4-(디벤질아미노)-7-(프로파-1-엔-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 24에서 제조된 화합물(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(24 ㎎), 2M 탄산수소나트륨 수용액(0.11 ㎖) 및 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체(PdCl2(dppf)·CH2Cl2 complex)(6 ㎎)를 첨가하였다. 반응액을 탈기시킨 후, 질소 분위기 하로 하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.22, 3.06, 5.01, 5.38, 6.21, 6.47, 6.50, 6.75, 7.12-7.21, 7.27-7.38, 8.41.
참고예 26: 4-{[4-아미노-7-(프로판-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 25에서 제조된 화합물(35 ㎎)의 에탄올(3 ㎖) 용액에, 수산화팔라듐/탄소(Pd(OH)2/C)(3.5 ㎎, 10 wt%)를 첨가하여, 수소 가스 분위기화 하, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(15 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.34, 3.08, 3.46-3.53, 5.20, 6.38, 6.55, 6.80, 7.20-7.29, 8.61.
참고예 27: 4-{[4-아미노-5-브로모-7-(프로판-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 26에서 제조된 화합물(100 ㎎)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에, N-브로모숙신이미드(50 ㎎)를 -78℃에서 첨가하여, 15분간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.34, 3.08, 3.40-3.47, 6.19, 6.36, 6.96, 7.21-7.27, 8.48.
참고예 28: 4 -({4-아미노-5-[3-( 벤질옥시 )페닐]-7- (프로판-2-일)피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-2-일}아미노)-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 27에서 제조된 화합물(130 ㎎)의 1,4-디옥산(15 ㎖) 용액에, 3-벤질옥시페닐보론산(137 ㎎), 2M 인산삼칼륨 수용액(0.45 ㎖) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(Pd(PPh3)4)(69 ㎎)을 첨가하였다. 반응액을 탈기시킨 후, 질소 분위기 하로 하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(33 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.42, 3.09, 3.48-3.55, 5.13, 6.37, 6.78, 6.97-7.00, 7.07-7.09, 7.21-7.24, 7.28-7.29, 7.34-7.46, 8.61.
실시예 25: 4-{[4-아미노-5-(3-히드록시페닐)-7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00068
참고예 28에서 제조된 화합물(33 ㎎)의 에탄올(10 ㎖) 용액에, 수산화팔라듐/탄소(Pd(OH)2/C)(6.6 ㎎, 20 wt%)를 첨가하여, 수소 가스 분위기화 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18, 10-90% 아세토니트릴/물, Isco Combi flash Companion MPLC system)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.41, 3.09, 3.47-3.54, 5.27, 5.95, 6.34, 6.73-6.88, 6.99-7.02, 7.19-7.25, 8.61.
순도(LC-MS/ELSD): 100%(유지 시간: 0.96분);
MASS(ESI, Pos.): 449(M+H)+.
실시예 26-1∼26-3:
4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 또는 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하고, 4-벤질옥시페닐보론산 대신에 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸을 이용하여, 참고예 23→참고예 24→참고예 25→참고예 26→참고예 27→참고예 28→실시예 2와 동일한 조작을 행하여, 하기 물성을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다. 또한, 실시예 2의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 대신에 HPLC 분취 정제를 행하였다.
실시예 26- 1: 4 -{[4-아미노-5-(1H- 인다졸 -4-일)-7- 이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -2-일]아미노}-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 트리플루오로아 세트산염
Figure pct00069
1H-NMR(CDCl3): δ 1.35, 2.98, 3.36-3.45, 6.55, 7.13-7.55, 7.97, 8.07, 8.61, 13.21.
순도(LC-MS/ELSD): 100%(유지 시간: 0.94분);
MASS(ESI, Pos.): 473(M+H)+.
실시예 26-2: N 2 -[2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 )페닐]-5-(1H- 인다졸 -4-일)-7- 이 소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세트산염
Figure pct00070
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.38, 3.23, 3.41-3.51, 6.59, 7.23, 7.41-7.56, 7.71-7.77, 7.98, 8.46, 8.55.
순도(LC-MS/ELSD): 100%(유지 시간: 0.97분);
MASS(ESI, Pos.): 480(M+H)+.
실시예 26-3: N 2 -(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-5-(1H- 인다졸 -4-일)-7- 이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -2,4-디아민 트리플루오로아세트산염
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.36, 2.15, 3.38-3.45, 3.75, 6.50, 7.10-7.12, 7.40-7.44, 7.52-7.54, 7.84-7.97, 7.98, 13.21.
순도(LC-MS/ELSD): 99.8%(유지 시간: 0.81분);
MASS(ESI, Pos.): 402(M+H)+.
약리 실험예:
약리 실험예 1: Brk 저해 활성의 측정
Brk 효소 저해 활성의 측정은, Lantha Screen(등록상표) system(Invitrogen사)에 의해, 첨부한 설명서에 따라 실시하였다. 사용한 시약을 이하에 나타내었다.
반응 완충액: 50 mmol/ℓ HEPES(pH 7.5), 0.01% Brij35, 10 mmol/ℓ MgCl2 및 1 mmol/ℓ EGTA를 포함하는 용액을, 정제수를 이용하여 조제하였다.
피험 물질(본 발명 화합물) 용액: 각 농도의 피험 화합물의 DMSO 용액을 반응 완충액으로 20배 희석하고, 최종 농도의 5배 농도의 피험 화합물을 포함하는 용액을 조제하였다.
효소액: 480 ng/㎖ Brk 효소를 포함하는 용액을, 반응 완충액을 이용하여 조제하였다.
기질액: 57 μmol/ℓ ATP 및 500 nmol/ℓ Fluorescein-Poly GT(Invitrogen사)를 포함하는 용액을, 반응 완충액을 이용하여 조제하였다.
검출액: 20 mmol/ℓ EDTA 및 4 nmol/ℓ PY20(Invitrogen사)을 포함하는 용액을, Dilution B(Invitrogen사)를 이용하여 조제하였다.
96웰 플레이트(Nunc사)에 10 mmol/ℓ의 피험 화합물의 DMSO 용액을 분주하고, DMSO로 3배 공비의 희석 계열을 더 조제하였다. 측정용 96웰 플레이트의 각 웰에, 블랭크군 및 매체군에는 DMSO를 포함하는 반응 완충액을, 피험 물질군에는 피험 물질 용액을 5 ㎕씩 첨가하였다. 다음에, 블랭크군에는 반응 완충액을, 매체군 및 피험 화합물군에는 효소액을 각 웰 10 ㎕씩 첨가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 교반 종료 후, 기질액을 각 웰에 10 ㎕씩 첨가하고, 실온·차광 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 각 웰에 검출액을 25 ㎕씩 첨가하고, 실온·차광 하에서 30분간 정치하였다. 정치 후, Analyst GT(Molecular Devices사)를 이용하여 여기광 340 ㎚를 조사했을 때의 520 ㎚ 및 495 ㎚의 형광 강도를 측정하고, 인공 기질의 인산화를 시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET)에 의해 정량화하였다. 웰마다 520 ㎚ 형광 시그널을 495 ㎚ 형광 시그널로 제산하여 TR-FRET비를 산출하고, 이하의 수식 1에 의해 피험 화합물군에서의 저해율(%)을 산출하였다.
[수식 1]
저해율(%) = {1-(피험 화합물군의 TR-FRET비-A)/(B-A)}×100
A: 블랭크군의 TR-FRET비의 평균치
B: 매체군의 TR-FTET비의 평균치
피험 화합물의 50% 저해율의 값(IC50값)은, 피험 화합물의 각 농도에 있어서의 저해율에 기초한 저해 곡선으로부터 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물의 IC50값은, 0.1 μmol/ℓ 이하이며, 본 발명 화합물은 강한 Brk 저해 활성을 갖는 것을 알 수 있었다. 예컨대, 몇 개의 본 발명 화합물의 IC50값은, 하기의 표 1에 나타낸 바와 같았다.
Figure pct00071
약리 실험예 2: Brk 이외의 키나아제에 대한 효소 저해 활성 시험(선택성 실험)
2-1: Lck 저해 활성
Lck의 티로신인산화는, 이하의 시약(Tyr2 펩티드, Tyr2 포스포-펩티드, 5×키나아제 버퍼, ATP, 발색 시약 A, 발색 버퍼 및 정지 시약)을 포함하는 Z'-라이트 키나아제 분석 키트-Tyr2 펩티드(Invitrogen사) 및 Lck를 이용하여 행해졌다. Lck 활성은, 형광 공명 에너지 전이(FRET)법을 이용하여 결정하였다.
본 발명 화합물의 디메틸술폭시드(DMSO; Sigma사)의 희석액(5 ㎕)을, 96웰 분석 플레이트에 첨가하였다. 또한, DL-디티오트레이톨(DTT; 2 mM), Tyr2 펩티드(2 μM), 키나아제 버퍼 및 Lck로 이루어진 펩티드/키나아제 버퍼를 분석 플레이트에 첨가하고, 반응 용액을 25℃에서 20분간 프리인큐베이트하였다. 그리고, 아데노신삼인산(ATP; 45 μM) 및 키나아제 버퍼로 이루어진 ATP 용액(5 ㎕)을 첨가하고, 반응 용액은 25℃에서 1시간 동안 인큐베이트하였다. 인큐베이션 후, 발색 시약 B 및 발색 버퍼로 이루어진 발색 용액 A(10 ㎕)를 첨가하고, 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 인큐베이트하였다. 정지 시약(10 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 효소 반응을 정지시켰다. 각 웰의 형광 발색은, 445 ㎚ 및 520 ㎚의 파장을 이용하여 형광 플레이트 리더 상에서 측정하였다. 인산화의 비율은, 첨부한 설명서에 따라, 520 ㎚에 대한 445 ㎚의 발색 비율로 결정하였다.
본 발명 화합물의 저해율(%)은, 이하의 수식 2를 이용하여 산출하였다.
[수식 2]
저해율(%) = {1-(AX-AB)/(AC-AB)}×100
AX: 본 발명 화합물 첨가시의 인산화율
AB: 블랭크의 인산화율
AC: DMSO 첨가시만의 인산화율
본 발명 화합물의 50% 저해율(IC50)의 값은, 본 발명 화합물의 각 농도에 있어서의 저해율에 기초한 저해 곡선으로부터 결정되었다.
2-2: Syk 저해 활성
본 발명 화합물을 DMSO에 용해하고, 1 μmol/ℓ의 시험 농도의 100배 농도의 용액을 조제하였다. 그 용액을 분석 버퍼(20 mmol/ℓ HEPES, 0.01% TritonX-100, 2 mmol/ℓ DTT, pH 7.5)로써 25배 희석하여 피험 물질 용액으로 하였다. 양성 대조 물질(Staurosporine)도 이것과 동일하게 하여 양성 대조 물질 용액을 조제하였다.
분석 버퍼에 의해 조제한 5 ㎕의 4배 농도 피험 물질 용액, 5 ㎕의 4배 농도 기질(Blk/Lyntide)/ATP/금속 용액(Mg) 및 10 ㎕의 2배 농도 Syk 키나아제 용액을 폴리프로필렌제 384웰 플레이트의 웰 내에서 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다(기질 종농도는 1000 nmol/ℓ, ATP 종농도는 26 μmol/ℓ). 60 ㎕의 Termination Buffer(QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화 펩티드를 분리, 정량하였다. 키나아제 반응을 기질 펩티드 피크 높이(S)와 인산화펩티드 피크 높이(P)로부터 계산되는 생성물비(P/(P+S))로써 평가하였다.
약리 실시예 2에 있어서의 본 발명 화합물의 Lck 및 Syk 키나아제에 대한 저해율은, 예컨대, 본 발명 화합물의 실시예 1, 실시예 4-3 및 실시예 13-1의 경우, 이하의 표 2에 나타내는 바와 같았다.
Figure pct00072
본 결과로부터, Lck에 대한 Brk의 선택적인 저해 활성은 실시예 1의 화합물은 4762배, 실시예 4-3의 화합물은 294배, 실시예 13-1의 화합물은 3030배였다. 또한 Syk에 대해서는 어느 3 화합물도 1 μM에서 저해 활성을 갖고 있지 않고, 본 발명 화합물은 강한 Brk 저해 활성을 가지며, 또한 Brk 선택성이 우수한 것을 알 수 있었다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 속에 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻을 수 있다.
·N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 …… 100 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) …… 20 g
·스테아르산마그네슘(윤활제) …… 10 g
·미결정 셀룰로오스 …… 870 g
산업상 이용가능성
본 발명 화합물은, Brk 저해 활성을 가지며, Brk가 관여하는 질환, 예컨대 암 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유효하다.

Claims (19)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그.
    Figure pct00073

    (식 중,
    Figure pct00074
    는,
    Figure pct00075
    를 나타내고,
    Ring1은 3-15원 고리를 나타내며,
    R1은 할로겐, 옥소기, 수산기, 시아노기, NR4R5, C1-4 알킬기, 또는 C1-4 알콕시기를 나타내고, 상기 C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-4 알킬기, 또는 C1-4 아실기를 나타내고,
    p는 0∼7의 정수를 나타내며,
    R3은 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, (C3-6 시클로알킬)-(CH2)r-기, 또는 (3-6원 포화 복소환)-(CH2)s-기를 나타내고, 상기 R3은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,
    r은 0∼4의 정수를 나타내고,
    s는 0∼4의 정수를 나타내며,
    Ring2는 3-15원 고리를 나타내고,
    R2는 할로겐, 옥소기, 수산기, 시아노기, C(O)R6, SO2R7, C1-4 알킬기, 또는 C1-4 알콕시기를 나타내며,
    상기 C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기는 할로겐, 수산기, 시아노기, C(O)R8, NR9R10 및 SO2R11로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋고,
    R6은 수산기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 또는 NR12R13을 나타내며,
    R7 및 R11은 각각 독립적으로 수산기, C1-4 알킬기, 또는 C3-6의 시클로알킬기를 나타내고, 상기 C1-4 알킬기는 할로겐 또는 CO2R14로 치환되어 있어도 좋으며,
    R8은 수산기, C1-4 알콕시기, 또는 NR15R16을 나타내고,
    R9, R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-4 아실기, 또는 NR15R16으로 치환되어 있어도 좋은 C1-4 알킬기를 나타내며,
    R9 및 R10, 그리고 R12 및 R13은 결합하는 질소 원자와 함께 5-6원 포화 환상 아민을 형성하여도 좋고,
    R14는 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내며,
    R15 또는 R16은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-4 알킬, 또는 C1-4 아실기를 나타내고,
    R15 및 R16은 결합하는 질소 원자와 함께 5-6원 포화 환상 아민을 형성하여도 좋으며,
    q는 0∼7의 정수를 나타낸다.
    단, p 및 q가 각각 2 이상의 정수를 나타내는 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.)
  2. 제1항에 있어서, q가 1 이상의 정수인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (I-a)로 표시되는 화합물.
    Figure pct00076

    (식 중, 모든 기호는 제1항에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (I-b)로 표시되는 화합물.
    Figure pct00077

    (식 중, 모든 기호는 제1항에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3-4의 분기 알킬기인 화합물.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ring2가 벤젠 고리이고, q가 1 이상의 정수를 나타내는 경우에 적어도 하나의 R2가 할로겐인 화합물.
  7. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ring2가 5-6원 단환식 방향족 복소환인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 일반식 (I-c)로 표시되는 화합물.
    Figure pct00078

    (식 중, 모든 기호는 제1항에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)
  9. (1) N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
    (2) N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
    (3) 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
    (4) N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
    (5) 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민, 또는
    (6) 4-(4-아미노-2-{[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카르보니트릴인 화합물.
  10. (1) N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-인돌-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
    (2) N6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
    (3) 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
    (4) N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민,
    (5) 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-N6-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민, 또는
    (6) 4-(4-아미노-2-{[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카르보니트릴인 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그.
  11. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, Brk 저해제인 의약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 암의 예방제 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 대장암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 림프종, 뇌종양, 신경교종, 하수체 선종, 포도막 악성흑색종, 수막종, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 십이지장암, 간세포암, 담관암, 담낭암, 췌장암, 신세포암, 신우·요관암, 방광암, 음경암, 정소암, 자궁암, 질암, 외음암, 피부암, 악성골종양, 연부육종, 연골육종, 백혈병, 골수이형성증후군 및 다발성 골수종인 의약 조성물.
  15. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그와, 알킬화제, 대사길항제, 항암성 항생물질, 식물성 제제, 호르몬제, 백금 화합물, 토포이소머라아제 저해제, 키나아제 저해제, 항CD20 항체, 항HER2 항체, 항EGFR 항체 및 항VEGF 항체로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 조합하여 이루어지는 의약.
  16. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을, 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 및/또는 치료 방법.
  17. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을, Brk 저해를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 Brk 저해 방법.
  18. 암의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그.
  19. 암의 예방제 및/또는 치료제를 제조하기 위한, 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 용도.
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