TW202000667A - 藥學化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供新穎之式(I)的吡嗪衍生物：

Description

藥學化合物
申請案與英國專利申請案號1803439.7(2018年3月2日申請)以及英國專利申請案號1814135.8 (2018年8月30日申請)相關，彼等的內容以彼等之整體併入本文為參考。
含有Src同源區2 (SH2)的蛋白酪胺酸磷酸酶2 (SHP2)係PTPN11基因所編碼之廣泛性表現的蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2含有二個N-端串聯SH2區域(N-SH2、C-SH2)、催化磷酸酶(PTP)區域、以及有2個磷酸化位置的C-端尾。
由於N-SH2及PTP區域之間的自體抑制相互作用，SHP2在「開啟」活性及「關閉」非活性形式之間切換。此自然發生的自體抑制作用係在雙酪胺醯基磷酸化肽結合至N-SH2區域且SHP2採取了「開啟」構形時釋放，導致酶的活性化以及使PTP區域暴露以供受質辨識及催化。
PTPN11突變已被認為與數種人類疾病(包括癌症)相關聯。生殖系PTPN11突變與發展疾患(諸如，汝南氏症候群(Noonan Syndrome)及豹皮症候群(Leopard Syndrome))有關，而體細胞突變係發生於數種類型的血液科惡性疾病(諸如JMML)以及更罕見的實性瘤。
SHP2對於受體酪胺酸激酶(例如，EGFR、ALK、PDGFR)的下游訊息傳遞(signalling downstream)而言係必需的，且在許多細胞過程(cellular processes)(諸如，回應生長因子及細胞介素的增生)中發揮了積極的作用。先前的研究已顯示，SHP2作用於Ras的上游且對於MAPK途徑之充分、持續的活化係必需的。RTK失調(deregulation)通常會導致廣範圍的癌症，使得SHP2成為經RTK活化的癌症之珍貴標的。據報告，SHP2還在藉由媒介免疫查核點途徑(例如，PD-1)調節免疫反應上發揮了作用，因為基於免疫受體酪胺酸的抑制模體(ITIMs)結合至SHP2之SH2區域，而媒介負的訊息。已有報告指出，某些SHP2抑制劑化合物對於體外癌細胞的增生以及小鼠異體移植模式之腫瘤體積的增加，顯示出抑制的效果(Nature (2016) 535: 148-152)。
本發明敘述選擇性抑制SHP2且具有抗癌活性之新穎化合物系列。
於一態樣中，本發明提供式(I)化合物，
Figure 02_image001
或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽類，其中： X示CH或N； R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，則R1 係選自-CH3 及-CH2 OH； R2 及R3 係： (i)獨立選自氫及C1-4 烷基；或是 (ii)一起形成1至3員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基、C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基及亞甲基-O-亞甲基，其中該橋聯基團任意經選自下列的基團所取代：C1-4 烷基、羥基及鹵素且Rq 係選自氫、　C1-4 烷基、羥基及鹵素； Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、羥基或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自下列的基團所取代：鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基； 先決條件是：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基；或是 (ii) R4 及R5 連同Q一起形成4-至6-員之含氮雜環；且 其中，當Q示N時，則： R4 不存在； R5 示氫；且 R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團； R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、C1-4 烷基(例如， -CH3 )及羥基，先決條件為：當Q示N時，則R6 或R7 非鹵素或羥基； a係選自0、1及2； b係選自0、1及2； 環A係： (i) 5員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S之額外的雜原子，或是 (ii) 6員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S之額外的雜原子；或是 (iii) 6員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S之額外的雜原子； R8 係選自鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )、-CH3 及鹵素(例如，氯或氟)； R9 係選自氫、C1-4 烷基(例如，-CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )及鹵素(例如，氯)； R10 係獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如， -CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 、 -CH2 CH3 、及-CH(CH3 )2 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CHF2 )、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、-OCH2 CH3 及-OCH(CH3 )2 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、胺基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 NH2 )、 -C0-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、-C1-4 伸烷基 -NHC(=O)C1-6 烷基、磺醯胺C0-4 伸烷基(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、3至6員環烷基、任意經取代之5-或6-員不飽之含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、經3至6員環烷基取代的C1-4 烷基、經任意經取代之5-或6-員不飽和之含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團所取代的C1-4 烷基(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、經任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團所取代的C1-4 烷基(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)； q係選自0、1或2；且 c係選自0、1、2及3。
於第二個態樣中，本發明提供了式(I)化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中： X示CH或N； R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，則R1 係選自-CH3 及-CH2 OH； R2 及R3 係： (i)獨立選自氫及C1-4 烷基；或是 (ii)一起形成1-至3-員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基、C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基以及亞甲基-O-亞甲基，其中該橋聯的基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代，且Rq 係選自氫、C1-4 烷基、羥基及鹵素； Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自下列的基團所取代：鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基；或是 (ii) R4 及R5 連同Q一起形成4-至6-員含氮雜環；且 其中當Q示N時，則： R4 不存在； R5 示氫；且 R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團； R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、C1-4 烷基(例如， -CH3 )及羥基，先決條件為：當Q示N時，則R6 或R7 不是鹵素或羥基； a係選自0、1及2； b係選自0、1及2； 環A係： (i) 5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子，或是 (ii) 6-員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子；或是 (iii) 6-員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子； R8 係選自鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )、-CH3 及鹵素(例如，氯或氟)； R9 係選自氫、C1-4 烷基(例如，-CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )及鹵素(例如，氯)； R10 係獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如， -CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、胺基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 NH2 )、 -C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、-C1-4 伸烷基 -NHC(=O)C1-6 烷基、磺醯胺C0-4 伸烷基(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)； q係選自0、1或2；且 c係選自0、1及2。
於第三個態樣中，本發明係提供式(I)化合物：
Figure 02_image003
或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類，其中： X示CH或N； R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，則R1 係選自-CH3 及-CH2 OH； R2 及R3 係： (i)獨立選自氫及C1-4 烷基；或是 (ii)一起形成1-至3-員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基、C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基以及亞甲基-O-亞甲基，其中該橋聯的基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代，且Rq 係選自氫、C1-4 烷基、羥基及鹵素； Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、羥基或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自下列的基團所取代：鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基； (ii) R4 及R5 連同Q一起形成4-至6-員含氮雜環；且 其中當Q示N時，則： R4 不存在； R5 示氫；且 R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團； R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、C1-4 烷基(例如， -CH3 )及羥基，先決條件為：當Q示N時，則R6 或R7 非鹵素或羥基； a係選自0、1及2； b係選自0、1及2； 環A係： (i) 5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子，或是 (ii) 6-員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子；或是 (iii) 6-員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子； R8 係選自鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )、-CH3 及鹵素(例如，氯或氟)； R9 係選自氫、C1-4 烷基(例如，-CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )及鹵素(例如，氯)； R10 係獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如， -CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、胺基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 NH2 )、 -C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、-C1-4 伸烷基 -NHC(=O)C1-6 烷基、磺醯胺C0-4 伸烷基(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、3至6員環烷基、任意經取代之5-或6-員不飽之含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、經3至6員環烷基取代的C1-4 烷基、經任意經取代之5-至6-員不飽和之含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團所取代的C1-4 烷基(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、經任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團所取代的C1-4 烷基(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)； q係選自0、1或2；且 c係選自0、1、2及3。
於本發明之另外的態樣中，提供了用於預防或治療本文所敘述之疾病或病況之式(I)化合物、包含將式(I)化合物投藥給病患之供預防或治療本文所敘述之疾病或病況的方法、包含式(I)化合物之藥學組成物、以及合成式(I)化合物之方法。定義
除非文中另有指明，在此文件的所有章節(包括用途、方法及本發明之其他態樣)中式(I)化合物的引用包括本文所定義之所有其他子式、子群、體系及實施例。
「效力」係藥物活性的量度，以產生特定強度之效果所需的量表示。高效力的藥物在低濃度下喚起較大的反應。效力和親和力及功效成正比。親和力係藥物結合至受體的能力。功效係受體佔有率及起始分子、細胞、組織或全身層次之反應的能力之間的關係。
「抑制劑」一詞係指一種酶抑制劑，其乃阻斷或衰減SHP2所媒介之生物反應之一種類型的配體或藥物。抑制劑係藉由結合至酶上的活性位置或別構位，而媒介彼等的作用。抑制作用可直接或間接發生，且可藉由任何機制且在任何生理層次媒介。結果，藉由配體或藥物的抑制作用可在不同的情況下，以功能上不同的方式表現其本身。抑制活性可為可逆的或不可逆的，視抑制劑-酶錯合物的壽命而定，而抑制劑-酶錯合物的壽命反過來係取決於抑制劑-酶結合的本質。
本文所用之「媒介的」一詞在，例如，與本文所敘述之SHP2連用(且應用於，例如，各種生理過程、疾病、狀態、病況、療法、治療或干預措施)時，意圖限制性運作，使得該詞所適用的各種過程、疾病、狀態、病況、治療及干預措施係其中蛋白質發揮了生物學作用者。當該術語係適用於疾病、狀態或病況的情況下，蛋白質所發揮的生物作用可為直接的或間接地且對於疾病、狀態或病況之症狀(或其病原或發展)的表現係必要及/或充足的。因此，蛋白質功能(且尤指異常程度的功能，例如，過度表現或表現不足)不一定是疾病、狀態或病況的近因，反之，可以預期的是，所媒介的疾病、狀態或病況包括具有多方面的病因及複雜的進展狀態(其中前述的蛋白質僅部分涉及在內)。當該術語係適用於治療、預防或干預措施的情況下，蛋白質所發揮的作用可為直接或間接的且對於治療、預防或干預措施之結果的操作係必要及/或充分的。因此，蛋白質所媒介的疾病狀態或病況包括對於任何特定癌症藥物或治療之抗性的發展。
在本文的上下文中用於治療病況(亦即，狀態、疾患或疾病)的「治療」一詞通常係關於人類或動物(例如，獸醫應用)之治療及療法，其中達到了某些所企求的效果，例如，病況進展的抑制，且包括進展速率的減緩、進展速率的暫停、病況的改善、與接受治療之病況相關或所造成之至少一個症狀的減弱或緩解以及病況的治癒。例如，治療可為疾患之一或多個症狀的減弱或是疾患的完全根除。
在本文的上下文中用於治療病況(亦即，狀態、疾患或疾病)的「預防」一詞(亦即，化合物作為預防措施的使用)通常係關於人類或動物(例如，獸醫應用)之預防或阻止，其中達到了某些所企求的預防效果，例如，預防疾病的的發生或阻止疾病發生。預防包括：在無限期的時間內完全且整個阻斷疾病之所有症狀、僅僅慢化疾病之一或多個症狀的發病、或是使疾病比較不可能發生。
在提及疾病狀態或病況(諸如，癌症)之預防或治療時係包括在彼等之範圍內之減緩或減少，例如，癌症的發病率。
本發明之組合可產生相對於個別化合物/藥劑分開投藥之治療效果而言為治療上奏效的效果。
「奏效的」一詞包括有利的效果，諸如，加成性、增效作用、副作用減少、毒性降低、延長疾病惡化時間、增加活存時間、一藥劑對於另一者之敏化或復敏、或是改良反應速率。有利的是，奏效的效果使得各個或任一組分以較低劑量投藥給病患，因由降低化療的毒性，同時產生及/或維持相同治療效果。在本說明書中之「增效的」效果係指組合所產生的治療效果較組合內之藥劑單獨呈現之治療效果總和來得大。在本說明書中之「加成的」效果係指組合所產生的治療效果較組合內之任何藥劑單獨呈現之治療效果總和來得大。本文所所用之「反應速率」一詞，在實性瘤的情況下，係指腫瘤的大小在特定時間點(例如，12星期)的減小程度。因此，例如，50%反應速率意指腫瘤大小減小50%。在本文中提到「臨床反應」時，係指反應速率為50%或更大。在本文中，「部分反應」係定義為小於50%的反應。
本文所用之「組合」一詞(如適用於二或多個化合物及/或藥劑)旨在定義其中有二或多個藥劑締合的物料。在此上下文中的「組合的(combined)」及「組合的(combining)」係相應地加以解讀。
二或多個化合物/藥劑於組合內的締合可為物理性的或非物理性的。物理性締合之組合化合物/藥劑的實例包括： ● 包含呈摻合物形式(例如，在相同的單位劑量內)之二或多個化合物/藥劑的組成物(例如，單一的調合物)； ● 包含其中有二或多個化合物/藥劑係化學性/物理化學性鏈結(例如，藉由交聯、分子附聚或結合至共同賦形劑部分體)之物料的組成物； ● 包含其中有二或多個化合物/藥劑係化學性/物理化學性共同封裝(例如，配置於脂質囊泡、粒子(例如，微米-或奈米粒子)或乳液液滴之上或之內)之物料的組成物。 ● 藥學套組、藥品包或病患包，其中有二或多個化合物/藥劑係共同封裝或共同呈現(例如，以一批單位劑量之一部分的形式)。
非物理性締合之組合化合物/藥劑的實例包括： ● 包含二或多個化合物/藥劑中之至少一者連同即席締合至少一個化合物以形成二或多個化合物/藥劑之物理性締合之指示說明書的物品(例如，單一調合物)； ● 包含至少二或多個化合物/藥劑中之至少一者連同使用二或多個化合物/藥劑之聯合療法之指示說明書的物品； ● 包含二或多個化合物/藥劑中至少一者連同投藥給已(或正在)投藥二或多個化合物/藥劑之病患群體的指示說明書之物品； ● 包含其量或形式係特別適用於與二或多個化合物/藥劑中之其它者組合使用之二或多個化合物/藥劑中之至少一者的物品。
本文所用之「聯合療法」一詞旨在定義包含使用二或多個化合物/藥劑(如前文所定義者)之組合的療法。因此，在本說明書中提到「聯合療法」、「組合」以及化合物/藥劑的組合使用時，意指作為相同之整體治療方法之一部份來投藥的化合物/藥劑。因此，二或多個化合物/藥劑中的每一者的劑量學可不同：每一者可在相同時間或不同時間投藥。因此，可以理解到，組合的化合物/藥劑可按順序(例如，前或後)或同時，以在相同藥學調合物內(亦即，一起)或是不同藥學調合物內(亦即，分開)的形式投藥。同時在相同調合物內者係單一調合物，而同時於不同藥學調合物者係非單一的。聯合療法內之二或多個化合物/藥劑中之每一者的劑量學亦可相對於投藥途徑而有不同。
本文所用之「藥學套組」一詞係定義一批一或多個單位劑量之藥學組成物連同給藥裝置(例如，量測裝置)及/或遞送裝置(例如，吸入器或注射針)，彼等任意地皆容納於共同的外包裝內。於包含有二或多個化合物/藥劑之組合的藥學套組內，個別的化合物/藥劑可為單一或非單一的調合物。單位劑量可容納於泡鼓包裝。藥學套組還可任意包含使用指示說明書。
本發明所使用之「藥品包」係定義一批一或多個單位劑量的藥學組成物，任意容納於共同的外包裝。於包含有二或多個化合物/藥劑之組合的藥品包內，個別的化合物/藥劑可為單一或非單一的調合物。單位劑量可容納於泡鼓包裝內。藥品包還可任意包含使用的指示說明書。
本文所用之術語「任意經取代」係指可未經取代或經本文所定義之取代基所取代的基團。
本文所用之「Cx-y 」字首係指一特定基團內的碳原子數。因此，C1-6 烷基基團含有1至6個碳原子， C3-6 環烷基基團含有3至6個碳原子，C1-4 烷氧基基團含有1至4個碳原子等等。
本文所用之術語「胺基」係指基團-NH2 。
本文所所用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，尤指氟或氯。
化合物內之每一個氫(諸如，於烷基基團內或在提到氫的情況)包括氫之所有同位素，尤指1 H及2 H(氘)。
本文所用之術語「側氧基」係指基團=O。
在本文中用作為基團或基團之部分的術語「C1-4 烷基」係指分別含有1至4個碳原子之線性或支鏈的烴基團。如是基團的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等等。
在本文中用作為基團或基團之部分的術語「C2-4 烯基」或「C2-6 烯基」係指分別含有2至4、或2至6個碳原子且含有碳-碳雙鍵之線性或支鏈的烴基團。如是基團的實例包括C3-4 烯基或C3-6 烯基基團，諸如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1,4-二烯基、戊烯基、及己烯基。
在本文中用作為基團或基團之部分的術語「C2-4 炔基」或「C2-6 炔基」係指分別含有2至4、或2至6個碳原子且含有碳-碳參鍵之線性或支鏈的烴基團。如是基團的實例包括C3-4 炔基或C3-6 炔基基團，諸如，乙炔基及2-丙炔基(炔丙基)基團。
在本文中用作為基團或基團之部分的術語「C1-4 烷氧基」係指-O-C1-4 烷基基團，其中C1-4 烷基係如本文所定義者。如是基團的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等。
本文所用之術語「C3-6 環烷基」係指具有3至6個碳原子之飽和的單環烴環。如是基團的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基或環己基等等。
本文所用之術語「C3-6 環烯基」係指具有3至6個碳原子之具有一或多個(通常為一個)碳-碳雙鍵之部分飽和的單環烴環。如是基團的實例包括：環戊烯基、環己烯基、及環己二烯基。
在本文中用作為基團或基團之部分的術語「羥基C1-4 烷基」係指其中有一個或一個以上(例如，1、2或3個)氫原子被羥基基團所替代之如本文所定義的C1-4 烷基基團。因此，術語「羥基C1-4 烷基」包括單羥基C1-4 烷基，且亦包括多羥基C1-4 烷基。可有1、2、3或多個氫原子被羥基所替代，所以羥基C1-4 烷基可具有1、2、3或更多個羥基基團。如是基團的實例包括：羥甲基、羥乙基、羥丙基等等。
在本文中用作為基團或基團之部分的術語「鹵基C1-4 烷基」係指其中有一個或一個以上(例如，1、2或3個)氫原子被鹵素所替代之如本文所定義的C1-4 烷基基團。因此，術語「鹵基C1-4 烷基」包括單鹵基C1-4 烷基，且亦包括多鹵基C1-4 烷基。可有1、2、3或多個氫原子被鹵素所替代，所以鹵基C1-4 烷基可具有1、2、3或更多個鹵素。如是基團之實例包括：氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等等。
在本文中用作為基團或基團之部分的術語「鹵基C1-4 烷氧基」係指其中有一個或一個以上(例如，1、2或3個)氫原子被鹵素所替代之如本文所定義的-O-C1-4 烷基基團。因此，術語「鹵基C1-4 烷氧基」包括單鹵基 C1-4 烷氧基，且亦包括多鹵基C1-4 烷氧基。可有1、2、3或多個氫原子被鹵素所替代，所以鹵基C1-4 烷氧基可具有1、2、3或更多個鹵素。如是基團的實例包括：氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等等。
除非上下文中有指出，否則本文所用之術語「雜環基基團」應該芳族及非芳族環系統皆包括。因此，例如，術語「雜環基基團」在彼等範圍內係包括芳族、非芳族、不飽和、部分飽和及飽和的雜環基環系統。一般而言，除非上下文中有指出，如是基團可為單環或雙環的(包括稠合、螺接及橋聯的雙環基團)且可含有，例如，3至12個環成員，更通常為5至10個環成員。提到4至7環成員時，係指在環內包括4、5、6或7個原子，且提到4至6環成員時，係指在環內包括4、5或6個原子。單環基團的實例係含有3、4、5、6、7及8個環成員的基團，更通常為3至7個、或4至7個且較佳為5、6或7個環成員，更佳為5或6個環成員。雙環基團的實例係含有8、9、10、11及12個環成員者，且更通常為9或10個環成員者。雜環基基團可為具有5至12個環成員(更通常為5至10個環成員)的雜芳基基團。當在本文中提及雜環基基團時，除非上下文中另有指出，否則雜環基還可經本文所定義之一或多個(例如，1、2、3、或4個，特別是1或2個)取代基任意經取代(亦即，未經取代或經取代)。
雜環基基團可為，例如，五員或六員的單環或是由稠合五員及六員環或是二個稠合六員環或二個稠合的五員環所形成的雙環結構。各環可含多達五個雜原子，尤其係選自氮、硫及氧以及氮或硫的氧化形式。雜環基環尤其含有多達4個雜原子，更特別者係多達3個雜原子，更通常者係多達2個，例如，單一雜原子。於一體系中，雜環基環含有一或二個選自下列的雜原子：N、O、S及N或S的氧化形式。於一體系中，雜環基環含有至少一個環氮原子。雜環基環內的氮原子可為鹼性的(如在咪唑或吡啶的情況下)，或為實質上非鹼性的(如在吲哚或吡咯的情況下)。一般而言，出現於雜環基基團內的鹼性氮原子(包括環的任何胺基基團取代基)的數目將小於5。
雜環基基團可經由碳原子或雜原子(例如，氮)附接。相等地，雜環基基團可取代於碳原子或雜原子(例如，氮)上。
五員芳族雜環基基團的實例包括(但不侷限於)：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、㗁唑基、㗁二唑基、㗁三唑基、異㗁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基基團。
六員芳族雜環基團的實例包括(但不侷限於)：吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基及三嗪基。
本文所用之術語「雜芳基」係表示具有芳族特性之雜環基基團。術語「雜芳基」涵蓋多環的(例如，雙環的)環系統，其中有一或多個環係非芳族的，先決條件為：至少有一個環係芳族的。於如是多環系統中，基團可藉由芳族環、或是藉由非芳族環附接。
雜芳基基團的實例係含有5至12個環成員(且更通常的為5至10個環成員)的單環及雙環基團。
五員雜芳基基團的實例包括(但不侷限於)：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、㗁唑、㗁二唑、㗁三唑、異㗁唑、噻唑、噻二唑、異噻唑、吡唑、三唑以及四唑基團。
六員雜芳基基團的實例包括(但不侷限)：吡啶、吡嗪、嗒嗪、嘧啶及三嗪。
雙環的雜芳基基團可為，例如，選自下列的基團： a) 稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6-員環的苯環； b) 稠合至含有0、1、2或3個環雜原子之5-或6-員環的吡啶環； c) 稠合至含有0、1或2個環雜原子之5-或6-員環的嘧啶環； d) 稠合至含有0、1、2或3個環雜原子之5-或6-員環的吡咯環； e) 稠合至含有0、1或2個環雜原子之5-或6-員環的吡唑環； f) 稠合至含有0、1或2個環雜原子之5-或6-員環的咪唑環； g) 稠合至含有0、1或2個環雜原子之5-或6-員環的㗁唑環； h) 稠合至含有0、1或2個環雜原子之5-或6-員環的異㗁唑環； i) 稠合至含有0、1或2個環雜原子之5-或6-員環的噻唑環； j) 稠合至含有0、1或2個環雜原子之5-或6-員環的異噻唑環； k) 稠合至含有0、1、2或3個環雜原子之5-或6-員環的噻吩環； l) 稠合至含有0、1、2或3個環雜原子之5-或6-員環的呋喃環； m) 稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6-員環的環己基環；及 n) 稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6-員環的環戊基環。
含有稠合至另一個5員環之5員環的雙環雜芳基基團的特別實例包括(但不侷限於)：咪唑並噻唑(例如，咪唑並[2,1-b]噻唑)以及咪唑並咪唑(例如，咪唑並[1,2-a]咪唑)。
含有稠合至5員環之6員環的雙環雜芳基團的特別實例包括(但不侷限於)：苯並呋喃、苯並噻吩、苯並咪唑、苯並㗁唑、異苯並㗁唑、苯並異㗁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、異苯並呋喃、吲哚、異吲哚、吲
Figure 108107099-A0304-12-01
、吲哚啉、異吲哚啉、嘌呤(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑並嘧啶(例如，吡唑並[1,5-a]嘧啶)、三唑並嘧啶(例如，[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶)、苯並二氧雜環戊烯、咪唑並吡啶以及吡唑並吡啶(例如，吡唑並[1,5-a]吡啶)基團。
含有二個稠合的6員環的雙環雜芳基基團之特別實例包括(但不侷限於)：喹啉、異喹啉、
Figure 108107099-A0304-12-02
唍、硫
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唍、異
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唍、
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唏、異
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唏、苯並二㗁烷、喹
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、苯並㗁嗪、吡啶並吡啶、喹㗁啉、喹唑啉、㖕啉、呔嗪、㖠啶及喋啶基團。
含有芳族環及非芳族環之多環的雜芳基基團的實例包括：四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯並噻吩、二氫苯並呋喃、2,3-二氫-苯並[1,4]二㗁嗪、苯並[1,3]二氮雜環戊烯、4,5,6,7-四氫呋喃、四氫三唑並吡嗪(例如，5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪)、
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唍、硫
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唍、異
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唍、
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唏、異
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唏、苯並二㗁烷、苯並㗁嗪、苯並二氮平、以及吲哚啉基團。
含氮的雜芳基環必須含有至少一個環氮原子。含氮的雜芳基環可為氮連結的或C連結的。此外，各個環可含有多達四個的其他雜原子，尤其係選自氮、硫及氧。特別的是，雜芳基環將含有多達3個雜原子，例如，1、2或3個，更通常為多達2個氮，例如，單一氮原子。雜芳基環內的氮原子在可為鹼性的，如在咪唑或吡啶的情況下，或是實質上為非鹼性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下。一般而言，出現於雜芳基基團內的鹼性氮原子(包括環的任何胺基基團取代基)的數目將小於5。
含氮之雜芳基基團的實例包括(但不侷限於)：單環基團，諸如，吡啶基、吡咯基、咪唑基、㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、㗁三唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基；以及雙環基團，諸如，喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並㗁唑基、苯並異㗁唑基、苯並噻唑基以及苯並異噻唑基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、吲
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基、異吲哚啉基、嘌呤基(例如，腺嘌呤[6-胺基嘌呤]、鳥嘌呤[2-胺基-6-羥基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯並㗁嗪基、苯並二氮平基、吡啶並吡啶基、喹㗁啉基、喹唑啉基、㖕啉基、呔嗪基、㖠啶基及喋啶基。
含有芳族環及非芳族環之含氮多環雜芳基基團的實例包括：四氫異喹啉基、四氫喹啉基、及吲哚啉基。
除非上下文中另有指明，術語「非芳族的」涵蓋無芳族特性的不飽和環系統、部分飽和及飽和的雜環基環系統。術語「不飽和的」及「部分飽和的」係指其中的環結構含有共有一個以上之價鍵的原子的環，亦即，環含有至少一個多重鍵，例如，C=C、CºC或N=C鍵。術語「飽和的」係指環原子之間無多重鍵的環。飽和的雜環基基團包括：哌啶基、嗎福林基以及硫嗎福林基。部分飽和的雜環基基團包括吡唑啉基，例如，吡唑啉-2-基及吡唑啉-3-基。
非芳族雜環基基團的實例係具有3至12個環成員(更通常為5至10個環成員)之基團。如是基團可為單環或雙環的，例如，具有3至7個環成員者，尤指4至6個環成員。如是基團尤其具有1至5個或1至4個雜原子環成員(更通常為1、2、或3個雜原子成員)，通常選自氮、氧及硫以及彼等之氧化形式。雜環基基團可含有，例如，環狀醚部分體(例如，如於四氫呋喃或二㗁烷中)、環狀硫醚部分體(例如，如於四氫噻吩及二噻環己烷中)、環狀胺部分體(例如，如於吡咯啶中)、環狀醯胺部分體(例如，於吡咯啶酮中)、環狀硫醯胺類、環狀硫酯類、環狀脲類(例如，如於咪唑啶-2-酮中)、環狀酯部分體(例如，如於丁內酯中)、環狀碸類(例如，如於環丁碸及環丁烯碸)、環狀亞碸類、環狀磺醯胺類以及彼等之組合(例如，硫嗎福林)。
特定的實例包括：嗎福林基、哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯啶基(例如，吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基)、吡咯酮基、喋啶基、哌喃基(2H-哌喃或4H-哌喃)、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二㗁烷基、環氧乙烷基(亦稱作為四氫哌喃基)(例如，環氧乙烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑啶酮基、㗁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑啶基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪類(諸如，N-甲基哌嗪基)。一般而言，典型的非芳族雜環基基團包括飽和的基團，諸如，哌啶基、吡咯啶基、喋啶基、嗎福林基、哌嗪基及N-烷基哌嗪類(諸如，N-甲基哌嗪基)。
於含氮非芳族雜環基環內，環必須含有至少一個環氮原子。含氮雜環基環可為N-連結的或C-連結的。雜環基團可含有，例如，環狀胺部分體(例如，如於吡咯啶基中)、環狀醯胺類(諸如，吡咯啶酮基、哌啶酮基或己內醯胺基)、環狀磺醯胺類(諸如，異噻唑啶基1,1-二氧化物、[1,2]噻嗪烷基1,1-二氧化物或[1,2]硫氮雜環庚烷基1,1-二氧化物)以及彼等之組合。
含氮非芳族雜環基基團之特別實例包括：氮雜環丙烷基、嗎福林基、硫嗎福林基、哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基)、吡咯啶基(例如，吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基)、吡咯酮基、二氫噻唑基、咪唑啉基、咪唑啶酮基、㗁唑啉基、噻唑啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吡唑啉-2-基、吡唑啉-3-基、吡唑啶基、哌嗪基、及N-烷基哌嗪類(諸如，N-甲基哌嗪基)。
雜環基基團可為多環的稠合環系統或橋聯的環系統，諸如，雙環烷類、三環烷類的氧雜-及氮雜-類似物(例如，金剛烷及氧雜-金鋼烷)。有關稠合及橋聯環系統之間之區別的說明，可參見Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992。
在環狀基團或環的定義中，當環狀基團被指出含有一定數目之環成員，例如，在「含有0、1或2個氮環成員之5或6員環」的片語中，這被視為意指除了所指明之一定數目的雜原子環成員之外，剩餘的環成員為碳原子。
式(I)化合物可含有飽和的環狀基團，彼等可藉由一或多個鍵連接至分子的其餘部分。當環狀基團係藉由二或多個鍵連接至分子之其餘部分時，此等鍵(或是此等鍵中的二者)可接在環的相同原子(通常為碳原子)或環的不同原子。當鍵係在環的相同原子上時，此導致產生有單一原子(通常是四級碳)結合至二個基團的環狀基團。換言之，當式(I)化合物包括環狀基團時，該基團可藉由一鍵連結至分子的其餘部分，或是環狀基團以及分子的其餘部分可具有共同的原子，例如，螺環接化合物。
雜環基基團各可為未經取代或經一或多個(例如，1、2或3個)取代基基團所取代。例如，雜環基或碳環基基團可未經取代或經1、2、3或4個取代基所取代，且尤其係未經取代或經1、2或3個本文所定義的取代基所取代。當環狀基團係飽和的，可有2個取代基連接至相同的碳原子(當取代基相同時，即為所謂孿型或「孿」取代)。
取代基的組合只有在如是組合導致產生安定或化學上可行的化合物(亦即，當保持在40℃或更低至少一星期時實質上未改變者)時，才可被允許。
構成本發明之化合物的各種官能基團及取代基係經特別選擇，使得本發明之化合物的分子量不超過1000。更通常的是，化合物的分子量小於750，例如，小於700、或小於650、或是小於600、或是小於550。更具體地，分子量小於525，例如，500或更小。發明之詳細說明
本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image005
或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類，其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。 X X示CH或N。
因此，式(I)化合物內之雙環係吡咯並吡嗪或吡唑並吡嗪：
Figure 02_image007
於一體系中，X示CH且化合物係吡咯並吡嗪。於一體系中，X示N且化合物係吡唑並吡嗪。
特別的是，X示CH，且式(I)化合物係式(II)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 02_image009
其中Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
特別的是，X示N且式(I)化合物係式(IIa)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image011
其中Q、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義且R1 示-CH3 或-CH2 OH。 R1
R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，則R1 係選自-CH3 及-CH2 OH。
於一體系中，R1 示氫或-CH3 。
於一體系中，R1 示氫或-CH2 OH。
於一體系中，R1 示-CH3 或-CH2 OH。
於一體系中，R1 示-CH3 。
於一體系中，R1 示-CH2 OH。
特別的是，R1 示氫且X示CH，且式(I)化合物係式(III)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image013
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
特別的是，X示N，且式(I)化合物係式(IIIa)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image015
其中Q、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
特別的是，X示N，且式(I)化合物係式(IIIb)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image017
其中Q、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。 R2 及R3
R2 及R3 係 (i)獨立選自氫及C1-4 烷基；或是 (ii)一起形成1-至3-員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基、　C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基以及亞甲基-O-亞甲基，其中該橋聯的基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代，且Rq 係選自氫、C1-4 烷基、羥基及鹵素(例如，氫及C1-4 烷基)。
於一體系中，橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代。特別的是，橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代，但是排除其中羥基或鹵素係位於相對N或O的α位置上之化合物，且排除其中羥基基團係鍵結至烯烴碳的化合物。
於一體系中，R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基(例如，-CH2 -、-CH2 -CH2 -或 -CH2 CH2 CH2 -)、C2-3 伸烯基(例如，-CH=CH-)、亞甲基 -NH-亞甲基(例如，-CH2 -NH-CH2 -)以及亞甲基-O-亞甲基(例如，-CH2 -O-CH2 -)，其中橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代，但是排除其中羥基或鹵素係位於相對N或O的α位置上之化合物，且排除其中羥基基團係鍵結至烯烴碳的化合物。
於一體系中，R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基(例如，-CH2 -、-CH2 -CH2 -或 -CH2 CH2 CH2 -)、C2-3 伸烯基(例如，-CH=CH-)、亞甲基 -NH-亞甲基(例如，-CH2 -NH-CH2 -)以及亞甲基-O-亞甲基(例如，-CH2 -O-CH2 -)，其中C1-3 伸烷基(例如，-CH2 -、 -CH2 -CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -)或C2-3 伸烯基(例如，-CH=CH-)橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基及鹵素的基團所取代。於一體系中，鹵素取代基不位於橋聯基團中的O或N之α位置。
因此，部分體
Figure 02_image019
係如下的部分體，其中1-至3-員的橋聯基團係以曲線表示：
Figure 02_image021
橋聯基團可包括1、2或3個環成員。因此，橋聯基團連同橋聯基團所附接的二個碳原子以及該雜環上之該二碳原子之間的氮原子一起形成4員環(當橋聯基團包括1個環成員時)、5員環(當橋聯基團包括2個環成員時)或是6員環(當橋聯基團包括3個環成員時)的一部分。
於一體系中，橋聯基團係C1-3 伸烷基，例如，-CH2 -、-CH2 -CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -，其中橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代。
於一體系中，橋聯基團係C1-3 伸烷基，例如，-CH2 -、-CH2 -CH2 - 或-CH2 CH2 CH2 -且式(I)化合物係式(IV)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 02_image023
其中Q、R1 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義，且d示0、1或2。
於一體系中，橋聯基團係C2-3 伸烯基，例如，-CH=CH-或-CH2 -CH=CH-，其中橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代，但排除其中羥基基團係鍵結至烯烴碳上的化合物(亦即，排除烯醇類)。於一體系中，橋聯基團係C2-3 伸烯基，例如，-CH=CH-或 -CH2 -CH=CH-，其中橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、及鹵素的基團所取代。
於一體系中，橋聯基團係C2-3 伸烯基，例如，-CH=CH-或-CH2 -CH=CH-。
於一體系中，橋聯基團係亞甲基-NRq -亞甲基，例如，-CH2 -NH-CH2 -，其中橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基的基團所取代且Rq 係選自氫及C1-4 烷基。
於一體系中，橋聯基團係亞甲基-NRq -亞甲基，例如，-CH2 -NH-CH2 -，任意經選自C1-4 烷基的基團所取代且Rq 係選自氫及C1-4 烷基。
於一體系中，橋聯基團係亞甲基-NRq -亞甲基，例如，-CH2 -NH-CH2 -，且Rq 係選自氫及C1-4 烷基。
於一體系中，橋聯基團係亞甲基-NH-亞甲基，例如，-CH2 -NH-CH2 -。
於一體系中，橋聯基團係亞甲基-O-亞甲基，例如，-CH2 -O-CH2 -，其中橋聯基團係任意經選自　C1-4 烷基的基團所取代。
於一體系中，橋聯基團係亞甲基-O-亞甲基，例如，-CH2 -O-CH2 -。
橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團(例如，-CH3 )所取代，尤其排除其中羥基或鹵素係位於相對N或O的α位置上之化合物，且排除其中羥基基團係鍵結至烯烴碳的化合物。
特別的是，橋聯基團係未經取代的。
特別的是，橋聯基團係伸烷基，例如， -CH2 -、-CH2 -CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -，例如-CH2 -CH2 -或 -CH2 CH2 CH2 -。特別的是，橋聯基團係未經取代的伸烷基，例如，-CH2 -、-CH2 -CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -，例如， -CH2 -CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -。
特別的是，橋聯基團係-CH2 -CH2 -，且式(I)化合物係式(V)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 02_image025
其中X、Q、R1 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
於另一體系中，R2 及R3 係獨立選自氫及C1-4 烷基。
於一體系中，R2 及R3 係獨立選自氫及-CH3 。
於一體系中，R2 及R3 示氫。
於一體系中，R2 及R3 係： (i)示氫；或 (ii)一起形成1-至3-員伸烷基橋聯基團(例如，　　-CH2 -或-CH2 -CH2 -)。 Q、R4 及R5
Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、羥基或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基的基團所取代； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基； (ii) R4 及R5 連同Q一起形成4-至6-員含氮雜環；且 其中當Q示N時，則： R4 不存在； R5 示氫；且 R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團。
於一體系中，當Q示C，則R2 及R3 係： (i)獨立選自氫及C1-4 烷基；或是 (ii)一起形成1-至3-員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基、C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基以及亞甲基-O-亞甲基，其中橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代且Rq 係選自氫、 C1-4 烷基、羥基及鹵素。
於一體系中，當Q示N時，則： R4 不存在； R5 示氫；且 R2 及R3 一起形成如本文所定義之1-至3-員橋聯基團，亦即，選自C1-3 伸烷基、C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基及亞甲基-O-亞甲基的1-至3-員橋聯基團，其中橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代且Rq 係選自氫、C1-4 烷基、羥基及鹵素。
於一體系中，Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基的基團所取代； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基；或是 (ii) R4 及R5 連同Q一起形成4-至6-員含氮雜環；且 其中當Q示N時，則： R4 不存在； R5 示氫；且 R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團。
於一體系中，Q示C且式(I)化合物係式(VI)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image027
其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
於一體系中，Q示C且： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基的基團所取代； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基；或是 (ii) R4 及R5 連同Q一起形成4-至6-員含氮雜環。
當Q示C時，於一體系中，R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)。
當Q示C時， R4 尤其示氫或-CH3 ，例如，氫。
當Q示C時，於一體系中，R5 示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，-CH3 )，任意經1或2個選自鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基的基團所取代。
當Q示C時，於一體系中，R5 示C1-4 烷基(例如，-CH3 )，任意經羥基(例如，-CH2 OH)或胺基(例如，CH2 NH2 )所取代。
當Q示C時，於一體系中，R5 示胺基、羥基或是經胺基或羥基取代的C1-4 烷基(例如，-CH3 )。
當Q示C時，於一體系中，R5 示胺基或經胺基取代的C1-4 烷基(例如，-CH3 )。
當Q示C時，R5 尤其示胺基或-CH3 。
R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基。於一體系中，當Q示C時，R4 及R5 中僅有一者示胺基或經胺基取代的C1-4 烷基，亦即，R4 及R5 中之一者示胺基或示經胺基取代的C1-4 烷基，且R4 及R5 中之一者不示胺基及經胺基取代的C1-4 烷基。
於一體系中，當Q示C時，R4 示經胺基取代的C1-4 烷基(例如，-CH3 )，或是R5 示胺基或經胺基取代的C1-4 烷基(例如，-CH3 )。
於一體系中，當Q示C時，R4 示氫且R5 示胺基或經胺基取代的C1-4 烷基(例如，-CH3 )。
當Q示C時，R5 尤其示胺基且式(I)化合物係式(VII)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image029
。
其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
當Q示C時，於一體系中，R4 示氫或-CH3 且R5 示胺基或-CH3 。
當Q示C時，特別的是，R4 示氫且R5 示胺基。
當Q示C時，於一體系中，R4 示-CH3 且R5 示胺基。
當Q示C且R2 及R3 中至少有一者不示氫時，則式(I)化合物可以一個以上的立體異構形式存在，例如(簡化起見，R4 、R6 及R7 未顯示出)：
Figure 02_image031
某些此等異構物係成對的鏡像異構物： (a)及(e) (若R2 及R3 不同，則反之為內消旋形式)； (b)及(f)； (c)及(g) (若R2 及R3 不同，則反之為內消旋形式)；以及 (d)及(h)。
於一體系中，式(I)化合物為消旋混合物。式(I)化合物尤其係非消旋的。典型上，至少55%(例如，至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)式(I)化合物係以一立體異構物的形式呈現。特別地，式(I)化合物之總量的97%(例如，99%)或更多(例如，實質上所有的)可以單一立體異構物的形式呈現。
於一體系中，R5 示胺基。
當Q示C，R5 不為氫，且R2 及R3 一起形成橋聯基團時，則R5 可定位朝向橋聯基團或遠離橋聯基團。
於一體系中，R5 係定位朝向橋聯基團(為了清楚起見，R4 、R6 及R7 未顯示)：
Figure 02_image033
其中d示0、1或2，d尤其係示1。
於一體系中，R5 係定位遠離橋聯基團(為了清楚起見，R4 、R6 及R7 未顯示)：
Figure 02_image035
，其中d示0、1或2，d尤其係示1。
於一體系中，當Q示C時，R5 示胺基。於一體系中，當Q示C時，R5 示胺基且R4 示氫。
特別地，R5 係定位朝向橋聯基團，且式(I)化合物係式(VIII)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image037
其中X、R1 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義，且d示0、1或2。
特別地，R5 係定位朝向橋聯基團，d示1，且式(VIII)化合物係式(VIIIa)之化合物或其互變異構體或溶劑化物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 02_image039
其中X、R1 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
當Q示C時，於一體系中，R4 及R5 與Q一起形成4-至6-員含氮雜環，例如，喋啶基、吡咯啶基或哌啶基，諸如，喋啶基或吡咯啶基，且尤指喋啶基。
於一體系中，Q示N且R4 不存在，R5 示氫，且R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團。
於一體系中，Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、或任意經胺基所取代之C1-4 烷基(例如，甲基)； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基；或 (ii)R4 及R5 與Q一起形成4-或6-員含氮雜環(例如，喋啶)；以及 其中當Q示N時，則： R4 不存在，R5 示氫且R2 及R3 一起形成1-至3-員伸烷基橋聯基團(例如，-CH2 -或-CH2 -CH2 -)。 R6 、R7 、a及b
R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、C1-4 烷基(例如，-CH3 )及羥基，先決條件為：當Q示N時，則R6 或R7 不為鹵素或羥基； a係選自0、1及2；且 b係選自0、1及2。
a示0、1或2。當a示0時，CH2 基團出現於Q及CHR2 之間。當a示1時，CHR6 基團出現於Q及CHR2 之間。當a示2時，C(R6 )2 基團出現於Q及CHR2 之間。
於一體系中，a示0或1。a尤其示0。於替代的體系中，a示1。
b示0、1或2。當b示0時，CH2 基團出現於Q及CHR3 之間。當b示1時，CHR7 基團出現於Q及CHR3 之間。當b示2時，C(R7 )2 基團出現於Q及CHR3 之間。
於一體系中，b示0或1。b尤其示0。於一替代的體系中，b示1。
於一體系中，a示1且b示0。於一替代的體系中，a示0且b示1。
於一體系中，Q示C且R7 示鹵素(例如，氟)或羥基。
特別地，a示0且b示0，亦即，CH2 基團出現於Q及CHR2 之間且CH2 基團出現於Q及CHR3 之間，且式(I)化合物係式(IX)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image041
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
於一體系中，R6 及R7 係獨立選自鹵素(例如，氟)、及羥基； a係選自0、1及2；且 b係選自0及1； 先決條件為：當Q示N時，則a及b示0。
於一體系中，當出現的R6 及R7 示鹵素時(例如，氟)； a係選自0、1及2；且 b係選自0及1； 先決條件為：當Q示N時，則a及b示0。
於一體系中，a示1且R6 示鹵素(例如，氟)或羥基。特別地，a示1且R6 示氟。
於一體系中，a示1且R7 示鹵素(例如，氟)或羥基。特別地，b示1且R6 示氟。
於一體系中，a示1及b示1且R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)及羥基。
當Q示C，R4 及/或R5 不為氫，且a及/b不為0時，則式(I)化合物可以一個以上的立體異構形成存在。
例如，在R5 不為氫，a示1且b示0的情況下(為了簡化起見，R2 及R3 未顯示)：
Figure 02_image043
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(a)。
例如，在R5 不為氫，a示1且b示0的情況下(為了簡化起見，R2 及R3 未顯示)：
Figure 02_image045
在R2 及R3 不為氫的情況下，其他的立體異構物係可能的。特別地，下列立體異構物係可能的，例如，其中R2 及R3 一起形成本文所定義之1-至3-員橋聯基團，例如，C1-3 伸烷基且尤指-CH2 CH2 -：
Figure 02_image047
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(h)或立體異構物(e’)。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(h)或立體異構物(e’)且R6 示氟及R5 示胺基。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(h)或立體異構物(e’)且R2 與R3 一起形成-CH2 CH2 -基團。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(h)或立體異構物(e’)且R6 示氟及R5 示胺基且R2 與R3 一起形成-CH2 CH2 -基團。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(h)或立體異構物(e’)，例如，其中R6 示氟。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(h)或立體異構物(e’)且R6 示氟。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(h)或立體異構物(e’)且R6 示氟及R2 與R3 一起形成-CH2 CH2 -基團。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(e’)，例如，其中R6 示氟且R5 示胺基。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構 (e’)且R6 示氟及R5 示胺基且R2 與R3 一起形成-CH2 CH2 -基團。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(e’)，例如，其中R6 示氟。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(e’)且R6 示氟。
特別地，於一體系中，化合物係立體異構物(e’)且R6 示氟以及R2 及R3 一起形成-CH2 CH2 -基團。
特別地，下面的立體異構物係可能的：
Figure 02_image049
於一體系中，R5 示胺基且R4 示鹵素(例如，氟)。 R8
R8 係選自鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )、-CH3 及鹵素(例如，氯或氟)。
於一體系中，R8 係選自-CH3 、氯及氟。
於一體系中，R8 示鹵素，且式(I)化合物係式(X)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 02_image051
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義，特別地，其中鹵素係氯。
於一體系中，R8 係選自甲基、氯及氟。
於一體系中，R8 係選自氯及氟。
特別地，R8 示甲基。
特別地，R8 示氯。 R9
係選自氫、C1-4 烷基(例如，-CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )及鹵素(例如，氯)。
於一體系中，R9 係選自氫、-CH3 、-CF3 及氯。
於一體系中，R9 係選自氫、-CH3 、-CF3 、氯及氟。
特別地，R9 示氫且式(I)化合物係式(XI)之化合物或其互變異構物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 02_image053
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。 環A、R10 及c
環A係： (i)5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子，或是 (ii)6-員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子； (iii)6-員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子。
一體系中，環A係5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)、或6-員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S之額外雜原子。
於一體系中，環A示吡唑基、噻唑基、吡嗪基、及吡啶基。然後，與稠合的苯並部分體分別形成吲唑基、苯並噻唑基、喹㗁啉基或喹啉基。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，或6-員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環，其中該雜環任意含有一個選自N、O及S的額外雜原子。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環，其中該雜環任意含有一個N或S的額外雜原子。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環，其中雜環含有一個額外雜原子N。
於一體系中，環A係5-員芳族含氮雜環，其中雜環含有一個額外雜原子N。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環，其中雜環含有一個額外雜原子S。
於一體系中，環A係5-員芳族含氮雜環，其中雜環含有一個額外雜原子S。
於一體系中，環A係吡咯基、咪唑基、㗁唑基、㗁二唑基、異㗁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡唑基以及三唑基，例如，其中環A係噻唑基或吡唑基。
於一體系中，環A係5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子，且式(I)化合物係式(XII)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image055
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、及c係如本文所定義，且5-Het示5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子
於一體系中，部分體
Figure 02_image057
係選自下列表I內的選項：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
於一體系中，部分體
Figure 02_image065
係選自下列表I’內的選項：
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
於一體系中，部分體
Figure 02_image073
係選自下列表I’’內的選項：
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
例如，部分體
Figure 02_image083
係選自選表I內的選項A、B、C、D、E、F、G、H、I、O、P及Q。
特別地，部分體
Figure 02_image085
係選自選自表I內的選項C、D、E、F、G、H、I、O、P及Q。
特別地，部分體
Figure 02_image087
係選自表I內的選項D、H、P及Q。於一體系中，部分體係選自D及H。
特別地，部分體
Figure 02_image089
係選自：
Figure 02_image091
，例如
Figure 02_image093
特別地，部分體
Figure 02_image095
係選自
Figure 02_image097
特別地，式(XII)化合物係式(XIIa)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image099
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a及b係如本文所定義，例如，其中R10 示C1-4 烷基。
特別地，式(XIIa)化合物係式(XIIb)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image101
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、a及b係如本文所定義。
特別地，式(XII)化合物係式(XIIc)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image103
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、a及b係如本文所定義。
特別地，式(XII)化合物係式(XIId)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image105
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a及b係如本文所定義，例如，其中一個R10 示C1-4 烷基而其他的示鹵素(例如，氯)。
特別地，式(XII)化合物係式(XIIe)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image107
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a及b係如本文所定義。
於一體系中，環A係： (i) 6員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S之額外的雜原子；或是 (ii)6-員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子。
於一體系中，環A係6-員芳族含氮雜環，且化合物(I)係化合物(XIII)或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image109
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、及c係如本文所定義，且6-Het係： (i)6員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S之額外的雜原子；或是 (iii)6-員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子。
當環A示6-員含氮環時，若該環為芳族的，則環可任意含有一或二個選自N、O及S之額外雜原子。然而，若6-員含氮環係非芳族的，則該環可任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子，亦即，該環不能包括其他的雜原子O。
於一體系中，6-Het示6-員含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S之額外雜原子。
特別地，6-Het示6-員含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N之額外雜原子。
特別地，6-Het示6-員含氮雜環，其中該雜環任意含有一個選自N之額外雜原子。
特別地，6-Het示6-員含氮雜環，其中該雜環任意含有一個額外雜原子N。
於一體系中，部分體
Figure 02_image111
係選自下列表II內的選項：
Figure 02_image113
Figure 02_image115
特別地，部分體
Figure 02_image117
係選自表II內的選項D、E及H，例如，D。
特別地，部分體
Figure 02_image119
係選自：
Figure 02_image121
特別地，部分體
Figure 02_image123
係：
Figure 02_image125
特別地，部分體
Figure 02_image127
係選自表II內的選項E及G，尤指選項G。
特別地，部分體
Figure 02_image129
係選自：
Figure 02_image131
特別地，部分體
Figure 02_image133
於一體系中，化合物(I)係式(XIIIa)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image135
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a及b係如本文所定義。
於一體系中，式(XIIIa)化合物係式(XIIIb)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image137
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、a及b係如本文所定義。
於一體系中，化合物(XIII)係式(XIIIc)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image139
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、a及b係如本文所定義。
於一體系中，環A包括鄰接(亦即直接鍵結至)苯環的氮原子，且化合物(I)係式(XIVa)或(XIVb)之化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受之鹽類：
Figure 02_image141
Figure 02_image143
其中X、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、a、b、c及A係如本文所定義。
R10 係獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如， -CH3 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如， -OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、 -CH(CH3 )CH2 OH、-CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、胺基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 NH2 )、-C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、 -C1-4 伸烷基-NHC(=O)C1-6 烷基、磺醯胺C0-4 伸烷基(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、3至6員環烷基、任意經取代之5-或6-員不飽之含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、經3至6員環烷基取代的C1-4 烷基、經任意經取代之5-或6-員不飽和之含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團所取代的C1-4 烷基(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、經任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團所取代的C1-4 烷基(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)； q係選自0、1或2；且 c係選自0、1、2及3。
於一體系中，R10 係獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、 -CH(CH3 )CH2 OH、-CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、胺基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 NH2 )、-C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、 -C1-4 伸烷基-NHC(=O)C1-6 烷基、磺醯胺C0-4 伸烷基(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)； q係選自0、1或2；且 c係選自0、1或2。
於一體系中，R10 係獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、 -CH(CH3 )CH2 OH、-CH(CH3 )OH、-CH2 CH2 OH或 -CH2 OH)、-C1-4 伸烷基C1-4 烷氧基(例如，-CH2 -O-CH3 或 -CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、C1-4 伸烷基胺基(例如，-CH2 NH2 )、-C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、-C1-4 伸烷基-NHC(=O)C1-6 烷基、-C0-4 伸烷基磺醯胺(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)。
於一體系中，c示2；一個R10 示=O (側氧基)，且一個R10 獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、羥基、C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、胺基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 NH2 )、 -C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、-C1-4 伸烷基 -NHC(=O)C1-6 烷基、磺醯胺C0-4 伸烷基(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)。
於一體系中，q示0或1。特別地，q示1。特別地，q示2。
於一體系中，c示0或1。特別地，c示1。
特別地，c示2。特別地，c示0。
於一體系中，R10 獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、以及C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如， -CH2 -O-CH3 )，例如，其中R10 獨立選自鹵素、氰基、羥基、=O (側氧基)、以及C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )。
於一體系中，R10 獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)以及C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 )，例如，其中R10 獨立選自鹵素、氰基、羥基、=O (側氧基)、以及C1-4 烷基(例如， -CH3 或-CH2 CH3 )。
於一體系中，R10 獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)以及C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 )，例如，其中R10 獨立選自鹵素、氰基、羥基、=O (側氧基)、以及C1-4 烷基(例如， -CH3 或-CH2 CH3 )。
於一體系中，R10 獨立選自鹵素、氰基、羥基、=O (側氧基)、以及C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )，例如，其中R10 係獨立選自羥基、=O (側氧基)以及C1-4 烷基(例如，-CH3 )。
於一體系中，R10 獨立選自鹵素(例如，氯或氟)、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 、-CH2 CH3 、 -CH(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、以及二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )，例如，其中R10 係獨立選自鹵素、=O (側氧基)、以及C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )。
於一體系中，R10 獨立選自鹵素(例如，氯)、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、-OCH2 CH3 及-OCH(CH3 )2 )、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 OH、-CH2 CH2 OH或-CH2 C(CH3 )2 OH)、鹵基C1-4 烷基(例如，CHF2 )、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、-C0-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 玩基)q )(例如，-CO-N(CH3 )2 、-CH2 -CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CH2 -CO-N(CH3 )2 、 -CH2 -CO-NH(C(CH3 )3 )或-CH2 -CO-NH(CH3 ))、4-至6-員飽和的含O或N之雜環基基團(例如，四氫呋喃基、嗎福林基、喋啶基或氧雜環丁烷基)、以及C1-4 烷基(例如，C1 烷基)，經任意經取代之5-或6-員含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、及S(例如，N或O))之不飽和雜環基(例如，5-員不飽和雜環基團)所取代，其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基(例如，-CH3 )。
於一體系中，R10 係選自鹵素(例如，氯)、氰基、C1-4 烷基(例如，-CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CHF2 )、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、 -OCH2 CH3 或-OCH(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如， -CH2 OCH3 )、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )或是任意經取代(例如，未經取代)之4-至6-員飽和之含1或2個雜原子(選自O或N)的雜環基，其中該任意取代基係選自C1-4 烷基(例如，嗎福林基或喋啶基)。
於一體系中，R10 示-C0-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )，其係選自-C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 alkyl)q ) (例如，-CH2 -CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CH2 -CO-NH(C(CH3 )3 )或-CH2 -CO-NH(CH3 )及 -CO-N(CH3 )2 )。
於一體系中，R10 獨立選自鹵素、氰基、羥基、=O (側氧基)、以及C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )，例如，其中R10 獨立選自C1-4 烷基(例如， -CH3 )、鹵素或側氧基。
於一體系中，R10 係獨立選自=O (側氧基)、羥基及C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )。特別地，R10 係獨立選自=O (側氧基)、羥基及-CH3 。
特別地，c示1且R10 係獨立選自=O (側氧基)、羥基及-CH3 。
特別地，c示1且R10 示-CH3 。
於一體系中，c示2；一個R10 示=O (側氧基)，且一個R10 示C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )。
於一體系中，R10 示C1-4 烷基(例如，-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 )。
於一體系中，R10 獨立選自鹵素(例如，氯)、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、以及4-至6-員飽和的含O雜環基團(例如，四氫呋喃)；且c係選自0、1及2。
應可理解到，雜環及取代基R10 的前述定義涵蓋環之所有可能的互變異構形式。因此，例如，下列化合物可以下列互變異構形式存在且皆隸屬於式(I)的範圍：
Figure 02_image145
同樣地，例如，下列化合物可以下列互變異構形式存在且皆隸屬於式(I)之範圍：
Figure 02_image147
於一體系中，部分體
Figure 02_image149
係選自
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
於一體系中，部分體
Figure 02_image157
係選自：
Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
於一體系中，部分體
Figure 02_image165
係選自：
Figure 02_image167
Figure 02_image169
於一體系中，部分體
Figure 02_image171
係選自：
Figure 02_image173
Figure 02_image175
於一體系中，部分體
Figure 02_image177
係選自：
Figure 02_image179
於一體系中，部分體
Figure 02_image181
係選自：
Figure 02_image183
於一體系中，部分體
Figure 02_image185
係選自：
Figure 02_image187
於一體系中，部分體
Figure 02_image189
係選自：
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
於一體系中，部分體
Figure 02_image197
係選自：
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
於一體系中，部分體
Figure 02_image205
係選自：
Figure 02_image207
於一體系中，部分體
Figure 02_image209
係選自：
Figure 02_image211
於一體系中，部分體
Figure 02_image213
係選自：
Figure 02_image215
於一體系中，部分體
Figure 02_image217
係選自：
Figure 02_image219
於一體系中，部分體
Figure 02_image221
係選自：
Figure 02_image223
於一體系中，部分體
Figure 02_image225
係選自：
Figure 02_image227
特別地，部分體
Figure 02_image229
係選自：
Figure 02_image231
於一體系中，部分體
Figure 02_image233
係選自：
Figure 02_image235
，例如，
Figure 02_image237
或係選自：
Figure 02_image239
Figure 02_image241
例如，
Figure 02_image243
於另一體系中，部分體
Figure 02_image245
係選自：
Figure 02_image247
，例如，
Figure 02_image249
或係選自：
Figure 02_image251
例如，
Figure 02_image253
取代基的組合
於一體系中，式(I)化合物係式(XV)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image255
其中Q、R2 、R3 、R4 、R5 、R10 、c及A係如本文所定義。
於一體系中，式(XV)化合物係式(XVI)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image257
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R10 、c及A係如本文所定義。
於一體系中，式(XVI)化合物係式(XVII)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image259
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R10 、c及A係如本文所定義。
於一體系中，式(XVI)化合物係式(XVII’)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image261
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R10 、c及A係如本文所定義。
於一體系中，式(XVII)化合物係式(XVIII)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image263
其中R4 、R5 、R10 、c及A係如本文所定義，且d示0、1或2 (例如，1)。
於一體系中，式(XVII)化合物係式(XVIII’)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image265
其中R4 、R5 、R6 、R10 、c及A係如本文所定義，且d示0、1或2(例如，1)。
於一體系中，式(XVIII)化合物係式(XVIIIa)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image267
其中 R4 示氫或C1-4 烷基； R5 示胺基、或任意經胺基取代的C1-4 烷基(例如，甲基)； R10 示=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)或二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )； c示0或1； d示0、1或2 (例如，1)； 且部分體
Figure 02_image269
係選自： (i)表I內的選項A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P及Q，且尤其係選自：
Figure 02_image271
例如，
Figure 02_image273
或是(ii)表II中的選項D、E及H，且尤其係選自：
Figure 02_image275
例如：
Figure 02_image277
於一體系中，式(XVIII’)化合物係式(XVIIIa’)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image279
其中 R4 示氫或C1-4 烷基； R5 示胺基、或任意經胺基取代的C1-4 烷基(例如，甲基)； R6 示鹵素(例如，氟)或羥基； R10 示=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)或二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )； c示0或1； d示0、1或2(例如，1)； 且部分體
Figure 02_image281
係選自： (i)表I中的選項A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P及Q，且尤其係選自例如
Figure 02_image283
例如
Figure 02_image285
或(ii)表II中的選項D、E及H，且尤其係選自：
Figure 02_image287
例如：
Figure 108107099-A0304-0001
於一體系中，式(I)化合物係式(XV*)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image291
其中Q、R2 、R3 、R4 、R5 、R10 、c及A係如本文所定義。
於一體系中，式(XV*)化合物係式(XVI*)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image293
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R10 、c及A係如本文所定義。
於一體系中，式(XVI*)化合物係式(XVII*)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image295
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R10 、c及A係如本文所定義。
於一體系中，式(XVI*)化合物係式(XVII’*)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image297
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R10 、c及A係如本文所定義。
於一體系中，式(XVII*)化合物係式(XVIII*)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image299
其中R4 、R5 、R10 、c及A係如本文所定義，且d示0、1或2(例如，1)。
於一體系中，式(XVII*)化合物係式(XVIII’*)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image301
其中R4 、R5 、R6 、R10 、c及A係如本文所定義，且d示0、1或2(例如，1)。
於一體系中，式(XVIII’*)化合物係式(XVIIIa’*)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image303
其中 R4 示氫或C1-4 烷基； R5 示胺基、羥基或任意經胺基取代的C1-4 烷基(例如，甲基)； R6 示鹵素(例如，氟)； R10 示鹵素(例如，氯)、氰基、C1-4 烷基(例如， -CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH3 )、側氧基、鹵基C1-4 烷基(例如，-CHF2 )、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、-OCH2 CH3 或 -OCH(CH3 )2 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 OCH3 )、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )或是任意經取代(例如，未經取代)之4-至6-員飽和之含1或2個雜原子(選自O或N)的雜環基，其中該任意取代基係選自C1-4 烷基(例如，嗎福林基或喋啶基)； c示0或1；且 部分體
Figure 02_image305
如本文所定義。
於式(XVIIIa’*)之一體系中，部分體
Figure 02_image307
係選自： (i)表I內的選項A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P及Q，且尤其係選自：
Figure 02_image309
例如：
Figure 02_image311
或是(ii)表II中的選項E及G，且尤其係選自：
Figure 02_image313
例如：
Figure 02_image315
於一體系中，式(I)化合物係式(IIa)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image317
其中 Q示C或N； R1 示CH3 或-CH2 OH； R2 及R3 係： (i)示氫；或 (ii)一起形成2-至3-員C1-3 伸烷基橋聯基團； R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)； R5 示胺基； 或是R4 及R5 與Q(當Q=C時)一起形成4-員含氮雜環； 二者之一：(i)a示1且b示0以及R6 示鹵素(例如，氟)或羥基；或是(ii)a示0且b示1以及R7 示鹵素(例如，氟)或羥基； R8 示鹵素(例如，氯或氟)； R10 示鹵素(例如，氯)、氰基、C1-4 烷基(例如， -CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如， -CHF2 )、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、-OCH2 CH3 或 -OCH(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 OCH3 )、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )或是任意經取代(例如，未經取代)之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O或N)的雜環基，其中該任意取代基係選自C1-4 烷基(例如，嗎福林基或喋啶基)； c示0或1， d示0、1或2(例如，1)， 且部分體
Figure 02_image319
係選自： (i)表I內的選項A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P及Q，且尤其係選自：
Figure 02_image321
或是(ii)表II中的選項E及G，且尤其係選自：
Figure 02_image323
例如：
Figure 02_image325
於式(IIa)化合物之一體系中，R1 示CH3 。
於一體系中，式(IIa)化合物係式(XVIIIa*)化合物或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image327
其中 R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)； R5 示胺基； R6 或R7 示鹵素(例如，氟)； R8 示鹵素(例如，氯或氟)； R10 示鹵素(例如，氯)、氰基、C1-4 烷基(例如， -CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如， -CHF2 )、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、-OCH2 CH3 或 -OCH(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 OCH3 )、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )或是任意經取代(例如，未經取代)之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O或N)的雜環基，其中該任意取代基係選自C1-4 烷基(例如，嗎福林基或喋啶基)； a示0或1； b示0或1； c示0或1； d示0、1或2(例如，1)； 且部分體
Figure 02_image329
係選自： (i)表I內的選項A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P及Q，且尤其係選自：
Figure 02_image331
例如，
Figure 02_image333
或是(ii)表II中的選項E及G，且尤其係選自：
Figure 02_image335
例如：
Figure 02_image337
特定群組的化合物
於一體系中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image339
或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽，其中： X示CH或N； R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，則R1 係選自-CH3 及-CH2 OH； R2 及R3 係 (i)示氫；或是 (ii)一起形成1-至3-員伸烷基橋聯基團(例如， -CH2 -或-CH2 -CH2 -)； Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基或羥基所取代； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基； (ii) R4 及R5 與Q一起形成4-至6-員含氮雜環(例如，喋啶)；以及 其中當Q示N時，則： R4 不存在，R5 示氫且R2 及R3 一起形成1-至3-員伸烷基橋聯基團(例如，-CH2 -或-CH2 -CH2 -)； R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、及羥基； a係選自0、1及2； b係選自0及1； 先決條件是：當Q示N時，則a及b示0； 環A係： (i) 5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一個選自N、O及S的額外雜原子，或是 (ii) 6-員芳族或非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一個額外雜原子N；或是 R8 係選自鹵素(例如，氯或氟，例如，氯)； R9 示氫； R10 係獨立選自鹵素(例如，氯)、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、=O (側氧基)、羥基、C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 CH2 OH或-CH2 OH3 )、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 )、-C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、-C1-4 伸烷基-NHC(=O)C1-6 烷基、C1-4 烷基(例如，C1 烷基)(經任意經取代之5-或6-員不飽和之含有2或3個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(例如，5-員不飽和雜環基團)所取代，其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、以及4-至6-員飽和之含有O的雜環基團(例如，四氫呋喃基或氧雜環丁烷基)； q係選自0、1及2；且 c係選自0、1、2及3。
於一體系中，本發明提供了式(I)化合物：
Figure 02_image341
或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽，其中： X示CH或N； R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，則R1 係選自-CH3 及-CH2 OH； R2 及R3 係： (i)示氫；或是 (ii)一起形成1-至3-員伸烷基橋聯基團(例如， -CH2 -或-CH2 -CH2 -)； Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基或羥基所取代； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基； (ii) R4 及R5 與Q一起形成4-至6-員含氮雜環(例如，喋啶)；以及 其中當Q示N時，則： R4 不存在，R5 示氫且R2 及R3 一起形成1-至3-員伸烷基橋聯基團(例如，-CH2 -或-CH2 -CH2 -)； R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、及羥基； a係選自0、1及2； b係選自0及1； 先決條件為：當Q示N時，則a及b示0； 環A示： (i)5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一個選自N、O及S的額外雜原子，或是 (ii) 6-員芳族或非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一個額外雜原子N；或是 R8 係選自鹵素(例如，氯或氟，例如，氯)； R9 示氫； R10 係獨立選自鹵素(例如，氟)、C1-4 烷氧基(例如， -OCH3 )、=O (側氧基)、羥基、C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 )及4-至6-員飽和的含O雜環基團(例如，四氫呋喃基或氧雜環丁烷基)；且 c係選自0、1及2。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image343
或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽，其中： X示CH或N； R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，R1 係選自 -CH3 及-CH2 OH； R2 及R3 係： (i)示氫；或 (ii)一起形成1-至3-員伸烷基橋聯基團(例如， -CH2 -、-CH2 -CH2 -或-CH2 -CH2 -CH2 -)； Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i)示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、羥基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基(例如-CH2 NH2 )或羥基(例如 -CH2 OH)所取代； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基； (ii)R4 及R5 與Q一起形成4-至6-員含氮雜環(例如，喋啶基或吡咯啶基)；以及 其中當Q示N時，則： R4 不存在，R5 示氫且R2 及R3 一起形成1-至3-員伸烷基橋聯基團(例如，-CH2 -或-CH2 -CH2 -)； R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、及羥基； a係選自0、1及2； b係選自0及1； 先決條件為：當Q示N時，則a及b示0； 環A係： (i) 5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一個選自N、O及S的額外雜原子，或是 (ii) 6-員芳族或非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一個額外雜原子N；或是 R8 係選自鹵素(例如，氯或氟，例如，氯)以及C1-4 烷基(例如，-CH3 )； R9 係選自氫、鹵素(例如，氟)以及C1-4 烷基(例如， -CH3 )； R10 係獨立選自鹵素(例如，氯或溴)、氰基、氰基C1-4 烷基(例如，-CH2 -CN)、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、 -OCH2 CH3 及-OCH(CH3 )2 )、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 、-CH2 CH3 及-CH(CH3 )2 )、羥基C1-4 烷基(例如， -CH2 OH、-CH2 CH2 OH或-CH2 C(CH3 )2 OH)、鹵基C1-4 烷基(例如，-CHF2 )、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、 -C0-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )(例如，-CO-N(CH3 )2 、-CH2 -CH2 -CO-N(CH3 )2 、-CH2 -CO-N(CH3 )、 -CH2 -CO-NH(C(CH3 )3 或-CH2 -CO-NH(CH3 ))、4-至6-員飽和之含O或N之雜環基團(例如，四氫呋喃基、嗎福林基、喋啶基或氧雜環丁烷基)、以及C1-4 烷基(例如，C1 烷基)(經任意經取代之5-或6-員不飽和之含1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子(例如，N或O)的雜環基團取代，其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基(例如，-CH3 ))；且 q係選自0、1及2；以及 c係選自0、1及2。
於一體系中，部分體
Figure 02_image345
係選自：
Figure 02_image347
Figure 02_image349
於一體系中，部分體
Figure 02_image351
係選自：
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
於一體系中，部分體
Figure 02_image359
係選自：
Figure 02_image361
Figure 02_image363
Figure 02_image365
特定化合物
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係實施例1-48中之一者或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係實施例1-46中之一者或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係實施例47-48中之一者或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係實施例1-74中之一者或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係實施例1-74中之一者或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係實施例47-74中之一者或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係實施例1-150中之一者或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係實施例74-150中之一者或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或彼等之互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物：內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；及 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-7-基}-5-氯-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或彼等之互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物：內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-7-基}-5-氯-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮；及 (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H-吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或彼等之互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物：內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-7-基}-5-氯-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮； (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H-吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-5-基}甲醇； (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； (6-{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-3-基}-7-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)甲醇； {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[3-(喋啶-1-基)-5-氯喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[7-氯-2-(甲氧基甲基)-1,3-苯並噻唑-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-5-基}甲醇；及 (1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-氯-2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物：內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物：內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-7-基}-5-氯-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H-吡唑並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-5-基}甲醇。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-5-基}甲醇。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： (6-{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-3-基}-7-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)甲醇。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[3-(喋啶-1-基)-5-氯喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-5-基}甲醇。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[7-氯-2-(甲氧基甲基)-1,3-苯並噻唑-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-5-基}甲醇。
於一體系中，本發明提供式(I)化合物，其係選自下列化合物或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物： (1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-氯-2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺。
為了免生疑問，應理解到，一取代基之各個通用及特定體系及實例可與一或多個(尤指所有的)本文所定義之其他取代基的各通用及特定體系組合，且所有如是之體系皆涵蓋於本申請案。鹽類、溶劑化物、互變異構物、異構物、 N- 氧化物、酯類、前藥以及同位素
提及式(I)化合物時，其子群(例如，式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIIa)、XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XV*)、(XVI)、(XVI*)、(XVII)、(XVII*)、(XVII’)、(XVII’*)、(XVIII)、(XVIII’)、(XVIIIa)、(XVIIIa’)、(XVIII*)、(XVIII’*)、(XVIIIa*)及(XVIIIa’*))及任何的實例亦包括彼等之離子形式、鹽類、溶劑化物(包括幾何及立體化學異構物，除非另有說明)、互變異構物、N-氧化物、酯類、前藥、同位素及經保護的形式，例如，如下文所討論者；尤指彼等之鹽類或互變異構物或異構物或N-氧化物；且更特別的是，彼等之鹽類或互變異構物或N-氧化物或溶劑化物。於一體系中，提及式(I)化合物時，其子群(例如，式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIIa)、XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XV*)、(XVI)、(XVI*)、(XVII)、(XVII*)、(XVII’)、(XVII’*)、(XVIII)、(XVIII’)、(XVIIIa)、(XVIIIa’)、(XVIII*)、(XVIII’*)、(XVIIIa*)及(XVIIIa’*))及任何實例亦包括彼等之鹽類或互變異構物或溶劑化物。 鹽類
式(I)之許多化合物可以鹽類形式存在，例如，酸加成鹽或是(在某些情況下)有機及無機鹼類的鹽類，諸如，羧酸鹽、磺酸鹽及磷酸鹽。所有如是之鹽類皆在本發明之範圍內，且在提及(I)化合物時，包括化合物的鹽類形式。
本發明之鹽類可由含有酸性或鹼性部分體之母化合物，藉由習用的化學方法合成得，諸如，記載於下列的方法：Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002。一般而言，如是鹽類可藉令此等化合物之自由酸或鹼形式與適當的鹼或酸於水或有機溶劑或二者之混合物內反應，而製備得；通常係使用非水性介質，諸如，乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。
酸加成鹽類(單-或二-鹽類)可使用種類廣泛的酸類(無機及有機皆可)形成。酸加成鹽類的實例包括用選自下列之與酸形成的單-或二鹽類：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如，L-抗壞血酸)、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)莰二酸、樟腦磺酸、 (+)-(1S )-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己基代磺醯胺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如，D-葡萄醣醛酸)、麩胺酸(例如，L-麩胺酸)、α-側氧戊二酸、羥乙酸、馬尿酸、鹵素含氧酸類(例如，氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸)、2-羥乙磺酸、乳酸(例如，(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、順丁烯二酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸及戊酸，還有醯化的胺基酸類及陽離子交換樹脂。
一特定群組之鹽類係由下列酸類形成的鹽類所組成：乙酸、氫氯酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、2-羥乙磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸(mesylate)、乙烷磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡萄糖醛酸及乳糖醛酸。一特定的鹽類係氫氯酸鹽。
於一體系中，化合物係鈉鹽或甲烷磺酸鹽。
若化合物係陰離子性、或是具有可為陰離子性的官能基團(例如，- COOH可為-COO- )，則鹽類可用有機或無機鹼形成，產生適當的陽離子。適當無機陽離子的實例包括(但不侷限於)：鹼金屬離子(諸如，Li+ 、Na+ 及K+ )、鹼土金屬陽離子(諸如，Ca2+ 及Mg2+ )、以及其他陽離子(諸如，Al3+ 或Zn+ )。適當有機陽離子的實例包括(但不侷限於)：銨離子(亦即，NH4 + )及經取代的銨離子(例如，NH3 R+ 、NH2 R2 + 、NHR3 + 、NR4 + )。某些經取代之銨離子的實例係衍生自下列者：甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺(meglumine)、以及三木甲胺(tromethamine)，還有胺基酸類，諸如，離胺酸及精胺酸。常見的四級銨離子的實例係N(CH3 )4 + 。
當式(I)化合物含有胺官能時，彼等可，例如，根據習於此藝之士熟知的方法，藉由與烷化劑反應而形成。如是四級銨化合物係在式(I)的範圍內。
視形成鹽之酸的pKa而定，本發明之化合物可以單-或二鹽類形式存在。
本發明化合物之鹽形式通常係藥學上可接受的鹽類，且藥學上可接受之鹽類的實例討論於：Bergeet al ., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts,"J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19。然而，亦可製備出非藥學上可接受之鹽類，然後，將其轉化為藥學上可接受的鹽類。在，例如，本發明之化合物的純化或分離上可能有用之如是非藥學上可接受之鹽類形式亦構成本發明之一部分。
於本發明之一體系中，提供了藥學組成物，其包含了含有本發明所敘述之鹽類形式的式(I)化合物及其子群及實例的溶液(例如，水溶液)，濃度係大於10 mg/ml，通常係大於15 mg/ml且一般係大於20 mg/ml。 N-氧化物
含有胺官能之式(I)化合物亦可形成N-氧化物。在本文中提到含有胺官能之式(I)化合物時，亦包括N-氧化物。
當化合物含有數個胺官能時，一、或一個以上的氮原子可氧化形成N-氧化物。N-氧化物之特定實例係含氮之雜環基團之三級胺或氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可藉由用氧化劑(諸如，過氧化氫或過氧酸(例如，過氧羧酸))處理對應的胺而形成，參見，例如：Advanced Organic Chemistry , by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages。詳而言之，N-氧化物可藉由L. W. Deady (Syn. Comm . 1977, 7, 509-514)的方法程序製造得，在該方法程序中，胺化合物係與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)，例如，於惰性溶劑(諸如，二氯甲烷)中反應。
於本發明之一體系中，化合物係，例如，來自R6 或R7 基團之氮原子的N-氧化物，例如，吡啶N-氧化物。 幾何異構物及互變異構物
式(I)化合物可以多種不同之幾何異構、及互變異構形式存在，且在提到式(I)化合物時，包括所有如是之形式。為了免生疑問，當化合物可以數種幾何異構或互變異構形式中之一者存在且僅有一者具體描述或顯示出時，所有其他形式還是包括在式(I)內。
例如，某些雜芳基環可以二種互變異構形式存在，諸如，下文所式的A及B。為簡單起見，一個通式可例示一個形式，但是該通式被視為二個互變異構形式皆包含在內。
Figure 02_image367
互變異構形式的其他實例包括，例如，酮-、烯醇-、及烯醇鹽形式，如於，例如，下列互變異構對：酮/烯醇(例示於下文)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/烯二胺、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、以及硝基/酸硝基。
Figure 02_image369
立體異構物
除非另有提及或標明，化合物之化學名稱係指所有可能之立體化學異構形式的混合物。
立體中心係以通常的方式圖示，使用「虛」或「實」楔形線。例如，
Figure 02_image371
當化合物係描述為二個非鏡像異構物/差向異構物之混合物時，立體中心的組態未指定且係以直線表示。
當式(I)化合物含有一或多個掌性中心且可以二或多個光學異構物的形式存在時，在提及式(I)化合物時，包括其所有光學異構形式(例如，鏡像異構物、差向異構物及非鏡像異構物)，可呈個別光學異構物、或混合物(例如，消旋混合物)或是二或多個光學異構物的形式，除非上下文中另有要求。
光學異構物可藉由彼等之光學活性特性化(亦即，+及-異構物，或是d 及l 異構物)，或是彼等可就彼等之絕對立體化學，使用Cahn, Ingold and Prelog(參見Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114，且亦參見Cahn, Ingold & Prelog,Angew. Chem. Int. Ed. Engl ., 1966, 5, 385-415)所開發的「R及S」命名法，加以特性化。
光學異構物可藉由多種技術，包括掌性層析法(於掌性撐體上進行的層析法)，進行分離，且如是之技術係習於此藝之士所熟知的。
作為掌性層析法的替代選擇，光學異構物可藉由與掌性酸類(諸如，(+)-酒石酸、(-)焦麩胺酸、(-)-二甲醯基-L-酒石酸、(+)-苦杏仁酸、(-)-蘋果酸、以及(-)樟腦磺酸)形成非鏡像異構鹽類；藉由優先結晶法，分離出該非鏡像異構物；然後，將該鹽類解離產生自由鹼的個別鏡像異構物，而加以分離。
另外，鏡像異構分離可藉由將鏡像異構純的掌性助劑共價鍵聯至化合物上，然後使用傳統方法(諸如，層析法)，進行非鏡像異構物分離，而達成。然後，在這之後接著將前述共價鍵聯裂解而產生適當的鏡像異構純的產物。
在式(I)化合物係以二或多個光學異構形式存在的情況下，成對鏡像異構物中之一者可呈現出優於其他鏡像異構物的優點，例如，就生物活性而言。因此，於某些情況下，可能會期望僅使用成對鏡像異構物中的一者或是多個非鏡像異構物中之一者作為治療劑。
因此，本發明提供了含有式(I)化合物的組成物，該式(I)化合物含有一或多個掌性中心，其中至少55% (例如，至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的式(I)化合物係以單一光學異構物(例如，鏡像異構物或非鏡像異構物)的形式存在。於一通常的體系中，式(I)化合物之總量的99%或更多(例如，實質上所有的)可以單一光學異構物(例如，鏡像異構物或非鏡像異構物)形式存在。
含有雙鍵的化合物在該雙鍵有E (反側)或Z (同側)立體化學。在二價環狀或(部分)飽和原子團上的取代基可具有順式-或反式組態。本文所用之術語「順式及反式」係根據Chemical Abstracts nomenclature (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867)，且係指環部分體上之取代基的位置。
特別感興趣的是立體化學純的式(I)化合物。例如，當式(I)化合物係指定為R時，這意指化合物實質上不含S異構物。例如，若式(I)化合物係指定為E時，這意指化合物實質上不含Z異構物。術語「順式、反式、R、S、E及Z」係習於此藝之士所熟知的。 同位素變異
本發明包括所有藥學上可接受之同位素標記的本發明化合物(亦即，式(I)化合物)，其中一或多個原子可被具有相同原子序但是原子量或質量數與通常於自然所發現之原子量或質量數不同的原子所替代。
適合包含於本發明之化合物的同位素實例包括氫的同位素(諸如，2 H (D)及3 H (T))，碳的同位素(諸如，11 C、13 C及14 C)、氯的同位素(諸如，36 Cl)、氟(諸如，18 F)、碘的同位素(諸如，123 I、125 I及131 I)、氮的同位素(諸如，13 N及15 N)、氧的同位素(諸如，15 O、17 O及18 O)、磷的同位素(諸如，32 P)、及硫的同位素(諸如，35 S)。
某些經同位素標記的式(I)化合物，例如，倂有放射性同位素者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。式(I)化合物亦可具有有價值的診斷性質，因為彼等可用於偵檢或鑑定經標記化合物與其他分子、肽、蛋白質、酶或受體之間的錯合物形成。該偵檢或鑑定方法可使用經標記試劑(諸如，放射性同位素、酶、螢光物質、發光物質(例如，發光胺、發光胺衍生物、螢光素、水母發光蛋白及螢光素酶))等標記的化合物。放射性同位素氚(亦即，3 H (T))及碳-14(亦即，14 C)特別有用於此目的，鑑於彼等易於併入且為方便使用的檢測手段。
使用較重同位素(諸如，氘，亦即，2 H(D))的取代可提供因較高的代謝安定性所造成的治療優點，例如，活體內半生期增加或劑量的需求降低，且因而可用於某些情況下。
尤其是，在本申請案中每次提及氫時，應被詮釋為涵蓋1 H及2 H，不論氫係有明確定義，或是氫係隱含式地存在以滿足相關原子的(尤指碳的)原子價。
使用正子發射同位素(諸如，11 C、18 F、15 O及13 N)的取代可用於供檢查標的佔有率的正子放射造影(PET)。
經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由習於此藝之士已知的習用技術或是與附隨的實施例及製備例所敘述者類似的方法，使用適合之經同位素標記的試劑取代先前所採用之為標記的試劑製備得。 酯類
帶有羧酸基團或羥基基團之式(I)化合物的酯類，諸如，羧酸酯類、醯氧基酯類及磷酸酯類亦為式(I)所包含。酯類之實例係含有基團-C(=O)OR的化合物，其中R係酯取代基，例如，C1-7 烷基基團、C3-12 雜環基基團、或是C5-12 芳基基團，通常為C1-6 烷基基團。酯基團之特別實例包括(但不侷限於)：-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、 -C(=O)OC(CH3 )3 、及-C(=O)OPh。醯氧基(酯基的反向基團，reverse ester)基團的實例係以-OC(=O)R表示，其中R示醯氧基取代基，例如，C1-6 烷基基團、C3-12 雜環基基團、或C5-12 芳基基團，通常為C1-6 烷基基團。醯氧基基團的特定實例包括(但不侷限於)：-OC(=O)CH3 (乙醯氧基)、 -OC(=O)CH2 CH3 、-OC(=O)C(CH3 )3 、-OC(=O)Ph、及 -OC(=O)CH2 Ph。磷酸酯類的實例係衍生自磷酸者。
於本發明之一體系中，式(I)在其範圍內包括帶有羧酸基團或羥基基團之式(I)化合物的酯類。於本發明之另一體系中，式(I)在其範圍內不包括帶有羧酸基團或羥基基團之式(I)化合物的酯類。 溶劑化物及晶狀形式
式(I)亦涵蓋化合物之任何同質異晶形式，以及溶劑化物(諸如，水合物、醇化物等等)。
本發明之化合物可與，例如，水(亦即，水合物)或普遍的有機溶劑形成溶劑化物。本文所用的術語「溶劑化物」意指本發明之化合物與一或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度的離子性及共價性鍵結，包括氫鍵結。於某些情況下，例如，當一或多個溶劑分子係併入於晶狀固體之晶格內時，溶劑化合物能夠單離出。術語「溶劑化物」意圖同時涵蓋溶液相及可單離的溶劑化物。適當溶劑化物之非限制實例包括本發明之化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺乙及類似物的組合。本發明之化合物在彼等於溶液中時可發揮彼等之生物功效。
溶劑化物係藥物化學上已熟知的。彼等對於物質的製備過程(例如，彼等之純化有關)、物質的儲存(例如，其安定性)以及物質處理的容易性係重要的，且通常形成化學合成之單離或純化階段的一部分。習於此藝之士可藉助於標準且長期使用的技術，來判定水合物或是其他溶劑化物是否已藉由用來製備一特定化合物之單離條件或純化條件形成了。如是技術的實例包括：熱重分析(TGA)、微差掃描熱量法(DSC)、X射線結晶法(例如，單晶X射線結晶法或X射線粉末繞射法)以及固態NMR(SS-NMR，亦稱作為魔角旋轉NMR或MAS-NMR)。如是技術如同NMR、IR、HPLC及MS，乃熟練化學家之標準分析工具包的一部分。
另外，習於此藝之士可使用包括特定溶劑化物所需之溶劑量的結晶化條件，刻意地形成溶劑化物。接著，可將本文所描述之標準方法用於確立溶劑化物是否已形成。
再者，本發明之化合物可具有一或多個同質異晶型或無定形的晶狀形式且因此擬包括在本發明的範圍內。 錯合物
式(I)在其範圍內亦包括化合物之錯合物(例如，與諸如環糊精之化合物的內包錯合物或晶籠化合物、或與金屬的錯合物)。內包錯合物、晶籠化合物及金屬錯合物可藉助於習於此藝之士熟知的方法形成。 前藥
式(I)亦涵蓋了式(I)化合物之任何前藥。所謂「前藥」意指，例如，在活體內轉化為式(I)之生物活性化合物的任何化合物。
例如，有些前藥係活性化合物之酯類(例如，生理上可接受之代謝不穩定的酯類)。在代謝期間，酯基團(-C(=O)OR)會裂解產生活性藥物。如是酯類可藉由，例如，母化合物內的任何羧酸基團(-C(=O)OH)的酯化(在適當情況下，事先保護母化合物內出現的任何其他反應基團，接著視需要進行去保護)，而形成。
如是代謝不穩定之酯類的實例包括具有式 -C(=O)OR者，其中R示： C1-7 烷基(例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、 -sBu、-iBu、-tBu)；C1-7 胺烷基(例如，胺乙基、2-(N,N-二乙胺基)乙基、2-(4-嗎福林基)乙基)；以及醯氧基-C1-7 烷基(例如，醯氧甲基、醯氧乙基、三甲基乙醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基羰氧基乙基、1-(苯甲醯氧基)乙基、異丙氧基-羰氧基甲基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環己基-羰氧基甲基、1-環己基-羰氧基乙基、環己基氧基-羰氧基甲基、1-環己基氧基-羰氧基乙基、(4-氧雜環己基氧基)羰氧基甲基、1-(4-氧雜環己基氧基)羰氧基乙基、(4-氧雜環己基)羰氧基甲基、及1-(4-四氫哌喃基)羰氧基乙基)。
還有，有些前藥係經酶促活化而產生活性化合物，或是在進行進一步化學反應時會產生活性化合物的化合物(例如，抗原定向的酶前藥療法(ADEPT)、基因定向的酶前藥療法(GDEPT)、以及配體定向的酶前藥療法(LIDEPT)等)。例如，前藥可為糖衍生物或其他醣苷結合物(glycoside conjugate)、或是可為胺基酸酯衍生物。於一體系中，式(I)在其範圍內不包括式(I)化合物之前藥。製備式 (I) 化合物的方法
在此段落中，如同此申請案之所有其他段落，除非上下文中另有說明，否則提到式(I)時，亦包括所有其他的子通式(例如，式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIIa)、XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XV*)、(XVI)、(XVI*)、(XVII)、(XVII*)、(XVII’)、(XVII’*)、(XVIII)、(XVIII’)、(XVIIIa)、(XVIIIa’)、(XVIII*)、(XVIII’*)、(XVIIIa*)及(XVIIIa’*))及本文所定義之彼等的實例，除非上下文中另有說明。
式(I)化合物可依照習於此藝之士熟知的合成方法製備得。
根據本發明之另一態樣，提供了製備式(I)化合物，或其互變異構物、立體異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類、或溶劑化物的方法，其包含： (a)將式(I)化合物或其經保護的衍生物
Figure 02_image373
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、X、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者，且P示保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，且Z 示金屬殘基(諸如，鹵化鋅，例如，氯化鋅)或離去基(諸如，鹵素，例如，碘或溴)， 與式(B)化合物或其經保護的型式偶合
Figure 02_image375
其中R8 、R9 、R10 、A、c如前文中對式(I)化合物所定義者且V示金屬或類金屬殘基(諸如，硼酸、硼酸頻那醇酯(pinacol boronate))或是離去基(諸如，鹵素)， 接著進行適合去除保護基團的去保護反應； (b)將式(C)之化合物或其經保護的衍生物：
Figure 02_image377
其中R8 、R9 、R10 、A、c如前文中對式(I)化合物所定義者，X示CH，P示保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，L示離去基(諸如，氯化物)， 與式(D)之化合物或其經保護的衍生物偶合，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者，
Figure 02_image379
(c)令式(K)之化合物或其經保護的衍生物，
Figure 02_image381
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、Q、a、b及c如前文中對式(I)化合物所定義者；P示胺保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)、N,N-二甲基胺磺醯基或氫；L3 示離去基(諸如，鹵素，例如，溴)，在下列二者之一的條件下反應： (i)在金屬觸媒(諸如，二氯化(1,3-二異丙基咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II))存在下，與式CH3 M之有機金屬物種反應(其中M示金屬，例如，CH3 -Zn-Hal，其中Hal示鹵素，例如，氯化物、溴化物或碘化物)反應，而生成式(I)化合物(其中R1 示 -CH3 )；或是 (ii)在光致氧化還原觸媒(諸如，[Ir{dFCF3 ppy}2 (bpy)]PF6 )、金屬觸媒(諸如，氯化鎳(II)乙二醇甲醚錯合物)、配位基(諸如，4,4’-二第三丁基-2,2’-二吡啶基)、鹼(諸如，磷酸二鉀)以及光源(諸如，藍色LED)存在下，與烷基硼酸鹽(諸如，(2-三甲基矽基)-乙氧基甲基三氟硼酸鉀)反應，而生成式(I)化合物(其中R1 示 -CH2 OH)； (d)使用肼或經保護的肼衍生物，將式(R)化合物或其經保護的衍生物環化；
Figure 02_image383
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、Q、a、b、c、A如前文中對式(I)化合物所定義者且L1 示適當的離去基，諸如，鹵素， 在各個情況下，任意地接著進行去保護步驟；或是 (e) 式(I)化合物之經保護衍生物的去保護反應；或是 (f) 式(I)化合物或其經保護的衍生物相互轉換為另外的式(I)化合物或其經保護的衍生物；或是 (g) 任意形成式(I)化合物之藥學上可接受之鹽類。 製備方法(a)、(b)、(c)及(d)
式(B)化合物可為市售的，或是使用與實施例所敘述者類似的方法製備得，例如，式(B)化合物(其中V示硼酸酯殘基)可如通用程序3直接用於一鍋程序或是以與表2所列之硼酸酯類似的方式單離出且如通用程序2直接用於反應(表2)。
方法(a)通常包含令式(A)化合物與式(B)化合物(於適當溶劑內)、適當的鹼以及適當的觸媒，在適當的溫度下反應。適當鹼的實例係碳酸鉀或磷酸鉀。適當觸媒的實例係二氯化[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]鈀(II)。適當溶劑的實例係1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃。
當Z示金屬殘基(諸如，鹵化鋅)時，該方法通常包含令式(A)化合物與式(B)化合物(其中V示離去基，諸如，鹵素)反應。一般而言，溶於適當溶劑(諸如，四氫呋喃)之式(A)化合物(其中Z示離去基，諸如，鹵素)係受到試劑(諸如，氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物溶液)處理一段適當的時間(諸如，35分鐘)以完全執行金屬化。用適當的金屬鹽類(諸如，氯化鋅)處理剛形成的有機鎂物種，以執行金屬交換反應且任意攪拌一段適當的時間(諸如，10分鐘)，然後，令其溫熱至適當的溫度(諸如，室溫)一段時間(諸如，40分鐘)。所得到的雜芳基鋅試劑係直接用於與式(B)的交叉偶合反應，其係使用適當的觸媒(諸如，甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯)(2’-甲胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(SPhos G4 鈀環錯合物)，於適當溫度(諸如，室溫)下進行一段適當的時間(諸如，18小時)。
式(D)之化合物或其經保護的衍生物係由市售的起始物得到的、由文獻上的方法程序製備得或是使用本申請案所概述之實施例內所指出的方法或與其類似的方法製備得。
式(C)化合物或其經保護的衍生物(尤指其中R1 示氫且X示CH者)可藉由使用與方法(a)類似的方式，令(E)化合物與式(B)化合物或其經保護的衍生物反應而得到
Figure 02_image385
其中X如前文中對式(I)化合物所定義的且P示適當的胺保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，且L1 及L2 獨立示離去基(諸如，鹵化物，例如，氯、溴或碘)。
式(E)化合物或其經保護的衍生物係由市售的起始物得到的、由文獻上的方法程序製備得或是使用本申請案所概述之實施例內所指出的方法或與其類似的方法製備得。
式(A)化合物或其經保護的衍生物可藉由使用適當的鹼(諸如，二異丙基乙胺)、於適當的溶劑(二甲亞碸或N -甲基-2-吡咯啶酮)內、適當的溫度下(諸如，150℃)，令式(E)化合物(其中R1 示氫)與式(D)化合物或其經保護的衍生物反應，而得到。
式(A)化合物或其經保護的衍生物可藉由式(F)化合物(其中X示CH)或其經保護的衍生物
Figure 02_image387
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、X、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者，且P示適當的胺保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫， 導入適當的離去基Z(諸如，鹵素)，而得到，例如，使用適當的鹵化劑(諸如，N -碘琥珀醯亞胺)，接著進行任意的保護步驟，以導入胺保護基團P(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)。
式(A)化合物或其經保護的衍生物(其中R1 示甲基或CH2 OH)可藉令式(X’)化合物或其經保護的衍生物與式(D)化合物反應而得到：
Figure 02_image389
其中R1 示甲基或CH2 OH，P示保護基(諸如，2-四氫吡喃；THP或2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，且L1 及L2 獨立示離去基(諸如，鹵化物，例如，氯、溴或碘)。
式(X’)化合物(尤指其中R1 示CH2 OH)或其經保護的衍生物可藉令式(Y)化合物或其經保護的衍生物在光致氧化還原觸媒(諸如，2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)異酞腈)、過氧化物試劑(諸如，過乙酸第三丁酯溶液)、酸(諸如，TFA)、以及光源(諸如，藍色LED)存在下，於溶劑內(諸如，DMSO)與甲醇反應，而得到，
Figure 02_image391
其中P示保護基(諸如，2-四氫哌喃；THP或2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，且L1 及L2 獨立示離去基(諸如，鹵素，例如，氯、溴或碘)。另外，該反應可以過量的醇(諸如，甲醇)，在金屬鹽類(諸如，硝酸銀(II))、過氧化物試劑(諸如，過硫酸銨)、酸(諸如，TFA)及熱源(30-150℃)存在下，於溶劑(諸如，DMSO)內進行。
另外，式(X’)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(W’)化合物或其經保護的衍生物與適當的鹵化劑(諸如，N -溴琥珀醯亞胺或N -碘琥珀醯亞胺)反應導入離去基(諸如，鹵素，例如，溴或碘)，而得到：
Figure 02_image393
其中P示保護基(諸如，2-四氫哌喃；THP或2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，且L1 示離去基(諸如，鹵素，例如，氯、溴或碘)。
式(W’)化合物或其經保護的衍生物(尤指其中R1 示甲基者)可藉令式(Y’)化合物或其經保護的衍生物與有機金屬殘基(諸如，有機鎂物種(例如，氯化甲基鎂))反應，而得到：
Figure 02_image395
其中P示保護基(諸如，2-四氫哌喃；THP或2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，且L1 示離去基(諸如，鹵素，例如，氯、溴或碘)。
化合物(Y’)或其經保護的衍生物可藉令式(Z)化合物或其經保護的衍生物與氧化劑(諸如，過氧化物試劑，例如，三氟過乙酸)反應，而得到：
Figure 02_image397
其中X示N，P示保護基(諸如，2-四氫哌喃；THP或2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，且L1 示離去基(諸如，鹵素，例如，氯、溴或碘)。
式(F)化合物(其中X=CH)或其經保護的衍生物可藉由使用適當的酸(諸如，TFA)，經由烷氧基乙基醚及胺的分子內環化反應，對式(G)化合物或其經保護的衍生物進行反應，而得到，
Figure 02_image399
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者。在如是條件下，亦可移除一或多個保護基，且環化步驟可任意續接再保護步驟，例如，使用二碳酸二第三丁酯，而得到N -Boc衍生物。
式(G)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(H)化合物或其經保護的衍生物，
Figure 02_image401
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、a及b如前文中對式(I)化合物所定義者，其中Z示離去基(諸如，鹵素)， 與烷氧基乙烯基衍生物(諸如，(E )-1-乙氧基乙烯-2-硼酸頻那醇酯)經由金屬催化(例如，使用乙酸鈀以及適當的配位基，諸如，2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(亦即，Spho)以及鹼(諸如，磷酸鉀)反應，而得到。該反應可於適當溶劑或溶劑組合(諸如，乙腈及水)且適當溫度(諸如，70℃)下發生。
式(H)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(J)化合物與式(D)化合物、適當的鹼(諸如，N,N -二異丙基乙胺)，於適當溶劑(諸如，N -甲基-2-吡咯啶酮)內、在適當溫度下(諸如，120℃)反應而得到：
Figure 02_image403
其中Z示離去基(諸如，鹵素)且V示離去基(諸如，鹵素)。
式(K)化合物或其經保護的衍生物可藉由使用諸如(a)所概述之程序，令式(L)化合物或其經保護的衍生物與式(B)化合物反應，而得到：
Figure 02_image405
其中R4 、R5 、R6 、R7 、Q、X、a、b如前文中針對式(I)化合物所定義者，P示胺保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)、N,N-二甲基胺磺醯基或示氫，L2 示離去基(諸如，鹵素，例如，碘)，L3 示離去基(諸如，鹵素，例如，溴)。
式(L)化合物或其經保護的衍生物可藉由使用諸如(b)所概述之程序，令式(M)化合物或其經保護的衍生物與式(D)化合物反應，而得到：
Figure 02_image407
其中X如前文中針對式(I)化合物所定義者，P示適當的保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)或N,N-二甲基胺磺醯基)，L1 示離去基(諸如，氯)，L2 示離去基(諸如，碘)且L3 示離去基(諸如，溴)。
式(M)化合物或其經保護的衍生物可由市售的起始物得到、由文獻上的方法程序製備得或是使用本申請案所概述之實施例內所指出的方法或與其類似的方法製備得。
另外，式(L)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(N)化合物或其經保護的衍生物與鹵化劑(諸如，N -溴琥珀醯亞胺或N -碘琥珀醯亞胺)反應導入離去基(諸如，鹵素(例如，溴或碘))，而得到：
Figure 02_image409
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、X、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者，且P示胺保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫。
式(N)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(O)化合物或其經保護的衍生物與導入離去基(諸如，鹵素)的鹵化劑(諸如，N -碘琥珀醯亞胺)反應且在導入保護基團的適當條件下反應，而得到：
Figure 02_image411
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、X、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者。
式(O)化合物或其經保護的衍生物(其中X示氮)可藉令式(P)化合物與適當的肼衍生物(諸如，肼水合物)反應而得到：
Figure 02_image413
其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者，且L2 示離去基(諸如，氯)。
式(P)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(Q)化合物與式(D)化合物或其經保護的衍生物反應而得到：
Figure 02_image415
其中L1 及L2 示離去基(諸如，氯)。
式(Q)化合物或其經保護的衍生物可由市售的起始物得到、由文獻上的方法程序製備得或是使用本申請案所概述之實施例內所指出的方法或與其類似的方法製備得。
式(R)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(S)化合物或其經保護的衍生物與式(D)化合物反應，而得到：
Figure 02_image417
其中R1 、R8 、R9 、R10 、A、c如前文中針對式(I)化合物所定義者，且L1 及L2 皆示適當的離去基，諸如，鹵素。
式(S)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(T)化合物或其經保護的衍生物與適當的氧化劑(諸如，氧化錳(IV))反應，而得到：
Figure 02_image419
其中R1 、R8 、R9 、R10 、A、c如前文中針對式(I)化合物所定義者，且L1 及L2 皆示適當的離去基，諸如，鹵素。
式(T)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(U)化合物或其經保護的衍生物與式(B)化合物(其中V示金屬或類金屬殘基(諸如，鹵化鎂))反應，而得到：
Figure 02_image421
其中R1 如前文中針對式(I)化合物所定義者且L1 及L2 皆示適當的離去基，諸如，鹵素。
式(U)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(V’)化合物或其經保護的衍生物與適當的氧化劑(諸如，戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane))反應，而得到：
Figure 02_image423
其中R1 如前文中針對式(I)化合物所定義者且L1 及L2 皆示適當的離去基，諸如，鹵素。
式(V)化合物或其經保護的衍生物可藉令式(W)化合物或其經保護的衍生物在光致氧化還原觸媒(諸如，2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)異酞腈)、過氧化物試劑(諸如，過乙酸第三丁酯溶液)、酸(諸如，TFA)、以及光源(諸如，藍色LED)存在下，於溶劑內(諸如，DMSO)與醇(諸如，甲醇)反應，而得到：
Figure 02_image425
其中R1 如前文中針對式(I)化合物所定義者且L1 及L2 皆示適當的離去基。
式(W)化合物或其經保護的衍生物可由市售的起始物得到、由文獻上的方法程序製備得或是使用本申請案所概述之實施例內所指出的方法或與其類似的方法製備得。
式(T)化合物或其經保護的衍生物亦可藉令式(Z’)化合物或其經保護的衍生物與式(W)化合物反應，而得到：
Figure 02_image427
其中R8 、R9 、R10 、A、c如前文中針對式(I)化合物所定義者。該方法通常包含令式(W)化合物與試劑(諸如，氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化鋰錯合物溶液)反應一段適當的時間(諸如，2.5小時)，以完全執行金屬化。用式(Z’)化合物處理剛形成的有機鎂物種且令其溫熱至，例如，室溫，並且予以攪拌一段適當的時間(諸如，18小時)。
式(Z’)化合物或其經保護的衍生物係使用本申請案所概述之實施例所表明的方法或類似方法製備得。 式(I)化合物之經保護衍生物的去保護
方法(e)通常包含任何適當的去保護反應，其條件將取決於保護基團的本質。當保護基P示SEM時，如是去保護反應通常包含使用在適當溶劑內的適當酸，接著使用乙二胺，去除在SEM保護基的酸去保護反應期間所形成的羥甲基加成物。例如，該酸可適合地包含三氟乙酸或氯化氫且該溶劑可適合地包含二氯甲烷、DMF或甲醇。任意地，可使用溶劑的混合物，例如，水與甲醇。第二個步驟涉及真空中的濃縮，接著將粗製物溶於適當的溶劑(諸如，甲醇)並且用適當的清除試劑(諸如，乙二胺)，於適當溶劑(諸如，甲醇)內進行處理。
當保護基係N,N -二甲基胺磺醯基基團(SO2 NMe2 )時，可在適當的溫度下，使用較強的酸(諸如，三氟甲烷磺酸)。
去保護反應可根據在本文中描述為製備式(I)化合物之通用程序(方法1-12)的程序來進行。 式(I)化合物之藥學上可接受之鹽類的形成
鹽類的形成可藉由用化學計量之量或過量之藥學上可接受的有機或無機酸，處理呈自由鹼形式的式(I)化合物(溶於適當的溶劑中)，然後藉由技藝上已知的方法(例如，溶劑的蒸發或結晶化)，單離出所產生的鹽類，來進行的。 通論
視需要，先前敘述於方法(a)、(b)及(c)的反應係於習於此藝之士已知之一或多個反應之前或之後且係依適當的順序進行，以達到前文所定義之必要取代反應，而提供其他的式(I)化合物。如是反應(彼等之條件可見於文獻)之非設限實例包括： 反應性官能的保護反應， 反應性官能的去保護反應， 鹵化反應， 去鹵化反應， 去烷化反應， 烷化反應以及胺、苯胺、醇及酚的烷化反應及芳基化反應， 羥基基團上的光延反應(Mitunobu reaction)， 適當基團上的環加成反應， 硝基、酯類、氰基、醛類的還原反應， 過度金屬催化的偶合反應， 醯化反應， 磺醯基化反應/磺醯基基團的導入反應， 皂化反應/酯類基團的水解反應， 酯基團之醯胺化反應或轉酯化反應， 羧酸基團之酯化反應或醯胺化反應， 鹵素交換反應， 胺、硫醇或醇之親核性取代反應， 還原性胺化反應， 羰基及羥基胺基團上的肟形成反應， S-氧化反應， N-氧化反應，及 鹽化反應。
習於此藝之士已知有範圍廣泛之已知官能基團相互轉變反應可用於將前驅體化合物轉化為式I化合物且記載於：Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992。例如，可能的金屬催化官能化反應[諸如，使用有機錫試劑(施蒂勒反應)、格任亞試劑]以及使用氮親核劑的反應係記述於：‘Palladium Reagents and Catalysts’ [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] and Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0]。 保護基團
於多個前文所述的反應中，可能需要保護一或多個基團，以防止反應發生於分子上的非期望位置上。保護基團的實例，以及官能基團的保護及去保護方法可見於Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)。
羥基基團可被保護為，例如，醚(-OR)或酯 (-OC(=O)R)的形式，例如，為：第三丁醚；四氫哌喃(THP)醚；苄基、二苯甲基、或是三苯甲基醚；三甲矽基或第三丁基二甲矽基醚；或乙醯基酯(-OC(=O)CH3 )形式。
醛或酮基團可被分別保護為，例如，縮醛(R-CH(OR)2 )或縮酮(R2 C(OR)2 )，其中羰基(＞C=O)係以，例如，一級醇處理。藉由使用在酸存在下之大量過量水的水解反應，醛或酮基團可容易地再生。
胺基團可被保護為，例如，醯胺(-NRCO-R)或胺甲酸酯(-NRCO-OR)，例如，為：甲基醯胺(-NHCO-CH3 )，胺甲酸苄酯(-NHCO-OCH2 C6 H5 、-NH-Cbz 或NH-Z)，胺甲酸第三丁酯(-NHCO-OC(CH3 )3 ，-NH-Boc)，胺甲酸2-聯苯-2-丙酯(-NHCO-OC(CH3 )2 C6 H4 C6 H5 ，-NH-Bpoc)，胺甲酸9-茀基甲酯(-NH-Fmoc)，胺甲酸6-硝基藜蘆基酯(-NH-Nvoc)，胺甲酸2-三甲矽基乙酯(-NH-Teoc)，胺甲酸2,2,2-三氯乙酯(-NH-Troc)，胺甲酸烯丙酯(-NH-Alloc)，或胺甲酸2-(苯基磺醯基)乙酯形式。
例如，在含有胺基基團的式(I)化合物內，胺基基團可藉助於前文所定義的保護基加以保護，一較佳的基團為第三丁氧羰基(Boc)基團，同時導入另外的官能化反應。當需要有後續之胺基基團的修飾反應時，保護基團在整過反應次序中可保持著，而得到N-經保護的式(I)化合物，其接著可藉由標準方法(例如，在Boc基團的情況下，用酸處理)進行去保護，而得到式(I)化合物。
胺類(諸如，環狀胺類及雜環的N-H基團)之其他保護基包括：甲苯磺醯基(tosyl)及甲烷磺醯基(mesyl)基團，苄基基團，諸如，對甲氧苄基(PMB)基團及四氫哌喃基(THP)基團。
羧酸基團可被保護為酯，例如，為：C1-7 酯(例如，甲酯；第三丁酯)；C1-7 鹵基烷酯(例如，C1-7 三鹵基烷酯)；三C1-7 烷基矽基-C1-7 烷酯；或C5-20 芳基-C1-7 烷酯(例如，苄酯；硝基苄酯；對甲氧基苄酯)的形式。硫醇基團可被保護為，例如，硫醚(-SR)，例如，為：苄基硫醚；乙醯胺基甲醚(-S-CH2 NHC(=O)CH3 )形式。 本發明化合物之單離及純化
本發明之化合物可根據具習於此藝之士熟知的標準技術加以單離及純化，且如是方法之實例包括層析技術，諸如，管柱層析法(例如，快速層析法)及HPLC。在純化化合物上特別有用的技術係製備液相層析法，其使用質譜作為偵檢自層析管柱排出之已純化化合物的工具。
製備LC-MS係用於純化小的有機分子(諸如，本文所敘述之化合物)的標準且有效的方法。液相層析(LC)及質譜法(MS)的方法可加以變化，以提供粗製物較佳的分離以及改良之MS試樣偵檢。製備梯度LC方法的最適化包含改變管柱、揮發性洗提劑與修飾劑、以及梯度。方法係最適化製備LC-MS方法以及將彼等用於純化化合物的技藝上已熟知者。如是方法記載於：Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS;J Comb Chem. ; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem. ; 2003; 5(3); 322-9。如是之經由製備LC-MS純化化合物之系統的實例記述於下文之本申請案的實施例段落(標題為「質量定向純化LC-MS系統」)。
式(I)化合物及其鹽類之再結晶的方法可藉由習於此藝之士熟知的方法來進行，參見，例如，(P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH)。由有機反應得到的產物在直接自反應混合物單離出時，很少係純的。若化合物(或其鹽類)為固體，則其可加以純化及/或自適當的溶劑再結晶而結晶化。良好的再結晶溶劑在升高的溫度下應溶解中等量的待純化物質，但在較低的溫度下，僅溶解少量的物質。其於低溫下，應容易地溶解雜質或完全不溶解。最後，該溶劑應可輕易地自純化的產物移除。這通常係意指其具有相對較低的沸點且習於此藝之士將知悉特定物質之再結晶溶劑，或是若無法獲得該資料，則會對數種溶劑進行測試。可使用溶解所有不純物質之最少量的熱溶劑，以得到良好產率之純化物質。在實施時，使用比所需要者多3-5%的溶劑，溶劑才不會飽和。若不純的化合物含有不溶於溶劑的雜質，則接著該雜質可藉由過濾法移出，然後讓溶液再結晶。此外，若不純的化合物含有微量的有色物質(非化合物原有的)，則可藉由將少量的脫色劑(例如，活性碳)添加至熱溶液中，予以過濾，然後令其結晶化。通常結晶化係在溶液冷卻的同時發生的。若不然，可藉由將溶液冷卻至室溫以下或是藉由添加純物質之單一晶體(種晶)，來誘發結晶化。亦可進行再結晶化及/藉由使用抗溶劑或共溶劑，使產量最佳化。在此情況下，化合物係於升高的溫度下溶於適當溶劑，進行過濾，然後添加另外的溶劑(所要之化合物於其中具有低溶解度)，以協助結晶化。然後，使用真空過濾，一般性地單離出晶體，予以清洗，然後乾燥(例如，於烘箱中或經由脫水作用)。
純化方法之其他實例包括昇華，其包括：於真空下的加熱步驟(例如，使用冷指)，以及自熔體的結晶化(Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A. Mersmann, 2001)。生物作用
本發明之化合物設想可用於醫藥或治療。本發明之化合物、彼等之子群以及實例已經顯示可抑制SHP2。如是之抑制作用導致腫瘤細胞增生的抑制以及對於癌細胞之T細胞免疫反應的活化，而可用於預防或治療本文所敘述的疾病狀態或病況，例如，下文所討論的疾病及病況以及前文之「本發明之背景」段落所敘述之SHP2發揮作用的疾病及病況。因此，例如，本發明之化合物設想可用於改善或降低癌症的發病率、預防或治療SHP2所媒介的疾病或病況，例如，在MAPK途徑之上流組分(諸如，RAS、KRAS及NRAS)內有活化突變的癌症或是受體酪胺酸激酶(RTK)活化的癌症。本發明之化合物可用於治療成人族群。本發明之化合物可用於治療小兒族群。
本發明之化合物已顯示為SHP2的優良抑制劑。式(I)化合物能夠結合至SHP2且展現出對於SHP2的效力。使用本文所敘述的分析方案以及其他技藝上已知的方法，本發明之化合物對抗SHP2的功效已使用本文所敘述的分析方案以及其他技藝上已知的方法，加以測定。詳而言之，式(I)化合物及其子群具有對於SHP2的效力。
本發明之某些化合物係IC50 值小於0.1μM(尤指小於0.01或0.001μM)者。
基於SHP2在細胞存活及增生(主要透過RAS-ERK訊息傳遞途徑的活化)，還有腫瘤形成內的角色，SHP2功能已與許多疾病有牽連。由於化合物對於SHP2具有親和性，結果彼等被預料可證明有用於治療或預防一系列疾病或病況，包括：與細胞堆積有關的疾患(例如，癌症、自體免疫疾患、發炎及再狹窄)、因過度細胞凋亡而導致細胞損失的疾患(例如，中風；心臟衰竭；神經退化，諸如，阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、AIDS、缺血症(中風、心肌梗塞)以及骨質疏鬆症，或是用於治療自體免疫疾病，諸如，多發性硬化症(MS)。
因此，如本文所定義之本發明之化合物亦被設想可用於治療其他病況，諸如，發炎、肝炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、自體免疫性、發炎、再狹窄、中風、心臟衰竭、神經退化病況(諸如，阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨汀頓氏舞蹈症、肌強直性營養不良、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症)、AIDS、缺血症(諸如，外傷性腦損傷、脊椎損傷、腦缺血、腦缺血/再灌注(I/R)損傷、急性及慢性CNS損傷缺血、中風或心肌梗塞)、肌肉骨骼性統的神經退化性疾病(諸如，骨質疏鬆症)、自體免疫疾病(諸如，多發性硬化症(MS)及第一型糖尿病)、以及眼疾病(諸如，由於計畫性細胞死亡的控制失控所造成之視網膜變性)。
由於化合物具有對抗SHP2之活性，結果彼等被設想可證明有用於治療或預防增生性疾患，諸如，癌症。
可被治療(或抑制)之癌症(以及彼等之良性對應病症)的例子包括(但不侷限於)下列的腫瘤：上皮來源(腺瘤及各種類型的上皮細胞癌，包括腺癌、鱗狀上皮細胞癌、移行細胞癌以及其他上皮細胞癌，諸如，膀胱及尿道的上皮細胞癌)、胸部、胃腸道(包括食道、胃、小腸、結腸、腸、結直腸、直腸及肛門)、肝臟(肝細胞癌)、膽囊及膽道系統、胰分泌腺、腎臟(例如，腎細胞惡性腫瘤)、肺(例如，腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細支氣管肺泡線癌以及間皮瘤)、頭及頸部(例如，舌、頰腔、喉頭、咽、鼻咽、扁桃腺、唾液腺、鼻腔以及鼻竇)、卵巢、輸卵管、腹膜、陰道、陰戶、陰莖、睪丸、子宮頸、子宮肌層、子宮內膜、甲狀腺(例如，甲狀腺濾泡癌)、腦、腎上腺、攝護腺、皮膚及附屬器(例如，黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、角質棘皮瘤、發育異常性母斑)；血液科惡性疾病(亦即，白血病、淋巴瘤)以及癌前血液科疾患以及境界惡性疾病，包括血液科惡性疾病以及淋巴系的相關病況(例如，急性淋巴球性白血病[ALL]、慢性淋巴球性白血病[CLL]、B-細胞瘤[諸如，瀰漫型大型B細胞淋巴瘤[DLBCL]]、濾泡性淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、外膜細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤以及白血病、自然殺手[NK]細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、髮樣細胞白血病、意義不明確之單株抗體球蛋白症、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、以及移植後的淋巴球增生性疾患)；以及血液科惡性疾病及骨髓系相關病況(例如，急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓單核球白血病[CMML]、嗜伊紅性白血球增多症候群、骨髓增生疾患(諸如，真性紅血球增生症)、本態性血小板增多症以及原發性骨髓纖維化、骨髓增生性症候群、以及前髓細胞白血病)；間質來源的腫瘤，例如，軟組織、骨或軟骨的肉瘤，諸如骨肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、艾文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、滑膜肉瘤、上皮樣肉瘤、胃腸道基質瘤、良性與惡性的組織細胞瘤、以及隆凸性皮膚纖維肉瘤；中樞或周圍神經系統的腫瘤(例如，星細胞瘤(例如，神經膠瘤)、神經瘤與神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、室管膜瘤、松果體瘤以及神經鞘瘤)；內分泌腫瘤(例如，腦下垂體腫瘤、腎上腺腫瘤、胰島細胞腫瘤、副甲狀腺腫瘤、類癌以及甲狀腺的髓質癌)；眼部及附屬器腫瘤(例如，視網膜胚細胞瘤)；生殖細胞及滋養層細胞腫瘤(例如，畸胎瘤、精細胞瘤、惡性胚胎瘤、水囊狀胎塊及絨毛膜癌)；以及小兒與胚胎腫瘤(例如，神經管胚細胞瘤、神經芽細胞瘤、威爾姆氏腫瘤、以及原始神經外胚層腫瘤)；或是讓病患易罹患惡性疾病之先天性或其他的症候群(例如，著色性乾皮症)。
細胞的生長係受到嚴格控制的功能。癌症(一種異常細胞生長的病況)係當細胞以失控的方式複製(數目增加)、無法控制地生長(變得較大)及/或歷經因細胞凋亡(計畫性細胞死亡)、壞死、或失巢凋亡的細胞死亡減少時所造成的。於一體係中，異常的細胞生長係選自失控的細胞增生、過度的細胞生長或是減少的計畫性細胞死亡。特別地，異常細胞生長的病況或疾病為癌症。
因此，在用於治療包含異常細胞生長(亦即，失控及/或快速細胞生長)之疾病或病況的本發明之藥學組成物、用途或方法中，該包含異常細胞生長之疾病或病況，於一體系中，係癌症。
本發明之化合物可用於治療轉移及轉移癌。轉移或轉移性疾病係由一個器官或身體部分蔓延至另一相鄰器官或身體部分之疾病的蔓延。本發明之化合物可治療的癌症包括：原發性腫瘤(亦即，在始發部位的癌細胞)、局部浸潤(穿透且滲入環繞局部區域內之正常組織的癌細胞)、以及轉移(或續發)腫瘤，亦即，由透過血液(血因擴散)或經由淋巴管或穿過體腔[橫貫體腔(trans-coelomic)]循環至身體之其他部位及組織的惡性細胞所形成的腫瘤。本發明之化合物尤其可用於治療轉移及轉移癌。
於一體系中，血液科惡性疾病係白血病。於另一體系中，血液科惡性疾病係淋巴瘤。於一體係中，癌症係AML。於另一體系中，癌症係CLL。
於一體系中，本發明之化合物係用於預防或治療白血病，諸如，急性或慢性白血病，尤指急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、或是慢性骨髓性白血病(CML)。於一體系中，本發明之化合物係用於預防或治療淋巴瘤，諸如，急性或慢性淋巴瘤，尤指柏基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤或是瀰漫型大型B細胞淋巴瘤。
於一體系中，本發明之化合物係用於預防或治療急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴球性白血病(ALL)。
癌症可為對於使用SHP2抑制劑的治療敏感的癌症。癌症可為過度表現SHP2的癌症。癌症可為SHP2野生型的癌症。癌症可為突變SHP2的癌症。於一體系中，癌症在SHP2內具有活化突變。
特定癌症包括：肝細胞癌、黑色素瘤、食道、腎、結腸、結直腸、肺(例如，NSCLC、間皮瘤或肺腺癌)、胸部、膀胱、胃腸道、卵巢以及攝護腺癌的癌症。
特定癌症包括帶有活化的SHP2(活化突變、放大及/或SHP2野生型過度表現)者，例如，肝細胞癌、胸部、肺、結腸及神經胚細胞瘤的癌症。
特定的癌症包括在RAS-RAF-MEK-ERK途徑內有致癌基因變異(oncogenic alterations)(包括突變形式的KRAS)者。
特定的癌症包括其中RTK活性驅動疾病或對於癌症治療之抗性的癌症。
本發明之化合物尤其可用於治療或預防與升高之Ras、BRAF及/或MEK訊息傳遞之存在相關聯或以其為特徵之類型的癌症。
升高位準的Ras、BRAF或MEK訊息傳遞可見於許多癌症且與預後不良相關聯。此外，帶有活化Ras突變的癌症亦對於SHP2抑制劑敏感。升高位準之Ras訊息傳遞以及Ras內的突變可藉由本文文所概述的技術鑑別。
癌症之另一子集係由NRas黑色素瘤及NRas AML所組成。
癌症之另外的子集係由KRas肺癌、KRas胰臟癌以及KRas結直腸癌(CRC)所組成。
於一體系中，癌症係結直腸、胸部、肺及腦的癌症。
於一體系中，癌症係小兒癌症。
於一體系中，癌症係乳癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉頭癌或是口腔癌。
可藉由標題為「診斷方法」之段落所羅列的方法，來測定一特定癌症是否為對於SHP2抑制劑敏感者。
另一態樣提供了化合物用於製造供治療本文所敘述之疾病或病況(尤指癌症)之藥物的用途。
某些癌症對於使用特定藥物的治療有抗性。這可能係基於腫瘤的類型(最普遍的上皮惡性疾病係本質上有化學抗性的且攝護腺對於目前使用之化學治療或放射治療的方案係相對有抗性的)且抗性可隨著疾病的進展或隨著治療的結果，自然產生。在這方面，攝護腺的參考包括對於抗雄性激素治療[尤指阿比特龍(abiraterone)或安可坦(enzalutamide)]有抗性的前列腺、或是去勢抗性前列腺。類似地，多發性骨髓瘤的參考包括邁若米(bortezomib)不敏感多發性骨髓瘤或是頑固型多發性骨髓瘤且慢性骨髓性白血病的參考包括伊馬替尼(imitanib)不敏感的慢性骨髓性白血病以及頑固型慢性骨髓性白血病。就此方面而言，間皮瘤的參考包括對於拓樸異構酶毒素、烷化劑、抗微管蛋白劑、葉酸拮抗劑、鉑化合物以及放射治療有抗性的間皮瘤。黑色素瘤的參考包括對於用BRAF及/或MEK的治療有抗性。
化合物亦可用於治療腫瘤生長、致病機轉、對於化學及放射治療的抗性(藉由使細胞對化學治療敏感)且充作抗轉移劑。
所有類型之治療性抗癌介入皆必須增加施加於標的腫瘤細胞上的壓力。SHP2的抑制劑代表對於下列具有潛在性的一類化學治療劑：(i)使惡性細胞對於抗癌藥物及/或治療敏感；(ii)改善或減少對於抗癌藥物及/或治療之抗性的發生率；(iii)逆轉對於抗癌藥物及/或治療的抗性； (iv)增強抗癌藥物及/或治療的活性；(v)延緩或防止對於抗癌藥物及/或治療之抗性的發病。
於一體系中，本發明提供用於治療SHP2所媒介的疾病或病況。於另一體系中，SHP2媒介的疾病或病況係以SHP2過度表現及/或活性增加為特徵的疾病或病況。
另一態樣提供化合物用於製造供治療本文所敘述之疾病或病況(尤指癌症)之藥物的用途。
於一體系中，提供了用於預防或治療SHP2媒介之疾病或病況的化合物。
於一體系中，提供了藥學組成物，其包含有效量之至少一個如定義的化合物。於本發明之另一態樣中，提供了如本發明所定義之化合物。
於一體系中，提供了供預防或治療癌症的方法，其包含將包含至少一個如定義的化合物的藥物投藥給哺乳動物的步驟。診斷方法
在投藥式(I)化合物之前，可對病患進行篩選以測定該病患所處或可能罹患之疾病或病況是否為容易感受使用抑制SHP2之化合物的治療者。「病患」一詞包括人類及動物患者，諸如，靈長類，尤指人類病患。
例如，可對取自病患的生物試樣進行分析，以測定病患所處或可能罹患之疾病或病況(諸如，癌症)的特徵是否在於導致SHP2位準向上調控或SHP2之生化途徑下流向上調控之基因異常或異常蛋白質表現。
造成SHP2之活性化或敏化之如是異常的實例有：對於SHP2表現有影響之調控路徑的損失或抑制、受體或彼等之配體的向上調控、細胞遺傳的畸變或是受體或配體之突變變異體的存在。有向上調控之SHP2(尤指SHP2之過度表現或活化突變體)或是在Ras異型體(諸如，KRAS)內包括有活化突變體之腫瘤可能對於SHP2的抑制劑特別敏感。
Ras之突變已在細胞系及原發性腫瘤(包括，但不侷限於：黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌、以及胰臟、攝護腺、甲狀腺、尿道以及上呼吸道的癌症)內檢測到(Cancer Res. 2012; 72: 2457-2467)。
「向上調控」一詞包括升高的表現或過度表現，包括基因放大(亦即，多重基因套數)、細胞遺傳的畸變以及藉由轉錄或轉譯後效應之升高表現。因此，病患可進行診斷試驗，以偵測出SHP2之向上調控的標記特徵。「診斷」一詞包括篩選。所謂標記，包含了基因標記，包括，例如，識別SHP2的放大或SHP2之突變的存在，或是識別Ras之突變(例如，KRAS)存在之DNA組成的測量。「標記」一詞亦包括成為SHP2之向上調控之特徵的標記，包括蛋白質位準、蛋白質狀態以及前述蛋白質的mRNA位準。基因放大包括大於7套數，還有在2至7套數之間的增量。
供偵測KRAS突變的診斷分析法記載於de Castroet al. Br. J. Cancer. 2012 Jul 10;107(2):345-51. doi: 10.1038/bjc.2012.259. Epub 2012 Jun 19, “A comparison of three methods for detecting KRAS mutations in formalin-fixed colorectal cancer specimens.”以及其中所引用的參考資料。
診斷試驗及篩選通常係於選自下列的生物試樣(亦即，身體組織或體液)上進行：腫瘤活體組織切片試樣、血液試樣(單離且富含脫落腫瘤細胞)、腦脊髓液、血漿、血清、唾液、糞便檢體、痰、染色體分析、胸水、腹膜液、頰抹片、皮膚檢體或尿液。
蛋白質之細胞遺傳畸變、基因放大、突變及向上調控的鑑別及分析方法係習於此藝之士已知的。篩選方法可包括(但不侷限於)標準方法，諸如，藉由習用Sanger或新一代測序方法的DNA順序分析法、逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)、RNA測序(RNAseq)、nanostring雜交鄰近RNA nCounter分析、或是原位雜交，諸如，螢光原位雜交(FISH)或等位基因專一性聚合酶鏈反應(PCR)。較新的下一代定序(NGS)技術，諸如，大量平行定序，容許全外顯子定序或全基因體定序。
在RT-PCR的篩選中，腫瘤內的mRNA位準係藉由創造出cDNA複製，接著藉由PCR放大cDNA，來評估的。PCR放大的方法、引子的選擇以及放大的條件係習於此藝之士已知的。核酸操作及PCR係藉由標準方法來進行的，如記載於，例如，Ausubel, F.M.et al ., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A.et al ., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego。涉及核酸技術的反應及操作亦記述於Sambrooket al ., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press。另外，可使用RT-PCR之市售套組(例如，Roche Molecular Biochemicals)，或是闡述於美國專利案號4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864、及6,218,529中的方法，彼等併入本文為參考。評估mRNA表現的原位雜交技術之例子可為螢光原位雜交(FISH)(參見Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649)。
一般而言，原位雜交包含下列主要步驟：(1)將待分析的組織固定；(2)對試樣進行預雜交處理，以增加標的核酸的可近性，以及減少非專一性結合； (3)將核酸混合物雜交至生物結構或組織的核酸；(4)進行雜交後清洗，將雜交過程中未結合的核酸斷片移除；以及(5)偵測雜交的核酸斷片。用於如是應用的探子典型上係經標記的，例如，經放射性同位素或螢光報導子標記。某些探子係長到(例如，約50、100、或200個核甘酸至約1000或更多的核甘酸)足以能夠在嚴密的條件下，與標的核酸(單或複數)專一性雜交。供進行FISH的標準方法記述於：Ausubel, F.M.et al ., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine。
基因表現圖譜的方法由(DePrimoet al . (2003),BMC Cancer , 3:3)所描述。簡而言之，步驟準則如下：使用供引動由多聚腺苷酸化mRNA進行之第一股cDNA合成的(dT)24寡聚物，由全RNA合成雙股cDNA；接著用隨機六聚體進行第二股cDNA合成。該雙股cDNS係用作為模板，用於使用生物素化核糖核甘酸之cRNA的活體外轉錄。根據Affymetrix (Santa Clara, CA, USA)所描述之步驟準則，將cRNA化學性地分斷，然後雜交至在人類基因組陣列上的基因專一性寡核苷酸探子。另外，單核甘酸同質異形(SNP)陣列(一種類型的DNA微陣列)可用於偵測族群內的同質異形現象。
另外，由mRNA表現出的蛋白質產物可藉由腫瘤試樣之免疫組織化學、使用微滴定平盤的固相免疫分析、西方印漬術、二維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA、流動式細胞測量術以及其他供偵測特定蛋白質之技藝上已知方法(例如，毛細管電泳)，進行分析。偵測方法可包括特定位抗體(site specific antibodies)。熟練技術人員將可認知到，所有如是已知技術可用於SHP2之向上調控的偵測、SHP2或SHP2變異體或突變體的偵測、或是在本發明情況下之SHP2之負面調控劑的損失。
另外，蛋白質(諸如，SHP2)之異常位準可使用標準蛋白質分析，例如，本文所描述的分析法，加以測量。藉由使用諸如Chemicon International的分析法來測量蛋白質位準，亦可在組織試樣(例如，腫瘤組織)內，偵測出升高的位準或過度表現。相關的蛋白質可由試樣溶胞產物免疫沉澱析出且測量其位準。分析方法亦可包括標記的使用。
換言之，SHP2過度表現或突變SHP2可由腫瘤活體組織切片來測量。
評估基因複本變化的方法包括普遍用於細胞遺傳學實驗室的技術，諸如，MLPA(多重連接探針擴增技術)(一種偵測異常複本數目的多重PCR方法)，或是可偵測基因放大、增量及缺失的其他PCR技術。
在適當的情況下，亦可使用功能前分析(ex-functional assays)，例如，測量癌症病患之循環白血病細胞，以評估對於使用SHP2抑制劑之挑戰的反應。
因此，所有此等技術亦可用於鑑別對於使用本發明化合物之治療特別適合的腫瘤。
因此，本發明之另一態樣包括根據本發明之化合物用於製造供治療或預防病患之疾病狀態及病況，該病患經過篩選且已確定罹患容易感受使用SHP2抑制劑的治療的疾病或病況，或有罹患該疾病或病況的風險。
本發明之另一態樣包括用於預防或治療選自擁有SHP2放大之部分人口集合的病患的癌症的本發明化合物。
本發明之另一態樣包括用於治療擁有SHP2負面調控劑損失之病患的癌症的本發明化合物。
本發明之另一態樣包括用於預防或治療選自擁有MAPK訊息傳遞途徑之RTK驅動活性化之部分人口子集合之病患的癌症的本發明化合物。
血管正常化的MRI測定(例如，使用MRI梯度回音、自旋回波以及對比強化來測量血液體積、相對血管大小、以及血管滲透性)結合循環生物標記，可用於鑑別適合用本發明之化合物治療的病患。
因此，本發明之另一態樣係供診斷及治療SHP2媒介之疾病狀態或病況的方法，該方法包含： (i)對病患進行篩選以確定該病患所處或可能罹患之疾病或病況是否為容易感受使用SHP2抑制劑的治療者；以及當病患之疾病或病況因而被表明為容易感受者之後，將本文所定義之式(I)化合物及其子群或實例投藥給病患。本發明化合物之優點
式(I)化合物具有數個優於先前技藝化合物的優點。本發明之化合物在下列一或多個方面具有特別的優點： (i) 優越的效力； (ii) 優越的活體內功效； (iii) 優越的PK； (iv) 優越的代謝安定性； (v) 優越的口服生體可用率； (vi) 優越的生理化學性質；及/或 (vii) 優越的安全性或治療指數(TI)。 (viii) 優越的效力及活體內功效
式(I)化合物對於SHP2具有增加的親和性且尤其對抗已知對於SHP2拮抗劑敏感之細胞系的細胞效力增加。
就藥學化合物而言，增強的標的參與作用(target engagement)係高度企求的性質，因為其使得藥物劑量減少且讓SHP2活性及毒性最用之間有良好的分割(「治療範圍(therapeutic window)」)。
式(I)化合物對於SHP2細胞系具有改良的細胞效力及/或改良的選擇性。由於對抗SHP2的效力增加，本發明化合物在癌症細胞系及活體模式內，具有增加的活體功效。 優越的PK及代謝安定性
式(I)化合物可能具有有利的ADMET性質，例如，較佳的代謝安定性(例如，如用小鼠肝臟微粒體測定得的)、較佳的P450圖譜、短的半生期及/或有利的廓清率(例如，低或高的廓清率)。吾人亦已發現到，許多式(I)化合物具有改良的PK圖譜。
此等特性賦予體循環內有更多藥物可到達適當的作用部位發揮其治療效果的優點。增加腫瘤內發揮藥理作用之藥物濃度可能導致改良的功效，因而使投藥的劑量降低。因此，式(I)化合物應呈現出降低劑量的必要條件且應更易於調配及投藥。
這造成SHP2活性及毒性之間的良好分割(「治療範圍」)。許多式(I)化合物之功效所要求的Cmax降低了(基於較佳的SHP2效力及/或PK)。 優異的口服生體可利用率
預期地，本發明之化合物具有適於經口暴露(經口暴露或AUC)的生理化學性質。特別地，式(I)化合物呈現出改良的口服生體可利用率或改良的經口吸收再現性。口服生體可用率可定義為化合物在藉由口服途徑給藥時之血漿濃度與化合物在藉由靜脈內(i.v.)途徑給藥時之血漿濃度的比例(F)，以百分比表示。
口服生體可用率(F值)大於10%、20%或30%(更特別地係大於40%)的化合物特別有利的是在於彼等可經口投藥而非或是還可非經腸投藥。 優異的生理化學性質
式(I)化合物具有有利的生理化學性質，尤指在酸性條件下的化學安定性及降低的親脂性。
親脂性可使用分配係數(logP)或分佈係數(logD)來測量。分配係數係未離子化化合物二個不互溶相(正辛醇及水)之間平衡時的濃度比，而分佈係數乃所有形式之化合物(離子化者加上未離子化者)在該二相中之各相內的濃度總和的比。高親脂性與不佳的似藥性質(drug like properties)有關，諸如，低水溶性、不佳的藥物動力性質(低口服生體可用率)、非想要的藥物代謝以及高雜泛性(promiscuity)。具有最佳親脂性的化合物可能在藥物發展上有較大的成功機會。然而，基於所涉及之標的的親脂性質，可挑戰達到降低的logP(或計算的logP、clogP)，同時將抑制蛋白質-蛋白質相互作用(PPIs)的效力維持在可接受的位準。 優異的安全性或治療指數(TI)
在1990年代後期，許多經美國食品藥物管理局批准的藥物在被發現因心臟功能障礙所造成的死亡有牽連時，不得不停止在美國的銷售。隨後發現此等藥物的副作用在於阻斷心臟細胞內之hERG通道所造成之心律不整的發生。hERG通道係鉀離子通道家族之一，該家族的第一個成員係1980年代後期，在突變的黑腹果蠅內鑑別出的(參見Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). The biophysical properties of the hERG potassium ion channel are described in Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, and Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95.)。因此，hERG阻斷活性的排除在任何新藥的發展上，依然為重要的考量。
具有降低的hERG活性及/或良好之活性與hERG活性之間的分割的化合物具有較大的「治療範圍」或「治療指數」。測量hERG活性的方法一係膜片箝制電生理學方法。供測量功能性hERG活性之另外的方法包括：hERG結合分析，其可使用自安定表現hERG通道之細胞單離出的市售細胞膜或是表現hERG活性通道的市售細胞系。
化合物亦可具有改良的心臟安全指數(CSI) [CSI = hERG IC50 / Cmax(未結合)] (Shultz et al, J. Med. Chem., 2011; Redfern et al, Cardiovasc. Res., 2003)。這可歸結於hERG IC50的增加或是功效所要求的Cmax降低(歸因於較佳的效力及/或PK)。特定的化合物可能在活體內顯示CV優點。
特定化合物具有降低的hERG離子通道阻斷活性。化合物所具有之對抗hERG的平均IC50 值較化合物於細胞增生分析內的IC50 值大30倍、或大40倍、或大50倍。藥學調合物
雖然活性化合物可單獨投藥，但是其通常係呈現為藥學組成物(例如，調合物)的形式。
因此，本發明還提供了如前文所定義的藥學組成物、及製造藥學組成物的方法，該藥學組成物包含(例如，摻合)至少一個式(I)化合物(以及本文所定義之彼等的子群)，連同一或多個藥學上可接受的賦形劑以及任意之本文所敘述之其他治療或預防藥劑。
藥學上可接受之賦形劑可選自，例如，載體(例如，固體、液體或半固體載體)、佐劑、稀釋劑、填料或增積劑、製粒劑、塗佈劑、釋控劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、懸浮劑、增稠劑、調味劑、甜味料、遮味劑、安定劑或任何其他習用於藥學組成物的賦形劑。各種類型藥學組成物之賦形劑的實例更加詳盡地列於下文。
本文所用之術語「藥學上可接受的」係指化合物、材料、組成物、及/或劑量形式，在健全的醫藥判斷範圍內，適用於與患者(例如，人類患者)的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應、或是其他問題或併發症，與合理的利益/風險比相符。就與調合物內的其他成分相同的觀點來看，各賦形劑亦必須是「可接受的」。
含有式(I)化合物之藥學組成物可根據已知的技術，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA，加以調合。
藥學組成物可呈任何適合口服、非經腸、局部、鼻內、支氣管內、舌下、眼、耳、直腸、陰道內、或經皮投藥的形式。當組成物打算用於非經腸投藥時，彼等可經調合供靜脈內、肌內、腹膜內、皮下投藥或是藉由注射、輸注或其他遞送方式，供直接遞送至標的器官或組織。該遞送可為單次快速注射、或短期輸注或較長期輸注且可經由被動遞送(passive delivery)或是透過適當輸注泵或微量注射控制器(syringe driver)。
適應於非經腸投藥之藥學調合物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、共溶劑、表面活性劑、有機溶劑混合物、環糊精、錯合劑、乳化劑(供形成及安定乳液調合物)、供形成微脂體的微脂體成分、供形成聚合型凝膠的可凝膠化聚合物、冷凍乾燥保護劑、以及尤其供安定呈可溶形式之活性成分以及使調合物與預訂的接受者的血液呈等滲之藥劑的組合。供非經腸投藥之藥學組成物亦可採水性及非水性無菌懸浮抑的形式，其可包括懸浮劑及增稠劑(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230)。
調合物可呈現於單位劑量或多劑量容器內(例如，密封的安瓿、小玻璃瓶以及預先填充藥品的針筒)，且可儲存於冷凍乾燥的條件下，僅需在使用之前，添加無菌液態載體，例如，注射用水。於一體系中，調合物係以在瓶內的活性藥學成分的形式提供，供隨後使用適當的稀釋劑加以回溶。
藥學調合物可藉由將式(I)化合物或其子群冷凍乾燥而製備得。冷凍乾燥係指將組成物凍乾的程序。因此，在本文中，凍乾及冷凍乾燥係用作為同義字。
即時調配的注射溶液及懸浮亦可由無菌粉末、粒劑及錠劑製備得。
本發明之供非經腸注射之藥學組成物亦可包含藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，還有供在使用前回溶為無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。適當之水性及非水性載體、稀釋劑或賦形劑的例子包括：水、乙醇、多元醇類(諸如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、羧甲酸纖維素及其適當的混合物、植物油(諸如，葵花油、紅花子油、玉米油或橄欖油)、以及注射用有機酯類(諸如，油酸乙酯)。適當的流動性可藉由，例如，使用增稠材料(諸如，卵磷脂)、藉由為維持必要的粒徑(在分散液的情況下)、以及藉由使用界面活性劑，加以維持。
本發明之組成物亦可含有佐劑，諸如，防腐劑、潤濕劑、乳化劑、以及分散劑。可藉由包含各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如，對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等，來確保預防微生物的作用。亦可能希望包含調節張力的藥劑，諸如，糖類、氯化鈉等等。藉由包含延緩吸收的藥劑，諸如，單硬脂酸鋁及明膠，可促成可注射藥學形式之長時間吸收。
於本發明之一典型體系中，藥學組成物係呈適合靜脈內投藥的形式，例如，注射或輸注的形式。就經靜脈內投藥而言，溶液可以原樣給藥，或是可在投藥前注入輸注袋(含有藥學上可接受賦形劑，諸如，0.9%鹽水或5%葡萄糖)。
於另一典型體系中，藥學組成物係呈適合皮下(s.c.)投藥的形式。
適合經口投藥之藥學劑型包括：錠劑(塗衣或未塗衣)、囊劑(硬或軟殼)、膠囊型錠劑、丸劑、口含錠、糖漿、溶液、粉末、粒劑、酏劑及懸浮液、舌下錠劑、植入劑或貼片(諸如，頰貼片)。
因此，錠劑組成物含有單位劑量之活性化合物連同惰性稀釋劑或載體，諸如，糖或糖醇(例如，乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇)；及/或非糖衍生的稀釋劑，諸如，碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣、或是纖維素或其衍生物(諸如，微晶纖維素(MCC)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、以及澱粉類(諸如，玉米澱粉))。錠劑亦可含有標準成分，諸如，黏合及製粒劑 (諸如，聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如，膨脹交聯聚合物，諸如，交聯的羧假基纖維素)、潤滑劑(例如，硬脂酸酯類)、防腐劑(例如，對羥苯甲酸酯類)、抗氧化劑(例如，BHT)、緩衝劑(例如，磷酸酯或檸檬酸緩衝劑)、以及發泡劑(諸如，檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物)。如是賦形劑係熟知的且無需在此詳細討論。
錠劑可設計成在與胃液接觸時釋出藥物(立即釋放錠劑)或是在一段長時間內或在胃腸道的特定區域內，以控制的方式釋放(釋控錠劑)。
囊劑調合物可為硬明膠或軟明膠類型且可含有呈固態、半固態、或液態形式的活性組分。明膠囊可由動物明膠或是其合成的或植物衍生的對等物形成。
固體劑型(例如，錠劑、囊劑等)可塗衣或未塗衣。塗衣可充作為保護膜(例如，聚合物、蠟或清漆)或是充作為控制藥物釋放的機制或供美感或識別的目的。塗衣(例如，Eudragit ™類型聚合物)可設計用來在胃腸道內的期望位置上釋放活性組分。因此，塗衣可經選擇以便在胃腸道內，於某些pH條件下降解，因而選擇性在胃或是在迴腸、十二指腸、空腸或結腸內釋放出化合物。
替代塗衣，或是除了塗衣之外，藥物可呈現為固態基質，其包含控釋劑，例如，可適應於在胃腸道內以控制的方式釋放化合物的釋放延緩劑。另外，藥物亦可呈現於聚合物塗衣內，例如，聚甲基丙烯酸酯聚合物塗衣，其可適應於在胃腸道內的各種酸性或鹼性條件下，選擇性釋放化合物。另外，基質材料或釋放延緩塗衣可呈可蝕聚合物(例如，順丁烯二酸酐聚合物)的形式，其隨著劑型通過胃腸道，實質地持續被侵蝕。於另一替代方案中，塗衣可設計用來在腸管內的微生物作用下崩解。又另一替代方案為，活性化合物可調合於提供化合物等滲控制釋放的遞送系統。等滲釋放以及其遲釋或持續釋放調合物(例如，基於離子交換樹脂的調合物)可根據習於此藝之士熟知的方法製備得。
式(I)化合物可與載體調合且以奈米粒子的形式投藥，奈米粒子之表面增加有助於彼等的吸收。此外，奈米粒子提供了直接穿入細胞的可能性。奈米粒子藥物遞送系統描述於“Nanoparticle Technology for Drug Delivery”, edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13th March 2006. Nanoparticles for drug delivery are also described in J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, and in Sinhaet al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006)5, 1909。
藥學組成物通常包含大約1重量%至95重量%活性成分以及99重量%至5重量%之藥學上可接受的賦形劑或賦形劑組合。一般而言，組成物包含大約20重量%至大約90重量%活性成分以及80重量%至約10重量%之藥學上可接受的賦形劑或賦形劑的組合。藥學組成物包含大約1%至大約95%(通常為大約20%至大約90%)之活性成分。根據本發明之藥學組成物可呈，例如，單位劑型，諸如，安瓿、小玻璃瓶、栓劑、預先填充藥品的針筒、糖衣丸、錠劑或囊劑的形式。
藥學上可接受賦形劑可根據所希望之調合物的物理形式，加以選擇，且可，例如，選自稀釋劑(例如，固體稀釋劑，諸如，填充劑或增積劑；以及液體稀釋劑，諸如，溶劑及共溶劑)、崩解劑、緩衝劑、潤滑劑、流動輔助劑、釋放控制(例如，釋放延緩或延遲聚合物或蠟)劑、黏合劑、製粒劑、顏料、可塑劑、抗氧化劑、防腐劑、調味劑、遮味劑、張力調節劑以及塗衣劑。
習於此藝之士具有選取用於調合物之成分的適當量的專業知識。例如，錠劑及囊劑通常含有0-20%崩解劑、0-5%潤滑劑、0-5%流動輔助劑及/或0-99%(重量/重量)填料/或增積劑(取決於藥物劑量)。彼等亦可含有0-10重量%聚合物黏合劑、0-5重量%抗氧化劑、0-5重量%顏料。緩釋錠劑還可含有0-99重量%聚合物(取決於劑量)。錠劑或囊劑之膜衣典型上含有0-10重量%控釋(例如，延遲)聚合物、0-3重量%顏料、及/或0-2重量%可塑劑。
非經腸調合物典型上含有0-20重量%緩衝劑、0-50重量%共溶劑、及/或0-99重量%注射用水(WFI)(取決於劑量以及是否經凍乾)。肌內長效調合物亦可含有0-99重量%油類。
供口服投藥之藥學組成物可藉由將活性成分與固體載體併合，如有必要，將所得到的混合物粒化，並且若有必要或需求，在添加適當賦形劑之後，將該混合物加工成錠劑、糖衣丸核心或囊劑，而得到。彼等亦可能併入聚合物或蠟質的基質，而使得活性成分以測定的量擴散或釋放。
本發明之化合物亦可調配為固體分散體。固體分散體乃二或多個固體之均勻的極細微分散相。固體溶液(分子分散系統)係一種固體分散體類型，其在藥學技術上的使用係廣為眾知的(參見(Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971))且係用於增加溶解率且增加水溶性差之藥物的生體可用率。
本發明亦提供包含本文所敘述之固體溶液之固體劑型。固體劑型包括：錠劑、囊劑、咀嚼錠及分散或發泡錠劑。已知的賦形劑可與固體溶液摻合，以提供所希望的劑型。例如，囊劑可含有與(a)崩解劑及潤滑劑，或(b)崩解劑、潤滑劑及界面活性劑摻合的固體溶液。此外，囊劑可含有增積劑，諸如，乳糖或微晶纖維素。錠劑可含有與至少一個崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、增積劑及助滑劑摻合的固體溶液。咀嚼錠可含有與增積劑、潤滑劑、以及視需要之另外的甜味劑(諸如，人工甜味劑)、及適當調味劑摻合的固體溶液。固體溶液亦可藉由將藥物及適當聚合物之溶液噴霧至惰性載體(諸如，糖顆粒)(「糖丸」)的表面上，而形成。此等顆粒隨後可充填於囊劑內或壓縮成錠劑。
藥學調合物可以在單一包裝內含有整個治療過程的「病患藥包(patient packs)」，通常為泡鼓包裝，呈現給病患。病患藥包具有優於傳統處方(其中藥劑師係自大容量供應品分出病患的藥品供應)的優點，此優點在於病患隨時都可取得病患藥包內的包裝說明書，而這通常在病患的處方中係遺漏的。包裝說明書的納入已經顯示可改善病患對於醫師指示的依從性。
供局部使用及經鼻遞送之組成物包括：軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、貼片、凝膠、液滴以及植入劑(例如，眼內植入劑)。如是之組成物可根據已知的方法調合。
供直腸或陰道內投藥之調合物的例子包括：子宮托及栓劑，可由，例如，含有活性化合物之成型的可塑或蠟狀材料形成。活性化合物的溶液亦可用於直腸投藥。
供吸入投藥的組成物可採取可攜入粉末組成物或是液體或粉末噴霧劑的形式，且可使用粉末吸入器裝置或氣霧劑派藥裝置。如是裝置係已知的。就吸入投藥而言，粉狀的調合物通常包含活性化合物連同惰性固體粉狀稀釋劑(諸如，乳糖)。
式(I)化合物通常係以單位劑型呈現，且因而通常含有充分的化合物，以提供所期望之生物活性位準。例如，調合物可含有1ng至2 g的活性成分，例如，1 ng至2 mg活性成分。在此等範圍內，化合物之特定子範圍係0.1 mg至2 g活性成分(更通常為10 mg至1 g，例如，50 mg至500 mg)、或是1μg至20 mg(例如，1μg至10 mg，例如，0.1 mg至2 mg活性成分)。
就口服組成物而言，單位劑型可含有1 mg至2 g活性化合物，更通常為10 mg至1 mg，例如，50 mg至1 g，例如，100 mg至1 g。
活性化合物係以足以達到所期望之治療效果之量投藥給有需要的病患(例如，人類或動物病患)。治療方法
如本文所定義之式(I)化合物及其子群可用於預防或治療SHP2媒介的一系列疾病狀態或病況。
化合物通常係投藥給需要如是之投藥的患者，例如，人類或動物病患，通常為人類。
化合物一般係以治療或預防上有用且通常無毒性之量投藥。然而，於某些情況下(例如，在危及生命之疾病的情況下)，投藥式(I)化合物的利益可能勝過任何毒性作用或副作用的缺點，在此情況下，以與一定程度之毒性有關聯的量投藥係可被視為是合乎需要的。
化合物可長期投藥，以維持有利的治療作用或可僅短期間投藥。另外，彼等可以連續的方式或是以提供間歇性給藥的方式(例如，脈衝式)投藥。
式(I)化合物之一般每日劑量可在每公斤體重100 pg(微微克)至100 mg的範圍內。本發明之化合物亦可藉由單次快速或連續輸注進行投藥。
投藥化合物的量以及所使用之組成物類型與接受治療之疾病或生理情況的本質相應且由醫生來決定。
以使用呈單一藥劑形式的本發明化合物或將本發明之化合物與另外的藥劑(其係經由不同的機制來調控細胞生長，因而可治療癌症發生之二種特徵)併合，係有益的。併合實驗可，例如，如Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55所敘述者進行。
本文所定義的化合物可以單獨治療劑的形式投藥，或是彼等可與一或多個其他治療特定疾病狀態(例如，腫瘤病，諸如前文所定義的癌症)的化合物(或治療法)一起以聯合療法的方式投藥。就前述病況的治療而言，本發明之化合物與一或多個其他藥劑(詳而言之，與其他抗癌劑或佐劑(治療法的輔助劑))併合用於癌症治療法係有利的。
當式(I)化合物係與一、二、三、四或多個其他治療劑(一般係一或二個，更通常為一個)一起以聯合療法方式投藥時，化合物可同時或依順序投藥。在後者的情況下，二或多個化合物係於一段期間內且以足以確保達到有利或增效作用的量及方式投藥。
可理解的是，組合之各組分之投藥的典型方法及順序以及劑量與方案將取決於進行投藥之特定的其他藥劑以及本發明化合物、彼等之投藥途徑、被治療之特定腫瘤以及接受治療之特定宿主。
當呈組合形式時，根據本發明之化合物及一或多個其他抗癌劑的重量比係由習於此藝之士決定。前述比例及投藥的確切劑量與頻率係取決於所使用之特定的根據本發明之化合物及其他抗癌劑、被治療之特定病況、被治療之病況的嚴重性、特定病患之年齡、體重、性別、飲食、投藥時間以及一般身體狀況。此外，顯而易見地，有效的每日用量可根據接受治療之患者的反應及/或根據處方本發明化合物之醫師的評估，加以降低或增加。
本發明之化合物亦可與非化療性治療(諸如，放射療法、光動力療法、基因療法、外科手術及飲食控制)結合投藥。放射療法可為基本、舒緩、輔助、新輔助或預防的目的。
就與另外的化療劑一起用於聯合治療的用途而言，式(I)化合物以及一、二、三、四或更多個其他治療劑可，例如，一起調合為含有二、三、四或多個治療劑的劑型，亦即，含有所有組分的單一藥學組成物。於另一選擇中，個別的治療劑可分別調合且一起呈現於套組形式內，任意附有彼等的使用說明。
於另一體系中，本發明提供了本文所定義之化合物與另外的治療劑的組合。
於另外的體系中，本發明提供了藥學組成物，其包含本文所定義之化合物連同藥學上可接受的載體以及一或多個如前文所定義的治療劑。
於一體系中，藥學組成物包含式(I)化合物連同藥學上可接受的載體以及任意的一或多個治療劑。
於另外的體系中，本發明係關於根據本發明之組合用於製造供抑制腫瘤細胞生長之藥學組成物的用途。
於另一體系中，本發明係關於含有式I化合物及一或多個抗癌劑的產物，作為同時、分開或依順序用於治療患有癌症之病患的組合製劑。
合成方法
藉由與下文之通用程序相似及/或類似的方法，可製備得下文所列的化合物。
下文的合成程序係提供用來例示所使用的方法；就給定的製備或步驟而言，所使用的前驅物不一定係衍生自根據所給定之說明內的步驟合成得的個別批次。
在化合物係描述為二個非鏡像異構物/表異構物之混合物的情況下，立體中心的組態未指定且係以直線表示。
如習於此藝之士所理解的，使用所指出之計畫合成的化合物可以溶劑化物的形式(例如，水合物)存在，且/或含有殘留溶劑或少量雜質。以鹽形式單離出的化合物可為整數計量化學的(亦即，單-或二-鹽類)、或是可有中間計量化學。
下列某些化合物係以鹽的形式單離出的，例如，取決於純化方法中所使用的酸。某些化合物係以自由鹼形式單離出。
含有單一立體中心之化合物通常係使用製備型掌性HPLC (如通用方法中所敘述者)，在(或是朝向)合成順序的最終階段，以單一異構體的形式單離出。在此等情況下，根據IUPAC，使用「散列」或「實心」楔形線指定立體化學。除非另有說明，在立體中心的直線係表明化合物係以二種異構物的混合物形式存在。
含有第二個立體中心之化合物一般係藉由製備型非掌性及/或掌性HPLC，以單一異構物的形式單離出。
光學異構物可藉由彼等之光學活性特性化(亦即，+及-異構物，或是d 及l 異構物)。根據Cahn, Ingold and Prelog(參見Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, 以及亦見於Cahn, Ingold & Prelog,Angew. Chem. Int. Ed. Engl ., 1966, 5, 385-415)所開發的命名法，立體中心亦可指派為「R 或S 」。
光學異構物可藉由多種技術，包括掌性層析法(於掌性撐體上進行的層析法)，進行分離，且如是之技術係習於此藝之士所熟知的。
作為掌性層析法的替代選擇，鹼性化合物之光學異構物可藉由與掌性酸類(諸如，(+)-酒石酸、(-)-焦麩胺酸、(-)-二甲醯基-L-酒石酸、(+)-苦杏仁酸、(-)-蘋果酸、以及(-)-樟腦磺酸)形成非鏡像異構鹽類；藉由優先結晶法，分離出該非鏡像異構鹽類；然後，將該鹽類解離產生自由鹼的個別鏡像異構物；加以分離。同樣地，酸性化合物之光學異構物可藉由與掌性鹼類(諸如，馬錢子鹼、辛可尼汀(Cinchonidine)、奎寧等等)形成非鏡像異構鹽類，加以分離。
另外，鏡像異構分離可藉由將鏡像異構純的掌性助劑共價鍵聯至化合物上，然後使用傳統方法(諸如，層析法)，進行非鏡像異構物分離，而達成。然後，在這之後接著將前述共價鍵聯裂解而產生適當的鏡像異構純的產物。實例可包括有製造酸性化合物的薄荷腦酯類。
在式(I)化合物係以二或多個光學異構形式存在的情況下，成對鏡像異構物中之一者可呈現出優於其他鏡像異構物的優點，例如，就生物活性而言。因此，於某些情況下，可能會期望僅使用成對鏡像異構物中的一者或是多個非鏡像異構物中之一者作為治療劑。
因此，本發明提供了含有式(I)化合物的組成物，該式(I)化合物含有一或多個掌性中心，其中至少55%(例如，至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的式(I)化合物係以單一光學異構物(例如，鏡像異構物或非鏡像異構物)的形式存在。於一通常的體系中，式(I)化合物之總量的99%或更多(例如，實質上所有的)可以單一光學異構物(例如，鏡像異構物或非鏡像異構物)形式存在。
含有雙鍵的化合物在該雙鍵有E (反側)或Z (同側)立體化學。在二價環狀或(部分)飽和原子團上的取代基可具有順式-或反式組態。本文所用之術語「順式及反式」係根據Chemical Abstracts nomenclature (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867)，且係指環部分體上之取代基的位置。
特別感興趣的是立體化學純的式(I)化合物。例如，當式(I)化合物係指定為R時，這意指化合物實質上不含S異構物。例如，若式(I)化合物係指定為E時，這意指化合物實質上不含Z異構物。術語「順式、反式、R、S、E及Z」係習於此藝之士所熟知的。
術語「外」(exo)及「內」(endo)係指橋聯的二環烷(諸如，經取代的莨菪烷)的立體化學，記載於PAC, 1996, 68, 2193, basic terminology of stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996)。若取代基(例如，胺基基團)係定位朝向最高編號的橋，則給予其「外」的描述；若其係定位遠離最高編號的橋，則給予其「內」的描述。當相同碳原子上有二個取代基時，術語「外及內」係指優先級較高的取代基。下面的數字係例示胺基莨菪烷在本專利說明書中係如何定義的圖形表示。
Figure 02_image429
實施例
現在將參考下面的實施例所敘述的特定體系，例示(但非限制)本發明。化合物係使用，例如，自動命名套裝軟體(諸如，AutoNom (MDL))、使用IUPAC規則或是如化學品供應商所命名者，加以命名的。在實施例中，使用了下列縮寫。
Figure 108107099-A0304-0002
 合成方法
所有的起始物及溶劑皆係來自商業來源或根據文獻引用製備得的。除非另有說明，所有反應液皆有攪拌。有機溶液係例行地經無水硫酸鎂乾燥。氫化反應係於帕爾氫化器(Thales H-cube流動反應器)，在所述的條件或於一團氫氣下進行。微波反應係於係於CEM Discover and Smithcreator微波反應器內進行，使用可變功率微波輻射加熱至恆溫。正相管柱層析法係例行地於自動快速層析系統進行，諸如，使用預注二氧化矽(230-400目數，40-63μm)套筒的CombiFlash Companion 或CombiFlash RF系統。SCX係購自Supelco並且在使用前，用1M氫氯酸予以清洗。除非另有指明，待純化的反應混合物係先用甲醇稀釋並且用數滴的乙酸使其呈酸性。此溶液係直接裝填入SCX並且用甲醇清洗。然後，藉由使用溶劑(諸如，於甲醇中的1% NH3 )的清洗，將所期望的物質稀釋。NH2 離子交換矽膠純化係使用Strata NH2 (55 µm，70 Å)管柱完成的，直接裝填入NH2 管柱並且用溶劑(諸如，甲醇)洗提。Biotage® KP-NH SNAP矽膠管柱係購自Biotage®。逆相純化係使用購自Biotage®的Biotage® SNAP Ultra C18矽膠管柱完成的。NMR 數據
1 H NMR光譜係於400 MHz的Bruker Avance III光譜儀、AL400 (400 MHz；JEOL製造)、Mercury 400 (400 MHz；Agilent Technologies, Inc.生產)、或500 MHz Bruker Avance III HD NMR光譜儀上獲得的。使用氯仿-d 、二甲基甲醯胺或內部標準物四甲基矽烷的中央峰作為參考。就NMR數據而言，當指派定的質子數小於分子內的理論質子數時，明顯缺失的訊號係推定為被溶劑及/或水峰所遮蔽。此外，當光譜係於質子NMR溶劑內得到時，會發生NH及/或OH質子與溶劑的交換且因而如是訊號通常係不會被觀察到的。分析及製備 LC-MS 系統 分析LC-MS系統及方法敘述
在下面的實施例中，化合物係使用下文所列的系統及操作條件，藉由質譜法加以特性化。當有不同同位素之原子出現且引述單質量時，化合物所引述的質量係同一單位素質量(亦即，35 Cl；79 Br等等)。
Shimadzu Nexera HPLC系統： Shimadzu SIL-30AC 自動進樣器/2x Shimadzu LC-30AD泵 質譜偵檢器： Shimadzu LCMS-2020單四極MS 第二個偵檢器： Shimadzu SPD-M20A 二極體陣列偵檢器 MS操作條件 Qarray DC電壓： 20V，ES Pos (-20V，ES Neg) 乾燥氣流： 20.0 L/分鐘 DL溫度： 300℃ 加熱組合單元溫度： 350℃ 霧化氣流： 1.5 L/分鐘 掃描範圍： 100-750 原子質量單位 離子化模式： ElectroSpray 正-負離子切換 Agilent 1290 Infinity II - 6130 LC-MS 系統 HPLC 系統： Agilent 1290 Infinity II 質譜偵檢器： Agilent 6130 單四極 第二個偵檢器： Agilent 1290 Infinity II二極體陣列偵檢器MS 操作條件 毛細管電壓： 3000V 碎裂器/增益： 70 增益： 1 乾燥氣流： 13.0 L/分鐘 氣體溫度： 350℃ 霧化器壓力： 40 psig 掃描範圍： 150-1000 原子質量單位 鞘氣流溫度： 360℃ 鞘氣流速： 10.0 L/分鐘 噴嘴電壓： 300 (+ve模式)/1750 (-ve模式) 離子化模式： Agilent Jet Stream Electrospray正-負離子切換
另外用SQD(Waters Corporation製造)，在下文的二條件下，測量LCMS光譜，且顯示出[M+H]+ 值。 MS偵檢： ESI正離子 UV偵檢： 254 nm 管柱流速： 0.5 mL/分鐘 移動相： 水/乙腈(0.1%甲酸) 注射體積： 1 μL 方法 管柱： Acguity BEH, 2.1´50 mm，1.7 μm 梯度： 時間(分鐘) 水/乙腈(0.1%甲酸) 0 95/5 0.1 95/5 2.1 5/95 3.0 停止製備 LC-MS 系統以及方法的敘述
製備LC-MS係用於純化小有機分子(諸如，本文所敘述的化合物)的標準且有效的方法。液相層析(LC)及質譜法(MS)的方法可加以變化，以提供粗製物質之較佳分離以及改良之MS的試樣偵檢。製備梯度LC方法的最適化涉及管柱、揮發性稀釋劑與修釋劑、以及梯度的變化。方法係最適化製備LC-MS方法以及將彼等用於純化化合物的技藝上已熟知者。如是方法記載於：Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC-MS;J Comb Chem. ; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem. ; 2003; 5(3); 322-9。
數個經由製備LC-MS純化化合物的系統敘述於下文，然而，習於此藝之士可理解到，可使用所敘述者之替代系統及方法。由本文所提供的資料，或是使用替代的層析系統，習於此藝之士可藉由製備LC-MS，將本文所敘述的化合物純化。質量定向純化 LC-MS 系統
製備LC-MS係用於純化小有機分子(諸如，本文所敘述的化合物)的標準且有效的方法。液相層析(LC)及質譜法(MS)的方法可加以變化，以提供粗製物質之較佳分離以及改良之MS的試樣偵檢。製備梯度LC方法的最適化涉及管柱、揮發性稀釋劑與修釋劑、以及梯度的變化。方法係最適化製備LC-MS方法以及將彼等用於純化化合物的技藝上已熟知者。如是方法敘述於：Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/ mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9。
經由一個製備LC-MS純化化合物的如是系統敘述於下文，然而，習於此藝之士可理解到，可使用所敘述者之替代系統及方法。詳而言之，基於正相製備LC的方法可用於取代本文所敘述的逆相方法。大多數製備LC-MS系統利用逆相LC及揮發性酸性修飾劑，因為此方法途徑對於小分子的純化非常有效且因為稀釋劑與正離子電灑質譜法相容。如前述分析方法所概述之其他層析用溶液(例如，正相LC、另外的經緩衝移動相、鹼性修飾劑等)的使用可選擇用來純化化合物。Agilent 1260 LC-MS 製備系統
硬體： 自動取樣器：G2260A Prep ALS 泵：2x G1361A Prep Pumps(供製備流梯度用)，G1311C Quat Pump VL(供泵送製備泵內的修飾劑用)以及G1310B Iso Pump(供補充泵流用) UV偵檢器：G1365C 1260 MWD MS偵檢器：G6120B Quadrupole LC-MS 分液收集器：2x G1364B 1260 FC-PS G1968D主動分流器(Active Splitter)
軟體： Agilent OpenLab C01.06 Agilent MS操作條件： 毛細管電壓： 3000 V 碎裂器/增益： 70/1 乾燥氣流： 12.0 L/分鐘 乾燥器體溫度： 275℃ 霧化器壓力： 40 psig 氣化器溫度： 200℃ 掃描範圍： 125-800原子質量單位 離子化模式： ElectroSpray 正離子模式
管柱： 1. Waters XBridge Prep C18 5m OBD 100x19mm 一般用於基於碳酸氫銨的方法 2. Waters SunFire Prep C18 OBD 5m 100x19mm 一般用於基於TFA的方法 3. Waters XBridge Prep Phenyl 5m OBD 100x19mm 一般用於基於中性pH乙酸銨的方法 4. Supelco Ascentis RP-Amide 5m 100x21.2mm 一般用於基於甲酸的方法 5. Phenomenex Synergi Fusion-RP 4m 100x21.2mm 一般用於基於甲酸的方法
洗提劑： 溶劑A：水 溶劑B：乙腈 溶劑C：選自可用的修飾劑： 2.5%於水中的三氟乙酸 2.5%於水中的甲酸 250mM於水中的碳酸氫銨，pH 9.4 250mM乙酸銨
補充溶劑： 90：10甲醇：水+0.2%甲酸(適用於所有層析類型)
方法： 根據分析圖錄(analytical trace)，選擇最適當的製備層析類型。典型的例程係使用最適合化合物結構之層析類型(低或高pH)，來執行分析LC-MS。一旦分析圖錄顯示出良好的層析，則選擇相同類型之適合的製備方法。低及高pH層析方法皆可用的典型執行條件為： 流速：25 mL/分鐘 梯度：通常所有的梯度皆有使用95% A+5% B (另有修飾劑C)的起始0.4分鐘步驟。然後，根據分析圖錄，選擇6.6分鐘梯度，以便達到良好的分離(例如，就早期保持的化合物而言為5%至50%B；對於中間保持的化合物而言為35%至80%B等等)。 清洗：在梯度結束時進行1.6分鐘清洗步驟 補充流速率：0.8 mL/min
溶劑： 所有的化合物通常皆溶於100%甲醇或100%DMSO。 由所提供的資料，習於此藝之士可藉由製備LC-MS純化本文所描述的化合物。Waters Fractionlynx 系統
硬體： 2767 Dual Loop自動取樣器/分液收集器 2525製備泵 CFO (管柱流體組成體)，供管柱選擇用 RMA (試劑管理器)，作為補充泵 Waters ZQ質譜儀 Waters 2996光二極體陣列偵檢器 Waters ZQ質譜儀
軟體： Masslynx 4.1 Waters MS執行條件： 毛細管電壓： 3.5 kV (3.2 kV on ES Negative) 進樣錐電壓： 25 V 源溫度： 120℃ 倍增器： 500 V 掃描範圍： 125-800 amu 離子化模式： ElectroSpray正離子模式或 ElectroSpray負離子模式 另外，逆相製備型HPLC管柱層析可在下列條件下進行。 管柱 CAPCELL PAK C18 AQ (SHISEIDO製造)，30x50 mm，5μm UV偵檢器： 254 nm 管柱流速： 40 mL/分鐘 移動相： 水/乙腈(0.1%甲酸) 注射體積： 1.0 mL Basic gradient method：基本梯度方法 水/乙腈0%-50% (8分鐘)非掌性製備層析法
如所指示的，化合物實施例已使用根據Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007中敘述之建議所開發的方法，進行了HPLC純化。掌性製備層析法
使用掌性固定相(CSPs)的製備分離乃應用於鏡像異構物混合物之解析的固有技術。同等地，其可應用於非鏡像異構物及非掌性分子的分離。方法係最適化於CSPs進行之製備型掌性分離以及將彼等用於純化化合物的技藝上已熟知者。如是之方法記載於Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998。製備例 1 ： 7- 溴 -3- 氯 -5H - 吡唑並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image431
於氮氣下，將N -溴琥珀醯亞胺(25.5 g，0.143 mol)逐漸地添加至3-氯-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪(20 g，0.13 mol)於DMF (200 mL)所形成之已經冰浴冷卻、已攪拌過的混合物中。令該混合物熟成一整夜，予以溫熱至周溫。添加水(200 mL)並且於室溫下，將所得到的漿狀物攪拌1小時。藉由過濾單離出固體，先後用水(100 mL)及石油(100 mL)予以清洗，並且於真空中、40℃下乾燥一整夜，而得到標題化合物(27.7 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：12.73 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.18 (1H, d)。製備例 2 ： 3- 氯 -7- 碘 -5H - 吡唑並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image433
於室溫下，將N -碘琥珀醯亞胺 (7.88 g，35 mmol)添加至3-氯-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪(5.36 g，35 mmol)於DMF (175 mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應液攪拌1小時。添加水直到沉澱發生。藉由真空過濾法收集固體，用水予以清洗並且於真空烘箱中乾燥24小時，而得到標題化合物(9.06 g)。MS：[M+H]+ = 279。製備例 3 ： 3- 氯 -7- 碘 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡唑並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image435
將3-氯-7-碘-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪(9.06 g，32.6 mmol)溶於THF (163 ml)並且在1小時期間，於0-4℃(冰浴)下，逐份添加氫化鈉(60%，於礦油中，1.70 g，42.4 mmol)。將該反應液溫熱至11℃，然後予以冷卻至0-4℃(冰浴)。在溫度維持於7℃以下的情況下，逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(7.07 g，42.4 mmol)，並且將該深紅色/橘色溶液攪拌1小時且溫熱至室溫，歷時2小時。添加飽和的NH4 Cl並且用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。令合併的有機物通過相分離器並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(13 g)，MS：[M+H]+ = 410。製備例 4 ： 7- 溴 -3- 氯 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡唑並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image437
依與3-氯-7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪類似的方式製備，但是使用7-溴-3-氯-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪，而得到標題化合物，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：8.64 (1H, s), 8.38 (1H, s), 5.60 (2H, s), 3.54 (2H, t), 0.92-0.77 (2H, m), -0.08-0.10 (9H, m)。製備例 5 ： 3- 氯 -7- 碘 -N ,N - 二甲基 -5H - 吡唑並 [2,3-b ] 吡嗪 -5- 磺醯胺
Figure 02_image439
將3-氯-7-碘-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪(5.0 g，17.93 mmol)溶於THF (89.6 mL)並且於1小時期間，在0-4℃(冰浴)下，逐份地添加氫化鈉(60%，於礦油中，0.932 g，23.31 mmol)。逐滴添加二甲基胺磺醯氯(2.5 mL，23.31 mL)並且將該溶液攪拌18小時。添加飽和的NH4 Cl並且用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。令合併的有機物通過相分離器並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(DCM)，將殘留物純化，而得到標題化合物(3.12 g)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：8.76 (1H, s), 8.34 (1H, s), 2.97 (6H, s)。製備例 6 ： 8- 苄基 -3- 甲基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 醇
Figure 02_image441
於MeCN-乾冰浴中，將3.0 mol/L氯化甲基鎂(於THF溶液中，29.4 mL，88.4 mmol)添加至8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(4.28 g，19.9 mmol)於THF (47.0 mL)的溶液中,並且在該溫度下，將反應液攪拌30分鐘，然後於室溫下攪拌20小時。於0℃下，添加飽和的NH4 Cl溶液並且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和的氯化鈉溶液清洗合併的有機層，並且令其經無水硫酸鈉乾燥。過濾掉乾燥劑後，於減壓下將溶劑移除。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠，梯度洗提，20-50%，CH2 Cl2 ：石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(4.50 g)。MS：[M+H]+ = 232。製備例 7 ： N -{ 內 - 8- 苄基 -3- 甲基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 } 乙醯胺
Figure 02_image443
於15分鐘期間、0℃下，將濃硫酸(18 mL)逐滴添加至8-苄基-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇(4.28 g，18.48 mmol)於乙腈(26 mL)所形成的溶液中，並且於室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入冰(大約200 g)中，並且用5 mol/L氫氧化鈉溶液(大約100 mL)予以鹼化(大約pH 10)。用乙酸乙酯萃取反應混合物。用水及飽和的氯化鈉溶液清洗合併的有機層，並且令其經無水硫酸鈉乾燥。過濾掉乾燥劑之後，於減壓下移除溶劑。用乙醚及石油清洗殘留物，而得到標題化合物(2.45 g)。MS: [M+H]+ = 273。製備例 8 ： N -{ 內 -8- 苄基 -3- 甲基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 } 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image445
將6 mol/L氫氯酸(80 mL)添加至N -{內 - 8-苄基-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺並且在140℃下，將該混合物攪拌11天。於0℃下，用4 mol/L氫氧化鈉溶液鹼化反應混合物，並且添加1,4-二㗁烷(20 mL)及二碳酸二第三丁酯(3.93 g,18.0 mmol)。於0℃下，將該反應液攪拌1小時，並且於室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物。用水及飽和的氯化鈉溶液清洗合併的有機層，並且令其經無水硫酸鈉乾燥。過濾掉乾燥劑之後，於減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-10% MeOH-DCM)，將殘留物純化，而得到標題化合物(3.05 g)。MS：[M+H]+ = 331。製備例 9 ： N -{ 內 - 3- 甲基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 } 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image447
將Pd(OH)2 /C (10重量%的Pd，637 mg，0.454 mmol)添加至N -{內 -8-苄基-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}胺甲酸第三丁酯(3.0 g，9.08 mmol)於MeOH (20 mL)所形成的溶液中，並且令該反應液於周圍壓力及室溫下，進行氫化24小時。令該反應液過濾通過矽藻土並且將濾液蒸發。用乙醚研磨殘留物，而得到標題化合物(1.86 g)。MS：[M+H]+ = 241。製備例 10 ：消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-3-( 苄基胺基 )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image449
將苄基胺(4.94 mL，45.24 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(13.08 g，61.70 mmol)添加至消旋-(1S ,2S ,5R )-2-氟-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(10 g，41.1 mmol)於DCE (97.93 mL)的溶液中。於室溫下攪拌18小時後，令反應液分溶於DCM (100 mL)及飽和的碳酸鈉(200 mL)中。分離出有機層，令其通過相分離器並且於真空中濃縮。令殘留物分溶於乙醚(100 mL)並且予以萃取至0.1M HCl (3 x 100 mL)。用乙醚(300 mL)清洗合併的水性萃取物。用5M NaOH鹼化至達到pH 9，用乙酸乙酯(3 x 300 mL)萃取水相，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將粗製物純化，而得到標題化合物(1.83 g)。1 H NMR (400 MHz, Me-d 3 -OD): 7.41-7.30 (4H, m), 7.30-7.23 (1H, m), 4.69 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.25 (1H, s), 3.85 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.05-2.82 (1H, m), 1.93 (2H, s), 1.87-1.79 (1H, m), 1.72 (1H, d), 1.65-1.51 (2H, m), 1.47 (9H, s)。製備例 11 ：消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-3- 胺基 -2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image451
將消旋-(1S ,2R ,3R ,5R )-3-(苄基胺基)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.419 g，1.25 mmol)及Pd/C (10%，0.133 g，0.13 mmol)溶於冰乙酸/乙醇(1：3，6.27 mL)並且於1巴的氫氣氛下攪拌2小時。使用GF/A玻璃微纖維過濾器，過濾混合物並且令其於真空中濃縮。讓殘留物分溶於氯仿/IPA (9：1)(5.0 mL)及飽和的碳酸氫鈉(5.0 mL)。用氯仿/IPA (9：1)萃取水相，並且令合併的有機物通過相分離器並且於真空中進行濃縮，而得到標題化合物(305 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：4.46-4.37 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.07 (1H, s), 3.00-2.81 (1H, m), 1.79 (2H, d), 1.64-1.43 (5H, m), 1.43-1.34 (9H, m)。製備例 12 ：消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-3-{[( 苄氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image453
在冰冷卻下，將DIPEA (0.653 mL，3.75 mmol)及氯甲酸苄酯(0.213 mL，1.50 mmol)添加至溶於DCM/THF (8：1，6.25 mL)的消旋-(1S ,2R ,3R ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(305 mg，1.25 mmol)。於室溫下，將所得到的混合物攪拌18小時。將飽和的碳酸氫鈉溶液添加反應混合物，用二氯甲烷予以萃取三次。令合併的有機物通過相分離器並且於真空中進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-40%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(487 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.37 (5H, s), 5.77 (1H, s), 5.05 (2H, s), 4.56 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.13 (1H, s), 4.01-3.73 (1H, m), 1.91-1.49 (6H, m), 1.40 (9H, s)。製備例 13 ：消旋 -N -[(1S ,2S ,3R ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 氫氯酸鹽
Figure 02_image455
於室溫下，將4M HCl (於2.15 mL的1,4-二㗁烷中)添加至消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.487 g，1.29 mmol)(於2.15 mL之DCM中)，並且攪拌1.5小時。於真空中，將反應液濃縮，而得到標題化合物(404 mg)。1 H NMR (400 MHz, Me-d 3 -OD): 7.49-7.28 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.38-4.24 (1H, m), 4.17-3.98 (2H, m), 2.32-2.06 (4H, m), 2.03 (2H, dd)。通用程序 1 ： N -[ 內 -8-(7- 碘 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡唑並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image457
將3-氯-7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪(2.90 g，7.08 mmol)、N -(內 -8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(3.20 g，14.2 mmol)及NMP (6.0 mL)裝入30 mL的微波用試管。對該試管進行脫氣並且回填N2 (3x)。添加二異丙基乙胺(2.47 mL，14.2 mmol)，並且將試管加蓋，予以密封並且在沙浴內，於150℃下，加熱三天。冷卻後，用乙酸乙酯稀釋反應液，然後用鹽水/飽和的含水NH4 Cl (3x)予以清洗。將有機相乾燥(MgSO4 )並且進行蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-35%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(2.59 g)。MS: [M+H]+ = 600.2。
下文表1之化合物係使用與通用程序1所敘述者類似的程序，由適當之經取代之經保護的吡唑並吡嗪開始且改變胺(如前文所敘述地合成的)，以所指出的任何顯著變異，而製備得的。
Figure 02_image459
Figure 02_image461
Figure 02_image463
Figure 02_image465
Figure 02_image467
製備例 14 ： 6- 溴 -7- 氯 -2,3- 二氫 -1,3- 苯並噻唑 -2- 硫酮
Figure 02_image469
在120℃下，將4-溴-2,3-二氯苯胺(10.0 g，41.5 mmol)及乙基黃原酸鉀(15.0 g，93.4 mmol)於DMF (100 mL)所形成的混合物攪拌18小時。用2M含水HCl (80 ml)及水(400 mL)淬熄混合物。將混合物過濾並且用水予以清洗，而得到標題化合物(1.13 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 14.10 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.19 (1H, d)。製備例 15 ： 6- 溴 -7- 氯 -1,3- 苯並噻唑
Figure 02_image471
於120℃下，將室溫下之裝有6-溴-7-氯-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-2-硫酮(1.13 g，40.3 mmol)、鐵粉(12.4 g，221.5 mmol)及乙酸(200 mL)的圓底燒瓶攪拌(用機械攪拌器)2小時。添加另外的鐵粉(24.8 g，443.0 mmol)並且於120℃下，將混合物攪拌2小時。添加額外的鐵粉(12.4 g，221.5 mmol)並且於120℃下，將反應液攪拌15小時。將混合物過濾並且於減壓下將濾液濃縮。藉由自乙酸乙酯再結晶，然後藉由矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯：石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(2.7 g)。MS: [M+H]+ = 248。製備例 16 ： N -(4- 溴 -3- 氯 -2- 氟 苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image473
在1.5小時期間，將乙酸酐(11.05 ml，117 mmol)添加至於冰浴中冷卻之4-溴-3-氯-2-氟苯胺(25 g，111 mmol)及二異丙基乙胺(48.5 ml，278 mmol)於DCM (250 mL)所形成的溶液。將反應液溫熱至室溫並且予以攪拌24小時。用HCl (1 M，250 mL)、NaHCO3 (150 mL)及水(100 mL)清洗反應液。將有機相乾燥(MgSO4 )並且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-40%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(23.8 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 9.97 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H)。製備例 17 ： 6- 溴 -7- 氯 -2- 甲基 -1,3- 苯並噻唑
Figure 02_image475
將勞森試劑(Lawesson's Reagent)(1.53 g，2.26 mmol)添加至N -(4-溴-3-氯-2-氟苯基)乙醯胺(1.0 g，3.77 mmol)於二甲苯(9.86 mL)所形成的溶液中。將反應液加熱至110℃，歷時18小時。添加碳酸銫(4.11 g，7.55 mmol)並且在110℃下，將混合物攪拌18小時。將反應液冷卻至室溫並且用水(500 mL)及乙酸乙酯稀釋反應液。分離出有機層並且用飽和的鹽水溶液予以清洗，然後，令其經無水Na2 SO4 乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析法(梯度洗提，0-20%乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.97 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.85 (2H, d), 2.83 (3H, s)。製備例 18 ： 7- 溴 -8- 氯 -2- 甲氧基喹啉
Figure 02_image477
將氫化鈉(60%，於礦油中，120 mg，3.0 mmol)添加至7-溴-8-氯-1,2-二氫喹啉-2-酮(520 mg，2.0 mmol)於無水DMF (10 mL)所形成的溶液中。添加碘甲烷(0.38 mL，6.0 mmol)並且將反應混合物攪拌1小時。添加水(20 mL)並且用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取產物。用鹽水(2x20 mL)清洗合併的有機層，進行乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(414 mg)，MS: [M+H]+ = 273。製備例 19 ： 7- 溴 -8- 氯 -N ,N - 二甲基喹啉 -2- 胺
Figure 02_image479
將7-溴-8-氯-1,2-二氫喹啉-2-酮(1.0 g，3.87 mmol)於POCl3 的溶液加熱回流1小時。冷卻後，將大多數POCl3 蒸發，添加冰及NH4 OH並且用乙酸乙酯萃取產物。將有機相乾燥(硫酸鎂)，進行過濾及蒸發，而得到7-溴-2,8-二氯喹啉(0.79 g)，MS: [M+H]+ = 278。將7-溴-2,8-二氯喹啉(250 mg，0.9 mmol)溶於吡啶(1.5 mL)，添加二甲胺(40%之於水中的溶液，1.5 mL)並且於密封試管內，將反應混合物加熱3小時。冷卻後，添加水(10 ml)並且用乙酸乙酯(2 x 15 mL)。將有機相乾燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(220 mg)，MS: [M+H]+ = 287。製備例 20 ： 6- 溴 -7- 氯 -N ,N - 二甲基 -1,3- 苯並噻唑 -2- 胺
Figure 02_image481
將二硫化碳(0.11 mL，1.81 mmol)及二甲胺溶液(40重量%，於水中，0.29 mL，2.26 mmol)添加至4-溴-3-氯-2-碘苯胺(500 mg，1.50 mmol)、CuCl2 (202 mg、1.50 mmol)及K2 CO3 (624 mg，4.51 mmol)於DMF (5.0 mL)所形成的懸浮液中並且於氮氣中，將該反應液加熱至110℃，歷時6小時。冷卻後，用乙酸乙酯稀釋反應液並且用水(4x)及鹽水清洗，然後進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(362 mg)。MS: [M+H]+ = 291。 製備例 21 ： 6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基 -3,4- 二氫喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image483
將6-胺基-3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(3.0 g，13.16 mmol)溶於4M HCl/1,4-二㗁烷(50 ml)。添加乙腈(2.01 mL，39.54 mmol)並且將反應液加熱回流一整夜。令反應液冷卻，導致產生稠的白色沉澱物，藉由過濾予以收集並且於真空烘箱內進行乾燥一整夜，而得到標題化合物(2.5 g)。MS: [M+H]+ = 273。
製備例 22 ： 6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基 -3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-3,4- 二氫喹唑啉 -4- 酮
Figure 02_image485
將6-溴-5-氯-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.5 g，1.83 mmol)及2 CO3 (0.76 g，5.49 mmol)溶於DMF (7 mL)。逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.388 mL，2.196 mmol)並且於室溫下，將反應液攪拌一整夜。用乙醚稀釋反應液，用水及鹽水予以清洗。令有機相通過相分離器並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(0.361 g)。MS: [M+H]+ = 403。製備例 23 ： 3-[(6- 胺基 -3- 溴 -2- 氯 苯基 ) 硫基 ] 丙酸 2- 乙基己酯
Figure 02_image487
將4-溴-3-氯-2-碘苯胺(4.80 g，14.4 mmol)、3-氫硫基丙酸2-乙基己酯(3.61 mL，15.9 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(661 mg，0.72 mmol)、[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H -
Figure 108107099-A0304-12-03
-4-基]二苯基磷烷(836 mg，1.44 mmol)、DIPEA (6.3 mL，36 mmol)及1,4-二㗁烷(100 mL)併合，進行脫氣並且填回氮氣(x2)，然後加熱至100℃，歷時2小時。將反應液冷卻並令其分溶於乙酸乙酯及水，將層分離並且用乙酸乙酯(3x)萃取水層。令合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化,而得到標題化合物(5.95 g)。MS: [M+H]+ = 422。製備例 24 ： 6- 溴 -7- 氯 -2,3- 二氫 -1,3- 苯並噻唑 -2- 酮
Figure 02_image489
將3-[(6-胺基-3-溴-2-氯苯基)硫基]丙酸2-乙基己酯(1.0 g，2.4 mmol)溶於THF (20 mL)並且用乙醇內之20%乙氧化鈉予以處理，攪拌2小時。添加乙酸(2.24 mL，39.2 mmol)及N ,N ’-羰基二咪唑(3.18 g，19.6 mmol)並且攪拌2小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應液並且用飽和的含水碳酸氫鈉(2x 20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，然後令其經無水硫酸鎂乾燥，進行過濾及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(294 mg)，MS: [M-H]- = 262。製備例 25 ： 6- 溴 -7- 氯 -3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯並噻唑 -2- 酮
Figure 02_image491
將2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(297 µL，1.67 mmol)添加至6-溴-7-氯-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-2-酮(294 mg，1.11 mmol)及碳酸鉀(306 mg，2.22 mmol)於DMF (4 mL)所形成的懸浮液並且攪拌2小時。用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應液並且用水(3 x 10 mL)及鹽水(10 mL)清洗。令合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾及蒸發，而得到標題化合物(448 mg)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.81 (1H, d), 7.34 (1H, d), 5.37 (2H, s), 3.58 (2H, t), 0.88-0.84 (2H, m), -0.04-0.08 (9H, m)。製備例 26 ： 6- 溴 -7- 氯 -2-( 氧雜環戊烷 -3- 基 )-1,3- 苯並噻唑
Figure 02_image493
在0℃下，將DIPEA (0.62 mL，3.55 mmol)及四氫呋喃-3-羰基氯(0.26 mL，2.37 mmol)添加至3-[(6-胺基-3-溴-2-氯苯基)硫基]丙酸2-乙基己酯(500 mg，1.18 mmol)於DCM (6 mL)所形成的溶液中，然後令反應亦溫熱至室溫並且攪拌16小時。令反應液分溶於DCM及飽和的含水NaHCO3 並且用DCM (2x)萃取分離出的水層。將合併的有機物乾燥(硫酸鎂)且蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而提供中間物的醯胺。將殘留物再溶於THF (6 mL)，添加NaOEt溶液(20重量%，於EtOH中，1.4 mL，3.55 mmol)並且將反應液攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，小心地添加TFA (2.7 mL，35.5 mmol)，然後將反應液加熱至60℃，歷時4小時。冷卻至0℃後，小心添加飽和的含水碳酸氫鈉並且用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用鹽水清洗合併的有機物，予以乾燥(硫酸鎂)且蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(271 mg)。MS: [M+H]+ = 318。製備例 27 ： 6- 溴 -7- 氯 -2-( 甲氧基甲基 )-1,3- 苯並噻唑
Figure 02_image495
於0℃下，將DIPEA (0.82 mL，4.73 mmol)及甲氧基乙醯基氯(0.32 mL，3.55 mmol)添加至3-[(6-胺基-3-溴-2-氯苯基)硫基]丙酸2-乙基己酯(1.0 g，2.37 mmol)於DCM (12 mL)所形成的溶液中，然後令反應液溫熱至室溫並且予以攪拌1小時。令反應液分溶於DCM及飽和的含水碳酸氫鈉並且用DCM (2x)萃取分離的水層。將合併的有機物乾燥(硫酸鎂)且予以蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而提供呈橘色油狀物之中間物醯胺。將殘留物再溶於THF (12 mL)，添加NaOEt溶液(20重量%，於EtOH中，2.8 mL，7.10 mmol)並且將反應液攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，小心地添加TFA (5.5 mL，71.0 mmol)，然後將反應液加熱至60℃，歷時2小時。冷卻至0℃後，小心添加飽和的含水碳酸氫鈉並且用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用鹽水清洗合併的有機物，予以乾燥(硫酸鎂)且蒸發。藉由NH2 離子交換矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-30%，丙酮/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(567 mg)。MS: [M+H]+ = 292。製備例 28 ： 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氯 酚
Figure 02_image497
將鐵粉(2.43 g，43.6 mmol)添加至4-溴-3-氯-2-硝基酚(1.10 g，4.36 mmol)於EtOH (20 mL)及AcOH (10 mL)所形成的溶液中，並且將該懸浮液加熱至90℃，歷時4小時。冷卻後，將反應液過濾，用EtOAc (~100 mL)淋洗，並且用水(3x)及鹽水清洗濾液，然後，予以乾燥(硫酸鎂)及蒸發，而得到標題化合物(950 mg)。MS: [M+H]+ = 222。製備例 29 ： 5- 溴 -4- 氯 -2,3- 二氫 -1,3- 苯並㗁唑 -2- 酮
Figure 02_image499
將1,1′-羰基二咪唑(2.08 g，12.8 mmol)添加至2-胺基-4-溴-3-氯酚(950 mg，4.27 mmol)於THF (22 mL)所形成的溶液中並且將反應液加熱回流2小時。冷卻後，將溶劑蒸發並且將殘留物再溶於乙酸乙酯，然後依序用2M HCl (3x)、水及鹽水清洗。將有機部分乾燥(硫酸鎂)並且予以蒸發，而得到標題化合物(1.04 g)。MS: [M-H]- = 246。
製備例 30 ： 5- 溴 -4- 氯 -3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯並㗁唑 -2- 酮
Figure 02_image501
將2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.53 mL，3.02 mmol)添加至5-溴-4-氯-2,3-二氫-1,3-苯並㗁唑-2-酮(500 mg，2.01 mmol)及K2 CO3 (556 mg，4.03 mmol)於DMF (7.5 mL)所形成的懸浮液中，並且於室溫下、氮氣中，將反應液攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應液並且用水(3x)及鹽水清洗，然後進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發，而得到標題化合物(752 mg)。MS: [M+H]+ = 378。製備例 31 ： 5- 溴 -4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image503
在以機器攪拌的情況下，將亞硝酸鈉(58.6 g，0.85 mol)於水(98 ml)所形成的溶液添加至經冰浴冷卻之4-溴-3-氯-2-甲基苯胺(150 g，0.68 mol)於乙酸(3L)所形成的溶液，並且於周溫下，令混合物熟化1小時。將大多數的溶劑蒸發並且將殘留物溶於水(500 mL)並且進行過濾，用水(250 ml x 4)、石油(250 x 4)清洗並且於真空中、40℃下乾燥，而得到5-溴-4-氯-1H -吲唑(130 g)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 13.61 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.53 (1H, dd)。
將固態四氟硼酸三甲基氧鎓(258 g，1.74 mol)裝入經冰浴冷卻之5-溴-4-氯-1H -吲唑(367 g，1.59 mol)於EtOAc (1.9 L)所形成的溶液中，並且於周溫下，將所生成的混合物攪拌4小時。用石油(1.9 L)稀釋反應混合物並且令其熟化10分鐘，然後過濾、用石油(400 mL x 2)清洗。將濾餅與飽和的碳酸氫鈉(1.5 L)、乙酸乙酯(2 L)合併並且將相分離。用飽和的碳酸氫鈉清洗有機相，進行乾燥(硫酸鎂)並且於真空中濃縮，而得到標題化合物(236 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.53 (1H, s), 7.56 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 4.20 (3H, s)。製備例 32 ： 5- 溴 -4- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑
Figure 02_image505
將六氟磷酸三乙基氧鎓(20 g，80.6 mmol)添加至5-溴-4-氯-1H -吲唑(12.4 g，53.7 mmol)(於186 mL乙酸乙酯內)，並且於周溫下，將所生成的混合物攪拌一整夜。用飽和的碳酸氫鈉(125 ml)淬熄反應混合物，並且將相分離。用乙酸乙酯(70 mL)萃取水層並且用鹽水(70 mL)清洗合併的有機物，予以乾燥(硫酸鎂)並且於真空中濃縮。用在乙醇(125 ml)及乙酸乙酯(125 ml)內的活性碳(12.5 g)處理該紅色/棕色殘留物。於周溫下攪拌後，將混合物過濾並且於真空中進行濃縮，而得到標題化合物(9.88 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.58 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 4.49 (2H, q), 1.52 (3H, t)。製備例 33 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image507
於室溫下，將四氟硼酸三甲基氧鎓(1.0 g，7.0 mmol)添加至5-溴-4-氟-1H -吲唑(1.0 g，4.7 mmol)於EtOAc (20 mL)的懸浮液中。在相同溫度下攪拌14.5小時後，用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬熄混合物並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機相，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-60%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.91 g)，MS: [M+H]+ = 230。製備例 34 ： (4- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image509
將硼酸三異丙酯(10 ml，43.2 mmol)添加至5-溴-4-氯-2-乙基-2H-吲唑(9.1 g，39.3 mmol)於THF (45 mL)及甲苯(136 mL)所形成的溶液中，於周溫下、氮氣中攪拌。將反應混合物冷卻至-70℃並且於50分鐘期間，添加正丁基鋰(2.5 M，17.3 mL，43.2 mmol)。將反應液溫熱至周溫，然後用2M氫氯酸(65 mL)淬熄並且予以攪拌一整夜。將混合物過濾，用石油(50 mL)清洗並且於真空中，將固體乾燥，而得到標題化合物(1.4 g)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.45 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 4.52-4.38 (2H, m), 1.52 (3H, t)。製備例 35 ： 5- 溴 -3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image511
於室溫下，將N -氯琥珀醯亞胺(550 mg，4.12 mmol)添加至5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑(1.0 g，4.12 mmol)(於20.6 mL DMF中)。攪拌18小時後，添加水使沉澱發生。過濾出沉澱物，用水清洗並且於真空烘箱內乾燥。將固體納入乙酸乙酯/石油，進行過濾並且用石油清洗。於真空烘箱內乾燥，而得到標題化合物(440 mg)。MS: [M+H]+ = 280。製備例 36 ： 6- 胺基 -3- 溴 -2- 氯 苯甲醛
Figure 02_image513
於室溫下，將2-胺基-6-氯苯甲醛(500 mg，3.22 mmol)溶於DMF (16 mL)並且一次加入整份的N -溴琥珀醯亞胺(573 mg，3.22 mmol)。將反應液攪拌66小時。添加水並且藉由真空過濾法收集沉澱物，用水及石油清洗。於真空烘箱內將固體乾燥，而得到標題化合物(438 mg)。MS: [M+H]+ = 233。製備例 37 ： 6- 溴 -5- 氯 -3- 甲氧基 -2- 甲基喹啉
Figure 02_image515
於室溫下，將6-胺基-3-溴-2-氯苯甲醛(582 mg，2.50 mmol)、甲氧基丙酮(308 mg，3.50 mmol)、及於乙醇內的乙醇性KOH(10%，w/v，0.70 mL)的溶液攪拌20分鐘。過濾出所形成的沉澱並且於真空烘箱內乾燥，而得到標題化合物(440 mg)。MS: [M+H]+ = 285。製備例 38 ： 5- 溴 -2-{2-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 乙基 }-4- 氯 -2H - 吲唑
Figure 02_image517
將5-溴-4-氯-2H -吲唑(2.0 g，8.70 mmol)及碳酸銫(5.67 g，10.44 mmol)合併於NMP (43.39 mL)並且加熱至60℃。攪拌30分鐘後，添加(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(2.05 mL，2.29 g，9.57 mmol)。將反應液攪拌1小時並且予以冷卻至室溫。添加飽和的氯化銨並且用乙酸乙酯(3x)萃取水相。令合併的有機物通過相分離器並且於真空中進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(631 mg)，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 8.08 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.44 (1H, d), 4.58-4.46 (2H, m), 4.13-3.98 (2H, m), 0.85 (9H, s), -0.09 (6H, s)。製備例 39 ： 5- 溴 -2-{2-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 乙基 }-3,4- 二 氯 -2H - 吲唑
Figure 02_image519
使用與5-溴-3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑之製備類似的程序，由5-溴-2-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-4-氯-2H -吲唑進行製備，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 423。製備例 40 ： 5- 溴 -4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 甲醛
Figure 02_image521
將二異丙基胺化鋰(1.0 M，於THF中，7.38 mL，7.38 mmol)添加至已冷卻至-78℃之5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑(1.0 g，4.10 mmol，於8.0 mL THF中)，並且將該反應液攪拌90分鐘。將溫度升至0℃(冰浴)並且攪拌25分鐘。添加DMF (1.0 mL)並且將反應液攪拌30分鐘。添加飽和的氯化銨並且用乙酸乙酯(3x)萃取反應液。用飽和的鹽水溶液(3x)清洗合併的有機物，令其通過相分離器並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(865 mg)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.63 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.71 (1H, d), 4.43 (3H, s)。製備例 41 ： (5- 溴 -4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image523
於0℃下，將5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-甲醛(0.707 g，2.60 mmol)懸浮於甲醇/THF (1:1，3 mL)並且於10分鐘期間，逐份添加固態硼氫化鈉(0.108 g，2.86 mmol)。於0℃下，將生成的混合物攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌另外10分鐘。藉由添加冰，將反應液淬熄。令殘留物分溶於乙酸乙酯及水。用乙酸乙酯萃取水層二次並且將合併的有機層乾燥(硫酸鎂)，進行過濾並且於真空中濃縮，而得到標題化合物(543 mg)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, d), 5.44 (1H, t), 5.05 (2H, d), 4.19 (3H, s)。製備例 42 ： 5- 溴 -3-{[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 }-4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image525
於氬氣氛中，將第三丁基氯二甲基矽烷(0.377 g，2.50 mmol)添加至(5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-基)甲醇(0.653 g，2.38 mmol)及咪唑(0.178 g，2.62 mmol)於DMF (5.96 mL)所形成之已冰卻的溶液。於周溫下攪拌2小時後，用冰水淬熄混合物並且用乙酸乙酯(2x)萃取。用飽和的鹽水溶液清洗合併的萃出物，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將粗製物純化，而得到標題化合物(783 mg)，MS: [M+H]+ = 389。製備例 43 ： 4- 氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image527
於1,4-二㗁烷(103 mL)中，將5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑(5.0 g，20.50 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(6.25 g，24.60 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)(0.750 g，1.02 mmol)及乙酸鉀(6.04 g，61.50 mmol)漿化並且予以加熱至95-100℃，歷時18小時。將反應液冷卻至室溫，進行過濾並且用乙酸乙酯清洗。於真空中，將濾液濃縮並且將殘留物溶於甲苯並且添加石油，直到沉澱發生為止。於真空抽吸下，將懸浮液過濾並且於真空中濃縮濾液，而得到標題化合物(11.8 g)，MS: [M+H]+ = 293。
下面表2之化合物係使用與製備例43所敘述者類似的程序，由適當之經取代芳基鹵開始，而製備得的(以所指出的任何顯著變異，如前文所敘述地進行合成)。
Figure 02_image529
Figure 02_image531
通用程序 2 ： N -[ 內 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡唑並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image533
將N -[內 -8-(7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡唑並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.500 g，0.83 mmol)、4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑(0.255g，1.34 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)(0.061 g，0.08 mmol)及碳酸鉀(0.231 g，1.67 mmol)溶於水(2.78 mL)及1,2-二甲氧基乙烷(4.17 mL)。將反應混合物加熱至95-100℃並且攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加水並且用乙酸乙酯(3x)萃取水層。令合併的有機物通過相分離器並且於真空中進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(261 mg)，MS: [M+H]+ = 638。
下文所列出的表3化合物係依與通用程序2類似的方式，使用對應的芳基鹵及硼酸酯，以所指出的顯著變異，製備得的。
Figure 02_image535
Figure 02_image537
Figure 02_image539
Figure 02_image541
Figure 02_image543
Figure 02_image545
Figure 02_image547
通用程序 3 ( 一鍋式鈴木反應 ) ： N -[ 內 -8-{7-[7- 氯 -2-( 甲氧基甲基 )-1,3- 苯並噻唑 -6- 基 ]-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3-yl}-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image549
將6-溴-7-氯-2-(甲氧基甲基)-1,3-苯並噻唑(350 mg，1.2 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(456 mg，1.8 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)(175 mg，0.24 mmol)及乙酸鉀(587 mg，6.0 mmol)併合於30 mL微波用試管內，密封，抽真空並且回填氮氣(x2)。添加1,4-二㗁烷(6 mL)並且再次回填試管(x2)，然後加熱至90℃，歷時2小時。冷卻後，添加N -[內 -8-(7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(717 mg，1.2 mmol)、雙(二苯基臉基)鐵莘]二氯鈀(II)(175 mg，0.24 mmol)、碳酸鉀(992 mg，7.2 mmol)及水(3 mL)。將反應液密封，回填氮氣(x2)並且加熱至70℃，歷時2小時。冷卻後，用水稀釋反應液並且用乙酸乙酯(3x)萃取。令合併的有機物經硫酸鎂乾燥，進行過濾及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(412 mg)。MS: [M+H]+ = 685。
下文所列出的表4化合物係依與通用程序3類似的方式，使用對應的芳基鹵化物，以所指出的顯著變異，製備得的。
Figure 02_image551
Figure 02_image553
Figure 02_image555
製備例 44 ： 1-[ 外 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 甲胺
Figure 02_image557
將外 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(69 mg，0.13 mmol)溶於THF (1.26 mL)並且於室溫下，在10分鐘期間，添加LiAlH4 (1.0 M，於THF中，0.151 mL)。攪拌30分鐘後，添加1M 氫氧化鈉(3.0 mL)。用乙酸乙酯(3x)萃取水層。令合併的有機物通過相分離器並且於真空中濃縮，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 552。製備例 45 ： 7-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-1,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image559
將7-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸第三丁酯(285 mg，0.45 mmol)、1M TBAF (於THF中，0.89 mL，0.89 mmol)、及THF (1.0 mL)之已攪拌過的混合物加熱回流18小時。令反應液分溶於乙酸乙酯及鹽水，並且用乙酸乙酯(2x)萃取分離出的水層。將合併的有機物乾燥(硫酸鎂)並且進行蒸發。藉由自少量甲醇及乙醚再結晶析出，將粗製物純化，而得到標題化合物(180 mg，79%)。MS: [M+H] = 508。製備例 46 ： 4- 氯 -5-(3- 氯 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -7- 基 )-2- 甲基 -2H- 吲唑
Figure 02_image561
藉由通用的鈴木程序2，使用3-氯-7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(1當量)及4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑(1當量)進行製備，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 448。製備例 47 ：消旋 -N -[(1S ,2R ,3R ,5R )-8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image563
於氮氣下，將4-氯-5-(3-氯-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-7-基)-2-甲基-2H -吲唑(0.188 g，0.42 mmol)、消旋-N -[(1S ,2S ,3R ,5R )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯氫氯酸鹽(0.158 g，0.5 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(22 mg，0.02 mmol)、二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1’-聯苯]-2-基]磷烷(20 mg，0.04mmol)、及碳酸銫(0.507 g，1.56 mmol)於甲苯(4.21 mL)所形成的溶液脫氣5分鐘。將反應液加熱至110℃，歷時18小時。用DCM稀釋反應液並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，進行純化，而得到標題化合物(72 mg)，MS: [M+H]+ = 690。
下文之表5的化合物係依與製備例47之消旋-N -[(1S ,2R ,3R ,5R )-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯的合成類似的方式，使用對應之芳基鹵及胺製備得的。
Figure 02_image565
製備例 48 ： 消旋 -N -[(1S ,2R ,3R ,5R )-8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image567
將三氟乙酸(0.7 mL)添加至溶於DCM (0.7 mL)之消旋-N -[(1S ,2R ,3R ,5R )-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(72 mg，0.10 mmol)，並且將該混合物攪拌1.5小時。添加另外的三氟乙酸(0.5 mL)並且將反應液攪拌2小時。於真空中將反應液濃縮並且將殘留物溶於甲醇(1.0 mL)。將乙二胺(1.0 mL)添加至反應液中並且攪拌2小時。於真空中濃縮反應液並且將水添加至殘留物。用乙酸乙酯(3x)萃取水層並且用鹽水溶液清洗合併的有機物並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100%，乙酸乙酯/石油，40-60℃)，將殘留物純化，而得到標題化合物(37 mg)，MS: [M+H]+ = 560。製備例 49 ： N -[ 外 -8-[7-(4- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image569
將氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M，於THF中)(1.41 mL，1.84 mmol)逐滴地添加至N -[外 -8-(7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.5 g，0.834 mmol)(經使用無水甲苯共沸乾燥，2x)於0℃THF (6.68 mL)所形成之已攪拌的溶液中。於0℃下，將該黃-橘色溶液攪拌35分鐘。逐滴添加氯化鋅溶液(0.5 M，於THF中)(3.67 mL，1.84 mmol)，將混合物攪拌10分鐘並且令其溫熱至室溫，歷時40分鐘。添加5-溴-4-氯-2-乙基-2H -吲唑(0.217 g，0.834 mmol)與SPhos Pd G4 (0.0331 g，0.0417 mmol)的固體溶液，並且於室溫下，將混合物攪拌至一整夜。用乙酸乙酯/30%鹽水溶液/飽和的氯化銨溶液稀釋反應液，將相分離並且用30%鹽水溶液(x2)清洗有機相。將有機萃出物乾燥(硫酸鎂)，進行過濾及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-40%丙酮/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(140 mg)，MS: [M+H]+ = 652。製備例 50 ： 5- 溴 -6- 氯 -3-[2-( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ] 吡嗪 -2- 胺
Figure 02_image571
將三乙胺(2.54 ml，18.29 mmol)及CuI (0.165 g，0.87 mmol)添加至3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(5.0 g，17.42 mmol)於無水EtOAc (40 mL)所形成的溶液中。用鼓泡的N2 ，對混合物進行脫氣20分鐘，然後添加Pd(PPh3 )4 (0.10 g，0.87 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢地添加乙炔基三甲基矽烷(2.52 ml，18.29 mmol)並且在3小時期間，逐漸地將溫度提升至15℃。用水(30 mL)稀釋反應混合物並且用乙酸乙酯(3x)萃取。使用相分離匣，將合併的有機層乾燥，然後進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-10%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(4.77 g)。MS: [M+H]+ = 304。製備例 51 ： 2- 溴 -3- 氯 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image573
於氮氣氛下，將5-溴-6-氯-3-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡嗪-2-胺(5.29 g，17.42 mmol)溶於無水DMF (20 mL)並且予以冷卻至0℃。於5分鐘期間，逐份地添加KOtBu (2.34 g，20.90 mmol)並且於0℃下，將反應混合物攪拌另外10分鐘。讓反應液溫熱至室溫並且攪拌2小時。用飽和的NH4 Cl (20 mL)淬熄反應液並且添加更多的水，導致產生沉澱。過濾出沉澱並且用水清洗，然後，於真空烘箱內乾燥一整夜，而得到標題化合物(3.03 g)。MS: [M+H]+ = 232。製備例 52 ： 2- 溴 -3- 氯 -7- 碘 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image575
將2-溴-3-氯-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(2.49 g，10.53 mmol)溶於DMF (20 mL)並且於室溫下，添加N -碘琥珀醯亞胺(2.607 g，11.58 mmol)。於室溫下，將反應液攪拌1小時。添加水直到沉澱發生為止。藉由真空過濾法，收集固體，用水清洗並且於真空烘箱內乾燥24小時，而得到(3.39 g)。MS: [M-H]+ = 357。製備例 53 ： N -{[1-(2- 溴 -7- 碘 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ] 甲基 } 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image577
將2-溴-3-氯-7-碘-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(1.0 g，2.8 mmol)溶於DMF (10 mL)並且於5分鐘期間、0-4℃下(冰浴)，逐份添加氫化鈉(60%，於礦油內，0.134 g，3.37 mmol)。於30分鐘期間，將反應液溫熱至室溫，然後卻至0-4℃(冰浴)。逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.596 mL，3.37 mmol)並且將該深紅色/橘色溶液攪拌1小時，然後溫熱至室溫並且攪拌2小時。添加飽和的氯化銨並且用乙醚稀釋反應液。先後用水及鹽水清洗有機相，藉由通過相分離器進行乾燥並於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-30%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到2-溴-3-氯-7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(0.99 g)，其直接用於下一個步驟。
將2-溴-3-氯-7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(0.20 g，0.40 mmol)以及N -[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]胺甲酸第三丁酯(0.112 g，0.488 mmol)溶於NMP (3 mL)。添加Et3 N (0.3 mL，2.1 mmol)並且於微波下，將反應液加熱至70℃，歷時2小時。冷卻後，用乙醚稀釋反應液並且先後用水及鹽水清洗。使用相分離匣，將有機層乾燥，然後於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.15 g)。MS: [M+H]+ = 681。製備例 54 ： N -({1-[2- 溴 -7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-4- 甲基哌啶 -4- 基 } 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image579
遵循通用程序2進行製備。由N -{[1-(2-溴-7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}胺甲酸第三丁酯(0.148 g，0.217 mmol)開始，而得到標題化合物(0.056 g)。MS: [M+H]+ = 720。製備例 55 ： N -({1-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-4- 甲基哌啶 -4- 基 } 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image581
將N -({1-[2-溴-7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-4-甲基哌啶-4-基}甲基)胺甲酸第三丁酯(0.056 g，0.077 mmol)、溴化鋰(0.021 g，0.2 mmol)及二氯化(1,3-二異丙基咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II)(PEPPSI)(0.003，0.003 mmol)溶於THF (1.5 mL)及NMP (1.5 mL)。添加氯化甲基鋅於THF所形成的溶液(2M，0.117 mL，0.231 mmol)並且於室溫下，將反應液攪拌30分鐘。添加飽和的氯化銨並且用乙醚稀釋反應液且先後用水及鹽水清洗。用相分離匣，將有機層乾燥，然後於減壓下濃縮，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 654。製備例 56 ： 2- 溴 -3- 氯 -7- 碘 -N ,N - 二甲基 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -5- 磺醯胺
Figure 02_image583
於氮氣氛中，將2-溴-3-氯-7-碘-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(2.0 g，5.61 mmol)溶於無水DMF (10 mL)並且冷卻至0℃。以小份添加NaH (60%，於礦油內，0.247 g，6.17 mmol)，然後令反應液溫熱至室溫，並且攪拌30分鐘，到此時，所有的產氫反應皆停止。將反應液冷卻至0℃並且逐滴添加二甲基胺磺醯基氯(0.662 mL，6.17 mmol)。令反應液溫熱至室溫，攪拌1小時，然後用飽和的含水NH4 Cl (10 mL)淬熄。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並且先後用水及鹽水清洗。用相分離匣，將有機層乾燥，然後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(2.11 g)。MS: [M+H]+ = 466。製備例 57 ： N -[ 內 -8-[2- 溴 -5-( 二甲基胺磺醯基 )-7- 碘 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image585
將2-溴-3-氯-7-碘-N ,N -二甲基-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-5-磺醯胺(0.84 g，1.82 mmol)及N -[內 -8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.82 g，3.64 mmol)溶於NMP (7 mL)。添加Et3 N (0.716 mL，5.46 mmol)並且將反應液加熱至60℃一整夜。冷卻後，用乙醚稀釋反應液並且先後用水及鹽水清洗。用相分離匣，將有機層乾燥，然後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-70%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.908 g)。MS: [M+H]+ = 655。製備例 58 ： N -[ 內 -8-[2- 溴 -7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-( 二甲基胺磺醯基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image587
藉由通用鈴木程序2進行製備，使用N -[內 -8-[2-溴-5-(二甲基胺磺醯基)-7-碘-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.908 g，1.488 mmol)，而得到標題化合物(0.536 g)。MS: [M+H]+ = 695。製備例 59 ： N -[ 內 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-( 二甲基胺磺醯基 )-2- 甲基 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image589
將N -[內 -8-[2-溴-7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(二甲基胺磺醯基)- 5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.20 g，0.287 mmol)、溴化鋰(0.074 g，0.863 mmol)及二氯化(1,3-二異丙基咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II)(PEPPSI)(0.014 g，0.02 mmol)溶於THF (2 mL)及NMP (2 mL)。添加氯化甲基鋅於THF所形成的溶液(2M，0.344 mL，0.689 mmol)並且於室溫下，將反應液攪拌30分鐘。添加飽和的氯化銨並且用乙醚稀釋反應液且先後用水及鹽水清洗。用相分離匣，將有機層乾燥，然後，於減壓下濃縮。將殘留物直接用於下一個步驟。MS: [M+H]+ = 629。製備例 60 ： N -[ 外 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-( 二甲基胺磺醯基 )-2- 甲基 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image591
與N -[內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(二甲基胺磺醯基)-2-甲基-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯類似地進行製備，亦即，製備例57、58及59，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 629。製備例 61 ： N -{1-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-( 二甲基胺磺醯基 )-2- 甲基 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-4- 甲基哌啶 -4- 基 } 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image593
與N -[內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(二甲基胺磺醯基)-2-甲基-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯類似地進行製備，亦即，製備例57、58及59，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 617。製備例 62 ： N -[ 外 -8-(6- 氯 -5- 甲醯基吡嗪 -2- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image595
將3,5-二氯吡嗪-2-甲醛(2.0 g，11.29 mmol)溶於DMF (20 mL)並且冷卻至0℃。添加三乙胺(3.14 mL，22.58 mmol)，接著添加N -[外 -8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(2.55 g，11.29 mmol)。令反應液溫熱至室溫一整夜，然後用乙醚稀釋並且先後用水及鹽水清洗。藉由通過相分離匣，將有機層乾燥，然後於減壓下濃縮，而得到標題化合物(3.94 g)，其未進一步純化即用於下一個步驟。MS: [M+H]+ = 367。製備例 63 ： N -[ 外 -8-{1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image597
將肼水合物(2.61 mL，53.72 mmol)添加至N -[外 -8-(6-氯-5-甲醯基吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(3.943 g，10.74 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL)所形成的溶液中。將反應液加熱至100℃一整夜。冷卻後，添加水直到沉澱發生為止。藉由真空過濾法，收集固體，用水予以清洗並且於真空烘箱內、40℃下乾燥一整夜，而得到標題化合物(3.40 g)。LC-MS: [M+H]+ = 345。製備例 64 ： N -[ 外 -8-{3- 碘 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image599
將N -碘琥珀醯亞胺(5.927 g，23.24 mmol)添加至N -[外 -8-{1H-吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(3.998 g，11.62 mmol)於DMF (40 mL)所形成的溶液中。將反應液加熱至60℃，歷時2小時，然後，令其冷卻至室溫。添加水直到沉澱發生為止。藉由真空過濾法，收集固體，用水予以清洗並且於真空烘箱內、40℃下乾燥一整夜，而得到標題化合物(4.1 g)。MS: [M+H]+ = 471。製備例 65 ： N -[ 外 -8-{5- 溴 -3- 碘 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image601
將N -溴琥珀醯亞胺(0.9 g，5.06 mmol)添加至N -[外 -8-{3-碘-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.586 g，3.37 mmol)於DMF (15 mL)所形成的溶液中。於室溫下，將反應液攪拌一整夜，然後用乙醚稀釋，用硫代硫酸鈉及鹽水予以清洗。藉由令有機層通過相分離匣，予以乾燥，然後於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(1.64 g)。MS: [M+H]+ = 549。製備例 66 ： N -[ 外 -8-(5- 溴 -3- 碘 -1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H - 吡唑並 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯及 N -[ 外 -8-(5- 溴 -3- 碘 -2-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H - 吡唑並 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image603
將N -[外 -8-{5-溴-3-碘-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.64 g，2.99 mmol)溶於DMF (10 mL)並且在5分鐘期間，於0-4℃下(冰浴)，逐份添加氫化鈉(60%，於礦油中，0.229 g，3.29 mmol)。將反應液溫熱至室溫，歷時30分鐘，然後冷卻至0-4℃(冰浴)。逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.582 mL，3.29 mmol)並且將該深紅色/橘色溶液攪拌1小時，然後令其溫熱至室溫並且攪拌2小時。添加飽和的氯化銨並且用乙醚稀釋反應液。先後用水及鹽水清洗有機相，藉由通過相分離器進行乾燥並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-30%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(1.20 g)。MS：在所使用的MS條件下未見到有分子離子。製備例 67 ： N -[ 外 -8-[5- 溴 -3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image605
遵循通用程序2進行製備，由N -[外 -8-(5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.198 g，1.76 mmol)開始，而得到標題化合物(0.197 g)。MS: [M+H]+ = 719。製備例 68 ： N -[ 外 -8-[3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image607
將N -[外 -8-[5-溴-3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.197 g，0.274 mmol)、溴化鋰(0.071 g，0.823 mmol)及二氯化(1,3-二異丙基咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI)(0.010 g，0.0137 mmol)溶於THF (2 mL)及NMP (2 mL)。添加氯化甲基鋅於THF所形成的溶液(2M，0.342 mL，0.685 mmol)並且於室溫下，將反應液攪拌30分鐘。添加飽和的氯化銨並且用乙醚稀釋反應液且先後用水及鹽水清洗。用相分離匣，將有機層乾燥，然後於減壓下濃縮，而得到標題化合物，其直接用於下一個步驟。MS: [M+H]+ = 654。製備例 69 ： N -[ 內 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image609
於裝備有磁性攪拌棒之經烘箱乾燥的微波用小玻璃瓶內，裝入N -[內 -8-[2-溴-7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(二甲基胺磺醯基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(120 mg，0.17 mmol)、[Ir{dFCF3 ppy}2 )(bpy)](PF6 ) (3.0 mg，0.003 mmol)、NiCl2 ·二乙二醇二甲醚(1.1 mg，0.0045 mmol)、(2-三甲基矽基)-乙氧基甲基三氟硼酸鉀(45.3 mg，0.19 mmol)、K2 HPO4 (45.2 mg，0.26 mmol)及4,4-二第三丁基聯吡啶。將該小玻璃瓶抽真空並且用氮氣回填(3x)，然後將經氮氣鼓泡的1,4-二㗁烷(3.5 mL)及經氮氣鼓泡的NMP (0.6 mL)添加至該小玻璃瓶內。然後，用藍色LED凱希爾燈(Kessel lamp)(34W)，將小玻璃瓶照射一整夜。於減壓下，將反應液濃縮。將4%含水LiCl及乙酸乙酯添加至殘留物。將有機相分離並且用乙酸乙酯(3x)萃取水層。令合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，石油/丙酮)，將殘留物純化，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 638。製備例 70 ： 5- 溴 -4- 氯 -2- 甲基 -2H -1,2,3- 苯並三唑
Figure 02_image611
於室溫下，將三苯基膦(542 mg，2.06 mmol)、甲醇(0.084 mL，2.06 mmol)及偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙基)酯(484 mg，2.06 mmol)，添加至6-溴-7-氯-1H -1,2,3-苯並三唑(400 mg，1.72 mmol)於THF (8 mL)所形成的溶液中。於室溫下，將混合物攪拌2小時。然後，於真空中，將反應溶液濃縮，並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，10-40%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化。收集含有標的產物的餾份並且於真空中進行濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(160 mg)。MS: [M+H]+ = 246, 248。製備例 71 ： 4- 氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H -1,2,3- 苯並三唑
Figure 02_image613
將5-溴-4-氯-2-甲基-2H -1,2,3-苯並三唑 (150 mg，0.609 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(232 mg，0.913 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物(39.8 mg，0.0487 mmol)及乙酸鉀(119 mg，1.22 mmol)於1,4-二㗁烷(1.5 mL)所形成的混合物脫氣，並且用氮沖洗，且於100℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，令其過濾通過矽藻土墊，並且用乙酸乙酯清洗。於真空中，將濾液濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-70%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(155 mg)。MS: [M+H]+ = 294, 296。製備例 72 ： N -[ 內 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H -1,2,3- 苯並三唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image615
於室溫下，將磷酸鉀(35.4 mg，0.167 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-二氯化鈀(II)二氯鉀烷錯合物(6.81 mg，0.00834 mmol)，添加至N -(內 -8-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(50 mg，0.0834 mmol)及4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -1,2,3-苯並三唑 (29.4 mg，0.100 mmol)於1,4-二㗁烷(0.50 mL)及水(0.05 mL)所形成的懸浮液中。在100℃下，將混合物攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，通過矽藻土墊進行過濾，並且用乙酸乙酯予以清洗。於真空中，將濾液濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物並且添加水。用水及鹽水清洗有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，50-100%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(38 mg)。MS: [M+H]+ = 639, 641。製備例 73 ： 2-(5- 溴 -4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 ) 乙酸第三丁酯
Figure 02_image617
於室溫下，將N -環己基-N -甲基環己胺(1.85 mL，8.64 mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(1.30 mL，8.64 mmol)添加至5-溴-4-氯-1H -吲唑(1.00 g，4.32 mmol)於THF (10 mL)所形成的溶液中。於70℃下，將混合物攪拌18小時，用水稀釋，並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-30%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(487 mg)。MS: [M+H]+ = 345, 347。製備例 74 ： 2-(4- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑 -2- 基 ) 乙酸第三丁酯
Figure 02_image619
將2-(5-溴-4-氯-2H -吲唑-2-基)乙酸第三丁酯(480 mg，1.39 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(529 mg，2.08 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物(90.7 mg，0.111 mmol)及乙酸鉀(273 mg，2.78 mmol)於1,4-二㗁烷(4.8 mL)所形成的混合物脫氣，並且用氮沖洗，且於100℃下攪拌18小時。將反應液冷卻至室溫，令其過濾通過矽藻土墊，並且用乙酸乙酯清洗。於真空中，將濾液濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(梯度洗提，10-30%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(423 mg)。MS: [M+H]+ =393, 395。製備例 75 ： 2-(4- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑 -2- 基 ) 乙酸
Figure 02_image621
於室溫下，將TFA (2.00 mL，26.0 mmol)添加至2-(4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-2-基)乙酸第三丁酯(423 mg，1.08 mmol)於CHCl3 (4.00 mL)所形成的溶液。於60℃下，將混合物攪拌1小時。然後，將反應溶液真空濃縮，用水稀釋殘留物，並且用CHCl3 萃取。用鹽水清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮，而得到標題化合物(323 mg)。MS: [M+H]+ = 337, 339。製備例 76 ： 2-(4- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑 -2- 基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image623
於室溫下，將Et3 N (0.414 mL，2.97 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.6 M，於THF中，0.56 mL，0.891 mmol)及甲胺(2.0 M，於THF中，0.594 mL，1.19 mmol)，添加至2-(4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-2-基)乙酸(100 mg，0.297 mmol)於THF (2.00 mL)所形成的溶液中。於室溫下，將混合物攪拌1小時。然後，將反應溶液真空濃縮，並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，80-100%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(50 mg)。MS: [M+H]+ =350, 352。製備例 77 ： N -[( 內 -8-(7-{4- 氯 -2-[( 甲基胺甲醯基 l) 甲基 ]-2H - 吲唑 -5- 基 }-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image625
於室溫下，將磷酸鉀(35.4 mg，0.167 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物( 6.81 mg，0.00834 mmol)，添加至N -(內 -8-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(50 mg，0.0834 mmol)及2-(4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-2-基)-N -甲基乙醯胺(35.0 mg, 0.100 mmol)於1,4-二㗁烷(0.50 mL)及水(0.05 mL)形成的懸浮液。於100℃下，將混合物攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，令其過濾通過矽藻土墊，並且用乙酸乙酯清洗。於真空中，將濾液濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物並且添加水。用水及鹽水清洗有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，50-100%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(25 mg)。MS: [M+H]+ = 695, 697。製備例 78 ： 3-(5- 溴 -4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 ) 丙酸第三丁酯
Figure 02_image627
於室溫下，將K2 CO3 (1.19 g，8.64 mmol)及3-溴丙酸第三丁酯(1.44 mL，8.64 mmol)添加至5-溴-4-氯-1H -吲唑(1 g，4.32 mmol)於DMF (10 mL)所形成的溶液中。於100℃下，將混合物攪拌2小時，用水稀釋，並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-30%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(599 mg)。MS: [M+H]+ =359, 361。製備例 79 ： 3-[4- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑 -2- 基 ] 丙酸第三丁酯
Figure 02_image629
將3-(5-溴-4-氯-2H -吲唑-2-基)丙酸第三丁酯(599 mg，1.67 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(634 mg，2.50 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物(109 mg，0.133 mmol)及乙酸鉀(327 mg，3.33 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)所形成的混合物脫氣，用氮沖洗，並且於120℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，令其過濾通過矽藻土墊，並且用乙酸乙酯清洗。於真空中，將濾液濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(梯度洗提，10-30%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(553 mg)。MS: [M+H]+ =407。製備例 80 ： 3-(5-{3-[ 內 -3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -7- 基 }-4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 ) 丙酸第三丁酯
Figure 02_image631
於室溫下，將磷酸鉀(70.8 mg，0.334 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(13.6 mg，0.0167 mmol)，添加至N -(內 -8-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(100 mg，0.167 mmol)及3-[4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-2-基]丙酸第三丁酯(81.4 mg，0.200 mmol)於1,4-二㗁烷(1.00 mL)及水(0.10 mL)形成的懸浮液。於100℃下，將混合物攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，令其過濾通過矽藻土墊，並且用乙酸乙酯清洗。於真空中，將濾液濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物並且添加水。用水及鹽水清洗有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，50-100% 乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(77 mg)。MS: [M+H]+ = 752, 754。製備例 81: 3-(5-{3-[ 內 -3- 胺基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -7- 基 }-4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 ) 丙酸
Figure 02_image633
於室溫下，將TFA (0.500 mL，6 mmol)添加至3-(5-{3-[內 -3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-7-基}-4-氯-2H -吲唑-2-基)丙酸第三丁酯(50.0 mg，0.0665 mmol)於CHCl3 (1.00 mL)所形成的溶液中。於60℃下，將混合物攪拌1小時。於真空中，將反應液濃縮並且將乙二胺(0.200 mL，3 mmol)添加至溶於甲醇(1.00 mL)內的殘留物。在室溫下，將反應液攪拌18小時，並且過濾出所形成的固體，用甲醇清洗二次，並且於真空烘箱內乾燥，而得到標題化合物(18 mg)。MS: [M+H]+ =466, 468。製備例 82 ： 5- 溴 -3,4- 二 氯 -1H - 吲唑
Figure 02_image635
在室溫下，將5-溴-4-氯-1H -吲唑(1.7 g，7.34 mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(1.079 g，8.08 mmol)於CH3 CN (50 mL)所形成的混合物攪拌18小時，並且予以溫熱至60℃，歷時18小時。於減壓下，去除溶劑並且將殘留物納入DCM (100 mL)並且用碳酸氫鈉(50 mL)、水(50 mL)及鹽水清洗。將有機相乾燥(硫酸鎂)並且於減壓下濃縮，而得到標題化合物(1.53 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.80 (1H, s), 7.69 (1H, d) ,7.51 (1H, d)。製備例 83 ： 5- 溴 -4- 氯 -7- 甲基 -1H - 吲唑
Figure 02_image637
於室溫下，將亞硝酸第三丁酯(2.5 g，25 mmol)添加至4-溴-3-氯-2,6-二甲基苯胺(4.8 g，20 mmol)、乙酸鉀(3.1 g，31 mmol)、乙酸(1.8 g，29 mmol)與甲苯(61 mL)的混合物中。在45℃下，將混合物攪拌一整夜。將乙酸乙酯(40 mL)及1M氫氧化鈉(40 mL)添加混合物中。用鹽水清洗分離出的有機層並且於真空中濃縮。將殘留物懸浮於甲苯及庚烷中。收集沉澱並且於50℃、減壓下乾燥，而得到5-溴-4-氯-7-甲基-1H -吲唑及5-溴-6-氯-7-甲基-1H -吲唑的混合物(3.4 g)。MS: [M+H]+ = 245。製備例 84 ： 5- 溴 -4- 氯 -2,7- 二甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image639
將四氟硼酸三甲氧基氧鎓(1.2 g，8.4 mmol)添加至5-溴-4-氯-7-甲基-1H -吲唑及5-溴-6-氯-7-甲基-1H -吲唑的混合物(0.99 g，4.0 mmol)於EtOAc (20 mL)所形成之混合物溶液中，並且於室溫下，將所生成的混合物攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和的含水碳酸氫鈉淬熄並且分離出各相。用鹽水清洗有機相並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-40%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.57 g)，MS: [M+H]+ = 259。製備例 85 ： 3- 溴 -2- 氯 -5,6- 二 氟 苯甲醛
Figure 02_image641
於60℃下，將N -溴琥珀醯亞胺(6.6 g，37 mmol)添加至2-氯-5,6-二氟苯甲醛(5.3 g，30 mmol)及硫酸(15 mL)的混合物中。在相同的溫度下，將所得到的混合物攪拌5小時。將混合物倒入碎冰內，然後用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機相並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(6.5 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 10.37 (1H, s), 7.72 (1H, dd)。製備例 86 ： 3- 溴 -2- 氯 -5,6- 二 氟 苯甲醛 O - 甲基肟
Figure 02_image643
於60℃下，將3-溴-2-氯-5,6-二氟苯甲醛(6.5 g，26 mmol)、O -甲基羥基胺氫氯酸鹽(2.4 g，29 mmol)、碳酸鉀(4.6 g，33 mmol)與1,2-二甲氧基乙烷(26 mL)的混合物攪拌一整夜。將混合物過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(7.2 g)，MS: [M+H]+ = 284。製備例 87 ： 5- 溴 -4- 氯 -7- 氟 -1H - 吲唑
Figure 02_image645
將3-溴-2-氯-5,6-二氟苯甲醛O -甲基肟(7.1 g，25 mmol)、四氫呋喃(25 mL)及肼單水合物(25 mL)的混合物加熱回流30小時。將乙酸乙酯(120 mL)及水(50 mL)添加至混合物。於真空中濃縮分離出的有機層。將殘留物懸浮於乙酸乙酯及己烷。收集沉澱並且於50℃、減壓下進行乾燥，而得到標題化合物(4.4 g)，MS: [M+H]+ = 249。製備例 88 ： 5- 溴 -4- 氯 -7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image647
將四氟硼酸三甲基氧鎓(1.7 g，12 mmol)添加至5-溴-4-氯-7-氟-1H -吲唑 (1.8 g，7.4 mmol)於EtOAc(40 mL)所形成的溶液中，並且於室溫下，將所得到的混合物攪拌一整夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和的含水碳酸氫鈉淬熄並且將相分離。用鹽水清洗有機相並且於真空中進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-60%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.76 g)，MS: [M+H]+ = 263。製備例 89 ： 4- 氯 -2,7- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image649
如製備例43進行製備，但是使用5-溴-4-氯-2,7-二甲基-2H -吲唑，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 307。製備例 90 ： 4- 氯 -7- 氟 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image651
如製備例43進行製備，但是使用5-溴-4-氯-7-氟-2-甲基-2H -吲唑，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 311。製備例 91 ： N -[ 內 -8-[7-(4- 氯 -2,7- 二甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image653
如通用程序2進行製備，但使用4-氯-2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 652。製備例 92 ： N -[ 內 -8-[7-(4- 氯 -7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image655
如通用程序2進行製備，但使用4-氯-7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑，而得到標題化合物MS: [M+H]+ = 656。製備例 93: 消旋 - (1S ,2R ,3S ,5R )-3-( 苄胺基 )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯及消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-3-( 苄胺基 )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image657
將三乙醯氧基硼氫化鈉(41 g，193 mmol)逐份地添加至(±)-2-氟-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(34.8 g，129 mmol)、乙酸(11.0 ml，192 mmol)及苄胺(20 ml，183 mmol)於二氯甲烷(500 mL)所形成的溶液中，然後於室溫下，予以攪拌一整夜。用10%碳酸氫鈉(500 mL)稀釋混合物，然後用二氯甲烷(3 x 500 mL)萃取。將合併的有機相乾燥(硫酸鎂)，進行過濾並且於減壓下濃縮，而得到粗製的產物混合物。自乙酸乙酯：異己烷(800 mL，1：3)再結晶，得到：製備例 94 ：消旋 -(1S ,2R ,3S ,5R )-3-( 苄胺基 )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image659
(11.6 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.39-7.27 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 4.51 (br d, 1H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.56 (d, 1H), 1.37 (s, 9H)。
於減壓下，將得自前述結晶化的濾液濃縮，而得到殘留物(~14g)，然後藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%乙酸乙酯/異己烷)，予以純化，而得到：製備例 95 ：消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-3-( 苄胺基 )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image661
(11.9 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.38-7.26 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 1H), 4.66 (dt, 1H), 4.48-4.24 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.96-2.72 (m, 1H), 1.95-1.64 (m, 4H), 1.61-1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 9H)。製備例 96 ：消旋 -(1S ,2R ,3S ,5R )-3- 胺基 -2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image663
將消旋-(1S ,2R ,3S ,5R )-3-(苄胺基)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(18.5 g，55.3 mmol)及10%載於碳的鈀(JM Type 39，濕度57.3%)(4.0 g，1.605 mmol)溶於乙酸/乙醇(1：3，200 mL)並且於1巴的氫氣下，攪拌2小時。藉由過濾，移除觸媒並且於減壓下，將濾液濃縮。用碳酸氫鈉漿狀物(10 g，於100 mL)處理殘留物，然後用氯仿/IPA (9：1，3x100 mL)萃取。於減壓下，將合併的有機相濃縮，而得到標題化合物(13.5 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.39-4.15 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.12-1.88 (m, 4H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。製備例 97 ：消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-3- 胺基 -2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image665
依與消旋-(1S ,2R ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯類似的方式，製備標題化合物，使用消旋-(1S ,2R ,3R ,5R )-3-(苄胺基)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(11 g，32.9 mmol)，而得到標題化合物(8.25 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.37 (dt, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 2.95 (dddd, 1H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.66-1.46 (m, 4H), 1.41 (d,J = 0.5 Hz, 9H)。製備例 98 ：消旋 -(1S ,2R ,3S ,5R )-3-{[( 苄氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image667
將氯甲酸苄酯(10 mL，70 mmol)添加至消旋-(1S ,2R ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(13.5 g，52.5 mmol)及DIPEA (27 mL，155 mmol)於THF/DCM (375 mL；1：4)所形成之已冷卻(0℃)的溶液中，然後於室溫下攪拌一整夜。添加水，然後用二氯甲烷(3 x 400 mL)萃取混合物並且於減壓下，將合併的有機相濃縮。藉由矽膠層析法(0-30%乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-10% 乙酸乙酯/DCM)，再次將純化的油狀物純化，而得到標題化合物(19.5 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.46-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.51 (br d,1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。製備例 99 ：消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-3-{[( 苄氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image669
依與消旋-(1S ,2R ,3S ,5R )-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯類似的方式，製備標題化合物，使用消旋-(1S ,2R ,3R ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(8.25 g，32.1 mmol)，而得到標題化合物(10.9 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.46-7.26 (m, 6H), 5.11-4.94 (m, 2H), 4.54 (dt, 1H), 4.43-4.26 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.92-3.72 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.38 (s, 9H)。製備例 100 ：消旋 -N -[(1S ,2S ,3S ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image671
將3.0 M氯化氫(於環戊基甲基醚中，130 mL，390 mmol)添加至消旋-(1S ,2R ,3S ,5R )-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(14.5 g，36.4 mmol)於第三丁基甲基醚(15 mL)所形成的溶液，然後於室溫下攪拌18小時。於減壓下，將混合物濃縮，然後，令其分溶於二氯甲烷(200 mL)及飽和的碳酸氫鈉溶液(200 mL)。於減壓下，將有機層濃縮，然後藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-10%(0.7 M氨/甲醇)/DCM)，予以純化，而得到標題化合物(6.0 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.41-7.28 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H)。製備例 101 ：消旋 -N -[(1S ,2S ,3R ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 氫氯酸鹽
Figure 02_image673
將3.0 M氯化氫(於環戊基甲基醚中，100 mL，300 mmol)添加至(±)-(1S ,2R ,3R ,5R )-3-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(10.9 g，27.4 mmol)於第三丁基甲基醚(15 mL)及二氯甲烷(10 mL)所形成的溶液，然後於室溫下攪拌18小時。過濾收集所產生的沉澱，而得到標題化合物(8.8 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.28-9.22 (m, 1H), 9.22-8.29 (m, 1H), 7.74-7.59 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.83 (dt,1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 4H), 1.86-1.68 (m, 2H)。製備例 102 ： N -[(1S ,2S ,3S ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 ( 快洗提異構物 )
Figure 02_image675
將消旋-N -[(1S ,2S ,3S ,5R )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(5.82 g)溶於甲醇(150 mL)，然後藉由掌性製備超臨界流體層析法((Lux A1 column，(21.2mm x 250mm, 5um)；40℃，流速 50 mL/min，BPR 100 BarG，於210 nm偵檢，注射體積200 uL (30 mg)，35：65 MeOH：CO2 (0.2% v/v NH3 ))，進行純化。將純的餾份合併，然後進行蒸發，而得到呈較快洗提鏡像異構物形式之標題化合物(2.58 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.41-7.28 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H)。製備例 103 ： N -[(1R ,2R ,3R ,5S )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 ( 慢洗提異構物 )
Figure 02_image677
由與製備例102所描述者相同的層析實驗，得到呈慢洗提異構物形式的標題化合物(2.99 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.41-7.28 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H)。製備例 104 ： N -[(1S ,2S ,3S ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 氫氯酸鹽
Figure 02_image679
將快洗提異構物N -[(1S ,2S ,3S ,5R )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(3.8 g)溶於二氯甲烷(10 mL)，然後用3.0 M氯化氫(於環戊基甲基醚中，10 ml，30.0 mmol)處理，得到一白色固體，其於乙腈(50 mL)內再結晶，而得到標題化合物(2.2 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.34 (br s, 2H), 7.76-7.56 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 2.33 (ddd, 1H), 2.18 (q, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79 (d, 1H)。製備例 105 ： N -[(1R ,2R ,3R ,5S )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 氫氯酸鹽
Figure 02_image681
將慢洗提異構物N -[(1R ,2R ,3R ,5S )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(3.8 g)溶於二氯甲烷(10 mL)，然後用3.0 M氯化氫(於環戊基甲基醚中，10 ml，30.0 mmol)處理，得到一白色固體，其於乙腈(50 mL)內再結晶，而得到標題化合物(3.2 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.34 (br s, 2H), 7.76-7.56 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 2.33 (ddd, 1H), 2.18 (q, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79 (d, 1H)。製備例 106 ： N -[(1S ,2S ,3R ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 ( 快洗提異構物 )
Figure 02_image683
將消旋-N -[(1S ,2S ,3R ,5R )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(8.8 g)溶於甲醇(50 mg mL-1 )，然後藉由掌性製備超臨界流體層析法((Lux C2 column，(4.6mm x 250mm, 5um)；40℃，流速 50 mL/min，BPR 100 BarG，於210 nm偵檢，注射體積500 uL (25 mg)，35：65 EtOH:CO2 (0.2% v/v NH3 ))，進行純化。將純的餾份合併，然後進行蒸發，而得到呈較快洗提鏡像異構物形式之標題化合物(4.04 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.08-7.57 (m, 2), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.04 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.67 (dt, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.85-3.67 (m, 2H), 1.97-1.59 (m, 6H)。(化合物係以部分氫氯酸鹽的形式單離)製備例 107 ： N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 ( 慢洗提異構物 )
Figure 02_image685
由與製備例106所描述者相同的層析實驗，得到呈慢洗提異構物形式的標題化合物(4.01 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.47-7.28 (m, 6H), 5.97-4.75 (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 2H), 4.52 (dt, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 3H)。(化合物係以部分氫氯酸鹽的形式單離)製備例 108 ： N -[(1S ,2S ,3R ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯氫氯酸鹽
Figure 02_image687
令((1S ,2S ,3R ,5R )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸苄酯之部分HCl鹽(較快洗提鏡像異構物)(4.0 g，13.65 mmol)於最少量的二氯甲烷(10 mL)及第三丁基甲基醚(50 mL)內漿化，然後用3M氯化氫溶液(於環戊基甲基醚內，7 ml，21.00 mmol)處理。令混合物漿化一整夜，然後過濾收集，而得到標題化合物(4.19 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.3-8.10 (br m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.46-7.24 (m, 5H), 5.18-4.94 (m, 2H), 4.82 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.08-1.73 (m, 6H)。[α]20 D = 15.47° (c 1.00，MeOH)。製備例 109 ： N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯氫氯酸鹽
Figure 02_image689
令N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(慢洗提鏡像異構物)(4.0 g，13.65 mmol)於最少量的二氯甲烷(10 mL)及第三丁基甲基醚(50 mL)內漿化，然後用3M氯化氫溶液(於環戊基甲基醚內，7 ml，21.00 mmol)處理。令混合物漿化一整夜，然後過濾收集，而得到標題化合物(4.23 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.3-8.10 (br m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.46-7.24 (m, 5H), 5.18-4.94 (m, 2H), 4.82 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.08-1.73 (m, 6H)。[α]20 D = -11.88° (c 1.05，MeOH)。製備例 110 ： 6- 溴 -5- 氯 -3- 甲基 -3,4- 二氫喹啉 -4- 酮
Figure 02_image691
將甲基碘(0.132 mL，2.12 mmol)添加至6-溴-5-氯-3,4-二氫喹啉-4-酮(500 mg，1.93 mmol)及K2 CO3 (799 mg，5.78 mmol)於DMF (10 mL)所形成的懸浮液，並且於室溫下、氮氣中，將反應液攪拌1.5小時。添加水並且藉由真空過濾法，收集所得到的沉澱，用水予以清洗，然後於真空烘箱內乾燥，而得到標題化合物(470 mg)。MS: [M+H]+ = 273。製備例 111 ： 6- 溴 -5- 氯 -2,3- 二甲基 -3,4- 二氫喹啉 -4- 酮
Figure 02_image693
依照與6-溴-5-氯-3-甲基-3,4-二氫喹啉-4-酮類似的方式進行製備，但是使用6-溴-5-氯-2-甲基-3,4-二氫喹啉-4-酮，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 286。製備例 112 ： 6- 溴 -7- 氯 -N ,N - 二甲基 -1,3- 苯並噻唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image695
將DIPEA (0.41 mL，2.37 mmol)添加至3-[(6-胺基-3-溴-2-氯苯基)硫基]丙酸2-乙基己酯(500 mg，1.18 mmol)、N ,N -二甲基草醯胺酸(139 mg，1.18 mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑並[4,5-b ]吡啶3-氧化物六氟磷酸(495 mg，1.30 mmol)於DMF (6 mL)所形成的溶液中，並且於室溫下，將反應液攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應液並且依序用飽和的含水氯化銨(2x)、水(3x)及鹽水清洗，然後進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到中間物醯胺。將殘留物再溶於THF (12 mL)，添加NaOEt溶液(20重量%，於EtOH中，1.4 mL，3.55 mmol)並且將反應液攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，小心添加TFA (2.7 mL，35.5 mmol)，然後將反應液加熱60℃，歷時2小時。冷卻至0℃後，小心添加飽和的含水碳酸氫鈉並且用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用鹽水清洗合併的有機物，進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發。將Et3 N (1.65 mL, 11.8 mmol)及二甲基胺氫氯酸鹽(482 mg，5.91 mmol)添加至殘留物(於1,4-二㗁烷/甲醇的混合物(6 mL，1：1)中)。將反應液密封並且加熱至100℃，歷時1小時。冷卻後，將反應液蒸發並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(145 mg)。MS: [M+H]+ = 319。製備例 113 ： 5- 溴 -4- 氯 -3,3- 二 氟 -2,3- 二氫 -1H - 吲哚 -2- 酮
Figure 02_image697
將5-溴-4-氯-2,3-二氫-1H -吲哚-2,3-二酮(0.685 g，2.65 mmol)溶於DCM (7 mL)並且冷卻至0℃。逐滴添加三氟二乙胺基硫(1.05 mL，7.96 mmol)並且讓反應液溫熱至室溫並且攪拌一整夜。用DCM稀釋反應液，先後用飽和的含水碳酸氫鈉及鹽水清洗。藉令有機相通過相分離器，予以乾燥並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.30 g)。MS: [M-H]- = 281。製備例 114 ： 5- 溴 -4- 氯 -3,3- 二 氟 -1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1H - 吲哚 -2- 酮
Figure 02_image699
將5-溴-4-氯-3,3-二氟-2,3-二氫-1H -吲哚-2-酮(0.3 g，1.06 mmol)溶於DMF (5 mL)並且予以冷卻至0℃。添加氫化鈉(60重量%，於礦油中，0.055 g，1.38 mmol)，並且將反應液攪拌至均勻為止。逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.243 mL，1.38 mmol)並且於室溫下，將反應液攪拌一整夜。用乙醚稀釋反應液，先後用水及鹽水清洗。藉由令有機相通過相分離器，予以乾燥並且於真空中進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.392 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.07 (1H, d), 7.27 (1H, d), 5.15 (2H, s), 3.56 (2H, t), 0.95-0.85 (2H, m), -0.01-0.16 (9H, m)。製備例 115 ： 5- 氯 -2,3- 二甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-3,4- 二氫喹啉 -4- 酮
Figure 02_image701
如製備例43進行製備，但是使用6-溴-5-氯-2,3-二甲基-3,4-二氫喹啉-4-酮，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 335。製備例 116 ： 3- 氯 -7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-N,N - 二甲基 -5H- 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -5- 磺醯胺
Figure 02_image703
如通用程序2進行製備，但使用3-氯-7-碘-N ,N -二甲基-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-5-磺醯胺(5.5 g，14.4 mmol)、4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑(70%純，7.22 g，17.3 mmol)、 [1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)(0.105 g，0.14 mmol)、碳酸鉀(3.98 g，28.83 mmol)、水(48 mL)及1,2-二甲氧基乙烷(72 mL)於70° C下進行，MS: [M+H]+ = 425。製備例 117 ： N -[ 內 -8-[7-(5- 氯 -2,3- 二甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹啉 -6- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image705
如通用程序2進行製備，但使用5-氯-2,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫喹啉-4-酮，MS: [M+H]+ = 680。製備例 118 ： N -[ 內 -8-[7-(5- 氯 -3- 甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹啉 -6- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image707
如通用程序3進行製備，但使用6-溴-5-氯-3-甲基-3,4-二氫喹啉-4-酮，MS: [M+H]+ = 666。製備例 119 ： N -[ 內 -8-{7-[7- 氯 -2-( 二甲基胺甲醯基 )-1,3- 苯並噻唑 -6- 基 ]-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image709
如通用程序3進行製備，但使用6-溴-7-氯-N ,N -二甲基-1,3-苯並噻唑-2-甲醯胺，MS: [M+H]+ = 712。製備例 120 ： N -[ 內 -8-[7-(4- 氯 -3,3- 二 氟 -2- 側氧基 -1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1H - 吲哚 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image711
如通用程序3進行製備，但使用5-溴-4-氯-3,3-二氟-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H -吲哚-2-酮，MS: [M+H]+ = 805。製備例 121 ： (3,5- 二 氯 -6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image713
將TFA (0.40 mL，5.21 mmol)、3,5-二氯-2-甲基吡嗪(85 mg，0.52 mmol)、2,4,5,6-四(9H -咔唑-9-基)異酞腈(4 mg，0.0052 mmol)、過乙酸第三丁酯(50重量%，於無臭礦油精內，0.75 mL，2.87 mmol)以及脫氣的MeOH/DMSO (9：1，5 mL)添加至12支反應試管中的每一支。用氮氣短暫地沖洗各小玻璃瓶並且於藍色LED照明(凱希爾燈，34W)下攪拌18小時。將12支試管的內容物合併且將大多數的溶劑蒸發。令殘留物分溶於乙酸乙酯及飽和的含水碳酸氫鈉，並且用乙酸乙酯(2x)萃取分離的水層，且用鹽水(3x)清洗合併的有機物，進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-30%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(480 mg)。MS: [M+H]+ = 193。製備例 122 ： 3,5- 二 氯 -6- 甲基吡嗪 -2- 甲醛
Figure 02_image715
將戴斯-馬丁氧化劑(1.05 g，2.49 mmol)添加至(3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲醇(0.32 g，1.66 mmol)於DCM (16.6 mL)所形成之已攪拌的混合物中，並且於室溫下，將該混合物攪拌2小時。用飽和的含水碳酸氫鈉淬熄反應液並且添加飽和的含水Na2 S2 O3 。添加乙酸乙酯，將相分離並且用飽和的含水碳酸氫鈉(2x)清洗乙酸乙酯層。令有機層乾燥(硫酸鈉)，進行過濾及濃縮，而得到標題化合物，其未進一步純化即使用。製備例 123 ： (4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )(3,5- 二 氯 -6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image717
於30℃下，在10分鐘期間，將5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑(0.55 g，2.24 mmol，自甲苯共沸乾燥3x)於THF (4.48 mL)所形成的溶液，添加至氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M，於THF中，2.58 mL，3.36 mmoL)於THF (4.48 mL)所形成之在30℃下的溶液中。在此溫度下，將混合物攪拌25分鐘，然後予以冷卻至0℃，並且於10分鐘期間，逐滴添加3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-甲醛(0.319 g，1.68 mmol，自THF共沸乾燥 3x)於THF (4.48 mL)所形成的溶液。添加30%鹽水溶液、飽和的含水氯化銨及乙酸乙酯，將相分離，並且用乙酸乙酯(2x)進一步萃取水相。將合併的有機萃出物乾燥(硫酸鈉)，進行過濾及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，20-35%，丙酮/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.32 g)，MS: [M+H]+ = 357。製備例 124 ： 4- 氯 -5-(3,5- 二 氯 -6- 甲基吡嗪 -2- 羰基 )-2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image719
將氧化錳(IV)(1.56 g，17.9 mmol)添加至(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)(3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲醇(0.32 g，0.895 mmol)於DCM (8.95 mL)所形成之在室溫下的已攪拌溶液中。將懸浮液攪拌一整夜，然後過濾，用DCM (3x)清洗且濃縮，而得到標題化合物(0.231 g)，其未進一步純化即使用，MS: [M+H]+ = 355。製備例 125 ： N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6- 氯 -5-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 羰基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image721
將N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(0.229 g，0.729 mmol)於NMP (0.607 mL)的溶液添加至4-氯-5-(3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-羰基)-2-甲基-2H -吲唑(0.216 g，0.607 mmol)及DIPEA (0.212 mL，1.21 mmol)於NMP (0.607 mL)所形成之在0℃下的已攪拌溶液中。於0℃下，將混合物攪拌1小時，然後，令其溫熱至室溫並且攪拌24小時。用乙酸乙酯/30%鹽水溶液/飽和的含水氯化銨稀釋混合物，將相分離，並且先後用30%鹽水溶液/飽和的含水氯化銨(2x)，及飽和的含水碳酸氫鈉清洗。將有機萃出物乾燥(硫酸鈉)，進行過濾及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，23-50%，丙酮/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.18 g)，MS: [M+H]+ = 597。製備例 126 ： N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image723
將肼單水合物(0.132 mL，0.603 mmol)添加至N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6-氯-5-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-羰基)-3-甲基吡嗪-2-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(0.18 g，0.301 mmol)於EtOH(6.03 mL)所形成之已攪拌的溶液中，並且將混合物加熱至80℃，歷時4小時。用30%鹽水溶液及CHCl3 /IPA (3：1)稀釋混合物並且將相分離，且用CHCl3 /IPA (3：1) (2x)萃取水相。將有機萃出物乾燥(硫酸鈉)，進行過濾及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，60-100%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.097 g)，MS: [M+H]+ = 575。製備例 127 ： 2-(5- 溴 -4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 )-N,N - 二甲基乙醯胺
Figure 02_image725
將DMF (10.8 mL，139 mmol)及水(3.6 mL，14.34 mmol)添加至5-溴-4-氯-1H -吲唑(3.32 g，14.34 mmol)、鎵(1.5 g，21.51 mmol)、及鋁(0.580 g，21.51 mmol)。然後，添加2-溴-N,N -二甲基乙醯胺(4.64 mL，43.0 mmol)並且於55℃下，將反應液攪拌64小時。用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋反應液並且進行過濾。單離出有機相並且用乙酸乙酯(2 x 50 mL)進一步萃取水相。用1M含水HCl (50 mL)及水(2 x 50 mL)清洗合併的有機相，進行乾燥(硫酸鎂)及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，50-100%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(2.06 g)。MS: [M+H]+ = 316。製備例 128 ： N -[ 內 -8-(7-{4- 氯 -2-[( 二甲基胺甲醯基 ) 甲基 ]-2H - 吲唑 -5- 基 }-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image727
將((內 -8-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(473 mg，0.790 mmol)裝入40 mL小玻璃瓶內，將瓶密封，然後抽真空並且用氮(3x)回填。添加THF (3 mL)並且將所得到的溶液冷卻至0℃，然後，逐滴添加氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M，於THF中，1.336 mL，1.737 mmol)，並且於0℃下，將所得到的溶液攪拌45分鐘。逐滴添加氯化鋅(II)溶液(1.9 M，於THF中，0.914 mL，1.737 mmol)並且在0℃下，將反應液攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌45分鐘。添加2-(5-溴-4-氯-2H -吲唑-2-基)-N,N -二甲基乙醯胺(250 mg，0.790 mmol)及SPhos Pd G3 (30.8 mg，0.039 mmol)，並且將反應小玻璃瓶抽真空且用氮(3x)回填，然後在室溫下攪拌24小時。用乙酸乙酯(25 mL)及飽和的含水氯化銨(25 mL)稀釋反應混合物。單離出有機相並且用乙酸乙酯(25 mL)進一步萃取水相。將合併的有機相乾燥(硫酸鎂)，進行過濾並且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，50-100%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(164 mg)。MS: [M+H]+ = 709。製備例 129 ： 1-(5- 溴 -4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image729
於室溫下，將5-溴-4-氯-2H -吲唑(6.6 g，28.5 mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(3.82 mL，42.8 mmo)及碳酸鉀(4.73 g，34.2 mmol)於DMF (50 mL)所形成混合物攪拌1小時，然後在60℃下攪拌11小時，然後，冷卻至室溫並且令其靜置整個周末。於減壓下，將過多的溶液移除並且將殘留物納入水(300 mL)，用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將合併的有機萃出物乾燥(硫酸鎂)且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-30%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(987 mg)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.39 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 4.87 (1H, s), 4.36 (2H, s), 1.11 (6H, s)。製備例 130 ： 1-(4- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑 -2- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image731
如製備例43進行製備，但是使用1-(5-溴-4-氯-2H -吲唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇(977 mg，3.22 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-5%，甲醇/DCM)，將殘留物純化，而得到標題化合物(767 mg)。MS: [M+H]+ = 351。製備例 131 ： N -[ 內 -8-{7-[4- 氯 -2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-2H - 吲唑 -5- 基 ]-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image733
如通用程序2進行製備，但使用1-(4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇(753 mg，1.911 mmol)(於12 mL 1,4-二㗁烷中)。藉由矽膠管柱層析法(0-50%乙酸乙酯/異己烷，然後40-70%乙酸乙酯/異己烷，然後0-5%甲醇/DMC)，將粗製的產物純化三次，而得到標題化合物(420 mg)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.36 (1H, d), 8.16 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 5.57 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.38 (2H, s), 3.62 (2H, t), 3.43 (1H, s), 2.20 - 2.07 (4H, m), 2.03 - 1.91 (2H, m), 1.76 (2H, d), 1.39 (9H, s), 1.14 (6H, s), 0.95 - 0.82 (2H, m), -0.08 (9H, s)。製備例 132 ： 3,4- 二 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H - 吲唑
Figure 02_image735
如製備例43進行製備，但是使用5-溴-3,4-二氯-1H -吲唑(2.45 g，9.21 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-5%，甲醇/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(1.95 g)。MS: [M+H]+ = 313。製備例 133 ： N -[ 內 -8-[7-(3,4- 二 氯 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image737
如通用程序2進行製備，但使用3,4-二氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H -吲唑 (287 mg，0.917 mmol)(於12 mL 1,4-二㗁烷中)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(274 mg)。MS: [M+H]+ = 658。製備例 134 ： 2-(5- 溴 -4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 ) 乙腈
Figure 02_image739
將5-溴-4-氯-1H -吲唑(5 g，21.60 mmol)溶於NMP (2 mL)，且添加溴乙腈(4.51 mL，64.8 mmol)。於120℃下，將溶液攪拌18小時，然後冷卻至室溫，添加乙酸乙酯(200 mL)及水(200 mL)。單離出有機相並且用水(3 x 100 mL)清洗，然後進行乾燥(硫酸鎂)、過濾並且與氧化矽(大約16 g)一起濃縮，以乾裝填粗製物。藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(2.38 g)。MS: [M+H]+ = 270。製備例 135 ： 2-(4- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑 -2- 基 ) 乙腈
Figure 02_image741
如製備例43進行製備，但是使用2-(5-溴-4-氯-2H -吲唑-2-基)乙腈(1 g，3.70 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(1.31 g)。MS: [M+H]+ = 318。製備例 136 ： N -[ 內 -8-{7-[4- 氯 -2-( 氰甲基 )-2H - 吲唑 -5- 基 ]-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image743
如通用程序2進行製備，但使用2-(4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-2-基)乙腈(1.059 g，2.50 mmol)。將粗製產物乾裝填於二氧化矽(大約8 g)上並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，10-50%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(286 mg)。MS: [M+H]+ = 663。製備例 137 ： 5- 溴 -4- 氯 -3-( 氯 甲基 )-2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image745
將二氯化亞硫(0.481 mL，6.59 mmol)添加至(5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-基)甲醇(1.21 g, 4.39 mmol)於CHCl3 (100 mL)所形成的溶液中。將反應液加熱至60℃，歷時2小時，然後添加SOCl2 (0.2 mL)。於60℃下待了另外1小時後，將反應液冷卻至室溫並且將溶劑蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(1.1 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, d), 5.45 (2H, s), 4.22 (3H, s)。製備例 138 ： 2-(5- 溴 -4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image747
將氰化鈉(0.193 g，3.94 mmol)添加至5-溴-4-氯-3-(氯甲基)-2-甲基-2H -吲唑(1.054 g，3.59 mmol)於DMSO (15 mL)所形成的溶液中，然後加熱至60℃，歷時1小時。將反應液冷卻至室溫，添加飽和的含水碳酸氫鈉(50 mL)並且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機萃出物乾燥(硫酸鎂)並且進行濃縮，而得到標題化合物(957 mg)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): (1H, d), 7.52 (1H, d), 4.73 (2H, s), 4.21 (3H, s)。製備例 139 ： 2-[4- 氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image749
如製備例43進行製備，但是使用2-(5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-基)乙腈(847 mg，2.98 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-5%，甲醇/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(549 mg)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 7.55 (1H, d), 7.44 (1H, d), 4.21 (2H, s), 3.18 (3H, s), 1.16 (12H, s)。製備例 140 ： N -[ 內 -8-{7-[4- 氯 -3-( 氰甲基 )-2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 ]-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image751
如通用程序2進行製備，但使用2-(4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-3-基)乙腈(434 mg, 0.916 mmol)及碳酸鉀(380 mg，2.75 mmol)(於10 mL 1,4-二㗁烷中)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-90%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(244 mg)。MS: [M+H]+ = 677。製備例 141 ： 4- 氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑 -3- 甲醛
Figure 02_image753
如製備例43進行製備，但是使用 5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-甲醛(1.45 g，5.30 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-10%，甲醇/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(1.69 g)。MS: [M+H]+ = 321。製備例 142 ： N -[ 內 -8-[7-(4- 氯 -3- 甲醯基 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image755
如通用程序2進行製備，但使用4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-3-甲醛(285 mg, 0.67 mmol)(於8mL 1,4-二㗁烷中)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(253 mg)。MS: [M+H]+ = 666。製備例 143 ： N -( 內 -8-(7-(4- 氯 -3-((E )-( 羥基亞胺基 ) 甲基 )-2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image757
於室溫下，將N -(內 -8-(7-(4-氯-3-甲醯基-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(415 mg，0.62 mmol)、羥基胺氫氯酸鹽(87 mg，1.25 mmol)及碳酸鈉(132 mg，1.25 mmol)於IPA (3.5 mL)及水(1 mL)中所形成的混合物攪拌整個周末。添加另外的羥基胺氫氯酸鹽(87 mg，1.25 mmol)及碳酸鈉(132 mg，1.25 mmol)並且攪拌另外4小時。添加水並且過濾收集沉澱。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-90%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物並且回收起始物。令回收的起始物與羥基胺氫氯酸鹽(87 mg，1.25 mmol)及碳酸鈉(132 mg，1.25 mmol)一起於甲醇(4 mL)內攪拌18小時。將反應液稀釋於水(5 mL)並且過濾收集沉澱，用水(5 mL)清洗並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-70%丙酮/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(265 mg)。MS: [M+H]+ = 681。製備例 144 ： N -( 內 -8-(7-(4- 氯 -3- 氰基 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image759
於80℃下，將N -(內 -8-(7-(4-氯-3-((E )-(羥基雅胺基)甲基)-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(265 mg，0.389 mmol)及乙酸銅(II)(14.13 mg，0.078 mmol)於MeCN(5 mL)所形成的混合物攪拌5小時。添加另外的乙酸銅(II)(10 mg)並且於80℃下，將反應液攪拌另外2小時，然後冷卻至室溫並且攪拌一整夜。於減壓下，將溶劑移除，並且令殘留物分溶於水(10 mL)及DCM (50 mL)中，用DCM (2 x 50 mL)萃取水相。將合併的有機萃出物乾燥(硫酸鎂)並且進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(122 mg)。MS: [M+H]+ = 663。製備例 145 ： 5- 溴 -4- 氯 -2-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image761
於140℃下，將5-溴-4-氯-2H -吲唑(2.305 g，9.96 mmol)及2-(氯甲基)-1-甲基-1H -咪唑(2.6 g，19.91 mmol)於NMP (50 mL)所形成的混合物攪拌24小時，然後冷卻至室溫。用飽和的含水碳酸氫鈉(250 mL)及水(2 x 300 mL)清洗有機相，進行乾燥(硫酸鎂)及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100%，乙酸乙酯/異己烷，然後用100%(0.07 NH3 ，於甲醇中)/DCM沖洗)，將殘留物純化，而得到標題化合物(1.66 g)。MS: [M+H]+ = 325。製備例 146 ： 4- 氯 -2-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image763
如製備例43進行製備，使用5-溴-4-氯-2-((1-甲基-1H -咪唑-2-基)甲基)-2H -吲唑(1.66 g，5.10 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(0-2%甲醇/DCM，然後70-100%乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化二次，而得到標題化合物(763 mg)。MS: [M+H]+ = 373。製備例 147 ： N -( 內 -8-(7-(4- 氯 -2-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image765
如通用程序2進行製備，但使用4-氯-2-((1-甲基-1H -咪唑-2-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑(426 mg，1.14 mmol)(於12 mL 1,4-二㗁烷中)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(413 mg)。MS: [M+H]+ = 718。製備例 148 ： 5-((5- 溴 -4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑
Figure 02_image767
使用與製備例145相同之烷化程序進行製備，使用5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-㗁二唑(5 g，37.7 mmol)，而得到標題化合物(3 g)。MS: [M+H]+ = 327。製備例 149 ： 5-((4- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑
Figure 02_image769
如製備例43進行製備，使用5-((5-溴-4-氯-2H -吲唑-2-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-㗁二唑(3 g，9.16 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100%，第三丁基甲基醚/異己烷)，將粗製產物純化，而得到3 g的橘色油狀物。將該油狀物溶於第三丁基甲基醚(50 mL)，然後，用1M 含水氫氧化鈉(30 mL，然後10 mL)萃取。用氯化銨(2.0 g，37.4 mmol)處理水層，然後用DCM (3 x 30 mL)萃取。於減壓下，將合併的有機相濃縮，而得到標題化合物(1.4 g)。MS: [M+H]+ = 375。製備例 150 ： N -( 內 -8-(7-(4- 氯 -2-((3- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 甲基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image771
如通用程序2進行製備，但使用5-((4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑-2-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-㗁二唑 (660 mg，1.67 mmol)(於12 mL 1,4-二㗁烷中)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，15-75% 第三丁基甲基醚/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(460 mg)。MS: [M+H]+ = 720。製備例 151 ： 5- 溴 -4- 氯 -2-((1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image773
使用與製備例145相同的烷化程序進行製備，使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H -吡唑(4.95 g，37.9 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，20-100%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(2.46 g)。MS: [M+H]+ = 325。製備例 152 ： 4- 氯 -2-((1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image775
如製備例43進行製備，使用5-溴-4-氯-2-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-2H -吲唑(2.44 g，7.49 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-5%，甲醇/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(2.71 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.53 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.25 (1H, d), 5.59 (2H, s), 3.80 (3H, s), 1.31 (12H, s)。製備例 153 ： N -( 內 -8-(7-(4- 氯 -2-((1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image777
如通用程序2進行製備，但使用 4-氯-2-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑(435 mg，1.17 mmol)(於12 mL 1,4-二㗁烷中)。藉由矽膠管柱層析法(20-100%乙酸乙酯/異己烷，然後0-3%甲醇/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(205 mg)。MS: [M+H]+ = 718。製備例 154 ： 6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基異喹啉 -2- 基碘
Figure 02_image779
將碘甲烷(1.429 mL，22.95 mmol)添加至6-溴-5-氯異喹啉(5.3 g，21.86 mmol)於THF (50 mL)所形成的溶液中。於室溫下，將溶液攪拌18小時。過濾收集沉澱，用THF (50 mL)清洗並且於真空中乾燥固體。添加碘甲烷(1 mL)並且讓反應液攪拌整個周末。過濾收集沉澱，用THF (40 mL)清洗，然後與前批合併並且於真空中乾燥，而得到標題化合物(4.95 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 10.10 (1H, s), 8.85 (1H, dd), 8.70 (1H, d), 8.41 (1H, ddd), 8.38 (1H, dd), 4.48 (3H, s)。製備例 155 ： 6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基 -1,2- 二氫喹啉 -1- 酮
Figure 02_image781
於空氣中，攪拌6-溴-5-氯-2-甲基異喹啉-2-基碘(4.7 g，12.23 mmol)、碳酸銫(5.98 g，18.34 mmol)及Eosin Y(0.423 g，0.611 mmol)於DMF (300 mL)所形成的混合物且用400 W的燈照射10小時。於減壓下，移除過量的DMF，然後添加水(400 mL)並且用乙酸乙酯(3 x 210 mL)萃取。將有機萃出物乾燥(硫酸鎂)並且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(740 mg)。MS: [M+H]+ = 272。製備例 156 ： 5- 氯 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1,2- 二氫異喹啉 -1- 酮
Figure 02_image783
如製備例43進行製備，使用6-溴-5-氯-2-甲基-1,2-二氫異喹啉-1-酮 (1.01 g，3.71 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-1%，甲醇/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(501 mg)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.18 (1H, d), 7.64 (2H, dd), 6.80 (1H, d), 3.52 (3H, s), 1.34 (12H, s)。製備例 157 ： ((3R ,4S )-1-(7-(5- 氯 -2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -6- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image785
如通用程序2進行製備，但使用5-氯-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2-二氫異喹啉-1-酮(400 mg，1.16 mmol)、N -((3R, 4S )-3-氟-1-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.575 g，0.967 mmol)及磷酸三鉀(741 mg，3.49 mmol)(於12 mL 1,4-二㗁烷中)。藉由矽膠管柱層析法(0-80%乙酸乙酯/異己烷，然後0-80%乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化二次，而得到標題化合物(509 mg)。MS: [M+H]+ = 657。製備例 158 ： 4- 溴 -2-( 溴甲基 )-3- 氯 苯甲酸甲酯
Figure 02_image787
將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.34 g，1.90 mmol)及(E )-2,2’-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(0.023 g，0.142 mmol)添加至4-溴-3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(0.25 g，0.949 mmol)於氯仿(5 mL，0.0949 mmol)所形成的溶液中，並且將混合物加熱回流2.5小時，然後濃縮至氧化矽上。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-15%，乙酸乙酯(於異己烷中))，將粗製產物純化，而得到標題化合物(0.308 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.75 (1H, d), 7.70 (1H, d), 5.19 (2H, s), 3.98 (3H, s)。製備例 159 ： 5- 溴 -4- 氯 -2- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -1- 酮
Figure 02_image789
將4-溴-2-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(0.30 g，0.88 mmol)懸浮於甲胺(33重量%，於乙酸中，1.96 mL，15.77 mmol)並且於室溫下攪拌30分鐘。添加THF (2 mL)，並且將懸浮液加熱至50℃，歷時16小時。將混合物冷卻至室溫，用1M 含水HCl (20 mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。令合併的有機相通過相分離器並且進行濃縮，而得到標題化合物(0.220 g)。MS: [M+H]+ , 260。製備例 160 ： 4- 氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -1- 酮
Figure 02_image791
在氮氣流下，將5-溴-4-氯-2-甲基-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮(1.0 g, 3.84 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(2.92 g，11.52 mmol)、乙酸鉀(1.130 g，11.52 mmol)、及[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物(0.313 g，0.38 mmoL)於1,4-二㗁烷(12 mL)的混合物脫氣，然後加熱至100℃，歷時1小時，冷卻至室溫，進行濃縮並且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。在音波震動處理之後，將混合物過濾並且濃縮至氧化矽上。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，1-4%，甲醇/DCM)，將殘留物純化，而得到標題化合物(1.02 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.85 (1H, d), 7.74 (1H, d), 4.39 (2H, s), 3.25 (3H, s), 1.41 (12H, s)。製備例 161 ： N -((3R ,4S )-1-(7-(4- 氯 -2- 甲基 -1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -5- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image793
在氮氣流下，將N -((3R, 4S )-3-氟-1-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.5 g, 0.84 mmol)、4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮(0.42 g，1.01 mmol)、磷酸三鉀(0.59 g，2.54 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物(0.069 g，0.085 mmoL)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(2.5 mL)的混合物脫氣，然後加熱至70℃，歷時1小時，冷卻至室溫，用DCM (10 mL)稀釋，通過相分離器並且濃縮至氧化矽上。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，20-100% 乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.339 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 8.25-8.19 (2H, m), 7.86-7.84 (2H, m), 5.63 (2H, s), 4.94-4.82 (2H, m), 4.52 (1H, d), 4.45 (2H, s), 3.97-3.90 (1H, m), 3.64 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.23-3.14 (1H, m), 3.10-3.05 (2H, m), 1.99-1.95 (2H, m), 1.49 (9H, s), 0.97 (2H, t), -0.02 (9H, s)。製備例 162 ： 6- 溴 -7- 氯 -1- 甲基 -1H -1,3- 苯並二唑
Figure 02_image795
將氫化鈉(60重量%，於礦油中，1.123 g，28.1 mmol)添加至5-溴-4-氯-1H -1,3-苯並二唑(5 g，21.60 mmol)於DMF (50.2 mL，648 mmol)所形成之0℃的溶液中。在30分鐘期間，將反應混合物溫熱至室溫，然後添加碘甲烷(1.486 mL，23.76 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時，然後添加飽和的含水氯化銨(200 mL)並且用DCM (3x 50 mL)萃取。用飽和的含水氯化銨(100 mL)、水(100 mL)、及1M含水的氯化鋰(100 mL)清洗合併的有機相，然後進行乾燥(硫酸鎂)及濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-30%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(746 mg)。MS: [M+H]+ = 245。製備例 163 ： 7- 氯 -1- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H -1,3- 苯並二唑
Figure 02_image797
如製備例43進行製備，使用6-溴-7-氯-1-甲基-1H -1,3-苯並二唑(444 mg，1.81 mmol)。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-2%，甲醇/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(268 mg)。MS: [M+H]+ = 293。製備例 164 ： N -((3R ,4S )-1-(7-(7- 氯 -1- 甲基 -1H -1,3- 苯並二唑 -6- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-3- 氟 哌啶 -4- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image799
於氮氣流下，將N -((3R ,4S )-3-氟-1-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(553 mg, 0.93 mmol)、7-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-1,3-苯並二唑(268 mg, 0.78 mmol)、磷酸鉀(323 mg，2.34 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物(63.6 mg，0.078 mmoL)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)的混合物脫氣。將反應液加熱至50℃，歷時2小時，然後冷卻至室溫，通過矽藻土進行過濾，用DCM及甲醇清洗，然後濃縮。藉由矽膠管柱層析法(0-100%乙酸乙酯/異己烷，然後0-4%甲醇/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(176 mg)。MS: [M+H]+ = 630。製備例 165 ： 3- 氯 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image801
在鹽/冰浴所提供的冷卻下，攪拌3-氯-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(20 g，131 mmol)及DIPEA (37 mL，212 mmol)所形成的溶液。於5-10分鐘期間，添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(28.3 mL，160 mmol)(於40 mL NMP中)。移除冷卻浴，於室溫下，將混合物攪拌一整夜。添加5%含水氯化鋰溶液(100 mL)。添加乙酸乙酯(400 mL)並且將混合物轉移至2L分液漏斗。移出水層並且用另外的5%含水氯化鋰溶液(3 x 100 mL)清洗乙酸乙酯層。然後，依次陸續用0.5 M含水硫酸氫鉀(2 x 100 mL)、飽和的含水碳酸鈉(50 mL)、50%含水氯化鋰(50 mL)及飽和的鹽水溶液(100 mL)清洗乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層乾燥(硫酸鎂)，進行過濾及蒸發，而得到黑色油狀物。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(31.8 g)，MS: [M+H]+ = 284。製備例 166 ： 5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 胺
Figure 02_image803
將3-氯-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(20.0 g，70.5 mmol)、二苯基酮亞胺(13.6 mL，81.0 mmol)、甲烷磺酸[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 108107099-A0304-12-03
)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(2.67 g，2.82 mmol)及NaOtBu(10.2 g，106 mmol) 於1,4-二㗁烷(140 mL)所形成的懸浮液抽真空且回填N2 (3x)，然後加熱至100℃，歷時3小時。冷卻後，添加2M含水HCl (50 mL)並且於室溫下，將反應液攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應液並且用2M含水氫氧化鈉鹼化至pH 10。用乙酸乙酯(2x)萃取分離出的水層，並且用鹽水清洗合併的有機物，進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，20-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(15.5 g)，MS: [M+H]+ = 265。製備例 167 ： 3- 氟 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image805
在30分鐘期間，將NaNO2 (0.655 g，9.5 mmol，於2.3 mL水中)的溶液逐滴添加至5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-胺(2.28 g，8.6 mmol)於48%含水HBF4 (11.4 mL)及THF (11.4 mL)所形成之在0℃下的已攪拌混合物中。10分鐘後，將該冰冷的混合物添加至飽和的含水碳酸氫鈉、飽和的含水硫酸鈉溶液與乙酸乙酯的混合物。將相分離並且將乙酸乙酯層濃縮。將粗製物溶於10%第三丁基甲基醚/石油，令其通過相分離器並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，10-35%，第三丁基甲基醚/石油)，予以純化，而得到標題化合物(1.16 g)，MS: [M+H]+ = 268。製備例 168 ： 3- 氟 -7- 碘 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image807
將N -碘琥珀醯亞胺(1.51 g，6.7 mmol)添加至3-氟-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(1.28 g，4.79 mmol)於DMF (8.6 mL)所形成之在室溫下的已攪拌溶液中，並且將混合物攪拌1.5小時。將混合物倒入飽和的含水Na2 S2 O3 溶液與冰水的混合物中。過濾收集所產生的固體並且用水(3x)予以清洗，然後於真空中乾燥，而得到標題化合物(1.88 g)，MS: [M+H]+ = 394。製備例 169 ： 3- 氟 -7- 碘 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image809
於室溫下，將3-氟-7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(1.43 g，3.63 mmol)於DCM (15 mL)及TFA (10 mL)所形成的溶液攪拌24小時。將混合物蒸發。將殘留物溶於甲醇/含水NH3 並且予以攪拌1小時。將甲醇蒸發並且過濾收集所產生的固體。用水清洗固體並且進行乾燥，而得到標題化合物(0.848 g)，MS: [M+H]+ = 264。製備例 170 ： 3- 氟 -7- 碘 -N,N - 二甲基 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -5- 磺醯胺
Figure 02_image811
將3-氟-7-碘-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(0.848 g，3.22 mmol)溶於THF/DMF (1：1，10 mL)並且於冰浴中冷卻。添加NaH (60%，於礦油中)(0.17 g，4.19 mmol)並且於室溫下，將混合物攪拌1小時。再冷卻至0℃之後，添加N ,N -二甲基胺磺醯基氯(0.45 mL，4.19 mmol)並且令混合物溫熱至室溫並且攪拌一整夜。添加飽和的含水氯化銨並且用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層乾燥(硫酸鎂)，然後進行蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-60%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.72 g)，MS: [M+H]+ = 371。製備例 171 ：消旋 -(1R ,2S ,5S )-2- 氟 -3- 側氧基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯及消旋 -(1R ,2R ,5S )-2- 氟 -3- 側氧基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯 ( 未分離的混合物 )
Figure 02_image813
將(1R ,2R ,5S )-2-氟-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(50 g，195 mmol)於THF (200 mL)所形成的溶液逐滴地添加至NaOtBu (20 g，208 mmol)於THF (200 mL)所形成的懸浮液中，然後於室溫下攪拌2小時。用氯化銨(20 g，374 mmol)於水(200 mL)所形成的溶液淬熄混合物，並且用飽和的鹽水(800 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3 x 500 mL)萃取混合物。於減壓下，將合併的有機相濃縮，而得到呈淡黃色油狀物的粗製產物。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-10%，丙酮/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(32.2 g)。異構物 1 :1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.69 - 4.28 (m, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.31 (m, 11H)；異構物 2 :1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5.05 (dd, J = 47.7, 5.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.28 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.25 (m, 11H)。製備例 172 ：消旋 -(1S ,2S ,3S ,5R )-3-( 苄胺基 )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image815
將NaBH(OAc)3 (65 g，307 mmol)添加至消旋-(1R ,2S ,5S )-2-氟-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯及消旋-(1R ,2R ,5S )-2-氟-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(使用製備例171製備得的1：1混合物，49.7 g，184 mmol)、苄胺(24 mL，216 mmol)及乙酸(12 mL，210 mmol)於DCM (500 mL)所形成的溶液中，然後在室溫下攪拌18小時。添加碳酸氫鈉(100 g，1190 mmol)於水(750 mL)所形成的溶液，然後，用DCM (3 x 500 mL)萃取混合物。然後，於減壓下，將合併的有機相濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(24.5 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 4.68 (dt, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.89 - 1.61 (m, 3H), 1.39 (s, 9H)。製備例 173 ：消旋 -(1S ,2S ,3S ,5R )-3- 胺基 -2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image817
將(1S ,2S ,3S ,5R )-3-(苄胺基)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(27.8 g，79 mmol)及10% Pd/C (JM Type 39，57.3%濕度) (6 g，2.407 mmol)溶於乙酸/乙醇(1：3，260 mL)並且於1巴的氫氣中，攪拌18小時。過濾去除觸媒並且於減壓下，將濾液濃縮。用飽和的含水碳酸氫鈉溶液處理殘留物，然後用氯仿/IPA (9：1，3x200 mL)萃取。於減壓下，將合併的有機相濃縮，而得到標題化合物(19.6 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 4.53 (dt, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.49 (m, 6H), 1.39 (d, 9H)。製備例 174 ：消旋 -(1S ,2S ,3S ,5R )-3-{[( 苄氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image819
將氯甲酸苄酯(12 mL，84 mmol)添加至(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(19.6 g，76 mmol)及DIPEA (30 ml，172 mmol)於DCM (150 mL)及THF (50 mL)所形成之經冰浴冷卻的溶液中，然後於室溫下攪拌18小時。添加水(300 mL)並且用DCM (3 x 300 mL)萃取混合物，並且於減壓下，將合併的有機相濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，丙酮/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(28.4 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 1H), 5.23 - 4.89 (m, 2H), 4.85 - 4.65 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。製備例 175 ：消旋 -N -[(1S ,2R ,3S ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯 氫氯酸鹽
Figure 02_image821
將(1S ,2S ,3S ,5R )-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(28.4 g，71.3 mmol)溶於DCM (100 mL)，然後逐滴添加至HCl (3M，於環戊基甲基醚中，200 mL，600 mmol)與DCM (100 mL)所形成之已攪拌過的混合物中。在室溫下，將混合物攪拌3小時，然後用逐滴添加之第三丁基甲基醚(500 mL)稀釋。添加乙腈(50 mL)並且將混合物激烈攪拌1小時。過濾收集所產生的固體並且先後用第三丁基甲基醚(50 mL)及異己烷(50 mL)清洗，而得到標題化合物(21.9 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 10.08 - 9.28 (m, 2H), 7.46 - 7.14 (m, 6H), 5.21 - 5.00 (m, 3H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 2.42 (ddd, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (ddd, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H)。製備例 176 ： N -[(1S ,2R ,3S ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 氫氯酸鹽 ( 快洗提異構物 )
Figure 02_image823
將N -[(1S ,2R ,3S ,5R )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯氫氯酸鹽(21.9 g)溶於甲醇(50 mg/mL)，然後藉由掌性製備超臨界流體層析法((Lux A1(4.6mm x 250mm, 5um)；40℃，流速 50 mL/min，BPR 125 BarG，於210 nm偵檢，注射體積1000 uL (50 mg)，50：50 甲醇：CO2 (0.7% v/v DEA))，進行純化。將純的餾份合併，然後進行蒸發。然後，將殘留物溶於DCM (5 mL)，然後逐滴添加至第三丁基甲基醚(20 mL)、異己烷(20 mL)及HCl (3M，於環戊基甲基醚內，2 mL，6.00 mmol)，而得到一固體，其於乙腈(15 mL)再結晶，而得到標題化合物(8.7 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 - 9.29 (m, 2H), 7.62 - 6.86 (m, 6H), 5.25 - 4.87 (m, 3H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.1, 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H)。製備例 177 ： N -[(1R ,2S ,3R ,5S )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯 氫氯酸鹽 ( 慢洗提異構物 )
Figure 02_image825
由與製備例176所描述者相同的層析實驗，得到呈慢洗提異構物的標題化合物。然後將殘留物溶於DCM (5 mL)，然後，用第三丁基甲基醚(20 mL)稀釋，並且用HCl (3M，於環戊基甲基醚中，2 mL，6.00 mmol)處理，而得到黏性的懸浮液。用異己烷(30 mL)稀釋懸浮液，攪拌18小時，並且進行過濾收集，而得到標題化合物(7.5 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 - 9.29 (m, 2H), 7.62 - 6.86 (m, 6H), 5.25 - 4.87 (m, 3H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.1, 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H)。
下面表6之化合物係使用與製備例43所敘述者類似的程序，由適當之經取代芳基鹵(如所指出之製備例所敘述地合成的)開始，以所指出的任何顯著變異製備得的。
Figure 02_image827
製備例 178 ： 6- 氯 -3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪
Figure 02_image829
於5分鐘期間，將氫化鈉(60%，於礦油中，3.14 g，78 mml)添加至6-氯-3-碘-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪(20 g，71.3 mmol)於THF (300 mL)所形成之在0℃下的溶液中。於0℃下攪拌45分鐘後，於2分鐘期間，添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(15.2 mL，86 mmol)。於室溫下，將混合物攪拌另外3小時，用飽和的含水氯化銨(150 mL)淬熄，用水(200 mL)稀釋並且用乙酸乙酯(2 x 150 mL)萃取。令合併的有機相通過相分離器並且進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(24.2 g)。MS: [M+H]+ = 411。製備例 179 ： (6- 氯 -3- 碘 -1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image831
將氮氣鼓泡通入6-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪(11.5 g，26.2 mmol)於甲醇(91 mL)及DMSO (100 mL)所形成的溶液15分鐘，然後依序添加硝酸銀(1.78 g，10.5 mmol)及TFA (2.02 mL，26.2 mmol)。將混合物加熱至70℃並且於45分鐘期間，逐滴添加過硫酸銨(15.0 g，65.5 mmol)於水(33 mL)所形成的溶液中。於70℃下，將混合物攪拌另外2小時，然後冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，並且使用乙酸乙酯(2 x 50 mL)沖洗，令其過濾通過矽藻土。用飽和的含水碳酸氫鈉(75 mL)及水(300 mL)稀釋濾液並且令其分溶。用乙酸乙酯(2 x 150 mL)萃取水相，並且將合併的有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-40%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(5.9 g)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 5.83 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.76 - 3.66 (2H, m), 1.02 - 0.88 (2H, m), -0.01 (s, 9H)。製備例 180 ： N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image833
步驟 1 ： N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2- 氟 -8-(2,2,2- 三 氟 乙醯基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
將三氟乙酸酐(0.53 mL，3.78 mmol)添加至N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(1.0 g，3.6 mmol)及Et3 N (1.0 mL，7.2 mmol)於DCM (15 mL)所形成的溶液中，並且於室溫下，將反應混合物攪拌1小時。用DCM稀釋反應液並且添加飽和的含水碳酸氫鈉。用DCM萃取水層，將有機相乾燥(硫酸鎂)、進行過濾及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-6%，乙酸乙酯/石油)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(1.32 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.47 (1H, d), 7.42-7.25 (5H, m), 5.05 (2H, s), 4.88-4.60 (2H, m), 4.59-4.33 (1H, m), 4.01-3.85 (1H, m), 3.35 (1H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.99-1.68 (5H, m)。步驟 2 ： N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2- 氟 -8-(2,2,2- 三 氟 乙醯基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯(1.0 g，4.58 mmol)及Pd/C(10%，0.13 g)添加至N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2-氟-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(1.32 g，3.53 mmol)於乙醇(15 mL)所形成的溶液中，並且將混合物氫化6小時。將反應液過濾並且將濾液蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-40%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(1.04 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.98 (1H, d), 4.89-4.21 (3H, m), 3.86 (1H, d), 2.19-1.53 (6H, m), 1.39 (9H, s)。步驟 3 ： N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
將K2 CO3 (2.11 g，15.35 mmol)添加至N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2-氟-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(1.04 g，3.07 mmol)於MeOH (15 mL)及H2 O (3 mL)所形成的溶液中，並且將混合物攪拌一整夜。將MeOH蒸發，添加H2 O，並且用DCM萃取產物。將有機相乾燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發，而得到標題化合物(0.733 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.75 (1H, d), 4.34 (1H, d), 3.72-3.52 (1H, m), 3.46 (1H, s), 3.35 (1H, s), 2.14 (1H, s), 1.69 (2H, d), 1.60-1.25 (13H, m)。製備例 181 ： N -[(1S ,2R ,3S ,5R )-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image835
使用與製備例180類似的方法製備標題化合物，使用N -[(1S ,2R ,3S ,5R )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯代替N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯，而得到標題化合物，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.02 (1H, s), 4.96-4.44 (1H, m), 4.11-3.85 (1H, m), 3.40 (1H, q), 3.27 (1H, d), 2.35 (1H, s), 2.18-1.97 (1H, m), 1.97-1.83 (1H, m), 1.83-1.68 (1H, m), 1.68-1.48 (3H, m), 1.39 (9H, s)。
下文表7之化合物係使用與通用程序1所敘述者類似的程序，由適當經取代之經保護的吡咯並吡嗪或吡唑並吡嗪開始且改變胺，以下文所指出之任何顯著的變異，而製備得的。
Figure 02_image837
Figure 02_image839
Figure 02_image841
製備例 182 ： 3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image843
在0℃下，將氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M，於THF中，200 mL，260 mmol)添加至5-溴-3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑(30.0 g，107 mmol)於THF (450 mL)所形成的溶液中，並且攪拌1.5小時。將反應液冷卻至-20℃並且添加硼酸三異丙酯(125 mL，544 mmol)。在溫熱至0℃後，將反應液攪拌1.5小時。將乙酸(123 mL，2.1 mol)、水(300 mL)及2-甲基四氫呋喃(150 mL)添加至反應混合物並且於室溫下攪拌2小時。在0℃下，添加5 M NaOH (500 mL)及水(300 mL)並且用3 M NaOH (150 mL)萃取有機層。於室溫下，用6 M HCl (大約400 mL，pH 4)將合併的水層酸化，且在相同溫度下攪拌1小時。收集沉澱，用稀HCl (pH 3)、水清洗並且於減壓、50℃下乾燥一整夜，而得到標題化合物(19.8 g)。MS: [M+H]+ = 246, 248。製備例 183 ： 3- 溴 -2- 氯 -6- 碘 苯胺
Figure 02_image845
二硫亞磺酸鈉(8.65 g，49.7 mmol，於30 mL水中)添加至2-氯-3-溴-6-碘硝基苯(3.00 g，0.276 mmol)於THF (30 mL)及MeOH (30 mL)所形成之經冰浴冷卻的溶液。於室溫下，將混合物攪拌3小時，然後，令其分溶於乙酸乙酯及飽和的含水碳酸氫鈉之間。將相分離，用乙酸乙酯萃取水相並且將合併的有機相乾燥(硫酸鎂)及濃縮，而得到標題化合物(1.76 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.42 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.73 (2H, br. s)。製備例 184 ： 3-[(2- 胺基 -4- 溴 -3- 氯苯基 ) 硫基 ] 丙酸 2- 乙基己酯
Figure 02_image847
如製備例23進行製備，但是使用3-溴-2-氯-6-碘苯胺，而得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.19 (1H, d), 6.96 (1H, d), 5.04 (2H, s), 4.03 (2H, dd), 3.00 (2H, t), 2.57 (2H, t), 1.65-1.53 (1H, m), 1.44-1.25 (9H, m), 0.98-0.85 (6H, m)。製備例 185 ： 5- 溴 -4- 氯 -2,3- 二氫 -1,3- 苯並噻唑 -2- 酮
Figure 02_image849
如製備例24進行製備，但是使用3-[(2-胺基-4-溴-3-氯苯基)硫基]丙酸2-乙基己酯，而得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 8.61-8.43 (1H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.20 (1H, d)。製備例 186 ： 5- 溴 -4- 氯 -3- 甲基 -2,3- 二氫 -1,3- 苯並噻唑 -2- 酮
Figure 02_image851
將甲基碘(0.128 mL，2.05 mmol)添加至5-溴-4-氯-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-2-酮(291 mg，1.02 mmol)及K2 CO3 (425 mg，3.07 mmol)於DMSO (3 mL)的溶液中。於室溫下，將混合物攪拌3天，然後令其分溶於乙酸乙酯及水。將相分離，用乙酸乙酯萃取水相並且用鹽水清洗合併的有機相，進行乾燥(硫酸鎂)及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(208 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.47 (1H, d), 7.20 (1H, d), 3.90 (3H, s)。製備例 187 ： 4- 溴 -3- 氯 -2- 硝基苯胺及 6- 溴 -3- 氯 -2- 硝基苯胺
Figure 02_image853
將3-氯-2-硝基苯胺(25 g，145 mmol)及N -溴琥珀醯亞胺(25.5 g，143 mmol)於AcOH (600 mL)所形成的溶液回流45分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰冷的水(2 L)中。過濾收集沉澱，用冰冷的水(2x 200 mL)予以清洗並且於真空烘箱內乾燥一整夜，而得到呈異構物之混合物的標題化合物(4-溴/6-溴呈9：1比例)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): 7.56 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.40 (2H, s)。製備例 188 ： 2-[(4- 溴 -3- 氯 -2- 硝苯基 ) 胺基 ] 乙酸乙酯及 2-[(6- 溴 -3- 氯 -2- 硝苯基 ) 胺基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image855
在140℃、氮氣下，將9：1比例之4-溴-3-氯-2-硝基苯胺及6-溴-3-氯-2-硝基苯胺(30 g，119 mmol)、溴乙酸乙酯(133 mL，119 mmol)與K2 CO3 (26.4 g，191 mmol)的混合物加熱30小時。將混合物冷卻至室溫，然後在10分鐘期間，添加1M氫氧化鈉水溶液(250 mL)。將混合物攪拌另外10分鐘，然後用DCM (3 x 30 mL)萃取。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-30%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化。令純化的混合物自沸騰的IPA (70 mL)再結晶析出。過濾出固體，用環己烷(2 x 50 mL)清洗，並且於真空烘箱內乾燥一整夜，而得到呈異構物之混合物形式的標題化合物(4 g)(4-溴/6-溴，呈9：1比例)。MS: [M+H]+ = 337。製備例 189 ： 7- 溴 -8- 氯 -1,2,3,4- 四氫喹㗁啉 -2- 酮及 8- 溴 -5- 氯 -1,2,3,4- 四氫喹㗁啉 -2- 酮
Figure 02_image857
將9：1比例之2-[(4-溴-3-氯-2-硝苯基)胺基]乙酸乙酯及2-[(6-溴-3-氯-2-硝苯基)胺基]乙酸乙酯(3.5 g，10.4 mmol)、鐵(3.5 g，62.7 mmol)及氯化銨(0.555 g，10.4 mmol)於乙醇(75 mL)所形成的混合物回流30分鐘。添加AcOH (30 mL)並且持續加熱30分鐘。用水(300 mL)稀釋反應混合物並且用DCM (3x 100 mL)萃取。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮，而得到呈異構物之混合物形式的標題化合物(2.8 g)(7-溴/8-溴，呈9:1比例)。MS: [M+H]+ = 261。製備例 190 ： 7- 溴 -8- 氯 喹㗁啉 -2- 醇
Figure 02_image859
將9：1比例之7-溴-8-氯-1,2,3,4-四氫喹㗁啉-2-酮及 8-溴-5-氯-1,2,3,4-四氫喹㗁啉-2-酮(3.2 g，12.2 mmol)懸浮於50重量%含水NaOH(1.5 mL，29.3 mmol)及3重量%含水H2 O2 (32 mL，28.1 mmol)。將反應混合物回流3小時。將混合物冷卻至室溫，導致產物沉澱。添加AcOH(1.6 mL)。過濾收集沉澱，用水清洗(2 x 5 mL)。令固體與乙腈(2 x 20 mL)共沸，而得到標題化合物(2.8 g)。MS: [M+H]+ = 259。製備例 191 ： 7- 溴 -8- 氯 -2- 甲氧基喹㗁啉
Figure 02_image861
用碘甲烷(0.74 mL，11.9 mmol)處理7-溴-8-氯喹㗁啉-2-醇(2.8 g，10.8 mmol)及K2 CO3 (2.24 g，16.2 mmol)於DMF (33 mL)所形成的懸浮液。添加水(300 mL)並且過濾收集沉澱。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(1.8 g)。MS: [M+H]+ = 275。製備例 192 ： 7- 溴 -2,8- 二 氯 喹㗁啉
Figure 02_image863
將氧氯化磷(V)(4.85 mL，52.0 mmol)添加至7-溴-8-氯喹㗁啉-2-醇(3 g，11.6 mmol)於甲苯(23 mL)所形成的溶液，並且於70℃下，將反應混合物攪拌一整夜。藉由逐滴添加冰冷的飽和含水NaHCO3 (200 mL)，將反應混合物淬熄，並且於室溫下攪拌2小時。用DCM (3 x 80 mL)萃取混合物並且令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮，而得到標題化合物(2.5 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): 9.13 (1H, s), 8.22 (1H, d), 8.07 (1H, d)。製備例 193 ： 7- 溴 -8- 氯 -2- 氟 喹㗁啉
Figure 02_image865
將TBAF (1M，於THF中)(10.8 mL, 10.8 mmol)添加至7-溴-2,8-二氯喹㗁啉(2.5 g，8.99 mmol)於DMSO (19 mL)所形成的溶液。在50℃下，將反應混合物攪拌3小時，然後倒入水(150 mL)中。過濾收集沉澱，用水清洗並且風乾。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-15%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(0.85 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): 9.09 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.10 (1H, d)。19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ): -71.22。製備例 194 ： 7- 溴 -8- 氯 -N,N - 二甲基喹㗁啉 -2- 胺
Figure 02_image867
將二甲胺(2 M，於THF中)(34 mL, 68 mmol)添加至7-溴-8-氯-2-氟喹㗁啉(0.85 g，3.25 mmol)於DMSO (8.5 mL)所形成的溶液中。於真空中，將混合物濃縮並且用飽和的含水NaHCO3 (30 mL)稀釋該DMSO溶液並且用DMM(2 x 20 mL)萃取。令合併的有機層通過相分離器並且於減壓下濃縮，而得到標題化合物(0.84 g)。MS: [M+H]+ = 288。製備例 195 ： N -[(3R ,4S )-1-(6- 氯 -5- 甲醯基 -3- 甲基吡嗪 -2- 基 )-3- 氟 哌啶 -4- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image869
將3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-甲醛(0.497 g，2.6 mmol)溶於NMP (5 mL)並且冷卻至0℃。先添加三乙胺(1.1 mL，7.8 mmol)，然後添加N -[(3R ,4S )-3-氟哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.68 g，3.12 mmol)。令反應液溫熱至室溫並且攪拌一整夜。添加飽和的含水碳酸氫鈉並且用乙酸乙酯(3 x)萃取混合物。令合併的有機物通過相分離器並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-60%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.494 g)，MS: [M+H]+ = 317。製備例 196 ： N -[(3R ,4S )-3- 氟 -1-{5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 } 哌啶 -4- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image871
將肼水合物(50-60%，1.3 mL，14.6 mmol)添加至N -[(3R ,4S )-1-(6-氯-5-甲醯基-3-甲基吡嗪-2-基)-3-氟哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.49 g，1.31 mmol)於NMP (3 mL)所形成的溶液中。將反應混合物冷卻，添加水，並且用乙酸乙酯(3 x)萃取混合物。用鹽水清洗合併的有機物，予以乾燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-60%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.212 g)，MS: [M+H]+ = 351。製備例 197 ： N -[(3R ,4S )-3- 氟 -1-{3- 碘 -5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 } 哌啶 -4- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image873
將N -碘琥珀醯亞胺(0.2 g，0.9 mmol)添加至N -[(3R ,4S )-3-氟-1-{5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基}哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.212 g，0.6 mmol)於DMF (3 mL)所形成的溶液中。於室溫下，將反應液攪拌一整夜。添加另外的N -碘琥珀醯亞胺(0.1 g，0.45 mmol)並且攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和的含水Na2 S2 O3 、飽和的含水NaHCO3 、然後鹽水清洗。將有機相乾燥(硫酸鎂)、進行過濾並且於真空中濃縮，而得到標題化合物(0.25 g )，MS: [M+H]+ = 477。製備例 198 ： N -[(3R ,4S )-3- 氟 -1-[3- 碘 -5- 甲基 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image875
將3,4-二氫-2H -哌喃(0.14 mL，1.57 mmol)添加至N -[(3R ,4S )-3-氟-1-{3-碘-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基}哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.25 g，0.52 mmol)及對甲苯磺酸(0.01 g，0.05 mmol)於DMC(5 mL)所形成之在0℃下的溶液中。令反應液溫熱至室溫並且攪拌一整夜，然後用DCM稀釋並且用飽和的含水碳酸氫鈉及鹽水清洗。藉由通過相分離器，將有機層乾燥，然後進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.183 g), MS: [M+H]+ = 561。製備例 199 ： 6- 氯 -3- 碘 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪
Figure 02_image877
將3,4-二氫-2H -哌喃(9.76 mL, 107 mmol)添加至6-氯-3-碘-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪(10 g，35.7 mmol)及對甲苯磺酸(0.614 g，3.57 mmol)於DCM (100 mL)所形成之在0℃下的溶液中。令反應液溫熱至室溫並且攪拌一整夜，然後用DCM稀釋並且先後用飽和的含水碳酸氫鈉及鹽水清洗。藉由通過相分離器，將有機層乾燥，然後進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/石油)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(7 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (1H, s), 5.92 (1H, dd), 3.94 (1H, d), 3.80-3.67 (1H, m), 2.45-2.17 (1H, m), 2.15-1.91 (2H, m), 1.91-1.68 (1H, m), 1.59 (1H, s), 1.54-1.41 (1H, m)。製備例 200 ： [6- 氯 -3- 碘 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -5- 基 ] 甲醇
Figure 02_image879
將6-氯-3-碘-1-(氧雜環己-2-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪(0.191 g，0.525 mmol)及肆(9H -咔唑-9-基)苯-1,3-二甲腈(0.004 g，0.00525 mmol)稱重放入微波用小玻璃瓶。添加已藉由通入氮氣20分鐘而去氧化的甲醇(4 mL)及DMSO (2 mL)，然後添加過乙酸第三丁酯 (50重量%，於無臭礦油精內，0.75 mL，2.36 mmol)及TFA (0.4 ml，5.25 mmol)。用氮氣沖洗反應容器，用壓邊蓋予以密封並且用藍色LED光照射一整夜。將反應液濃縮，然後用乙酸乙酯稀釋並且先後用飽和的含水碳酸鈉及鹽水清洗。藉令有機相通過相分離器而乾燥並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-30%，乙酸乙酯/石油)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(0.082 g)，MS: [M-H]+ = 394。製備例 201 ： 4- 氯 -2- 乙基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image881
將氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M，於THF中)(5.93 mL，7.71 mmol)添加至5-溴-4-氯-2-乙基-2H -吲唑(1.00 g，3.85 mmol)於THF (10 mL)所形成之0℃的溶液中，並且將反應液攪拌4小時。使用丙酮-冰浴冷卻至-10℃後，添加2-異丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.36 mL，11.6 mmol)並且於-10℃下持續攪拌30分鐘。用飽和的含水氯化銨及水淬熄反應液並且用乙酸乙酯(3 x)萃取。用鹽水清洗合併的有機物，進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發。將殘留物溶於IPA並且蒸發，然後再懸浮於最少量的IPA (3 mL)並且冷卻至0℃。在攪拌的同時，逐滴添加水(25 mL)並且在0℃下，將所產生的懸浮液攪拌1小時。過濾收集固體，先用最少體積之8：1 H2 O：IPA (5 mL)清洗，然後用石油(3x)清洗。於真空中，將固體乾燥，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 307。
下文所列之表8的化合物係依與通用程序2類似的方法，使用對應的芳基鹵及硼酸酯或硼酸(以所指出的任何顯著變異)，製備得的。
Figure 02_image883
Figure 02_image885
Figure 02_image887
Figure 02_image889
Figure 02_image891
列於下文之表9的化合物係依與通用程序3類似的方式，使用對應的芳基鹵，以所指出之任何顯著變異，製備得的。
Figure 02_image893
製備例 202 ： 5- 溴 -3- 氯 -4- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image895
將5-溴-4-氟-2-甲基-2H -吲唑(2.6 g，11.4 mmol)溶於DMF (22.7 mL，11.4 mmol)，並且添加N -氯琥珀醯亞胺(1.67 g，12.5 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(10 mg)。於室溫下，將反應混合物攪拌60小時。將水(100 mL)添加至反應液並且過濾出所產生的沉澱。將粗製固體乾裝填於矽膠並且藉由矽膠層析法(梯度洗提，0-20% 己烷/乙酸乙酯)，予以純化，而得到標題化合物(0.972 g)。MS: [M+H]+ = 263。式 (I) 化合物之製備的通用程序
下面的程序係例示下文之表10及表11-17所列之實施例1-44及實施例45-150的製備所用之通用方法。方法 1 ：內 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image897
將三氟乙酸(2.5 mL)添加至N -[內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(261 mg，0.45 mmol)(溶於2.5 mL DCM中)，並且將混合物攪拌1.0小時。添加額外的三氟乙酸(1.0 mL)並且將反應液攪拌30分鐘。於真空中濃縮反應液並且將乙二胺(2.0 mL)添加至溶於甲醇(2.0 mL)的殘留物中。將反應液攪拌18小時，並且過濾出所形成的固體，用甲醇清洗二次並且於真空烘箱內乾燥，而得到標題化合物(0.09 g)。方法 2 ：內 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基 -5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image899
將N -[內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(二甲基胺磺醯基)-2-甲基-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯小心地溶於含水(0.1 mL)的TFA (2 mL)中。將三氟甲烷磺酸(2 mL)小心地添加至反應混合物，然後於微波下，將反應混合物加熱至90℃，歷時2小時。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應液，用飽和的含水碳酸鈉予以清洗，以去除酸類。藉由通過相分離匣，將有機層乾燥，然後，於減壓下進行濃縮。藉由在KP-NH管柱上進行的管柱層析法(梯度洗提，0-10%，乙酸乙酯/甲醇)，將殘留物純化，而得到標題化合物(0.02 g)。方法 3 ： 7-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-1,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
Figure 02_image901
在0℃下，將TMSOTf (0.091 mL，0.51 mmol)添加至7-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-甲酸第三丁酯(130 mg，0.26 mmol)、2,6-二甲吡啶(0.089 mL，0.77 mmol)、及DCM (2.6 mL)的混合物中，歷時1.5小時。於0℃下，將另外的2,6-二甲吡啶(0.089 mL，0.77 mmol)及TMSOTf (0.091 mL，0.51 mmol)添加至反應混合物。在0℃下，將混合物攪拌1.5小時。於0℃下，將另外的2,6-二甲吡啶(0.089 mL，0.77 mmol)及TMSOTf (0.091 mL，0.51 mmol)添加至反應混合物。在0℃下，將混合物攪拌1.5小時。用飽和的含水碳酸氫鈉淬熄反應混合物並且進行過濾。藉由KP-NH管柱(乙酸乙酯-甲醇=1：0至4：1)，將固體純化並且用DCM研磨，而得到標題化合物(64 mg)。方法 4 ：消旋 -(1S ,2R ,3R ,5R )-8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image903
在室溫、氮氣下，將三乙胺(37 uL，0.26 mmol)及Et3 SiH (0.211 mL，1.32 mmol)添加至Pd(OAc)2 (7 mg，0.03 mmol)於無水DCM (0.66 mL)所形成之已攪拌的懸浮液中。於室溫下攪拌5分鐘後，在室溫、氮氣下，添加消旋-N -[(1S ,2R ,3R ,5R )-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(37 mg，0.07 mmol)(於0.4 mL DCM中)。於室溫下，將反應混合物攪拌1小時。對混合物進行過濾，並且於真空中濃縮濾液。藉由在KP-NH管柱上進行的管柱層析法(梯度洗提，0-5%，甲醇/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到標題化合物(15 mg)。方法 5 ： 5-{3-[ 內 -3- 胺基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -7- 基 }-4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 基 ) 甲醇甲烷磺酸鹽
Figure 02_image905
將N -[內 -8-[7-(3-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯溶於TFA/DCM (1：1，3.89 mL)並且攪拌2小時。於真空中，將反應液濃縮並且將殘留物容於甲醇(1.0 mL)。於0℃(冰浴)下，添加乙二胺(1.0 mL)。攪拌1小時後，逐滴添加水並且過濾出所生成的固體，用水及少量的甲醇清洗。於真空烘箱內，將固體乾燥18小時。將固體(83 mg)溶於THF (0.75 mL)並且於室溫下，添加在THF中的氟化四丁基銨(1M，0.20 mL)。攪拌1小時後，添加另外之在THF中的氟化四丁基銨(1M，0.3 mL)。攪拌30分鐘後，將反應液倒入冰水並且用乙酸乙酯(3 x)萃取。用飽和的鹽水溶液(2 x)清洗合併的有機層並且於真空中濃縮。於THF中，將殘留物漿化並且進行過濾。於真空烘箱內，將固體乾燥，而得到5-{3-[內-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-7-基}-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-基)甲醇(16 mg)。於甲醇(0.37 mL)中，將固體漿化並且添加甲烷磺酸(於甲醇中，1M，37μL)，攪拌5分鐘並且於真空中濃縮，而得到標題化合物(20 mg)。方法 6 ： (6-{3-[ 內 -3- 胺基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -7- 基 }-7- 氯 -1,3- 苯並噻唑 -2- 基 ) 甲醇氫氯酸鹽
Figure 02_image907
將N -[內 -8-{7-[7-氯-2-(甲氧基甲基)-1,3-苯並噻唑-6-基]-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(40 mg，0.06 mmol)溶於DCM (2 mL)，添加TFA (1 mL)並且於室溫下、氮氣中，將反應液攪拌16小時。將溶劑蒸發並且令反應液與甲苯共沸(3x)，以去除所有的TFA。將殘留物再溶於甲醇(2 mL)並且於0℃下，逐滴添加乙二胺(1 mL)並且將反應液攪拌3小時。將反應液蒸發並且令殘留物分溶於乙酸乙酯及水。用乙酸乙酯(2x)萃取分離出的水層，並且用鹽水清洗合併的有機物，進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發。將殘留物再溶於DCM (2 mL)並且於0℃下，在2小時期間，逐滴且逐份添加BBr3 溶液(1M，於DCM中，0.26 mL，0.26 mmol)，並且在室溫下，將反應液攪拌16小時。用水淬熄反應液，然後進行蒸發。藉由於逆相C18矽膠上進行之管柱層析法(梯度洗提，5-95%，MeCN/H2 O +0.1%甲酸)，將殘留物純化。用過量的2M含水HCl處理產物餾份，而得到標題化合物(4 mg)。方法 7 ： (1R ,2S ,3R ,5S )-8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image909
將TFA/三氟甲烷磺酸(1：1，1.06 mL)中的N -[(1R ,2S ,3R ,5S )-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(二甲基胺磺醯基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(141 mg，0.21 mmol)加熱至90-100℃，歷時1小時。將反應液冷卻至室溫並且倒入冰中，然後用固體碳酸鉀鹼化至pH 10。用乙酸乙酯(2x)萃取該懸浮液，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由在C18矽膠上進行著逆相管柱層析法(梯度洗提，5-95%，(0.1%，TFA/MeCN)/(0.1%，TFA/水)，將殘留物純化，而得到標題化合物(19 mg)。方法 8 ： (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image911
在室溫下，將N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(0.097 g，0.18 mmol)於甲烷磺酸(0.776 mL)所形成的混合物攪拌2小時。將混合物小心地添加至快速攪拌之飽和含水碳酸鈉、水與CHCl3 /IPA (3：1)的混合物中，並且將相分離，且用CHCl3 /IPA (3：1)萃取水相(2x)。用水清洗有機萃出物，進行乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用第三丁基甲基醚與石油之1：1混合物研磨粗製物，然後令其溶於乙醇，接著添加過量HCl (2M，於乙醚中)，並且將混合物濃縮，而得到呈氫氯酸鹽的標題化合物(0.0681 g)。方法 9 ：內 -8-[7-(4- 氯 -2- 甲基 -2H -1,2,3- 苯並三唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image913
於室溫下，將TFA (0.500 mL，6 mmol)添加至N -[內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -1,2,3-苯並三唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(38.0 mg，0.0594 mmol)於CHCl3 (1.00 mL)所形成的溶液中。於60℃下，將混合物攪拌1小時。於真空中將反應液濃縮並且將乙二胺(0.200 mL，3 mmol)添加至溶於甲醇(1.00 mL)的殘留物中。於室溫下，將反應液攪拌18小時，並且過濾出所形成的固體，用甲醇清洗二次並且於真空烘箱內乾燥，而得到標題化合物(22 mg)。方法 10 {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3- 胺基 -2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-3-(3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -5- 基 } 甲醇 ( 實施例 80)
Figure 02_image915
將N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(羥甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.184 g，0.26 mmol)溶於DCM (1.28 mL)，並且逐滴添加TFA (1.28 mL)。於室溫下，將反應液攪拌1.5小時。緩慢地添加飽和的含水碳酸氫鈉直到該水溶液達到鹼性pH為止。用DCM及乙酸乙酯稀釋水相。水層及有機層皆與已形成的膠狀物分離。將膠狀物溶於IPA並且添加含水氨(2.0 mL)。將該溶液攪拌10分鐘，然後進行濃縮直到沉澱形成為止。過濾出沉澱物，用水清洗，並且於真空烘箱中、40℃下，進行乾燥，而得到標題化合物(0.095 g)。方法 11 (3R ,4S )-1-[3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-3- 氟 哌啶 -4- 胺
Figure 02_image917
將N -[(3R ,4S )-1-[3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-3-氟哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.066 g，0.11 mmol)於甲醇(3 mL)及HCl (4 M，於1,4-二㗁烷中，3 mL)所形成的溶液攪拌2小時。將溶劑蒸發並且用乙醚研磨殘留物，而得到標題化合物(0.037 g)。方法 12 {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3- 胺基 -2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-3-(3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -5- 基 } 甲醇
Figure 02_image919
將甲烷磺酸(0.72 mL，11.1 mmol)添加至N -[(1S ,2S ,3S ,5R )-8-[3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(羥甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.4 g，0.554 mmol)於DCM (6 mL)及水(0.24 mL)所形成之在室溫下的溶液中。將混合物快速地攪拌30分鐘。將反應混合物小心地添加至飽和含水碳酸鈉溶液與CHCl3 /IPA (3：1)之已快速攪拌過的混合物中。將相分離，並且將水相進一步萃取至CHCl3 /IPA (3：1)(2x)。將該CHCl3 /IPA溶液與5 mL氨水溶液一起攪拌1.5小時，然後添加30%鹽水溶液。將相分離，並且將有機萃出物乾燥(硫酸鈉)，進行過濾及濃縮。添加第三丁基甲基醚(10 mL)並且於53℃下，在蒸發器(非真空)上旋轉30分鐘，然後，藉由吸管移除冷卻的溶劑；重複此方法(1x)。將固體懸浮於正丙醇(15體積)並且於100℃下加熱1小時，然後冷卻並且過濾收集固體產物，用正丙醇(10體積)清洗。在50℃下、真空中，將固體乾燥，而得到標題化合物(198 mg)。表 10 ：實施例 1-44
藉由遵循與式(I)化合物之製備的通用程序所敘述者(例如，方法1-12)相似及/或類似的方法，由對應之經N -Boc、N -CBz、N -SO2 NMe2 、SEM或2-氧雜環己基保護的衍生物，以所指出之任何顯著變異，製備得表10所列出的化合物。標題化合物係以自由鹼或適當鹽的形式直接單離出來，未進一步純化，或是，例如，使用質量定向的製備型HPLC、層析法、結晶法或研磨法進行純化且轉化為適當的鹽類。
Figure 02_image921
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Figure 02_image949
實施例 45 ：內 -8-{7-[4- 氯 -2-(2- 甲氧乙基 )-2H - 吲唑 -5- 基 ]- 5H- 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image951
5- 溴 -4- 氯 -2-(2- 甲氧乙基 )-2H - 吲唑
在室溫下，將1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.83 ml，8.6401 mmol)添加至5-溴-4-氯-1H -吲唑(1.0 g，4.7 mmol)及碳酸鉀(1.79 g，13 mmol)於DMSO (5 ml)所形成的懸浮液中。在相同溫度下攪拌一整個周末後，用乙酸乙酯稀釋混合物並且用水清洗。用鹽水清洗有機相，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。進行管柱層析(SNAP Ultra 50 g，梯度洗提，0-100% 在己烷內的乙酸乙酯)，而得到呈棕色固體的標題化合物(0.45 g，1.5 mmol，36%)。MS: [M+H]+ = 289, 291, 293。4- 氯 -2-(2- 甲氧基乙基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
於室溫下，將乙酸鉀(0.30 g，3.13 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.59 g, 2.3 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(0.12 g，0.15 mmol)，添加至5-溴-4-氯-2-(2-甲氧基乙基)-2H -吲唑(0.45 g，1.5 mmol於1,4-二㗁烷(10 mL)所形成的懸浮液。於120℃下，攪拌4小時後，用乙酸乙酯稀釋混合物並且令其過濾通過Hyflo Super-Cel濾墊。於真空中，將濾液濃縮。進行管柱層析(SNAP Ultra 25 g，梯度洗提，0-100% 在己烷內的乙酸乙酯)，而得到呈淡棕色油狀物的標題化合物(0.68 g)。此物質並不純，但未進一步純化即使用。MS: [M+H]+ =337, 339。( 內 -8-(7-(4- 氯 -2-(2- 甲氧基乙基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 5H- 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image953
於室溫下，將碳酸鉀(340 mg，2.5 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(68 mg，0.083 mmol)，添加至(內 -8-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(500 mg，0.83 mmol)及4-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑(680 mg)於1,4-二㗁烷 (8.0 mL)及水(2.0 mL)所形成的懸浮液中。於70℃下攪拌8小時後，用水及乙酸乙酯稀釋混合物，並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機相，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。進行管柱層析(SNAP Ultra 50 g，梯度洗提，0-100% 在己烷內的乙酸乙酯)，而得到粗製物。然後，藉由SANP Isolute-Flash-NH2 55 g(0-100% 於己烷內的乙酸乙酯)，將該粗製物再純化。將餾份濃縮，而得到呈淡黃色非晶質的標題化合物(530 mg，0.77 mmol，93%)。MS: [M+H]+ = 682, 684。 內 -8-(7-(4- 氯 -2-(2- 甲氧基乙基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image955
於室溫下，將TFA (2 mL)添加至(內 - 8-(7-(4-氯-2-(2-甲氧基乙基)-2H -吲唑-5-基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(530 mg，0.77 mmol)於氯仿(2.0 mL)所形成的溶液中。於室溫下攪拌一整夜後，於真空中將混合物濃縮。將殘留物稀釋於EtOAc-MeOH中，用飽和的含水碳酸氫鈉予以清洗。用鹽水清洗分離出的有機相，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。將殘留物溶於甲醇(4.0 ml)。然後，將乙二胺(0.4 mL)添加至在室溫下的混合物。於80℃下攪拌2小時後，於真空中，將混合物濃縮。藉由RP-HPLC (SHISEIDO C18AQ，0-50% MeCN/水+0.1%甲酸)，將殘留物純化。用飽和的含水碳酸氫鈉將餾份鹼化，然後用CHCl3 -MeOH萃取，經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮將殘留物懸浮於己烷-乙酸乙酯。過濾收集沉澱，用己烷淋洗，並且於60℃、真空中乾燥，而得到呈黃色固體的標題化合物(98 mg，0.21 mmol，27%)。MS: [M+H]+ = 452, 454.1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 11.64 (1H, brs), 8.41 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.59 (1H, d), 4.59 (2H, t), 4.50-4.48 (2H, brm), 3.82 (2H, t), 3.22 (3H, s), 3.15-3.10 (1H, m), 2.38-2.31 (2H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 1.96-1.92 (2H, m), 1.71-1.57 (2H, brm), 1.40 (2H, d)。實施例 46 ：內 -8-{7-[4- 氯 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2H - 吲唑 -5- 基 ]-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 }-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image957
5- 溴 -4- 氯 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2H - 吲唑
於室溫下，將3-碘氧雜環丁烷(0.74 ml，8.6 mmol)添加至5-溴-4-氯-1H -吲唑(1.0 g，4.3 mmol)及碳酸鉀(1.79 g，13 mmol)於DMSO (5 mL)所形成的懸浮液中。在80℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯稀釋混合物並且用水清洗。用鹽水清洗分離出的有機相，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。進行管柱層析(SNAP Ultra 50 g，梯度洗提，0-100% 在己烷內的乙酸乙酯)，而得到呈棕色固體的標題化合物(0.43 g，1.5 mmol，34%)。MS: [M+H]+ = 287, 289, 291。4- 氯 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
於室溫下，將乙酸鉀(0.29 g，3.0 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (0.57 g, 2.2 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(0.12 g，0.15 mmol)，添加至5-溴-4-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基)-2H -吲唑(0.43 g，1.5 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)所形成的懸浮液中。於120℃下，攪拌2小時後，用乙酸乙酯稀釋混合物並且令其過濾通過Hyflo Super-Cel濾墊。於真空中，將濾液濃縮。進行管柱層析(SNAP Ultra 50 g，梯度洗提，0-100% 在己烷內的乙酸乙酯)，而得到呈無色固體的標題化合物(0.36 g)。該物質並不純，但未進一步純化即使用。MS: [M+H]+ =335, 337。( 內 -8-(7-(4- 氯 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image959
於室溫下，將碳酸鉀(270 mg，2.0 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(54 mg，0.066 mmol)，添加至(內 -8-(7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg，0.66 mmol)及4-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑(360 mg)於1,4-二㗁烷(8.0 mL)及水(2.0 mL)所形成的懸浮液中。於70℃下攪拌8小時後，用水及乙酸乙酯稀釋混合物，並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機相，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。進行管柱層析(SNAP Ultra 50 g，梯度洗提，0-100% 在己烷內的乙酸乙酯)，而得到呈淡黃色非晶質的標題化合物(380 mg，0.56 mmol，83%)。MS: [M+H]+ = 680, 682。 內 -8-(7-(4- 氯 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺
Figure 02_image961
於室溫下，將TFA (3 mL)添加至(內 -8-(7-(4-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基)-2H -吲唑-5-基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(380 mg，0.55 mmol)(於3.0 mL氯仿內)。於室溫下攪拌一整夜後，將TFA (3 ml)添加至在室溫下的混合物。在60℃下攪拌1小時後，於真空中將混合物濃縮。將殘留物溶於甲醇(4 ml)並且將乙二胺(0.6 mL)添加至在室溫下的混合物。於60℃下攪拌1小時後，於真空中，將混合物濃縮。藉由RP-HPLC (SHISEIDO C18AQ，0-50% MeCN/水+0.1%甲酸)，將殘留物純化。用飽和的含水碳酸氫鈉將餾份鹼化，然後用CHCl3 -MeOH萃取，經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。將殘留物懸浮於己烷-乙酸乙酯。過濾收集沉澱，用己烷淋洗，並且於60℃、真空中乾燥，而得到呈黃色固體的標題化合物(78 mg，0.17 mmol，31%)。MS: [M+H]+ = 450, 452。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 11.67 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.67 (1H, d), 5.94-5.87 (1H, m), 5.06-4.97 (4H, m), 4.50-4.48 (2H, br m), 3.13-3.12 (1H, m), 2.39-2.31 (2H, m), 2.10-2.03 (2H, m), 1.98-1.88 (2H, m), 1.76-1.56 (2H, br m), 1.40 (2H, d)。實施例 47 ： 6-{3-[ 內 -3- 胺基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -7- 基 }-5- 氯 -2- 甲基 -1,2- 二氫異喹啉 -1- 酮 二氫氯酸鹽 N -[ 內 -8-[7-(5- 氯 -2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -6- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image963
於氮氣流下，將N -[內 -8-(7-碘-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(0.500 g，0.83 mmol)、5-氯-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2-二氫異喹啉-1-酮(157 mg、0.491 mmol)、[1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物(33.9 mg，0.042 mmol)及碳酸鈉(132 mg，1.246 mmol)於1,4-二㗁烷 (6 mL)及水(1 mL)的混合物脫氣。將反應液加熱至100℃，歷時1小時。將反應液冷卻至室溫，令其通過矽藻土進行過濾，用DCM (10 mL)及甲醇(10 mL)清洗，並且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100%，乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(193 mg)，MS: [M+H]+ = 665。 N -[ 內 -8-[7-(5- 氯 -2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -6- 基 )-5-( 羥甲基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯及 N -[ 內 -8-[7-(5- 氯 -2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -6- 基 )-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -3- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image965
將TBAF (1 M，於THF中)(0.8 mL，0.800 mmol)添加至N -[內-8-[7-(5-氯-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(177 mg，0.266 mmol)於THF (3 mL)所形成的溶液。在50℃下，將溶液攪拌1小時。在此溫度下，將反應液攪拌另外1小時。添加TBAF (1 M，於THF中)(0.8 mL，0.800 mmol)並且在50℃下，將反應液攪拌1小時，然後添加TBAF (1 M，於THF中)(0.8 mL，0.800 mmol)並且在50℃下，攪拌另外1小時。將反應液冷卻至45℃並且攪拌一整夜。將反應液冷卻至室溫，稀釋於DCM (40 mL)中並且用水(2 x 30 mL)清洗。用DCM (40 mL)萃取水相並且將合併的有機萃出物乾燥(硫酸鎂)，且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-5% MeOH/DCM)，將粗製產物純化，而得到標題化合物之1：1混合物(70 mg)。反應混合物未進一步純化即直接使用。6-{3-[ 內 -3- 胺基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -7- 基 }-5- 氯 -2- 甲基 -1,2- 二氫異喹啉 -1- 酮 二氫氯酸鹽
Figure 02_image967
將氫氧化鈉(2 M，0.1 mL)添加至N -[內 -8-[7-(5-氯-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)-5-(羥甲基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯及N -[內 -8-[7-(5-氯-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(1：1混合物，70 mg，0.13 mmol)於THF (1.5 mL)所形成的溶液。30分鐘後，添加HCl (4 M，於二㗁烷中，1 mL)，並且於室溫下攪拌2小時。令反應液通過SCX離子交換管柱，用甲醇清洗並且用NH3 /MeOH (0.7 M)洗提。令該物質與氫氧化鈉(2 M，0.05 mL)一起於THF (1 mL)中攪拌30分鐘，然後稀釋於甲醇並且通過SCX離子交換管柱，用甲醇清洗並且用NH3 /MeOH (0.7 M)洗提，且於減壓下濃縮。用MeCN (5 mL)研磨該物質並且藉由過濾收集。將殘留物納入1,4-二㗁烷(1 mL)並且添加HCl (4 N，於二㗁烷，1 mL)，然後攪拌30分鐘。過濾收集沉澱並且於減壓下濃縮，而得到標題化合物(23 mg)，MS: [M+H]+ = 435. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (1H, d), 8.26 - 8.20 (2H, m), 8.19 (1H, d), 7.99 (2H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, d), 6.88 (1H, d), 4.67 - 4.58 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.24 - 3.11 (1H, m), 2.46 - 2.35 (2H, m), 2.15 - 2.09 (2H, m), 2.02 - 1.94 (2H, m), 1.67 (2H, dd)。
實施例47的化合物在本文中亦被揭示為氫氯酸鹽，亦即，6-{3-[內-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-5-氯-2-甲基-1,2-二氫異喹啉-1-酮氫氯酸鹽。實施例 48 ：內 -8-[3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 胺 氫氯酸鹽 N -[ 內 -8-[3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H - 吡唑並 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image969
使用與N -[外 -8-[3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯類似的程序，但是使用N -(內 -8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯，而製備得。表 11 ( 實施例 48)
實施例48係遵循式(I)化合物之製備的通用程序，使用去保護方法1，而得到的。
Figure 02_image971
表 12 ：實施例 49-57
藉由遵循與式(I)化合物之製備的通用程序所敘述者(例如，方法1-12)相似及/或類似的方法，由對應之經N -Boc、N -CBz、N -SO2 NMe2 、2-氧雜環己基或SEM保護的衍生物，以所指出之任何顯著變異，製備得表12所列出的化合物。標題化合物係以自由鹼或適當鹽的形式直接單離出來，未進一步純化，或是，例如，使用質量定向的製備型HPLC、層析法、結晶法或研磨法進行純化且轉化為適當的鹽類。
Figure 02_image973
Figure 02_image975
Figure 02_image977
實施例 58 ： 3-(5-{3-[ 內 -3- 胺基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -7- 基 }-4- 氯 -2H - 吲唑 -2- 基 )-N ,N - 二甲基丙醯胺
Figure 02_image979
於室溫下，將Et3 N (0.0299 mL，0.215 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.6 M，於THF中，0.0270 mL，0.0429 mmol)及二甲胺(2.0 M，於THF中，0.210 mL，0.429 mmol)，添加至3-(5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-7-基}-4-氯-2H -吲唑-2-基)丙酸(10 mg，0.0215 mmol)於DMSO (1.00 mL)所形成的溶液中。於室溫下，將混合物攪拌3天。藉由RP-HPLC (SHISEIDO C18AQ，0-50% MeCN/水+0.1%甲酸)，將殘留物純化。用飽和的含水碳酸氫鈉將餾份鹼化，然後用CHCl3 -MeOH萃取，經硫酸鈉乾燥，進行過濾及於真空中濃縮，而得到標題化合物(1.32 mg)。MS: [M+H]+ = 493。表 13 ：實施例 59-74
藉由遵循與式(I)化合物之製備的通用程序所敘述者(例如，方法1-12)相似及/或類似的方法，由對應之經N -Boc、N -Cbz、N -SO2 NMe2 、2-氧雜環己基或SEM保護的衍生物，以所指出之任何顯著變異，製備得表13所列出的化合物。標題化合物係以自由鹼或適當鹽的形式直接單離出來，未進一步純化，或是，例如，使用質量定向的製備型HPLC、層析法、結晶法或研磨法進行純化且轉化為適當的鹽類。
Figure 02_image981
Figure 02_image983
Figure 02_image985
Figure 02_image987
Figure 02_image989
Figure 02_image991
表 14 ：實施例 75-89
藉由遵循與式(I)化合物之製備的通用程序所敘述者(例如，方法1-12)相似及/或類似的方法，由對應之經N -Boc、N -CBz、N -SO2 NMe2 、2-氧雜環己基或SEM保護的衍生物，以所指出之任何顯著變異，製備得表14所列出的化合物。標題化合物係以自由鹼或適當鹽的形式直接單離出來，未進一步純化，或是，例如，使用質量定向的製備型HPLC、層析法、結晶法或研磨法進行純化且轉化為適當的鹽類。
Figure 02_image993
Figure 02_image995
Figure 02_image997
Figure 02_image999
Figure 02_image1001
實施例 90 ：消旋 - (1S ,2S ,3S ,5R )-3- 胺基 -8-[3-(3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 醇 3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 甲醛
Figure 02_image1003
在0℃下，將氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M，於THF中)(5.50 mL，7.14 mmol)添加至5-溴-3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑(1.0 g，3.57 mmol，自甲苯(3x)共沸乾燥三次)於無水THF (8.78 mL)所形成的溶液中，並且攪拌3小時。逐滴添加DMF (1.11 mL，14.3 mmoL)並且將反應液溫熱至室溫且攪拌1小時。用飽和的含水氯化銨(20 mL)淬熄反應液並且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。用鹽水清洗合併的有機物，進行乾燥(硫酸鎂)及蒸發。用石油(2 x 50 mL)研磨所產生的固體(0.83 g)並且令其與THF (3 x 20 mL)進行共沸乾燥，而得到標題化合物(0.71 g)。MS: [M+H]+ = 229/231。消旋 - (3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )(3,5- 二 氯 -6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1005
將氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化鋰錯合物(1M，於THF/甲苯中，3.10 mL，3.10 mmol)逐滴地添加至3,5-二氯-2-甲基吡嗪(0.421 g，2.58 mmol)於無水THF (5.02 mL)所形成之在-78℃下的溶液中，並且將此深紅色混合物攪拌2.5小時。一次添加3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-甲醛(0.71 g，3.10 mmol)於無水THF (6 mL)所形成的溶液，並且讓反應液溫熱至室溫，攪拌30分鐘。於室溫下，將反應液攪拌一整夜，然後用飽和的含水氯化銨(20 mL)淬熄並且用乙酸乙酯(3 x20 mL)萃取。將合併的有機物乾燥(硫酸鎂)並且進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100%，乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(330 mg)。MS: [M+H]+ = 391/393/395。3,4- 二 氯 -5-(3,5- 二 氯 -6- 甲基吡嗪 -2- 羰基 )-2- 甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image1007
將二氧化錳(1.46 g，16.8 mmol)添加至消旋- (3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)(3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲醇(330 mg，0.842 mmol)於DCM (8.23 mL)所形成的溶液，並且於室溫下，將反應液攪拌18小時。令反應液過濾通過矽藻土，用DCM清洗，並且將濾液蒸發，而得到標題化物(0.28 g)。MS: [M+H]+ = 389/391。消旋 - (1S ,2R ,5R )-2- 羥基 -3,3- 二甲氧基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1009
在25分鐘期間，在內部溫度維持在0-3℃範圍內的情況下，將於甲醇(200 mL)中之N -Boc-去甲托品酮(nortropinone)(38 g，169 mmol)添加至氫氧化鉀(43 g，766 mmol)於無水甲醇(300 mL)所形成之經冰浴冷卻的溶液中。將混合物攪拌20分鐘。逐份添加二乙酸碘苯酯(83 g，258 mmol)，然後令混合物溫熱至室溫並且攪拌2小時。用水(1 L)稀釋混合物，然後用異己烷(3 x 500 mL)萃取。將合併的有機相乾燥(硫酸鎂)，進行過濾及濃縮，而得到含有61重量%碘苯之標題化合物(85 g)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.89 (1H, d), 3.96 (1H, br. s), 3.79 (1H, br. s), 3.61 (1H, br. s), 3.20 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.18 - 1.94 (2H, m), 1.80 - 1.51 (3H, m), 1.39 (10H, m)。消旋 -( 1S ,2R ,5R )-2-( 苄氧基 )-3,3- 二甲氧基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1011
將消旋- (1S ,2R ,5R )-2-羥基-3,3-二甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(85 g，115 mmol)於THF (100 mL)所形成的溶液逐滴地添加至氫化鈉(60%，於礦油中，5 g，125 mmol)於THF (200 mL)所形成之經冰浴冷卻的懸浮液中，並在℃下攪拌20分鐘。逐滴添加苄基溴(17.4 mL，146 mmol)並且於室溫下將混合物攪拌18小時。用水(1 L)稀釋混合物，然後用異己烷(3 x 500 mL)萃取。將有機相裝載於矽膠(1 kg)上並且藉由管柱層析法(梯度洗提，0-50%，乙酸乙酯/異己烷)，進行純化，而得到標題化合物(47 g)。MS: [M+Na]+ = 400。消旋 (1S ,2R ,5R )-2-( 苄氧基 )-3- 側氧基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1013
將對甲苯磺酸單水合物(1 g，5.26 mmol)添加至消旋-( 1S ,2R ,5R )-2-(苄氧基)-3,3-二甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(47 g，100 mmol)於丙酮(400 mL)及水(3 mL，167 mmol)所形成之已攪拌的溶液中，然後於室溫下，將混合物攪拌1小時。將混合物濃縮，然後用飽和的含水碳酸氫鈉(220 mL)稀釋並且用DCM (2 x 300 mL)萃取。將合併的有機相濃縮。令產物結晶一整夜並且傾析出黃色油狀物，而得到標題化合物(31.5 g)。1H NMR (500 MHz, 90℃/363K, DMSO-d6): 7.38 - 7.25 (5H, m), 4.80 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.38 - 4.29 (2H, m), 4.02 (1H, d), 2.69 (1H, ddt), 2.27 (1H, dd), 2.03 - 1.84 (2H, m), 1.81 - 1.72 (1H, m), 1.56 - 1.47 (1H, m), 1.42 (9H, s)。消旋 - (1S ,2S ,3S ,5R )-3-( 苄胺基 )-2-( 苄氧基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1015
將三乙醯氧基硼氫化鈉(30 g，142 mmol)添加至消旋- (1S ,2R ,5R )-2-(苄氧基)-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(30.5 g，92 mmol)及苄胺(13 mL，119 mmol)於DCM (300 mL)所形成之經冰浴冷卻的溶液中，然後讓其溫熱至室溫並且攪拌2天。用飽和的含水碳酸氫鈉(25 g)及水(250 mL)稀釋混合物並且用DCM (3 x 200 mL)萃取。將合併的有機相濃縮，然後藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-50%，丙酮/異己烷)進行純化，而得到標題化合物(30.5 g)。1 H NMR (500 MHz, 90℃/363K, DMSO-d6): 7.42 - 7.20 (10 H, m), 4.58 - 4.48 (2H, m), 4.11 - 3.98 (2H, m), 3.83 (1H, d), 3.63 (1H, t), 3.55 (1H, d), 3.16 (1H, t), 2.24 (2H, td), 2.13 (1H, s), 1.91 - 1.58 (4H, m), 1.38 (9H, s)。消旋 - (1S ,2S ,3S ,5R )-3- 胺基 -2- 羥基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1017
用5% Pd/C (4 g，0.801 mmol)處理消旋 - (1S ,2S ,3S ,5R )-3-(苄胺基)-2-(苄氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(7 g，15.7 mmol)於乙醇(150 mL)及環己烯(50 mL，494 mmol)所形成的溶液中，然後加熱至75℃一整夜。逐份添加甲酸銨(10 g，159 mmol)，然後持續加熱1小時。將混合物過濾，然後進行濃縮。令殘留物與甲酸銨(10 g，159 mmol)及5% Pd/C (4 g，0.801 mmol)於IPA (150 mL)中、65℃下加熱1小時。於接下來的5小時期間，添加另外四份甲酸銨(10 g，159 mmol)。將混合物冷卻，令其過濾通過矽藻土，然後進行濃縮。將殘留物裝載於MCI Gel CHP20P管柱(100 g)。用MeCN/H2 O (10-50%)洗提產物，而得到標題化合物(2.25 g)。1 H NMR (500 MHz, 90℃/363K, DMSO-d6 ): 4.03 - 3.96 (1H, m), 3.88 (1H, dd), 3.61 (1H, dd), 3.26 (1H, t), 2.32 (1H, ddd), 2.08 (1H, ddd), 1.98 - 1.87 (1H, m), 1.77 (1H, tddd), 1.66 - 1.57 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.14 (1H, s)。未觀察到二個可交換的質子。消旋 - (1S ,2S ,3S ,5R )-3- 胺基 -8-[6- 氯 -5-(3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 羰基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 醇
Figure 02_image1019
將HCl (3M，於環戊基甲基醚中，657μL，1.970 mmol)緩慢地添加至消旋-(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(75 mg，0.310 mmol)於DCM (199 μL)所形成的溶液中，然後攪拌3小時。於真空中，將反應混合物濃縮，而得到消旋-(1S ,2S ,3S , 5R )-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-醇二氫氯酸鹽。將此化合物添加至3,4-二氯-5-(3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-羰基)-2-甲基-2H -吲唑(110 mg，0.281 mmol)及DIPEA (197 μL，1.126 mmol)於NMP (1.33 mL)所形成之在0℃下的溶液中，並且於室溫下，將混合物攪拌一整夜。用乙酸乙酯(10 mL)稀釋混合物，然後依序用飽和的含水氯化銨(3 x 5 mL)及水(3x5mL)清洗。將有機相乾燥(硫酸鎂)且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-10%，0.7%於甲醇內的NH3 / DCM)，將殘留物純化，而得到標題化合物(33 mg)。MS: [M+H]+ = 495/497/499。消旋 - (1S ,2S ,3S ,5R )-3- 胺基 -8-[3-(3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 醇
Figure 02_image1021
將肼單水合物(6.68μL，0.211 mmol)添加至消旋- (1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-8-[6-氯-5-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-羰基)-3-甲基吡嗪-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-醇(20.9 mg，0.042 mmol)於乙醇(0.829 mL)所形成的溶液中，並且將混合物加熱至80℃，歷時5小時，然後於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-10%，0.7%於甲醇內的NH3 /DCM)，將殘留物純化，而得到標題化合物(5.5 mg)。MS: [M+H]+ = 473/475. 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ): 7.62 (1H, d), 7.53 (1H, d), 4.46 - 4.41 (1H, m), 4.36 (1H, dd), 4.20 (3H, s), 4.05 (1H, dd), 3.35 - 3.32 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.47 - 2.35 (2H, m2H), 2.13 - 1.95 (3H, m), 1.90 - 1.85 (1H, m)。實施例 91-96 ： 4- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑 -5- 甲醛
Figure 02_image1023
與3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-甲醛類似地進行製備，而得到標題化合物。消旋 - (4- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑 -5- 基 )(3,5- 二 氯 -6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1025
依與消旋- (3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)(3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲醇類似地進行製備，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 371, 373。4- 氯 -5-(3,5- 二 氯 -6- 甲基吡嗪 -2- 羰基 )-2- 乙基 -2H - 吲唑
Figure 02_image1027
與3,4-二氯-5-(3,5-二氯-6-甲基吡嗪-2-羰基)-2-甲基-2H -吲唑類似地進行製備，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 369, 371。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6- 氯 -5-(4- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑 -5- 羰基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image1029
與製備例125：N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6-氯-5-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-羰基)-3-甲基吡嗪-2-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯相似地進行製備，而得到標題化合物(253 mg)。MS: [M+H]+ = 611, 613。9-[6- 氯 -5-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 羰基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ]-3,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1031
與製備例125：N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6-氯-5-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-羰基)-3-甲基吡嗪-2-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯相似地進行製備，但是在室溫下攪拌2小時。然後在60℃下攪拌一整夜。額外地在80℃下，將混合物攪拌2小時，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 545, 547。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6- 氯 -5-(3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 羰基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image1033
與製備例125：N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6-氯-5-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-羰基)-3-甲基吡嗪-2-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯類似地進行製備，但是在室溫下攪拌3天，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 631, 633。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image1035
於室溫下，將肼水合物(0.059 mL，1.22 mmol)添加至N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6-氯-5-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-羰基)-3-甲基吡嗪-2-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯(154 mg，0.24 mmol)於THF (2.0 mL)所形成的溶液中。在70℃下，將混合物攪拌2小時。然後，在真空下，將反應溶液濃縮，並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，20-100%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化。將粗製混合物溶於1,2-二甲氧基乙烷(2.0 ml)。在室溫下，將HCl溶液(4M，於二㗁烷)添加至該溶液中。在80℃下，將溶液攪拌1小時。然後，在真空下，將反應溶液濃縮，並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，20-100%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(40 mg)。MS: [M+H]+ =609, 611。9-[3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-3,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1037
與N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯類似地進行製備，但是在80℃下將混合物攪拌8小時。然後，在室溫下，將混合物攪拌4天，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 523。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(4- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image1039
與N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯類似地進行製備，但是在90℃下，將混合物攪拌2小時並且於真空中濃縮，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 589, 591。7-[3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1041
與N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[6-氯-5-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-羰基)-3-甲基吡嗪-2-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯及N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸苄酯類似地進行製備，而得到標題化合物。MS: [M+H]+ = 523, 525。6- 氯 -1H -4λ5 - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -4- 酮
Figure 02_image1043
在℃下，將過氧化脲(22.2 g，236 mmol)及三氟乙酸酐(31.3 mL，225 mmol)添加至6-氯-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪(17.4 g)於乙腈(174 mL)所形成的懸浮液中，然後在室溫下攪拌1.5小時。用水(200 mL)稀釋混合物並且過濾收集沉澱，且於真空、60℃下乾燥，而得到標題化合物(10.4 g)，MS: [M+H]+ = 171, 173。6- 氯 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H -4λ5 - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -4- 酮
Figure 02_image1045
將3,4-二氫-2H -哌喃(16.7 mL，184 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.58 g，3.06 mmol)添加至6-氯-1H -4λ5 -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-4-酮(10.4 g，61.4 mmol)於THF (200 ml)所形成的懸浮液中，然後，於室溫下，將混合物攪拌一整夜。於真空中，將反應液濃縮並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-30%，乙酸乙酯/CHCl3 )，將殘留物純化，而得到標題化合物(12.9 g)，MS: [M+H]+ = 255, 257。6- 氯 -5- 甲基 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪
Figure 02_image1047
於0℃下，將氯化甲基鎂(3M，於THF中，50.5 mL)添加至6-氯-1-(氧雜環己-2-基)-1H -4λ5 -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-4-酮(12.9 g，50.5 mmol)於甲苯(260 mL)所形成的溶液中。在相同溫度下攪拌10分鐘後，用飽和的含水氯化銨汲水淬熄混合物，用鹽水清洗分離出的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾，然後於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-40%，乙酸乙酯/己烷)，將粗製物純化，而得到標題化合物(5.20 g)，MS: [M+H]+ = 253, 255。6- 氯 -5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪
Figure 02_image1049
將HCl (4M，於二㗁烷中，20 mL)添加至6-氯-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪(5.20 g)於甲醇(100 mL)所形成的懸浮液中，然後，在室溫下攪拌一整夜。在混合物濃縮後，將殘留物溶於MeOH-CHCl3 ，然後用飽和的含水碳酸氫鈉鹼化。令分離出的有機層經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。將該物質懸浮於己烷內，過濾收集並且於真空、60℃下進行乾燥，而得到標題化合物(3.26 g)，MS: [M+H]+ = 169, 171。6- 氯 -3- 碘 -5- 甲基 -1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪
Figure 02_image1051
將N -碘琥珀醯亞胺(8.70 g，38.7 mmol)添加至6-氯-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪(3.26 g)於DMF (65 mL)所形成的溶液中。然後，用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用水(2x)、飽和的含水Na2 S2 O3 、然後鹽水清洗分離出的有機層，接著令其經硫酸鈉乾燥，予以過濾然後進行濃縮。將粗製物懸浮於己烷-CHCl3 ，過濾收集並且於真空、60℃下乾燥，而得到標題化合物(5.35 g)，MS: [M+H]+ = 295, 297。6- 氯 -3- 碘 -5- 甲基 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪
Figure 02_image1053
將3,4-二氫-2H -哌喃(7.55 mL，83.2 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.317 g，1.66 mmo)添加至6-氯-3-碘-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪(4.90 g)於THF (98 mL)所形成的溶液中。於真空中將混合物濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-25%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到粗製物，將其懸浮於己烷，過濾收集並且於真空、60℃下乾燥，而得到標題化合物(3.6 g)，MS: [M+H]+ = 379, 381。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2- 氟 -8-[3- 碘 -5- 甲基 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image1055
於120℃下，將6-氯-3-碘-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪(400 mg，1.98 mmol)、[(1R, 2R ,3S ,5S )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(387 mg，1.59 mmol)、DIPEA (0.552 mL，3.17 mmol)及NMP (4.0 mL)的混合物攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，並且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水清洗有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，50-100%，乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(330 mg)。MS: [M+H]+ = 587。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(5- 氯 -3- 甲氧基喹㗁啉 -6- 基 )-5- 甲基 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image1057
在80℃下，將N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2-氟-8-[3-碘-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(75.0 mg，0.13 mmol)、8-氯-2-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹㗁啉(49.2 mg，0.15 mmol)、K3 PO4 (40.7 mg, 0.19 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(9.06 mg, 0.01 mmol)、1,4-二㗁烷(0.75 mL)及水(0.075 mL)的混合物攪拌2小時，將其冷卻至室溫，倒入水中，並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100% 己烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到標題化合物(100 mg)。MS: [M+H]+ = 653, 655。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-{3-[5- 氯 -3-( 二甲胺基 ) 喹㗁啉 -6- 基 ]-5- 甲基 -1-( 氧雜環己 -2- 基 )-1H- 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 }-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image1059
於80℃下，將N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2-氟-8-[3-碘-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(75.0 mg，0.13 mmol)、8-氯-N ,N -二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹㗁啉-2-胺(51.1 mg, 0.15 mmol)、K3 PO4 (40.7 mg，0.19 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(9.06 mg, 0.01 mmol)、1,4-二㗁烷(0.75 mL)及水(0.08 mL)的混合物攪拌2小時，將其冷卻至室溫，倒入水中，並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-100% 己烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到標題化合物(160 mg)。MS: [M+H]+ = 666, 668。表 15 ：實施例 91-96
藉由遵循與式(I)化合物之製備的通用程序所敘述者(例如，方法1-12)相似及/或類似的方法，由對應之經N -Boc、N -CBz、N -SO2 NMe2 、2-氧雜環己基或SEM保護的衍生物，以所指出之任何顯著變異，製備得表15所列出的化合物。標題化合物係以自由鹼或適當鹽的形式直接單離出來，未進一步純化，或是，例如，使用質量定向的製備型HPLC、層析法、結晶法或研磨法進行純化且轉化為適當的鹽類。
Figure 02_image1061
Figure 02_image1063
Figure 02_image1065
實施例 97-123 5- 溴 -2- 乙基 -4- 氟 -2H - 吲唑
Figure 02_image1067
將四氟硼酸三甲氧基氧鎓(6.23 g，32.8 mmol)添加至5-溴-4-氟-1H -吲唑(4.75 g，21.9 mmol)(於300 mL EtOAc中)，並且在室溫下攪拌18小時。添加另外的四氟硼酸三甲氧基氧鎓(2 g，10.5 mmol)並且持續攪拌2小時。用飽和的含水碳酸氫鈉(150 mL)清洗混合物並且用另外一份乙酸乙酯(125 mL)萃取水層。令合併的有機相濃縮至鬆散的矽膠上。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-50%乙酸乙酯/異己烷)，將該矽酸鹽純化，而得到標題化合物(3.17 g)。MS: [M+H]+ = 243/245。5- 溴 -3- 氯 -2- 乙基 -4- 氟 -2H - 吲唑
Figure 02_image1069
將N -氯琥珀醯亞胺(1.09 g，8.15 mmol)逐份地添加至在10℃下的5-溴-2-乙基-4-氟-2H -吲唑(1.5 g，5.43 mmol)(於20 mL DMF中)。然後，於室溫下，將混合物攪拌1小時，未顯示出有轉化。添加對甲苯磺酸單水合物(10 mg)並且持續攪拌3小時，然後用水(90 mL)及硫代硫酸鈉(5 g)淬熄。將所得到的混合物攪拌30分鐘，令其靜置30分鐘，然後過濾出並且進行乾燥。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-25%乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(1.5 g)。MS: [M+H]+ = 279/281。5- 溴 -4- 氯 -2,3- 二甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image1071
將N -丁基鋰(2.5 M，於己烷內，4 mL，10.0 mmol)添加至二異丙胺(1.5 mL，10.5 mmol)於THF (10 mL)所形成之已冷卻(-10℃)的溶液中。將混合物攪拌10分鐘，然後冷卻至-78℃。將5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑(2.0 g，8.15 mmol)於THF (10 mL)所形成的溶液添加至該溶液中。將混合物溫熱至0℃，歷時10分鐘，然後再冷卻至-78℃。添加碘甲烷(0.66 mL，10.6 mmol)並且在-78℃下，將混合物攪拌1小時。用飽和的含水氯化銨(30 mL)淬熄混合物並且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉)，進行過濾及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，15-75% 乙酸乙酯/異己烷)，將粗製產物純化，而得到標題化合物(1.7 g)。MS: [M+H]+ = 259/261/263。5- 溴 -3,4- 二 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑
Figure 02_image1073
使用與製備例35：5-溴-3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑類似的方法進行製備，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 293。5- 溴 -2,4- 二甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image1075
使用與製備例33：5-溴-4-氟-2-甲基-2H -吲唑類似的方法進行製備，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 225。5- 溴 -3- 氯 -2,4- 二甲基 -2H - 吲唑
Figure 02_image1077
使用與5-溴-3-氯-2-乙基-4-氟-2H -吲唑之製備相似的方法進行製備，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 259。3- 氯 -2,4- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image1079
使用與製備例43：4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑相似的方法進行製備，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 307。5- 溴 -4- 氯 -2-( 丙 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image1081
將第三丁醇鉀(3.64 g，32.4 mmol)添加至在DMF (20 mL)內之室溫下的5-溴-4-氯-2H -吲唑(7.5 g，32.4 mmol)及2-溴丙烷(3.05 mL，32.4 mmol)。然後，將所得到的混合物攪拌一整夜，用第三丁基甲基醚/乙酸乙酯(300 mL，5：1)稀釋，然後添加水(400 mL)。將相分離，並且用第三丁基甲基醚(100 mL)進一步萃取水層。用水(3 x 100 mL)清洗合併的有機物，藉由通過相分離器進行乾燥並且濃縮至鬆散的矽膠上。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%乙酸乙酯/異己烷)，將該矽酸鹽純化，而得到標題化合物(2.17 g)。MS: [M+H]+ = 273。4- 氯 -2-( 丙 -2- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H - 吲唑
Figure 02_image1083
使用與製備例43：4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑相似的方法進行製備，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 321。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2- 氟 -8-[3-(4- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )- 5-( 羥甲基 )-1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image1085
如通用程序2進行製備，但是使用N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2-氟-8-[5-(羥甲基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯及4-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑，加熱至60℃，歷時2小時並且藉由NH矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50%，丙酮/石油)，進行純化，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 671。 N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(3- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-( 羥甲基 )-1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H - 吡唑並 [3,4-b ] 吡嗪 -6- 基 ]-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image1087
將N -溴琥珀醯亞胺(73 mg, 0.41 mmol)添加至N -[(1R ,2S ,3S ,5S )-2-氟-8-[3-(4-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(羥甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H -吡唑並[3,4-b ]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(250 mg，0.37 mmol)於DMF (6 mL)所形成的溶液中，並且於室溫下，將反應液攪拌1小時。添加另外的N -溴琥珀醯亞胺(13 mg，0.074 mmol)並且持續攪拌30分鐘。再次，添加另外的N -溴琥珀醯亞胺(13 mg，0.074 mmol)並且持續攪拌1小時。添加水並且過濾收集所產生的沉澱，用水予以清洗。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，5-30%，丙酮/石油)，將該固體純化，而得到標題化合物，MS: [M+H]+ = 749。2- 溴 -3- 氯 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪
Figure 02_image1089
於20分鐘期間，將NaH (0.76 g，19.1 mmol)逐份添加至2-溴-3-氯-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(3.7 g，15.9 mmol)於DMF (111 mL)所形成之在0℃下的混合物中。於0℃下，將反應液攪拌30分鐘。在相同的溫度下，逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(3.39 mL，19.1 mmol)。令反應液於冰浴中緩慢地溫熱至室溫，然後予以攪拌一整夜。於0℃下，用飽和的含水氯化銨(200 mL)小心地淬熄反應混合物並且用DCM (3 x 70 mL)予以萃取。於減壓下，將合併的有機萃出物濃縮。用DCM (50 mL)稀釋油狀殘留物並且先後用1M含水氯化鋰(100 mL)及鹽水(50 mL)清洗，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50% DCM/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(3.8 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.19 (1H, d), 6.80 (1H, d), 5.60 (2H, s), 3.61 - 3.49 (2H, m), 0.91 - 0.80 (2H, m), -0.09 (9H, s)。3- 氯 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image1091
將二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.077 g，0.11 mmol)及三乙胺(1 mL，7.17 mmol)添加至2-溴-3-氯-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪(3.40 g，9.37 mmol)於甲苯(40 mL)及甲醇(10 mL)所形成的溶液中。將混合物轉移至加壓釜中，用氮沖洗三次，然後置於一氧化碳氣氛(5巴)中且於80℃下加熱48小時。將反應混合物過濾，於減壓下濃縮以去除甲醇，用0.5M HCl (20 mL)清洗，令其經硫酸鎂乾燥，並且於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50% 乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(1.5 g)。MS: [M+H]+ = 342。3- 氯 -7- 碘 -5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image1093
於室溫下，將3-氯-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H -吡咯並[2,3-b ]吡嗪-2-甲酸甲酯(1.80 g，5.27 mmol)與1-碘吡咯啶-2,5-二酮(2.50 g，11.1 mmol)於DMF (14.3 mL，184 mmol)所形成的混合物攪拌22小時。在50℃下，將反應混合物加熱另外5小時，予以冷卻至室溫，然後藉由將其逐滴添加至含水氯化胺(5 g，於150 mL)與10%含水Na2 S2 O3 (20 mL)的混合物中，而加以淬熄。用DCM (3 x 20 mL)萃取混合物。用水(2x30 mL)清洗合併的有機物，令其通過相分離器並且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-50% 乙酸乙酯/異己烷)，將殘留物純化，而得到標題化合物(1.2 g)。MS: [M+H]+ = 468。3-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-2- 氟 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-7-(3,4- 二 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-5-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-5H - 吡咯並 [2,3-b ] 吡嗪 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image1095
步驟 1 ： 使用與通用程序1內所描述者類似的方法進行步驟1，使用N -[(1R ,2R ,3S ,5S )-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯，且在120℃下加熱5小時。MS: [M+H]+ = 676。
步驟 2 ：使用(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)硼酸，利用與通用程序2內所描述者類似的方法來製備標題化合物，但是使用K3 PO4 及50℃的1,4-二㗁烷以分別替代K2 CO3 及1,2-二甲氧基乙烷。MS: [M+H]+ = 748。
步驟 3 ：將氫化鋰鋁溶液(1.0 M，於THF中)(0.668 mL，0.668 mmol)逐滴添加至3-[(1R,2S,3S,5S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-7-(3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(0.25 g，0.334 mmol)於THF (2.67 mL)所形成之在0℃下的溶液中。於0℃下，將反應液攪拌10分鐘。藉由先後添加10%羅謝爾氏鹽溶液(Rochelle's salt solution )及乙酸乙酯，將反應液淬熄。將相分離，並且將水相萃取至乙酸乙酯(x2)。將合併的萃出物乾燥(硫酸鈉)，進行過濾及濃縮。用15%丙酮/石油至50%丙酮/石油洗提的Biotag管柱(25 g)，而得到N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(羥甲基)-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲酸第三丁酯(220 mg)。MS: [M+H]+ = 720。表 16 ：實施例 97-123
藉由遵循與式(I)化合物之製備的通用程序所敘述者(例如，方法1-12)相似及/或類似的方法，以所指出之任何顯著變異，製備得表16所列出的化合物。標題化合物係以自由鹼或適當鹽的形式直接單離出來，未進一步純化，或是，例如，使用質量定向的製備型HPLC、層析法、結晶法或研磨法進行純化且轉化為適當的鹽類。
Figure 02_image1097
Figure 02_image1099
Figure 02_image1101
Figure 02_image1103
Figure 02_image1105
Figure 02_image1107
Figure 02_image1109
Figure 02_image1111
Figure 02_image1113
Figure 02_image1115
實施例 124-150 5- 溴 -4- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑 -3- 甲醛
Figure 02_image1117
使用與5-溴-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-甲醛之製備(製備例40)類似的方法，進行製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.66 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.72 (1H, d), 4.84 (2H, q), 1.47 (3H, t)。4- 溴 -5- 氯 -2- 乙基 -2H - 吲唑 -3- 甲腈
Figure 02_image1119
將羥基胺氫氯酸鹽(943 mg，13.6 mmol)及碳酸鈉(1.44 g，13.6 mmol)添加至5-溴-4-氯-2-乙基-2H -吲唑-3-甲醛(2.60 g，9.04 mmol)於IPA (40 mL)、MeOH (40 mL)及H2 O (10 mL)之混合物所形成的懸浮液，並且在50℃下，將反應液攪拌一整夜。冷卻後，將大多數的溶劑蒸發並且將另外的水添加至剩餘的含水懸浮液中。在抽氣的情況下收集固體沉澱並且於過濾器上，用水予以清洗，然後於真空中乾燥，而得到呈淺黃色固體的中間物肟(2.52 g)。將乙酸銅(II)(753 mg，4.15 mmol)添加至該物質於甲腈(80 mL)所形成的溶液中，並且於85℃下，將反應液攪拌2小時。冷卻後，將溶劑蒸發並且藉由矽膠管柱層析法(梯度洗提，0-20%，乙酸乙酯/石油)，將殘留物乾燥(2.30 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, d), 4.68 (2H, q), 1.58 (3H, t)。4- 溴 -5- 氯 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 甲腈
Figure 02_image1121
使用與4-溴-5-氯-2-乙基-2H -吲唑-3-甲腈之製備相似的方法製備得的。MS: [M+H]+ = 270。4- 氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2H- 吲唑 -3- 甲腈
Figure 02_image1123
使用與4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H -吲唑之製備相似的方法製備得的。MS: [M+H]+ = 318。7- 溴 -8- 氯 -2- 乙氧基喹㗁啉
Figure 02_image1125
將7-溴-2,8-二氯喹㗁啉(650 mg，2.34 mmol)及K2 CO3 (1.29 g，9.36 mmol)於EtOH (6 mL)的懸浮液加熱回流3小時，然後冷卻至室溫，並且令其分溶於乙酸乙酯及水。將相分離，用乙酸乙酯萃取水相並且用鹽水清洗合併的有機相，進行乾燥(硫酸鎂+疏水性玻料)及濃縮，而得到標題化合物(598 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.66 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.91 (1H, d), 4.57 (2H, q), 1.45 (3H, t)。7- 溴 -8- 氯 -2-( 丙 -2- 基氧基 ) 喹㗁啉
Figure 02_image1127
使用與7-溴-8-氯-2-乙氧基喹㗁啉之製備相似的方法製備得，MS: [M+H]+ = 301。2-( 吖啶 -1- 基 )-7- 溴 -8- 氯 喹㗁啉
Figure 02_image1129
將吖啶(0.49 mL，7.20 mmol)添加至7-溴-2,8-二氯喹㗁啉(1.00 g，3.60 mmol)及三乙胺(1.00 mL，7.20 mmol)於THF (5 mL)所形成的溶液中，混合物立即變成黃色。在室溫下攪拌80小時，然後令其分溶於乙酸乙酯及飽和的含水碳酸氫鈉之中。將相分離，用乙酸乙酯萃取水相並且用鹽水清洗合併的有機相，進行乾燥(硫酸鎂+疏水性玻料)，而得到標題化合物(1.05 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.36 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.64 (1H, d), 4.28 (4H, t), 2.49-2.41 (2H, m)。表 17 ：實施例 124-150
藉由遵循與式(I)化合物之製備的通用程序所敘述者(例如，方法1-12)相似及/或類似的方法，以所指出之任何顯著變異，製備得表17所列出的化合物。標題化合物係以自由鹼或適當鹽的形式直接單離出來，未進一步純化，或是，例如，使用質量定向的製備型HPLC、層析法、結晶法或研磨法進行純化且轉化為適當的鹽類。
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生物分析 生化分析
SHP2活性係藉由測量代用受質磷酸6,8-二氟甲基傘形酮酯(DiFMUP)至螢光產物，6,8-二氟甲基傘形酮(DiFMU)的轉化，進行偵測。
用受試化合物及活化肽pIRS1(H2 N-LN(pY)IDLDLV-(PEG)8 -LST(pY)ASINFQK-醯胺)將SHP2預培養30分鐘，然後添加6,8-二氟甲基傘形酮酯(DiFMUP)，(Thermo Fisher D6567)。最終的分析濃度為10 pM SHP2，0.25 µM pIRS1 肽，50 µM DiFMUP，25mM Bis-Tris丙烷，pH 7.0, 150 mM NaCl，0.05 % (v/v) Tween-20, 0.5 mM TCEP及5 % (v/v) DMSO。然後在30分鐘期間，藉由在BMG讀數器上，於激發360nm/發射450nm下偵測螢光，來測量反應的速率。使用四個參數羅吉斯曲線擬合，由標準化的劑量-反應圖計算出IC50 值。 細胞pERK抑制分析
以1x 105 細胞/孔的密度，將HCC827細胞(ATCC，Manassas，USA)播種於96孔的培養平盤內(經10%FBS補充的RPMI培養基內)且培養24小時。先將化合物稀釋於DMSO，然後稀釋於不含血清的培養基內，然後添加至細胞，重複三份，而得到0.1% DMSO的最終濃度。在37℃、空氣中5%CO2 的潮濕氣氛下，將培養平盤培養0.5小時。
在化合物處理之後，移出培養基並且藉由添加50μL溶胞緩衝液(Cell Signalling Technology，Beverly，USA)至各孔，將細胞溶解。然後，在搖動的情況下，於室溫下，將培養平盤培養25分鐘。如套組的指示說明，使用PathScan® phospho-p44/42 MAPK (Thr202/Tyr204)夾心ELISA (Cell Signalling Technology, Beverly, USA)，於溶胞產物內測量pERK位準。簡而言之，將50μL細胞溶胞產物添加至稀釋於96孔ELISA平盤內的50μL試樣中並且於4℃下培養一整夜。清洗後，每孔添加100μL偵檢抗體並且於37℃下，將平盤培養1小時。再次清洗平盤並且在37℃下，每一孔用100μL HRP-鏈接的第二個抗體培養30分鐘。在最終的清洗之後，每一孔添加100μL TMB並且在37℃下，培養平盤，而展現出顏色。藉由每一孔添加100μL停止溶液，停止顏色的展現。於SpectraMax Gemini讀數器(Molecular Devices, Uckfield, UK)上在450nm讀取平盤。
由各試樣孔的訊號扣除空白孔(未添加細胞)的平均訊號。然後，使用經DMSO處理的試樣作為對照組，將pERK的位準表示為「對照組的百分比」。使用GraphPad Prism Version 6 (GraphPad Software, La Jolla, USA)產生劑量反應曲線並且使用四參數羅吉斯曲線擬合加以擬合。
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當取得了一個以上的數據點時，上面的表係顯示此等數據點的平均(例如，幾何或算數平均值)。
當然應理解到的是，本發明不限於前述體系的細節，彼等體系係僅敘述作為範例之用。藥學調合物實施例 (i) 錠劑調合物
含有式(I)化合物之錠劑組成物係藉由將適量之化合物(例如，50-250 mg)與適當的稀釋劑、崩解劑、壓錠劑及/或助滑劑混合，而製得的。一個可能的錠劑包含50 mg化合物連同197 mg乳糖(BP)(作為稀釋劑)、以及3 mg硬脂酸鎂(作為潤滑劑)且依已知的方式壓製形成錠劑。壓製的錠劑可任意塗覆膜衣。 (ii) 囊劑調合物
囊劑調合物係藉由將100-250 mg之式(I)化合物與等量之乳糖混合且將所產生的混合物填充入標準的硬明膠囊，而製得的。視需要，可併入適量的崩解劑及/或助滑劑。 (iii) 注射用調合物I
藉由注射投藥的非經腸組成物可藉由將式(I)化合物(例如，呈鹽類形式)溶於含有10%丙二醇的水，使得活性化合物之濃度為1.5重量%，來進行製備。然後，藉由過濾或藉由最終滅菌，使得該溶液為等滲、無菌的，將其填入安瓿或小玻璃瓶或預充填式注射器，並且密封。 (iv) 注射用調合物II
注射用非經腸組成物可藉由將式(I)化合物(例如，呈鹽類形式)(2 mg/ml)及甘露醇(50 mg/ml)溶於水，將該溶液過濾滅菌或最終滅菌，並且填充入可密封的1 ml小玻璃瓶或安瓿或預充填式注射器，而製備得。 (v) III注射用調合物III
藉由注射或輸注之靜脈內遞送的調合物可藉由將20 mg/ml之式(I)化合物(例如，呈鹽類形式)(2 mg/ml)溶於水，然後調整等滲性，來進行製備。然後，將小玻璃瓶密封且藉由高壓蒸氣處理加以滅菌或充填入安瓿或小玻璃瓶或預充填式注射器，藉由過濾滅菌且密封。 (vi) 注射用調合物IV
藉由注射或輸注之靜脈內遞送的調合物可藉由將20 mg/ml的式(I)化合物(例如，呈鹽類形式)溶於含緩衝劑(例如，0.2M乙酸鹽，pH4.6)的水中，來進行製備。然後將小玻璃瓶、安瓿或預充填式注射器密封且藉由高壓蒸氣處理加以滅菌或過濾滅菌且密封。 (vii) 皮下或肌內注射調合物
供皮下或肌內投藥之組成物係藉由將式(I)化合物與藥用級玉米油混合，而得到5-50 mg/ml之濃度，來進行製備。將該組成物滅菌且充填入適當的容器。 (viii) 冷凍乾燥調合物I
將等分之經調合的式(I)化合物放入50 ml小玻璃瓶且冷凍乾燥。在冷凍乾燥期間，使用一步的冷凍步驟準則，於-45℃下，將組成物冷凍。將溫度提升到-10℃，以回溫，然後降低至-45℃冷凍，接著在+25℃下一次乾燥3400分鐘，若溫度達50℃，接著增加步驟進行二次乾燥。在一次及二次乾燥期間的壓力係設定在80毫托。 (ix) 冷凍乾燥調合物II
將等分之經調合的式(I)化合物或如本文所定義之其鹽類放入50 ml小玻璃瓶且冷凍乾燥。在冷凍乾燥期間，使用一步的冷凍步驟準則，於-45℃下，將組成物冷凍。將溫度提升到-10℃，以回溫，然後降低至-45℃冷凍，接著在+25℃下一次乾燥3400分鐘，若溫度達50℃，接著增加步驟進行二次乾燥。在一次及二次乾燥期間的壓力係設定在80毫托。 (x) 供用於靜脈內投藥之冷凍乾燥調合物III
藉由將式I化合物溶於緩衝劑，製備得水性之經緩衝的溶液。在過濾去除粒狀物的情況下，將該經緩衝的溶液充填入容器(諸如，類型1玻璃小瓶)，然後將其部分密封(例如，藉助於Fluorotec栓塞)。若化合物及調合物充份安定，則藉由在121℃下高壓蒸氣處理一段適當的時間，將該調合物滅菌。若調合物對於高壓蒸氣處理不安定，則可使用適合的過濾器加以滅菌且在無菌條件下充填入無菌的小玻璃瓶。使用適當的循環，將該溶液冷凍乾燥。冷凍乾燥循環一旦完成，用氮氣將小玻璃瓶回填至大氣壓，用塞子塞住且關緊(例如，用鋁蓋)。就靜脈內投藥而言，冷凍乾燥的固體可用藥學上可接受的稀釋劑，諸如，0.9%鹽水或5%葡萄糖，加以復原。該溶液可以原樣投藥，或可在投藥前，進一步稀釋至輸注袋(含有藥學上可接受的稀釋劑，諸如，0.9%鹽水或5%葡萄糖)。 (xii) 瓶裝粉劑
供經口投藥之組成物可藉由將式(I)化合物充填入瓶或小玻璃瓶，來進行製備。然後，用適當的稀釋劑，例如，水、水果汁、或市售的賦形劑(諸如，OraSweet或Syrspend)，將組成物復原。復原的溶液可分配至投藥用的加藥杯或口服注射器。
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Claims (37)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image1167
    或其互變異構物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽類，其中： X示CH或N； R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，則R1 係選自-CH3 及-CH2 OH； R2 及R3 係： (i)獨立選自氫及C1-4 烷基；或是 (ii)一起形成1至3員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基、C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基及亞甲基-O-亞甲基，其中該橋聯基團任意經選自下列的基團所取代：C1-4 烷基、羥基及鹵素，且Rq 係選自氫、C1-4 烷基、羥基及鹵素； Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、羥基或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自下列的基團所取代：鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基； 先決條件是：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基；或是 (ii) R4 及R5 連同Q一起形成4-至6-員含氮雜環；且 其中，當Q示N時，則： R4 不存在； R5 示氫；且 R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團； R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、C1-4 烷基(例如， -CH3 )及羥基，先決條件為：當Q示N時，則R6 或R7 不是鹵素或羥基； a係選自0、1及2； b係選自0、1及2； 環A係： (i) 5員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S之額外的雜原子，或是 (ii) 6員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S之額外的雜原子；或是 (iii) 6員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S之額外的雜原子； R8 係選自鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )、-CH3 及鹵素(例如，氯或氟)； R9 係選自氫、C1-4 烷基(例如，-CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )及鹵素(例如，氯)； R10 係獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如， -CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 、 -CH(CH3 )2 、或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CHF2 )、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、-OCH2 CH3 及-OCH(CH3 )2 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、-CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、胺基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 NH2 )、 -C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、-C0-4 伸烷基 -NHC(=O)C1-6 烷基、磺醯胺C0-4 伸烷基(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、3至6員環烷基、任意經取代之5-或6-員不飽和之含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、經3至6員環烷基取代的C1-4 烷基、經任意經取代之5-或6-員不飽和之含有1、2、3或4個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團所取代的C1-4 烷基(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、經任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團所取代的C1-4 烷基(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)； q係選自0、1或2；且 c係選自0、1、2及3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中： X示CH或N； R1 示氫、-CH3 或-CH2 OH，但是當X示N時，則R1 係選自-CH3 及-CH2 OH； R2 及R3 係： (i)獨立選自氫及C1-4 烷基；或是 (ii)一起形成1-至3-員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基、C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基以及亞甲基-O-亞甲基，其中該橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代，且Rq 係選自氫、C1-4 烷基、羥基及鹵素； Q示C或N； 其中當Q示C時，則： (i) R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經胺基所取代(例如，-CH2 NH2 )； R5 示氫、胺基、或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自下列的基團所取代：鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基； 先決條件為：R4 及R5 一定不皆選自胺基及經胺基取代的C1-4 烷基；或是 (ii) R4 及R5 連同Q一起形成4-至6-員含氮雜環；且 其中當Q示N時，則： R4 不存在； R5 示氫；且 R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團； R6 及R7 獨立選自鹵素(例如，氟)、C1-4 烷基(例如， -CH3 )及羥基，先決條件為：當Q示N時，則R6 或R7 不是鹵素或羥基； a係選自0、1及2； b係選自0、1及2； 環A係： (i) 5-員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子，或是 (ii) 6-員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子；或是 (iii) 6-員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子； R8 係選自鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )、-CH3 及鹵素(例如，氯或氟)； R9 係選自氫、C1-4 烷基(例如，-CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CF3 )及鹵素(例如，氯)； R10 係獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如， -CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH3 )CH2 OH、 -CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 或-CH2 -CH2 -O-CH3 )、C1-4 烷基碸(例如，-SO2 CH3 )、胺基、單C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、胺基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 NH2 )、 -C1-4 伸烷基-C(=O)NH(2-q) (C1-6 烷基)q )、-C1-4 伸烷基 -NHC(=O)C1-6 烷基、磺醯胺C0-4 伸烷基(例如，-SO2 NRx 2 或-CH2 SO2 NRx 2 ，其中Rx 獨立選自H及C1-6 烷基)、以及任意經取代之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O、N、或S)的雜環基團(其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基)； q係選自0、1或2；且 c係選自0、1及2。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中X示CH。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中X示N。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R1 示H。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團，選自C1-3 伸烷基、C2-3 伸烯基、亞甲基-NRq -亞甲基及亞甲基-O-亞甲基，其中該橋聯基團係任意經選自C1-4 烷基、羥基及鹵素的基團所取代，且Rq 係選自氫及C1-4 烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R2 及R3 一起形成1-至3-員橋聯基團，其係C1-3 伸烷基(例如，-CH2 -CH2 -)。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中Q示N。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中Q示C。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)，例如，其中R4 示氫。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R5 示氫、胺基或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基(例如，胺基)的基團所取代，例如，R5 示胺基或C1-4 烷基(例如，甲基)，任意經1或2個選自鹵素、羥基(例如，-CH2 OH)或胺基(例如，胺基)的基團所取代。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中a示0或1，例如，0。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中b示0或1，例如，0。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中a示1，且R6 示鹵素(例如，氟)或羥基，例如，其中a示1且R6 示氟。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中環A示5員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)、或是6員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中環A示5員含氮雜環(例如，芳族環或非芳族環)，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S之額外雜原子。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中環A示5員含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S之額外雜原子。
  18. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中環A係： (i) 6員芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N、O及S的額外雜原子；或是 (ii) 6員非芳族含氮雜環，其中該雜環任意含有一或二個選自N及S的額外雜原子。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中部分體
    Figure 03_image1169
    環A係選自本文中之表I或表II。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中部分體
    Figure 03_image1171
    係選自：
    Figure 03_image1173
    ，例如
    Figure 03_image1175
    或是選自：
    Figure 03_image1177
    例如
    Figure 03_image1179
    。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R8 係選自-CF3 、-CH3 及鹵素(例如，氯或氟)，例如，R8 係選自鹵素(例如，氯)。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R9 示氫。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R10 獨立選自鹵素、氰基、氰基C1-4 烷基(例如， -CH2 -CN)、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷基(例如，-CH3 或 -CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、羥基C1-4 烷基(例如，-CH(CH3 )CH2 OH、-CH(CH3 )OH、 -CH2 CH2 OH或-CH2 OH)、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )、以及C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 -O-CH3 )，例如，其中R10 獨立選自鹵素、氰基、羥基、=O (側氧基)、以及C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中R10 獨立選自鹵素、氰基、羥基、=O (側氧基)、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 )、二C1-4 烷基胺基(例如， -N(CH3 )2 )、及C1-4 烷基(例如，-CH3 或-CH2 CH3 )，例如，其中R10 係獨立選自羥基、=O (側氧基)以及C1-4 烷基(例如，-CH3 )。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中c係選自0、1或2，例如，其中c示1或2。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中該化合物具有式(XVIIIa*)：
    Figure 03_image1181
    其中 R4 示氫或C1-4 烷基(例如，甲基)； R5 示胺基； R6 或R7 示鹵素(例如，氟)； R8 示鹵素(例如，氯或氟)； R10 示鹵素(例如，氯)、氰基、C1-4 烷基(例如，-CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH3 )、鹵基C1-4 烷基(例如，-CHF2 )、C1-4 烷氧基(例如，-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH(CH3 )2 )、C1-4 烷氧基C1-4 伸烷基(例如，-CH2 OCH3 )、二C1-4 烷基胺基(例如，-N(CH3 )2 )或是任意經取代(例如，未經取代)之4-至6-員飽和之含有1或2個雜原子(選自O或N)的雜環基(例如，嗎福林基或喋啶基)，其中該任意的取代基係選自C1-4 烷基； a示0或1； b示0或1； c示0或1； d示0、1或2 (例如，1)； 且部分體
    Figure 03_image1183
    係選自： (i)表I內的選項A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、O、P及Q，且尤其係選自：
    Figure 03_image1185
    例如，
    Figure 03_image1187
    或是(ii)表II中的選項E及G，且尤其係選自：
    Figure 108107099-A0304-0003
     例如：
    Figure 03_image1191
    。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其互變異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中該化合物係選自： 1-[內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]甲胺；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]哌啶-4-胺； 1-[7-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-4-甲基哌啶-4-胺；內 -9-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺； {4-胺基-1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]哌啶-4-基}甲醇；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 4-氯-5-(3-{3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基-2H -吲唑； 7-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷； 1-{1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-甲基-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-4-甲基哌啶-4-基}甲胺；消旋 - (1S ,2R ,3R ,5R )-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(7-氯-1,3-苯並噻唑-6-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-甲基-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-4-甲基哌啶-4-胺；內 -8-[7-(7-氯-2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺; 7-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-甲基-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-7-氯-N ,N -二甲基-1,3-苯並噻唑-2-胺； 5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2,3-二氫-1,3-苯並㗁唑-2-酮；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-甲基-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-5-氯-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮； 7-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-8-氯-N ,N -二甲基喹啉-2-胺； 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-7-氯-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-2-酮；內 -8-[7-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 7-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-5,5-二氟-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；內 -8-[7-(4-氯-2-乙基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(8-氯-2-甲氧基喹啉-7-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(4-氯-2-乙基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； (3R ,4R )-1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-3-氟哌啶-4-胺； (3S ,4S )-1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-3-氟哌啶-4-胺； (3S ,4S )-4-胺基-1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]哌啶-3-醇； (3S ,4R )-1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-3-氟哌啶-4-胺； (3R ,4S )-1-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-3-氟哌啶-4-胺； {3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基}甲醇； 7-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-8-氯-1,2-二氫喹啉-2-酮； 2-(5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-3,4-二氯-2H -吲唑-2-基)乙-1-醇； (5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-基)甲醇；內 -8-[7-(4-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-{7-[7-氯-2-(氧雜環戊烷-3-基)-1,3-苯並噻唑-6-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(5-氯-3-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-{7-[7-氯-2-(甲氧基甲基)-1,3-苯並噻唑-6-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； (6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-7-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)甲醇；內 -8-{7-[4-氯-2-(2-甲氧基乙基)-2H -吲唑-5-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-{7-[4-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基)-2H -吲唑-5-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 6-{3-[內-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-5-氯-2-甲基-1,2-二氫異喹啉-1-酮；以及內 -8-[3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 2-(5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2H -吲唑-2-基)-N ,N -二甲基乙醯胺；內 -8-[7-(4-氯-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -1,2,3-苯並三唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-5-氯-2,3-二甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮； 1-(5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2H -吲唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇；內 -8-[7-(3,4-二氯-1H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(4-氯-2,7-二甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-5-氯-3-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮； 2-(5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2H -吲唑-2-基)-N -甲基乙醯胺； 3-(5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2H -吲唑-2-基)-N ,N -二甲基丙醯胺； 6-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-7-氯-N ,N -二甲基-1,3-苯並噻唑-2-甲醯胺； 2-(5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2H -吲唑-2-基)-N -第三丁基乙醯胺； 2-(5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-基)乙腈； 5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-甲腈； (1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； (1S,2R,3S,5R)-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 5-{3-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-3,3-二氟-2,3-二氫-1H -吲哚-2-酮； (1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-(7-{4-氯-2-[(1-甲基-1H -咪唑-2-基)甲基]-2H -吲唑-5-基}-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-(7-{4-氯-2-[(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基]-2H -吲唑-5-基}-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-(7-{4-氯-2-[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基]-2H -吲唑-5-基}-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 6-{3-[(3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-5-氯-2-甲基-1,2-二氫異喹啉-1-酮; 5-{3-[(3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-2-甲基-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮； (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； (3R,4S)-1-[7-(7-氯-1-甲基-1H -1,3-苯並二唑-6-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-3-氟哌啶-4-胺； (3R ,4S )-1-[3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-3-氟哌啶-4-胺； 5-{3-[(3R ,4S )-4-胺基-3-氟哌啶-1-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-4-氯-3-甲基-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-2-酮； 6-{3-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基}-5-氯-3-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮；消旋 -{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(4-氯-2-乙基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3-氯-4-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3-氯-4-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇；消旋 - (1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-8-[3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-醇； 4-氯-5-(6-{3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基}-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基)-2-甲基-2H -吲唑； (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(4-氯-2-乙基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 7-[3-(4-氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷； (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 7-{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-8-氯-N ,N -二甲基喹㗁啉-2-胺； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3-氯-2-乙基-4-氟-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(7-氯-2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(4-氯-2,3-二甲基-2H -吲唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(5-氯-3-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[4-氯-2-(丙-2-基)-2H -吲唑-5-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1S ,2R ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-乙基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[7-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3-溴-4-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[7-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；內 -8-[7-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-5H -吡咯並[2,3-b]吡嗪-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3-氯-2,4-二甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； [6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基]甲醇； (6-{2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基}-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基)甲醇； [3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-6-{3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基]甲醇； {6-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(7-氯-1,3-苯並噻唑-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇；內 -8-[3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-5-(羥甲基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇； {6-[內 -3-胺基-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {3-[5-氯-3-(二甲胺基)喹㗁啉-6-基]-6-{3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[5-氯-3-(二甲胺基)喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； 8-氯-7-(6-{3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}-5-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基)-2-甲氧基喹㗁啉； 1-[3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-甲基哌啶-4-胺； (1S ,2S ,3S ,5R )-8-[3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； {3-[(1R,2S,3S,5S)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-7-(3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基}甲醇； {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[7-氯-2-(二甲胺基)-1,3-苯並噻唑-6-基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； 5-{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-甲腈； 6-[3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]-3-(3,4-二氯-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； 5-{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-(羥甲基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-4-氯-2-乙基-2H -吲唑-3-甲腈； 5-{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-4-氯-2-乙基-2H -吲唑-3-甲腈； {6-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(7-氯-2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； 5-{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-(羥甲基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-4-氯-2-甲基-2H -吲唑-3-甲腈； {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[5-氯-3-(二甲胺基)喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[內 -3-胺基-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[5-氯-3-(二甲胺基)喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； (6-{6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-7-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)甲醇； {6-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[5-氯-3-(二甲胺基)喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[內 -3-胺基-3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇；內 -8-[3-(5-氯-3-甲氧基喹㗁啉-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 7-{6-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-8-氯-N ,N -二甲基喹㗁啉-2-胺； 8-氯-7-(6-{3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基)-N ,N -二甲基喹㗁啉-2-胺； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(5-氯-3-乙氧基喹㗁啉-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； (1R ,2S ,3S ,5S )-8-[3-(5-氯-3-乙氧基喹㗁啉-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(7-氯-2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1S ,2S ,3S ,5R )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3-氯-2,4-二甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[內 -3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-(3-氯-2,4-二甲基-2H -吲唑-5-基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[7-氯-2-(甲氧基甲基)-1,3-苯並噻唑-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； {6-[(1R ,2S ,3S ,5S )-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[5-氯-3-(丙-2-基氧基)喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； 5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-4-氯-2-(丙-2-基)-2H -吲唑-3-甲腈； (1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-氯-2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-基)-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基]-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[5-氯-3-(嗎福林-4-基)喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇； (1R,2S,3S,5S)-8-{3-[5-氯-3-(嗎福林-4-基)喹㗁啉-6-基]-5-甲基-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-6-基}-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺； 5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-(羥甲基)-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基}-4-氯-2-(丙-2-基)-2H -吲唑-3-甲腈；以及 {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-胺基-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-3-[3-(吖啶-1-基)-5-氯喹㗁啉-6-基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基}甲醇。
  28. 一種組合，其包含申請專利範圍第1至27項中任一項所定義之式(I)化合物連同一或多個(例如，1或2個)其他治療劑(例如，抗癌劑)。
  29. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至27項中任一項所定義之式(I)化合物或申請專利範圍第28項所定義之組合。
  30. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的化合物、如申請專利範圍第28項之組合、或是如申請專利範圍第29項之藥學組成物，其係用於治療。
  31. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的化合物、如申請專利範圍第28項之組合、或是如申請專利範圍第29項之藥學組成物，其係用於預防或治療SHP2所媒介之疾病狀態或病況。
  32. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的化合物、如申請專利範圍第28項之組合、或是如申請專利範圍第29項之藥學組成物，其係用於預防或治療本文所敘述之疾病狀態或病況。
  33. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的化合物、如申請專利範圍第28項之組合、或是如申請專利範圍第29項之藥學組成物，其係用於預防或治療癌症。
  34. 一種申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的化合物、申請專利範圍第28項之組合、或是申請專利範圍第29項之藥學組成物的用途，其係用於製造供預防或治療本文所敘述之疾病狀態或病況之藥物。
  35. 一種預防或治療本文所敘述之疾病狀態或病況的方法，其包含將申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的化合物、申請專利範圍第28項之組合、或是申請專利範圍第29項之藥學組成物投藥給病患。
  36. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的化合物、或是如申請專利範圍第29項之藥學組成物，其係用於預防或治療癌症，其中該化合物係與一或多個其他治療劑(例如，抗癌劑)或療法併用。
  37. 一種製備申請專利範圍第1至27項中任一項所定義之式(I)化合物，或其互變異構物、立體異構物、N -氧化物、藥學上可接受之鹽類、或溶劑化物的方法，其包含： (a)將式(A)化合物或其經保護的衍生物
    Figure 03_image1193
    其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、X、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者，且P示保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，且Z示金屬殘基(諸如，鹵化鋅，例如，氯化鋅)或離去基(諸如，鹵素，例如，碘或溴)， 與式(B)化合物或其經保護的型式偶合
    Figure 03_image1195
    其中R8 、R9 、R10 、A、c如前文中對式(I)化合物所定義者，且V示金屬或類金屬殘基(諸如，硼酸、硼酸頻那醇酯(pinacol boronate)、鹵化鎂或鹵化鋅，例如，硼酸、硼酸頻那醇酯)或是離去基(諸如，鹵素)， 接著進行適合去除保護基團的去保護反應； (b)將式(C)之化合物或其經保護的衍生物：
    Figure 03_image1197
    其中R8 、R9 、R10 、A、c如前文中對式(I)化合物所定義者，X示CH，P示保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)或示氫，L示離去基(諸如，氯化物)， 與式(D)之化合物或其經保護的衍生物偶合，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Q、a、b如前文中對式(I)化合物所定義者，
    Figure 03_image1199
    (c)令式(K)之化合物或其經保護的衍生物，
    Figure 03_image1201
    其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、Q、a、b及c如前文中對式(I)化合物所定義者；P示胺保護基(諸如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；SEM)、N,N-二甲基胺磺醯基或氫；L3 示離去基(諸如，鹵素，例如，溴)，在下列二者之一的條件下反應： (i)在金屬觸媒(諸如，二氯化(1,3-二異丙基咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II))存在下，與式CH3 M之有機金屬物種反應(其中M示金屬，例如，CH3 -Zn-Hal，其中Hal示鹵素，例如，氯化物、溴化物或碘化物)反應，而生成式(I)化合物(其中R1 示 -CH3 )；或是 (ii)在光致氧化還原觸媒(諸如， [Ir{dFCF3 ppy}2 (bpy)]PF6 )、金屬觸媒(諸如，氯化鎳(II)乙二醇甲醚錯合物)、配位基(諸如，4,4’-二第三丁基-2,2’-二吡啶基)、鹼(諸如，磷酸二鉀)以及光源(諸如，藍色LED)存在下，與烷基硼酸鹽(諸如，(2-三甲基矽基)-乙氧基甲基三氟硼酸鉀)反應，而生成式(I)化合物(其中R1 示 -CH2 OH)； (d)使用肼或經保護的肼衍生物，將式(R)化合物或其經保護的衍生物環化；
    Figure 03_image1203
    其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、Q、a、b、c、A如前文中對式(I)化合物所定義者，且L1 示適當的離去基(諸如，鹵素)， 在各個情況下，任意地接著進行去保護步驟；或是 (e) 式(I)化合物之經保護衍生物的去保護反應；或是 (f) 式(I)化合物或其經保護的衍生物相互轉換為另外的式(I)化合物或其經保護的衍生物；或是 (g) 任意地形成式(I)化合物之藥學上可接受之鹽類。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US10280171B2 (en) 2016-05-31 2019-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
CA3026784A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic pyrazine derivatives useful as shp2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
KR20210130254A (ko) 2017-03-23 2021-10-29 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
EP3630770A1 (en) 2017-05-26 2020-04-08 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
IL276232B2 (en) 2018-03-02 2024-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd History of pyrazine, pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diseases
WO2019183367A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2019213318A1 (en) * 2018-05-02 2019-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Substituted heterocyclic inhibitors of ptpn11
MA53395A (fr) * 2018-07-24 2021-06-02 Otsuka Pharma Co Ltd Composés hétérobicycliques pour inhiber l'activité de shp2
KR20210043569A (ko) 2018-08-10 2021-04-21 나비레 파르마, 인코퍼레이티드 암 치료를 위한 ptpn11 (shp2) 저해제로서 6-(4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4(3h)-온 유도체 및 관련 화합물
KR20210060556A (ko) 2018-09-18 2021-05-26 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 Src 호몰로지-2 포스파타아제 억제제로서의 3-치환된 헤테로아릴 유도체
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
TW202116773A (zh) * 2019-07-04 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為ＨＰＫ１抑制劑之吡咯并［２，３－ｂ］吡及其用途
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4034539A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
EP4051678A1 (en) 2019-10-28 2022-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4051266A1 (en) 2019-10-31 2022-09-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
KR20230031926A (ko) 2020-07-15 2023-03-07 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 종양의 치료에 사용되는 피리미딘 화합물을 포함하는 조합
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
WO2022232320A1 (en) * 2021-04-27 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115340545A (zh) * 2021-05-14 2022-11-15 浙江海正药业股份有限公司 双环杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023168036A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Eli Lilly And Company Method of treatment including kras g12c inhibitors and shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005099688A2 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US20060122185A1 (en) 2004-11-22 2006-06-08 Jeremy Green Bicyclic inhibitors of Rho kinase
CN102311447B (zh) 2010-07-07 2013-11-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
US10280171B2 (en) 2016-05-31 2019-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
CN105899491B (zh) 2014-01-17 2019-04-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310771B1 (en) 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
RU2719477C2 (ru) 2015-06-22 2020-04-17 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее brk
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
CA3026784A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic pyrazine derivatives useful as shp2 inhibitors
CN109415360B (zh) 2016-06-14 2021-11-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
ES2964956T3 (es) 2017-01-10 2024-04-10 Novartis Ag Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
EP3630770A1 (en) 2017-05-26 2020-04-08 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
SG11202001282UA (en) 2017-09-07 2020-03-30 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
CA3084058A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
US20200392161A1 (en) 2018-02-21 2020-12-17 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
IL276232B2 (en) 2018-03-02 2024-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd History of pyrazine, pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diseases
EP3768680A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CN112368272B (zh) 2018-03-21 2023-04-21 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
WO2019213318A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Substituted heterocyclic inhibitors of ptpn11
MA53395A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Otsuka Pharma Co Ltd Composés hétérobicycliques pour inhiber l'activité de shp2
IL281726B2 (en) 2018-09-29 2024-03-01 Novartis Ag Production of compounds and preparations to inhibit the activity of SHP2
AU2019350592A1 (en) 2018-09-29 2021-04-01 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
EP4093406A4 (en) 2020-01-24 2024-02-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd IMPROVEMENT OF THE ANTITUMOR ACTIVITY OF SHP2 INHIBITOR PYRIMIDINONE IN COMBINATION WITH NEW ANTI-CANCER DRUGS IN CANCER

Also Published As

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IL276232B2 (en) 2024-04-01
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US20210107908A1 (en) 2021-04-15
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AU2019226480B2 (en) 2022-12-15
EP3759111A1 (en) 2021-01-06
AU2019226480A1 (en) 2020-08-27
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