BR112020017283A2 - Compostos farmacêuticos - Google Patents

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BR112020017283A2
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methyl
octan
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Christopher Norbert Johnson
John Walter Liebeschuetz
Nicholas John Palmer
Jeffrey David St Denis
David Geoffrey Twigg
Andrew James Woodhead
Ildiko Maria Buck
Gianni Chessari
James Edward Harvey Day
Hideto FUJIWARA
Christopher Charles Frederick Hamlett
Steven Douglas Hiscock
Rhian Sara HOLVEY
Steven Howard
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

a invenção fornece novos derivados de pirazina de fórmula (i) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os substituintes são conforme definido no presente documento. a invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e se refere ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.

Description

“COMPOSTOS FARMACÊUTICOS” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se a novos derivados de pirazina, a composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.
PEDIDOS RELACIONADOS
[0002] Este pedido está relacionado ao pedido de patente GB 1803439.7, depositado em 2 de março de 2018 e ao pedido de patente GB 1814135.8, depositado em 30 de agosto de 2018, cujos conteúdos estão aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A proteína tirosina fosfatase 2 (SH2) contendo região de homologia Src 2 (SHP2) é uma proteína tirosina fosfatase ubiquamente expressa, codificada pelo gene PTPN11. SHP2 contém dois domínios SH2 tandem do terminal N (N-SH2, C-SH2), um domínio da fosfatase catalítica (PTP) e uma cauda do terminal C com 2 sítios de fosforilação da tirosina.
[0004] SHP2 alterna entre as formas ativa “aberta” e inativa “fechada” devido às interações autoinibitórias entre o N-SH2 e o domínio PTP. Essa autoinibição de ocorrência natural é liberada quando os peptídeos bis-tirosilfororfilados se ligam aos domínios N- SH2 e o SHP2 adota uma conformação “aberta”, resultando na ativação da enzima e na exposição do domínio PTP para reconhecimento e catálise do substrato.
[0005] As mutações no PTPN11 foram associadas a várias doenças humanas, incluindo câncer. As mutações na linha germinativa do PTPN11 estão associadas a distúrbios do desenvolvimento, como a síndrome de Noonan e a síndrome do leopardo, enquanto mutações somáticas ocorrem em vários tipos de neoplasias hematológicas, como JMML e, mais raramente, em tumores sólidos.
[0006] SHP2 é necessário para sinalizar a jusante de tirosina-quinases receptoras (por exemplo, EGFR, ALK, PDGFR) e desempenha um papel positivo na regulação de muitos processos celulares, como proliferação em resposta ao fator de crescimento e estimulação de citocinas. Estudos anteriores mostraram que o SHP2 atua a montante de Ras e é necessário para a ativação completa e sustentada da via MAPK. A desregulação da RTK geralmente leva a uma ampla variedade de cânceres, tornando SHP2 um alvo valioso nos cânceres ativados por RTK. Também é relatado que SHP2 desempenha um papel na regulação das respostas imunes através da mediação das vias do ponto de verificação imune (por exemplo, PD-1) como motivos inibitórios à base de -tirosina de imunorreceptor (ITIMs) se ligam aos domínios de SH2 de SHP2 para mediar um sinal negativo. Foi relatado que alguns compostos inibidores de SHP2 mostram efeito inibitório na proliferação de células cancerígenas in vitro e no aumento do volume do tumor em um modelo de xenoenxerto de camundongo (Nature (2016) 535: 148 a 152).
[0007] A presente invenção descreve uma nova série de compostos que inibem seletivamente SHP2 e que apresentam atividade anticâncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula (I):
(I)
[0009] ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0010] X é CH ou N;
[0011] R1 é hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH;
[0012] R2 e R3 ou são:
[0013] (i) independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; ou
[0014] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno, C2- 3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, hidroxila e halogênio;
[0015] Q é C ou N;
[0016] em que quando Q é C então ou:
[0017] (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0018] R5 é hidrogênio, amino, hidroxila ou C1- 4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, -CH2OH) ou amino;
[0019] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0020] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros; e
[0021] em que quando Q é N então:
[0022] R4 está ausente;
[0023] R5 é hidrogênio; e
[0024] R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros;
[0025] R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), C1- 4alquila (por exemplo, -CH3) e hidroxila desde que, quando Q for N, então R6 ou R7 não sejam halogênio ou hidroxila;
[0026] a é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0027] b é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0028] Anel A ou é:
[0029] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, ou
[0030] (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou
[0031] (iii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S;
[0032] R8 é selecionado dentre haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3), -CH3 e halogênio (por exemplo, cloro ou flúor);
[0033] R9 é selecionado dentre hidrogênio, C1- 4alquila (por exemplo, -CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, - CF3) e halogênio (por exemplo, cloro);
[0034] R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2- CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3, - CH2CH3, e -CH(CH3)2), haloC1-4alquila (por exemplo, -CHF2), C1- 4alcoxi (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3 e -OCH(CH3)2), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, - CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), C1-4alcoxiC1- 4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1- 4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1- 4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), aminoC1-4alquileno (por exemplo, -CH2NH2), -C0-4alquileno- C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno-NHC(=O)C1-6 alquila, sulfonamidaC0-4alquileno (por exemplo, -SO2NRx2 ou - CH2SO2NRx2), em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1-6alquila), cicloalquila com 3 a 6 membros, grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituídos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alquila substituída por cicloalquila com 3 a 6 membros, C1-4alquila substituída por grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alquila substituída por grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1- 4alquila;
[0035] q é selecionado dentre 0, 1 ou 2; e
[0036] c é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.
[0037] Em um segundo aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que:
[0038] X é CH ou N;
[0039] R1 é hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH;
[0040] R2 e R3 ou são:
[0041] (i) independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; ou
[0042] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno, C2- 3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, hidroxila e halogênio.
[0043] Q é C ou N;
[0044] em que quando Q é C então ou:
[0045] (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0046] R5 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, - CH2OH) ou amino;
[0047] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0048] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros; e
[0049] em que quando Q é N então:
[0050] R4 está ausente;
[0051] R5 é hidrogênio; e
[0052] R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros;
[0053] R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), C1- 4alquila (por exemplo, -CH3) e hidroxila desde que, quando Q for N, então R6 ou R7 não sejam halogênio ou hidroxila;
[0054] a é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0055] b é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0056] Anel A ou é:
[0057] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, ou
[0058] (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou
[0059] (iii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S;
[0060] R8 é selecionado dentre haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3), -CH3 e halogênio (por exemplo, cloro ou flúor);
[0061] R9 é selecionado dentre hidrogênio, C1- 4alquila (por exemplo, -CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, - CF3) e halogênio (por exemplo, cloro);
[0062] R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2- CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou - CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, - CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), C1-4alcoxiC1- 4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1- 4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1- 4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), aminoC1-4alquileno (por exemplo, -CH2NH2), -C1-4alquileno- C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno-NHC(=O)C1-6 alquila, sulfonamidaC0-4alquileno (por exemplo, -SO2NRx2 ou -CH2SO2NRx2, em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1- 6alquila), e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila;
[0063] q é selecionado dentre 0, 1 ou 2; e
[0064] c é selecionado dentre 0, 1 e 2.
[0065] Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula (I): (I)
[0066] ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0067] X é CH ou N;
[0068] R1 é hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH;
[0069] R2 e R3 ou são:
[0070] (i) independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; ou
[0071] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno, C2- 3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, hidroxila e halogênio;
[0072] Q é C ou N;
[0073] em que quando Q é C então ou:
[0074] (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0075] R5 é hidrogênio, amino, hidroxila ou C1- 4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, -CH2OH) ou amino;
[0076] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0077] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros; e
[0078] em que quando Q é N então:
[0079] R4 está ausente;
[0080] R5 é hidrogênio; e
[0081] R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros;
[0082] R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), C1- 4alquila (por exemplo, -CH3) e hidroxila desde que, quando Q for N, então R6 ou R7 não sejam halogênio ou hidroxila;
[0083] a é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0084] b é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0085] Anel A ou é:
[0086] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, ou
[0087] (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou
[0088] (iii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S;
[0089] R8 é selecionado dentre haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3), -CH3 e halogênio (por exemplo, cloro ou flúor);
[0090] R9 é selecionado dentre hidrogênio, C1- 4alquila (por exemplo, -CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, - CF3) e halogênio (por exemplo, cloro);
[0091] R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2- CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 e - CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, - CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), C1-4alcoxiC1- 4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1- 4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1- 4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), aminoC1-4alquileno (por exemplo, -CH2NH2), -C1-4alquileno- C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno-NHC(=O)C1-6 alquila, sulfonamidaC0-4alquileno (por exemplo, -SO2NRx2 ou -CH2SO2NRx2, em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1- 6alquila), cicloalquila com 3 a 6 membros, grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alquila substituída por cicloalquila com 3 a 6 membros, C1-4alquila substituída por grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alquila substituída por grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1- 4alquila;
[0092] q é selecionado dentre 0, 1 ou 2; e
[0093] c é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.
[0094] Em aspectos adicionais da invenção, é fornecido um composto de Fórmula (I) para uso na profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição conforme descrito no presente documento, métodos para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição conforme descrito no presente documento que compreende administrar a um paciente um composto de Fórmula (I), composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) e processos para a síntese de um composto de Fórmula (I).
DEFINIÇÕES
[0095] A menos que o contexto indique o contrário, as referências à Fórmula (I) em todas as seções deste documento (incluindo os usos, métodos e outros aspectos da invenção) incluem referências a todas as outras subfórmulas, subgrupos, modalidades e exemplos conforme aqui definidos.
[0096] “Potência” é uma medida de atividade de fármaco expressa em termos da quantidade necessária para produzir um efeito de dada intensidade. Uma droga altamente potente evoca uma resposta maior em baixas concentrações. A potência é proporcional à afinidade e eficácia. A afinidade é a capacidade de o fármaco se ligar a um receptor. Eficácia é a relação entre a ocupação de receptor e a capacidade de iniciar uma resposta no nível molecular, celular, de tecido ou sistema.
[0097] O termo “inibidor” se refere a um inibidor de enzima que é um tipo de ligante ou fármaco que bloqueia ou amortece as respostas biológicas mediadas por SHP2. Os inibidores medeiam seus efeitos ligando-se ao sítio ativo ou a sítios alostéricos em enzimas ou podem interagir em sítios de ligação exclusivos não envolvidos normalmente na regulação biológica da atividade da enzima. A inibição pode surgir direta ou indiretamente, e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico. Como resultado, a inibição por ligantes ou fármacos pode, em circunstâncias diferentes, manifestar-se de maneiras funcionalmente diferentes. A atividade inibitória pode ser reversível ou irreversível, dependendo da longevidade do complexo inibidor-enzima, que, por sua vez, depende da natureza da ligação inibidor-enzima.
[0098] Como usado aqui, o termo “mediado”, como usado, por exemplo, em conjunto com SHP2, conforme descrito aqui (e aplicado, por exemplo, a vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) se destina a operar de forma limitada, de modo que os vários processos, doenças, estados,
condições, tratamentos e intervenções as quais o termo é aplicado são aqueles em que a proteína desempenha um papel biológico. Nos casos em que o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, o papel biológico desempenhado pela proteína pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a função proteica (e, em particular, níveis aberrantes de função, por exemplo, superexpressão ou subexpressão) não precisa necessariamente ser a causa proximal da doença, estado ou condição: em vez disso, considera-se que as doenças, estados ou condições mediados incluem aqueles com etiologia multifatorial e progressões complexas nas quais a proteína em questão está apenas parcialmente envolvida. Nos casos em que o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela proteína pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado ou condição de doença mediada por uma proteína inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer fármaco ou tratamento específico para o câncer.
[0099] O termo “tratamento”, conforme usado aqui no contexto de tratamento de uma condição, ou seja, estado, distúrbio ou doença, se refere geralmente ao tratamento e terapia, seja para um ser humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), no qual algum efeito terapêutico desejado é alcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condição e inclui uma redução na taxa de progresso, uma interrupção na taxa de progresso, melhora da condição, diminuição ou alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado pela condição sendo tratada e cura da condição. Por exemplo, o tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas de um distúrbio ou a erradicação completa de um distúrbio.
[0100] O termo “profilaxia” (ou seja, uso de um composto como medida profilática), conforme usado aqui no contexto de tratamento de uma condição, estado, distúrbio ou doença, se refere geralmente à profilaxia ou prevenção, seja para um ser humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), nas quais se obtém algum efeito preventivo desejado, por exemplo, na prevenção da ocorrência de uma doença ou na proteção contra uma doença. A profilaxia inclui o bloqueio completo e total de todos os sintomas de um distúrbio por um período indeterminado de tempo, o mero retardo do início de um ou vários sintomas da doença ou a diminuição da probabilidade de ocorrência da doença.
[0101] As referências à profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como câncer incluem dentro de seu escopo aliviar ou reduzir a incidência, por exemplo, de câncer.
[0102] As combinações da invenção podem produzir um efeito terapeuticamente eficaz em relação ao efeito terapêutico dos compostos/agentes individuais quando administrados separadamente.
[0103] O termo ‘eficaz’ inclui efeitos vantajosos, como aditividade, sinergismo, efeitos colaterais reduzidos, toxicidade reduzida, aumento do tempo para progressão da doença, aumento do tempo de sobrevivência, sensibilização ou ressensibilização de um agente para outro ou taxa de resposta aprimorada. Vantajosamente, um efeito eficaz pode permitir que doses mais baixas de cada componente ou de cada um sejam administradas a um paciente, diminuindo assim a toxicidade da quimioterapia, enquanto produz e/ou mantém o mesmo efeito terapêutico. Um efeito “sinérgico” no presente contexto se refere a um efeito terapêutico produzido pela combinação que é maior que a soma dos efeitos terapêuticos dos agentes da combinação quando apresentados individualmente. Um efeito “aditivo” no presente contexto se refere a um efeito terapêutico produzido pela combinação que é maior que o efeito terapêutico de qualquer um dos agentes da combinação quando apresentado individualmente. O termo “taxa de resposta”, conforme aqui usado, se refere, no caso de um tumor sólido, à extensão da redução no tamanho do tumor em um determinado momento, por exemplo, 12 semanas. Assim, por exemplo, uma taxa de resposta de 50% significa uma redução no tamanho do tumor de 50%. As referências no presente documento a uma “resposta clínica” se referem a taxas de resposta de 50% ou mais. Uma “resposta parcial” é definida aqui como sendo uma taxa de resposta inferior a 50%.
[0104] Como usado aqui, o termo “combinação”, aplicado a dois ou mais compostos e/ou agentes, destina-se a definir o material no qual os dois ou mais agentes estão associados. Os termos “combinado” e “que combina” neste contexto devem ser interpretados em conformidade.
[0105] A associação dos dois ou mais compostos/agentes em uma combinação pode ser física ou não física. Exemplos de compostos/agentes combinados fisicamente associados incluem:
[0106] • composições (por exemplo, formulações unitárias) que compreendem os dois ou mais compostos/agentes em mistura (por exemplo, dentro da mesma dose unitária);
[0107] • composições que compreendem material no qual os dois ou mais compostos/estão química/físico- quimicamente ligados (por exemplo, reticulação, aglomeração molecular ou ligação a uma parte de veículo comum);
[0108] • composições que compreendem material no qual os dois ou mais compostos/agentes são química/físico- quimicamente coempacotados (por exemplo, dispostos sobre ou dentro de vesículas lipídicas, partículas (por exemplo, micro ou nanopartículas) ou gotículas de emulsão);
[0109] • kits farmacêuticos, pacotes farmacêuticos ou pacotes de pacientes nos quais os dois ou mais compostos/agentes são coempacotados ou coapresentados (por exemplo, como parte de um conjunto de doses unitárias);
[0110] Exemplos de compostos/agentes combinados não fisicamente associados incluem:
[0111] • material (por exemplo, uma formulação não unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais compostos/agentes juntamente com instruções para a associação extemporânea do pelo menos um composto para formar uma associação física dos dois ou mais compostos/agentes;
[0112] • material (por exemplo, uma formulação não unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais compostos/agentes juntamente com instruções para terapia de combinação com os dois ou mais compostos/agentes;
[0113] • material que compreende pelo menos um dos dois ou mais compostos/agentes, juntamente com instruções para administração a uma população de pacientes na qual o outro (ou outros) dos dois ou mais compostos/agentes foram (ou estão sendo) administrados;
[0114] • material que compreende pelo menos um dos dois ou mais compostos/agentes em uma quantidade ou em uma forma que seja especificamente adaptada para uso em combinação com os outros dois ou mais compostos/agentes.
[0115] Como usado aqui, o termo “terapia de combinação” destina-se a definir terapias que compreendem o uso de uma combinação de dois ou mais compostos/agentes (como definido acima). Assim, as referências a “terapia combinada”, “combinações” e o uso de compostos/agentes “em combinação” neste pedido podem se referir a compostos/agentes que são administrados como parte do mesmo regime geral de tratamento. Como tal, a posologia de cada um dos dois ou mais compostos/agentes pode diferir: cada um pode ser administrado ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Será, portanto, apreciado que os compostos/agentes da combinação possam ser administrados sequencialmente (por exemplo, antes ou depois) ou simultaneamente, ou na mesma formulação farmacêutica (isto é, juntos) ou em diferentes formulações farmacêuticas (isto é, separadamente). Simultaneamente na mesma formulação é como uma formulação unitária, enquanto simultaneamente em diferentes formulações farmacêuticas é não unitário. As posologias de cada um dos dois ou mais compostos/agentes em uma terapia combinada também podem diferir em relação à via de administração.
[0116] Como usado aqui, o termo “kit farmacêutico” define uma matriz de uma ou mais doses unitárias de uma composição farmacêutica juntamente com meios de dosagem (por exemplo, dispositivo de medição) e/ou meios de entrega (por exemplo, inalador ou seringa), opcionalmente todos contidos em embalagem. Em kits farmacêuticos que compreendem uma combinação de dois ou mais compostos/agentes, os compostos/agentes individuais podem ser formulações unitárias ou não unitárias. A dose unitária (ou doses unitárias) pode estar contida em uma embalagem do tipo blister. O kit farmacêutico pode opcionalmente compreender ainda instruções de uso.
[0117] Como usado aqui, o termo “embalagem farmacêutica” define uma matriz de uma ou mais doses unitárias de uma composição farmacêutica, opcionalmente contida em embalagens externas comuns. Em embalagens farmacêuticas que compreendem uma combinação de dois ou mais compostos/agentes, os compostos/agentes individuais podem ser formulações unitárias ou não unitárias. A dose unitária (ou doses unitárias) pode estar contida em uma embalagem do tipo blister. A embalagem farmacêutica pode opcionalmente compreender ainda instruções de uso.
[0118] O termo ‘opcionalmente substituído’, conforme usado aqui, se refere a um grupo que pode ser não substituído ou substituído por um substituinte, conforme aqui definido.
[0119] O prefixo “Cx-y” (em que x e y são inteiros), conforme usado aqui, se refere ao número de átomos de carbono em um determinado grupo. Assim, um grupo C1-6 alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo C3-6 cicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo C1- 4 alcoxi contém de 1 a 4 átomos de carbono, e assim em diante.
[0120] O termo ‘amino’, conforme usado aqui, se refere ao grupo -NH2.
[0121] O termo ‘halo’ ou ‘halogênio’, conforme usado aqui, se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular, flúor ou cloro.
[0122] Todo e qualquer hidrogênio no composto (como em um grupo alquila ou quando referido como hidrogênio) inclui todos os isótopos de hidrogênio, em particular 1H e 2H (deutério).
[0123] O termo ‘oxo’, conforme usado aqui, se refere ao grupo =O.
[0124] O termo ‘C1-4alquila’, como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e similares.
[0125] O termo ‘C2-4alquenila’ ou ‘C2- 6alquenila’, conforme usado aqui como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo de hidrocarbonetos linear ou ramificado contendo de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente, e contendo uma ligação dupla de carbono- carbono. Exemplos de tais grupos incluem grupos C3-4alquenila ou C3-6alquenila, como etenila (vinila), 1-propenila, 2- propenila (alila), isopropenila, butenila, buta-1,4-dienila, pentenila e hexenila.
[0126] O termo ‘C2-4alquinila’ ou ‘C2- 6alquinila’, conforme usado aqui como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado com 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente, e contendo uma ligação tripla de carbono- carbono. Exemplos de tais grupos incluem grupos C3-4 alquinila ou C3-6 alquinila, como grupos etinila e 2 propinila (propargila).
[0127] O termo ‘C1-4alcoxi’, conforme usado aqui como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo - O-C1-4alquila, em que C1-4 alquila é como aqui definido. Exemplos de tais grupos incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e similares.
[0128] O termo ‘C3-6cicloalquila’, como usado aqui, se refere a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila e similares.
[0129] O termo ‘C3-6cicloalcenila’, conforme usado aqui, se refere a um anel de hidrocarboneto monocíclico parcialmente saturado de 3 a 6 átomos de carbono tendo uma ou mais (normalmente uma) ligação (ou ligações) dupla de carbono-carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopentenila, ciclohexenila e ciclohexadienila.
[0130] O termo ‘hidroxiC1-4alquila’, conforme usado aqui como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo C1-4alquila conforme definido aqui, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo hidroxila. O termo ‘hidroxiC1- 4alquila’ inclui, portanto, mono-hidroxiC1-4alquila, e também poli-hidroxiC1-4alquila. Pode haver um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um grupo hidroxila, de modo que a hidroxiC1-4alquila pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Exemplos de tais grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e similares.
[0131] O termo ‘haloC1-4alquila’, conforme usado aqui como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo C1-4alquila conforme definido aqui, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) que um átomo de hidrogênio é substituído por um halogênio. O termo ‘haloC1-4alquila’ inclui, portanto, monohaloC1-4alquila e também polihaloC1-4alquila. Pode haver um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, portanto o haloC1-4alquila pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e similares.
[0132] O termo ‘haloC1-4alcoxi’, conforme usado aqui como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo -O-C1-4alquila conforme definido aqui, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) que um átomo de hidrogênio é substituído por um halogênio. Os termos ‘haloC1-4alcoxi’ incluem, portanto, monohaloC1-4alcoxi e também polihaloC1-4alcoxi. Pode haver um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, portanto o haloC1-4alcoxi pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetiloxi, difluorometoxi ou trifluorometoxi e similares.
[0133] O termo “grupo heterociclila”, conforme usado aqui, deve incluir, a menos que o contexto indique o contrário, sistemas de anéis aromáticos e não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupo heterociclila” inclui dentro de seu escopo sistemas de anel heterociclila aromático, não aromático, insaturado, parcialmente saturado e saturado. Em geral, a menos que o contexto indique o contrário, esses grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos (incluindo grupos bicíclicos fundidos, espiro e em ponte) e podem conter, por exemplo, 3 a 12 membros do anel, mais usualmente 5 a 10 membros do anel. A referência a 4 a 7 membros do anel inclui 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel e a referência a 4 a 6 membros do anel inclui 4, 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de grupos monocíclicos são grupos contendo 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros do anel, mais usualmente 3 a 7 ou 4 a 7 e preferencialmente 5, 6 ou 7 membros do anel, mais preferencialmente 5 ou 6 membros do anel. Exemplos de grupos bicíclicos são aqueles que contêm 8, 9, 10, 11 e 12 membros do anel, e mais usualmente 9 ou 10 membros do anel. Os grupos heterociclila podem ser grupos heteroarila com 5 a 12 membros de anel, mais usualmente 5 a 10 membros de anel. Quando aqui é feita referência a um grupo heterociclila, o anel heterociclila pode, a menos que o contexto indique o contrário, ser opcionalmente substituído, ou seja, não substituído ou substituído, por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 em particular um ou dois) substituintes como aqui definido.
[0134] O grupo heterociclila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico com cinco ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis fundidos com cinco e seis membros ou dois anéis fundidos com seis membros ou dois anéis fundidos com cinco membros. Cada anel pode conter até cinco heteroátomos particularmente selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio e formas oxidadas de nitrogênio ou enxofre. Particularmente, o anel heterociclila conterá até 4 heteroátomos, mais particularmente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heterociclila conterá um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, O, S e formas oxidadas de N ou S. Em uma modalidade, o anel heterociclila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heterociclila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básicos, como no caso de um nitrogênio indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo heterociclila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor que cinco.
[0135] Os grupos heterociclila podem ser ligados via um átomo de carbono ou um heteroátomo (por exemplo, nitrogênio). Igualmente, os grupos heterociclila podem ser substituídos em um átomo de carbono ou em um heteroátomo (por exemplo, nitrogênio).
[0136] Exemplos de grupos heterociclila aromáticos de cinco membros incluem, sem limitação, grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, pirazolila e triazolila, triazolila e triazolila.
[0137] Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos com seis membros incluem, sem limitação, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila.
[0138] O termo “heteroarila” é usado aqui para denotar um grupo heterociclila com caráter aromático. O termo “heteroarila” abrange sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclicos) em que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode ser ligado pelo anel aromático ou por um anel não aromático.
[0139] Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos contendo de cinco a doze membros do anel e mais usualmente de cinco a dez membros do anel.
[0140] Exemplos de grupos heteroarila com cinco membros incluem, sem limitação, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol.
[0141] Exemplos de grupos heteroarila com seis membros incluem, sem limitação, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.
[0142] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado dentre:
[0143] a) um anel de benzeno fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;
[0144] b) um anel de piridina fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;
[0145] c) um anel de pirimidina fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel;
[0146] d) um anel de pirrol fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;
[0147] e) um anel de pirazol fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel;
[0148] f) um anel de imidazol fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel;
[0149] g) um anel de oxazol fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel;
[0150] h) um anel de isoxazol fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel;
[0151] i) um anel de tiazol fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel;
[0152] j) um anel de isotiazol fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel;
[0153] k) um anel de tiofeno fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;
[0154] l) um anel de furano fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;
[0155] m) um anel de ciclohexila fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; e
[0156] n) um anel de ciclopentila fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel.
[0157] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de cinco membros fundido com outro anel de cinco membros incluem, sem limitação, imidazotiazol (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (por exemplo, imidazo[1,2-a]imidazol).
[0158] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel com seis membros fundidos a um anel com cinco membros incluem, sem limitação, grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, isobenzofuran, indol, isoindol, indol, isoindol, indolizina,
isolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por exemplo, pirazol [1,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (por exemplo, [1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazopiridina e pirazolopiridina (por exemplo, pirazol [1,5-a] piridina).
[0159] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis fundidos com seis membros incluem, sem limitação, grupos quinolina, isoquinolina, croman, tiocroman, isocroman, cromeno, isocromeno, benzodioxan, quinolizina, benzoxazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina.
[0160] Exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem grupos tetra-hidroisoquinolina, tetra- hidroquinolina, di-hidrobenztiofeno, di-hidrobenzofurano, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7- tetra-hidrobenzofurano, tetra-hidrotriazolopirazina (por exemplo, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazina), croman, tiocroman, isocroman, cromeno, isocromeno, benzodioxano, benzoxazina, benzodiazepina e indolina.
[0161] Um anel heteroarila contendo nitrogênio deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. O anel heteroarila contendo nitrogênio pode ser ligado a N ou ligado a C. Cada anel pode, além disso, conter até cerca de quatro outros heteroátomos particularmente selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Particularmente o anel heteroarila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo, 1,
2 ou 3, mais usualmente até 2 nitrogênios, por exemplo, um único nitrogênio. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básicos, como no caso de um nitrogênio indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor que cinco.
[0162] Exemplos de grupos heteroarila contendo nitrogênio incluem, sem limitação, grupos monicíclicos como piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furazanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolil), tetrazolila, e grupos bicílicos como quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol, benzotiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6- hidroxipurina]), indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazepinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[0163] Exemplos de grupos heteroarila policíclicos contendo nitrogênio contendo um anel aromático e um anel não aromático incluem tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila e indolinila.
[0164] O termo “não aromático” abrange, a menos que o contexto indique o contrário, sistemas de anéis insaturados sem caráter aromático, sistemas de anéis heterociclila parcialmente saturados e saturados. Os termos “não saturado” e “parcialmente saturado” se referem a anéis em que a estrutura (ou estruturas) do anel contém átomos que compartilham mais de uma ligação de valência, isto é, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla, por exemplo, uma ligação C=C, C ºC ou N=C. O termo “saturado’ se refere a anéis em que não há múltiplas ligações entre átomos do anel. Grupos heterociclila saturados incluem piperidinila, morfolinila e tiomorfolinila. Grupos heterociclila parcialmente saturados incluem pirazolinila, por exemplo, pirazolin-2-ila e pirazolin-3-ila.
[0165] Exemplos de grupos heterociclila não aromáticos são grupos com 3 a 12 membros de anel, mais usualmente 5 a 10 membros de anel. Esses grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, têm 3 a 7 membros de anel, em particular 4 a 6 membros de anel. Tais grupos têm particularmente de 1 a 5 ou 1 a 4 membros de anel heteroátomo (mais usualmente 1, 2 ou 3 membros de anel heteroátomo), geralmente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e formas oxidadas dos mesmos. Os grupos heterociclila podem conter, por exemplo, partes de éter cíclicas (por exemplo, como em tetra-hidrofurano e dioxano), partes de tioéter cíclicas (por exemplo, como em tetra- hidrotiofeno e ditiano), partes de amina cíclica (por exemplo, em pirrolidina), partes de amida cíclica (por exemplo, como em pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureias cíclicas (por exemplo, como em imidazolidin-2-ona), ésteres cíclicos (por exemplo, como butirolactona), sulfonas cíclicas (por exemplo, como sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e combinações dos mesmos (por exemplo, tiomorfolina).
[0166] Exemplos particulares incluem morfolinila, piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila e piperidin-4-ila), piperidinonila, pirrolidinil (por exemplo, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila e pirrolidin-3-ila), pirrolidonila, azetidinila, piranila (2H-pirano ou 4H-piran), diidrotienila, diidropiranila, diidrofuranila, diidrotiazolila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, dioxanila, oxanila (também conhecida como tetrahidropiranila) (por exemplo, oxan-4-ila), imidazolinila, imidazolidinonila, oxazolinila, tiazolinila, pirazolin-2-ila, pirazolidinila, piperazinonila, piperazinila, e N-alquil piperazinas como N-metil piperazinila. Em geral, grupos heterociclila não aromáticos típicos incluem grupos saturados, como piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, morfolinila, piperazinila e N- alquil piperazinas, como N-metil piperazinila.
[0167] Em um anel heterociclila não aromático contendo nitrogênio, o anel deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. O anel heterociclila contendo nitrogênio pode ser ligado a N ou ligado a C. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, partes de amina cíclicas (por exemplo, como em pirrolidinil), amidas cíclicas (como pirrolidinonila, piperidinonila ou caprolactamila), sulfonamidas cíclicas (como 1,1-dióxido de isotiazolidinila, 1,1-dióxido de [1,2]tiazinanila ou 1,1- dióxido de [1,2]tiazepanila) e combinações dos mesmos.
[0168] Exemplos particulares de grupos heterociclila não aromáticos contendo nitrogênio incluem aziridinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-2ila, piperidin-3-ila e piperidin-4-ila), pirrolidinila; (por exemplo, pirrolidin- 1-ila, pirrolidin-2-ila e pirrolidin-3-ila), pirrolidonila, diidrotiazolila, imidazolinila, imidazolidinonila, oxazolinila, tiazolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, pirazolin- 2-ila, pirazolin-3-ila, pirazolidinila, piperazinila, e N- alquil piperazinas como N-metil piperazinila.
[0169] Os grupos heterociclila podem ser sistemas de anéis fundidos policíclicos ou sistemas de anéis em ponte, como os análogos oxa- e aza de bicicloalcanos, tricicloalcanos (por exemplo, adamantano e oxa-adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anéis fundidos e em ponte, consulte Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ª Edição, Wiley Interscience, páginas 131 a 133, 1992.
[0170] Onde, em uma definição de um grupo ou anel cíclico, é afirmado que o grupo cíclico contém um certo número de membros do anel heteroátomo, por exemplo, como na frase “um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1 ou 2 membros do anel de nitrogênio”, isso deve ser entendido como significando que, além do certo número de membros do anel heteroátomo especificado, os membros restantes do anel são átomos de carbono.
[0171] O composto de Fórmula (I) pode conter grupos cíclicos saturados que podem ser unidos ao restante da molécula por uma ou mais ligações. Quando o grupo cíclico é unido ao resto da molécula por duas ou mais ligações, essas ligações (ou duas dessas ligações) podem ser feitas no mesmo átomo (geralmente um átomo de carbono) do anel ou em átomos diferentes do anel. Onde as ligações são feitas no mesmo átomo do anel, isso resulta em um grupo cíclico com um único átomo (geralmente um carbono quaternário) ligado a dois grupos. Por outras palavras, quando o composto de Fórmula (I) inclui um grupo cíclico, esse grupo pode estar ligado ao resto da molécula por uma ligação ou ao grupo cíclico e o resto da molécula pode ter um átomo em comum, por exemplo, um composto espiro.
[0172] O grupo heterociclila pode cada um ser não substituído ou substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos substituintes. Por exemplo, os grupos heterociclila ou carbociclila podem ser não substituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes e, particularmente, não são substituídos ou têm 1, 2 ou 3 substituintes, conforme aqui definido. Quando o grupo cíclico está saturado, pode haver 2 substituintes unidos ao mesmo carbono (onde os substituintes são os mesmos chamados dessubstituição geminal ou ‘gem’).
[0173] Uma combinação de substituintes é permitida apenas se tal combinação resultar em um composto estável ou quimicamente viável (isto é, um que não seja substancialmente alterado quando mantido a 40 °C ou menos por pelo menos uma semana).
[0174] Os vários grupos funcionais e substituintes que compõem os compostos da invenção são particularmente escolhidos de modo que o peso molecular do composto da invenção não exceda 1.000. Mais usualmente, o peso molecular do composto será menor que 750, por exemplo,
menor que 700, ou menor que 650, ou menor que 600 ou menor que 550. Mais particularmente, o peso molecular é menor que 525 e, por exemplo, é 500 ou menos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0175] A invenção fornece um composto de Fórmula (I): (I)
[0176] ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0177] X
[0178] X é CH ou N.
[0179] Portanto, o anel bicíclico no composto de Fórmula (I) é uma pirrolopirazina ou uma pirazolopirazina: pirrolopirazina pirazolopirazina
[0180] Em uma modalidade, X é CH e o composto é uma pirrolopirazina. Em uma modalidade, X é N e o composto é uma pirazolopirazina.
[0181] Em particular, X é CH, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(II)
[0182] em que Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0183] Em particular, X é N, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IIa) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IIa)
[0184] em que Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento e R1 é -CH3 ou -CH2OH.
[0185] R1
[0186] R1 é hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH;
[0187] Em uma modalidade, R1 é hidrogênio ou - CH3.
[0188] Em uma modalidade, R1 é hidrogênio ou - CH2OH.
[0189] Em uma modalidade, R1 é -CH3 ou -CH2OH.
[0190] Em uma modalidade, R1 é -CH3.
[0191] Em uma modalidade, R1 é -CH2OH.
[0192] Em particular, R1 é hidrogênio e X é CH, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (III) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (III)
[0193] em que R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0194] Em particular, X é N, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IIIa) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IIIa)
[0195] em que Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0196] Em particular, X é N, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IIIb) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IIIb)
[0197] em que Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0198] R2 e R3
[0199] R2 e R3 ou são:
[0200] (i) independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; ou
[0201] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno, C2- 3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, hidroxila e halogênio (por exemplo, hidrogênio e C1-4alquila).
[0202] Em uma modalidade, o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio. Em particular o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio, mas excluindo compostos em que uma hidroxila ou halogênio está em uma posição α a um átomo de N ou O e excluindo compostos em que um grupo hidroxila é ligado a um carbono alqueno.
[0203] Em uma modalidade, R2 e R3 em conjunto formam um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno (por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2-ou - CH2CH2CH2-), C2-3alquenileno (por exemplo, -CH=CH-), metileno- NH-metileno (por exemplo, -CH2-NH-CH2-) e metileno-O- metileno (por exemplo, -CH2-O-CH2-), em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila ou halogênio, mas excluindo compostos em que uma hidroxila ou halogênio está em uma posição α a um átomo de N ou O e excluindo compostos em que um grupo hidroxila é ligado a um carbono alqueno.
[0204] Em uma modalidade, R2 e R3 em conjunto formam um grupo de ponte com três membros selecionados dentre C1-3alquileno (por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2-ou -CH2CH2CH2-), C2-3alquenileno (por exemplo, -CH=CH-), metileno-NH-metileno (por exemplo, -CH2-NH-CH2-) e metileno-O-metileno (por exemplo, -CH2-O-CH2-), em que o C1-3alquileno (por exemplo, - CH2-, -CH2-CH2-ou -CH2CH2CH2-) ou C2-3alquenileno (por exemplo, -CH=CH-), em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila e halogênio. Em uma modalidade, o substituinte de halogênio não é alfa para o O ou N presente no grupo de ponte.
[0205] Portanto, a parte
[0206] é uma parte como a seguir, em que o grupo de ponte com um a três membros é representado por uma linha curva:
[0207] O grupo de ponte pode incluir um, dois ou três membros do anel. Portanto, juntamente com os dois átomos de carbono aos quais o grupo de ponte está conectado e o átomo de nitrogênio entre esses dois átomos de carbono no anel heterocíclico, o grupo de ponte faz parte de um anel de quatro membros (quando o grupo de ponte inclui um membro do anel), um anel de cinco membros (quando o grupo de ponte incluir dois membros do anel) ou um anel de seis membros (quando o grupo de ponte incluir três membros do anel).
[0208] Em uma modalidade, o grupo de ponte é C1- 3alquileno, por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2CH2CH2- em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio.
[0209] Em uma modalidade, o grupo de ponte é C1- 3alquileno, por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2CH2CH2- e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IV) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IV)
[0210] em que Q, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento, e d é 0, 1 ou 2.
[0211] Em uma modalidade, o grupo de ponte é C2- 3alquenileno, por exemplo, -CH=CH- ou -CH2-CH=CH-, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio, mas excluindo compostos em que um grupo hidroxila é ligado a um carbono alqueno (isto é, excluindo enois). Em uma modalidade, o grupo de ponte é C2-3alquenileno, por exemplo, -CH=CH- ou -CH2-CH=CH-, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila e halogênio.
[0212] Em uma modalidade, o grupo de ponte é C2- 3alquenileno, por exemplo, -CH=CH- ou -CH2-CH=CH-.
[0213] Em uma modalidade, o grupo de ponte é metileno-NRq-metileno, por exemplo, -CH2-NH-CH2-, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila e Rq é selecionado dentre hidrogênio e C1-4alquila.
[0214] Em uma modalidade, o grupo de ponte é metileno-NRq-metileno, por exemplo, -CH2-NH-CH2-, opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila e Rq é selecionado dentre hidrogênio e C1-4alquila.
[0215] Em uma modalidade, o grupo de ponte é metileno-NRq-metileno, por exemplo, -CH2-NH-CH2-, e Rq é selecionado dentre hidrogênio e C1-4alquila.
[0216] Em uma modalidade, o grupo de ponte é metileno-NH-metileno, por exemplo, -CH2-NH-CH2-.
[0217] Em uma modalidade, o grupo de ponte é metileno-O-metileno, por exemplo, -CH2-O-CH2-, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de C1-4alquila.
[0218] Em uma modalidade, o grupo de ponte é metileno-O-metileno, por exemplo, -CH2-O-CH2.
[0219] O grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio, por exemplo, -CH3, em particular, excluindo compostos em que uma hidroxila ou halogênio está em uma posição α a um átomo de N ou O e excluindo compostos em que um grupo hidroxila é ligado a um carbono alqueno.
[0220] Em particular, o grupo de ponte é não substituído.
[0221] Em particular, o grupo de ponte é alquileno, por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2CH2CH2-, por exemplo, -CH2-CH2-ou -CH2CH2CH2-. Em particular, o grupo de ponte é alquileno não substituído, por exemplo, -CH2-, -CH2- CH2- ou -CH2CH2CH2-, por exemplo, -CH2-CH2-ou -CH2CH2CH2-.
[0222] Em particular, o grupo de ponte é -CH2- CH2-, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (V)
[0223] em que X, Q, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0224] Em uma outra modalidade, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1- 4alquila.
[0225] Em uma modalidade, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e -CH3.
[0226] Em uma modalidade, R2 e R3 são hidrogênio.
[0227] Em uma modalidade, R2 e R3 ou são:
[0228] (i) hidrogênio; ou
[0229] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte de alquileno com um a três membros (por exemplo, -CH2- ou - CH2-CH2-).
[0230] Q, R4 e R5
[0231] Q ser C ou N;
[0232] em que quando Q é C então ou:
[0233] (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0234] R5 é hidrogênio, amino, hidroxila ou C1- 4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, -CH2OH) ou amino;
[0235] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0236] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros; e
[0237] em que quando Q é N então:
[0238] R4 está ausente;
[0239] R5 é hidrogênio; e
[0240] R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros.
[0241] Na modalidade em que Q é C, então R2 e R3 ou são:
[0242] (i) independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; ou
[0243] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno, C2- 3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, hidroxila e halogênio.
[0244] Na modalidade em que Q é N então:
[0245] R4 está ausente;
[0246] R5 é hidrogênio; e
[0247] R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros como definido aqui, isto é, um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1- 3alquileno, C2-3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, hidroxila e halogênio.
[0248] Em uma modalidade, Q é C ou N;
[0249] em que quando Q é C então ou:
[0250] (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0251] R5 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, - CH2OH) ou amino;
[0252] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0253] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros; e
[0254] em que quando Q é N então:
[0255] R4 está ausente;
[0256] R5 é hidrogênio; e
[0257] R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros.
[0258] Em uma modalidade, Q é C e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VI) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (VI)
[0259] em que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0260] Em uma modalidade Q é C e:
[0261] (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0262] R5 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, - CH2OH) ou amino;
[0263] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0264] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros.
[0265] Quando Q é C, em uma modalidade, R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila).
[0266] Quando Q é C, em particular R4 é hidrogênio ou -CH3, por exemplo, hidrogênio.
[0267] Quando Q é C, em uma modalidade, R5 é hidrogênio, amino, ou C1-4alquila (por exemplo, -CH3) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, -CH2OH) ou amino.
[0268] Quando Q é C, em uma modalidade, R5 é C1- 4alquila (por exemplo, -CH3) opcionalmente substituída por hidroxila (por exemplo, -CH2OH) ou amino (por exemplo, CH2NH2).
[0269] Quando Q é C, em uma modalidade, R5 é amino, hidroxila ou C1-4alquila (por exemplo, -CH3) substituída por amino ou hidroxila.
[0270] Quando Q é C, em uma modalidade, R5 é amino ou C1-4alquila (por exemplo, -CH3) substituída por amino.
[0271] Quando Q é C, em particular R5 é amino ou -CH3.
[0272] R4 e R5 não devem ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino. Em uma modalidade quando Q é C, apenas um dentre R4 e R5 é amino ou C1-4alquila substituída por amino, isto é, um dentre R4 e R5 é amino ou C1-4alquila substituída por amino e um dentre R4 e R5 é diferente de amino e C1-4alquila substituída por amino.
[0273] Em uma modalidade quando Q é C, um dentre R4 é C1-4alquila (por exemplo, -CH3) substituída por amino ou R5 é amino ou C1-4alquila (por exemplo, -CH3) substituída por amino.
[0274] Em uma modalidade quando Q é C, R4 é hidrogênio e R5 é amino ou C1-4alquila (por exemplo, -CH3) substituída por amino.
[0275] Quando Q é C, em particular R5 é amino e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VII) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (VII).
[0276] em que X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0277] Quando Q é C, em uma modalidade R4 é hidrogênio ou -CH3 e R5 é amino ou -CH3.
[0278] Quando Q é C, em particular R4 é hidrogênio e R5 é amino.
[0279] Quando Q é C, em uma modalidade, R4 é - CH3 e R5 é amino.
[0280] Quando Q é C e pelo menos um dentre R2 e R3 é diferente de hidrogênio, então os compostos de Fórmula (I) podem existir em mais de uma forma estereoisomérica, por exemplo, (R4, R6 e R7 não mostrados por simplicidade): (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h)
[0281] Alguns desses estereoisômeros são pares de enantiômeros:
[0282] (a) e (e) (se R2 e R3 são diferentes, de um outro modo uma mesoforma);
[0283] (b) e (f);
[0284] (c) e (g) (se R2 e R3 são diferentes, de um outro modo uma mesoforma); e
[0285] (d) e (h).
[0286] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) são misturas racêmicas. Em particular, os compostos de Fórmula (I) são não racêmicos. Tipicamente, pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da Fórmula (I) está presente como um estereoisômero. Em particular, 97% (por exemplo, 99%) ou mais (por exemplo, substancialmente a totalidade) da quantidade total do composto da Fórmula (I)
pode estar presente como um único estereoisômero.
[0287] Em uma modalidade, R5 é amino.
[0288] Quando Q é C, R5 é diferente de hidrogênio, e R2 e R3 em conjunto formam um grupo de ponte, então R5 pode ou ser orientado na direção do grupo de ponte ou na direção contrária do grupo de ponte.
[0289] Em uma modalidade, R5 é orientado na direção do grupo de ponte (R4, R6 e R7 não mostrados por clareza):
[0290] em que d é 0, 1 ou 2, em particular d é 1.
[0291] Em uma modalidade, R5 é orientado na direção contrária do grupo de ponte (R4, R6 e R7 não mostrados por clareza):
[0292] , em que d é 0, 1 ou 2, em particular d é 1.
[0293] Em uma modalidade quando Q é C, R5 é amino. Em uma modalidade quando Q é C, R5 é amino e R4 é hidrogênio.
[0294] Em particular, R5 é orientado na direção o grupo de ponte, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VIII) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(VIII)
[0295] em que X, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento, e d é 0, 1 ou 2.
[0296] Em particular, R5 é orientado na direção o grupo de ponte, d é 1, e o composto de Fórmula (VIII) é um composto de Fórmula (VIIIa) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (VIIIa)
[0297] em que X, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0298] Quando Q é C, em uma modalidade R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila, como azetidinila ou pirrolidinila, e em particular azetidinila.
[0299] Em uma modalidade, Q é N e R4 está ausente, R5 é hidrogênio, e R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros.
[0300] Em uma modalidade, Q é C ou N;
[0301] em que quando Q é C então ou:
[0302] (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0303] R5 é hidrogênio, amino, ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino;
[0304] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0305] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros (por exemplo, azetidina); e
[0306] em que quando Q é N então:
[0307] R4 está ausente, R5 é hidrogênio e R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte de alquileno com um a três membros (por exemplo, -CH2- ou -CH2-CH2-).
[0308] R6 , R7 , a e b
[0309] R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), C1- 4alquila (por exemplo, -CH3) e hidroxila desde que, quando Q for N, então R6 ou R7 não sejam halogênio ou hidroxila;
[0310] a é selecionado dentre 0, 1 e 2; e
[0311] b é selecionado dentre 0, 1 e 2.
[0312] a é 0, 1 ou 2. Quando a é 0, um grupo CH2 está presente entre Q e CHR2. Quando a é 1, um grupo CHR6 está presente entre Q e CHR2. Quando a é 2, um grupo C(R6)2 está presente entre Q e CHR2.
[0313] Em uma modalidade, a é 0 ou 1. Em particular, a é 0. Em uma modalidade alternativa, a é 1.
[0314] b é 0, 1 ou 2. Quando b é 0, um grupo CH2 está presente entre Q e CHR3. Quando b é 1, um grupo CHR7 está presente entre Q e CHR3. Quando b é 2, um grupo C(R7)2 está presente entre Q e CHR3.
[0315] Em uma modalidade, b é 0 ou 1. Em particular, b é 0. Em uma modalidade alternativa, b é 1.
[0316] Em uma modalidade, a é 1 e b é 0. Em uma modalidade alternativa, a é 0 e b é 1.
[0317] Em uma modalidade, Q é C e R7 é halogênio (por exemplo, flúor) ou hidroxila.
[0318] Em particular, a é 0 e b é 0, isto é, um grupo CH2 está presente entre Q e CHR2 e um grupo CH2 está presente entre Q e CHR3, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IX) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IX)
[0319] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0320] Em uma modalidade, R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), e hidroxila;
[0321] a é selecionado dentre 0, 1 e 2; e
[0322] b é selecionado dentre 0 e 1;
[0323] desde que, quando Q for N, então a e b sejam 0.
[0324] Em uma modalidade, quando presentes, R6 e R7 são halogênio (por exemplo, flúor);
[0325] a é selecionado dentre 0, 1 e 2; e
[0326] b é selecionado dentre 0 e 1;
[0327] desde que, quando Q for N, então a e b sejam 0.
[0328] Em uma modalidade, a é 1 e R6 é halogênio (por exemplo, flúor) ou hidroxila. Em particular, a é 1 e R6 é flúor.
[0329] Em uma modalidade, a é 1 e R7 é halogênio (por exemplo, flúor) ou hidroxila. Em particular, b é 1 e R6 é flúor.
[0330] Em uma modalidade, a é 1 e b é 1 e R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor) e hidroxila.
[0331] Quando Q é C, R4 e/ou R5 são diferentes de hidrogênio, e a e/ou b é diferente de zero, então os compostos de Fórmula (I) podem existir em mais de uma forma estereoisomérica.
[0332] Por exemplo, no caso em que R5 é diferente de hidrogênio, a é 1 e b é 0 (R2 e R3 não mostrados por simplicidade): (a) (b) (c) (d)
[0333] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (a).
[0334] Por exemplo, no caso em que R5 é diferente de hidrogênio, a é 1 e b é 0 (R2 e R3 não mostrados por simplicidade): (a’) (b’) (c’) (d’)
[0335] No caso em que R2 e R3 são diferentes de hidrogênio, são possíveis estereoisômeros adicionais. Em particular, os seguintes estereoisômeros são possíveis, por exemplo, em que R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros definido aqui, por exemplo, C1- 3alquileno e em particular -CH2CH2-: (e) (f) (g) (h) (e’) (f’) (g’) (h’)
[0336] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (h) ou estereoisômero (e’).
[0337] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (h) ou estereoisômero (e’) e R6 é flúor e R5 é amino.
[0338] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (h) ou estereoisômero (e’) e R2 e R3 em conjunto formam um grupo -CH2CH2-.
[0339] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (h) ou estereoisômero (e’) e R6 é flúor e R5 é amino e R2 e R3 em conjunto formam um grupo - CH2CH2-.
[0340] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (h) ou estereoisômero (e’), por exemplo, em que R6 é flúor.
[0341] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (h) ou estereoisômero (e’) e R6 é flúor.
[0342] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (h) ou estereoisômero (e’) e R6 é flúor e R2 e R3 em conjunto formam um grupo -CH2CH2-.
[0343] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (e’), por exemplo, em que R6 é flúor e R5 é amino.
[0344] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (e’) e R6 é flúor e R5 é amino e R2 e R3 em conjunto formam um grupo -CH2CH2-.
[0345] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (e’), por exemplo, em que R6 é flúor.
[0346] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (e’) e R6 é flúor.
[0347] Em particular, em uma modalidade, o composto é estereoisômero (e’) e R6 é flúor e R2 e R3 em conjunto formam um grupo -CH2CH2-.
[0348] Em particular, são possíveis os seguintes estereoisômeros: (e) (f) (g) (h)
(e’) (f’) (g’) (h’)
[0349] Em uma modalidade, R5 é amino e R4 é halogênio (por exemplo, flúor).
[0350] R8
[0351] R8 é selecionado dentre haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3), -CH3 e halogênio (por exemplo, cloro ou flúor).
[0352] Em uma modalidade, R8 é selecionado dentre -CH3, cloro e flúor.
[0353] Em uma modalidade, R8 é halogênio, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (X) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (X)
[0354] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento, em particular em que halogênio é cloro.
[0355] Em uma modalidade, R8 é selecionado dentre metila, cloro e flúor.
[0356] Em uma modalidade, R8 é selecionado dentre cloro e flúor.
[0357] Em particular, R8 é metila.
[0358] Em particular, R8 é cloro.
[0359] R9
[0360] R9 é selecionado dentre hidrogênio, C1- 4alquila (por exemplo, -CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, - CF3) e halogênio (por exemplo, cloro).
[0361] Em uma modalidade, R9 é selecionado dentre hidrogênio, -CH3, -CF3 e cloro.
[0362] Em uma modalidade, R9 é selecionado dentre hidrogênio, -CH3, -CF3, cloro e flúor.
[0363] Em particular, R9 é hidrogênio e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XI) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XI)
[0364] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0365] Anel A, R10 e c
[0366] Anel A ou é:
[0367] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, ou
[0368] (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou
[0369] (iii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S.
[0370] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático), ou um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S.
[0371] Em uma modalidade, o anel A é pirazolila, tiazolila, pirazinila e piridila. Isso, então, com a parte de benzo fundida forma indazolila, benzotiazolila, quinoxalinila ou quinolinila, respectivamente.
[0372] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático), em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S.
[0373] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático), ou um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e
S.
[0374] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S.
[0375] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um heteroátomo adiciona selecionado dentre N, O e S.
[0376] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um heteroátomo adicional que é N ou S.
[0377] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com cinco membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S.
[0378] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros em que o anel heterocíclico contém um heteroátomo adicional que é N.
[0379] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com cinco membros em que o anel heterocíclico contém um heteroátomo adicional que é N.
[0380] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros em que o anel heterocíclico contém um heteroátomo adicional que é S.
[0381] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com cinco membros em que o anel heterocíclico contém um heteroátomo adicional que é S.
[0382] Em uma modalidade, o anel A é pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, pirazolila e triazolila, por exemplo, em que o Anel A é tiazolila ou pirazolila.
[0383] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático), em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XII) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XII)
[0384] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, e c são conforme definido no presente documento, e 5-Het é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático), em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S.
[0385] Em uma modalidade, a parte
[0386] é selecionada dentre as seguintes opções na Tabela I: Tabela I
A B C D E F G H I J K L M N O P Q
[0387] Em uma modalidade, a parte
[0388] é selecionada dentre as seguintes opções na Tabela I’: Tabela I’
A B C D E F G H I J K L M N O P Q
[0389] Em uma modalidade, a parte
[0390] é selecionada dentre as seguintes opções na Tabela I’’: Tabela I’’
A B C D E F G H I J K L M N O P Q
[0391] Por exemplo, a parte
[0392] é selecionada dentre as opções A, B, C, D, E, F, G, H, I, O, P e Q na Tabela I.
[0393] Em particular, a parte
[0394] é selecionada dentre as opções C, D, E, F, G, H, I, O, P e Q na Tabela I.
[0395] Em particular, a parte
[0396] é selecionada dentre as opções D, H, P e
Q na Tabela I. Em uma modalidade, a parte é selecionada dentre D e H.
[0397] Em particular, a parte
[0398] é selecionada dentre:
[0399] , por exemplo,
[0400] Em particular, a parte
[0401] é selecionada dentre
[0402] Em particular, o composto de Fórmula (XII) é um composto de Fórmula (XIIa) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(XIIa)
[0403] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a e b são conforme definido no presente documento, por exemplo, em que R10 é C1-4 alquila.
[0404] Em particular, o composto de Fórmula (XIIa) é um composto de Fórmula (XIIb) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XIIb)
[0405] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, a e b são conforme definido no presente documento.
[0406] Em particular, o composto de Fórmula (XII) é um composto de Fórmula (XIIc) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(XIIc)
[0407] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, a e b são conforme definido no presente documento.
[0408] Em particular, o composto de Fórmula (XII) é um composto de Fórmula (XIId) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XIId)
[0409] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a e b são conforme definido no presente documento, por exemplo, em que um R10 é C1-4alquila e o outro é halogênio (por exemplo, cloro).
[0410] Em particular, o composto de Fórmula (XII) é um composto de Fórmula (XIIe) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(XIIe)
[0411] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a e b são conforme definido no presente documento.
[0412] Em uma modalidade, o anel A ou é:
[0413] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou
[0414] (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S.
[0415] Em uma modalidade, o anel A é um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XIII) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XIII)
[0416] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R8, R9, R10, a, b, e c são conforme definido no presente documento, e 6-Het ou é:
[0417] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou
[0418] (iii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S.
[0419] Quando anel A é um anel contendo nitrogênio com seis membros, se o anel é aromático, então o anel pode opcionalmente conter um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S. Entretanto, se o anel contendo nitrogênio com seis membros é não aromático, então o anel pode opcionalmente conter um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S, isto é, o anel não pode incluir um heteroátomo adicional que é O.
[0420] Em uma modalidade, 6-Het é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S.
[0421] Em particular, 6-Het é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de N.
[0422] Em particular, 6-Het é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado de N.
[0423] Em particular, 6-Het é um anel heterocíclico contendo nitrogênio com seis membros, em que o anel heterocíclico contém um heteroátomo adicional que é N.
[0424] Em uma modalidade, a parte
[0425] é selecionada dentre as seguintes opções na Tabela II: Tabela II
A B
C H/R10
O (R10)c
N R9
D R8
E F G H
[0426] Em particular, a parte
[0427] é selecionada dentre as opções D, E e H na Tabela II, por exemplo, D.
[0428] Em particular, a parte
[0429] é selecionada dentre:
[0430] Em particular, a parte
[0431] é:
[0432] Em particular, a parte
[0433] é selecionada dentre as opções E e G na Tabela II, em particular, opção G.
[0434] Em particular, a parte
[0435] é selecionada dentre:
[0436] Em particular, a parte é: .
[0437] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XIIIa) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XIIIa)
[0438] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a e b são conforme definido no presente documento.
[0439] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XIIIa) é um composto de Fórmula (XIIIb) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XIIIb)
[0440] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, a e b são conforme definido no presente documento.
[0441] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XIII) é um composto de Fórmula (XIIIc) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XIIIc)
[0442] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, a e b são conforme definido no presente documento.
[0443] Em uma modalidade, o anel A inclui um átomo de nitrogênio adjacente a (isto é, ligado diretamente a) o anel de benzeno e o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XIVa) ou (XIVb) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, isto é: (XIVa) ou
(XIVb)
[0444] em que X, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, a, b, c e A são conforme definido no presente documento.
[0445] R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2- CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou - CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, - CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), C1-4alcoxiC1- 4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1- 4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1- 4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), aminoC1-4alquileno (por exemplo, -CH2NH2), -C1-4alquileno- C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno-NHC(=O)C1-6 alquila, sulfonamidaC0-4alquileno (por exemplo, -SO2NRx2 ou -CH2SO2NRx2, em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1- 6alquila), cicloalquila com 3 a 6 membros, grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alquila substituída por cicloalquila com 3 a 6 membros, C1-4alquila substituída por grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alquila substituída por grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1- 4alquila;
[0446] q é selecionado dentre 0, 1 ou 2; e
[0447] c é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.
[0448] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), C1-4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1-4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1-4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, - N(CH3)2), aminoC1-4alquileno (por exemplo, -CH2NH2), -C1- 4alquileno-C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno- NHC(=O)C1-6 alquila, sulfonamidaC0-4alquileno (por exemplo, - SO2NRx2 ou -CH2SO2NRx2, em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1-6alquila), e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-
4alquila;
[0449] q é selecionado dentre 0, 1 ou 2; e
[0450] c é selecionado dentre 0, 1, e 2.
[0451] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), -C1-4alquilenoC1-4alcoxi (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1-4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1-4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, - N(CH3)2), -C1-4alquilenoamino (por exemplo, -CH2NH2), -C1- 4alquileno-C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno- NHC(=O)C1-6 alquila, -C0-4alquilenossulfonamida (por exemplo, -SO2NRx2 ou -CH2SO2NRx2, em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1-6alquil), e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que o substituinte opcional é selecionado dentre C1- 4alquila.
[0452] Em uma modalidade c é 2; um R10 é =O (oxo) e um R10 é independentemente selecionado dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), hidroxila, C1- 4alquila (por exemplo, CH3 ou -CH2CH3), haloC1-4alquila, C1- 4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), C1-4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1-4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1-4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, -
N(CH3)2), aminoC1-4alquileno (por exemplo, -CH2NH2), -C1- 4alquileno-C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno- NHC(=O)C1-6 alquila, sulfonamidaC0-4alquileno (por exemplo, - SO2NRx2 ou -CH2SO2NRx2, em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1-6alquila), e opcionalmente grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que o substituinte opcional é selecionado de C1-4alquila.
[0453] Em uma modalidade, q é 0 ou 1. Em particular, q é 1. Em particular, q é 2.
[0454] Em uma modalidade, c é 0 ou 1. Em particular, c é 1.
[0455] Em particular, c é 2. Em particular, c é
0.
[0456] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), diC1- 4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), e C1-4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3), por exemplo, em que R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, hidroxila, =O (oxo), e C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou - CH2CH3).
[0457] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH) e C1- 4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3), por exemplo, em que R10 são independentemente selecionado dentre halogênio, ciano, hidroxila, =O (oxo), e C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3).
[0458] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH) e C1- 4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3), por exemplo, em que R10 são independentemente selecionado dentre halogênio, ciano, hidroxila, =O (oxo), e C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3).
[0459] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, hidroxila, =O (oxo), e C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou - CH2CH3), por exemplo, em que R10 é independentemente selecionado dentre hidroxila, =O (oxo) e C1-4alquila (por exemplo, -CH3).
[0460] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2), C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), e diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2, por exemplo, em que R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, =O (oxo), e C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3).
[0461] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, cloro), ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2- CN), C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3 e -OCH(CH3)2), =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3, -CH2CH3 e -CH(CH3)2), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH ou - CH2C(CH3)2OH), haloC1-4alquil (por exemplo, -CHF2), diC1- 4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), C1-4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), -C0-4alquileno- C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q) (por exemplo, -CO-N(CH3)2, -CH2-CH2- CO-N(CH3)2, -CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CO-NH(C(CH3)3) ou -CH2-CO- NH(CH3), grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros contendo O ou N (por exemplo, tetrahidrofuranila, morfolino, azetidinila ou oxetanila), e C1-4alquila (por exemplo, C1 alquila) substituído por grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído (por exemplo, grupo heterocíclico insaturado com cinco membros) contendo 1,2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, e S (por exemplo, N ou O), em que o substituinte opcional é selecionado de C1-4alquila (por exemplo, -CH3).
[0462] Em uma modalidade, R10 é halogênio (por exemplo, cloro), ciano, C1-4alquila (por exemplo, -CH3, - CH(CH3)2 ou -CH2CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, -CHF2), C1- 4alcoxila (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3 ou -OCH(CH3)2), C1- 4alcoxiC1-4alqueno (por exemplo, -CH2OCH3). diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2) grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros ou opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído) contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O ou N, em que o substituinte opcional é selecionado de C1-4alquila (por exemplo, morfolinila ou azetidinila).
[0463] Em uma modalidade, R10 é -C0-4alquileno-
C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q) que é selecionado dentre -C1- 4alquileno-C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q) (por exemplo, -CH2-CH2- CO-N(CH3)2, -CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CO-NH(C(CH3)3) ou -CH2-CO- NH(CH3) e -CO-N(CH3)2).
[0464] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, hidroxila, =O (oxo), e C1-4alquil (por exemplo, -CH3 ou - CH2CH3), por exemplo, em que R10 são independentemente selecionados de C1-4alquila (por exemplo, -CH3), halogênio ou oxo.
[0465] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre =O (oxo), hidroxila e C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3). Em particular, R10 são independentemente selecionados dentre =O (oxo), hidroxila e -CH3.
[0466] Em particular, c é 1 e R10 são independentemente selecionados dentre =O (oxo), hidroxila e -CH3.
[0467] Em particular, c é 1 e R10 é -CH3.
[0468] Em uma modalidade, c é 2 e um R10 é =O (oxo) e um R10 é C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3).
[0469] Em uma modalidade, R10 é C1-4alquila (por exemplo, -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2)
[0470] Em uma modalidade, R10 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, cloro), C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2CH2OH ou -CH2OH), diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), C1-4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2- O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros contendo O (por exemplo, tetrahidrofurano); e
[0471] c é selecionado dentre 0, 1 e 2.
[0472] Deve entender-se que as definições acima de heterociclos e substituintes R10 cobrem todas as formas tautoméricas possíveis dos anéis. Assim, por exemplo, o seguinte composto pode existir nas seguintes formas tautoméricas e ambos se enquadram no escopo de Fórmula (I): Tautômero A Tautômero B
[0473] Além disso, por exemplo, o seguinte composto pode existir nas seguintes formas tautoméricas e ambos se enquadram no escopo de Fórmula (I): Tautômero A Tautômero B
[0474] Em uma modalidade, a parte
[0475] é selecionada dentre:
[0476] Em uma modalidade, a parte
[0477] é selecionada dentre:
[0478] Em uma modalidade, a parte
[0479] é selecionada dentre:
[0480] Em uma modalidade, a parte
[0481] é selecionada dentre:
[0482] Em uma modalidade, a parte
[0483] é selecionada dentre:
[0484] Em uma modalidade, a parte
[0485] é selecionada dentre:
[0486] Em uma modalidade, a parte
[0487] é selecionada dentre:
[0488] Em uma modalidade, a parte
[0489] é selecionada dentre:
[0490] Em uma modalidade, a parte
[0491] é selecionada dentre:
[0492] Em uma modalidade, a parte
[0493] é selecionada dentre:
[0494] Em uma modalidade, a parte
[0495] é selecionada dentre:
[0496] Em uma modalidade, a parte
[0497] é selecionada dentre:
[0498] Em uma modalidade, a parte
[0499] é selecionada dentre:
[0500] Em uma modalidade, a parte
[0501] é selecionada dentre:
[0502] Em uma modalidade, a parte
[0503] é selecionada dentre:
[0504] Em particular, a parte
[0505] é selecionada dentre:
[0506] Em uma modalidade, a parte
[0507] é selecionada dentre:
[0508] , por exemplo,
[0509] ou ser selecionada dentre:
H/R10
O (R10)c
N 9
R R8 ,
[0510] por exemplo,
[0511] Em uma outra modalidade, a parte
[0512] é selecionada dentre:
[0513] , por exemplo,
[0514] ou ser selecionada dentre:
[0515] por exemplo,
COMBINAÇÕES DE SUBSTITUINTES
[0516] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XV) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XV)
[0517] em que Q, R2, R3, R4, R5, R10, c e A são conforme definido no presente documento.
[0518] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XV) é um composto de Fórmula (XVI) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVI)
[0519] em que R2, R3, R4, R5, R10, c e A são conforme definido no presente documento.
[0520] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVI) é um composto de Fórmula (XVII) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(XVII) em que R2, R3, R4, R5, R10, c e A são conforme definido no presente documento. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVI) é um composto de Fórmula (XVII’) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVII’)
[0521] em que R2, R3, R4, R5, R6, R10, c e A são conforme definido no presente documento.
[0522] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVII) é um composto de Fórmula (XVIII) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVIII)
[0523] em que R4, R5, R10, c e A são conforme definido no presente documento, e d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1).
[0524] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVII) é um composto de Fórmula (XVIII’) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVIII’)
[0525] em que R4, R5, R6,R10, c e A são conforme definido no presente documento, e d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1).
[0526] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVIII) é um composto de Fórmula (XVIIIa) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVIIIa) em que
[0527] R4 é hidrogênio ou C1-4alquila;
[0528] R5 é amino, ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino;
[0529] R10 é =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2CH2OH ou -CH2OH) ou diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2);
[0530] c é 0 ou 1,
[0531] d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1),
[0532] e a parte
[0533] é selecionada dentre:
[0534] (i) opções A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, O, P e Q na Tabela I, e em particular é selecionada dentre:
[0535] por exemplo,
[0536] ou (ii) opções D, E e H na Tabela II, e em particular é selecionada dentre: H/R10
O (R10)c
N R9 R8
[0537] por exemplo:
[0538] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVIII’) é um composto de Fórmula (XVIIIa’) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVIIIa’)
[0539] em que
[0540] R4 é hidrogênio ou C1-4alquila;
[0541] R5 é amino, ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino;
[0542] R6 é halogênio (por exemplo, flúor) ou hidroxila;
[0543] R10 é =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2CH2OH ou -CH2OH) ou diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2);
[0544] c é 0 ou 1,
[0545] d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1),
[0546] e a parte
[0547] é selecionada dentre:
[0548] (i) opções A, B, C, D, E, F, G, H, I, J,
O, P e Q na Tabela I, e em particular é selecionada dentre:
[0549] por exemplo,
[0550] ou (ii) opções D, E e H na Tabela II, e em particular é selecionada dentre:
[0551] por exemplo:
[0552] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XV*) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XV*)
[0553] em que Q, R2, R3, R4, R5, R10, c e A são conforme definido no presente documento.
[0554] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XV*) é um composto de Fórmula (XVI*) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: A (R10)c
OH Cl
N 2
R N N
N N H 4
R R3 R5 (XVI*)
[0555] em que R2, R3, R4, R5, R10, c e A são conforme definido no presente documento.
[0556] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVI*) é um composto de Fórmula (XVII*) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVII*)
[0557] em que R2, R3, R4, R5, R10, c e A são conforme definido no presente documento.
[0558] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVI*) é um composto de Fórmula (XVII’*) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(XVII’*)
[0559] em que R2, R3, R4, R5, R6, R10, c e A são conforme definido no presente documento.
[0560] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVII*) é um composto de Fórmula (XVIII*) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVIII*)
[0561] em que R4, R5, R10, c e A são conforme definido no presente documento, e d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1).
[0562] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVII*) é um composto de Fórmula (XVIII’*) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVIII’*)
[0563] em que R4, R5, R6, R10, c e A são conforme definido no presente documento, e d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1).
[0564] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVIII’*) é um composto de Fórmula (XVIIIa’*) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVIIIa’*)
[0565] em que
[0566] R4 é hidrogênio ou C1-4alquila;
[0567] R5 é amino, hidroxila ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino;
[0568] R6 é halogênio (por exemplo, flúor);
[0569] R10 é halogênio (por exemplo, cloro), ciano, C1-4alquila (por exemplo, -CH3, -CH(CH3)2 ou -CH2CH3), oxo, haloC1-4alquila (por exemplo, -CHF2), C1-4alcoxila (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3 ou -OCH(CH3)2), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2CH2OH), C1-4alcoxiC1-4alqueno (por exemplo, -CH2OCH3). diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2) grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros ou opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído) contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O ou N, em que o substituinte opcional é selecionado de C1-4alquila (por exemplo, morfolinila ou azetidinila);
[0570] c é 0 ou 1; e
[0571] a parte
[0572] é como definido aqui.
[0573] Em uma modalidade de Fórmula (XVIIIa’*), a parte
[0574] é selecionada dentre:
[0575] (i) opções A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, O, P e Q na Tabela I, e em particular é selecionada dentre:
[0576] por exemplo,
[0577] ou (ii) opções E e G na Tabela II, e em particular é selecionada dentre:
[0578] por exemplo:
N R9 R10
N R8
[0579] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IIa) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IIa)
[0580] em que
[0581] Q é C ou N;
[0582] R1 é CH3 ou -CH2OH;
[0583] R2 e R3 ou são:
[0584] (i) hidrogênio; ou
[0585] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte alquileno C1-3 com dois a três membros;
[0586] R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila);
[0587] R5 é amino;
[0588] ou R4 e R5 em conjunto com Q (quando Q = C), formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro membros;
[0589] ou: (i) a é 1 e b é 0 e R6 é halogênio (por exemplo, flúor) ou hidroxila; ou (ii) a é 0 e b é 1 e R7 é halogênio (por exemplo, flúor) ou hidroxila;
[0590] R8 é halogênio (por exemplo, cloro ou flúor)
[0591] R10 é halogênio (por exemplo, cloro), ciano, C1-4alquila (por exemplo, -CH3, -CH(CH3)2 ou -CH2CH3),
haloC1-4alquila (por exemplo, -CHF2), C1-4alcoxila (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3 ou -OCH(CH3)2), C1-4alcoxiC1-4alqueno (por exemplo, -CH2OCH3). diC1-4alquilamino (por exemplo, - N(CH3)2) grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros ou opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído) contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O ou N, em que o substituinte opcional é selecionado de C1-4alquila (por exemplo, morfolinila ou azetidinila);
[0592] c é 0 ou 1,
[0593] d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1),
[0594] e a parte
[0595] é selecionada dentre:
[0596] (i) opções A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, O, P e Q na Tabela I, e em particular é selecionada dentre:
[0597] ou (ii) opções E e G na Tabela II, e em particular é selecionada dentre:
[0598] por exemplo:
[0599] Em uma modalidade do composto de Fórmula (IIa), R1 é CH3.
[0600] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (IIa) é um composto de Fórmula (XVIIIa*) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (XVIIIa*)
[0601] em que
[0602] R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila);
[0603] R5 é amino;
[0604] R6 ou R7 é halogênio (por exemplo, flúor);
[0605] R8 é halogênio (por exemplo, cloro ou flúor)
[0606] R10 é halogênio (por exemplo, cloro), ciano, C1-4alquila (por exemplo, -CH3, -CH(CH3)2 ou -CH2CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, -CHF2), C1-4alcoxila (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3 ou -OCH(CH3)2), C1-4alcoxiC1-4alqueno (por exemplo, -CH2OCH3). diC1-4alquilamino (por exemplo, - N(CH3)2) grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros ou opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído) contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O ou N, em que o substituinte opcional é selecionado de C1-4alquila (por exemplo, morfolinila ou azetidinila);
[0607] a é 0 ou 1;
[0608] b é 0 ou 1;
[0609] c é 0 ou 1,
[0610] d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1),
[0611] e a parte
[0612] é selecionada dentre:
[0613] (i) opções A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, O, P e Q na Tabela I, e em particular é selecionada dentre:
[0614] por exemplo,
[0615] ou (ii) opções E e G na Tabela II, e em particular é selecionada dentre:
[0616] por exemplo:
UM GRUPO PARTICULAR DE COMPOSTOS
[0617] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I): (I)
[0618] ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0619] X é CH ou N;
[0620] R1 é hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH;
[0621] R2 e R3 ou são:
[0622] (i) hidrogênio; ou
[0623] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte de alquileno com um a três membros (por exemplo, -CH2- ou - CH2-CH2-);
[0624] Q é C ou N;
[0625] em que quando Q é C então ou:
[0626] (i) R4 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0627] R5 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino ou hidroxila;
[0628] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0629] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros (por exemplo, azetidina); e
[0630] em que quando Q é N então:
[0631] R4 está ausente, R5 é hidrogênio e R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte de alquileno com um a três membros (por exemplo, -CH2- ou -CH2-CH2-);
[0632] R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), e hidroxila;
[0633] a é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0634] b é selecionado dentre 0 e 1;
[0635] desde que, quando Q for N, então a e b sejam 0;
[0636] Anel A ou é:
[0637] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S;
[0638] (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático ou não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um heteroátomo adicional que é N; ou
[0639] R8 é selecionado dentre halogênio (por exemplo, cloro ou flúor, por exemplo, cloro);
[0640] R9 é hidrogênio;
[0641] R10 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, cloro), ciano, cianoC1- 4alquila (por exemplo, -CH2-CN), C1-4alcoxi (por exemplo, - OCH3), =O (oxo), hidroxila, C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2CH2OH ou - CH2OH), diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), C1- 4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ), -C1- 4alquileno-C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno- NHC(=O)C1-6 alquila, C1-4alquil (por exemplo, C1 alquila) substituída por grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído (por exemplo, grupo heterocíclico insaturado com cinco membro) contendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros contendo O (por exemplo, tetrahidrofuranila ou oxetanila);
[0642] q é selecionado dentre 0, 1 e 2; e
[0643] c é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.
[0644] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I): (I)
[0645] ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0646] X é CH ou N;
[0647] R1 é hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH;
[0648] R2 e R3 ou são:
[0649] (i) hidrogênio; ou
[0650] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte de alquileno com um a três membros (por exemplo, -CH2- ou - CH2-CH2-);
[0651] Q é C ou N;
[0652] em que quando Q é C então ou:
[0653] (i) R4 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0654] R5 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino ou hidroxila;
[0655] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0656] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros (por exemplo, azetidina); e
[0657] em que quando Q é N então:
[0658] R4 está ausente, R5 é hidrogênio e R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte de alquileno com um a três membros (por exemplo, -CH2- ou -CH2-CH2-);
[0659] R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), e hidroxila;
[0660] a é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0661] b é selecionado dentre 0 e 1;
[0662] desde que, quando Q for N, então a e b sejam 0;
[0663] Anel A ou é:
[0664] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S;
[0665] (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático ou não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um heteroátomo adicional que é N; ou
[0666] R8 é selecionado dentre halogênio (por exemplo, cloro ou flúor, por exemplo, cloro);
[0667] R9 é hidrogênio;
[0668] R10 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, cloro), C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), =O (oxo), hidroxila, C1-4alquil (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), hidroxilC1-4alquil (por exemplo, -CH2CH2OH ou -CH2OH), diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), C1- 4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ) e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros contendo O (por exemplo, tetrahidrofuranila ou oxetanila); e
[0669] c é selecionado dentre 0, 1 e 2.
[0670] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I):
(I)
[0671] ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0672] X é CH ou N;
[0673] R1 é hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH;
[0674] R2 e R3 ou são:
[0675] (i) hidrogênio; ou
[0676] (ii) em conjunto formam um grupo de ponte de alquileno com um a três membros (por exemplo, -CH2-, - CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-);
[0677] Q é C ou N;
[0678] em que quando Q é C então ou:
[0679] (i) R4 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, -CH2NH2);
[0680] R5 é hidrogênio, amino, hidroxila, ou C1- 4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída ou por amino (por exemplo, -CH2NH2) ou hidroxila (por exemplo, -CH2OH);
[0681] desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou
[0682] (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a cinco membros (por exemplo, azetidinila ou pirrolidinila); e
[0683] em que quando Q é N então:
[0684] R4 está ausente, R5 é hidrogênio e R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte de alquileno com um a três membros (por exemplo, -CH2- ou -CH2-CH2-);
[0685] R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), e hidroxila;
[0686] a é selecionado dentre 0, 1 e 2;
[0687] b é selecionado dentre 0 e 1;
[0688] desde que, quando Q for N, então a e b sejam 0;
[0689] Anel A ou é:
[0690] (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S;
[0691] (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático ou não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um heteroátomo adicional que é N; ou
[0692] R8 é selecionado dentre halogênio (por exemplo, cloro ou flúor, por exemplo, cloro) e C1-4alquila (por exemplo, -CH3);
[0693] R9 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio (por exemplo, flúor) e C1-4alquila (por exemplo, - CH3);
[0694] R10 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, cloro ou bromo), ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3 e -OCH(CH3)2), =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3, -CH2CH3 e -CH(CH3)2), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH ou -CH2C(CH3)2OH), haloC1- 4alquil (por exemplo, -CHF2), diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), C1-4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), -C0-4alquileno-C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q) (por exemplo, -CO-N(CH3)2, -CH2-CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CO-N(CH3)2, - CH2-CO-NH(C(CH3)3) ou -CH2-CO-NH(CH3), grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros contendo O ou N (por exemplo, tetrahidrofuranila, morfolinila, azetidinila ou oxetanila), e C1-4alquila (por exemplo, C1 alquila) substituído por grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído (por exemplo, grupo heterocíclico insaturado com cinco membros) contendo 1,2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, e S (por exemplo, N ou O), em que o substituinte opcional é selecionado de C1- 4alquila (por exemplo, -CH3); e
[0695] q é selecionado dentre 0, 1 e 2; e
[0696] c é selecionado dentre 0, 1 e 2.
[0697] Em uma modalidade, a parte
[0698] é selecionada dentre:
[0699] Em uma modalidade, a parte
[0700] é selecionada dentre:
[0701] Em uma modalidade, a parte
[0702] é selecionada dentre:
COMPOSTOS PARTICULARES
[0703] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é um dentre os Exemplos 1 a 48 ou é um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0704] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é um dentre os Exemplos 1 a 46 ou é um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0705] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é um dentre os Exemplos 47 a 48 ou é um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0706] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é um dentre os Exemplos 1 a 74 ou é um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0707] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é um dentre os Exemplos 1 a 74 ou é um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0708] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é um dentre os Exemplos 47 a 74 ou é um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0709] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é um dentre os Exemplos 1 a 150 ou é um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0710] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é um dentre os Exemplos 74 a 150 ou é um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0711] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é selecionado dentre os seguintes compostos, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0712] endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
[0713] endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; e
[0714] 6-{3-[endo-3-amino-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}- 5-cloro-2-metil-3,4-diidroquinazolin-4-ona.
[0715] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é selecionado dentre os seguintes compostos, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0716] endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
[0717] endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
[0718] 6-{3-[endo-3-amino-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}- 5-cloro-2-metil-3,4-diidroquinazolin-4-ona; e
[0719] (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
[0720] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é selecionado dentre os seguintes compostos, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0721] endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
[0722] endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
[0723] 6-{3-[endo-3-amino-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}- 5-cloro-2-metil-3,4-diidroquinazolin-4-ona;
[0724] (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
[0725] {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol;
[0726] {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol;
[0727] (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-cloro-3- metoxiquinoxalin-6-il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- il]-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
[0728] (6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metil-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-3-il}-7-cloro-1,3-benzotiazol-2-ila)metanol;
[0729] {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[3-(azetidin-1-il)-5- cloroquinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol;
[0730] {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[7-cloro-2-(metoximetil)- 1,3-benzotiazol-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol; e
[0731] (1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-cloro-2-metil- 1,3-benzotiazol-6-il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- il]-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
[0732] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0733] endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
[0734] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0735] endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
[0736] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0737] 6-{3-[endo-3-amino-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}- 5-cloro-2-metil-3,4-diidroquinazolin-4-ona.
[0738] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0739] (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
[0740] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0741] {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol.
[0742] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0743] {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol.
[0744] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0745] (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-cloro-3- metoxiquinoxalin-6-il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- il]-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
[0746] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0747] (6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metil-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-3-il}-7-cloro-1,3-benzotiazol-2-ila)metanol.
[0748] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0749] {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[3-(azetidin-1-il)-5- cloroquinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol.
[0750] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0751] {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[7-cloro-2-(metoximetil)- 1,3-benzotiazol-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol.
[0752] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) que é o seguinte composto, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
[0753] (1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-cloro-2-metil- 1,3-benzotiazol-6-il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- il]-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
[0754] Para evitar dúvidas, deve ser entendido que cada modalidade geral e específica e exemplo de um substituinte podem ser combinados com cada modalidade geral e específica e exemplo de um ou mais, em particular todos,
outros substituintes, conforme definido aqui e que todas tais modalidades são adotadas por este pedido. SAL, SOLVATOS, TAUTÔMEROS, ISÔMEROS, N-ÓXIDOS, ÉSTERES, PRO-FÁRMACOS E ISÓTOPOS
[0755] Uma referência a um composto da Fórmula (I), subgrupos da mesma (por exemplo, Fórmulas (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIc), (XIId), (XIIe), (XIII), (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XV*), (XVI), (XVI*), (XVII), (XVII*), (XVII’), (XVII’*), (XVIII), (XVIII’), (XVIIIa), (XVIIIa’), (XVIII*), (XVIII’*), (XVIIIa*) e (XVIIIa’*)) e qualquer exemplo também incluem formas iônicas, sais, solvatos, isômeros (incluindo isômeros geométricos e estereoquímicos, exceto se especificado), tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró- fármacos, isótopos e formas protegidas dos mesmos, por exemplo, como discutido abaixo; em particular, os sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos dos mesmos; e mais particularmente os sais ou tautômeros ou N-óxidos ou solvatos dos mesmos. Em uma modalidade, referência a um composto da Fórmula (I), subgrupos da mesma (por exemplo, Fórmulas (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIc), (XIId), (XIIe), (XIII), (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XV*), (XVI), (XVI*), (XVII), (XVII*), (XVII’), (XVII’*), (XVIII), (XVIII’), (XVIIIa), (XVIIIa’), (XVIII*), (XVIII’*), (XVIIIa*) e (XVIIIa’*)) e qualquer exemplo também inclui os sais ou tautômeros ou solvatos dos mesmos.
SAIS
[0756] Muitos compostos da Fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo, sais de adição de ácido ou, em certos casos, sais de bases orgânicas e inorgânicas, como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos esses sais estão dentro do escopo desta invenção, e as referências aos compostos da Fórmula (I) incluem as formas de sal dos compostos.
[0757] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma parte básica ou ácida por métodos químicos convencionais, como métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, augusto de 2002. Geralmente, esses sais podem ser preparados fazendo reagir as formas livres de ácido ou base desses compostos com a base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são usados.
[0758] Os sais de adição de ácido (mono- ou di- sais) podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, inorgânicos e orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem mono- ou di-sais formados com um ácido selecionado dentre ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, cânforossulfônico, (+)-(1S)- canfor-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2- dissulfônico, etanossulfônico, 2 -hidroxietanossulfônico,
fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptônico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo, D-glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, hidro-hídrico (por exemplo, bromídrico, clorídrico, hidriótico), isetiônico, lático (por exemplo, (+)-L-lático, (±)-DL-lático), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, 1- hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, pirúvico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L- tartárico, tiocianico, p-toluenossulfônico, indecilênico e valérico, bem como aminoácidos acilados e resinas de troca catiônica.
[0759] Um grupo particular de sais consiste em sais formados de ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, lático, succínico, maleico, málico, isioniônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malônico, glucurônico e lactobiônico. Um sal em particular é o sal cloridrato.
[0760] Em uma modalidade, o composto é o sal de mesilato ou sódio.
[0761] Se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO-), então um sal pode ser formado com uma base orgânica ou inorgânica, gerando um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, sem limitação,
íons de metais alcalinos como Li+, Na+ e K+, cátions de metais alcalino-terrosos como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions como Al3+ ou Zn+. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, sem limitação, íon de amônio (isto é, NH4+) e íons de amônio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Exemplos de alguns íons de amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: metilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, bem como aminoácidos, como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
[0762] Quando os compostos da Fórmula (I) contêm uma função amina, os mesmos podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo, por reação com um agente alquilante, de acordo com métodos bem conhecidos pelo versado. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da Fórmula (I).
[0763] Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di-sais, dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[0764] As formas de sal dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1 a 19. No entanto, sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem então ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sal não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também fazem parte da invenção.
[0765] Em uma modalidade da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma solução (por exemplo, uma solução aquosa) contendo um composto da Fórmula (I) e subgrupos e exemplos do mesmo, como descrito aqui na forma de um sal em uma concentração superior a 10 mg/ml, tipicamente superior a 15 mg/ml e tipicamente superior a 20 mg/ml. N-ÓXIDOS
[0766] Os compostos da Fórmula (I) contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da Fórmula (I) que contém uma função de amina também inclui o N-óxido.
[0767] Quando um composto contém várias funções aminas, um, ou mais de um, o átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N- óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um grupo heterocíclico contendo nitrogênio.
[0768] Os N-óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), consulte, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ª Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, os N-óxidos podem ser produzidos pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509 a 514) em que o composto de amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte, como o diclorometano.
[0769] Em uma modalidade da invenção, o composto é um N-óxido, por exemplo, de um átomo de nitrogênio no grupo R6 ou R7, por exemplo, um N-óxido de piridina.
ISÔMEROS E TAUTÔMEROS GEOMÉTRICOS
[0770] Os compostos da Fórmula (I) podem existir em várias formas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes e as referências aos compostos da Fórmula (I) incluem todas essas formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma das várias formas geométricas isoméricas ou tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são, no entanto, adotadas pela Fórmula (I).
[0771] Por exemplo, certos anéis heteroarila podem existir nas duas formas tautoméricas, como A e B mostradas abaixo. Por uma questão de simplicidade, uma fórmula pode ilustrar uma forma, mas a fórmula deve ser adotada como abrangendo ambas as formas tautoméricas.
O OH N N N N NH N H H
A B ou A B
[0772] Outros exemplos de formas tautoméricas incluem, por exemplo, formas de ceto, enol e enolato, como, por exemplo, os seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol e nitro/aci-nitro.
ESTEREOISÔMEROS
[0773] A menos que mencionado ou indicado de outro modo, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas possíveis estereoquimicamente isoméricas.
[0774] Os estereocentros são ilustrados da maneira usual, usando linhas com cunhas ‘hash’ ou ‘sólidas’, por exemplo.
[0775] Quando um composto é descrito como uma mistura de dois diastereoisômeros/epímeros, a configuração do estereocentro não é especificada e é representada por linhas retas.
[0776] Onde os compostos da Fórmula (I) contêm um ou mais centros quirais e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, as referências aos compostos da Fórmula (I) incluem todas as suas formas isoméricas ópticas (por exemplo, enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racêmicas ou escalêmicas) ou dois ou mais isômeros ópticos, a menos que o contexto exija de outra forma.
[0777] Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade óptica (ou seja, como isômeros + e -, ou d e l) ou podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta com o uso da nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, consulte Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992, páginas 109 a 114, e consulte também Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385 a 415.
[0778] Os isômeros ópticos podem ser separados por várias técnicas, incluindo cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e essas técnicas são bem conhecidas pelo versado na técnica.
[0779] Como alternativa à cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados através da formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)- di- toluoil-L-tartárico ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico e ácido (-)-canforossulfônico, separando os diastereoisômeros por cristalização preferencial e, então, dissociando os sais para render o enantiômero individual da base livre.
[0780] Adicionalmente, a separação enantiomérica pode ser alcançada ligando covalentemente um auxiliar quiral enantiomericamente puro ao composto e, então, realizando a separação diastereisômero com o uso de métodos convencionais, como cromatografia. Isso é, então, seguido pela clivagem da ligação covalente acima mencionada para gerar o produto enantiomericamente puro apropriado.
[0781] Quando os compostos da Fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode exibir vantagens sobre o outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como agente terapêutico apenas um de um par de enantiômeros ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros.
[0782] Consequentemente, a invenção fornece composições contendo um composto da Fórmula (I) que tem um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da Fórmula (I) está presente como um único isômero óptico (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero). Em uma modalidade geral, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto da Fórmula (I) pode estar presente como um único isômero óptico (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero).
[0783] Os compostos que englobam ligações duplas podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen) na dita ligação dupla. Substituintes em radicais cíclicos bivalentes ou (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis ou trans. Os termos cis e trans, quando usados aqui, estão de acordo com a nomenclatura da Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2.849 a 2.867), e se referem à posição dos substituintes em uma parte do anel.
[0784] De especial interesse são os compostos de Fórmula (I) que são estereoquimicamente puros. Quando um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como R, isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero S. Se um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como E, isso significa que o composto está substancialmente livre do isômero Z. Os termos cis, trans, R, S, E Z são bem conhecidos pelos versados na técnica.
VARIAÇÕES ISOTÓPICAS
[0785] A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da invenção, ou seja, compostos de Fórmula (I), em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza.
[0786] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção compreendem isótopos de hidrogênio, como 2H (D) e 3H (T), carbono, como 11C, 13C e 14C, cloro, como 36Cl, flúor, como 18F, iodo, como 123I, 125I e 131I, nitrogênio, como 13N e 15N, oxigênio, como 15O, 17O e 18O, fósforo, como 32P, e enxofre, como 35S.
[0787] Certos compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substratos nos tecidos. Os compostos de Fórmula (I) também podem ter propriedades de diagnóstico valiosas, na medida em que podem ser usados para detectar ou identificar a formação de um complexo entre um composto marcado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores. Os métodos de detecção ou identificação podem usar compostos marcados com agentes de marcação, como radioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas (por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina e luciferase), etc. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H (T) e carbono-14,
isto é, 14C, são particularmente úteis para este fim, devido à sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos.
[0788] A substituição por isótopos mais pesados, como o deutério, ou seja, 2H (D), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos, e, portanto, pode ser usado em algumas circunstâncias.
[0789] Em particular, todas as referências ao hidrogênio na aplicação devem ser construídas para cobrir 1H e 2H, independentemente de o hidrogênio ser definido explicitamente ou de estar presente implicitamente para satisfazer a valência do átomo relevante (em particular, do carbono).
[0790] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de topografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupação alvo.
[0791] Os compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações anexos, com o uso de reagentes isotopicamente marcados apropriados no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.
ÉSTERES
[0792] Ésteres como ésteres de ácido carboxílico, ésteres aciloxi e ésteres de fosfato dos compostos de Fórmula (I) portadores de um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila também são abrangidos pela
Fórmula (I). Exemplos de ésteres são compostos contendo o grupo -C(=O)OR, em que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-12 ou um grupo arila C5-12, tipicamente um grupo alquila C1-6. Exemplos particulares de grupos éster incluem, sem limitação, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, e - C(=O)OPh. Exemplos de grupos aciloxi (éster reverso) são representados por -OC(=O)R, em que R é um substituinte aciloxi, por exemplo, um grupo alquila C1-6, um grupo heterociclila C3-12 ou um grupo arila C5-12, normalmente um grupo alquila C1-6. Exemplos particulares de grupos aciloxi incluem, sem limitação, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph e -OC(=O)CH2Ph. Exemplos de ésteres de fosfato são aqueles derivados do ácido fosfórico.
[0793] Em uma modalidade da invenção, a Fórmula (I) inclui dentro de seu escopo ésteres de compostos da Fórmula (I) contendo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Em uma outra modalidade da invenção, a Fórmula (I) não inclui dentro de seu escopo ésteres de compostos da Fórmula (I) contendo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila.
SOLVATOS E FORMAS CRISTALINAS
[0794] Também estão abrangidas pela Fórmula (I) quaisquer formas polimórficas dos compostos e solvatos, como hidratos, alcoolatos e similares.
[0795] Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo, com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como aqui usado, o termo “solvato” significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente.
Essa associação física envolve diferentes graus de ligação iônica e covalente, incluindo ligação ao hidrogênio. Em determinadas instâncias, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na retícula de cristal do sólido cristalino. O termo “solvato” destina-se a abranger solvatos em fase de solução e isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e similares. Os compostos da invenção podem exercer seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.
[0796] Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Os mesmos podem ser importantes para os processos de preparação de uma substância (por exemplo, em relação à sua purificação, armazenamento da substância (por exemplo, sua estabilidade) e facilidade de manuseio da substância e geralmente são formados como parte dos estágios de isolamento ou purificação de uma síntese química. Um versado na técnica pode determinar por meio de técnicas padrão e de uso longo se um hidrato ou outro solvato se formou pelas condições de isolamento ou condições de purificação usadas para preparar um determinado composto. Exemplos dessas técnicas incluem análise termogravimétrica (TGA), calorimetria diferencial de varredura (DSC), cristalografia de raios-X (por exemplo, cristalografia de raios-X de cristal único ou difração de pó de raios-X) e RMN de estado sólido (RMN-SS, também conhecida como RMN de rotação de ângulo mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas fazem parte do conjunto de ferramentas analíticas padrão do químico qualificado como RMN, IR, HPLC e MS.
[0797] Alternativamente, o versado na técnica pode formar deliberadamente um solvato com o uso de condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente necessário para o solvato específico. Depois disso, os métodos padrão aqui descritos, podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram.
[0798] Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas cristalinas polimórficas ou amorfas e, como tal, devem ser incluídas no escopo da invenção.
COMPLEXOS
[0799] A Fórmula (I) também inclui dentro de seu escopo complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos como ciclodextrinas ou complexos com metais) dos compostos. Complexos de inclusão, clatratos e complexos metálicos podem ser formados por meio de métodos bem conhecidos pelos versados na técnica. PRÓ-FÁRMACOS
[0800] Também estão abrangidos pela Fórmula (I) quaisquer pró-fármacos dos compostos da Fórmula (I). Por “pró-fármacos” entende-se, por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo em um composto biologicamente ativo da Fórmula (I).
[0801] Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para produzir o fármaco ativo. Esses ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto original, com, quando apropriado, proteção prévia de qualquer outro grupo reativo presente no composto original, seguido de desproteção, se necessário.
[0802] Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem aqueles da Fórmula -C(=O)OR, em que R é:
[0803] C1-7alquila (por exemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
[0804] C1-7aminoalquila (por exemplo, aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)etila); e aciloxi-C1-7alquil (por exemplo, aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1-acetoxietila; 1-(1-metóxi-1-metil)etil- carbonxiloxietila; 1-(benzoiloxi)etila; isopropoxi- carboniloximetila; 1-isopropoxi-carboniloxietila; ciclohexil-carboniloximetila; 1-ciclohexil- carboniloxietila; ciclohexiloxi-carboniloximetila; 1- ciclohexiloxi-carboniloxietila; (4-oxaniloxi) carboniloximetila; 1-(4-oxaniloxi)carboniloxietila; (4- oxanil)carboniloximetila; e 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietila).
[0805] Além disso, alguns pró-fármacos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto que, após reação química adicional, produz o composto ativo (por exemplo, como na terapia pró-fármaco enzimática dirigida a antígeno (ADEPT), terapia pró-fármaco enzimática dirigida a genes (GDEPT) e terapia pró-fármaco enzimática dirigida a ligantes (LIDEPT), etc.). Por exemplo, o pró-fármaco pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido. Em uma modalidade, a Fórmula (I) não inclui pró- fármacos dos compostos da Fórmula (I) dentro de seu escopo. MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I)
[0806] Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, a menos que o contexto indique o contrário, as referências à Fórmula (I) também incluem todas as outras subfórmulas (por exemplo, fórmulas (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIc), (XIId), (XIIe), (XIII), (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XV*), (XVI), (XVI*), (XVII), (XVII*), (XVII’), (XVII’*), (XVIII), (XVIII’), (XVIIIa), (XVIIIa’), (XVIII*), (XVIII’*), (XVIIIa*) e (XVIIIa’*)) e exemplos das mesmas, conforme aqui definido, a menos que o contexto indique o contrário.
[0807] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos pelos versados na técnica.
[0808] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para preparar um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, que compreende:
[0809] (a) acoplar um composto de Fórmula (A) ou um derivado protegido do mesmo:
Z R1 N R2
X (R6)a
N N N
P R4 Q R3 R5 (R7)b (A)
[0810] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), e P representa um grupo de proteção (como 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, e Z é um resíduo de metal (como haleto de zinco, por exemplo, cloreto de zinco) ou um grupo de saída (como um halogênio, por exemplo, iodo ou bromo)
[0811] com um composto da Fórmula (B) ou uma versão protegida do mesmo (B)
[0812] em que R8 , R9 , R10, A, c, são como definidos anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e V representa um resíduo de metal ou metaloide (como ácido borônico, boracato de pinacol, halogeneto de magnésio ou halogeneto de zinco, por exemplo, ácido borônico, boronato de pinacol) ou um grupo de saída, como halogênio,
[0813] seguido de uma reação de desproteção adequada para remover os grupos de proteção;
[0814] (b) acoplar um composto de Fórmula (C) ou um derivado protegido do mesmo: (C)
[0815] em que R8, R9, R10, A, c, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), X é CH, P representa grupo de proteção (como 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, L é grupo de saída (como cloreto),
[0816] com um composto de Fórmula (D) ou um derivado protegido do mesmo, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I).
(D)
[0817] (c) reagir um composto de Fórmula (K) ou um derivado protegido do mesmo, (K)
[0818] em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Q, a, b e c são conforme definido no presente documento para o composto de Fórmula (I), P representa um grupo de proteção amina (como 2-(trimetilsilil)etoximetila; SEM), N,N- dimetilsulfamoila ou hidrogênio, L3 é grupo de saída (como halogênio, por exemplo, bromo) ou:
[0819] (i) com uma espécie organometálica da Fórmula CH3M, em que M é um metal (por exemplo, CH3-Zn-Hal, em que Hal é halogênio, por exemplo, cloreto, brometo ou iodeto) na presença de um catalisador de metal (como (1,3- diisopropilimidazol-2-ilideno) (dicloreto de 3-
cloropiridil)paládio (II)) para render um composto de Fórmula (I), em que R1 é -CH3; ou
[0820] (ii) com um boronato de alquila (como (2-trimetilsilil)-etoximetil trifluoroborato de potássio) na presença de um catalisador de photoredox (como [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6), um catalisador de metal (como complexo de dimetil éter de etileno glicol de cloreto de níquel (II)), um ligante (como 4,4’-di-terc-butil-2,2′- dipiridil), uma base (como fosfato dipotássico) e uma fonte de luz (como um LED azul), para render um composto de Fórmula (I), em que R1 é -CH2OH;
[0821] (d) ciclização de um composto de Fórmula (R), ou um derivado protegido do mesmo; (R)
[0822] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Q, a, b, c, A, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e L1 representa um grupo de saída adequado, como um halogênio, com o uso de hidrazina ou um derivado de hidrazina protegido;
[0823] em cada caso, opcionalmente seguido por uma etapa de desproteção; ou
[0824] (e) desproteção de um derivado protegido de um composto de Fórmula (I); ou
[0825] (f) interconversão de um composto de Fórmula (I) ou derivado protegido do mesmo em um composto adicional de Fórmula (I) ou derivado protegido do mesmo; ou
[0826] (g) opcionalmente formação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I). MÉTODOS PREPARATIVOS (A), (B), (C) E (D)
[0827] Os compostos de Fórmula (B) estavam disponíveis comercialmente ou são preparados com o uso de métodos análogos aos descritos nos exemplos, por exemplo, os compostos de Fórmula (B), em que V é um resíduo de boronato, são usados diretamente em um procedimento de vaso único como no procedimento geral 3 ou isolados de maneira análoga aos boronatos listados na Tabela 2 e usados diretamente na reação como no procedimento geral 2 (Tabela 2).
[0828] O processo (a) compreende tipicamente a reação de um composto de Fórmula (A) com um composto de Fórmula (B) em um solvente adequado, uma base adequada e um catalisador adequado a uma temperatura adequada. Exemplos de bases adequadas são carbonato de potássio ou fosfato de potássio. Exemplos de catalisadores adequados são o dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II). Exemplos de solventes adequados são 1,2-dimetoxietano ou o tetra-hidrofurano.
[0829] Quando Z é um resíduo metálico, como o halogeneto de zinco, o processo compreende tipicamente a reação de um composto de Fórmula (A) com um composto de Fórmula (B) em que V é um grupo de saída, como um halogênio. Tipicamente, os compostos de Fórmula (A) em que Z é um grupo de saída, como um halogênio dissolvido em um solvente adequado, como o tetra-hidrofurano, são tratados com um reagente, como solução complexa de cloreto de isopropilmagnésio, cloreto de lítio, por um tempo adequado,
como 35 minutos, para completamente efetuar metalação. As espécies de organomagnésio recém-formadas são tratadas com um sal de metal adequado, como cloreto de zinco, para efetuar a transmetalação e, opcionalmente, agitadas por um tempo adequado, como 10 minutos, e depois deixadas aquecer até uma temperatura adequada, como a temperatura ambiente, por um período de tempo de 40 minutos. O reagente heteroaril-zinco resultante é usado diretamente na reação de acoplamento cruzado com a Fórmula (B) com o uso de um catalisador adequado como metanossulfonato (2-diciclo-hexilfosfino-2’, 6’-dimetoxi-1,1’-bifenil) (2’-metilamino -1,1’-bifenil-2- il)paládio (II) (SPhos G4 paladaciclo) a uma temperatura adequada, como a temperatura ambiente, por um tempo adequado, como 18h.
[0830] Os compostos de Fórmula (D) ou derivados protegidos dos mesmos são obtidos a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente, preparados a partir de procedimentos da literatura ou com o uso de métodos indicados nos exemplos descritos neste pedido ou métodos análogos aos mesmos.
[0831] Os compostos de Fórmula (C) ou um derivado protegido do mesmo, em particular onde R1 é hidrogênio e X é CH, podem ser obtidos por reação de um composto de Fórmula (E): (E)
[0832] Em que X é como aqui definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e P representa um grupo de proteção de amina adequado (como 2-
(trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, e L1 e L2 representam independentemente grupos de saída (como um halogeneto, por exemplo, cloro, bromo ou iodo) com um composto de Fórmula (B) ou derivado protegido do mesmo, com o uso de um método análogo ao processo (a).
[0833] Os compostos de Fórmula (E) são obtidos a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente, preparados a partir de procedimentos da literatura ou com o uso de métodos indicados nos exemplos descritos nesta patente ou métodos análogos.
[0834] Os compostos de Fórmula (A) ou derivados protegidos dos mesmos podem ser obtidos por reação do composto de Fórmula (E), em que R1 é H, com um composto de Fórmula (D) ou derivado protegido do mesmo, com o uso de uma base adequada, como diisopropiletilamina, em um solvente adequado, como dimetilsulfóxido ou N-metil-2-pirrolidinona, a uma temperatura adequada, como 150 °C.
[0835] Os compostos de Fórmula (A) ou derivados protegidos dos mesmos podem ser obtidos a partir de compostos de Fórmula (F) enquanto X é CH ou derivados protegidos dos mesmos (F)
[0836] em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e P representa um grupo de proteção de amina adequado (como 2-(trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio,
[0837] por meio da introdução de um grupo de saída Z adequado, como um halogênio, por exemplo, com o uso de um reagente de halogenação adequado (como N- iodosuccinimida) seguido de uma etapa de proteção opcional para introduzir o grupo de proteção de amina P (como 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM)
[0838] Os compostos de Fórmula (A), ou derivados protegidos dos mesmos, em particular em que R1 é metila ou CH2OH, podem ser obtidos por reação de um composto de Fórmula (X’) ou derivado protegido do mesmo: (X’)
[0839] Em que R1 é metila ou CH2OH, P representa um grupo de proteção (como 2-tetrahidropiran; THP ou 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, e L1 e L2 independentemente representam grupos de partida (como um haleto, por exemplo, cloro, bromo ou iodo), com um composto de Fórmula (D) ou derivado protegido do mesmo.
[0840] Os compostos de Fórmula (X’), em particular, em que R1 é CH2OH ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (Y) ou derivado protegido do mesmo: (Y)
[0841] em que P representa um grupo de proteção (como 2-tetrahidropiran; THP ou 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, e L1 e L2 independentemente representam grupos de partida (como um haleto, por exemplo, cloro, bromo ou iodo), com metanol na presença de um catalisador de fotoredox (como 2,4,5,6-tetra (9H-carbazol-9-ila) isoftalonitrila), um reagente de peróxido como solução de peracetato de terc-butila, um ácido (como TFA), e fonte de luz (como um LED azul), em um solvente como DMSO. Alternativamente, a reação pode ser realizada com um excesso de álcool, como metanol, na presença de um sal metálico, como nitrato de prata (II), um reagente de peróxido, como persulfato de amônio, um ácido (como TFA), em um solvente como DMSO ou água e uma fonte de calor (30 a 150 ºC).
[0842] Alternativamente, os compostos de Fórmula (X’), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (W’) ou derivado protegido do mesmo: (W’)
[0843] em que P representa um grupo de proteção (como 2-tetrahidropiran; THP ou 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, e L1 é um grupo de saída (como um halogênio, por exemplo, iodo ou bromo), com um agente de halogenação adequado (como N- bromosuccinimida ou N-iodosuccinimida) para introduzir um grupo de saída como um halogênio (por exemplo, bromo ou iodo).
[0844] Os compostos de Fórmula (W’), ou derivados protegidos dos mesmos em particular, em que R1 é metila, podem ser obtidos pela reação de um composto de
Fórmula (Y’) ou derivado protegido do mesmo: (Y’)
[0845] em que P representa um grupo de proteção (como 2-tetrahidropiran; THP ou 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, e L1 é um grupo de saída (como um halogênio, por exemplo, iodo ou bromo), com um resíduo organometálico (como uma espécie de organomagnésio, por exemplo, cloreto de metil magnésio).
[0846] Os compostos de Fórmula (Y’), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (Z) ou derivado protegido do mesmo: (Z)
[0847] em que X é N, P representa um grupo de proteção (como 2-tetrahidropiran; THP ou 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, e L1 é um grupo de saída (como um halogênio, por exemplo, iodo ou bromo), com um agente oxidante (como um reagente peróxido, por exemplo, ácido trifluoroperacético).
[0848] Os compostos de Fórmula (F), em que X = CH, ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (G) ou derivados protegidos dos mesmos
(G)
[0849] em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), por ciclização intramolecular do éter alcoxi vinil e amina com o uso de um ácido adequado (como TFA). Sob tais condições, um ou mais grupos protetores também podem ser removidos e, portanto, a etapa de ciclização pode opcionalmente ser seguida por uma etapa de reproteção, por exemplo, com dicarbonato de di-terc-butila para render um derivado de N-Boc.
[0850] Os compostos de Fórmula (G) ou derivados protegidos dos mesmos podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (H) ou derivado protegido do mesmo, (H)
[0851] em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, a e b são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), em que Z é um grupo de saída (como um halogênio)
[0852] com um derivado alcoxi vinil, como éster de pinacol do ácido (E)-1-etoxieteno-2-borônico, por meio de catálise metálica (por exemplo, com o uso de acetato de paládio e um ligante adequado, como 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,6’-dimetoxibifenila, isto é, Sphos e uma base como fosfato de potássio). A reação pode ocorrer em um solvente ou combinação de solventes adequada, como acetonitrila e água,
e a uma temperatura adequada, como 70 °C.
[0853] Os compostos de Fórmula (H) ou derivados protegidos dos mesmos podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (J): (J)
[0854] com um composto de Fórmula (D) ou derivado protegido do mesmo, em que, Z é um grupo de saída (como um halogênio) e V é grupo de saída (como um halogênio), com uma base adequada (como N,N-diisopropiletilamina), em um solvente adequado (como N-metil-2-pirrolidona) a uma temperatura adequada (como 120 °C).
[0855] Os compostos de Fórmula (K), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (L) ou derivado protegido do mesmo: (L)
[0856] em que R4, R5, R6, R7, Q, X, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), P representa um grupo de proteção amina (como 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM), N,N-dimetilsulfamoila ou é hidrogênio, L2 é um grupo de saída (como halogênio, por exemplo, iodo), L3 é um grupo de saída (como halogênio, por exemplo, bromo), com um composto de Fórmula (B), com o uso de procedimentos como aqueles descritos para (a).
[0857] Os compostos de Fórmula (L), ou derivado protegido do mesmo, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (M): (M)
[0858] em que X é conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), P representa um grupo de proteção adequado como 2- (trimetilsilil)etoximetil (SEM) ou N,N-dimetilsulfamoila, L1 é um grupo de saída como cloreto, L2 é um grupo de saída como iodo e L3 é grupo de saída como bromo, com um composto de Fórmula (D) com o uso de procedimentos como aqueles descritos para (b).
[0859] Os compostos de Fórmula (M) ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, preparados a partir de procedimentos da literatura ou com o uso de métodos dentro dos exemplos descritos nesta patente ou métodos análogos.
[0860] Alternativamente, os compostos de Fórmula (L), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (N) ou um derivado protegido do mesmo: (N)
[0861] em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), P representa um grupo de proteção amina (como
2-(trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, com um agente de halogenação adequado (como N-bromosuccinimida ou N-iodosuccinimida) para introduzir um grupo de saída como um halogênio (por exemplo, bromo ou iodo).
[0862] Os compostos de Fórmula (N) ou derivados protegidos dos mesmos podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (O) ou derivados protegidos dos mesmos: (O)
[0863] em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), com um agente de halogenação adequado como N- iodosuccinimida para introduzir um grupo de saída como um halogênio e condições adequadas para introduzir o grupo de proteção.
[0864] Os compostos de Fórmula (O) ou derivados protegidos dos mesmos, em que X é um nitrogênio podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (P): (P)
[0865] em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), L2 é um grupo de saída como cloreto, com um derivado de hidrazina adequado como hidrato de hidrazina.
[0866] Os compostos de Fórmula (P) ou derivados protegidos dos mesmos podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (Q): (Q)
[0867] com um composto de Fórmula (D) ou derivado protegido do mesmo, em que L1 e L2 são grupos de saída como cloreto.
[0868] Os compostos de Fórmula (Q) ou derivados protegidos dos mesmos, são obtidos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, ou preparados a partir de procedimentos da literatura ou com o uso de métodos dentro dos exemplos descritos nesta patente ou métodos análogos.
[0869] Os compostos de Fórmula (R), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (S) ou derivado protegido do mesmo: (S)
[0870] em que R1, R8, R9, R10, A, c, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e L1 e L2 representam um grupo de saída adequado, como um halogênio, com um composto de Fórmula (D).
[0871] Os compostos de Fórmula (S), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (T) ou derivado protegido do mesmo:
(T)
[0872] em que R1, R8, R9, R10, A, c, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e L1 e L2 representam um grupo de saída adequado, como um halogênio, com um reagente de oxidação adequado como óxido de manganês (IV).
[0873] Os compostos de Fórmula (T), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (U) ou derivado protegido do mesmo: (U)
[0874] em que R1 são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e L1 e L2 representam grupos de saída adequados, como um halogênio, com um composto de Fórmula (B), em que V é um metal ou resíduo de metaloide (como um haleto de magnésio).
[0875] Os compostos de Fórmula (U), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (V’) ou derivado protegido do mesmo: (V’)
[0876] em que R1 , são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e L1 e L2 representam grupos de saída adequados, como um halogênio, com m reagente de oxidação adequado como periodinano de Dess- Martin.
[0877] Os compostos de Fórmula (V), ou derivados protegidos dos mesmos, podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (W) ou derivado protegido do mesmo: (W)
[0878] em que R1 , é conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e L1 e L2 representam um grupo de saída adequado, como um halogênio, com um álcool, como metanol na presença de um catalisador fotoredox (como 2,4,5,6-tetra(9H-carbazol-9- ila)isoftalonitrila), um reagente de peróxido como solução de peracetato de terc-butila, um ácido (como TFA), e uma fonte de luz (como um LED azul), em um solvente como DMSO.
[0879] Os compostos de Fórmula (W) ou derivados protegidos dos mesmos, são obtidos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, ou preparados a partir de procedimentos da literatura ou com o uso de métodos dentro dos exemplos descritos nesta patente ou métodos análogos.
[0880] Os compostos de Fórmula (T), ou derivados protegidos dos mesmos, também podem ser obtidos pela reação de um composto de Fórmula (Z’) ou derivado protegido do mesmo:
(Z’)
[0881] em que R8, R9, R10, A, c são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) com um composto de Fórmula (W). O processo compreende tipicamente a reação de um composto de Fórmula (W) com um reagente, como solução de complexo de cloreto de 2,2,6,6- tetrametilpiperidinilmagnésio, cloreto de lítio, por um tempo adequado, como 2,5 h, para efetuar completamente a metalação. As espécies de organomagnésio recém-formadas são tratadas com um composto de Fórmula (Z’) e deixadas aquecer, por exemplo, à temperatura ambiente e agitado por um tempo adequado, como 18 h.
[0882] Os compostos de Fórmula (Z’) ou derivados protegidos dos mesmos, são preparados com o uso de métodos dentro dos exemplos descritos nesta patente ou métodos análogos.
DESPROTEÇÃO DE UM DERIVADO PROTEGIDO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0883] O processo (e) compreende tipicamente qualquer reação de desproteção adequada, cujas condições dependerão da natureza do grupo de proteção. Quando o grupo de proteção P representa SEM, essa reação de desproteção compreende tipicamente o uso de um ácido adequado num solvente adequado, seguido pela remoção do aduto hidroximetila formado durante a desproteção ácida do grupo de proteção SEM com etilenodiamina. Por exemplo, o ácido pode compreender adequadamente ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio e o solvente pode compreender adequadamente diclorometano, DMF ou metanol. Opcionalmente, pode ser usada uma mistura de solventes, por exemplo, água e metanol. A segunda etapa envolve a concentração no vácuo, seguida pela dissolução do material bruto em um solvente adequado como metanol e tratamento com um reagente de eliminação adequado como a etilenodiamina em um solvente adequado como o metanol.
[0884] Onde o grupo de proteção é um grupo N,N- dimetilsulfamoila (SO2NMe2), um ácido mais forte, como o ácido trifluorometanossulfônico, pode ser usado a uma temperatura adequada.
[0885] A desproteção pode ser realizada de acordo com os procedimentos aqui descritos como procedimentos gerais para a preparação de compostos de Fórmula (I), Métodos 1 a 12.
FORMAÇÃO DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
[0886] A formação de sal pode ser realizada por tratamento de um composto de Fórmula (I) na forma de base livre, dissolvido em um solvente adequado, com uma quantidade estequiométrica ou um excesso de um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, depois isolamento do sal resultante por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, evaporação do solvente ou cristalização.
GERAL
[0887] Se apropriado, as reações descritas anteriormente nos processos (a), (b) e (c) são seguidas ou precedidas por uma ou mais reações conhecidas pelos versados na técnica e são realizadas em uma ordem apropriada para alcançar as substituições necessárias definidas acima para proporcionar outros compostos de Fórmula (I). Exemplos não limitativos de tais reações cujas condições podem ser encontradas na literatura incluem:
[0888] proteção de funções reativas,
[0889] desproteção de funções reativas,
[0890] halogenação,
[0891] desalogenação,
[0892] desalquilação,
[0893] alquilação e arilação de amina, anilina, álcool e fenol,
[0894] Reação de Mitsunobu em grupos hidroxila,
[0895] reações de cicloadição em grupos apropriados,
[0896] redução de nitro, ésteres, ciano, aldeídos,
[0897] reações de acoplamento catalisadas por metal de transição,
[0898] acilação,
[0899] sulfonilação/introdução de grupos sulfonila,
[0900] saponificação/hidrólise de grupos ésteres,
[0901] amidificação ou transesterificação de grupos éster,
[0902] esterificação ou amidificação de grupos carboxílicos,
[0903] troca de halogênio,
[0904] substituição nucleofílica por amina, tiol ou álcool,
[0905] aminação redutora,
[0906] formação de oxima em grupos carbonila e hidroxilamina,
[0907] S-oxidação,
[0908] N-oxidação, e
[0909] salificação.
[0910] Uma ampla gama de interconversões de grupos funcionais bem conhecidas é conhecida por um versado na técnica para converter um composto precursor em um composto de Fórmula I e são descritas em Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4ª Edição, John Wiley & Sons,
1992. Por exemplo, possíveis funcionalizações catalisadas por metais, como o uso de reagentes de organo-estanho (reação de Stille), reagentes de Grignard e reações com nucleófilos de nitrogênio são descritas em ‘Palladium Reagents and Catalysts’ [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] e Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Editado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471- 31506-0].
GRUPOS DE PROTEÇÃO
[0911] Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para impedir que a reação ocorra em um local indesejável na molécula. Exemplos de grupos de proteção e métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 3a Edição; John Wiley e Sons, 1999).
[0912] Um grupo hidroxi pode ser protegido, por exemplo, como um éter (-OR) ou um éster (-OC(=O)R), por exemplo, como: um éter t-butílico; um éter tetra-
hidropiranila (THP); um éter benzílico, benzidrílico (difenilmetila) ou tritil (trifenilmetil); um éter trimetilsilil ou t-butildimetilsilil; ou um éster acetílico (-OC(=O)CH3).
[0913] Um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido, por exemplo, como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respectivamente, no qual o grupo carbonila (>C=O) é tratado com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é facilmente regenerado por hidrólise com o uso de um grande excesso de água na presença de ácido.
[0914] Um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um carbamato (-NRCO- OR), por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-CH3); um benzil carbamato (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz ou NH-Z); como um t-butil carbamato (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); um 2-bifenil-2- propil carbamato (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como um 9-fluorenilmetil carbamato (-NH-Fmoc), como um 6- nitroveratril carbamato (-NH-Nvoc), como um 2- trimetilsililetil carbamato (-NH-Teoc), como um 2,2,2- tricloroetil carbamato (-NH-Troc), como um allil carbamato (-NH-Alloc) ou como um 2(-fenilsulfonil)etil carbamato (-NH-Psec).
[0915] Por exemplo, nos compostos de Fórmula I contém um grupo amino, o grupo amino pode ser protegido por meio de um grupo de proteção como definido anteriormente, um grupo preferencial é o grupo terc-butiloxicarbonila (Boc) enquanto a funcionalidade adicional é introduzida. Quando nenhuma modificação subsequente do grupo amino é necessária, o grupo de proteção pode ser realizado através da sequência de reação para dar uma forma N-protegida de um composto da
Fórmula (I) que pode, então, ser desprotegida por métodos padrão (por exemplo, tratamento com ácido no caso do grupo Boc) para render o composto de Fórmula (I).
[0916] Outros grupos de proteção para aminas, como aminas cíclicas e grupos N-H heterocíclicos, incluem grupos toluenossulfonila (tosila) e metanossulfonila (mesil), grupos benzila, como um grupo para-metoxibenzila (PMB) e grupos tetra-hidropiranila (THP).
[0917] Um grupo carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um C1-7 alquil éster (por exemplo, um metil éster; a t-butil éster); um C1-7 haloalquil éster (por exemplo, um C1-7 trihaloalquil éster); um triC1-7 alquilsilil-C1-7alquil éster; ou um C5-20 aril-C1-7 alquil éster (por exemplo, um benzil éster; um nitrobenzil éster; para- metoxibenzil éster. Um grupo tiol pode ser protegido, por exemplo, como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um benzil tioéter; um acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).
ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0918] Os compostos da invenção podem ser isolados e purificados de acordo com técnicas padrão bem conhecidas pelos versados na técnica e exemplos de tais métodos incluem técnicas cromatográficas, como cromatografia em coluna (por exemplo, cromatografia flash) e HPLC. Uma técnica de particular utilidade na purificação dos compostos é a cromatografia líquida preparativa com o uso de espectrometria de massa como um meio de detectar os compostos purificados que emergem da coluna de cromatografia.
[0919] A LC-MS preparativa é um método padrão e eficaz usado para a purificação de pequenas moléculas orgânicas, como os compostos aqui descritos. Os métodos para cromatografia líquida (LC) e espectrometria de massa (MS) podem ser variados para proporcionar melhor separação dos materiais brutos e melhor detecção das amostras por EM. A otimização do método LC de gradiente preparativo envolverá colunas variáveis, eluentes e modificadores voláteis e gradientes. São bem conhecidos na técnica os métodos para otimizar métodos LC-MS preparativos e depois usar os mesmos para purificar compostos. Tais métodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9. Um exemplo desse sistema para a purificação de compostos via LC-MS preparativa é descrito abaixo na seção Exemplos deste pedido (sob o título “Sistema LC-MS de Purificação Direcionada a Massa”).
[0920] Métodos de recristalização de compostos de Fórmula (I) e sal dos mesmos podem ser executados por métodos bem conhecidos pelos versados na técnica – consulte, por exemplo, (P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Capítulo 8, Publisher Wiley-VCH). Os produtos obtidos a partir de uma reação orgânica raramente são puros quando isolados diretamente da mistura de reação. Se o composto (ou um seu sal) for sólido, pode ser purificado e/ou cristalizado por recristalização a partir de um solvente adequado. Um bom solvente de recristalização deve dissolver uma quantidade moderada da substância a ser purificada a temperaturas elevadas, mas apenas uma pequena quantidade da substância a uma temperatura mais baixa.
Deverá dissolver as impurezas prontamente a baixas temperaturas ou de modo algum.
Finalmente, o solvente deve ser facilmente removido do produto purificado.
Isso geralmente significa que o mesmo tem um ponto de ebulição relativamente baixo e um versado na técnica saberá recristalizar solventes para uma substância específica ou, se essa informação não estiver disponível, testar vários solventes.
Para obter um bom rendimento do material purificado, é usada a quantidade mínima de solvente quente para dissolver todo o material impuro.
Na prática, são usados 3 a 5% a mais de solvente do que o necessário, para que a solução não seja saturada.
Se o composto impuro contiver uma impureza que é insolúvel no solvente, pode então ser removido por filtração e, então, deixando a solução cristalizar.
Além disso, se o composto impuro contiver traços de material colorido que não são nativos do composto, o mesmo pode ser removido adicionando uma pequena quantidade de agente descolorante, por exemplo, carvão ativo à solução quente, filtrando isso e permitindo que o mesmo cristalize.
Normalmente, a cristalização ocorre espontaneamente após o resfriamento da solução.
Caso contrário, a cristalização pode ser induzida resfriando a solução abaixo da temperatura ambiente ou adicionando um único cristal de material puro (um cristal de semente). A recristalização também pode ser realizada e/ou o rendimento otimizado pelo uso de um anti- solvente ou cossolvente.
Nesse caso, o composto é dissolvido em um solvente adequado à temperatura elevada, filtrado e depois é adicionado um solvente adicional no qual o composto requerido tem baixa solubilidade é adicionado para auxiliar na cristalização. Os cristais são então tipicamente isolados com o uso de filtração a vácuo, lavados e depois secos, por exemplo, em um forno ou via dessecação.
[0921] Outros exemplos de métodos para purificação incluem sublimação, que inclui uma etapa de aquecimento sob vácuo, por exemplo, com o uso de um dedo frio, e cristalização por fusão (Crystallization Technology Handbook 2a Edição, editado por A. Mersmann, 2001).
EFEITOS BIOLÓGICOS
[0922] Está previsto que o composto da invenção seja útil em medicamentos ou terapia. Os compostos da invenção, subgrupos e exemplos dos mesmos, demonstraram inibir SHP2. Essa inibição leva à inibição da proliferação de células tumorais e ativação das respostas imunes das células T contra células cancerígenas, o que pode ser útil na prevenção ou tratamento de estados ou condições de doenças aqui descritos, por exemplo, as doenças e condições discutidas abaixo e as doenças e condições descritas na seção “Antecedentes da invenção” acima, na qual SHP2 desempenha um papel. Assim, por exemplo, prevê-se que os compostos da invenção sejam úteis para aliviar ou reduzir a incidência de câncer, prevenir ou tratar doenças ou condições mediadas por SHP2, por exemplo, doenças ou condições como cânceres nos quais existem mutações ativadoras dentro dos componentes a montante (como RAS, KRAS e NRAS) da via MAPK ou cânceres ativados pelo receptor tirosina quinase (RTK). Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica.
[0923] Os compostos da presente invenção mostraram ser bons inibidores de SHP2. Os compostos de Fórmula (I) têm a capacidade de se ligar a SHP2 e exibir potência para SHP2. As eficácias dos compostos da presente invenção foram determinadas contra SHP2 com o uso do protocolo de ensaio aqui descrito e outros métodos conhecidos na técnica. Mais particularmente, os compostos da Fórmula (I) e subgrupos dos mesmos têm potência para SHP2.
[0924] Certos compostos da invenção são aqueles com valores de IC50 inferiores a 0,1 µM, em particular inferiores a 0,01 ou 0,001 µM.
[0925] A função SHP2 tem sido implicada em muitas doenças devido ao seu papel na sobrevivência e proliferação celular, principalmente pela ativação da via de sinalização RAS-ERK, bem como na oncogênese. Como conseqüência de sua afinidade com SHP2, prevê-se que os compostos possam ser úteis no tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças ou condições, incluindo distúrbios associados ao acúmulo de células (por exemplo, câncer, distúrbios autoimunes, inflamação e reestenose), distúrbios em que resulta apoptose excessiva na perda de células (por exemplo, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, neurodegeneração, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, AIDS, isquemia (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio) e osteoporose ou tratamento de doenças autoimunes, como esclerose múltipla (EM).
[0926] Portanto, também está previsto que os compostos da invenção, conforme aqui definido, possam ser úteis no tratamento de outras condições, como inflamação,
hepatite, colite ulcerosa, gastrite, autoimunidade, inflamação, reestenose, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, condições neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, distrofia miotônica e esclerose lateral amiotrófica, AIDS, isquemia, como lesão cerebral traumática, lesão medular, isquemia cerebral, lesão por isquemia cerebral/reperfusão (I/R), lesão aguda e crônica do SNC, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio, doenças degenerativas do sistema músculo-esquelético, como osteoporose, doenças autoimunes, como esclerose múltipla (MS) e diabetes tipo I, e doenças oculares, como degeneração da retina, que resultam da perda de controle da morte celular programada.
[0927] Como consequência da sua atividade contra SHP2, prevê-se que os compostos possam ser úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos, como cânceres.
[0928] Exemplos de cânceres (e suas contrapartes benignas) que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, sem limitação, tumores de origem epitelial (adenomas e carcinomas de vários tipos, incluindo adenocarcinomas, carcinomas escamosos, carcinomas de células de transição e outros carcinomas), como carcinomas da bexiga e trato urinário, mama, trato gastrointestinal (incluindo esôfago, estômago (gástrico), intestino delgado, cólon, intestino, colorretal, reto e ânus), fígado (carcinoma hepatocelular), vesícula biliar e sistema biliar, pâncreas exócrino, rim (por exemplo, carcinoma de células renais), pulmão (por exemplo, adenocarcinomas, carcinomas de células pequenas, carcinomas de células não pequenas, carcinomas bronquioalveolares e mesoteliomas), cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de língua, cavidade bucal, laringe, faringe, nasofaringe, amígdala, glândulas salivares, cavidade nasal e seios paranasais), ovário, trompas de falópio, peritônio, vagina, vulva, pênis, testículos, colo do útero, miométrio, extremidade etrium, tireoide (por exemplo, carcinoma folicular da tireoide), cérebro, adrenal, próstata, pele e anexos (por exemplo, melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, ceratoacantoma, nevo displásico); doenças malignas hematológicas (isto é, leucemias, linfomas) e doenças hematológicas pré-malignas e doenças malignas limítrofes, incluindo doenças hematológicas e condições relacionadas à linhagem linfoide (por exemplo, leucemia linfocítica aguda [ALL], leucemia linfocítica aguda [LLA], leucemia linfocítica crônica [CLL]), linfomas de células B como linfoma de grandes células B difuso [DLBCL], linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células do manto, linfomas de células T e leucemias, linfomas naturais de células [NK], linfomas de Hodgkin, leucemia de células peludas, gamopatia monoclonal de significado incerto, plasmacitoma, mieloma múltiplo e distúrbios linfoproliferativos pós-transplante) e doenças hematológicas e condições relacionadas à linhagem mieloide (por exemplo, leucemia mieloide aguda [LMA], leucemia mieloide crônica [LMC], leucemia mielomonocítica crônica [LMCC], síndrome hipereosinofílica, distúrbios mieloproliferativos, como policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica); tumores de origem mesenquimal, por exemplo, sarcomas de tecidos moles, ossos ou cartilagens, como osteossarcomas, fibrossarcomas, condrossarcomas, rabdomiossarcomas, leiomiossarcomas, lipossarcomas, angiossarcomas, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Ewing, sarcomas sinoviais, tumores sinoviais, histiocitomas e dermatofibrossarcoma protuberans; tumores do sistema nervoso central ou periférico (por exemplo, astrocitomas (por exemplo, gliomas), neuromas e glioblastomas, meningiomas, ependimomas, tumores pineais e schwannomas); tumores endócrinos (por exemplo, tumores da hipófise, adrenais, células das ilhotas, tumores da paratireoide, tumores carcinoides e carcinoma medular da tireoide); tumores oculares e anexiais (por exemplo, retinoblastoma); células germinativas e tumores trofoblásticos (por exemplo, teratomas, seminomas, disgerminomas, moles hidatiformes e coriocarcinomas); e tumores pediátricos e embrionários (por exemplo, meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms e tumores neuroectodérmicos primitivos); ou síndromes, congênitas ou não, que deixam o paciente suscetível à malignidade (por exemplo, Xeroderma Pigmentoso).
[0929] O crescimento das células é uma função controlada de perto. O câncer, uma condição de crescimento celular anormal, resulta quando as células se replicam de maneira descontrolada (aumentando em número), crescem incontrolavelmente (ficando maiores) e/ou experimentam morte celular reduzida por apoptose (morte celular programada), necrose ou anatomia. Em uma modalidade, o crescimento celular anormal é selecionado a partir da proliferação descontrolada de células, crescimento excessivo de células ou morte celular programada reduzida. Em particular, a condição ou doença do crescimento celular anormal é um câncer.
[0930] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para o tratamento de uma doença ou condição que compreende crescimento celular anormal (isto é, crescimento celular não controlado e/ou rápido), a doença ou condição que compreende crescimento celular anormal em uma modalidade é um câncer.
[0931] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de metástases e cânceres metastáticos. Metástase ou doença metastática é a disseminação de uma doença de um órgão ou parte para outro órgão ou parte não adjacente. Os cânceres que podem ser tratados pelos compostos da invenção incluem tumores primários (isto é, células cancerígenas no sítio de origem), invasão local (células cancerígenas que penetram e se infiltram nos tecidos normais circundantes na área local) e tumores metastáticos (ou secundários), isto é, tumores que se formaram a partir de células malignas que circularam pela corrente sanguínea (disseminação hematogênica) ou via linfáticos ou através das cavidades corporais (transcelelômicas) para outros locais e tecidos do corpo. Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de metástases e cânceres metastáticos.
[0932] Em uma modalidade, as neoplasias hematológicas são uma leucemia. Noutra modalidade, as neoplasias hematológicas são um linfoma. Em uma modalidade, o câncer é LMA. Em uma outra modalidade, o câncer é CLL.
[0933] Em uma modalidade, o composto da invenção é para uso na profilaxia ou tratamento de leucemia, como leucemia aguda ou crônica, em particular leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (CLL) ou leucemia mieloide crônica (LMC). Em uma modalidade, o composto da invenção é para uso na profilaxia ou tratamento de linfoma, como linfoma agudo ou crônico, em particular linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin ou linfoma difuso de células B grandes.
[0934] Em uma modalidade, o composto da invenção é para uso na profilaxia ou tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA) ou leucemia linfocítica aguda (LLA).
[0935] Os cânceres podem ser cânceres sensíveis ao tratamento com inibidores da SHP2. Os cânceres podem ser aqueles que superexpressam SHP2. O câncer pode ser um câncer do tipo selvagem SHP2. O câncer pode ser um câncer que é SHP2 mutante. Em uma modalidade, o câncer tem mutações ativadoras no SHP2.
[0936] Os cânceres particulares incluem carcinoma hepatocelular, melanoma, esofágico, renal, cólon, colorretal, pulmão, por exemplo, NSCLC, mesotelioma ou adenocarcinoma de pulmão, câncer de mama, bexiga, gastrointestinal, ovário e próstata.
[0937] Cânceres particulares incluem aqueles com SHP2 ativado (mutações ativadoras, superexpressão do tipo selvagem amplificada e/ou SHP2), por exemplo, carcinoma hepatocelular, mama, pulmão, colorretal e neuroblastoma.
[0938] Cânceres específicos incluem aqueles com alterações oncogênicas na via RAS-RAF-MEK-ERK, incluindo formas mutantes de KRAS.
[0939] Cânceres específicos incluem aqueles em que a atividade de RTK gera doenças ou resistência a terapias contra o câncer.
[0940] Os compostos da invenção serão particularmente úteis no tratamento ou prevenção de cânceres de um tipo associado ou caracterizado pela presença de sinalização elevada de Ras, BRAF e/ou MEK.
[0941] Níveis elevados de sinalização de Ras, BRAF ou MEK são encontrados em muitos cânceres e estão associados a um prognóstico ruim. Além disso, os cânceres com a ativação de mutações Ras também podem ser sensíveis a um inibidor de SHP2. Os níveis elevados de sinalização de Ras e mutações em Ras podem ser identificados pelas técnicas descritas aqui.
[0942] Um outro subconjunto de cânceres consiste em NRas melanoma e NRas AML.
[0943] Outro subconjunto de cânceres consiste em câncer de pulmão KRas, câncer pancreático KRas e câncer colorretal KRas.
[0944] Em uma modalidade, o câncer é colorretal, mama, pulão e cérebro.
[0945] Em uma modalidade, o câncer é um câncer pediátrico.
[0946] Em uma modalidade, o câncer é câncer de mama, leucemia, câncer de pulmão, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de laringe ou câncer de boca.
[0947] Se um câncer em particular é sensível aos inibidores de SHP2, pode ser determinado por um método conforme estabelecido na seção “Métodos de diagnóstico”.
[0948] Um outro aspecto fornece o uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição como aqui descrito, em particular câncer.
[0949] Certos cânceres são resistentes ao tratamento com fármacos específicos. Isso pode ser devido ao tipo de tumor (as neoplasias epiteliais mais comuns são inerentemente quimiorresistentes e a próstata é relativamente resistente aos regimes atualmente disponíveis de quimioterapia ou radioterapia) ou a resistência pode surgir espontaneamente à medida que a doença progride ou como resultado do tratamento. Nesse aspecto, as referências à próstata incluem próstata com resistência à terapia anti- androgênica, em particular abiraterona ou enzalutamida, ou próstata resistente à castração. Similarmente, as referências ao mieloma múltiplo incluem o mieloma múltiplo insensível ao bortezomibe ou o mieloma múltiplo refratário e as referências à leucemia mieloide crônica incluem a leucemia mieloide crônica insensível ao imitanibe e a leucemia mieloide crônica refratária. Nesse aspecto, as referências ao mesotelioma incluem mesotelioma com resistência a venenos de topoisomerase, agentes alquilantes, antitubulinas, antifolatos, compostos de platina e terapia de radiação, em particular mesotelioma resistente à cisplatina. As referências ao melanoma incluem melanomas resistentes ao tratamento com inibidores BRAF e/ou MEK.
[0950] Os compostos também podem ser úteis no tratamento do crescimento tumoral, patogênese, resistência à quimioterapia e radioterapia, sensibilizando as células à quimioterapia e como um agente antimetastático.
[0951] Intervenções terapêuticas anticâncer de todos os tipos necessariamente aumentam o estresse imposto às células tumorais alvo. Os inibidores de SHP2 representam uma classe de quimioterápicos com potencial para: (i) sensibilizar células malignas para fármacos e/ou tratamentos anticâncer; (ii) aliviar ou reduzir a incidência de resistência a fármacos e/ou tratamentos anticâncer; (iii) reverter a resistência a fármacos e/ou tratamentos anticâncer; (iv) potencializar a atividade de fármacos e/ou tratamentos anticâncer; (v) retardar ou impedir o aparecimento de resistência a fármacos e/ou tratamentos anticâncer.
[0952] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto para uso no tratamento de uma doença ou condição que é mediada por SHP2. Em uma outra modalidade, a doença ou condição que é mediada por SHP2 é um câncer que é caracterizado por superexpressão e/ou aumento da atividade de SHP2.
[0953] Um outro aspecto fornece o uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição como aqui descrito, em particular câncer.
[0954] Em uma modalidade, é fornecido um composto para uso na profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição mediada por SHP2.
[0955] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, conforme definido. Em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto como definido no presente documento.
[0956] Em uma modalidade, é fornecido um método para a profilaxia ou tratamento de câncer que compreende as etapas de administração a um mamífero de um medicamento que compreende pelo menos um composto, conforme definido.
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO
[0957] Antes da administração de um composto da Fórmula (I), um paciente pode ser varrido para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é aquela que seria suscetível ao tratamento com um composto que inibe a SHP2. O termo “paciente” inclui indivíduos humanos e veterinários, como primatas, em particular pacientes humanos.
[0958] Por exemplo, uma amostra biológica coletada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, como câncer, da qual o paciente é ou pode estar sofrendo é aquela caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão anormal de proteínas que leva a regulação positiva dos níveis de SHP2 ou regulação positiva de uma via bioquímica a jusante de SHP2.
[0959] Exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização de SHP2, perda ou inibição de vias reguladoras que afetam a expressão de SHP2, regulação positiva de receptores ou de seus ligantes, aberrações citogenéticas ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligantes. Os tumores com regulação positiva de SHP2, em particular sobre-expressão ou mutantes ativadores de SHP2, ou incluem mutações ativadoras em uma isoforma Ras, como KRAS, podem ser particularmente sensíveis a inibidores de SHP2.
[0960] Foram detectadas mutações de Ras em linhas celulares e tumores primários, incluindo, sem limitação, melanoma, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pâncreas, próstata,
tireoide, trato urinário e trato respiratório superior (Cancer Res. 2012; 72: 2.457 a 2.467).
[0961] O termo regulação positiva inclui expressão ou superexpressão elevada, incluindo amplificação de genes (isto é, cópias múltiplas de genes), aberração citogenética e expressão aumentada por um efeito transcricional ou pós-tradução. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste diagnóstico para detectar um marcador característico da regulação positiva da SHP2. O termo diagnóstico inclui triagem. Por marcador, incluem-se marcadores genéticos, incluindo, por exemplo, a medição da composição do DNA para identificar a SHP2 de amplificação ou a presença de mutações no SHP2, ou para identificar a presença de mutações no Ras (por exemplo, KRAS). O termo marcador também inclui marcadores que são característicos da regulação positiva de SHP2, incluindo níveis de proteína, estado de proteína e níveis de mRNA das proteínas acima mencionadas. A amplificação de genes inclui mais de 7 cópias, bem como ganhos entre 2 e 7 cópias.
[0962] Os ensaios de diagnóstico para detecção de mutações no KRAS são descritos em de Castro et al. Br. J. Cancer. 10 de Julho de 2012;107(2):345-51. doi:
10.1038/bjc.2012.259. Epub 19 de junho de 2012, “A comparison of three methods for detecting KRAS mutations in formalin- fixed colorectal cancer specimens” e referências citadas no mesmo.
[0963] Os testes e exames de diagnóstico são tipicamente conduzidos em uma amostra biológica (ou seja, tecido corporal ou fluidos corporais) selecionados a partir de amostras de biópsia de tumor, amostras de sangue
(isolamento e enriquecimento de células tumorais eliminadas), líquido cefalorraquidiano, plasma, soro, saliva, biópsias de fezes, escarro, análise cromossômica, líquido pleural, líquido peritoneal, esfregaços bucais, biópsia de pele ou urina.
[0964] Os métodos de identificação e análise da aberração citogenética, amplificação genética, mutações e regulação positiva de proteínas são conhecidos por um versado na técnica. Os métodos de triagem podem incluir, sem limitação, métodos padrão, como análise de sequência de DNA pelos métodos convencionais de Sanger ou de próxima geração, reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR), sequenciamento de RNA (RNAseq), RNA de proximidade de hibridização nanoestringida Ensaios nCounter, ou hibridização in situ, como hibridização por fluorescência in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase específica de alelo (PCR). As tecnologias mais recentes de sequenciamento de próxima geração (NGS), como o sequenciamento massivamente paralelo, permitem o sequenciamento completo do exoma ou o sequenciamento completo do genoma.
[0965] Na triagem por RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado através da criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguida por amplificação do cDNA por PCR. Os métodos de amplificação por PCR, a seleção de iniciadores e as condições para amplificação são conhecidos por um versado na técnica. As manipulações de ácido nucleico e a PCR são realizadas por métodos padrão, como descrito, por exemplo, em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações envolvendo técnicas de ácidos nucleicos também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, pode ser usado um kit comercialmente disponível para RT-PCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals), ou metodologia, conforme estabelecido nas patentes no US 4.666.828; 4.683.202;
4.801.531; 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864 e 6.218.529 e aqui incorporadas a título de referência. Um exemplo de uma técnica de hibridização in situ para avaliar a expressão de mRNA seria a hibridização in situ por fluorescência (FISH) (consulte Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
[0966] Geralmente, a hibridização in situ compreende as seguintes etapas principais: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo e reduzir a ligação não específica; (3) hibridização da mistura de ácidos nucleicos com o ácido nucleico na estrutura ou tecido biológico; (4) lavagens pós-hibridização para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente rotuladas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. Certas sondas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100 ou 200 nucleotídeos a cerca de 1.000 ou mais nucleotídeos, para permitir a hibridação específica com o ácido nucleico (ou ácidos nucleicos) alvo sob condições rigorosas. Os métodos padrão para a realização de FISH são descritos em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview por John M. S. Bartlett em Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1- 59259-760-2; Março de 2004, pps. 077-088; Séries: Methods in Molecular Medicine.
[0967] Os métodos para criação de perfil de expressão gênica são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Resumidamente, o protocolo é o seguinte: cDNA de fita dupla é sintetizado a partir do RNA total com o uso de um oligômero (dT) 24 para iniciar a síntese de cDNA da primeira fita a partir de mRNA poliadenilado, seguido de síntese de cDNA da segunda fita com iniciadores aleatórios de hexâmero. O cDNA de cadeia dupla é usado como um modelo para a transcrição in vitro de cRNA com o uso de ribonucleotídeos biotinilados. O cRNA é fragmentado quimicamente de acordo com os protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EUA) e depois hibridizado de um dia para o outro com sondas oligonucleotídicas específicas de genes em Matrizes de Genoma Humano. Alternativamente, matrizes de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), um tipo de micromatriz de DNA, podem ser usadas para detectar polimorfismos dentro de uma população.
[0968] Alternativamente, os produtos proteicos expressos a partir dos mRNAs podem ser analisados por imuno- histoquímica de amostras de tumor, imunoensaio em fase sólida com placas de microtitulação, Western blotting, eletroforese bidimensional de gel de SDS-poliacrilamida, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para detecção de proteínas específicas, por exemplo,
eletroforese capilar. Os métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos específicos do local. O versado reconhecerá que todas essas técnicas bem conhecidas podem ser usadas para detecção de regulação positiva de SHP2, detecção de variantes ou mutantes de SHP2 ou SHP2, ou perda de reguladores negativos de SHP2 no presente caso.
[0969] Níveis anormais de proteínas como SHP2 podem ser medidos com o uso de ensaios de proteínas padrão, por exemplo, os ensaios aqui descritos. Níveis elevados ou superexpressão também podem ser detectados em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido tumoral medindo os níveis de proteína com um ensaio como o da Chemicon International. A proteína de interesse seria imunoprecipitada a partir do lisado da amostra e seus níveis medidos. Os métodos de ensaio também incluem o uso de marcadores.
[0970] Em outras palavras, a super-expressão de SHP2 ou SHP2 mutante pode ser medida por biópsia de tumor.
[0971] Os métodos para avaliar as alterações de cópias de genes incluem técnicas usadas em laboratórios citogenéticos, como o MLPA (Multiplex Lobe-probe Probe Amplification), um método de PCR de multiplexação que detecta números de cópias anormais ou outras técnicas de PCR que podem detectar amplificação, ganho e exclusão de genes.
[0972] Os ensaios ex-funcionais também podem ser usados quando apropriado, por exemplo, medição de células de leucemia circulante em um paciente com câncer, para avaliar a resposta ao desafio com um inibidor de SHP2.
[0973] Por conseguinte, todas essas técnicas também podem ser usadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com os compostos da invenção.
[0974] Portanto, em um aspecto adicional da invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um paciente que foi rastreado e foi determinado como sofrendo de, ou estando em risco de sofrer de uma doença ou condição suscetível ao tratamento com um inibidor da SHP2.
[0975] Outro aspecto da invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado a partir de uma subpopulação que tem amplificação de SHP2.
[0976] Outro aspecto da invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente que tem perda de um regulador negativo de SHP2.
[0977] Outro aspecto da invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado a partir de uma subpopulação que tem ativação acionada por RTK da via de sinalização MAPK.
[0978] A determinação por ressonância magnética da normalização dos vasos (por exemplo, com o uso de eco de gradiente de ressonância magnética, eco de rotação e aprimoramento de contraste para medir o volume sanguíneo, tamanho relativo dos vasos e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes também pode ser usada para identificar pacientes adequados para o tratamento com um composto da invenção.
[0979] Assim, um aspecto adicional da invenção é um método para o diagnóstico e tratamento de um estado ou condição de doença mediada por SHP2, em que o método compreende (i) varrer um paciente para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é um que seria suscetível ao tratamento com inibidor da SHP2; e (ii) onde é indicado que a doença ou condição da qual o paciente é assim suscetível, administrando posteriormente ao paciente um composto de Fórmula (I) e subgrupos ou exemplos dos mesmos, conforme aqui definido.
VANTAGENS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0980] Os compostos da Fórmula (I) têm várias vantagens sobre os compostos da técnica anterior. Os compostos da invenção podem ter vantagens particulares em um ou mais dos seguintes aspectos:
[0981] (i) Potência superior;
[0982] (ii) Eficácia in vivo superior
[0983] (iii) PK superior;
[0984] (iv) Estabilidade metabólica superior;
[0985] (v) Biodisponibilidade oral superior;
[0986] (vi) Propriedades físico-químicas superiores; e/ou
[0987] (vii) Perfil de segurança ou índice terapêutico superior (TI).
POTÊNCIA SUPERIOR E EFICÁCIA IN VIVO
[0988] Os compostos da Fórmula (I) têm maior afinidade para SHP2 e, em particular, maior potência celular contra linhas celulares conhecidas por serem sensíveis a antagonistas de SHP2.
[0989] O engajamento aprimorado alvo é uma propriedade altamente desejável em um composto farmacêutico,
pois permite uma dosagem reduzida do fármaco e uma boa separação (‘janela terapêutica’) entre a atividade do SHP2 e os efeitos tóxicos.
[0990] Os compostos da Fórmula (I) têm potência celular melhorada e/ou seletividade melhorada para linhas celulares SHP2. Como resultado do aumento da potência contra SHP2, os compostos da invenção podem ter uma eficácia aumentada in vivo em linhas celulares de câncer e modelos in vivo.
PK SUPERIOR E ESTABILIDADE METABÓLICA
[0991] Os compostos da Fórmula (I) podem ter propriedades ADMET vantajosas, por exemplo, melhor estabilidade metabólica (por exemplo, como determinado com microssomas de fígado de camundongo), um melhor perfil P450, meia-vida curta e/ou depuração benéfica (por exemplo, depuração baixa ou alta). Verificou-se também que muitos compostos da Fórmula (I) têm um perfil PK melhorado.
[0992] Esses recursos podem conferir a vantagem de ter mais fármaco disponível na circulação sistêmica para atingir o sítio de ação apropriado para exercer seu efeito terapêutico. Concentrações aumentadas de fármaco para exercer ação farmacológica em tumores potencialmente levam a uma eficácia melhorada, o que permite administrar doses reduzidas. Assim, os compostos de Fórmula (I) devem exibir requisitos de dosagem reduzidos e devem ser mais facilmente formulados e administrados.
[0993] Isso resulta em uma boa separação (‘janela terapêutica’) entre a atividade da SHP2 e os efeitos tóxicos. Muitos compostos da Fórmula (I) têm uma redução na Cmax necessária para a eficácia (devido à melhor potência de
SHP2 e/ou PK).
BIODISPONIBILIDADE ORAL SUPERIOR
[0994] Potencialmente, os compostos da invenção têm propriedades físico-químicas adequadas para exposição oral (exposição oral ou AUC). Em particular, os compostos da Fórmula (I) podem exibir biodisponibilidade oral melhorada ou reprodutibilidade melhorada da absorção oral. A biodisponibilidade oral pode ser definida como a razão (F) entre a exposição plasmática de um composto quando administrado pela via oral e a exposição plasmática do composto quando administrado pela via intravenosa (i.v.), expressa em porcentagem.
[0995] Os compostos com uma biodisponibilidade oral (valor F) superior a 10%, 20% ou 30%, mais particularmente superior a 40%, são particularmente vantajosos pelo fato de poderem ser administrados por via oral em vez de, ou também por administração parenteral. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS SUPERIORES
[0996] Os compostos da Fórmula (I) podem ter propriedades físico-químicas vantajosas, em particular estabilidade química em condições ácidas e lipofilicidade reduzida.
[0997] A lipofilicidade pode ser medida com o uso de um coeficiente de partição (logP) ou um coeficiente de distribuição (logD). O coeficiente de partição é uma razão de concentrações de composto não ionizado entre duas fases imiscíveis (n-octanol e água) em equilíbrio, enquanto o coeficiente de distribuição é a razão da soma das concentrações de todas as formas do composto (ionizado mais ionizado) em cada uma das duas fases. A lipofilicidade alta está associada a más propriedades semelhantes a fármacos, como baixa solubilidade aquosa, fracas propriedades farmacocinéticas (baixa biodisponibilidade oral), metabolismo indesejado de fármaco e alta promiscuidade. Compostos com lipofilicidade ideal podem ter maiores chances de sucesso no desenvolvimento de fármaco. No entanto, pode ser um desafio alcançar logP reduzido (ou logP calculado, clogP), mantendo um nível aceitável de potência para inibição de interações proteína-proteína (IBP) devido à natureza lipofílica dos alvos envolvidos. PERFIL DE SEGURANÇA SUPERIOR OU ÍNDICE TERAPÊUTICO (TI)
[0998] No final dos anos 90, vários fármacos, aprovados pela FDA dos EUA, tiveram que ser retirados da venda nos EUA quando foi constatado que estavam envolvidos em mortes causadas por problemas cardíacos. Verificou-se posteriormente que um efeito colateral desses fármacos era o desenvolvimento de arritmias causadas pelo bloqueio dos canais hERG nas células cardíacas. O canal hERG é parte de uma família de canais de íons potássio, cujo primeiro membro foi identificado no final dos anos 80 em uma mosca-das-frutas mutante Drosophila melanogaster (consulte Jan, L.Y. e Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). As propriedades biofísicas do canal de íons de potássio hERG são descritas em Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., e Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299 a 307, e Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., e Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage- Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92 a 95.
Portanto, a eliminação da atividade de bloqueio do hERG continua sendo uma consideração importante no desenvolvimento de qualquer novo fármaco.
[0999] Os compostos que têm atividade hERG reduzida e/ou uma boa separação entre atividade e atividade hERG têm uma ‘janela terapêutica’ ou ‘índice terapêutico’ maior. Um método para medir a atividade do hERG é o método de eletrofisiologia de presilha de emplastro. Métodos alternativos para medição da atividade hERG funcional incluem ensaios de ligação a hERG, que podem usar membranas disponíveis comercialmente, isoladas de células que expressam estavelmente o canal hERG ou linhas de células disponíveis comercialmente expressando o canal hERG.
[1000] Os compostos também podem ter um Índice de Segurança Cardíaca (CSI) aprimorado [CSI = hERG IC50/Cmax(não ligado)] (Shultz et al, J. Med. Chem., 2011; Redfern et al, Cardiovasc. Res., 2003). Isso pode ser devido a um aumento no hERG IC50 ou a uma redução na Cmax necessária para a eficácia (devido à melhor potência e/ou PK). Compostos particulares podem mostrar vantagem de CV in vivo.
[1001] Compostos particulares têm atividade de bloqueio de canal iônico hERG reduzido. Os compostos podem ter valores médios de IC50 contra hERG superiores a 30 vezes ou superiores a 40 vezes ou superiores a 50 vezes os valores de IC50 dos compostos em ensaios de proliferação celular.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[1002] Embora seja possível administrar o composto ativo sozinho, O MESMO geralmente é apresentado como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação).
[1003] Assim, a presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas, como definidas acima, e métodos para produzir uma composição farmacêutica que compreende (por exemplo, admisturar) pelo menos um composto de Fórmula (I) (e subgrupos dos mesmos, conforme aqui definido), em conjunto com um ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos ou profiláticos, como aqui descrito.
[1004] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados dentre, por exemplo, carreadores (por exemplo, um carreador sólido, líquido ou semissólido), adjuvantes, diluentes, agentes de enchimento ou de volume, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes de controle de liberação, agentes de ligação, desintegrantes, agentes lubrificantes, conservantes, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, agentes aromatizantes, adoçantes, agentes mascaradores de sabor, estabilizadores ou quaisquer outros excipientes convencionalmente usados em composições farmacêuticas. Exemplos de excipientes para vários tipos de composições farmacêuticas são apresentados em mais detalhes abaixo.
[1005] O termo “farmaceuticamente aceitável”, conforme aqui usado, se refere a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de um indivíduo (por exemplo, um sujeito humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco /benefício razoável. Cada excipiente também deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[1006] As composições farmacêuticas contendo compostos da Fórmula (I) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, consulte, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA.
[1007] As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parentérica, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, retal, intravaginal ou transdérmica. Quando as composições se destinam à administração parenteral, as mesmas podem ser formuladas para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para entrega direta em um órgão ou tecido alvo por injeção, infusão ou outros meios de entrega. A administração pode ser por injeção em bolus, infusão de curto prazo ou infusão de longo prazo e pode ser via administração passiva ou através do uso de uma bomba de infusão adequada ou de um driver de seringa.
[1008] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, cossolventes, agentes tensioativos, misturas de solventes orgânicos, agentes de complexação de ciclodextrina, agentes emulsificantes (para formar e estabilizar emulsões formulações), componentes de lipossomas para formar lipossomas, polímeros gelificáveis para formar géis poliméricos, protetores de liofilização e combinações de agentes para, entre outros, estabilizar o ingrediente ativo em uma forma solúvel e tornar a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido. As formulações farmacêuticas para administração parenteral também podem assumir a forma de suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e espessantes (RG Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable eformulations, Pharmaceutical Research, Vol 21 (2) 2004, páginas 201 a 230).
[1009] As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas, frascos e seringas pré-carregadas, e podem ser armazenados em uma condição seca por congelamento (liofilizada), exigindo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para preparações injetáveis, imediatamente antes do uso. Em uma modalidade, a formulação é fornecida como um ingrediente farmacêutico ativo em um frasco para reconstituição subsequente com o uso de um diluente apropriado.
[1010] A formulação farmacêutica pode ser preparada liofilizando um composto de Fórmula (I) ou subgrupos dos mesmos. A liofilização refere-se ao procedimento de secagem por congelamento de uma composição. A liofilização e a secagem por congelamento são, portanto, aqui usado como sinônimos.
[1011] Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[1012] As composições farmacêuticas da presente invenção para injeção parentérica também podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), carboximetilcelulose e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (como óleo de girassol, óleo de açafrão, óleo de milho ou óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais espessantes, como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[1013] As composições da presente invenção também podem conter adjuvantes como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes para ajustar a tonicidade, como açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que atrasam a absorção, como monoestearato de alumínio e gelatina.
[1014] Em uma modalidade típica da invenção, a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração i.v., por exemplo, por injeção ou infusão. Para administração intravenosa, a solução pode ser dosada como está ou pode ser injetada em um saco de infusão
(contendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, como solução salina a 0,9% ou dextrose a 5%), antes da administração.
[1015] Em outra modalidade típica, a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração subcutânea (s.c.).
[1016] As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para administração oral incluem comprimidos (revestidos ou não revestidos), cápsulas (invólucro duro ou mole), cápsulas, comprimidos, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, bolachas ou adesivos, como emplastros bucais.
[1017] Assim, as composições para comprimidos podem conter uma dosagem unitária do composto ativo juntamente com um diluente ou veículo inerte, como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente não derivado de açúcar, como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio ou uma celulose ou derivado do mesmo, como celulose microcristalina (MCC), metil celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose e amidos como amido de milho. Os comprimidos também podem conter ingredientes padrão como agentes de ligação e granulação, como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticuláveis intumescíveis, como carboximetilcelulose reticulada), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), agentes tampão (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato) e agentes efervescentes, como misturas de citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidos em detalhes aqui.
[1018] Os comprimidos podem ser projetados para liberar a droga em contato com fluidos estomacais (comprimidos de liberação imediata) ou para liberar de maneira controlada (comprimidos de liberação controlada) por um período prolongado ou com uma região específica do trato gastrointestinal.
[1019] As formulações de cápsulas podem ser da variedade de gelatina dura ou gelatina mole e podem conter o componente ativo na forma sólida, semissólida ou líquida. As cápsulas de gelatina podem ser formadas a partir de gelatina animal ou equivalentes sintéticos ou derivados de plantas dos mesmos.
[1020] As formas de dosagem sólidas (por exemplo, comprimidos, cápsulas etc.) podem ser revestidas ou não. Os revestimentos podem atuar como um filme protetor (por exemplo, um polímero, cera ou verniz) ou como um mecanismo para controlar a liberação de fármaco ou para fins estéticos ou de identificação. O revestimento (por exemplo, um polímero do tipo Eudragit™) pode ser projetado para liberar o componente ativo em um local desejado no trato gastrointestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de modo a degradar sob certas condições de pH no trato gastrointestinal, liberando assim seletivamente o composto no estômago ou no íleo, duodeno, jejeno ou cólon.
[1021] Em vez de, ou em adição a, um revestimento, o fármaco pode ser apresentado em uma matriz sólida que compreende um agente de controle de liberação, por exemplo, um agente de retardamento de liberação que pode ser adaptado para liberar o composto de maneira controlada no trato gastrointestinal. Alternativamente, o fármaco pode ser apresentado num revestimento de polímero, por exemplo, um revestimento de polímero de polimetacrilato, que pode ser adaptado para liberar seletivamente o composto sob condições de acidez ou alcalinidade variável no trato gastrointestinal. Alternativamente, o material da matriz ou o revestimento retardador de liberação pode assumir a forma de um polímero erodível (por exemplo, um polímero de anidrido maleico) que é substancialmente continuamente corroído à medida que a forma de dosagem passa através do trato gastrointestinal. Em outra alternativa, o revestimento pode ser projetado para se desintegrar sob ação microbiana no intestino. Como alternativa adicional, o composto ativo pode ser formulado em um sistema de entrega que fornece controle osmótico da liberação do composto. A liberação osmótica e outras formulações de liberação retardada ou liberação sustentada (por exemplo, formulações baseadas em resinas de troca iônica) podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos pelos versados na técnica.
[1022] O composto de Fórmula (I) pode ser formulado com um carreador e administrado na forma de nanopartículas, a área superficial aumentada das nanopartículas auxiliando sua absorção. Além disso, as nanopartículas oferecem a possibilidade de penetração direta na célula. Sistemas de entrega de fármaco de nanopartícula são descritos em “Nanoparticle Technology for Drug Delivery”, editado por Ram B Gupta e Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, publicado em 13 de marco de 2006. Nanopartículas para administração de fármaco também são descritas em J. Control. Release, 2003, 91 (1-2),
167 a 172, e em Sinha et al., Mol. Cancer Ther. 1 de agosto, (2006) 5, 1909.
[1023] As composições farmacêuticas compreendem tipicamente de aproximadamente 1% (em peso) a aproximadamente 95% de ingrediente ativo e de 99% (em peso) a 5% (em peso) de um excipiente ou combinação de excipientes farmaceuticamente aceitável. Tipicamente, as composições compreendem de aproximadamente 20% (em peso) a aproximadamente 90%,% (em peso) de ingrediente ativo e de 80% (em peso) a 10% de um excipiente ou combinação de excipientes farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas compreendem aproximadamente de 1% a aproximadamente 95%, tipicamente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, na forma de dose unitária, como na forma de ampolas, frascos, supositórios, seringas pré-carregadas, drágeas, comprimidos ou cápsulas.
[1024] O excipiente (ou excipientes) farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado de acordo com a forma física desejada da formulação e pode, por exemplo, ser selecionado a partir de diluentes (por exemplo, diluentes sólidos, como cargas ou agentes de volume; e diluentes líquidos, como solventes e cossolventes), desintegrantes, agentes tamponantes, lubrificantes, auxiliares de fluxo, agentes de controle de liberação (por exemplo, polímeros ou ceras retardantes ou retardantes de liberação), aglutinantes, granulantes, pigmentos, plastificantes, antioxidantes, conservantes, aromatizantes, mascaradores de sabor, agentes de ajuste de tonicidade e agentes de revestimento.
[1025] O versado na técnica terá a experiência necessária para selecionar as quantidades apropriadas de ingredientes para uso nas formulações. Por exemplo, comprimidos e cápsulas normalmente contêm 0 a 20% de desintegrantes, 0 a 5% de lubrificantes, 0 a 5% de auxiliares de fluxo e/ou 0 a 99% (em peso) de cargas/ou agentes de volume (dependendo da dose de fármaco). Também podem conter 0 a 10% (em peso) de ligantes poliméricos, 0 a 5% (em peso) de antioxidantes, 0 a 5% (em peso) de pigmentos. Além disso, os comprimidos de liberação lenta contêm polímeros de 0 a 99% (em peso) (dependendo da dose). As camadas de película do comprimido ou cápsula contêm tipicamente 0 a 10% (em peso) de polímeros de controle de liberação (por exemplo, atraso), 0 a 3% (em peso) de pigmentos e/ou 0 a 2% (em peso) de plastificantes.
[1026] As formulações parentéricas geralmente contêm 0 a 20% (em peso) de tampões, 0 a 50% (em peso) de cossolventes e/ou 0 a 99% (em peso) de Água para Injeção (WFI) (dependendo da dose e se seco por congelamento). As formulações para depósitos intramusculares também podem conter 0 a 99% (em peso) de óleos.
[1027] As composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejado, granulando uma mistura resultante e processando a mistura, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, em comprimidos, núcleos ou cápsulas de drágeas. Também é possível que os mesmos sejam incorporados a uma matriz polimérica ou cerosa que permita que os ingredientes ativos se difundam ou sejam liberados em quantidades medidas.
[1028] Os compostos da invenção também podem ser formulados como dispersões sólidas. As dispersões sólidas são fases dispersas homogêneas extremamente finas de dois ou mais sólidos. Soluções sólidas (sistemas dispersos molecularmente), um tipo de dispersão sólida, são bem conhecidas para uso em tecnologia farmacêutica (consulte (Chiou e Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1.281 a 1.300 (1971)) e são úteis no aumento das taxas de dissolução e no aumento da biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água.
[1029] Esta invenção também fornece formas de dosagem sólidas que compreendem a solução sólida aqui descrita. As formas de dosagem sólidas incluem comprimidos, cápsulas, comprimidos para mastigar e comprimidos dispersíveis ou efervescentes. Os excipientes conhecidos podem ser misturados com a solução sólida para fornecer a forma de dosagem desejada. Por exemplo, uma cápsula pode conter a solução sólida misturada com (a) um desintegrante e um lubrificante, ou (b) um desintegrante, um lubrificante e um tensoativo. Além disso, uma cápsula pode conter um agente de volume, como lactose ou celulose microcristalina. Um comprimido pode conter a solução sólida misturada com pelo menos um desintegrante, um lubrificante, um tensoativo, um agente de volume e um deslizante. Um comprimido para mastigar pode conter a solução sólida misturada com um agente de volume, um lubrificante e, se desejado, um adoçante adicional (como um adoçante artificial) e sabores adequados. Soluções sólidas também podem ser formadas por pulverização de soluções de fármaco e um polímero adequado na superfície de veículos inertes, como microesferas de açúcar (‘não-
pareils’). Essas microesferas podem subsequentemente ser carregadas em cápsulas ou compactadas formando comprimidos.
[1030] As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um paciente em “embalagens de pacientes” contendo um curso inteiro de tratamento em uma única embalagem, geralmente uma embalagem do tipo blister. As embalagens de pacientes têm uma vantagem sobre as prescrições tradicionais, nas quais um farmacêutico divide o suprimento de um produto farmacêutico pelo paciente de um suprimento a granel, na medida em que o paciente sempre tem acesso à bula contida na embalagem do paciente, normalmente ausente nas prescrições do paciente. Foi demonstrado que a inclusão de uma bula melhora a conformidade do paciente com as instruções do médico.
[1031] As composições para uso tópico e administração nasal incluem pomadas, cremes, aspersões, adesivos, géis, gotas líquidas e inserções (por exemplo, inserções intraoculares). Tais composições podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos.
[1032] Exemplos de formulações para administração retal ou intravaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, formados a partir de um material moldável ou ceroso moldado contendo o composto ativo. As soluções do composto ativo também podem ser usadas para administração retal.
[1033] As composições para administração por inalação podem assumir a forma de composições de pó inaláveis ou aspersões líquidas ou em pó, e podem ser administradas na forma padrão com o uso de dispositivos inaladores de pó ou dispositivos de distribuição de aerossóis. Tais dispositivos são bem conhecidos. Para administração por inalação, as formulações em pó compreendem tipicamente o composto ativo juntamente com um diluente em pó sólido inerte, como a lactose.
[1034] Os compostos da Fórmula (I) serão geralmente apresentados na forma de dosagem unitária e, como tal, conterão tipicamente composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo, de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro desses intervalos, subintervalos específicos de composto são de 0,1 miligramas a 2 gramas de ingrediente ativo (mais geralmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas) ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, 1 micrograma a 10 miligramas, por exemplo, 0,1 miligramas a 2 miligramas de ingrediente ativo).
[1035] Para composições orais, uma forma de dosagem unitária pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 1 grama, por exemplo, 100 miligramas a 1 grama de composto ativo.
[1036] O composto ativo será administrado a um paciente em necessidade (por exemplo, um paciente humano ou animal) em uma quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[1037] Os compostos da Fórmula (I) e subgrupos como aqui definidos podem ser úteis na profilaxia ou tratamento de uma variedade de estados ou condições de doença mediados por SHP2. Exemplos de tais estados e condições de doença são apresentados acima.
[1038] Os compostos são geralmente administrados a um indivíduo necessitado de tal administração, por exemplo, um paciente humano ou animal, tipicamente humano.
[1039] Os compostos serão tipicamente administrados em quantidades úteis terapeuticamente ou profilaticamente e que geralmente não são tóxicas. Contudo, em certas situações (por exemplo, no caso de doenças com risco de vida), os benefícios da administração de um composto da Fórmula (I) podem superar as desvantagens de quaisquer efeitos tóxicos ou efeitos colaterais, caso em que pode ser considerado desejável administrar compostos em quantidades associadas a um grau de toxicidade.
[1040] Os compostos podem ser administrados por um período prolongado para manter efeitos terapêuticos benéficos ou podem ser administrados apenas por um curto período. Alternativamente, os mesmos podem ser administrados de maneira contínua ou de uma maneira que forneça dosagem intermitente (por exemplo, uma maneira pulsátil).
[1041] Uma dose diária típica do composto de Fórmula (I) pode estar na faixa de 100 picogramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal. Os compostos da invenção também podem ser administrados por bolus ou infusão contínua.
[1042] A quantidade de composto administrado e o tipo de composição usada será proporcional à natureza da doença ou condição fisiológica a ser tratada e ficará a critério do médico.
[1043] Pode ser benéfico usar um composto da invenção como um único agente ou combinar o composto da invenção com outro agente que atua através de um mecanismo diferente para regular o crescimento celular, tratando assim duas das características do desenvolvimento do câncer. Experimentos de combinação podem ser realizados, por exemplo, conforme descrito em Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27 a 55.
[1044] Os compostos como aqui definido podem ser administrados como o único agente terapêutico ou podem ser administrados em terapia combinada com um de mais outros compostos (ou terapias) para tratamento de um estado de doença específico, por exemplo, uma doença neoplásica como um câncer como anteriormente definido. Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes ou adjuvantes anticâncer (agentes de suporte na terapia) na terapia do câncer.
[1045] Quando o composto da Fórmula (I) é administrado em terapia combinada com um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos (tipicamente um ou dois, mais tipicamente um), os compostos podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. No último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e maneira que sejam suficientes para garantir que um efeito vantajoso ou sinérgico seja alcançado.
[1046] Deve ser apreciado que o método e ordem de administração típicos e as respectivas quantidades e regimes de dosagem para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal e composto da presente invenção que está sendo administrada, sua via de administração, o tumor específico sendo tratado e o hospedeiro específico sendo tratado.
[1047] A proporção em peso do composto de acordo com a presente invenção e um ou mais outros agentes anticâncer, quando administrados como uma combinação, pode ser determinada pelo versado na técnica. A dita razão e a dosagem exata e a frequência da administração dependem do composto específico de acordo com a invenção e do outro agente (ou agentes) anticâncer usado, a condição específica a ser tratada, a gravidade da condição a ser tratada, a idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente em particular, o modo de administração e outros medicamentos que o indivíduo pode estar tomando, como é bem conhecido pelos versados na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção.
[1048] Os compostos da invenção também podem ser administrados em conjunto com tratamentos não quimioterapêuticos, como radioterapia, terapia fotodinâmica, terapia genética; cirurgia e dietas controladas. A radioterapia pode ser para fins radicais, paliativos, adjuvantes, neoadjuvantes ou profiláticos.
[1049] Para uso em terapia de combinação com outro agente quimioterapêutico, o composto da Fórmula (I) e um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos podem ser, por exemplo, formulados juntos em uma forma de dosagem contendo dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos, isto é, em uma composição farmacêutica unitária contendo todos os componentes. Em uma alternativa, os agentes terapêuticos individuais podem ser formulados separadamente e apresentados em conjunto na forma de um kit, opcionalmente com instruções para seu uso.
[1050] Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma combinação de um composto como aqui definido e outro agente terapêutico.
[1051] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto como aqui definido, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes terapêuticos, conforme definido acima.
[1052] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula I juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos.
[1053] Em uma outra modalidade, a invenção se refere ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento de células tumorais.
[1054] Em uma outra modalidade, a invenção se refere a um produto contendo um composto de Fórmula I e um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.
EXEMPLOS MÉTODOS SINTÉTICOS
[1055] Seguindo métodos similares e/ou análogos aos procedimentos gerais abaixo, os compostos estabelecidos abaixo foram preparados.
[1056] Os procedimentos sintéticos a seguir são fornecidos para ilustrar os métodos usados; para uma dada preparação ou etapa, o precursor usado não pode necessariamente derivar do lote individual sintetizado de acordo com a etapa na descrição fornecida.
[1057] Quando um composto é descrito como uma mistura de dois diastereoisômeros/epímeros, a configuração do estereocentro não é especificada e é representada por linhas retas.
[1058] Como entendido por um versado na técnica, os compostos sintetizados que usam os protocolos como indicado podem existir como um solvato, por exemplo, hidratar e/ou conter solvente residual ou pequenas impurezas. Os compostos isolados como uma forma de sal, podem ser estequiométricos inteiros, isto é, mono- ou di-sais, ou de estequiometria intermediária.
[1059] Alguns dos compostos abaixo são isolados como sal, por exemplo, dependendo do ácido utilizado no método de purificação. Alguns compostos são isolados como base livre.
[1060] Os compostos contendo um único estereocentro são tipicamente isolados como um único isômero com o uso de HPLC quiral preparativa (como descrito em métodos gerais); no (ou próximo) do estágio final da sequência sintética. Nesses casos, a estereoquímica é designada de acordo com a IUPAC, usando linhas com cunhas
‘hash’ ou ‘sólidas’. Salvo indicação em contrário, uma linha reta em um estereocentro indica que o composto existe como uma mistura de ambos os isômeros.
[1061] Os compostos contendo um segundo estereocentro são tipicamente isolados como um único isômero por HPLC aquiral preparativa e/ou quiral.
[1062] Os isômeros ópticos podem ser caracterizados por sua atividade óptica (isto é, como isômeros + e - ou isômeros d e l). O estereocentro também pode ser designado como “R ou S”, de acordo com a nomenclatura desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, consulte Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4ª Edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992, páginas 109 a 114 e consulte também Cahn, Ingold e Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385 a 415.
[1063] Os isômeros ópticos podem ser separados por várias técnicas, incluindo cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e essas técnicas são bem conhecidas pelo versado na técnica.
[1064] Como alternativa à cromatografia quiral, os isômeros ópticos de compostos básicos podem ser separados através da formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)- di-toluoil-L-tartárico ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico e ácido (-)-canforossulfônico, separando os sais diastereoisoméricos por cristalização preferencial e, então, dissociando os sais para render o enantiômero individual da base livre. Da mesma forma, os iômeros ópticos de compostos ácidos podem ser separados através da formação de sais diastereoisoméricos com aminas quirais como Brucina,
Cinchonidina, quinina, etc.
[1065] Adicionalmente, a separação enantiomérica pode ser alcançada ligando covalentemente um auxiliar quiral enantiomericamente puro ao composto e, então, realizando a separação diastereisômero com o uso de métodos convencionais, como cromatografia. Isso é, então, seguido pela clivagem da ligação covalente acima mencionada para gerar o produto enantiomericamente puro apropriado. Os exemplos podem incluir a produção de ésteres mentolados de um composto ácido.
[1066] Quando os compostos da Fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode exibir vantagens sobre o outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como agente terapêutico apenas um de um par de enantiômeros ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros.
[1067] Consequentemente, a invenção fornece composições contendo um composto da Fórmula (I) que tem um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da Fórmula (I) está presente como um único isômero óptico (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero). Em uma modalidade geral, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto da Fórmula (I) pode estar presente como um único isômero óptico (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero).
[1068] Os compostos que englobam ligações duplas podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z
(zusammen) na dita ligação dupla. Substituintes em radicais cíclicos bivalentes ou (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis ou trans. Os termos cis e trans, quando usados aqui, estão de acordo com a nomenclatura da Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2.849 a 2.867), e se referem à posição dos substituintes em uma parte do anel.
[1069] De especial interesse são os compostos de Fórmula (I) que são estereoquimicamente puros. Quando um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como R, isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero S. Se um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como E, isso significa que o composto está substancialmente livre do isômero Z. Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos pelos versados na técnica.
[1070] Os termos exo e endo se referem à estereoquímica de um bicicloalcano em ponte, como um tropano substituído, descrito em PAC, 1996, 68, 2193, terminologia básica da estereoquímica (Recomendações da IUPAC 1996). Se um substituinte, por exemplo, o grupo amino é orientado para a ponte mais alta e recebe a descrição exo; se estiver na direção contrária à ponte numerada mais alta, é dada a descrição endo. Quando existem dois substituintes no mesmo átomo de carbono, os termos exo e endo se referem ao substituinte de maior prioridade. A figura abaixo ilustra a representação pictórica de como o amino tropano é definido nesta patente.
EXEMPLOS
[1071] A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, a título de referência às modalidades específicas descritas nos exemplos a seguir. Os compostos são nomeados, por exemplo, com o uso de um pacote de nomeação automatizado, como AutoNom (MDL), com o uso de normas IUPAC ou são nomeados pelo fornecedor de produtos químicos. Nos exemplos, as seguintes abreviações são usadas. AcOH ácido acético Aq. Aquoso BOC terc-butiloxicarbonil BuLi butillítio Cbz Carboxibenzila DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila Et3N trietilamina EtOAc Acetato de etila EtOH etanol Et2O éter dietílico Et3SiH Trietilsilano HOAt 1-hidroxiazabenzotriazol HPLC Cromatografia líquida de alta pressão IPA álcool isopropílico KOtBu terc-butóxido de potássio LED Diodo emissor de luz MeCN acetonitrila MeOH metanol (min) minutos MS espectrometria de massa NaBH(OAc)3 triacetoxiboroidreto de sódio NaOEt Etóxido de sódio
NaOtBu terc-butóxido de sódio NMP N-metil-2-pirrolidinona Espectroscopia de ressonância magnética
RMN nuclear Pd/C Paládio em carbono Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(OAc)2 acetato de paládio(II) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) fração de éter de petróleo com faixa de ponto petrol de ebulição de 40 a 60 °C TA Temperatura ambiente sat Saturado SEM 2-(trimetilsilil)etoximetil SiO2 sílica TBAF Fluoreto de tetrabutilamônio TFA Ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC Cromatografia de Camada Fina TMSOTf Trimetilsilil trifluorometanossulfonato
MÉTODOS SINTÉTICOS
[1072] Todos os materiais de partida e solventes foram obtidos junto a fontes comerciais ou preparados de acordo com a citação da literatura. Salvo indicação em contrário, todas as reações foram agitadas. As soluções orgânicas foram rotineiramente secas sobre sulfato de magnésio anidro. As hidrogenações foram realizadas em um hidrogenador Parr, um reator de fluxo de cubo H Thales nas condições indicadas ou sob um balão de hidrogênio. As reações de micro-ondas foram realizadas em um reator de micro-ondas CEM Discover e Smithcreator, aquecendo a uma temperatura constante com o uso de irradiação de micro-ondas de potência variável. A cromatografia em coluna de fase normal foi realizada rotineiramente em um sistema de cromatografia flash automatizado, como o sistema CombiFlash Companion ou CombiFlash RF, com o uso de cartuchos de sílica pré-embalados (malha 230-400, 40 a 63 µm). O SCX foi adquirido na Supelco e tratado com ácido clorídrico 1M antes do uso. Salvo indicação em contrário, a mistura de reação a ser purificada foi primeiro diluída com MeOH e acidificada com algumas gotas de AcOH. Essa solução foi carregada diretamente no SCX e lavada com MeOH. O material desejado foi, então, eluído por lavagem com um solvente como NH3 a 1% em MeOH. A purificação de sílica gel por troca iônica de NH2 foi realizada com colunas Strata NH2 (55 µm, 70 Å), carregadas diretamente na coluna NH2 e eluindo com um solvente como o metanol. As colunas de gel de sílica Biotage® KP-NH SNAP foram adquiridas junto à Biotage®. A purificação da fase reversa foi realizada com o uso de colunas de gel de sílica Biotage® SNAP Ultra C18 e foram adquiridas junto à Biotage®.
DADOS DE RMN
[1073] Os espectros de RMN a 1H foram adquiridos em um espectrômetro Bruker Avance III a 400 MHz, um AL400 (400 MHz; produzido pela JEOL), um Mercury 400 (400 MHz; produzido pela Agilent Technologies, Inc.) ou um Espectrômetro de RMN Bruker Avance III HD de 500 MHz . Os picos centrais de clorofórmio-d, dimetilsulfóxido-d6 ou um padrão interno de tetrametilsilano foram usados como referências. Para dados de RMN, quando o número de prótons atribuídos é menor que o número teórico de prótons na molécula, assume-se que o sinal (ou sinais) aparentemente ausente é são obscurecidos por picos de solvente e/ou água. Além disso, onde os espectros foram obtidos em solventes próticos de RMN, ocorre troca de prótons NH e/ou OH com solvente e, portanto, esses sinais normalmente não são observados. SISTEMAS DE LC-MS ANALÍTICA E PREPARATIVA SISTEMA DE LC-MS ANALÍTICA E DESCRIÇÃO DE MÉTODO
[1074] Nos exemplos a seguir, os compostos foram caracterizados por espectroscopia de massa com o uso dos sistemas e condições operacionais estabelecidos abaixo. Quando átomos com diferentes isótopos estão presentes e uma única massa é citada, a massa citada para o composto é a massa monoisotópica (isto é, 35Cl; 79Br; etc.).
SHIMADZU NEXERA
[1075] Sistema de HPLC: Autoamostrador Shimadzu SIL-30AC / 2x bombas Shimadzu LC-30AD
[1076] Detector de Spec de Massa: MS quadrupolo único Shimadzu LCMS-2020
[1077] Segundo Detector: detector de arranjo de diodo Shimadzu SPD-M20A
CONDIÇÕES OPERACIONAIS DE MS
[1078] Tensão CC de Qarray: 20V em ES Pos (-20V em ES Neg)
[1079] Fluxo de gás de secagem: 20,0 l/min
[1080] Temperatura de DL: 300 ºC
[1081] Temperatura de Bloco de Calor: 350 ºC
[1082] Fluxo de Gás Nebulizante: 1,5 l/min
[1083] Faixa de Varredura: 100 a 750 amu
[1084] Modo de Ionização: Comutação Positiva- Negativa de Eletroaspersão SISTEMA AGILENT 1290 INFINITY II - 6130 LC-MS
[1085] Sistema de HPLC: Agilent 1290 Infinity
II
[1086] Detector de Spec de Massa: Quadripolo único Agilent 6130
[1087] Segundo Detector: Detector de Arranjo de Diodo Agilent 1290 Infinity II
CONDIÇÕES OPERACIONAIS DE MS
[1088] Tensão capilar: 3.000 V
[1089] Fragmentor/Ganho: 70
[1090] Ganho: 1
[1091] Fluxo de gás de secagem: 13,0 l/min
[1092] Temperatura de Gás: 350 ºC
[1093] Pressão de Nebulizador: 40 psig
[1094] Faixa de Varredura: 150 a 1.000 amu
[1095] Temperatura de Gás de Bainha: 360 ºC
[1096] Fluxo de Gás de Bainha: 10,0 l/min
[1097] Tensão de Bocal: 300 (modo +ve) / 1750 (modo -ve)
[1098] Modo de Ionização: Comutação Positiva- Negativa de Eletraspersão de Corrente de Jato Agilent
[1099] Os espectros de LCMS foram medidos alternativamente com um SQD fabricado pela Waters Corporation sob as duas condições a seguir, e os valores de [M+H]+ foram mostrados.
[1100] detecção de MS: ESI positivo
[1101] detecção UV: 254 nm
[1102] taxa de fluxo de coluna: 0,5 ml/min
[1103] Fase móvel: água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1%)
[1104] Volume de injeção: 1 l
[1105] Método
[1106] Coluna: Acguity BEH, 2,150 mm, 1,7 m
[1107] Gradiente:
[1108] Tempo (min) água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1%)
[1109] 0 95/5
[1110] 0,1 95/5
[1111] 2,1 5/95
[1112] 3,0 PARAR SISTEMA DE LC-MS PREPARATIVA E DESCRIÇÃO DE MÉTODO
[1113] A LC-MS preparativa é um método padrão e eficaz usado para a purificação de pequenas moléculas orgânicas, como os compostos aqui descritos. Os métodos para cromatografia líquida (LC) e espectrometria de massa (MS) podem ser variados para proporcionar melhor separação dos materiais brutos e melhor detecção das amostras por EM. A otimização do método LC de gradiente preparativo envolverá colunas variáveis, eluentes e modificadores voláteis e gradientes. São bem conhecidos na técnica os métodos para otimizar métodos LC-MS preparativos e depois usar os mesmos para purificar compostos. Tais métodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC-MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
[1114] Vários sistemas para purificação de compostos via LC-MS preparativa são descritos abaixo, embora um especialista na técnica compreenda que sistemas e métodos alternativos aos descritos possam ser usados. A partir das informações aqui fornecidas, ou empregando sistemas cromatográficos alternativos, um versado na técnica pode purificar os compostos aqui descritos por LC-MS preparativa. SISTEMA DE LC-MS DE PURIFICAÇÃO DIRECIONADA A MASSA
[1115] A LC-MS preparativa é um método padrão e eficaz usado para a purificação de pequenas moléculas orgânicas, como os compostos aqui descritos. Os métodos para cromatografia líquida (LC) e espectrometria de massa (MS) podem ser variados para proporcionar melhor separação dos materiais brutos e melhor detecção das amostras por EM. A otimização do método LC de gradiente preparativo envolverá colunas variáveis, eluentes e modificadores voláteis e gradientes. São bem conhecidos na técnica os métodos para otimizar métodos LC-MS preparativos e depois usar os mesmos para purificar compostos. Tais métodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
[1116] Tal sistema para purificação de compostos via LC-MS preparativa é descrito abaixo, embora um especialista na técnica compreenda que sistemas e métodos alternativos aos descritos possam ser usados. Em particular, métodos baseados em LC de fase normal preparativa podem ser usados no lugar dos métodos de fase reversa descritos aqui. A maioria dos sistemas de LC-MS preparativa usa LC de fase reversa e modificadores ácidos voláteis, uma vez que a abordagem é muito eficaz para a purificação de pequenas moléculas e devido ao fato de que os eluentes são compatíveis com a espectrometria de massa por eletroaspersão por íons positivos. Empregar outras soluções cromatográficas, por exemplo, LC de fase normal, fase móvel tamponada alternativamente, modificadores básicos etc., conforme delineado nos métodos analíticos descritos acima, poderiam ser utilizados alternativamente para purificar os compostos. SISTEMA PREPARATIVO DE LC-MS AGILENT 1260 HARDWARE:
[1117] Autoamostrador: G2260A Prep ALS
[1118] Bombas: 2x Bombas G1361A Prep para gradiente de fluxo preparativo, Bomba G1311C Quat VL para bombear modificador em fluxo prep e Bomba G1310B Iso para constituir fluxo de bomba
[1119] detector UV: G1365C 1260 MWD
[1120] detector MS: LC-MS Quadrupolo G6120B
[1121] Coletor de Fração: 2x G1364B 1260 FC-PS
[1122] Divisor Ativo G1968D SOFTWARE:
[1123] Agilent OpenLab C01.06
[1124] Condições operações de MS Agilent:
[1125] Tensão capilar: 3000 V
[1126] Fragmentor/Ganho: 70/1
[1127] Fluxo de gás de secagem: 12,0 l/min
[1128] Temperatura de Gás de Secagem: 275 ºC
[1129] Pressão de Nebulizador: 40 psig
[1130] Temperatura de Vaporizador: 200 ºC
[1131] Faixa de Varredura: 125 a 800 amu
[1132] Modo de Ionização: Eletroaspersão
Positiva COLUNAS:
[1133] 1. Waters XBridge Prep C18 5m OBD 100x19mm
[1134] Tipicamente usado para métodos baseados em bicarbonato de amônio
[1135] 2. Waters SunFire Prep C18 OBD 5m 100x19mm
[1136] Tipicamente usado para métodos baseados em TFA
[1137] 3. Waters XBridge Prep fenil 5m OBD 100x19mm
[1138] Tipicamente usado para métodos baseados em pH neutro à base de acetato de amônio
[1139] 4. Supelco Ascentis RP-amida 5m 100x21,2mm
[1140] Normalmente usado para métodos baseados em ácido fórmico
[1141] 5. Phenomenex Synergi Fusion-RP 4m 100x21,2mm
[1142] Normalmente usado para métodos baseados em ácido fórmico ELUENTES:
[1143] Solvente A: Água
[1144] Solvente B: Acetonitrila
[1145] Solvente C: Seleção de modificadores disponíveis:
[1146] Ácido trifluoroacético a 2,5% em água
[1147] Ácido fórmico a 2,5% em água
[1148] Bicarbonato de amônio 250 mM em água pH
9,4
[1149] Acetato de amônio 250 mM CONSTITUIR SOLVENTE:
[1150] 90:10 Metanol:Água + Ácido Fórmico a 0,2% (para todos os tipos de cromatografia) MÉTODOS:
[1151] De acordo com o traço analítico, foi escolhido o tipo de cromatografia preparativa mais apropriado. Uma rotina típica era executar uma LC-MS analítica usando o tipo de cromatografia (pH baixo ou alto) mais adequado para a estrutura do composto. Uma vez que o traço analítico mostrou boa cromatografia, foi escolhido um método preparativo adequado do mesmo tipo. As condições típicas de execução para os métodos de cromatografia de pH baixo e alto foram:
[1152] Taxa de fluxo: 25 ml/min
[1153] Gradiente: Geralmente todos os gradientes tiveram uma etapa inicial de 0,4 min com 95% de A + 5% de B (com modificador adicional C). Então, de acordo com o traço analítico, um gradiente de 6,6 min foi escolhido para obter uma boa separação (por exemplo, de 5% a 50% B para compostos de retenção precoce; de 35% a 80% B para compostos de retenção médio e assim por diante)
[1154] Lavagem: Uma etapa de lavagem de 1,6 minuto foi realizada no final do gradiente
[1155] Constituir taxa de fluxo: 0,8 ml/min SOLVENTE:
[1156] Todos os compostos foram geralmente dissolvidos em 100% de MeOH ou 100% de DMSO
[1157] A partir das informações fornecidas, um indivíduo versado na técnica pode purificar os compostos aqui descritos por LC-MS preparativa.
SISTEMA WATERS FRACTIONLYNX HARDWARE:
[1158] Coletor de Fração/Autoamostrador de Alça Dupla 2767
[1159] bomba preparativa 2525
[1160] CFO (organizador fluídico de coluna) para seleção de coluna
[1161] RMA (gerenciador de reagente Waters) como bomba de constituição
[1162] Espectrômetro de Massa Waters ZQ
[1163] detector de Arranjo de Fotodiodo 2996
[1164] Espectrômetro de Massa Waters ZQ SOFTWARE:
[1165] Masslynx 4.1
[1166] condições operacionais de MS Waters:
[1167] Tensão capilar: 3,5 kV (3,2 kV em ES Negativo)
[1168] Tensão de cone: 25 V
[1169] Temperatura de fonte: 120 °C
[1170] Multiplicador: 500 V
[1171] Faixa de Varredura: 125 a 800 amu
[1172] Modo de Ionização: Eletroaspersão Positiva ou Eletroaspersão Negativa
[1173] Alternativamente, a cromatografia em coluna de HPLC preparativa em fase reversa foi realizada nas seguintes condições.
[1174] Coluna: CAPCELL PAK C18 AQ fabricado por SHISEIDO, 30x50 mm, 5 µm
[1175] detecção UV: 254 nm
[1176] taxa de fluxo de coluna: 40 ml/min
[1177] Fase móvel: água/acetonitrila (ácido fórmico a 0,1%)
[1178] Volume de injeção: 1,0 ml
[1179] Método de gradiente básico: água/acetonitrila 0% a 50% (8 minutos)
CROMATOGRAFIA PREPARATIVA AQUIRAL
[1180] Os exemplos de compostos descritos foram submetidos à purificação por HPLC, onde indicado, com o uso de métodos desenvolvidos seguindo as recomendações descritas em Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent- Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007.
CROMATOGRAFIA PREPARATIVA AQUIRAL
[1181] Separações preparativas com o uso de fases estacionárias quirais (CSPs) são a técnica natural a ser aplicada à resolução de misturas enantioméricas. Igualmente, pode ser aplicado à separação de diastereômeros e moléculas aquirais. São bem conhecidos na técnica os métodos para otimizar as separações quirais preparativas em CSPs e depois usar as mesmas para purificar compostos. Tais métodos são descritos em Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998. PREPARAÇÃO 1: 7-BROMO-3-CLORO-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1182] N-Bromosuccinimida (25,5 g, 0,143 mol) foi adicionada gradualmente a uma mistura agitada resfriada por banho de gelo de 3-cloro-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (20 g,
0,13 mol) em DMF (200 ml) sob nitrogênio. A mistura foi envelhecida de um dia para o outro, aquecendo à temperatura ambiente. Água (200 ml) foi adicionada e a pasta aquosa resultante foi agitada à TA por 1 h. O sólido foi isolado por filtração, e lavado com água (100 ml), então petrol (100 ml) e seco de um dia para o outro in vacuo a 40 °C, para render o composto do título (27,7 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,73 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,18 (1H, d). PREPARAÇÃO 2: 3-CLORO-7-IODO-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1183] N-Iodosuccinimida (7.88 g, 35 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-cloro-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (5,36 g, 35 mmol) em DMF (175 ml) à TA. A reação foi agitada por 1 h à TA. Água foi adicionada até que ocorresse a precipitação. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavagem com água e seco em um forno a vácuo por 24 horas, para render o composto do título (9,06 g). MS: [M+H]+ = 279. PREPARAÇÃO 3: 3-CLORO-7-IODO-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1184] 3-cloro-7-iodo-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (9,06 g, 32,6 mmoles) foi dissolvido em THF (163 ml) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,70 g, 42,4 mmoles) foi adicionada em porções durante 1 hora a 0 a 4 °C (banho de gelo). A reação foi amornada a 11 °C e, então, resfriada para 0 a 4 °C (banho de gelo). Cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (7,07 g, 42,4 mmoles) foi adicionado por gotejamento mantendo a temperatura abaixo de 7 °C e a solução vermelho escuro/laranja agitada por 1 h e amornada à TA por 2 h. NH4Cl saturado foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (13 g), MS: [M+H]+ = 410. PREPARAÇÃO 4: 7-BROMO-3-CLORO-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1185] Preparado de modo análogo a 3-cloro-7- iodo-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3- b]pirazina exceto pelo uso de 7-bromo-3-cloro-5H-pirrol[2,3- b]pirazina, para render o composto do título, RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,64 (1H, s), 8,38 (1H, s), 5,60 (2H, s), 3,54 (2H, t), 0,92-0,77 (2H, m), -0,08--0,10 (9H, m). PREPARAÇÃO 5: 3-CLORO-7-IODO-N,N-DIMETIL-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZINA-5-SULFONAMIDA
[1186] 3-Cloro-7-iodo-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (5,0 g, 17,93 mmoles) foi dissolvido em THF (89,6 ml) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,932 g, 23,31 mmoles) foi adicionada em porções durante 1 hora a 0 a 4 °C (banho de gelo). Cloreto de dimetilsulfamoila (2,5 ml, 23,31 ml) foi adicionado por gotejamento e a solução agitada por 18 h. NH4Cl saturado foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (DCM), para render o composto do título (3,12 g), RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,76 (1H, s), 8,34 (1H, s), 2,97 (6H, s). PREPARAÇÃO 6: 8-BENZIL-3-METIL-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-
OL
[1187] A uma solução de 8-benzil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (4,28 g, 19,9 mmoles) em THF (47,0 ml) foi adicionado 3,0 mol/l de cloreto de metilmagnésio em solução de THF (29,4 ml, 88,4 mmoles) sob banho de gelo seco-MeCN, e a reação agitada por 30 min a essa temperatura e, então, 20 h à TA. Uma solução de NH4Cl sat. foi adicionada a 0 °C e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio sat., e secas em sulfato de sódio anidro. Após o dessecante ter sido filtrado, o solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (NH gel de sílica, eluição de gradiente, 20 a 50%, CH2Cl2:petrol), para render o composto do título (4,50 g) MS: [M+H]+ = 232. PREPARAÇÃO 7: N-{ENDO-8-BENZIL-3-METIL-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL}ACETAMIDA
[1188] A uma solução de 8-benzil-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (4,28 g, 18,48 mmoles) em acetonitrila (26 ml) foi adicionado ácido sulfúrico conc. (18 ml) por gotejamento durante 15 min. a 0 °C, e agitado por 18 h à TA. A mistura de reação foi vertida em gelo (cerca de 200 g), e basificada (cerca de pH 10) com 5 mol/l de solução de hidróxido de sódio (cerca de 100 ml). A mistura de reação foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio sat., e secas em sulfato de sódio anidro. Após o dessecante ter sido filtrado, o solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi lavado com dietiléter e petrol, para render o composto do título (2,45 g) MS: [M+H]+ = 273. PREPARAÇÃO 8: N-{ENDO-8-BENZIL-3-METIL-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL}CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1189] A N-{endo-8-benzil-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}acetamida foi adicionado 6 mol/l de ácido clorídrico (80 ml) e a mistura agitada por 11 dias a 140 °C. A mistura de reação foi basificada com 4 mol/l de solução de hidróxido de sódio a 0 °C, e 1,4-dioxano (20 ml), e dicarbonato de di-terc-butila (3,93 g, 18,0 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 h a 0 °C, e 18 h à TA. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio sat., e secas em sulfato de sódio anidro. Após o dessecante ter sido filtrado, o solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, MeOH-DCM a 0 a 10%) para render o composto do título (3,05 g). MS: [M+H]+ = 331. PREPARAÇÃO 9: N-{ENDO-3-METIL-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL}CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1190] Pd(OH)2/C (10% em peso de Pd, 637 mg, 0,454 mmol) foi adicionado a uma solução de N-{endo-8-benzil- 3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}carbamato de terc- butila (3,0 g, 9,08 mmoles) em MeOH (20 ml) e a reação submetida à hidrogenação à pressão ambiente e TA por 24 horas. A reação foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado. O resíduo foi triturado com éter dietílico para render o composto do título (1,86 g). MS: [M+H]+ = 241. PREPARAÇÃO 10: (1S,2R,3R,5R)-3-(BENZILAMINO)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1191] A uma solução de (1S,2S,5R)-2-fluoro-3- oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc- butila (10 g, 41,1 mmoles) em DCE (97,93 ml), foram adicionados benzilamina (4,94 ml, 45,24 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (13,08 g, 61,70 mmoles). Após agitação por 18 h à TA, a reação foi dividida entre DCM (100 ml) e carbonato de sódio sat. (200 ml). A camada orgânica foi separada, atravessada por um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre éter dietílico (100 ml) e extraído em HCl 0,1M (3 x 100 ml). Os extratos aquosos combinados foram lavados com éter dietílico (300 ml). Após a basificação com NaOH 5M até pH 9, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml), e os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (1,83 g),RMN a 1H (400 MHz, Me-d3-OD): 7,41-7,30 (4H, m), 7,30-7,23 (1H, m), 4,69 (1H, d), 4,50 (1H, s), 4,25 (1H, s), 3,85 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,05-2,82 (1H, m), 1,93 (2H, s), 1,87-1,79 (1H, m), 1,72 (1H, d), 1,65-1,51 (2H, m), 1,47 (9H, s). PREPARAÇÃO 11: (1S,2R,3R,5R)-3-AMINO-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1192] (1S,2R,3R,5R)-3-(Benzilamino)-2-fluoro- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (0,419 g, 1,25 mmol) e Pd/C (10%, 0,133 g, 0,13 mmol) foram dissolvidos em ácido acético glacial/etanol (1:3, 6,27 ml) e agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a 1 bar por 2 h. A mistura foi filtrada com o uso de um filtro de microfibra de vidro GF/A e concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre clorofórmio/IPA (9:1) (5,0 ml) e bicarbonato de sódio sat. (5,0 ml). A fase aquosa foi extraída com clorofórmio/IPA (9:1) (3x), e os orgânicos combinados foram atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo, para render o composto do título (305 mg), RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 4,46-4,37 (1H, m), 4,31 (2H, s), 4,07 (1H, s), 3,00-2,81 (1H, m), 1,79 (2H, d), 1,64-1,43 (5H, m), 1,43-1,34 (9H, m). PREPARAÇÃO 12: (1S,2R,3R,5R)-3- {[(BENZILOXI)CARBONIL]AMINO}-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1193] A (1S,2R,3R,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (305 mg, 1,25 mmol) dissolvido em DCM/THF (8:1, 6,25 ml), foi adicionado DIPEA (0,653 ml, 3,75 mmoles) e cloroformato de benzila (0,213 ml, 1,50 mmol) mediante resfriamento. A mistura resultante foi agitada à TA por 18 h. Uma solução de bicarbonato de sódio sat. foi adicionada à mistura de reação, que foi extraída com diclorometano três vezes. Os orgânicos combinados foram atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 40%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (487 mg), RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,37 (5H, s), 5,77 (1H, s), 5,05 (2H, s), 4,56 (1H, d), 4,35 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,01-3,73 (1H, m), 1,91-1,49 (6H, m), 1,40 (9H, s). PREPARAÇÃO 13: N-[(1S,2S,3R,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO CLORIDRATO DE RAC-
BENZILA
[1194] A (1S,2R,3R,5R)-3- {[(benziloxi)carbonil]amino}-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (0,487 g, 1,29 mmol) em DCM (2,15 ml) foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (2,15 ml) à TA e agitado por 1,5 h. A reação foi concentrada em vácuo, para render o composto do título (404 mg) RMN a 1H (400 MHz, Me-d3-OD): 7,49-7,28 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,38-4,24 (1H, m), 4,17-3,98 (2H, m), 2,32- 2,06 (4H, m), 2,03 (2H, dd). PROCEDIMENTO GERAL 1: N-[ENDO-8-(7-IODO-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1195] Um tubo de micro-ondas de 30 ml foi carregado com 3-cloro-7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (2,90 g, 7,08 mmoles), N-(endo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila)carbamato de terc-butila (3,20 g, 14,2 mmoles) e NMP (6,0 ml). O vaso foi degaseificado e novamente carregado com N2 (3x). Di-iso-propiletilamina (2,47 ml, 14,2 mmol) foi adicionada e o tubo foi tampado, vedado e aquecido a 150 °C por 3 dias em um banho de areia. Após o resfriamento, a reação foi diluída com EtOAc, então lavada com salmoura/ NH4Cl aq. sat. (3x). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, EtOAc/petrol a 5 a 35%) para render o composto do título (2,59 g). MS: [M+H]+ = 600,2.
[1196] Os compostos da Tabela 1 abaixo foram preparados com o uso de procedimentos análogos àqueles descritos no procedimento geral 1, começando da pirrolopirazina protegida substituída apropriada e variando a amina (sintetizada como descrito acima com quaisquer variações significativas indicadas abaixo).
TABELA 1 RMN ou MS: Composto Nome do composto Procedimento [M+H]+ m/z Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 7-bromo- 3-cloro-5-{[2- N-[exo-8-(7-Bromo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, N- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 552 (exo-8- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc-butila ila)carbamato de terc-butila e DMSO em vez de NMP como solvente, aquecendo por 18 h.
239/546 Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 3-cloro- N-[exo-8-(7-Iodo-5-{[2- 7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 600 5H-pirrol[2,3-b]pirazina e N- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- (exo-8- il]carbamato de terc-butila azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila)carbamato de terc-butila, aquecendo por 96 h. Preparado como o procedimento N-[endo-8-(7-bromo-5-{[2- geral 1 com o uso de 7-bromo- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 3-cloro-5-{[2- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 552 (trimetilsilil)etoxi]metil}- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina e il]carbamato de terc-butila DMSO em vez de NMP como solvente, aquecendo por 12 h.
Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 7-bromo- 3-cloro-5-{[2- exo-8-(7-Bromo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 462 exo-8- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-3- azabiciclo[3.2.1]octano-3- carbonitrila carbonitrila e DMSO em vez de NMP como solvente, aquecendo por 18 h.
Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 7-bromo- N-[9-(7-Bromo-5-{[2- 3-cloro-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}-
240/546 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 566 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, N- 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3- {9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3- il]carbamato de terc-butila il}carbamato de terc-butil e DMSO em vez de NMP como solvente, aquecendo por 18 h.
Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 7-bromo- N-[1-(7-Bromo-5-{[2- 3-cloro-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- 526 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, N- ila)piperidin-4-il]carbamato (piperidin-4-ila)carbamato de de terc-butila terc-butila e DMSO em vez de NMP como solvente, aquecendo por 18 h.
Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 7-bromo- N-[1-(7-Bromo-5-{[2- 3-cloro-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 540 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, N- 4-metilpiperidin-4- (4-metilpiperidin-4-il)- il]carbamato de terc-butila carbamato de terc-butila e DMSO em vez de NMP como solvente, aquecendo por 18 h.
Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 7-bromo- 3-cloro-5-{[2- N-[endo-8-(7-Bromo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina e N-
241/546 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 566 {endo-3-metil-8- 3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- il}carbamato de terc-butila il]carbamato de terc-butila com o uso de DMSO em vez de NMP como solvente, aquecendo por 18 h.
Preparado como o procedimento 7-(7-Bromo-5-{[2- geral 1 com o uso de 7-bromo- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 3-cloro-5-{[2- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 552 (trimetilsilil)etoxi]metil}- 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina e carboxilato de terc-butila 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato de terc-butila
Preparado como o procedimento 7-(7-Iodo-5-{[2- geral 1 com o uso de 3-cloro- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 7-iodo-5-{[2- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 600 (trimetilsilil)etoxi]metil}- 1,7-diazaspiro[3.5]nonano-1- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina e carboxilato de terc-butila 1,7-diazaspiro[3.5]nonano-1- carboxilato de terc-butila Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 7-bromo- 8-(7-bromo-5-{[2- 3-cloro-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 538 5H-pirrol[2,3-b]pirazina e 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano- 3,8- 3-carboxilato de terc-butila diazabiciclo[3.2.1]octano-3-
242/546 carboxilato de terc-butila, aquecendo por 4 dias.
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- d6): 8,33 (1H, s), 7,74 Preparado como o procedimento (1H, s), 7,06 N-[(3S,4S)-3-Fluoro-1-(7-iodo- geral 1 com o uso de 3-cloro- (1H, d), 5,47 5-{[2- 7-iodo-5-{[2- (2H, s), (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 4,58-4,31 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina e N- (2H, m), 4,15 ila)piperidin-4-il]carbamato [(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4- (1H, d), 3,72 de terc-butila il]carbamato de terc-butila, (1H, s), 3,53 aquecendo por 48 h. (2H, t), 3,26-3,12 (2H, m), 1,97-1,78
(1H, m), 1,58-1,45 (1H, m), 1,40 (9H, s), 0,85 (2H, t), - 0,07--0,10 (9H, m). Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 3-cloro- N-[(3R,4R)-3-Fluoro-1-(7-iodo- 7-iodo-5-{[2- 5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 592 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, N- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- [(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4- ila)piperidin-4-il]carbamato il]carbamato de terc-butila,
243/546 de terc-butila e tetraetiletilenodiamina, aquecendo por 72 h.
Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 7-bromo- 3-cloro-5-{[2- N-[1-(7-Bromo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, N- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 556 [4-(hidroximetil)piperidin-4- 4-(hidroximetil)piperidin-4- il]carbamato de terc-butila, il]carbamato de terc-butila e DMSO em vez de NMP como solvente, aquecendo por 3 h em micro-ondas a 150 °C. 7-[5-(Dimetilsulfamoil)-7- Preparado como o procedimento iodo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- geral 1 com o uso de 3-cloro- 3-il]-5,5-difluoro-2,7- 613 7-iodo-N,N-dimetil-5H- diazaspiro[3.5]nonano-2- pirrol[2,3-b]pirazina-5- carboxilato de terc-butila sulfonamida e 5,5-difluoro-
2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato de terc-butila, aquecendo por 18 h.
Preparado como o procedimento N-[(3S,4S)-3-hidroxi-1-(7- geral 1 com o uso de 3-cloro- iodo-5-{[2- 7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 590 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- 5H-pirrol[2,3-b]pirazina e N- ila)piperidin-4-il]carbamato [(3S,4S)-3-hidroxipiperidin- de rac-terc-butila 4-il]carbamato de rac-terc- butila Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 3-cloro- N-[(3S,4R)-3-Fluoro-1-(7-iodo-
244/546 7-iodo-5-{[2- 5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 592 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, N- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- [(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4- ila)piperidin-4-il]carbamato il]carbamato de terc-butila e de terc-butila tetraetiletilenodiamina, aquecendo por 72 h.
Preparado como o procedimento geral 1 com o uso de 3-cloro- N-[(3R,4S)-3-Fluoro-1-(7-iodo- 7-iodo-5-{[2- 5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 592 5H-pirrol[2,3-b]pirazina, N- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- [(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- ila)piperidin-4-il]carbamato il]carbamato de terc-butila e de terc-butila tetraetiletilenodiamina, aquecendo por 72 h.
PREPARAÇÃO 14: 6-BROMO-7-CLORO-2,3-DIIDRO-1,3-BENZOTIAZOL- 2-TIONA
[1197] Uma mistura de 4-bromo-2,3- dicloroanilina (10,0 g, 41,5 mmoles) e etil xantato de potássio (15,0 g, 93,4 mmoles) em DMF (100 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com HCl aq. 2M (80 ml) e água (400 ml). A mistura foi filtrada e lavada com água para render o composto do título (1,13 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 14,10 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,19 (1H, d). PREPARAÇÃO 15: 6-BROMO-7-CLORO-1,3-BENZOTIAZOL
[1198] Um frasco de fundo redondo carregado com 6-bromo-7-cloro-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-2-tiona (1,13 g, 40,3 mmoles), ferro em pó (12,4 g, 221,5 mmoles) e ácido acético (200 ml) à TA foi agitada (com agitador mecânico) a 120 °C por 2 h. Ferro em pó adicional (24,8 g, 443,0 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada a 120 °C por 2 h. Ferro em pó adicional (12,4 g, 221,5 mmoles) foi adicionado e a reação agitada a 120 °C por 15 h. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por recristalização de EtOAc e, então, por cromatografia em coluna em gel de sílica (EtOAc:petrol a 10%) para render o composto do título (2,7 g) MS: [M+H]+ =
248.
PREPARAÇÃO 16: N-(4-BROMO-3-CLORO-2-FLUOROFENIL)ACETAMIDA
[1199] A uma solução de 4-bromo-3-cloro-2- fluoroanilina (25 g, 111 mmoles) e di-iso-propiletilamina (48,5 ml, 278 mmoles) em DCM (250 ml) resfriada em um banho de gelo foi adicionado anidrido acético (11,05 ml, 117 mmoles) por 1,5 h. A reação foi amornada à TA e agitada por 24 h. A reação foi lavada com HCl (1 M, 250 ml), NaHCO3 (150 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, EtOAc/petrol a 0 a 40%) para render o composto do título (23,8 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) 9,97 (s, 1H), 7,95 - 7,77 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 2,10 (s, 3H). PREPARAÇÃO 17: 6-BROMO-7-CLORO-2-METIL-1,3-BENZOTIAZOL
[1200] A uma solução de N-(4-bromo-3-cloro-2- fluorofenil)acetamida (1,0 g, 3,77 mmoles) em xileno (9,86 ml) foi adicionado Reagente de Lawesson (1,53 g, 2,26 mmoles). A reação foi aquecida a 110 °C por 18 h. Carbonato de césio (4,11 g, 7,55 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 °C por 18 h. A reação foi resfriada para TA e a reação foi diluída com água (500 ml) e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura sat., então seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (eluição de gradiente,
EtOAc/petrol a 0 a 20%), para render o composto do título (0,97 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,85 (2H, d), 2,83 (3H, s). PREPARAÇÃO 18: 7-BROMO-8-CLORO-2-METOXIQUINOLINA
[1201] A uma solução de 7-bromo-8-cloro-1,2- diidroquinolin-2-ona (520 mg, 2,0 mmoles) em DMF anidro (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmoles) e a mistura de reação foi agitada por 30 min. Iodometano (0,38 ml, 6,0 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h. Água (20 ml) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (2x20 ml). A camada orgânico combinado foi lavada com salmoura (2x20 ml), seca (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (414 mg), MS: [M+H]+ = 273 PREPARAÇÃO 19: 7-BROMO-8-CLORO-N,N-DIMETILQUINOLIN-2-AMINA
[1202] Uma solução de 7-bromo-8-cloro-1,2- diidroquinolin-2-ona (1,0 g, 3,87 mmoles) em POCl3 foi aquecida sob refluxo por 1 h. Após o resfriamento, a maior parte do POCl3 foi evaporada, gelo e NH4OH foram adicionados e o produto extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada para proporcionar 7-bromo-2,8- dicloroquinolina (0,79 g), MS: [M+H]+ = 278. 7-Bromo-2,8- dicloroquinolina (250 mg, 0,9 mmol) foi dissolvida em piridina (1,5 ml), dimetilamina (solução a 40% em água, 1,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado por 3 h. Após o resfriamento, água (10 ml) foi adicionada e o produto extraído com EtOAc (2 x 15 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (220 mg), MS: [M+H]+ = 287. PREPARAÇÃO 20: 6-BROMO-7-CLORO-N,N-DIMETIL-1,3-BENZOTIAZOL- 2-AMINA
[1203] Dissulfeto de carbono (0,11 ml, 1,81 mmol) e solução de dimetilamina (40% em peso em água, 0,29 ml, 2,26 mmoles) foram adicionados a uma suspensão de 4- bromo-3-cloro-2-iodoanilina (500 mg, 1,50 mmol), CuCl2 (202 mg, 1,50 mmol) e K2CO3 (624 mg, 4,51 mmoles) em DMF (5,0 ml) e a reação aquecida a 110 °C por 6 h sob N2. Após o resfriamento, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (4x) e salmoura, então seca (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, EtOAc/petrol a 0 a 25%) para render o composto do título (362 mg). MS: [M+H]+ = 291. PREPARAÇÃO 21: 6-BROMO-5-CLORO-2-METIL-3,4- DIIDROQUINAZOLIN-4-ONA
[1204] 6-Amino-3-bromo-2-clorobenzoato de metila (3,0 g, 13,16 mmoles) foi dissolvido em HCl 4 M/1,4-
dioxano (50 ml). Acetonitrila (2,01 ml, 39,54 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A reação foi deixada resfriar, resultando em um precipitado branco espesso que foi coletado por filtração e seco em um forno a vácuo de um dia para o outro, para render o composto do título (2,5 g). MS: [M+H]+ = 273. PREPARAÇÃO 22: 6-BROMO-5-CLORO-2-METIL-3-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-3,4-DIIDROQUINAZOLIN-4-ONA
[1205] 6-Bromo-5-cloro-2-metil-3,4- diidroquinazolin-4-ona (0,5 g, 1,83 mmol) e K2CO3 (0,76 g, 5,49 mmoles) foram dissolvidos em DMF (7 ml). Cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,388 ml, 2,196 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada à TA de um dia para o outro. A reação foi diluída com éter dietílico, lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi atravessada por um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,361 g) como um sólido branco. MS: [M+H]+ = 403. PREPARAÇÃO 23: 3-[(6-AMINO-3-BROMO-2- CLOROFENIL)SULFANIL]PROPANOATO DE 2-ETILHEXILA
[1206] 4-Bromo-3-cloro-2-iodoanilina (4,80 g,
14,4 mmoles), 3-sulfanilpropanoato de 2-etilhexila (3,61 ml, 15,9 mmoles), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (661 mg, 0,72 mmol), [5-(difenilfosfanil)-9,9-dimetil-9H-xanten- 4-il]difenilfosfano (836 mg, 1,44 mmol), DIPEA (6,3 ml, 36 mmoles) e 1,4-dioxano (100 ml) foram combinados, degaseificados e preenchidos com nitrogênio (x2) antes do aquecimento a 100 °C por 2 h. A reação foi resfriada e dividida entre EtOAc e água, as camadas foram separadas e aq. extraídas com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (5,95 g). MS: [M+H]+ = 422. PREPARAÇÃO 24: 6-BROMO-7-CLORO-2,3-DIIDRO-1,3-BENZOTIAZOL- 2-ONA
[1207] 3-[(6-amino-3-bromo-2- clorofenil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexila (1,0 g, 2,4 mmoles) foi dissolvido em THF (20 ml) e tratado com etóxido de sódio a 20% em etanol, agitação por 2 h. Ácido acético (2,24 ml, 39,2 mmoles) e N,N’-carbonildiimidazol (3,18 g, 19,6 mmoles) foram adicionados e agitados por 2 h. A reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com bicarbonato de sódio aq. sat. (2x 20 ml) e salmoura (20 ml), então secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados. O resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (294 mg), MS: [M-H]- = 262.
PREPARAÇÃO 25: 6-BROMO-7-CLORO-3-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-2,3-DIIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-
ONA
[1208] A uma suspensão de 6-bromo-7-cloro-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-2-ona (294 mg, 1,11 mmol) e carbonato de potássio (306 mg, 2,22 mmoles) em DMF (4 ml) foi adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (297 µl, 1,67 mmol) e agitado por 2 h. A reação foi diluída com EtOAc (10 ml) e lavada com água (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados, para render o composto do título (448 mg), RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,81 (1H, d), 7,34 (1H, d), 5,37 (2H, s), 3,58 (2H, t), 0,88-0,84 (2H, m), - 0,04--0,08 (9H, m). PREPARAÇÃO 26: 6-BROMO-7-CLORO-2-(OXOLAN-3-IL)-1,3-
BENZOTIAZOL
[1209] DIPEA (0,62 ml, 3,55 mmoles) e cloreto de tetrahidrofuran-3-carbonila (0,26 ml, 2,37 mmoles) foram adicionados a uma solução de 3-[(6-amino-3-bromo-2- clorofenil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexila (500 mg, 1,18 mmol) em DCM (6 ml) a 0 °C e a reação foi, então, deixada amornar à TA e agitada por 16 h. A reação foi dividida entre DCM e NaHCO3 aq. sat. e a camada aq. separada extraída com DCM (2x). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, EtOAc/petrol) para fornecer a amida intermediária. Esse resíduo foi re-dissolvido em THF (6 ml), solução de NaOEt (20% em peso em EtOH, 1,4 ml, 3,55 mmoles) foi adicionada e a reação agitada por 30 min. Após o resfriamento a 0 °C, TFA (2,7 ml, 35,5 mmoles) foi cuidadosamente adicionado e a reação então aquecido a 60 °C por 4 h. Após o resfriamento a 0 °C, NaHCO3 aq. sat. foi adicionado cuidadosamente e a mistura extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, EtOAc/petrol) então filtrado através de gel de sílica de troca iônica de NH2 para render o composto do título (271 mg). MS: [M+H]+ = 318. PREPARAÇÃO 27: 6-BROMO-7-CLORO-2-(METOXIMETIL)-1,3-
BENZOTIAZOL
[1210] DIPEA (0,82 ml, 4,73 mmoles) e cloreto de metoxiacetila (0,32 ml, 3,55 mmoles) foram adicionados a uma solução de 3-[(6-amino-3-bromo-2- clorofenil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexila (1,0 g, 2,37 mmoles) em DCM (12 ml) a 0 °C e a reação foi, então, deixada amornar à TA e agitada por 1 h. A reação foi dividida entre
DCM e NaHCO3 aq. sat. e a camada aq. separada extraída com DCM (2x). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, EtOAc/petrol) para fornecer a amida intermediária como um óleo laranja. Esse resíduo foi re-dissolvido em THF (12 ml), solução de NaOEt (20% em peso em EtOH, 2,8 ml, 7,10 mmoles) foi adicionada e a reação agitada por 30 min. Após o resfriamento a 0 °C, TFA (5,5 ml, 71,0 mmoles) foi cuidadosamente adicionado e a reação então aquecida a 60 °C por 2 h. Após o resfriamento a 0 °C, NaHCO3 aq. sat. foi adicionado cuidadosamente e a mistura extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica de troca iônica de NH2 (eluição de gradiente, 0 a 30%, acetona/petrol) para render o composto do título (567 mg). MS: [M+H]+ = 292. PREPARAÇÃO 28: 2-AMINO-4-BROMO-3-CLOROFENOL
[1211] Ferro em pó (2,43 g, 43,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-3-cloro-2-nitrofenol (1,10 g, 4,36 mmoles) em EtOH (20 ml) e AcOH (10 ml) e a suspensão aquecida a 90 °C por 4 h. Após o resfriamento, a reação foi filtrada, enxaguando com EtOAc (~100 ml), e o filtrado lavado com água (3x) e salmoura, então seco (MgSO4) e evaporado para render o composto do título (950 mg). MS: [M+H]+ = 222 PREPARAÇÃO 29: 5-BROMO-4-CLORO-2,3-DIIDRO-1,3-BENZOXAZOL-2-
ONA
[1212] 1,1′-Carbonildiimidazol (2,08 g, 12,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-amino-4-bromo-3- clorofenol (950 mg, 4,27 mmoles) em THF (22 ml) e a reação aquecida até refluxo por 2 h. Após o resfriamento, o solvente foi evaporado e o resíduo re-dissolvido em EtOAc, então lavado sequencialmente com HCl 2M (3x), água e salmoura. A fração orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada para render o composto do título (1,04 g). MS: [M-H]- = 246 PREPARAÇÃO 30: 5-BROMO-4-CLORO-3-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-2,3-DIIDRO-1,3-BENZOXAZOL-2-ONA
[1213] Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,53 ml, 3,02 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de 5- bromo-4-cloro-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-2-ona (500 mg, 2,01 mmoles) e K2CO3 (556 mg, 4,03 mmoles) em DMF (7,5 ml) e a reação agitada à TA sob N2 por 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (3x) e salmoura, então seca (MgSO4) e evaporada para render o composto do título (752 mg). MS: [M+H]+ = 378 PREPARAÇÃO 31: 5-BROMO-4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL
[1214] Uma solução de nitrito de sódio (58,6 g, 0,85 mol) em água (98 ml) foi adicionada a uma solução resfriada por banho de gelo de 4-bromo-3-cloro-2- metilanilina (150 g, 0,68 mol) em ácido acético (3 l) com agitação mecânica e a mistura foi envelhecida por 1 h à temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi evaporada e o resíduo suspenso em água (500 ml) e filtrado, lavagem com água (250 ml x 4), petrol (250 ml x 4) e secagem in vacuo a 40 °C, para render 5-bromo-4-cloro-1H-indazol (130 g), RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,61 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,53 (1H, dd).
[1215] Tetrafluoroborato de trimetiloxônio sólido (258 g, 1,74 mol) foi carregado a uma solução de banho de gelo resfriada 5-bromo-4-cloro-1H-indazol (367 g, 1,59 mol) em EtOAc (1,9 l) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diluída com petrol (1,9 l) e envelhecida por 10 min antes da filtração, lavagem com petrol (400 ml x 2). A torta de filtro foi combinada com bicarbonato de sódio sat. (1,5 l), EtOAc (2 l) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio sat., secas (MgSO4) e concentradas em vácuo, para render o composto do título (236 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,53 (1H, s), 7,56 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 4,20 (3H, s). PREPARAÇÃO 32: 5-BROMO-4-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL
[1216] Hexafluorofosfato de trietiloxônio (20 g, 80,6 mmoles) foi adicionado a 5-bromo-4-cloro-1H-indazol (12,4 g, 53,7 mmoles) em EtOAc (186 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio sat. (125 ml), e as fases foram separadas. A aq. foi extraída com EtOAc (70 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (70 ml), secos (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo vermelho/castanho foi tratado com carbono ativado (12,5 g) em etanol (125 ml) e EtOAc (125 ml). Após a agitação à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo, para render o composto do título (9,88 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,58 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 4,49 (2H, q), 1,52 (3H, t). PREPARAÇÃO 33: 5-BROMO-4-FLUORO-2-METIL-2H-INDAZOL
[1217] A uma suspensão de 5-bromo-4-fluoro-1H- indazol (1,0 g, 4,7 mmoles) em EtOAc (20 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,0 g, 7,0 mmoles) à temperatura ambiente. Após a agitação à mesma temperatura por 14,5 h, a mistura foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, EtOAc/hexano a0-60%) para render o composto do título (0,91 g), MS: [M+H]+ = 230. PREPARAÇÃO 34: ÁCIDO (4-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL-5- ILA)BORÔNICO
[1218] Triisopropilborato (10 ml, 43,2 mmoles) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-4-cloro-2-etil-2H- indazol (9,1 g, 39,3 mmoles) em THF (45 ml) e tolueno (136 ml), agitação à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada para -70 °C e n-butillítio (2,5M, 17,3 ml, 43,2 mmoles) foi adicionado durante 50 min. A reação foi amornada à temperatura ambiente, antes do arrefecimento brusco com ácido clorídrico 2M (65 ml) e agitação de um dia para o outro. A mistura foi filtrada, lavagem com petrol (50 ml) e o sólido foi seco in vacuo, para render o composto do título (1,4 g) RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,45 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,28 (1H, d), 4,52- 4,38 (2H, m), 1,52 (3H, t). PREPARAÇÃO 35: 5-BROMO-3,4-DICLORO-2-METIL-2H-INDAZOL
[1219] N-clorosuccinimida (550 mg, 4,12 mmoles) foi adicionada a 5-bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol (1,0 g, 4,12 mmoles) em DMF (20,6 ml) à TA. Após agitação por 18 h, foi adicionada água para efetuar a precipitação. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em um forno a vácuo. O sólido foi absorvido em EtOAc/petrol, filtrado e lavado com petrol. Seco em um forno a vácuo, para render o composto do título (440 mg). MS: [M+H]+ = 280. PREPARAÇÃO 36: 6-AMINO-3-BROMO-2-CLOROBENZALDEÍDO
[1220] 2-Amino-6-clorobenzaldeído (500 mg, 3,22 mmoles) foi dissolvido em DMF (16 ml) à TA e N- bromosuccinimida (573 mg, 3,22 mmoles) adicionada em uma porção. A reação foi agitada por 66 h. Água foi adicionada e o precipitado por filtração a vácuo, lavagem com água e petrol. O sólido foi seco em um forno a vácuo, para render o composto do título (438 mg). MS: [M+H]+ = 233. PREPARAÇÃO 37: 6-BROMO-5-CLORO-3-METÓXI-2-METILQUINOLINA NH2 O
N
CHO Cl Cl Br Br
[1221] Uma solução de 6-amino-3-bromo-2- clorobenzaldeído (582 mg, 2,50 mmoles), metoxiacetona (308 mg, 3,50 mmoles), e KOH etanólico em etanol (10%, em p/v, 0,70 ml) foi agitada à TA por 20 min. O precipitado que se formou foi filtrado e seco em um forno a vácuo, para render o composto do título (440 mg). MS: [M+H]+ = 285. PREPARAÇÃO 38: 5-BROMO-2-{2-[(TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI]ETIL}-4-CLORO-2H-INDAZOL
[1222] 5-Bromo-4-cloro-2H-indazol (2,0 g, 8,70 mmoles) e carbonato de césio (5,67 g, 10,44 mmoles) foram combinados em NMP (43,39 ml) e aquecido a 60 ºC. Após agitação por 30 min (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (2,05 ml, 2,29 g, 9,57 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 h e resfriada à TA. Uma solução de NH4Cl foi adicionada e a fase aquosa extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (631 mg), RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 8,08 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,44 (1H, d), 4,58-4,46 (2H, m), 4,13-3,98 (2H, m), 0,85 (9H, s), -0,09 (6H, s). PREPARAÇÃO 39: 5-BROMO-2-{2-[(TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI]ETIL}-3,4-DICLORO-2H-INDAZOL
[1223] Preparado a partir de 5-bromo-2-{2- [(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-4-cloro-2H-indazol com o uso de procedimento similar para a preparação de 5-bromo- 3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 423. PREPARAÇÃO 40: 5-BROMO-4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-3-
CARBALDEÍDO
[1224] A 5-bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol (1,0 g, 4,10 mmol) em THF (8,0 ml), resfriado para -78 ºC foi adicionada diisopropilamida de lítio (1,0 M, em THF, 7,38 ml, 7,38 mmoles) e a reação agitada por 90 min. A temperatura foi aumentada para 0 ºC (banho de gelo) e agitada por 25 min. DMF (1,0 ml) foi adicionado e a reação agitada por 30 min. NH4Cl saturado foi adicionado e a reação extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura sat. (3x), atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (865 mg), RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,63 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,71 (1H, d), 4,43 (3H, s). PREPARAÇÃO 41: (5-BROMO-4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-3- ILA)METANOL
[1225] 5-Bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol-3- carbaldeído (0,707 g, 2,60 mmoles) foi suspenso em metanol/THF (1:1, 13 ml) a 0 °C e boroidreto de sódio sólido (0,108 g, 2,86 mmoles) foi adicionado em porções durante 10 min. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 30 min então à TA por mais 10 min. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de gelo. O resíduo foi particionada entre EtOAc e água. A camada aq. foi duas vezes extraídas com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo, para render o composto do título (543 mg), RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,54 (1H, d), 7,48 (1H, d), 5,44 (1H, t), 5,05 (2H, d), 4,19 (3H, s). PREPARAÇÃO 42: 5-BROMO-3-{[(TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI]METIL}-4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL
[1226] terc-butilclorodimetilsilano (0,377 g, 2,50 mmoles) foi adicionado a uma solução resfriada por gelo de (5-bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol-3-ila)metanol (0,653 g, 2,38 mmoles) e imidazol (0,178 g, 2,62 mmoles) em DMF (5,96 ml) sob uma atmosfera de argônio. Após a agitação à temperatura ambiente por 2 h, a mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com solução de salmoura sat., secos em sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (783 mg), MS: [M+H]+ = 389. PREPARAÇÃO 43: 4-CLORO-2-METIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL
[1227] 5-Bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol (5,0 g, 20,50 mmoles), bis(pinacolato)diboro (6,25 g, 24,60 mmoles), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,750 g, 1,02 mmol) e acetato de potássio (6,04 g, 61,50 mmoles) foram convertidos em pasta aquosa em 1,4-dioxano (103 ml) e aquecidos a 95 a 100 °C por 18 h. A reação foi resfriada à TA, filtrada e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo dissolvido em tolueno e petrol adicionado até que ocorresse a precipitação. A suspensão foi filtrada sob sucção a vácuo e o filtrado concentrado em vácuo, para render o composto do título (11,8 g), MS: [M+H]+ = 293.
[1228] Os compostos da Tabela 2 abaixo foram preparados com o uso de procedimentos análogos àqueles descritos na preparação 43, começando do haleto de arila substituído apropriado (sintetizado como descrito acima com quaisquer variações significativas indicadas).
TABELA 2 MS: Composto Nome do composto [M+H]+ Procedimento m/z Preparado como a preparação 7-Cloro-2-metil-6-(4,4,5,5- 43 acima com o uso de 6- tetrametil-1,3,2- 310 bromo-7-cloro-2-metil-1,3- dioxaborolan-2-il)-1,3- benzotiazol, aquecendo a benzotiazol 125 °C por 1,5 h 3,4-Dicloro-2-metil-5- Preparado como a preparação (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 43 acima com o uso de 5- 327 dioxaborolan-2-il)-2H- bromo-3,4-dicloro-2-metil-
263/546 indazol 2H-indazol Preparado como a preparação 43 acima com o uso de 5- 4-Fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5- bromo-4-fluoro-2-metil-2H- tetrametil-1,3,2- indazol, exceto aquecendo a dioxaborolan-2-il)-2H- 276 120 °C, o filtrado foi indazol concentrado em vácuo.
Cromatografia em coluna (SNAP Ultra 25 g, EtOAc 0 a 60% em hexano) Preparado como a preparação 5-Cloro-3-metóxi-2-metil-6- 43 acima com o uso de 6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 334 bromo-5-cloro-3-metóxi-2- dioxaborolan-2-ila)quinolina metilquinolina
2-{2-[(terc- Preparado como a preparação Butildimetilsilil)oxi]etil}- 43 acima com o uso de 5- 3,4-dicloro-5-(4,4,5,5- 471 bromo-2-{2-[(terc- tetrametil-1,3,2- butildimetilsilil)oxi]etil}- dioxaborolan-2-il)-2H- 3,4-dicloro-2H-indazol indazol
3-{[(terc- Preparado como a preparação Butildimetilsilil)oxi]metil} 43 acima com o uso de 5-
264/546 -4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5- 437 bromo-3-{[(terc- tetrametil-1,3,2- butildimetilsilil)oxi]metil} dioxaborolan-2-il)-2H- -4-cloro-2-metil-2H-indazol indazol
PROCEDIMENTO GERAL 2: N-[ENDO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
N N I Cl
N N N N N N
N N BocHN O BocHN O Si Si
[1229] N-[endo-8-(7-Iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (0,500 g, 0,83 mmol), 4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (0,255 g, 1,34 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,061 g, 0,08 mmol) e carbonato de potássio (0,231 g, 1,67 mmol) foram dissolvidos em água (2,78 ml) e 1,2-dimetoxietano (4,17 ml). A mistura de reação foi aquecida a 95-100 °C e agitada por 3h. Após o resfriamento à TA, água foi adicionada e a camada aquosa extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (261 mg), MS: [M+H]+ = 638.
[1230] Os compostos da Tabela 3 apresentados abaixo foram preparados de maneira análoga ao procedimento geral 2, com o uso do haleto de arila correspondente e boronato ou ácido borônico, com quaisquer variações significativas indicadas.
TABELA 3 RMN ou MS: Composto Nome do composto Procedimento [M+H]+ m/z Preparado como o procedimento geral 2 com o N-{1-[7-(4-Cloro-2-metil- uso de N-[1-(7-bromo-5- 2H-indazol-5-il)-5-{[2- {[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 612 }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]piperidin-4- 3-ila)piperidin-4- il}carbamato de terc- il]carbamato de terc- butila butila e THF como solvente em vez de 1,2-
267/546 dimetoxietano Preparado como o procedimento geral 2 com o N-{1-[7-(4-Cloro-2-metil- uso de N-[1-(7-bromo-5- 2H-indazol-5-il)-5-{[2- {[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 626 }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-4-metilpiperidin-4- 3-il)-4-metilpiperidin-4- il}carbamato de terc- il]carbamato de terc- butila butila e THF como solvente em vez de 1,2- dimetoxietano
Preparado como o procedimento geral 2 com o exo-8-[7-(4-cloro-2-metil- uso de exo-8-(7-bromo-5- 2H-indazol-5-il)-5-{[2- {[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 548 }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-8- 3-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3- azabiciclo[3.2.1]octano-3- carbonitrila carbonitrila e THF como solvente em vez de 1,2- dimetoxietano N-[(endo)-8-[7-(4-Cloro-2- etil-2H-indazol-5-il)-5- {[2- Preparado como o
268/546 (trimetilsilil)etoxi]metil procedimento geral 2 com o }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 652 uso de ácido (4-cloro-2- 3-il]-8- etil-2H-indazol-5- azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila)borônico il]carbamato de terc- butila Preparado como o N-[exo-8-[7-(4-Cloro-2- procedimento geral 2 com o metil-2H-indazol-5-il)-5- uso de N-[exo-8-(7-bromo- {[2- 5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 638 }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-8- 3-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc- il]carbamato de terc- butila butila e THF como solvente em vez de 1,2-
dimetoxietano Preparado como o procedimento geral 2, N- N-{9-[7-(4-Cloro-2-metil- [9-(7-bromo-5-{[2- 2H-indazol-5-il)-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 652 3-il)-9- 3-il]-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3- il]carbamato de terc- il}carbamato de terc- butila e THF como solvente butila em vez de 1,2- dimetoxietano Preparado como o
269/546 procedimento geral 2 com o N-[endo-8-[7-(7-Cloro-2- uso de N-[endo-8-(7-iodo- metil-1,3-benzotiazol-6- 5-{[2- il)-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 655 3-il)-8- 3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc- il]carbamato de terc- butila e 7-cloro-2-metil- butila 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3-benzotiazol
Preparado como o N-{endo-8-[7-(4-Cloro-2- procedimento geral 2 com o metil-2H-indazol-5-il)-5- uso de N-[endo-8-(7-bromo- {[2- 5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 652 }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-3-metil-8- 3-il)-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- il}carbamato de terc- il]carbamato de terc- butila butila Preparado como o procedimento geral 2 com o 8-[7-(4-Cloro-2-metil-2H- uso de 8-(7-bromo-5-{[2- indazol-5-il)-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil
270/546 (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il)-3,8- 624 3-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano- diazabiciclo[3.2.1]octano- 3-carboxilato de terc- 3-carboxilato de terc- butila e uma mistura de butila 1,4-dioxano e água como solvente aquecido a 90 °C por 1,5 h.
RMN a 1H Preparado como o N-[(3S,4S)-1-[7-(4-Cloro- (400 MHz, procedimento geral 2 com o 2-metil-2H-indazol-5-il)- DMSO-d6): uso de N-[(3S,4S)-3- 5-[2- 8,48 (1H, fluoro-1-(7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]-5H- s), 8,37 (trimetilsilil)etoxi]metil pirrol[2,3-b]pirazin-3- (1H, s), }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- il]-3-fluoropiperidin-4- 7,99-7,94 3-ila)piperidin-4- il]carbamato de terc- (1H, m), il]carbamato de terc- butila 7,89 (1H, butila d), 7,64 (1H, dd), 7,12-7,01 (1H, m), 5,60 (2H, s), 4,62- 4,33 (2H, m), 4,23- 4,14 (4H, m), 3,74 (1H, s), 3,62 (2H, t), 3,19 (2H, d),
271/546 1,97-1,89 (1H, m), 1,59-1,47 (1H, m), 1,41 (9H, s), 0,89 (2H, t), - 0,06--0,08 (9H, m). N N Preparado como o N-[(3R,4R)-1-[7-(4-Cloro- procedimento geral 2 com o 2-metil-2H-indazol-5-il)- uso de N-[(3R,4R)-3- Cl 5-{[2- N fluoro-1-(7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil N 631 (trimetilsilil)etoxi]metil N N }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- BocHN O 3-il]-3-fluoropiperidin-4- F 3-ila)piperidin-4- il]carbamato de terc- il]carbamato de terc- Si butila butila
N-[(endo-8-[7-(3,4- Dicloro-2-metil-2H- Preparado como o indazol-5-il)-5-{[2- procedimento geral 2 com o (trimetilsilil)etoxi]metil uso de 3,4-dicloro-2- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 672 metil-5-(4,4,5,5- 3-il]-8- tetrametil-1,3,2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- dioxaborolan-2-il)-2H- il]carbamato de terc- indazol butila Preparado como o N-{1-[7-(4-Cloro-2-metil- procedimento geral 2 com o 2H-indazol-5-il)-5-{[2- uso de N-[1-(7-bromo-5- (trimetilsilil)etoxi]metil {[2- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- (trimetilsilil)etoxi]metil
272/546 643 3-il]-4- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- (hidroximetil)piperidin-4- 3-il)-4- il}carbamato de terc- (hidroximetil)piperidin-4- butila il]carbamato de terc- butila Preparado como o 7-[7-(4-Cloro-2-metil-2H- procedimento geral 2 com o indazol-5-il)-5- uso de 7-[5- (dimetilsulfamoil)-5H- (dimetilsulfamoil)-7-iodo- pirrol[2,3-b]pirazin-3- 651 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- il]-5,5-difluoro-2,7- il]-5,5-difluoro-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2- diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato de terc-butila carboxilato de terc- butila, aquecendo a 70 °C
Preparado como o 7-[7-(4-Cloro-2-metil-2H- procedimento geral 2 com o indazol-5-il)-5-{[2- uso de 7-(7-bromo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 638 }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-2,7- 3-il)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2- diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato de terc-butila carboxilato de terc-butila
Preparado como o 7-[7-(4-Cloro-2-metil-2H- procedimento geral 2 com o indazol-5-il)-5-{[2- uso de 7-(7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 638 }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-1,7-
273/546 3-il)-1,7- diazaspiro[3.5]nonano-1- diazaspiro[3.5]nonano-1- carboxilato de terc-butila carboxilato de terc-butila Preparado como o procedimento geral 2 com o uso de N-[endo-8-(7-bromo- N-[endo-8-[7-(4-Fluoro-2- 5-{[2- metil-2H-indazol-5-il)-5- (trimetilsilil)etoxi]metil {[2- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- (trimetilsilil)etoxi]metil 3-il)-8- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 622 azabiciclo[3.2.1]octan-3- 3-il]-8- il]carbamato de terc- azabiciclo[3.2.1]octan-3- butila e 4-fluoro-2-metil- il]carbamato de terc- 5-(4,4,5,5-tetrametil- butila 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2H-indazol, aquecendo a 80 °C por 13 h
N-[endo-8-[7-(5-Cloro-3- N O metóxi-2-metilquinolin-6- Preparado como o il)-5-{[2- procedimento geral 2 com o N Cl (trimetilsilil)etoxi]metil uso de 5-cloro-3-metóxi-2-
N }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 679 metil-6-(4,4,5,5-
N N BocHN O 3-il]-8- tetrametil-1,3,2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- dioxaborolan-2- Si il]carbamato de terc- ila)quinolina butila N-[endo-8-[7-(3-{[(terc- Butildimetilsilil)oxi]meti Preparado como o l}-4-cloro-2-metil-2H- procedimento geral 2 com o indazol-5-il)-5-{[2- uso de 3-{[(terc- (trimetilsilil)etoxi]metil 726 (íon - butildimetilsilil)oxi]meti 274/546 }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- tBu) l}-4-cloro-2-metil-5- 3-il]-8- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- dioxaborolan-2-il)-2H- il]carbamato de terc- indazol butila RMN a 1H N-[endo-8-[7-(2-{2-[(terc- (400 MHz, Butildimetilsilil)oxi]etil DMSO-d6): Preparado como o }-3,4-dicloro-2H-indazol- 8,20-8,13 procedimento geral 2 com o 5-il)-5-{[2- (1H, m), uso de 2-{2-[(terc- (trimetilsilil)etoxi]metil 7,92 (2H, butildimetilsilil)oxi]etil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- d), 7,66 }-3,4-dicloro-5-(4,4,5,5- 3-il]-8- (1H, d), tetrametil-1,3,2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- 6,92-6,78 dioxaborolan-2-il)-2H- il]carbamato de terc- (1H, m), indazol butila 5,57 (2H, s), 4,61-
4,54 (4H, m), 4,10 (2H, t), 3,62 (2H, t), 2,17- 2,08 (5H, m), 1,98- 1,94 (2H, m), 1,77 (2H, d), 1,40 (9H, s), 0,93- 0,85 (2H, m), 0,79-
275/546 0,74 (9H, m), -0,07-- 0,09 (9H, m), -0,13-- 0,14 (6H, m). Preparado como o procedimento geral 2 com o N-[exo-8-[7-(3,4-Dicloro- uso de N-[exo-8-(7-iodo-5- 2-metil-2H-indazol-5-il)- {[2- 5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 672 3-il)-8- 3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc- il]carbamato de terc- butila e 3,4-dicloro-2- butila metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)-2H- indazol.
N-[(3S,4S)-1-[7-(4-Cloro- Preparado como o 2-metil-2H-indazol-5-il)- procedimento geral 2 com o 5-{[2- uso de rac-(3S,4S)-4- (trimetilsilil)etoxi]metil 628 amino-1-{7-iodo-5H- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- pirrol[2,3-b]pirazin-3- 3-il]-3-hidroxipiperidin- il}piperidin-3-ol 4-il]carbamato de rac- terc-butila Preparado como o N-[(3S,4R)-1-[7-(4-Cloro- procedimento geral 2 com o 276/546 2-metil-2H-indazol-5-il)- uso de N-[(3S,4R)-3- 5-{[2- fluoro-1-(7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil 631 (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-3-fluoropiperidin-4- 3-ila)piperidin-4- il]carbamato de terc- il]carbamato de terc- butila butila Preparado como o N-[(3R,4S)-1-[7-(4-cloro- procedimento geral 2 com o 2-metil-2H-indazol-5-il)- uso de N-[(3R,4S)-3- 5-{[2- fluoro-1-(7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil 631 (trimetilsilil)etoxi]metil }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- }-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-3-fluoropiperidin-4- 3-ila)piperidin-4- il]carbamato de terc- il]carbamato de terc- butila butila
PROCEDIMENTO GERAL 3 (REAÇÃO DE SUZUKI DE VASO ÚNICO): N- [ENDO-8-{7-[7-CLORO-2-(METOXIMETIL)-1,3-BENZOTIAZOL-6-IL]- 5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN- 3-IL}-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[1231] 6-Bromo-7-cloro-2-(metoximetil)-1,3- benzotiazol (350 mg, 1,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (456 mg, 1,8 mmol), [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (175 mg, 0,24 mmol) e acetato de potássio (587 mg, 6,0 mmol) foram combinados em um tubo de micro-ondas de 30 ml, vedado, evacuado e preenchido com nitrogênio (x2). 1,4-Dioxano (6 ml) foi adicionado e o tubo preenchido novamente (x2) antes do aquecimento a 90 °C por 2 h. Após o resfriamento, N-[endo- 8-(7-iodo-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (717 mg, 1,2 mmol), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (175 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (992 mg, 7,2 mmoles) e água (3 ml) foram adicionados. A reação foi revedada, preenchida com nitrogênio (x2) e aquecida a 70 °C por 2 h. Após o resfriamento, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (412 mg). MS: [M+H]+ = 685.
[1232] Os compostos da Tabela 4 apresentados abaixo foram preparados de maneira análoga to procedimento geral 3, com o uso dos haletos de arila correspondentes, com quaisquer variações significativas indicadas.
TABELA 4 RMN ou MS: [M+H]+ Composto Nome do composto Procedimento m/z
N-[endo-8-[7-(7-Cloro-1,3- Preparado como o benzotiazol-6-il)-5-{[2- procedimento geral (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- 641 3 com o uso de 6- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- bromo-7-cloro-1,3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- benzotiazol il]carbamato de terc-butila
279/546 Preparado como o N-[endo-8-{7-[7-Cloro-2- procedimento geral (dimetilamino)-1,3-benzotiazol- 3 com o uso de 6- 6-il]-5-{[2- bromo-7-cloro-N,N- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- 684 dimetil-1,3- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il}-8- benzotiazol-2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina, exceto il]carbamato de terc-butila substituindo K2CO3 por K3PO4 (3,0 eq)
N-[endo-8-[7-(4-Cloro-2-oxo-3- Preparado como o {[2- procedimento geral (trimetilsilil)etoxi]metil}- 3 com o uso de 5- 2,3-diidro-1,3-benzoxazol-5- bromo-4-cloro-3- il)-5-{[2- 771 {[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- (trimetilsilil)etox pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- i]metil}-2,3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- diidro-1,3- il]carbamato de terc-butila benzoxazol-2-ona,
exceto substituindo K2CO3 por K3PO4 (3,0 eq)
N-[endo-8-{7-[8-Cloro-2- Preparado como o (dimetilamino)quinolin-7-il]-5- procedimento geral {[2- 3 com o uso de 7- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- 678 bromo-8-cloro-N,N- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il}-8- dimetilquinolin-2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina. il]carbamato de terc-butila
280/546 N-[endo-8-[7-(8-Cloro-2- Preparado como o metoxiquinolin-7-il)-5-{[2- procedimento geral (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- 665 3 com o uso de 7- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- bromo-8-cloro-2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- metoxiquinolina. il]carbamato de terc-butila
N-[endo-8-[7-(5-Cloro-2-metil- Preparado como o 4-oxo-3-{[2- procedimento geral (trimetilsilil)etoxi]metil}- 3 com o uso de 6- 3,4-diidroquinazolin-6-il)-5- bromo-5-cloro-2- {[2- 796 metil-3-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- (trimetilsilil)etox pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- i]metil}-3,4- azabiciclo[3.2.1]octan-3- diidroquinazolin-4- il]carbamato de terc-butila ona.
N-[endo-8-{7-[7-Cloro-2- Preparado como o (oxolan-3-il)-1,3-benzotiazol- procedimento geral 6-il]-5-{[2- 3 com o uso de 6- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- 711 bromo-7-cloro-2- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il}-8- (oxolan-3-il)-1,3- azabiciclo[3.2.1]octan-3- benzotiazol. il]carbamato de terc-butila N-[endo-8-[7-(8-Cloro-2-oxo- Preparado como o 1,2-diidroquinolin-7-il)-5-{[2- procedimento geral (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- 281/546 3 com o uso de 7- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- 651 bromo-8-cloro-1,2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- diidroquinolin-2- il]carbamato de terc-butila ona.
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (1H, s), 8,09 (1H, Preparado como o d), 7,91 (1H, s), N-[endo-8-[7-(7-Cloro-2-oxo-3- procedimento geral 7,47 (1H, d), {[2- 3 com o uso de 6- 6,96-6,74 (1H, m), (trimetilsilil)etoxi]metil}- bromo-7-cloro-3- 5,57 (2H, s), 5,40 2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6- {[2- (2H, s), 4,59 (2H, il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- (trimetilsilil)etox s), 3,66-3,58 (4H, il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- i]metil}-2,3- m), 3,43 (1H, d), il]carbamato de terc-butila diidro-1,3- 2,17-2,09 (4H, m), benzotiazol-2-ona 1,96 (3H, d), 1,77 (2H, d), 1,40 (9H, s), 0,88 (4H, q),
-0,04 (9H, s), - 0,08 (9H, s).
282/546
PREPARAÇÃO 44: 1-[EXO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]METANAMINA
[1233] exo-8-[7-(4-Cloro-2-metil-2H-indazol-5- il)-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonitrila (69 mg, 0,13 mmol) dissolvido em THF (1,26 ml) e LiAlH4 (1,0M em THF, 0,151 ml) adicionado à TA durante 10 min. Após agitação por 30 min, hidróxido de sódio de 1M (3,0 ml) foi adicionado. A camada aq. foi extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo, para render o composto do título que foi diretamente usado na próxima etapa. MS: [M+H]+ = 552. PREPARAÇÃO 45: 7-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-1,7-DIAZASPIRO[3.5]NONANO-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[1234] Uma mistura agitada de 7-[7-(4-cloro-2- metil-2H-indazol-5-il)-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-
5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-1,7-diazaspiro[3.5]nonano-1- carboxilato de terc-butila (285 mg, 0,45 mmol), TBAF 1M em THF (0,89 ml, 0,89 mmol), e THF (1,0 ml) foi aquecida até refluxo por 18 h. A reação foi dividida entre EtOAc e salmoura, e a camada aq. separada extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e evaporados. O cru foi purificado por recristalização de uma pequena quantidade de MeOH e éter para render o composto do título (180 mg, 79%). MS: [M+H] = 508. PREPARAÇÃO 46: 4-CLORO-5-(3-CLORO-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-7-IL)- 2-METIL-2H-INDAZOL
[1235] Preparado pelo procedimento de Suzuki geral 2, com o uso de 3-cloro-7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (1 eq) e 4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-2H-indazol (1 eq), para render o composto do título MS: [M+H]+ = 448 PREPARAÇÃO 47: N-[(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE RAC-BENZILA
[1236] Uma solução de 4-cloro-5-(3-cloro-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)- 2-metil-2H-indazol (0,188 g, 0,42 mmol), N-[(1S,2S,3R,5R)- 2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato cloridrato de rac-benzila (0,158 g, 0,5 mmol), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (22 mg, 0,02 mmol), diciclohexil[2’,4’,6’-tris(propan-2-il)-[1,1’- bifenil]-2-il]fosfano (20 mg, 0,04 mmol) e carbonato de césio (0,507 g, 1,56 mmol) em tolueno (4,21 ml) foi degaseificada sob nitrogênio por 5 min. A reação foi aquecida a 110 °C por 18 h. A reação foi diluída com DCM e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (72 mg), MS: [M+H]+ = 690.
[1237] Compostos da Tabela 5 abaixo foram preparados de maneira análoga à síntese de N-[(1S,2R,3R,5R)- 8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]- 2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de rac- benzila da preparação 47, com o uso do haleto de arila correspondente e amina.
TABELA 5 MS: Composto Nome do composto [M+H]+ Procedimento m/z N-[(1R,2S,3S,5S)- 8-[7-(4-Cloro-2- metil-2H-indazol- 5-il)-5- Usar 3-cloro-7-(4-cloro-2-metil-2H- (dimetilsulfamoil indazol-5-il)-N,N-dimetil-5H- )-5H-pirrol[2,3- pirrol[2,3-b]pirazina-5-sulfonamida e 667 b]pirazin-3-il]- N-[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-8- 2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato azabiciclo[3.2.1] de benzila, sal de cloridrato
286/546 octan-3- il]carbamato de benzila N-[(1S,2R,3R,5R)- 8-[7-(4-Cloro-2- metil-2H-indazol- Usar 3-cloro-7-(4-cloro-2-metil-2H- 5-il)-5- indazol-5-il)-N,N-dimetil-5H- (dimetilsulfamoil pirrol[2,3-b]pirazina-5-sulfonamida e )-5H-pirrol[2,3- 667 N-[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-8- b]pirazin-3-il]- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato 2-fluoro-8- de benzila, sal de cloridrato, para azabiciclo[3.2.1] render o composto do título octan-3- il]carbamato de benzila
N-[(1S,2R,3S,5R)- 8-[7-(4-Cloro-2- metil-2H-indazol- Usar 3-cloro-7-(4-cloro-2-metil-2H- 5-il)-5- indazol-5-il)-N,N-dimetil-5H- (dimetilsulfamoil pirrol[2,3-b]pirazina-5-sulfonamida e )-5H-pirrol[2,3- 667 N-[(1S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8- b]pirazin-3-il]- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato 2-fluoro-8- cloridrato de benzila, para render o azabiciclo[3.2.1] composto do título octan-3- il]carbamato de benzila N-[(1R,2S,3R,5S)-
287/546 8-[7-(4-Cloro-2- metil-2H-indazol- Usar 3-cloro-7-(4-cloro-2-metil-2H- 5-il)-5- indazol-5-il)-N,N-dimetil-5H- (dimetilsulfamoil pirrol[2,3-b]pirazina-5-sulfonamida e )-5H-pirrol[2,3- 667 N-[(1R,2R,3R,5S)-2-fluoro-8- b]pirazin-3-il]- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato 2-fluoro-8- cloridrato de benzila, para render o azabiciclo[3.2.1] composto do título octan-3- il]carbamato de benzila
PREPARAÇÃO 48: N-[(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE RAC-BENZILA
[1238] Ácido trifluoroacético (0,7 ml) foi adicionado a N-[(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de rac-benzila (72 mg, 0,10 mmol) dissolvido em DCM (0,7 ml e a mistura foi agitada por 1,5 h. Ácido trifluoroacético adicional (0,5 ml) foi adicionado e a reação agitada por 2 h. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (1,0 ml). Etileno diamina foi adicionada (1,0 ml) à reação e agitada por 2 h. A reação foi concentrada em vácuo e água foi adicionada ao resíduo. A aq. foi extraída com acetato de etila (3x) e os orgânicos combinados lavados com solução de salmoura e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100%, acetato de etila/petrol 40 a 60 ºC), para render o composto do título (37 mg), MS: [M+H]+ = 560. PREPARAÇÃO 49: N-[EXO-8-[7-(4-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL-5- IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1239] A uma solução agitada de N-[exo-8-(7- iodo-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (0,5 g, 0,834 mmol) (azeotropicamente seco com tolueno seco, x2) em THF (6,68 ml) a 0 °C foi adicionada solução de complexo de cloreto de lítio e cloreto de isopropilmagnésio (1,3 M em THF) (1,41 ml, 1,84 mmol) por gotejamento.
A solução amarelo-laranja foi agitada a 0 °C por 35 min.
Uma solução de cloreto de zinco (0,5 M em THF) (3,67 ml, 1,84 mmol) foi adicionada por gotejamento, a mistura agitada por 10 min então deixada amornar à TA por 40 min.
Uma mistura sólida de 5-bromo-4-cloro-2-etil-2H-indazol (0,217 g, 0,834 mmol) e SPhos Pd G4 (0,0331 g, 0,0417 mmol) foi adicionada, o vaso foi evacuado e preenchido com N2 (x4) e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro.
A reação foi diluída com EtOAc/solução de salmoura 30%/solução NH4Cl sat., as fases separadas e a fase orgânica foi lavada com solução de salmoura a 30% (x2). O extrato orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, (eluição de gradiente, acetona a 5 a 40%/petrol) para render o composto do título (140 mg), MS: [M+H]+ = 652.
PREPARAÇÃO 50: 5-BROMO-6-CLORO-3-[2- (TRIMETILSILIL)ETINIL]PIRAZIN-2-AMINA
[1240] A uma solução de 3,5-dibromo-6- cloropirazin-2-amina (5,0 g, 17,42 mmol) em EtOAc anidro (40 ml) foi adicionada trietilamina (2,54 ml, 18,29 mmoles) e CuI (0,165 g, 0,87 mmol). A mistura foi degaseificada com N2 borbulhante por 20 min, então Pd(PPh3)4 (0,10 g, 0,87 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C, etiniltrimetilsilano (2,52 ml, 18,29 mmoles) foi adicionado lentamente e a temperatura foi permitida aumentar para 15 °C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas com o uso de um cartucho de separador de fase então concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 10%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (4,77 g). MS: [M+H]+ = 304. PREPARAÇÃO 51: 2-BROMO-3-CLORO-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1241] 5-Bromo-6-cloro-3-[2- (trimetilsilil)etinil]pirazin-2-amina (5,29 g, 17,42 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado para 0 °C. KOtBu (2,34 g, 20,90 mmoles) foi adicionado em porções durante 5 min e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por mais 10 min. A reação foi deixada amornar à TA e agitada por 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (20 ml) e mais água foi adicionada resultando em um precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com água, então seco em um forno a vácuo de um dia para o outro, para render o produto do título (3,03 g). MS: [M+H]+ = 232. PREPARAÇÃO 52: 2-BROMO-3-CLORO-7-IODO-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZINA
[1242] 2-Bromo-3-cloro-5H-pirrol[2,3- b]pirazina (2,49 g, 10,53 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) e N-iodosuccinimida (2,607 g, 11,58 mmoles) adicionado à TA. A reação foi agitada por 1 h à TA. Água foi adicionada até que ocorresse a precipitação. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e seco em um forno a vácuo por 24 horas, para render o composto do título (3,39 g). MS: [M-H]+ = 357. PREPARAÇÃO 53: N-{[1-(2-BROMO-7-IODO-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)- 4-METILPIPERIDIN-4-IL]METIL}CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1243] 2-Bromo-3-cloro-7-iodo-5H-pirrol[2,3- b]pirazina (1,0 g, 2,8 mmoles) foi dissolvido em DMF (10 ml) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,134 g, 3,37 mmoles) foi adicionado em porções durante 5 min a 0 a 4 °C (banho de gelo). A reação foi amornada à TA por 30 min, então resfriada para 0 a 4 °C (banho de gelo). Cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,596 ml, 3,37 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a solução vermelho escuro/laranja agitada por 1 h, então amornada à TA e agitada por 2 h. NH4Cl sat. foi adicionado e a reação foi diluída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, então salmoura, seca pela passagem por um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 30%, EtOAc/petrol) para render 2-bromo-3- cloro-7-iodo-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- pirrol[2,3-b]pirazina (0,99 g), que foi diretamente usado na próxima etapa.
[1244] 2-Bromo-3-cloro-7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (0,20 g, 0,40 mmol) e N-[(4-metilpiperidin-4-ila)metil]carbamato de terc-butila (0,112 g, 0,488 mmol) foram dissolvidos em NMP (3 ml). Et3N (0,3 ml, 2,1 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida a 70 °C em um micro-ondas por 2 h. Após o resfriamento, a reação foi diluída com éter dietílico e lavada com água, então salmoura. A camada orgânica foi seca com o uso de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,15 g). MS: [M+H]+ = 681. PREPARAÇÃO 54: N-({1-[2-BROMO-7-(4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-
PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-4-METILPIPERIDIN-4- IL}METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1245] Preparado segundo o procedimento geral
2. Começando com N-{[1-(2-bromo-7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 4-metilpiperidin-4-il]metil} carbamato de terc-butila (0,148 g, 0,217 mmol), para render o composto do título (0,056 g). MS: [M+H]+ = 720. PREPARAÇÃO 55: N-({1-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)- 2-METIL-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZIN-3-IL]-4-METILPIPERIDIN-4-IL}METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1246] N-({1-[2-Bromo-7-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-4-metilpiperidin-4- il}metil)carbamato de terc-butila (0,056 g, 0,077 mmol),
bromo lítio (0,021 g, 0,2 mmol) e dicloreto de (1,3- diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paládio(II) (PEPPSI) (0,003 g, 0,003 mmol) foram dissolvidos em THF (1,5 ml) e NMP (1,5 ml). Uma solução de cloreto de metilzinco em THF (2M, 0,117 ml, 0,231 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à TA por 30 min. NH4Cl sat. foi adicionado e a reação foi diluída com éter dietílico e lavada com água, então salmoura. A camada orgânica foi seca com o uso de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 654. PREPARAÇÃO 56: 2-BROMO-3-CLORO-7-IODO-N,N-DIMETIL-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZINA-5-SULFONAMIDA
[1247] 2-Bromo-3-cloro-7-iodo-5H-pirrol[2,3- b]pirazina (2,0 g, 5,61 mmoles) foi dissolvida em DMF anidro (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0 °C. NaH (60% em óleo mineral, 0,247 g, 6,17 mmoles) foi adicionado em pequenas porções, então a reação foi deixada amornar à TA e agitada por 30 min tempo durante o qual a totalidade da evolução de hidrogênio parou. A reação foi resfriada a 0 °C e cloreto de dimetilsulfamoila (0,662 ml, 6,17 mmoles) foi adicionada por gotejamento. A reação foi deixada amornar à TA, agitada por 1 h, então bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (10 ml). A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, então salmoura. A camada orgânica foi seca com o uso de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (2,11 g). MS: [M+H]+ = 466. PREPARAÇÃO 57: N-[ENDO-8-[2-BROMO-5-(DIMETILSULFAMOIL)-7- IODO-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1248] 2-Bromo-3-cloro-7-iodo-N,N-dimetil-5H- pirrol[2,3-b]pirazina-5-sulfonamida (0.84 g, 1.82 mmol) e N- [endo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc- butila (0,82 g, 3,64 mmoles) foram dissolvidos em NMP (7 ml). Et3N (0,716 ml, 5,46 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60 °C de um dia para o outro. Após o resfriamento, a reação diluída com éter dietílico e lavada com água, então salmoura. A camada orgânica foi seca com o uso de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 70%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,908 g). MS: [M+H]+ = 655. PREPARAÇÃO 58: N-[ENDO-8-[2-BROMO-7-(4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-(DIMETILSULFAMOIL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN- 3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[1249] Preparado pelo procedimento de Suzuki geral 2 com o uso de N-[endo-8-[2-bromo-5- (dimetilsulfamoil)-7-iodo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (0,908 g, 1,488 mmol), para render o composto do título (0,536 g). MS: [M+H]+ = 695. PREPARAÇÃO 59: N-[ENDO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- IL)-5-(DIMETILSULFAMOIL)-2-METIL-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3- IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1250] N-[endo-8-[2-Bromo-7-(4-cloro-2-metil- 2H-indazol-5-il)-5-(dimetilsulfamoil)- 5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (0,20 g, 0,287 mmol), bromo lítio (0,074 g, 0,863 mmol) e dicloreto de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3- cloropiridil)paládio(II) (PEPPSI) (0,014 g, 0,02 mmol) foram dissolvidos em THF (2 ml) e NMP (2 ml). Uma solução de cloreto de metilzinco em THF (2M, 0,344 ml, 0,689 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à TA por 30 min. NH4Cl sat. foi adicionado e a reação foi diluída com éter dietílico e lavada com água, então salmoura. A camada orgânica foi seca com o uso de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. MS: [M+H]+ = 629. PREPARAÇÃO 60: N-[EXO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- IL)-5-(DIMETILSULFAMOIL)-2-METIL-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3- IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1251] Preparado de modo similar a N-[endo-8- [7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-(dimetilsulfamoil)- 2-metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila, isto é, preparações; 57,58 e 59, para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 629 PREPARAÇÃO 61: N-{1-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5- (DIMETILSULFAMOIL)-2-METIL-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-4- METILPIPERIDIN-4-IL}CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1252] Preparado de modo similar a N-[endo-8- [7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-(dimetilsulfamoil)- 2-metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila, isto é, preparações; 57,58 e 59, para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 617 PREPARAÇÃO 62: N-[EXO-8-(6-CLORO-5-FORMILPIRAZIN-2-IL)-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1253] 3,5-Dicloropirazina-2-carbaldeído (2,0 g, 11,29 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) e resfriado a 0 °C. Trietilamina (3,14 ml, 22,58 mmoles) foi adicionado seguido por N-[exo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (2,55 g, 11,29 mmoles). A reação foi deixada amornar à temperatura ambiente de um dia para o outro, então diluída com éter dietílico e lavada com água, então salmoura. A camada orgânica foi seca pela passagem através de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida, para render o composto do título (3.94 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M+H]+ =
367. PREPARAÇÃO 63: N-[EXO-8-{1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL}-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1254] Hidrato de hidrazina (2,61 ml, 53,72 mmoles) foi adicionado a uma solução de N-[exo-8-(6-cloro- 5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc-butila (3,943 g, 10,74 mmoles) em 1,4-
dioxano (40 ml). A reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. Após o resfriamento, água foi adicionada até que ocorresse a precipitação. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavagem com água e seco em um forno a vácuo a 40 °C de um dia para o outro, para render o composto do título (3,40 g). LC-MS: [M+H]+ = 345. PREPARAÇÃO 64: N-[EXO-8-{3-IODO-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6- IL}-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1255] N-Iodosuccinimida (5,927 g, 23,24 mmoles) foi adicionada a uma solução de N-[exo-8-{1H- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc-butila (3,998 g, 11,62 mmoles) em DMF (40 ml). A reação foi aquecida a 60 °C por 2 h, então deixada resfriar à temperatura ambiente. Água foi adicionada até que ocorresse a precipitação. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e seco em um forno a vácuo a 40 °C de um dia para o outro, para render o composto do título (4,1 g). MS: [M+H]+ = 471. PREPARAÇÃO 65: N-[EXO-8-{5-BROMO-3-IODO-1H-PIRAZOL[3,4- B]PIRAZIN-6-IL}-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
I I N Br N
N N N N N N N N
H H BocHN BocHN
[1256] N-Bromosuccinimida (0,9 g, 5,06 mmoles) foi adicionada a uma solução de N-[exo-8-{3-iodo-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
il]carbamato de terc-butila (1,586 g, 3,37 mmoles) em DMF (15 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, então diluída com éter dietílico, lavada com tiossulfato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca pela passagem através de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (1,64 g). MS: [M+H]+ = 549. PREPARAÇÃO 66: N-[EXO-8-(5-BROMO-3-IODO-1-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL)- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA E N- [EXO-8-(5-BROMO-3-IODO-2-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}- 2H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1257] N-[exo-8-{5-Bromo-3-iodo-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc-butila (1,64 g, 2,99 mmoles) foi dissolvido em DMF (10 ml) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,229 g, 3,29 mmoles) foi adicionado em porções durante 5 minutos a 0 a 4 °C (banho de gelo). A reação foi amornada à temperatura ambiente por 30 minutos, então resfriada para 0 a 4 °C (banho de gelo). Cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,582 ml, 3,29 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a solução vermelho escuro/laranja agitada por 1 h, então amornada à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Cloreto de amônio saturado foi adicionado e a reação foi diluída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, então salmoura, seca pela passagem por um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 30%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (1,20 g). MS: Não foi observado nenhum íon molecular sob as condições de MS usadas. PREPARAÇÃO 67: N-[EXO-8-[5-BROMO-3-(4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-1-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-1H- PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1258] Preparado segundo o procedimento geral 2, começando com N-[exo-8-(5-bromo-3-iodo-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (1,198 g, 1,76 mmol), para render o composto do título (0,197 g). MS: [M+H]+ = 719. PREPARAÇÃO 68: N-[EXO-8-[3-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- IL)-5-METIL-1-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-1H- PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1259] N-[exo-8-[5-Bromo-3-(4-cloro-2-metil- 2H-indazol-5-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc-butila (0,197 g, 0,274 mmol), bromo lítio (0,071 g, 0,823 mmol) e dicloreto de (1,3- diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paládio(II) (PEPPSI) (0,010 g, 0,0137 mmol) foram dissolvidos em THF (2 ml) e NMP (2 ml). Uma solução de cloreto de metilzinco em THF (2M, 0,342 ml, 0,685 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos.
Cloreto de amônio saturado foi adicionada e a reação foi diluída com éter dietílico e lavada com água, então salmoura.
A camada orgânica foi seca com o uso de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida, para render o composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte.
MS: [M+H]+ = 654. PREPARAÇÃO 69: N-[ENDO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- IL)-2-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1260] A um frasco de micro-ondas seco em forno equipado com uma barra agotadora magnética foi carregado N- [endo-8-[2-bromo-7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5- (dimetilsulfamoil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (120 mg, 0,17 mmol), [Ir{dFCF3ppy}2)(bpy)](PF6) (3,0 mg, 0,003 mmol), NiCl2·diglyme (1,1 mg, 0,0045 mmol), (2- trimetilsilil)-etoximetil trifluoroborato de potássio (45,3 mg, 0,19 mmol), K2HPO4 (45,2 mg, 0,26 mmol) e 4,4-ditert- butil bipiridina (1,7 mg, 0,0045 mmol). O frasco foi evacuado e preenchido com gás nitrogênio (3x), então ao frasco foi adicionado 1,4-dioxano carregado com nitrogênio (3,5 ml) e NMP carregado com nitrogênio (0,6 ml). O frasco foi, então, irradiado com uma lâmpada Kessel de LED azul (34W) de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado LiCl aquoso a 4% e EtOAc. A fase orgânica foi separada e a aq. foi extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, petrol/acetona), para render o composto do título. MS: [M+H]+= 638. PREPARAÇÃO 70: 5-BROMO-4-CLORO-2-METIL-2H-1,2,3-
BENZOTRIAZOL
[1261] A uma solução de 6-bromo-7-cloro-1H- 1,2,3-benzotriazol (400 mg, 1.72 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada trifenilfosfina (542 mg, 2,06 mmoles), MeOH (0,084 ml, 2,06 mmoles) e bis(2-metoxietil) azodicarboxilato (484 mg, 2,06 mmoles) à TA. A mistura foi agitada à TA por 2 h. A solução de reação foi, então, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 10 a 40%, EtOAc/hexano). As frações contendo produto alvo foram coletadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica NH (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (160 mg). MS: [M+H]+ = 246, 248. PREPARAÇÃO 71: 4-CLORO-2-METIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-1,2,3-BENZOTRIAZOL
[1262] A mistura de 5-Bromo-4-cloro-2-metil-2H- 1,2,3-benzotriazol (150 mg, 0,609 mmol), bis(pinacolato)diboro (232 mg, 0,913 mmol), complexo [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (39,8 mg, 0,0487 mmol) e acetato de potássio (119 mg, 1,22 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi degaseificada, purgada com nitrogênio, e agitada a 100 °C por 3 h. A reação foi resfriada à TA, filtrada através de um bloco de Celite, e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica NH (eluição de gradiente, 0 a 70%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (155 mg). MS: [M+H]+ = 294, 296. PREPARAÇÃO 72: N-[ENDO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-1,2,3- BENZOTRIAZOL-5-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1263] A uma suspensão de N-(endo-8-(7-iodo-5- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,0834 mmol) e 4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-1,2,3-benzotriazol (29,4 mg, 0,100 mmol) em 1,4-dioxano (0,50 ml) e água (0,05 ml) foi adicionado fosfato de potássio (35.4 mg, 0.167 mmol) e complexo de dicloreto 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) diclorometano (6,81 mg, 0,00834 mmol) à TA. A mistura foi agitada a 100 °C por 1 h. A reação foi resfriada à TA, filtrada através de um bloco de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e adicionou-se água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 50 a 100%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (38 mg). MS: [M+H]+ = 639, 641.
PREPARAÇÃO 73: 2-(5-BROMO-4-CLORO-2H-INDAZOL-2-ILA)ACETATO DE TERC-BUTILA
[1264] A uma solução de 5-bromo-4-cloro-1H- indazol (1,00 g, 4,32 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionada N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (1,85 ml, 8,64 mmoles) e 2-bromoacetato de terc-butila (1,30 ml, 8,64 mmoles) à TA. A mistura foi agitada a 70 °C por 18 h, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 5 a 30%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (487 mg). MS: [M+H]+ = 345, 347. PREPARAÇÃO 74: 2-(4-CLORO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-2-ILA)ACETATO DE TERC-BUTILA
[1265] A mistura de 2-(5-bromo-4-cloro-2H- indazol-2-ila)acetato de terc-butila (480 mg, 1,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (529 mg, 2,08 mmoles), complexo [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (90,7 mg, 0,111 mmol) e acetato de potássio (273 mg, 2,78 mmoles) em 1,4-dioxano (4,8 ml) foi degaseificada, purgada com nitrogênio, e agitada a 100 °C por 18 h. A reação foi resfriada à TA, filtrada através de um bloco de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica NH (eluição de gradiente, 10 a 30%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (423 mg). MS: [M+H]+ =393, 395. PREPARAÇÃO 75: ÁCIDO 2-(4-CLORO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-2-ILA)ACÉTICO
[1266] A uma solução de 2-(4-cloro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-2- ila)acetato de terc-butila (423 mg, 1,08 mmol) em CHCl3 (4,00 ml) foi adicionado TFA (2,00 ml, 26,0 mmoles) à TA. A mistura foi agitada a 60 °C por 1 h. A solução de reação foi, então, concentrada a vácuo, o resíduo foi diluído com água e extraído com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada em vácuo para render o composto do título (323 mg). MS: [M+H]+ = 337, 339. PREPARAÇÃO 76: 2-(4-CLORO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-2-IL)-N-METILACETAMIDA
[1267] A uma solução de ácido 2-(4-cloro-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-2- ila)acético (100 mg, 0,297 mmol) em THF (2,00 ml) foi adicionado Et3N (0,414 ml, 2,97 mmoles), 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (1,6 M em THF, 0,56 ml, 0,891 mmol) e metilamina (2,0 M em THF, 0,594 ml, 1,19 mmol) à TA. A mistura foi agitada à TA por 1 h. A solução de reação foi, então, concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 80 a 100%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (50 mg). MS: [M+H]+ =350, 352. PREPARAÇÃO 77: N-[(ENDO-8-(7-{4-CLORO-2- [(METILCARBAMOIL)METIL]-2H-INDAZOL-5-IL}-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1268] A uma suspensão de N-(endo-8-(7-Iodo-5- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,0834 mmol) e 2-(4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-2-il)-N-metilacetamida (35,0 mg, 0,100 mmol) em 1,4-dioxano (0,50 ml) e água (0,05 ml) foi adicionado fosfato de potássio (35,4 mg, 0,167 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) diclorometano (6,81 mg, 0,00834 mmol) à TA. A mistura foi agitada a 100 °C por 1 h. A reação foi resfriada à TA, filtrada através de um bloco de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e adicionou-se água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 50 a 100%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (25 mg). MS: [M+H]+ = 695, 697. PREPARAÇÃO 78: 3-(5-BROMO-4-CLORO-2H-INDAZOL-2- ILA)PROPANOATO DE TERC-BUTILA
[1269] A uma solução de 5-bromo-4-cloro-1H- indazol (1 g, 4,32 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (1,19 g, 8,64 mmoles) e 3-bromopropanoato de terc- butila (1,44 ml, 8,64 mmoles) à TA. A mistura foi agitada a 100 °C por 2 h, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 5 a 30%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (599 mg). MS: [M+H]+ =359, 361. PREPARAÇÃO 79: 3-[4-CLORO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-2-IL]PROPANOATO DE TERC-
BUTILA
[1270] A mistura de 3-(5-bromo-4-cloro-2H- indazol-2-ila)propanoato de terc-butila (599 mg, 1,67 mmol), bis(pinacolato)diboro (634 mg, 2,50 mmol), complexo de [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (109 mg, 0,133 mmol) e acetato de potássio (327 mg, 3,33 mmoles) em 1,4-dioxano (6 ml) foi degaseificado, purgado com nitrogênio, e agitado a 120 °C por 5 h. A reação foi resfriada à TA, filtrada através de um bloco de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica NH (eluição de gradiente, 10 a 30%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (553 mg). MS: [M+H]+ =407. PREPARAÇÃO 80: 3-(5-{3-[endo-3-{[(terc- Butoxi)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7- il}-4-cloro-2H-indazol-2-ila)propanoato de terc-butila
[1271] A uma suspensão de N-(endo-8-(7-iodo-5- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,167 mmol) e 3-[4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-2-il]propanoato de terc-butila (81,4 mg, 0,200 mmol) em 1,4-dioxano (1,00 ml) e água (0,10 ml) foi adicionado fosfato de potássio (70,8 mg, 0,334 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) diclorometano (13,6 mg, 0,0167 mmol) à TA. A mistura foi agitada a 100 °C por 1 h. A reação foi resfriada à TA, filtrada através de um bloco de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e adicionou-se água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 50 a 100%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (77 mg). MS: [M+H]+ = 752, 754. PREPARAÇÃO 81: ÁCIDO 3-(5-{3-[ENDO-3-AMINO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL]-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-7-IL}- 4-CLORO-2H-INDAZOL-2-ILA)PROPANOICO
[1272] A uma solução de 3-(5-{3-[endo-3- {[(terc-butoxi)carbonil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-7-il}-4-cloro-2H-indazol-2-ila)propanoato de terc-butila (50,0 mg, 0,0665 mmol) em CHCl3 (1,00 ml) foi adicionado TFA (0,500 ml, 6 mmoles) à TA. A mistura foi agitada a 60 °C por 1 h. A reação foi concentrada em vácuo e, ao resíduo dissolvido em metanol (1,00 ml), etilenodiamina (0,200 ml, 3 mmoles) foi adicionada. A reação foi agitada à TA por 18 h, e o sólido que se formou foi filtrado, lavado com metanol duas vezes e seco em um forno a vácuo, para render o composto do título (18 mg). MS: [M+H]+ =466, 468. PREPARAÇÃO 82: 5-BROMO-3,4-DICLORO-1H-INDAZOL
[1273] Uma mistura de 5-bromo-4-cloro-1H-
indazol (1,7 g, 7,34 mmoles) e 1-cloropirrolidina-2,5-diona (1,079 g, 8,08 mmoles) em CH3CN (50 ml) foi agitada à ta por 1 h e amornada à 60 °C por 18 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em DCM (100 ml) e lavado com NaHCO3 (50 ml), água (50 ml) e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título (1,53 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,80 (1H, s), 7,69 (1H, d),7,51 (1H, d). PREPARAÇÃO 83: 5-BROMO-4-CLORO-7-METIL-1H-INDAZOL
[1274] A uma mistura de 4-bromo-3-cloro-2,6- dimetilanilina (4,8 g, 20 mmoles), acetato de potássio (3,1 g, 31 mmoles), ácido acético (1,8 g, 29 mmoles) e tolueno (61 ml) foi adicionado nitreto de terc-butila (2,5 g, 25 mmoles) à TA. A mistura foi agitada a 45 °C de um dia para o outro. A uma mistura foi adicionado EtOAc (40 ml) e NaOH 1 M (40 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em tolueno e heptano. O precipitado foi coletado e seco a 50 °C sob pressão reduzida, para render uma mistura de 5-bromo-4- cloro-7-metil-1H-indazol e 5-bromo-6-cloro-7-metil-1H- indazol (3,4 g). MS: [M+H]+ = 245. PREPARAÇÃO 84: 5-BROMO-4-CLORO-2,7-DIMETIL-2H-INDAZOL
[1275] A uma solução de uma mistura de 5-bromo- 4-cloro-7-metil-1H-indazol e 5-bromo-6-cloro-7-metil-1H-
indazol (0,99 g, 4,0 mmoles) em EtOAc (20 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,2 g, 8,4 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 24 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aq. sat. e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 40%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (0,57 g), MS: [M+H]+ = 259. PREPARAÇÃO 85: 3-BROMO-2-CLORO-5,6-DIFLUOROBENZALDEÍDO
[1276] A uma mistura de 2-cloro-5,6- difluorobenzaldeído (5,3 g, 30 mmoles) e ácido sulfúrico (15 ml) foi adicionada N-bromosuccinimida (6,6 g, 37 mmoles) a 60 ºC. A mistura resultante foi agitada a à mesma temperatura por 5 h. A mistura foi vertida em gelo triturado e, então, extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (6,5 g), 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 10,37 (1H, s), 7,72 (1H, dd). PREPARAÇÃO 86: 3-BROMO-2-CLORO-5,6-DIFLUOROBENZALDEÍDO O-
METIL OXIMA
[1277] Uma mistura de 3-bromo-2-cloro-5,6-
difluorobenzaldeído (6,5 g, 26 mmoles), cloridrato de O- metilhidroxilamina (2,4 g, 29 mmoles), carbonato de potássio (4,6 g, 33 mmoles) e 1,2-dimetoxietano (26 ml) foi agitada a 60 ºC de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (7,2 g), MS: [M+H]+ = 284. PREPARAÇÃO 87: 5-BROMO-4-CLORO-7-FLUORO-1H-INDAZOL
[1278] Uma mistura de 3-bromo-2-cloro-5,6- difluorobenzaldeído O-metil oxima (7,1 g, 25 mmol), tetrahidrofurano (25 ml) e monoidrato de hidrazina (25 ml) foi agitado sob refluxo por 30 h. A uma mistura foi adicionado EtOAc (120 ml) e água (50 ml). A camada orgânica separada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em EtOAc e hexano. O precipitado foi coletado e seco a 50 °C sob pressão reduzida, para render o composto do título (4,4 g), MS: [M+H]+ = 249. PREPARAÇÃO 88: 5-BROMO-4-CLORO-7-FLUORO-2-METIL-2H-INDAZOL
[1279] A uma solução de 5-bromo-4-cloro-7- fluoro-1H-indazol (1,8 g, 7,4 mmoles) em EtOAc (40 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,7 g, 12 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc,
bruscamente arrefecida com NaHCO3 aq. sat. e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 60%, EtOAc/hexano) para render o composto do título (0,76 g), MS: [M+H]+ = 263. PREPARAÇÃO 89: 4-CLORO-2,7-DIMETIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL
N N N N
O Br B Cl Cl O
[1280] Preparado como a preparação 43, exceto pelo uso de 5-bromo-4-cloro-2,7-dimetil-2H-indazol para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 307. PREPARAÇÃO 90: 4-CLORO-7-FLUORO-2-METIL-5-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL
[1281] Preparado como a preparação 43, exceto pelo uso de 5-bromo-4-cloro-7-fluoro-2-metil-2H-indazol para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 311. PREPARAÇÃO 91: N-[ENDO-8-[7-(4-CLORO-2,7-DIMETIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
N N
I N N Cl
N N
O N N N O N N N Cl +
O B O N O O N O
O H H Si Si
[1282] Preparado como o Procedimento Geral 2, exceto pelo uso de 4-cloro-2,7-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 652. PREPARAÇÃO 92: N-[ENDO-8-[7-(4-CLORO-7-FLUORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
N N F
I N N Cl
F N N
O N N N O N N N Cl +
O B O N O O N O
O H H Si Si
[1283] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 4-cloro-7-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 656. PREPARAÇÃO 93: (1S,2R,3S,5R)-3-(BENZILAMINO)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO RAC-TERC-BUTILA E (1S,2R,3R,5R)-3-(BENZILAMINO)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1284] Triacetoxiboroidróxido de sódio (41 g, 193 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2- fluoro-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (±)-terc-butila (34,8 g, 129 mmoles), ácido acético (11,0 ml, 192 mmoles) e benzilamina (20 ml, 183 mmoles) em diclorometano (500 ml), então agitado à TA de um dia para o outro. A mistura foi diluída com carbonato de sódio hidrogênio a 10% (500 ml), então extraída com diclorometano (3 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render a mistura crua de produtos. A recristalização de EtOAc:isohexano (800 ml, 1:3), rendeu: PREPARAÇÃO 94: (1S,2R,3S,5R)-3-(BENZILAMINO)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1285] (11,6 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,39-7,27 (m, 4H), 7,27-7,19 (m, 1H), 4,51 (br d, 1H), 4,38- 4,21 (m, 1H), 4,13-4,04 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,48-2,33 (m, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,03-1,88 (m, 2H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,56 (d, 1H), 1,37 (s, 9H).
[1286] O filtrado, da cristalização acima, foi concentrado sob pressão reduzida para render um resíduo (~
14 g) que foi, então, purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/isohexano) para render: PREPARAÇÃO 95: (1S,2R,3R,5R)-3-(BENZILAMINO)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1287] (11,9 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,38-7,26 (m, 4H), 7,26-7,15 (m, 1H), 4,66 (dt, 1H), 4,48- 4,24 (m, 1H), 4,19-4,06 (m, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 2,96-2,72 (m, 1H), 1,95-1,64 (m, 4H), 1,61-1,43 (m, 3H), 1,38 (s, 9H). PREPARAÇÃO 96: (1S,2R,3S,5R)-3-AMINO-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1288] (1S,2R,3S,5R)-3-(Benzilamino)-2-fluoro- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (18,5 g, 55,3 mmoles) e paládio a 10% em carbono (Tipo JM 39, 57,3% de umidade) (4,0 g, 1,605 mmol) foram dissolvidos em ácido acético/etanol (1:3, 200 ml) e agitados sob hidrogênio a 1 bar por 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com pasta aquosa de bicarbonato de sódio (10 g em 100 ml), então extraído com clorofórmio/IPA (9:1, 3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, para render o composto do título (13,5 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,39-4,15 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,12-1,88 (m, 4H), 1,83- 1,65 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). PREPARAÇÃO 97: (1S,2R,3R,5R)-3-AMINO-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1289] O composto do título foi preparado de modo similar a (1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila com o uso de (1S,2R,3R,5R)-3-(benzilamino)-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (11 g, 32,9 mmoles) para render o composto do título (8,25 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,37 (dt, 2H), 4,38-4,33 (m, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 2,95 (dddd, 1H), 1,88-1,76 (m, 3H), 1,66-1,46 (m, 4H), 1,41 (d, J = 0,5 Hz, 9H). PREPARAÇÃO 98: (1S,2R,3S,5R)-3- {[(BENZILOXI)CARBONIL]AMINO}-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1290] Cloroformato de benzila (10 ml, 70,0 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (0 °C) de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de rac-terc-butila (13,5 g, 52,5 mmoles) e DIPEA (27 ml, 155 mmoles) em THF/DCM (375 ml: 1:4), então agitado à TA de um dia para o outro. Água (400 ml) foi adicionada, então a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 400 ml) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 a 30%, EtOAc/isohexano). O óleo purificado foi purificado novamente por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 10%, EtOAc/DCM) para render o composto do título (19,5 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,46-7,39 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,51 (br d,1H), 4,38-4,20 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 1H), 3,64-3,49 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). PREPARAÇÃO 99: (1S,2R,3R,5R)-3- {[(BENZILOXI)CARBONIL]AMINO}-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1291] O composto do título foi preparado de modo similar a (1S,2R,3S,5R)-3- {[(benziloxi)carbonil]amino}-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila com o uso de (1S,2R,3R,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (8,25 g, 32,1 mmoles) para render o composto do título (10,9 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,46-7,26 (m, 6H), 5,11- 4,94 (m, 2H), 4,54 (dt, 1H), 4,43-4,26 (m, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,92-3,72 (m, 1H), 1,99-1,69 (m, 3H), 1,70-1,48 (m,
3H), 1,38 (s, 9H). PREPARAÇÃO 100: N-[(1S,2S,3S,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE RAC-BENZILA
[1292] Cloreto de hidrogênio 3,0 M em metil éter de ciclopentila (130 ml, 390 mmoles) foi adicionado a uma solução de (1S,2R,3S,5R)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2- fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc- butila (14,5 g, 36,4 mmoles) em metil éter de terc-butila (15 ml), então agitado à TA por 18 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então dividida entre diclorometano (200 ml) e solução de carbonato de sódio hidrogênio saturado (200 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, então purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 10% (amônia a 0,7 M/MeOH)/DCM) para render o composto do título (6,0 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,41-7,28 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 2H), 4,29 (ddd, 1H), 3,69-3,51 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,30-1,14 (m, 1H). PREPARAÇÃO 101: N-[(1S,2S,3R,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO CLORIDRATO DE RAC-
BENZILA
[1293] Cloreto de hidrogênio 3,0 M em metil éter de ciclopentila (100 ml, 300 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de (1S,2R,3R,5R)-3-(((benziloxi)carbonil)amino)- 2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato de (±)- terc-butila (10,9 g, 27,4 mmoles) em metil éter de terc- butila (15 ml) e diclorometano (10 ml), então agitado à TA por 18 h. O precipitado resultante foi coletado por filtração para render o composto do título (8,8 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,28-9,22 (m, 1H), 9,22-8,29 (m, 1H), 7,74-7,59 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,83 (dt,1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,92-3,75 (m, 1H), 2,08-1,86 (m, 4H), 1,86-1,68 (m, 2H). PREPARAÇÃO 102: N-[(1S,2S,3S,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA (ISÔMERO DE RÁPIDA ELUIÇÃO)
[1294] N-[(1S,2S,3S,5R)-2-Fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de rac-benzila (5,82 g) foi dissolvido em metanol (150 ml), então purificado por cromatografia de fluido supercrítico preparativa quiral (coluna Lux A1, (21,2 mm x 250 mm, 5 um); 40 °C, Taxa de Fluxo 50 ml/min, BPR 100 BarG, Detecção a 210 nm, Volume de
Injeção 200 ul (30 mg), 35:65 MeOH:CO2 (0,2% em volume de NH3)). As frações puras foram combinadas, em seguida evaporadas, para render o composto do título (2,58 g) como o enantiômero de eluição mais rápida. RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,41-7,28 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 2H), 4,29 (ddd, 1H), 3,69-3,51 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,30-1,14 (m, 1H). PREPARAÇÃO 103: N-[(1R,2R,3R,5S)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA (ISÔMERO DE ELUIÇÃO LENTA)
[1295] A partir do mesmo experimento de cromatografia descrito na preparação 102, o composto do título foi obtido como o isômero de eluição lenta (2,99 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,41-7,28 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 2H), 4,29 (ddd, 1H), 3,69-3,51 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,30-1,14 (m, 1H). PREPARAÇÃO 104: N-[(1S,2S,3S,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO CLORIDRATO DE BENZILA
[1296] Isômero de rápida eluição N-
[(1S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de benzila (3,8 g) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), então tratado com cloreto de hidrogênio 3,0 M em metil éter de ciclopentila (10 ml, 30,0 mmoles) para render um sólido branco que foi recristalizado em acetonitrila (50 ml) para render o composto do título (2,2 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,34 (br s, 2H), 7,76-7,56 (m, 1H), 7,45-7,27 (m, 5H), 5,09 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,95-4,77 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 1H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,77-3,60 (m, 1H), 2,33 (ddd, 1H), 2,18 (q, 1H), 2,03- 1,89 (m, 3H), 1,79 (d, 1H). PREPARAÇÃO 105: N-[(1R,2R,3R,5S)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO CLORIDRATO DE BENZILA
[1297] Isômero de eluição lenta N- [(1R,2R,3R,5S)-2-Fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de benzila (3,8 g) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), então tratado com cloreto de hidrogênio 3,0 M em metil éter de ciclopentila (10 ml, 30,0 mmoles) para render um sólido branco que foi recristalizado em acetonitrila (50 ml) para render o composto do título (3,2 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,34 (br s, 2H), 7,76-7,56 (m, 1H), 7,45-7,27 (m, 5H), 5,09 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,95-4,77 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 1H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,77-3,60 (m, 1H), 2,33 (ddd, 1H), 2,18 (q, 1H), 2,03- 1,89 (m, 3H), 1,79 (d, 1H). PREPARAÇÃO 106: N-[(1S,2S,3R,5R)-2-FLUORO-8-
AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA (ISÔMERO DE RÁPIDA ELUIÇÃO)
[1298] N-[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de rac-benzila (8,8 g) foi dissolvido em metanol (50 mg ml-1), então purificado por cromatografia de fluido supercrítico preparativa quiral (Lux C2 (4,6 mm x 250 mm, 5 um); 40 °C, Taxa de Fluxo 50 ml/min, BPR 100 BarG, Detecção a 210 nm, Volume de Injeção 500 ul (25 mg), 35:65 EtOH:CO2 (0,2% em volume de NH3)). As frações puras foram combinados então evaporadas, para render o composto do título (4,04 g) como o enantiômero de eluição mais rápida. RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,08-7,57 (m, 2), 7,53 (d, 1H), 7,41-7,28 (m, 5H), 5,04 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,67 (dt, 1H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,85-3,67 (m, 2H), 1,97- 1,59 (m, 6H). (composto isolado como um sal de cloridrato parcial) PREPARAÇÃO 107: N-[(1R,2R,3S,5S)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA (ISÔMERO DE ELUIÇÃO LENTA)
[1299] A partir do mesmo experimento de cromatografia descrito na preparação 106, o composto do título foi obtido como o isômero de eluição lenta (4,01 g).
RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,47-7,28 (m, 6H), 5,97-4,75 (m, 2H), 5,08-4,99 (m, 2H), 4,52 (dt, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 3H). (composto isolado como um sal de cloridrato parcial) PREPARAÇÃO 108: N-[(1S,2S,3R,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA, SAL DE
CLORIDRATO
[1300] Sal de HCl parcial de ((1S,2S,3R,5R)-2- fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de benzila (enantiômero de eluição mais rápida) (4,0 g, 13,65 mmoles) foi convertido em pasta aquosa em uma quantidade mínima de diclorometano (10 ml) e metil éter de terc-butila (50 ml), então tratado com solução de cloreto de hidrogênio 3M em metil éter de ciclopentila (7 ml, 21,00 mmoles). A mistura foi convertida em pasta aquosa de um dia para o outro, então coletado por filtração, para render o composto do título (4,19 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,3-8,10 (br m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,46-7,24 (m, 5H), 5,18-4,94 (m, 2H), 4,82 (d, J = 47,7 Hz, 1H), 4,25-4,09 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 1H), 2,08-1,73 (m, 6H). [α]20D = 15,47° (c 1,00, MeOH). PREPARAÇÃO 109: N-[(1R,2R,3S,5S)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA, SAL DE
CLORIDRATO
[1301] N-[(1R,2R,3S,5S)-2-Fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila (isômero de eluição lenta) (4,0 g, 13,65 mmol) foi convertido em pasta aquosa em uma quantidade mínima de diclorometano (10 ml) e metil éter de terc-butila (50 ml), então tratado com solução de cloreto de hidrogênio 3M em metil éter de ciclopentila (7 ml, 21,00 mmoles). A mistura foi convertida em pasta aquosa de um dia para o outro, então coletado por filtração, para render o composto do título (4,23 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,3-8,10 (br m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,46-7,24 (m, 5H), 5,18-4,94 (m, 2H), 4,82 (d, J = 47,7 Hz, 1H), 4,25- 4,09 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 1H), 2,08- 1,73 (m, 6H). [α]20D = -11,88° (c 1,05, MeOH). PREPARAÇÃO 110: 6-BROMO-5-CLORO-3-METIL-3,4- DIIDROQUINAZOLIN-4-ONA
[1302] Metil iodo (0,132 ml, 2,12 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de 6-bromo-5-cloro-3,4- diidroquinazolin-4-ona (500 mg, 1,93 mmol) e K2CO3 (799 mg, 5,78 mmoles) em DMF (10 ml) e a reação agitada à TA sob N2 por 1,5 h. Água foi adicionada e o precipitado resultante coletado por filtração a vácuo, lavagem com água, então seco em um forno a vácuo, para render o composto do título (470 mg). MS: [M+H]+ = 273. PREPARAÇÃO 111: 6-BROMO-5-CLORO-2,3-DIMETIL-3,4-
DIIDROQUINAZOLIN-4-ONA
[1303] Preparado de modo similar a 6-bromo-5- cloro-3-metil-3,4-diidroquinazolin-4-ona, exceto pelo uso de 6-bromo-5-cloro-2-metil-3,4-diidroquinazolin-4-ona para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 286. PREPARAÇÃO 112: 6-BROMO-7-CLORO-N,N-DIMETIL-1,3- BENZOTIAZOL-2-CARBOXAMIDA
[1304] DIPEA (0,41 ml, 2,37 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-[(6-amino-3-bromo-2- clorofenil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexila (500 mg, 1,18 mmol), ácido N,N-dimetiloxâmico (139 mg, 1,18 mmol) e hexafluorofosfato 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (495 mg, 1,30 mmol) em DMF (6 ml) e a reação agitada à TA por 16 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com NH4Cl aq. sat. (2x), H2O (3x) e salmoura, então seca (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, EtOAc/petrol) para fornecer a amida intermediária. Esse resíduo foi re-dissolvido em THF (12 ml), solução de NaOEt (20% em peso em EtOH, 1,4 ml, 3,55 mmoles) foi adicionada e a reação agitada por 30 min. Após o resfriamento a 0 °C, TFA (2,7 ml, 35,5 mmoles) foi cuidadosamente adicionado e a reação então aquecido a 60 °C por 2 h. Após o resfriamento a 0 °C, NaHCO3 aq. sat. foi adicionado cuidadosamente e a mistura extraída com EtOAc
(3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e evaporados. Ao resíduo em uma mistura de 1,4- dioxano/MeOH (6 ml, 1:1) foi adicionado Et3N (1,65 ml, 11,8 mmoles) e cloridrato de dimetilamina (482 mg, 5,91 mmoles). A reação foi vedada e aquecida a 100 °C por 1 h. Após o resfriamento, a reação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (145 mg). MS: [M+H]+ = 319. PREPARAÇÃO 113: 5-BROMO-4-CLORO-3,3-DIFLUORO-2,3-DIIDRO-1H- INDOL-2-ONA
[1305] 5-Bromo-4-cloro-2,3-diidro-1H-indol- 2,3-diona (0,685 g, 2,65 mmoles) foi dissolvido em DCM (7 ml) e resfriada a 0 °C. Trifluoreto de dietilaminoenxofre (1,05 ml, 7,96 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a reação foi deixada amornar à TA e agitada de um dia para o outro. A reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aq. sat., então salmoura. A fase orgânica foi seca pela passagem por um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,30 g). MS: [M-H]- = 281. PREPARAÇÃO 114: 5-BROMO-4-CLORO-3,3-DIFLUORO-1-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-2,3-DIIDRO-1H-INDOL-2-ONA
[1306] 5-Bromo-4-cloro-3,3-difluoro-2,3- diidro-1H-indol-2-ona (0,3 g, 1,06 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml) e resfriado a 0 °C. Hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral, 0,055 g, 1,38 mmol) foi adicionado e a reação agitada até homogeneidade. Cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,243 ml, 1,38 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada à TA de um dia para o outro. A reação foi diluída com Et2O, lavada com água, então salmoura. A fase orgânica foi seca pela passagem por um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,392 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,07 (1H, d), 7,27 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,56 (2H, t), 0,95- 0,85 (2H, m), -0,01--0,16 (9H, m). PREPARAÇÃO 115: 5-CLORO-2,3-DIMETIL-6-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-3,4-DIIDROQUINAZOLIN-4-ONA
[1307] Preparado como a preparação 43, exceto pelo uso de 6-bromo-5-cloro-2,3-dimetil-3,4- diidroquinazolin-4-ona para render o composto do título. MS:
[M+H]+ = 335 PREPARAÇÃO 116: 3-CLORO-7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- IL)-N,N-DIMETIL-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA-5-SULFONAMIDA
[1308] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 3-cloro-7-iodo-N,N-dimetil-5H-pirrol[2,3- b]pirazina-5-sulfonamida (5,5 g, 14,4 mmoles), 4-Cloro-2- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H- indazol (70% puro, 7,22 g, 17,3 mmoles), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,105 g, 0,14 mmol), carbonato de potássio (3,98 g, 28,83 mmoles), água (48 ml) e 1,2-dimetoxietano (72 ml) a 70° C, MS: [M+H]+ = 425 PREPARAÇÃO 117: N-[ENDO-8-[7-(5-CLORO-2,3-DIMETIL-4-OXO- 3,4-DIIDROQUINAZOLIN-6-IL)-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1309] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 5-cloro-2,3-dimetil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinazolin-4-
ona, MS: [M+H]+ = 680 PREPARAÇÃO 118: N-[ENDO-8-[7-(5-CLORO-3-METIL-4-OXO-3,4- DIIDROQUINAZOLIN-6-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}- 5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1310] Preparado como o procedimento geral 3 exceto pelo uso de 6-bromo-5-cloro-3-metil-3,4- diidroquinazolin-4-ona, MS: [M+H]+ = 666 PREPARAÇÃO 119: N-[ENDO-8-{7-[7-CLORO-2-(DIMETILCARBAMOIL)- 1,3-BENZOTIAZOL-6-IL]-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL}-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1311] Preparado como o procedimento geral 3 exceto pelo uso de 6-bromo-7-cloro-N,N-dimetil-1,3- benzotiazol-2-carboxamida, MS: [M+H]+ = 712 PREPARAÇÃO 120: N-[ENDO-8-[7-(4-CLORO-3,3-DIFLUORO-2-OXO-1- {[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-2,3-DIIDRO-1H-INDOL-5-IL)- 5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-
3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[1312] Preparado como o procedimento geral 3 exceto pelo uso de 5-bromo-4-cloro-3,3-difluoro-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-2,3-diidro-1H-indol-2-ona, MS: [M+H]+ = 805 PREPARAÇÃO 121: (3,5-DICLORO-6-METILPIRAZIN-2-ILA)METANOL
[1313] A cada um dos 12 tubos de reação foi adicionado TFA (0,40 ml, 5,21 mmoles), 3,5-dicloro-2- metilpirazina (85 mg, 0,52 mmol), 2,4,5,6-tetra(9H-carbazol- 9-ila)isoftalonitrila (4 mg, 0,0052 mmol), solução de peracetato de terc-butila (50% em peso de álcool mineral inodoro, 0,75 ml, 2,87 mmoles) e MeOH/DMSO degaseificado (9:1, 5 ml). Cada frasco foi rapidamente lavado com N2 e, então, vedado e agitado sob iluminação LED azul (lâmpada Kessel, 34W) por 18 h. O conteúdo dos 12 tubos foi combinado e a maior parte do solvente foi evaporada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHCO3 aq. sat., a camada aq. separada foi extraída com EtOAc (2x) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3x), secos (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 30%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (480 mg). MS: [M+H]+ = 193. PREPARAÇÃO 122: 3,5-DICLORO-6-METILPIRAZINA-2-CARBALDEÍDO
[1314] A uma mistura agitada de (3,5-dicloro-6- metilpirazin-2-ila)metanol (0,32 g, 1,66 mmol) em DCM (16,6 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,05 g, 2,49 mmoles) e a mistura foi agitada à TA por 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aq. sat. e Na2S2O3 aq. sat.. EtOAc foi adicionado, as fases foram separadas e a camada de EtOAc foi lavada com NaHCO3 aq. sat. (2x). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para render o composto do título que foi usado sem purificação adicional. PREPARAÇÃO 123: (4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-ILA)(3,5- DICLORO-6-METILPIRAZIN-2-ILA)METANOL
[1315] A uma solução de solução de complexo de cloreto de lítio e cloreto de isopropilmagnésio (1,3 M em THF, 2,58 ml, 3,36 mmoles) em THF (4,48 ml) a 30 °C foi adicionada uma solução de 5-bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol (0,55 g, 2,24 mmoles, azeotropicamente seca de tolueno 3x) em THF (4,48 ml) a 30 °C por gotejamento durante 10 min. A mistura foi agitada a essa temperatura por 25 min antes de ser resfriada a 0 °C e uma solução de 3,5-dicloro-6- metilpirazina-2-carbaldeído (0,319 g, 1,68 mmol, azeotropicamente seca de THF 3x) em THF (4,48 ml) foi adicionada por gotejamento durante 10 min. Uma solução de salmoura a 30%, NH4Cl aq. sat. e EtOAc foram adicionados, as fases separadas, e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 20 a 35%, acetona/petrol) para render o composto do título (0,32 g), MS: [M+H]+ = 357. PREPARAÇÃO 124: 4-CLORO-5-(3,5-DICLORO-6-METILPIRAZINA-2- CARBONIL)-2-METIL-2H-INDAZOL
[1316] A uma solução agitada de (4-cloro-2- metil-2H-indazol-5-ila)(3,5-dicloro-6-metilpirazin-2- ila)metanol (0,32 g, 0,895 mmol) em DCM (8,95 ml) à TA foi adicionado óxido de manganês(IV) (1,56 g, 17,9 mmoles). A suspensão foi agitada de um dia para o outro antes de ser filtrada, lavagem com DCM (3x) e concentrada para render o composto do título (0,231 g) que foi usado sem purificação adicional, MS: [M+H]+ = 355. PREPARAÇÃO 125: N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-CLORO-5-(4-CLORO-2- METIL-2H-INDAZOL-5-CARBONIL)-3-METILPIRAZIN-2-IL]-2-FLUORO- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA
[1317] A uma solução agitada de 4-cloro-5-(3,5- dicloro-6-metilpirazina-2-carbonil)-2-metil-2H-indazol (0,216 g, 0,607 mmol) e DIPEA (0,212 ml, 1,21 mmol) em NMP (0,607 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de N- [(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de benzila (0,229 g, 0,729 mmol) em NMP (0,607 ml). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h, então deixada amornar à TA e agitada por 24 h. A mistura foi diluída com EtOAc/solução de salmoura a 30%/ NH4Cl aq. sat., as fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com solução de salmoura a 30%/ NH4Cl aq. sat. (2x), então com NaHCO3 aq. sat.. O extrato orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 23 a 50%, acetona/petrol) para render o composto do título (0,18 g), MS: [M+H]+ = 597. PREPARAÇÃO 126: N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-2- FLUORO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA
[1318] A uma solução agitada de N- [(1R,2S,3S,5S)-8-[6-cloro-5-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5- carbonil)-3-metilpirazin-2-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila (0,18 g, 0,301 mmol) em EtOH (6,03 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,132 ml, 0,603 mmol) e a mistura foi aquecida a
80 °C por 4 h. A mistura foi diluída com solução de salmoura a 30% e CHCl3/IPA (3:1) e as fases separadas, e a fase aquosa foi extraída com CHCl3/IPA (3:1) (2x). O extrato orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 60 a 100%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,097 g), MS: [M+H]+ = 575. PREPARAÇÃO 127: 2-(5-BROMO-4-CLORO-2H-INDAZOL-2-IL)-N,N-
DIMETILACETAMIDA
[1319] DMF (10,8 ml, 139 mmoles) e água (3,6 ml, 14,34 mmoles) foram adicionados a 5-bromo-4-cloro-1H- indazol (3,32 g, 14,34 mmoles), gálio (1,5 g, 21,51 mmoles) e alumínio (0,580 g, 21,51 mmoles). 2-bromo-N,N- dimetilacetamida (4,64 ml, 43,0 mmol) foi, então, adicionado e a reação foi agitada a 55 °C por 64 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e água (50 ml) e filtrada. A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl aq. 1M (50 ml) e água (2 x 50 ml), secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 50 a 100%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (2,06 g). MS: [M+H]+ = 316. PREPARAÇÃO 128: N-[ENDO-8-(7-{4-CLORO-2- [(DIMETILCARBAMOIL)METIL]-2H-INDAZOL-5-IL}-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)-
8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1320] ((endo-8-(7-Iodo-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (473 mg, 0,790 mmol) foi carregado em um frasco de 40 ml que foi vedado e, então, evacuado e preenchido com nitrogênio (3x). THF (3 ml) foi adicionado e a solução resultante foi resfriada a 0 °C antes de a solução de complexo de cloreto de lítio e cloreto de isopropilmagnésio (1,3 M em THF, 1,336 ml, 1,737 mmol) ser adicionada por gotejamento e a solução resultante agitada a 0 °C por 45 min. Uma solução de cloreto de zinco(II) (1,9 M em THF, 0,914 ml, 1,737 mmol) foi adicionada por gotejamento e a reação agitada a 0 °C por 10 min e, então, à TA por 45 min. 2-(5-bromo-4-cloro-2H-indazol- 2-il)-N,N-dimetilacetamida (250 mg, 0,790 mmol) e SPhos Pd G3 (30,8 mg, 0,039 mmol) foram adicionados e o frasco de reação evacuado e preenchido com nitrogênio (3x) antes de ser agitado à TA por 24 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml) e NH4Cl aq. sat. (25 ml). A fase orgânica foi isolada e a aquosa adicionalmente extraída com EtOAc (25 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 50 a 100%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (164 mg). MS: [M+H]+ = 709. PREPARAÇÃO 129: 1-(5-BROMO-4-CLORO-2H-INDAZOL-2-IL)-2- METILPROPAN-2-OL
[1321] Uma mistura de 5-bromo-4-cloro-2H- indazol (6,6 g, 28,5 mmol), 2,2-dimetiloxirano (3,82 ml, 42,8 mmoles) e carbonato de potássio (4,73 g, 34,2 mmoles) em DMF (50 ml) foi agitada à TA por 1 h, então a 60 °C por 11 h, antes do resfriamento à TA e deixada descansar durante o final de semana. O excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em água (300 ml) e extraído com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 30%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (987 mg). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 4,87 (1H, s), 4,36 (2H, s), 1,11 (6H, s). PREPARAÇÃO 130: 1-(4-CLORO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-2-IL)-2-METILPROPAN-2-OL
[1322] Preparado como a preparação 43, exceto pelo uso de 1-(5-bromo-4-cloro-2H-indazol-2-il)-2- metilpropan-2-ol (977 mg, 3,22 mmoles). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 5%, MeOH/DCM), para render o composto do título (767 mg). MS: [M+H]+ = 351. PREPARAÇÃO 131: N-[ENDO-8-{7-[4-CLORO-2-(2-HIDROXI-2- METILPROPIL)-2H-INDAZOL-5-IL]-5-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL}- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1323] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 1-(4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-2-il)-2-metilpropan-2-ol (753 mg, 1,911 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica três vezes (0 a 50% EtOAc/iso-hexanos, então 40 a 70% EtOAc/iso- hexanos, então 0 a 5% MeOH/DCM) para render o composto do título (420 mg). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8,36 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,65 (1H, dd), 6,84 (1H, s), 5,57 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,38 (2H, s), 3,62 (2H, t), 3,43 (1H, s), 2,20 - 2,07 (4H, m), 2,03 - 1,91 (2H, m), 1,76 (2H, d), 1,39 (9H, s), 1,14 (6H, s), 0,95 - 0,82 (2H, m), -0,08 (9H, s). PREPARAÇÃO 132: 3,4-DICLORO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-1H-INDAZOL
[1324] Preparado como a preparação 43, exceto pelo uso de 5-bromo-3,4-dicloro-1H-indazol (2,45 g, 9,21 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 5%, MeOH/DCM), para render o composto do título (1,95 g). MS: [M+H]+ = 313. PREPARAÇÃO 133: N-[ENDO-8-[7-(3,4-DICLORO-2H-INDAZOL-5-IL)- 5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN- 3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[1325] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 3,4-dicloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (287 mg, 0,917 mmol) em 1,4- dioxano (12 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (274 mg). MS: [M+H]+ = 658. PREPARAÇÃO 134: 2-(5-BROMO-4-CLORO-2H-INDAZOL-2- ILA)ACETONITRILA
N H N N
N N Br Br Cl Cl
[1326] 5-Bromo-4-cloro-1H-indazol (5 g, 21,60 mmoles) foi dissolvido em NMP (2 ml) e bromoacetonitrila
(4,51 ml, 64,8 mmoles) foi adicionada. A solução foi agitada a 120 °C por 18 h então, após resfriamento à TA, EtOAc (200 ml) e água (200 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi isolada e foi lavada com água (3 x 100 ml) antes de ser seca (MgSO4), filtrada e concentrada com sílica (cerca de 16 g) para carregar a seco o material cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (20% EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (2,38 g). MS: [M+H]+ = 270. PREPARAÇÃO 135: 2-(4-CLORO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-2-ILA) ACETONITRILA
[1327] Preparado como a preparação 43, exceto pelo uso de 2-(5-bromo-4-cloro-2H-indazol-2- ila)acetonitrila (1 g, 3,70 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (1,31 g). MS: [M+H]+ = 318. PREPARAÇÃO 136: N-[ENDO-8-{7-[4-CLORO-2-(CIANOMETIL)-2H- INDAZOL-5-IL]-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL}-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1328] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 2-(4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-2-ila)acetonitrila (1,059 g, 2,50 mmoles). O produto cru foi carregado a seco em sílica (cerca de 8 g) e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 10 a 50%, EtOAc/iso- hexanos) para render o composto do título (286 mg). MS: [M+H]+ = 663. PREPARAÇÃO 137: 5-BROMO-4-CLORO-3-(CLOROMETIL)-2-METIL-2H-
INDAZOL
[1329] A uma solução de (5-bromo-4-cloro-2- metil-2H-indazol-3-ila)metanol (1,21 g, 4,39 mmoles) em CHCl3 (100 ml) foi adicionado dicloreto sulfuroso (0,481 ml, 6,59 mmoles). A reação foi aquecida a 60 °C por 2 h, antes da adição de SOCl2 (0,2 ml). Após um adicional de 1 h a 60 °C, a reação foi resfriada à TA e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (1,1 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 7,60 (1H, d), 7,54 (1H, d), 5,45 (2H, s), 4,22 (3H,
s). PREPARAÇÃO 138: 2-(5-BROMO-4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-3- ILA)ACETONITRILA
[1330] A uma solução de 5-bromo-4-cloro-3- (clorometil)-2-metil-2H-indazol (1,054 g, 3,59 mmoles) em DMSO (15 ml) foi adicionado cianeto de sódio (0,193 g, 3,94 mmoles) antes do aquecimento a 60 °C por 1 h. A reação foi resfriada à TA, NaHCO3 aq. sat. (50 ml) foi adicionado e extraído com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados para render o composto do título (957 mg). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): (1H, d), 7,52 (1H, d), 4,73 (2H, s), 4,21 (3H, s). PREPARAÇÃO 139: 2-[4-CLORO-2-METIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-3-IL]ACETONITRILA
[1331] Preparado como a preparação 43, exceto pelo uso de 2-(5-bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol-3- ila)acetonitrila (847 mg, 2,98 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 5%, MeOH/DCM), para render o composto do título (549 mg). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 7,55 (1H, d), 7,44 (1H, d), 4,21 (2H, s), 3,18 (3H, s), 1,16 (12H, s). PREPARAÇÃO 140: N-[ENDO-8-{7-[4-CLORO-3-(CIANOMETIL)-2- METIL-2H-INDAZOL-5-IL]-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-
5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL}-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1332] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 2-(4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3-ila)acetonitrila (434 mg, 0,916 mmol) e carbonato de potássio (380 mg, 2,75 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 90%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (244 mg). MS: [M+H]+ = 677. PREPARAÇÃO 141: 4-CLORO-2-METIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-3-CARBALDEÍDO
[1333] Preparado como a preparação 43, exceto pelo uso de 5-bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol-3- carbaldeído (1,45 g, 5,30 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 10%, MeOH/DCM), para render o composto do título (1,69 g). MS: [M+H]+ = 321. PREPARAÇÃO 142: N-[ENDO-8-[7-(4-CLORO-3-FORMIL-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-
IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1334] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3-carbaldeído (285 mg, 0,67 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (253 mg). MS: [M+H]+ = 666. PREPARAÇÃO 143: N-(ENDO-8-(7-(4-CLORO-3-((E)- (HIDROXIIMINO)METIL)-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5-((2- (TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1335] Uma mistura de N-(endo-8-(7-(4-cloro-3- formil-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (415 mg, 0,62 mmol), cloridrato de hidroxilamina (87 mg, 1,25 mmol) e carbonato de sódio (132 mg, 1,25 mmol) em IPA
(3,5 ml) e água (1 ml) foi agitado à TA durante o final de semana. Cloridrato de hidroxilamina adicional (87 mg, 1,25 mmol) e carbonato de sódio (132 mg, 1,25 mmol) foram adicionados e agitados por mais 4 h. Água foi adicionada e o precipitado coletado por filtração. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 90%, EtOAc/iso-hexanos) para render composto do título e material de partida recuperado. O material de partida recuperado foi agitado com cloridrato de hidroxilamina (87 mg, 1,25 mmol) e carbonato de sódio (132 mg, 1,25 mmol) em MeOH (4 ml) por 18 h. A reação foi diluída em água (5 ml) e o precipitado foi coletado por filtração, lavagem com água (5 ml) e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 70%, EtOAc/iso-hexanos) para proporcionar, quando combinado com o lote anterior, o composto do título (265 mg). MS: [M+H]+ = 681. PREPARAÇÃO 144: N-(ENDO-8-(7-(4-CLORO-3-CIANO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1336] Uma mistura de N-(endo-8-(7-(4-cloro-3- ((E)-(hidroxiimino)metil)-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)-
8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (265 mg, 0,389 mmol) e acetato de cobre(II) (14,13 mg, 0,078 mmol) em MeCN (5 ml) foi agitado a 80 °C por 5 h. Acetato de cobre(II) adicional (10 mg) foi adicionado e a reação foi agitada a 80 °C por mais 2 h antes do resfriamento à TA e agitação de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre água (10 ml) e DCM (50 ml) e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (122 mg). MS: [M+H]+ = 663. PREPARAÇÃO 145: 5-BROMO-4-CLORO-2-((1-METIL-1H-IMIDAZOL-2- ILA)METIL)-2H-INDAZOL
[1337] Uma mistura de 5-bromo-4-cloro-2H- indazol (2,305 g, 9,96 mmoles) e 2-(clorometil)-1-metil-1H- imidazol (2,6 g, 19,91 mmoles) em NMP (50 ml) foi agitada a 140 °C por 24 horas antes do resfriamento à TA. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. sat. (250 ml) e água (2 x 300 ml), seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100%, EtOAc/iso-hexanos, então lavado com 100% (NH3 a 0,07% em MeOH)/DCM) para render o composto do título (1,66 g). MS: [M+H]+ = 325. PREPARAÇÃO 146: 4-CLORO-2-((1-METIL-1H-IMIDAZOL-2- ILA)METIL)-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-
2H-INDAZOL
N N
N N N Br N N
O Cl N B O Cl
[1338] Preparado como a preparação 43 com o uso de 5-bromo-4-cloro-2-((1-metil-1H-imidazol-2-ila)metil)-2H- indazol (1,66 g, 5,10 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica duas vezes (0 a 2% MeOH/DCM, então 70 a 100% EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (763 mg). MS: [M+H]+ = 373. PREPARAÇÃO 147: N-(ENDO-8-(7-(4-CLORO-2-((1-METIL-1H- IMIDAZOL-2-ILA)METIL)-2H-INDAZOL-5-IL)-5-((2- (TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1339] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 4-cloro-2-((1-metil-1H-imidazol-2- ila)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2H-indazol (426 mg, 1,14 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100%, EtOAc/iso- hexanos) para render o composto do título (413 mg). MS: [M+H]+ = 718. PREPARAÇÃO 148: 5-((5-BROMO-4-CLORO-2H-INDAZOL-2- ILA)METIL)-3-METIL-1,2,4-OXADIAZOL
[1340] Preparado com o uso do mesmo procedimento de alquilação como a preparação 145 com o uso de 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (5 g, 37,7 mmoles) para render o composto do título (3 g). MS: [M+H]+ = 327. PREPARAÇÃO 149: 5-((4-CLORO-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL-2-ILA)METIL)-3-METIL-1,2,4-
OXADIAZOL
[1341] Preparado como a preparação 43 com o uso de 5-((5-bromo-4-cloro-2H-indazol-2-ila)metil)-3-metil- 1,2,4-oxadiazol (3 g, 9,16 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100%, metil éter de terc- butila/iso-hexanos) para render 3 g de um óleo laranja. O óleo foi dissolvido em metil éter de terc-butila (50 ml), então extraído com NaOH aq. 1M (30 ml, então 10 ml). A camada aquosa foi tratada com NH4Cl (2,0 g, 37,4 mmoles), então extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, para render o composto do título (1,4 g). MS: [M+H]+ = 375. PREPARAÇÃO 150: N-(ENDO-8-(7-(4-CLORO-2-((3-METIL-1,2,4- OXADIAZOL-5-ILA)METIL)-2H-INDAZOL-5-IL)-5-((2- (TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1342] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 5-((4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-2-ila)metil)-3-metil-1,2,4- oxadiazol (660 mg, 1,67 mmol), em 1,4-dioxano (12 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 15 a 75% metil éter de terc-butila/iso-hexanos) para render o composto do título (460 mg). MS: [M+H]+ = 720. PREPARAÇÃO 151: 5-BROMO-4-CLORO-2-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3- ILA)METIL)-2H-INDAZOL
[1343] Preparado com o uso do mesmo procedimento de alquilação como a preparação 145 com o uso de 3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol (4,95 g, 37,9 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 20 a 100%, EtOAc/iso- hexanos) para render o composto do título (2,46 g). MS: [M+H]+ = 325. PREPARAÇÃO 152: 4-CLORO-2-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3- ILA)METIL)-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)- 2H-INDAZOL
[1344] Preparado como a preparação 43 com o uso de 5-bromo-4-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3-ila)metil)-2H- indazol (2,44 g, 7,49 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 5%, MeOH/DCM), para render o composto do título (2,71 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8,53 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,25 (1H, d), 5,59 (2H, s), 3,80 (3H, s), 1,31 (12H, s). PREPARAÇÃO 153: N-(ENDO-8-(7-(4-CLORO-2-((1-METIL-1H- PIRAZOL-3-ILA)METIL)-2H-INDAZOL-5-IL)-5-((2- (TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1345] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 4-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3- ila)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2H-indazol (435 mg, 1,17 mmoles) em 1,4-dioxano (12 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica duas vezes (20 a 100% EtOAc/iso-hexanos, então 0 a 3% MeOH/DCM) para render o composto do título (205 mg). MS: [M+H]+ = 718. PREPARAÇÃO 154: IODETO DE 6-BROMO-5-CLORO-2-
METILISOQUINOLÍN-2-IO
[1346] A uma solução de 6-bromo-5- cloroisoquinolina (5,3 g, 21,86 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado iodometano (1,429 ml, 22,95 mmoles). A solução foi agitada à TA por 18 h. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com THF (50 ml) e o sólido foi seco em vácuo. O filtrado foi agitado por mais 6 h. Iodometano (1 ml) foi adicionado e a reação foi deixada agitar ao longo do final de semana. O precipitado foi coletado por filtração, lavagem com THF (40 ml) antes da combinação com o lote anterior e secagem em vácuo para render o composto do título (4,95 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 10,10 (1H, s), 8,85 (1H, dd), 8,70 (1H, d), 8,41 (1H, ddd), 8,38 (1H, dd), 4,48 (3H, s). PREPARAÇÃO 155: 6-BROMO-5-CLORO-2-METIL-1,2- DIIDROISOQUINOLIN-1-ONA
[1347] Uma mistura de iodeto de 6-bromo-5- cloro-2-metilisoquinolín-2-io (4,7 g, 12,23 mmoles), carbonato de césio (5,98 g, 18,34 mmoles) e Eosina Y (0,423 g, 0,611 mmol) em DMF (300 ml) foi agitada sob ar e irradiada com uma lâmpada de 400 W por 10 h. O excesso de DMF foi removido sob pressão reduzida antes da adição de água (400 ml) e extração com EtOAc (3 x 210 ml). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (740 mg). MS: [M+H]+ = 272. PREPARAÇÃO 156: 5-CLORO-2-METIL-6-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-1,2-DIIDROISOQUINOLIN-1-ONA
[1348] Preparado como a preparação 43 com o uso de 6-bromo-5-cloro-2-metil-1,2-diidroisoquinolin-1-ona (1,01 g, 3,71 mmoles). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 1%, MeOH/DCM), para render o composto do título (501 mg). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8,18 (1H, d), 7,64 (2H, dd), 6,80 (1H, d), 3,52 (3H, s), 1,34 (12H, s). PREPARAÇÃO 157: ((3R,4S)-1-(7-(5-CLORO-2-METIL-1-OXO-1,2- DIIDROISOQUINOLIN-6-IL)-5-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)- 5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)-3-FLUOROPIPERIDIN-4- ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1349] Preparado como o procedimento geral 2, exceto pelo uso de 5-cloro-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidroisoquinolin-1-ona (400 mg, 1,16 mmol), N-((3R,4S)-3-fluoro-1-(7-iodo-5-((2-
(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- ila)piperidin-4-ila)carbamato de terc-butila (0,575 g, 0,967 mmol) e fosfato de potássio, tribásico (741 mg, 3,49 mmoles) em 1,4-dioxano (14 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica duas vezes (0 a 80% EtOAc/iso-hexanos, então 0 a -80% EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (509 mg). MS: [M+H]+ = 657. PREPARAÇÃO 158: 4-BROMO-2-(BROMOMETIL)-3-CLOROBENZOATO DE
METILA
[1350] 1-bromopirrolidina-2,5-diona (0,34 g, 1,90 mmol) e (E)-2,2’-(diazeno-1,2-diil)bis(2- metilpropanonitrila) (0,023 g, 0,142 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-3-cloro-2-metilbenzoato de metila (0,25 g, 0,949 mmol) em clorofórmio (5 ml, 0,949 mmol), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2,5 h, então concentrada em sílica. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 15%, EtOAc em iso-hexanos) para render o composto do título (0,308 g). RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 7,75 (1H, d), 7,70 (1H, d), 5,19 (2H, s), 3,98 (3H, s). PREPARAÇÃO 159: 5-BROMO-4-CLORO-2-METIL-2,3-DIIDRO-1H- ISOINDOL-1-ONA
[1351] 4-Bromo-2-(bromometil)-3-clorobenzoato de metila (0,30 g, 0,88 mmol) foi suspenso em metilamina (33% em peso em EtOH, 1,96 ml, 15,77 mmoles) e agitado à TA por 30 min. THF (2 ml) foi adicionado e a suspensão foi aquecida a 50 °C por 16 h. A mistura foi resfriada à TA, diluída com HCl aq. 1M (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram atravessadas por um separador de fase e concentradas para render o composto do título (0,220 g). MS: [M+H]+, 260. PREPARAÇÃO 160: 4-CLORO-2-METIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-1-ONA
[1352] Uma mistura de 5-bromo-4-cloro-2-metil- 2,3-diidro-1H-isoindol-1-ona (1,0 g, 3,84 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,92 g, 11,52 mmoles), acetato de potássio (1,130 g, 11,52 mmoles) e complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)com diclorometano (0,313 g, 0,38 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi degaseificada sob um fluxo de N2, então aquecida a 100 °C por 18 h, resfriada à TA, concentrada e diluída com EtOAc (50 ml). Após sonicação, a mistura foi filtrada e concentrada em sílica. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 1 a 4%, MeOH/DCM), para render o composto do título (1,02 g). RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 7,85 (1H, d), 7,74 (1H, d), 4,39 (2H, s), 3,25 (3H, s), 1,41 (12H, s). PREPARAÇÃO 161: N-((3R,4S)-1-(7-(4-CLORO-2-METIL-1-OXO-2,3- DIIDRO-1H-ISOINDOL-5-IL)-5-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)- 5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)-3-FLUOROPIPERIDIN-4- ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1353] Uma mistura de N-((3R,4S)-3-fluoro-1-(7- iodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-ila)piperidin-4-ila)carbamato de terc-butila (0,5 g, 0,84 mmol), 4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-diidro-1H-isoindol-1-ona (0,42 g, 1,01 mmol), fosfato de potássio, tribásico (0,59 g, 2,54 mmoles) e complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (0,069 g, 0,085 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (2,5 ml) foi degaseificada sob um fluxo de N2, então aquecida a 70 °C por 1 h, resfriada à TA, diluída com DCM (10 ml), atravessada por um separador de fase e concentrada em sílica.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 20 a 100% EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (0,339 g). RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 8,25-8,19 (2H, m), 7,86-7,84 (2H, m), 5,63 (2H, s), 4,94-4,82 (2H, m), 4,52 (1H, d), 4,45 (2H, s), 3,97-3,90 (1H, m), 3,64 (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,23- 3,14 (1H, m), 3,10-3,05 (2H, m), 1,99-1,95 (2H, m), 1,49 (9H, s), 0,97 (2H, t), -0,02 (9H, s). PREPARAÇÃO 162: 6-BROMO-7-CLORO-1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL
[1354] A uma solução de 5-bromo-4-cloro-1H-1,3- benzodiazol (5 g, 21,60 mmoles) em DMF (50,2 ml, 648 mmoles) a 0 °C foi adicionado NaH (60% em peso em óleo mineral, 1,123 g, 28,1 mmoles). A mistura de reação foi amornada à TA durante 30 min, então iodometano (1,486 ml, 23,76 mmoles) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada à TA por 3 h, antes da adição de NH4Cl aq. sat. (200 ml) e extração com DCM (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com NH4Cl aq. sat. (100 ml), água (100 ml) e LiCl aq. 1M (100 ml), então seca (MgSO4) e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica NH (eluição de gradiente, 0 a 30%, EtOAc/iso-hexanos) para render o composto do título (746 mg). MS: [M+H]+ = 245. PREPARAÇÃO 163: 7-CLORO-1-METIL-6-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-1H-1,3-BENZODIAZOL
Preparado como a preparação 43 com o uso de 6- bromo-7-cloro-1-metil-1H-1,3-benzodiazol (444 mg, 1,81 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 2%, MeOH/DCM), para render o composto do título (268 mg). MS: [M+H]+ = 293. PREPARAÇÃO 164: N-((3R,4S)-1-(7-(7-CLORO-1-METIL-1H-1,3- BENZODIAZOL-6-IL)-5-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-
ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1355] Uma mistura de N-((3R,4S)-3-fluoro-1-(7- iodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-ila)piperidin-4-ila)carbamato de terc-butila (553 mg, 0,93 mmol), 7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (268 mg, 0,78 mmol), carbonato de potássio (323 mg, 2,34 mmoles) e complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (63,6 mg, 0,078 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml) e água (3 ml) foi degaseificada sob um fluxo de N2. A reação foi aquecida a 50 °C por 2 h antes do resfriamento à TA, filtragem através de celite, lavagem com DCM e MeOH antes da concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica duas vezes (0 a 100% EtOAc/iso- hexanos, então 0 a 4% MeOH/DCM) para render o composto do título 176 mg). MS: [M+H]+ = 630. PREPARAÇÃO 165: 3-CLORO-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}- 5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1356] Uma solução de 3-cloro-5H-pirrol[2,3-
b]pirazina (20 g, 131 mmol) e DIPEA (37 ml, 212 mmol) em NMP (100 ml) foi agitada com resfriamento fornecido por um banho de sal/gelo. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (28,3 ml, 160 mmoles) em NMP (40 ml) foi adicionado durante um período de 5 a 10 min. O banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada de um dia para o outro à TA. Uma solução de LiCl aq. a 5 % (100 ml) foi adicionada. EtOAc (400 ml) foi adicionado e a mistura transferida para um funil de separação de 2 litros. A camada aquosa foi removida e a camada de EtOAc foi lavada com com solução de LiCl aq. a 5 % (3 x 100 ml). A camada de EtOAc foi, então, lavada sucessivamente com KHSO4 aq. a 0,5 M (2 x 100 ml), Na2CO3 aq. sat. (50 ml), LiCl aq. a 5% (50 ml) e solução de salmoura sat. (100 ml). A camada de EtOAc foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada para render um óleo escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (31,8 g), MS: [M+H]+ = 284. PREPARAÇÃO 166: 5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-AMINA
[1357] Uma suspensão de 3-cloro-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (20,0 g, 70,5 mmoles), benzofenona imina (13.6 ml, 81,0 mmol), metanossulfonato de [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) (2,67 g, 2,82 mmoles) e NaOtBu (10,2 g, 106 mmoles) em 1,4-dioxano
(140 ml) foi evacuada e N2 preenchido (3x) antes do aquecimento a 100 °C por 3 h. Após o resfriamento, HCl aq. 2M (50 ml) foi adicionado e a reação agitada à TA por 30 min. A reação foi diluída com EtOAc e basificada com NaOH aq. 2M a pH 10. A camada aq. separada foi extraída com EtOAc (2x) e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 20 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (15,5 g), MS: [M+H]+ = 265. PREPARAÇÃO 167: 3-FLUORO-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}- 5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1358] A uma mistura agitada de 5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-amina (2,28 g, 8,6 mmoles) em HBF4 aq. a 48% (11,4 ml) e THF (11,4 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de NaNO2 (0,655 g, 9,5 mmoles, em 2,3 ml de água) por gotejamento durante 30 min. Após 10 min, a mistura fria foi adicionada a uma mistura de solução de NaHCO3 aq. sat., Na2SO3 aq. sat. e EtOAc. As fases foram separadas e a camada de EtOAc foi concentrada. O material cru foi dissolvido em metil éter de terc- butila/petrol a 10%, atravessado por um separador de fase e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 10 a 35%, metil éter de terc- butila/petrol) para render o composto do título (1,16 g), MS: [M+H]+ = 268. PREPARAÇÃO 168: 3-FLUORO-7-IODO-5-{[2-
(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1359] A uma solução agitada de 3-fluoro-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (1,28 g, 4,79 mmoles) em DMF (8,6 ml) à TA foi adicionada N- iodosuccinimida (1,51 g, 6,7 mmoles) e a mistura agitada por 1,5 h. A mistura foi vertida em uma mistura de solução de aq. sat. de Na2S2O3 e água gelada. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água (3x) e, então, seco sob vácuo para render o composto do título (1,88 g), MS: [M+H]+ = 394. PREPARAÇÃO 169: 3-FLUORO-7-IODO-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1360] Uma solução de 3-fluoro-7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (1,43 g, 3,63 mmoles) em DCM (15 ml) e TFA (10 ml) foi agitada à TA por 24 h. A mistura foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em MeOH/ NH3 aq. e agitado por 1 h. O MeOH foi evaporado e o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água e seco para render o composto do título (0,848 g), MS: [M+H]+ = 264. PREPARAÇÃO 170: 3-FLUORO-7-IODO-N,N-DIMETIL-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZINA-5-SULFONAMIDA
[1361] 3-Fluoro-7-iodo-5H-pirrol[2,3- b]pirazina (0,848 g, 3,22 mmoles) foi dissolvido em THF/DMF (1:1, 10 ml) e resfriado em um banho de gelo. NaH (60% em óleo mineral) (0,17 g, 4,19 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada à TA por 1 h. Após novo resfriamento a 0 °C, cloreto de N,N-dimetilsulfamoila (0,45 ml, 4,19 mmoles) foi adicionado e a mistura deixada amornar à TA e agitada de um dia para o outro. NH4Cl aq. sat. foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca (MgSO4) e, então, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 60%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,72 g), MS: [M+H]+ = 371. PREPARAÇÃO 171: (1R,2S,5S)-2-FLUORO-3-OXO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA E (1R,2R,5S)-2-FLUORO-3-OXO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8- CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA (MISTURADA INSEPARADA)
[1362] Uma solução de (1R,2R,5S)-2-fluoro-3- oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc- butila (50 g, 195 mmoles) em THF (200 ml) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de NaOtBu (20 g, 208 mmoles) em THF (200 ml), então agitada à TA por 2 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com uma solução de NH4Cl (20 g, 374 mmol) em água (200 ml), então diluída com salmoura saturada (800 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, para render o produto cru como um óleo amarelo pálido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 10%, acetona/isohexano) para render uma mistura a 1:1 dos compostos do título (32,2 g). Isômero 1: RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 4,69 – 4,28 (m, 3H), 2,92 – 2,80 (m, 1H), 2,41 – 2,31 (m, 1H), 2,16 – 1,97 (m, 1H), 1,97 – 1,84 (m, 1H), 1,60 – 1,31 (m, 11H); Isômero 2: RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5,05 (dd, J = 47,7, 5,0 Hz, 1H), 4,69 – 4,28 (m, 2H), 2,79 – 2,68 (m, 1H), 2,42 – 2,28 (m, 1H), 2,17 – 1,82 (m, 2H), 1,72 – 1,25 (m, 11H). PREPARAÇÃO 172: (1S,2S,3S,5R)-3-(BENZILAMINO)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1363] NaBH(OAc)3 (65 g, 307 mmoles) foi adicionado a uma solução de (1R,2S,5S)-2-fluoro-3-oxo-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila e (1R,2R,5S)-2-fluoro-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de de rac-terc-butila(mistura de 1:1 preparada com o uso do método da Preparação 171, 49,7 g, 184 mmoles), benzilamina (24 ml, 216 mmoles) e ácido acético (12 ml, 210 mmoles) em DCM (500 ml), então agitado à TA por 18 h. Uma solução de NaHCO3 (100 g, 1.190 mmoles) em água (750 ml) foi adicionada, então a mistura foi extraída com DCM (3 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então,
concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (24,5 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 7,42 – 7,28 (m, 4H), 7,29 – 7,18 (m, 1H), 4,68 (dt, 1H), 4,16 – 4,04 (m, 1H), 4,05 – 3,94 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 3,29 – 3,20 (m, 1H), 2,44 – 2,31 (m, 1H), 2,21 – 2,04 (m, 2H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,89 – 1,61 (m, 3H), 1,39 (s, 9H). PREPARAÇÃO 173: (1S,2S,3S,5R)-3-AMINO-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1364] (1S,2S,3S,5R)-3-(Benzilamino)-2-fluoro- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (27,8 g, 79 mmoles) e Pd/C a 10% (Tipo JM 39, 57,3% de umidade) (6 g, 2,407 mmoles) foram dissolvidos em ácido acético/etanol (1:3, 260 ml) e agitados sob hidrogênio a 1 bar por 18 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução de NaHCO3 aq. sat. (500 ml), então extraído com clorofórmio/IPA (9:1, 3 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, para render o composto do título (19,6 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 4,53 (dt, 1H), 4,13 – 4,03 (m, 1H), 4,03 – 3,91 (m, 1H), 3,64 – 3,53 (m, 1H), 2,50 – 2,40 (m, 1H), 2,22 – 2,05 (m, 1H), 1,97 – 1,49 (m, 6H), 1,39 (d, 9H). PREPARAÇÃO 174: (1S,2S,3S,5R)-3- {[(BENZILOXI)CARBONIL]AMINO}-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1365] Cloroformato de benzila (12 ml, 84 mmoles) foi adicionado a uma solução resfriada por banho de gelo de (1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (19,6 g, 76 mmoles) e DIPEA (30 ml, 172 mmoles) em DCM (150 ml) e THF (50 ml), então agitado à TA por 18 h. Água (300 ml) foi adicionada, então a mistura foi extraída com DCM (3 x 300 ml) e fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, acetona/isohexano), para render o composto do título (28,4 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 – 7,35 (m, 4H), 7,35 – 7,28 (m, 1H), 7,14 – 6,93 (m, 1H), 5,23 – 4,89 (m, 2H), 4,85 – 4,65 (m, 1H), 4,22 – 4,07 (m, 2H), 4,07 – 3,97 (m, 1H), 2,29 – 2,17 (m, 1H), 2,08 – 2,02 (m, 1H), 1,99 – 1,79 (m, 2H), 1,80 – 1,64 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). PREPARAÇÃO 175: N-[(1S,2R,3S,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO CLORIDRATO DE RAC-
BENZILA
O 3M HCl in cyclopentylmethyl O N O ether (CPME) O NH
O N O N H TBME/CH2Cl2 H HCl
F F (+/-) (+/-)
[1366] (1S,2S,3S,5R)-3- {[(Benziloxi)carbonil]amino}-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (28,4 g, 71,3 mmoles) foi dissolvido em DCM (100 ml), então adicionado por gotejamento a uma mistura agitada de HCl (3M em metil éter de ciclopentila, 200 ml, 600 mmoles) e DCM (100 ml). A mistura foi agitada à TA por 3 h, então diluída com metil éter de terc-butila (500 ml) adicionado por gotejamento. Acetonitrila (50 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente por 1 h. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com metil éter de terc-butila (50 ml) seguido por isohexano (50 ml) para render o composto do título (21,9 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 10,08 – 9,28 (m, 2H), 7,46 – 7,14 (m, 6H), 5,21 – 5,00 (m, 3H), 4,27 – 4,15 (m, 1H), 4,13 – 4,04 (m, 1H), 3,96 – 3,88 (m, 1H), 2,42 (ddd, 1H), 2,36 – 2,26 (m, 1H), 2,16 (ddd, 1H), 2,04 – 1,90 (m, 2H), 1,89 – 1,78 (m, 1H). PREPARAÇÃO 176: N-[(1S,2R,3S,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO CLORIDRATO DE BENZILA (ISÔMERO DE RÁPIDA ELUIÇÃO)
[1367] N-[(1S,2R,3S,5R)-2-Fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato cloridrato de rac- benzila (21,9 g) foi dissolvido em metanol (50 mg/ml), então purificado por cromatografia de fluido supercrítico preparativa quiral (Lux A1 (4,6 mm x 250 mm, 5 um); 40 °C, Taxa de Fluxo 50 ml/min, BPR 125 BarG, Detecção a 210 nm, Volume de Injeção 1.000 ul (50 mg), 50:50 MeOH:CO2 (0,7% em volume de DEA)). As frações puras foram combinadas, então evaporadas. O resíduo foi então dissolvido em DCM (5 ml), então adicionado por gotejamento a uma mistura agitada de metil éter de terc-butila (20 ml), isohexano (20 ml) e HCl (3 M em metil éter de ciclopentila, 2 ml, 6,00 mmoles) para render um sólido que foi recristalizado em acetonitrila (15 ml) para render o composto do título (8,7 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 - 9,29 (m, 2H), 7,62 - 6,86 (m, 6H), 5,25 - 4,87 (m, 3H), 4,29 - 4,13 (m, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 1H), 2,42 (ddd, J = 14,1, 9,7, 4,7 Hz, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 1H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 1H). PREPARAÇÃO 177: N-[(1R,2S,3R,5S)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO CLORIDRATO DE BENZILA (ISÔMERO DE ELUIÇÃO LENTA)
[1368] A partir do mesmo experimento de cromatografia descrito na preparação 176, o composto do título foi obtido como o isômero de eluição lenta. O resíduo foi, então, dissolvido em DCM (5 ml), então diluído com metil éter de terc-butila (20 ml) e tratado com HCl (3 M em metil éter de ciclopentila, 2 ml, 6,00 mmoles) para render uma suspensão pegajosa. A suspensão foi diluída com isohexano (30 ml), agitada por 18 h e coletada por filtração para render o composto do título (7,5 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ 9,82 - 9,29 (m, 2H), 7,62 - 6,86 (m, 6H), 5,25 - 4,87 (m, 3H), 4,29 - 4,13 (m, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 1H), 2,42 (ddd, J = 14,1, 9,7, 4,7 Hz, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 1H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 1H).
[1369] Os compostos da Tabela 6 abaixo foram preparados com o uso de procedimentos análogos àqueles descritos na preparação 43, começando do haleto de arila substituído apropriado (sintetizado como descrito pelas preparações indicadas) com quaisquer variações significativas indicadas.
TABELA 6 MS: Composto Nome do composto [M+H] Procedimento + m/z
5-Cloro-3-metil-6- (4,4,5,5- Preparado como a preparação 43 acima com o
369/546 tetrametil-1,3,2- uso de 6-bromo-5-cloro-3-metil-3,4- dioxaborolan-2-il)- 321 diidroquinazolin-4-ona, consulte a 3,4- preparação 110 diidroquinazolin-4- ona 4-Cloro-3-metil-5- (4,4,5,5- Preparado como a preparação 43 acima com o tetrametil-1,3,2- uso de 5-bromo-4-cloro-3-metil-2,3-diidro- dioxaborolan-2-il)- 1,3-benzotiazol-2-ona, consulte a 2,3-diidro-1,3- preparação 186 benzotiazol-2-ona Preparado como a preparação 43, exceto 3-Cloro-4-fluoro-2- pelo uso de 5-bromo-3-cloro-4-fluoro-2- metil-5-(4,4,5,5- metil-2H-indazol (consulte a preparação tetrametil-1,3,2- 311 202) e purificação por cromatografia em dioxaborolan-2-il)- coluna em gel de sílica NH (eluição de 2H-indazol gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol)
PREPARAÇÃO 178: 6-CLORO-3-IODO-1-((2- (TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZINA
[1370] Hidreto de sódio (60% de óleo mineral, 3,14 g, 78 mmoles) foi adicionado durante 5 min a uma solução de 6-cloro-3-iodo-1H-pirazol[3,4-b]pirazina (20 g, 71,3 mmoles) em THF (300 ml) a 0 °C. Após a agitação a 0 °C por 45 min, cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (15,2 ml, 86 mmoles) foi adicionado durante 2 min. A mistura foi agitada à TA por mais 3 h, bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (150 ml), diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (2 x 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram atravessadas por um separador de fase e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (24,2 g). MS: [M+H]+ = 411. PREPARAÇÃO 179: (6-CLORO-3-IODO-1-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-5- ILA)METANOL
[1371] Uma solução de 6-cloro-3-iodo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina (11,5 g, 26,2 mmol) em MeOH (91 ml) e DMSO (100 ml) foi borbulhada com N2 por 15 min, então nitrato de prata (1,78 g, 10,5 mmoles) e TFA (2,02 ml, 26,2 mmoles) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi aquecida a 70 °C e uma solução de persulfato de amônio (15,0 g, 65,5 mmoles) em água (33 ml) foi adicionada por gotejamento durante 45 min. A mistura foi agitada a 70 °C por mais 2 h, então resfriada à TA, diluída com EtOAc (100 ml) e filtrada através de celite com uma lavagem de EtOAc (2 x 50 ml). O filtrado foi diluído com NaHCO3 aq. sat. (75 ml) e água (300 ml) e dividido. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 150 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 5 a 40%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (5,9 g). RMN a 1H (500 MHz, CDCl3): 5,83 (2H, s), 5,02 (2H, s), 3,76 - 3,66 (2H, m), 1,02 - 0,88 (2H, m), -0,01 (s, 9H). PREPARAÇÃO 180: N-[(1R,2R,3S,5S)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA ETAPA 1: N-[(1R,2S,3S,5S)-2-FLUORO-8-(2,2,2- TRIFLUOROACETIL)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE
BENZILA
[1372] A uma solução de N-[(1R,2R,3S,5S)-2- fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila (1,0 g, 3,6 mmoles) e Et3N (1,0 ml, 7,2 mmoles) em DCM (15 ml) foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,53 ml, 3,78 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à TA por 1 h. A reação foi diluída com DCM e NaHCO3 aq. sat. foi adicionado.
A camada aquosa foi extraída com DCM, a fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 60%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (1,32 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,47 (1H, d), 7,42-7,25 (5H, m), 5,05 (2H, s), 4,88-4,60 (2H, m), 4,59-4,33 (1H, m), 4,01-3,85 (1H, m), 3,35 (1H, s), 2,13-2,01 (1H, m), 1,99-1,68 (5H, m). ETAPA 2: N-[(1R,2S,3S,5S)-2-FLUORO-8-(2,2,2- TRIFLUOROACETIL)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1373] A uma solução de N-[(1R,2S,3S,5S)-2- fluoro-8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il]carbamato de benzila (1,32 g, 3,53 mmoles) em etanol (15 ml) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (1,0 g, 4,58 mmoles) e Pd/C (10%, 0,13 g) e a mistura foi hidrogenada por 6 h. A reação foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 40%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (1,04 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6,98 (1H, d), 4,89-4,21 (3H, m), 3,86 (1H, d), 2,19-1,53 (6H, m), 1,39 (9H, s). ETAPA 3: N-[(1R,2R,3S,5S)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1374] A uma solução de N-[(1R,2S,3S,5S)-2- fluoro-8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il]carbamato de terc-butila (1,04 g, 3,07 mmoles) em MeOH (15 ml) e H2O (3 ml) foi adicionado K2CO3 (2,11 g, 15,35 mmoles) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O MeOH foi evaporado, H2O foi adicionado e o produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada para render o composto do título (0,733 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6,75 (1H, d), 4,34 (1H, d), 3,72- 3,52 (1H, m), 3,46 (1H, s), 3,35 (1H, s), 2,14 (1H, s), 1,69 (2H, d), 1,60-1,25 (13H, m). PREPARAÇÃO 181: N-[(1S,2R,3S,5R)-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1375] O composto do título foi preparado com o uso de método similar como na preparação 180 com o uso de N- [(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de benzila em vez de N-[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila para render o composto do título, RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6,02 (1H, s), 4,96-4,44 (1H, m), 4,11-3,85 (1H, m), 3,40 (1H, q), 3,27 (1H, d), 2,35 (1H, s), 2,18-1,97 (1H, m), 1,97- 1,83 (1H, m), 1,83-1,68 (1H, m), 1,68-1,48 (3H, m), 1,39 (9H, s).
[1376] Os compostos da Tabela 7 abaixo foram preparados com o uso de procedimentos análogos àqueles descritos no procedimento geral 1, começando da pirrolopirazina protegida substituída apropriada ou pirazolopirazina e variando a amina, com quaisquer variações significativas indicadas abaixo.
TABELA 7 RMN ou MS: Composto Nome do composto Procedimento [M+H]+ m/z Preparado como o Procedimento Geral 1 com N-[(1R,2S,3S,5S)-2- o uso de [6-cloro-3- Fluoro-8-[5- iodo-1-(oxan-2-il)-1H- (hidroximetil)-3-iodo-1- pirazol[3,4-b]pirazin-5- (oxan-2-il)-1H- il]metanol e N- pirazol[3,4-b]pirazin-6- 637 [(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro- il]-8- 8- azabiciclo[3.2.1]octan- azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il]carbamato de 3-il]carbamato de
375/546 benzila benzila, aquecendo por 1 h.
Preparado como o N-[(1R,2S,3S,5S)-2- Procedimento Geral 1 com Fluoro-8-[5- o uso de [6-cloro-3- (hidroximetil)-3-iodo-1- iodo-1-(oxan-2-il)-1H- (oxan-2-il)-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-5- pirazol[3,4-b]pirazin-6- il]metanol e N- 637 il]-8- [(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro- azabiciclo[3.2.1]octan- 8- 3-il]carbamato de rac- azabiciclo[3.2.1]octan- benzila 3-il]carbamato de rac- benzila, aquecendo por 1 h
Preparado como o Procedimento Geral 1 com N-[(1R,2S,3S,5S)-2- o uso de (6-cloro-3- Fluoro-8-[5- iodo-1-{[2- (hidroximetil)-3-iodo-1- (trimetilsilil)etoxi]met {[2- il}-1H-pirazol[3,4- (trimetilsilil)etoxi]met 649 b]pirazin-5-ila)metanol il}-1H-pirazol[3,4- e N-[(1R,2R,3S,5S)-2- b]pirazin-6-il]-8- fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan- azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il]carbamato de terc- 3-il]carbamato de terc- butila butila, aquecendo a 130 °C por 1,5 h Preparado como o
376/546 Procedimento Geral 1, N-[(1S,2S,3S,5R)-2- exceto pelo uso de 6- Fluoro-8-[5- cloro-3-iodo-1-(oxan-2- (hidroximetil)-3-iodo-1- il)-1H-pirazol[3,4- (oxan-2-il)-1H- b]pirazin-5-il]metanol e pirazol[3,4-b]pirazin-6- 637 N-[(1S,2R,3S,5R)-2- il]-8- fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan- azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il]carbamato de terc- 3-il]carbamato de butila benzila aquecido a 110 °C por 6 h N-[(3R,4S)-1-[5- Preparado como o (Dimetilsulfamoil)-7- Procedimento Geral 1, iodo-5H-pirrol[2,3- exceto pelo uso de 3- 569 b]pirazin-3-il]-3- cloro-7-iodo-N,N- fluoropiperidin-4- dimetil-5H-pirrol[2,3- il]carbamato de terc- b]pirazina-5-
butila sulfonamida, N-[(3R,4S)- 3-fluoropiperidin-4- il]carbamato de terc- butila e trietilamina em vez de DIPEA a 120 °C por 21 h Preparado como o Procedimento Geral 1 com N-[(1S,2S,3S,5R)-8-[5- o uso de 3-fluoro-7- (dimetilsulfamoil)-7- iodo-N,N-dimetil-5H- iodo-5H-pirrol[2,3- pirrol[2,3-b]pirazina-5- b]pirazin-3-il]-2- sulfonamida e N- 629 fluoro-8- [(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro- azabiciclo[3.2.1]octan- 8-
377/546 3-il]carbamato de azabiciclo[3.2.1]octan- benzila 3-il]carbamato de benzila, aquecendo por 18 h Preparado como o Procedimento Geral 1 com N-[(1S,2S,3S,5R)-2- o uso de [6-cloro-3- Fluoro-8-[5- iodo-1-(oxan-2-il)-1H- (hidroximetil)-3-iodo-1- pirazol[3,4-b]pirazin-5- (oxan-2-il)-1H- il]metanol e N- pirazol[3,4-b]pirazin-6- 603 [(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro- il]-8- 8- azabiciclo[3.2.1]octan- azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il]carbamato de terc- 3-il]carbamato de terc- butila butila, aquecendo a 110 °C por 6 h
Preparado como o Procedimento Geral 1 com o uso de (6-cloro-3- iodo-1-{[2- 8-[5-(hidroximetil)-3- (trimetilsilil)etoxi]met iodo-1-{[2- il}-1H-pirazol[3,4- (trimetilsilil)etoxi]met b]pirazin-5-ila)metanol il}-1H-pirazol[3,4- 617 e 3,8- b]pirazin-6-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan diazabiciclo[3.2.1]octan o-3-carboxilato de terc- o-3-carboxilato de terc- butila, com o uso de butila N,N,N’,N’- tetrametiletilenodiamina , aquecendo a 125 °C por
378/546 2 h Preparado como o Procedimento Geral 1 com N-[endo-8-[5- o uso de (6-cloro-3- (Hidroximetil)-3-iodo-1- iodo-1-{[2- {[2- (trimetilsilil)etoxi]met (trimetilsilil)etoxi]met il}-1H-pirazol[3,4- il}-1H-pirazol[3,4- 630 b]pirazin-5-ila)metanol b]pirazin-6-il]-8- e N-[(1R,3S,5S)-8- azabiciclo[3.2.1]octan- azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il]carbamato de terc- 3-il]carbamato de terc- butila butila, aquecendo a 100 °C por 1h
PREPARAÇÃO 182: ÁCIDO 3,4-DICLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- ILA)BORÔNICO
[1377] A uma solução de 5-bromo-3,4-dicloro-2- metil-2H-indazol (30,0 g, 107 mmoles) em THF (450 ml) foi adicionada solução de complexo de cloreto de lítio e cloreto de isopropilmagnésio (1,3 M em THF, 200 ml, 260 mmoles) a 0 °C e agitada por 1,5 h. A reação foi resfriada para -20 °C e borato de triisopropila (125 ml, 544 mmoles) foi adicionado. Após amornar a 0 °C, a reação foi agitada por 1,5 h. Ácido acético (123 ml, 2,1 moles), água (300 ml) e 2- metiltetrahidrofurano (150 ml) foram adicionados à mistura de reação e agitados por 2 h à TA. NaOH 5 M (500 ml) e água (300 ml) foram adicionados a 0 °C e a camada orgânica foi extraída com NaOH 3M (150 ml). A camada aquosa combinada foi acidificada com HCl 6 M (cerca de 400 ml, pH 4) à TA e agitada por 1 h à mesma temperatura. O precipitado foi coletado, lavado com HCl dil. (pH 3), água e seco a 50 °C de um dia para o outro sob pressão reduzida para render o composto do título (19,8 g). MS: [M+H]+ = 246, 248. PREPARAÇÃO 183: 3-BROMO-2-CLORO-6-IODOANILINA
[1378] Ditionito de sódio (8,65 g, 49,7 mmoles) em água (30 ml) foi adicionado a um solução resfriada por banho de gelo de 2-cloro-3-bromo-6-iodonitrobenzeno (3,00 g, 0,276 mmol) em THF (30 ml) e MeOH (30 ml). A mistura foi agitada à TA por 3 h e, então, dividida entre EtOAc e NaHCO3 aq. sat.. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas (MgSO4) e concentradas para render o composto do título (1.76 g). RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 7,42 (1H, d), 6,78 (1H, d), 4,73 (2H, br, s). PREPARAÇÃO 184: 3-[(2-AMINO-4-BROMO-3- CLOROFENIL)SULFANIL]PROPANOATO DE 2-ETILHEXILA
[1379] Preparado como a preparação 23, exceto pelo uso de 3-bromo-2-cloro-6-iodoanilina para render o composto do título. RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 7,19 (1H, d), 6,96 (1H, d), 5,04 (2H, s), 4,03 (2H, dd), 3,00 (2H, t), 2,57 (2H, t), 1,65-1,53 (1H, m), 1,44-1,25 (9H, m), 0,98- 0,85 (6H, m). PREPARAÇÃO 185: 5-BROMO-4-CLORO-2,3-DIIDRO-1,3-BENZOTIAZOL- 2-ONA
[1380] Preparado como a preparação 24, exceto pelo uso de 3-[(2-amino-4-bromo-3- clorofenil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexila para render o composto do título. RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 8,61-8,43 (1H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,20 (1H, d). PREPARAÇÃO 186: 5-BROMO-4-CLORO-3-METIL-2,3-DIIDRO-1,3- BENZOTIAZOL-2-ONA
[1381] Iodeto de metila (0,128 ml, 2,05 mmoles) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-4-cloro-2,3-diidro- 1,3-benzotiazol-2-ona (291 mg, 1,02 mmol) e K2CO3 (425 mg, 3,07 mmoles) em DMSO (3 ml). A mistura foi agitada à TA por 3 dias e, então, dividida entre EtOAc e água. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (208 mg). RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 7,47 (1H, d), 7,20 (1H, d), 3,90 (3H, s). PREPARAÇÃO 187: 4-BROMO-3-CLORO-2-NITROANILINA E 6-BROMO-3- CLORO-2-NITROANILINA
[1382] Uma solução de 3-cloro-2-nitroanilina (25 g, 145 mmoles) e N-bromosuccinimida (25,5 g, 143 mmoles) em AcOH (600 ml) foi refluxada por 45 min. Após o resfriamento à TA, a mistura de reação foi vertida em água gelada (2 l). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água gelada (2 x 200 ml) e seco em um forno a vácuo de um dia para o outro para render os compostos do título (36 g) como uma mistura de isômeros (4-bromo/6-bromo em uma razão de 9:1). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 7,56 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,40 (2H, s). PREPARAÇÃO 188: 2-[(4-BROMO-3-CLORO-2-
NITROFENIL)AMINO]ACETATO DE ETILA E 2-[(6-BROMO-3-CLORO-2- NITROFENIL)AMINO]ACETATO DE ETILA
[1383] Uma mistura de 4-bromo-3-cloro-2- nitroanilina e 6-bromo-3-cloro-2-nitroanilina em uma razão de 9:1 (30 g, 119 mmoles), bromoacetato de etila (133 ml, 119 mmoles) e K2CO3 (26,4 g, 191 mmoles) foi aquecida a 140 °C sob nitrogênio por 30 h. A mistura foi resfriada à TA, então solução de NaOH aq. 1M (250 ml) foi adicionada durante 10 min. A mistura foi agitada por mais 10 min, então extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 5 a 30%, EtOAc/isohexano). A mistura purificada foi recristalizada de IPA em ebulição (70 ml). O sólido foi filtrado, lavado com ciclohexano (2 x 50 ml), e seco em um forno a vácuo de um dia para o outro para render os compostos do título (4 g) como uma mistura de isômeros (4-bromo/6-bromo em uma razão de 9:1). MS: [M+H]+ =
337. PREPARAÇÃO 189: 7-BROMO-8-CLORO-1,2,3,4- TETRAHIDROQUINOXALIN-2-ONA E 8-BROMO-5-CLORO-1,2,3,4- TETRAHIDROQUINOXALIN-2-ONA
[1384] Uma mistura de 2-[(4-bromo-3-cloro-2-
nitrofenil)amino]acetato de etila e 2-[(6-bromo-3-cloro-2- nitrofenil)amino]acetato de etila em uma razão de 9:1 (3,5 g, 10,4 mmoles), ferro (3,5 g, 62, 7 mmoles) e NH4Cl (0,555 g, 10,4 mmoles) em EtOH (75 ml) foi refluxada por 30 min. AcOH (30 ml) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por 30 min. A mistura de reação foi diluída com água (300 ml) e extraída com DCM (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para render os compostos do título (2,8 g) como uma mistura de isômeros (7-bromo/8-bromo em uma razão de 9:1). MS: [M+H]+ = 261. PREPARAÇÃO 190: 7-BROMO-8-CLOROQUINOXALIN-2-OL
[1385] 7-Bromo-8-cloro-1,2,3,4- tetrahidroquinoxalin-2-ona e 8-bromo-5-cloro-1,2,3,4- tetrahidroquinoxalin-2-ona em uma razão de 9:1 (3,2 g, 12,2 mmoles) foram suspensas em 50% em peso de NaOH aq. (1,5 ml, 29,3 mmoles) e 3% em peso de H2O2 aq. (32 ml, 28,1 mmoles). A mistura de reação foi refluxada por 3 h. A mistura foi resfriada à TA, fazendo com que o produto se precipitasse. AcOH (1,6 ml) foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtração, lavagem com água (2 x 5 ml). O sólido foi azeotropado com acetonitrila (2 x 20 ml) para render o composto do título (2,8 g). MS: [M+H]+ = 259. PREPARAÇÃO 191: 7-BROMO-8-CLORO-2-METOXIQUINOXALINA
N N Br N OH Br N O Cl Cl
[1386] A suspensão de 7-bromo-8- cloroquinoxalin-2-ol (2,8 g, 10,8 mmoles) e K2CO3 (2,24 g,
16,2 mmoles) em DMF (33 ml) foi tratada com iodometano (0,74 ml, 11,9 mmoles) e agitada por 3 h à TA. Água (300 ml) foi adicionada e o precipitado coletado por filtração. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (1,8 g). MS: [M+H]+ = 275. PREPARAÇÃO 192: 7-BROMO-2,8-DICLOROQUINOXALINA
[1387] A uma solução de 7-bromo-8- cloroquinoxalin-2-ol (3 g, 11,6 mmol) em tolueno (23 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo(V) (4,85 ml, 52,0 mmoles) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 70 °C. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida por adição por gotejamento em NaHCO3 aq. sat. gelado (200 ml) e agitada por 2 h à TA. A mistura foi, então, extraída com DCM (3 x 80 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render o composto do título (2,5 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO- d6): 9,13 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,07 (1H, d). PREPARAÇÃO 193: 7-BROMO-8-CLORO-2-FLUOROQUINOXALINA
[1388] A uma solução de 7-bromo-2,8- dicloroquinoxalina (2,5 g, 8,99 mmoles) em DMSO (19 ml) foi adicionado TBAF (1M em THF) (10,8 ml, 10,8 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 3 h, então vertida em água (150 ml). O precipitado foi coletado por filtração, lavagem com água e seco a ar. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 15%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (0,85 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 9,09 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,10 (1H, d). RMN a 19F (471 MHz, DMSO-d6): -71,22. PREPARAÇÃO 194: 7-BROMO-8-CLORO-N,N-DIMETILQUINOXALIN-2-
AMINA
N N Br N F Br N N Cl Cl
[1389] A uma solução de 7-bromo-8-cloro-2- fluoroquinoxalina (0,85 g, 3,25 mmoles) em DMSO (8,5 ml) foi adicionada dimetilamina (2 M em THF) (34 ml, 68 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à TA por 5 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e a solução de DMSO foi diluída com NaHCO3 aq. sat. (30 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram atravessadas por um separador de fase e concentradas sob pressão reduzida para render o composto do título (0,84 g). MS: [M+H]+ = 288. PREPARAÇÃO 195: N-[(3R,4S)-1-(6-CLORO-5-FORMIL-3- METILPIRAZIN-2-IL)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1390] 3,5-Dicloro-6-metilpirazina-2- carbaldeído (0,497 g, 2,6 mmoles) foi dissolvido em NMP (5 ml) e resfriado a 0 °C. Trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmoles) foi adicionada seguido por N-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il]carbamato de terc-butila (0,68 g, 3,12 mmoles). A reação foi deixada amornar à TA e agitada de um dia para o outro. NaHCO3 aq. sat. foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc
(3x). Os orgânicos combinados foram atravessados por um separador de fase e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 60%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,494 g), MS: [M+H]+ = 317. PREPARAÇÃO 196: N-[(3R,4S)-3-FLUORO-1-{5-METIL-1H- PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL}PIPERIDIN-4-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1391] Hidrato de hidrazina (50 a 60%, 1,3 ml, 14,6 mmoles) foi adicionado a uma solução de N-[(3R,4S)-1- (6-cloro-5-formil-3-metilpirazin-2-il)-3-fluoropiperidin-4- il]carbamato de terc-butila (0,49 g, 1,31 mmol) em NMP (3 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada, água foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 60%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,212 g), MS: [M+H]+ = 351. PREPARAÇÃO 197: N-[(3R,4S)-3-FLUORO-1-{3-IODO-5-METIL-1H- PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL}PIPERIDIN-4-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1392] N-Iodosuccinimida (0,2 g, 0,9 mmol) foi adicionada a uma solução de N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-{5-metil- 1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il}piperidin-4-il]carbamato de terc-butila (0,212 g, 0,6 mmol) em DMF (3 ml). A reação foi agitada à TA de um dia para o outro. N-Iodosuccinimida adicional (0,1 g, 0,45 mmol) foi adicionada e agitada por 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com Na2S2O3 sat. aq., NaHCO3 aq. sat., então salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para render o composto do título (0,25 g), MS: [M+H]+ = 477. PREPARAÇÃO 198: N-[(3R,4S)-3-FLUORO-1-[3-IODO-5-METIL-1- (OXAN-2-IL)-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]PIPERIDIN-4- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1393] 3,4-diidro-2H-piran (0,14 ml, 1,57 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-{3- iodo-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il}piperidin-4- il]carbamato de terc-butila (0,25 g, 0,52 mmol) e ácido para- toluenossulfônico (0,01 g, 0,05 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C. A reação foi deixada amornar à TA e agitada de um dia para o outro, então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi seca pela passagem por um separador de fase, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (0,183 g), MS: [M+H]+ = 561. PREPARAÇÃO 199: 6-CLORO-3-IODO-1-(OXAN-2-IL)-1H-
PIRAZOL[3,4-B]PIRAZINA
[1394] 3,4-diidro-2H-piran (9,76 ml, 107 mmoles) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-3-iodo-1H- pirazol[3,4-b]pirazina (10 g, 35,7 mmoles) e ácido para- toluenossulfônico (0,614 g, 3,57 mmoles) em DCM (100 ml) a 0 °C. A reação foi deixada amornar à TA e agitada de um dia para o outro, então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aq. sat., então salmoura. A camada orgânica foi seca pela passagem por um separador de fase, então concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a20%, acetato de etila/petrol) para render o composto do título (7 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,79 (1H, s), 5,92 (1H, dd), 3,94 (1H, d), 3,80-3,67 (1H, m), 2,45-2,17 (1H, m), 2,15-1,91 (2H, m), 1,91-1,68 (1H, m), 1,59 (1H, s), 1,54-1,41 (1H, m). PREPARAÇÃO 200: [6-CLORO-3-IODO-1-(OXAN-2-IL)-1H- PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-5-IL]METANOL
[1395] 6-Cloro-3-iodo-1-(oxan-2-il)-1H- pirazol[3,4-b]pirazina (0,191 g, 0,525 mmol) e tetracis(9H- carbazol-9-ila)benzeno-1,3-dicarbonitrila (0,004 g, 0,00525 mmol) foram pesados em um frasco de micro-ondas. Metanol (4 ml) e DMSO (2 ml), que foram desoxigenados por borbulhamento de nitrogênio por 20 min, foram adicionados seguido por peracetato de terc-butila (50% em peso em min. de álcool, 0,75 ml, 2,36 mmoles) e TFA (0,4 ml, 5,25 mmoles). O vaso de reação foi purgado com nitrogênio, vedado com uma tampa de crimpagem e irradiado com uma luz LED azul de um dia para o outro. A reação foi concentrada, então diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 aq. sat., então salmoura. A fase orgânica foi seca pela passagem por um separador de fase e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 30%, acetato de etila/petrol) para render o composto do título (0,082 g). [M-H]+ = 394. PREPARAÇÃO 201: 4-CLORO-2-ETIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL
[1396] Complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (1,3 M em THF) (5,93 ml, 7,71 mmoles) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-4-cloro-2-etil-2H- indazol (1,00 g, 3,85 mmoles) em THF (10 ml) a 0 °C e a reação agitada por 4 h. Após o resfriamento a -10 °C com o uso de um banho de acetona-gelo, 2-isopropoxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,36 ml, 11,6 mmoles) foi adicionado e a agitação continuou por 30 min a -10 °C. A reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. e H2O e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi suspenso em IPA e evaporado, então ressuspenso em IPA mínimo (3 ml) e resfriado a 0 °C. H2O (25 ml) foi adicionado por gotejamento com agitação e a suspensão resultante agitada a 0 °C por 1 h. O sólido foi coletado por filtração, lavagem inicialmente com um volume mínimo de 8:1 de H2O:IPA (5 ml) e, então, com petrol (3x). O sólido foi seco em vácuo para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 307.
[1397] Os compostos da Tabela 8 apresentados abaixo foram preparados de maneira análoga ao procedimento geral 2, com o uso do haleto de arila correspondente e boronato ou ácido borônico com quaisquer variações significativas indicadas).
TABELA 8 RMN ou MS: Composto Nome do composto Procedimento [M+H]+ m/z N-[(1R,2S,3S,5S)-8- [3-(4-Cloro-2-etil- Preparado como o procedimento 2H-indazol-5-il)-5- geral 2, exceto pelo uso de N- (hidroximetil)-1- [(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro-8-[5- (oxan-2-il)-1H- (hidroximetil)-3-iodo-1-(oxan-2- pirazol[3,4- il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- 689 b]pirazin-6-il]-2- il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- fluoro-8- il]carbamato de benzila e 4-cloro-
391/546 azabiciclo[3.2.1]oct 2-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil- an-3-il]carbamato de 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H- benzila indazol, aquecendo a 60 °C por 2 h
N-[(1R,2S,3S,5S)-8- [3-(3-Cloro-4- Preparado como o Procedimento fluoro-2-metil-2H- Geral 2, exceto pelo uso de N- indazol-5-il)-5- [(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro-8-[5- (hidroximetil)-1- (hidroximetil)-3-iodo-1-(oxan-2- (oxan-2-il)-1H- il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- pirazol[3,4- 693 il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- b]pirazin-6-il]-2- il]carbamato de benzila e 3-cloro- fluoro-8- 4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5- azabiciclo[3.2.1]oct tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- an-3-il]carbamato de il)-2H-indazol, aquecendo a 60 °C benzila por 2 h
N-[(1S,2S,3S,5R)-8- Preparado como o Procedimento [7-(5-Cloro-3-metil- Geral 2 com o uso de N- 4-oxo-3,4- [(1S,2S,3S,5R)-8-[5- diidroquinazolin-6- (dimetilsulfamoil)-7-iodo-5H- il)-5- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2- (dimetilsulfamoil)- 695 fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- 5H-pirrol[2,3- il]carbamato de benzila e 5-cloro- b]pirazin-3-il]-2- 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- fluoro-8- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- azabiciclo[3.2.1]oct diidroquinazolin-4-ona e 1,4- an-3-il]carbamato de dioxano como solvente benzila N-[(1R,2S,3S,5S)-8- [3-(4-Cloro-2-metil-
392/546 2H-indazol-5-il)-5- Preparado como o Procedimento (hidroximetil)-1- Geral 2 com o uso de N- (oxan-2-il)-1H- [(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro-8-[5- pirazol[3,4- (hidroximetil)-3-iodo-1-(oxan-2- 675 b]pirazin-6-il]-2- il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- fluoro-8- il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]oct il]carbamato de benzila e 1,4- an-3-il]carbamato de dioxano como solvente benzila
N-[(1R,2S,3S,5S)-8- [3-(4-Cloro-2-metil- 2H-indazol-5-il)-5- Preparado como o Procedimento (hidroximetil)-1- Geral 2 com o uso de N- (oxan-2-il)-1H- [(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro-8-[5- pirazol[3,4- (hidroximetil)-3-iodo-1-(oxan-2- 675 b]pirazin-6-il]-2- il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- fluoro-8- il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]oct il]carbamato de rac-benzila e 1,4- an-3-il]carbamato de dioxano como solvente rac-benzila
N-[(1R,2S,3S,5S)-8- Preparado como o Procedimento [3-(3,4-Dicloro-2-
393/546 Geral 2 com o uso de N- metil-2H-indazol-5- [(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro-8-[5- il)-5- (hidroximetil)-3-iodo-1-{[2- (hidroximetil)-1- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- {[2- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8- (trimetilsilil)etoxi azabiciclo[3.2.1]octan-3- ]metil}-1H- 721 il]carbamato de terc-butila, ácido pirazol[3,4- (3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5- b]pirazin-6-il]-2- ila)borônico e 1,4-dioxano como fluoro-8- solvente a 50 °C por 2h, azabiciclo[3.2.1]oct purificado por sílica KP-NH an-3-il]carbamato de (eluição de gradiente, 20 a 50% terc-butila EtOAc/Petrol),
N-[(3R,4S)-1-[3-(4- Cloro-2-metil-2H- Preparado de acordo com o indazol-5-il)-5- Procedimento Geral 2 com o uso de metil-1-(oxan-2-il)- N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-[3-iodo-5- 1H-pirazol[3,4- metil-1-(oxan-2-il)-1H- 599 b]pirazin-6-il]-3- pirazol[3,4-b]pirazin-6- fluoropiperidin-4- il]piperidin-4-il]carbamato de il]carbamato de terc-butila, aquecendo a 70 °C por terc-butila 2 h
N-[(1S,2S,3S,5R)-8- [3-(4-Cloro-2-metil- 2H-indazol-5-il)-5- Preparado como o Procedimento (hidroximetil)-1-
394/546 Geral 2 com o uso de N- (oxan-2-il)-1H- [(1S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8-[5- pirazol[3,4- 675 (hidroximetil)-3-iodo-1-(oxan-2- b]pirazin-6-il]-2- il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- fluoro-8- il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- azabiciclo[3.2.1]oct il]carbamato de benzila an-3-il]carbamato de terc-butila
N-[(3R,4S)-1-[7-(4- Cloro-3-metil-2-oxo- Preparado como o Procedimento 2,3-diidro-1,3- Geral 2 com o uso de N-[(3R,4S)-1- benzotiazol-5-il)-5- [5-(dimetilsulfamoil)-7-iodo-5H- (dimetilsulfamoil)- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3- 5H-pirrol[2,3- 640 fluoropiperidin-4-il]carbamato de b]pirazin-3-il]-3- terc-butila e 4-cloro-3-metil-5- fluoropiperidin-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- il]carbamato de dioxaborolan-2-il)-2,3-diidro-1,3- terc-butila benzotiazol-2-ona
Preparado como o Procedimento N-[(1S,2S,3S,5R)-8- Geral 2 com o uso de N- [3-(3,4-Dicloro-2- [(1S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8-[5-
395/546 metil-2H-indazol-5- (hidroximetil)-3-iodo-1-{[2- il)-5- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- (hidroximetil)-1- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8- {[2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- (trimetilsilil)etoxi 721 il]carbamato de terc-butila, ácido ]metil}-1H- (3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5- pirazol[3,4- ila)borônico e 1,4-dioxano como b]pirazin-6-il]-2- solvente a 50 °C por 5 h, fluoro-8- purificado por cromatografia em azabiciclo[3.2.1]oct coluna Biotage KP-NH (eluindo an-3-il]carbamato de EtOAc a 15%/petrol a EtOAc a terc-butila 50%/petrol).
8-[3-(3,4-Dicloro-2- Preparado como o Procedimento metil-2H-indazol-5- Geral 2 com o uso de 8-[5- il)-5- (hidroximetil)-3-iodo-1-{[2- (hidroximetil)-1- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- {[2- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-3,8- (trimetilsilil)etoxi 689/691 diazabiciclo[3.2.1]octano-3- ]metil}-1H- carboxilato de terc-butila, 3,4- pirazol[3,4- dicloro-2-metil-5-(4,4,5,5- b]pirazin-6-il]-3,8- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- diazabiciclo[3.2.1]o il)-2H-indazol, K3PO4 e 1,4-dioxano ctano-3-carboxilato como solvente a 40 °C por 4 h. de terc-butila Preparado como o Procedimento N-[(1S,2S,3S,5R)-8- Geral 2 com o uso de N-
396/546 [3-(3-Cloro-4- [(1S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8-[5- fluoro-2-metil-2H- (hidroximetil)-3-iodo-1-{[2- indazol-5-il)-5- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- (hidroximetil)-1- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8- {[2- azabiciclo[3.2.1]octan-3- (trimetilsilil)etoxi 705 il]carbamato de terc-butila, 3- ]metil}-1H- cloro-4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5- pirazol[3,4- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- b]pirazin-6-il]-2- il)-2H-indazol e 1,4-dioxano como fluoro-8- solvente a 50 °C por 7 h, azabiciclo[3.2.1]oct purificado por cromatografia em an-3-il]carbamato de coluna Biotage KP-NH eluindo EtOAc terc-butila a 15%/petrol a EtOAc a 50%/petrol.
N-[(1R,2S,3S,5S)-8- Preparado como o procedimento [3-(3-Cloro-2-etil- geral 2 de 3-cloro-2-etil-4- 719 4-fluoro-2H-indazol- fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 5-il)-5- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-
(hidroximetil)-1- indazol e N-[(1R,2S,3S,5S)-2- {[2- fluoro-8-[5-(hidroximetil)-3-iodo- (trimetilsilil)etoxi 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- ]metil}-1H- 1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8- pirazol[3,4- azabiciclo[3.2.1]octan-3- b]pirazin-6-il]-2- il]carbamato de terc-butila com o fluoro-8- uso de K3PO4 e bis(di-terc-butil(4- azabiciclo[3.2.1]oct dimetilaminofenil)fosfina)diclorop an-3-il]carbamato de aládio(II), aquecendo a 50 °C por terc-butila 3 h.
Preparado como o procedimento N-[endo-8-[3-(3,4- geral 2 de ácido (3,4-dicloro-2- Dicloro-2-metil-2H- metil-2H-indazol-5-ila)borônico e 397/546 indazol-5-il)-5- N-[(1R,3S,5S)-8-[5-(hidroximetil)- (hidroximetil)-1- 3-iodo-1-{[2- {[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- (trimetilsilil)etoxi pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8- 703 ]metil}-1H- azabiciclo[3.2.1]octan-3- pirazol[3,4- il]carbamato de terc-butil com o b]pirazin-6-il]-8- uso de K3PO4 e bis(di-terc-butil(4- azabiciclo[3.2.1]oct dimetilaminofenil)fosfina)diclorop an-3-il]carbamato de aládio(II), aquecendo a 50 °C por terc-butila 3 h.
[1398] Os compostos da Tabela 9 apresentados abaixo foram preparados de maneira análoga to procedimento geral 3, com o uso dos haletos de arila correspondentes, com quaisquer variações significativas indicadas. TABELA 9
RMN ou MS: Composto Nome do composto Procedimento [M+H]+ m/z Preparado como o procedimento geral 3 com N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3- o uso de 7-bromo-8- (5-Cloro-3- cloro-2- metoxiquinoxalin-6-il)- metoxiquinoxalina e N- 5-(hidroximetil)-1-{[2- [(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro- (trimetilsilil)etoxi]met 8-[5-(hidroximetil)-3- il}-1H-pirazol[3,4- 715 iodo-1-{[2- b]pirazin-6-il]-2- (trimetilsilil)etoxi]met fluoro-8- il}-1H-pirazol[3,4- azabiciclo[3.2.1]octan- b]pirazin-6-il]-8- 3-il]carbamato de terc-
398/546 azabiciclo[3.2.1]octan- butila 3-il]carbamato de terc- butila
PREPARAÇÃO 202: 5-BROMO-3-CLORO-4-FLUORO-2-METIL-2H-INDAZOL
[1399] 5-Bromo-4-fluoro-2-metil-2H-indazol (2,6 g, 11,4 mmoles) foi dissolvido em DMF (22,7 ml, 11,4 mmoles) e N-clorosuccinimida (1,67 g, 12,5 mmoles) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (10 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 60 h. Água (100 ml) foi adicionada à reação e o precipitado resultante foi filtrado. O sólido cru foi carregado a seco em gel de sílica e purificado por cromatografia em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20% Hexano/EtOAc) para render o composto do título (0,972 g). MS: [M+H]+ = 263.
PROCEDIMENTOS GERAIS PARA PREPARAÇÕES DE COMPOSTOS DA FÓRMULA (I)
[1400] Os seguintes procedimentos são ilustrativos para métodos gerais usados na preparação dos Exemplos 1 a 44 e 45 a 150 listados na Tabelas 10 e 11 a 17 abaixo. MÉTODO 1: ENDO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA
[1401] Ácido trifluoroacético (2,5 ml) foi adicionado a N-[endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5- il)-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (261 mg, 0,45 mmol) dissolvido em DCM (2,5 ml) e a mistura foi agitada por 1,0 h. Ácido trifluoroacético adicional (1,0 ml) foi adicionado e a reação agitada por 30 min. A reação foi concentrada em vácuo e, ao resíduo dissolvido em metanol (2,0 ml), etilenodiamina foi adicionada (2,0 ml). A reação foi agitada por 18 h, e o sólido que se formou foi filtrado, lavado com metanol duas vezes e seco em um forno a vácuo, para render o composto do título (0,09 g). MÉTODO 2: ENDO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-2- METIL-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA
[1402] N-[endo-8-[7-(4-Cloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5-(dimetilsulfamoil)-2-metil-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila foi cuidadosamente dissolvido em TFA (2 ml) contendo água (0,1 ml). Ácido trifluorometanossulfônico (2 ml) foi cuidadosamente adicionado à mistura de reação que foi, então, aquecida a 90 °C por 2 h em um micro-ondas. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com carbonato de sódio aq. sat. para remover os ácidos. A camada orgânica foi seca pela passagem através de um cartucho de separador de fase, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em coluna KP-NH (eluição de gradiente, 0 a 10%, EtOAc/metanol) para render o composto do título (0,02 g). MÉTODO 3: 7-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-1,7-DIAZASPIRO[3.5]NONANO
N N N N N Cl N Cl
N N N N N N
H BocN HN
O Si
[1403] À mistura de 7-[7-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-1,7- diazaspiro[3.5]nonano-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,26 mmol), 2,6-lutidina (0,089 ml, 0,77 mmol) e DCM (2.6 ml) foi adicionado TMSOTf (0,091 ml, 0,51 mmol) a 0 °C por 1,5 h. A uma mistura de reação foi adicionada 2,6-lutidina adicional (0,089 ml, 0,77 mmol) e TMSOTf (0,091 ml, 0,51 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 h. A uma mistura de reação foi adicionada 2,6-lutidina adicional (0,089 ml, 0,77 mmol) e TMSOTf (0,091 ml, 0,51 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aq. sat. e filtrada. O sólido foi purificado por coluna KP-NH (EtOAc-MeOH = 1:0 a 4:1) e triturado com DCM para render o composto do título (64 mg). MÉTODO 4: RAC-(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA
[1404] A uma suspensão agitada de Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol) em DCM anidro (0,66 ml) foi adicionada trietilamina (37 ul, 0,26 mmol) e Et3SiH (0,211 ml, 1,32 mmol) à TA sob N2. Após a agitação à TA por 5 min, N- [(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de rac-benzila (37 mg, 0,07 mmol) em DCM (0,4 ml) foi adicionado à TA sob N2. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em coluna KP-NH (eluição de gradiente, 0 a 5%, Metanol/EtOAc) para render o composto do título (15 mg). MÉTODO 5: 5-{3-[ENDO-3-AMINO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8- IL]-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-7-IL}-4-CLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-3-ILA)METANOL, SAL DE ÁCIDO METANO SULFÔNICO
[1405] N-[endo-8-[7-(3-{[(terc- Butildimetilsilil)oxi]metil}-4-cloro-2-metil-2H-indazol-5- il)-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila foi dissolvido em TFA/DCM (1:1, 3,89 ml) e foi agitado por 2h.
A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (1,0 ml). Etileno diamina (1,0 ml) foi adicionada a 0 °C (banho de gelo). Após agitação por 1h, água foi adicionada por gotejamento e o sólido que se formou foi filtrado, lavagem com água e uma pequena quantidade de metanol.
O sólido foi seco em um forno a vácuo por 18 h.
O sólido (83 mg) foi dissolvido em THF (0,75 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1M, 0,20 ml) foi adicionado à TA.
Após agitação por 1 h, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio em THF adicional (1M, 0,3 ml). Após agitação por 30 min, a reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura sat. (2x) e concentradas em vácuo.
O resíduo foi convertido em pasta aquosa em THF e filtrado.
O sólido foi seco em um forno a vácuo, para render 5-{3- [endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-7-il}-4-cloro-2-metil-2H-indazol-3-ila)metanol (16 mg). O sólido foi convertido em pasta aquosa em metanol (0,37 ml) e ácido metanossulfônico em metanol (1M, 37 µl) foi adicionado, agitado por 5 min e concentrado em vácuo para render o composto do título (20 mg). MÉTODO 6: (6-{3-[ENDO-3-AMINO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8- IL]-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-7-IL}-7-CLORO-1,3-BENZOTIAZOL- 2-ILA)METANOL, SAL DE CLORIDRATO
[1406] N-[endo-8-{7-[7-Cloro-2-(metoximetil)- 1,3-benzotiazol-6-il]-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc-butila (40 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), TFA (1 ml) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 16 h.
Os solventes foram evaporados e a reação azeotropada com tolueno (3x) para remover todo o TFA.
O resíduo foi redissolvido em MeOH (2 ml) e etilenodiamina (1 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C e a reação agitada por 3 h.
A reação foi evaporada e o resíduo dividido entre EtOAc e H2O.
A camada aq. separada foi extraída com EtOAc (2x) e orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e evaporados.
O resíduo foi redissolvido em DCM (2 ml) e uma solução de BBr3 (1M em DCM, 0,26 ml, 0,26 mmol) foi adicionada por gotejamento e em porções a 0 °C por um período de 2 h, e a reação agitada à temperatura ambiente por 16 h.
A reação foi bruscamente arrefecida com H2 O e, então, evaporada.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica C18 de fase reversa (eluição de gradiente, 5 a 95%, MeCN/H2O + ácido fórmico a 0,1%). As frações de produto foram tratadas com excesso de HCl aq. 2M e evaporadas para render o composto do título (4 mg). MÉTODO 7: (1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- IL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA
[1407] N-[(1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-Cloro-2-metil- 2H-indazol-5-il)-5-(dimetilsulfamoil)-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de benzila (141 mg, 0,21 mmol) em TFA/ácido trifluorometanossulfônico (1:1, 1,06 ml) foi aquecido a 90 a 100 °C por 1 h. A reação foi resfriada à TA e foi vertida em gelo, então basificada para pH 10 com K2CO3 sólido. A suspensão foi extraída com EtOAc (2x), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa em gel de sílica C18 (eluição de gradiente, 5 a 95%, (0,1%, TFA/MeCN)/(0,1%, TFA/água) para render o composto do título (19 mg). MÉTODO 8 (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5- METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA
[1408] Uma mistura de N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4- cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de benzila (0,097 g, 0,18 mmol) em ácido metanossulfônico (0,776 ml) foi agitada à TA por 2 h. A mistura foi adicionada cuidadosamente a uma mistura rapidamente agitada de Na2CO3 aq. sat., água e CHCl3/IPA (3:1) e as fases separadas, e a fase aquosa foi extraída com CHCl3/IPA (3:1) (2x). O extrato orgânico foi lavado com água, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O material cru foi triturado com a mistura de 1:1 de metil éter de terc-butila e petrol, então dissolvido em EtOH antes de um excesso de HCl (2M em Et2O) ser adicionado e a mistura foi concentrada para render o composto do título como o sal de HCl (0,0681 g). MÉTODO 9 ENDO-8-[7-(4-CLORO-2-METIL-2H-1,2,3-BENZOTRIAZOL-5-IL)-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA
[1409] A uma solução de N-[endo-8-[7-(4-cloro- 2-metil-2H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (38,0 mg, 0,0594 mmol) em CHCl3 (1,00 ml) foi adicionado TFA (0,500 ml, 6 mmoles) à TA. A mistura foi agitada a 60 °C por 1 h. A reação foi concentrada em vácuo e, ao resíduo dissolvido em MeOH (1,00 ml), etilenodiamina (0,200 ml, 3 mmoles) foi adicionada. A reação foi agitada à TA por 18 h, e o sólido que se formou foi filtrado, lavado com MeOH duas vezes e seco em um forno a vácuo, para render o composto do título (22 mg). MÉTODO 10 {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-AMINO-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL]-3-(3,4-DICLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-5-IL}METANOL (EXEMPLO 80)
N N
N N Cl OH Cl N Cl OH N Cl
N F N N O N N F N N N O H
O N H H 2N Si
[1410] N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-Dicloro-2- metil-2H-indazol-5-il)-5-(hidroximetil)-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]- 2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc- butila (0,184 g, 0,26 mmol) foi dissolvido em DCM (1,28 ml) e TFA (1,28 ml) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada por 1,5 h à TA. Uma solução de NaHCO3 aq. sat. foi adicionada lentamente até que a solução aquosa alcançasse um pH básico. A fase aquosa foi diluída com DCM e EtOAc. As camadas aquosa e orgânica foram separadas de uma goma que se formou. A goma foi dissolvida em IPA e amônia aq. (2,0 ml) foi adicionada. A solução foi agitada por 10 min e, então, concentrada até se se formasse um precipitado. O precipitado foi filtrado, lavagem com água e seca em um forno a vácuo a 40 °C, para render o composto do título (0,095 g). MÉTODO 11 (3R,4S)-1-[3-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5-METIL-1H- PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-3-FLUOROPIPERIDIN-4-AMINA
[1411] Uma solução de N-[(3R,4S)-1-[3-(4-cloro- 2-metil-2H-indazol-5-il)-5-metil-1-(oxan-2-il)-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-3-fluoropiperidin-4- il]carbamato de terc-butila (0,066 g, 0,11 mmol) em MeOH (3 ml) e HCl (4 M em 1,4-dioxano, 3 ml) foi agitada por 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com Et2O, para render o composto do título (0,037 g). MÉTODO 12 {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-AMINO-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL]-3-(3,4-DICLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-5-IL}METANOL
N N
N N Cl OH Cl N Cl OH N Cl
N O N N N N N N N O H
O N H H 2N F Si
F
[1412] A uma solução de N-[(1S,2S,3S,5R)-8-[3- (3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-(hidroximetil)-1- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- il]-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (0,4 g, 0,554 mmol) em DCM (6 ml) e água (0,24 ml) à TA foi adicionado ácido metanossulfônico (0,72 ml, 11,1 mmoles). A mistura foi agitada rapidamente por 30 minutos.
A mistura de reação foi adicionada cuidadosamente uma mistura rapidamente agitada de uma solução de Na2CO3 aq. sat. e CHCl3/IPA (3:1). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi adicionalmente extraída em CHCl3/IPA (3:1) (2x). A solução de CHCl3/IPA foi agitada com 5 ml de solução de amônia aq. por 1,5 h, então uma solução de salmoura a 30% foi adicionada.
As fases foram separadas, e o extrato orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado.
Metil éter de terc-butila (10 ml) foi adicionado e girado no evaporador (sem vácuo) por 30 minutos a 53 °C antes de o solvente resfriado ser removido por pipeta; o processo foi repetido (1x). O sólido foi suspenso em n-PrOH (15 vol) e aquecido a 100 °C por 1 h, então resfriado e o produto sólido foi coletado por filtração, lavagem com n-PrOH (10 vol). O sólido foi seco a 50 °C sob vácuo, para render o composto do título (198 mg).
TABELA 10: EXEMPLOS 1 E 44
[1413] Seguindo métodos similares e/ou análogos àqueles descritos para procedimentos gerais para preparações de compostos da Fórmula (I) (por exemplo, os métodos 1 a 12), os compostos apresentados na Tabela 10 foram preparados a partir doe derivados protegidos de N-Boc, N-CBz, N-SO2NMe2, SEM ou 2-oxanila correspondentes, com quaisquer variações significativas indicadas. Os compostos do título foram isolados diretamente como a base livre ou como o sal apropriado sem purificação adicional, ou purificados, por exemplo, com o uso de HPLC preparativa direcionada à massa, cromatografia, cristalização ou trituração e convertidos 410/546 no sal apropriado. Exempl Dados Estrutura Nome Dados de RMN Método o de MS 1-[exo-8-[7-(4- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cloro-2-metil- d6): 11,65 (1H, s), 8,44 2H-indazol-5- (1H, s), 8,10 (1H, s), 1, il)-5H- 7,95 (1H, d), 7,70 (1H, purificado pirrol[2,3- s), 7,61 (1H, d), 4,62 por HPLC 1 422 b]pirazin-3-il]- (2H, s), 4,21 (3H, s), preparativa 8- 2,29 (2H, d), 2,07-1,91 (método de azabiciclo[3.2.1 (3H, m), 1,81 (2H, d), TFA) ]octan-3- 1,57 (2H, d), 1,40 (2H, il]metanamina t).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- exo-8-[7-(4- d6): 11,70 (1H, s), 8,44 cloro-2-metil- (1H, s), 8,13 (1H, s), 2H-indazol-5- 7,94 (1H, d), 7,71 (1H, il)-5H- s), 7,64-7,59 (1H, m), 2 pirrol[2,3- 408 1 4,59 (2H, s), 4,21 (3H, b]pirazin-3-il]- s), 3,23-3,15 (1H, m), 8- 2,10-1,92 (2H, m), 1,90- azabiciclo[3.2.1 1,75 (2H, m), 1,75-1,61 ]octan-3-amina (2H, m), 1,49 (2H, t).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- endo-8-[7-(4- d6): 11,64 (1H, s), 8,44 411/546 cloro-2-metil- (1H, s), 8,09 (1H, s), 2H-indazol-5- 7,94 (1H, d), 7,68 (1H, il)-5H- s), 7,61 (1H, d), 4,53 3 pirrol[2,3- (2H, s), 4,21 (3H, s), 408 1 b]pirazin-3-il]- 3,23-3,14 (1H, m), 2,41- 8- 2,36 (2H, m), 2,15-2,06 azabiciclo[3.2.1 (2H, m), 1,96 (2H, s), ]octan-3-amina 1,78-1,53 (2H, m), 1,44 (2H, d).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- 1-[7-(4-cloro-2- d6): 11,63 (1H, s), 8,44 metil-2H- (1H, s), 8,25 (1H, s), indazol-5-il)- 7,94 (1H, d), 7,73 (1H, 4 5H-pirrol[2,3- s), 7,61 (1H, dd), 4,27- 382 1 b]pirazin-3- 4,14 (5H, m), 3,05-2,95 il]piperidin-4- (2H, m), 2,87-2,78 (1H, amina m), 1,80 (2H, d), 1,36- 1,21 (2H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- 1-[7-(4-cloro-2- 412/546 d6): 11,63 (1H, s), 8,44 metil-2H- (1H, s), 8,25 (1H, s), indazol-5-il)- 7,94 (1H, d), 7,72 (1H, 5H-pirrol[2,3- 5 s), 7,61 (1H, dd), 4,20 396 1 b]pirazin-3-il]- (3H, s), 3,78-3,68 (2H, 4- m), 3,62-3,51 (2H, m), metilpiperidin- 1,57-1,41 (5H, m), 1,09 4-amina (3H, s).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- d6): 11,64-11,45 (1H, m), endo-9-[7-(4- 8,44 (1H, s), 8,22 (1H, cloro-2-metil- s), 7,97-7,91 (1H, m), 2H-indazol-5- 7,71-7,66 (1H, m), 7,60 il)-5H- (1H, dd), 4,80 (2H, d), 6 pirrol[2,3- 422 1 4,21 (3H, s), 2,48-2,37 b]pirazin-3-il]- (1H, m), 2,32-2,18 (2H, 9- m), 2,18-2,03 (1H, m), azabiciclo[3.3.1 1,70-1,56 (2H, m), 1,56- ]nonan-3-amina 1,38 (3H, m), 1,31-1,16 (2H, m).
413/546 RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- {4-amino-1-[7- OD): 8,32 (1H, s), 8,16 (4-cloro-2- 1, (1H, s), 7,76 (1H, d), metil-2H- purificado 7,66 (1H, s), 7,60 (1H, indazol-5-il)- por HPLC 7 d), 4,27 (3H, s), 4,04- 412 5H-pirrol[2,3- preparativa 3,95 (2H, m), 3,75 (2H, b]pirazin-3- (método de s), 3,63-3,53 (2H, m), il]piperidin-4- TFA) 2,08-1,96 (2H, m), 1,92- il}metanol 1,81 (2H, m).
endo-8-[7-(4- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cloro-2-metil- d6): 11,70 (1H, d), 8,45 2H-indazol-5- (1H, s), 8,16 (1H, s), il)-5H- 7,94 (1H, d), 7,84-7,53 pirrol[2,3- (5H, m), 4,72-4,60 (2H, 8 b]pirazin-3-il]- m), 4,21 (3H, s), 2,31 422 1 3-metil-8- (3H, s), 2,21-2,11 (2H, azabiciclo[3.2.1 m), 2,09-2,02 (2H, m), ]octan-3-amina, 2,02-1,94 (2H, m), 1,94- sal de ácido 1,83 (2H, m), 1,08 (3H, metanossulfônico s).
4-cloro-5-(3- 414/546 RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- {3,8- 1, OD): 8,31 (1H, s), 8,02 diazabiciclo[3.2 purificado (1H, s), 7,77 (1H, d), .1]octan-8-il}- por HPLC 9 7,62-7,57 (2H, m), 4,59 394 5H-pirrol[2,3- preparativa (2H, s), 4,26 (3H, s), b]pirazin-7-il)- (método 3,16 (2H, d), 2,70 (2H, 2-metil-2H- Básico) d), 2,18-1,98 (4H, m). indazol
7-[7-(4-cloro-2- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- metil-2H- d6): 12,02-11,22 (1H, indazol-5-il)- brs), 8,44 (1H, s), 8,26 5H-pirrol[2,3- (1H, s), 7,93 (1H, d), 10 408 1 b]pirazin-3-il]- 7,74 (1H, s), 7,61 (1H, 2,7- dd), 4,21 (3H, s), 3,57- diazaspiro[3.5]n 3,46 (4H, m), 3,27 (4H, onano s), 1,86-1,75 (4H, m).
1-{1-[7-(4- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cloro-2-metil- d6): 12,06 (1H, d), 8,47 415/546 2H-indazol-5- (1H, s), 8,08 (3H, s), 1, il)-2-metil-5H- 7,92 (1H, t), 7,82 (1H, purificado pirrol[2,3- dd), 7,64 (1H, d), 4,22 por HPLC 11 b]pirazin-3-il]- (3H, s), 3,68-3,54 (2H, 424 preparativa 4- m), 3,54-3,39 (2H, m), (método de metilpiperidin- 2,85-2,76 (2H, m), 2,56
TFA 4-il}metanamina, (3H, s), 1,78-1,67 (2H, sal m), 1,59 (2H, d), 1,11 diidrocloridrato (3H, s).
rac- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- (1S,2R,3R,5R)-8- d6): 11,62 (1H, s), 8,43 [7-(4-cloro-2- (1H, s), 8,17 (1H, s), metil-2H- 7,92 (1H, d), 7,66 (1H, indazol-5-il)- 12 d), 7,61 (1H, dd), 4,98 426 4 5H-pirrol[2,3- (1H, s), 4,66-4,47 (2H, b]pirazin-3-il]- m), 4,21 (3H, s), 3,11- 2-fluoro-8- 3,00 (1H, m), 1,94 (2H, azabiciclo[3.2.1 d), 1,86-1,57 (4H, m). ]octan-3-amina endo-8-[7-(7- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cloro-1,3- d6): 11,88 (1H, d), 9,45
416/546 benzotiazol-6- (1H, s), 8,28 (1H, d), il)-5H- 8,22 (1H, s), 8,14 (1H, pirrol[2,3- d), 7,87 (1H, d), 7,68 13 b]pirazin-3-il]- (3H, s), 4,64 (2H, s), 411 1 8- 3,22-3,14 (1H, m), 2,48- azabiciclo[3.2.1 2,38 (2H, m), 2,30 (3H, ]octan-3-amina, s), 2,19-2,10 (2H, m), sal de ácido 1,99-1,89 (2H, m), 1,62 metanossulfônico (2H, d).
1-[7-(4-cloro-2- RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- metil-2H- OD): 8,32 (1H, s), 7,82- indazol-5-il)-2- 7,72 (2H, m), 7,65-7,57 metil-5H- (1H, m), 4,27 (3H, s), 14 pirrol[2,3- 410 2 3,47-3,37 (2H, m), 3,26- b]pirazin-3-il]- 3,13 (2H, m), 2,61 (3H, 4- s), 1,95-1,85 (4H, m), metilpiperidin- 1,38 (3H, s). 4-amina endo-8-[7-(7- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cloro-2-metil- d6): 11,84 (1H, d), 8,23-
417/546 1,3-benzotiazol- 8,16 (2H, m), 7,95 (1H, 6-il)-5H- d), 7,83 (1H, d), 7,69 pirrol[2,3- (3H, s), 4,64 (2H, s), 15 b]pirazin-3-il]- 3,22-3,14 (1H, m), 2,85 425 1 8- (3H, s), 2,46-2,40 (2H, azabiciclo[3.2.1 m), 2,30 (3H, s), 2,24- ]octan-3-amina, 2,10 (2H, m), 2,04-1,88 sal de ácido (2H, m), 1,67-1,57 (2H, metanossulfônico m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- 7-[7-(4-cloro-2- d6): 11,66 (1H, s), 8,44 metil-2H- (1H, s), 8,27 (1H, s), indazol-5-il)- 7,94 (1H, d), 7,74 (1H, 5H-pirrol[2,3- s), 7,61 (1H, dd), 4,20 16 408 3 b]pirazin-3-il]- (3H, s), 3,74-3,63 (2H, 1,7- m), 3,50-3,39 (2H, m), diazaspiro[3.5]n 3,36 (2H, t), 2,05 (2H, onano t), 1,86-1,74 (2H, m), 1,74-1,62 (2H, m).
endo-8-[7-(4- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- 418/546 cloro-2-metil- d6): 11,71 (1H, s), 8,44 2H-indazol-5- (1H, s), 7,91 (1H, d), il)-2-metil-5H- 7,76 (1H, s), 7,62 (1H, 17 pirrol[2,3- dd), 4,21 (3H, s), 4,17 422 2 b]pirazin-3-il]- (2H, s), 3,36-3,32 (1H, 8- m), 2,56 (3H, s), 2,27- azabiciclo[3.2.1 2,15 (4H, m), 1,94-1,88 ]octan-3-amina (2H, m), 1,58 (2H, d).
6-{3-[endo-3- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- amino-8- d6): 11,74 (1H, d), 8,17 azabiciclo[3.2.1 (1H, s), 8,06-7,85 (4H, 1, ]octan-8-il]-5H- m), 7,70 (1H, d), 7,48 purificado pirrol[2,3- (1H, d), 4,64-4,62 (2H, por HPLC 18 b]pirazin-7-il}- 454 m), 3,20 (6H, s), 3,17- preparativa 7-cloro-N,N- 3,11 (1H, m), 2,43-2,39 (método de dimetil-1,3- (2H, m), 2,18-2,08 (2H, TFA benzotiazol-2- m), 2,01-1,93 (2H, m), amina, sal de 1,71-1,61 (2H, m). cloridrato 5-{3-[endo-3- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- amino-8- d ): 12,20 (1H, s), 11,75 azabiciclo[3.2.1 6
419/546 (1H, d), 8,17 (1H, s), 1, ]octan-8-il]-5H- 7,84 (3H, d), 7,75-7,68 purificado pirrol[2,3- (2H, m), 7,35 (1H, d), por HPLC 19 b]pirazin-7-il}- 411 4,66-4,58 (2H, m), 3,22- preparativa 4-cloro-2,3- 3,13 (1H, m), 2,43-2,39 (método de diidro-1,3- (2H, m), 2,16-2,10 (2H, TFA benzoxazol-2- m), 1,99-1,94 (2H, m), ona, sal de 1,67-1,61 (2H, m). cloridrato
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- exo-8-[7-(4- d6): 11,72 (1H, s), 8,44 cloro-2-metil- (1H, s), 7,91 (1H, d), 2H-indazol-5- 7,79-7,74 (1H, m), 7,63 il)-2-metil-5H- (1H, dd), 4,24-4,19 (5H, 20 pirrol[2,3- 422 2 m), 3,12-2,98 (1H, m), b]pirazin-3-il]- 2,57 (3H, s), 2,00-1,90 8- (2H, m), 1,86-1,78 (2H, azabiciclo[3.2.1 m), 1,77-1,65 (2H, m), ]octan-3-amina 1,58 (2H, t).
6-{3-[endo-3- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- amino-8- 1, com o uso 420/546 d6): 11,71 (1H, s), 8,25 azabiciclo[3.2.1 de DMF em (1H, d), 8,08 (1H, s), ]octan-8-il]-5H- vez de DCM, 7,73 (1H, s), 7,56 (1H, pirrol[2,3- purificado 21 d), 4,53 (2H, s), 3,20- 436 b]pirazin-7-il}- por HPLC 3,12 (1H, m), 2,40-2,33 5-cloro-2-metil- preparativa (6H, m), 2,17-2,06 (2H, 3,4- (método de m), 2,00-1,94 (2H, m), diidroquinazolin TFA 1,44 (2H, d). -4-ona
1, 7-{3-[endo-3- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- purificado amino-8- d6): 8,23-8,10 (2H, m), por azabiciclo[3.2.1 7,97 (1H, d), 7,95-7,87 cromatografi ]octan-8-il]-5H- (1H, m), 7,79 (1H, d), a em coluna pirrol[2,3- 7,24 (1H, d), 4,63 (2H, em gel de 22 448 b]pirazin-7-il}- s), 3,31 (6H, s), 3,14 sílica KP-NH 8-cloro-N,N- (1H, d), 2,44-2,38 (2H, (eluição de dimetilquinolin- m), 2,18-2,06 (2H, m), gradiente 2-amina, sal de 1,98-1,86 (2H, m), 1,63 metanol a 0 cloridrato (2H, d). a 10% em EtOAc) 6-{3-[endo-3- RMN a 1H (400 MHz, DMSO-
421/546 amino-8- d ): 12,20 (1H, s), 11,76 azabiciclo[3.2.1 6 (1H, d), 8,17 (1H, s), ]octan-8-il]-5H- 7,93 (1H, d), 7,80 (3H, pirrol[2,3- d), 7,71 (1H, d), 7,19 23 b]pirazin-7-il}- 427 1 (1H, d), 4,63 (2H, s), 7-cloro-2,3- 3,18 (1H, s), 2,46-2,38 diidro-1,3- (2H, m), 2,17-2,10 (2H, benzotiazol-2- m), 1,98-1,92 (2H, m), ona, sal de 1,63 (2H, d). cloridrato endo-8-[7-(3,4- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- dicloro-2-metil- d6): 11,77 (1H, s), 8,18 2H-indazol-5- (1H, s), 7,90 (1H, d), il)-5H- 7,77 (1H, d), 7,64 (1H, pirrol[2,3- d), 7,46 (3H, s), 4,63 24 b]pirazin-3-il]- (2H, s), 4,15 (3H, s), 442 1 8- 3,22-3,14 (1H, m), 2,44- azabiciclo[3.2.1 2,38 (2H, m), 2,30 (3H, ]octan-3-amina, s), 2,18-2,09 (2H, m), sal de ácido 1,99-1,92 (2H, m), 1,61 metanossulfônico (2H, d).
7-[7-(4-cloro-2- RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- metil-2H- 422/546 OD): 8,40 (1H, s), 8,29 indazol-5-il)- (1H, s), 7,93 (1H, s), 5H-pirrol[2,3- 7,66 (1H, dd), 7,60 (1H, b]pirazin-3-il]- 25 d), 4,37 (2H, d), 4,29 444 2 5,5-difluoro- (3H, s), 4,17 (2H, t), 2,7- 4,09 (2H, d), 3,87-3,77 diazaspiro[3.5]n (2H, m), 2,37-2,30 (2H, onano, sal de m). cloridrato
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- endo-8-[7-(4- d6): 11,76 (1H, d), 8,49 cloro-2-etil-2H- (1H, s), 8,19 (1H, s), indazol-5-il)- 8,04-7,85 (4H, m), 7,75 5H-pirrol[2,3- (1H, d), 7,63 (1H, dd), b]pirazin-3-il]- 26 4,63 (2H, s), 4,50 (2H, 422 1 8- q), 3,17 (1H, s), 2,45- azabiciclo[3.2.1 2,38 (2H, m), 2,16-2,10 ]octan-3-amina, (2H, m), 1,98 (2H, t), sal de 1,73-1,62 (2H, m), 1,54 cloridrato (3H, t). endo-8-[7-(8- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cloro-2- d6): 11,91 (1H, s), 8,30
423/546 metoxiquinolin- (1H, d), 8,26-8,12 (2H, 7-il)-5H- m), 8,10-7,93 (4H, m), pirrol[2,3- 7,90 (1H, d), 7,08 (1H, 27 b]pirazin-3-il]- 435 1 d), 4,64 (2H, s), 4,08 8- (3H, s), 3,18 (1H, s), azabiciclo[3.2.1 2,47-2,37 (2H, m), 2,22- ]octan-3-amina, 2,07 (2H, m), 2,05-1,81 sal de (2H, m), 1,69 (2H, d). cloridrato
1, exo-8-[7-(4- purificado RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- cloro-2-etil-2H- por OD): 8,37 (1H, s), 8,07 indazol-5-il)- cromatografi (1H, s), 7,74 (1H, d), 5H-pirrol[2,3- a em coluna 7,65 (1H, s), 7,62 (1H, b]pirazin-3-il]- em gel de 28 dd), 4,80 (2H, s), 4,55 422 8- sílica KP-NH (2H, q), 3,83-3,73 (1H, azabiciclo[3.2.1 (eluição de m), 2,29-2,19 (2H, m), ]octan-3-amina, gradiente 2,03-1,88 (6H, m), 1,65 sal de metanol a 0 (3H, t). cloridrato a 15% em EtOAc) 1, purificado
424/546 por (3R,4R)-1-[7-(4- RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- cromatografi cloro-2-metil- OD): 8,48 (1H, s), 8,36 a em coluna 2H-indazol-5- (1H, s), 8,06 (1H, s), em gel de il)-5H- 7,71 (1H, d), 7,51 (1H, sílica C18 pirrol[2,3- d), 5,03-4,93 (1H, m), de fase 29 400 b]pirazin-3-il]- 4,71 (1H, s), 4,55 (1H, reversa 3- d), 4,31 (3H, s), 3,74- (eluição de fluoropiperidin- 3,64 (1H, m), 3,28-3,20 gradiente, 5 4-amina, sal de (2H, m), 2,39-2,24 (1H, a 95%, cloridrato m), 1,90 (1H, d). MeCN/H2O +ácido fórmico a 0,1%)
(3S,4S)-1-[7-(4- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cloro-2-metil- d6): 11,82 (1H, s), 8,45 2H-indazol-5- (1H, s), 8,36 (1H, s), il)-5H- 7,96-7,78 (5H, m), 7,62 pirrol[2,3- (1H, d), 4,90-4,47 (2H, 30 400 1 b]pirazin-3-il]- m), 4,29 (1H, d), 4,21 3- (3H, s), 3,57-3,47 (1H, fluoropiperidin- m), 3,16-3,04 (2H, m), 4-amina, sal de 2,20-2,06 (1H, m), 1,74- cloridrato 1,60 (1H, m).
1, RMN a 1H (400 MHz, DMSO- purificado (3S,4S)-4-amino- d6): 11,73 (1H, s), 8,45 425/546 por 1-[7-(4-cloro-2- (1H, s), 8,28 (1H, s), cromatografi metil-2H- 8,03-7,66 (5H, m), 7,62 a em coluna indazol-5-il)- (1H, d), 5,78 (1H, s), em gel de 31 5H-pirrol[2,3- 4,48 (1H, dd), 4,34 (1H, 398 sílica KP-NH b]pirazin-3- d), 4,21 (3H, s), 3,52 (eluição de il]piperidin-3- (1H, s), 3,12-2,92 (2H, gradiente ol, sal de m), 2,80-2,66 (1H, m), metanol a 0 cloridrato 2,13-1,90 (1H, m), 1,69- a 20% em 1,49 (1H, m). EtOAc)
1, purificado por (3S,4R)-1-[7-(4- RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- cromatografi cloro-2-metil- OD): 8,45 (1H, s), 8,31 a em coluna 2H-indazol-5- (1H, s), 8,00 (1H, s), em gel de il)-5H- 7,70 (1H, dd), 7,50 (1H, sílica C18 pirrol[2,3- d), 5,15 (1H, d), 5,06- de fase 32 400 b]pirazin-3-il]- 4,94 (1H, m), 4,72 (1H, reversa 3- dd), 4,30 (3H, s), 3,86- (eluição de fluoropiperidin- 3,70 (1H, m), 3,49 (1H, gradiente, 5 4-amina, sal de dd), 3,30-3,23 (1H, m), a 95%, cloridrato 2,19-2,06 (2H, m). MeCN/H2O +ácido
426/546 fórmico a 0,1%) 1, purificado por RMN a 1H (400 MHz, DMSO- (3R,4S)-1-[7-(4- cromatografi d6): 11,81 (1H, d), 8,54 cloro-2-metil- a em coluna (3H, s), 8,46 (1H, s), 2H-indazol-5- em gel de 8,31 (1H, s), 7,89 (1H, il)-5H- sílica C18 d), 7,79 (1H, d), 7,62 pirrol[2,3- de fase 33 (1H, dd), 5,12 (1H, d), 400 b]pirazin-3-il]- reversa 4,76 (1H, t), 4,46 (1H, 3- (eluição de d), 4,21 (3H, s), 3,73- fluoropiperidin- gradiente, 5 3,54 (1H, m), 3,33 (1H, 4-amina, sal de a 95%, dd), 3,13-3,02 (1H, m), cloridrato MeCN/H2O 2,01-1,82 (2H, m). +ácido fórmico a 0,1%)
1, purificado por {3-[endo-3- RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- cromatografi amino-8- OD): 8,44 (1H, s), 8,13- a em coluna azabiciclo[3.2.1 8,07 (1H, m), 7,68 (1H, em gel de ]octan-8-il]-7- d), 7,57 (1H, d), 5,00 sílica C18 (4-cloro-2- (2H, s), 4,59-4,47 (2H, de fase 34 metil-2H- 438 m), 4,30 (3H, s), 3,66- reversa indazol-5-il)- 3,56 (1H, m), 2,85-2,71 (eluição de 5H-pirrol[2,3- (2H, m), 2,39-2,26 (2H, gradiente, 5 b]pirazin-2- m), 2,00-1,90 (2H, m), a 95%, il}metanol, sal 1,84-1,75 (2H, m). MeCN/H2O de cloridrato +ácido
427/546 fórmico a 0,1%) 1, 7-{3-[endo-3- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- purificado amino-8- d6): 11,92 (1H, d), 10,80 por azabiciclo[3.2.1 (1H, s), 8,21 (1H, s), cromatografi ]octan-8-il]-5H- 8,04-7,83 (6H, m), 7,71 a em coluna pirrol[2,3- (1H, d), 6,57 (1H, d), 35 421 em gel de b]pirazin-7-il}- 4,69-4,56 (2H, m), 3,22- sílica KP-NH 8-cloro-1,2- 3,12 (1H, m), 2,45-2,39 (eluição de diidroquinolin- (2H, m), 2,20-2,08 (2H, gradiente 2-ona, sal de m), 2,03-1,93 (2H, m), EtOAca 0 a cloridrato 1,67 (2H, d). 100%/petrol)
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- 2-(5-{3-[endo-3- d6): 12,51-10,68 (1H, m), amino-8- 8,10 (1H, s), 7,94 (1H, azabiciclo[3.2.1 d), 7,71 (1H, s), 7,64 ]octan-8-il]-5H- (1H, d), 5,13-4,87 (1H, 36 pirrol[2,3- m), 4,64-4,46 (4H, m), 472 1 b]pirazin-7-il}- 3,91 (2H, t), 3,18-3,14 3,4-dicloro-2H- (1H, m), 2,42-2,32 (2H, indazol-2- m), 2,16-2,05 (2H, m), ila)etan-1-ol 2,05-1,92 (2H, m), 1,44 (2H, d). RMN a 1H (400 MHz, DMSO- (5-{3-[endo-3- d6): 11,70 (1H, d), 8,17 amino-8-
428/546 (1H, s), 7,76 (1H, d), azabiciclo[3.2.1 7,69 (1H, d), 7,66-7,43 ]octan-8-il]-5H- (4H, m), 5,39 (1H, t), pirrol[2,3- 5,14 (2H, d), 4,66-4,59 37 b]pirazin-7-il}- 438 5 (2H, m), 4,20 (3H, s), 4-cloro-2-metil- 3,21-3,16 (1H, m), 2,45- 2H-indazol-3- 2,40 (2H, m), 2,30 (3H, ila)metanol, sal s), 2,18-2,10 (2H, m), de ácido 2,02-1,92 (2H, m), 1,61 metanossulfônico (2H, d).
1, purificado por RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cromatografi endo-8-[7-(4- d6): 11,70-11,60 (1H, m), a em coluna fluoro-2-metil- 8,48 (1H, t), 8,31 (1H, em NH2 SNAP 2H-indazol-5- s), 8,15 (1H, s), 7,91 Isolute il)-5H- (1H, d), 7,66 (1H, d), (eluição de 38 pirrol[2,3- 7,52-7,41 (2H, m), 4,60- 392 gradiente, 0 b]pirazin-3-il]- 4,53 (2H, m), 4,17 (3H, a 8%, 8- s), 3,18-3,12 (1H, m), MeOH/CHCl3), azabiciclo[3.2.1 2,28-2,14 (4H, m), 2,06- então HPLC ]octan-3-amina 1,99 (2H, m), 1,53 (2H, preparativa d). (método de
429/546 ácido fórmico) RMN a 1H (400 MHz, DMSO- endo-8-{7-[7- d6): 11,91 (1H, d), 8,39 cloro-2-(oxolan- (1H, s), 8,32-8,18 (2H, 3-il)-1,3- m), 8,10 (3H, d), 7,99 benzotiazol-6- (1H, d), 7,84 (1H, d), il]-5H- 4,72-4,58 (2H, m), 4,12 39 pirrol[2,3- 481 1 (1H, dd), 4,07-3,93 (3H, b]pirazin-3-il}- m), 3,90-3,80 (1H, m), 8- 3,24-3,13 (1H, m), 2,49- azabiciclo[3.2.1 2,36 (3H, m), 2,35-2,21 ]octan-3-amina, (1H, m), 2,20-1,94 (4H, sal dicloridrato m), 1,79-1,65 (2H, m).
exo-8-[3-(4- cloro-2-metil- RMN a 1H (400 MHz, Me-d3- 2H-indazol-5- OD): 8,46 (1H, s), 7,68 il)-5-metil-1H- (1H, dd), 7,61 (1H, d), 1, com o uso pirazol[3,4- 4,69 (2H, s), 4,31 (3H, 40 423 de DMF em b]pirazin-6-il]- s), 3,80-3,70 (1H, m), vez de DCM 8- 2,70 (3H, s), 2,31-2,19 azabiciclo[3.2.1 (2H, m), 2,14-2,01 (4H, ]octan-3-amina, m), 1,96-1,90 (2H, m). sal dicloridrato
1, exo-8-[7-(3,4- purificado dicloro-2-metil- RMN a 1H (400 MHz, Me-d3-
430/546 por 2H-indazol-5- OD): 8,21 (1H, s), 7,96 cromatografi il)-5H- (1H, s), 7,67 (1H, d), a em coluna pirrol[2,3- 7,50 (1H, d), 4,91-4,86 em gel de 41 b]pirazin-3-il]- (2H, m), 4,23 (3H, s), 442 sílica KP-NH 8- 3,91-3,78 (1H, m), 2,32- (eluição de azabiciclo[3.2.1 2,20 (2H, m), 2,13-2,05 gradiente ]octan-3-amina, (2H, m), 2,05-1,98 (2H, metanol a 0 sal de m), 1,98-1,89 (2H, m). a 15% em cloridrato EtOAc)
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- endo-8-[7-(5- d6): 8,25 (1H, d), 8,12 cloro-3-metóxi- (1H, s), 7,91 (1H, d), 2-metilquinolin- 7,84 (1H, s), 7,80 (1H, 6-il)-5H- s), 4,54 (2H, s), 4,03 42 pirrol[2,3- (3H, s), 3,20-3,15 (1H, 449 1 b]pirazin-3-il]- m), 2,60 (3H, s), 2,42- 8- 2,35 (2H, m), 2,16-2,03 azabiciclo[3.2.1 (2H, m), 2,03-1,88 (2H, ]octan-3-amina m), 1,60 (2H, s), 1,45 (2H, d). 1, purificado
431/546 endo-8-{7-[7- por cloro-2- RMN a 1H (400 MHz, DMSO- cromatografi (metoximetil)- d6): 11,89 (1H, d), 8,27- a em coluna 1,3-benzotiazol- 8,16 (2H, m), 8,09-7,88 em gel de 6-il]-5H- (4H, m), 7,84 (1H, d), sílica C18 pirrol[2,3- 4,89 (2H, s), 4,67-4,60 de fase 43 455 b]pirazin-3-il}- (2H, m), 3,50 (3H, s), reversa 8- 3,23-3,12 (1H, m), 2,46- (eluição de azabiciclo[3.2.1 2,38 (2H, m), 2,18-2,08 gradiente 5 ]octan-3-amina, (2H, m), 2,03-1,94 (2H, a 95% de sal de m), 1,73-1,58 (2H, m). água metanol cloridrato +ácido fórmico a 0,1%)
RMN a 1H (400 MHz, DMSO- (6-{3-[endo-3- d6): 11,89 (1H, d), 8,22- amino-8- 8,17 (2H, m), 8,07-7,98 azabiciclo[3.2.1 (3H, m), 7,96 (1H, d), ]octan-8-il]-5H- 7,83 (1H, d), 7,80-7,39 pirrol[2,3- 44 (1H, m), 4,89 (2H, s), 441 6 b]pirazin-7-il}- 4,67-4,59 (2H, m), 3,22- 7-cloro-1,3- 3,13 (1H, m), 2,45-2,39 benzotiazol-2- (2H, m), 2,18-2,07 (2H, ila)metanol, sal m), 2,03-1,95 (2H, m), de cloridrato 1,74-1,64 (2H, m).
432/546
EXEMPLO 45. ENDO-8-{7-[4-CLORO-2-(2-METOXIETIL)-2H-INDAZOL- 5-IL]-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL}-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA 5-BROMO-4-CLORO-2-(2-METOXIETIL)-2H-INDAZOL
[1414] A uma suspensão de 5-bromo-4-cloro-1H- indazol (1,0 g, 4,7 mmoles) e carbonato de potássio (1,79 g, 13 mmoles) em DMSO (5 ml) foi adicionado 1-bromo-2-metóxi- etano (0,83 ml, 8,6401 mmoles) à temperatura ambiente. Após a agitação à mesma temperatura ao longo do final de semana, uma mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em coluna (SNAP Ultra 50 g, eluição de gradiente, EtOAc a 0 a 100% em hexano) rendeu o composto do título (0,45 g, 1,5 mmol, 36%) como um sólido marrom. MS: [M+H]+ = 289, 291, 293 4-CLORO-2-(2-METOXIETIL)-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL
[1415] A uma suspensão de 5-bromo-4-cloro-2-(2- metoxietil)-2H-indazol (0,45 g, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionado acetato de potássio (0,30 g, 3,13 mmoles), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’- bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,59 g, 2,3 mmoles) e complexo de 1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloridrato diclorometano (0,12 g, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação a 120 °C por 4 h, a mistura foi diluída com
EtOAc e filtrada através de um bloco de Hyflo Super-Cel. O filtrado foi concentrado em vácuo. Cromatografia em coluna (SNAP Ultra 25 g, eluição de gradiente, EtOAc a 0 a 100% em hexano) rendeu o composto do título (0,68 g) como um óleo marrom pálido. O material não era puro, mas foi usado sem purificação adicional. MS: [M+H]+ =337, 339. (ENDO-8-(7-(4-CLORO-2-(2-METOXIETIL)-2H-INDAZOL-5-IL)-5- ((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3- IL)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1416] A uma suspensão de (endo-8-(7-iodo-5- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (500 mg, 0,83 mmol) e 4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H- indazol (680 mg) em 1,4-dioxano (8,0 ml) e água (2,0 ml) foi adicionado carbonato de potássio (340 mg, 2,5 mmoles), complexo de 1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) dicloreto diclorometano (68 mg, 0,083 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação a 70 °C por 8 h, a mistura foi diluída com água e EtOAc, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em coluna (SNAP Ultra 50 g, eluição de gradiente, EtOAc a 0 a 100% em hexano) rendeu um material cru. Então, o material cru foi re-purificado por SANP Isolute-Flash-NH2 55 g (EtOAc a 0 a 100% em Hex). A concentração das frações rendeu o composto do título como um amorfo amarelo pálido (530 mg, 0,77 mmol, 93%). MS: [M+H]+ = 682, 684. ENDO-8-(7-(4-CLORO-2-(2-METOXIETIL)-2H-INDAZOL-5-IL)-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA
[1417] A uma solução de (endo-8-(7-(4-cloro-2- (2-metoxietil)-2H-indazol-5-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (530 mg, 0,77 mmol) em clorofórmio (2,0 ml) foi adicionado TFA (2 ml) à temperatura ambiente. Após a agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído em EtOAc-MeOH, lavado com NaHCO3 aq. sat.. A fase orgânica separada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (4,0 ml). Então, etilenodiamina (0,4 ml) foi adicionado à mistura à temperatura ambiente. Após a agitação a 80 °C por 2 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (SHISEIDO C18AQ, MeCN a 0 a 50% em H2O com ácido fórmico a 0,1%). As frações foram basificadas com NaHCO3 aq. sat. e, então, extraídas com CHCl3-MeOH, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi suspenso em Hexano-EtOAc. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com Hexano e seco a 60 °C em vácuo para render o composto do título (98 mg, 0,21 mmol, 27%) como um sólido amarelo. MS: [M+H]+ = 452, 454. RMN a 1H (DMSO-D6) δ: 11,64 (1H, brs), 8,41 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, d), 4,59 (2H, t), 4,50-4,48 (2H, brm), 3,82 (2H, t), 3,22 (3H, s), 3,15-3,10 (1H, m), 2,38-2,31 (2H, m), 2,09-2,02 (2H, m), 1,96-1,92 (2H, m), 1,71-1,57 (2H, brm), 1,40 (2H, d). EXEMPLO 46. ENDO-8-{7-[4-CLORO-2-(OXETAN-3-IL)-2H-INDAZOL- 5-IL]-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL}-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA 5-BROMO-4-CLORO-2-(OXETAN-3-IL)-2H-INDAZOL
[1418] A uma suspensão de 5-bromo-4-cloro-1H- indazol (1,0 g, 4,3 mmoles) e carbonato de potássio (1,79 g, 13 mmoles) em DMSO (5 ml) foi adicionado 3-iodooxetano (0,74 ml, 8,6 mmoles) à temperatura ambiente. Após a agitação a 80 °C por 12 h, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica separada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em coluna (SNAP Ultra 50 g, eluição de gradiente, EtOAc a 0 a 100% em hexano) rendeu o composto do título (0,43 g, 1,5 mmol, 34%) como um sólido marrom. MS: [M+H]+ = 287, 289, 291 4-CLORO-2-(OXETAN-3-IL)-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL
[1419] A uma suspensão de 5-bromo-4-cloro-2- (oxetan-3-il)-2H-indazol (0,43 g, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano
(10 ml) foi adicionado acetato de potássio (0,29 g, 3,0 mmoles), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’- bi(1,3,2- dioxaborolano) (0,57 g, 2,2 mmoles) e complexo de 1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (0,12 g, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação a 120 °C por 2 h, a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de um bloco de Hyflo Super-Cel. O filtrado foi concentrado em vácuo. Cromatografia em coluna (SNAP Ultra 50 g, eluição de gradiente, EtOAc a 0 a 100% em hexano) rendeu o composto do título (0,36 g) como um sólido incolor. O material não era puro, mas foi usado sem purificação adicional. MS: [M+H]+ =335, 337. (ENDO-8-(7-(4-CLORO-2-(OXETAN-3-IL)-2H-INDAZOL-5-IL)-5-((2- (TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-ILA)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1420] A uma suspensão de (endo-8-(7-iodo-5- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3- il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila (400 mg, 0,66 mmol) e 4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H- indazol (360 mg) em 1,4-dioxano (8,0 ml) e água (2,0 ml) foi adicionado carbonato de potássio (270 mg, 2,0 mmoles), complexo de 1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) dicloreto diclorometano (54 mg, 0,066 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação a 70 °C por 8 h, a mistura foi diluída com água e EtOAc, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em coluna (SNAP Ultra 50 g, eluição de gradiente, EtOAc a 0 a 100% em hexano) rendeu o composto do título as a amorfo amarelo pálido (380 mg, 0,56 mmol, 83%). MS: [M+H]+ = 680, 682. ENDO-8-(7-(4-CLORO-2-(OXETAN-3-IL)-2H-INDAZOL-5-IL)-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA
[1421] A um (endo-8-(7-(4-cloro-2-(oxetan-3- il)-2H-indazol-5-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila)carbamato de terc-butila (380 mg, 0,55 mmol) em clorofórmio (3,0 ml) foi adicionado TFA (3 ml) à temperatura ambiente. Após a agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, TFA (3 ml) foi adicionado à mistura à temperatura ambiente. Após a agitação a 60 °C por 1 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (4 ml) e etilenodiamina (0,6 ml) foi adicionado à mistura à temperatura ambiente. Após a agitação a 60 °C por 1 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (SHISEIDO C18AQ, MeCN a 0 a 50% em H2O com ácido fórmico a 0,1%). As frações foram basificadas com NaHCO3 aq. sat. e, então, extraídas com CHCl3-MeOH, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi suspenso em Hexano-EtOAc. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com Hexano e seco a 60 °C em vácuo para render o composto do título (78 mg, 0,17 mmol, 31%) como um sólido amarelo. MS: [M+H]+ = 450, 452. RMN a 1H (DMSO-D6) δ: 11,67 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,67 (1H, d), 5,94-5,87 (1H, m), 5,06-4,97 (4H, m), 4,50-4,48 (2H, br m), 3,13-3,12 (1H, m), 2,39-2,31 (2H, m), 2,10-2,03 (2H, m), 1,98-1,88 (2H, m), 1,76-1,56 (2H, br m), 1,40 (2H, d). EXEMPLO 47: 6-{3-[ENDO-3-AMINO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8- IL]-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-7-IL}-5-CLORO-2-METIL-1,2- DIIDROISOQUINOLIN-1-ONA, SAL DICLORIDRATO N-[ENDO-8-[7-(5-CLORO-2-METIL-1-OXO-1,2-DIIDROISOQUINOLIN- 6-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1422] Uma mistura de N-[endo-8-(7-iodo-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (0,500 g, 0,83 mmol), 5-cloro-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidroisoquinolin-1-ona (157 mg, 0,491 mmol), complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II),com diclorometano (33,9 mg, 0,042 mmol) e Na2CO3 (132 mg, 1,246 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) e água (1 ml) foi degaseificada sob um fluxo de N2. A reação foi aquecida a 100 °C por 1 h. A reação foi resfriada à TA, filtrada através de celite, lavagem com DCM (10 ml) e MeOH (10 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, EtOAc a 0 a 100%/isohexano), para render o composto do título (193 mg), MS: [M+H]+ = 665. N-[ENDO-8-[7-(5-CLORO-2-METIL-1-OXO-1,2-DIIDROISOQUINOLIN- 6-IL)-5-(HIDROXIMETIL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA E N- [ENDO-8-[7-(5-CLORO-2-METIL-1-OXO-1,2-DIIDROISOQUINOLIN-6- IL)-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-3-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN- 3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1423] A uma solução de N-[endo-8-[7-(5-cloro- 2-metil-1-oxo-1,2-diidroisoquinolin-6-il)-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (177 mg, 0,266 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado TBAF (1 M em THF) (0,8 ml, 0,800 mmol). A solução foi agitada a 50 °C por 1 h. A reação foi agitada por mais 1 h a essa temperatura. TBAF (1 M em THF) (0,8 ml, 0,800 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 50 °C por 1 h, antes da adição de TBAF (1 M em THF) (0,8 ml, 0,800 mmol) e agitação a 50 °C por mais 1 h. A reação foi resfriada a 45 °C e agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada à TA, diluída em DCM (40 ml) e lavada com água (2 x 30 ml). As fases aq. foram extraídas com DCM (40 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 5% MeOH/DCM) para proporcionar a mistura de 1:1 dos compostos do título (70 mg). A mistura de reação foi levada adiante sem nenhuma purificação adicional. 6-{3-[ENDO-3-AMINO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL]-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-7-IL}-5-CLORO-2-METIL-1,2- DIIDROISOQUINOLIN-1-ONA, SAL DICLORIDRATO
[1424] A uma solução de N-[endo-8-[7-(5-cloro- 2-metil-1-oxo-1,2-diidroisoquinolin-6-il)-5-(hidroximetil)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc-butila e N-[endo-8-[7-(5-cloro-2-metil- 1-oxo-1,2-diidroisoquinolin-6-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc- butila (mistura de 1:1, 70 mg, 0,13 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionado NaOH (2 M, 0,1 ml). Após 30 min, HCl (4 M em dioxano, 1 ml) foi adicionado e a reação foi agitada à TA por 2 h. A reação foi atravessada por uma coluna de troca iônica SCX, lavagem com MeOH e eluindo com NH3/MeOH (0,7 M). O material foi agitado em THF (1 ml) com NaOH (2 M, 0,05 ml) por 30 min, antes da diluição em MeOH e atravessado por uma coluna de troca iônica SCX, lavagem com MeOH e eluindo com NH3/MeOH (0,7 M) e concentrado sob pressão reduzida. O material foi triturado com MeCN (5 ml) e coletado por filtração. O resíduo foi colocado em 1,4-dioxano (1 ml) e HCl (4 N em dioxano, 1 ml) foi adicionado antes da agitação por 30 min. O precipitado foi coletado por filtração e concentrado sob pressão reduzida para render o composto do título (23 mg), MS: [M+H]+ = 435. RMN a 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ 11,98 (1H, d), 8,26 – 8,20 (2H, m), 8,19 (1H, d), 7,99 (2H, d), 7,95 (1H, d), 7,64 (1H, d), 6,88 (1H, d), 4,67 – 4,58 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,24 – 3,11 (1H, m), 2,46 – 2,35 (2H, m), 2,15 – 2,09 (2H, m), 2,02 – 1,94 (2H, m), 1,67 (2H, dd).
[1425] O composto do Exemplo 47 também é revelado no presente documento como o sal de cloridrato, isto é, 6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-5-cloro-2-metil-1,2- diidroisoquinolin-1-ona, sal de cloridrato. EXEMPLO 48. ENDO-8-[3-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5- METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-AMINA, SAL DE CLORIDRATO N-[ENDO-8-[3-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5-METIL-1- {[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6- IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1426] Preparar com o uso de procedimentos análogos a N-[exo-8-[3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5- metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol[3,4-
b]pirazin-6-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila, exceto pelo uso de N-(endo-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)carbamato de terc-butila. TABELA 11 (EXEMPLO 48)
[1427] Exemplo 48 foi obtido seguindo os procedimentos gerais para as preparações de compostos da Fórmula (I) com o uso do método de desproteção 1.
Dados de Exemplo Estrutura Nome Dados de RMN
MS RMN a 1H (400 MHz, endo-8-[3-(4- Me-d3-OD): 8,50 (1H, cloro-2-metil-2H- s), 7,70 (1H, dd), indazol-5-il)-5- 7,63 (1H, d), 4,67 metil-1H- (2H, s), 4,31 (3H, 48 pirazol[3,4- s), 3,68 (3H, s), 423 b]pirazin-6-il]-8- 3,61-3,48 (1H, m), azabiciclo[3.2.1]o 2,84-2,65 (5H, m), ctan-3-amina, sal 2,42-2,23 (2H, m), de cloridrato 2,10-1,87 (2H, m), 1,76 (2H, dd).
444/546
TABELA 12: EXEMPLOS 49 A 57
[1428] Seguindo métodos similares e/ou análogos àqueles descritos para os procedimentos gerais para as preparações de compostos da Fórmula (I) (por exemplo, métodos 1 a 12), os compostos apresentados na Tabela 12 foram preparados a partir dos derivados protegidos N-Boc, N-Cbz, N-SO2NMe2, 2-oxanila ou SEM correspondentes, com quaisquer variações significativas indicadas. Os compostos do título foram isolados diretamente como a base livre ou como o sal apropriado sem purificação adicional, ou purificados, por exemplo, com o uso de HPLC preparativa direcionada à massa, cromatografia, cristalização ou trituração e convertidos no sal apropriado.
Dados Exemplo Estrutura Nome Dados de RMN Método de MS RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8,36 (1H, 2-(5-{3-[endo-3- d), 8,10 (1H, s), amino-8- 7,96 (1H, d), 7,69 azabiciclo[3.2.1 (1H, s), 7,60 (1H, ]octan-8-il]-5H- dd), 5,48 (2H, s), pirrol[2,3- 4,52 (2H, s), 3,15 49 479 1 b]pirazin-7-il}- (1H, app, t), 3,10 4-cloro-2H- (3H, s), 2,89 (3H, indazol-2-il)- s), 2,40 - 2,34 N,N- (2H, m), 2,14 -
446/546 dimetilacetamida 2,05 (2H, m), 2,00 - 1,91 (2H, m), 1,43 (2H, app, d) RMN a 1H (400 MHz, 1, purificado endo-8-[7-(4- CDCl3): 8,49 (1H, por cloro-7-fluoro- br s), 8,07 (1H, cromatografia 2-metil-2H- s), 8,02 (1H, d), em coluna em indazol-5-il)- 7,80 (1H, d), 7,66 gel de sílica 50 5H-pirrol[2,3- (1H, d), 4,57 (2H, 426 KP-NH (eluição b]pirazin-3-il]- br s), 4,27 (3H, de gradiente 8- s), 3,25 (1H, t), metanol a 0 a azabiciclo[3.2.1 2,37-2,22 (4H, m), 10% em ]octan-3-amina 2,16-2,08 (2H, m), clorofórmio 1,49 (2H, br d).
RMN a 1H (DMSO-d6) endo-8-[7-(4- 11,82 (1H, br s), cloro-2-metil- 8,22 (1H, d), 8,12 2H-1,2,3- (1H, s), 7,91 (1H, benzotriazol-5- d), 7,85 (1H, s), il)-5H- 51 4,56-4,51 (5H, m), 409 9 pirrol[2,3- 3,18-3,13 (1H, m), b]pirazin-3-il]- 2,36-2,32 (2H, m), 8- 2,14-2,06 (2H, m), azabiciclo[3.2.1 2,00-1,93 (2H, m), ]octan-3-amina 1,45 (2H, d). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,78 6-{3-[endo-3-
447/546 (1H, s), 8,22 (1H, amino-8- d), 8,17 (1H, s), azabiciclo[3.2.1 7,79 (1H, s), 7,57 ]octan-8-il]-5H- (1H, d), 7,51-6,98 pirrol[2,3- (3H, m), 4,62 (2H, b]pirazin-7-il}- 52 s), 3,51 (3H, s), 450 1 5-cloro-2,3- 3,20-3,15 (1H, m), dimetil-3,4- 2,58 (3H, s), 2,46- diidroquinazolin 2,38 (2H, m), 2,31 -4-ona, sal de (3H, s), 2,18-2,02 ácido (2H, m), 2,02-1,88 metanossulfônico (2H, m), 1,61 (2H, d).
RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8,34 (1H, d), 8,09 (1H, s), 1-(5-{3-[endo-3- 7,94 (1H, d), 7,68 amino-8- (1H, s), 7,63 (1H, azabiciclo[3.2.1 dd,), 4,88 (1H, s), ]octan-8-il]-5H- 4,56 – 4,50 (2H, 53 pirrol[2,3- m), 4,38 (2H, s), 466 1 b]pirazin-7-il}- 3,16 (1H, t), 2,41 4-cloro-2H- – 2,35 (2H, m), indazol-2-il)-2- 2,10 (2H, dt), 1,99 metilpropan-2-ol – 1,94 (2H, m), 1,78 – 1,49 (2H, bs), 1,44 (2H, d),
448/546 1,14 (6H, s). 1, purificado por cromatografia RMN a 1H (500 MHz, em sílica DMSO-d6) 11,68 (1H, (cartucho de 12 endo-8-[7-(3,4- bs), 8,08 (1H, s), g, 0 a 10% dicloro-1H- 7,99 (1H,d), 7,67 (MeOH com NH3 indazol-5-il)- (1H, s), 7,58 (1H, 0,7 M)/DCM), 5H-pirrol[2,3- d), 4,52 (2H, s), 54 428 então por HPLC b]pirazin-3-il]- 3,15 (1H, t), 2,37 preparativa 8- – 2,31 (2H, m), quiral (Gilson, azabiciclo[3.2.1 2,14 – 2,07 (2H, método ]octan-3-amina m), 2,01 – 1,92 15CHdcb2, (2H, m), 1,44 (2H, coluna IC, EtOH d). a 15%/CHCl3 a 17%/heptano a 68% (HNEt3 a
0,28%)) RMN a 1H (400 MHz, CDCl3): 8,51 (1H, 1, purificado endo-8-[7-(4- br s), 8,07 (1H, por cloro-2,7- s), 7,97 (1H, s), cromatografia dimetil-2H- 7,65 (1H, d), 7,56 em coluna em indazol-5-il)- (1H, d), 4,57 (2H, gel de sílica 55 5H-pirrol[2,3- 422 br s), 4,25 (3H, KP-NH (eluição b]pirazin-3-il]- s), 3,25 (1H, t), de gradiente 8- 2,64 (3H, d), 2,37- metanol a 0 a azabiciclo[3.2.1 2,26 (4H, m), 2,23- 10% em ]octan-3-amina 2,07 (2H, m), 1,49 clorofórmio (2H, br d).
449/546 RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,95 6-{3-[endo-3- (1H, d), 8,58 (1H, amino-8- s), 8,29 (1H, d), azabiciclo[3.2.1 8,19 (1H, s), 8,15 ]octan-8-il]-5H- (3H, d), 7,84 (1H, pirrol[2,3- d), 7,70 (1H, d), 56 b]pirazin-7-il}- 436 1 4,69-4,56 (2H, m), 5-cloro-3-metil- 3,49 (3H, s), 3,20- 3,4- 3,14 (1H, m), 2,45- diidroquinazolin 2,37 (2H, m), 2,16- -4-ona, sal de 2,06 (2H, m), 2,06- cloridrato 1,97 (2H, m), 1,80- 1,61 (2H, m).
9, A solução de reação foi, então, concentrada a vácuo, e o RMN a 1H (DMSO-d6): resíduo foi 11,69 (1H, br s), purificado por 2-(5-{3-[endo-3- 8,44 (1H, d), 8,11 RP-HPLC amino-8- (1H, s), 7,96 (1H, (SHISEIDO azabiciclo[3.2.1 d), 7,70 (1H, d), C18AQ, MeCN a 0 ]octan-8-il]-5H- 7,60 (1H, dd), 5,13 a 50% em H2O com 57 pirrol[2,3- (2H, s), 4,56-4,51 465 ácido fórmico a b]pirazin-7-il}- (2H, m), 3,18-3,13 0,1%). As 4-cloro-2H- (1H, m), 2,66-2,62 frações foram
450/546 indazol-2-il)-N- (3H, m), 2,31 (2H, basificadas com metilacetamida d), 2,17-2,10 (2H, NaHCO3 aq. sat. m), 2,02-1,95 (2H, e, então, m), 1,46 (2H, d). extraídas com CHCl3-MeOH, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo
EXEMPLO 58: 3-(5-{3-[ENDO-3-AMINO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN- 8-IL]-5H-PIRROL[2,3-B]PIRAZIN-7-IL}-4-CLORO-2H-INDAZOL-2- IL)-N,N-DIMETILPROPANAMIDA
[1429] A uma solução de ácido 3-(5-{3-[endo-3- amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-7-il}-4-cloro-2H-indazol-2-ila)propanoico (10 mg, 0,0215 mmol) em DMSO (1,00 ml) foi adicionado Et3N (0,0299 ml, 0,215 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (1,6 M em THF, 0,0270 ml, 0,0429 mmol) e dimetilamina (2,0 M em THF, 0,210 ml, 0,429 mmol) à TA. A mistura foi agitada à TA por 3 dias. A solução de reação foi, então, concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (SHISEIDO C18AQ, MeCN a 0 a 50% em H2O com ácido fórmico a 0,1%). As frações foram basificadas com NaHCO3 aq. sat. e, então, extraídas com CHCl3-MeOH, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para render o composto do título (1,32 mg). MS: [M+H]+ = 493. TABELA 13: EXEMPLOS 59 A 74
[1430] Seguindo métodos similares e/ou análogos àqueles descritos para os procedimentos gerais para as preparações de compostos da Fórmula (I) (por exemplo, métodos 1 a 13), os compostos apresentados na Tabela 12 foram preparados a partir dos derivados protegidos N-Boc, N-Cbz, N-SO2NMe2, 2-oxanila ou SEM correspondentes, com quaisquer variações significativas indicadas. Os compostos do título foram isolados diretamente como a base livre ou como o sal apropriado sem purificação adicional, ou purificados, por exemplo, com o uso de HPLC preparativa direcionada à massa, cromatografia, cristalização ou trituração e convertidos no sal apropriado.
Dados Exemplo Estrutura Nome Dados de RMN Método de MS RMN a 1H (400 MHz, Preparado como DMSO-d6): 11,99 o método 1 6-{3-[endo-3- (1H, d), 8,42 (1H, (Tabela 5), amino-8- d), 8,23 (1H, s), purificado por azabiciclo[3.2.1 8,18 (1H, d), 8,07 cromatografia ]octan-8-il]-5H- (3H, d), 7,93 (1H, em coluna em pirrol[2,3- d), 4,71-4,57 (2H, gel de sílica 59 b]pirazin-7-il}- 482 m), 3,59 (3H, s), C18 de fase 7-cloro-N,N- 3,20-3,15 (1H, m), reversa dimetil-1,3- 3,12 (3H, s), 2,46- (eluição de benzotiazol-2- 2,37 (2H, m), 2,16- gradiente, 5 a carboxamida, sal
453/546 2,05 (2H, m), 2,05- 95%, MeCN/H2O de cloridrato 1,92 (2H, m), 1,75- +ácido fórmico 1,65 (2H, m). a 0,1%). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 11,66 (1H, br, s), 8,40 2-(5-{3-[endo-3- (1H, d), 8,09 (1H, amino-8- s), 8,00 (1H, s), azabiciclo[3.2.1 7,97 (1H, d), 7,69 ]octan-8-il]-5H- 1, purificado (1H, s), 7,60 (1H, pirrol[2,3- por HPLC 60 dd), 5,08 (2H, s), 507 b]pirazin-7-il}- preparativa 4,55 - 4,49 (2H, 4-cloro-2H- (Básica) s), 3,15 (1H, app, indazol-2-il)-N- t), 2,41 - 2,34 terc- (2H, m), 2,13 - butilacetamida 2,05 (2H, m), 2,00 - 1,90 (2H, m), 1,59 (2H, br, s),
1,43 (2H, app, d), 1,29 (9H, s). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8,09 (1H, s), 7,86 (1H, d), 2-(5-{3-[endo-3- 7,67 (1H, s), 7,62 amino-8- (1H, d), 4,80 (2H, azabiciclo[3.2.1 s), 4,57 - 4,49 ]octan-8-il]-5H- (2H, m), 4,23 (3H, 61 pirrol[2,3- 447 1 s), 3,16 (1H, t), b]pirazin-7-il}- 2,38 (2H, q), 2,09 4-cloro-2-metil- (2H, ddd), 1,99- 2H-indazol-3- 1,93 (2H, m), 1,61 ila)acetonitrila (2H, bs), 1,44 (2H,
454/546 d). NH não observado. 8,23 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (d, 5-{3-[endo-3- 1H), 7,85 (s, 1H), amino-8- 4,56 - 4,51 (m, azabiciclo[3.2.1 2H), 4,37 (s, 3H), ]octan-8-il]-5H- 3,16 (t, 1H), 2,39 62 pirrol[2,3- 433 1 (q, 2H), 2,09 (dt, b]pirazin-7-il}- 2H), 2,00 - 1,92 4-cloro-2-metil- (m, 2H), 1,44 (d, 2H-indazol-3- 2H), prótons carbonitrila intercambiáveis não observados.
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,62 (1S,2R,3R,5R)-8- (1H, s), 8,43 (1H, [7-(4-cloro-2- s), 8,17 (1H, s), metil-2H- 7,92 (1H, d), 7,66 indazol-5-il)- (1H, d), 7,61 (1H, 63 5H-pirrol[2,3- d), 4,98 (1H, s), 426 7 b]pirazin-3-il]- 4,71-4,43 (2H, m), 2-fluoro-8- 4,20 (3H, s), 3,05 azabiciclo[3.2.1 (1H, s), 2,04-1,88 ]octan-3-amina (2H, m), 1,81-1,62 (4H, m), 1,40 (2H, s).
455/546 RMN a 1H (400 MHz, (1R,2S,3S,5S)-8- DMSO-d6): 11,62 [7-(4-cloro-2- (1H, s), 8,43 (1H, metil-2H- s), 8,17 (1H, s), indazol-5-il)- 7,92 (1H, d), 7,68- 64 5H-pirrol[2,3- 7,57 (2H, m), 4,97 426 7 b]pirazin-3-il]- (1H, s), 4,68-4,44 2-fluoro-8- (2H, m), 4,20 (3H, azabiciclo[3.2.1 s), 3,05 (1H, s), ]octan-3-amina 1,94 (3H, d), 1,82- 1,59 (5H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (1H, s), 8,43 (1H, (1S,2R,3S,5R)-8- s), 8,15 (1H, s), [7-(4-cloro-2- 7,92 (1H, d), 7,69- metil-2H- 7,57 (2H, m), 4,91 indazol-5-il)- (1H, t), 4,63 (1H, 65 5H-pirrol[2,3- 426 7 s), 4,45 (1H, d), b]pirazin-3-il]- 4,20 (3H, s), 3,17- 2-fluoro-8- 3,08 (1H, m), 2,32- azabiciclo[3.2.1 2,16 (2H, m), 2,09 ]octan-3-amina (1H, t), 2,03-1,71 (4H, m), 1,42 (1H, d).
456/546 5-{3-[endo-3- RMN a 1H (400 MHz, amino-8- Me-d3-OD): 8,17 azabiciclo[3.2.1 (1H, s), 7,84 (1H, ]octan-8-il]-5H- s), 7,77 (1H, d), Método Geral 1, pirrol[2,3- 7,06 (1H, d), 4,82 purificado por 66 b]pirazin-7-il}- (2H, s), 3,78-3,71 445 HPLC 4-cloro-3,3- (1H, m), 2,73-2,59 preparativa difluoro-2,3- (2H, m), 2,40-2,25 (método de TFA diidro-1H-indol- (2H, m), 2,12-1,96 2-ona, sal (2H, m), 1,84-1,65 dicloridrato (2H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (1H, s), 8,43 (1H, (1R,2S,3R,5S)-8- s), 8,15 (1H, s), [7-(4-cloro-2- 7,92 (1H, dd), metil-2H- 7,69-7,57 (2H, m), indazol-5-il)- 4,91 (1H, s), 4,63 67 5H-pirrol[2,3- 426 7 (1H, d), 4,45 (1H, b]pirazin-3-il]- d), 4,20 (3H, s), 2-fluoro-8- 3,17-3,07 (1H, m), azabiciclo[3.2.1 2,31-2,18 (2H, m), ]octan-3-amina 2,10 (1H, d), 1,97- 1,75 (4H, m), 1,42 (1H, d).
457/546 RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 11,85 (1H, d), 8,82 (1H, endo-8-(7-{4- s), 8,38 (1H, s), cloro-2-[(1- 8,18 - 8,10 (4H, metil-1H- m), 8,00 (1H, d), imidazol-2- 7,79 - 7,75 (2H, ila)metil]-2H- m), 7,73 (1H, d), indazol-5-il}- 7,63 (1H, d), 6,19 68 5H-pirrol[2,3- 488 1 (2H, s), 4,61 (2H, b]pirazin-3-il)- s), 3,92 (3H, s), 8- 3,16 (1H, s), 3,11 azabiciclo[3.2.1 - 3,05 (1H, m), ]octan-3-amina, 2,42 - 2,35 (2H, sal m), 2,14 - 2,07 tricloridrato (2H, m), 2,04 - 1,97 (2H, m), 1,76 - 1,63 (2H, m).
RMN a 1H (500 MHz, endo-8-(7-{4- DMSO-d6): 11,78 cloro-2-[(3- (1H, br s), 8,70 metil-1,2,4- (1H, d), 8,17 (1H, 1, purificado oxadiazol-5- s), 8,00 (1H, d), por ila)metil]-2H- 7,76 (1H, s), 7,64 cromatografia indazol-5-il}- (1H, dd), 7,06 (3H, em gel de 69 5H-pirrol[2,3- br s), 6,15 (2H, 490 sílica b]pirazin-3-il)- s), 4,60 (2H, d), (cartucho de 24 8- 3,21 - 3,13 (1H, g, 0 a 10% azabiciclo[3.2.1 m), 2,40 - 2,28 (Amônia 0,7 ]octan-3-amina, (2H, m), 2,33 (3H, M/MeOH)/DCM) sal de s), 2,14 - 2,00 cloridrato (4H, m), 1,68 -
458/546 1,56 (2H, m). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 11,82 (d, endo-8-(7-{4- 1H), 8,47 (s, 1H), cloro-2-[(1- 8,18 (s, 1H), 8,05 metil-1H- (d, 3H), 7,89 (d, pirazol-3- 1H), 7,75 (d, 1H), ila)metil]-2H- 7,65 (d, 1H), 7,61 indazol-5-il}- (d, 1H), 6,25 (d, 70 5H-pirrol[2,3- 488 1 1H), 5,60 (s, 2H), b]pirazin-3-il)- 4,62 (s, 2H), 3,81 8- (s, 3H), 3,20 - azabiciclo[3.2.1 3,05 (m, 2H), 2,40 ]octan-3-amina, (dt, 2H), 2,11 (d, sal 3H), 1,99 (t, 2H), tricloridrato 1,75 - 1,51 (m, 2H).
RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 11,95 (1H, d), 8,45 (3H, 6-{3-[(3R,4S)-4- 1, HPLC d), 8,35 (1H, s), amino-3- preparativa 8,23 (1H, d), 8,18 fluoropiperidin- (Gilson, Basic (1H, d), 7,97 (1H, 1-il]-5H- (Bicarbonato de d), 7,64 (1H, d), pirrol[2,3- Amôni a 0,1%), 6,88 (1H, d), 5,10 71 b]pirazin-7-il}- 427 Básica, Waters (1H, d), 4,82 - 5-cloro-2-metil- X-Bridge Prep- 4,72 (1H, m), 4,52 1,2- C18, 5 µm, - 4,42 (1H, m), diidroisoquinoli coluna de 19x50 3,64 (1H, dd), 3,54 n-1-ona, sal de mm, 15-20 MeCN (3H, s), 3,32 (1H, cloridrato em Água), dd), 3,11 - 3,02
459/546 (1H, m), 1,97 - 1,83 (2H, m). RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 11,90 (s, 5-{3-[(3R,4S)-4- 1H), 8,34 (s, 1H), amino-3- 8,30 (d, 1H), 7,93 fluoropiperidin- (s, 1H), 7,70 (d, 1-il]-5H- 1H), 6,92 (br s, pirrol[2,3- 3H), 4,98 (d, 1H), 72 b]pirazin-7-il}- 4,72 - 4,67 (m, 415 1 4-cloro-2-metil- 1H), 4,51 (s, 2H), 2,3-diidro-1H- 4,40 (d, 1H), 3,50 isoindol-1-ona, - 3,30 (m, 2H), sal de 3,11 (s, 3H), 3,09 cloridrato - 3,03 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 2H).
RMN a 1H (400 MHz, (1R,2S,3S,5S)-8- Me-d3-OD): 8,45 [3-(4-cloro-2- (1H, s), 7,68 (1H, metil-2H- dd), 7,61 (1H, d), indazol-5-il)-5- 5,05-4,99 (1H, m), metil-1H- 4,83-4,68 (3H, m), pirazol[3,4- 73 4,30 (3H, s), 3,91- 441 8 b]pirazin-6-il]- 3,76 (1H, m), 2,70 2-fluoro-8- (3H, s), 2,67-2,57 azabiciclo[3.2.1 (1H, m), 2,35-2,15 ]octan-3-amina, (2H, m), 2,09-2,01 sal de (1H, m), 1,94-1,82 cloridrato (2H, m). RMN a 1H (500 MHz,
460/546 DMSO-d6): 11,73 (3R,4S)-1-[7-(7- (1H, d), 8,48 (3H, cloro-1-metil- d), 8,41 (1H, s), 1H-1,3- 8,29 (1H, s), 7,73 benzodiazol-6- - 7,64 (3H, m), 1, exceto pelo il)-5H- 5,10 (1H, d), 4,81 uso de amônio 74 400 pirrol[2,3- - 4,70 (1H, m), em vez de b]pirazin-3-il]- 4,45 (1H, d), 4,15 etileno diamina 3- (3H, s), 3,69 - fluoropiperidin- 3,56 (1H, m), 3,31 4-amina (1H, dd), 3,10 - 3,00 (1H, m), 1,97 - 1,84 (2H, m).
TABELA 14: EXEMPLOS 75 A 89
[1431] Seguindo métodos similares e/ou análogos àqueles descritos para os procedimentos gerais para as preparações de compostos da Fórmula (I) (por exemplo, métodos 1 a 12), os compostos apresentados na Tabela 14 foram preparados a partir dos derivados protegidos de N-Boc, N- CBz, N-SO2NMe2, 2-oxanila ou SEM correspondentes, com quaisquer variações significativas indicadas. Os compostos do título foram isolados diretamente como a base livre ou como o sal apropriado sem purificação adicional, ou purificados, por exemplo, com o uso de HPLC preparativa direcionada à massa, cromatografia, cristalização ou trituração e convertidos no sal apropriado.
Exe Dados mpl Estrutura Nome Dados de RMN Método de MS o RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O): 8,54 (3R,4S)-1-[3-(4- (1H, s), 7,68 (1H, cloro-2-metil-2H- d), 7,60 (1H, d), indazol-5-il)-5- 5,06 (1H, d), 4,22 metil-1H- (3H, s), 4,15-3,98 pirazol[3,4- 75 (1H, m), 3,84 (1H, 415 11 b]pirazin-6-il]- d), 3,70-3,60 (1H, 3- m), 3,29 (1H, dd), fluoropiperidin- 3,01 (1H, t), 2,57 4-amina,
462/546 (3H, s), 2,21-2,07 cloridrato (1H, m), 2,04-1,90 (1H, m). RMN a 1H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,26 5-{3-[(3R,4S)-4- (1H, s), 7,78 (1H, amino-3- 8 aquecendo a 90 ºC s), 7,60 (1H, d), fluoropiperidin- por 2 h, purificado 7,41 (1H, d), 5,20- 1-il]-5H- por cromatografia em 5,03 (1H, m), 5,00- pirrol[2,3- gel de sílica C18 de 76 4,90 (1H, m), 4,73- 433 b]pirazin-7-il}- fase reversa (eluição 4,65 (1H, m), 3,94 4-cloro-3-metil- de gradiente, MeCN a 5 (3H, s), 3,82-3,67 2,3-diidro-1,3- a 50%/H2O +TFA a (1H, m), 3,49-3,36 benzotiazol-2- 0,1%). (1H, m), 3,27-3,17 ona, cloridrato (1H, m), 2,17-2,04 (2H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,83 (1H, s), 8,40 (1H, 6-{3- s), 8,31-8,25 (1H, [(1S,2S,3S,5R)-3- m), 8,16 (1H, s), amino-2-fluoro-8- 8, aquecendo a 80 ºC 7,80 (1H, d), 7,66 azabiciclo[3.2.1] por 3,5 h, purificado (1H, d), 4,82-4,64 octan-8-il]-5H- por cromatografia em (2H, m), 4,54 (1H, 77 pirrol[2,3- 454 coluna em gel de s), 3,56 (1H, t), b]pirazin-7-il}- sílica NH (eluição de 3,48 (3H, s), 2,67- 5-cloro-3-metil- gradiente, 0 a 10%, 2,59 (1H, m), 2,33- 3,4- MeOH/EtOAc). 2,28 (1H, m), 2,13- diidroquinazolin- 2,06 (1H, m), 1,98- 4-ona 1,91 (1H, m), 1,91-
463/546 1,77 (2H, m), 1,77- 1,59 (2H, m). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,62- rac-{6- 13,29 (1H, m), 8,56 [(1R,2S,3S,5S)-3- (1H, s), 7,68 (1H, Preparado com o uso do amino-2-fluoro-8- d), 7,66 (1H, d), método análogo a 8, azabiciclo[3.2.1] 5,40-5,22 (1H, m), purificado por octan-8-il]-3-(4- 5,04-4,92 (1H, m), cromatografia em 78 457 cloro-2-metil-2H- 4,73 (1H, dd), coluna em gel de indazol-5-il)-1H- 4,67-4,59 (2H, m), sílica NH (eluição de pirazol[3,4- 4,52-4,44 (1H, m), gradiente, 0 a 10%, b]pirazin-5- 4,24 (3H, s), 3,13- MeOH/EtOAc). il}metanol 3,03 (1H, m), 1,97- 1,88 (3H, m), 1,77- 1,70 (3H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,46 {6- (1H, s), 8,56 (1H, [(1R,2S,3S,5S)-3- Preparado com o uso do s), 7,71-7,67 (1H, amino-2-fluoro-8- método análogo a 8, m), 7,66 (1H, d), azabiciclo[3.2.1] purificado por 5,28 (1H, t), 5,01- octan-8-il]-3-(4- cromatografia em 79 4,94 (1H, m), 4,73 457 cloro-2-metil-2H- coluna em gel de (1H, dd), 4,69-4,44 indazol-5-il)-1H- sílica NH (eluição de (3H, m), 4,24 (3H, pirazol[3,4- gradiente, 0 a 10%, s), 3,05 (1H, s), b]pirazin-5- MeOH/EtOAc). 1,98-1,87 (3H, m), il}metanol 1,77-1,66 (3H, m), 1,56-1,29 (2H, m). RMN a 1H (400 MHz,
464/546 {6- DMSO-d6): 13,64- [(1R,2S,3S,5S)-3- 13,36 (1H, m), 7,70 amino-2-fluoro-8- (1H, d), 7,63 (1H, azabiciclo[3.2.1] d), 5,30 (1H, t), octan-8-il]-3- 5,03-4,94 (1H, m), 80 (3,4-dicloro-2- 491 10 4,73 (1H, dd), metil-2H-indazol- 4,69-4,45 (3H, m), 5-il)-1H- 4,19 (3H, s), 3,16- pirazol[3,4- 3,00 (1H, m), 2,04- b]pirazin-5- 1,80 (4H, m), 1,80- il}metanol 1,48 (4H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,54 (1H, s), 8,57 (1H, s), 7,69 (1H, d), {6- 7,66 (1H, d), 5,39 [(1S,2S,3S,5R)-3- (1H, t), 4,97-4,79 amino-2-fluoro-8- (1H, m), 4,78-4,70 azabiciclo[3.2.1] (1H, m), 4,65-4,57 octan-8-il]-3-(4- 8, triturado com éter 81 (3H, m), 4,24 (3H, 457 cloro-2-metil-2H- dietílico s), 3,64 (1H, t), indazol-5-il)-1H- 2,64-2,55 (1H, m), pirazol[3,4- 2,32-2,20 (1H, m), b]pirazin-5- 2,20-2,10 (1H, m), il}metanol 1,99-1,88 (1H, m),
465/546 1,88-1,80 (1H, m), 1,80-1,71 (1H, m), 1,61 (2H, s). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 14,08- {6- 12,77 (1H, m), 8,61 [(1R,2S,3S,5S)-3- (1H, s), 7,70 (1H, amino-2-fluoro-8- 8, purificado por dd), 7,66 (1H, d), azabiciclo[3.2.1] cromatografia em 5,34-5,23 (1H, m), octan-8-il]-3-(4- coluna em gel de 82 5,05-4,87 (1H, m), 471 cloro-2-etil-2H- sílica NH (eluição de 4,73 (1H, dd), indazol-5-il)-1H- gradiente, 0 a 15%, 4,69-4,46 (5H, m), pirazol[3,4- MeOH/EtOAc) 3,16-2,99 (1H, m), b]pirazin-5- 2,01-1,87 (3H, m), il}metanol 1,78-1,69 (3H, m), 1,56 (3H, t).
RMN a 1H (400 MHz, {6- DMSO-d6): 14,23- [(1R,2S,3S,5S)-3- 12,93 (1H, m), 8,06 amino-2-fluoro-8- (1H, dd), 7,57 (1H, 8, purificado por azabiciclo[3.2.1] d), 5,36 (1H, t), cromatografia em octan-8-il]-3-(3- 5,06-4,95 (1H, m), coluna em gel de 83 cloro-4-fluoro-2- 475 4,78 (1H, dd), sílica NH (eluição de metil-2H-indazol- 4,72-4,51 (3H, m), gradiente, 0 a 15%, 5-il)-1H- 4,17 (3H, s), 3,18- MeOH/EtOAc) pirazol[3,4- 3,10 (1H, m), 2,02- b]pirazin-5- 1,86 (3H, m), 1,80- il}metanol 1,71 (3H, m). RMN a 1H (400 MHz, {6- Me-d3-OD): 8,69-
466/546 [(1R,2S,3S,5S)-3- 8,60 (1H, m), 8,16- amino-2-fluoro-8- 8,05 (1H, m), 8,05- azabiciclo[3.2.1] 7,95 (1H, m), 4,99 octan-8-il]-3-(5- (1H, s), 4,93-4,90 84 cloro-3- (2H, m), 4,84-4,76 485 10 metoxiquinoxalin- (1H, m), 4,74-4,55 6-il)-1H- (1H, m), 4,28-4,24 pirazol[3,4- (3H, m), 3,32-3,15 b]pirazin-5- (1H, m), 2,29-2,06 il}metanol (3H, m), 1,98-1,80 (3H, m).
RMN a 1H (400 MHz, {6- DMSO-d6): 13,75- [(1S,2S,3S,5R)-3- 13,45 (1H, m), amino-2-fluoro-8- 7,74-7,66 (1H, m), azabiciclo[3.2.1] 7,65-7,59 (1H, m), octan-8-il]-3- 5,41 (1H, t), 4,90 85 (3,4-dicloro-2- (1H, dt), 4,79-4,71 491 12 metil-2H-indazol- (1H, m), 4,67-4,57 5-il)-1H- (3H, m), 4,18 (3H, pirazol[3,4- s), 3,64 (1H, t), b]pirazin-5- 2,64-2,55 (1H, m), il}metanol 2,30-2,11 (3H, m), 2,01-1,69 (4H, m).
467/546 RMN a 1H (500 MHz, {6-[3,8- DMSO-d6): 13,53 diazabiciclo[3.2. (1H, s), 7,71 (1H, 1]octan-8-il]-3- 1, purificado por d), 7,64 (1H, d), (3,4-dicloro-2- cromatografia em gel 5,35 (1H, t), 4,62 86 metil-2H-indazol- 459 de sílica (eluição de (2H, d), 4,51 (2H, 5-il)-1H- gradiente, 7 a 15%, s), 4,19 (3H, s), pirazol[3,4- MeOH/DCM) 3,02 (2H, d), 2,66 b]pirazin-5- (2H, dd), 1,97-1,82 il}metanol (4H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,66- {6- 13,51 (1H, m), 8,06 [(1S,2S,3S,5R)-3- (1H, dd), 7,57 (1H, amino-2-fluoro-8- 12, adicionalmente d), 5,45 (1H, t), azabiciclo[3.2.1] purificado por 4,88 (1H, dt), octan-8-il]-3-(3- cromatografia em gel 4,78-4,71 (1H, m), 87 cloro-4-fluoro-2- 475 de sílica C18 de fase 4,67 (2H, d), 4,62 metil-2H-indazol- reversa (eluição de (1H, d), 4,17 (3H, 5-il)-1H- gradiente, MeCN a 5 a s), 3,64 (1H, t), pirazol[3,4- 50%/H2O +TFAa 0,1%). 2,64-2,56 (1H, m), b]pirazin-5- 2,30-2,22 (1H, m), il}metanol 2,15 (1H, d), 1,99- 1,71 (3H, m).
468/546 RMN a 1H (400 MHz, {6-[endo-3-amino- DMSO-d6): 7,74-7,67 8- (1H, m), 7,67-7,61 azabiciclo[3.2.1] (1H, m), 5,35-5,26 octan-8-il]-3- (1H, m), 4,76-4,53 (3,4-dicloro-2- 88 (4H, m), 4,18 (3H, 473 12 metil-2H-indazol- s), 3,29-3,26 (1H, 5-il)-1H- m), 2,32-2,17 (4H, pirazol[3,4- m), 1,97-1,88 (2H, b]pirazin-5- m), 1,62-1,53 (2H, il}metanol m)
{6- RMN a 1H (400 MHz, [(1R,2S,3S,5S)-3- DMSO_cap): 8,08 amino-2-fluoro-8- (1H, dd), 7,59 (1H, azabiciclo[3.2.1] d), 5,35 (1H, d), octan-8-il]-3-(3- 5,04-4,97 (1H, m), 97 cloro-2-etil-4- 489 10, triturado com MeOH 4,78 (1H, d), 4,74- fluoro-2H- 4,45 (5H, m), 2,06- indazol-5-il)-1H- 1,86 (3H, m), 1,75 pirazol[3,4- (3H, d), 1,51 (3H, b]pirazin-5- t). il}metanol
469/546
EXEMPLO 90: RAC-(1S,2S,3S,5R)-3-AMINO-8-[3-(3,4-DICLORO-2- METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5-METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6- IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-2-OL 3,4-DICLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-CARBALDEÍDO
[1432] Uma solução de complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (1,3 M em THF) (5,50 ml, 7,14 mmoles) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 5-bromo-3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol (1,0 g, 3,57 mmoles, azeotropicamente seca de tolueno 3x) em THF seco (8,78 ml) a 0 °C e agitada por 3 h. DMF (1,11 ml, 14,3 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a reação amornada à TA e agitada por 1 h. A reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (MgSO4) e evaporados. O sólido resultante (0,83 g) foi triturado com petrol (2 x 50 ml) e azeotropicamente seco com THF (3 x 20 ml) para render o composto do título (0,71 g). MS: [M+H]+ = 229/231. RAC-(3,4-DICLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-ILA)(3,5-DICLORO-6- METILPIRAZIN-2-ILA)METANOL
[1433] Uma solução de complexo de cloreto de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnésio e cloreto de lítio (1
M em THF/tolueno, 3,10 ml, 3,10 mmoles) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 3,5-dicloro-2-metilpirazina (0,421 g, 2,58 mmoles) em THF seco (5,02 ml) a -78 °C e a mistura escuro profundo foi agitada por 2,5 h. Uma solução de 3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-carbaldeído (0,71 g, 3,10 mmoles) em THF seco (6 ml) foi adicionada em uma porção e a reação deixada amornar à TA, agitação por 30 min. A reação foi agitada de um dia para o outro à TA, então bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (330 mg). MS: [M+H]+ = 391/393/395. 3,4-DICLORO-5-(3,5-DICLORO-6-METILPIRAZINA-2-CARBONIL)-2- METIL-2H-INDAZOL
[1434] Dióxido de manganês (1,46 g, 16,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de rac-(3,4-dicloro-2- metil-2H-indazol-5-ila)(3,5-dicloro-6-metilpirazin-2- ila)metanol (330 mg, 0,842 mmol) em DCM (8,23 ml) e a reação agitada à TA por 18 h. A reação foi filtrada através de Celite, lavagem com DCM, e o filtrado evaporado para render o composto do título (0,28 g). MS: [M+H]+ = 389/391. (1S,2R,5R)-2-HIDRÓXI-3,3-DIMETOXI-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1435] A uma solução resfriada por banho de gelo de hidróxido de potássio (43 g, 766 mmoles) em MeOH anidro (300 ml) foi adicionado N-Boc-nortropinona (38 g, 169 mmoles) em MeOH (200 ml) por gotejamento durante 25 minutos, mantendo a temperatura interna na faixa de 0 a 3 °C. A mistura foi agitada por 20 minutos. Diacetato de iodobenzeno (83 g, 258 mmoles) foi adicionado em porções, então a mistura foi deixada amornar à TA e agitação por 2 h. A mistura foi diluída com água (1 l), então extraída com isohexano (3 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para render o composto do título (85 g) contendo 61% em peso de iodobenzeno. RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): 4,89 (1H, d), 3,96 (1H, br, s), 3,79 (1H, br, s), 3,61 (1H, br, s), 3,20 (3H, s), 3,19 (3H, s), 2,18 – 1,94 (2H, m), 1,80 – 1,51 (3H, m), 1,39 (10H, m). (1S,2R,5R)-2-(BENZILOXI)-3,3-DIMETOXI-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1436] Uma solução de (1S,2R,5R)-2-hidroxi-3,3- dimetoxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac- terc-butila (85 g, 115 mmoles) em THF (100 ml) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão resfriada por banho de gelo de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 5 g, 125 mmoles) em THF (200 ml), então agitada a 0 °C por 20 min. Brometo de benzila (17,4 ml, 146 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada à TA por 18 h. A mistura foi diluída com água (1 l), então extraída com isohexano (3 x 500 ml). As fases orgânicas foram carregadas em gel de sílica (1 kg) e purificadas por cromatografia em coluna (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (47 g). MS: [M+Na]+ = 400. (1S,2R,5R)-2-(BENZILOXI)-3-OXO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8- CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1437] Ácido p-toluenossulfônico monoidratado (1 g, 5,26 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de (1S,2R,5R)-2-(benziloxi)-3,3-dimetoxi-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (47 g, 100 mmoles) em acetona (400 ml) e água (3 ml, 167 mmoles), então a mistura foi agitada à TA por 1 h. A mistura foi concentrada, então diluída com NaHCO3 aq. sat. (220 ml) e extraída com DCM (2 x 300 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. De um dia para o outro, o produto cristalizou-se a o óleo amarelo decantou para render o composto do título (31,5 g). RMN a 1H (500 MHz, 90 °C/363K, DMSO-d6): 7,38 - 7,25 (5H, m), 4,80 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,38 - 4,29 (2H, m), 4,02 (1H, d), 2,69 (1H, ddt), 2,27 (1H,
dd), 2,03 - 1,84 (2H, m), 1,81 - 1,72 (1H, m), 1,56 - 1,47 (1H, m), 1,42 (9H, s). (1S,2S,3S,5R)-3-(BENZILAMINO)-2-(BENZILOXI)-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTANO-8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1438] Triacetoxiboroidreto de sódio (30 g, 142 mmoles) foi adicionado a uma solução resfriada por banho de gelo de (1S,2R,5R)-2-(benziloxi)-3-oxo-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (30,5 g, 92 mmoles) e benzilamina (13 ml, 119 mmoles) em DCM (300 ml), então deixada amornar à TA e agitação por 2 dias. A mistura foi diluída com NaHCO3 aq. sat. (25 g) e água (250 ml), então extraída com DCM (3 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas, então purificadas por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 5 a 50%, acetona/isohexano) para render o composto do título (30,5 g). RMN a 1H (500 MHz, 90 °C/363K, DMSO-d6): 7,42 – 7,20 (10 H, m), 4,58 – 4,48 (2H, m), 4,11 – 3,98 (2H, m), 3,83 (1H, d), 3,63 (1H, t), 3,55 (1H, d), 3,16 (1H, t), 2,24 (2H, td), 2,13 (1H, s), 1,91 – 1,58 (4H, m), 1,38 (9H, s). (1S,2S,3S,5R)-3-AMINO-2-HIDROXI-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTANO- 8-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA
[1439] Uma solução de (1S,2S,3S,5R)-3- (benzilamino)-2-(benziloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de rac-terc-butila (7 g, 15,7 mmoles) em etanol (150 ml) e ciclohexeno (50 ml, 494 mmoles) foi tratada com Pd/C a 5% (4 g, 0,801 mmol), então aquecida a 75 °C de um dia para o outro.
Formato de amônio (10 g, 159 mmoles) foi adicionado em porções, então o aquecimento continuou por 1 h.
A mistura foi filtrada, então concentrada.
O resíduo foi aquecido com formato de amônio (10 g, 159 mmoles) e Pd/C a 5% (4 g, 0,801 mmol) em IPA (150 ml) a 65 °C por 1 h.
Quatro porções adicionais de formato de amônio (10 g, 159 mmoles) foram adicionadas ao longo das próximas 5 h.
A mistura foi resfriada, filtrada através de Celite, então concentrada.
O resíduo foi carregado em em uma coluna MCI Gel CHP20P (100 g). O produto foi eluído com MeCN/H2O (10 a 50%) para render o composto do título (2,25 g). RMN a 1H (500 MHz, 90 °C/363K, DMSO-d6): 4,03 – 3,96 (1H, m), 3,88 (1H, dd), 3,61 (1H, dd), 3,26 (1H, t), 2,32 (1H, ddd), 2,08 (1H, ddd), 1,98 – 1,87 (1H, m), 1,77 (1H, tddd), 1,66 – 1,57 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,14 (1H, s). Dois prótons intercambiáveis não observados.
RAC-(1S,2S,3S,5R)-3-AMINO-8-[6-CLORO-5-(3,4-DICLORO-2- METIL-2H-INDAZOL-5-CARBONIL)-3-METILPIRAZIN-2-IL]-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-2-OL
[1440] HCl (3 M em metil éter de ciclopentila, 657 µl, 1,970 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de (1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-hidroxi-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (75 mg, 0,310 mmol) em DCM (199 µl), então agitado por 3 h.
A mistura de reação foi concentrada em vácuo para render dicloridrato de rac-(1S,2S,3S,5R)-3-amino-8- azabiciclo[3.2.1]octan-2-ol.
Esse composto foi adicionado a uma solução de 3,4-dicloro-5-(3,5-dicloro-6-metilpirazina- 2-carbonil)-2-metil-2H-indazol (110 mg, 0,281 mmol) e DIPEA (197 µl, 1,126 mmol) em NMP (1,33 ml) a 0 °C e a mistura foi agitada de um dia para o outro à TA.
A mistura foi diluída com EtOAc (10 ml), então lavada sequencialmente com NH4Cl aq. sat. (3 x 5 ml) e água (3x5 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 10%, NH3 a 0,7% em MeOH/DCM), para render o composto do título (33 mg). MS: [M+H]+ = 495/497/499. RAC-(1S,2S,3S,5R)-3-AMINO-8-[3-(3,4-DICLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-2-OL
[1441] Hidrazina monoidratada (6,68 µl, 0,211 mmol) foi adicionada a uma solução de rac-(1S,2S,3S,5R)-3- amino-8-[6-cloro-5-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5- carbonil)-3-metilpirazin-2-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2- ol (20,9 mg, 0,042 mmol) em EtOH (0,829 ml) e a mistura foi aquecida a 80 °C por 5 h, então concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 10%, NH3 a 0,7% em MeOH/DCM), para render o composto do título (5,5 mg). MS: [M+H]+ = 473/475. RMN a 1H (500 MHz, metanol-d4): 7,62 (1H, d), 7,53 (1H, d), 4,46 - 4,41 (1H, m), 4,36 (1H, dd), 4,20 (3H, s), 4,05 (1H, dd), 3,35 - 3,32 (1H, m), 2,64 (3H, s), 2,47 - 2,35 (2H, m2H), 2,13 - 1,95 (3H, m), 1,90 - 1,85 (1H, m). EXEMPLOS 91-96: 4-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL-5-CARBALDEÍDO
[1442] Preparado de modo similar a 3,4-dicloro- 2-metil-2H-indazol-5-carbaldeído para render o composto do título. RAC-(4-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL-5-ILA)(3,5-DICLORO-6- METILPIRAZIN-2-ILA)METANOL
[1443] Preparado de modo similar a rac-(3,4- Dicloro-2-metil-2H-indazol-5-ila)(3,5-dicloro-6- metilpirazin-2-ila)metanol para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 371, 373. 4-CLORO-5-(3,5-DICLORO-6-METILPIRAZINA-2-CARBONIL)-2-ETIL- 2H-INDAZOL
N N N N Cl Cl
N N
HO O Cl N Cl Cl N Cl
[1444] Preparado de modo similar a 3,4-Dicloro- 5-(3,5-dicloro-6-metilpirazina-2-carbonil)-2-metil-2H- indazol para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 369,
371. N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-CLORO-5-(4-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL-5- CARBONIL)-3-METILPIRAZIN-2-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA
[1445] Preparado de modo similar a preparação
125: N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-cloro-5-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-carbonil)-3-metilpirazin-2-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila para render o composto do título (253 mg). MS: [M+H]+ = 611, 613. 9-[6-CLORO-5-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-CARBONIL)-3- METILPIRAZIN-2-IL]-3,9-DIAZABICICLO[3.3.1]NONANO-3- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[1446] Preparado de modo similar a preparação 125: N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-Cloro-5-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-carbonil)-3-metilpirazin-2-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila exceto agitação a à TA por 2 h. Então, a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. A mistura foi agitada adicionalmente a 80 °C por 2 h para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 545, 547 N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-CLORO-5-(3,4-DICLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-CARBONIL)-3-METILPIRAZIN-2-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA
[1447] Preparado de modo similar a preparação
125: N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-cloro-5-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-carbonil)-3-metilpirazin-2-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila exceto agitação à TA por 3 dias para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 631, 633. N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-DICLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5- IL)-5-METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA
[1448] A uma solução de N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6- cloro-5-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-carbonil)-3- metilpirazin-2-il]-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de benzila (154 mg, 0,24 mmol) em THF (2,0 ml), hidrazina hidratada (0,059 ml, 1,22 mmol) foi adicionada à TA. A mistura foi agitada a 70 °C por 2 h. A solução de reação foi, então, concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 20 a 100%, EtOAc/hexano). A mistura crua foi dissolvida em 1,2-dimetoxietano (2,0 ml). À solução, uma solução de HCl (4 M em dioxano, 1,0 ml) foi adicionada à TA. A solução foi agitada a 80 °C por 1 h. A solução de reação foi, então, concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 20 a 100%, EtOAc/hexano) para render o composto do título (40 mg). MS: [M+H]+ =609, 611. 9-[3-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5-METIL-1H-
PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-3,9-DIAZABICICLO[3.3.1]NONANO- 3-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[1449] Preparado de modo similar a N- [(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila, exceto que a mistura foi agitada a 80 °C por 8 h. Então, a mistura foi agitada à TA por 4 dias para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 523. N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5- METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE BENZILA
[1450] Preparado de modo similar a N- [(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila, exceto que a mistura foi agitada a 90 °C por 2 h e concentrada em vácuo para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 589, 591. 7-[3-(4-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-5-METIL-1H- PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-2,7-DIAZASPIRO[3.5]NONANO-2- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[1451] Preparado de modo similar a N- [(1R,2S,3S,5S)-8-[6-cloro-5-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5- carbonil)-3-metilpirazin-2-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila e N- [(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de benzila para render o composto do título. MS: [M+H]+ = 523, 525. 6-CLORO-1H-4Λ5-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-4-ONA
[1452] A uma suspensão de 6-cloro-1H- pirazol[3,4-b]pirazina (17,4 g) em acetonitrila (174 ml), peróxido de ureia hidrogênio (22,2 g, 236 mmoles) e anidrido trifluoroacético (31,3 ml, 225 mmoles) foram adicionados a 0 °C e, então, a mistura foi agitada à TA por 1,5 h. A mistura foi diluída com água (200 ml) e o precipitado foi coletado por filtração e seco sob vácuo a 60 °C, para render o composto do título (10,4 g), MS: [M+H]+ = 171, 173. 6-CLORO-1-(OXAN-2-IL)-1H-4λ5-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-4-ONA
[1453] A uma suspensão de 6-cloro-1H-4λ5- pirazol[3,4-b]pirazin-4-ona (10,4 g, 61,4 mmoles) em THF (200 ml), 3,4-diidro-2H-piran (16,7 ml, 184 mmoles), e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,58 g, 3,06 mmoles) foram adicionados e, então, a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 30%, EtOAc/CHCl3) para render o composto do título (12,9 g), MS: [M+H]+ = 255, 257. 6-CLORO-5-METIL-1-(OXAN-2-IL)-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZINA
[1454] A uma solução de 6-cloro-1-(oxan-2-il)- 1H-4λ5-pirazol[3,4-b]pirazin-4-ona (12,9 g, 50,5 mmoles) em tolueno (260 ml), cloreto de metilmagnésio (3 M em THF, 50,5 ml) foi adicionado a 0 °C. Após agitação por 10 min à mesma temperatura, a mistura foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. e água, a camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e, então, concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 40%, EtOAc/hexano) para render o composto do título (5,20 g), MS: [M+H]+ = 253, 255. 6-CLORO-5-METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZINA
[1455] A uma suspensão de 6-cloro-5-metil-1- (oxan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina (5,20 g) em MeOH (100 ml), HCl (4M em dioxano, 20 ml) foi adicionado e, então, a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. Após a concentração da mistura, o resíduo foi dissolvido em MeOH- CHCl3 e, então, basificado com NaHCO3 aq. sat.. A camada orgânica separada foi seca em Na2SO4, filtrada e, então, concentrada em vácuo. O material foi suspenso em hexano, coletado por filtração e seco sob vácuo a 60 °C, para render o composto do título (3,26 g), MS: [M+H]+ = 169, 171. 6-CLORO-3-IODO-5-METIL-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZINA
[1456] A uma solução de 6-cloro-5-metil-1H- pirazol[3,4-b]pirazina (3,26 g) em DMF (65 ml), N- iodosuccinimida (8,70 g, 38,7 mmoles) foi adicionada e, então, a mistura foi agitada a 50 °C por 8 h. Então, a mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica separada foi lavada com água (2x), Na2S2O3 aq. sat., então salmoura, então seca em Na2SO4, filtrada e, então, concentrada. O material cru foi suspenso em hexano-CHCl3, coletado por filtração e seco sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (5,35 g), MS: [M+H]+ = 295, 297. 6-CLORO-3-IODO-5-METIL-1-(OXAN-2-IL)-1H-PIRAZOL[3,4- B]PIRAZINA
[1457] A uma solução de 6-cloro-3-iodo-5-metil- 1H-pirazol[3,4-b]pirazina (4,90 g) em THF (98 ml), 3,4- diidro-2H-piran (7,55 ml, 83,2 mmoles) e ácido p- toluenossulfônico monoidratado (0,317 g, 1,66 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à TA durante o final de semana. Após a concentração da mistura em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 25%, EtOAc/hexano) para render material cru que foi suspenso em hexano, coletado por filtração e seco sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (3,6 g), MS: [M+H]+ = 379, 381. N-[(1R,2S,3S,5S)-2-FLUORO-8-[3-IODO-5-METIL-1-(OXAN-2-IL)- 1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1458] Uma mistura de 6-cloro-3-iodo-5-metil-1- (oxan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina (400 mg, 1,98 mmol), [(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de terc-butila (387 mg, 1,59 mmol), DIPEA (0,552 ml, 3,17 mmoles) e NMP (4,0 ml) foi agitado a 120 °C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada à TA, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 50 a 100%, EtOAc/hexano), para render o composto do título (330 mg). MS: [M+H]+ = 587. N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-CLORO-3-METOXIQUINOXALIN-6-IL)-5- METIL-1-(OXAN-2-IL)-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-2- FLUORO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[1459] Uma mistura de N-[(1R,2S,3S,5S)-2- fluoro-8-[3-iodo-5-metil-1-(oxan-2-il)-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-6-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (75,0 mg, 0,13 mmol), 8-cloro-2-metóxi-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)quinoxalina (49,2 mg, 0,15 mmol), K3PO4 (40,7 mg, 0,19 mmol), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (9,06 mg, 0,01 mmol), 1,4-dioxano (0,75 ml) e água (0,075 ml) foi agitada a 80 °C por 2 h, resfriada à TA, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100% Hexano/EtOAc) para render o composto do título (100 mg). MS: [M+H]+ = 653, 655. N-[(1R,2S,3S,5S)-8-{3-[5-CLORO-3-(DIMETILAMINO)QUINOXALIN-
6-IL]-5-METIL-1-(OXAN-2-IL)-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL}- 2-FLUORO-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[1460] Uma mistura de N-[(1R,2S,3S,5S)-2- fluoro-8-[3-iodo-5-metil-1-(oxan-2-il)-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-6-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (75,0 mg, 0,13 mmol), 8-cloro-N,N-dimetil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)quinoxalin-2- amina (51,1 mg, 0,15 mmol), K3PO4 (40,7 mg, 0,19 mmol), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (9,06 mg, 0,01 mmol), 1,4-dioxano (0,75 ml) e água (0,08 ml) foi agitada a 80 °C por 2 h, resfriada à TA, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 100% Hexano/EtOAc) para render o composto do título (160 mg). MS: [M+H]+ = 666, 668. TABELA 15: EXEMPLOS 91 A 96
[1461] Seguindo métodos similares e/ou análogos àqueles descritos para os procedimentos gerais para as preparações de compostos da Fórmula (I) (por exemplo, métodos 1 a 12), os compostos apresentados na Tabela 15 foram preparados a partir dos derivados protegidos de N-Boc, N-
CBz, N-SO2NMe2, 2-oxanila ou SEM correspondentes, com quaisquer variações significativas indicadas.
Os compostos do título foram isolados diretamente como a base livre ou como o sal apropriado sem purificação adicional, ou purificados, por exemplo, com o uso de HPLC preparativa direcionada à massa, cromatografia, cristalização ou trituração e convertidos no sal apropriado.
Exemp Dados Estrutura Nome Dados de RMN Método lo de MS RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,60 (1H, br 4-Cloro-5-(6-{3,9- s), 9,82-9,46 (1H, m), diazabiciclo[3.3.1]no 8,53 (1H, s), 8,28-8,07 nan-9-il}-5-metil-1H- (1H, m), 7,67 (1H, d), 423, 91 pirazol[3,4- 7,60 (1H, d), 4,21 (3H, 11 425: b]pirazin-3-il)-2- s), 4,20-4,16 (2H, m), metil-2H-indazol, sal 3,46-3,37 (2H, m),, de cloridrato 2,51 (3H, s), 2,24-2,04 (3H, m), 1,86-1,80 (2H, m), 1,74-1,65 (1H, m).
489/546 8, O resíduo foi RMN a 1H: (500 MHz, purificado DMSO-d6): 13,45 (1H, br por (1R,2S,3S,5S)-8-[3- s), 8,61 (1H, d), 7,70 cromatogra (4-Cloro-2-etil-2H- (1H, dd), 7,63 (1H, d), fia em indazol-5-il)-5- 4,82-4,79 (1H, m), coluna em metil-1H-pirazol[3,4- 4,56-4,51 (3H, m), 455, gel de 92 b]pirazin-6-il]-2- 4,47-4,44 (1H, m), 457: sílica NH fluoro-8- 3,09-2,98 (1H, m), 2,59 (eluição azabiciclo[3.2.1]octa (3H, s), 2,04-1,87 (3H, de n-3-amina m), 1,76-1,69 (3H, m), gradiente, 1,31-1,21 (3H, m), 0 a 20%, 0,88-0,84 (1H, m). MeOH/CHCl3 ) para render uma primeira colheita de produto cru.
O produto cru foi purificado por HPLC preparativ a
RMN a 1H (500 MHz, (1R,2S,3S,5S)-8-[3- DMSO-d6): 13,50 (1H, br (3,4-Dicloro-2-metil- s), 7,69 (1H, d), 7,59 2H-indazol-5-il)-5- (1H, d), 4,81 (1H, s),
490/546 metil-1H-pirazol[3,4- 4,59-4,44 (2H, m), 4,18 475, 93 8 b]pirazin-6-il]-2- (3H, s), 3,17 (1H, d), 477: fluoro-8- 3,13-3,02 (1H, m), 2,59 azabiciclo[3.2.1]octa (3H, s), 2,06-2,01 (1H, n-3-amina m), 1,95-1,88 (1H, m), 1,76-1,69 (3H, m)
Preparado com o uso RMN a 1H: (500 MHz, de métodos 7-[3-(4-Cloro-2- DMSO-d6): 8,56 (1H, s), análogos metil-2H-indazol-5- 7,68 (1H, dd), 7,62 ao método il)-5-metil-1H- 423, 94 (1H, d), 4,23 (3H, s), 1 sem pirazol[3,4- 425: 3,28 (4H, s), 3,19-3,13 dissolução b]pirazin-6-il]-2,7- (4H, m), 2,55 (3H, s), do cru em diazaspiro[3.5]nonano 1,91-1,85 (4H, m) metanol e tratamento com etileno diamina RMN a 1H: (400 MHz, (1R,2S,3S,5S)-8-[3- DMSO-d6): 8,73 (1H, s), (5-cloro-3- 8,10 (1H, d), 7,98 (1H, metoxiquinoxalin-6- d), 4,85-4,81 (1H, m), il)-5-metil-1H- 4,60-4,47 (1H, m), 4,13 469, 95 pirazol[3,4- 11 (3H, s), 3,14-3,01 (1H, 471: b]pirazin-6-il]-2- m), 2,60 (3H, s), 2,09- fluoro-8- 1,86 (3H, m), 1,77-1,69 azabiciclo[3.2.1]octa (3H, m), 1,29-1,20 (1H, n-3-amina m), 0,87-0,83 (1H, m).
491/546
11. O resíduo foi RMN a 1H: (400 MHz, purificado 7-{6-[(1R,2S,3S,5S)- DMSO-d6): 8,78 (1H, s), por 3-amino-2-fluoro-8- 7,87 (1H, d), 7,63 (1H, cromatogra azabiciclo[3.2.1]octa d), 4,84-4,79 (1H, m), fia em n-8-il]-5-metil-1H- 4,59-4,46 (2H, m), 3,30 482, coluna em 96 pirazol[3,4- (3H, s), 3,13-2,99 (1H, 484: gel de b]pirazin-3-il}-8- m), 2,58 (3H, s), 2,05- sílica NH cloro-N,N- 1,88 (3H, m), 1,76-1,68 (eluição dimetilquinoxalin-2- (3H, m), 1,29-1,21 (1H, de amina m), 0,88-0,83 (1H, m). gradiente, 0 a 20%, MeOH/CHCl3 )
EXEMPLOS 97 A 123 5-BROMO-2-ETIL-4-FLUORO-2H-INDAZOL
[1462] Tetrafluoroborato de trietiloxônio (6,23 g, 32,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-4- fluoro-1H-indazol (4,75 g, 21,9 mmoles) em EtOAc (300 ml), então agitado à TA por 18 h. Tetrafluoroborato de trietiloxônio adicional (2 g, 10,5 mmoles) foi adicionado e a agitação continuou por 2 h. A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. sat. (150 ml) e a camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de EtOAc (125 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas em gel de sílica solto. O silicato foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 5 a 50%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (3,17 g). MS: [M+H]+ = 243/245. 5-BROMO-3-CLORO-2-ETIL-4-FLUORO-2H-INDAZOL
[1463] N-Clorosuccinimida (1,09 g, 8,15 mmoles) foi adicionado em porções a 5-bromo-2-etil-4-fluoro-2H- indazol (1,5 g, 5,43 mmoles) em DMF (20 ml) a 10 °C. A mistura foi, então, agitada à TA por 1 h, que não mostrou conversão. Ácido p-toluenossulfônico monoidratado (10 mg) foi adicionado e a agitação continuou por 3 h, então bruscamente arrefecido com água (90 ml) e tiossulfato de sódio (5 g). A mistura resultante foi agitada por 30 min, deixada descansar por 30 min, então filtrada e seca. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 5 a 25%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (1,5 g). MS: [M+H]+ = 279/281. 5-BROMO-4-CLORO-2,3-DIMETIL-2H-INDAZOL
[1464] N-butillítio (2.5M in hexanos, 4 ml, 10,0 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (-10 °C) de diisopropilamina (1,5 ml, 10,5 mmoles) em THF (10 ml). A mistura foi agitada por 10 min antes do resfriamento a -78 °C. A essa solução foi adicionada uma solução de 5-bromo-4- cloro-2-metil-2H-indazol (2,0 g, 8,15 mmoles) em THF (10 ml). A mistura foi amornada a 0 °C por 10 min, então re- resfriada para -78 °C. Iodometano (0,66 ml, 10,6 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 15 a 75%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (1,7 g). MS: [M+H]+ = 259/261/263. 5-BROMO-3,4-DICLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL
[1465] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação 35, 5-bromo-3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 293. 5-BROMO-2,4-DIMETIL-2H-INDAZOL
[1466] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação 33 5-bromo-4-fluoro-2-metil-2H-indazol para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 225. 5-BROMO-3-CLORO-2,4-DIMETIL-2H-INDAZOL
[1467] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação de 5-bromo-3-cloro-2-etil-4-fluoro-2H-indazol para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 259. 3-CLORO-2,4-DIMETIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL
[1468] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação 43: 4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 307. 5-BROMO-4-CLORO-2-(PROPAN-2-IL)-2H-INDAZOL
[1469] terc-Butóxido de potássio (3,64 g, 32,4 mmoles) foi adicionado a 5-bromo-4-cloro-2H-indazol (7,5 g, 32,4 mmoles) e 2-bromopropano (3,05 ml, 32,4 mmoles) à TA em DMF (20 ml). A mistura resultante foi, então, agitada de um dia para o outro por 16 h, diluída com metil éter de terc- butila/EtOAc (300 ml, 5:1), então água (400 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas e a aquosa adicionalmente extraída com metil éter de terc-butila (100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secos pela passagem por um separador de fase e concentrados em gel de sílica solto. O silicato foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (2,17 g). MS: [M+H]+ = 273. 4-CLORO-2-(PROPAN-2-IL)-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-2H-INDAZOL
[1470] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação 43: 4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 321. N-[(1R,2S,3S,5S)-2-FLUORO-8-[3-(4-FLUORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-(HIDROXIMETIL)-1-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1471] Preparado como o Procedimento Geral 2, exceto pelo uso de N-[(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro-8-[5- (hidroximetil)-3-iodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
il]carbamato de terc-butila e 4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol, aquecendo a 60 °C por 2 h e purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica NH (eluição de gradiente, 0 a 50%, acetona/petrol) para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 671. N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3-BROMO-4-FLUORO-2-METIL-2H-INDAZOL- 5-IL)-5-(HIDROXIMETIL)-1-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}- 1H-PIRAZOL[3,4-B]PIRAZIN-6-IL]-2-FLUORO-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[1472] N-Bromosuccinimida (73 mg, 0,41 mmol) foi adicionada a uma solução de N-[(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro- 8-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-(hidroximetil)-1- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (250 mg, 0,7 mmol) em DMF (6 ml) e a reação agitada à TA por 1 h. N-bromosuccinimida adicional (0,074 mmol) foi adicionada e agitação continuou por 30 min. Novamente, N- bromosuccinimida adicional (13 mg, 0,074 mmol) foi adicionada e agitação continuou por mais 1 h. H2 O foi adicionado e o precipitado resultante coletado por filtração, lavagem com H2O. Esse sólido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 5 a 30%, acetona/petrol) para render o composto do título, MS: [M+H]+ = 749. 2-BROMO-3-CLORO-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZINA
[1473] A uma mistura de 2-bromo-3-cloro-5H- pirrol[2,3-b]pirazina (3,7 g, 15,9 mmoles) em DMF (111 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (0,76 g, 19,1 mmoles) em porções durante 20 min. A reação foi agitada a 0 °C por 30 min. À mesma temperatura, cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (3,39 ml, 19,1 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A reação foi deixada amornar lentamente à TA no banho de gelo antes da agitação de um dia para o outro. A mistura de reação foi cuidadosamente arrefecida a 0 °C com NH4Cl aq. sat. (200 ml) e extraída com DCM (3 x 70 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi diluído com DCM (50 ml) e lavado com cloreto de lítio aq. 1M (100 ml), então salmoura (50 ml), seco em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50% DCM/isohexano) para render o composto do título (3,8 g). RMN a 1H (500 MHz, DMSO- d6): 8,19 (1H, d), 6,80 (1H, d), 5,60 (2H, s), 3,61 - 3,49 (2H, m), 0,91 - 0,80 (2H, m), -0,09 (9H, s). 3-CLORO-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H-PIRROL[2,3- B]PIRAZINA-2-CARBOXILATO DE METILA
[1474] A uma solução de 2-bromo-3-cloro-5-{[2-
(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (3,40 g, 9,37 mmoles) em tolueno (40 ml) e metanol (10 ml), bis(trifenilfosfina)paládio(II) dicloreto (0,077 g, 0,11 mmol) e trietilamina (1 ml, 7,17 mmoles) foram adicionados. A mistura foi transferida para uma bomba de pressão, purgada com nitrogênio três vezes, então colocada sob uma atmosfera de monóxido de carbono (5 bar) e aquecida a 80 °C por 48 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada sob pressão, reduzida para remover MeOH, lavada com HCl 0,5M (20 ml), seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (1,5 g). MS: [M+H]+ = 342. 3-CLORO-7-IODO-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZINA-2-CARBOXILATO DE METILA
[1475] Uma mistura de 3-cloro-5-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-5H-pirrol[2,3-b]pirazina-2- carboxilato de metila (1,80 g, 5,27 mmoles) e 1- iodopirrolidina-2,5-diona (2,50 g, 11,1 mmoles) em DMF (14,3 ml, 184 mmoles) foi agitada à TA por 22 h. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por mais 5 h, resfriada à TA, então bruscamente arrefecida por gotejamento adicionalmente em uma mistura de NH4Cl aq. (5 g em 150 ml) e Na2S2O3 aq. a 10% (20 ml). A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 30 ml), atravessados por um separador de fase e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 50%, EtOAc/isohexano) para render o composto do título (1,2 g). MS: [M+H]+ = 468. 3-[(1R,2S,3S,5S)-3-{[(TERC-BUTOXI)CARBONIL]AMINO}-2-FLUORO- 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL]-7-(3,4-DICLORO-2-METIL-2H- INDAZOL-5-IL)-5-{[2-(TRIMETILSILIL)ETOXI]METIL}-5H- PIRROL[2,3-B]PIRAZINA-2-CARBOXILATO DE METILA
[1476] Etapa 1: Usar N-[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila, e aquecer a 120 °C por 5 h, a Etapa 1 foi realizada com o uso de métodos similares àqueles descritos no Procedimento geral
1. MS: [M+H]+ = 676
[1477] Etapa 2: Usar ácido (3,4-dicloro-2- metil-2H-indazol-5-ila)borônico, o composto do título foi preparado com o uso de métodos similares àqueles descritos no Procedimento Geral 2, mas usando K3PO4 e 1,4-dioxano a 50 °C em vez de K2CO3 e 1,2-dimetoxietano, respectivamente. MS: [M+H]+ = 748.
[1478] Etapa 3: A uma solução de 3- [(1R,2S,3S,5S)-3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-7-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- pirrol[2,3-b]pirazina-2-carboxilato de metila (0,25 g, 0,334 mmol) em THF (2,67 ml) a 0 °C foi adicionada solução de hidreto de lítio alumínio (1,0 M em THF) (0,668 ml, 0,668 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada a 0 °C por 10 minutos. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de solução de sal de Rochelle de 10% seguido de EtOAc. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída em EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Uma coluna Biotage (25 g) eluindo com acetona a 15%/petrol a acetona a 50%/petrol forneceu N- [(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 2-(hidroximetil)-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butila (220 mg). MS: [M+H]+ = 720. TABELA 16: EXEMPLOS 97 A 123
[1479] Seguindo métodos similares e/ou análogos àqueles descritos para os procedimentos gerais para as preparações de compostos da Fórmula (I) (por exemplo, métodos 1 a 12), os compostos apresentados na Tabela 16 foram preparados, com quaisquer variações significativas indicadas. Os compostos do título foram isolados diretamente como a base livre ou como o sal apropriado sem purificação adicional, ou purificados, por exemplo, com o uso de HPLC preparativa direcionada à massa, cromatografia, cristalização ou trituração e convertidos no sal apropriado.
Dado Exemplo Estrutura Nome Dados de RMN s de Método
MS {6- Preparado com o [(1R,2S,3S,5S RMN a 1H (400 uso de métodos )-3-amino-2- MHz, DMSO_cap): análogos ao fluoro-8- 8,08 (1H, dd), exemplo 80, exceto azabiciclo[3. 7,59 (1H, d), pelo uso de
2.1]octan-8- 5,35 (1H, d), diclorobis{[4- il]-3-(3- 5,04-4,97 (1H, 97 489 (N,N- cloro-2-etil- m), 4,78 (1H, dimetilamino)fenil 4-fluoro-2H- d), 4,74-4,45 ]di-t- indazol-5- (5H, m), 2,06- butilfosfino}palád 501/546 il)-1H- 1,86 (3H, m), io(II) e K3PO4 no pirazol[3,4- 1,75 (3H, d), procedimento geral b]pirazin-5- 1,51 (3H, t). 2 il}metanol {6- RMN a 1H (500 [(1R,2S,3S,5S MHz, DMSO-d6) δ )-3-amino-2- 8,02 (d, J = 8,4 fluoro-8- Hz, 1H), 8,00 Preparado com o azabiciclo[3. (d, J = 8,4 Hz, uso de métodos
2.1]octan-8- 1H), 5,31 (s, análogos ao il]-3-(7- 1H), 5,00 - 4,92 exemplo 80, exceto 98 474 cloro-2- (m, 1H), 4,77 - pelo uso de uma metil-1,3- 4,69 (m, 1H), desproteção benzotiazol- 4,67 - 4,60 (m, análoga ao método 6-il)-1H- 2H), 4,52 (dt, J 12 pirazol[3,4- = 49,3, 3,6 Hz, b]pirazin-5- 1H), 3,11 - 2,96 il}metanol (m, 1H), 2,87
(s, 3H), 2,04 - 1,82 (m, 3H), 1,80 - 1,66 (m, 3H). RMN a 19F (471 MHz, DMSO- d6) δ -196,25 (s) RMN a 1H (400 Preparado com o {6- MHz, DMSO-d6): uso de métodos [(1R,2S,3S,5S 13,43 (1H, br, análogos ao )-3-amino-2- s), 7,58 (1H, exemplo 80, exceto fluoro-8- d), 7,48 (1H, pelo uso de azabiciclo[3. d), 5,28 (1H, diclorobis{[4-
2.1]octan-8- br, s), 5,07- (N,N- il]-3-(4- 4,93 (1H, m), dimetilamino)fenil 502/546 99 471 cloro-2,3- 4,86-4,47 (4H, ]di-t- dimetil-2H- m), 4,12 (3H, butilfosfino}palád indazol-5- s), 3,20-3,04 io(II) e K3PO4 no il)-1H- (1H, m), 2,87 procedimento geral pirazol[3,4- (3H, s), 2,05- 2 e o uso de uma b]pirazin-5- 1,84 (3H, m), desproteção il}metanol 1,84-1,68 (3H, análoga ao método m). 12
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6- 8,02-7,96 (1H, [(1R,2S,3S,5S m), 7,91 (1H, )-3-amino-2- d), 7,84 (1H, fluoro-8- s), 5,30 (1H, azabiciclo[3. t), 4,99 (1H,
2.1]octan-8- Preparado com o s), 4,83-4,70 il]-3-(5- uso de métodos 100 (1H, m), 4,70- 498 cloro-3- análogos ao 4,52 (3H, m), metóxi-2- exemplo 80 4,51-4,42 (1H, metilquinolin m), 4,05 (3H, -6-il)-1H- s), 3,13-2,97 pirazol[3,4- (1H, m), 2,63 503/546 b]pirazin-5- (3H, s), 1,99- il}metanol 1,89 (3H, m), 1,74 (3H, d). {6- RMN a 1H (500 [(1R,2S,3S,5S MHz, DMSO-d6) δ )-3-amino-2- 13,49 (1H, s), fluoro-8- 8,61 (1H, s), Preparado com o azabiciclo[3. 7,70 (1H, d), uso de métodos
2.1]octan-8- 7,64 (1H, d), análogos ao il]-3-[4- 5,30 (1H, t), exemplo 80, exceto 101 cloro-2- 5,01 (1H, m), 485 pelo uso de uma (propan-2- 4,97 – 4,81 (1H, desproteção il)-2H- m), 4,77 – 4,59 análoga ao método indazol-5- (5H, m), 4,33 12 il]-1H- (1H, s), 3,77 pirazol[3,4- (1H, t), 2,14 – b]pirazin-5- 1,83 (4H, m), il}metanol 1,75 (2H, d),
1,60 (6H, d). RMN a 19F (471 MHz, DMSO-d6) δ - 196,4. RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 {6- Hz, 1H), 5,28 [(1S,2R,3S,5R (s, 1H), 4,88 )-3-amino-2- (t, J = 9,2 Hz, fluoro-8- 1H), 4,71 (d, J Preparado com o 504/546 azabiciclo[3. = 12,8 Hz, 1H), uso de métodos
2.1]octan-8- 4,61 (d, J = análogos ao il]-3-(3,4- 12,3 Hz, 2H), exemplo 80, exceto 102 491 dicloro-2- 4,44 (d, J = pelo uso de uma metil-2H- 45,8 Hz, 1H), desproteção indazol-5- 4,17 (s, 3H), análoga ao método il)-1H- 3,20 (dd, J = 12 pirazol[3,4- 20,6, 6,5 Hz, b]pirazin-5- 1H), 2,47 (d, J il}metanol = 17,4 Hz, 1H), 2,39 - 1,61 (m, 6H), 1,53 - 1,38 (m, 1H). RMN a 19F (471 MHz, DMSO-d6) δ - 168,42
RMN a 1H (400 {6- MHz, DMSO-d6): [(1R,2S,3S,5S 14,25-12,87 (1H, )-3-amino-2- m), 7,72 (1H, fluoro-8- d), 7,63 (1H, azabiciclo[3. d), 5,37-5,28
2.1]octan-8- (1H, m), 5,07- Preparado com o il]-3-(3,4- 4,99 (1H, m), uso de métodos 103 505 dicloro-2- 4,77-4,60 (4H, análogos ao etil-2H- m), 4,54 (2H, exemplo 80 indazol-5- q), 3,43-3,36 il)-1H- (1H, m), 2,14- pirazol[3,4- 1,88 (3H, m), b]pirazin-5- 1,84-1,71 (3H, 505/546 il}metanol m), 1,51 (3H, t). RMN a 1H (400 (1R,2S,3S,5S) MHz, DMSO-d6): -8-[7-(3,4- 11,81 (1H, d), dicloro-2- 8,48-8,27 (3H, metil-2H- m), 8,24 (1H, indazol-5- s), 7,87 (1H, il)-5H- d), 7,73 (1H, Preparado com o pirrol[2,3- d), 7,63 (1H, uso de métodos 104 460 b]pirazin-3- d), 5,16-5,07 análogos ao il]-2-fluoro- (1H, m), 5,03- exemplo 77 8- 4,88 (1H, m), azabiciclo[3. 4,74-4,71 (1H,
2.1]octan-3- m), 4,15 (3H, amina, s), 3,85-3,67 cloridrato (1H, m), 2,14- 1,97 (3H, m),
1,92-1,76 (3H, m). Preparado com o uso do método 1, RMN a 1H (400 exceto pelo uso de {6- MHz, DMSO-d6): NH3 (4M em MeOH), [(1R,2S,3S,5S 14,11-12,99 (1H, de N- )-3-amino-2- m), 8,05 (1H, [(1R,2S,3S,5S)-8- fluoro-8- dd), 7,59 (1H, [3-(3-bromo-4- azabiciclo[3. d), 5,43-5,33 fluoro-2-metil-2H-
2.1]octan-8- (1H, m), 5,10- indazol-5-il)-5- il]-3-(3- 4,97 (1H, m), (hidroximetil)-1- 105 bromo-4- 519 4,83-4,74 (1H, {[2- fluoro-2- m), 4,71-4,56 (trimetilsilil)eto 506/546 metil-2H- (3H, m), 4,19 xi]metil}-1H- indazol-5- (3H, s), 3,27- pirazol[3,4- il)-1H- 3,17 (1H, m), b]pirazin-6-il]-2- pirazol[3,4- 2,08-1,89 (3H, fluoro-8- b]pirazin-5- m), 1,84-1,70 azabiciclo[3.2.1]o il}metanol (3H, m). ctan-3- il]carbamato de terc-butila
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,99 (1H, d), (1R,2S,3S,5S) 8,63 (1H, s), -8-[7-(5- 8,45 (1H, d), cloro-3- 8,31 (1H, s), metoxiquinoxa Preparado com o 8,30-8,20 (3H, lin-6-il)-5H- uso de métodos m), 8,06-7,99 pirrol[2,3- análogos ao (2H, m), 5,19- 106 b]pirazin-3- 454 exemplo 77, exceto 5,10 (1H, m), il]-2-fluoro- pelo uso de 4,95 (1H, dt), 8- Procedimento Geral 4,78-4,70 (1H, azabiciclo[3. 3 m), 4,13 (3H,
2.1]octan-3- s), 3,80-3,70 507/546 amina, (1H, m), 2,14- cloridrato 2,00 (3H, m), 1,91-1,79 (3H, m). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): endo-8-[7-(5- 12,00 (1H, d), cloro-3- 8,64 (1H, s), metoxiquinoxa Preparado com o 8,48 (1H, d), lin-6-il)-5H- uso de métodos 8,24 (1H, s), pirrol[2,3- análogos ao 8,07-8,02 (2H, 107 b]pirazin-3- 436 exemplo 77, exceto m), 7,96 (3H, il]-8- pelo uso de d), 4,68-4,62 azabiciclo[3. Procedimento Geral (2H, m), 4,13
2.1]octan-3- 3 (3H, s), 3,22- amina, 3,15 (1H, m), cloridrato 2,45-2,40 (2H, m), 2,17-2,11
(2H, m), 2,02- 1,96 (2H, m), 1,72-1,65 (2H, m). (500 MHz, DMSO- {6- d6) δ RMN a 1H [(1R,2S,3S,5S (500 MHz, DMSO- )-3-amino-2- d6) δ 7,62 (1H, fluoro-8- d), 7,51 (1H, Preparado com o azabiciclo[3. d), 5,30 (1H, uso de métodos
2.1]octan-8- s), 4,96 (1H, análogos ao il]-3-(3- s), 4,81 – 4,41 exemplo 80, exceto 108 471 cloro-2,4- (5H, m), 4,15 pelo uso de uma dimetil-2H- (3H, s), 2,80 – desproteção 508/546 indazol-5- 2,68 (3H, s), análoga ao método il)-1H- 2,63 (d, 1H), 12 pirazol[3,4- 2,02 – 1,65 (6H, b]pirazin-5- m). RMN a 19F il}metanol (471 MHz, DMSO- d6) δ -196,5. {6- RMN a 1H (400 [(1S,2S,3S,5R MHz, DMSO-d6): )-3-amino-2- 14,03-13,37 (1H, fluoro-8- m), 8,74 (1H, Preparado com o azabiciclo[3. s), 8,15-8,07 uso de métodos 109 2.1]octan-8- (1H, m), 8,05- 485 análogos ao il]-3-(5- 7,92 (1H, m), exemplo 80 cloro-3- 5,52-5,36 (1H, metoxiquinoxa m), 5,00-4,81 lin-6-il)-1H- (1H, m), 4,77 pirazol[3,4- (1H, d), 4,63 b]pirazin-5- (3H, d), 4,14 il}metanol (3H, d), 3,64 (1H, d), 2,66- 2,57 (1H, m), 2,31-1,69 (7H, m). RMN a 1H (400 [6-(4-amino- MHz, DMSO-d6): 4- 7,71 (1H, d), metilpiperidi 7,65 (1H, d), n-1-il)-3- 5,30 (1H, t), Preparado com o (3,4-dicloro- 4,58 (2H, d), uso de métodos 110 2-metil-2H- 461 4,19 (3H, s), análogos ao indazol-5- 3,44 (4H, d), exemplo 80
509/546 il)-1H- 1,69-1,57 (2H, pirazol[3,4- m), 1,57-1,49 b]pirazin-5- (2H, m), 1,13 il]metanol (3H, s). RMN a 1H (400 (6-{2,8- MHz, DMSO-d6): diazaspiro[4. 7,73-7,67 (1H, 5]decan-8- m), 7,67-7,63 il}-3-(3,4- (1H, m), 5,49- Preparado com o dicloro-2- 5,19 (1H, m), uso de métodos 111 metil-2H- 487 4,60 (2H, s), análogos ao indazol-5- 4,19 (3H, s), exemplo 80 il)-1H- 2,89-2,82 (2H, pirazol[3,4- m), 1,74-1,62 b]pirazin-5- (4H, m), 1,61- ila)metanol 1,52 (2H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): [3-(5-Cloro- 13,67 (1H, s), 3- 8,74 (1H, s), metoxiquinoxa 8,11 (1H, d), lin-6-il)-6- 8,03 (1H, d), Preparado com o {3,8- 5,34 (1H, t), uso de métodos 112 diazabiciclo[ 453 4,77-4,57 (3H, análogos ao
3.2.1]octan- m), 4,53 (2H, exemplo 80 8-il}-1H- bs), 4,15 (3H, pirazol[3,4- s), 3,02 (2H, b]pirazin-5- d), 2,71-2,62 il]metanol (3H, m), 1,97- 1,85 (4H, m).
510/546 RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6-[endo-3- 8,73 (1H, s), amino-8- 8,10 (1H, d), azabiciclo[3. 8,03 (1H, d), Preparado com o
2.1]octan-8- 5,38-5,26 (1H, uso de métodos il]-3-(5- m), 4,68-4,58 análogos ao 113 cloro-3- (4H, m), 4,14 467 exemplo 80, exceto metoxiquinoxa (3H, s), 3,29- pelo uso de lin-6-il)-1H- 3,27 (1H, m), Procedimento Geral pirazol[3,4- 2,32-2,26 (2H, 3 b]pirazin-5- m), 2,25-2,17 il}metanol (2H, m), 1,98- 1,90 (2H, m), 1,58 (2H, d).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6- 14,19-13,07 (1H, [(1R,2S,3S,5S m), 9,55 (1H, )-3-amino-2- s), 8,21 (1H, fluoro-8- Preparado com o d), 8,09 (1H, azabiciclo[3. uso de métodos d), 5,37-5,28
2.1]octan-8- análogos ao (1H, m), 5,03- 114 il]-3-(7- 460 exemplo 80, exceto 4,96 (1H, m), cloro-1,3- pelo uso de 4,75 (1H, dd), benzotiazol- Procedimento Geral 4,70-4,48 (3H, 6-il)-1H- 3 m), 3,16-3,03 pirazol[3,4- (1H, m), 2,04- b]pirazin-5- 1,88 (3H, m), 511/546 il}metanol 1,79-1,70 (3H, m). RMN a 1H (400 endo-8-[3- MHz, DMSO-d6): (3,4-dicloro- 13,47 (1H, s), 2-metil-2H- 7,70 (1H, d), indazol-5- 7,64 (1H, d), il)-5- 5,39-5,25 (1H, Preparado com o (hidroximetil m), 4,69-4,41 uso de métodos 115 )-1H- (6H, m), 4,19 473 análogos ao pirazol[3,4- (3H, s), 3,95 exemplo 80 b]pirazin-6- (1H, s), 2,37- il]-8- 2,23 (2H, m), azabiciclo[3. 2,19-2,10 (2H,
2.1]octan-3- m), 1,92 (2H, ol s), 1,78 (2H, d).
RMN a 1H (DMSO- {6-[endo-3- D6) δ: 7,70 (1H, amino-3- d, J = 8,9 Hz), metil-8- 7,64 (1H, d, J = Preparado com o azabiciclo[3. 8,9 Hz), 5,38- uso de métodos
2.1]octan-8- 5,26 (1H, m), análogos ao il]-3-(3,4- 4,66-4,57 (1H, exemplo 80, exceto 116 dicloro-2- 487 m), 4,18 (3H, pelo uso de uma metil-2H- s), 2,41-2,32 desproteção indazol-5- (2H, m), 1,96- análoga ao método il)-1H- 1,80 (4H, m), 1 pirazol[3,4- 1,66-1,56 (2H, b]pirazin-5- m), 1,03 (3H, il}metanol s).
512/546 RMN a 1H (DMSO- D6) δ: 8,78 (1H, {3-[5-Cloro- s), 7,87 (1H, d, 3- J = 8,4 Hz), Preparado com o (dimetilamino 7,67 (1H, d, J = uso de métodos )quinoxalin- 8,4 Hz), 5,32 análogos ao 6-il]-6-{3,8- (1H, br s), exemplo 80, exceto 117 diazabiciclo[ 4,69-4,44 (4H, 466 pelo uso de uma
3.2.1]octan- m), 3,31 (6H, desproteção 8-il}-1H- s), 3,01 (2H, d, análoga ao método pirazol[3,4- J = 12,0 Hz), 1 b]pirazin-5- 2,65 (2H, dd, J il}metanol = 12,0, 2,0 Hz), 1,98-1,80 (4H, m).
RMN a 1H (400MHz, {6- DMSO-d6) δ: [(1R,2S,3S,5S 13,54 (1H, br )-3-amino-2- s), 8,79 (1H, fluoro-8- s), 7,87 (1H, d, Preparado com o azabiciclo[3. J = 8,4 Hz), uso de métodos
2.1]octan-8- 7,66 (1H, d, J = análogos ao il]-3-[5- 8,5 Hz), 5,30 exemplo 80, exceto 118 498 cloro-3- (1H, t, J = 5,7 pelo uso de uma (dimetilamino Hz), 5,00-4,95 desproteção )quinoxalin- (1H, m), 4,75- análoga ao método 6-il]-1H- 4,45 (4H, m), 1 pirazol[3,4- 3,31 (6H, s), b]pirazin-5- 3,13-2,98 (1H, 513/546 il}metanol m), 2,01-1,47 (8H, m). RMN a 1H (DMSO- D6) δ: 8,73 (1H, 8-Cloro-7-(6- s), 8,10 (1H, d, {3,8- J = 8,6 Hz), diazabiciclo[ 7,99 (1H, d, J =
3.2.1]octan- 8,6 Hz), 4,28 Preparado com o 8-il}-5- (2H, br s), 4,13 uso de métodos 119 metil-1H- 437 (3H, s), 3,02 análogos ao pirazol[3,4- (2H, d, J = 12,1 exemplo 96 b]pirazin-3- Hz), 2,67 (2H, il)-2- dd, J = 12,1, metoxiquinoxa 2,8 Hz), 2,59 lina (3H, s), 1,94- 1,85 (4H, m).
RMN a 1H (400MHz, DMSO-d6) δ: 1-[3-(5- 13,73 (1H, s), cloro-3- 8,74 (1H, s), metoxiquinoxa 8,11 (1H, d, J = lin-6-il)-5- 8,5 Hz), 7,99 Preparado com o metil-1H- (1H, d, J = 8,5 uso de métodos 120 439 pirazol[3,4- Hz), 4,14 (3H, análogos ao b]pirazin-6- s), 3,52-3,35 exemplo 96 il]-4- (4H, m), 2,55 metilpiperidi (3H, s), 1,70- n-4-amina 1,56 (4H, m), 1,23 (2H, br s), 1,17 (3H, s).
514/546 RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,72 (1H, br, (1S,2S,3S,5R) s), 8,74 (1H, -8-[3-(5- s), 8,11 (1H, cloro-3- d), 7,99 (1H, metoxiquinoxa d), 5,00-4,82 lin-6-il)-5- (1H, m), 4,56- Preparado com o metil-1H- 4,48 (1H, m), uso de métodos 121 pirazol[3,4- 469 4,42-4,33 (1H, análogos ao b]pirazin-6- m), 4,14 (3H, exemplo 96 il]-2-fluoro- s), 3,67 (1H, 8- t), 2,64-2,55 azabiciclo[3. (4H, m), 2,31-
2.1]octan-3- 2,21 (1H, m), amina 2,20-2,10 (1H, m), 2,00-1,82 (2H, m), 1,82-
1,70 (1H, m). Preparado a partir de metil 3- [(1R,2S,3S,5S)-3- RMN a 1H (400 {[(terc- {3- MHz, DMSO-d6): butoxi)carbonil]am [(1R,2S,3S,5S 11,88 (1H, s), ino}-2-fluoro-8- )-3-amino-2- 7,91 (1H, d), azabiciclo[3.2.1]o fluoro-8- 7,85 (1H, s), ctan-8-il]-7-(3,4- azabiciclo[3. 7,64 (1H, d), dicloro-2-metil-
2.1]octan-8- 5,09 (1H, t), 2H-indazol-5-il)- il]-7-(3,4- 122 4,79-4,62 (3H, 490 5-{[2- dicloro-2- m), 4,57-4,37 (trimetilsilil)eto metil-2H- (2H, m), 4,16 xi]metil}-5H- 515/546 indazol-5- (3H, s), 3,07- pirrol[2,3- il)-5H- 2,88 (1H, m), b]pirazina-2- pirrol[2,3- 1,99-1,61 (6H, carboxilato com o b]pirazin-2- m), 1,48 (2H, uso de um il}metanol s). procedimento de desproteção análogo ao método 10
RMN a 1H (400 {6- MHz, DMSO-d6): [(1S,2S,3S,5R 13,43 (1H, bs), Preparado com o )-3-amino-2- 7,78 (1H, d), uso de métodos fluoro-8- 7,52 (1H, d), análogos ao azabiciclo[3. 5,30 (1H, t), exemplo 80 exceto
2.1]octan-8- 5,01-4,93 (1H, pelo uso de método il]-3-[7- m), 4,73 (1H, análogo ao 123 cloro-2- 503 dd), 4,68-4,60 Procedimento Geral (dimetilamino (2H, m), 4,53 3 seguido por um )-1,3- (1H, dt), 3,21 procedimento de benzotiazol- (6H, s), 3,13- desproteção 6-il]-1H- 2,96 (1H, m), análogo ao método pirazol[3,4- 2,02-1,68 (6H, 12 516/546 b]pirazin-5- m), 1,51 (2H, il}metanol s).
EXEMPLOS 124 A 150 5-BROMO-4-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL-3-CARBALDEÍDO
[1480] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação de 5-bromo-4-cloro-2-metil-2H-indazol-3- carbaldeído (preparação 40). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,66 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,72 (1H, d), 4,84 (2H, q), 1,47 (3H, t). 4-BROMO-5-CLORO-2-ETIL-2H-INDAZOL-3-CARBONITRILA
[1481] Cloridrato de hidroxilamina (943 mg, 13,6 mmoles) e Na2CO3 (1,44 g, 13,6 mmoles) foram adicionados a uma suspensão de 5-bromo-4-cloro-2-etil-2H-indazol-3- carbaldeído (2,60 g, 9,04 mmoles) em uma mistura de IPA (40 ml), MeOH (40 ml) e H2O (10 ml) e a reação agitada a 50 °C de um dia para o outro. Após o resfriamento, a maior parte do solvente foi evaporada e H2O adicional foi adicionado à suspensão aquosa restante. O sólido precipitado foi coletado sob sução e lavado no filtro com H2O, então seco em vácuo para fornecer oxima intermediária como um sólido amarelo pálido (2,52 g). A uma solução desse material em MeCN (80 ml) foi adicionado acetato de cobre(II) (753 mg, 4,15 mmoles) e a reação agitada a 85 °C por 2 h. Após o resfriamento, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição de gradiente, 0 a 20%, EtOAc/petrol) para render o composto do título (2,30 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,86 (1H, d),
7,72 (1H, d), 4,68 (2H, q), 1,58 (3H, t). 4-BROMO-5-CLORO-2-METIL-2H-INDAZOL-3-CARBONITRILA
[1482] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação de 4-bromo-5-cloro-2-etil-2H-indazol-3- carbonitrila. MS: [M+H]+ = 270. 4-CLORO-2-METIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)-2H-INDAZOL-3-CARBONITRILA
N N
O B O Cl
N
[1483] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação de 4-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol MS: [M+H]+ = 318. 7-BROMO-8-CLORO-2-ETOXIQUINOXALINA
[1484] A suspensão de 7-bromo-2,8- dicloroquinoxalina (650 mg, 2,34 mmoles) e K2CO3 (1,29 g, 9,36 mmoles) em EtOH (6 ml) foi aquecida sob refluxo por 3 h e, então, resfriada à TA e dividida entre EtOAc e água. As fases separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (MgSO4 + frita hidrofóbica) e concentradas para render o composto do título (598 mg). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,91 (1H, d), 4,57 (2H, q), 1,45 (3H, t). 7-BROMO-8-CLORO-2-(PROPAN-2-ILOXI)QUINOXALINA
[1485] Preparado com o uso de métodos análogos à preparação de 7-bromo-8-cloro-2-etoxiquinoxalina, MS: [M+H]+ = 301 2-(AZETIDIN-1-IL)-7-BROMO-8-CLOROQUINOXALINA
[1486] Azetidina (0,49 ml, 7,20 mmoles) foi adicionada a uma solução de 7-bromo-2,8-dicloroquinoxalina (1,00 g, 3,60 mmoles) e trietilamina (1,00 ml, 7,20 mmoles) em THF (5 ml) e a mistura imediatamente se tornou amarelo. Agitada à TA por 80 h e, então, dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. Fases separadas, fase aquosa extraída com EtOAc e fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (MgSO4 + frita hidrofóbica) e concentradas para render o composto do título (1,05 g). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,64 (1H, d), 4,28 (4H, t), 2,49- 2,41 (2H, m). TABELA 17: EXEMPLOS 124 A 150
[1487] Seguindo métodos similares e/ou análogos àqueles descritos para os procedimentos gerais para as preparações de compostos da Fórmula (I) (por exemplo, métodos 1 a 12), os compostos apresentados na Tabela 17 foram preparados, com quaisquer variações significativas indicadas. Os compostos do título foram isolados diretamente como a base livre ou como o sal apropriado sem purificação adicional, ou purificados, por exemplo, com o uso de HPLC preparativa direcionada à massa, cromatografia,
cristalização ou trituração e convertidos no sal apropriado.
TABELA 17 Dado Exemplo Estrutura Nome Dados de RMN s de Método
MS 5-{6- [(1R,2S,3S,5S RMN a 1H (400 )-3-amino-2- MHz, DMSO-d6): fluoro-8- 7,98 (1H, d), azabiciclo[3. 7,88 (1H, d), Preparado com o
2.1]octan-8- 4,88-4,78 (1H, uso de métodos il]-5-metil- m), 4,60-4,43 124 466 análogos ao 1H- (2H, m), 4,41 exemplo 96 pirazol[3,4- (3H, s), 3,13- 521/546 b]pirazin-3- 2,96 (1H, m), il}-4-cloro- 2,61 (3H, s), 2-metil-2H- 2,10-1,67 (6H, indazol-3- m). carbonitrila RMN a 1H (500 6-[3,9- MHz, DMSO-d6): diazabiciclo[ 13,81-13,54 (1H, Preparado com o
3.3.1]nonan- s), 7,70 (1H, uso de métodos 9-il]-3-(3,4- d), 7,63 (1H, análogos ao dicloro-2- d), 5,38 (1H, exemplo 80, exceto 125 metil-2H- t), 4,66 (2H, 473 pelo uso de uma indazol-5- d), 4,18 (3H, desproteção il)-1H- s), 3,88 (2H, análoga ao método pirazol[3,4- d), 3,23 (2H, 12 b]pirazin-5- d), 3,06 (2H, il}metanol s), 1,94 - 1,83 (2H, m), 1,80
(2H, dd), 1,63 - 1,53 (1H, m). 5-{6- RMN a 1H (400 [(1R,2S,3S,5S MHz, DMSO-d6): )-3-amino-2- 14,19-12,66 (1H, fluoro-8- m), 8,00 (1H, azabiciclo[3. Preparado com o d), 7,92 (1H,
2.1]octan-8- uso de métodos d), 5,31 (1H, il]-5- análogos ao t), 5,04-4,96 126 (hidroximetil 496 exemplo 80, exceto (1H, m), 4,78- )-1H- pelo uso de 4,49 (6H, m), pirazol[3,4- Procedimento Geral 3,17-3,03 (1H, b]pirazin-3- 3 m), 2,02-1,88 il}-4-cloro- 522/546 (3H, m), 1,79- 2-etil-2H- 1,70 (3H, m), indazol-3- 1,62 (3H, t). carbonitrila 5-{6- RMN a 1H (400 [(1R,2S,3S,5S MHz, DMSO-d6): )-3-amino-2- 13,70 (1H, s), Preparado com o fluoro-8- 8,26 (3H, s), uso de métodos azabiciclo[3. 8,01 (1H, d), análogos ao
2.1]octan-8- 7,87 (1H, d), exemplo 80 exceto il]-5-metil- 5,00-4,81 (2H, pelo uso de 127 480 1H- m), 4,73 (2H, Procedimento Geral pirazol[3,4- q), 4,62-4,52 3 e com uso de uma b]pirazin-3- (1H, m), 3,84- desproteção il}-4-cloro- 3,67 (1H, m), análoga ao método 2-etil-2H- 2,62 (3H, s), 11 indazol-3- 2,43-2,35 (1H, carbonitrila, m), 2,16-1,89 sal de (3H, m), 1,86- cloridrato 1,74 (2H, m), 1,62 (3H, t). RMN a 1H (400 {6-[endo-3- MHz, DMSO-d6): amino-8- 8,03 (1H, d), azabiciclo[3. 8,01 (1H, d), Preparado com o
2.1]octan-8- 5,40-5,25 (1H, uso de métodos il]-3-(7- m), 4,67-4,58 análogos ao cloro-2- 128 (4H, m), 3,28- 456 exemplo 80, exceto metil-1,3- 3,26 (1H, m), pelo uso de benzotiazol- 2,88 (3H, s), Procedimento Geral 6-il)-1H- 2,31-2,18 (4H, 3 pirazol[3,4- m), 1,97-1,90 523/546 b]pirazin-5- (2H, m), 1,61- il}metanol 1,55 (2H, m). 5-{6- [(1R,2S,3S,5S RMN a 1H (400 )-3-amino-2- MHz, DMSO-d6): fluoro-8- 7,97 (1H, d), Preparado com o azabiciclo[3. 7,90 (1H, d), uso de métodos
2.1]octan-8- 5,32 (1H, t), análogos ao il]-5- 5,04-4,95 (1H, exemplo 80, exceto 129 (hidroximetil m), 4,78-4,46 482 pelo uso de uma )-1H- (4H, m), 4,40 desproteção pirazol[3,4- (3H, s), 3,12- análoga ao método b]pirazin-3- 2,99 (1H, m), 1 il}-4-cloro- 2,04-1,83 (3H, 2-metil-2H- m), 1,78-1,68 indazol-3- (3H, m). carbonitrila
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6- 13,64 (1H, br [(1S,2S,3S,5R s), 8,79 (1H, )-3-amino-2- s), 7,88 (1H, fluoro-8- Preparado com o d), 7,65 (1H, azabiciclo[3. uso de métodos d), 5,41 (1H, t,
2.1]octan-8- análogos ao J = 5,5 Hz), il]-3-[5- exemplo 80, exceto 130 4,88 (1H, dt), 498 cloro-3- pelo uso de uma 4,78-4,71 (1H, (dimetilamino desproteção m), 4,56 (1H, )quinoxalin- análoga ao método t), 3,67-3,60 6-il]-1H- 1 (1H, m), 3,30 pirazol[3,4- (6H, s), 2,30- 524/546 b]pirazin-5- 2,09 (2H, m), il}metanol 2,00-1,70 (4H, m). RMN a 1H (400 {6-[endo-3- MHz, DMSO-d6): amino-3- 13,50 (1H, br metil-8- s), 8,79 (1H, Preparado com o azabiciclo[3. s), 7,87 (1H, uso de métodos
2.1]octan-8- d), 7,67 (1H, análogos ao il]-3-[5- d), 5,30 (1H, exemplo 80, exceto 131 cloro-3- t), 4,68-4,55 494 pelo uso de uma (dimetilamino (4H, m), 3,31 desproteção )quinoxalin- (6H, s), 2,41- análoga ao método 6-il]-1H- 2,32 (2H, m), 1 pirazol[3,4- 1,99-1,79 (4H, b]pirazin-5- m), 1,61 (2H, il}metanol d), 1,02 (3H, s).
(6-{6- [(1R,2S,3S,5S RMN a 1H (400 )-3-amino-2- MHz, DMSO-d6): fluoro-8- 8,29 (3H, d), azabiciclo[3. Preparado com o 8,04 (1H, d),
2.1]octan-8- uso de métodos 7,97 (1H, d), il]-5-metil- análogos ao 5,00-4,79 (4H, 1H- exemplo 80, e com 132 m), 4,57 (1H, 474 pirazol[3,4- o uso de uma d), 3,75 (1H, b]pirazin-3- desproteção d), 2,62 (3H, il}-7-cloro- análoga ao método s), 2,45-2,35 1,3- 11 (1H, m), 2,02 benzotiazol- (3H, m), 1,85- 2- 525/546 1,74 (2H, m). ila)metanol, cloridrato RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6-[endo-3- 13,52 (1H, s), amino-8- 8,79 (1H, s), Preparado com o azabiciclo[3. 7,87 (1H, d ), uso de métodos
2.1]octan-8- 7,66 (1H, d), análogos ao il]-3-[5- 5,29 (1H, t), exemplo 97, exceto cloro-3- 4,64-4,58 (4H, 133 480 pelo uso de uma (dimetilamino m), 3,39-3,34 desproteção )quinoxalin- (1H, m), 2,31 análoga ao método 6-il]-1H- (2H, d), 2,19- 1 pirazol[3,4- 2,16 (2H, m), b]pirazin-5- 1,92-1,90 (2H, il}metanol m), 1,56 (2H, d), 1,24-1,03 (2H, m).
{6-[endo-3- RMN a 1H (400 amino-3- MHz, DMSO-d6): metil-8- 8,73 (1H, s), Preparado com o azabiciclo[3. 8,10 (1H, d), uso de métodos
2.1]octan-8- 8,02 (1H, d), análogos ao il]-3-(5- 5,38 (1H, t), exemplo 80, exceto 134 481 cloro-3- 4,68 (2H, br s), pelo uso de uma metoxiquinoxa 4,62 (2H, d), desproteção lin-6-il)-1H- 4,13 (3H, s), análoga ao método pirazol[3,4- 2,15-1,80 (6H, 1 b]pirazin-5- m), 1,18 (3H, il}metanol s). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 526/546 13,59 (1H, br s), 8,73 (1H, endo-8-[3-(5- s), 8,10 (1H, cloro-3- d), 7,99 (1H, metoxiquinoxa d), 4,47-4,40 lin-6-il)-5- (2H, m), 4,14 Preparado com o metil-1H- (3H, s), 3,41- uso de métodos 135 pirazol[3,4- 451 3,35 (1H, m), análogos ao b]pirazin-6- 2,57 (3H, s), exemplo 96 il]-8- 2,31-2,24 (2H, azabiciclo[3. m), 2,22-2,16
2.1]octan-3- (2H, m), 1,98- amina 1,89 (2H, m), 1,59 (2H, d, J = 14,2 Hz), 1,27- 1,12 (2H, m).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7-{6-[endo-3- 13,51 (1H, s), amino-8- 8,79 (1H, s), azabiciclo[3. 7,87 (1H, d),
2.1]octan-8- 7,64 (1H, d), il]-5-metil- 4,44-4,38 (2H, Preparado com o 1H- m), 3,41-3,37 uso de métodos 136 464 pirazol[3,4- (1H, m), 2,56 análogos ao b]pirazin-3- (3H, s), 2,30 exemplo 96 il}-8-cloro- (2H, d), 2,22- N,N- 2,14 (2H, m), dimetilquinox 1,96-1,89 (2H, alin-2-amina m), 1,58 (2H, 527/546 d), 1,24 (2H, br s). 8-cloro-7-(6- RMN a 1H (400 {3,8- MHz, DMSO-d6): diazabiciclo[ 8,79 (1H, s),
3.2.1]octan- 7,88 (1H, d), Preparado com o 8-il}-5- 7,64 (1H, d), uso de métodos 137 metil-1H- 4,36 (2H, br s), 450 análogos ao pirazol[3,4- 3,15 (2H, d), exemplo 96 b]pirazin-3- 2,87 (2H, d), il)-N,N- 2,59 (3H, s), dimetilquinox 2,02-1,91 (4H, alin-2-amina m).
RMN a 1H (400 {6- MHz, DMSO-d6): [(1R,2S,3S,5S 8,71 (1H, s), )-3-amino-2- 8,09 (1H, d), Preparado com o fluoro-8- 8,01 (1H, d), uso de métodos azabiciclo[3. 5,31 (1H, t), análogos ao
2.1]octan-8- 5,04-4,95 (1H, exemplo 80, exceto 138 il]-3-(5- 499 m), 4,78-4,46 pelo uso de uma cloro-3- (6H, m), 3,20- desproteção etoxiquinoxal 2,98 (1H, m), análoga ao método in-6-il)-1H- 2,07-1,84 (3H, 10 pirazol[3,4- m), 1,80-1,68 b]pirazin-5- (3H, m), 1,48 il}metanol (3H, t).
528/546 RMN a 1H (400 (1R,2S,3S,5S) MHz, DMSO-d6): -8-[3-(5- 13,60 (1H, br, cloro-3- s), 8,70 (1H, etoxiquinoxal s), 8,09 (1H, Preparado com o in-6-il)-5- d), 7,98 (1H, uso de métodos metil-1H- d), 4,87-4,77 análogos ao 139 pirazol[3,4- (1H, m), 4,66- 483 exemplo 96 com o b]pirazin-6- 4,40 (4H, m), uso do método de il]-2-fluoro- 3,13-2,96 (1H, desproteção 11 8- m), 2,60 (3H, azabiciclo[3. s), 2,11-1,84
2.1]octan-3- (3H, m), 1,84- amina 1,67 (3H, m), 1,48 (3H, t).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6- 13,93-13,41 (1H, [(1S,2S,3S,5R m), 8,03 (1H, )-3-amino-2- d), 8,01 (1H, fluoro-8- d), 5,42 (1H, Preparado com o azabiciclo[3. t), 4,98-4,82 uso de métodos
2.1]octan-8- (1H, m), 4,79- análogos ao il]-3-(7- 140 4,70 (1H, m), 474 exemplo 80, exceto cloro-2- 4,66-4,58 (3H, pelo uso de metil-1,3- m), 3,68-3,60 Procedimento Geral benzotiazol- (1H, m), 2,88 3 6-il)-1H- (3H, s), 2,62- pirazol[3,4- 2,55 (1H, m), 529/546 b]pirazin-5- 2,26-2,15 (2H, il}metanol m), 1,96-1,74 (3H, m). RMN a 1H (400 {6- MHz, DMSO-d6): [(1S,2S,3S,5R 13,46 (1H, s), )-3-amino-2- 7,62 (1H, d), fluoro-8- 7,53 (1H, d), azabiciclo[3. 5,40 (1H, t),
2.1]octan-8- Preparado com o 4,89 (1H, dt), il]-3-(3- uso de métodos 141 4,77-4,70 (1H, 471 cloro-2,4- análogos ao m), 4,65-4,57 dimetil-2H- exemplo 80 (3H, m), 4,15 indazol-5- (3H, s), 3,67- il)-1H- 3,61 (1H, m), pirazol[3,4- 2,76 (3H, s), b]pirazin-5- 2,62-2,55 (1H, il}metanol m), 2,28-2,13
(2H, m), 1,93- 1,75 (3H, m). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6-[endo-3- 7,63 (1H, d), amino-8- 7,52 (1H, d), azabiciclo[3. 5,39-5,22 (1H,
2.1]octan-8- m), 4,67-4,55 il]-3-(3- Preparado com o (4H, m), 4,15 cloro-2,4- uso de métodos 142 (3H, s), 3,29- 453 dimetil-2H- análogos ao 3,27 (1H, m), indazol-5- exemplo 80 2,76 (3H, s), il)-1H- 2,31-2,25 (2H, pirazol[3,4- m), 2,25-2,16 530/546 b]pirazin-5- (2H, m), 1,97- il}metanol 1,88 (2H, m), 1,57 (2H, d). {6- RMN a 1H (400 [(1R,2S,3S,5S MHz, DMSO-d6): )-3-amino-2- 14,19-12,96 (1H, fluoro-8- m), 8,09 (1H, Preparado com o azabiciclo[3. d), 8,06 (1H, uso de métodos
2.1]octan-8- d), 5,42-5,22 análogos ao il]-3-[7- (1H, m), 5,04- 143 504 exemplo 80, exceto cloro-2- 4,97 (1H, m), pelo uso de (metoximetil) 4,93 (2H, s), Procedimento Geral -1,3- 4,78-4,72 (1H, 3 benzotiazol- m), 4,70-4,50 6-il]-1H- (3H, m), 3,52 pirazol[3,4- (3H, s), 3,19- b]pirazin-5- 3,09 (1H, m),
il}metanol 2,05-1,85 (3H, m), 1,80-1,70 (3H, m). RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6- 14,07-13,12 (1H, [(1R,2S,3S,5S m), 8,65 (1H, )-3-amino-2- s), 8,07 (1H, fluoro-8- d), 8,00 (1H, Preparado com o azabiciclo[3. d), 5,60-5,50 uso de métodos
2.1]octan-8- (1H, m), 5,37- análogos ao il]-3-[5- 5,26 (1H, m), exemplo 80 exceto 144 513 cloro-3- 4,99 (1H, s), pelo uso de (propan-2- 4,74 (1H, dd), Procedimento Geral 531/546 iloxi)quinoxa 4,70-4,44 (3H, 3, e método de lin-6-il]-1H- m), 3,20-2,93 desproteção 12 pirazol[3,4- (1H, m), 2,05- b]pirazin-5- 1,82 (4H, m), il}metanol 1,82-1,60 (4H, m), 1,47 (6H, d).
5-{6- RMN a 1H (400 [(1R,2S,3S,5S MHz, DMSO-d6): )-3-amino-2- 8,31 (3H, s), fluoro-8- Preparado de modo 8,02 (1H, d), azabiciclo[3. similar a Exemplo 7,86 (1H, d),
2.1]octan-8- 127. Desproteção 5,19 (1H, m), il]-5-metil- final com o uso de 4,84 - 4,95 (2H, 1H- TFA seguido por 145 m), 4,58 (1H, 494 pirazol[3,4- CH2Cl2/marcha de s), 3,68 – 3,84 b]pirazin-3- obtenção aquosa (1H, m), 2,62 il}-4-cloro- (work up) e (3H, s), 2,39 2-(propan-2- formação de sal de (1H, t), 2,20- il)-2H- HCl 1,87 (3H, m), indazol-3- 532/546 1,87-1,71 (2H, carbonitrila, m), 1,67 (6H, d) cloridrato (1S,2S,3S,5R) RMN a 1H (400 -8-[3-(7- MHz, DMSO-d6): cloro-2- 13,84-13,28 (1H, metil-1,3- Preparado com o m), 8,02 (1H, benzotiazol- uso de métodos d), 7,97 (1H, 6-il)-5- análogos ao d), 4,85 (1H, metil-1H- exemplo 80 exceto 146 s), 4,62 (1H, 458 pirazol[3,4- pelo uso de dt), 4,50 (1H, b]pirazin-6- Procedimento Geral d), 3,23 (1H, il]-2-fluoro- 3, e método de d), 2,88 (3H, 8- desproteção 12 s), 2,61 (3H, azabiciclo[3. s), 2,27-1,56
2.1]octan-3- (8H, m) amina
RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,0 – 13,0 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 {6- Hz, 1H), 5,39 – [(1R,2S,3S,5S 5,32 (m, 1H), )-3-amino-2- 5,29 (t, J = 5,7 fluoro-8- Hz, 1H), 5,01 – azabiciclo[3. 4,95 (m, 1H),
2.1]octan-8- 4,73 (dd, J = Preparado com o il]-3-[5- 12,9, 5,9 Hz, uso de métodos 533/546 147 540 cloro-3- 1H), 4,68 – 4,64 análogos ao (morfolin-4- (m, 1H), 4,63 exemplo 80 ila)quinoxali (d, J = 4,6 Hz, n-6-il]-1H- 0,5H), 4,60 – pirazol[3,4- 4,55 (m, 1H), b]pirazin-5- 4,48 (t, J = 3,6 il}metanol Hz, 0,5H), 3,90 – 3,82 (m, 4H), 3,81 – 3,76 (m, 4H), 3,14 – 2,98 (m, 1H), 2,03 – 1,82 (m, 4H), 1,79 – 1,67 (m, 3H).
RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): (1R,2S,3S,5S) 13,55 (1H, br, -8-{3-[5- s), 8,92 (1H, cloro-3- s), 7,91 (1H, Preparado com o (morfolin-4- d), 7,72 (1H, uso de métodos ila)quinoxali d), 4,85-4,78 análogos ao n-6-il]-5- (1H, m), 4,61- exemplo 96 exceto metil-1H- 148 4,42 (2H, m), 524 pelo uso de uma pirazol[3,4- 3,90-3,83 (4H, desproteção b]pirazin-6- m), 3,83-3,74 análoga ao método il}-2-fluoro- (4H, m), 3,13- 1 sem o uso de 8- 2,97 (1H, m), etileno diamina. azabiciclo[3. 2,59 (3H, s), 534/546
2.1]octan-3- 2,10-1,87 (3H, amina m), 1,79-1,66 (3H, m). 5-{6- RMN a 1H (400 [(1R,2S,3S,5S MHz, DMSO-d6): )-3-amino-2- 8,01 (1H, d), fluoro-8- 7,92 (1H, d), azabiciclo[3. 5,30 (1H, t),
2.1]octan-8- 5,23-5,14 (1H, Preparado com o il]-5- m), 5,03-4,96 uso de métodos 149 (hidroximetil (1H, m), 4,74 510 análogos ao )-1H- (1H, dd), 4,71- exemplo 80 pirazol[3,4- 4,42 (3H, m), b]pirazin-3- 3,14-2,99 (1H, il}-4-cloro- m), 1,99-1,86 2-(propan-2- (3H, m), 1,86- il)-2H- 1,69 (4H, m), indazol-3- 1,67 (6H, d).
carbonitrila RMN a 1H (400 MHz, DMSO-d6): {6- 13,55 (1H, s), [(1R,2S,3S,5S 8,40 (1H, s), )-3-amino-2- 7,88 (1H, d), fluoro-8- Preparado com o 7,68 (1H, d), azabiciclo[3. uso de métodos 5,28 (1H, t),
2.1]octan-8- análogos ao 5,01-4,94 (1H, il]-3-[3- exemplo 80, exceto 150 m), 4,76-4,45 510 (azetidin-1- pelo uso de uma (4H, m), 4,30 il)-5- desproteção (4H, t), 3,15- cloroquinoxal análoga ao método 2,97 (1H, m), in-6-il]-1H- 10 2,49-2,43 (4H, 535/546 pirazol[3,4- m, sobreposto), b]pirazin-5- 2,05-1,84 (3H, il}metanol m), 1,81-1,69 (3H, m).
ENSAIOS BIOLÓGICOS ENSAIO BIOLÓGICO SHP2
[1488] A atividade de SHP2 foi monitorada por meio da medição da conversão do substrato substituto fosfato de 6,8-difluorometilumbeliferila (DiFMUP) no produto fluorescente, 6,8-difluorometilumbeliferona (DiFMU).
[1489] SHP2 foi pré-incubado com compostos de teste e o peptídeo ativador pIRS1 (H2N-LN(pY)IDLDLV-(PEG)8- LST (pY)ASINFQK-amida) por 30 min, antes da adição do fosfato de 6,8-difluorometilumbeliferila (DiFMUP), (Thermo Fisher D6567). As concentrações finais do ensaio foram SHP2 10 pM, peptídeo pIRS1 0,25 µM, DiFMUP 50 µM, Bis-Tris propano 25 mM, pH 7,0, NaCl 150 mM, Tween-20 0,05% (em volume), TCEP 0,5 mM e 5% (em volume) de DMSO. As taxas de reação foram medidas ao longo de 30 min por meio do monitoramento da fluorescência em um leitor BMG Pherastar a 360 nm de excitação/emissão de 450 nm. Os valores de IC50 foram calculados a partir dos gráficos de resposta à dose normalizados com o uso do ajuste de curva logística de quatro parâmetros. ENSAIO DE INIBIÇÃO DE pERK CELULAR
[1490] As células HCC827 (ATCC, Manassas, EUA) foram semeadas em placas de 96 poços a uma densidade de 1 x 105 células/poço em meio RPMI suplementado com FBS a 10% e incubadas 24h. Os compostos foram diluídos primeiro em DMSO e, então, em meio sem soro, antes de serem adicionados às células em triplicado para dar uma concentração final de DMSO a 0,1%. As placas foram incubadas a 37 °C por 0,5 hora em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2 em ar.
[1491] Após o tratamento com o composto, o meio foi removido e as células foram lisadas pela adição de 50 µl de tampão de lise (Cell Signaling Technology, Beverly, EUA) a cada poço. As placas foram, então, incubadas à temperatura ambiente durante 25 minutos com agitação. Os níveis de pERK foram medidos em lisados com o uso de ELISA sanduíche PathScan® phospho-p44/42 MAPK (Thr202/Tyr204) (Cell Signaling Technology, Beverly, EUA) de acordo com as instruções do kit. Resumidamente, 50 µl de lisado celular foram adicionados a 50 µl de diluente de amostra de ELISA em uma placa de ELISA de 96 poços e incubados de um dia para o outro a 4 °C. Após a lavagem, foram adicionados 100 µl de anticorpo de detecção por poço e as placas incubadas durante 1 hora a 37 °C. As placas foram lavadas novamente e incubadas a 37 °C durante 30 minutos com 100 µl de anticorpo secundário ligado a HRP por poço. Após a lavagem final, 100 µl por poço de substrato TMB foram adicionados e as placas incubadas a 37 °C para desenvolver cor. O desenvolvimento da cor foi interrompido pela adição de 100 µl por poço de solução de parada. As placas foram lidas a 450 nm em um leitor SpectraMax Gemini (Molecular Devices, Uckfield, RU).
[1492] O sinal médio dos poços em branco (sem células adicionadas) foi subtraído dos sinais de cada poço de amostra. Os níveis de pERK foram, então, expressos como “porcentagem de controle”, com o uso de amostras tratadas com DMSO como controle. As curvas de resposta à dose foram geradas com o uso de GraphPad Prism Versão 6 (GraphPad Software, La Jolla, EUA) e ajustadas com o uso do ajuste de curva logística de quatro parâmetros.
RESULTADOS TABELA 18 – DADOS BIOLÓGICOS OBTIDOS DE ENSAIOS CONFORME
DESCRITO NO PRESENTE DOCUMENTO Ensaio pERK celular (% Exemplo SHP2 (IC50) de controle) 1 0,013 2 0,0081 0,025 3 0,01 0,11 4 0,016 0,13 5 0,018 0,08 6 0,009 0,22 7 0,023 0,29 8 0,017 0,1 9 0,026 0,23 10 0,014 0,15 11 0,043 12 0,015 0,12 13 0,0062 1,6 14 0,089 15 0,0059 0,89 16 0,024 0,17 17 0,02 0,48 18 0,013 2,2 19 0,047 20 0,01 0,024 21 0,011 0,26 22 0,026 0,3 23 0,0052 0,16 24 0,0043 0,24 25 0,052 1,4 26 0,014 0,67 27 0,017 53% a 10 uM 28 0,0096 0,066 29 0,041 0,53 30 0,15 31 0,022 2,3 32 0,056
33 0,033 0,53 34 0,013 0,25 35 0,19 36 0,006 0,11 37 0,051 1,2 38 0,053 0,76 39 0,0069 1,2 40 0,01 0,1 41 0,0036 0,091 42 0,017 24% a 1 µM 43 0,0058 1,2 44 0,0068 0,19 45 0,017 0,27 46 0,020 0,26 47 0,015 0,21 48 0,017 0,14 49 0,015 0,26 50 0,031 51 0,029 52 0,013 0,19 53 0,029 0,25 54 0,010 0,17 55 0,022 56 0,021 0,17 57 0,023 58 0,17 59 0,018 0,81 60 0,012 0,16 61 0,13 62 0,0071 0,28 63 1,0 64 0,0077 0,040 65 0,037 0,53 66 0,0044 0,20 67 0,057 1,1
68 0,021 1,1 69 0,0068 0,076 70 0,0088 0,14 71 0,055 1,2 72 50% a 0,30 uM 73 0,0098 0,025 74 0,089 1,4 75 0,13 76 0,44 77 0,018 0,12 78 0,015 0,045 79 0,0091 0,018 80 0,0052 0,0048 81 0,015 0,043 82 0,012 0,014 83 0,0086 0,013 84 0,0074 0,0090 85 0,0075 0,032 86 0,0072 0,025 87 0,0080 0,057 88 0,0071 0,019 90 0,56 91 0,022 92 0,0083 93 0,0036 94 0,070 95 0,0030 96 0,0047 97 0,012 98 0,0040 0,0052 99 45% a 0,010 uM 0,026 100 0,012 0,017 101 0,021 0,014 102 0,015 0,16 103 0,0089 0,0087
104 0,0095 0,078 105 0,0089 0,019 106 0,022 0,27 107 0,022 1,0 108 0,0066 0,0099 109 0,011 0,12 110 0,0070 0,026 112 0,012 0,11 113 0,0074 0,042 114 0,0030 0,017 115 50% a 0,30 uM 2,7 116 0,0075 117 0,0088 118 0,0053 0,010 119 0,014 120 0,025 121 0,014 0,65 122 0,0052 0,031 123 0,0097 0,013 124 0,0081 125 0,0071 0,12 126 0,0097 0,011 127 0,014 0,058 128 0,0073 0,037 129 0,0050 130 0,0095 131 0,0088 132 0,011 0,021 133 0,0060 134 0,010 135 0,016 136 0,0090 137 0,021 138 0,013 0,015 139 0,022 0,17
150 0,015 0,014 142 0,013 0,080 141 0,013 0,081 140 0,0077 0,055 143 0,0061 144 0,028 147 0,014 145 0,036 148 0,025 146 0,0074 149 0,014
[1493] Onde mais de um ponto de dados foram obtidos, a tabela acima mostra uma média (por exemplo, média geométrica ou aritmética) desses pontos de dados.
[1494] É claro que deve ser entendido que a invenção não se destina a ser restrita aos detalhes das modalidades acima, que são descritas apenas a título de exemplo.
EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS (I) FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO
[1495] Uma composição de comprimido contendo um composto de Fórmula (I) é preparada por meio da mistura de uma quantidade apropriada do composto (por exemplo, 50 a 250 mg) com um diluente, desintegrante, agente de compressão e/ou deslizante apropriado. Um possível comprimido compreende 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente e 3 mg de estearato de magnésio como lubrificante e compactação para formar um comprimido de maneira conhecida. O comprimido comprimido pode ser opcionalmente revestido com filme. (II) FORMULAÇÃO DE CÁPSULA
[1496] Uma formulação de cápsula é preparada por meio da mistura de 100 a 250 mg de um composto da Fórmula (I) com uma quantidade equivalente de lactose e carregando a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura padrão. Um desintegrante e/ou deslizante apropriado pode ser incluído em quantidades apropriadas, conforme necessário. (III) FORMULAÇÃO INJETÁVEL I
[1497] Uma composição parenteral para administração por injeção pode ser preparada dissolvendo um composto da Fórmula (I) (por exemplo, na forma de sal) em água contendo propileno glicol a 10% para dar uma concentração de composto ativo de 1,5% em peso. A solução é, então, tornada isotônica, esterilizada por filtração ou por esterilização terminal, colocada em uma ampola ou frasco ou seringa pré-carregada e vedada. (IV) FORMULAÇÃO INJETÁVEL II
[1498] Uma composição parenteral para injeção é preparada dissolvendo em água um composto de Fórmula (I) (por exemplo, na forma de sal) (2 mg/ml) e manitol (50 mg/ml), filtrando a solução estéril ou por esterilização terminal, e carregando em frascos vedáveis de 1 ml ou ampolas ou seringas pré-carregadas. (V) FORMULAÇÃO INJETÁVEL III
[1499] Uma formulação para entrega i.v. por injeção ou infusão pode ser preparada dissolvendo o composto de Fórmula (I) (por exemplo, na forma de sal) em água a 20 mg/ml e, então, ajustada para isotonicidade. O frasco é, então, vedado e esterilizado por autoclave ou colocado em uma ampola ou frasco ou seringa pré-carregada, esterilizado por filtração e vedado.
(VI) FORMULAÇÃO INJETÁVEL IV
[1500] Uma formulação para entrega i.v. por injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto de Fórmula (I) (por exemplo, na forma de sal) em água contendo um tampão (por exemplo, acetato 0,2 M, pH 4,6) a 20 mg/ml. O frasco, ampola ou seringa pré-carregada são, então, vedados e esterilizados em autoclave ou esterilizados por filtração e vedados. (VII) FORMULAÇÃO PARA INJEÇÃO SUBCUTÂNEA OU INTRAMUSCULAR
[1501] Uma composição para administração subcutânea ou intramuscular é preparada misturando um composto de Fórmula (I) com óleo de milho de grau farmacêutico para render uma concentração de 5 a 50 mg/ml. A composição é esterilizada e colocada em um recipiente adequado. (VIII) FORMULAÇÃO LIOFILIZADA I
[1502] Alíquotas do composto formulado de Fórmula (I) são colocadas em frascos de 50 ml e liofilizadas. Durante a liofilização, as composições são congeladas com o uso de um protocolo de congelamento de uma etapa a (-45 ºC). A temperatura é elevada para -10 ºC para o recozimento, depois baixada para congelamento a -45 ºC, seguida pela secagem primária a +25 ºC por aproximadamente 3.400 minutos, seguida por uma secagem secundária com etapas aumentadas se a temperatura for de 50 ºC. A pressão durante a secagem primária e secundária é fixada em 80 militores. (IX) FORMULAÇÃO LIOFILIZADA II
[1503] Alíquotas do composto formulado de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, conforme definido aqui, são colocadas em frascos de 50 ml e liofilizadas. Durante a liofilização, as composições são congeladas com o uso de um protocolo de congelamento de uma etapa a (-45 ºC). A temperatura é elevada para -10 ºC para o recozimento, depois baixada para congelamento a -45 ºC, seguida pela secagem primária a +25 ºC por aproximadamente 3.400 minutos, seguida por uma secagem secundária com etapas aumentadas se a temperatura for de 50 ºC. A pressão durante a secagem primária e secundária é fixada em 80 militores. (X) FORMULAÇÃO LIOFILIZADA PARA USO EM ADMINISTRAÇÃO I.V.
III
[1504] Uma solução aquosa tamponada é preparada dissolvendo um composto de Fórmula I em um tampão. A solução tamponada é carregada, com filtração para remover o material particulado, em um recipiente (como um frasco de vidro Tipo 1) que é, então, parcialmente vedado (por exemplo, por meio de uma rolha Fluorotec). Se o composto e a formulação forem suficientemente estáveis, a formulação é esterilizada em autoclave a 121 ºC por um período de tempo adequado. Se a formulação não for estável à autoclavagem, pode ser esterilizada com um filtro adequado e colocada em frascos estéreis sob condições estéreis. A solução é liofilizada com o uso de um ciclo adequado. Na conclusão do ciclo de liofilização, os frascos são novamente preenchidos com nitrogênio até a pressão atmosférica, tampados e presos (por exemplo, com uma crimpagem de alumínio). Para administração intravenosa, o sólido liofilizado pode ser reconstituído com um diluente farmaceuticamente aceitável, como solução salina a 0,9% ou dextrose a 5%. A solução pode ser dosada como está, ou pode ser diluída posteriormente em um saco de infusão (contendo um diluente farmaceuticamente aceitável, como solução salina 0,9% ou dextrose 5%), antes da administração. (XII) PÓ EM UMA GARRAFA
[1505] Uma composição para administração oral é preparada carregando uma garrafa ou frasco com um composto da Fórmula (I). A composição é, então, reconstituída com um diluente adequado, por exemplo, água, suco de fruta ou veículo comercialmente disponível, como OraSweet ou Syrspend. A solução reconstituída pode ser dispensada em copos-medida ou seringas orais para administração.

Claims (37)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ser de Fórmula (I): (I) ou um tautômero ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X ser CH ou N; R1 ser hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH; R2 e R3 ou serem: (i) independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; ou (ii) em conjunto formam um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno, C2- 3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, hidroxila e halogênio. Q ser C ou N; em que quando Q é C então ou: (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, - CH2NH2); R5 é hidrogênio, amino, hidroxila ou C1-4alquila
(por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, -CH2OH) ou amino; desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros; e em que quando Q é N então: R4 está ausente; R5 é hidrogênio; e R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), C1-4alquila (por exemplo, - CH3) e hidroxila desde que, quando Q for N, então R6 ou R7 não sejam halogênio ou hidroxila; a é selecionado dentre 0, 1 e 2; b é selecionado dentre 0, 1 e 2; Anel A ou é: (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, ou (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou (iii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S; R8 é selecionado dentre haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3), -CH3 e halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); R9 é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila (por exemplo, -CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3) e halogênio (por exemplo, cloro); R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3, - CH(CH3)2, ou -CH2CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, -CHF2), C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3 e -OCH(CH3)2), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, - CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), C1-4alcoxiC1-
4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1-
4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1-
4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), aminoC1-4alquileno (por exemplo, -CH2NH2), -C1-4alquileno- C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C0-4alquileno-NHC(=O)C1-6 alquila, sulfonamidaC0-4alquileno (por exemplo, -SO2NRx2 ou - CH2SO2NRx2), em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1-6alquila), cicloalquila com 3 a 6 membros, grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S em que o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alquila substituída por cicloalquila com 3 a 6 membros, C1-4alquila substituída por grupo heterocíclico insaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alquila substituída por grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila; q é selecionado dentre 0, 1 ou 2; e c é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por: X ser CH ou N; R1 ser hidrogênio, -CH3 ou -CH2OH, mas quando X é N então R1 é selecionado dentre -CH3 e -CH2OH; R2 e R3 ou serem: (i) independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; ou (ii) em conjunto formam um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno, C2- 3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, hidroxila e halogênio. Q ser C ou N;
em que quando Q é C então ou: (i) R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por amino (por exemplo, - CH2NH2); R5 é hidrogênio, amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, - CH2OH) ou amino; desde que R4 e R5 não devam ambos ser selecionados dentre amino e C1-4alquila substituída por amino; ou (ii) R4 e R5 em conjunto com Q formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com quatro a seis membros; e em que quando Q é N então: R4 está ausente; R5 é hidrogênio; e R2 e R3 em conjunto formam o grupo de ponte com um a três membros; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), C1-4alquila (por exemplo, - CH3) e hidroxila desde que, quando Q for N, então R6 ou R7 não sejam halogênio ou hidroxila; a é selecionado dentre 0, 1 e 2; b é selecionado dentre 0, 1 e 2; Anel A ou é: (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático) em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, ou
(ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou (iii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S; R8 é selecionado dentre haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3), -CH3 e halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); R9 é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila (por exemplo, -CH3), haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3) e halogênio (por exemplo, cloro); R10 são independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2-CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou - CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH2C(CH3)2OH, - CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH), C1-4alcoxiC1-
4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3 ou -CH2-CH2-O-CH3), C1-
4alquilsulfona (por exemplo, -SO2CH3), amino, monoC1-
4alquilamino, diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), aminoC1-4alquileno (por exemplo, -CH2NH2), -C1-4alquileno- C(=O)NH(2-q)(C1-6 alquil)q), -C1-4alquileno-NHC(=O)C1-6 alquila, sulfonamidaC0-4alquileno (por exemplo, -SO2NRx2 ou -CH2SO2NRx2, em que Rx é independentemente selecionado dentre H e C1-
6alquila), e grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S onde o substituinte opcional é selecionado dentre C1-4alquila; q é selecionado dentre 0, 1 ou 2; e c é selecionado dentre 0, 1 e 2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por X ser CH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por X ser N.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R1 ser H.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R2 e R3 em conjunto formarem um grupo de ponte com um a três membros selecionados dentre C1-3alquileno, C2-3alquenileno, metileno-NRq-metileno e metileno-O-metileno, em que o grupo de ponte é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre C1-4alquila, hidroxila e halogênio e Rq é selecionado dentre hidrogênio e C1-4alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R2 e R3 em conjunto formarem um grupo de ponte com um a três membros que é C1- 3alquileno (por exemplo, -CH2-CH2-).
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo,
caracterizado por Q ser N.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por Q ser C.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R4 ser hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila), por exemplo, em que R4 é hidrogênio.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R5 ser hidrogênio, amino, ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionado dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, -CH2OH) ou amino, por exemplo, em que R5 é amino ou C1-4alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados dentre halogênio, hidroxila (por exemplo, -CH2OH) ou amino (por exemplo, amino).
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por a ser 0 ou 1, por exemplo, 0.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por b ser 0 ou 1, por exemplo, 0.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por a ser 1 e R6 ser halogênio (por exemplo, flúor) ou hidroxila, por exemplo, em que a é 1 e R6 é flúor.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por o anel A ser um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático), ou um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por o anel A ser um anel heterocíclico contendo nitrogênio com cinco membros (por exemplo, um anel aromático ou um anel não aromático), em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por o anel A ser um anel heterocíclico com cinco membros contendo nitrogênio aromático, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo,
caracterizado por o anel A ou ser: (i) um anel heterocíclico contendo nitrogênio aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; ou (ii) um anel heterocíclico contendo nitrogênio não aromático com seis membros, em que o anel heterocíclico opcionalmente contém um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre N e S.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por a parte anel A ser selecionada dentre a Tabela I ou II no presente documento.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por a parte ser selecionada dentre: , por exemplo,
ou ser selecionada dentre: por exemplo,
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R8 ser selecionado dentre -CF3, -CH3 e halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), por exemplo, em que R8 é selecionado dentre halogênio (por exemplo, cloro).
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R9 ser hidrogênio.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R10 ser independentemente selecionado dentre halogênio, ciano, cianoC1-4alquila (por exemplo, -CH2- CN), hidroxila, =O (oxo), C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou - CH2CH3), haloC1-4alquila, C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3),
hidroxilC1-4alquila (por exemplo, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH ou -CH2OH) diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), e C1-4alcoxiC1-4alquileno (por exemplo, -CH2-O-CH3), por exemplo, em que R10 é independentemente selecionado dentre halogênio, ciano, hidroxila, =O (oxo) e C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3).
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por R10 é independentemente selecionado dentre halogênio, ciano, hidroxila, =O (oxo), C1-4alcoxi (por exemplo, -OCH3), diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), e C1-4alquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3), por exemplo, em que R10 é independentemente selecionado dentre hidroxila, =O (oxo) e C1-4alquila (por exemplo, -CH3).
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por c ser selecionado dentre 0, 1 ou 2, por exemplo, em que c é 1 ou 2.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o composto é caracterizado por ser de Fórmula (XVIIIa*):
(XVIIIa*) em que R4 é hidrogênio ou C1-4alquila (por exemplo, metila); R5 é amino; R6 ou R7 é halogênio (por exemplo, flúor); R8 é halogênio (por exemplo, cloro ou flúor) R10 é halogênio (por exemplo, cloro), ciano, C1-
4alquila (por exemplo, -CH3, -CH(CH3)2 ou -CH2CH3), haloC1-
4alquila (por exemplo, -CHF2), C1-4alcoxila (por exemplo, - OCH3, -OCH2CH3 ou -OCH(CH3)2), C1-4alcoxiC1-4alqueno (por exemplo, -CH2OCH3). diC1-4alquilamino (por exemplo, -N(CH3)2) grupo heterocíclico saturado com quatro a seis membros ou opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído) contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O ou N, em que o substituinte opcional é selecionado de C1-4alquila (por exemplo, morfolinila ou azetidinila); a é 0 ou 1; b é 0 ou 1; c é 0 ou 1, d é 0, 1 ou 2 (por exemplo, 1), e a parte é selecionada dentre: (i) opções A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, O, P e Q na Tabela I, e em particular é selecionada dentre: por exemplo, ou (ii) opções E e G na Tabela II, e em particular é selecionada dentre: por exemplo:
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o composto é caracterizado por ser selecionado dentre: 1-[exo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H-
pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]metanamina; exo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; 1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]piperidin-4-amina; 1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-4-metilpiperidin-4-amina; endo-9-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3- amina; {4-amino-1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]piperidin-4-il}metanol; endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 4-cloro-5-(3-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il}- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2-metil-2H-indazol; 7-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; 1-{1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2- metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-4-metilpiperidin-4- il}metanamina; rac-(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
endo-8-[7-(7-cloro-1,3-benzotiazol-6-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; 1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-metil- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-4-metilpiperidin-4-amina; endo-8-[7-(7-cloro-2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; 7-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-1,7-diazaspiro[3.5]nonano; endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2- metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-7-cloro-N,N-dimetil-1,3- benzotiazol-2-amina; 5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-2-ona; exo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2- metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-5-cloro-2-metil-3,4- diidroquinazolin-4-ona; 7-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-8-cloro-N,N- dimetilquinolin-2-amina; 6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-7-cloro-2,3-diidro-1,3-
benzotiazol-2-ona; endo-8-[7-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; 7-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-5,5-difluoro-2,7- diazaspiro[3.5]nonano; endo-8-[7-(4-cloro-2-etil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; endo-8-[7-(8-cloro-2-metoxiquinolin-7-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; exo-8-[7-(4-cloro-2-etil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; (3R,4R)-1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-fluoropiperidin-4-amina; (3S,4S)-1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-fluoropiperidin-4-amina; (3S,4S)-4-amino-1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]piperidin-3-ol; (3S,4R)-1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-fluoropiperidin-4-amina; (3R,4S)-1-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-fluoropiperidin-4-amina; {3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-2-il}metanol; 7-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-8-cloro-1,2- diidroquinolin-2-ona; 2-(5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-3,4-dicloro-2H-indazol-2- ila)etan-1-ol; (5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2-metil-2H- indazol-3-ila)metanol; endo-8-[7-(4-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; endo-8-{7-[7-cloro-2-(oxolan-3-il)-1,3- benzotiazol-6-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; exo-8-[3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5- metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; exo-8-[7-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; endo-8-[7-(5-cloro-3-metóxi-2-metilquinolin-6- il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina; endo-8-{7-[7-cloro-2-(metoximetil)-1,3- benzotiazol-6-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; (6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-7-cloro-1,3-benzotiazol- 2-ila)metanol; endo-8-{7-[4-cloro-2-(2-metoxietil)-2H-indazol-5-
il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il}-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina; endo-8-{7-[4-cloro-2-(oxetan-3-il)-2H-indazol-5- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il}-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina; 6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-5-cloro-2-metil-1,2- diidroisoquinolin-1-ona; e endo-8-[3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5- metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 2-(5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2H-indazol-2-il)- N,N-dimetilacetamida; endo-8-[7-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5- il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina; endo-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-1,2,3-benzotriazol- 5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-5-cloro-2,3-dimetil-3,4- diidroquinazolin-4-ona; 1-(5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2H-indazol-2-il)- 2-metilpropan-2-ol; endo-8-[7-(3,4-dicloro-1H-indazol-5-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; endo-8-[7-(4-cloro-2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-
5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; 6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-5-cloro-3-metil-3,4- diidroquinazolin-4-ona; 2-(5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2H-indazol-2-il)- N-metilacetamida; 3-(5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2H-indazol-2-il)- N,N-dimetilpropanamida; 6-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-7-cloro-N,N-dimetil-1,3- benzotiazol-2-carboxamida; 2-(5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2H-indazol-2-il)- N-terc-butilacetamida; 2-(5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2-metil-2H- indazol-3-ila)acetonitrila; 5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2-metil-2H- indazol-3-carbonitrila; (1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5- il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5- il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; (1S,2R,3S,5R)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-
il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 5-{3-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-3,3-difluoro-2,3- diidro-1H-indol-2-ona; (1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5- il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; endo-8-(7-{4-cloro-2-[(1-metil-1H-imidazol-2- ila)metil]-2H-indazol-5-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; endo-8-(7-{4-cloro-2-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- ila)metil]-2H-indazol-5-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; endo-8-(7-{4-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3- ila)metil]-2H-indazol-5-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 6-{3-[(3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-5-cloro-2-metil-1,2- diidroisoquinolin-1-ona; 5-{3-[(3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-2-metil-2,3-diidro-1H- isoindol-1-ona; (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5- il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; (3R,4S)-1-[7-(7-cloro-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 6-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-3-fluoropiperidin-4- amina; (3R,4S)-1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-
metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-3-fluoropiperidin-4- amina; 5-{3-[(3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-4-cloro-3-metil-2,3-diidro-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-{3-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}- 5-cloro-3-metil-3,4-diidroquinazolin-4-ona; rac-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol- 5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(4-cloro-2-etil-2H-indazol- 5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3-cloro-4-fluoro-2-metil- 2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin- 6-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4- dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin- 5-il}metanol; {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3-cloro-4-fluoro-2-metil- 2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 3-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-5-il}metanol; rac-(1S,2S,3S,5R)-3-Amino-8-[3-(3,4-dicloro-2- metil-2H-indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-ol; 4-cloro-5-(6-{3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-il}- 5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-3-il)-2-metil-2H-indazol; (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-cloro-2-etil-2H-indazol-5- il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-Dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2- fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 7-[3-(4-cloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-5-metil- 1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin-6- il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 7-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metil-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-3-il}-8-cloro-N,N-dimetilquinoxalin-2-amina;
{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3-cloro-2-etil-4-fluoro-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(7-cloro-2-metil-1,3- benzotiazol-6-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(4-cloro-2,3-dimetil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(5-cloro-3-metóxi-2- metilquinolin-6-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[4-cloro-2-(propan-2-il)-2H- indazol-5-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-etil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3-bromo-4-fluoro-2-metil- 2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; (1R,2S,3S,5S)-8-[7-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin-6- il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
endo-8-[7-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin-6-il)-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3-cloro-2,4-dimetil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin- 6-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; [6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(3,4- dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin- 5-il]metanol; (6-{2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il}-3-(3,4- dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin- 5-ila)metanol; [3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin-6-il)-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il}-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il]metanol; {6-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin-6-il)-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(7-cloro-1,3-benzotiazol-6- il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; endo-8-[3-(3,4-dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 5-(hidroximetil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; {6-[endo-3-amino-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol;
{3-[5-cloro-3-(dimetilamino)quinoxalin-6-il]-6- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il}-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[5-cloro-3- (dimetilamino)quinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol; 8-cloro-7-(6-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il}- 5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-3-il)-2-metoxiquinoxalina; 1-[3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin-6-il)-5-metil- 1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-4-metilpiperidin-4-amina; (1S,2S,3S,5R)-8-[3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin-6- il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; {3-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-7-(3,4-dicloro-2-metil-2H- indazol-5-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il}metanol; {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[7-cloro-2-(dimetilamino)- 1,3-benzotiazol-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol; 5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metil-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-3-il}-4-cloro-2-metil-2H-indazol-3-carbonitrila; 6-[3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-il]-3-(3,4- dicloro-2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin- 5-il}metanol; 5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-(hidroximetil)-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-3-il}-4-cloro-2-etil-2H-indazol-3-
carbonitrila; 5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metil-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-3-il}-4-cloro-2-etil-2H-indazol-3-carbonitrila; {6-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 3-(7-cloro-2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-5-il}metanol; 5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-(hidroximetil)-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-3-il}-4-cloro-2-metil-2H-indazol-3- carbonitrila; {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[5-cloro-3- (dimetilamino)quinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol; {6-[endo-3-amino-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[5-cloro-3- (dimetilamino)quinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol; (6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metil-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-3-il}-7-cloro-1,3-benzotiazol-2-ila)metanol; {6-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 3-[5-cloro-3-(dimetilamino)quinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-5-il}metanol; {6-[endo-3-amino-3-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin- 6-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; endo-8-[3-(5-cloro-3-metoxiquinoxalin-6-il)-5- metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 7-{6-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-3-il}-8-cloro-N,N- dimetilquinoxalin-2-amina; 8-cloro-7-(6-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il}- 5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-3-il)-N,N- dimetilquinoxalin-2-amina; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(5-cloro-3-etoxiquinoxalin- 6-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; (1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-cloro-3-etoxiquinoxalin-6- il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(7-cloro-2-metil-1,3- benzotiazol-6-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-(3-cloro-2,4-dimetil-2H- indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; {6-[endo-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 3-(3-cloro-2,4-dimetil-2H-indazol-5-il)-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-5-il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[7-cloro-2-(metoximetil)- 1,3-benzotiazol-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[5-cloro-3-(propan-2- iloxi)quinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol;
5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metil-1H-pirazol[3,4- b]pirazin-3-il}-4-cloro-2-(propan-2-il)-2H-indazol-3- carbonitrila; (1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-cloro-2-metil-1,3- benzotiazol-6-il)-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il]-2- fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[5-cloro-3-(morfolin-4- ila)quinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5-il}metanol; (1R,2S,3S,5S)-8-{3-[5-cloro-3-(morfolin-4- ila)quinoxalin-6-il]-5-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6- il}-2-fluoro-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-(hidroximetil)-1H- pirazol[3,4-b]pirazin-3-il}-4-cloro-2-(propan-2-il)-2H- indazol-3-carbonitrila; e {6-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-[3-(azetidin-1-il)-5- cloroquinoxalin-6-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-5- il}metanol.
28. Combinação caracterizada por compreender um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, com um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) outros agentes terapêuticos (por exemplo, agentes anticâncer).
29. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou uma combinação, de acordo com a reivindicação 28.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, uma combinação, de acordo com a reivindicação 28, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por ser para uso em terapia.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, uma combinação, de acordo com a reivindicação 28, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por ser para uso na profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por SHP2.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, uma combinação, de acordo com a reivindicação 28, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por ser para uso na profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição, conforme descrito no presente documento.
33. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, uma combinação, de acordo com a reivindicação 28, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por ser para uso na profilaxia ou tratamento de câncer.
34. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, uma combinação, de acordo com a reivindicação 28, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para uso na profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição, conforme descrito no presente documento.
35. Método para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição, conforme descrito no presente documento, caracterizado por compreender a administração a um paciente de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, uma combinação, de acordo com a reivindicação 28 ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
29.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, para uso na profilaxia ou tratamento de câncer, em que o composto é caracterizado por ser usado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos (por exemplo, agentes anticâncer) ou terapias.
37. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado por compreender: (a) acoplar um composto de Fórmula (A) ou um derivado protegido do mesmo:
Z R1 N R2
X (R6)a
N
N N
P R4 Q 3
R R5 (R7)b (A) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), e P representa um grupo de proteção (como 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, e Z é um resíduo de metal (como haleto de zinco, por exemplo, cloreto de zinco) ou um grupo de saída (como um halogênio, por exemplo, iodo ou bromo) com um composto da Fórmula (B) ou uma versão protegida do mesmo
(B) em que R8 , R9 , R10, A, c, são como definidos anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e V representa um resíduo de metal ou metaloide (como ácido borônico, boracato de pinacol, halogeneto de magnésio ou halogeneto de zinco, por exemplo, ácido borônico, boronato de pinacol) ou um grupo de saída, como halogênio, seguido de uma reação de desproteção adequada para remover os grupos de proteção; (b) acoplar um composto de Fórmula (C) ou um derivado protegido do mesmo:
(C) em que R8, R9, R10, A, c, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I), X é CH, P representa grupo de proteção (como 2- (trimetilsilil)etoximetila; SEM) ou é hidrogênio, L é grupo de saída (como cloreto), com um composto de Fórmula (D) ou um derivado protegido do mesmo, em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, a, b, são conforme definido anteriormente para os compostos de
Fórmula (I);
(D) (c) reagir um composto de Fórmula (K) ou um derivado protegido do mesmo,
(K) em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Q, a, b e c são conforme definido no presente documento para o composto de Fórmula (I), P representa um grupo de proteção amina (como 2-(trimetilsilil)etoximetila; SEM), N,N-dimetilsulfamoila ou hidrogênio, L3 é grupo de saída (como halogênio, por exemplo, bromo): (i) com uma espécie organometálica da Fórmula CH3M, em que M é um metal (por exemplo, CH3-Zn-Hal, em que Hal é halogênio, por exemplo, cloreto, brometo ou iodeto) na presença de um catalisador de metal (como (1,3- diisopropilimidazol-2-ilideno) (dicloreto de 3- cloropiridil)paládio (II)) para render um composto de Fórmula (I), em que R1 é -CH3; ou (ii) com um boronato de alquila (como (2- trimetilsilil)-etoximetil trifluoroborato de potássio) na presença de um catalisador de photoredox (como [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6), um catalisador de metal (como complexo de dimetil éter de etileno glicol de cloreto de níquel (II)), um ligante (como 4,4’-di-terc-butil-2,2′- dipiridil), uma base (como fosfato dipotássico) e uma fonte de luz (como um LED azul), para render um composto de Fórmula (I), em que R1 é -CH2OH; (d) ciclização de um composto de Fórmula (R), ou um derivado protegido do mesmo;
(R) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Q, a, b, c, A, são conforme definido anteriormente para os compostos de Fórmula (I) e L1 representa um grupo de saída adequado, como um halogênio, com o uso de hidrazina ou um derivado de hidrazina protegido; em cada caso, opcionalmente seguido por uma etapa de desproteção; ou (e) desproteção de um derivado protegido de um composto de Fórmula (I); ou (f) interconversão de um composto de Fórmula (I) ou derivado protegido do mesmo em um composto adicional de Fórmula (I) ou derivado protegido do mesmo; ou (g) opcionalmente formação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I).
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