KR20220049518A - 피라졸로[3,4-b]피라진 shp2 포스파타제 저해제 - Google Patents

피라졸로[3,4-b]피라진 shp2 포스파타제 저해제 Download PDF

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스티븐 하워드
존 월터 리베쉬츠
다다시 시마무라
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오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 새로운 피라진 유도체, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 화학식 (I)에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환, 예를 들어, 암의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도를 제공한다.

Description

피라졸로[3,4-B]피라진 SHP2 포스파타제 저해제
본 발명은 새로운 피라진 유도체, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
관련 출원
본 출원은 2019년 8월 20일에 출원된 영국 특허 출원 번호 1911928.8호에 관한 것이며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
Src 상동성 영역 2(SH2)-함유 단백질 티로신 포스파타제 2(SHP2)는 PTPN11 유전자에 의해 인코딩되는 흔하게 발현되는 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 2개의 N-말단 탠덤 SH2 도메인(N-SH2, C-SH2), 촉매적 포스파타제(PTP) 도메인, 및 2개의 티로신 인산화 부위를 갖는 C-말단 테일을 함유한다.
SHP2는 N-SH2와 PTP 도메인 사이의 자가저해성 상호작용으로 인해 "닫힌" 불활성 형태와 "열린" 활성 형태 사이를 전환시킨다. 이러한 자연 발생 자가저해는 비스-티로실인산화된 펩타이드가 N-SH2 도메인에 결합하고 SHP2가 "열린" 입체배열을 채택할 때 해제되어, 효소의 활성화 및 기질 인식과 촉매작용을 위한 PTP 도메인의 노출을 초래한다.
PTPN11 돌연변이는 암을 포함한 몇몇 인간 질환과 연관이 있어 왔다. 생식선 PTPN11 돌연변이는 누난 증후군(Noonan Syndrome) 및 레오파드 증후군(Leopard Syndrome)과 같은 발달 장애와 관련이 있는 한편, 체세포 돌연변이는 JMML과 같은 몇몇 유형의 혈액학적 악성물에서 그리고 더 드물게는 고형 종양에서 발생한다.
SHP2는 수용체 티로신 키나제(예를 들어, EGFR, ALK, PDGFR)의 다운스트림을 신호화하는 데 필요하고, 성장 인자 및 사이토카인 자극에 반응한 증식과 같은 많은 세포성 과정을 조절하는 데 있어서 긍정적인 역할을 한다. 이전의 연구는 SHP2가 Ras의 업스트림에서 작용하고 MAPK 경로의 완전하고 지속적인 활성화에 필요함을 보여주었다. RTK 탈조절은 종종 광범위한 암을 야기하여, RTK-활성화된 암에서 SHP2를 중요한 표적이 되게 한다. SHP2는 또한, 면역수용체 티로신-기초 저해 모티프(ITIM)가 SHP2의 SH2 도메인에 결합하여 음성 신호를 매개하므로, 면역 체크포인트 경로(예를 들어, PD-1)를 매개함으로써 면역 반응을 조절하는 데 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 일부 SHP2 저해제 화합물은 시험관내 암세포의 증식에 대해 그리고 마우스 이종이식 모델에서 종양 부피의 증가에 대해 저해 효과를 보여주는 것으로 보고되었다(문헌[Nature (2016) 535: 148-152]).
본 발명은 SHP2를 선택적으로 저해시키고 항암 활성을 갖는 화합물의 신규 시리즈를 기재한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
R1은 수소 또는 하이드록실이며;
R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 및 -CN으로부터 선택되고;
X는 O 또는 CR4R5이며;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 수소, C1-4알콕시 또는 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)이거나, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환되며;
고리 A는,
(i) 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리), -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(ii) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(iii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-이고;
R8은 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3), -CH3 및 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)으로부터 선택되며;
R9는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, 염소)으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH(CH3)2 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CHF2), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCH(CH3)2), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), C1-4알킬설폰(예를 들어, -SO2CH3), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 아미노C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2NH2), -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6알킬)q), -C0-4알킬렌-NHC(=O)C1-6알킬, 설폰아미드C0-4알킬렌(예를 들어, -SO2NRx 2 또는 -CH2SO2NRx 2, 여기서, Rx는 독립적으로, H 및 C1-6알킬로부터 선택됨), 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬, 3 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물의 합성 공정이 제공된다.
정의
문맥상 다르게 나타내지 않는 한, 이 문헌의 모든 절(본 발명의 용도, 방법 및 다른 양태 포함)에서 화학식 (I)의 참조는 본원에 정의된 바와 같은 모든 다른 하위-화학식, 하위-군, 구현예 및 실시예에 대한 참조를 포함한다.
"약효"는 주어진 강도의 효과를 생성하는 데 필요한 양의 측면에서 표현된 약물 활성의 척도이다. 고도로 강력한 약물은 저농도에서 더 큰 반응을 발휘한다. 약효는 친화도 및 효능에 비례한다. 친화도는 약물이 수용체에 결합하는 능력이다. 효능은 수용체 점유율(occupancy)과 분자, 세포, 조직 또는 시스템 수준에서의 반응을 개시하는 능력 사이의 관계이다.
용어 "저해제"는 SHP2에 의해 매개되는 생물학적 반응을 차단하거나 약화시키는 리간드 또는 약물의 유형인 효소 저해제를 지칭한다. 저해제는 효소 상의 활성 부위 또는 알로스테릭 부위에 결합함으로써 이들 저해제의 효과를 매개하거나, 이들 저해제는 효소 활성의 생물학적 조절에 통상 관여하지 않는 독특한 결합 부위에서 상호작용할 수 있다. 저해는 직접적으로 또는 간접적으로 발생할 수 있고, 임의의 기전에 의해 그리고 임의의 생리학적 수준에서 매개될 수 있다. 그 결과, 리간드 또는 약물에 의한 저해는 상이한 상황 하에 그 자체가 기능적으로 상이한 방식으로 나타날 수 있다. 저해제 활성은 저해제-효소 복합체의 수명에 따라 가역적 또는 비가역적일 수 있으며, 다시 말해 저해제-효소 결합의 성질에 따라 달라진다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이(그리고 예를 들어 다양한 생리학적 과정, 질환, 상태, 병태, 치료법, 치료 또는 개입에 적용되는 바와 같이) SHP2와 함께 사용되는 바와 같이 용어 "매개되는"은 제한적으로 작동하는 것으로 의도되어, 상기 용어가 적용되는 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 치료 및 개입은 단백질이 생물학적 역할을 발휘하는 것들이다. 상기 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우, 단백질에 의해 발휘되는 생물학적 역할은 직접적 또는 간접적일 수 있고, 질환, 상태 또는 병태의 증상의 표명(또는 이의 병인론 또는 진행)에 필수적이며 및/또는 충분할 수 있다. 그러므로, 단백질 기능(및 특히 기능의 비정상적인 수준, 예를 들어 과발현 또는 과소발현)은 필수적으로 질환, 상태 또는 병태의 기저(proximal) 원인일 필요는 없으며: 그보다는, 매개된 질환, 상태 또는 병태는 해당 단백질이 부분적으로만 관여하는 다인자적 병인론 및 복잡한 진행을 갖는 것들을 포함하는 것으로 생각된다. 상기 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우, 단백질에 의해 발휘되는 생물학적 역할은 직접적 또는 간접적일 수 있고, 개입의 치료, 예방 또는 결과물의 작동에 필수적이며 및/또는 충분할 수 있다. 그러므로, 단백질에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정 암 약물 또는 치료에 대한 내성의 발달을 포함한다.
병태, 즉, 상태, 장애 또는 질환을 치료하는 맥락에서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 일반적으로, 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학 적용에서)에 대해서든지 간에, 일부 요망되는 치료적 효과, 예를 들어, 병태의 진행의 저해가 달성되고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중단, 질환의 개선, 치료될 질환과 관련되거나 이에 의해 유발된 적어도 하나의 증상의 약화 또는 경감 및 질환의 치유를 포함하는 치료 및 치료법에 관한 것이다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 몇몇 증상의 약화 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다.
병태, 즉, 상태, 장애 또는 질환을 치료하는 맥락에서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방"(즉, 예방적 조치로서의 화합물의 용도)은 일반적으로, 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학 적용에서)에 대해서든지 간에, 일부 요망되는 예방 효과, 예를 들어, 질병의 발생을 방지하거나 질병으로부터 보호하는 데 달성되는 예방 또는 방지에 관한 것이다. 예방은 무한한 기간 동안 장애의 모든 증상의 완전하고 총체적인 차단, 질환의 하나 또는 몇몇 증상의 개시의 단순한 지연, 또는 질환의 발생 가능성의 저하를 포함한다.
질환 상태 또는 병태, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 대한 참조는 예를 들어, 암의 발생을 경감시키거나 감소시키는 것을 이들의 범위 내에 포함한다.
본 발명의 조합은 별개로 투여되는 경우 개별 화합물/작용제의 치료적 효과에 비해 치료적으로 효능이 있는 효과를 발휘할 수 있다.
용어 '효능이 있는'은 유리한 효과, 예컨대 상가성, 상승작용, 감소된 부반응, 감소된 독성, 질환 진행까지의 증가된 시간, 증가된 생존 시간, 또 다른 작용제에 대한 하나의 작용제의 민감화 또는 재민감화, 또는 향상된 반응률을 포함한다. 유리하게는, 효능이 있는 효과는 환자에게 투여되는 각각의 또는 어느 구성성분의 용량을 낮출 수 있게 함으로써, 동일한 치료적 효과를 발휘하며 및/또는 유지시키는 한편 화학치료법의 독성을 감소시킬 수 있다. 본 맥락에서 "상승작용" 효과는, 조합의 작용제가 개별적으로 제시된 경우의 치료적 효과의 합계보다 더 큰 상기 조합에 의해 발휘되는 치료적 효과를 지칭한다. 본 맥락에서 "상가" 효과는, 조합의 작용제가 개별적으로 제시된 경우의 임의의 작용제의 치료적 효과보다 더 큰 상기 조합에 의해 발휘되는 치료적 효과를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반응률"은 고형 종양의 경우, 주어진 시점, 예를 들어, 12주에서 종양 크기의 감소 정도(extent)를 지칭한다. 그러므로, 예를 들어, 50% 반응률은 종양 크기의 50% 감소를 의미한다. 본원에서 "임상 반응"에 대한 지칭은 50% 이상의 반응률을 지칭한다. "부분 반응"은 본원에서 50% 미만의 반응률인 것으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합"은 2개 이상의 화합물 및/또는 작용제에 적용되는 바와 같이, 2개 이상의 작용제가 관련된 물질을 정의하는 것으로 의도된다. 이러한 맥락에서 용어 "조합된" 및 "조합하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
조합에서 2개 이상의 화합물/작용제의 관련성은 물리적 또는 비-물리적일 수 있다. 물리적으로 관련있는 조합된 화합물/작용제의 예는 하기를 포함한다:
ㆍ 혼합물에(예를 들어, 동일한 단위 용량 내에) 2개 이상의 화합물/작용제를 포함하는 조성물(예를 들어, 일원화 제제);
ㆍ 2개 이상의 화합물/작용제가(예를 들어, 가교, 분자 응집 또는 공통 비히클 모이어티에의 결합에 의해) 화학적으로/물리화학적으로 연결된 물질을 포함하는 조성물;
ㆍ 2개 이상의 화합물/작용제가 화학적으로/물리화학적으로 공동-포장된(예를 들어, 지질 비히클, 입자(예를 들어, 마이크로입자 또는 나노입자) 상에 또는 그 내에 배치된) 물질을 포함하는 조성물;
ㆍ 2개 이상의 화합물/작용제가(예를 들어, 단위 용량 어레이의 일부로서) 공동-포장되거나 공동-제시된 약학적 키트, 약학적 팩 또는 환자 팩;
비-물리적으로 관련있는 조합된 화합물/작용제의 예는 하기를 포함한다:
ㆍ 2개 이상의 화합물/작용제의 물리적 결합을 형성하기 위해 적어도 하나의 화합물의 즉석 결합에 대한 설명서와 함께 상기 2개 이상의 화합물/작용제 중 적어도 하나를 포함하는 물질(예를 들어, 비-일원화 제제);
ㆍ 2개 이상의 화합물/작용제를 이용한 조합 치료법에 대한 설명서와 함께 상기 2개 이상의 화합물/작용제 중 적어도 하나를 포함하는 물질(예를 들어, 비-일원화 제제);
ㆍ 2개 이상의 화합물/작용제 중 다른 것이 투여되었던(또는 투여되고 있는) 환자 집단에게의 투여에 대한 설명서와 함께 상기 2개 이상의 화합물/작용제 중 적어도 하나를 포함하는 물질;
ㆍ 2개 이상의 화합물/작용제 중 다른 것과 조합되어 사용되도록 특이적으로 적응된 양 또는 형태의 2개 이상의 화합물/작용제 중 적어도 하나를 포함하는 물질.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합 치료법"은 2개 이상의 화합물/작용제(상기 정의된 바와 같음)의 조합의 사용을 포함하는 치료법을 정의하는 것으로 의도된다. 그러므로, 본 출원에서 "조합 치료법", "조합" 및 "조합된" 화합물/작용제의 용도에 대한 지칭은 동일한 전체 치료 요법의 일부로서 투여되는 화합물/작용제를 지칭할 수 있다. 이와 같이, 2개 이상의 화합물/작용제 각각의 약량학은 상이할 수 있고: 각각은 동일한 시기에 또는 상이한 시기에 투여될 수 있다. 따라서, 조합의 화합물/작용제는 동일한 약학적 제제에서(즉, 함께) 또는 상이한 약학적 제제에서(즉, 별개로), 순차적으로(예를 들어, 그 전에 또는 그 후에) 또는 동시에 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 동일한 제제에서 동시는 일원화 제제로서인 반면, 상이한 약학적 제제에서 동시는 비-일원화이다. 조합 치료법에서 2개 이상의 화합물/작용제 각각의 약량학은 또한, 투여 경로에 관하여 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 키트"는 투약 수단(예를 들어, 측정 장치) 및/또는 전달 수단(예를 들어, 흡입기 또는 주사기)과 함께 약학적 조성물의 하나 이상의 단위 용량의 어레이를 정의하며, 선택적으로 이들 모두는 공통 외부 포장재 내에 함유된다. 2개 이상의 화합물/작용제의 조합을 포함하는 약학적 키트에서, 개별 화합물/작용제는 일원화 또는 비-일원화 제제일 수 있다. 단위 용량(들)은 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다. 약학적 키트는 선택적으로 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 팩"은 약학적 조성물의 하나 이상의 단위 용량의 어레이를 정의하며, 선택적으로 이들은 공통 외부 포장재 내에 함유된다. 2개 이상의 화합물/작용제의 조합을 포함하는 약학적 팩에서, 개별 화합물/작용제는 일원화 또는 비-일원화 제제일 수 있다. 단위 용량(들)은 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다. 약학적 팩은 선택적으로 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '선택적으로 치환된'은 비치환될 수 있거나 본원에 정의된 바와 같은 치환기에 의해 치환될 수 있는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 접두사 "Cx-y"(여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기에서 탄소 원자의 수를 지칭한다. 그러므로, C1-6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C3-6 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C1-4 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 등이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '아미노'는 -NH2 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 지칭한다.
화합물 내(예컨대 알킬기 내 또는 수소로서 지칭되는 경우) 각각의 그리고 모든 수소는 수소의 모든 동위원소, 특히 1H 및 2H(중수소)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '옥소'는 =O 기를 지칭한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 'C1-4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 각각 함유하는 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert 부틸 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 'C2-4알케닐' 또는 'C2-6알케닐'은 2 내지 4개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 C3-4알케닐기 또는 C3-6알케닐기, 예컨대 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소프로페닐, 부테닐, 부타-1,4-디에닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 'C2-4알키닐' 또는 'C2-6알키닐'은 2 내지 4개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하고 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 C3-4알키닐기 또는 C3-6알키닐기, 예컨대 에티닐 및 2 프로피닐(프로파길) 기를 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 'C1-4알콕시'는 -O-C1-4알킬기를 지칭하며, 여기서, C1-4알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 'C3-6사이클로알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 단환식 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 'C3-6사이클로알케닐'은 하나 이상의 (통상 하나의) 탄소 탄소 이중 결합(들)을 갖는 3 내지 6개의 탄소 원자의 부분적으로 포화된 단환식 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 '하이드록시C1-4알킬'은 본원에 정의된 바와 같은 C1-4알킬기를 지칭하며, 여기서, 하나보다는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 수소 원자는 하이드록실기로 대체된다. 따라서, 용어 '하이드록시C1-4알킬'은 모노하이드록시C1-4 알킬, 및 또한 폴리하이드록시C1-4 알킬을 포함한다. 하이드록실기로 대체된 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 하이드록시C1-4알킬은 1, 2, 3개 이상의 하이드록실기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 '할로C1-4알킬'은 본원에 정의된 바와 같은 C1-4알킬기를 지칭하며, 여기서, 하나보다는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 따라서, 용어 '할로C1-4알킬'은 모노할로C1-4알킬 및 또한 폴리할로C1-4알킬을 포함한다. 할로겐으로 대체된 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 할로C1-4알킬은 1, 2, 3개 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 '할로C1-4알콕시'는 본원에 정의된 바와 같은 -O-C1-4알킬기를 지칭하며, 여기서, 하나보다는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 따라서, 용어 '할로C1-4알콕시'는 모노할로C1-4알콕시 및 또한 폴리할로C1-4알콕시를 포함한다. 할로겐으로 대체된 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 할로C1-4알콕시는 1, 2, 3개 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸옥시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴기"는, 문맥상 다르게 나타내지 않는 한, 방향족 고리 시스템과 비-방향족 고리 시스템 둘 다 포함해야 한다. 그러므로, 예를 들어, 용어 "헤테로사이클릴기"는 이들의 범위 내에서 방향족, 비-방향족, 불포화된, 부분적으로 포화된 및 포화된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 포함한다. 일반적으로, 문맥상 다르게 나타내지 않는 한, 이러한 기는 단환식 또는 이환식(융합된, 스피로 및 가교된 이환식 기를 포함함)일 수 있고, 예를 들어, 3 내지 12개의 고리 구성원, 더욱 통상적으로 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유할 수 있다. 4 내지 7개의 고리 구성원에 대한 지칭은 고리에 4, 5, 6 또는 7개의 원자를 포함하고, 4 내지 6개의 고리 구성원에 대한 지칭은 고리에 4, 5 또는 6개의 원자를 포함한다. 단환식 기의 예는 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 고리 구성원, 더욱 통상적으로 3 내지 7개, 또는 4 내지 7개, 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 고리 구성원, 더욱 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 구성원을 함유하는 기이다. 이환식 기의 예는 8, 9, 10, 11 및 12개의 고리 구성원, 더욱 통상적으로 9 또는 10개의 고리 구성원을 함유하는 것들이다. 헤테로사이클릴기는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더욱 통상적으로 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 헤테로아릴기일 수 있다. 본원에서 헤테로사이클릴기에 대해 지칭되는 곳에서, 헤테로사이클릴 고리는, 문맥상 다르게 나타내지 않는 한, 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환될 수 있거나 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의, 특히 1 또는 2개의) 치환기에 의해 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴기는 예를 들어, 융합된 5-원 및 6-원 고리 또는 2개의 융합된 6-원 고리, 또는 2개의 융합된 5-원 고리로부터 형성된 5-원 또는 6-원 단환식 고리 또는 이환식 구조일 수 있다. 각각의 고리는 특히 질소, 황 및 산소 및 산화된 형태의 질소 또는 황으로부터 선택되는 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 특히 헤테로사이클릴 고리는 4개 이하의 헤테로원자, 더욱 특히 3개 이하의 헤테로원자, 더욱 통상적으로 2개 이하의, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 일 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 N, O, S 및 산화된 형태의 N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 것이다. 일 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 고리 내 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함하여 헤테로사이클릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5 미만일 것이다.
헤테로사이클릴기는 탄소 원자 또는 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 통해 부착될 수 있다. 동등하게는, 헤테로사이클릴기는 탄소 원자 상에서 또는 헤테로원자(예를 들어, 질소) 상에서 치환될 수 있다.
5-원 방향족 헤테로사이클릴기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
6-원 방향족 헤테로환식 기의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴"은 본원에서 방향족 특징을 갖는 헤테로사이클릴기를 나타내는 데에 사용된다. 용어 "헤테로아릴"은 다환식(예를 들어, 이환식) 고리 시스템을 포괄하며, 여기서, 하나 이상의 고리는 비-방향족이되, 단, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 이러한 다환식 시스템에서, 기는 방향족 고리에 의해 또는 비-방향족 고리에 의해 부착될 수 있다.
헤테로아릴기의 예는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더욱 통상적으로 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 단환식 및 이환식 기이다.
5-원 헤테로아릴기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 푸라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
6-원 헤테로아릴기는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
이환식 헤테로아릴기는 예를 들어, 하기로부터 선택되는 기일 수 있다:
a) 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리;
b) 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리;
c) 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
d) 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리;
e) 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리;
f) 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
g) 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
h) 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 이속사졸 고리;
i) 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리;
j) 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
k) 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리;
l) 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 푸란 고리;
m) 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 사이클로헥실 고리;
n) 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 사이클로펜틸 고리.
또 다른 5-원 고리에 융합된 5-원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기의 특정 예는 이미다조티아졸(예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸(예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
5-원 고리에 융합된 6-원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기는 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 이소벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 퓨린(예를 들어, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 트리아졸로피리미딘(예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조디옥솔, 이미다조피리딘 및 피라졸로피리딘(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘) 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
2개의 융합된 6-원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기의 특정 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 이소크로만, 크로멘, 이소크로멘, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 다환식 헤테로아릴기의 예는 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로벤즈티오펜, 디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란, 테트라하이드로트리아졸로피라진(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진), 크로만, 티오크로만, 이소크로만, 크로멘, 이소크로멘, 벤조디옥산, 벤족사진, 벤조디아제핀 및 인돌린 기를 포함한다.
질소-함유 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유해야 한다. 질소-함유 헤테로아릴 고리는 N-결합 또는 C-결합일 수 있다. 각각의 고리는 또한, 특히 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 약 4개 이하의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 특히 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 헤테로원자, 예를 들어, 1, 2 또는 3개, 더욱 통상적으로 2개 이하의 질소, 예를 들어 단일 질소를 함유할 것이다. 헤테로아릴 고리 내 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함하여 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5 미만일 것이다.
질소-함유 헤테로아릴기의 예는 단환식 기, 예컨대 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 및 이환식 기, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸릴 및 벤즈이소티아졸, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐(예를 들어, 아데닌 [6-아미노퓨린], 구아닌 [2-아미노-6-하이드록시퓨린]), 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아제피닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 질소-함유 다환식 헤테로아릴기의 예는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 인돌리닐을 포함한다.
용어 "비-방향족"은 문맥상 다르게 나타내지 않는 한, 방향족 특징이 없는 불포화된 고리 시스템, 부분적으로 포화된 및 포화된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 포괄한다. 용어 "불포화된" 및 "부분적으로 포화된"은, 고리 구조(들)가 1개 초과의 원자가 결합을 공유하는 원자를 함유하는, 즉, 고리가 적어도 하나의 다중 결합, 예를 들어, C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 함유하는 고리를 지칭한다. 용어 "포화된"은, 고리 원자 사이에 다중 결합이 없는 고리를 지칭한다. 포화된 헤테로사이클릴기는 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다. 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴기는 피라졸리닐, 예를 들어 피라졸린-2-일 및 피라졸린-3-일을 포함한다.
비-방향족 헤테로사이클릴기의 예는 3 내지 12개의 고리 구성원, 더욱 통상적으로 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 기이다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식일 수 있으며, 예를 들어, 3 내지 7개의 고리 구성원, 특히 4 내지 6개의 고리 구성원을 가질 수 있다. 이러한 기는 특히, 질소, 산소 및 황과 이의 산화된 형태로부터 통상적으로 선택되는 1 내지 5개, 또는 1 내지 4개의 헤테로원자 고리 구성원(더욱 통상적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원)을 가진다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어, 환식 에테르 모이어티(예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 디옥산에서와 같음), 환식 티오에테르 모이어티(예를 들어, 테트라하이드로티오펜 및 디티안에서와 같음), 환식 아민 모이어티(예를 들어, 피롤리딘에서와 같음), 환식 아미드 모이어티(예를 들어, 피롤리돈에서와 같음), 환식 티오아미드, 환식 티오에스테르, 환식 우레아(예를 들어, 이미다졸리딘-2-온에서와 같음), 환식 에스테르 모이어티(예를 들어, 부티로락톤에서와 같음), 환식 설폰(예를 들어, 설폴란 및 설폴렌에서와 같음), 환식 설폭사이드, 환식 설폰아미드 및 이들의 조합(예를 들어, 티오모르폴린)을 함유할 수 있다.
특정 예는 모르폴리닐, 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페리디노닐, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 피롤리도닐, 아제티디닐, 피라닐 (2H-피란 또는 4H-피란), 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥사닐, 옥사닐(테트라하이드로피라닐로도 알려져 있음)(예를 들어, 옥산-4-일), 이미다졸리닐, 이미다졸리디노닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸린-2-일, 피라졸리디닐, 피페라지노닐, 피페라지닐, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라지닐을 포함한다. 일반적으로, 전형적인 비-방향족 헤테로사이클릴기는 포화된 기, 예컨대 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라지닐을 포함한다.
질소-함유 비-방향족 헤테로사이클릴 고리에서, 상기 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유해야 한다. 질소-함유 헤테로사이클릴 고리는 N-결합 또는 C-결합일 수 있다. 헤테로환식 기는 예를 들어, 환식 아민 모이어티(예를 들어, 피롤리디닐에서와 같음), 환식 아미드(예컨대 피롤리디노닐, 피페리디노닐 또는 카프로락타밀), 환식 설폰아미드(예컨대 이소티아졸리디닐 1,1-디옥사이드, [1,2]티아지나닐 1,1-디옥사이드 또는 [1,2]티아제파닐 1,1-디옥사이드) 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.
질소-함유 비-방향족 헤테로사이클릴기의 특정 예는 아지리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피롤리디닐;(예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 피롤리도닐, 디하이드로티아졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디노닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 피라졸린-2-일, 피라졸린-3-일, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라지닐을 포함한다.
헤테로사이클릴기는 다환식 융합된 고리 시스템 또는 가교된 고리 시스템, 예컨대 비사이클로알칸, 트리사이클로알칸의 옥사- 및 아자 유사체(예를 들어, 아다만탄 및 옥사-아다만탄)일 수 있다. 융합된 고리 시스템과 가교된 고리 시스템 사이의 구별에 대한 설명에 대해서는, 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]를 참조한다.
환식 기 또는 고리의 정의에서, 환식 기가 예를 들어, 어구 "0, 1 또는 2개의 질소 고리 구성원을 함유하는 5 또는 6원 고리"에서와 같이 소정의 수의 헤테로원자 고리를 함유하는 것으로 언급되는 경우, 이는 명시된 소정의 수의 헤테로원자 고리 구성원과는 별도로 잔류 고리 구성원은 탄소 원자임을 의미하는 것으로 간주되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 결합에 의해 분자의 나머지에 접합될 수 있는 포화된 환식 기를 함유할 수 있다. 환식 기가 2개 이상의 결합에 의해 분자의 나머지에 접합되는 경우, 이들 결합(또는 이들 결합 중 2개)은 고리의 동일한 원자(통상적으로 탄소 원자) 또는 고리의 상이한 원자에 이루어질 수 있다. 결합이 고리의 동일한 원자에 이루어지는 경우, 이는 2개의 기에 결합된 단일 원자(통상적으로 4차 탄소)를 갖는 환식 기를 초래한다. 다시 말해, 화학식 (I)의 화합물이 환식 기를 포함하는 경우, 해당 기는 결합에 의해 분자의 나머지에 연결될 수 있거나, 환식 기 및 분자의 나머지는 공통적으로 원자, 예를 들어, 스피로 화합물을 가질 수 있다.
헤테로사이클릴기는 비치환되거나 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴 또는 카르보사이클릴 기는 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 특히 이는 비치환되거나 본원에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기를 가진다. 환식 기가 포화되는 경우, 동일한 탄소에 접합된 2개의 치환기가 있을 수 있다(여기서, 치환기는 동일한 소위 제미날(geminal) 또는 '젬(gem)' 이치환임).
치환기의 조합은 이러한 조합이 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물(즉, 40℃ 이하에서 적어도 1주일 동안 유지된 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물)을 초래하는 경우에만 허용 가능하다.
본 발명의 화합물을 이루는 다양한 작용기 및 치환기는 특히, 본 발명의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더욱 통상적으로, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어 700 미만, 650 미만, 600 미만 또는 550 미만일 것이다. 더욱 특히, 분자량은 525 미만이고, 예를 들어, 500 이하이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
Figure pct00002
상기 화학식 (I)에서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
X
X는 O 또는 CR4R5이다.
X가 CR4R5일 때, R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4알킬 및 할로C1-4알킬(예를 들어, 할로C1알킬)로부터 선택된다.
일 구현예에서, X는 O이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00003
일 구현예에서, X는 CR4R5이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이고:
Figure pct00004
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, X는 O이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이며, R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소) 및 할로C1-4알킬(예를 들어, 모노할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 선택되고, 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로부터 선택된다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이고, R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 불소, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이고, R4 및 R5는 수소이다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이고, R4 및 R5는 할로겐(예를 들어, 불소)이다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이며, R4는 수소이고, R5는 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소) 및 할로메틸(예를 들어, 모노할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 선택되고, 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로부터 선택된다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이며, R4는 수소이고, R5는 불소 또는 트리플루오로메틸이다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이며, R4는 수소이고, R5는 불소이다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이며, R4는 수소이고, R5는 트리플루오로메틸이다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이며, R4는 수소이고, R5는 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소) 및 할로메틸(예를 들어, 모노할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 선택되고, 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로부터 선택되며, 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (Ib')의 화합물이며:
Figure pct00005
상기 화학식 (Ib')에서, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (Ib')의 화합물의 일 구현예에서, R5는 불소 또는 트리플루오로메틸, 특히 불소이다.
일 구현예에서, X는 CR4R5이며, R4는 수소이고, R5는 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소) 및 할로메틸(예를 들어, 모노할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 선택되고, 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로부터 선택되며, 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (Ib'')의 화합물이며:
Figure pct00006
상기 화학식 (Ib'')에서, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (Ib'')의 화합물의 일 구현예에서, R5는 불소 또는 트리플루오로메틸, 특히 트리플루오로메틸이다.
R 1
R1은 수소 또는 하이드록실이다.
일 구현예에서, R1은 수소이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이며:
Figure pct00007
상기 화학식 (II)에서, X, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, R1은 하이드록실이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물이며:
Figure pct00008
상기 화학식 (III)에서, X, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, R1은 하이드록실이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다.
특히, R1은 하이드록실이며, X는 O이고, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III')의 화합물이며:
Figure pct00009
상기 화학식 (III')에서, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
R 2 및 R 3
R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 및 -CN으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 및 -CN으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R2 및 R3은 수소이다.
일 구현예에서, R2는 수소이고, R3은 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 및 -CN으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R2는 수소이고, R3은 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 및 하이드록시C1-4알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, R2는 수소이고, R3은 C1-4알킬, 예를 들어, -CH3이다.
일 구현예에서, R2는 수소이고, R3은 할로겐, 예를 들어, -F이다.
일 구현예에서, R2는 할로겐, 예를 들어, -F이고, R3은 수소이다.
일 구현예에서, R2 및 R3은 할로겐, 예를 들어, -F이다.
일 구현예에서, R2는 수소이며, R3은 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 및 -CN으로부터 선택되고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이며:
Figure pct00010
상기 화학식 (IV)에서, X, R1, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV')의 화합물이며:
Figure pct00011
상기 화학식 (IV')에서, X, R1, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV'')의 화합물이며:
Figure pct00012
상기 화학식 (IV'')에서, X, R1, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (IV), (IV') 및 (IV'')의 화합물의 일 구현예에서, R3은 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 및 하이드록시C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식 (IV), (IV') 및 (IV'')의 화합물의 일 구현예에서, R3은 C1-4알킬, 예를 들어, -CH3으로부터 선택된다.
특히, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV'')의 화합물이며, R3은 C1-4알킬, 예를 들어, -CH3으로부터 선택된다.
화학식 (IV), (IV') 및 (IV'')의 화합물의 일 구현예에서, R3은 C1-4알킬, 예를 들어, -CH3으로부터 선택되고, X는 O이다.
특히, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV'')의 화합물이며, R3은 C1-4알킬, 예를 들어, -CH3으로부터 선택되고, X는 O이다.
R 8
R8은 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3), -CH3 및 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R8은 C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3) 및 염소로부터 선택된다.
일 구현예에서, R8은 -CH3, 염소 및 불소로부터 선택된다.
일 구현예에서, R8은 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어, 불소 또는 염소)이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00013
상기 화학식 (V)에서, X, R1, R2, R3, R6, R7 및 R9는 본원에 정의된 바와 같고, R8은 할로겐이고, 특히 R8은 염소이다.
일 구현예에서, R8은 메틸, 염소 및 불소로부터 선택된다.
일 구현예에서, R8은 염소 및 불소로부터 선택된다.
일 구현예에서, R8은 메틸이다.
특히, R8은 불소이다.
특히, R8은 염소이다.
화학식 (V)의 화합물의 일 구현예에서, X는 CR4R5이다.
특히, 화학식 (V)의 화합물의 일 구현예에서, X는 O이다.
화학식 (V)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 수소이다.
특히, 화학식 (V)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 하이드록실이다.
특히, 화학식 (V)의 화합물의 일 구현예에서, X는 O이고, R1은 하이드록실이다.
R 9
R9는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, 염소)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R9는 수소, -CH3, -CF3, 염소 및 불소로부터 선택된다.
일 구현예에서, R9는 수소, -CH3, -CF3 및 염소로부터 선택된다.
특히, R9는 수소이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고:
Figure pct00014
상기 화학식 (VI)에서, X, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (VI)의 화합물의 일 구현예에서, X는 CR4R5이다.
특히, 화학식 (VI)의 화합물의 일 구현예에서, X는 O이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 수소이다.
특히, 화학식 (VI)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 하이드록실이다.
특히, 화학식 (VI)의 화합물의 일 구현예에서, R8은 할로겐, 예를 들어, 염소이다.
특히, 화학식 (VI)의 화합물의 일 구현예에서, X는 O이며, R1은 하이드록실이고, R8은 염소이다.
R 6 및 R 7
R6 및 R7은 수소, C1-4알콕시 또는 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)이거나, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환된다.
일 구현예에서, R6 및 R7은 수소 또는 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)이거나, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환되며;
고리 A는,
(i) 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리), -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(ii) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(iii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-이고;
R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH(CH3)2 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CHF2), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCH(CH3)2), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), C1-4알킬설폰(예를 들어, -SO2CH3), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 아미노C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2NH2), -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6알킬)q), -C0-4알킬렌-NHC(=O)C1-6알킬, 설폰아미드C0-4알킬렌(예를 들어, -SO2NRx 2 또는 -CH2SO2NRx 2, 여기서, Rx는 독립적으로, H 및 C1-6알킬로부터 선택됨), 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬, 3 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일 구현예에서, R6 및 R7은 수소, C1-4알콕시 또는 불소이거나, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환된다.
일 구현예에서, R6 및 R7은 수소 또는 불소이거나, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환되며;
고리 A는,
(i) 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리), -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(ii) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(iii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-이고;
R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH(CH3)2 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CHF2), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCH(CH3)2), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), C1-4알킬설폰(예를 들어, -SO2CH3), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 아미노C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2NH2), -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6알킬)q), -C0-4알킬렌-NHC(=O)C1-6알킬, 설폰아미드C0-4알킬렌(예를 들어, -SO2NRx 2 또는 -CH2SO2NRx 2, 여기서, Rx는 독립적으로, H 및 C1-6알킬로부터 선택됨), 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬, 3 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일 구현예에서, R6 및 R7은 수소 또는 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)이다.
일 구현예에서, R6 및 R7은 수소, C1-4알콕시 또는 불소이다.
일 구현예에서, R6 및 R7은 수소 또는 C1-4알콕시이다.
일 구현예에서, R6 및 R7은 수소이다.
특히, R7은 수소이며, R6은 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00015
특히, 화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, R8은 불소이다.
특히, 화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, R8은 염소이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, X는 CR4R5이다.
특히, 화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, X는 O이다.
화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 수소이다.
특히, 화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 하이드록실이다.
특히, 화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, R8은 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 불소이다.
특히, 화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, R9는 수소이다.
특히, 화학식 (VII)의 화합물의 일 구현예에서, X는 O이며, R1은 하이드록실이고, R9는 수소이며, R8은 염소 또는 불소이다.
일 구현예에서, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환되며;
고리 A는,
(i) 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리), -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(ii) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(iii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-이다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리), 또는 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
일 구현예에서, 고리 A는 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐 및 피리딜이다. 그 후에, 이는 융합된 벤조 모이어티와 함께 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐 또는 퀴놀리닐을 각각 형성한다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리)이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리), 또는 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 상기 헤테로원자는 N 또는 S이다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로원자는 N이다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로원자는 N이다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로원자는 S이다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로원자는 S이다.
일 구현예에서, 고리 A는 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴이며, 예를 들어 여기서, 고리 A는 티아졸릴 또는 피라졸릴이다.
일 구현예에서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리)이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00016
상기 화학식 (VIII)에서, X, R1, R2, R3, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같으며, 5-Het는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리)이고, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00017
는 표 I에서 하기 선택사항으로부터 선택되고, c는 0, 1, 2 또는 3이다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
예를 들어, 모이어티
Figure pct00021
는 표 I의 선택사항 A, B, C, D, E, F, G, H, I, O, P 및 Q로부터 선택된다.
특히, 모이어티
Figure pct00022
는 표 I의 선택사항 C, D, E, F, G, H, I, O, P 및 Q로부터 선택된다.
특히, 모이어티
Figure pct00023
는 표 I의 선택사항 D, H, P 및 Q로부터 선택된다. 일 구현예에서, 모이어티는 D 및 H로부터 선택된다.
특히, 모이어티
Figure pct00024
는 하기 화합물로부터 선택되며:
Figure pct00025
c는 0, 1, 2 또는 3이며, 예를 들어,
Figure pct00026
여기서, c는 0, 1, 2 또는 3이다.
특히, 모이어티
Figure pct00027
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00028
특히, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VIIIa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00029
상기 화학식 (VIIIa)에서, X, R1, R2, R3, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어, R10은 C1-4 알킬이다.
특히, 화학식 (VIIIa)의 화합물은 화학식 (VIIIb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00030
상기 화학식 (VIIIb)에서, X, R1, R2, R3, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 화학식 (VIIIa)의 화합물은 화학식 (VIIIc)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00031
상기 화학식 (VIIIc)에서, X, R1, R2, R3, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00032
상기 화학식 (IX)에서, X, R1, R2, R3, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IXa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00033
상기 화학식 (IXa)에서, X, R1, R2, R3, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같고, R10은 독립적으로, C1-4 알킬(예를 들어, -CH3) 및 할로겐(예를 들어, 염소)으로부터 선택된다. 특히, R10은 독립적으로, 질소 또는 탄소 원자 상에 있을 때 C1-4 알킬(예를 들어, -CH3)로부터 선택되고, 탄소 원자 상에 있을 때 할로겐(예를 들어, 염소)으로부터 선택된다.
특히, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IXb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00034
상기 화학식 (IXb)에서, X, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00035
상기 화학식 (X)에서, X, R1, R2, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, R8은 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 불소이다.
특히, 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, R8은 불소이다.
특히, 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, R8은 염소이다.
화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, X는 CR4R5이다.
특히, 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, X는 O이다.
화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 수소이다.
특히, 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 하이드록실이다.
특히, 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, R9는 수소이다.
특히, 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa) 및 (X)의 화합물의 일 구현예에서, X는 O이며, R1은 하이드록실이고, R9는 수소이며, R8은 염소 또는 불소이다.
일 구현예에서, 고리 A는,
(i) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함; 또는
(ii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-이다.
일 구현예에서, 고리 A는 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리이고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00036
상기 화학식 (XI)에서, X, R1, R2, R3, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같고, 6-Het는
(i) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
(iii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-이다.
고리 A가 6-원 질소-함유 고리인 경우, 상기 고리가 방향족이라면, 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있다. 그러나, 6-원 질소-함유 고리가 비-방향족이라면, 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있으며, 즉, 고리는 O인 추가의 헤테로원자를 포함하지 않을 수 있다.
일 구현예에서, 6-Het는 6-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
특히, 6-Het는 6-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
특히, 6-Het는 6-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다.
특히, 6-Het는 6-원 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N인 1개의 추가의 헤테로원자를 함유한다.
일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00037
는 표 II에서 하기 선택사항으로부터 선택되고, c는 0, 1, 2 또는 3이다:
Figure pct00038
Figure pct00039
특히, 모이어티
Figure pct00040
는 표 II의 선택사항 D, E, G 및 H, 더욱 특히 D, E 및 H, 예를 들어, D로부터 선택된다.
특히, 모이어티
Figure pct00041
는 하기 화합물로부터 선택되며:
Figure pct00042
여기서, c는 0, 1, 2 또는 3이다.
특히, 모이어티
Figure pct00043
는 하기 화합물이며:
Figure pct00044
여기서, c는 0, 1, 2 또는 3이다.
특히, 모이어티
Figure pct00045
는 표 II의 선택사항 E 및 G, 특히 선택사항 G로부터 선택된다.
특히, 모이어티
Figure pct00046
는 하기 화합물로부터 선택되며:
Figure pct00047
여기서, c는 0, 1, 2 또는 3이다.
특히, 모이어티
Figure pct00048
는 하기 화합물이며:
Figure pct00049
여기서, c는 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00050
상기 화학식 (XII)에서, X, R1, R2, R3, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00051
상기 화학식 (XIIa)에서, X, R1, R2, R3, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (XIIb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00052
상기 화학식 (XIIb)에서, X, R1, R2, R3, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (XIIc)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00053
상기 화학식 (XIIc)에서, X, R1, R2, R3, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XIIc)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 할로겐, 시아노, C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH(CH3)2, 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CHF2), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCH(CH3)2), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 아미노C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2NH2), 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기이고, 여기서 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식 (XIIc)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCH(CH3)2), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3), 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기이고, 여기서 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, 고리 A는 벤젠 고리에 인접한(즉, 이에 직접적으로 결합된) 질소 원자를 포함하고, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 즉:
Figure pct00054
Figure pct00055
상기 화학식 (XIIIa) 또는 (XIIIb)에서, X, Q, R1, R2, R3, R8, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3, CH(CH3)2 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CHF2), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCH(CH3)2), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), C1-4알킬설폰(예를 들어, -SO2CH3), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 아미노C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2NH2), -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6 알킬)q), -C1-4알킬렌-NHC(=O)C1-6 알킬, 설폰아미드C0-4알킬렌(예를 들어, -SO2NRx 2 또는 -CH2SO2NRx 2, 여기서, Rx는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택됨), 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬, 3 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬, C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), C1-4알킬설폰(예를 들어, -SO2CH3), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 아미노C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2NH2), -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6 알킬)q), -C1-4알킬렌-NHC(=O)C1-6 알킬, 설폰아미드C0-4알킬렌(예를 들어, -SO2NRx 2 또는 -CH2SO2NRx 2, 여기서, Rx는 독립적으로, H 및 C1-6알킬로부터 선택됨), 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬, C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), C1-4알킬렌C1-4알콕시(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), C1-4알킬설폰(예를 들어, -SO2CH3), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), C1-4알킬렌아미노(예를 들어, -CH2NH2), -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6 알킬)q), -C1-4알킬렌-NHC(=O)C1-6 알킬, C0-4알킬렌설폰아미드(예를 들어, -SO2NRx 2 또는 -CH2SO2NRx 2, 여기서, Rx는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택됨), 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, 2개의 치환기 R10은 존재하며; 하나의 R10은 =O(옥소)이고, 하나의 R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬, C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), C1-4알킬설폰(예를 들어, -SO2CH3), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 아미노C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2NH2), -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6 알킬)q, -C1-4알킬렌-NHC(=O)C1-6 알킬, 설폰아미드C0-4알킬렌(예를 들어, -SO2NRx 2 또는 -CH2SO2NRx 2, 여기서, Rx는 독립적으로, H 및 C1-6알킬로부터 선택됨), 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 특히, q는 1이다. 특히, q는 2이다.
일 구현예에서, 치환기는 존재하지 않거나 하나의 치환기 R10이 존재한다. 특히, 하나의 치환기 R10이 존재한다.
특히, 2개의 치환기 R10이 존재한다. 특히, 치환기 R10은 존재하지 않는다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬, C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 및 C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3)으로부터 선택되며, 예를 들어, 여기서 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, =O(옥소), 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬, C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), 및 C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3)으로부터 선택되며, 예를 들어, 여기서 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, =O(옥소), 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬, C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), 및 C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3)으로부터 선택되며, 예를 들어, 여기서 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, =O(옥소), 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, =O(옥소), 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택되며, 예를 들어, 여기서 R10은 독립적으로, 하이드록실, =O(옥소) 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3)로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소), =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 및 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2)로부터 선택되며, 예를 들어, 여기서 R10은 독립적으로, 할로겐, =O(옥소) 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 염소), 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCH(CH3)2), =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3 및 -CH(CH3)2), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2C(CH3)2OH), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CHF2), 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), -C0-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6 알킬)q)(예를 들어, -CO-N(CH3)2, -CH2-CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CO-NH(C(CH3)3) 또는 -CH2-CO-NH(CH3), O 또는 N을 함유하는 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기(예를 들어, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리노, 아제티디닐 또는 옥세타닐), 및 O, N 및 S(예를 들어, N 또는 O)로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기(예를 들어, 5-원 불포화된 헤테로환식 기)로 치환되는 C1-4알킬(예를 들어, C1 알킬)로부터 선택되며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬(예를 들어, -CH3)로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 할로겐(예를 들어, 염소), 시아노, C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH(CH3)2 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CHF2), C1-4알콕실(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCH(CH3)2), C1-4알콕시C1-4알켄(예를 들어, -CH2OCH3). 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2) 또는 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된(예를 들어, 비치환된) 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기이며, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬(예를 들어, 모르폴리닐 또는 아제티디닐)로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 -C0-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6 알킬)q이며, 이는 -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6 알킬)q(예를 들어, -CH2-CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CO-NH(C(CH3)3) 또는 -CH2-CO-NH(CH3) 및 -CO-N(CH3)2)로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, =O(옥소), 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택되며, 예를 들어, 여기서 R10은 독립적으로, C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 할로겐 또는 옥소로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로, =O(옥소), 하이드록실 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택된다. 특히, R10은 독립적으로, =O(옥소), 하이드록실 및 -CH3로부터 선택된다.
특히, 하나의 치환기 R10이 존재하고, R10은 =O (옥소), 하이드록실 및 -CH3으로부터 선택된다.
특히, 하나의 치환기 R10은 존재하고, R10은 -CH3이다.
일 구현예에서, 2개의 치환기 R10이 존재하며, 하나의 R10은 =O(옥소)이고, 하나의 R10은 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)이다.
일 구현예에서, 2개의 치환기 R10이 존재하며, 하나는 할로겐, 예를 들어, 염소이고, 하나의 R10은 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)이다.
일 구현예에서, R10은 C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2)이다.
일 구현예에서, R10은 할로겐, 예를 들어, 염소이다.
일 구현예에서, R10은 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기이고, 여기서 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 O 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기이고, 여기서 선택적인 치환기는 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, R10은 O 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-원 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기(예를 들어, 모르폴리닐 또는 아제티디틸)이다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로겐(예를 들어, 염소), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), 및 O를 함유하는 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기(예를 들어, 테트라하이드로푸란)으로부터 선택된다.
헤테로사이클 및 치환기 R10의 상기 정의는 고리의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 망라하는 것으로 이해되어야 한다. 그러므로, 예를 들어, 하기 화합물은 하기 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 둘 다 화학식 (I)의 범위 내에 속한다:
Figure pct00056
또한, 예를 들어, 하기 화합물은 하기 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 둘 다 화학식 (I)의 범위 내에 속한다:
Figure pct00057
일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00058
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00059
Figure pct00060
일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00061
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00062
일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00063
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00064
일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00065
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00066
일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00067
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00068
특히, 일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00069
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00070
특히, 일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00071
는 하기 화합물이다:
Figure pct00072
특히, 일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00073
는 하기 화합물이다:
Figure pct00074
치환기의 조합
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIV')의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00075
상기 화학식 (XIV')에서, X, R2, R3, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (XIV')의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00076
상기 화학식 (XV)에서, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00077
상기 화학식 (XVI)에서, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XVIa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00078
상기 화학식 (XVIa)에서, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (XVIa)의 화합물은 화학식 (XVIb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00079
상기 화학식 (XVIb)에서, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (XVIb)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00080
상기 화학식 (XVII)에서, R6, R7, 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, R8은 할로겐이다.
일 구현예에서, 화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00081
상기 화학식 (XVIII)에서, R1, R2, R3, R8 R9, A 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIII)의 화합물의 일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00082
는 하기 화합물로부터 선택되며, 여기서 R8은 할로겐이다:
Figure pct00083
특히 화학식 (XVIII)의 화합물의 일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00084
는 하기 화합물로부터 선택되며, 여기서 R8은 할로겐이다:
Figure pct00085
(예를 들어,
Figure pct00086
).
A. 화합물의 특정 그룹
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I*)의 화합물,
Figure pct00087
또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 화학식 (I*)에서,
R1은 수소 또는 하이드록실이며;
R2는 수소이고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬(예를 들어, -CH3)이며;
X는 O 또는 CR4R5이고;
여기서, X가 CR4R5일 때, R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐(예를 들어, 불소) 및 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는(예를 들어, -CF3) C1-4알킬로부터 선택되며;
R6 및 R7은 독립적으로, 수소 및 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)으로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환되고;
고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자(예를 들어, 2개의 질소 원자)를 포함하는 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로환식 고리이며;
R8은 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)이고;
R9는 수소이며;
R10은 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 염소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3), 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로부터 선택되고, 여기서, 선택적인 치환기는 C1-4알킬(예를 들어, 모르폴리닐 또는 아제티디닐)로부터 선택되고;
화학식 I*의 화합물의 일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00088
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00089
특히, 화학식 I*의 화합물의 일 구현예에서, 모이어티
Figure pct00090
는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00091
예를 들어,
Figure pct00092
.
특정 화합물
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 실시예 1 내지 27 중 하나이거나 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
{6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
(3S,4S)-8-{3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
{6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
{6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올; 및
{6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
{6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
(3S,4S)-8-{3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
{6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
{6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
{6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올.
의심을 피하기 위해, 하나의 치환기의 각각의 일반적인 및 구체적인 구현예 및 예는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의, 특히 모든 다른 치환기에 대한 각각의 일반적인 및 구체적인 구현예 및 예와 조합될 수 있고, 모든 이러한 구현예는 본 출원에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물이 아니며:
Figure pct00093
즉, 6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올이 아니다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물:
Figure pct00094
또는 이의 염 또는 호변이성질체가 아니며,
즉, 6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올 또는 이의 염 또는 호변이성질체가 아니다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 (I)의 화합물은 WO2019213318의 실시예 16이 아니다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물이 아니며:
Figure pct00095
즉, (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2-flouro-3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올이 아니다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물:
Figure pct00096
또는 이의 염 또는 호변이성질체가 아니며,
즉, (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2-flouro-3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 아니다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 (I)의 화합물은 WO2019183364의 실시예 19가 아니다.
염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물 및 동위원소
화학식 (I)의 화합물, 이의 하위-그룹(예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ib'), (Ib''), (II), (III), (III'), (IV), (IV'), (IV''), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIb), (XIIc), (XIIIa), (XIIIb), (XIV), (XIV'), (XV), (XVI), (XVIa), (XVIb), (XVII), (XVIII) 및 (I*)) 및 임의의 예에 대한 참조는 또한, 예를 들어, 하기 논의된 바와 같은 이의 이온성 형태, 염, 용매화물, 이성질체(명시되지 않는 한, 기하이성질체 및 입체이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태; 특히, 이의 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥사이드 또는 용매화물; 및 더욱 특히 이의 염 또는 호변이성질체 또는 N-옥사이드 또는 용매화물을 포함한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 하위-그룹(예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ib'), (Ib''), (II), (III), (III'), (IV), (IV'), (IV''), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIb), (XIIc), (XIIIa), (XIIIb), (XIV), (XIV'), (XV), (XVI), (XVIa), (XVIb), (XVII), (XVIII) 및 (I*)) 및 임의의 예에 대한 지칭은 또한, 이의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다.
염
화학식 (I)의 많은 화합물은 염, 예를 들어, 산 부가염, 또는 소정의 경우 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위 내에 있고, 화학식 (I)의 화합물에 대한 지칭은 상기 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 염은 종래의 화학적 방법, 예컨대 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 2개의 혼합물에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다.
산 부가염(모노-염 또는 디-염)은 무기산 및 유기산 둘 다인 광범위하게 다양한 산으로 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포산, 캄포-설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루코산, 글루코론산(예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로할산(예를 들어, 하이드로브롬산, 염산, 하이드로요오드산), 이세티온산, 락트산(예를 들어, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 이토시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산으로부터 선택되는 산으로 형성된 모노-염 또는 디-염, 뿐만 아니라 아실화된 아미노산 및 양이온 교환 수지를 포함한다.
염의 하나의 특정 군은 아세트산, 염산, 하이드로요오드산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산(메실레이트), 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루콘산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 구성된다. 하나의 특정 염은 하이드로클로라이드 염이다.
일 구현예에서, 화합물은 나트륨 또는 메실레이트 염이다.
화합물이 음이온성이거나, 음이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음), 염은 유기 또는 무기 염기로 형성되어 적합한 양이온을 발생시킬 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Li+, Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+ 또는 Zn+를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함한지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는: 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌으로부터 유래된 것들이다. 보편적인 4차 암모늄 이온의 일례는 N(CH3)4 +이다.
화학식 (I)의 화합물이 아민 작용을 함유하는 경우, 이들은 예를 들어, 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 4차 암모늄염을 형성할 수 있다. 이러한 4차 암모늄 화합물은 화학식 (I)의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노-염 또는 디-염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염 또한, 중간산물 형태로서 제조될 수 있으며, 그 후에 상기 중간산물 형태는 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이러한 비-약학적으로 허용 가능한 염 형태 또한, 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 일 구현예에서, 10 mg/ml 초과, 전형적으로 15 mg/ml 초과, 전형적으로 20 mg/ml 초과 농도의 염 형태의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 및 하위-그룹의 화합물 및 이의 예를 함유하는 용액(예를 들어, 수용액)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
N-옥사이드
아민 작용을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한, N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 작용을 함유하는 화학식 (I)의 화합물에 대한 참조 또한, N-옥사이드를 포함한다.
화합물이 몇몇 아민 작용을 함유하는 경우, 1개, 또는 1개 초과의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로환식 기의 질소 원자의 N-옥사이드이다.
N-옥사이드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 하이드로겐 퍼옥사이드 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 더욱 특히, N-옥사이드는, 아민 화합물이 예를 들어, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응하는 L. W. Deady(문헌[Syn. Comm. 1977, 7, 509-514])의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 화합물은 예를 들어, R6 또는 R7 기 상의 질소 원자로부터의 N-옥사이드, 예를 들어, 피리딘 N-옥사이드이다.
기하이성질체 및 호변이성질체
화학식 (I)의 화합물은 많은 상이한 기하이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화학식 (I)의 화합물에 대한 지칭은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 화합물이 몇몇 기하이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 단지 하나만 구체적으로 기재되거나 제시되는 경우, 그럼에도 불구하고 모든 다른 것들은 화학식 (I)에 의해 포괄된다.
예를 들어, 소정의 헤테로아릴 고리는 2개의 호변이성질체 형태, 예컨대 하기 제시된 A 및 B로 존재할 수 있다. 단순성을 위해, 화학식은 하나의 형태를 예시할 수 있으나, 상기 화학식은 호변이성질체 형태 둘 모두를 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.
Figure pct00097
호변이성질체 형태의 다른 예는 예를 들어, 하기 호변이성질체 짝(pair)에서와 같이 예를 들어, 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태를 포함한다: 케토/에놀(하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/엔디아민, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, 및 니트로/악시(aci)-니트로.
Figure pct00098
입체이성질체
다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 지정은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 의미한다.
입체중심(stereocentre)은 예를 들어, '해쉬(hashed)' 또는 '굵은(solid)' 쐐기선을 사용하여 통상적인 방식으로 예시된다.
Figure pct00099
화합물이 2개의 부분입체이성질체/에피머의 혼합물로서 기재된 경우, 입체중심의 배열은 명시되지 않고 직선에 의해 표시된다.
화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 카이랄 중심을 함유하고 2개 이상의 광학이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 화학식 (I)의 화합물에 대한 지칭은 문맥상 다르게 필요로 하지 않는 한, 개별 광학이성질체 또는 혼합물(예를 들어, 라세미 또는 스칼레미 혼합물) 또는 2개 이상의 광학이성질체로서 이의 모든 광학이성질체 형태(예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다.
광학이성질체는 이들의 광학적 활성에 의해 특징화되고 식별될 수 있거나(즉, + 및 - 이성질체, d 또는 및 l 이성질체로서), 광학이성질체는 Cahn, Ingold 및 Prelog에 의해 개발된 "R" 및 "S" 명명법을 사용하여 이들의 절대 입체화학의 측면에서 특징화될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114] 및 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415] 참조).
광학이성질체는 카이랄 크로마토그래피(카이랄 지지체 상에서의 크로마토그래피)를 포함한 많은 기법에 의해 분리될 수 있고, 이러한 기법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
카이랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학이성질체는 카이랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산 및 (-)-캄포설폰산과의 부분입체이성질체 염을 형성함으로써 분리되고, 선호적 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리한 다음, 상기 염을 해리시켜 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 산출할 수 있다.
부가적으로, 거울상이성질체 분리는 거울상이성질체적으로 순수한 카이랄 보조제를 화합물 상으로 공유 연결한 다음, 종래의 방법, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 부분입체이성질체 분리를 수행함으로써 달성될 수 있다. 그 후에, 이는 상기 언급된 공유 연결의 절단으로 이어져, 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 발생시킨다.
화학식 (I)의 화합물이 2개 이상의 광학이성질체 형태로서 존재하는 경우, 거울상이성질체 짝 내의 하나의 거울상이성질체는 예를 들어, 생물학적 활성의 측면에서 다른 거울상이성질체를 능가하는 이점을 나타낼 수 있다. 그러므로, 소정의 상황에서, 거울상이성질체 짝 중 단지 하나, 또는 복수의 부분입체이성질체 중 단지 하나를 치료제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
이에, 본 발명은 하나 이상의 카이랄 중심을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서, 적어도 55%(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)의 화학식 (I)의 화합물은 단일 광학이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다. 하나의 일반적인 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 총 양의 99% 이상(예를 들어, 실질적으로 모든)은 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다.
이중 결합을 포괄하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(반대(entgegen)) 또는 Z(함께(zusammen)) 입체화학을 가질 수 있다. 2가 환식 또는 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환기는 cis- 또는 trans-배열을 가질 수 있다. 용어 cis 및 trans는 본원에 사용되는 경우, 화학적 요약 명명법(문헌[J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867])에 따라 존재하고, 고리 모이어티 상에서의 치환기의 위치를 지칭한다.
특히 흥미로운 것은, 입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어, R로서 명시되는 경우, 이는 상기 화합물이 S 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어, E로서 명시되는 경우, 이는 상기 화합물이 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다. 용어 cis, trans, R, S, E 및 Z는 당업자에게 잘 알려져 있다.
동위원소 변화
본 발명은 본 발명의 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소-표지 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H (D) 및 3H (T), 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I, 125I 및 131I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 (I)의 소정의 동위원소-표지 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 혼입하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, 이들 화합물이 표지 화합물과 다른 분자, 펩타이드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체의 형성을 검출하거나 식별하는 데 유용할 수 있다는 점에서 중요한 진단적 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 식별 방법은 표지화제, 예컨대 방사성 동위원소, 효소, 형광 성분, 발광 성분(예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 애쿼린 및 루시퍼라제) 등으로 표지되는 화합물을 사용할 수 있다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉, 3H (T), 및 탄소-14, 즉, 14C는 특히, 이들의 혼입 용이성 및 준비된 검출 수단의 측면에서 이 목적에 유용하다.
중질(heavier) 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H(D)는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건으로 인한 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있어서, 일부 상황에서 사용될 수 있다.
특히, 적용에서 수소에 대한 모든 지칭은, 수소가 명백하게 정의되든지 간에 1H 및 2H를 망라하는 것으로 간주되어야 하거나, 수소는 관련 원자(특히 탄소)의 원자가를 충족시키기 위해 함축적으로 존재한다.
동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 방출하는 양전자로의 치환은 표적 점유도를 검사하기 위해 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로, 이전에 이용된 비-표지 시약 대신에 적절한 방사성 동위원소-표지 시약을 사용하여 당업자에게 알려진 종래의 기법에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조에서 기재된 과정과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
에스테르
에스테르, 예컨대 카르복실산 기 또는 하이드록실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 카르복실산 에스테르, 아실옥시 에스테르 및 포스페이트 에스테르 또한, 화학식 (I)에 의해 포괄된다. 에스테르의 예는 -C(=O)OR 기를 함유하는 화합물이며, 여기서, R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-12 헤테로사이클릴기 또는 C5-12 아릴기, 전형적으로 C1-6 알킬기이다. 에스테르기의 특정 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 아실옥시(리버스 에스테르)기의 예는 -OC(=O)R로 표시되며, 여기서, R은 아실옥시 치환기, 예를 들어, C1-6 알킬기, C3-12 헤테로사이클릴기 또는 C5-12 아릴기, 전형적으로 C1-6 알킬기이다. 아실옥시기의 특정 예는 -OC(=O)CH3 (아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 포스페이트 에스테르의 예는 인산으로부터 유래되는 것들이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I)은 카르복실산기 또는 하이드록실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르를 그 범위 내에 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)은 카르복실산기 또는 하이드록실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르를 그 범위 내에 포함하지 않는다.
용매화물 및 결정질 형태
화학식 (I)에 의해 포괄되는 것은 또한, 화합물의 임의의 다형태, 및 용매화물, 예컨대 수화물, 알코올레이트 등이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 물(즉, 수화물) 또는 보편적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 수반한다. 소정의 경우, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정질 격자에 혼입되는 경우 단리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이들 화합물이 용액 내에 존재하는 동안 이들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
용매화물은 약학적 화학에 잘 알려져 있다. 이들은 (예를 들어, 이들의 정제와 관련하여) 성분의 제조 공정, 성분의 저장(예를 들어, 이의 안정성) 및 성분의 취급 용이성에 중요할 수 있고, 종종 화학적 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 당업자는 수화물 또는 다른 용매화물이 주어진 화합물을 제조하는 데 사용되는 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 형성되었는지를 표준의 오랫동안 사용된 기법에 의해 결정할 수 있다. 이러한 기법의 예는 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계(DSC), X-선 결정분석(예를 들어, 단일 결정 X-선 결정분석 또는 X-선 분말 회절) 및 고체 상태 NMR(자기각 회전 NMR 또는 MAS-NMR로도 알려진 SS-NMR)을 포함한다. 이러한 기법은 NMR, IR, HPLC 및 MS로서 당업계의 화학자의 표준 분석 툴키트의 일부이다.
대안적으로, 당업자는 특정 용매화물에 필요한 양의 용매를 포함하는 결정화 조건을 사용하여 용매화물을 정교하게 형성할 수 있다. 이후, 본원에 기재된 표준 방법은 용매화물이 형성되었는지 확립하는 데 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형태 또는 비정질 결정질 형태를 가질 수 있고, 이와 같이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
복합체
화학식 (I)은 또한, 화합물의 복합체(예를 들어, 포집 복합체 또는 화합물과의 클라트레이트(clathrate), 예컨대 사이클로덱스트린, 또는 금속과의 복합체)를 그 범위 내에 포함한다. 포집 복합체, 클라트레이트 및 금속 복합체는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 형성될 수 있다.
전구약물
또한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 전구-약물은 화학식 (I)에 의해 포괄된다. "전구약물"이란, 예를 들어, 생체내에서 화학식 (I)의 생물학적 활성 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르(예를 들어, 생리학적으로 허용 가능한 대사적 불안정 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르기(-C(=O)OR)는 절단되어, 활성 약물을 산출한다. 이러한 에스테르는 예를 들어, 부모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 보호 전에 적절하다면 상기 부모 화합물 내의 임의의 카르복실산기(-C(=O)OH)의 에스테르화, 뒤이어 필요하다면 탈보호에 의해 형성될 수 있다.
이러한 대사적 불안정 에스테르의 예는 화학식 -C(=O)OR의 것들을 포함하며, 여기서, R은:
C1-7알킬(예를 들어, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-7아미노알킬(예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C1-7알킬(예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르본실옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실-카르보닐옥시에틸; 사이클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-옥사닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-옥사닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-옥사닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라하이드로피라닐)카르보닐옥시에틸)이다.
또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응 시 활성 화합물(예를 들어, 항원-방향 효소 전구-약물 치료법(ADEPT), 유전자-방향 효소 전구-약물 치료법(GDEPT), 및 리간드-방향 효소 전구-약물 치료법(LIDEPT) 등)을 산출하는 화합물을 산출한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코사이드 컨쥬게이트일 수 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 (I)은 화학식 (I)의 화합물의 전구-약물을 이의 범위 내에 포함하지 않는다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
본 섹션에서, 문맥상 다르게 나타내지 않는 한 본 출원의 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 (I)에 대한 참조는 또한, 모든 다른 하위화학식(예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ib'), (Ib''), (II), (III), (III'), (IV), (IV'), (IV''), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (IXa), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIb), (XIIc), (XIIIa), (XIIIb), (XIV), (XIV'), (XV), (XVI), (XVIa), (XVIb), (XVII), (XVIII) 및 (I*)), 및 문맥상 다르게 나타내지 않는 한 본원에 정의된 바와 같은 이들의 예를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 제조 공정이 제공되며, 상기 방법은:
(a) 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00100
상기 화학식 (A)에서, X, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이고, Z는 금속 잔기(예컨대 아연 할라이드, 예를 들어, 아연 클로라이드) 또는 이탈기(예컨대 할로겐, 예를 들어, 요오드 또는 브롬)인, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를,
화학식 (B)의 화합물 또는 이의 보호된 버전으로서,
Figure pct00101
상기 화학식 (B)에서, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, V는 금속 또는 준금속 잔기(예컨대 보론산, 피나콜 보로네이트, 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드, 예를 들어, 보론산, 피나콜 보로네이트) 또는 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 보호된 버전과 커플링시키고,
뒤이어, 적합한 탈보호 반응에 의해 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
(b) 화학식 (C)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00102
상기 화학식 (C)에서, R1, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이고, L은 이탈기(예컨대 클로라이드)인, 화학식 (C)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를,
화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서, 상기 화학식 (D)에서, X, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 커플링시키는 단계;
Figure pct00103
및/또는
(c) 화학식 (K)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00104
상기 화학식 (K)에서, X, R2, R3, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, P는 아민 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM), N,N-디메틸설파모일 또는 수소를 나타내고, L3은 이탈기(예컨대 할로겐 예를 들어, 브롬)인, 화학식 (K)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를,
(i) 금속 촉매(예컨대 (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드)의 존재 하에, M이 금속(예를 들어 CH3-Zn-Hal, 여기서 Hal은 할로겐, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드임)인 화학식 CH3M의 유기금속 화학종과 반응시켜, R1이 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 또는
(ii) 광산화환원 촉매(예컨대 [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6), 금속 촉매(예컨대 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체), 리간드(예컨대 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜), 염기(예컨대 디포타슘 포스페이트), 및 광원(예컨대 청색 LED)의 존재 하에 알킬 보로네이트(예컨대 포타슘 (2-트리메틸실릴)-에톡시메틸 트리플루오로보레이트)와 반응시켜, R1이 OH인 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 및/또는
(d) 화학식 (R)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00105
상기 화학식 (R)에서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (R)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하이드라진 또는 보호된 하이드라진 유도체를 사용하여 고리화시키고/거나;
각각의 경우 선택적으로 탈보호 단계가 이어지는, 단계; 또는
(e) 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계; 및/또는
(f) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 (I)의 추가 화합물 또는 이의 보호된 유도체로 상호전환시키는 단계; 및/또는
(g) 선택적으로 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 제조 공정은
(a) 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00106
상기 화학식 (A)에서, X, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, P는 보호기(예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM, 또는 THP)를 나타내거나 수소이고, Z는 이탈기(예컨대 할로겐, 예를 들어, 요오드 또는 브롬)인, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를,
화학식 (B)의 화합물 또는 이의 보호된 버전로서,
Figure pct00107
상기 화학식 (B)에서, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, V는 금속 또는 준금속 잔기(예컨대 보론산, 피나콜 보로네이트, 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드, 예를 들어, 보론산, 피나콜 보로네이트) 또는 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 보호된 버전과 커플링시키는 단계, 및/또는
(b) 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계; 및/또는
(c) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 (I)의 추가 화합물 또는 이의 보호된 유도체로 상호전환시키는 단계; 및/또는
(d) 선택적으로 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 포함한다.
제조 방법 (a), (b), (c) 및 (d)
화학식 (B)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조된다.
과정 (a)는 전형적으로, 적합한 온도에서 적합한 용매, 적합한 염기 및 적합한 촉매 내에서 화학식 (A)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다. 적합한 염기의 예는 포타슘 카르보네이트 또는 포타슘 포스페이트이다. 적합한 촉매의 예는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드이다. 적합한 용매의 예는 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란이다.
Z가 금속 잔기, 예컨대 아연 할라이드인 경우, 과정은 전형적으로, 화학식 (A)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서, V는 이탈기, 예컨대 할로겐이다. 전형적으로, Z가 예컨대 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서 용해된 이탈기, 할로겐인 화학식 (A)의 화합물은 시약, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체 용액으로 적합한 시간, 예컨대 35분 동안 처리되어 금속화를 완전히 수행한다. 새로 형성된 유기마그네슘 화학종은 적합한 금속 염, 예컨대 아연 클로라이드로 처리되어 트랜스금속화를 수행하고, 선택적으로 적합한 시간, 예컨대 10분 동안 교반된 다음 적합한 온도, 예컨대 실온에서 일정한 기간, 예컨대 40분 동안 가온된다. 결과적인 헤테로아릴 아연 시약은 적합한 촉매, 예컨대 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(SPhos G4 팔라다사이클)를 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 시간, 예컨대 18시간 동안 사용하여 화학식 (B)와의 교차 커플링 반응에서 직접적으로 사용된다.
화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 수득되거나, 문헌 절차로부터 또는 본 출원에 열거된 실시예 내에서 지시된 방법 또는 이와 유사한 방법을 사용하여 제조된다.
특히 R1이 수소인 화학식 (C)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (E)의 화합물로서,
Figure pct00108
상기 화학식 (E)에서, P는 적합한 아민 보호기(예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이고, L1 및 L2는 독립적으로, 이탈기(예컨대 할라이드, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드)인, 화학식 (E)의 화합물을 과정 (a)와 유사한 방법을 사용하여 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (E)의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 수득되거나, 문헌 절차로부터 또는 본 특허에 열거된 실시예 내에서 지시된 방법 또는 이와 유사한 방법을 사용하여 제조된다.
화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 적합한 용매, 예컨대 디메틸설폭사이드 또는 N-메틸-2-피롤리디논 내에서 적합한 온도, 예컨대 80℃ 내지 150℃에서 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민을 사용하여 R1이 H인 화학식 (E)의 화합물을 화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (F)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00109
상기 화학식 (F)에서, X, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, P는 적합한 아민 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소인, 화학식 (F)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로부터 수득될 수 있는데,
예를 들어 적합한 할로겐화 시약(예컨대 N-요오도숙신이미드)을 사용하여 적합한 이탈기 Z, 예컨대 할로겐을 도입하고, 뒤이어 선택적인 보호 단계에 의해 아민 보호기 P(예컨대 2-테트라하이드로푸란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 도입함으로써 수득될 수 있다.
특히 R1이 H 또는 -OH인 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (X')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00110
상기 화학식 (X')에서, R1은 수소 또는 하이드록실이며, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로푸란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이고, L1 및 L2는 독립적으로, 이탈기(예컨대 할라이드, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타내는, 화학식 (X')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
특히 R1이 OH인 화학식 (X')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (Y)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00111
상기 화학식 (Y)에서, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)이거나 수소이며, L1 및 L2는 독립적으로, 이탈기(예컨대 할라이드, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타내는, 화학식 (Y)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를, 용매, 예컨대 DMSO 내에서 광산화환원 촉매(예컨대 2,4,5,6-테트라(9H-카르바졸-9-일)이소프탈로니트릴), 퍼옥사이드 시약, 예컨대 tert-부틸 퍼아세테이트 용액, 산(예컨대 TFA), 및 광원(예컨대 청색 LED)의 존재 하에 메탄올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 반응은 용매, 예컨대 DMSO 또는 물 내에서 금속염, 예컨대 실버 (II) 니트레이트, 산화제, 예컨대 암모늄 퍼설페이트, 산(예컨대 TFA) 및 열원(30-150℃)의 존재 하에 과량의 알코올, 예컨대 메탄올로 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (X')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (W')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00112
상기 화학식 (W')에서, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이며, L1은 이탈기(예컨대 할로겐, 예를 들어, 요오드 또는 브롬)인, 화학식 (W')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 적합한 할로겐화제(예컨대 N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드)와 반응시켜, 이탈기, 예컨대 할로겐(예를 들어, 브롬 또는 요오드)을 도입함으로써 수득될 수 있다.
특히 R1이 수소인 화학식 (W')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (Y')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00113
상기 화학식 (Y')에서, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이고, L1은 이탈기(예컨대 할로겐, 예를 들어, 요오드 또는 브롬)인, 화학식 (Y')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 유기금속 잔기(예컨대 유기마그네슘 화학종, 예를 들어, 메틸 마그네슘 클로라이드)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (Y')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (Z)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00114
상기 화학식 (Z)에서, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이고, L1은 이탈기(예컨대 할로겐, 예를 들어, 요오드 또는 브롬)인, 화학식 (Z)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 산화제(예컨대 퍼옥사이드 시약, 예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (F)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (G) 또는 (G')의 화합물, 또는 (G)와 (G')의 혼합물, 및 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00115
상기 화학식 (G) 또는 (G')에서, X, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같은 것인, 화학식 (G) 또는 (G')의 화합물, 또는 (G)와 (G')의 혼합물, 및 이의 보호된 유도체를, 적합한 산(예컨대 TFA)을 사용하여 알콕시 비닐 에테르 및 아민의 분자내 고리화에 의해 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 조건 하에, 하나 이상의 보호기는 또한, 제거될 수 있고, 따라서, 고리화 단계에 뒤이어 선택적으로 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트를 이용한 재-보호화 단계가 있어서 N-Boc 유도체를 제공할 수 있다.
화학식 (G) 및 (G')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (H)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00116
상기 화학식 (H)에서, X, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같고, 여기서 Z는 이탈기(예컨대 할로겐)인, 화학식 (H)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를,
금속 촉매작용(예를 들어 팔라듐 아세테이트 및 적합한 리간드, 예컨대 2-디사이클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시비페닐, 즉, Sphos 및 염기, 예컨대 포타슘 포스페이트를 사용함)을 통해 알콕시 비닐 유도체, 예컨대 (E)-1-에톡시에텐-2-보론산 피나콜 에스테르와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매 또는 용매 조합, 예컨대 아세토니트릴 및 물에서 그리고 적합한 온도, 예컨대 70℃에서 수행될 수 있다.
화학식 (H)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 화학식 (J)의 화합물을:
Figure pct00117
적합한 용매(예컨대 N-메틸-2-피롤리돈)에서 적합한 온도(예컨대 120℃)에서 적합한 염기(예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민)와 함께, Z가 이탈기(예컨대 할로겐)이고 V가 이탈기(예컨대 할로겐)인화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (K)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (L)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00118
상기 화학식 (L)에서, X, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, P는 아민 보호기(예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM), N,N-디메틸설파모일을 나타내거나 수소이고, L2는 이탈기(예컨대 할로겐, 예를 들어, 요오다이드)이며, L3은 이탈기(예컨대 할로겐, 예를 들어, 브로마이드)인, 화학식 (L)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를, 절차, 예컨대 (a)에 대해 상술된 것을 사용하여 화학식 (B)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (L)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (M)의 화합물로서,
Figure pct00119
상기 화학식 (M)에서, P는 적합한 보호기, 예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 또는 N,N-디메틸설파모일을 나타내며, L1은 이탈기, 예컨대 클로라이드이고, L2는 이탈기, 예컨대 요오다이드이며, L3은 이탈기, 예컨대 브로마이드인, 화학식 (M)의 화합물을 절차, 예컨대 (D)에 대해 상술된 것을 사용하여 화학식 (D)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (M)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 수득되거나, 문헌 절차로부터 또는 본 특허에 열거된 실시예 내에서 지시된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (L)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (N)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00120
상기 화학식 (N)에서, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같고, P는 아민 보호기(예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소인, 화학식 (N)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 적합한 할로겐화제(예컨대 N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드)와 반응시켜, 이탈기, 예컨대 할로겐(예를 들어, 브롬 또는 요오드)을 도입함으로써 수득될 수 있다.
화학식 (N)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00121
상기 화학식 (O)에서, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같은, 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 적합한 할로겐화제, 예컨대 N-요오도숙신이미드와 반응시켜, 이탈기, 예컨대 할로겐 및 적합한 조건을 도입하여 보호기를 도입함으로써 수득될 수 있다.
X가 질소인 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (P)의 화합물로서,
Figure pct00122
상기 화학식 (P)에서, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같고, L2는 이탈기, 예컨대 클로라이드인, 화학식 (P)의 화합물을 적합한 하이드라진 유도체, 예컨대 하이드라진 하이드레이트와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (P)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 화학식 (Q)의 화합물을:
Figure pct00123
L1 및 L2가 이탈기, 예컨대 클로라이드인, 화학식 (D) 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (Q)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 수득되거나, 문헌 절차로부터 또는 본 특허에 열거된 실시예 내에서 지시된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조된다.
화학식 (R)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (S)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00124
상기 화학식 (S)에서, R1, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같고, L1과 L2는 둘 다 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (S)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 (D)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (S)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (T)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00125
상기 화학식 (T)에서, R1, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같고, L1과 L2는 둘 다 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (T)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 적합한 산화 시약, 예컨대 망간 (IV) 옥사이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (T)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (U)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00126
상기 화학식 (U)에서, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같고, L1과 L2는 둘 다 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (U)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 V가 금속 또는 준금속 잔기(예컨대 마그네슘 할라이드)인 화학식 (B)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (U)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00127
상기 화학식 (V')에서, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같고, L1과 L2는 둘 다 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 적합한 산화 시약, 예컨대 데쓰-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (W)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00128
상기 화학식 (W)에서, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고 L1과 L2는 둘 다 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (W)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 용매, 예컨대 DMSO에서 광산화환원 촉매(예컨대 2,4,5,6-테트라(9H-카르바졸-9-일)이소프탈로니트릴), 산화제, 예컨대 tert-부틸 퍼아세테이트 용액, 산(예컨대 TFA), 및 광원(예컨대 청색 LED)의 존재 하에 알코올, 예컨대 메탄올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (W)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 수득되거나, 문헌 절차로부터 또는 본 특허에 열거된 실시예 내에서 지시된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조된다.
화학식 (T)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식 (Z')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
Figure pct00129
상기 화학식 (Z')에서, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같은, 화학식 (Z')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 (W)의 화합물과 반응시킴으로써 또한 수득될 수 있다. 이러한 과정은 전형적으로, 화학식 (W)의 화합물을 시약, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체 용액과 적합한 시간, 예컨대 2.5시간 동안 반응시켜, 금속화를 완전히 수행하는 단계를 포함한다. 새로 형성된 유기마그네슘 화학종은 화학식 (Z')의 화합물로 처리되고, 예를 들어, 실온 이하까지 가온되고, 적합한 시간, 예컨대 18시간 동안 교반된다.
화학식 (Z')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 본 특허에 열거된 실시예 내에서 지시된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조된다.
화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호
과정 (e)는 전형적으로 임의의 적합한 탈보호 반응을 포함하며, 이의 조건은 보호기의 성질에 따라 달라질 것이다.
보호기 P가 SEM을 나타내는 경우, 이러한 탈보호 반응은 전형적으로, 적합한 용매 중 적합한 산의 사용, 뒤이어 에틸렌디아민을 이용한 SEM 보호기의 산 탈호보 동안 형성되는 하이드록시메틸 부가물의 제거를 포함할 것이다. 예를 들어, 산은 적합하게는 트리플루오로아세트산 또는 하이드로겐 클로라이드로 이루어질 수 있고, 용매는 적합하게는 디클로로메탄, DMF 또는 메탄올을 포함할 수 있다. 선택적으로, 용매의 혼합물, 예를 들어, 물 및 메탄올이 사용될 수 있다. 제2 단계는 진공 내에서의 농축, 뒤이어 조(crude) 물질을 적합한 용매, 예컨대 메탄올에 용해시키고, 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서의 적합한 스캐빈징(scavenging) 시약으로의 처리를 수반한다.
보호기가 N,N-디메틸설파모일기(SO2NMe2)인 경우, 더 강한 산, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산이 적합한 온도에서 사용될 수 있다.
R1 = OH이고 보호기 P가 SEM을 나타낼 때, 이러한 탈보호 반응은 전형적으로, 적합한 용매(예를 들어, 물과 함께 또는 없이 DCM) 중 적합한 산(예를 들어, 메탄설폰산 또는 TFA)의 사용, 뒤이어 적합한 용매(예를 들어, DCM, CHCl3, IPA, MeOH, 물, 또는 이들의 혼합물) 중 에틸렌디아민 또는 암모니아를 이용한 SEM 보호기의 산 탈호보 동안 형성되는 하이드록시메틸 부가물의 제거를 이용할 것이다. 예를 들어, 탈보호 반응은 RT에서 DCM/물 혼합물 중 메탄설폰의 사용을 포함하고, 제2 단계는 조 생성물을 DCM과 물의 혼합물 중 에틸렌디아민 및/또는 암모니아로 처리하는 단계를 수반한다.
R1 = H이고 보호기 P가 THP를 나타낼 때, 이러한 탈보호 반응은 전형적으로, RT와 40℃ 사이에서 적합한 용매(예를 들어, 디옥산, MeOH) 중 적합한 산(예를 들어, HCl)의 사용을 포함할 것이다.
다른 경우, R1 = H이고 화합물이 Boc로만 보호될 때, 이러한 탈보호 반응은 전형적으로, 적합한 용매(DCM, MeOH, 디옥산) 중 적합한 산(예를 들어, TFA 또는 HCl)의 사용을 포함할 것이다.
탈보호는 화학식 (I)의 화합물의 일반적인 제조 절차, 방법 1-5로서 본원에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 형성
염 형성은 적합한 용매에 용해된 적합한 염기 형태의 화학식 (I)의 화합물을 화학양론적 양 또는 과량의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 산으로 처리한 다음, 결과적인 염을 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 단리, 예를 들어, 용매의 증발 또는 결정화에 의해 수행될 수 있다.
일반사항
적절하다면, 과정 (a), (b) 및 (c)에 기재된 반응은 당업자에게 알려진 하나 이상의 반응에 의해 선행되거나 후속되고, 화학식 (I)의 다른 화합물을 제공하기 위해 상기 정의된 필수적인 치환을 달성하기에 적절한 순서로 수행된다. 반응의 조건이 문헌에서 발견될 수 있는 이러한 반응의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
반응성 작용기의 보호,
반응성 작용기의 탈보호,
할로겐화,
탈할로겐화,
탈알킬화,
아민, 아닐린, 알코올 및 페놀의 알킬화 및 아릴화
하이드록실기 상에서의 미츠노부 반응,
적절한 기 상에서의 고리화첨가 반응,
니트로, 에스테르, 시아노, 알데하이드의 환원,
전이 금속-촉매화된 커플링 반응,
아실화,
설포닐화/설포닐기의 도입,
에스테르기의 비누화/가수분해,
에스테르기의 아미드화 또는 트랜스에스테르화,
카르복실기의 에스테르화 또는 아미드화,
할로겐 교환,
아민, 티올 또는 알코올로의 친핵성 치환
환원적 아민화,
카르보닐 및 하이드록실아민 기 상에서의 옥심 형성,
S-산화,
N-산화, 및
염화.
광범위한 잘 알려진 작용기 상호전환은 전구체 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키기 위해 당업자에 의해 알려져 있고, 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992]에 기재되어 있다. 예를 들어, 예컨대 유기-주석 시약을 사용한 가능한 금속 촉매화된 작용화(스틸(Stille) 반응), 그리나드 시약 및 질소 친핵체를 이용한 반응은 문헌['Palladium Reagents and Catalysts' (Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9)] 및 문헌[Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis (Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0)]에 기재되어 있다.
보호기
상기 기재된 많은 반응에서, 분자 상의 바람직하지 못한 위치에서 반응이 발생하는 것을 방지하기 위해 하나 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기, 및 작용기를 보호하는 방법 및 탈보호하는 방법의 예는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 발견될 수 있다.
하이드록시기는 예를 들어, 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서, 예를 들어: t-부틸 에테르; 트라하이드로피라닐(THP) 에테르; 벤질, 벤즈하이드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
알데하이드 또는 케톤 기는 예를 들어, 각각 아세탈(R-CH(OR)2) 또는 케탈(R2C(OR)2)로서 보호될 수 있고, 여기서, 카르보닐기(>C=O)는 예를 들어, 1차 알코올로 처리된다. 알데하이드 또는 케톤 기는 산의 존재 하에 다량의 물을 사용하여 가수분해에 의해 쉽게 재생된다.
아민기는 예를 들어, 아미드(-NRCO-R) 또는 카르바메이트(-NRCO-OR)로서, 예를 들어: 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질 카르바메이트(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz 또는 NH-Z)로서; t-부틸 카르바메이트(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로필 카르바메이트(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴 카르바메이트(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(-NH-Troc)로서, 알릴 카르바메이트(-NH-Alloc)로서, 또는 2(-페닐설포닐)에틸 카르바메이트(-NH-Psec)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물이 아미노기를 함유하는 경우, 상기 아미노기는 추가의 작용화가 도입되는 동안 본원 상기에서 정의된 바와 같은 보호기에 의해 보호될 수 있으며, 하나의 바람직한 기는 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)기이다. 아미노기의 후속 변형이 필요하지 않은 경우, 보호기는 반응 순서를 통해 수행되어 화학식 (I)의 화합물의 N-보호 형태를 제공할 수 있으며, 이는 그 후에 표준 방법(예를 들어, Boc 기의 경우 산으로의 처리)에 의해 탈보호되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
아민, 예컨대 환식 아민에 대한 다른 보호기 및 헤테로환식 N-H 기는 톨루엔설포닐(토실) 및 메탄설포닐(메실) 기, 벤질기, 예컨대 para-메톡시벤질(PMB)기 및 테트라하이드로피라닐(THP)기를 포함한다.
카르복실산기는 에스테르로서, 예를 들어: C1-7 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1-7 할로겐알킬 에스테르(예를 들어, C1-7 트리할로겐알킬 에스테르); 트리C1-7 알킬실릴-C1-7알킬 에스테르; 또는 C5-20 아릴-C1-7 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르; para-메톡시벤질 에스테르로서 보호될 수 있다. 티올기는 예를 들어, 티오에테르(-SR)로서, 예를 들어: 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물의 단리 및 정제
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 표준 기법에 따라 단리되고 정제될 수 있으며, 이러한 방법의 예는 크로마토그래피 기법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 플래쉬 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다. 화합물을 정제하는 데 있어서 특히 유용한 한 기법은 크로마토그래피 컬럼으로부터 나오는 정제된 화합물을 검출하는 수단으로서 질량 분광법을 사용하는 분취 액체 크로마토그래피이다.
분취 LC-MS는 작은 유기 분자, 예컨대 본원에 기재된 화합물의 정제에 사용되는 표준의 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광법(MS)의 방법은 조 물질의 더 양호한 분리 및 MS에 의한 시료의 향상된 검출을 제공하기 위해 다양해질 수 있다. 분취 구배 LC 방법의 최적화는 컬럼, 휘발성 용출제 및 변형제, 및 구배를 다양화시키는 것을 수반할 것이다. 방법은 분취 LC-MS 방법을 최적화한 다음, 이들 방법을 사용하여 화합물을 정제하는 것으로 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64] 및 문헌[Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다. 분취 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 이러한 시스템의 일례는 본 출원의 실시예 부문에서 하기에 기재되어 있다(제목 "질량 지향(Mass Directed) 정제 LC-MS 시스템" 하에).
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 재결정화 방법은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[(P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH)] 참조). 유기 반응으로부터 수득되는 생성물은 반응 혼합물로부터 직접적으로 단리된 경우 거의 순수하지 않다. 화합물(또는 이의 염)이 고체인 경우, 이는 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제 및/또는 결정화될 수 있다. 양호한 재결정화 용매는 중간 양의 성분을 승온에서 용해시켜 정제되게 하지만 단지 소량의 성분은 더 낮은 온도에서 그렇게 해야 한다. 용매는 저온에서 불순물을 쉽게 용해시키지 않거나 전혀 용해시키지 않아야 한다. 마지막으로, 용매는 정제된 생성물로부터 쉽게 제거되지 않아야 한다. 이는 통상적으로, 용매가 상대적으로 낮은 비등점을 가짐을 의미하고, 당업자는 특정 성분에 대한 용매를 재결정화시키는 것을 알 것이며, 또는 해당 정보가 입수 가능하지 않다면 몇몇 용매를 시험할 것이다. 양호한 수율의 정제된 물질을 얻기 위해, 모든 불순한 물질을 용해시키기 위해 최소량의 고온 용매가 사용된다. 사실상, 필요한 것보다 3-5% 더 많은 용매가 사용되어 용액은 포화되지 않는다. 불순한 화합물이 용매에서 불용성인 불순물을 함유하는 경우, 그 후에 이는 여과에 의해 제거될 수 있으며 그런 다음 용액을 결정화시킬 수 있다. 또한, 순수한 화합물이 상기 화합물에 고유하지 않은 미량의 착색된 물질을 함유하는 경우, 상기 물질은 소량의 탈색제, 예를 들어, 활성화 챠콜을 고온 용액에 첨가하고, 이를 여과한 다음 이를 결정화시킴으로써 제거될 수 있다. 통상적으로, 결정화는 용액의 냉각 시 자발적으로 발생한다. 그렇지 않다면, 결정화는 용액을 실온보다 낮게 냉각함으로써 또는 순수한 물질의 단일 결정(씨드(seed) 결정)을 첨가함으로써 유도될 수 있다. 재결정화가 또한 수행될 수 있으며 및/또는 수율은 항-용매 또는 공-용매의 사용에 의해 최적화될 수 있다. 이러한 경우, 화합물은 승온에서 적합한 용매에서 용해되며, 여과된 다음, 필요한 화합물이 낮은 용해도를 갖는 추가의 용매가 첨가되어 결정화에 일조한다. 그 후에, 결정은 전형적으로 진공 여과를 사용하여 단리되며, 세척된 다음, 예를 들어, 오븐 내에서 또는 건조(desiccation)에 의해 건조된다.
정제 방법의 다른 예는, 예를 들어, 콜드 핑거를 사용한 진공 하에서의 가열 단계를 포함하는 승화, 및 용융물로부터의 결정화를 포함한다(문헌[Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A. Mersmann, 2001]).
생물학적 효과
본 발명의 화합물은 의약 또는 치료법에 유용할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물, 이의 하위그룹 및 예는 SHP2를 저해시키는 것으로 제시되었다. 이러한 저해는 종양 세포 증식의 저해 및 암세포에 대한 T 세포 면역 반응의 활성화를 야기하며, 이는 본원에 기재된 질환 상태 또는 병태, 예를 들어, 하기 논의된 질환 및 병태 및 SHP2가 역할을 하는 상기 "배경기술" 부문에 기재된 질환 및 병태를 예방하거나 치료하는 데 유용할 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 발생률을 경감시키거나 감소시키며, SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 병태, 예를 들어, MAPK 경로의 업스트림 구성성분(예컨대 RAS, KRAS 및 NRAS) 내에 활성화 돌연변이가 존재하는 암 또는 수용체 티로신 키나제(RTK) 활성화된 암과 같은 질환 또는 병태를 예방하거나 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 SHP2의 양호한 저해자인 것으로 제시되었다. 화학식 (I)의 화합물은 SHP2에 결합하고 SHP2에 대해 약효를 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물의 효능은 본원에 기재된 검정법 프로토콜 및 당업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 SHP2에 대해 결정되었다. 더욱 특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위-그룹은 SHP2에 대한 약효를 갖는다.
본 발명의 소정의 화합물은 0.1 μM 미만, 특히 0.01 또는 0.001 μM 미만의 IC50 값을 갖는 것들이다.
SHP2 기능은, 주로 RAS-ERK 신호화 경로의 활성화 및 발암 관여 세포의 생존과 증식에서의 그 역할로 인해, 많은 질환에 관여되어 있다. SHP2에 대한 이들 화합물의 친화도의 결과, 상기 화합물은 세포 축적과 관련된 장애(예를 들어, 암, 자가면역 장애, 염증 및 재협착증), 과도한 세포자멸사가 세포 손실을 초래하는 장애(예를 들어, 뇌졸중, 심부전, 신경퇴행, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, AIDS, 허혈증(뇌졸중, 심근경색) 및 골다공증)을 포함한 광범위한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하거나 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증(MS)을 치료하는 데 유용한 것으로 입증될 수 있는 것으로 예상된다.
따라서, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 다른 병태, 예컨대 염증, 간염, 궤양성 결장염, 위염, 자가면역력, 염증, 재협착증, 뇌졸중, 심부전, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근긴장성 디스트로피, 및 근위축성 측색 경화증, AIDS, 허혈증, 예컨대 외상성 뇌손상, 척수 손상, 대뇌 허혈증, 대뇌 허혈증/재관류(I/R) 손상, 급성 및 만성 CNS 손상 허혈증, 뇌졸중 또는 심근경색, 근골격계의 퇴행성 질환, 예컨대 골다공증, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증(MS) 및 I형 당뇨병, 및 프로그래밍된 세포 사멸의 제어 손실로 인한 안과 질병, 예컨대 망막 변성을 치료하는 데 유용할 수 있는 것으로 예상된다.
SHP2에 대한 이들 화합물의 활성의 결과로서, 상기 화합물은 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나 예방하는 데 유용한 것으로 입증될 수 있는 것으로 예상된다.
치료(또는 저해)될 수 있는 암(및 이들 암의 양성 대응물)의 예는 상피 기원의 종양(선암종, 편평세포암종, 이행세포암종 및 다른 암종을 포함하여 다양한 유형의 선종 및 암종), 예컨대 방광 및 요로, 유방, 위장관(식도, 위(위장), 소장, 결장, 창자, 결장직장, 직장 및 항문을 포함함), 간(간세포암종), 담낭 및 담도계, 외분비 췌장, 신장(예를 들어, 신세포암종), 폐(예를 들어, 선암종, 소세포폐암종, 비-소세포폐암종, 세기관지폐포암종 및 중피종), 두경부(예를 들어, 혀, 협강, 후두, 인두, 비인두, 편도, 침샘, 비강 및 부비동의 암), 난소, 나팔관, 복막, 질, 음문, 음경, 고환, 자궁경부, 자궁근층, 자궁내막, 갑상선(예를 들어, 갑상선 여포암종), 뇌, 부신, 전립선, 피부 및 부속기(예를 들어, 흑색종, 기저세포암종, 편평세포암종, 각질극세포종, 이형성 모반)의 암종; 림프성 계통의 혈액학적 악성물 및 관련 질환을 포함하여 혈액학적 악성물(즉, 백혈병, 림프종) 및 전악성 혈액학적 악성물 및 경계선 악성물의 장애(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병[ALL], 만성 림프구성 백혈병[CLL], B-세포 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종[DLBCL], 여포성 림프종, 버킷 림프종, 맨틀 세포 림프종, T-세포 림프종 및 백혈병, 자연 살해[NK] 세포 림프종, 호지킨 림프종, 모양세포성(hairy cell) 백혈병, 의미불명 모노클로날 감마병증(monoclonal gammopathy of uncertain significance), 형질세포종, 다발성 골수종, 및 이식-후 림프증식성 장애), 및 골수성 계통의 혈액학적 악성물 및 관련 병태(예를 들어, 급성 골수성 백혈병[AML], 만성 골수성 백혈병[CML], 만성 림프단핵구성 백혈병[CMML], 과다호산구 증후군, 골수증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구증가증, 본태 혈소판증가증 및 일차성 골수섬유증, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병), 중간엽 기원의 종양, 예를 들어, 연조직, 뼈 또는 연골의 육종, 예컨대 골육종, 섬유육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 혈관육종, 카포시육종, 유잉육종, 활액육종, 상피육종, 위장 간질 종양, 양성 및 악성 조직세포종 및 융기성 피부섬유 육종; 중추신경계 또는 말초신경계의 종양(예를 들어, 성상세포종(예를 들어, 신경교종), 신경종 및 교모세포종, 수막종, 뇌실막종, 송과선 종양 및 신경초종); 내분비 종양(예를 들어, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 섬세포 종양, 부갑상선 종양, 유암종 종양 및 갑상선 수질 암종); 안구 및 부속기 종양(예를 들어, 망막모세포종); 생식 세포 및 영양모세포 종양(예를 들어 기형종, 정상피종, 난소고환종, 포상기태 및 융모막암종); 및 소아 및 배아 종양(예를 들어, 수모세포종, 신경모세포종, 윌름 종양 및 원시 신경외배엽 종양); 또는 선천적 또는 그렇지 않다면 환자를 악성물에 취약하게 두는 증후군(예를 들어, 색소성 건피증)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
세포의 성장은 밀접하게 제어되는 기능이다. 비정상적인 세포 성장의 병태인 암은 세포가 비제어된 방식으로 복제하며(수를 증가시킴), 제어 불능하게 성장하며(더 커짐), 및/또는 세포자멸사(프로그래밍된 세포 사멸), 괴사 또는 아노이키스(annoikis)에 의한 감소된 세포 사멸을 경험하는 경우 초래된다. 일 구현예에서, 비정상적인 세포 성장은 비제어된 세포 증식, 과도한 세포 성장 또는 감소된 프로그래밍된 세포 사멸로부터 선택된다. 특히, 비정상적인 세포 성장의 병태 또는 질환은 암이다.
그러므로, 비정상적인 세포 성장(즉, 비제어된 및/또는 급속한 세포 성장)을 포함하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 약학적 조성물, 용도 또는 방법에서, 비정상적인 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 일 구현예에서, 암이다.
본 발명의 화합물은 전이 및 전이성 암의 치료에 유용할 수 있다. 전이 또는 전이성 질환은 하나의 기관 또는 부분으로부터 또 다른 비-인접 기관 또는 부분으로의 질병의 확산이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 원발성 종양(즉, 기원 부위에서의 암세포), 국소 침범(국소 영역 내의 주변 정상 조직을 투과하고 침습하는 암세포), 및 전이성(또는 속발성) 종양, 즉, 혈류를 통해(조혈성 확산(haematogenous spread)) 또는 림프계를 통하거나 체강을 가로질러(경체강성(trans-coelomic)) 신체의 다른 부위 및 조직으로 순환된 악성 세포로부터 형성된 종양을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 전이 및 전이성 암의 치료에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 혈액학적 악성물은 백혈병이다. 또 다른 구현예에서, 혈액학적 악성물은 림프종이다. 일 구현예에서, 암은 AML이다. 또 다른 구현예에서, 암은 CLL이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 백혈병, 예컨대 급성 또는 만성 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 만성 림프성 백혈병(CML)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 림프종, 예컨대 급성 또는 만성 림프종, 특히 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
암은 SHP2 저해제를 이용한 치료에 민감한 암일 수 있다. 암은 SHP2를 과발현하는 암일 수 있다. 암은 SHP2 야생형인 암일 수 있다. 암은 돌연변이체 SHP2인 암일 수 있다. 일 구현예에서, 암은 SHP2에서 활성화 돌연변이를 갖는다.
특정 암은 간세포암종, 흑색종, 식도, 신장, 결장, 결장직장, 폐, 예를 들어, NSCLC, 중피종 또는 폐선암종, 유방, 방광, 위장, 난소 및 전립선 암을 포함한다.
특정 암은 활성화된 SHP2(활성화 돌연변이, 증폭된 및/또는 SHP2 야생형 과발현)을 갖는 것들, 예를 들어, 간세포암종, 유방, 폐, 결장직장 및 신경모세포종을 포함한다.
특정 암은 KRAS의 돌연변이체 형태를 포함하여 RAS-RAF-MEK-ERK 경로에 발암성 변경을 갖는 것들을 포함한다.
특정 암은 RTK 활성이 질환 또는 암 치료법에 대한 내성을 구동하는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히, 상승된 Ras, BRAF 및/또는 MEK 신호화의 존재와 관련되거나 이를 특징으로 하는 유형의 암의 치료 또는 방지에 유용할 것이다.
Ras, BRAF 또는 MEK 신호화의 상승된 수준은 많은 암에서 발견되고, 불량한 예후와 관련이 있다. 또한, 활성화 Ras 돌연변이를 갖는 암은 또한, SHP2 저해제에 민감할 수 있다. 상승된 수준의 Ras 신호화 및 Ras에서의 돌연변이는 본원에 상술된 기법에 의해 식별될 수 있다.
암의 추가의 하위세트는 NRas 흑색종 및 NRas AML으로 구성된다.
암의 또 다른 하위세트는 KRas 폐암, KRas 췌장암 및 KRas 결장직장암(CRC)으로 구성된다.
일 구현예에서, 암은 결장직장, 유방, 폐 및 뇌이다.
일 구현예에서, 암은 췌장암이다.
일 구현예에서, 암은 유방암, 백혈병, 폐암, 간암, 위암, 후두암 또는 구강암이다.
특정 암이 SHP2 저해제에 민감한 것인지의 여부는 제목이 "진단 방법"인 부문에 제시된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.
추가의 양태는 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태, 특히 암의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
소정의 암은 특정 약물을 이용한 치료에 내성이다. 이는 종양 유형으로 인한 것일 수 있거나(대부분의 보편적인 상피 악성물은 본래 내화학성이고, 전립선은 화학치료법 또는 방사선 치료법의 현재 이용 가능한 요법에 상대적으로 내성임), 내성은 질환이 진행됨에 따라 또는 치료 결과로서 자발적으로 발생할 수 있다. 이러한 측면에서, 전립선에 대한 지칭은 항-안드로겐 치료법, 특히 아비라테론(abiraterone) 또는 엔잘루타마이드(enzalutamide)에 대해 내성을 갖는 전립선, 또는 거세(castrate)-내성 전립선을 포함한다. 유사하게는, 다발성 골수종에 대한 지칭은 보르테조밉(bortezomib)-불감성 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종을 포함하고, 만성 골수구성 백혈병에 대한 지칭은 이미타닙(imitanib)-불감성 만성 골수구성 백혈병 및 불응성 만성 골수구성 백혈병을 포함한다. 이러한 측면에서, 중피종에 대한 지칭은 토포이소머라제 독, 알킬화제, 항튜불린, 항폴레이트(antifolate), 백금 화합물 및 방사선 치료법에 대해 내성을 갖는 중피종, 특히 시스플라틴-내성 중피종을 포함한다. 흑색종에 대한 지칭은 BRAF 및/또는 MEK 저해제를 이용한 치료에 내성인 흑색종을 포함한다.
화합물은 또한, 세포를 화학치료법에 대해 민감화시킴으로써 화학- 및 방사선-치료법에 대해 내성인 종양 성장, 발병의 치료에서, 그리고 항-전이제로서 유용할 수 있다.
모든 유형의 치료적 항암 개입은 본질적으로, 표적 종양 세포 상에 가해지는 스트레스를 증가시킨다. SHP2의 저해제는 하기에 대한 잠재력을 갖는 하나의 클래스(class)의 화학치료제이다: (i) 악성 세포를 항암 약물 및/또는 치료에 민감화시키는 것; (ii) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성의 발생률을 경감시키거나 감소시키는 것; (iii) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성을 역전시키는 것; (iv) 항암 약물 및/또는 치료의 활성을 강화시키는 것; (v) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성의 개시를 지연시키거나 방지하는 것.
일 구현예에서, 본 발명은 SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 추가의 구현예에서, SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 SHP2의 과발현 및/또는 증가된 활성을 특징으로 하는 암이다.
추가의 양태는 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 특히 암의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, 정의된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 추가의 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 예방 또는 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
진단 방법
화학식 (I)의 화합물의 투여 전에, 환자는 상기 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 SHP2를 저해시키는 화합물을 이용한 치료에 취약하게 될 것인지의 여부를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다. 용어 '환자'는 인간 및 척추동물 대상체, 예컨대 영장류, 특히 인간 환자를 포함한다.
예를 들어, 환자로부터 취해진 생물학적 시료는, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 SHP2의 수준의 상향-조절 또는 SHP2의 다운스트림의 생화학적 경로의 상향조절을 야기하는 유전적 비정상(abnormality) 또는 비정상적인 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지의 여부를 결정하기 위해 분석될 수 있다.
이러한 비정상의 예는 SHP2의 활성화 또는 민감화, SHP2 발현에 영향을 주는 조절 경로의 손실 또는 저해, 수용체 또는 이의 리간드의 상향-조절, 세포유전적 이상(aberration), 또는 수용체 또는 리간드의 돌연변이 변이체의 존재를 초래한다. SHP2의 상향-조절, 특히 SHP2의 과발현 또는 활성화 돌연변이체를 갖거나 Ras 이소형, 예컨대 KRAS에 활성화 돌연변이를 포함하는 종양은 특히, SHP2의 저해제에 민감할 수 있다.
Ras의 돌연변이는 흑색종, 결장직장암, 비-소세포 폐암, 및 췌장, 전립선, 갑상선, 요로 및 상기도의 암을 포함한 세포주 및 원발성 종양에서 검출되었다(문헌[Cancer Res. 2012; 72: 2457-2467]).
용어 상향-조절은 전사적 또는 번역-후 효과에 의한 유전자 증폭(즉, 다수의 유전자 카피), 세포유전적 이상 및 증가된 발현을 포함한 상승된 발현 또는 과발현을 포함한다. 그러므로, 환자는 SHP2의 상향조절의 마커 특징을 검출하기 위해 진단 시험을 받을 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커란, 본 발명자들은 예를 들어, SHP2 증폭 또는 SHP2의 돌연변이의 존재를 식별하거나, Ras(예를 들어, KRAS)의 돌연변이의 존재를 식별하기 위해 DNA 조성물의 측정을 포함한 유전적 마커를 포함한다. 용어 마커는 또한, 단백질 수준, 단백질 상태 및 상기 언급된 단백질의 mRNA 수준을 포함한 SHP2의 상향조절의 특징인 마커를 포함한다. 유전자 증폭은 7개 초과의 카피, 뿐만 아니라 2 내지 7개 카피의 획득을 포함한다.
KRAS 돌연변이를 검출하기 위한 진단 검정법은 문헌[de Castro et al.. Br. J. Cancer. 2012 Jul 10;107(2):345-51. doi: 10.1038/bjc.2012.259. Epub 2012 Jun 19, "A comparison of three methods for detecting KRAS mutations in formalin-fixed colorectal cancer specimens."] 및 상기 문헌에서 인용된 참조문헌에 기재되어 있다.
진단 시험 및 스크린은 전형적으로, 종양 생검 시료, 혈액 시료(유출된 종양 세포의 단리 및 농화), 뇌척수액, 혈장, 혈청, 침, 대변 시료, 가래, 염색체 분석, 흉수, 복막액, 협측 스미어(buccal smear), 피부 생검 또는 소변으로부터 선택되는 생물학적 시료(즉, 신체 조직 또는 체액) 상에서 수행된다.
단백질의 세포조직 이상, 유전적 증폭, 돌연변이 및 상향조절의 식별 및 분석 방법은 당업자에게 알려져 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법, 예컨대 종래의 생어 또는 차세대 시퀀싱 방법에 의한 DNA 서열 분석, 역-전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR), RNA 시퀀싱(RNAseq), 나노스트링 혼성화 근접 RNA nCounter 검정법, 또는 인-시추 혼성화, 예컨대 형광 인 시추 혼성화(FISH) 또는 대립유전자-특이적 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 더 새로운, 차세대 시퀀싱(NGS) 기술, 예컨대 대량 병렬 시퀀싱(massively parallel sequencing)은 전체 엑솜(exome) 시퀀싱 또는 전체 게놈 시퀀싱을 가능하게 한다.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성하고 뒤이어 상기 cDNA를 PCR에 의해 증폭시킴으로써 평가된다. PCR 증폭, 프라이머 선택, 및 증폭 조건의 방법은 당업자에게 알려져 있다. 핵산 조작 및 PCR은 예를 들어, 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.] 또는 [Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기법을 수반하는 반응 및 조작 또한, 문헌[Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 입수 가능한 RT-PCR 키트(예를 들어 Roche Molecular Biochemicals) 또는 미국 특허 제4,666,828호; 제4,683,202호; 제4,801,531호; 제5,192,659호, 제5,272,057호, 제5,882,864호 및 제6,218,529호에 제시되고 본원에 참조에 의해 혼입된 방법이 사용될 수 있다. mRNA 발현을 평가하기 위한 인-시추 혼성화 기법의 일례는 형광 인-시추 혼성화(FISH)일 것이다(문헌[Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 인 시추 혼성화는 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석되고자 하는 조직의 고정 단계; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 시료의 예비혼성화 처리 단계; (3) 생물학적 구조물 또는 조직 내의 핵산에의 핵산 혼합물의 혼성화 단계; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화-후 세척 단계; 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출 단계. 이러한 적용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어, 방사성 동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 소정의 프로브는 충분히 길어서, 예를 들어, 약 50, 100 또는 200개 뉴클레오타이드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오타이드라서, 엄격한 조건 하에 표적 핵산(들)과의 특이적인 혼성화를 가능하게 한다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링 방법은 문헌[(DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3)]에 의해 기재되어 있다. 간략하게는, 프로토콜은 하기와 같다: 이중-가닥 cDNA는 폴리아데닐화된 mRNA로부터의 제1-가닥 cDNA 합성, 뒤이어 랜덤 6량체 프라이머를 이용한 제2 가닥 cDNA 합성을 프라이밍하기 위한 (dT)24 올리고머를 사용하여 총 RNA로부터 합성된다. 이중-가닥 cDNA는 비오틴화된 리보뉴클레오타이드를 사용하여 cRNA의 생체내 전사를 위한 주형으로서 사용된다. cRNA는 Affymetrix(미국 캘리포니아주 산타클라라 소재)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화된 다음, 인간 게놈 어레이 상에서 유전자-특이적 올리고뉴클레오타이드 프로브에 밤새 혼성화된다. 대안적으로, DNA 마이크로어레이의 유형인 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)은 집단 내에서 다형성을 검출하는 데 사용될 수 있다.
대안적으로, mRNA로부터 발현되는 단백질 생성물은 종양 시료의 면역조직화학, 마이크로타이터 플레이트를 이용한 고체상 면역검정법, 웨스턴 블로팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유세포분석법 및 특이적인 단백질의 검출을 위해 당업계에 알려진 다른 방법, 예를 들어, 모세관 전기영동에 의해 검정될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. 당업자는, 이러한 잘 알려진 기법이 본 사례에서 SHP2의 상향조절의 검출, SHP2 또는 SHP2 변이체나 돌연변이체, 또는 SHP2의 음성 조절자의 소실의 검출에 사용될 수 있다.
단백질, 예컨대 SHP2의 비정상적인 수준은 표준 단백질 검정법, 예를 들어, 본원에 기재된 검정법을 사용하여 측정될 수 있다. 상승된 수준 또는 과발현은 또한, 단백질 수준을 검정법, 예컨대 Chemicon International로부터의 검정법을 이용하여 측정함으로써 조직 시료, 예를 들어, 종양 조직에서 검출될 수 있었다. 관심 단백질은 시료 용해물로부터 면역침전되고 이의 수준이 측정될 것이다. 검정법 방법은 또한, 마커의 사용을 포함한다.
다시 말해, SHP2 과발현 또는 돌연변이체 SHP2는 종양 생검에 의해 측정될 수 있다.
유전자 카피 변화를 평가하는 방법은 세포유전자 실험실에서 보편적으로 사용되는 기법, 예컨대 MLPA(멀티플렉스 결찰-의존적 프로브 증폭), 비정상적인 카피 수를 검출하는 멀티플렉스 PCR 방법, 또는 유전자 증폭, 획득 및 결실을 검출할 수 있는 다른 PCR 기법을 포함한다.
엑스-기능적(ex-functional) 검정법 또한, 적절하다면, 예를 들어, 암 환자에서 순환하는 백혈구 세포의 측정에 이용되어, SHP2 저해제를 이용한 시도에 대한 반응을 평가할 수 있었다.
따라서, 모든 이들 기법은 또한, 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 특히 적합한 종양을 식별하는 데 사용될 수 있었다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 SHP2 저해제를 이용한 치료에 취약할 질환 또는 병태를 앓고 있거나 앓을 위험에 있는 것으로 스크리닝되고 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 SHP2의 증폭을 갖는 하위-집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 SHP2 음성 조절자의 소실을 갖는 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 MAPK 신호화 경로의 RTK-구동 활성화를 갖는 하위-집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
순환 바이오마커와 조합된 혈관 정상화의 (예를 들어, MRI 그래디언트 에코(gradient echo), 스핀 에코(spin echo), 및 조영 증강(contrast enhancement), 및 혈관 투과성을 사용한) MRI 결정 또한, 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 적합한 환자를 식별하는 데 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가의 양태는 SHP2에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 진단 및 치료 방법이고, 상기 방법은 (i) 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 SHP2 저해제를 이용한 치료에 취약하게 될 것인지의 여부를 결정하기 위해 환자를 스크리닝하는 단계; 및 (ii) 상기 환자로부터의 질환 또는 병태가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위-그룹 또는 예를 상기 환자에게 투여한 후 상기 환자가 취약하게 되는지 나타내는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물의 이점
화학식 (I)의 화합물은 선행 기술의 화합물을 능가하는 많은 이점을 가진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기 양태에서 특정 이점을 가질 수 있다:
(i) 우수한 약효;
(ii) 우수한 생체내 효능
(iii) 우수한 PK;
(iv) 우수한 대사 안정성;
(v) 우수한 경구 생체이용률;
(vi) 우수한 물리화학적 특성; 및/또는
(vii) 우수한 안전성 프로파일 또는 치료 지수(TI).
우수한 약효 및 생체내 효능
화학식 (I)의 화합물은 SHP2에 대한 증가된 친화도, 특히 SHP2 길항제에 민감한 것으로 알려진 세포주에 대한 증가된 세포 약효를 갖는다.
증강된 표적 연동(engagement)은, 이것이 약물의 감소된 투약 및 SHP2 활성과 독성 효과 사이에서 양호한 분리('치료 창(window)')를 가능하게 하므로 약학적 화합물에서 고도로 바람직한 특성이다.
화학식 (I)의 화합물은 SHP2 세포주에 대한 향상된 세포 약효 및/또는 향상된 선택성을 갖는다. SHP2에 대한 증가된 약효의 결과, 본 발명의 화합물은 암세포주 및 생체내 모델에서 증가된 생체내 효능을 가질 수 있다.
우수한 PK 및 대사 안정성
화학식 (I)의 화합물은 유리한 ADMET 특성, 예를 들어, 더 양호한 대사 안정성(예를 들어, 마우스 간 마이크로솜을 이용하여 결정된 바와 같음), 더 양호한 P450 프로파일, 짧은 반감기 및/또는 유익한 청소율(예를 들어, 낮거나 높은 청소율)을 가질 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 향상된 PK 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이들 특질은 전신 순환에서 이용 가능한 더 많은 약물이 적절한 작용 부위에 도달하여 이의 치료적 효과를 발휘하는 이점을 부여할 수 있었다. 종양에서 약물학적 작용을 발휘하기 위한 증가된 약물 농도는 잠재적으로, 향상된 효능을 야기하고, 이에 의해 감소된 투약이 투여될 수 있다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물은 감소된 투약 요건을 나타내어야 하고, 더 쉽게 제제화되고 투여되어야 한다.
이는 SHP2 활성과 독성 효과 사이에서 양호한 분리('치료 창')를 초래한다. 화학식 (I)의 많은 화합물은 (더 양호한 SHP2 약효 및/또는 PK로 인해) 효능에 필요한 Cmax의 감소를 갖는다.
우수한 경구 생체이용률
잠재적으로, 본 발명의 화합물은 경구 노출(경구 노출 또는 AUC)에 적합한 물리화학적 특성을 가진다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 향상된 경구 생체이용률 또는 경구 흡수의 향상된 재현성을 나타낼 수 있다. 경구 생체이용률은 정맥내(i.v.) 경로에 의해 투약된 경우의 화합물의 혈장 노출에 대한 경구 경로에 의해 투약된 경우의 화합물의 혈장 노출의 비(F)로서 정의되며 퍼센트로서 표현될 수 있다.
10%, 20% 또는 30% 초과, 보다 특히 40% 초과의 경구 생체이용률(F 값)을 갖는 화합물은 이들 화합물이 비경구 투여보다는, 또는 비경구 투여와 마찬가지로 경구로 투여될 수 있다는 점에서 특히 유리하다.
우수한 물리화학적 특성
화학식 (I)의 화합물은 유리한 물리화학적 특성, 특히 산성 조건에서의 화학적 안정성 및 감소된 친유성을 가질 수 있다.
친유성은 분배-계수(logP) 또는 분포-계수(logD)를 사용하여 측정될 수 있다. 분배 계수는 평형에서 2개의 비혼화성 상(n-옥탄올 및 물) 사이에서의 비-이온화된 화합물의 농도의 비인 반면, 분포 계수는 2개의 상 각각에서 모든 형태의 화합물(이온화된 화합물 + 비-이온화된 화합물)의 농도의 합계의 비이다. 높은 친유성은 불량한 약물 유사 특성, 예컨대 낮은 수용성, 불량한 약물동력학적 특성(낮은 경구 생체이용률), 요망되지 않는 약물 대사 및 높은 프라머스큐어티(promiscuity)와 연관이 있다. 최적의 친유성을 갖는 화합물은 약물 개발에서 더 큰 성공 기회를 가질 것이다. 그러나, 감소된 logP(또는 계산된 logP, clogP)는 관여된 표적의 친유적 성질로 인해 단백질-단백질 상호작용(PPI)의 저해에 대한 허용 가능한 수준의 약효를 보유하면서 달성하는 것이 도전적일 수 있다.
우수한 안전성 프로파일 또는 치료 지수(TI)
1990년대 말에, US FDA에 의해 승인된 많은 약물은, 이들 약물이 심장 기능이상에 의해 유발되는 사망에 연루된 것으로 발견된 경우 미국에서 판매가 철회되어야 했다. 후속적으로, 이들 약물의 부작용은 심장 세포에서 hERG 채널의 차단에 의해 유발되는 부정맥의 발병인 것으로 밝혀졌다. hERG 채널은 칼륨 이온 채널 패밀리의 하나이고, 이 중 최초의 구성원은 1980년대 말에 돌연변이체 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) 초파리에서 식별되었다(문헌[Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672] 참조). hERG 칼륨 이온 채널의 생물물리학적 특성은 문헌[Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307] 및 [Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95]에 기재되어 있다. 따라서, hERG 차단 활성의 해소는 임의의 새로운 약물의 개발에서 중요한 고려사항으로 남아 있다.
감소된 hERG 활성 및/또는 활성과 hERG 활성 사이의 양호한 분리를 갖는 화합물은 더 큰 '치료 창' 또는 '치료 지수'를 갖는다. hERG 활성의 하나의 측정 방법은 패치 클램프 전기생리학 방법(patch clamp electrophysiology)이다. 기능적 hERG 활성의 대안적인 측정 방법은 hERG 채널을 안정하게 발현하는 세포로부터 단리된 상업적으로 입수 가능한 막 또는 hERG 채널을 발현하는 상업적으로 입수 가능한 세포주를 사용할 수 있는 hERG 결합 검정법을 포함한다.
화합물은 또한, 향상된 심장 안전성 지수(CSI: Cardiac Safety Index)[CSI = hERG IC50 / Cmax(비(非)결합)]를 가질 수 있다(문헌[Shultz et al., J. Med. Chem., 2011]; 문헌[Redfern et al., Cardiovasc. Res., 2003]). 이는 (더 양호한 약효 및/또는 PK로 인해) 효능에 필요한 hERG IC50의 증가 또는 Cmax의 감소로 인한 것일 수 있다. 특정 화합물은 생체내에서 CV 이점을 나타낼 수 있다.
특정 화합물은 감소된 hERG 이온 채널 차단 활성을 갖는다. 화합물은 세포 증식 검정법에서 화합물의 IC50 값의 30배 초과, 또는 40배 초과, 또는 50배 초과인 hERG에 대한 평균 IC50 값을 가질 수 있다.
약학적 제제
활성 화합물이 단독으로 투여될 수 있는 한편, 상기 활성 화합물은 일반적으로, 약학적 조성물(예를 들어, 제제)로서 제시된다.
그러므로, 나아가, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물(및 본원에 정의된 바와 같은 이의 하위-그룹)을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 선택적으로 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료적 또는 예방적 작용제와 함께 포함하는(예를 들어, 혼합하는) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물, 및 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학적으로 허용 가능한 부형제(들)는 예를 들어, 담체(예를 들어, 고체, 액체 또는 반고체 담체), 보조제, 희석제, 충전제 또는 벌킹제, 과립화제, 코팅제, 방출-제어제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁제, 증점제, 풍미제, 감미제, 교미제, 안정화제 또는 약학적 조성물에서 전형적으로 사용되는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다. 다양한 유형의 약학적 조성물에 대한 부형제의 예는 하기에서 보다 상세히 제시된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 유익/위험 비(benefit/risk ratio)에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 대상체(예를 들어, 인간 대상체)의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태에 관한 것이다. 각각의 부형제는 또한, 제제의 다른 성분과 융화성이라는 점에서 "허용 가능"해야 한다.
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 알려진 기법에 따라 제제화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA] 참조).
약학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비내, 기관지내, 설하, 눈, 귀(otic), 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태로 존재할 수 있다. 조성물이 비경구 투여용으로 의도되는 경우, 이들 조성물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여를 위해 또는 주사, 주입 또는 다른 전달 수단에 의한 표적 기관 또는 조직 내로의 직접적인 전달을 위해 제제화될 수 있다. 전달은 볼루스(bolus) 주사, 단기간 주입 또는 장기간 주입에 의한 것일 수 있고, 수동 전달을 통해 또는 적합한 주입 펌프 또는 주사기 구동기(driver)의 이용을 통해서일 수 있다.
비경구 투여를 위해 적응된 약학적 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 공-용매, 표면 활성제, 유기 용매 혼합물, 사이클로덱스트린 복합체화제, 유화제(에멀젼 제제를 형성하고 안정화시키기 위한), 리포솜을 형성하기 위한 리포솜 구성성분, 중합체성 겔을 형성하기 위한 겔화 중합체, 동결건조 보호제 및 특히 가용성 형태에서 활성 성분을 안정화시키고 제제를 의도된 수혜자의 혈액과 등장성으로 되게 하기 위한 작용제들의 조합을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액을 포함한다. 비경구 투여용 약학적 제제 또한, 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액의 형태를 취할 수 있다(문헌[R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230]).
상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플, 바이얼 및 예비충전된 주사기에서 제시될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 조건에서 저장될 수 있다. 일 구현예에서, 제제는 적절한 희석제를 사용한 후속적인 재구성을 위한 병에서 활성 약학적 성분으로서 제공된다.
약학적 제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 하위-그룹을 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동-건조시키는 절차를 지칭한다. 따라서, 냉동-건조 및 동결건조는 본원에서 동의어로서 사용된다.
즉석 주사액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 또한, 약학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액 내로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 해바라기 오일, 잇꽃 오일, 옥수수 오일 또는 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적당한 유동성은 예를 들어, 증점화 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 장성(tonicity)을 조정하기 위한 작용제, 예컨대 당, 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 하나의 전형적인 구현예에서, 약학적 조성물은 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 정맥내 투여에 적합한 형태로 존재한다. 정맥내 투여의 경우, 용액은 그 자체로 투약될 수 있거나, 투여 전에 (약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 0.9% 식염수 또는 5% 덱스트로스를 함유하는) 주입 백 내로 주사될 수 있다.
또 다른 전형적인 구현예에서, 약학적 조성물은 피하(s.c.) 투여에 적합한 형태로 존재한다.
경구 투여에 적합한 약학적 투약 형태는 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 당의정, 알약, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭셔 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 협측 패치를 포함한다.
그러므로, 정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당(sugar) 또는 당 알코올, 예를 들어, 락토스, 수크로스 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유래 희석제, 예컨대 소듐 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트 또는 셀룰로스 또는 이의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스(MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투약량을 함유할 수 있다. 정제는 또한, 결합제 및 과립화제로서 이러한 표준 성분, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제(예를 들어, 삼킬 수 있는 가교된 중합체, 예컨대 가교된 카르복시메틸셀룰로스), 윤활제(예를 들어, 스테아레이트), 보존제(예를 들어, 파라벤), 항산화제(예를 들어, BHT), 완충제(예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포제, 예컨대 시트레이트/비카르보네이트 혼합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 잘 알려져 있고, 본원에서 상세히 논의될 필요는 없다.
정제는 위액과 접촉 시 약물을 방출시키거나(즉시 방출 정제) 연장된 시간 기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정 영역과 제어된 방식으로 방출시키기 위해(제어 방출 정제) 설계될 수 있다.
캡슐 제제는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류일 수 있고, 활성 구성성분을 고체, 반고체 또는 액체 형태에 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴 또는 이의 합성 또는 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.
고체 투약 형태(예를 들어, 정제, 캡슐 등)는 코팅되거나 비-코팅될 수 있다. 코팅은 보호용 필름(예를 들어, 중합체, 왁스 또는 바니쉬(varnish))로서 또는 약물 방출을 제어하거나 미학적 또는 식별 목적을 위한 기전으로서 작용할 수 있다. 코팅제(예를 들어, Eudragit ™ 유형 중합체)는 활성 성분을 위장관 내의 요망되는 장소에서 방출시키기 위해 설계될 수 있다. 그러므로, 코팅제는 소정의 pH 조건 하에 위장관 내에서 분해되어, 이로써 위에서 또는 회장, 십이지장, 공장 또는 결장에서 화합물을 선택적으로 방출시키기 위해 선택될 수 있다.
코팅제 대신에 또는 이에 더하여, 약물은 화합물을 위장관에서 제어된 방식으로 방출시키도록 적응될 수 있는 방출 제어제, 예를 들어, 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스에서 제시될 수 있다. 대안적으로, 약물은 위장관에서 산성 또는 알칼리성을 다양화시키는 조건 하에 화합물을 선택적으로 방출시키도록 적응될 수 있는 중합체 코팅제, 예를 들어, 폴리메타크릴레이트 중합체 코팅제에 제시될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅제는 투약 형태가 위장관을 통해 통과함에 따라 실질적으로 계속해서 침식되는(eroded) 침식성 중합체(예를 들어, 말레산 무수물 중합체) 형태를 취할 수 있다. 또 다른 대안에서, 코팅제는 창자에서 미생물 작용 하에 붕해되도록 설계될 수 있다. 추가의 대안으로서, 활성 화합물은 상기 화합물의 방출의 삼투성 제어를 제공하는 전달 시스템에서 제제화될 수 있다. 삼투성 방출 및 다른 지연 방출 또는 지속 방출 제제(예를 들어, 이온 교환 수지에 기초하는 제제)는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 담체와 함께 제제화되고, 나노입자의 형태로 투여될 수 있고, 상기 나노입자의 증가된 표면적은 이들의 흡수를 돕는다. 또한, 나노입자는 세포 내로의 직접적인 침투 확률을 부여한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 2006년 3월 13일에 공개된 문헌["Nanoparticle Technology for Drug Delivery", edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573]에 기재되어 있다. 약물 전달용 나노입자는 또한, 문헌[J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172] 및 문헌[Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 기재되어 있다.
약학적 조성물은 전형적으로 대략 1% (w/w) 내지 대략 95%의 활성 성분 및 99% (w/w) 내지 5% (w/w)의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 부형제들의 조합을 포함한다. 전형적으로, 약학적 조성물은 대략 20% (w/w) 내지 대략 90%의 활성 성분 및 80% (w/w) 내지 10% (w/w)의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 부형제들의 조합을 포함한다. 약학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 전형적으로 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 예를 들어, 단위 투약 형태, 예컨대 앰플, 바이얼, 좌제, 예비-충전된 주사기, 드라제(dragee), 정제 또는 캡슐의 형태로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 부형제(들)는 제제의 요망되는 물리적 형태에 따라 선택될 수 있고, 예를 들어, 희석제(예를 들어, 고체 희석제, 예컨대 충전제 또는 벌킹제, 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공용매), 붕해제, 완충제, 윤활제, 유동 보조제, 방출 제어제(예를 들어, 방출 지체 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 과립화제, 안료, 가소제, 항산화제, 보존제, 풍미제, 교미제, 장성 조정제 및 코팅제로부터 선택될 수 있다.
당업자는 제제에 사용하기 위한 성분의 적절한 양을 선택하기 위한 전문 지식을 가질 것이다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 전형적으로, (약물 용량에 따라) 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 보조제 및/또는 0-99% (w/w) 충전제/벌킹제를 함유한다. 이들은 또한, 0-10% (w/w) 중합체 결합제, 0-5% (w/w) 항산화제, 0-5% (w/w) 안료를 함유할 수 있다. 서방성 정제는 또한, (용량에 따라) 0-99% (w/w) 중합체를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 전형적으로, 0-10% (w/w) 방출-제어(예를 들어, 지연) 중합체, 0-3% (w/w) 안료, 및/또는 0-2% (w/w) 가소제를 함유한다.
비경구 제제는 전형적으로, (용량에 따라 그리고 냉동 건조된다면) 0-20% (w/w) 완충제, 0-50% (w/w) 공용매, 및/또는 0-99% (w/w) 주사용수(WFI)를 함유한다. 근육내 데폿용 제제는 또한, 0-99% (w/w) 오일을 함유할 수 있다.
경구 투여용 약학적 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 조합하고, 요망된다면 결과적인 혼합물을 과립화하고, 상기 혼합물을 적절한 부형제의 첨가 후에 요망되거나 필요하다면 정제, 드라제 코어 또는 캡슐 내로 가공함으로써 수득될 수 있다. 또한, 이들은 활성 성분이 측정된 양으로 확산되거나 방출되게 하는 중합체 또는 왁스질 매트릭스 내로 혼입되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한, 고체 분산액으로서 제제화될 수 있다. 고체 분산액은 2개 이상의 고체의 균질한 극도의 미세 분산 상이다. 고체 분산액의 한 유형인 고체 용액(분자적으로 분산 시스템)은 약학적 기술에 사용하는 것으로 잘 알려져 있고(문헌[Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)] 참조), 용해 속도를 증가시키고 불량하게 수용성인 약물의 생체이용률을 증가시키는 데 유용하다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 고체 용액을 포함하는 고체 투약 형태를 제공한다. 고체 투약 형태는 정제, 캡슐, 츄잉 정제 및 분산성 또는 발포성 정제를 포함한다. 알려진 부형제는 고체 용액과 배합되어, 요망되는 투약 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 (a) 붕해제 및 윤활제, 또는 (b) 붕해제, 윤활제 및 계면활성제와 배합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 또한, 캡슐은 벌킹제, 예컨대 락토스 또는 미세결정질 셀룰로스를 함유할 수 있다. 정제는 적어도 하나의 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 벌킹제 및 활택제(glidant)와 배합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 츄잉 정제는 벌킹제, 윤활제, 및 요망된다면 추가의 감미제(예컨대 인공 감미제), 및 적합한 풍미제와 배합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 고체 용액은 또한, 약물 및 적합한 중합체의 용액을 불활성 담체, 예컨대 당 비드('비(非)-파릴스(pareils)')의 표면 상으로 분무함으로써 형성될 수 있다. 이들 비드는 후속적으로, 캡슐 내로 충전되거나 정제 내로 압축될 수 있다.
약학적 제제는 단일 패키지, 통상적으로 블리스터 팩에서의 전체 처리 코스를 함유하는 "환자 팩"에서 환자에게 제시될 수 있다. 환자 팩은, 약사가 벌크 공급물로부터 환자의 약제 공급물을 나누는 전형적인 처방을 능가하는 이점을 가지며, 이런 점에서 환자는 항상 환자 팩에 함유된 첨부문서에 접근하여, 통상적으로 환자 처방이 누락된다. 첨부문서를 포함하는 것은 의사의 지시사항에 대한 환자의 순응도를 향상시키는 것으로 나타났다.
국소 용도 및 비강 전달을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 젤, 액체 점적액 및 인서트(예를 들어, 안내 인서트)를 포함한다. 이러한 조성물은 알려진 방법에 따라 제제화될 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 제제의 예는 예를 들어, 활성 화합물을 함유하는 형상화된 성형성 또는 왁스질 물질로부터 형성될 수 있는 페서리 및 좌제를 포함한다. 활성 화합물의 용액은 또한, 직장 투여에 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 흡입 가능한 분말 조성물 또는 액체나 분말 스프레이 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태에서 투여될 수 있다. 이러한 장치는 잘 알려져 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말화된 제제는 전형적으로, 불활성 고체 분말화된 희석제, 예컨대 락토스와 함께 활성 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로, 단위 투약 형태로 제시될 것이고, 이와 같이, 전형적으로 요망되는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어, 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 범위 내에서, 화합물의 입자 하위-범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분(더욱 통상적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어, 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램(예를 들어 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들어, 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투약 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어, 100 밀리그램 내지 1 그램의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 요망되는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다.
치료 방법
본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 하위-그룹은 SHP2에 의해 매개되는 광범위한 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질환 상태 및 병태의 예는 상기 제시되어 있다.
상기 화합물은 일반적으로, 이러한 투여를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 인간 또는 동물 환자, 전형적으로 인간에게 투여된다.
상기 화합물은 전형적으로, 치료적으로 또는 예방적으로 유용하고 일반적으로 무독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나, 소정의 상황에서(예를 들어, 생명을 위협하는 질환의 경우에서), 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 이득은 임의의 독성 효과 또는 부작용의 단점을 능가할 수 있으며, 이러한 경우 독성의 정도와 관련된 양의 화합물을 투여하는 것이 바람직한 것으로 여겨질 수 있다.
상기 화합물은 유익한 치료 효과를 유지시키기 위해 연장된 기간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 단지 단기간 동안 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 화합물은 연속적인 방식으로 또는 간헐적인 투약을 제공하는 방식(예를 들어, 박동적(pulsatile) 방식)으로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 전형적인 일일 용량은 체중 킬로그램 당 100 피코그램 내지 100 밀리그램의 범위에 있을 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 볼루스 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 사용되는 조성물의 유형은 치료될 질환 또는 생리학적 병태의 성질에 상응할 것이고, 의사의 재량에 달려 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 단일 작용제로서 사용하거나 본 발명의 화합물을 또 다른 작용제와 조합하는 것이 유익할 수 있으며, 상기 또 다른 작용제는 세포 성장을 조절하기 위해 상이한 기전을 통해 작용하여 암 발병의 2 가지 특징적인 특질을 치료한다. 조합 실험은 예를 들어, 문헌[Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 화합물은 단독 치료제로서 투여될 수 있거나, 이들 화합물은 특정 질환 상태, 예를 들어, 신생물 질환, 예컨대 상기에서 정의된 바와 같은 암의 치료를 위해 하나 이상의 다른 화합물(또는 치료법)과 조합되어 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 병용 치료법은 암의 치료를 위해 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 항암 화합물(또는 치료법)을 포함한다. 상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는, 하나 이상의 다른 의학적 작용제와, 보다 특히, 암 치료법에서 다른 항암제 또는 보조제(치료법에서 지지 작용제)와 조합되어 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물과 함께(동시에 또는 상이한 시간 간격으로든지 간에) 투여될 수 있는 다른 치료제 또는 치료의 예는,
1. 토포이소머라제 I 저해제;
2. 항대사물질 및 뉴클레오사이드 유도체;
3. 빈카 알칼로이드, 에포틸론, 튜불린-결합제 및 탁산을 포함한 튜불린 표적화제;
4. DNA 결합제, 예컨대 백금제 및 안트라사이클린, 및 토포이소머라제 II 저해제;
5. 알킬화제;
6. 단일클론 항체;
7. 항호르몬, 예컨대 GnRA, 에스트로겐 수용체 길항제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 아로마타제 저해제, 항안드로겐;
8. 신호 전달 저해제;
9. 프로테아좀 저해제;
10. DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제;
11. 재조합 인터페론, 및 레티노이드;
12. 염색질 표적화된 치료법;
13. 방사선치료법; 및/또는
14. 다른 치료 또는 예방적 제제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
화학식 (I)의 화합물과 함께(동시에 또는 상이한 시간 간격으로든지 간에) 투여될 수 있는 다른 치료제 또는 치료의 예는,
I. 백금 화합물;
II. 탁산 화합물;
III. 토포이소머라제 I 저해제;
IV. 토포이소머라제 II 저해제;
V. 빈카 알칼로이드;
VI. 뉴클레오사이드 유도체;
VII. 항대사물질;
VIII. 알킬화제;
IX. 다른 세포독성제;
X. 안트라사이클린, 안트라센디온 및 관련 약물;
XI. 에포틸론;
XII. DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제;
XIII. 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 저해제;
XIV. 항폴레이트;
XV. 세포독성 항생제;
XVI. 튜불린-결합제;
XVII. 신호 전달 저해제;
XVIII. 유사분열 키나제 저해제;
XIX. CDK 저해제;
XX. PI3K/AKT 경로 저해제;
XXI. ERK 저해제;
XXII. Hsp90 저해제;
XXIII. 단일클론 항체, 항체 유도체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 또는 다른 치료 단백질 및 관련 제제;
XXIV. 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 또는 에스트로겐 합성의 저해제;
XXV. 아로마타제 저해제 및 관련 약물;
XXVI. 항안드로겐(즉, 안드로겐 수용체 길항제) 및 관련 제제;
XXVII. 호르몬 및 이의 유사체;
XXVIII. 스테로이드;
XXIX. 스테로이드성 사이토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-리아제(lyase) 저해제(CYP17);
XXX. 성선자극호르몬 방출 호르몬 작용제 또는 길항제(GnRA);
XXXI. 글루코코르티코이드;
XXXII. 분화제;
XXXIII. 헤지호그(Hedgehog) 경로 저해제;
XXXIV. 데하이드로게나제 저해제;
XXXV. 엑스포틴 1 저해제;
XXXVI. 폴리머라제 저해제;
XXXVII. 파르네실트랜스퍼라제 저해제;
XXXVIII. 염색질 표적화된 치료법;
XXXIX. 프로테아솜 저해제를 포함하는 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 표적화하는 약물;
XL. 광역학적 약물;
XLI. 해양 유기체-유래 항암제;
XLII. 방사선면역치료법을 위한 방사성표지된 약물;
XLIII. 텔로머라제 저해제;
XLIV. 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제;
XLV. 재조합 인터페론, 및 인터루킨;
XLVI. 선택적 면역반응 조절제;
XLVII. 치료적 백신;
XLVIII. 사이토카인-활성제;
XLIX. 사이토카인-컨쥬게이트;
L. 아르세닉 트리옥사이드(arsenic trioxide);
LI. G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 저해제;
LII. 효소;
LIII. DNA 수선 저해제;
LIV. 사멸 수용체의 작용제;
LV. 다른 면역치료제;
LVI. 세포 사멸(세포자멸사)의 조절제;
LVII. 유전자 변형제 또는 에디터(editor);
LVIII. 브로모도메인의 저해제;
LIX. 근본적인(radical), 완화적인(palliative) 또는 예방적인 목적을 위한(또는 아쥬반트(adjuvant) 또는 네오아쥬반트 목적을 위한) 방사선치료법; 및/또는
LX. 예방제(보조제(adjunct)); 즉, 화학치료제와 관련된 부작용 중 일부를 감소시키거나 경감시키는 제제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 병용 치료법은 선택적으로 방사선치료법 및/또는 예방제와 병용되어 암의 치료를 위해 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 항암 화합물(또는 치료법)을 포함한다. 일 구현예에서, 병용 치료법은 방사선치료법 및/또는 예방제와 병용된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
항암제 또는 아쥬반트(또는 이의 염)의 특정 예는 군 (I) 내지 (LIX) 및 선택적으로 아래 군 (LX)로부터 선택되는 임의의 제제를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다:
I. 백금 화합물, 예를 들어, 시스플라틴(cisplatin)(선택적으로 아미포스틴(amifostine)과 조합됨), 카르보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 디사이클로플라틴(dicycloplatin), 헵타플라틴(heptaplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 사트라플라틴(satraplatin) 또는 트리플라틴(triplatin) 테트라니트레이트, 특히 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴;
II. 탁산 화합물, 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 단백질 결합 입자(AbraxaneTM), 도세탁셀(docetaxel), 카바지탁셀(cabazitaxel), 라로탁셀(larotaxel); 오르타탁셀(ortataxel), 테세탁셀(tesetaxel), 또는 시모탁셀(simotaxel), 특히 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(AbraxaneTM), 또는 도세탁셀;
III. 토포이소머라제 I 저해제, 예를 들어, 캄토테신(camptothecin) 화합물, 예를 들어, 캄토테신, 이리노테칸(irinotecan)(CPT11), SN-38, 토포테칸(topotecan), 브리오스타틴(bryostatin), 칼리스타틴(callystatin), 노기테칸(nogitecan), 벨로테칸(belotecan), 엑사테칸(exatecan), 루비테칸(rubitecan) 또는 루르토테칸(lurtotecan), 특히 캄토테신, 이리노테칸 또는 토포테칸;
IV. 토포이소머라제 II 저해제, 예를 들어, 항종양 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin) 또는 포도필로톡신(podophyllotoxin) 유도체, 예를 들어, 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 수부족산(sobuzoxane), 에도테카린(edotecarin), 아모나파이드(amonafide), 암루비신(amrubicin) 또는 픽산트론(pixantrone), 특히 에토포사이드 또는 테니포사이드;
V. 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 예를 들어, 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 리포솜 빈크리스틴(vincristine)(Onco-TCS), 비노렐빈(vinorelbine), 빈데신(vindesine), 빈플루닌(vinflunine), 빈베시르(vinvesir), 에리불린(eribulin), 또는 탈리블라스틴(thaliblastine); 특히 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
VI. 뉴클레오사이드 유도체, 예를 들어, 5-플루오로우라실(류코보린(leucovorin), 예를 들어, LV5FU2와 선택적으로 조합되는, 5-FU), 겜시타빈(gemcitabine), 카페시타빈(capecitabine), 테가푸르(tegafur)(선택적으로 UFT로서 알려진 우라실과 조합되거나 TS-1 또는 S1로서 알려진 기메라실(gimeracil) 및 오테라실(oteracil) 포타슘과 조합됨), 클라드리빈(cladribine), 시타라빈(cytarabine)(Ara-C, 시토신 아라비노사이드), 플루다라빈(fludarabine), 클로파라빈(clofarabine), 넬라라빈(nelarabine); 포로데신(forodesine), 독시플루리딘(doxifluridine), 갈로시타빈(galocitabine), 사파시타빈(sapacitabine), 에미테푸르(emitefur), 또는 트록사시타빈(troxacitabine);
VII. 항대사물질, 예를 들어, 클로파라빈, 아미노프테린(aminopterin), 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘(azacitidine), 시타라빈, 플록수리딘(floxuridine), 펜토스타틴(pentostatin), 티오구아닌(thioguanine), 티오퓨린(thiopurine), 6-머캅토퓨린, 하이드록시우레아(하이드록시카르바마이드) 또는 트리플루리딘(trifluridine)(선택적으로 티피라실(tipiracil)과 조합됨);
VIII. 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어, 사이클로포스파미드, 클로람부실(chlorambucil), 카르무스틴(BCNU; carmustine), 암바무스틴(ambamustine), 벤다무스틴(bendamustine), 티오테파(thiotepa), 멜팔란(melphalan), 트레오설판(treosulfan), 로무스틴(CCNU; lomustine), 부술판(busulfan), 다카르바진(dacarbazine), 에스트라무스틴(estramustine), 포테무스틴(fotemustine), 이포스파미드(ifosfamide)(선택적으로 메스나(mesna)와 조합됨), 피포브로만(pipobroman), 프로카르바진(procarbazine), 스트렙토조신(streptozocin), 테모졸로마이드(temozolomide), 우라실, 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 메틸사이클로헥실클로로에틸니트로스우레아, 니무스틴(ACNU; nimustine), 프레드니무스틴(prednimustine), 메클로레타민, 에토글루시드(etoglucid); 스트렙토조토신(streptozotocin), 이로풀벤(irofulven), 미토락톨(mitolactol), 글루포스파미드(glufosfamide), 에보포스파미드(evofosfamide), 알트레타민(altretamine)을 포함한 에틸렌이민 또는 메틸아멜라민(methylamelamine), 트리에틸렌멜라민, 트리메틸올로멜라민, 트리에틸렌포스포라마이드, 트리에틸렌티오포스포라마이드, 또는 트리메마일올로멜라민;
IX. 다른 세포독성제, 예컨대 돌라스타틴(dolastatin), 엘류테로빈(eleutherobin), 판크라티스타틴(pancratistatin), 사르코딕티인 A(sarcodictyin A), 또는 스폰지스타틴(spongistatin);
X. 안트라사이클린, 안트라센디온(anthracenedione) 및 관련 약물, 예를 들어, 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin)(선택적으로 덱스라족산(dexrazoxane)과 조합됨), 독소루비신의 리포솜 제형(예를 들어, Caelyx™, Myocet™, Doxil™), 이다루비신(idarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 에피루비신(epirubicin), 암사크린(amsacrine), 또는 발루비신(valrubicin);
XI. 에포틸론(epothilone), 예를 들어, 익사베필론(ixabepilone), 파투필론(patupilone), BMS-310705, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 데스옥시에포틸론 B(에포틸론 D 또는 KOS-862로도 알려져 있음), 아자-에포틸론 B(BMS-247550으로도 알려져 있음), 아울리말리드(aulimalide), 이소라울리말리드(isolaulimalide), 또는 류테로빈(luetherobin);
XII. DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어, 테모졸로마이드, 아자시티딘(azacytidine), 데시타빈(decitabine)(단독으로 또는 시티딘 데아미나제 저해제, 예컨대 세다주르딘(cedazurdine)) 또는 구아데시타빈(guadecitabine)(SGI-110);
XIII. 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어, EZH2 저해제, 예컨대 타제메토스타트(tazemetostat), PF-06821497, CPI-1205 또는 CPI-0209;
XIV. 항폴레이트, 예를 들어, 메토트렉세이트, 페메트렉세드(pemetrexed) 디소듐, 랄티트렉세드(raltitrexed), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 에다트렉세이트(edatrexate) 또는 트리메트렉세이트(trimetrexate);
XV. 세포독성 항생제, 예를 들어, 안티노마이신 D(antinomycin D), 블레오마이신(bleomycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 닥티노마이신(dactinomycin), 카르미노마이신(carminomycin), 다우노마이신(daunomycin), 레바미솔(levamisole), 플리카마이신(plicamycin), 미트라마이신(mithramycin), 아클라루비신(aclarubicin), 피라루비신(pirarubicin), 안트라마이신(anthramycin), 아자세린(azaserine), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼리케아미신(calicheamicin), 카라비신(carabicin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycins), 데토루비신(detorubicin), 에소루비신(esorubicin), 에스페라미신(esperamicins), 겔다나마이신(geldanamycin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 퓨로마이신(puromycin), 켈라마이신(quelamycin), 레베카마이신(rebeccamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 디네미신 A(dynemicin A)를 포함한 디네미신, 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin), 및 비젤레신(bizelesin) 합성 유사체를 포함한 센타나마이신(centanamycin)(CC-1065), 합성 유사체 피브로젤레신(pibrozelesin) (KW-2189)을 포함한 두오카르마이신(duocarmycin), 또는 지노스타틴(zinostatin);
XVI. 튜불린-결합제, 예를 들어, 콤브레스타틴(combrestatin), 콜히친(colchicines), 도메콜신(demecolcine), 노스카핀(noscapine), 또는 노코다졸(nocodazole);
XVII. 신호 전달 저해제, 예컨대 키나제 저해제, 예를 들어, 수용체 티로신 키나제 저해제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체(Erbb1) 저해제), VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 저해제, PDGFR(혈소판-유래 성장 인자 수용체) 저해제, FGFR(섬유아세포 성장 인자 수용체) 저해제, Axl 저해제, MTKI(다중 표적 키나제 저해제), c-Kit 저해제, 다른 Erbb 저해제, 예를 들어, Errb2(HER2), Errb3(HER3) 또는 Errb4(HER4), Trk 저해제, Flt3 저해제, JAK 저해제, RET 저해제, MET 저해제, Btk 저해제, ALK 저해제, ROS1 저해제, FYN 저해제, Src 저해제, Bcr-Abl 저해제, 헥소키나제 저해제, Raf 저해제, ROCK 저해제, MEK 저해제 또는 PI3K 저해제 예를 들어, 이마티닙(imatinib), 에를로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 아파티닙(afatinib)(이중 EGFR/HER2), 브리가티닙(brigatinib)(ALK/EGFR), 오시메르티닙(osimertinib)(EGFR), 알모네르티닙(almonertinib)(EGFR), 올무티닙(olmutinib)(EGFR), 이코티닙(icotinib)(EGFR), 알플루티닙(alflutinib)(EGFR), 라제르티닙(lazertinib)(EGFR), 조리페르티닙(zorifertinib)(EGFR), 메파티닙(mefatinib)(EGFR), 수테티닙(sutetinib)(EGFR), 다사티닙(dasatinib), 라파티닙(lapatinib), 도비티닙(dovitinib)(CHIR 258), 악시티닙(axitinib)(AG-13736), 닐로티닙(nilotinib), 반데타닙(vandetanib), 바탈리닙(vatalinib), 사라카티닙(saracatinib)(AZD-0530), 보수티닙(bosutinib), 바페티닙(bafetinib)(NS-187), 아비베르티닙(abivertinib)(EGFR, Btk), 모보세르티닙(mobocertinib)(EGFR, Erbb2), 안로티닙(anlotinib)(다중-키나제), 아바프리티닙(avapritinib)(KIT, PDGF), 렌바티닙(lenvatinib)(E-7080)(다중-키나제), 피로티닙(pyrotinib)(다중-키나제), 로니다민(lonidamine)(헥소키나제), BMS-690514, 닌테다닙(nintedanib)(티로신 키나제), 포나티닙(ponatinib)(다중-키나제), 티보자닙(tivozanib)(KRN-951)(다중-키나제), R-1530(다중-키나제), 바탈라닙(vatalanib)(PDGF, VEGF), PF-337210(VEGF), AEE-788(다중-키나제), 테세바티닙(tesevatinib)(XL-647)(다중-키나제), K-0706, 리프레티닙(ripretinib)(KIT, PDGF), 다코미티닙(dacomitinib)(EGFR, Erbb2/Erbb4), 네라티닙(neratinib)(EGFR, Erbb2/Erbb4), 바를리티닙(varlitinib)(EGFR, Erbb2/Erbb4), 투카티닙(tucatinib)(Erbb2), 라로트렉티닙(larotrectinib)(Trk), 에르다피티닙(erdafitinib)(FGFR), 인피그라티닙(infigratinib)(FGFR), 페미가티닙(pemigatinib)(FGFR), 로가라티닙(rogaratinib)(FGFR), 데라잔티닙(derazantinib)(FGFR), E-7090(FGFR), HMPL-453(FGFR), 졸리그라티닙(zoligratinib)(FGFR), 푸티바티닙(futibatinib)(FGFR), 브리바닙(brivanib)(FGFR, VEGFR), Ki 23057(FGFR), 수루파티닙(surufatinib)(FGFR, VEGFR), 파조파닙(pazopanib)(GW 786034), 세디라닙(cediranib)(KIT, VEGFR, PDGFR), 오란티닙(orantinib)(FGF, PDGF, VEGF), H3B-6527, MAX-40279, ICP-105, 텔라티닙(telatinib)(BAY-57-9352)(KIT, PDGFR, VEGFR), 페갑타닙(pegaptanib)(VEGFR), 세막사닙(semaxanib)(MAPK, VEGFR), 퀴자르티닙(quizartinib)(AC-220)(Flt3, KIT, PDGFR), 크레놀라닙(crenolanib)(CP 868596)(Flt3, PDGFR), 레스타우르티닙(lestaurtinib)(다중-키나제), 카보잔티닙(Cabozantinib)(XL-184)(VEGFR2, Axl, MET, RET), 셀페르카티닙(selpercatinib)(RET), 캅마티닙(capmatinib)(MET), MK-2461(MET), SU-11274(MET), PHA-665752(MET), 이브루티닙(ibrutinib)(Btk), 아칼라브루티닙(acalabrutinib)(Btk), 아스시미닙(asciminib)(Bcr-Abl), 플루마티닙(flumatinib)(Abl), 자누브루티닙(zanubrutinib)(Btk), 룩솔리티닙(ruxolitinib)(JAK), 이타시티닙(itacitinib)(JAK), 파크리티닙(pacritinib)(JAK), 모멜로티닙(momelotinib)(JAK), INCB-52793(JAK), 구사시티닙(gusacitinib)(JAK/SYK), 일기나티닙(ilginatinib)(JAK), 세르둘라티닙(cerdulatinib)(Syk, JAK), 페드라티닙(fedratinib)(TG-101348)(Flt3, Jak2, RET), 탄두티닙(tandutinib)(Flt3, KIT, PDGF), 펙시다르티닙(pexidartinib)(KIT, Flt3) 미도스타우린(midostaurin)(Flt3, KIT, PKC), 조티라시클립(zotiraciclib)(FLT3), 알렉티닙(alectinib)(ALK), 크리조티닙(crizotinib)(ALK), 세리티닙(ceritinib)(ALK), 로를라티닙(lorlatinib)(ALK, Ros1), 엔트렉티닙(entrectinib)(ALK, Ros1, TRK), 마시티닙(masitinib)(다중-키나제), 소라페팁(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 베무라페닙(vemurafenib)(PLX4032 또는 RG7204), 다브라페닙(dabrafenib), 엔코라페팁(encorafenib), 레고라페닙(regorafenib)(BAY-73-4506)(FGFR3, KIT), 셀루메티닙(selumetinib)(AZD6244), 트라메티닙(trametinib)(GSK121120212), 비니메티닙(binimetinib)(BRAF, MEK), 코비메티닙(cobimetinib)(MEK), 미르다메티닙(mirdametinib)(PD325901)(MEK), 레파메티닙(refametinib)(MEK), 웁로세르티닙(uprosertib)(AKT, MEK), 피마세르티닙(pimasertib)(MEK), 닥톨리십(dactolisib)(BEZ235), 부파를리십(buparlisib)(BKM-120; NVP-BKM-120), 알펠리십(alpelisib)(BYL719)(PI3), 코판리십(copanlisib)(BAY-80-6946), 팍살리십(paxalisib)(PI3K/mTOR/AKT 경로), S-49076(다중-키나제), 리고세르팁(rigosertib)(다중-키나제), 레바스티닙(rebastinib)(다중-키나제), ZSTK-474, 피메피노스타트(fimepinostat)(CUDC-907)(PI3K 및 HDAC), 아피톨리십(apitolisib)(GDC-0980; RG-7422), 픽틸리십(pictilisib)(GDC-0941, RG-7321, GNE-477), 이델랄리십(idelalisib)(이전에 CAL-101, GS 1101, GS-1101, IC87114), 세라벨리십(serabelisib)(MLN1117, INK1117)(PI3K), 사파니세르팁(sapanisertib)(MLN0128(INK128)), 두벨리십(duvelisib)(IPI-145, INK1197)(PI3K), 이파타세르팁(ipatasertib)(GDC-0068), 아푸레세르팁(afuresertib), MK-2206, MK-8156, SKLB-1028, LY294002, SF1126 또는 PI-103, 소놀리십(sonolisib)(PX-866), GSK1059615(PI3K), 필라랄리십(pilaralisib)(XL147)(PI3K); SF-1126(다중-키나제) 또는 AT13148 또는 pan-Raf 저해제, 예컨대 PLX8394,RAF-265, 또는 다른 신호 전달 저해제, 예컨대 템시롤리무스(temsirolimus), 에베롤리무스(everolimus)(RAD 001)를 포함한 mTOR 저해제, 및 RAS 저해제, 예컨대 AMG-510, LY-3499446, MRTX-849, 또는 ARS-3248, 또는 이소프레닐트랜스퍼라제 저해제, 예컨대 안트로퀴노놀(antroquinonol)
XVIII. 유사분열 키나제 저해제, 예컨대 오로라 키나제(Aurora kinase) 저해제, 예를 들어, AT9283, 바라세르팁(barasertib)(AZD1152), 다누세르팁(danusertib)(PHA-739358), 알리세르팁(alisertib)(MLN-8237), 또는 CYC-116, 또는 리고세르팁(rigosertib), 온반세르팁(onvansertib), CYC-140, GSK-461364, CFI-400945, 또는 볼라세르팁(volasertib)을 포함한 PLK(폴로-유사 키나제 저해제), 예컨대 PLK-1 또는 PLK-4;
XIX. CDK 저해제, 예를 들어, AT7519, 로스코비틴(roscovitine), 셀리시클립(seliciclib), 알보시딥(alvocidib)(플라보피리돌(flavopiridol)), 아베마시클립(abemaciclib), 디나시클립(dinaciclib)(SCH-727965), 7-하이드록시-스타우로스포린(UCN-01), JNJ-7706621, PHA533533, ZK-304709, 조티라시클립(zotiraciclib) 또는 AZD-5438 및 예를 들어 CDK4 저해제, 예컨대 팔보시클립(palbociclib)(PD332991), 아베마시클립, 디나시클립, 레로시클립(lerociclib), 트릴라시클립(trilaciclib) 또는 리보시클립(ribociclib)(LEE-011);
XX. PKA/B 및/또는 PKB(akt) 저해제, PI3K 저해제, mTOR 저해제를 포함한 PI3K/AKT 경로 저해제, 및/또는 칼로둘린(calmodulin) 저해제(포크헤드 전좌(forkhead translocation) 저해제), 예를 들어, PI3K 저해제, 예컨대 아피톨리십(apitolisib), 부프랄리십, 코파닐리십(copanlisib), 픽틸리십, 닥톨리십, 이델랄리십, 세라벨리십, 두벨리십, 이파타세르팁, 알펠리십, 아푸레세르팁, 팍살리십, 소놀리십, 필라랄리십, 피메피노스타트(CUDC-907), SKLB-1028, GSK1059615(PI3K), ZSTK-474, GSK-2636771, 사모톨리십(samotolisib)(LY-3023414), LY294002, SF1126 및 PI-103, mTOR 저해제, 예컨대 시롤리무스(sirolimus)(원래 라파마이신(rapamycin)으로 알려져 있음), 및 라파마이신 유사체, 예컨대 RAD 001(에베롤리무스(everolimus)), CCI 779(템시롤레무스(temsirolemus)), AP23573 및 리다포롤리무스(ridaforolimus), 또는 사파니세르팁(MLN0128(INK128), mTOR 복합체 I(mTORCI) 및 mTORC2의 이중 저해제, PKA/B(또는 C) 저해제, 예를 들어, 페리포신(perifosine), 이파타세르팁, 웁로세르팁(uprosertib), 아푸레세르팁, MK-2206, MK-8156, AT13148, 카피바세르팁(capivasertib)(AZD5363), 트리시리빈(triciribine), 엔자스타우린(enzastaurin), XL-418, GSK-690693, 또는 RX-0201;
XXI. 울릭세르티닙, ASTX029, LY3214996, LTT462, MK-8353, SCH772984, AZD-0364, ASN-007, 또는 KO-947을 포함한 ERK 저해제;
XXII. Hsp90 저해제, 예를 들어, 오날레스핍(onalespib)(AT13387), 헤르비마이신(herbimycin), 겔다나마이신(GA), 17-알릴아미노-17-데스메톡시겔다나마이신(17-AAG), 예를 들어, NSC-330507, Kos-953 및 CNF-1010, 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신 하이드로클로라이드(17-DMAG), 예를 들어, NSC-707545 및 Kos-1022, NVP-AUY922(VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024(BIIB-021 경구 퓨린), 알베스피마이신(alvespimycin), 가네테스핍(ganetespib)(STA-9090), SNX-5422(SC-102112) 또는 IPI-504 또는 피미테스핍(pimitespib);
XXIII. 단일클론 항체(비접합되거나 방사성동위원소, 독소 또는 다른 제제, 예를 들어, 세포독성 항암제, 예컨대 항체-약물 접합체에 접합됨), 항체 유도체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, 또는 Fab 유도체), 또는 다른 치료 단백질 및 관련 제제, 예컨대 항-CD, 항-VEGFR, 항-HER2 또는 항-EGFR 항체, 예를 들어, 리툭시맙(rituximab)(CD20), 오파투무맙(ofatumumab)(CD20), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan)(CD20), GA101(CD20), 토시투모맙(tositumomab)(CD20), 밸투주맙(veltuzumab)(CD20), 에프라투주맙(epratuzumab)(CD22), 린투주맙(lintuzumab)(CD33), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin)(CD33), 알렘투주맙(alemtuzumab)(CD52), 갈릭시맙(galiximab)(CD80), 트라스투주맙(trastuzumab)(HER2 항체), 페르투주맙(pertuzumab)(HER2), 트라스투주맙-DM1(HER2), 아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine), 팸-트라스투주맙 데룩테칸(fam-trastuzumab deruxtecan), 에르투막소맙(ertumaxomab)(HER2 및 CD3), 세툭시맙(cetuximab)(EGFR), 마투주맙(matuzumab)(EGFR), 파니투무맙(panitumumab)(EGFR), 네시투무맙(necitumumab)(EGFR), 니모투주맙(nimotuzumab)(EGFR), 잘루투무맙(zalutumumab)(EGFR), 베바시주맙(bevacizumab)(VEGF), 라무시루맙(ramucirumab)(VEGFR), 카투막수맙(catumaxumab)(EpCAM 및 CD3), 아바고보맙(abagovomab)(CA125), 파를레투주맙(farletuzumab)(폴레이트 수용체), 엘로투주맙(elotuzumab)(CS1), 데노수맙(denosumab)(RANK 리간드), 피기투무맙(figitumumab)(IGF1R), CP751,871(IGF1R), 마파투무맙(mapatumumab)(TRAIL 수용체), metMAB(met), 미투모맙(mitumomab)(GD3 강글리오사이드(ganglioside)), 납투모맙 에스타페나톡스(naptumomab estafenatox)(5T4), 실툭시맙(siltuximab)(IL6), 자놀리무맙(zanolimumab)(CD4), SGN40(CD40), 피클라투주맙(ficlatuzumab)(항-HGF), 블리나투모맙(blinatumomab)(CD3 조절제; B-림프구 항원 CD19 조절제), 타파시타맙-cxix(tafasitamab-cxix)(CD19), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)(CD30), 다라투무맙(daratumumab)(IgG1카파 항체), 목세투모맙(moxetumomab), 라니비주맙(ranibizumab)(항-VEGF), 엔포르투맙 베도틴(enfortumab vedotin), 사시투주맙 고비테칸(sacituzumab govitecan), 오비누투주맙(obinutuzumab)(CD20), 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin)(CD22), 벨란타맙 마포도틴(belantamab mafodotin), 브렌툭시맙 베도틴(CD30), 오비누투주맙(CD20), 모가물리주맙(mogamulizumab)(CCR4), 폴라투주맙 베도틴(polatuzumab vedotin)(CD79b), 이사툭시맙(isatuximab)(CD38), 디누툭시맙(dinutuximab)(GD2), 올라라투맙(olaratumab)(IMC 3G3, PDGF mAb), 마르게툭시맙(margetuximab), 항-FGFR MAb(IMC-D11), 항-PDGF 수용체-베타 mAb(1B3), 아플리베르셉트(aflibercept)(AVE-0005)(VEGF 트랩), 또는 체크 포인트 저해제 또는 저해제들을 포함한 면역조절성 항체, 예컨대 CTLA-4 차단 항체 및/또는 PD-1 및 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 항체, 예를 들어, 이필리무맙(ipilimumab)(CTLA4), MK-3475(펨브롤리주맙(pembrolizumab), 이전에 람브롤리주맙(lambrolizumab), 항-PD-1), 니볼루맙(nivolumab)(항-PD-1), BMS-936559(항-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 또는 MEDI4736(항-PD-L1), 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)(이전에 티실리무맙(ticilimumab), CP-675,206, 항-CTLA-4); 아테졸리주맙(atezolizumab)(항-PDL1), 듀르발루맙(durvalumab)(항-PDL1), 아벨루맙(avelumab)(항-PDL1), 세미플리맙(cemiplimab)(항-PD-1), 피딜리주맙(pidilizumab)(항-PD-1); PDR-001(항-PD-1), 사파르탈리주맙(spartalizumab)(항-PD-1), 이필루무맙(ipilumumab)(항-CTLA-4), 아바타셉트(abatacept)(항체 단편 및 CTLA-4와의 컨쥬게이트), 항-LAG3, 예컨대 렐라틀리맙(relatlimab), LAG-525, TSR-033, IBI-110 또는 FS-118, 및 항-OX40(CD134) 제제, 예를 들어, MOXR0916, MEDI6469, PF-04518600, MEDI0562, BMS 986178, ISB-830, KY-1005, 또는 INCAGN-1949;
XXIV. 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 또는 에스트로겐 합성의 저해제, 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 드롤록시펜(droloxifene), 파슬로덱스(faslodex), 랄록시펜(raloxifene) 또는 케옥시펜(keoxifene);
XXV. 아로마타제 저해제 및 관련 약물, 예컨대 엑세메스탄(exemestane), 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 테스토락톤 아미노글루테타마이드(testolactone aminoglutethimide), 미토탄(mitotane) 또는 보로졸(vorozole); 파드로졸(fadrozole), 리아로졸(liarozole), 아타메스탄(atamestane), 포르메스탄(formestane), 덱사미노글루테타마이드(dexaminoglutethimide), 또는 트릴로스탄(trilostane);
XXVI. 항안드로겐(즉, 안드로겐 수용체 길항제) 및 관련 제제, 예를 들어, 비칼루타마이드(bicalutamide), 닐루타마이드(nilutamide), 플루타마이드(flutamide), 사이프로테론(cyproterone), 케토코나졸(ketoconazole), 아팔루타마이드(apalutamide), 다롤루타마이드(darolutamide), 또는 엔잘루타마이드(enzalutamide);
XXVII. 호르몬 및 이의 유사체, 예컨대 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol)(즉, 디에틸스틸보에스트롤(diethylstilboestrol)) 또는 옥트레오타이드(octreotide); 피나스테라이드(finasteride), 플루드로코티손(fludrocortisone), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 아르족시펜(arzoxifene), 파시레오타이드(pasireotide), 또는 바프레오타이드(vapreotide);
XXVIII. 스테로이드, 예를 들어, 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(nandrolone)(데카노에이트, 펜프로피오네이트(phenpropionate)), 플루옥시메스트론(fluoxymestrone), 고씨폴(gossypol), 칼루스테론(calusterone), 에피티오스타놀(epitiostanol), 또는 메피티오스탄(mepitiostane);
XXIX. 스테로이드성 사이토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-리아제 저해제(CYP17), 예를 들어, 아비라테론(abiraterone); 또는 파드로졸(fadrozole);
XXX. 성선자극호르몬 방출 호르몬 작용제 또는 길항제(GnRA), 예를 들어, 아바렐릭스(abarelix), 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트(histrelin acetate), 류프롤라이드 아세테이트, 트립토렐린(triptorelin), 부세렐린(buserelin), 데스로렐린(deslorelin); 류프로렐린(leuprorelin), 또는 나파렐린(nafarelin);
XXXI. 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 또는 덱사메타손(dexamethasone);
XXXII. 분화제, 예컨대 레티노이드, 렉시노이드(rexinoid), 비타민 D 또는 레티노산 대사 차단제(RAMBA) 예를 들어, 악쿠탄(accutane), 알리트레티노인(alitretinoin), 벡사로텐(bexarotene), 또는 트레티노인(tretinoin); 펜레티나이드(fenretinide), 이소트레티노인(isotretinoin), 또는 RII 레티나마이드(RII retinamide);
XXXIII. 헤지호그 경로 저해제, 예컨대 글라스데깁(glasdegib), 비스모데깁(vismodegib), 또는 소니데깁(sonidegib);
XXXIV. 데하이드로게나제 저해제, 예컨대 에나시데닙(enasidenib), 이보시데닙(ivosidenib), 보라시데닙(vorasidenib), IDH-305, 올루타시데닙(olutasidenib), DS-1001b, 엔플루데닙(enfludenib)을 포함한 이소시트레이트 데하이드로게나제 저해제, 라플루니무스(laflunimus), 브레퀴나르(brequinar), ASLAN-003, AG-636, BAY-2402234, 또는 PTC-299를 포함한 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(dihydroorotate dehydrogenase) 저해제; 또는 피루베이트 데하이드로게나제 저해제, 예컨대 데비미스타트(devimistat), 또는 KULA-18;
XXXV. 엑스포틴 1 저해제, 예컨대 셀리넥소르(selinexor), 엘타넥소르(eltanexor), 베르디넥소르(verdinexor), 또는 펠레조넥소르(felezonexor); 폴리머라제 저해제, 예컨대 루르비넥테딘(lurbinectedin)을 포함한 DNA 또는 RNA 폴리머라제 저해제;
XXXVI. 파르네실트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어, 티피파르닙(tipifarnib);
XXXVII. 염색질 표적화된 치료법, 예컨대 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, 예를 들어, 소듐 부티레이트, 수베로일아날라이드 하이드록사마이드 산(SAHA; suberoylanilide hydroxamide acid), 뎁시펩타이드(depsipeptide)(FR 901228), 다시노스타트(dacinostat)(NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A(trichostatin A), 보리노스타트(vorinostat), 클라미도신(chlamydocin), A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101, 아피시딘(apicidin); 벨리노스타트(belinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 로미뎁신(romidepsin), 레스미노스타트(resminostat), 아벡시노스타트(abexinostat), 엔티노스타트(entinostat), 퀴시노스타트(quisinostat), 프라시노스타트(pracinostat), 테피노스타트(tefinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 기비노스타트(givinostat), 또는 피메피노스타트;
XXXVIII. 프로테아솜 저해제를 포함한 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 표적화하는 약물, 예를 들어, 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 익사조밉(ixazomib), 마리조밉(marizomib)(살리노스포라마이드 a(salinosporamide a)), 오프로조밉(oprozomib), 유베니멕스(ubenimex) CEP-18770, MLN-9708, 또는 ONX-0912; NEDD8 저해제; HDM2 길항제, 이다사누틀린(idasanutlin)(RG7388), HDM-201, KRT-232(AMG-232), 누틀린 3a(nutlin 3a), RG7112, CGM-097, ALRN-6924, Debio-0123, LY-3143921, MI-773(SAR405838), 밀라데메탄(milademetan)(DS-3032b), APG-115, 또는 BI-907828, 또는 ASTX295 또는 UBX0101; 데유비퀴티나제(DUB; deubiquitinase)의 저해제; 유비퀴틴-특이적 프로테아제의 저해제, 예컨대 HBX-41108;
XXXIX. 광역학적 약물, 예를 들어, 포르피메르 소듐(porfimer sodium) 또는 테모포르핀(temoporfin);
XL. 해양 유기체-유래 항암제, 예컨대 트라벡티딘(trabectidin);
XLI. 예를 들어, 베타 입자-방출성 동위원소(예를 들어, 요오드 -131, 이트륨 -90) 또는 알파 입자-방출성 동위원소(예를 들어, 비스무트-213 또는 액티늄-225)를 이용한 방사선면역치료법을 위한 방사성표지된 약물, 예를 들어, 이브리투모맙(ibritumomab), 요오드 토시투모맙(tositumomab), 알파 라듐 223; 이오벤구안(iobenguane), 또는 루테튬 Lu 177-도타테이트;
XLII. 텔로머라제 저해제, 예를 들어, 텔로메스타틴(telomestatin);
XLIII. 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 예를 들어, 바티마스타트(batimastat), 마리마스타트(marimastat), 프리노스타트(prinostat) 또는 메타스타트(metastat);
XLIV. 재조합 인터페론(예컨대 인터페론-γ 및 인터페론 α) 및 인터루킨(예를 들어, 인터루킨 2), 예를 들어, 알데스류킨(aldesleukin), 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 또는 페그인터페론 알파 2b;
XLV. 선택적 면역반응 조절제, 예를 들어, 탈리도마이드(thalidomide), 또는 탈리도마이드 유도체, 예컨대 레날리도마이드(lenalidomide); 또는 포말리도마이드(pomalidomide)(ENMD 0995, CC-4047);
XLVI. 치료 백신, 예컨대 시푸류셀-T(sipuleucel-T)(프로벵(Proveng)) 온코벡스(OncoVex), 방광내(intravesical) BCG 라이브, mDC3 백신, PEPIDH1M 백신, T-VEC 또는 IDH1 표적화 백신;
XLVII. 사이토카인-활성화제는 피시바닐(picibanil), 로무르타이드(romurtide), 시조피란(sizofiran), 비룰리진(virulizin), 또는 티모신(thymosin)을 포함함;
XLVIII. 사이토카인-컨쥬게이트, 예컨대 타그락소푸스프(tagraxofusp)를 포함한 사이토카인-독소 컨쥬게이트;
XLIX. 아르세닉 트리옥사이드;
L. G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 저해제, 예를 들어, 아트라센탄(atrasentan);
LI. 효소, 예컨대 L-아스파라기나제, 페가스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase), 또는 페가데마제(pegademase);
LII. DNA 수선 저해제, 예컨대 PARP 저해제, 예를 들어, 올라파립(olaparib), 루카파립(rucaparib), 벨리파립(veliparib), 이니파립(iniparib), INO-1001, AG-014699, ONO-2231; 또는 탈라조파립(talazoparib);
LIII. 사멸 수용체(예를 들어, TNF-관련 세포자멸사 유도 리간드(TRAIL) 수용체)의 작용제, 예컨대 마파투무맙(mapatumumab)(이전에 HGS-ETR1), 코나투무맙(conatumumab)(이전에 AMG 655), PRO95780, 렉사투무맙(lexatumumab), 둘라네르민(dulanermin), CS-1008, 아포맙(apomab) 또는 재조합 TRAIL 리간드, 예컨대 재조합 인간 TRAIL/Apo2 리간드;
LIV. 다른 면역치료법, 예컨대 종양용해성(oncolytic) 바이러스, 예컨대 탈리모겐 라헤르파렙벡(T-VEC; talimogene laherparepvec); CAR-T 세포 치료법, 예컨대 항-CD-19 CAR T 세포 치료법, 예를 들어, 티사겐레클류셀(tisagenlecleucel), 악시캅타겐 실로류셀(axicabtagene ciloleucel), 리소캅타겐(lisocabtagene), 이데캅타겐(idecabtagene), 브렉수캅타겐 오토류셀(brexucabtagene autoleucel)(KTE-X19); 조작된 T 세포 수용체(TCR-T) 치료법; TLR 작용제, 예컨대 모톨리모드(motolimod), 이미퀴모드(imiquimod), 린타톨리모드(rintatolimod) 또는 레시퀴모드(resiquimod) 또는 면역 체크포인트 저해제, 예컨대 PD-1/PD-L1 저해제, 예를 들어, 라제르티닙(lazertinib), CA-170, CCX-4503, PCC0208025(BMS202), GS-4224, INCB-086550, 또는 RRx-001;
LV. Bcl-2(B-세포 림프종 2) 길항제를 포함한 세포 사멸(세포자멸사)의 조절제, 예컨대 베네토클락스(venetoclax)(ABT-199 또는 GDC-0199), ABT-737, ABT-263, TW-37, 사부토클락스(sabutoclax), 오바토클락스(obatoclax), 및 LCL-161(Novartis), Debio-1143(Debiopharma / Ascenta), AZD5582, 비리나판트(Birinapant) / TL-32711(TetraLogic), CUDC-427 / GDC-0917 / RG-7459(Genentech), JP1201(Joyant), T-3256336(Takeda), GDC-0152(Genentech), ASTX660 또는 HGS-1029 / AEG-40826(HGS/ Aegera)을 포함한 MIM1 및 IAP 길항제; 및 AMG-176, MIK665, 및 S63845를 포함한 골수성 세포 백혈병-1(MCL-1, BCL2 계열의 구성원 ) 저해제;
LVI. 유전자 변형제 또는 에디터, 예컨대 CRISPR/ Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제, 또는 TALEN;
LVII. BET 저해제를 포함한 브로모도메인의 저해제, 예컨대 GSK525762, GSK2820151, OTX-015/MK-8628, BMS-986158, CPI-0610, RO6870810/TEN-010, RVX000222, FT-1101, ABBV-075, BAY1238097, INCB054329, INCB057643, PLX51107 또는 ZEN003694;
LVIII. 근본적인, 완화적인 또는 예방적인 목적을 위한(또는 아쥬반트 또는 네오아쥬반트 목적을 위한) 방사선치료법; 및/또는
LIX. 예방제(보조제); 즉, 화학치료제와 관련된 부작용 중 일부를 감소시키거나 경감시키는 제제, 예를 들어,
a) 항구토제(anti-emetic agent),
b) 화학치료법-관련 호중구감소증(neutropenia)을 예방하거나 이의 기간을 저하시키고 혈소판, 적혈구 또는 백혈구의 감소된 수준으로 인한 합병증을 예방하는 제제, 예를 들어, 인터루킨-11(예를 들어, 오프렐베킨(oprelvekin)), 에리트로포이에틴(EPO)(예를 들어, 에포에틴 알파(epoetin alfa), 에포에틴 베타) 또는 이의 유사체(예를 들어, 다르베포에틴 알파(darbepoetin alfa)), 콜로니-자극 인자 유사체, 예컨대 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF)(예를 들어, 사르그라모스팀(sargramostim)), 또는 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF) 또는 이의 유사체(예를 들어, 필그라스팀(filgrastim), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 레노그라스팀(lenograstim), 레리디스팀(leridistim), 미리모스팀(mirimostim), 몰그라모스팀(molgramostim), 나르토그라스팀(nartograstim)),
c) 골 재흡수를 저해하는 제제, 예컨대 데노수맙(denosumab) 또는 비스포스포네이트, 예를 들어, 졸레드로네이트(zoledronate), 졸레드론산(zoledronic acid), 파미드로네이트(pamidronate) 또는 이반드로네이트(ibandronate),
d) 염증 반응을 억제시키는 제제, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 또는 프레드니솔론,
e) 말단비대증(acromegaly) 또는 다른 희귀한 호르몬-생성 종양을 갖는 환자에서 성장 호르몬 및 IGF-1(및 다른 호르몬)의 혈액 수준을 감소시키는 데 사용되는 제제, 예컨대 호르몬 소마토스타틴의 합성 형태, 예를 들어, 옥트레오타이드 아세테이트 란레오타이드(octreotide acetate lanreotide),
f) 엽산의 수준을 저하시키는 약물에 대한 해독제(antidote), 예컨대 류코보린, 또는 폴린산(folinic acid),
g) 통증에 대한 제제, 예를 들어, 오피에이트(opiate), 예컨대 모르핀, 디아모르핀 또는 펜타닐,
h) 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대 COX-2 저해제, 예를 들어, 셀렉콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib) 또는 루미라콕시브(lumiracoxib),
i) 점막염(mucositis)에 대한 제제, 예를 들어, 팔리페르민(palifermin),
j) 항암 약물의 대사를 조절하는 제제, 즉, PK 증강제, 예를 들어, P450(예를 들어, 3A4 저해제), 예컨대 코비시스타트(cobicistat) 또는 시티딘 데아미나제 저해제(예를 들어, 제불라린(zebularine), 테트라하이드로우리딘, 또는 세다주리딘(cedazuridine)) 또는 티미딘 포스포릴라제(thymidine phosphorylase) 저해제(예를 들어, 티피라실); 및/또는
k) 거식증(anorexia), 악액질(cachexia), 부종 또는 혈전색전증성 에피소드(thromoembolic episode)를 포함한 부작용의 치료를 위한 제제, 예컨대 메게스트롤 아세테이트.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 RAS-MAPK 경로 저해제, 예컨대 BRAF 저해제, RAF 저해제, MEK 저해제 또는 ERK 저해제와 조합된다.
본 발명의 조합에 존재하는 각각의 화합물은 개별적으로 다양한 용량 스케쥴로 그리고 상이한 경로를 통해 주어질 수 있다. 이와 같이, 2개 이상의 제제 각각의 약량학은 상이할 수 있고: 각각은 동일한 시기에 또는 상이한 시기에 투여될 수 있다. 당업자는 그 자신의 보편적인 일반적 지식을 통해 투약 요법 및 사용을 위한 병용 치료법을 알게 될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 기존의 병용 요법에 따라 투여되는 하나 이상의 다른 제제와 병용되어 사용될 수 있다. 표준 병용 요법의 예는 아래에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물이 1, 2, 3, 4개 이상(전형적으로, 1 또는 2개, 보다 전형적으로 1개)의 다른 치료제와의 조합 치료법에서 투여되는 경우, 상기 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 2개 이상의 화합물은 유리한 또는 상승작용적 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 내에 그리고 양 및 방식으로 투여될 것이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 치료 화합물을 이용한 치료를 받는 환자에게 투여된다. 전형적인 투여 방법과 순서 및 조합의 각각의 구성성분에 대한 각 투약량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 의학적 작용제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료될 특정 종양 및 치료될 특정 숙주에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다.
조합으로서 주어지는 경우 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 투약의 정확한 투약량과 빈도는, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 본 발명에 따른 특정 화합물 및 사용되는 다른 항암제(들), 치료될 특정 병태, 치료될 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이요법, 투여 시간 및 일반적인 건강 조건, 투여 방식, 뿐만 아니라 개체가 복용하고 있을 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 더욱이, 일일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, PC(파클리탁셀 및 카르보플라틴), FR(플루다라빈 및 리툭시맙), CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 미톡산트론), FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙), hyperCVAD(과분획화된(hyperfractionated) 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트 및 시타라빈), ICE(이포스파미드(ifphosfphamide), 카르보플라틴 및 에토포사이드), MCP(미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP(리툭시맙 + CHOP), RCVP(리툭시맙 + CVP), R-FCM(리툭시맙 + FCM), R-ICE(리툭시맙-ICE), ICE-V(ICE + 빈크리스틴), R-MCP(리툭시맙-MCP), 또는 FOLFOX 또는 FLOX(폴린산, 플루오로우라실 및 옥살리플라틴)를 포함한 화학치료법의 적합한 표준 요법과 함께 투여될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌[JCO Clin Cancer Inform 4:60-70]에 기재된 바와 같음).
본 발명의 화합물은 또한, 비-화학치료적 치료, 예컨대 방사선치료법, 광역학적 치료법, 유전자 치료법, 수술 및 제어된 식이요법과 함께 투여될 수 있다. 방사선치료법은 급진적인, 완화적인, 보조적인, 신생보조적인 또는 예방적 목적을 위한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 방사선치료법 및 화학치료법을 위해 종양 세포를 감작시키는 데 있어서 치료적 적용을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 "방사선감작제(radiosensitizer)" 및/또는 "화학감작제(chemosensitizer)"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 병용되어 주어질 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학감작제로서 사용되기 위한 것이다.
용어 "방사선감작제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 민감성을 증가시키기 위해 및/또는 이온화 방사선으로 치료 가능한 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
용어 "화학감작제"는 화학치료법에 대한 세포의 민감성을 증가시키기 위해 및/또는 화학치료법으로 치료 가능한 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재 x-선의 방사선과 함께 방사선감작제를 이용한다. x-선 활성화된 방사선감작제의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다: 메트로니다졸(metronidazole), 미소니다졸(misonidazole), 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸(pimonidazole), 에타니다졸(etanidazole), 니모라졸(nimorazole), 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 이의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체.
암의 광역학적 치료법(PDT)은 가시광을 감작제의 방사선 활성화제로서 이용한다. 광역학적 방사선감작제의 예는 하기 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다: 헤마토포르피린(hematoporphyrin) 유도체, 포토프린(Photofrin), 벤조포르피린(benzoporphyrin) 유도체, 주석 에티오포르피린(tin etioporphyrin), 페오포르비드-a(pheoborbide-a), 박테리오클로로필-a, 나프트할로시아닌(naphthalocyanine), 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체.
방사선감작제는, 표적 세포에의 방사선감작제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포에의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 유동을 제어하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 없이 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료적으로 효과적인 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
화학감작제는, 표적 세포에의 화학감작제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포에의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 유동을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료적으로 효과적인 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어, 베라파밀(verapamil)은 허용된 화학치료제에 대해 내성인 종양 세포에서 화학민감성을 확립하기 위해 그리고 약물-민감성 악성물에서 이러한 화합물의 효능을 강화시키기 위해 항신생물제와 병용되어 유용한 것으로 발견된다.
또 다른 화학치료제와 조합하여 사용되기 위해, 화학식 (I)의 화합물 및 1, 2, 3, 4개 이상의 다른 치료제는 예를 들어, 2, 3, 4개 이상의 치료제를 함유하는 투약 형태에서, 즉, 모든 구성성분을 함유하는 일원화 약학적 조성물에서 함께 제제화될 수 있다. 대안에서, 개별적인 치료제는 별개로 제제화되고, 선택적으로 이들의 사용 설명서와 함께 키트 형태로 함께 제시될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 추가로, 병용 약물을 제공하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나 이상의 치료제는 물리적으로 관련되어 있다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나 이상의 치료제는 (a) 혼합물로 존재하거나; (b) 화학적으로/물리화학적으로 결합되거나; (c) 화학적으로/물리화학적으로 공동-패키징되거나; 또는 (d) 혼합되어 있지 않지만 공동-패키징되거나 공동-존재(co-present)한다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나 이상의 치료제는 비-물리적으로 관련되어 있다. 추가의 구현예에서, 이는 선택적으로, (a) 2개 이상의 화합물의 물리적 회합을 형성하기 위해 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나 이상의 치료제의 즉석 회합을 위한 설명서; 또는 (b) 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나 이상의 치료제를 이용한 병용 치료법에 대한 설명서; 또는 (c) 환자 집단에게 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
개별 제제가 키트의 형태로 제시될 때, 키트는 2개 이상의 별도의 약학적 조성물을 포함할 수 있다: 화학식 (I)의 화합물, 및 하나 이상의 추가의 약학적 화합물. 키트는 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분할된 병(divided bottle) 또는 분할된 호일 패킷(divided foil packet)을 포함할 수 있다. 용기의 추가 예는 주사기, 박스, 및 백(bag)을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 별도의 구성요소의 사용에 대한 지시사항을 포함한다. 키트 형태는 특히, 별도의 구성요소가 바람직하게는 상이한 투약 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되고 상이한 투약 간격으로 투여될 때, 또는 조합의 개별 구성요소의 적정이 처방하는 의료 전문가에 의해 요망될 때 유리하다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물과 또 다른 치료제, 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 또 다른 치료제의 조합을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 상기 정의된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 하나 이상의 치료제(들)와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 하나 이상의 치료제(들)와 함께 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 종양 세포의 성장을 저해시키기 위한 약학적 조성물의 제조에서 본 발명에 따른 조합의 용도에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시적인, 별개의 또는 순차적인 사용을 위한 조합된 조제물로서의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 환자는 하나 이상의 다른 치료 화합물을 이용한 치료를 받고 있다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예에서 기재된 구체적인 구현예를 참조로 하여 예시될 것이지만 이로 제한되지 않을 것이다. 화합물은 예를 들어, 자동화된 명명법 패키지, 예컨대 AutoNom(MDL)을 사용하여, IUPAC 규칙을 사용하여 명명되거나, 화학 공급업체에 의해 명명된 바와 같다. 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
Figure pct00130
Figure pct00131
합성 방법
모든 출발 물질 및 용매는 상업적인 공급원으로부터 수득되거나 문헌 인용에 따라 제조되었다. 다르게 언급되지 않는 한, 모든 반응은 교반되었다. 유기 용매는 무수 마그네슘 설페이트 상에서 일상적으로 건조되었다. 수소화는 언급된 조건 하에 또는 수소 벌룬 하에 Parr 수소화기, Thales H-cube 플로우 반응기 상에서 수행되었다. 마이크로파 반응은 가변 파워 마이크로파 조사를 사용하여 일정한 온도까지 가열하는, CEM Discover 및 Smithcreator 마이크로파 반응기에서 수행되었다. 정상(normal phase) 컬럼 크로마토그래피는 자동화된 플래쉬 크로마토그래피 시스템, 예컨대CombiFlash Companion 또는 CombiFlash RF 시스템 상에서 예비-패킹된 실리카(230-400 메쉬, 40-63 μm) 카트리지를 사용하여 일상적으로 수행되었다. SCX는 Supelco사로부터 구매되었고, 사용 전에 1 M 염산으로 처리되었다. 다르게 언급되지 않는 한, 정제되고자 하는 반응 혼합물은 우선, MeOH로 희석되고, 몇 방울의 AcOH를 이용하여 산성으로 되었다. 이 용액은 SCX 상으로 직접적으로 로딩되고, MeOH로 세척되었다. 그 후에, 요망되는 물질은 용매, 예컨대 MeOH 중 1% NH3를 이용한 세척에 의해 용출되었다. NH2 이온 교환 실리카 겔 정제는 Strata NH2(55 μm, 70 Å) 컬럼으로 수행되었으며, NH2 컬럼 상으로 직접적으로 로딩되었고, 용매, 예컨대 메탄올을 이용하여 용출되었다. Biotage® KP-NH SNAP 실리카 겔 컬럼은 Biotage®로부터 구매되었다. 역상 정제는 Biotage® SNAP Ultra C18 실리카 겔 컬럼을 사용하여 수행되었고, Biotage®로부터 구매되었다.
NMR 데이터
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 분광광도계 상에서 400 MHz에서, AL400(400 MHz; JEOL에 의해 생산됨), Mercury 400(400 MHz; Agilent Technologies, Inc.에 의해 생산됨), 또는 500 MHz Bruker Avance III HD NMR 분광광도계, 또는 Bruker Avance NEO NMR 분광광도계(400 MHz) 상에서 획득되었다. 클로로포름-d, 디메틸설폭사이드-d 6의 중심 피크 또는 테트라메틸실란의 내부 표준은 기준으로서 사용되었다. 지정된 양성자의 수가 분자 내의 양성자의 이론적 수보다 적은 경우 NMR 데이터에 대해, 명백하게 누락 신호(들)는 용매 및/또는 물 피크에 의해 가려지는 것으로 가정된다. 또한, 스펙트럼이 양성자성(protic) NMR 용매에서 수득된 경우, NH 및/또는 OH 양성자와 용매의 교환이 발생하므로, 이러한 신호는 정상적으로 관찰되지 않는다.
분석적 및 분취 LC-MS 시스템
분석적 LC-MS 시스템 및 방법 설명
하기 실시예에서, 화합물은 하기 제시된 시스템 및 작동 조건을 사용한 질량 분광광도법에 의해 특징화되었다. 상이한 동위원소를 갖는 원자가 존재하고 단일 질량이 인용되는 경우, 화합물에 대해 인용된 질량은 단일동위원소(monoisotopic) 질량(즉, 35Cl; 79Br 등)이다.
Figure pct00132
LCMS 스펙트럼은 대안적으로, Waters Corporation에 의해 제작된 SQD를 하기 2 가지 조건 하에 이용하여 측정되었고, [M+H]+ 값이 제시되었다.
Figure pct00133
분취 LC-MS 시스템 및 방법 설명
분취 LC-MS는 작은 유기 분자, 예컨대 본원에 기재된 화합물의 정제에 사용되는 표준의 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광법(MS)의 방법은 조 물질의 더 양호한 분리 및 MS에 의한 시료의 향상된 검출을 제공하기 위해 다양해질 수 있다. 분취 구배 LC 방법의 최적화는 컬럼, 휘발성 용출제 및 변형제, 및 구배를 다양화시키는 것을 수반할 것이다. 방법은 분취 LC-MS 방법을 최적화한 다음, 이들 방법을 사용하여 화합물을 정제하는 것으로 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC-MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64] 및 문헌[Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.
분취 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 몇몇 시스템이 하기에 기재되어 있긴 하지만, 당업자는 기재된 것들에 대안적인 시스템 및 방법이 사용될 수 있을 것임을 이해할 것이다. 본원에 제공된 정보로부터, 또는 대안적인 크로마토그래피 시스템을 이용하여, 당업자는 본원에 기재된 화합물을 분취 LC-MS에 의해 정제할 수 있을 것이다.
질량 지향 정제 LC-MS 시스템
분취 LC-MS는 작은 유기 분자, 예컨대 본원에 기재된 화합물의 정제에 사용되는 표준의 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광법(MS)의 방법은 조 물질의 더 양호한 분리 및 MS에 의한 시료의 향상된 검출을 제공하기 위해 다양해질 수 있다. 분취 구배 LC 방법의 최적화는 컬럼, 휘발성 용출제 및 변형제, 및 구배를 다양화시키는 것을 수반할 것이다. 방법은 분취 LC-MS 방법을 최적화한 다음, 이들 방법을 사용하여 화합물을 정제하는 것으로 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64] 및 문헌[Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.
분취 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 하나의 이러한 시스템이 하기에 기재되어 있긴 하지만, 당업자는 기재된 것들에 대안적인 시스템 및 방법이 사용될 수 있을 것임을 이해할 것이다. 특히, 정상 분취 LC 기초 방법은 본원에 기재된 역상 방법 대신에 사용될 수 있을 것이다. 대부분의 분취 LC-MS 시스템은, 접근법이 저분자의 정제에 매우 효과적이기 때문에 그리고 용출제가 양이온 전기분무 질량 분광광도법과 융화성이기 때문에 역상 LC 및 휘발성 산성 변형제를 이용한다. 다른 크로마토그래피 용액, 예를 들어, 상기 기재된 분석 방법에서 나열된 바와 같은 정상 LC, 대안적으로 완충된 이동상, 염기성 변형제 등의 이용은 화합물을 정제하는 데 대안적으로 사용될 수 있을 것이다.
Agilent 1260 LC-MS 분취 시스템
하드웨어:
오토샘플러: G2260A Prep ALS
펌프: 분취 플로우 구배를 위한 2x G1361A Prep Pump, 분취 플로우 중의 변형제를 펌핑하기 위한 G1311C Quat Pump VL 및 펌프 플로우를 구성하기 위한 G1310B Iso Pump
UV 검출기: G1365C 1260 MWD
MS 검출기: G6120B 쿼드러폴 LC-MS
분획 수집기: 2x G1364B 1260 FC-PS
G1968D 활성 스플리터
소프트웨어:
Agilent OpenLab C01.06
Agilent MS 작동 조건:
모세관 전압: 3000 V
단편화/획득: 70/1
건조 기체 플로우: 12.0 L/분
건조 기체 온도: 275℃
분무기 압력: 40 psig
증발기 온도: 200℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양성
컬럼:
1. Waters XBridge Prep C18 5 m OBD 100x19 mm
전형적으로 암모늄 비카르보네이트계 방법에 사용됨
2. Waters SunFire Prep C18 OBD 5 m 100x19 mm
전형적으로 TFA계 방법에 사용됨
3. Waters XBridge Prep 페닐 5 m OBD 100x19 mm
전형적으로 중성 pH 암모늄 아세테이트계 방법에 사용됨
4. Supelco Ascentis RP-아미드 5 m 100x21.2mm
전형적으로 포름산계 방법에 사용됨
5. Phenomenex Synergi Fusion-RP 4 m 100x21.2mm
전형적으로 포름산계 방법에 사용됨
용출제:
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
용매 C: 입수 가능한 변형제의 선택:
수중 2.5% 트리플루오로아세트산
수중 2.5% 포름산
수중 250 mM 암모늄 비카르보네이트 pH 9.4
250 mM 암모늄 아세테이트
구성 용매:
90:10 메탄올:물 + 0.2% 포름산(모든 크로마토그래피 유형에 대해)
방법:
분석적 추적에 따라, 가장 적절한 분취 크로마토그래피 유형이 선택되었다. 전형적인 루틴은 화합물 구조에 대해 가장 적합하게 된 유형의 크로마토그래피(저 또는 고 pH)를 사용하여 분석적 LC-MS를 진행시키는 것이었다. 일단, 분석적 추적이 양호한 크로마토그래피를 나타내면, 동일한 유형의 적합한 제조 방법이 선택되었다. 저 pH 크로마토그래피 방법과 고 pH 크로마토그래피 방법 둘 다에 전형적인 진행 조건은 하기와 같았다:
유속: 25 mL/분
구배: 일반적으로, 모든 구배는 95% A + 5% B(추가의 변형제 C가 있음)를 갖는 초기 0.4 min 단계를 가졌다. 그 후에, 분석적 추적에 따라, 양호한 분리를 달성하기 위해 6.6분 구배가 선택되었다(예를 들어, 조기 보유 화합물에 대해 5% 내지 50% B, 중간 보유 화합물에 대해 35% 내지 80% B 등).
세척: 1.6분 세척 단계는 상기 구배의 종료 시 수행되었다.
구성 유속: 0.8 mL/분
용매:
모든 화합물을 통상적으로 100% MeOH 또는 100% DMSO에 용해시켰다.
제공된 정보로부터, 당업자는 본원에 기재된 화합물을 분취 LC-MS에 의해 정제할 수 있을 것이다.
Waters Fractionlynx 시스템
하드웨어:
2767 이중 루프 오토샘플러/분획 수집기
2525 제조 펌프
CFO 컬럼 선택을 위한 (컬럼 유체 구조기)
RMA 구성 펌프로서 (Waters 시약 매니저)
Waters ZQ 질량 분광계
Waters 2996 포토 다이오드 어레이 검출기
Waters ZQ 질량 분광계
소프트웨어:
Masslynx 4.1
Waters MS 운용 조건:
모세관 전압: 3.5 kV (ES 음성 상에서의 3.2 kV)
콘 전압: 25 V
소스 온도: 120℃
증폭기(Multiplier): 500 V
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양성 또는 전기분무 음성
대안적으로, 역상 분취 HPLC 컬럼 크로마토그래피는 하기 조건에서 수행되었다.
컬럼: SHISEIDO에 의해 제작된 CAPCELL PAK C18 AQ, 30x50 mm, 5 μm
UV 검출: 254 nm
유속: 40 mL/분
이동상: 물/아세토니트릴(0.1% 포름산)
주사 부피: 1.0 mL
기본 구배 방법: 물/아세토니트릴 0%-50% (8분)
Agilent InfinityLab LC/MSD
40℃의 온도에서 유지되고, 2.5 ml/분의 일정한 유속에서 4분 또는 15분에 걸쳐 화합물의 친유성에 적절한 선형 아세토니트릴 구배로 용출된 Waters X-Select CSH C18(2.5 μm, 4.6x30 mm) 또는 Waters X-Bridge BEH C18(2.5 μm, 4.6x30 mm)을 사용하여 LCMS 분석을 수행하였다. 이동상의 수성 부분은 0.1% 포름산(CSH C18 컬럼) 또는 10 mM 암모늄 비카르보네이트(BEH C18 컬럼)였다. 254 nm에서 Agilent VWD 또는 DAD 검출기를 사용하여 LC-UV 크로마토그램을 기록하였다. 양성 이온 모드와 음성 이온 모드 사이에서 전기분무 이온화 스위칭과 함께 Agilent MSD 검출기를 사용하여 질량 스펙트럼을 기록하였다. 시료 농도를 조정하여, 적절한 UV 반응을 제공하였다.
Waters Acquity QDa
40℃의 온도에서 유지되고, 0.77 ml/분의 일정한 유속에서 3분 또는 10분에 걸쳐 화합물의 친유성에 적절한 선형 아세토니트릴 구배로 용출된 Waters Acquity CSH C18 또는 BEH C18 컬럼(2.1 x 30 mm)을 사용하여 UPLC/MS 분석을 수행하였다. 이동상의 수성 부분은 0.1% 포름산(CSH C18 컬럼) 또는 10 mM 암모늄 비카르보네이트(BEH C18 컬럼)였다. 210 nm 내지 400 nm에서 Waters Acquity PDA 검출기를 사용하여 LC-UV 크로마토그램을 기록하였다. 양성 이온 모드와 음성 이온 모드 사이에서 전기분무 이온화 스위칭과 함께 Waters Acquity QDa 검출기를 사용하여 질량 스펙트럼을 기록하였다. 시료 농도를 조정하여, 적절한 UV 반응을 제공하였다.
아카이랄 분취 크로마토그래피
기재된 화합물 실시예는 지시된 바와 같이 문헌[Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007]에 기재된 바와 같은 권고사항을 따라 개발된 방법을 사용하여 HPLC 정제를 겪었다.
카이랄 분취 크로마토그래피
카이랄 정지상(CSP)을 사용하는 제조 분리는 거울상이성질체 혼합물의 분해(resolution)에 적용하기 위한 자연적인 기법이다. 동등하게는, 이는 부분입체이성질체 및 아카이랄 분자의 분리에 적용될 수 있다. 방법은 CSP 상에서 제조 카이랄 분리를 최적화한 다음, 이들 방법을 사용하여 화합물을 정제하는 것으로 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 문헌[Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998]에 기재되어 있다.
제조예 1: 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진
Figure pct00134
단계 1: 6-클로로-1-(옥산-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진
THF(150 mL) 중 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(17.85 g, 113.7 mmol) 및 TsOH.H2O(0.1 당량)의 용액을 얼음 상에서 냉각하였다(내부 온도 약 10℃). 디하이드로푸란(20.6 mL, 227.4 mmol)을 5분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였다. EtOAc(250 mL)를 첨가하고, 유기상을 포화된 NaHCO3(150 mL), 염수로 세척한 다음, 건조하였다(MgSO4). 이를 추가의 17.8 g 상에서 반복하였다. 진행 둘 다로부터의 유기층을 증발시켜, 약 55 g의 주황색 고체를 얻었다. TBME(40 mL) 및 헵탄(400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 가열한 다음, 냉각되게 하였다. 매우 소량의 갈색 침전물이 나타났고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 생성물이 결정화할 때까지 여과물을 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여, 배치(batch) 1(20 g)을 백색 결정질 고체로서 얻었다. 여과물을 약 30 mL까지 농축시킨 다음, 헵탄(100 mL)으로 희석하여, 결정화를 유도하였다. 배치 2(15.8 g, 백색 결정질 고체)를 여과에 의해 수집하였다. MS: [M+H]+ = 239. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.95 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (qd, J = 13.2, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.95 (dq, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H).
단계 2: 6-클로로-1-(옥산-2-일)-1 H -4λ 5 -피라졸로[3,4- b ]피라진-4-온
6-클로로-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(18 g, 75.41 mmol)을 MeCN(150 mL)에 용해시키고, 얼음 상에서 냉각하였다. 우레아.하이드로겐 퍼옥사이드 복합체(14.9 g, 158.4 mmol)를 회분식으로 첨가하였다. 30 mL(MeCN) 중 용액으로서 트리플루오로아세틱 무수물(20.9 mL, 150.8 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하여, 내부 온도를 < 10℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 30분 동안 교반한 다음, RT까지 1시간에 걸쳐 가온되게 하였다. 농후한 침전물이 형성되었고, 추가 50 mL MeCN을 첨가하여 이를 동원시켰다(mobilise). 혼합물을 4 M 소듐 티오설페이트(100 mL), NaHCO3(50 g 고체) 및 얼음-냉각수(300 mL)의 교반된 혼합물에 부었다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DCM(300 mL)을 첨가하였다. DCM 층을 단리하고, 수성층을 추가 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 조합하고, 물(200 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 증발 건조하였다. 이 과정을 18 g의 6-클로로-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 상에서 반복하였다. 2개 진행 모두로부터의 조 생성물을 조합하고, EtOAc(300 mL)로부터 재결정화하였다. 결정질 물질을 여과에 의해 수집하고, PhMe에 용해시키고, 증발시켜, 6-클로로-1-(옥산-2-일)-1H-4λ5-피라졸로[3,4-b]피라진-4-온(11 g, 28%, 크랍(crop) 1)을 백색 결정질 고체로서 얻었다. 여과물을 농축시키고, 고온 EtOAc(40 mL)에 용해시켰다. 헵탄(400 mL)을 첨가하고, 모든 물질이 용해되었을 때까지 혼합물을 가열하였다. 용액을 냉각되게 하였고, 생성물은 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, PhMe에 용해시키고, 증발시켜, 6-클로로-1-(옥산-2-일)-1H-4λ5-피라졸로[3,4-b]피라진-4-온(18.46 g, 48%, 크랍 2)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 255. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 5.91 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.93 (dq, J = 13.1, 3.6 Hz, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H).
단계 3: 6-클로로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진
메틸마그네슘 클로라이드(디에틸 에테르 중 3.0 M)(163 ml, 489 mmol)를 드라이 아이스/아세톤 배쓰 상에서 -60℃(내부 온도)까지 냉각된 톨루엔 (833 ml) 중 6-클로로-1-(옥산-2-일)-1H-4λ5-피라졸로[3,4-b]피라진-4-온(41.5 g, 163 mmol)의 용액에 1시간 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, 포화된 NH4Cl(400 mL)로 켄칭하고, 물(300mL) 및 EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 염수(300 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켜, 조 생성물을 적색 고체(38.6 g)로서 얻었다. 조 잔여물을 아세토니트릴(50 mL)에 환류에서 용해시켰다. 용액을 RT까지 냉각하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, i-헥산(50 mL)으로 세척하여, 베지이색 고체(약 17 g)를 얻었다. 고체(크랍 1)를 아세토니트릴(25 mL)에 환류에서 1회 더 가열하였다. 용액을 RT까지 냉각하고, 분홍빛 갈색 고체를 여과하고, 헥산(10 mL)으로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 밤새 건조하여, 화합물(11.92 g)을 분홍빛 갈색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 253, 255. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 5.91 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.94 (dq, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H).
단계 4: 6-클로로-5-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진
하이드로겐 클로라이드의 용액(1,4-디옥산 중 4.0 M)(128 ml, 513 mmol)을 메탄올(633 ml) 중 6-클로로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(33.21 g, 131 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 갈색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔여물을 MeOH-CHCl3(1/1 혼합물; 400 mL)에 용해시킨 다음, NaHCO3의 수용액(40 0 mL 중 55 g)으로 염기성화시켰다. 분리된 수성층을 MeOH-CHCl3(1/1 혼합물; 4 x 400mL)으로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공 내에서 농축시켜, 조 베이지색 고체(28.5 g)를 얻었다. 물질을 i-헥산(3x200 mL)에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조하여, 6-클로로-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(20.73 g, 121 mmol, 92 % 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 169. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 2.68 (s, 3H).
단계 5: 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진
1-요오도피롤리딘-2,5-디온(55.3 g, 246 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(409 mL) 중 6-클로로-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(20.73 g, 123 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 소듐 티오설페이트 용액(400 mL)과 물(400 mL)의 신속하게 교반된 혼합물에 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 200 mL) 및 i-헥산(100 mL)으로 세척하였다. 고체를 THF(300 mL)에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(19.42 g, 64.6 mmol, 52.6 % 수율)을 크림색 고체로서 산출하였다(진공 오븐 내에서 40℃에서 건조함). 수성층을 EtOAc(3 x 400 mL)로 추출하였다. 유기물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 적갈색 오일을 얻었다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 베이지색 고체가 형성되었고, 이를 여과하고, 물(2 x 200 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조하였다. 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(12.86 g, 41.5 mmol, 33.7% 수율)을 베이지색 고체로서 단리하였다. MS: [M+H]+ = 295. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.49 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
단계 6: 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진
3,4-디하이드로-2H-피란(50 mL, 547 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.085 g, 10.96 mmol)를 THF(647 mL) 중 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(32.28 g, 110 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 30℃에서 부피의 절반까지 농축시킨 후, 혼합물을 물(300 mL) 중 NaHCO3(36.8 g, 438 mmol)의 용액 내로 부었다. 수성층을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 분홍빛 주황색 고체를 얻었고, 이를 실리카 겔 상에 건조 로딩하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(330 g 컬럼; 구배 용출, 0-100%, DCM/헥산), 백색 고체(33.98 g)를 얻었다. 고체를 i-헥산(100 mL)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, i-헥산(50 ml)으로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조하였다. 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(31.29 g, 81 mmol, 73.9 % 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. MS: [M+H]+ = 379. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.88 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.94 (dq, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H).
제조예 2: 6-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진
Figure pct00135
(2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(56.8 ml, 321 mmol)을 0℃에서 THF(1118 mL) 중 6-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(75 g, 267 mmol) 및 DIPEA(93 mL, 535 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 18시간의 교반 후, 반응 혼합물을 진공 내에서 황색 용액으로 농축시키고, 이를 포화된 암모늄 클로라이드(500 mL), 그 후에 물(300 mL)로 처리하고, EtOAc(2 x 400 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(1 kg 카트리지, 0-10% EtOAc/이소헥산), 6-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진을 밝은 황색 고체로서 얻었다(진공 오븐 내에서 40℃에서 건조함). MS: [M+H]+ = 411. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.74-3.63 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
제조예 3: (6-클로로-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-5-일)메탄올
Figure pct00136
메탄올(700 mL) 중 6-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(68.5 g, 165 mmol)의 용액에 실버 니트레이트(14 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열한 다음, 물(210 mL) 중 소듐 퍼설페이트(110 g, 462 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각하였다. 혼합물을 물(2 L) 중 소듐 카르보네이트(49.0 g, 462 mmol)의 용액으로 조심스럽게 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크(filter cake)를 디클로로메탄:메탄올(9:1, 1 L)로 추출한 다음, 느슨한(loose) 실리카 겔(150 g) 상으로 농축시켰다. 실리케이트를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(1 Kg, 0-10% EtOAc/DCM), (6-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올(27.9 g, 60.8 mmol, 36.8 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 441. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.73 (s, 2H), 5.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68- 3.53 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
제조예 4: 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2 H -인다졸
Figure pct00137
물(98 ml) 중 소듐 니트라이트(58.6 g, 0.85 mol)의 용액을 아세트산(3 L) 중 4-브로모-3-클로로-2-메틸아닐린(150 g, 0.68 mol)의 얼음 배쓰 냉각된 용액에 기계적으로 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 숙성시켰다. 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(500 mL)에 현탁시키고 여과하고, 물(250 ml x 4), 석유(250 ml x 4)로 세척하고, 40℃에서 진공 내에서 건조하여, 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(130 g)을 산출하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 13.61 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.53 (1H, dd).
고체 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(258 g, 1.74 mol)를 EtOAc(1.9 L) 중 얼음 배쓰 냉각된 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(367 g, 1.59 mol)의 용액에 충전하고, 결과적인 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 석유(1.9 L)로 희석하고, 여과 전에 10분 동안 숙성시키고, 석유(400 mL x 2)로 세척하였다. 필터 케이크(cake)를 포화 소듐 비카르보네이트(1.5 L), EtOAc(2 L)와 조합하고, 상을 분리하였다. 유기상을 포화 소듐 비카르보네이트로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 내에서 농축시켜, 표제 화합물(236 g)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.53 (1H, s), 7.56 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 4.20 (3H, s).
제조예 5: 5-브로모-4-클로로-2-에틸-2 H -인다졸
Figure pct00138
트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트(20 g, 80.6 mmol)를 EtOAc(186 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(12.4 g, 53.7 mmol)에 첨가하고, 결과적인 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트(125 ml)로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 수성물을 EtOAc(70 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 염수(70 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 내에서 농축시켰다. 적색/갈색 잔류물을 에탄올(125 ml)과 EtOAc(125 mL) 중의 활성 챠콜(12.5 g)로 처리하였다. 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 표제 화합물(9.88 g)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.58 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 4.49 (2H, q), 1.52 (3H, t).
제조예 6: 5-브로모-3,4-디클로로-2-메틸-2 H -인다졸
Figure pct00139
DMF(50 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸(5 g, 20.3 mmol)의 용액에 NCS(2.99 g, 22.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 물(150 mL)을 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 60℃에서 감압 하에 3시간 동안 건조하여, 표제 화합물(5.63 g)을 산출하였다. MS: [M+H]+ = 279, 281.
제조예 7: 5-브로모-4-클로로-2,3-디메틸-2 H -인다졸
Figure pct00140
N-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 4 mL, 10.0 mmol)를 THF(10 mL) 중 디이소프로필아민(1.5 mL, 10.5 mmol)의 냉각된(-10℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각하였다. 이 용액에 THF(10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸(2.0 g, 8.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 10분 동안 가온시킨 다음, -78℃까지 재냉각하였다. 요오도메탄(0.66 mL, 10.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하며(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 15-75%, EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.7 g)을 산출하였다. MS: [M+H]+ = 259, 261, 263.
제조예 8: 7-브로모-2,8-디클로로퀴녹살린
Figure pct00141
단계 1: 4-브로모-3-클로로-2-니트로아닐린
2 L 3구 플라스크에서, AcOH(600 mL) 중 3-클로로-2-니트로아닐린(60 g, 348 mmol)의 용액을 NBS(61.9 g, 348 mmol)로 나누어서 처리하였다. 생성된 주황색 용액을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 교반된 얼음물(800 mL)에 부었다. 생성된 주황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(200 mL)로 세척하였다. 주황색 잔여물을 수집하고, EtOAc(500 mL)에 용해시켰다. 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 내에서 농축시켜, 주황색 고체(86.5 g)를 얻었다. 잔여물을 10% EtOAc/이소-헥산(500 mL)으로부터 재결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 이소-헥산(100 mL)으로 헹구고, 진공 내에서 건조하여, 밝은 주황색 고체(39.88 g, 158.6 mmol, 46%)를 얻었다. 여과물을 진공 내에서 농축시켜, 주황색 고체를 얻었다. 잔여물을 10% Ac/이소-헥산(250 mL)으로부터 재결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 이소-헥산(50 mL)으로 헹구고, 진공 내에서 건조하여, 밝은 주황색 고체(20 g, 79.53 mmol, 23%)를 얻었다. DMSO-d6 중 1H NMR: (7.55 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.40 (2H, s).
단계 2: tert -부틸 N-(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)-N-[( tert -부톡시)카르보닐]카르바메이트
2 L 3구 플라스크에서, <10℃(내부 온도, 얼음 배쓰)에서 THF(400 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-니트로아닐린(59.88 g, 226 mmol)의 용액을 THF(200 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(99 g, 452 mmol)의 용액으로 나누어서 처리하였다. N,N-디메틸피리딘-4-아민(2.76 g, 22.62 mmol)을 나누어서 첨가하고, 생성된 주황색 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시켜, 담갈색 고체를 얻었다. 잔여물을 이소-헥산(300 mL)으로 트리튜레이션하였다. 생성된 고체를 여과하고, 이소-헥산(50 mL)으로 헹구고, 진공 내에서 건조하여, 요망되는 생성물(97.5 g, 214 mmol, 94 % 수율)을 점착성 무색 고체로서 얻었다. CDCl3 중 1H NMR: 7.81 (1H, d), 7.16 (1H, d), 1.45 (18H, s).
단계 3: tert -부틸 N-(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)카르바메이트
2 L 3구 플라스크에서, DCM(600 mL) 중 tert-부틸 N-(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트(97.5 g, 214 mmol)의 용액을 DCM(250 mL) 중 트리플루오로아세트산(32.9 ml, 427 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 주황색 용액을 RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(300 mL)로 중성 pH로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 N-(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)카르바메이트(75 g, 212 mmol, 99 % 수율)를 밝은 주황색 고체로서 얻었다. CDCl3 중 1H NMR: 8.06 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.12 (1H, s), 1.53 (9H, s).
단계 4: 에틸 2-[(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]아세테이트
1 L 3구 플라스크에서, <10℃ (내부 온도, 얼음 배쓰)에서 DMF(300 mL) 중 tert-부틸 N-(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)카르바메이트(75 g, 211 mmol) 및 세슘 카르보네이트(138 g, 422 mmol)의 현탁액을 DMF(125 mL) 중 에틸 2-브로모아세테이트(24.59 ml, 222 mmol)의 용액으로 나누어서 처리하였다. 생성된 주황색 현탁액을 <10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)와 물(300 mL) 사이에서 분할하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 주황색 추출물을 조합하고, 포화된 염수(2 x 100 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 짙은 주황색 오일(약 100 mL)을 얻었다. 짙은 주황색 오일을 교반된 물(200 mL)에 첨가하였다. 생성된 주황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 진공 내에서 건조하여, 주황색 고체(107 g, 196 mmol, 93% 수율)를 얻었다. DMSO-d6 중 1H NMR: 8.14 (1H, d), 7.57 (1H, t), 4.40 - 3.98 (4H, m), 1.41 - 1.15 (12H, m).
단계 5: 에틸 2-[(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)아미노]아세테이트
2 L 3구 플라스크에서, DCM(600 mL) 중 에틸 2-[(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]아세테이트(107 g, 196 mmol)의 용액을 DCM(200 mL) 중 트리플루오로아세트산(75 ml, 978 mmol)의 용액으로 나누어서 처리하였다. 생성된 주황색 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(700 mL)로 켄칭하고, 뒤이어 고체 NaHCO3(40 g, 476 mmol)를 중성 pH까지 서서히 나누어서 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 주황색 추출물을 조합하고, 포화된 염수(1 x 150 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 에틸 2-[(4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)아미노]아세테이트(77.47 g, 184 mmol, 94 % 수율)를 밝은 주황색 고체로서 얻었다. DMSO-d6 중 1H NMR: 7.68 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.70 (1H, t), 4.12 (2H, q), 4.04 (2H, d), 1.20 (3H, t).
단계 6: 7-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-온
2 L 3구 플라스크에서, 0℃(내부 온도, 얼음 배쓰)에서 THF(200 mL) 및 MeOH(200 mL) 중 에틸 2[((4-브로모-3-클로로-2-니트로페닐)아미노]아세테이트(35.93 g, 96 mmol)의 용액을 물(200 mL) 중 소듐 디티오나이트(71.2 g, 409 mmol)의 용액으로 나누어서 처리하였다. 생성된 주황색 현탁액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 고체 소듐 카르보네이트(65 g, 613 mmol)를 pH 9가 될 때까지 서서히 나누어서 첨가하였다. MeOH 및 THF를 진공 내에서 제거하고, 수용액을 Me-THF(2 x 250 mL)로 추출하였다. 주황색 추출물을 조합하고, 포화된 염수(1 x 150 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 7-브로모-8-클로로-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(26.4 g, 96 mmol, 94 % 수율)을 농후한 녹색 고체로서 얻었다. DMSO-d6 중 1H NMR: 9.93 (1H, s), 7.14 (1H, d), 6.63 (1H, d), 6.40 (1H, br s), 3.75 (2H, s).
단계 7: 7-브로모-8-클로로퀴녹살린-2-올
2 L 3구 플라스크에서, <10℃(내부 온도, 얼음 배쓰)에서 THF(425 mL) 및 MeOH(425 mL) 중 7-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-온(60 g, 174 mmol)의 용액을 포타슘 tert-부톡사이드(39.1 g, 349 mmol)로 나누어서 처리하였다. 생성된 주황색 현탁액을 RT에서 18시간 동안 공기의 스트림 하에 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 뒤이어 AcOH(50mL)를 서서히 첨가하였다. 생성된 주황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(100 mL), 뒤이어 TBME(50 mL)로 세척하고, 진공 내에서 건조하여, 7-브로모-8-클로로퀴녹살린-2-올(41.81 g, 155 mmol, 89 % 수율)을 연한 주황색 고체로서 얻었다. DMSO-d6 중 1H NMR: 8.17 (1H, s), 7.69-7.55 (2H, br s).
단계 8: 7-브로모-2,8-디클로로퀴녹살린
1 L 3구 플라스크에서, 50℃에서 N2 하에 MeCN(300 mL) 중 7-브로모-8-클로로퀴녹살린-2-올(35 g, 129 mmol)의 현탁액을 MeCN(50 mL) 중 포스포릴 트리클로라이드(36.2 ml, 388 mmol)의 용액으로 적하하여 처리하였다. 생성된 갈색 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하였다. 짙은 갈색 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, POCl3를 PhMe(250 mL)와의 공비(azeotroping)에 의해 제거하였다. 갈색 잔여물을 MeCN(500 mL)에 용해시키고, 혼합물을 물(약 30℃)에 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. EtOAc(500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하여, 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 조 고체를 EtOAc(200 mL)에 용해시키고, 여과물과 조합하였다. 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 주황색 추출물을 조합하고, 포화된 염수(1 x 200 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 짙은 주황색 고체(34.52 g, 96%, 조(crude))를 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(330 g 카트리지, 0-30% DCM/이소-헥산), 7-브로모-2, 8-디클로로퀴녹살린(27.69 g, 99 mmol, 76 % 수율)을 밝은 유백색 고체로서 얻었다. DMSO-d6 중 1H NMR: 9.13 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.08 (1H, d).
제조예 9: 7-브로모-8-클로로-2-메톡시퀴녹살린
Figure pct00142
7-브로모-2,8-디클로로퀴녹살린(2 g, 7.12 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(3.94 g, 28.5 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에서 MeOH(40 mL)에 조합하였다. 생성된 무색 현탁액을 65℃(내부 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하였다. 물(150 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하여, 7-브로모-8-클로로-2-메톡시퀴녹살린(1.79 g, 6.48 mmol, 91 % 수율)을 밝은 무색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+=275. DMSO-d6 중 1H NMR: 8.69 (1H, s), 8.00-7.89 (2H, m), 4.10 (3H, s).
제조예 10: 7-브로모-8-클로로- N,N -디메틸퀴녹살린-2-아민
Figure pct00143
100 mL 3구 플라스크에서, 디메틸아민, THF 용액 중 2 M(22 mL, 44.0 mmol)을 0℃(내부 온도, 얼음 배쓰)에서 7-브로모-2,8-디클로로퀴녹살린(2.01 g, 7.16 mmol)으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 RT까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, EtOAc(50 mL)와 포화된 수성 NaHCO3(50 mL) 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 주황색 추출물을 조합하고, 포화된 염수(1 x 50 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 7-브로모-8-클로로-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민(1.98 g, 6.77 mmol, 95 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+=288. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 6H).
제조예 11: 2-(아제티딘-1-일)-7-브로모-8-클로로퀴녹살린
Figure pct00144
아제티딘(0.49 mL, 7.20 mmol)을 THF(5 mL) 중 7-브로모-2,8-디클로로퀴녹살린(1.00 g, 3.60 mmol) 및 트리에틸아민(1.00 mL, 7.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물은 즉시 황색으로 되었다. RT에서 80시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분할하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4 + 소수성 프릿), 농축시켜, 표제 화합물(1.05 g)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.36 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.64 (1H, d), 4.28 (4H, t), 2.49-2.41 (2H, m).
제조예 12: 7-브로모-8-클로로-2-(모르폴린-4-일)퀴녹살린
Figure pct00145
7-브로모-8-클로로-2-(모르폴린-4-일)퀴녹살린을 제조예 11에서와 유사한 절차를 사용하여 7-브로모-2,8-디클로로퀴녹살린 및 모르폴린으로부터 제조하였다.
제조예 13: 4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2 H -인다졸
Figure pct00146
방법 A
1,4-디옥산(120 mL) 중 디클로로메탄(4.038 g, 4.945 mmol) 및 포타슘 아세테이트(9.706 g, 98.90 mmol)와의 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸(12.14 g, 49.45 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(18.83 g, 74.18 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체를 탈기시키고, 질소로 퍼지하고, 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 RT까지 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-70%, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물(14.36 g)을 산출하였다. MS: [M+H]+ = 293, 295.
방법 B
iPrMgCl.LiCl(THF 중 1.3 M, 63 mL, 82.0 mmol)을 질소 하에 얼음 상에서 <5℃ 내부 온도까지 냉각된 THF(100 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸(10.00 g, 40.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 첨가 전반에 걸쳐 10℃ 내부 온도 미만에서 유지시킨 다음, < 5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃ 내부 온도까지 냉각하고, 이소프로폭시 피나콜보란(25.00 mL, 122.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭시켰다. 포화된 수성 NH4Cl을 첨가한 다음, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 물, 염수로 세척한 다음, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 잔여물을 IPA에 용해시킨 다음, 물을 첨가하여, 침전을 야기하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 페트롤(petrol)로 추가로 트리튜레이션한 다음, 여과에 의해 수집하여, 담황색 고체(10.18 g, 34.79 mmol, 85%)를 얻었다.
제조예 14: 4-클로로-2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2 H -인다졸
Figure pct00147
5-브로모-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸을 사용하여 제조예 10과 같이 제조됨. MS: [M+H]+ = 307.
제조예 15: (3,4-디클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)보론산
Figure pct00148
THF(364 mL) 중 5-브로모-3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸(36.4 g, 130 mmol)의 교반된 용액을 질소 하에 5℃(내부 온도)까지 냉각하였다. THF(1.3 M) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 복합체(200 mL, 260 mmol)를 25분에 걸쳐 캐뉼러를 통해 적가하였다. 온도는 첨가 기간 동안 5℃에서 유지되었다. 혼합물을 실온까지 1시간의 경과에 걸쳐 가온되게 하였다. 혼합물을 5℃까지 재냉각한 다음, 트리이소프로필 보레이트(100 ml, 431 mmol)를 10분에 걸쳐 캐뉼러에 의해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 5℃까지 냉각하고, AcOH(145 ml, 2533 mmol)로 켄칭시켰다. 혼합물을 교반된 물(6 L)에 적가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 조 생성물을 산출하였다. 생성물을 물(350 mL) 중 NaOH(10.5 g, 263 mmol)의 용액에 용해시킨 다음, TBME(350 mL)로 세척하였다. 수성층을 1 M HCl(300 mL, 300 mmol)로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, (3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산(23.9 g, 88 mmol, 67.6 % 수율)을 베이지색 고체로서 산출하였다. MS: [M+H]+ = 245. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
제조예 16: 8-클로로- N , N -디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-2-아민
Figure pct00149
1,4-디옥산(20 mL) 중 비스-피나콜라토디보론(2.58 g, 10.16 mmol), 7-브로모-8-클로로-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민(1.98 g, 6.77 mmol) 및 포타슘 아세테이트(1.994 g, 20.31 mmol)의 현탁액을 3개의 배기/질소 재충전 사이클을 사용하여 탈기시켰다. 그 후에, 반응 혼합물을 Pd(dppf)Cl2(0.495 g, 0.677 mmol)로 처리하고, 탈기 사이클을 반복하였다. 생성된 적색 현탁액을 100℃(내부 온도)에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(24 g 카트리지, 0-100% DCM/이소-헥산), 표제 화합물을 밝은 황색 고체(790 mg)로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 334. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 3.32 (s, 6H), 1.35 (s, 12H).
하기 보로네이트를 유사한 방식으로 만들었다.
Figure pct00150
제조예 17: 3,4-디클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-카르브알데하이드
Figure pct00151
THF(100 mL) 중 5-브로모-3,4-디클로로-2-메틸-인다졸(10.0 g, 35.7 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 복합체(THF 중 1.3 mol/L, 55 mL, 71.4 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, DMF(11.0 mL, 143 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음, 농축시켜, 담황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 EtOAc/헵탄(1:1, 10 mL)으로 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 헥산으로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 3시간 동안 건조하여, 표제 화합물(5.50 g)을 산출하였다. MS: [M+H]+ = 229, 231
제조예 18: 4-클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-카르브알데하이드
Figure pct00152
4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카르브알데하이드를 상기 제조예 17에서와 유사한 절차를 사용하여 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸로부터 제조하였다. MS: [M+H]+ = 195.
제조예 19: (3,4-디클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)(3,5-디클로로-6-메틸피라진-2-일)메탄올
Figure pct00153
THF(5 mL) 중 3,5-디클로로-2-메틸-피라진(391 mg, 2.40 mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(THF 중 1 mol/L, 2.88 mL, 2.88 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 3,4-디클로로-2-메틸-인다졸-5-카르브알데하이드(500 mg, 2.18 mmol)를 동일한 온도에서 혼합물에 첨가한 다음, -60℃에서 10분 동안 교반한 다음, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음, 농축시켜, 갈색 잔여물을 얻었고, 이를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물(510 mg)을 담황색 비정질 물질로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 391, 393.
제조예 20: (4-클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)(3,5-디클로로-6-메틸피라진-2-일)메탄올
Figure pct00154
표제 화합물을 상기 제조예 19에서와 유사한 절차를 사용하여 4-클로로-2-메틸-인다졸-5-카르브알데하이드 및 3,5-디클로로-2-메틸-피라진으로부터 제조하였다. MS: [M+H]+ = 357.
제조예 21: 3,4-디클로로-5-(3,5-디클로로-6-메틸피라진-2-카르보닐)-2-메틸-2H-인다졸
Figure pct00155
망간(IV) 옥사이드(1.93 g, 19.5 mmol)를 RT에서 클로로포름(10.2 mL) 중 (3,4-디클로로-2-메틸-인다졸-5-일)-(3,5-디클로로-6-메틸-피라진-2-일)메탄올(510 mg, 1.301 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 망간(IV) 옥사이드(1.93 g, 19.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 농축시켜, 담황색 고체를 얻었고, 이를 헥산에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여, 표제 화합물(490 mg)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 389, 391.
제조예 22: 4-클로로-5-(3,5-디클로로-6-메틸피라진-2-카르보닐)-2-메틸-2 H -인다졸
Figure pct00156
DCM(8.95 mL) 중 (4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)(3,5-디클로로-6-메틸피라진-2-일)메탄올(0.32 g, 0.895 mmol)의 교반된 용액에 망간(IV) 옥사이드(1.56 g, 17.9 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 현탁액을 밤새 교반한 후, 상기 현탁액을 여과하고, DCM(3x)으로 세척하고, 농축시켜, 표제 화합물(0.231 g)을 산출하였으며, 상기 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다, MS: [M+H]+ = 355.
제조예 23: ( S )-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00157
MeOH(1 mL) 중 WO2016203405에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조된 tert-부틸 (4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(0.10 g, 0.28 mmol)의 용액에 RT에서 1,4-디옥산(0.70 mL, 2.8 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, RT까지 냉각하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔여물을 톨루엔으로 공비시키고, 생성된 조 (S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 염을 추가 정제 없이 사용하였다. MS: [M+H]+ = 157.
제조예 24: (1 R )-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00158
WO2016203405에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조된 tert-부틸 (1R)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 제조예 23에서와 유사한 절차를 사용하여 탈보호하였다. 생성된 (1R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 비스 하이드로클로라이드 염을 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 25: (3 S ,4 S )-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00159
단계 1: 에틸 (2 S )-2-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트
DCM(1 L) 중 에틸 (2S)-2-하이드록시프로파노에이트(95.0 g, 0.8 mol)의 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 다음, 이미다졸(81.6 g, 1.2 mol) 및 TBSCl(133.3 g, 0.88 mol)을 첨가하고, 주위 온도에서 약 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1.0 L)에 붓고, DCM(2 x 500 mL)으로 추출한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=50/1 내지 20/1), 생성물(180.0 g, 97%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.33 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
단계 2: (2 S )-2-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로파날
톨루엔(800 mL) 중 에틸 (2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파노에이트(131.0 g, 0.56 mol)의 용액을 -60℃까지 냉각하고, DIBAL-H(1.5 M, 560 mL, 0.85 mol)를 적가한 다음, -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(800 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 1- tert -부틸 4-에틸 4-[(2 S )-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1,4-디카르복실레이트
THF(400 mL) 중 디이소프로필아민(65.0 g, 0.64mol)의 용액을 -20℃까지 냉각하였다. n-BuLi(2.5 M, 224 mL, 0.56 mol)을 적가한 다음, -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(200 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(110.0 g, 0.43 mol)를 -10℃에서 적가한 다음, -10℃ 내지 주위 온도에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. THF(200 mL) 중 (2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로파날(120.0 g, 0.64 mol)을 -10℃에서 적가한 다음, -10℃ 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(1 L)에 붓고, EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하고, 조합된 EtOAc 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=50/1 내지 30/1 내지 20/1), 생성물(70.0 g, 37%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.29-4.09 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.66-2.25 (m, 1H), 2.24-1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 9H), 1.34-1.18 (m, 5H), 1.12 (d, 3H), 0.91 (s, 10H), 0.04 (s, 6H).
단계 4: tert -부틸 4-[(2 S )-2-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(700 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-[(2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1,4-디카르복실레이트(70.0 g, 0.157 mol)의 용액에 0℃에서 LiBH4(2 M, 118 mL, 0.236 mol)를 첨가한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)에 붓고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 조 생성물(60.0 g)을 얻었다. 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 5: tert -부틸 4-[(2 S )-1,2-디하이드록시프로필]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(600 mL) 중 tert-부틸 4-[(2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(60.0 g, 0.149 mol)의 냉각된(0℃) 용액에 TBAF(1 M, 223 mL, 0.223 mol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3(aq. 600 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(DCM/MeOH=100/1 내지 50/1 내지 30/1), 생성물(37.0g, 86%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.02-3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.36 (d, 4H), 3.10 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.40 (s, 10H), 1.31 (s, 3H).
단계 6: tert- 부틸 (3 S )-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
THF(400 mL) 중 tert-부틸 4-[(2S)-1,2-디하이드록시프로필]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(37.0 g, 0.127 mol)의 얼음 냉각된 용액에 NaH(17.8 g, 0.44 mol)를 나누어서 첨가한 다음, THF(200 mL) 중 TsCl(25.5 g, 0.134 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 NH4Cl(aq. 600 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 400 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(DCM/MeOH=100/1 내지 50/1 내지 30/1), 생성물(20.0 g, 58%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.94-3.57 (m, 4H), 3.45 (d, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.42 (s, 10H), 1.29 (m, 4H).
단계 7: tert- 부틸 (3 S )-3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
DCM(200 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(20.0 g, 0.074 mol)의 얼음 냉각된 용액에 DMP(37.5 g, 0.088 mol)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3(aq.)에 붓고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 생성물(19.0 g, 95%)을 황색 오일로서 얻었다. 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 8: tert- 부틸 (3 S ,4 S )-3-메틸-4-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
THF(250 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(11.0 g, 0.04 mol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(9.9 g, 0.08 mol), Ti(OEt)4(36.5 g, 0.16 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각하고, LiBH4(2 M, 30 mL, 0.06 mol)를 적가한 다음, -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 NH4Cl(aq. 300 mL) 및 EtOAc(300 mL)에 붓고, 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/ EtOAc=10/1 내지 5/1 내지 3/1 내지 2/1), 생성물(7.0 g, 47%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 5.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.37 (d, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 11H), 1.15 (s, 9H), 1.06 (m, 3H).
단계 9: (3 S ,4 S )-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 하이드로클로라이드
MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-3-메틸-4-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(5.8 g, 15.5 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 39 mL, 155 mmol)을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 물(50 mL)에서 용해시키고, EtOAc(3 x 40mL)로 추출하였다. 수성상을 동결 건조하여, 생성물의 HCl 염(4.0 g)을 황색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 171. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 4.44 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.58-3.39 (m, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.34 (s, 3H).
제조예 26: tert -부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트
Figure pct00160
단계 1: tert -부틸 4-포르밀-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(10 L) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(1200.0 g, 5.63 mol)의 반응 혼합물을 -25oC까지 냉각한 다음, 알릴브로마이드(816.5 g, 6.75 mol), 뒤이어 t-BuOK(757.8 g, 6.75 mol)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25℃ 내지 -15℃에서 약 45분 동안 교반한 다음, 얼음 NH4Cl(aq. 8 L)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=50/1 내지 20/1 내지 10/1), 표제 화합물(920.0 g, 64.5%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 9.49 (1H, s), 5.63 (1H, m), 5.09 (2H, m), 3.79 (2H, m), 2.96 (2H, m), 2.23 (2H, d), 1.93 (2H, m), 1.44 (10H, m).
단계 2: tert -부틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(4 L) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(400.0 g, 1.58 mol)의 용액을 -60℃까지 냉각하고, 비닐-마그네슘 브로마이드(1.90 L,1.90 mol)를 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(aq.,5 L)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 생성물(426.0 g, 95.8%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 5.93 (2H,m), 5.24 (2H, m), 5.07 (2H, t), 4.00 91H, d), 3.69 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.19 (1H, m), 1.74 (1H, m),1.60-1.53 (2H, m) 1.49 (11H, m).
단계 3: tert -부틸 1-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트
톨루엔(150 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(10.0 g, 35.3 mmol)의 용액에 GrubbsII(0.91 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=20/1 내지 10/1 내지5/1), 요망되는 생성물(7.1 g,78.9%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 5.92 (1H, m), 5.83 (1H, m), 4.30 (1h, s), 3.58 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.22 (2H, dd), 1.74 (2H, m), 1.46-1.76 (12H, m).
단계 4: tert -부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트
DCM(600 mL) 중 tert-부틸 1-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트(100.0 g, 0.39 mol)의 용액을 0℃까지 냉각한 다음, 데쓰 마틴(Dess Martin)(184 g, 0.43 mol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(1.8 L) 및 NaHSO3(1.5 L)에 붓고, DCM으로 추출하고, 조합된 DCM 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 석유에테르/EtOAc(4:1)에 붓고, 밤새 교반하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 표제 화합물(57.6 g, 58%)을 담적색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3): 7.6(1H, m), 6.18 (1H, m), 4.09 (2H, br s), 2.90 (2H, m), 2.61 (2H, s), 1.77 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.27 (2H, d).
제조예 27: tert -부틸 (1 R )-1-{[( tert -부톡시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00161
단계 1: tert -부틸 (3 R )-3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
반응을 3개의 배치에서 수행하였다.
THF(450 mL) 중 CuCl(0.59 g, 6.0 mmol), (S)-Tol-BINAP(4.05 g, 6.0 mmol), t-BuONa(0.57 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF(250 mL) 중 B2pin2(55.6 g, 0.22 mol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF(250 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트(50.0 g, 0.2 mol) 및 MeOH(12.7 g, 0.4 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(1 L) 및 NaBO3(153.1 g, 0.99 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 3개의 배치를 조합하고, 여과하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 EtOAc에 현탁시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조하여, 생성물 중 일부(79.3 g)를 얻었다. 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=20/1 내지 10/1 내지 3/1), 생성물 중 또 다른 일부(37.5 g)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 4.62 (1H, m), 3.89 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.63 (1H, dd), 2.43 (1H, dd), 2.10 (1H, m), 1.63 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.30 (3H, m).
단계 2: tert -부틸 (3 R )-3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
DMF(900 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(100.0 g, 0.37 mol)의 용액에 이미다졸(37.9 g, 0.56 mol), TBSCl(67.2 g, 0.46 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 L)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=20/1 내지 10/1 내지 3/1), 생성물(118.7 g, 79.4%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 4.44 (1H, m), 3.83 (2H, d), 2.95 (2H, m), 2.31 (1H, dd), 2.27 (1H, dd), 2.03 (2H, m), 1.93 (1H, m), 1.71 (1H, m),1.40 (9H, s),1.21 (2H, m), 0.82 (9H, s), 0.03 (9H, s).
단계 3: tert -부틸 (1 R ,3 R )-3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
THF(2 L) 중 tert-부틸 (3R)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(120.0 g, 0.31 mol)의 용액에 설핀아미드(75.8 g, 0.61 mol), Ti(OEt)4(285.4 g, 1.25 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃까지 냉각하고, LiBH4(940 mL, 0.94 mol)를 적가하고, -60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(aq.)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=10/1 내지 5/1 내지 3/1), 생성물(59.7 g, 39%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 4.29 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.76 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.02 (2H, m), 2.33 (1H, m), 1.60-1.80 (7H, m), 1.44 (9H, s), 1.20 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.034 (6H, s).
단계 4: tert- 부틸 (1 R ,3 R )-3-하이드록시-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
THF(230 mL) 중 tert-부틸 (1R,3R)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(38.0 g, 77.74 mmol)의 용액에 TBAF(155.5 mL, 155.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 컬럼에 의해 정제하여(DCM/MeOH=50/1 내지 30/1 내지 20/1), 요망되는 생성물(26.1 g, 89.7%)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 5.06 (1H, m), 4.68 (1H, d), 4.03 (1H, m), 3.78 (2H, m), 3.06 (1H, m),2.73 (2H, m),2.15 (1H, m), 1.61 (4H, m), 1.39 (10 H, m),1.26 (2H, m),1.20 (9H, s).
단계 5: tert -부틸 (1 R )-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
DCM(500 mL) 중 tert-부틸 (1R,3R)-3-하이드록시-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(23.3 g,0.062 mol)의 용액에 데쓰 마틴(39.6 g, 0.093 mol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(CH2Cl2/MeOH=50/1 내지 40/1 내지 30/1 v/v), 생성물(21.44 g, 92.4%)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6: tert -부틸 (1 R )-1-{[( tert -부톡시)카르보닐]아미노}-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
디옥산(200 mL) 중 tert-부틸 (1R)-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(10.00 g, 0.027 mol)의 용액에 HCl(디옥산 중 6 M, 200 mL)을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3로 PH=9까지 중화시키고, Boc2O(23.44 g, 0.11 mol)를 첨가하였다. PH≥9를 유지하면서 혼합물을 RT에서 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(DCM/MeOH=50/1 내지 40/1 내지 30/1), 생성물(21.44 g, 92.4%)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 7: tert -부틸 (1 R )-1-{[( tert -부톡시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 (1R)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(1.00 g, 2.71 mmol)의 용액에 데옥소 플루오르(Deoxo Fluor)(2.40 g, 10.85 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 RT까지 가온되게 한 다음, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물 배쓰에서 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=20/1 내지 15/1 내지 10/1 v/v), 생성물(600.0 mg, 56.6%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 4.55 (1H, d), 4.01-3.93 (3H, m), 2.85 (2H, d), 2.56 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.44 (21H, s). 19F NMR (CDCl3): -86.45 (d).
제조예 28: (1 R )-4,4-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00162
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 (1R)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(543 mg, 1.39 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물의 비스-TFA 염을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 3.69 (1H, t), 3.54-3.36 (2H, m), 3.22-3.08 (2H, m), 2.93-2.77 (1H, m), 2.69-2.53 (1H, m), 2.52-2.35 (2H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.97-1.77 (3H, m).
제조예 29: tert -부틸 N-[(1 R ,3 R )-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]카르바메이트
Figure pct00163
단계 1: 벤질 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트
DCM(1000 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트(30.0 g, 0.20 mol)의 혼합물에 TFA(150 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시켜, 불순한 중간산물을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. THF(100 mL) 및 H2O(400 mL) 중 불순한 중간산물의 혼합물에 NaHCO3(50.4 g, 0.60 mol)를 첨가하여, 용액의 PH를 8-9로 조정하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, THF(100 mL) 중 Cbz-Cl(51.2 g, 0.30 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 교반과 함께 밤새 동안 완료한 후 반응 혼합물을 r.t까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=10/1 내지 2/1), 생성물(49.5 g, 87.5%)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: 벤질 1-옥소-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
THF(150 mL) 중 벤질 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트(10.8 g,37.9 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각한 다음, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(6.5 g, 45.4 mmol), TBAF(0.76 mL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 2 M 수성 HCl(40 mL)로 켄칭시켰다. 용액을 포화된 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=10/1 내지 3/1), 생성물(4.4 g, 32.6%)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 벤질 (1 R ,3 R )-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
THF(400 mL) 중 벤질 1-옥소-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(19.0 g, 0.05 mol), (R)-tert-부탄설핀아미드(13.0 g, 0.11 mol) 및 Ti(OEt)4(48.78 g, 0.21 mol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, MeOH(86 mL) 및 LiBH4(THF 중 2 M; 160 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 교반하면서 가온되게 하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=10/1 내지 1/1), 생성물(14.68 g, 59.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 벤질 (1 R ,3 R )-1-{[( tert -부톡시)카르보닐]아미노}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
MeOH(130 mL) 중 벤질 (1R,3R)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(15.2 g, 0.033 mol)의 용액에 디옥산(6 M,15 mL) 중 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 DCM에 용해시키고, DIPEA(21.32 g, 0.165 mol) 및 Boc2O(10.8 g, 0.050 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=15/1 내지 6/1), 생성물(6.27 g, 41.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert -부틸 N-[(1 R ,3 R )-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]카르바메이트
EtOH(120 mL) 중 벤질 (1R,3R)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(3.0 g, 6.57 mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.0 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 벌룬(balloon) 하에 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜, 생성물(2.09 g ,98.6%)을 백색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+=323. 1H NMR (CDCl3): 4.51 (1H, d), 3.82 (1H, m), 3.00 (2H, br s), 2.70 (2H, m), 2.52 (1H, m), 2.03 (2H, br s), 1.75 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.44-1.25 (12H, m). 19F NMR (CDCl3): -71.41.
제조예 30: (1 R ,3 S )-3-플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00164
단계 1: tert -부틸 (1 R ,3 S )-3-플루오로-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
DCM(220 mL) 중 tert-부틸 (1R,3R)-3-하이드록시-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(10.2 g, 27.2 mmol)의 용액에 DAST(7.02 g, 43.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(aq.)에 붓고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=10/1 내지 2/1), 생성물(7.2 g, 100%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 벤질 (1 R ,3 S )-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
MeOH(60 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S)-3-플루오로-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(6.20 g,16.5 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 6 M, 40 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성된 잔여물을 H2O(50 mL)에서 용해시켰다. NaHCO3를 혼합물에 첨가하고, PH=8-9로 조정하였다. NaHCO3(8.30 g, 98.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃까지 냉각한 다음, THF(50 mL) 중 Cbz-Cl(8.40 g, 49.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여(석유에테르/EtOAc=10/1 내지 6/1 내지 3/1), 생성물(6.0g, 82.8%)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: (1 R ,3 S )-3-플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
EtOH(100 mL) 중 벤질 (1R,3S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(3.7 g, 8.4 mmol) 및 10% Pd/C(1.0 g)의 혼합물을 H2 벌룬 하에 RT에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜, 생성물(1.1 g, 75.9%)을 녹색 반고체로서 얻었다. MS: [M+H]+=173. 1H NMR (CDCl3): 5.19 (0.5 H, m), 5.06 (0.5 H, m), 3.14 (1H, m), 2.97 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.29-2.17 (2H, m), 1.98-1.54 (5H, m), 1.39-1.10 (4H, m). 19F NMR: -164.27
제조예 31: {6-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올
Figure pct00165
(6-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올(15 g, 33.7 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드(9.4 g, 38.7 mmol) 및 DIPEA(20 mL, 115 mmol)를 아세토니트릴(150 mL)에서 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20% 염수(650 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(330 g 카트리지, 0-10% MeOH/DCM), 표제 화합물(18.4 g, 30.4 mmol, 90 % 수율)을 황색 폼(foam)으로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 575.
방법 1: (4 S )-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)-5-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (실시예 3)
Figure pct00166
단계 1: 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(750 mg, 1.98 mmol), (S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드(636 mg, 2.78 mmol), DIPEA(3.45 mL, 19.8 mmol) 및 NMP(7.5 mL)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.55 mL, 19.8 mmol)를 첨가하였다. RT에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥산), tert-부틸 N-[(4S)-8-[3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(880 mg)를 얻었다. MS: [M+H]+ = 599.
단계 2: tert-부틸 N-[(4S)-8-[3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(330 mg, 0.551 mmol), 4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(194 mg, 0.662 mmol), K3PO4(176 mg, 0.827 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(39.0 mg, 0.0551 mmol), 1,4-디옥산(3.3 mL) 및 물(0.33 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, RT까지 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥산), tert-부틸 N-[(4S)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(240 mg)를 얻었다. MS: [M+H]+ = 637, 639.
단계 3: MeOH(4.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(4S)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(240 mg, 0.377 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(2 mL, 8 mmol) 중 4 M HCl을 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 NH 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 20% MeOH/CHCl3), 표제 화합물(90.0 mg)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 453, 455. NMR: 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.62 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 0.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.24 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J = 8.5, 6.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.54-3.46 (2H, m), 3.17 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.09 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.02-2.96 (2H, m), 2.56 (3H, s), 1.88-1.73 (3H, m), 1.56-1.49 (2H, m).
방법 2: (3 S ,4 S )-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (실시예 6)
Figure pct00167
단계 1: 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(200 mg, 0.528 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드(154 mg, 0.634 mmol), DIPEA(0.920 mL, 5.28 mmol) 및 NMP (2.0 mL)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.15 g, 19.8 mmol)를 첨가하였다. RT에서 4시간 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 70% EtOAc/헥산), tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(265 mg)를 얻었다. MS: [M+H]+ = 612.
단계 2: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(258 mg, 0.421 mmol), 4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(148 mg, 0.506 mmol), K3PO4(179 mg, 0.842 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(14.9 mg, 0.0211 mmol), 1,4-디옥산(2.6 mL) 및 물(0.26 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, RT까지 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 90% EtOAc/헥산), tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(203 mg)를 얻었다. MS: [M+H]+ = 651, 653.
단계 3: MeOH(4.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(203 mg, 0.312 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(4.0 mL, 8 mmol)중 4 M HCl을 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 NH 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl3), (3S,4S)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(126 mg)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 467, 469. 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.61 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 0.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.23 (3H, s), 4.13-4.03 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.42 (2H, q), 3.16-2.97 (2H, m), 2.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.55 (3H, s), 1.95-1.73 (1H, m), 1.70-1.55 (1H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz).
방법 3: {6-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올 (실시예 8)
Figure pct00168
단계 1: NMP(3.63 mL) 중 (6-클로로-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올(0.8 g, 1.82 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드(0.53 g, 2.18 mmol) 및 트리에틸아민(0.885 mL, 6.35 mmol)의 혼합물을 N2 하에 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염수 용액(30%) 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 30% 염수 용액(x3)으로 추가로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 12% MeOH/EtOAc), {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(0.925 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 575.
단계 2: {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(0.925 g, 1.61 mmol), (3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산(0.788 g, 3.22 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(0.0912 g, 0.129 mmol) 및 K3PO4(1.03 g, 4.83 mmol)의 혼합물을 진공 하에 1,4-디옥산(8.0 mL) 및 물(1.6 mL)을 첨가하였다. 용기를 N2로 재충전하고, 배기시키고, N2로 추가 2회 재충전하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc/30% 염수 용액으로 희석하고, 상을 분리한 다음, 수성상을 EtOAc(x2)에 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 KP-NH 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 14% MeOH/EtOAc), {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(0.813 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 647.
단계 3: DCM(12.2 mL) 및 물(0.488 mL) 중 {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(0.813 g, 1.26 mmol)의 용액에 메탄설폰산(1.63 mL, 25.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 신속하게 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 용액과 CHCl3/IPA(3:1)의 신속 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 추가로 CHCl3/IPA(3:1)(x2)에 추출하였다. CHCl3/IPA 용액을 약 5 mL의 진한 암모니아 용액과 함께 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 분말로 농축시켰다. 잔여물을 5%(MeCN/0.1%TFA) / (H2O/0.1%TFA) 내지 95%(MeCN/0.1%TFA) / (H2O/0.1%TFA)로 용출하는 C18 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(건조 로드(load)). 포화된 NaHCO3를 요망되는 분획에 첨가하여, 중화시키고, MeCN을 증발시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 KP-NH 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용출, 0 - 8% MeOH/DCM), {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(0.186 mg)을 제공하였다. MS: [M+H]+ = 517.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.69 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.33 (1H, t), 4.60 (2H, d), 4.19 (3H, s), 4.13-4.04 (1H, m), 3.69 (1H, d), 3.64-3.49 (3H, m), 3.28-3.11 (2H, m), 2.93 (1H, d), 1.97-1.73 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 1.10 (3H, d).
방법 4: {6-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-5-일}메탄올 (실시예 17)
Figure pct00169
단계 1: N1,N1,N2,N2-테트라에틸에탄-1,2-디아민(4.78 ml, 22.43 mmol)을 NMP(4.5 mL) 중 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민, 2HCl(1.5 g, 6.17 mmol) 및 (6-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올(2.472 g, 5.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 30% 염수 용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 농축시킨 다음, 크로마토그래피에 의해 정제하여(120 g 컬럼; 메탄올/디클로로메탄: 0-10%), {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(2.82 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 575. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.60 (s, 2H), 5.56 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.07 (q, 1H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.91 (d, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.08 (d, 3H), 0.88-0.80 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
단계 2: 1,4-디옥산(12.2 mL) 및 물(4.0 mL) 중 {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(500 mg, 0.870 mmol), 8-클로로-N,N-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-2-아민(459 mg, 1.377 mmol), PdCl2dppf(72.0 mg, 0.098 mmol) 및 포타슘 포스페이트(626 mg, 2.95 mmol)의 혼합물을 N2 하에 탈기시키고, 30℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(12 g 카트리지, 메탄올/디클로로메탄 0-20%), {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(510 mg)을 얻었다. MS: [M+H]+=654
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.41 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 5H), 3.51 (d, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.35 (s, 2H), 1.13-1.04 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
단계 3: {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(510 mg, 0.779 mmol)을 디클로로메탄(8 mL) 및 물(0.35 mL)에 용해시켰다. 메탄설폰산(0.5 mL, 7.79 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(20 mL)와 클로로포름:이소프로판올(3:1, 25 mL)의 신속 교반된 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 클로로포름:이소프로판올(3:1, 2 x 25 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기상을 농축시킨 다음, 메탄올(4 mL) 및 에틸렌디아민(0.5 mL, 7.79 mmol)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공 내에서 농축시킨 다음, 메탄올/디클로로메탄: 0-90%를 사용하는 컬럼에 의해 정제하여(KPNH 11g), {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(89 mg)을 산출하였다. MS: [M+H]+=524 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 5.33 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.09 (d, 3H).
방법 5: {6-[(1 R )-1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올 (실시예 7)
Figure pct00170
단계 1: {6-[(1R)-1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올을 방법 3, 단계 1에서와 유사한 절차를 사용하여 (6-클로로-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올 및 (1R)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 비스-TFA 염으로부터 제조하였다. MS: [M+H]+ =595.
단계 2: {6-[(1R)-1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올을 방법 3, 단계 2에서와 유사한 절차를 사용하여 {6-[(1R)-1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올 및 4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸로부터 제조하였다. MS: [M+H]+ =633.
단계 3: DCM(2 mL) 및 TFA(2 mL) 중 {6-[(1R)-1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(63 mg, 0.1 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 CHCl3 /IPA (3:1)로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 MeOH(3 mL)에 용해시키고, 에틸렌-디아민(1 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 CHCl3 /IPA(3:1)로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 KP-NH 컬럼 상에서 정제하고, DCM/MeOH(0-5%)로 용출하여, {6-[(1R)-1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(4.3 mg)을 얻었다. MS: [M+H]+ =503.
1H NMR (400 MHz, Me-d 3 -OD): 8.43 (1H, s), 7.67 (2H, s), 4.78 (2H, s), 4.29 (3H, s), 3.92-3.70 (2H, m), 3.18-3.01 (3H, m), 2.60-2.39 (2H, m), 2.19-2.01 (3H, m), 2.01-1.80 (1H, m), 1.62 (1H, d), 1.52 (1H, d).
(4 S )-8-[3-(3,4-디클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)-5-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (실시예 4)
Figure pct00171
단계 1: NMP(3.0 mL) 중 (S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드(127 mg, 0.554 mmol)의 용액에 3,4-디클로로-5-(3,5-디클로로-6-메틸피라진-2-카르보닐)-2-메틸-2H-인다졸(150 mg, 0.385 mmol) 및 DIPEA(0.670 mL, 3.85 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.884 ml, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.442 mL, 1.92 mmol)를 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(EtOAc/헥산), tert-부틸 N-[(4S)-8-[6-클로로-5-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카르보닐)-3-메틸피라진-2-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(146 mg)를 얻었다. MS: [M+H]+ = 609, 611.
단계 2: EtOH(5.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(4S)-8-[6-클로로-5-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카르보닐)-3-메틸피라진-2-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트 (146 mg, 0.239 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(0.116 mL, 2.394 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 하이드라진 하이드레이트(0.058 mL, 1.20 mmol)를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 용액을 진공-농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(EtOAc/헥산), tert-부틸 N-[(4S)-8-[3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(8.0 mg)를 얻었다. MS: [M+H]+ =587, 589.
단계 3: tert-부틸 N-[(4S)-8-[3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카르바메이트(8.0 mg, 0.0136 mmol)를 RT에서 TFA(2.0 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 용액을 진공-농축시키고, 잔여물을 NH-실리카 겔(MeOH/CHCl3) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (4S)-8-[3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(5.1 mg)을 얻었다. MS: [M+H]+ =487, 489. 1H-NMR(DMSO-d 6) NMR(DMSO-S: [M+H]zin-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 반응 용액을 그 후에 진공-농축시키고, 잔여물을 정제하였다, 3.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.54-3.46 (2H, m), 3.12-3.06 (1H, m), 3.03-2.95 (2H, m), 2.56 (3H, s), 1.88-1.73 (3H, m), 1.57-1.49 (2H, m).
(1 R ,3 R )-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)-5-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (실시예 1)
Figure pct00172
단계 1: NMP(4 mL) 중 4-클로로-5-(3,5-디클로로-6-메틸피라진-2-카르보닐)-2-메틸-2H-인다졸(180 mg, 0.5 mmol)의 용액에 DIPEA(0.1 mL, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 N-[(1R,3R)-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]카르바메이트(161 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수(3x)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(EtOAc/헥산), tert-부틸 N-[(1R,3R)-8-[6-클로로-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카르보닐)-3-메틸피라진-2-일]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]카르바메이트(197 mg)를 얻었다. MS: [M+H]+ =641.
단계 2: EtOH 중 tert-부틸 N-[(1R,3R)-8-[6-클로로-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카르보닐)-3-메틸피라진-2-일]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]카르바메이트(197 mg, 0.31 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(50-60%, 60 μL, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 포화된 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의(EtOAc/헥산) 그리고 KP-NH 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 N-[(1R,3R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]카르바메이트(79 mg)를 얻었다. MS: [M+H]+ =619.
단계 3: MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R,3R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]카르바메이트(74 mg, 0.12 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(4 M, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, (1R,3R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 HCl 염(62 mg)으로서 얻었다. MS: [M+H]+ =519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O): 8.53 (1H, s), 7.68 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 4.22 (3H, s), 3.35 (1H, t), 3.15-3.05 (1H, m), 3.05-2.92 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.43-2.36 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.92- 1.70 (5H, m), 1.66-1.54 (2H, m).
(1 R )-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)-5-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-6-일]-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (실시예 2)
Figure pct00173
표제 화합물을, (1R,3R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(실시예 1)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 4-클로로-5-(3,5-디클로로-6-메틸피라진-2-카르보닐)-2-메틸-2H-인다졸 및 (1R)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 비스-TFA 염으로부터 제조하였고; 단계 2를 환류에서 수행하고 단계 3을 생략한 점을 제외하였다. 생성물을 MeOH에 용해시키고, HCl/Et2O로 처리하여, 표제 화합물의 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ =487.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (1H, s), 8.48 (3H, s), 7.69 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 4.25 (3H, s), 3.73-3.49 (3H, m), 3.09-2.93 (2H, m), 2.87-2.69 (1H, m), 2.65-2.55 (4H, m), 2.05 (1H, t), 1.89-1.77 (1H, m), 1.72 (1H, d), 1.61 (1H, d).
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
소정의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법
실시예 8: {6-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2 H -인다졸-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-5-일}메탄올
Figure pct00183
단계 1: 1,4-디옥산(10 부피) 및 물(3 부피) 중 {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(제조예 31)(1 당량), (3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산(제조예 15)(1.9 mol. 당량) 및 K3PO4(3 mol. 당량)의 용액을 탈기시키고, 배기시키고/질소로 재가압시킨 다음 x 3, 50℃까지 가열하였다. 그 후에, 50℃에서 1,4-디옥산(1.5 부피) 중 Pd(amphos)Cl2(0.1 mol. 당량)의 탈기된 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 여과한 다음, 물(27 부피)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 15 부피)로 추출하였다. 조합된 유기상을 감압 하에 농축시켜, 짙은 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/에틸 아세테이트 중 0-10% 1 M NH3), (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올(86 % 수율)을 황색 폼으로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 647.
단계 2: 물(0.9 부피)* 중 메탄설폰산(3.3 부피)*의 용액을 디클로로메탄(11 부피) 중 (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올(1 당량)의 신속 교반된, 냉각된(10℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시킨 다음, 45분 동안 신속하게 교반하였다. 혼합물을 물(9 부피)로 희석한 다음, 유기상을 제거하였다. 수성상을 추가 부분의 디클로로메탄(9 부피)으로 세척한 다음, 분리하였다. 수성층을 28% 수성 암모늄 하이드록사이드(18 부피) 및 디클로로메탄(9 부피)의 신속 교반된 용액에 적가하였다. 신속한 교반을 추가의 18시간 동안 유지시켰다. 생성된 불균질한 혼합물을 여과하여, 크림색 고체를 얻었다. 고체를 물(3.5 부피)로 세척한 다음, 메탄올(7.4 부피)에 현탁시키고, 에틸렌디아민(10 mol. 당량)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올(2 x 0.9 부피)로 세척하여, 크림색 고체를 산출하였다. 고체를 DCM:MeOH(9:1, 9 부피) 및 에탄올(9 부피)로 추가로 트리튜레이션하였다. 고체를 물(3.7 부피) 중 메탄설폰산(2.1 mol. 당량)의 용액에 용해시킨 다음, 이소헥산(2 x 1.8 부피)으로 세척하였다. 그 후에, 수성층을 물(3.7 부피) 중 28% 수성 암모늄 하이드록사이드(10.7 mol. 당량 NH3)의 신속 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 0.9 부피)로 세척하여, 옅은 크림색 고체를 산출하였다. 고체를 고온 메탄올(7.4 부피)에서 트리튜레이션하여, 표제 화합물(65 % 수율)을 옅은 크림색 고체로서 얻었다.
* 출발 물질과 비교한 부피 당량
실시예 10: (3 S ,4 S )-8-{3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-5-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-6-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민:
Figure pct00184
단계 1: (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드(1 당량) 및 6-클로로-3-요오도-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(제조예 1) (1 mol. 당량)을 1-메틸피롤리딘-2-온(4 부피)에 용해시키고, N1,N1,N2,N2-테트라에틸에탄-1,2-디아민(4 mol. 당량)을 첨가하였다. 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 RT까지 밤새 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(250 부피)에 첨가하였다. 현탁액을 EtOAc(3 x 250 부피)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(250 부피)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음, 농축시켜, 조 갈색 오일을 얻었다. 조 물질을 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하여(0-100% EtOAc/헥산으로, 그 후에 10% MeOH/DCM으로 용출함), 갈색 오일을 얻었다. 오일을 크로마토그래피 컬럼에 의해 추가로 정제하여(0-10% MeOH/DCM으로 용출함), (3S,4S)-8-(3-요오도-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(62 % 수율)을 갈색 점착성 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 513. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.75 (dd, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.51 (m, 7H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 2: (3S,4S)-8-(3-요오도-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(1 당량), 8-클로로-N,N-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-2-아민(제조예 16)(2 mol. 당량), Pd(amphos)Cl2(0.08 mol. 당량) 및 K3PO4(3 mol. 당량)의 혼합물을 진공 하에 1,4-디옥산 (10 부피) 및 물 (2 부피)을 첨가하였다. 용기를 N2로 재충전하고, 배기시키고, N2로 추가 3회 재충전하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 짙은 갈색 용액으로 변하였다. 2시간의 가열 후, 생성된 회색 녹색 현탁액을 RT까지 냉각하고, EtOAc 및 30% 염수 용액으로 희석하였다. 상을 분리한 다음, 수성상을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 상 층 분리기(phase layer separator)를 통해 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 0%-100% EtOAc / i-헥산; 그 후에 100% DCM으로 용출하는 Biotage 컬럼(KP-NH)은 (3S,4S)-8-(3-(5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일)-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(82 % 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS: [M+H]+ = 592. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 4.09 (q, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3: 실온에서 MeOH(18 부피) 중 (3S,4S)-8-(3-(5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일)-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(1 당량)의 용액에 HCl(1,4-디옥산 중 4.0 M)(18 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜, 주황색 고체를 얻었고, 그 후에 이를 수성 NaHCO3와 CHCl3/IPA(3:1) 사이에서 분할하였다. 상을 분리하고, 수성상을 2 x CHCl3/IPA(3:1)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 상 층 분리기를 통해 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 조 황색 고체를 얻었다. 조 물질을 DCM 중 0%-10% MeOH로 용출하는 Biotage 컬럼을 사용하는 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하여(건조 로드 KP-NH), (3S,4S)-8-{3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(47 % 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS: [M+H]+ = 508 (M+H)+.
실시예 22: {6-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸로[3,4- b ]피라진-5-일}메탄올
Figure pct00185
단계 1: 1,4-디옥산(11 부피) 및 물(0.9 부피) 중 {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(제조예 31)(1 당량), 8-클로로-2-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린(1.7 mol. 당량) 및 K3PO4(3 mol. 당량)의 현탁액을 3개의 배기/질소 재충전 사이클을 사용하여 탈기시켰다. 1,4-디옥산(0.9 부피) 중 Pd(amphos)Cl2(0.1 mol. 당량)의 예열된(50℃) 탈기된 현탁액을 첨가하고, 탈기 사이클을 반복하였다. 생성된 황색 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각한 다음, DCM(45 부피)과 물(45 부피) 사이에서 분할하였다. 상을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 45 부피)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 포화된 염수(45 부피)로 세척하고, 건조하고(상 분리기), 진공 내에서 농축시켜, 짙은 주황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(0-10% (0.7 M 암모니아/MeOH)/DCM), (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올(87 % 수율)을 점착성 황색 폼으로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 641. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 5H), 3.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.32 (s, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).
단계 2: DCM(8 부피) 및 물(0.8 부피) 중 (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올(1 당량)의 (2상) 용액을 메탄설폰산(10 mol. 당량)으로 적하하여 처리하였다. 생성된 주황색(2상) 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄설폰산(10 mol. 당량)으로 재충전하고, 용액을 RT에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(17 부피) 및 물(26 부피)로 희석하고, 28% 수성 암모늄 하이드록사이드(17 부피)를 적가함에 따라 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 담황색 고체를 얻었다. 여과물을 수집하고, CHCl3/IPA(3:1, 43 부피)와 물(43 부피) 사이에서 분할하였다. 상을 분리하고, 수성층을 3:1 CHCl3/IPA 용액(3 x 43 부피)으로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 건조하고(상 분리기), 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 고체의 추가 배치를 얻었다. 조합된 담황색 고체를 MeOH(8 부피)에 현탁시키고, 에탄-1,2-디아민(5 mol. 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 불균질한 혼합물을 여과하여, 담황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(0-10% (0.7 M 암모니아/MeOH)/DCM), {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올(23 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 511.
생물학적 검정법
SHP2 생화학적 검정법
대리(surrogate) 기질 6,8-디플루오로메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)로부터 형광 생성물, 6,8-디플루오로메틸움벨리페론(DiFMU)으로의 전환을 측정함으로써 SHP2 활성을 모니터링하였다.
SHP2를 시험 화합물 및 활성화 펩타이드 pIRS1 (H2N-LN(pY)IDLDLV-(PEG)8-LST(pY)ASINFQK-아미드)와 30분 동안 과 함께 예비-인큐베이션한 후, 6,8-디플루오로메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP), (Thermo Fisher D6567)를 첨가하였다. 최종 검정법 농도는 10 pM SHP2, 0.25 μM pIRS1 펩타이드, 50 μM DiFMUP, 25 mM Bis-Tris 프로판, pH 7.0, 150 mM NaCl, 0.05 % (v/v) Tween-20, 0.5 mM TCEP 및 5 % (v/v) DMSO였다. 그 후에, BMG Pherastar 판독기 상에서 여기 360 nm/방출 450 nm에서 형광을 모니터링함으로써 반응 속도를 30분에 걸쳐 측정하였다. 4개 매개변수 로지스틱 곡선 피트를 사용하여 정규화된 용량-반응 플롯으로부터 IC50 값을 계산하였다.
세포성 pERK 저해 검정
HCC827 세포(ATCC, Manassas, USA)를 96-웰 플레이트 내로 10% FBS가 보충된 RPMI 배지에서 1 x 105개 세포/웰의 밀도로 접종하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 우선 DMSO에 희석시킨 다음, 혈청-무함유 배지 내로 희석한 후, 세포에 3벌 중복으로 첨가하여 0.1% DMSO의 최종 농도를 산출하였다. 플레이트를 5% CO2의 습윤화된 분위기에서 37℃에서 0.5시간 동안 인큐베이션하였다.
화합물 처리 후, 배지를 제거하고, 50 μL의 세포 완충제(Cell Signalling Technology, Beverly, USA)를 각각의 웰에 첨가함으로써 세포를 용해시켰다. 그 후에, 플레이트를 실온에서 25분 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. PathScan® phospho-p44/42 MAPK(Thr202/Tyr204) 샌드위치 ELISA(Cell Signalling Technology, Beverly, USA)를 키트 설명서에 따라 사용하여 용해물 내 pERK 수준을 측정하였다. 간략하게는, 50 μL의 세포 용해물을 96-웰 ELISA 플레이트 내의 50 μL의 ELISA 시료 희석제에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세척 후, 100 μL의 검출 항체를 웰 당 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 37℃에서 30분 동안 웰 당 100 μl의 HRP-결합 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 최종 세척 후, 웰 당 100 μL의 TMB 기질을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하여 발색시켰다. 웰 당 100 μL의 중단 용액을 첨가하여 발색을 중단시켰다. 플레이트를 SpectraMax Gemini 판독기(Molecular Devices, Uckfield, UK) 상에서 450 nm에서 판독하였다.
블랭크 웰(세포가 첨가되지 않음)로부터의 평균 신호를 각각의 시료 웰로부터 차감하였다. 그 후에, DMSO 처리 시료를 대조군으로서 사용하여, pERK의 수준을 "대조군의 퍼센트"로서 표현하였다. 용량 반응 곡선을 GraphPad Prism Version 6(GraphPad 소프트웨어, La Jolla, USA)을 사용하여 생성시키고, 4개 매개변수 로지스틱 곡선 피트를 사용하여 피팅시켰다.
결과
Figure pct00186
1개 초과의 데이터점이 수득된 경우, 상기 표는 이들 데이터점의 평균(예를 들어, 기하 평균 또는 산술 평균)을 나타낸다.
세포 증식을 위한 조합 프로토콜
(화합물 II)와 조합되는 화학식 (I)의 화합물(화합물 1)의 효과를 하기 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
프로토콜 1
인간 암 세포주(예를 들어, 상업적인 공급원, 예컨대 ATCC 또는 ECCAC로부터 입수 가능함)로부터의 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 상으로 예를 들어, 2 x103 내지 4 x103개 세포/웰의 농도로 시딩한다. 화합물(들) 또는 비히클 대조군(예를 들어, 0.1-0.5% DMSO)의 첨가 전에 세포를 16-24시간 동안 회복되게 한다.
0.1% 내지 0.5% (v/v) 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중 화합물의 용량 반응 매트릭스를 하기 스케쥴 중 하나에 따라 첨가할 수 있다;
a) 72시간 동안 동시에.
b) 24시간 동안 화합물 I, 뒤이어 48시간 동안 화합물 II.
c) 24시간 동안 화합물 II, 뒤이어 48시간 동안 화합물 I.
총 72-96시간의 화합물 인큐베이션 후, 20 μl 알라마 블루(Alamar blue)를 첨가한다. 37℃에서 추가 6시간의 인큐베이션 후, 플레이트를 예를 들어, Spectramax Gemini 판독기(Molecular Devices; 여기 535 nm, 방출 590 nm) 상에서 판독할 수 있다. S자형 용량 반응 방정식(Prism GraphPad software, La Jolla, CA, USA)을 사용하여 GI50 값을 계산할 수 있다. 그 후에, 다양한 용량의 화합물 I의 존재 하에 화합물 II에 대한 GI50 또는 IC50을 결정할 수 있다.
대안적으로, 총 72-96시간의 화합물 인큐베이션 후, 세포를 얼음-냉각 10% (w/v) 트리클로로아세트산으로 얼음 상에서 1시간 동안 고정한 다음, 플레이트 세척기(Labsystems Wellwash Ascent)를 사용하여 dH20로 4회 세척하고, 공기-건조하였다. 그 후에, 세포를 1% 아세트산 중 0.4% (w/v) 설포로다민 B(Sigma)로 실온에서 20분 동안 염색한 다음, 1% (v/v) 아세트산으로 4회 세척하고, 공기-건조한 후, 10 mM Tris 완충액을 첨가하여, 염료를 가용화시켰다. 예를 들어, Wallac Victor2 플레이트 판독기(1420 다중표지 카운터, Perkin Elmer Life Sciences) 상에서 Abs490 nm 또는 Abs570 nm에서 판독함으로써 비색 생성물을 정량화한다. 그 후에, 다양한 용량의 화합물 I의 존재 하에 화합물 II에 대한 GI50 또는 IC50을 결정하였다.
GI50 또는 IC50이 하위-유효 용량의 화합물 I의 존재 하에 하향으로 이동하였을 때 상승작용이 결정된다. 화합물 II 및 화합물 I에 대한 반응이 함께, 개별적으로 2개의 화합물의 합계와 동등한 효과를 초래하였을 때 상가성이 결정되었다. 길항 효과는, GI50 또는 IC50을 상향으로 이동하도록 유발하는 것, 즉, 2개 화합물에 대한 반응이 2개 화합물의 효과의 합계보다 적은 것으로 정의되었다.
프로토콜 2
인간 암 세포주(예를 들어, 상업적인 공급원, 예컨대 ATCC 또는 ECCAC로부터 입수 가능함)로부터의 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 상으로 예를 들어, 2 x103 내지 4 x103개 세포/웰의 농도로 시딩한다. 화합물(들) 또는 비히클 대조군(예를 들어, 0.1-0.5% DMSO)의 첨가 전에 세포를 16-24시간 동안 회복되게 한다.
총 120시간의 화합물 인큐베이션 후, 100 μl CellTiter-Glo 시약®(Promega)을 첨가한다. 실온에서 간단히 10분간의 인큐베이션 후, 플레이트를 예를 들어, Envision 판독기(Perkin Elmer) 상에서 광도계(luminometer)로 판독할 수 있다. XLfit를 사용하여 IC50 및 저해 % 값을 계산한다. 그 후에, 다양한 용량의 화합물 I의 존재 하에 화합물 II에 대한 IC50 또는 저해 %를 결정할 수 있다.
원 데이터(raw data) 파일을 배치 가공하기 위해 커스텀 R-스크립트를 사용하여 상승작용 분석을 수행한다. 다양한 수치 및 그래프 출력물을 생성하여 데이터를 요약하였다. SynergyFinder를 사용하여, 2개의 시험 화합물이 4개의 독립적인 수학적 기준 모델(로에베 상가성(Loewe additivity), 블리쓰 독립성(Bliss independence), 하이스트 싱글 에이전트(Highest Single Agent) 및 ZIP)을 사용하여 상승작용을 실증하는지의 여부를 결정하였다.
프로토콜 3
세포주 및 배양 배지를 아래 나타낸 바와 같이 사용할 수 있다. 세포주를 ATCC 또는 Health Science Research Resources Bank로부터 수득하였다.
Figure pct00187
384 웰 배양 플레이트(781086, Greiner Bio-One International)를 세포 생존율 측정 검정에 사용할 수 있다. 각각의 세포주를 통상적인 방법에 의해 수집한 다음, 10% 우태 혈청을 함유하는 지시된 배지에 현탁시킨다. 웰당 시딩되는 세포의 수를 500개 세포/20 μL로 설정한다. 37℃에서 5% CO2 하에 24시간 동안 인큐베이션한 후, 항종양 효과를 갖는 화합물 I 및 화합물 II 또는 비히클(DMSO)을 각각의 웰에 D300e 디지털 디스펜서(Tecan)를 사용하여 첨가하였다. 화합물 I의 농도를 10개 농도로 설정하였다. 각각의 항암 시약의 농도를 0 nM을 포함한 8개 농도로 설정한다. 의약을 세포에 첨가한 후, 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 3일 동안 추가로 인큐베이션하였다. 20 μL의 CellTiter -Glo
Figure pct00188
2.0(Promega) 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 다음, 플레이트 판독기(ARVO)를 사용하여 각각의 웰의 화학발광 강도를 측정함으로써 세포 생존율을 계산한다.
의약의 각각의 조합된 농도에서의 병용 지수(CI; combination index)를 결정한다. 2개 의약의 병용 효과를 아래 나타낸 바와 같이 평가하였다(문헌[Trends Pharmacol. Sci. 4, 450-454, 1983]; 문헌[Pharmacol Rev. 2006, 58(3), 621-81]).
Figure pct00189
당연하게도, 본 발명이 예로만 기재된 상기 구현예의 세부사항으로 제약되지 않고자 함을 이해해야 한다.
약학적 제제 실시예
(i) 정제 제제
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제 조성물을, 적절한 양의 상기 화합물(예를 들어 50-250 mg)을 적절한 희석제, 붕해제, 압축제 및/또는 활택제와 함께 혼합함으로써 제조한다. 하나의 가능한 정제는 알려진 방식으로 50 mg의 화합물을 희석제로서 197 mg의 락토스(BP) 및 윤활제로서 3 mg 마그네슘 스테아레이트를 포함하고 압축시켜, 정제를 형성한다. 압축된 정제를 선택적으로 필름 코팅할 수 있다.
(ii) 캡슐 제제
100-250 mg의 화학식 (I)의 화합물을 등가량의 락토스와 혼합하고 결과적인 혼합물을 표준 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전함으로써 캡슐 제제를 제조한다. 적절한 붕해제 및/또는 활택제를 필요하다면 적절한 양으로 포함시킬 수 있다.
(iii) 주사 제제 I
화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 염 형태)을 10% 프로필렌 글리콜을 함유하는 물에 용해시켜 1.5 중량%의 활성 화합물의 농도를 제공함으로써 주사에 의한 투여용 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 그 후에, 용액을 등장성으로 만들며, 여과에 의해 또는 열적 멸균에 의해 멸균하고, 앰플 또는 바이얼 또는 예비-충전된 주사기 내로 충전하고, 밀봉한다.
(iv) 주사 제제 II
화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 염 형태)(2 mg/ml) 및 만니톨(50 mg/ml)을 물에 용해시킴으로써 주사용 비경구 조성물을 제조하고, 용액을 멸균 여과하거나 열적 멸균하고, 밀봉 가능한 1 ml 바이얼 또는 앰플 또는 예비-충전된 주사기 내로 충전한다.
(v) 주사 제제 III
화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 염 형태)을 물에 20 mg/ml로 용해시킨 다음 등장성에 대해 조정함으로써 주사 또는 주입에 의한 i.v. 전달용 제제를 제조할 수 있다. 그 후에, 바이얼을 밀봉하고, 고압멸균에 의해 멸균하거나 앰플 또는 바이얼 또는 예비-충전된 주사기 내로 충전하고, 여과에 의해 멸균하고, 밀봉한다.
(vi) 주사 제제 IV
화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 염 형태)을 완충제(예를 들어, 0.2 M 아세테이트 pH 4.6)을 함유하는 물에 20 mg/ml로 용해시킴으로써 주사 또는 주입에 의한 i.v. 전달용 제제를 제조할 수 있다. 그 후에, 바이얼, 앰플 또는 예비-충전된 주사기를 밀봉하고, 고압멸균에 의해 멸균하거나 여과에 의해 멸균하고, 밀봉한다.
(vii) 피하 또는 근육내 주사 제제
화학식 (I)의 화합물을 약학적 등급 옥수수 오일과 혼합하여 5-50 mg/ml의 농도를 산출함으로써 피하 또는 근육내 투여용 조성물을 제조한다. 조성물을 멸균하고, 적합한 용기 내로 충전한다.
(viii) 동결건조된 제제 I
화학식 (I)의 제제화된 화합물의 분취물을 50 ml 바이얼 내로 넣고, 동결건조한다. 동결건조 동안, 조성물을 (-45℃)에서 1-단계 냉동 프로토콜을 사용하여 냉동한다. 상기 온도를 어닐링을 위해 -10℃까지 상승시킨 다음, -45℃에서 냉동될 때까지 저하시키고, 뒤이어 +25℃에서 대략 3400분 동안 1차 건조하고, 이어서 온도가 50℃까지 되면 단계적으로 2차 건조한다. 1차 및 2차 건조 동안 압력을 80 밀리토르에서 설정한다.
(ix) 동결건조된 제제 II
본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 제제화된 화합물 또는 이의 염의 분취물을 50 mL 바이얼 내로 넣고, 동결건조한다. 동결건조 동안, 조성물을 (-45℃)에서 1-단계 냉동 프로토콜을 사용하여 냉동한다. 상기 온도를 어닐링을 위해 -10℃까지 상승시킨 다음, -45℃에서 냉동될 때까지 저하시키고, 뒤이어 +25℃에서 대략 3400분 동안 1차 건조하고, 이어서 온도가 50℃까지 되면 단계적으로 2차 건조한다. 1차 및 2차 건조 동안 압력을 80 밀리토르에서 설정한다.
(x) i.v. 투여에 사용하기 위한 동결건조된 제제 III
화학식 I의 화합물을 완충제에 용해시킴으로써 수성 완충된 용액을 제조한다. 완충된 용액을, 미립자 물질을 제거하기 위한 여과를 이용하여 용기(예컨대 유형 1 유리 바이얼) 내로 충전하고, 그 후에 상기 용기를 (예를 들어, Flurotec 마개에 의해) 부분적으로 밀봉한다. 화합물 및 제제가 충분히 안정하다면, 121℃에서 적합한 시간 기간 동안 고압멸균함으로써 제제를 멸균한다. 제제가 고압멸균에 안정하지 않은 경우, 상기 제제를 적합한 필터를 사용하여 멸균하고 멸균 조건 하에 멸균 바이얼 내로 충전할 수 있다. 용액을 적합한 사이클을 사용하여 냉동 건조한다. 냉동 건조 사이클의 완료 시, 바이얼을 질소로 대기압까지 재충전하고, 마개로 닫고, (예를 들어, 알루미늄 크림프로) 고정한다. 정맥내 투여의 경우, 냉동 건조된 고체를 약학적으로 허용 가능한 희석제, 예컨대 0.9% 식염수 또는 5% 덱스트로스로 재구성시킬 수 있다. 상기 용액은 그 자체로 투약될 수 있거나, 투여 전에 (약학적으로 허용 가능한 희석제, 예컨대 0.9% 식염수 또는 5% 덱스트로스를 함유하는) 주입 백 내로 추가로 희석할 수 있다.
(xii) 병 내의 분말
병 또는 바이얼을 화학식 (I)의 화합물로 충전함으로써 경구 투여용 조성물을 제조한다. 그 후에, 상기 조성물을 적합한 희석제, 예를 들어, 물, 과일 쥬스 또는 상업적으로 입수 가능한 비히클, 예컨대 OraSweet 또는 Syrspend로 재구성시킨다. 재구성된 용액을 투여용 투약 컵 또는 경구 주사기 내로 분배할 수 있다.

Claims (35)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00190

    상기 화학식 (I)에서,
    R1은 수소 또는 하이드록실이며;
    R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 및 -CN으로부터 선택되고;
    X는 O 또는 CR4R5이며;
    R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 수소, C1-4알콕시 또는 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)이거나, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환되며;
    고리 A는,
    (i) 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리), -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
    (ii) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-; 또는
    (iii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리, -여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함-이고;
    R8은 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3), -CH3 및 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)으로부터 선택되며;
    R9는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CF3) 및 할로겐(예를 들어, 염소)으로부터 선택되고;
    R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3, -CH(CH3)2 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬(예를 들어, -CHF2), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCH(CH3)2), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3), C1-4알킬설폰(예를 들어, -SO2CH3), 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 아미노C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2NH2), -C1-4알킬렌-C(=O)NH(2-q)(C1-6 알킬)q), -C0-4알킬렌-NHC(=O)C1-6알킬, 설폰아미드C0-4알킬렌(예를 들어, -SO2NRx 2 또는 -CH2SO2NRx 2, 여기서, Rx는 독립적으로, H 및 C1-6알킬로부터 선택됨), 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기, 여기서 선택적 치환기는 C1-4알킬임, 3 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬, O, N 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 불포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬, 여기서 선택적 치환기는 C1-4알킬임, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기로 치환된 C1-4알킬, 여기서 선택적 치환기는 C1-4알킬임, 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 포화된 헤테로환식 기, 여기서 선택적 치환기는 C1-4알킬임, 로부터 선택되며;
    q는 0, 1 또는 2로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  2. 제1항에 있어서, X는 O인, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 CR4R5이고, R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐 및 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4알킬(예를 들어, 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 C1알킬)로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, X는 CR4R5이며, R4는 수소이고, R5는 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소) 및 할로메틸(예를 들어, 모노할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸, 여기서 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택됨)로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하이드록실인, 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소이고, R3은 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 및 -CN으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소이고, R3은 C1-4알킬, 예를 들어, -CH3인, 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -CH3, 염소 및 불소로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 염소인, 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 수소인, 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 수소 또는 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)인, 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) R10 기에 의해 치환되며;
    고리 A는,
    (i) 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리)(여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함); 또는
    (ii) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함); 또는
    (iii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함)인, 화학식 (I)의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리), 또는 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 화학식 (I)의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 고리 A는 5-원 질소-함유 헤테로환식 고리(예를 들어, 방향족 고리 또는 비-방향족 고리)이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 고리 A는 5-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리이며, 여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는,
    (i) 6-원 방향족 질소-함유 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유); 또는
    (ii) 6-원 비-방향족 질소-함유 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유함)인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct00191

    는 본원의 표 I 또는 표 II로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 모이어티
    Figure pct00192
    는
    Figure pct00193

    예를 들어,
    Figure pct00194
    로부터 선택되거나
    또는
    Figure pct00195

    예를 들어,
    Figure pct00196
    로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한에 있어서, R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 시아노C1-4알킬(예를 들어, -CH2-CN), 하이드록실, =O(옥소), C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 할로C1-4알킬, C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, -CH(CH3)CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2OH), 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 및 C1-4알콕시C1-4알킬렌(예를 들어, -CH2-O-CH3)으로부터 선택되며, 예를 들어, 여기서 R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, =O(옥소), 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 독립적으로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, =O(옥소), C1-4알콕시(예를 들어, -OCH3), 디C1-4알킬아미노(예를 들어, -N(CH3)2), 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택되며, 예를 들어, R10은 독립적으로, 하이드록실, =O(옥소) 및 C1-4알킬(예를 들어, -CH3)로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R6 및 R7은 결합되어 고리 A를 형성하고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XVIII)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00197
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    (1R,3R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (1R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (4S)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (4S)-8-[3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (4S)-8-[3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    {6-[(1R)-1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    (3S,4S)-8-[3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-{3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (4S)-8-{3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    7-{6-[(1R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일}-8-클로로-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민;
    (4S)-8-[3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (1R)-8-[3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (1R)-8-[3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    {6-[(1R)-1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-[5-클로로-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-6-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    (3S,4S)-8-[3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    {6-[(1R,3S)-1-아미노-3-플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-디클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    {6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일}메탄올;
    (3S,4S)-8-{3-[3-(아제티딘-1-일)-5-클로로퀴녹살린-6-일]-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민; 및
    (3S,4S)-8-{3-[5-클로로-3-(모르폴린-4-일)퀴녹살린-6-일]-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) 다른 치료제(예를 들어, 항암제)와 함께 포함하는 조합.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 제24항에 따른 조합을 포함하는 약학적 조성물.
  26. 치료법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제24항에 따른 조합, 또는 제25항에 따른 약학적 조성물.
  27. SHP2에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제24항에 따른 조합, 또는 제25항에 따른 약학적 조성물.
  28. 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제24항에 따른 조합, 또는 제25항에 따른 약학적 조성물.
  29. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제24항에 따른 조합, 또는 제25항에 따른 약학적 조성물.
  30. 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제24항에 따른 조합, 또는 제25항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  31. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제24항에 따른 조합, 또는 제25항에 따른 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제24항에 따른 약학적 조성물로서, 여기서, 상기 화합물은 하나 이상의 다른 치료제(예를 들어, 항암제) 또는 치료법과 병용되어 사용되는, 화합물, 또는 약학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제(예를 들어, 항암제) 또는 치료법과의 병용 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  34. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
    Figure pct00198

    상기 화학식 (A)에서, X, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이고, Z는 금속 잔기(예컨대 아연 할라이드, 예를 들어, 아연 클로라이드) 또는 이탈기(예컨대 할로겐, 예를 들어, 요오드 또는 브롬)인, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를,
    화학식 (B)의 화합물 또는 이의 보호된 버전으로서,
    Figure pct00199

    상기 화학식 (B)에서, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, V는 금속 또는 준금속 잔기(예컨대 보론산, 피나콜 보로네이트, 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드, 예를 들어, 보론산, 피나콜 보로네이트) 또는 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 보호된 버전과 커플링시키고,
    뒤이어, 적합한 탈보호 반응에 의해 보호기를 제거하는 단계; 또는
    (b) 화학식 (C)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
    Figure pct00200

    상기 화학식 (C)에서, R1, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, X는 CH이고, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이며, L은 이탈기(예컨대 클로라이드)인, 화학식 (C)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를,
    화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서, 상기 화학식 (D)에서, X, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 커플링시키는 단계:
    Figure pct00201

    (c) 화학식 (K)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
    Figure pct00202

    상기 화학식 (K)에서, X, R2, R3, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, P는 아민 보호기(예컨대 2-테트라하이드로피란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM), N,N-디메틸설파모일 또는 수소를 나타내고, L3은 이탈기(예컨대 할로겐 예를 들어, 브롬)인, 화학식 (K)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를,
    (i) 금속 촉매(예컨대 (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드)의 존재 하에, M이 금속(예를 들어 CH3-Zn-Hal, 여기서 Hal은 할로겐, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드임)인 화학식 CH3M의 유기금속 화학종과 반응시켜, R1이 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 또는
    (ii) 광산화환원 촉매(예컨대 [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6), 금속 촉매(예컨대 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체), 리간드(예컨대 4,4′-디-tert-부틸-2,2′-디피리딜), 염기(예컨대 디포타슘 포스페이트), 및 광원(예컨대 청색 LED)의 존재 하에 알킬 보로네이트(예컨대 포타슘 (2-트리메틸실릴)-에톡시메틸 트리플루오로보레이트)와 반응시켜, R1이 OH인 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 또는
    (d) 화학식 (R)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
    Figure pct00203

    상기 화학식 (R)에서, X, R1, R2, R3, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 전술된 바와 같으며, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는, 화학식 (R)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하이드라진 또는 보호된 하이드라진 유도체를 사용하여 고리화시키고;
    각각의 경우 선택적으로 탈보호 단계가 이어지는, 단계; 또는
    (e) 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계; 또는
    (f) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 (I)의 추가 화합물 또는 이의 보호된 유도체로 상호전환시키는 단계; 또는
    (g) 선택적으로 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 제38항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 여기서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (X')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
    Figure pct00204

    상기 화학식 (X')에서, R1은 제1항에 정의된 바와 같으며, P는 보호기(예컨대 2-테트라하이드로푸란; THP 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; SEM)를 나타내거나 수소이고, L1 및 L2는 독립적으로, 이탈기(예컨대 할라이드, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타내는, 화학식 (X')의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를
    화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로서,
    Figure pct00205

    상기 화학식 (D)에서, X, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 화학식 (D)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킴으로써 생성되는, 방법.
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