RU2020130228A - Фармацевтические соединения - Google Patents

Фармацевтические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2020130228A
RU2020130228A RU2020130228A RU2020130228A RU2020130228A RU 2020130228 A RU2020130228 A RU 2020130228A RU 2020130228 A RU2020130228 A RU 2020130228A RU 2020130228 A RU2020130228 A RU 2020130228A RU 2020130228 A RU2020130228 A RU 2020130228A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazin
chloro
methyl
azabicyclo
amino
Prior art date
Application number
RU2020130228A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2821941C2 (ru
Inventor
Кристофер Норберт Джонсон
Ильдико Мария БАК
Джанни Кессари
Джеймс Эдвард Харви ДЭЙ
Хидето ФУДЗИВАРА
Кристофер Чарльз Фредерик ХЭМЛЕТТ
Стивен Дуглас Хискок
Риан Сара ХОЛВИ
Стивен ХОВАРД
Джон Уолтер ЛИБЕШЮЦ
Николас Джон Палмер
ДЕНИ Джеффри Дэвид СЕН
Дэвид Джеффри ТВИГГ
Эндрю Джеймс ВУДХЕД
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1803439.7A external-priority patent/GB201803439D0/en
Priority claimed from GBGB1814135.8A external-priority patent/GB201814135D0/en
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд., Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2020130228A publication Critical patent/RU2020130228A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2821941C2 publication Critical patent/RU2821941C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (299)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой СН или N;
R1 представляет собой водород, -СН3 или -СН2ОН, но когда X представляет собой N, тогда R1 выбран из -СН3 и -СН2ОН;
R2 и R3 являются либо:
(i) независимо выбранными из водорода и С1-4алкила; или
(ii) вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из C1-3алкилена, С2-3алкенилена, метилен-NRq-метилена и метилен-О-метилена, где мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С1-4алкила, гидроксила и галогена, и Rq выбран из водорода, С1-4алкила, гидроксила и галогена.
Q представляет собой С или N;
причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:
(i) R4 представляет собой водород или С1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH2NH2);
R5 представляет собой водород, амино, гидроксил или С1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН2ОН) или амино;
при условии, что R4 и R5 не должны быть оба выбраны из амино и C1-4алкила, замещенного амино; или
(ii) R4 и R5 вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и
при этом, когда Q представляет собой N, тогда:
R4 отсутствует;
R5 представляет собой водород; и
R2 и R3 вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу;
R6 и R7 независимо выбраны из галогена (например, фтора), С1-4алкила (например, -СН3) и гидроксила при условии, что когда Q представляет собой N, тогда R6 или R7 не представляют собой галоген или гидроксил;
а выбран из 0, 1 и 2;
b выбран из 0, 1 и 2;
Кольцо А представляет собой как:
(i) пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо), где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, так и
(ii) шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; или
(iii) шестичленное не ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклические кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S;
R8 выбран из галогенС1-4алкила (например, -CF3), -СН3 и галогена (например, хлора или фтора);
R9 выбран из водорода, С1-4алкила (например, -СН3), галогенС1-4алкила (например, -CF3) и галогена (например, хлора);
R10 независимо выбран из галогена, циано, цианоС1-4алкила (например, -CH2-CN), гидроксила, =O(оксо), С1-4алкила (например, -СН3, -СН(СН3)2 или -СН2СН3), галогенС1-4алкил (например, -CHF2), С1-4алкокси (например, -ОСН3, -ОСН2СН3 и -ОСН(СН3)2), гидроксилС1-4алкила (например, -СН2С(СН3)2ОН, -СН(СН3)СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -СН2СН2ОН или -СН2ОН), С1-4алкоксиС1-4алкилена (например, -СН2-О-СН3 или -СН2-СН2-О-СН3), С1-4алкилсульфона (например, -SO2CH3), амино, моноС1-4алкиламино, диС1-4алкиламино (например, -N(СН3)2), аминоС1-4алкилена (например, -CH2NH2), -С1-4алкилен-С(=O)NH(2-q)(C1-6алкил)q)-С0-4алкилен-NHC(=O)С1-6алкила, сульфонамидС0-4алкилена (например, SO2NRx 2 или -CH2SO2NRx 2), где Rx независимо выбран из Н и С1-6алкила), 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенного пяти- или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного 3-6-членным циклоалкилом, С1-4алкила, замещенного необязательно замещенной пяти- или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из C1-4алкила, С1-4алкила, замещенного необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С1-4алкила и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С1-4алкила;
q выбран из 0, 1 или 2; и
с выбран из 0, 1, 2 и 3.
2. Соединение по п. 1 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлема соль или сольват, где
X представляет собой СН или N;
R1 представляет собой водород, -СН3 или -СН2ОН, но когда X представляет собой N, тогда R1 выбран из -СН3 и -СН2ОН;
R2 и R3 являются либо:
(i) независимо выбранными из водорода и С1-4алкила; или
(ii) вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из C1-3алкилена, С2-3алкенилена, метилен-NRq-метилена и метилен-О-метилена, где мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С1-4алкила, гидроксила и галогена, и Rq выбран из водорода, С1-4алкила, гидроксила и галогена.
Q представляет собой С или N;
причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:
(i) R4 представляет собой водород или С1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH2NH2);
R5 представляет собой водород, амино или С1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН2ОН) или амино;
при условии, что R4 и R5 не должны быть оба выбраны из амино и C1-4алкила, замещенного амино; или
(ii) R4 и R5 вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и
при этом, когда Q представляет собой N, тогда:
R4 отсутствует;
R5 представляет собой водород; и
R2 и R3 вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу;
R6 и R7 независимо выбраны из галогена (например, фтора), С1-4алкила (например, -СН3) и гидроксила при условии, что когда Q представляет собой N, тогда R6 или R7 не представляют собой галоген или гидроксил;
а выбран из 0, 1 и 2;
b выбран из 0, 1 и 2;
Кольцо А представляет собой как:
(i) пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо), где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, или
(ii) шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; или
(iii) шестичленное неароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S;
R8 выбран из галогенС1-4алкила (например, -CF3), -СН3 и галогена (например, хлора или фтора);
R9 выбран из водорода, С1-4алкила (например, -СН3), галогенС1-4алкила (например, -CF3) и галогена (например, хлора);
R10 независимо выбраны из галогена, циано, цианоС1-4алкила (например, -CH2-CN), гидроксила, =O(оксо), С1-4алкила (например, -СН3 или -СН2СН3), галогенС1-4алкила, С1-4алкокси (например, -ОСН3), гидроксилС1-4алкила (например, -СН2С(СН3)2ОН, -СН(СН3)СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -СН2СН2ОН или -СН2ОН), С1-4алкоксиС1-4алкилена (например, -СН2-О-СН3 или -СН2-СН2-O-СН3), С1-4алкилсульфона (например, -SO2CH3), амино, моноС1-4алкиламино, диС1-4алкиламино (например, -N(CH3)2), аминоС1-4алкилена (например, -CH2NH2), -С1-4алкилен-С(=О)NH(2-q)(С1-6алкила)q), -С1-4алкилен-NHC(=O)С1-6алкила, сульфонамидС0-4алкилена (например, -SO2NRx 2 или -CH2SO2NRx 2, где Rx независимо выбран из Н и С1-6алкила), и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из C1-4алкила;
q выбран из 0, 1 или 2; и
с выбран из 0, 1 и 2.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлема соль или сольват, где X представляет собой СН.
4. Соединение по п. 1 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлема соль или сольват, где X представляет собой N.
5. Соединение по любому одному из пп. 1-3 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой Н.
6. Соединение по любому одному из пп. 1-5 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R2 и R3 вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из С1-3алкилена, С2-3алкенилена, метилен-NRq-метилена и метилен-О-метилена, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С1-4алкила, гидроксила и галогена, и Rq выбран из водорода и С1-4алкила.
7. Соединение по п. 6 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R2 и R3 вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, которая представляет собой С1-3алкилен (например, -СН2-СН2-).
8. Соединение по любому одному из пп. 1-7 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Q представляет собой N.
9. Соединение по любому одному из пп. 1-7 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Q представляет собой С.
10. Соединение по любому одному из пп. 1-9 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R4 представляет собой водород или С1-4алкил (например, метил), например, где R4 представляет собой водород.
11. Соединение по любому одному из пп. 1-10 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R5 представляет собой водород, амино или С1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН2ОН) или амино, например, где R5 представляет собой амино или С1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН2ОН) или амино (например, амино).
12. Соединение по любому одному из пп. 1-11 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где а равно 0 или 1, например 0.
13. Соединение по любому одному из пп. 1-12 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где b равно 0 или 1, например, 0.
14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где а равно 1 и R6 представляет собой галоген (например, фтор) или гидроксил, например, где а равно 1, и R6 представляет собой фтор.
15. Соединение по любому одному из пп. 1-14 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо) или шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.
16. Соединение по любому одному из пп. 1-15 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо), причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.
17. Соединение по любому одному из пп. 1-16 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо А представляет собой пятичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S.
18. Соединение по любому одному из пп. 1-14 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо А представляет собой:
(i) шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; или
(ii) шестичленное неароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, причем гетероциклические кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S.
19. Соединение по п. 18 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где фрагмент
Figure 00000002
кольца А выбран из Таблицы I или Таблицы II в данном документе.
20. Соединение по п. 19 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где фрагмент
Figure 00000003
выбран из:
Figure 00000004
например,
Figure 00000005
или выбран из:
Figure 00000006
например
Figure 00000007
21. Соединение по любому одному из пп. 1-20 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R8 выбран из -CF3, -СН3 и галогена (например, хлора или фтора), например, где R8 выбран из галогена (например, хлора).
22. Соединение по любому одному из пп. 1-21 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R9 представляет водород.
23. Соединение по любому одному из пп. 1-22 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R10 независимо выбран из галогена, циано, цианоС1-4алкила (например, -CH2-CN), гидроксила, =O(оксо), С1-4алкила (например, -СН3 или -СН2СН3), галогенС1-4алкила, С1-4алкокси (например, -ОСН3), гидроксилС1-4алкила (например, -СН(СН3)СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -СН2СН2ОН или -СН2ОН), ди С1-4алкиламино (например, -N(СН3)2) и С1-4алкоксиС1-4алкилен (например, -СН2-О-СН3), например, где R10 независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, =O(оксо) и С1-4алкила (например, -СН3 или -СН2СН3).
24. Соединение по любому одному из пп. 1-23 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R10 независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, =O(оксо), С1-4.алкокси (например, -ОСН3), диС1-4алкиламино (например, -N(CH3)2) и С1-4алкила (например, -СН3 или -СН2СН3), например, где R10 независимо выбраны из гидроксила, =O(оксо) и С1-4алкила (например, -СН3).
25. Соединение по любому одному из пп. 1-24 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где с выбран из 0, 1 или 2, например, где с равно 1 или 2.
26. Соединение по п. 1 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу (XVIIIa*):
Figure 00000008
где
R4 представляет собой водород или С1-4алкил (например, метил);
R5 представляет собой амино;
R6 или R7 представляет собой галоген (например, фтор);
R8 представляет собой галоген (например, хлор или фтор)
R10 представляет собой галоген (например, хлор), циано, С1-4алкил (например, -СН3, -СН(СН3)2 или -СН2СН3), галогенС1-4алкил (например, -CHF2), С1-4алкоксил (например, -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2), С1-4алкоксиС1-4алкен (например, -СН2ОСН3), диС1-4алкиламино (например, -N(CH3)2) или необязательно замещенную (например, незамещенную) четырех-шестичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или N, где необязательный заместитель выбран из С1-4алкила (например, морфолинил или азетидинил);
а равно 0 или 1;
b равно 0 или 1;
с равно 0 или 1,
d равно 0, 1 или 2 (например, 1),
и фрагмент
Figure 00000009
выбран из:
(i) вариантов А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, О, Р и Q в Таблице I и, в частности, выбраны из:
Figure 00000010
например
Figure 00000011
или (ii) вариантов Е и G в Таблице II и, в частности, выбран из:
Figure 00000012
например:
Figure 00000013
27. Соединение по п. 1 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
1-[экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метанамина;
экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;
1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]пиперидин-4-амина;
1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин-4-амина;
эндо-9-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина;
{4-амино-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]пиперидин-4-ил}метанола;
эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;
4-хлор-5-(3-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил)-2-метил-2Н-индазола;
7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
1-{1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[[2,3-b]пиразин-3-ил]-4 метилпиперидин-4-ил}метанамина;
рац-(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-[7-(7-хлор-1,3-бензотиазол-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метоксипиперидин-4-амина;
эндо-8-[7-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-1,7-диазаспиро[3.5]нонана;
эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-7-хлор-N,N-диметил-1,3-бензотиазол-2-амина;
5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-она;
экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2 метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она;
7-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-8-хлор-N,N-диметилхинолин-2-амина;
6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-7-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-она;
эндо-8-[7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-5,5-дифтор-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
эндо-8-[7-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-[7-(8-хлор-2-метоксихинолин-7-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
экзо-8-[7-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
(3R,4R)-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;
(3S,4S)-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;
(3S,4S)-4-амино-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3 ил]пиперидин-3-ола;
(3S,4R)-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;
(3R,4S)-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;
{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}метанола;
7-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-8-хлор-1,2-дигидрохинолин-2-она;
2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-3,4-дихлор-2Н-индазол-2-ил)этан-1-ола;
(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)метанола;
эндо-8-[7-(4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-{7-[7-хлор-2-(оксолан-3-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
экзо-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
экзо-8-[7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-[7-(5-хлор-3-метокси-2-метилхинолин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-{7-[7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
(6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метанола;
эндо-8-{7-[4-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-{7-[4-хлор-2-(оксетан-3-ил)-2Н-индазол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2-метил-1,2-дигидроизохинолин-1-она; и
эндо-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N,N-диметилацетамида;
эндо-8-[7-(4-хлор-7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2,3-диметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она;
1-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ола;
эндо-8-[7-(3,4-дихлор-1Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-[7-(4-хлор-2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она;
2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N-метилацетамида;
3-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N,N-диметилпропанамида;
6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-7-хлор-N,N-диметил-1,3-бензотиазол-2-карбоксамида;
2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N-трет-бутилацетамида;
2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)ацетонитрила;
5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбонитрила;
(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
(1S,2R,3S,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-3,3-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
(1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-(7-{4-хлор-2-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-2Н-индазол-5-ил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-(7-{4-хлор-2-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2Н-индазол-5-ил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-(7-{4-хлор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2Н-инд азол-5-ил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
6-{3-[(3R,4S)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2-метил-1,2-дигидроизохинолин-1-она;
5-{3-[(3R,4S)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
(3R,4S)-1-[7-(7-хлор-1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;
(3R,4S)-1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6 ил]-3-фторпиперидин-4-амина;
5-{3-[(3R,4S)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-3-метил-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-она;
6-{3-[1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она;
рац-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1S,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол; {6-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола; {6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
рац-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ола;
4-Хлор-5-(6-{3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ил}-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-2-метил-2Н-индазола;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
7-[3-(4-Хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;
7-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-8-хлор-N,N-диметилхиноксалин-2-амина;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-2-этил-4-фтор-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2,3-диметил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метокси-2-метилхинолин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[4-хлор-2-(пропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1S,2R,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-бром-4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
эндо-8-[7-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-2,4-диметил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
[6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил]метанола;
(6-{2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил}-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)метанола;
[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-6-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5 ил]метанола;
{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(7-хлор-1,3-бензотиазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
эндо-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола;
{6-[эндо-3-амино-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{3-[5-Хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-6-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
8-Хлор-7-(6-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-2-метоксихиноксалина;
1-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-4-метилпиперидин-4-амина;
(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
{3-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}метанола;
{6-[((1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[7-хлор-2-(диметиламино)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбонитрила;
6-[3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-этил-2Н-индазол-3-карбонитрила;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-этил-2Н-индазол-3-карбонитрила;
{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбонитрила;
{6-[(1S,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[эндо-3-амино-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
(6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метанол;
{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[эндо-3-амино-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
эндо-8-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина;
7-{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-8 хлор-N,N-диметилхиноксалин-2-амина;
8-Хлор-7-(6-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-N,N-диметилхиноксалин-2-амина;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-этоксихиноксалин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-хлор-3-этоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
{6-[(1S,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-2,4-диметил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-2,4-диметил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(пропан-2-илокси)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-(пропан-2-ил)-2Н-индазол-3-карбонитрила;
(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(морфолин-4-ил)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;
(1R,2S,3S,5S)-8-{3-[5-хлор-3-(морфолин-4-ил)хиноксалин-6-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-(пропан-2-ил)-2Н-индазол-3-карбонитрила;
и
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[3-(азетидин-1-ил)-5-хлорхиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола.
28. Комбинация, содержащая соединение формулы (I) по любому одному из пп. 1-27 с одним или более (например, 1 или 2) другими терапевтическими агентами (например, противораковыми агентами).
29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому одному из пп. 1-27 или их комбинацию по п. 28.
30. Соединение по любому одному из пп. 1-27, комбинация по п. 28 или фармацевтическая композиция по п. 29 для применения в терапии.
31. Соединение по любому одному из пп. 1-27, комбинация по п. 28 или фармацевтическая композиция по п. 29 для применения в профилактике или лечении болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного SHP2.
32. Соединение по любому одному из пп. 1-27, комбинация по п. 28 или фармацевтическая композиция по п. 29 для применения в профилактике или лечении болезненного состояния или патологического состояния, как описано в данном описании.
33. Соединение по любому одному из пп. 1-27, комбинация по п. 28 или фармацевтическая композиция по п. 29 для применения в профилактике или лечении рака.
34. Применение соединения по любому из пп. 1-27, комбинации по п. 28 или фармацевтической композиции по п. 29 для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении болезненного состояния или патологического состояния, как описано в данном описании.
35. Способ профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, описанный в данном описании, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-27, комбинации по п. 28 или фармацевтической композиции по п. 29.
36. Соединение по любому из пп. 1-27 или фармацевтическая композиция по п. 29 для применения в профилактике или лечении рака, отличающиеся тем, что соединение применяют в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами (например, противораковыми агентами) или терапиями.
37. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-27 или его таутомера, стереоизомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий:
(а) кросс-сочетание соединения формулы (А) или его защищенного производного:
Figure 00000014
,
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, a, b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), и Р представляет собой защитную группу (такую как 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, и Z представляет собой металлсодержащий остаток (такой как галогенид цинка, например, хлорид цинка) или уходящую группу (такую как галоген, например, иод или бром)
с соединением формулы (В) или его защищенной версией
Figure 00000015
,
где R8, R9, R10, А, с имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), и V представляет собой металлсодержащий или металлоидсодержащий остаток (такой как борная кислота, пинаколоборонат, галогенид магния или галогенид цинка, например, борная кислота, пинаколборонат) или уходящую группу, такую как галоген, с последующей реакцией снятия защиты, подходящей для удаления защитных групп;
(b) кросс-сочетание соединения формулы (С) или его защищенного производного:
Figure 00000016
,
где R8, R9, R10, А, с имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), X представляет собой СН, Р представляет собой защитную группу (такую как 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, L представляет собой уходящую группу (например, хлорид),
с соединением формулы (D) или его защищенным производным, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, a, b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I);
Figure 00000017
(c) введение в реакцию соединения формулы (K) или его защищенного производного,
Figure 00000018
,
где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Q, a, b и с имеют значения, определенные в описании для соединения формулы (I), Р представляет собой защитную аминогруппу (например, 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM), N,N-диметилсульфамоил или водород, L3 представляет собой уходящую группу (такую как галоген, например, бром) либо:
(i) с металлоорганическими соединениями формулы CH3M, где M представляет собой металл (например, СН3-Zn-Hal, где Hal представляет собой галоген, например хлорид, бромид или иодид) в присутствии металлического катализатора (такого как (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил) палладий (II) дихлорид) с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой -СН3; либо
(ii) с алкилборонатом (таким как (2-триметилсилил)этоксиметилтрифторборат калия) в присутствии фоторедокс катализатора (такого как [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6), металлического катализатора (такого как комплекс диметилового эфира этиленгликоля с хлоридом никеля (II), лиганда (такого как 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил), основания (такого как дикалийфосфат) и источника света (такого как синий светодиод), с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой -СН2ОН;
(d) циклизацию соединения формулы (R) или его защищенных производных;
Figure 00000019
,
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Q, а, b, с, А являются такими, как определено выше для соединений формулы (I) и L1 представляет подходящую уходящую группу, такую как галоген, с использованием гидразина или защищенного производного гидразина;
в каждом случае необязательно следует стадия снятия защиты; или
(e) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы (I); или
(f) взаимопревращение соединения формулы (I) или его защищенного производного в другое соединение формулы (I) или его защищенное производное; или
(g) необязательно образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
RU2020130228A 2018-03-02 2019-03-01 Фармацевтические соединения RU2821941C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1803439.7A GB201803439D0 (en) 2018-03-02 2018-03-02 Pharmaceutical compounds
GB1803439.7 2018-03-02
GB1814135.8 2018-08-30
GBGB1814135.8A GB201814135D0 (en) 2018-08-30 2018-08-30 Pharmaceutical compounds
PCT/IB2019/051641 WO2019167000A1 (en) 2018-03-02 2019-03-01 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020130228A true RU2020130228A (ru) 2022-04-04
RU2821941C2 RU2821941C2 (ru) 2024-06-28

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019167000A1 (en) 2019-09-06
MX2020008754A (es) 2020-12-07
IL276232A (en) 2020-09-30
IL276232B2 (en) 2024-04-01
US11466016B2 (en) 2022-10-11
PH12020551305A1 (en) 2021-10-25
AU2019226480B2 (en) 2022-12-15
KR20200127005A (ko) 2020-11-09
CN111902415A (zh) 2020-11-06
BR112020017283A2 (pt) 2020-12-15
NZ766835A (en) 2023-09-29
AU2019226480A1 (en) 2020-08-27
IL276232B1 (en) 2023-12-01
EP3759111A1 (en) 2021-01-06
US20210107908A1 (en) 2021-04-15
TW202000667A (zh) 2020-01-01
MA52421A (fr) 2021-01-06
ZA202004729B (en) 2024-02-28
SG11202006778TA (en) 2020-08-28
SA520420033B1 (ar) 2024-04-23
JP7326305B2 (ja) 2023-08-15
JP2021514962A (ja) 2021-06-17
CA3092011A1 (en) 2019-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL276232B1 (en) History of pyrazine, pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diseases
JPWO2019167000A5 (ru)
US10934302B1 (en) SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
BR112021001292A2 (pt) compostos heterobicíclicos para inibir a atividade de shp2
EA031601B1 (ru) Ингибиторы syk
JPWO2019191229A5 (ru)
JP7482116B2 (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
TW202317566A (zh) 雜環化合物及使用方法
TW202321242A (zh) 雜環化合物及使用方法
JPWO2022173033A5 (ru)
CN117651700A (zh) 2-氨基苯并噻唑化合物及使用方法
EP3347361A1 (en) Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20220259188A1 (en) 1-pyrazolyl, 5-, 6- disubstituted indazole derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2019349962A1 (en) Monoacylglycerol lipase modulators
KR20230107291A (ko) PPARγ 조절제 및 사용 방법
JP2024071370A (ja) 大環状ｋｒａｓ阻害剤及び使用方法
WO2024171094A1 (en) Cyclin-dependent kinase (cdk2) inhibitors
CN117897159A (zh) 杂环化合物及使用方法
RU2023123745A (ru) Соединение 4-аминохиназолина
TW202423440A (zh) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ突變蛋白的系鏈之雜環抑制劑及其用途
TW202430532A (zh) 大環ｋｒａｓ抑制劑及使用方法