JP7326305B2 - 医薬化合物 - Google Patents
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Description
Srcホモロジー領域2(SH2)を含むタンパク質チロシンホスファターゼ2(SHP2)は、PTPN11遺伝子によってコードされる遍在的に発現するタンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2には、2つのN末端タンデムSH2ドメイン(N-SH2、C-SH2)、触媒ホスファターゼ(PTP)ドメイン、および2つのチロシンリン酸化部位を有するC末端テールが含まれる。
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、-CH3または-CH2OHであり、ただし、XがNの場合、R1は-CH3および-CH2OHから選択され、
R2およびR3は、
(i)水素およびC1-4アルキルから独立して選択される、あるいは、
(ii)一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンから選択される1~3員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Rqは、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
Qは、CまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはC1-4アルキル(例えばメチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される1または2個の基により置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環を形成する
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、かつ
R2およびR3は、一緒になって1~3員の架橋基を形成し、
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1-4アルキル(例えば、-CH3)およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、QがNの場合、R6またはR7はハロゲンでもヒドロキシでもなく、aは、0、1および2から選択され、bは、0、1および2から選択され、
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香族環)、または
(ii)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族含窒素複素環、または、
(iii)NおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の非芳香族含窒素複素環、
のいずれかであり、
R8は、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)、-CH3およびハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)から選択され、
R9は、水素、C1-4アルキル(例えば、-CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)およびハロゲン(例えば、塩素)から選択され、
R10は、ハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル(例えば、-CH2-CN)、ヒドロキシ、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3および-CH(CH3)2)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CHF2)、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3、-OCH2CH3および-OCH(CH3)2)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)、C1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH3)、C1-4アルキルスルホン(例えば、-SO2CH3)、アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、アミノC1-4アルキレン(例えば、-CH2NH2)、-C0-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミドC0-4アルキレン(例えば、-SO2NRx 2または-CH2SO2NRx 2、ここでRxはHおよびC1-6アルキルから独立して選択される)、3~6員のシクロアルキル、O、NまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和ヘテロ環基、3~6員のシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、O、NまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基で置換されたC1-4アルキル、O、NまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい4~6員の飽和複素環基で置換されたC1-4アルキル、およびO、NまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい4~6員の飽和複素環基から独立して選択され、qは、0、1または2から選択され、かつ、cは、0、1、2および3から選択される。]
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、-CH3または-CH2OHであり、ただし、XがNの場合、R1は-CH3および-CH2OHから選択され、
R2およびR3は、
(i)水素およびC1-4アルキルから独立して選択される、あるいは、
(ii)一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンから選択される1~3員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Rqは、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
QはCまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される1または2個の基により置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、かつ、
R2およびR3は、一緒になって1~3員の架橋基を形成し、
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1-4アルキル(例えば、-CH3)およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、QがNの場合、R6またはR7は、ハロゲンでもヒドロキシでもなく、aは0、1および2から選択され、bは0、1および2から選択され、
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香族環)、または
(ii)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族含窒素複素環、または
(iii)NおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
R8は、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)、-CH3およびハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)から選択され、
R9は、水素、C1-4アルキル(例えば、-CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)およびハロゲン(例えば、塩素)から選択され、
R10は、ハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル(例えば、-CH2-CN)、ヒドロキシ、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)、C1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH3)、C1-4アルキルスルホン(例えば、-SO2CH3)、アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、アミノC1-4アルキレン(例えば、-CH2NH2)、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミドC0-4アルキレン(例えば、-SO2NRx 2または-CH2SO2NRx 2、ここで、RxはHおよびC1-6アルキルから独立して選択される)、およびO、NまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい4~6員の飽和複素環基
から独立して選択され、qは、0、1または2から選択され、かつ、cは、0、1および2から選択される、
前記化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、-CH3または-CH2OHであり、ただしXがNの場合、R1は-CH3および-CH2OHから選択され、
R2およびR3は、
(i)水素およびC1-4アルキルから独立して選択される、あるいは、
(ii)一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンから選択される1~3員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Rqは水素、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
Qは、CまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される1または2個の基により置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環を形成する
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、かつ、
R2およびR3は、一緒になって1~3員の架橋基を形成し、
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1-4アルキル(例えば、-CH3)およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、QがNの場合、R6またはR7は、ハロゲンでもヒドロキシでもなく、aは、0、1および2から選択され、bは、0、1および2から選択され、
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香族環)、または
(ii)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族含窒素複素環、または
(iii)NおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
R8は、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)、-CH3およびハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)から選択され、
R9は、水素、C1-4アルキル(例えば、-CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)およびハロゲン(例えば、塩素)から選択され、
R10は、ハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル(例えば-CH2-CN)、ヒドロキシ、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば-CH3または-CH2CH3)、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)、C1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH3)、C1-4アルキルスルホン(例えば、-SO2CH3)、アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、アミノC1-4アルキレン(例えば、-CH2NH2)、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミドC0-4アルキレン(例えば、-SO2NRx 2または-CH2SO2NRx 2、ここでRxはHおよびC1-6アルキルから独立して選択される)、3~6員のシクロアルキル、O、N、またはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和ヘテロ環基、3~6員のシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、O、NまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい5員または6員の不飽和複素環基で置換されたC1-4アルキル、O、N、またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい4~6員の飽和複素環基で置換されたC1-4アルキル、およびO、N、またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい4~6員の飽和複素環基から独立して選択され、qは、0、1、または2から選択される、かつ、cは、0、1、2および3から選択される。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
本文にて別途指示しない限り、この明細書のすべての項(発明の使用、方法、その態様を含む)で式(I)に対する言及には、本明細書に定義する、式(I)およびそのすべての下位式、サブグループ、実施形態および実施例への参照を含む。
・混合物中に(例えば、同じ単位用量内で)2種以上の化合物/薬剤を含む組成物(例えば、単一製剤)、
・2種以上の化合物/薬剤を化学的/物理化学的につなぐ(例えば、架橋、分子凝集または一般的な溶媒部分との結合により)材料を含む組成物、
・2種以上の化合物/薬剤を化学的/物理化学的に一緒にパッケージ化(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、マイクロ粒子/ナノ粒子)およびエマルジョン滴の上あるいは内部に配置)した材料を含む組成物、
・2種以上の化合物/薬剤を一緒にパッケージ化あるいは共存させた(例えば、一連の単位用量に封入した製剤の一部として)医薬キット、医薬パックあるいは患者パック(patient packs)
を含む。
・少なくとも一つの化合物の偶発的な会合が、2種以上の化合物/薬剤の物理的な結びつきを形成するための説明書とともに、2種以上の化合物/薬剤の少なくとも1種を含む材料(例えば、非単一製剤)、
・2種以上の化合物/薬剤による併用療法の説明書とともに、2種以上の化合物/薬剤の少なくとも1種を含む材料(例えば、非単一製剤)、
・2種以上の化合物/薬剤のうちの1種以上が投与された(または、投与されている)患者集団への投与の説明書とともに、2種以上の化合物/薬剤のうちのその他の少なくとも1種を含む材料、
・2種以上の化合物/薬剤のうちの1種以上との組合せで特別に適用される量や形態で、2種以上の化合物/薬剤のうちのその他の少なくとも1種を含む材料
を含む。
a)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したベンゼン環、
b)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したピリジン環、
c)0、1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したピリミジン環、
d)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したピロール環、
e)0、1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したピラゾール環、
f)0、1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したイミダゾール環、
g)0、1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したオキサゾール環、
h)0、1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したイソオキサゾール環、
i)0、1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したチアゾール環、
j)0、1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したイソチアゾール環、
k)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したチオフェン環、
l)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したフラン環、
m)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したシクロヘキシル環、および
n)1、2または3環のヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したシクロペンチル環
から選択される基であってよい。
本発明は、式(I)の化合物:
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
XはCHまたはNである。
Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりであり、
R1は、-CH3または-CH2OHである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R1は、水素、-CH3または-CH2OH、ただし、XがNの場合、R1は、-CH3および-CH2OHから選択される。
R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、c、およびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、c、およびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R2およびR3は、
(i)水素およびC1-4アルキルから独立して選択される;あるいは
(ii)一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンから選択される1~3員の架橋基を形成し、ここで、架橋基は、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Rqは、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲン(例えば、水素およびC1-4アルキル)から選択される、
のいずれかである。
Q、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりであり、
dは、0、1または2である。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
(i)水素、または
(ii)一緒になって形成する1~3員のアルキレン架橋基(例えば、-CH2-または-CH2-CH2-)
のいずれかである。
QはCまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素またはC1-4アルキル(例えばメチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはC1-4アルキル(例えばメチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される1または2個の基により置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば-CH2OH)であり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、かつ、
R2およびR3は、一緒になって、1~3員の架橋基を形成する。
(i)水素およびC1-4アルキルから独立して選択される、あるいは、
(ii)一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンから選択される1~3員の架橋基を形成し、ここで、架橋基は、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基により置換されていてもよく、Rqは、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかである。
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、かつ、
R2およびR3は、一緒になって、本明細書で定義される1~3員の架橋基、すなわちC1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンを形成し、ここで、架橋基は、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基により置換されていてもよく、Rqは、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される。
QがCの場合、
(i)R4は、水素またはC1-4アルキル(例えばメチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される1または2個の基で置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、かつ、
R2およびR3は、1~3員の架橋基を形成する。
X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
(i)R4は、水素またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノ、またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される1または2個の基で置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、ただし、R4およびR5の両方がアミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかである。
X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、c、およびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
(a)および(e)(R2およびR3が異なる場合、それ以外の場合はメソ体);
(b)および(f);
(c)および(g)(R2およびR3が異なる場合、それ以外の場合はメソ体);ならびに、
(d)および(h)
である。
X、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりであり、
dは、0、1または2である。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
QがCの場合、
(i)R4は、水素または、C1-4アルキル(例えばメチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノ、またはC1-4アルキル(例えばメチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環(例えば、アゼチジン)を形成する、
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は存在せず、
R5は水素であり、
R2およびR3は、一緒になって、1~3員のアルキレン架橋基(例えば、-CH2-または-CH2-CH2-)を形成する。
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1-4アルキル(例えば、-CH3)およびヒドロキシから独立して選択される。ただし、QがNの場合、R6またはR7は、ハロゲンでもヒドロキシでもない。aは、0、1および2から選択される。bは、0、1および2から選択される。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R8は、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)、-CH3およびハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)から選択される。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりであり、
特に、ハロゲンは塩素である。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R9は、水素、C1-4アルキル(例えば、-CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)およびハロゲン(例えば、塩素)から選択される。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香環)、または
(ii)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族含窒素複素環、または
(iii)NおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかである。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、およびcは、本明細書で定義したとおりであり、
5-Hetは、5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香環)であり、ここで、上記複素環は、N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、aおよびbは、本明細書で定義したとおりであり、例えば、R10は、C1-4アルキルである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、aおよびbは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、aおよびbは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、aおよびbは、本明細書で定義したとおりであり、例えば、1つのR10はC1-4アルキルであり、他はハロゲン(例えば塩素)である。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、aおよびbは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
(i)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族含窒素複素環、または
(ii)NおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかである。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、bおよびcは、本明細書で定義したとおりであり、
6-Hetは、
(i)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族含窒素複素環、または
(iii)NおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、aおよびbは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、aおよびbは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、aおよびbは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、a、b、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
qは、0、1または2から選択され、かつ、
cは、0、1、2および3から選択される。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(XV)の化合物:
Q、R2、R3、R4、R5、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R2、R3、R4、R5、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R2、R3、R4、R5、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R2、R3、R4、R5、R6、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R4、R5、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりであり、
dは、0、1または2(例えば、1)である。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R4、R5、R6、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりであり、
dは、0、1または2(例えば、1)である。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、アミノまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、
R10は、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば、CH3または-CH2CH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)またはジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)であり、cは、0または1であり、dは、0、1、または2(例えば、1)であり、
下記部分:
(i)表IのオプションA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P、およびQ、特に、
(ii)表IIのオプションD、EおよびH、特に、
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、アミノ、またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、
R6は、ハロゲン(例えば、フッ素)またはヒドロキシであり、
R10は、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば、CH3または-CH2CH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)またはジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)であり、cは、0または1であり、dは、0、1または2(例えば、1)であり、
下記部分:
(i)表IのオプションA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、PおよびQ、特に
(ii)表IIのオプションD、EおよびH、特に
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
Q、R2、R3、R4、R5、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R2、R3、R4、R5、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R2、R3、R4、R5、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R2、R3、R4、R5、R6、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりである。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R4、R5、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりであり、
dは、0、1または2(例えば、1)である。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R4、R5、R6、R10、cおよびAは、本明細書で定義したとおりであり、
dは、0、1または2(例えば、1)である。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、アミノ、ヒドロキシまたはC1-4アルキル(例えばメチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、
R6は、ハロゲン(例えば、フッ素)であり、
R10は、ハロゲン(例えば、塩素)、シアノ、C1-4アルキル(例えば、-CH3、-CH(CH3)2または-CH2CH3)、オキソ、ハロC1-4アルキル(例えば、-CHF2)、C1-4アルコキシル(例えば、-OCH3、-OCH2CH3または-OCH(CH3)2)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2CH2OH)、C1-4アルコキシC1-4アルケン(例えば、-CH2OCH3)、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、またはOもしくはNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい(例えば、非置換である)4~6員の飽和複素環基(例えば、モルホリニルまたはアゼチジニル)であり、cは、0または1であり、
下記部分:
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
(i)表IのオプションA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P、およびQ、特に、
(ii)表IIのオプションEおよびG、特に、
Qは、CまたはNであり、
R1は、CH3または-CH2OHであり、
R2およびR3は、
(i)水素である、あるいは、
(ii)一緒になって、2~3員のC1-3アルキレン架橋基を形成する、
のいずれかであり、
R4は、水素またはC1-4アルキル(例えばメチル)であり、
R5は、アミノであり、あるいは、
R4およびR5は、Q(Q=Cの場合)と一緒になって、4員の含窒素複素環を形成し、
(i)aは1であり、bは0であり、R6はハロゲン(例えば、フッ素)またはヒドロキシである、あるいは
(ii)aは0であり、bは1であり、R7はハロゲン(例えば、フッ素)またはヒドロキシである、
のいずれかであり、
R8は、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)であり、
R10は、ハロゲン(例えば、塩素)、シアノ、C1-4アルキル(例えば-CH3、-CH(CH3)2または-CH2CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば-CHF2)、C1-4アルコキシル(例えば、-OCH3、-OCH2CH3または-OCH(CH3)2)、C1-4アルコキシC1-4アルケン(例えば、-CH2OCH3)、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、またはOもしくはNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい(例えば、非置換である)4~6員の飽和複素環基(例えばモルホリニルまたはアゼチジニル)であり、cは、0または1であり、dは、0、1または2(例えば、1)であり、
下記部分:
(i)表IのオプションA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P、およびQ、特に、
(ii)表IIのオプションEおよびG、特に、
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
R4は、水素またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であり、
R5は、アミノであり、
R6またはR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)であり、
R8は、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)であり、
R10は、ハロゲン(例えば、塩素)、シアノ、C1-4アルキル(例えば-CH3、-CH(CH3)2または-CH2CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CHF2)、C1-4アルコキシル(例えば、-OCH3、-OCH2CH3または-OCH(CH3)2)、C1-4アルコキシC1-4アルケン(例えば、-CH2OCH3)、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、またはOもしくはNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい(例えば、非置換である)4~6員の飽和複素環基(例えばモルホリニルまたはアゼチジニル)であり、
aは、0または1であり、
bは、0または1であり、
cは、0または1であり、
dは、0、1または2(例えば、1)であり、
下記部分:
(i)表IのオプションA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、PおよびQ、特に、
(ii)表IIのオプションEおよびG、特に、
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物:
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、-CH3または-CH2OH、ただし、XがNの場合、R1は-CH3および-CH2OHから選択され、
R2およびR3は、
(i)水素、または、
(ii)一緒になって形成する1~3員のアルキレン架橋基(例えば、-CH2-または-CH2-CH2-)、
のいずれかであり、
Qは、CまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素、アミノ、またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環(例えば、アゼチジン)を形成する、
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、
R2およびR3は、一緒になって1~3員のアルキレン架橋基(例えば、-CH2-または-CH2-CH2-)を形成し、
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)およびヒドロキシから独立して選択され、aは、0、1および2から選択され、bは、0および1から選択され、ただし、QがNの場合、aおよびbは0であり、
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される一個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香環)、または
(ii)Nである1個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員芳香族もしくは非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
R8は、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素、例えば、塩素)から選択され、
R9は、水素であり、
R10は、ハロゲン(例えば、塩素)、シアノ、シアノC1-4アルキル(例えば、-CH2-CN)、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、=O(オキソ)、ヒドロキシ、C1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、C1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3)、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、O、NまたはSから選択される2または3個のヘテロ原子を含有し、C1-4アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい5または6員不飽和複素環基(例えば、5員不飽和複素環基)で置換されたC1-4アルキル(例えば、C1アルキル)、およびOを含む4~6員の飽和複素環基(例えば、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル)から独立して選択され、qは、0、1および2から選択され、かつ、cは、0、1、2および3から選択される。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、-CH3または-CH2OHであり、ただし、XがNの場合、R1は-CH3および-CH2OHから選択され、
R2およびR3は、
(i)水素である、あるいは、
(ii)一緒になって、1~3員のアルキレン架橋基(例えば、-CH2-または-CH2-CH2-)を形成する、
のいずれかであり、
Qは、CまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素、アミノ、またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノ、またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環(例えば、アゼチジン)を形成する
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は存在せず、R5は水素であり、R2およびR3は、一緒になって、1~3員のアルキレン架橋基(例えば、-CH2-または-CH2-CH2-)を形成し、
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)およびヒドロキシから独立して選択され、aは、0、1および2から選択され、bは、0および1から選択され、ただし、QがNの場合、aおよびbは0であり、
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される一個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香環)、または
(ii)Nである1個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族もしくは非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
R8は、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素、例えば、塩素)から選択され、
R9は、水素であり、
R10は、ハロゲン(例えば、塩素)、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、=O(オキソ)、ヒドロキシ、C1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、C1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3)およびOを含む4~6員の飽和複素環基(例えば、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル)から独立して選択され、かつ、cは、0、1および2から選択される。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、-CH3または-CH2OH、ただし、XがNの場合、R1は-CH3および-CH2OHから選択され、
R2およびR3は、
(i)水素である、あるいは、
(ii)一緒になって、1~3員のアルキレン架橋基(例えば、-CH2-、-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-)を形成する、
のいずれかであり、
Qは、CまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素、アミノ、またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノ、ヒドロキシ、またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば-CH2NH2)もしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、ただし、R4とR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~5員の含窒素複素環(例えば、アゼチジニルまたはピロリジニル)を形成する、
のいずれかであり、
QがNの場合:
R4は存在せず、R5は水素であり、R2およびR3は、一緒になって、1~3員のアルキレン架橋基(例えば、-CH2-または-CH2-CH2-)を形成し、
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)およびヒドロキシから独立して選択され、aは、0、1および2から選択され、bは、0および1から選択され、ただし、QがNの場合、aおよびbは0であり、
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香環)、または
(iiNである1個の追加のヘテロ原子を含有してもよい)6員の芳香族もしくは非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
R8はハロゲン(例えば、塩素またはフッ素、例えば、塩素)およびC1-4アルキル(例えば、-CH3)から選択され、
R9は、水素、ハロゲン(例えば、フッ素)およびC1-4アルキル(例えば-CH3)から選択され、
R10は、ハロゲン(例えば、塩素または臭素)、シアノ、シアノC1-4アルキル(例えば、-CH2-CN)、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3、-OCH2CH3および-OCH(CH3)2)、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3および-CH(CH3)2)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2OH、-CH2CH2OHまたは-CH2C(CH3)2OH)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CHF2)、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、C1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH3)、-C0-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)(例えば、-CO-N(CH3)2、-CH2-CH2-CO-N(CH3)2、-CH2-CO-N(CH3)2、-CH2-CO-NH(C(CH3)3)または-CH2-CO-NH(CH3))、OまたはNを含有する4~6員の飽和複素環基(例えばテトラヒドロフラニル、モルホリニル、アゼチジニルまたはオキセタニル)、ならびに、O、N、およびS(例えば、NまたはO)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、C1-4アルキル(例えば、-CH3)から選択される置換基で置換されていてもよい5または6員不飽和複素環基(例えば、5員不飽和複素環基)で置換されたC1-4アルキル(例えば、C1アルキル)から独立して選択され、qは、0、1および2から選択され、かつ、cは、0、1および2から選択される。]
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、実施例1~48のうちの1つである式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;および
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
から選択される式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン;および
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
から選択される式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン;
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
(6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[3-(アゼチジン-1-イル)-5-クロロキノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[7-クロロ-2-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;および
(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
から選択される式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
(6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メタノール
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[3-(アゼチジン-1-イル)-5-クロロキノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[7-クロロ-2-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
である式(I)の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式(I)の化合物、そのサブグループ(例えば、式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XV*)、(XVI)、(XVI*)、(XVII)、(XVII*)、(XVII’)、(XVII’*)、(XVIII)、(XVIII’)、(XVIIIa)、(XVIIIa’)、(XVIII*)、(XVIII’*)、(XVIIIa*)および(XVIIIa’*))ならびに任意の実施例への言及には、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(指定のない限り、幾何異性体および立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、および保護形態も含まれ、例えば、以下で議論するようであり;特に、その塩または互変異性体または異性体またはN-オキシドまたは溶媒和物;より具体的には、その塩または互変異性体またはN-オキシドまたは溶媒和物も含まれる。一実施形態において、式(I)の化合物、そのサブグループ(例えば、式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XV*)、(XVI)、(XVI*)、(XVII)、(XVII*)、(XVII’)、(XVII’*)、(XVIII)、(XVIII’)、(XVIIIa)、(XVIIIa’)、(XVIII*)、(XVIII’*)、(XVIIIa*)および(XVIIIa’*))ならびに任意の実施例への言及は、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。
式(I)の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合、有機および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在することができる。このような塩は、全て本発明の範囲内であり、式(I)の化合物についての言及は、化合物の塩形態を含む。
アミン官能基を含有する式(I)の化合物はまた、N-オキシドを形成してもよい。アミン官能基を含有する式(I)の化合物についての本明細書での言及はまた、N-オキシドを含む。
式(I)の化合物は、多数の異なる幾何異性体および互変異性体の形態が存在してもよく、式(I)の化合物についての言及は、このような形態を全て含む。誤解を避けるために、化合物はいくつかの幾何異性体または互変異性体の形態のうちの1つで存在することができ、1つのみが具体的に説明または図示されている場合、それでもやはり、その他のもの全てが式(I)に包含される。
別途記載または指示がない限り、化合物の化学的表記は、全て立体化学的に可能な異性体形態を意味する。
本発明は、全ての薬学的に許容可能な、本発明の同位体標識化合物、すなわち、1個以上の原子が、同一の原子数を有するが、通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されている、式(I)の化合物を含む。
カルボン酸基またはヒドロキシ基を有する式(I)の化合物のエステル(例えば、カルボン酸エステル、アシルオキシエステルおよびリン酸エステル)もまた、式(I)に包含される。エステルの例は、基-C(=O)OR(Rはエステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-12複素環基またはC5-12アリール基、特に、C1-6アルキル基である)を含有する化合物である。エステル基の特定例としては、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3および-C(=O)OPhが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ(逆エステル(reverse ester))基の例は、-OC(=O)R(Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1-6アルキル基、C3-12複素環基またはC5-12アリール基、特に、C1-6アルキル基である)によって表される。アシルオキシ基の特定例として、-OC(=O)CH3(アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Phおよび-OC(=O)CH2Phが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例は、リン酸から誘導されたものである。
また、化合物のいかなる多形形態(polymorphic forms)および溶媒和物(例えば、水和物、アルコラートなど)が、式(I)に包含される。
式(I)は、化合物の複合体(例えば、化合物(例えば、シクロデキストリン)との包接複合体もしくは包接化合物、または金属との錯体)をその範囲内にさらに含む。当業者に周知の方法により、包接複合体、包接化合物および金属錯体を形成することができる。
また、式(I)の化合物の任意のプロドラッグが、式(I)に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式(I)の生物学的に活性な化合物に変換される、任意の化合物を意味する。
本セクションにおいて、本出願のその他の全てのセクションにおけるように、文脈がそれ以外であることを示さない限り、式(I)への言及は、他のすべての下位式(例えば、式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XV*)、(XVI)、(XVI*)、(XVII)、(XVII*)、(XVII’)、(XVII’*)、(XVIII)、(XVIII’)、(XVIIIa)、(XVIIIa’)、(XVIII*)、(XVIII’*)、(XVIIIa*)および(XVIIIa’*))ならびに本明細書で定義されたその実施例も含む。
前記方法は、
(a)式(A)の化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、X、a、bは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Pは、保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)を表すか、または水素であり、
Zは、金属残基(例えば、ハロゲン化亜鉛、例えば、塩化亜鉛)または脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素)である。]
またはその保護誘導体を、式(B)の化合物:
[式中、
R8、R9、R10、A、cは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Vは、金属またはメタロイド残基(例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコール、ハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛、例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコール)または脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護体とカップリングさせ、次いで、保護基を除去するのに適した脱保護反応を実施する工程、
(b)式(C)の化合物:
[式中、
R8、R9、R10、A、cは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Xは、CHであり、
Pは、保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)を表すか、または水素であり、
Lは、脱離基(例えば、塩化物)である。]
またはその保護誘導体を、式(D)の化合物:
[式中、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、a、bは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりである。]
またはその保護誘導体とカップリングさせる工程、
(c)式(K)の化合物:
[式中、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Q、a、bおよびcは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Pは、アミン保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)、N,N-ジメチルスルファモイルまたは水素を表し、
L3は、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、臭素)である。]
またはその保護誘導体を、
(i)金属触媒(例えば、(1,3-ジイソプロピルイミダゾール-2-イリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド)の存在下で、式CH3M(式中、Mは金属である。)の有機金属種(例えば、CH3-Zn-Hal、ここで、Halはハロゲンであり、例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物である。)と反応させて、R1が-CH3である式(I)の化合物を得る工程、または
(ii)光酸化還元触媒(例えば、[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6)、金属触媒(例えば、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体)、リガンド(例えば、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル)、塩基(例えば、リン酸二カリウム)、および光源(例えば、青色LED)の存在下で、ボロン酸アルキル(例えば、カリウム(2-トリメチルシリル)-エトキシメチルトリフルオロボレート)と反応させて、R1が-CH2OHである式(I)の化合物を得る工程のいずれかの工程、
(d)式(R)の化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Q、a、b、c、Aは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
L1は、適切な脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護誘導体を、ヒドラジンまたはヒドラジン保護誘導体を使用して環化する工程、
を含み、
いずれの場合も、引き続き必要に応じて脱保護工程を含んでいてもよく、あるいは
前記方法は、(e)式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護する工程を含み、あるいは
前記方法は、(f)式(I)の化合物またはその保護誘導体を、式(I)のさらなる化合物またはその保護誘導体へ相互変換する工程を含み、あるいは
前記方法は、(g)必要により、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する工程を含んでもよい、前記方法を提供する。
式(B)の化合物は市販されているか、または、実施例に記載されている方法と同様の方法を使用して調製され、例えば、Vがボロネート残基である式(B)の化合物は、一般手順3のようにワンポット手順で直接使用されるか、または、表2にリストされているボロネートに類似した方法で単離され、一般手順2のように反応に直接使用される(表2)。
Xは、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
Pは、適切なアミン保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)または水素であり、
L1およびL2は、独立して脱離基(例えば、ハロゲン化物、例えば、塩素、臭素またはヨウ素)を表す。]
を、式(B)の化合物またはその保護された誘導体と反応させることにより得ることができる。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、X、a、bは、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
Pは、適切なアミン保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)または水素である。]
から適切な脱離基(例えば、ハロゲン)Zを導入し(例えば、適切なハロゲン化試薬(例えば、N-ヨードスクシンイミド)を使用し)、次いで、オプションの保護工程においてアミン保護基P(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)を導入することによって、得ることができる。
R1は、メチルまたはCH2OHのいずれかであり、
Pは、保護基(例えば、2-テトラヒドロピラン;THPまたは2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)または水素であり、
L1およびL2は、独立して脱離基(例えば、ハロゲン化物、例えば、塩素、臭素またはヨウ素)を表す。]
またはその保護誘導体を、式(D)の化合物またはその保護誘導体と反応させることにより得ることができる。
Pは、保護基(例えば、2-テトラヒドロピラン;THPまたは2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)または水素であり、
L1およびL2は、独立して脱離基(例えば、ハロゲン化物、例えば塩素、臭素、ヨウ素)を表す。]
またはその保護された誘導体を、溶媒(例えば、DMSO)中において、光酸化還元触媒(例えば、2,4,5,6-テトラ(9H-カルバゾール-9-イル)イソフタロニトリル)、過酸化物試薬(例えば、過酢酸tert-ブチル溶液)、酸(例えば、TFA)および光源(例えば、青色LED)の存在下で、メタノールと反応させることにより得ることができる。あるいは、溶媒(例えば、DMSOまたは水)中において、金属塩(例えば、硝酸銀(II))、過酸化物試薬(例えば、過硫酸アンモニウム)、酸(例えば、TFA)および熱源(30~150℃)の存在下で過剰のアルコール(例えば、メタノール)と反応を行うことができる。
Pは、保護基(例えば、2-テトラヒドロピラン;THPまたは2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)または水素であり、
L1は、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素)である。]
またはその保護された誘導体を、適切なハロゲン化剤(例えば、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミド)と反応させて、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素)を導入することにより得ることができる。
Pは、保護基(例えば、2-テトラヒドロピラン;THPまたは2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)または水素を表し、
L1は、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素)である。]
またはその保護された誘導体を、有機金属残基(例えば、有機マグネシウム種、例えば、メチルマグネシウムクロリド)と反応させることにより得ることができる。
Xは、Nであり、
Pは、保護基(例えば、2-テトラヒドロピラン;THPまたは2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)または水素であり、
L1は、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素)である。]
またはその保護された誘導体を、酸化剤(例えば、過酸化物試薬、例えば、トリフルオロ過酢酸)と反応させることにより得ることができる。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、a、bは、式(I)の化合物について先に定義したとおりである。]
またはその保護された誘導体を反応させて、アルコキシビニルエーテルおよびアミンの分子内環化を実施することにより得られる。このような条件下では、1以上の保護基が除去される場合もあり、したがって、環化工程の後に、引き続き、必要に応じて、例えば、二炭酸ジ-tert-ブチルを用いて再保護工程を行い、N-Boc誘導体を得ることができる。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、aおよびbは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Zは、脱離基(例えば、ハロゲン)である。]
またはその保護誘導体を、金属触媒作用(例えば、酢酸パラジウムと、適切な配位子(例えば、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、すなわち、Sphos)と、塩基(例えば、リン酸カリウム)とを使用して)によって、アルコキシビニル誘導体(例えば、(E)-1-エトキシエテン-2-ボロン酸ピナコールエステル)と反応させることにより得ることができる。反応は、適切な溶媒(例えば、アセトニトリルおよび水)または溶媒の組合せ中において、適切な温度(例えば、70℃)で起こり得る。
Zは、脱離基(例えば、ハロゲン)であり、
Vは、脱離基(例えば、ハロゲン)である。]
を、式(D)の化合物またはその保護誘導体と反応させることにより得ることができる。
R4、R5、R6、R7、Q、X、a、bは、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
Pは、アミン保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)、N、N-ジメチルスルファモイルまたは水素を表し、
L2は、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ化物)であり、
L3は、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、臭化物)である。]
またはその保護誘導体を、式(B)の化合物と反応させることにより得ることができる。
Xは、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
Pは、適切な保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)またはN、N-ジメチルスルファモイル)を表し、
L1は、脱離基(例えば、塩化物)であり、
L2は、脱離基(例えば、ヨウ化物)であり、
L3は、脱離基(例えば、臭化物)である。]
を、式(D)の化合物と反応させることにより得ることができる。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、X、a、bは、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
Pは、アミン保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)または水素である。]
またはその保護誘導体を、適切なハロゲン化剤(例えば、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミド)と反応させて、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素)を導入することにより得ることができる。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、X、a、bは、式(I)の化合物について先に定義したとおりである。]
またはその保護誘導体を、保護基を導入するための適切な条件下で、脱離基(例えば、ハロゲン)を導入するための適切なハロゲン化剤(例えば、N-ヨードスクシンイミド)と反応させることにより得ることができる。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、a、bは、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
L2は、脱離基(例えば、塩化物)である。]
を、適切なヒドラジン誘導体(例えば、ヒドラジン水和物)と反応させることにより得ることができる。
L1およびL2は、脱離基(例えば、塩化物)である。]
を、式(D)の化合物またはその保護誘導体と反応させることにより得ることができる。
R1、R8、R9、R10、A、cは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
L1およびL2の両方は、適切な脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護誘導体を、式(D)の化合物と反応させることにより得ることができる。
R1、R8、R9、R10、A、cは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
L1およびL2の両方は、適切な脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護誘導体を適切な酸化試薬(例えば、、酸化マンガン(IV))と反応させることにより得ることができる。
R1は、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
L1およびL2の両方は、適切な脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護誘導体を、式(B)の化合物(ここで、Vは金属またはメタロイド残基(例えば、ハロゲン化マグネシウム)である)と反応させることにより得ることができる。
R1は、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
L1およびL2の両方は、適切な脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護誘導体を、適切な酸化試薬(例えば、デス-マーチンペルヨージナン)と反応させることにより得ることができる。
R1は、式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、
L1およびL2の両方は、適切な脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護誘導体を、溶媒(例えば、DMSO)中において、光酸化還元触媒(例えば、2,4,5,6-テトラ(9H-カルバゾール-9-イル)イソフタロニトリル)、過酸化物試薬(例えば、過酢酸tert-ブチル溶液)、酸(例えば、TFA)、および光源(例えば、青色LED)の存在下で、アルコール(例えば、メタノール)と反応させることにより得ることができる。
R8、R9、R10、A、cは、式(I)の化合物について先に定義したとおりである。]
またはその保護誘導体を、式(W)の化合物と反応させることにより得ることができる。この工程は、一般には、式(W)の化合物を、試薬(例えば、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液)と、完全にメタレーションを行うために適切な時間(例えば、2.5時間)、反応させることを含む。新たに形成された有機マグネシウム種を式(Z’)の化合物で処理し、例えば、室温まで温め、適切な時間(例えば、18時間)撹拌する。
工程(e)は、一般に、いずれかの適切な脱保護反応を含み、その条件は、保護基の性質に依存するであろう。保護基PがSEMを表す場合、そのような脱保護反応は、一般に、適切な溶媒中における適切な酸の使用を含み、次いで、エチレンジアミンによるSEM保護基の酸脱保護中に形成されるヒドロキシメチル付加物の除去を含む。例えば、酸は適切にはトリフルオロ酢酸または塩化水素を含み得、溶媒は適切にはジクロロメタン、DMFまたはメタノールを含み得る。溶媒の混合物、例えば、水およびメタノールの混合物を使用してもよい。2番目の工程は、真空での濃縮と、それに続く粗製物の適切な溶媒(例えば、メタノール)への溶解と、適切な溶媒(例えば、メタノール)中における、適切なスカベンジ試薬(例えば、エチレンジアミン)を使用しての処理を含む。
塩形成は、適切な溶媒に溶解した遊離塩基形態の式(I)の化合物を化学量論量または過剰の薬学的に許容される有機酸または無機酸で処理し、次いで、得られた塩を、当技術分野で周知の方法、例えば、溶媒の蒸発または結晶化によって単離することにより行うことができる。
必要に応じて、工程(a)、(b)および(c)で先に述べられた反応の後または前に、当業者に公知の1以上の反応が実施され、適切な順序で実行され、前に定義された必要な置換が達成され、式(I)の他の化合物が提供される。文献に条件を見つけることができるこのような反応の非限定的な例には、
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、およびフェノールのアルキル化およびアリール化、
ヒドロキシ基上での光延反応、
適切な基上での環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
けん化/エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換、
カルボキシル基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオールまたはアルコールとの求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル基およびヒドロキシルアミン基上でのオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、ならびに、
塩化が挙げられる。
上記に記載された反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置で反応が起こるのを防止するために、1個以上の基を保護することが必要な場合がある。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999)に見出すことができる。
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技術に従って単離および精製することができ、このような方法の例としては、クロマトグラフの技術、例えば、カラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)およびHPLCが挙げられる。化合物を精製する際に特に有用な技術の一つは、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製化合物を検出する手段として質量分析を使用した分取液体クロマトグラフィーである。
本発明の化合物は、医薬または療法に有用であることが想定される。本発明の化合物、そのサブグループおよび実施例は、SHP2を阻害することが示されている。そのような阻害は、腫瘍細胞増殖の阻害およびがん細胞に対するT細胞免疫応答の活性化につながり、これは、本明細書に記載の病態または病状、例えば、以下で議論する疾患および病状、ならびに上記の「発明の背景」セクションに記載の、SHP2が役割を果たす疾患および病状の予防および治療に有用であろう。したがって、例えば、本発明の化合物は、がんの発生を軽減または低下させ、SHP2が媒介する疾患または病状、例えば、MAPK経路または受容体チロシンキナーゼ(RTK)活性化がんの上流成分(例えば、RAS、KRASおよびNRAS)における、活性化変異が存在するがんの疾患または病状を予防または治療するのに有用であると考えられる。本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であろう。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であろう。
式(I)の化合物を投与する前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある疾患または病状が、SHP2を阻害する化合物による治療に感受性を有するかどうかを判定する。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象(例えば、霊長類)、特にヒトの患者を含む。
式(I)の化合物は、先行技術の化合物よりも多くの利点を有する。本発明の化合物は、以下の態様:
(i)優れた効力;
(ii)優れたin vivo有効性;
(iii)優れたPK;
(iv)優れた代謝安定性;
(v)優れた経口バイオアベイラビリティ;
(vi)優れた生理化学的特性;および/または
(vii)優れた安全性プロファイルまたは治療指数(TI)
の1つ以上においてその利点があるであろう。
式(I)の化合物は、SHP2に対する親和性を増大させ、特に、SHP2拮抗剤に感受性があることが知られている細胞株に対する細胞効力を増大させた。
式(I)の化合物は、有利なADMET特性、例えば、より良好な代謝安定性(例えば、マウス肝臓ミクロソームで測定される)、より良好なP450プロファイル、短い半減期および/または有益なクリアランス(例えば、低いまたは高いクリアランス)を有するであろう。式(I)の多くの化合物が改善されたPKプロファイルを有することも見出された。
本発明の化合物は、経口曝露(経口曝露またはAUC)に適した生理化学的特性を有する可能性がある。特に、式(I)の化合物は、改善された経口バイオアベイラビリティまたは改善された経口吸収の再現性(reproducibility of oral absorption)を示し得る。経口バイオアベイラビリティは、静脈内(i.v.)経路で投与した場合の化合物の血漿中の曝露に対する、経口経路で投与した場合の化合物の血漿中の曝露の比率(F)として定義でき、パーセントで表記される。
式(I)の化合物は、有利な物理化学的特性、特に酸性条件下での化学的安定性および低下した脂溶性を有するであろう。
1990年代後半、米国のFDAによって承認された多くの医薬品は、心臓の機能不全による死亡に関与していることが判明したため、米国での販売を中止せざるを得なかった。その後、これらの薬物の副作用は、心臓細胞のhERGチャネルの遮断によって引き起こされる不整脈の発症であることがわかった。hERGチャネルは、最初のメンバーが突然変異体ショウジョウバエ(ミバエ)で1980年代後半に同定されたカリウムイオンチャネルのファミリーの1つである(Jan,L.Y.and Jan,Y.N.(1990).A Superfamily of Ion Channels.Nature,345(6277):672、参照)。hERGカリウムイオンチャネルの生物物理学的特性は、Sanguinetti,M.C.,Jiang,C.,Curran,M.E.,and Keating,M.T.(1995)、A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel.Cell,81:299-307,およびTrudeau,M.C.,Warmke,J.W.,Ganetzky,B.,and Robertson,G.A.(1995).HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family.Science,269:92-95.に記載されている。したがって、hERG遮断活性の除去は、新薬の開発において依然として重要な検討事項である。
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、通常、医薬組成物(例えば、製剤)として提供される。
本明細書で定義される式(I)およびサブグループの化合物は、SHP2により媒介される様々な病態または病状の予防または治療に有用と思われる。そのような病態と病状の例を、上に提示する。
以下の一般手順と同様におよび/または類似の方法により、以下に示される化合物を調製した。
ここで、以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照することにより、本発明を説明するが、これに限定するものではない。化合物は、例えば、自動命名パッケージ(例えば、AutoNom(MDL))およびIUPACルールを使用して命名するか、または化学品サプライヤーによって命名された名前である。実施例では、次の省略形が使用される。
すべての出発物質および溶媒は、市販の供給源から入手し、あるいは、文献引用に従って調製し入手した。特に明記しない限り、すべての反応液を撹拌した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで規定通りに乾燥させた。水素化は、Parr水素化装置、Thales Hキューブフローリアクターで、指定された条件下または水素のバルーン下で行った。マイクロ波反応は、CEM DiscoverおよびSmithcreatorマイクロ波リアクター内で可変出力マイクロ波照射を使用して一定温度に加熱して実施された。順相カラムクロマトグラフィーは、プレパックシリカ(230-400メッシュ、40-63μm)カートリッジを使用して、自動化フラッシュクロマトグラフィーシステム、例えば、CombiFlash CompanionまたはCombiFlash RFシステムで規定通りに行った。SCXはSupelcoから購入し、使用前に1M塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製する反応混合物を最初にMeOHで希釈し、数滴のAcOHで酸性にした。この溶液を直接SCXにロードし、MeOHで洗浄した。次いで、所望の物質を、溶媒(例えば、1%NH3/MeOH)で洗浄することにより溶出した。NH2イオン交換シリカゲル精製は、Strata NH2(55μm、70Å)カラムに直接ロードして、溶媒(例えば、メタノール)で溶出することによって実施した。Biotage(登録商標)KP-NH SNAPシリカゲルカラムはBiotage(登録商標)から購入した。逆相精製は、Biotage(登録商標)から購入したBiotage(登録商標)SNAP Ultra C18シリカゲルカラムを使用して行った。
1H NMRスペクトルは、400MHzのBruker Avance III、AL400(400MHz、JEOL製)、Mercury400(400MHz、Agilent Technologies、Inc.製)、または500MHz Bruker Avance IIIHD NMR分光計で測定した。クロロホルム-d、ジメチルスルホキシド-d6または内部標準のテトラメチルシランのいずれか中央ピークを基準として使用した。帰属されたプロトンの数が分子内のプロトンの理論的な数より少ないNMRデータの場合、見かけ上欠落しているシグナルは、溶媒および/または水のピークによって不明瞭になっていると想定される。さらに、プロトン性NMR溶媒でスペクトルを測定した場合、NHおよび/またはOHプロトンと溶媒との交換が発生するため、通常、このようなシグナルは観測されない。
分析用LC-MSシステムおよび方法の説明
以下の実施例において、化合物は、以下に示されるシステムおよび操作条件を使用し、質量分析によって特徴付けられた。様々な同位体の原子が存在し、単一の質量が示された場合、その化合物について示された質量は、モノアイソトピック質量(つまり、35Cl;79Brなど)である。
HPLCシステム:島津SIL-30ACオートサンプラ/2×島津LC-30ADポンプ
質量分析検出器:島津LCMS-2020シングル四重極MS
2番目の検出器:島津SPD-M20Aダイオードアレイ検出器
Qarray DC電圧:ES Posで20V(ES Negで-20V)
乾燥ガス流量:20.0L/分
DL温度:300℃
ヒートブロック温度:350℃
噴霧ガス流量:1.5L/分
スキャン範囲:100~750amu
イオン化モード:エレクトロスプレーの正負の切替え
HPLCシステム:Agilent 1290 Infinity II
質量分析検出器:Agilent 6130シングル四重極
2番目の検出器:Agilent 1290 Infinity II ダイオードアレイ検出器
MS操作条件
キャピラリー電圧:3000V
フラグメンター/ゲイン:70
ゲイン:1
乾燥ガス流量:13.0L/分
ガス温度:350℃
ネブライザ圧力:40psig
スキャン範囲:150~1000amu
シースガス温度:360℃
シースガス流量:10.0L/分
ノズル電圧:300(+veモード)/1750(-veモード)
イオン化モード:Agilent Jet Stream Electrosprayの正負の切替え
MS検出:ESIポジティブ
UV検出:254nm
カラム流量:0.5mL/分
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
注入量:1μL
方法
カラム:Acguity BEH、2.1×50mm、1.7μm
勾配:
時間(分) 水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
0 95/5
0.1 95/5
2.1 5/95
3.0 停止
分取LC-MSは、有機小分子、例えば、本明細書に記載される化合物の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法は、粗製物の分離を改善し、MSによるサンプルの検出を改善するために変更できる。分取グラジエントLC法の最適化には、さまざまなカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配が含まれる。分取LC-MS法を最適化し、次いでそれらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野で周知である。このような方法は、以下の文献:Rosentreter U,Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC-MS;J Comb Chem.;2004;6(2),159-64、およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3)322-9に記載されている。
分取LC-MSは、有機小分子、例えば、本明細書に記載される化合物の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法は、粗製物の分離を改善し、MSによるサンプルの検出を改善するために変更できる。分取グラジエントLC法の最適化には、さまざまなカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配が含まれる。分取LC-MS法を最適化し、次いでそれらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野で周知である。このような方法は、以下の文献:Rosentreter U,Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC-MS;J Comb Chem.;2004;6(2),159-64、およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3)322-9に記載されている。
ハードウェア:
オートサンプラ:G2260A Prep ALS
ポンプ:分取流勾配用 2×G1361A Prep Pump、分取流調整用 G1311C Quat Pump VLおよびメイクアップポンプ流用(for make-up pump flow) G1310B Iso Pump
UV検出器:G1365C 1260 MWD
MS検出器:G6120B四重極LC-MS
フラクションコレクター:2×G1364B 1260 FC-PS
G1968Dアクティブスプリッター
Agilent OpenLab C01.06
Agilent MSの操作条件:
キャピラリー電圧:3000V
フラグメンター/ゲイン:70/1
乾燥ガス流量:12.0L/分
乾燥ガス温度:275℃
ネブライザ圧力:40psig
気化器温度:200℃
スキャン範囲:125~800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブ
1.Waters XBridge Prep C18 5m OBD 100×19mm
重炭酸アンモニウムベース法に一般的に使用
2.Waters SunFire Prep C18 OBD 5m 100×19mm
TFAベース法に一般的に使用
3.Waters XBridge Prep Phenyl 5m OBD 100×19mm
中性pH酢酸アンモニウムベース法に一般的に使用
4.Supelco Ascentis RP-Amide 5m 100×21.2mm
ギ酸ベース法に一般的に使用
5.Phenomenex Synergi Fusion-RP 4m 100×21.2mm
ギ酸ベース法に一般的に使用
溶剤A:水
溶剤B:アセトニトリル
溶剤C:利用可能な修飾剤の選択:
2.5%トリフルオロ酢酸水溶液
2.5%ギ酸水溶液
250mM炭酸水素アンモニウム水溶液pH9.4
250mM酢酸アンモニウム
90:10 メタノール:水+0.2%ギ酸(すべての種類のクロマトグラフィー用)
分析トレースに従い、最も適切な分取クロマトグラフィータイプを選択した。典型的手順は、化合物の構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー(低または高pH)を使用して分析LC-MSを実行することであった。分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同じタイプの適切な分取方法を選択した。低pHおよび高pHの両方のクロマトグラフィー法の一般的な流出条件は以下のとおりであった。
流量:25mL/分
勾配:一般に、すべての勾配は、最初の0.4分のステップが95%A+5%B(追加の修飾剤Cを含む)、次いで、分析トレースに従って、良好な分離を実現するために6.6分の勾配を選択した(例えば、初期保持化合物の場合は5%~50%B、中間保持化合物の場合は35%~80%Bなど)。
洗浄:勾配の最後に1.6分の洗浄工程を実施
メイクアップ流量(Make Up flow rate):0.8mL/分
すべての化合物は通常、100%MeOHまたは100%DMSOに溶解した。
ハードウェア:
2767デュアルループオートサンプラー/フラクションコレクター
2525分取ポンプ
カラム選択用のCFO(column fluidic organiser)
メイクアップポンプとしてのRMA(Waters reagent manager)
Waters ZQ質量分析計
Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器
Waters ZQ質量分析計
Masslynx 4.1
Waters MSの稼働条件:
キャピラリー電圧:3.5kV(ESネガティブでは3.2kV)
コーン電圧:25V
ソース温度:120℃
増倍管:500V
スキャン範囲:125~800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブ
カラム:資生堂製CAPCELL PAK C18 AQ、30×50mm、5μm
UV検出:254nm
カラム流量:40mL/分
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
注入量:1.0mL
基本的な勾配法:水/アセトニトリル0%~50%(8分)
記載されている化合物の例は、Snyder L.R.,Dolan J.W.,High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model,Wiley,Hoboken,2007に記載されている推奨事項に従って開発された方法を使用して、示されたHPLC精製を実施した。
キラル固定相(CSP)を使用した分取は、鏡像異性体混合物の分割に適用する現実的な手法である。同様に、ジアステレオマーとアキラル分子との分離にも適用できる。CSPでの分取キラル分離を最適化し、次いでそれらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野でよく知られている。このような方法は、Beesley T.E.,Scott R.P.W.;Chiral Chromatography;Wiley,Chichester,1998に記載されている。
ベンジル N-[(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(1.0g、3.6mmol)およびEt3N(1.0mL、7.2mmol)のDCM(15mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.53mL、3.78mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。水層をDCMで抽出し、有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離、0~60%、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、標題化合物(1.32g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):7.47(1H、d)、7.42-7.25(5H、m)、5.05(2H、s)、4.88-4.60(2H、m)、4.59-4.33(1H、m)、4.01-3.85(1H、m)、3.35(1H、s)、2.13-2.01(1H、m)、1.99-1.68(5H、m)。
ベンジル N-[(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(1.32g、3.53mmol)のエタノール(15mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.0g、4.58mmol)およびPd/C(10%、0.13g)を加え、混合物を6時間水素化した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離、0~40%、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、標題化合物(1.04g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):6.98(1H、d)、4.89-4.21(3H、m)、3.86(1H、d)、2.19-1.53(6H、m)、1.39(9H、s)。
tert-ブチル N-[(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(1.04g、3.07mmol)のMeOH(15mL)/H2O(3mL)溶液に、K2CO3(2.11g、15.35mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。MeOHを蒸発させ、H2Oを加え、生成物をDCMで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(0.733g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):6.75(1H、d)、4.34(1H、d)、3.72-3.52(1H、m)、3.46(1H、s)、3.35(1H、s)、2.14(1H、s)、1.69(2H、d)、1.60-1.25(13H、m)。
以下の手順は、以下の表10および表11~17に記載されている実施例1~44および実施例45~150の調製で使用される一般的な方法を例示したものである。
式(I)の化合物の調製についての一般手順(例えば、方法1~12)について記載されたものと同様および/または類似の方法に従うことにより、表10に示される化合物を、対応するN-Boc、N-CBz、N-SO2NMe2、SEMまたは2-オキサニル保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物は、さらに精製することなく、遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
endo-8-{7-[4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(1.0g、4.7mmol)および炭酸カリウム(1.79g、13mmol)のDMSO(5mL)懸濁液に、室温で1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(0.83mL、8.6401mmol)を加えた。週末にわたって同じ温度で撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 50g、勾配溶離、0~100%EtOAc/ヘキサン)により、褐色の固体として標題化合物(0.45g、1.5mmol、36%)を得た。MS:[M+H]+=289、291、293。
5-ブロモ-4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール(0.45g、1.5mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)懸濁液に、酢酸カリウム(0.30g、3.13mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.59g、2.3mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.12g、0.15mmol)を室温で加えた。120℃で4時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、Hyflo Super-Celのパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 25g、勾配溶離、0~100%EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(0.68g)を淡褐色油として得た。得られた物質は純粋ではなかったが、さらに精製することなく使用した。MS:[M+H]+=337、339。
endo-8-{7-[4-クロロ-2-(オキセタン-3-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(1.0g、4.3mmol)および炭酸カリウム(1.79g、13mmol)のDMSO(5mL)懸濁液に、3-ヨードオキセタン(0.74mL、8.6mmol)を室温で加えた。80℃で12時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 50g、勾配溶離、0~100%EtOAc/ヘキサン)により、褐色固体として標題化合物(0.43g、1.5mmol、34%)を得た。MS:[M+H]+=287、289、291。
5-ブロモ-4-クロロ-2-(オキセタン-3-イル)-2H-インダゾール(0.43g、1.5mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)懸濁液に、酢酸カリウム(0.29g、3.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.57g、2.2mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.12g、0.15mmol)を室温で加えた。120℃で2時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、Hyflo Super-Celのパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 50g、勾配溶離、0~100%EtOAc/ヘキサン)により、無色の固体として標題化合物(0.36g)を得た。得られた物質は純粋ではなかったが、それ以上精製せずに使用した。MS:[M+H]+=335、337。
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2-メチル-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン、二塩酸塩
endo-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン、塩酸塩
式(I)の化合物の調製の一般手順(例えば、方法1~12)について記載されたものと同様および/または類似の方法に従うことにより、表12に示される化合物を、対応するN-Boc、N-Cbz、N-SO2NMe2、2-オキサニルまたはSEMの保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、遊離塩基として、またはさらに精製することなく適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
3-(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
式(I)の化合物の調製の一般手順(例えば、方法1~12)について記載されたものと同様および/または類似の方法に従うことにより、表13に示される化合物を、対応するN-Boc、N-Cbz、N-SO2NMe2、2-オキサニルまたはSEM保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、さらに精製することなく遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
式(I)の化合物の調製のための一般手順(例えば、方法1~12)について記載されたものと類似および/または類似の方法に従うことにより、表14に示される化合物を、対応するN-Boc、N-CBz、N-SO2NMe2、2オキサニルまたはSEM保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、さらに精製することなく遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
rac-(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-8-[3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オール
式(I)の化合物の調製のための一般手順(例えば、方法1~12)について記載されたものと同様および/または類似の方法に従うことにより、表15に示される化合物を、対応するN-Boc、N-CBz、N-SO2NMe2、2オキサニルまたはSEM保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、さらに精製することなく遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
式(I)の化合物の調製のための一般手順(例えば、方法1~12)について記載されたものと同様および/または類似の方法により、表16に示される化合物を調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、さらに精製することなく遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
式(I)の化合物の調製の一般手順(例えば、方法1~12)について記載されたものと同様および/または類似の方法に従い、表17に示される化合物を調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物をさらに精製することなく、遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
SHP2生化学アッセイ
代用基質であるリン酸6,8-ジフルオロメチルウンベリフェリル(DiFMUP)の蛍光生成物である6,8-ジフルオロメチルウンベリフェロン(DiFMU)への変換を測定することにより、SHP2活性をモニターした。
HCC827細胞(ATCC、Manassas、USA)を、10%FBSを補充したRPMI培地中で1x105細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートした。化合物を、最初にDMSOで希釈し、次いで無血清培地に希釈して、0.1%DMSOの終濃度にした後に、化合物を細胞にトリプリケートで添加した。空気中5%CO2の加湿雰囲気内において37℃で0.5時間、プレートをインキュベートした。
(i)錠剤製剤
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、適切な量の式(I)の化合物(例えば、50~250mg)を適切な希釈剤、崩壊剤、圧縮剤および/または流動促進剤と混合することにより調製される。1つの錠剤として、50mgの式(I)の化合物、希釈剤として197mgのラクトース(BP)、および潤滑剤として3mgのステアリン酸マグネシウムを含み、既知の方法で圧縮して錠剤を形成することができる。圧縮錠剤は、フィルムコーティングされていてもよい。
カプセル製剤は、100~250mgの式(I)の化合物を同量のラクトースおよび充填剤と混合し、得られた混合物を標準の硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。適切な崩壊剤および/または流動促進剤を、必要に応じて適切な量で含めることができる。
注射投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩の形態)を、活性化合物の濃度が1.5重量%になるように10%プロピレングリコールを含有する水に溶解し調製することができる。次いで、溶液を等張にし、濾過または最終滅菌によって滅菌し、アンプルまたはバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填し、密封する。
注射用非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩の形態)(2mg/mL)およびマンニトール(50mg/mL)を水に溶解し、溶液を滅菌濾過するか、または最終滅菌することにより調製される。密閉可能な1mLバイアルまたはアンプルまたはプレフィルドシリンジに充填する。
注射または点滴による静脈内送達のための製剤は、式(I)の化合物(例えば、塩の形態)を20mg/mLで水に溶解し、次いで等張に調整することにより調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブで滅菌する、あるいは、アンプルまたはバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填し、濾過滅菌して密封する。
注射または点滴による静脈内送達のための製剤は、式(I)の化合物(例えば、塩の形態)を20mg/mLで、緩衝液(例えば、0.2M酢酸塩 pH4.6)を含む水に溶解することにより調製できる。次いで、バイアル、アンプル、またはプレフィルドシリンジを密封して、オートクレーブで滅菌する、あるいは、濾過滅菌して密封する。
皮下または筋肉内投与用の組成物は、式(I)の化合物を医薬グレードのコーン油と混合して5~50mg/mLの濃度にすることにより調製される。組成物は滅菌され、適切な容器に充填される。
製剤化された式(I)の化合物の一定分量を50mLのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を(-45℃)でワンステップの凍結プロトコルを使用して凍結する。アニーリングのために温度を-10℃に上げてから-45℃に下げて凍結し、次いで、+25℃で約3400分間、一次乾燥し、次いで、温度を50℃まで上げる場合はステップを増やして二次乾燥を行う。一次および二次乾燥中の圧力は80ミリトールに設定される。
製剤化された式(I)の化合物または本明細書で定義されるその塩の一定分量を50mLのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を(-45℃)でワンステップの凍結プロトコルを使用して凍結する。アニーリングのために温度を-10℃に上げてから-45℃に下げて凍結し、次いで、+25℃で約3400分間、一次乾燥し、次いで、温度を50℃まで上げる場合はステップを増やして二次乾燥を行う。一次および二次乾燥中の圧力は80ミリトールに設定される。
緩衝水溶液は、式Iの化合物を緩衝液に溶解することにより調製される。緩衝溶液は、濾過により粒子状物質を除去され、容器(例えば、タイプ1ガラスバイアル)に充填され、次いで部分的に密封される(例えば、フルオロテックストッパーによって)。化合物および製剤が十分に安定である場合は、製剤を121℃で適切な時間オートクレーブ滅菌する。製剤がオートクレーブに対して安定でない場合は、適切なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填できる。溶液は、適切なサイクルで凍結乾燥される。凍結乾燥サイクルが完了すると、バイアルは大気圧まで窒素で再充填され、栓がされて固定される(例えば、アルミニウムクリンプで)。静脈内投与の場合、凍結乾燥固体は、薬学的に許容される希釈剤、例えば、0.9%生理食塩水または5%デキストロースで再構成できる。溶液はそのまま投与する、あるいは、さらに希釈して点滴バッグ(薬学的に許容される希釈剤、例えば、0.9%生理食塩水または5%デキストロースを含む)に入れて投与することができる。
経口投与用の組成物は、ボトルまたはバイアルに式(I)の化合物を充填することにより調製される。次いで、組成物は、適切な希釈剤、例えば、水、フルーツジュース、またはOraSweetもしくはSyrspendなどの市販の溶媒で再構成される。再構成された溶液は、投与のために投薬カップまたは経口注射器に注入されてもよい。
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
[式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、-CH3または-CH2OHであり、ただし、XがNの場合、R1は-CH3および-CH2OHから選択され、
R2およびR3は、
(i)水素およびC1-4アルキルから独立して選択される、あるいは、
(ii)一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンから選択される1~3員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Rqは、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
Qは、CまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノから選択される1または2個の基により置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、かつ
R2およびR3は、一緒になって、1~3員の架橋基を形成し、
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1-4アルキル(例えば、-CH3)およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、QがNの場合、R6またはR7はハロゲンでもヒドロキシでもなく、aは、0、1および2から選択され、bは、0、1および2から選択され、
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香族環)、または
(ii)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族含窒素複素環、または、
(iii)NおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の非芳香族含窒素複素環、
のいずれかであり、
R8は、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)、-CH3およびハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)から選択され、
R9は、水素、C1-4アルキル(例えば、-CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)およびハロゲン(例えば、塩素)から選択され、
R10は、ハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル(例えば、-CH2-CN)、ヒドロキシ、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば、-CH3、-CH(CH3)2または-CH2CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CHF2)、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3、-OCH2CH3および-OCH(CH3)2)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)、C1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH3)、C1-4アルキルスルホン(例えば、-SO2CH3)、アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、アミノC1-4アルキレン(例えば、-CH2NH2)、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル) q 、-C0-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミドC0-4アルキレン(例えば、-SO2NRx 2または-CH2SO2NRx 2、ここで、RxはHおよびC1-6アルキルから独立して選択される)、3~6員のシクロアルキル、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和ヘテロ環基、3~6員のシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい5または6員の不飽和複素環基で置換されたC1-4アルキル、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい4~6員の飽和複素環基で置換されたC1-4アルキル、ならびにO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい4~6員の飽和複素環基から独立して選択され、qは、0、1および2から選択され、かつ、cは、0、1、2および3から選択される。]
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、-CH3または-CH2OHであり、ただし、XがNの場合、R1は-CH3および-CH2OHから選択され、
R2およびR3は、
(i)水素およびC1-4アルキルから独立して選択される、あるいは、
(ii)一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンから選択される1~3員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Rqは、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
QはCまたはNであり、
QがCの場合、
(i)R4は、水素またはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、アミノで置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2NH2)であり、R5は、水素、アミノまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノから選択される1または2個の基により置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、ただし、R4およびR5の両方が、アミノおよびアミノで置換されたC1-4アルキルから選択されてはならない、あるいは、
(ii)R4およびR5は、Qと一緒になって、4~6員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
QがNの場合、
R4は、存在せず、
R5は、水素であり、かつ、
R2およびR3は、一緒になって、1~3員の架橋基を形成し、
R6およびR7は、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1-4アルキル(例えば、-CH3)およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、QがNの場合、R6またはR7は、ハロゲンでもヒドロキシでもなく、aは、0、1および2から選択され、bは、0、1および2から選択され、
環Aは、
(i)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香族環)、または
(ii)N、OおよびSから選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の芳香族含窒素複素環、または
(iii)NおよびSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
R8は、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)、-CH3およびハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)から選択され、
R9は、水素、C1-4アルキル(例えば、-CH3)、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3)およびハロゲン(例えば、塩素)から選択され、
R10は、ハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル(例えば、-CH2-CN)、ヒドロキシ、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)、C1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3または-CH2-CH2-O-CH3)、C1-4アルキルスルホン(例えば、-SO2CH3)、アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、アミノC1-4アルキレン(例えば、-CH2NH2)、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル) q 、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミドC0-4アルキレン(例えば、-SO2NRx 2または-CH2SO2NRx 2、ここで、RxはHおよびC1-6アルキルから独立して選択される)、ならびにO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい4~6員の飽和複素環基から独立して選択され、qは、0、1および2から選択され、かつ、cは、0、1および2から選択される、
前記化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - XがCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- XがNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1がHである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2およびR3が一緒になって、
C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレンおよびメチレン-O-メチレンから選択される1~3員の架橋基であって、前記架橋基が、C1-4アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Rqが、水素およびC1-4アルキルから選択される、前記架橋基、または
C1-3アルキレン(例えば、-CH2-CH2-)である1~3員の架橋基のいずれかを形成する、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - QがCである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4が水素またはC1-4アルキル(例えばメチル)であり、例えばR4が水素であり、かつ/あるいは
R5が水素、アミノまたは、C1-4アルキル(例えば、メチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノから選択される1または2個の基で置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)であり、例えば、R5がアミノまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であって、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノ(例えば、アミノ)から選択される1または2個の基で置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、-CH2OH)である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - aが0もしくは1、例えば0であるか、または、aが1、かつ、R6がハロゲン(例えば、フッ素)もしくはヒドロキシであり、例えば、aが1、かつ、R6がフッ素である、かつ/あるいは
bが0または1、例えば0である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 環Aが、
N、OおよびSから選択される1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、5員の含窒素複素環(例えば芳香族環または非芳香族環)もしくは6員の芳香族含窒素複素環、または
N、OおよびSから選択される1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい5員の含窒素複素環(例えば、芳香族環または非芳香族環)、または
N、OおよびSから選択される1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい5員の芳香族含窒素複素環、または
N、OおよびSから選択される1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい6員の芳香族含窒素複素環、または
NおよびSから選択される1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい6員の非芳香族含窒素複素環である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 下記部分:
が以下の表Iまたは表II:
から選択され、例えば、下記部分:
が、
例えば、
から選択されるか、あるいは、
例えば、
から選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R8が、-CF3、-CH3およびハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)から選択され、例えば、R8が、ハロゲン(例えば、塩素)から選択され、かつ/あるいは
R9が水素であり、かつ/あるいは
R10が、ハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル(例えば、-CH2-CN)、ヒドロキシ、=O(オキソ)、C1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH(CH3)CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OHまたは-CH2OH)、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、およびC1-4アルコキシC1-4アルキレン(例えば、-CH2-O-CH3)から独立して選択され、例えば、R10がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、=O(オキソ)、およびC1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)から独立して選択され;あるいはR10が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、=O(オキソ)、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、ジC1-4アルキルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、およびC1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)から独立して選択され、例えば、R10がヒドロキシ、=O(オキソ)およびC1-4アルキル(例えば、-CH3)から独立して選択され、例えば、cが0、1または2から選択され、例えばcが1または2である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 化合物が、
1-[exo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタンアミン;
exo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]ピペリジン-4-アミン;
1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-4-メチルピペリジン-4-アミン;
endo-9-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-アミン;
{4-アミノ-1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]ピペリジン-4-イル}メタノール;
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
4-クロロ-5-(3-{3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-2-メチル-2H-インダゾール;
7-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
1-{1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-4-メチルピペリジン-4-イル}メタンアミン;
rac-(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-4-メチルピペリジン-4-アミン;
endo-8-[7-(7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
7-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-7-クロロ-N,N-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-オン;
exo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン;
7-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-8-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-2-アミン;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン;
endo-8-[7-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
7-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-5,5-ジフルオロ-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
endo-8-[7-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(8-クロロ-2-メトキシキノリン-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
exo-8-[7-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
(3R,4R)-1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-フルオロピペリジン-4-アミン;
(3S,4S)-1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-フルオロピペリジン-4-アミン;
(3S,4S)-4-アミノ-1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]ピペリジン-3-オール;
(3S,4R)-1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-フルオロピペリジン-4-アミン;
(3R,4S)-1-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-フルオロピペリジン-4-アミン;
{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}メタノール;
7-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-8-クロロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン;
2-(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エタン-1-オール;
(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)メタノール;
endo-8-[7-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-{7-[7-クロロ-2-(オキソラン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
exo-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
exo-8-[7-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(5-クロロ-3-メトキシ-2-メチルキノリン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-{7-[7-クロロ-2-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
(6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メタノール;
endo-8-{7-[4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-{7-[4-クロロ-2-(オキセタン-3-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2-メチル-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
endo-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
2-(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド;
endo-8-[7-(4-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン;
1-(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
endo-8-[7-(3,4-ジクロロ-1H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(4-クロロ-2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン;
2-(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N-メチルアセトアミド;
3-(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
6-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-7-クロロ-N,N-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボキサミド;
2-(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N-tert-ブチルアセトアミド;
2-(5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)アセトニトリル;
5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル;
(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
(1S,2R,3S,5R)-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
5-{3-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン;
(1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-(7-{4-クロロ-2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-(7-{4-クロロ-2-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-(7-{4-クロロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
6-{3-[(3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-2-メチル-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
5-{3-[(3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
(3R,4S)-1-[7-(7-クロロ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-3-フルオロピペリジン-4-アミン;
(3R,4S)-1-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-3-フルオロピペリジン-4-アミン;
5-{3-[(3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-4-クロロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン;
6-{3-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}-5-クロロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン;
rac-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
rac-(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-8-[3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オール;
4-クロロ-5-(6-{3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル}-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-2-メチル-2H-インダゾール;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
7-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
7-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-8-クロロ-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3-クロロ-2-エチル-4-フルオロ-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(5-クロロ-3-メトキシ-2-メチルキノリン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
endo-8-[7-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3-クロロ-2,4-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
[6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル]メタノール;
(6-{2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル}-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル)メタノール;
[3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-6-{3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル]メタノール;
{6-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
endo-8-[3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール;
{6-[endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{3-[5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル]-6-{3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
8-クロロ-7-(6-{3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-2-メトキシキノキサリン;
1-[3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-4-メチルピペリジン-4-アミン;
(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
{3-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-7-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}メタノール;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[7-クロロ-2-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル;
6-[3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル;
{6-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
(6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メタノール;
{6-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
endo-8-[3-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
7-{6-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-8-クロロ-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;
8-クロロ-7-(6-{3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(5-クロロ-3-エトキシキノキサリン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-クロロ-3-エトキシキノキサリン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3-クロロ-2,4-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(3-クロロ-2,4-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[7-クロロ-2-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[5-クロロ-3-(プロパン-2-イルオキシ)キノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボニトリル;
(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[5-クロロ-3-(モルホリン-4-イル)キノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール;
(1R,2S,3S,5S)-8-{3-[5-クロロ-3-(モルホリン-4-イル)キノキサリン-6-イル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル}-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル}-4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボニトリル;および
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-[3-(アゼチジン-1-イル)-5-クロロキノキサリン-6-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}メタノール
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と、1または2種以上(例えば、1または2種)のその他の治療剤(例えば、抗がん剤)とを含む組合せ医薬。
- 前記式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と、1または2種以上のその他の治療剤とが、逐次的にまたは同時に投与される、請求項14に記載の組合せ医薬。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、または請求項14に記載の組合せ医薬を含む医薬組成物。
- 以下の用途:
療法;または
SHP2が媒介する病態もしくは病状の予防もしくは治療;または
本明細書に記載の病態もしくは病状の予防もしくは治療;または
がんの予防もしくは治療;または
前記化合物が1もしくは2種以上の他の治療剤(例えば、抗がん剤)もしくは療法と組み合わせて使用される、がんの予防もしくは治療;または
肝細胞がん、黒色腫、食道がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、中皮腫、肺腺がん、乳がん、膀胱がん、胃腸がん、卵巣がんもしくは前立腺がんの治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、請求項14に記載の組合せ医薬または請求項16に記載の医薬組成物。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N-オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
(a)式(A)の化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、X、a、bは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Pは、保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)を表すか、または水素であり、
Zは、金属残基(例えば、ハロゲン化亜鉛、例えば、塩化亜鉛)または脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素)である。]
またはその保護誘導体を、式(B)の化合物:
[式中、
R8、R9、R10、A、cは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Vは、金属またはメタロイド残基(例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコール、ハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛、例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコール)または脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護体とカップリングさせ、次いで、保護基を除去するのに適した脱保護反応を実施する工程、あるいは
(b)式(C)の化合物:
[式中、
R8、R9、R10、A、cは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Xは、CHであり、
Pは、保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)を表すか、または水素であり、
Lは、脱離基(例えば、塩化物)である。]
またはその保護誘導体を、式(D)の化合物:
[式中、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、a、bは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりである。]
またはその保護誘導体とカップリングさせ、次いで、場合により、保護基を除去するのに適した脱保護反応を実施する工程、あるいは
(c)式(K)の化合物:
[式中、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Q、a、bおよびcは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
Pは、アミン保護基(例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル;SEM)、N,N-ジメチルスルファモイルまたは水素を表し、
L3は、脱離基(例えば、ハロゲン、例えば、臭素)である。]
またはその保護誘導体を、
(i)金属触媒(例えば、(1,3-ジイソプロピルイミダゾール-2-イリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド)の存在下で、式CH3M(式中、Mは金属である。)の有機金属種(例えば、CH3-Zn-Hal、ここで、Halはハロゲンであり、例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物である。)と反応させて、R1が-CH3である式(I)の化合物を得る工程、または
(ii)光酸化還元触媒(例えば、[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6)、金属触媒(例えば、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体)、リガンド(例えば、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル)、塩基(例えば、リン酸二カリウム)、および光源(例えば、青色LED)の存在下で、ボロン酸アルキル(例えば、カリウム(2-トリメチルシリル)-エトキシメチルトリフルオロボレート)と反応させて、R1が-CH2OHである式(I)の化合物の保護誘導体を得、次いで、場合により、保護基を除去するのに適した脱保護反応を実施する工程
のいずれかの工程、あるいは
(d)式(R)の化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Q、a、b、c、Aは、式(I)の化合物について上記で定義したとおりであり、
L1は、適切な脱離基(例えば、ハロゲン)を表す。]
またはその保護誘導体を、ヒドラジンまたはヒドラジン保護誘導体を使用して環化し、次いで、場合により、保護基を除去するのに適した脱保護反応を実施する工程、あるいは
(e)式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護する工程、あるいは
(f)式(I)の化合物またはその保護誘導体を、式(I)のさらなる化合物またはその保護誘導体へ相互変換し、次いで、場合により、保護基を除去するのに適した脱保護反応を実施する工程、あるいは
(g)式(I)の化合物から、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する工程
を含む、前記方法。
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