JP2022546213A - ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンｓｈｐ２ホスファターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新たなピラジン誘導体、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、置換基が本明細書に定義されるとおりである。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、および疾患、例えばがんの治療における該化合物の使用を提供する。【化１】TIFF2022546213000212.tif73134

Description

本発明は、新たなピラジン誘導体、該化合物を含む医薬組成物、および疾患、例えばがんの治療における該化合物の使用に関する。

関連出願
本出願は、２０１９年８月２０日出願の英国特許出願第１９１１９２８．８号に関し、その内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Ｓｒｃ相同性領域２（ＳＨ２）を含むタンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる普遍的に発現したタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２には、２つのＮ末端タンデムＳＨ２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２、Ｃ－ＳＨ２）、触媒ホスファターゼ（ＰＴＰ）ドメイン、および２つのチロシンリン酸化部位を有するＣ末端テールが含まれる。

ＳＨＰ２は、Ｎ－ＳＨ２とＰＴＰドメインとの間の自己阻害性相互作用により、「開放」活性形態と「閉鎖」不活性形態との間で切り替わる。この自然に発生する自己阻害は、ビス－チロシルリン酸化ペプチドがＮ－ＳＨ２ドメインに結合し、ＳＨＰ２が「開放」構成をとるときに解放されて、酵素の活性化、ならびに基質認識および触媒作用のためのＰＴＰドメインの露出を生じさせる。

ＰＴＰＮ１１の突然変異は、がんを含むいくつかのヒトの疾患と結び付けられている。生殖細胞系ＰＴＰＮ１１突然変異は、ヌーナン症候群およびレオパード症候群などの発達障害と関連付けられ、一方で体細胞突然変異は、ＪＭＭＬなどのいくつかの種類の悪性血液疾患において、またより稀ではあるが固形腫瘍において、発生する。

ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＰＤＧＦＲ）の下流のシグナル伝達に必要であり、成長因子およびサイトカイン刺激に応答した増殖など、多くの細胞プロセスの調節に建設的な役割を果たす。以前の研究では、ＳＨＰ２がＲａｓの上流で作用し、ＭＡＰＫ経路の完全で持続的な活性化に必要であることが示されている。ＲＴＫが制御されなくなると、様々ながんが生じることが多いため、ＳＨＰ２は、ＲＴＫ活性化がんにおいて貴重な標的である。免疫受容体チロシンベースの阻害性モチーフ（ＩＴＩＭ）がＳＨＰ２のＳＨ２ドメインに結合して、負の信号を媒介するため、ＳＨＰ２は、免疫チェックポイント経路（例えば、ＰＤ－１）を媒介することにより、免疫応答の調節に役割を果たすことも報告されている。一部のＳＨＰ２阻害剤化合物は、インビトロがん細胞の増殖、およびマウス異種移植モデルにおける腫瘍体積の増加に対して阻害効果を示すことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３５：１４８－１５２）。

本発明は、ＳＨＰ２を選択的に阻害し、抗がん活性を有する新規な一連の化合物を説明する。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、および－ＣＮから選択され、
Ｘは、ＯまたはＣＲ^４Ｒ^５であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびハロＣ_１－４アルキルから選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、Ｃ_１－４アルコキシ、またはハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であるか、あるいはＲ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成し、
環Ａは、
（ｉ）５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、５員の窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかであり、
Ｒ^８は、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、－ＣＨ_３、およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、およびハロゲン（例えば、塩素）から選択され、
Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルキルスルホン（例えば、－ＳＯ_２ＣＨ_３）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、アミノＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ）、－Ｃ_０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、スルホンアミドＣ_０－４アルキレン（例えば、Ｒ^ｘが独立してＨおよびＣ_１－６アルキルから選択される、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２）、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基から選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択され、
ｑは、０、１、または２から選択される。

本発明のさらなる態様では、患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む本明細書に記載の疾患または状態の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物と、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と、式（Ｉ）の化合物の合成のためのプロセスとが提供される。

定義
文脈により別途示されない限り、本文書のすべてのセクション（本発明の使用、方法、および他の態様を含む）における式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される他のすべての下位式、下位群、実施形態、および実施例への言及を含む。

「効力」は、所与の強度の効果を生み出すのに必要な量を単位として表される薬物活性の尺度である。非常に強力な薬物は、低濃度でより大きな応答を惹起する。効力は親和性および有効性に比例する。親和性は、薬物が受容体に結合する能力である。有効性は、受容体の占有と、分子、細胞、組織、またはシステムレベルで応答を開始する能力との関係である。

「阻害剤」という用語は、ＳＨＰ２によって媒介される生物学的応答を遮断または減衰させる種類のリガンドまたは薬物である酵素阻害剤を指す。阻害剤は、酵素の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってそれらの効果を媒介するか、あるいは酵素の活性の生物学的調節に通常は関与しない独特の結合部位で相互作用してもよい。阻害は直接的に生じても間接的に生じてもよく、任意の機序により、任意の生理学的レベルで媒介されてもよい。結果として、リガンドまたは薬物による阻害は、異なる状況下では、機能的に異なる様式で現れ得る。阻害活性は、阻害剤－酵素複合体の寿命に応じて可逆的であっても不可逆的であってもよく、これは今度は阻害剤－酵素結合の性質に依存する。

本明細書で使用される場合、「媒介される」という用語は、例えば本明細書に記載されるようにＳＨＰ２と組み合わせて使用される（および例えば様々な生理学的プロセス、疾患、病態、病状、療法、治療、または介入に適用される）場合、本用語が適用されるプロセス、疾患、病態、病状、治療、および介入が、タンパク質が生物学的役割を果たすものであるように、制限的に運用されることが意図される。本用語が、疾患、病態、または病状に適用される場合、タンパク質が果たす生物学的役割は、直接的であっても間接的であってもよく、疾患、病態、または病状の症状の出現（またはその病因または進行）に必要および／または十分であり得る。このため、タンパク質機能（および特に異常なレベルの機能、例えば、過剰発現または過少発現）は、必ずしも疾患、病態、または状態の近因である必要はなく、むしろ、媒介される疾患、病態、または病状には、問題のタンパク質が部分的にしか関与していない、多因子の病因および複雑な進行を有するものが含まれることが企図される。本用語が治療、予防、または介入に適用される場合、タンパク質が果たす役割は直接的であっても間接的であってもよく、治療の実行、予防、または介入の結果に必要および／または十分であり得る。このため、タンパク質により媒介される病態または病状には、任意の特定のがん薬または治療に対する耐性の発達が含まれる。

「治療」という用語は、病状、すなわち、病態、障害、または疾患を治療する文脈において本明細書で使用される場合、概して、ヒトであっても動物（例えば、獣医学的用途において）であっても、何らかの所望の治療効果、例えば、病状の進行の阻害が達成される治療および療法に関し、これには、進行速度の低下、進行速度の停止、病状の改善、治療される病状に関連するもしくはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減もしくは緩和、病状の治癒が含まれる。例えば、治療は、障害の１つもしくはいくつかの症状の軽減、または障害の完全な根絶であり得る。

「予防」（すなわち、化合物の予防措置としての使用）という用語は、病状、すなわち、病態、障害、または疾患を治療する文脈において本明細書で使用される場合、概して、ヒトであっても動物（例えば、獣医学的用途において）であっても、何らかの所望の予防効果、例えば、疾患の発生の予防または疾患からの保護における効果が達成される、予防または防止に関する。予防には、障害のすべての症状を無期限に完全に妨害すること、疾患の１つまたはいくつかの症状の発症を単に遅延させること、または疾患が発生する可能性を低下させることが含まれる。

がんなどの病態または病状の予防または治療への言及は、それらの範囲内に、例えばがんの発生率を緩和または低減することを含む。

本発明の組み合わせは、別々に投与された場合の個々の化合物／薬剤の治療効果と比べて、治療的に有効な効果を生み出してもよい。

「有効な」という用語には、相加性、相乗作用、副作用の低下、毒性の低下、疾患進行までの時間の増加、生存時間の増加、ある薬剤の別の薬剤に対する感作もしくは再感作、または応答率の改善などの有利な効果が含まれる。有利なことに、有効な効果により、成分の各々またはいずれかをより低い用量で患者に投与することが可能となることで、同じ治療効果を産出および／または維持しながら、化学療法の毒性を減少させることができる。本文脈における「相乗的」効果は、個別に提示された場合の組み合わせの薬剤の治療効果の合計よりも大きい、組み合わせにより産出される治療効果を指す。本文脈における「相加的」効果は、個別に提示された場合の組み合わせの薬剤のうちのいずれかの治療効果よりも大きい、組み合わせによって産出される治療効果を指す。本明細書で使用される「奏効率」という用語は、固形腫瘍の場合、所与の時点、例えば１２週での腫瘍のサイズの低減の程度を指す。このため、例えば、５０％の奏効率は、５０％の腫瘍サイズの低減を意味する。「臨床奏効」への本明細書における言及は、５０％以上の応答率を指す。「部分奏効」は、本明細書では、５０％未満の応答率であると定義されている。

本明細書で使用される場合、「組み合わせ」という用語は、２つ以上の化合物および／または薬剤に適用される場合、材料であって、その中で２つ以上の薬剤が関連する材料を定義することを意図する。この文脈における「組み合わされた」および「組み合わせること」という用語は、それに基づいて解釈されるべきである。

組み合わせにおける２つ以上の化合物／薬剤の関連は、物理的であっても非物理的であってもよい。物理的に関連する化合物／薬剤の例としては、
・混和物中（例えば、同じ単位用量内）の２つ以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば、単一製剤）、
・材料であって、その中で２つ以上の化合物／薬剤が（例えば、共通のビヒクル部分に、架橋、分子凝集、または結合により）化学的／物理化学的に結び付いている材料を含む、組成物、
・材料であって、その中で２つ以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に一緒にパッケージ化されている（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、微粒子またはナノ粒子）、またはエマルジョン液滴の上または内に配置されている）材料を含む、組成物、
・２つ以上の化合物／薬剤が（例えば、一連の単位用量の一部として）一緒にパッケージ化されているか一緒に提示されている医薬キット、医薬パック、または患者パック、が挙げられる。

物理的に関連しない化合物／薬剤の例としては、
・２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを含む材料（例えば、非単一製剤）、およびそれと一緒になった、少なくとも１つの化合物を即席で関連させて２つ以上の化合物／薬剤の物理的関連を形成するための説明書、
・２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを含む材料（例えば、非単一製剤）、およびそれと一緒になった、２つ以上の化合物／薬剤との併用療法のための説明書、
・２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを含む材料、およびそれと一緒になった、２つ以上の化合物／薬剤のうちの他のものが投与された（または投与される）患者集団への投与のための説明書、
・２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤のうちの他のものとの併用に特化して適合させた量または形態で含む材料、が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、（上記で定義された）２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせの使用を含む療法を定義することを意図する。このため、本出願における「併用療法」、「組み合わせ」、および「組み合わせて」の化合物／薬剤の使用への言及は、同じ全治療レジメンの一部として投与される化合物／薬剤を指してもよい。よって、２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量学は異なってもよく、各々が同じ時間に投与されても異なる時間に投与されてもよい。したがって、組み合わせの化合物／薬剤は、同じ医薬製剤で（すなわち一緒に）または異なる医薬製剤で（すなわち別々に）、連続して（例えば、前または後に）または同時に投与されてもよいことが理解される。同時に同じ製剤で投与される場合は単一製剤としてであり、一方で、同時に異なる医薬製剤で投与される場合は非単一である。併用療法における２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量学も、投与経路ごとに異なり得る。

本明細書で使用される場合、「医薬キット」という用語は、任意選択ですべてが共通の外装内に含まれる、投薬手段（例えば、測定装置）および／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と一緒になった医薬組成物の一連の１つ以上の単位用量を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む医薬キット中、個々の化合物／薬剤は、単一製剤であっても非単一製剤であってもよい。単位用量は、ブリスターパックに含まれてもよい。医薬キットには、任意選択で、使用説明書がさらに含まれてもよい。

本明細書で使用される場合、「医薬パック」という用語は、任意選択で共通の外装内に含まれる、医薬組成物の一連の１つ以上の単位用量を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む医薬パック中、個々の化合物／薬剤は、単一製剤であっても非単一製剤であってもよい。単位用量は、ブリスターパックに含まれてもよい。医薬パックには、任意選択で、使用説明書がさらに含まれてもよい。

本明細書で使用される「任意選択で置換された」という用語は、非置換であっても、本明細書で定義されるように置換基によって置換されてもよい基を指す。

本明細書で使用される接頭辞「Ｃ_ｘ－ｙ」（ｘおよびｙは整数である）は、所与の基内の炭素原子の数を指す。このため、Ｃ_１－６アルキル基には１～６個の炭素原子が含まれ、Ｃ_３－６シクロアルキル基には３～６個の炭素原子が含まれ、Ｃ_１－４アルコキシ基には１～４個の炭素原子が含まれる、というように続く。

本明細書で使用される「アミノ」という用語は、基－ＮＨ_２を指す。

本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特に、フッ素または塩素を指す。

化合物中のありとあらゆる水素（例えば、アルキル基中、または水素と称される場合など）が、水素のすべてのアイソトープ、特に、^１Ｈおよび^２Ｈ（重水素）を含む。

本明細書で使用される「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。

基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_１－４アルキル」という用語は、それぞれ、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどが含まれる。

基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_２－４アルケニル」または「Ｃ_２－６アルケニル」という用語は、それぞれ、２～４個または２～６個の炭素原子を含有し、炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。そのような基の例には、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ－１，４－ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどのＣ_３－４アルケニル基またはＣ_３－６アルケニル基が含まれる。

基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_２－４アルキニル」または「Ｃ_２－６アルキニル」という用語は、それぞれ、２～４個または２～６個の炭素原子を有し、炭素炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。そのような基の例には、エチニルおよび２プロピニル（プロパルギル）基などのＣ_３－４アルキニル基またはＣ_３－６アルキニル基が含まれる。

基または基の一部として本明細書で使用すされる「Ｃ_１－４アルコキシ」という用語は、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基を指し、ここで、Ｃ_１－４アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。

本明細書で使用される「Ｃ_３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子の飽和した単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどが含まれる。

本明細書で使用される「Ｃ_３－６シクロアルケニル」という用語は、１つ以上（通常は１つ）の炭素炭素二重結合を有する、３～６個の炭素原子の部分的に飽和した単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルが含まれる。

基または基の一部として本明細書で使用される「ヒドロキシＣ_１－４アルキル」という用語は、１つまたは２つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）の水素原子がヒドロキシル基で代置されている、本明細書に定義されるＣ_１－４アルキル基を指す。「ヒドロキシＣ_１－４アルキル」という用語は、したがって、モノヒドロキシＣ_１－４アルキルを含み、ポリヒドロキシＣ_１－４アルキルも含む。ヒドロキシル基で代置された水素原子は、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上あってもよいので、ヒドロキシＣ_１－４アルキルは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のヒドロキシル基を有してもよい。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが含まれる。

基または基の一部として本明細書で使用される「ハロＣ_１－４アルキル」という用語は、１つまたは２つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）の水素原子がハロゲンで代置されている、本明細書に定義されるＣ_１－４アルキル基を指す。「ハロＣ_１－４アルキル」という用語は、したがって、モノハロＣ_１－４アルキルを含み、ポリハロ_１－４アルキルも含む。ハロゲンで代置された水素原子は、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上あってもよいので、ハロＣ_１－４アルキルは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のハロゲンを有してもよい。そのような基の例には、フルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチルなどが含まれる。

基または基の一部として本明細書で使用される「ハロＣ_１－４アルコキシ」という用語は、１つまたは２つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）の水素原子がハロゲンで代置されている、本明細書に定義される－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基を指す。「ハロＣ_１－４アルコキシ」という用語は、したがって、モノハロＣ_１－４アルコキシを含み、ポリハロＣ_１－４アルコキシも含む。ハロゲンで代置された水素原子は、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上あってもよいので、ハロＣ_１－４アルコキシは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のハロゲンを有してもよい。そのような基の例には、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシなどが含まれる。

本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」という用語は、文脈により別途示されない限り、芳香環系と非芳香環系との両方を含むものとする。このため、例えば、「ヘテロシクリル基」という用語は、それらの範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和、および飽和のヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈により別途示されない限り、そのような基は、単環式であっても二環式（縮合、スピロ、および架橋二環式基を含む）であってもよく、例えば、３～１２環員、より一般的には５～１０環員を含んでもよい。４～７環員への言及には、環内の４、５、６、または７個の原子が含まれ、４～６環員への言及には、環内の４、５、または６個の原子が含まれる。単環式基の例は、３、４、５、６、７、および８環員、より一般的には、３～７環員、または４～７環員、好ましくは５、６、または７環員、より好ましくは５または６環員を含む基である。二環式基の例は、８、９、１０、１１、および１２環員、より一般的には９～１０環員を含むものである。ヘテロシクリル基は、５～１２環員、より一般的には５～１０環員を有するヘテロアリール基であり得る。本明細書でヘテロシクリル基に言及する場合、ヘテロシクリル環は、文脈により別途示されない限り、本明細書に定義されるように１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ、特に１つまたは２つ）の置換基により任意選択で置換、すなわち、置換されなくても置換されてもよい。

ヘテロシクリル基は、例えば、５員もしくは６員の単環式環、または縮合した５および６員環、もしくは２つの縮合した６員環、もしくは２つの縮合した５員環から形成される二環式構造であり得る。各環は、窒素、硫黄、および酸素、ならびに酸化型の窒素または硫黄から特に選択される最大５つのヘテロ原子を含有してもよい。特に、ヘテロシクリル環は、最大４つのヘテロ原子、より具体的には最大３つのヘテロ原子、より一般的には最大２つのヘテロ原子、例えば、単個のヘテロ原子を含むことになる。一実施形態では、ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化型のＮまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含むことになる。一実施形態では、ヘテロシクリル環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロシクリル環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であることも、インドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であることもできる。一般に、環のあらゆるアミノ基置換基を含む、ヘテロシクリル基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満になる。

ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）を介して結合し得る。同様に、ヘテロシクリル基は、炭素原子上またはヘテロ原子（例えば、窒素）上で置換され得る。

５員の芳香族ヘテロシクリル基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリル基が含まれるが、これらに限定されない。

６員の芳香族ヘテロシクリル基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、芳香族の特徴を有するヘテロシクリル基を示すために使用される。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であることを条件に、１つ以上の環が非芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。そのような多環式系では、基は、芳香環によりまたは非芳香環により結合されてもよい。

ヘテロアリール基の例は、５～１２環員、より一般的には５～１０環員を含む単環式および二環式基である。

５員ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基が含まれるが、これらに限定されない。

６員ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。

二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したベンゼン環、
ｂ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピリジン環、
ｃ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピリミジン環、
ｄ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピロール環、
ｅ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピラゾール環、
ｆ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したミダゾール環、
ｇ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したオキサゾール環、
ｈ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイソキサゾール環、
ｉ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したチアゾール環、
ｊ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイソチアゾール環、
ｋ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したチオフェン環、
ｌ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したフラン環、
ｍ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したシクロヘキシル環、および
ｎ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したシクロペンチル環、から選択される基であってもよい。

別の５員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール）が含まれるが、これらに限定されない。

５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジン、およびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）基が含まれるが、これらに限定されない。

２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基が含まれるが、これらに限定されない。

芳香環および非芳香環を含む多環式ヘテロアリール基の例には、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン）、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアゼピン、およびインドリン基が含まれるが、これらに限定されない。

窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む必要がある。窒素含有ヘテロアリール環は、Ｎ連結型であることもＣ連結型であることもできる。加えて、各環は、特に窒素、硫黄、および酸素から選択される、最大約４つの他のヘテロ原子を含んでもよい。特に、ヘテロアリール環は、最大３つのヘテロ原子、例えば、１、２、または３つ、より一般的には最大２つの窒素、例えば、単個の窒素を含むことになる。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であることも、インドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であることもできる。一般に、環のあらゆるアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満になる。

窒素含有ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリルなどの単環式基、およびキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾリル、およびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６－アミノプリン］、グアニン［２－アミノ－６－ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアゼピニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルなどの二環式基が含まれるが、これらに限定されない。

芳香環および非芳香環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例には、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルが含まれる。

「非芳香族」という用語は、文脈により別途示されない限り、芳香族の特徴を有しない不飽和環系、部分的飽和および飽和ヘテロシクリル環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」という用語は、環構造が１つ超の原子価結合を共有する原子を含む、すなわち、環が少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ＝Ｃ結合を含む環を指す。「飽和」という用語は、環原子間に多重結合がない環を指す。飽和ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが含まれる。部分飽和ヘテロシクリル基には、ピラゾリニル、例えば、ピラゾリン－２－イルおよびピラゾリン－３－イルが含まれる。

非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３～１２環員、より一般的には５～１０環員を有する基である。そのような基は、単環式であることも二環式であることもでき、例えば、３～７環員、特に、４～６環員を有する。そのような基は、特に、１～５または１～４のヘテロ原子環員（より一般的には、１、２、または３のヘテロ原子環員）を有し、これらは通常、窒素、酸素、および硫黄、ならびにそれらの酸化型から選択される。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン中にあるようなもの）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアン中にあるようなもの）、環状アミン部分（例えば、ピロリジン中にあるようなもの）、環状アミド部分（例えば、ピロリドン中にあるようなもの）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン－２－オン中にあるようなもの）、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトン中にあるようなもの）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン中にあるようなもの）、環状スルホキシド、環状スルホンアミド、およびそれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。

特定の例には、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、およびピペリジン－４－イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、およびピロリジン－３－イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ－ピランまたは４Ｈ－ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（テトラヒドロピラニルとしても知られる）（例えば、オキサン－４－イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン－２－イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、およびＮ－メチルピペラジニルなどのＮ－アルキルピペラジンが含まれる。一般に、典型的な非芳香族ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどの飽和基、およびＮ－メチルピペラジニルなどのＮ－アルキルピペラジンが含まれる。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環では、環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む必要がある。窒素含有ヘテロシクリル環は、Ｎ連結型であることもＣ連結型であることもできる。複素環式基は、例えば、環状アミン部分（例えば、ピロリジニル中にあるようなもの）、環状アミド（ピロリジノニル、ピペリジノニル、またはカプロラクタミルなど）、環状スルホンアミド（イソチアゾリジニル １，１－ジオキシド、［１，２］チアジナニル １，１－ジオキシド、または［１，２］チアゼパニル １，１－ジオキシドなど）、およびそれらの組み合わせを含み得る。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例には、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２イル、ピペリジン－３－イル、およびピペリジン－４－イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、およびピロリジン－３－イル）、ピロリドニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、ピラゾリン－２－イル、ピラゾリン－３－イル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、およびＮ－メチルピペラジニルなどのＮ－アルキルピペラジンが含まれる。

ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系であることも、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサおよびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ－アダマンタン）などの架橋環系であることもできる。縮合環系と架橋環系との区別の説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１３１－１３３頁，１９９２を参照されたい。

環状基または環の定義において、環状基がある特定の数のヘテロ原子環員を含むと述べられる場合、例えば、「０、１、または２窒素環員を含む５または６員環」という句にあるような場合、これは、指定されたある特定の数のヘテロ原子環員とは別に、残りの環員が炭素原子であることを意味すると解釈される。

式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の結合により分子の残りの部分に接合することができる飽和環状基を含んでもよい。環状基が２つ以上の結合により分子の残りの部分に接合する場合、これらの結合（またはこれらの結合のうちの２つ）は、環の同じ原子（通常は炭素原子）または環の異なる原子に対して成され得る。結合が環の同じ原子に成される場合、これにより、２つの基に結合した単一の原子（通常は４級炭素）を有する環状基が生じる。言い換えれば、式（Ｉ）の化合物が環状基を含む場合、その基は、結合または環状基のいずれかにより分子の残りの部分に連結してもよく、分子の残りの部分は、共通の原子、例えばスピロ化合物を有することができる。

ヘテロシクリル基は、各々、非置換であることも、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基で置換されることもできる。例えば、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、非置換であることも、１、２、３、または４つの置換基で置換されることもでき、特に、これらは、非置換であるか、本明細書に定義されるように、１、２、または３つの置換基を有する。環状基が飽和している場合、同じ炭素に接合した置換基が２つあってもよい（置換基が、同じ、いわゆるジェミナルまたは「ジェム（ｇｅｍ）」二置換である場合）。

置換基の組み合わせは、そのような組み合わせにより、安定なまたは化学的に実現可能な化合物（すなわち、４０℃以下で少なくとも１週間保持されたときに実質的に変化しないもの）が得られる場合にのみ許容される。

本発明の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、本発明の化合物の分子量が１０００を超えないように特に選択される。より一般的には、本化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満となる。より具体的には、分子量は、５２５未満であり、例えば、５００以下である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

Ｘ
Ｘは、ＯまたはＣＲ^４Ｒ^５である。

ＸがＣＲ^４Ｒ^５であるとき、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびハロＣ_１－４アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、およびハロＣ_１－４アルキル（例えば、ハロＣ_１アルキル）から選択される。

一実施形態では、ＸはＯであり、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の化合物であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

特に、ＸはＯであり、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特に、フッ素）、およびハロＣ_１－４アルキル（例えば、ハロがフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される、モノハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチル）から選択される。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、フッ素、およびトリフルオロメチルから選択される。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素である。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ^５はハロゲン（例えば、フッ素）である。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にフッ素）およびハロメチル（例えば、ハロがフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される、モノハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチル）から選択される。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフッ素またはトリフルオロメチルである。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフッ素である。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はトリフルオロメチルである。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にフッ素）およびハロメチル（例えば、ハロがフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される、モノハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチル）から選択され、式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉｂ’）の化合物であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

式（Ｉｂ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ^５は、フッ素またはトリフルオロメチル、特にフッ素である。

一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にフッ素）およびハロメチル（例えば、ハロがフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される、モノハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチル）から選択され、式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉｂ’’）の化合物であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

式（Ｉｂ’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ^５は、フッ素またはトリフルオロメチル、特にトリフルオロメチルである。

Ｒ ^１
Ｒ^１は、水素またはヒドロキシルである。

一実施形態では、Ｒ^１は水素であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、

式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、Ｒ^１はヒドロキシルであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、

式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

特に、Ｒ^１はヒドロキシルであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物である。

特に、Ｒ^１はヒドロキシルであり、ＸはＯであり、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ’）の化合物であり、

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

Ｒ ^２ およびＲ ^３
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、および－ＣＮから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、および－ＣＮから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、水素である。

一実施形態では、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、および－ＣＮから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、およびヒドロキシＣ_１－４アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、例えば、－ＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は、ハロゲン、例えば、－Ｆである。

一実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、例えば、－Ｆであり、Ｒ^３は水素である。

一実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、ハロゲン、例えば、－Ｆである。

一実施形態では、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、および－ＣＮから選択され、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶ’）の化合物であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶ’’）の化合物であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、および（ＩＶ’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、およびヒドロキシＣ_１－４アルキルから選択される。

式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、および（ＩＶ’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、例えば、－ＣＨ_３から選択される。

特に、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶ’’）の化合物であり、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、例えば、－ＣＨ_３から選択される。

式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、および（ＩＶ’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、例えば、－ＣＨ_３から選択され、ＸはＯである。

特に、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶ’’）の化合物であり、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、例えば、－ＣＨ_３から選択され、ＸはＯである。

Ｒ ^８
Ｒ^８は、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、－ＣＨ_３、およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、および塩素から選択される。

一実施形態では、Ｒ^８は、－ＣＨ_３、塩素、およびフッ素から選択される。

一実施形態では、Ｒ^８はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、例えば、フッ素または塩素）であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりであり、式中、Ｒ^８はハロゲンであり、特に、式中、Ｒ^８は塩素である。

一実施形態では、Ｒ^８は、メチル、塩素、およびフッ素から選択される。

一実施形態では、Ｒ^８は、塩素およびフッ素から選択される。

一実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

特に、Ｒ^８はフッ素である。

特に、Ｒ^８は塩素である。

式（Ｖ）の化合物の一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５である。

特に、式（Ｖ）の化合物の一実施形態では、ＸはＯである。

式（Ｖ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は水素である。

特に、式（Ｖ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヒドロキシルである。

特に、式（Ｖ）の化合物の一実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１はヒドロキシルである。

Ｒ ^９
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、およびハロゲン（例えば、塩素）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^９は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、塩素、およびフッ素から選択される。

一実施形態では、Ｒ^９は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、および塩素から選択される。

特に、Ｒ^９は水素であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、本明細書に定義されるとおりである。

式（ＶＩ）の化合物の一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５である。

特に、式（ＶＩ）の化合物の一実施形態では、ＸはＯである。

式（ＶＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は水素である。

特に、式（ＶＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヒドロキシルである。

特に、式（ＶＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲン、例えば、塩素である。

特に、式（ＶＩ）の化合物の一実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１はヒドロキシルであり、Ｒ^８は塩素である。

Ｒ ^６ およびＲ ^７
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、Ｃ_１－４アルコキシ、またはハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であるか、あるいはＲ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成する。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、水素またはハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であるか、あるいはＲ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成し、
環Ａは、
（ｉ）５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、５員の窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかであり、
Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルキルスルホン（例えば、－ＳＯ_２ＣＨ_３）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、アミノＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ）、－Ｃ_０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、スルホンアミドＣ_０－４アルキレン（例えば、Ｒ^ｘが独立してＨおよびＣ_１－６アルキルから選択される、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２）、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基から選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択され、
ｑは、０、１、または２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、ハロゲン、Ｃ_１－４アルコキシ、またはフッ素であるか、あるいはＲ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成する。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、ハロゲンまたはフッ素であるか、あるいはＲ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成する。
環Ａは、
（ｉ）５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、５員の窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかであり、
Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルキルスルホン（例えば、－ＳＯ_２ＣＨ_３）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、アミノＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ）、－Ｃ_０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、スルホンアミドＣ_０－４アルキレン（例えば、Ｒ^ｘが独立してＨおよびＣ_１－６アルキルから選択される、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２）、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基から選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、ここで、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択され、
ｑは、０、１、または２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、水素またはハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）である。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、水素、Ｃ_１－４アルコキシ、またはフッ素である。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、水素またはＣ_１－４アルコキシである。

一実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、水素である。

特に、Ｒ^７は水素であり、Ｒ^６はハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩である。

特に、式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^８はフッ素である。

特に、式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^８は塩素である。

式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５である。

特に、式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、ＸはＯである。

式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は水素である。

特に、式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヒドロキシルである。

特に、式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲン、例えば、塩素またはフッ素である。

特に、式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^９は水素である。

特に、式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１はヒドロキシルであり、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^８は塩素またはフッ素である。

一実施形態では、Ｒ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成し、
環Ａは、
（ｉ）５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、５員の窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかである。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）または６員の芳香族窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、およびピリジルである。次に、これにベンゾ部分が縮合して、それぞれ、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、またはキノリニルを形成する。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であり、この複素環式環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）または６員の芳香族窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、ＮまたはＳである１つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の芳香族窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、Ｎである１つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の芳香族窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、Ｎである１つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、Ｓである１つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、５員の芳香族窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、Ｓである１つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、環Ａは、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルであり、例えば、環Ａは、チアゾリルまたはピラゾリルである。

一実施形態では、環Ａは、５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であり、複素環式環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有し、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりであり、５－Ｈｅｔは、５員の含窒素複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であり、複素環式環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、以下の部分は、

表Ｉの次の選択肢から選択され、式中、ｃは０、１、２、または３である。

例えば、以下の部分は、

表Ｉの選択肢Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｏ、Ｐ、およびＱから選択される。

特に、以下の部分は、

表Ｉの選択肢Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｏ、Ｐ、およびＱから選択される。

特に、以下の部分は、

表Ｉの選択肢Ｄ、Ｈ、Ｐ、およびＱから選択される。一実施形態では、本部分は、ＤおよびＨから選択される。

特に、以下の部分は、

以下のものから選択される：

（式中、ｃは、例えば、０、１、２、または３である）

（式中、ｃは、０、１、２、または３である）。

特に、以下の部分は、

以下のものから選択される。

特に、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりであり、例えば、式中、Ｒ^１０はＣ_１－４アルキルである。

特に、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

特に、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

特に、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりである。

特に、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸａ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりであり、Ｒ^１０は、独立して、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）およびハロゲン（例えば、塩素）から選択される。特に、Ｒ^１０は、独立して、窒素または炭素原子上にあるときにはＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）、炭素原子上にあるときにはハロゲン（例えば、塩素）から選択される。

特に、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸｂ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、本明細書に定義されるとおりである。

特に、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりである。

特に、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲン、例えば、塩素またはフッ素である。

特に、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^８はフッ素である。

特に、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^８は塩素である。

式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、ＸはＣＲ^４Ｒ^５である。

特に、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、ＸはＯである。

式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は水素である。

特に、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヒドロキシルである。

特に、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^９は水素である。

特に、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および（Ｘ）の化合物の一実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１はヒドロキシルであり、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^８は塩素またはフッ素である。

一実施形態では、環Ａは、
（ｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかである。

一実施形態では、環Ａは、６員の芳香族窒素含有複素環式環であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりであり、６－Ｈｅｔは、
（ｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
（ｉｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかである。

環Ａが６員の窒素含有環であるとき、この環が芳香族である場合には、環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有してもよい。しかしながら、６員の窒素含有環が非芳香族である場合には、この環は、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有してもよく、すなわち、この環は、Ｏであるさらなるヘテロ原子を含むことはできない。

一実施形態では、６－Ｈｅｔは、６員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する。

特に、６－Ｈｅｔは、６員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、Ｎから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する。

特に、６－Ｈｅｔは、６員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択で、Ｎから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含有する。

特に、６－Ｈｅｔは、６員の窒素含有複素環式環であり、この複素環式環は、Ｎである１つの追加のヘテロ原子を含有する。

一実施形態では、以下の部分は、

表ＩＩの次の選択肢から選択され、式中、ｃは、０、１、２、または３である。

特に、以下の部分は、

表ＩＩの選択肢Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＨから選択され、より具体的には、Ｄ、Ｅ、およびＨ、例えば、Ｄから選択される。

特に、以下の部分は、

以下のものから選択される：

（式中、ｃは、０、１、２、または３である）。

特に、以下の部分は、

以下のものである：

（式中、ｃは、０、１、２、または３である）。

特に、以下の部分は、

表ＩＩの選択肢ＥおよびＧ、特に、選択肢Ｇから選択される。

特に、以下の部分は、

以下のものから選択される：

（式中、ｃは、０、１、２、または３である）。

特に、以下の部分は、

以下のものである：

（式中、ｃは、０、１、２、または３である）。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩｃ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりである。

式（ＸＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１０は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３，－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、アミノＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基であり、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択される。

式（ＸＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１０は、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基であり、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択される。

一実施形態では、環Ａは、ベンゼン環に隣接する（すなわち、それと直接結合する）窒素原子を含み、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩａ）もしくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩、すなわち、以下であり、

式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりである。

Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルキルスルホン（例えば、－ＳＯ_２ＣＨ_３）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、アミノＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ）、－Ｃ_１－４アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、スルホンアミドＣ_０－４アルキレン（例えば、Ｒ^ｘが独立してＨおよびＣ_１－６アルキルから選択される、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２）、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基から選択され、ここで、任意選択の置換基が、Ｃ_１－４アルキル、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基が、Ｃ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基が、Ｃ_１－４アルキル、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、ここで、任意選択の置換基が、Ｃ_１－４アルキルから選択され、
ｑは、０、１、または２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルキルスルホン（例えば、－ＳＯ_２ＣＨ_３）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、アミノＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ）、－Ｃ_１－４アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、スルホンアミドＣ_０－４アルキレン（例えば、Ｒ^ｘが独立してＨおよびＣ_１－６アルキルから選択される、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２）、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択され、
ｑは、０、１、または２から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、－Ｃ_１－４アルキレンＣ_１－４アルコキシ（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルキルスルホン（例えば、－ＳＯ_２ＣＨ_３）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、－Ｃ_１－４アルキレンアミノ（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ）、－Ｃ_１－４アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_０－４アルキレンスルホンアミド（例えば、Ｒ^ｘが独立してＨおよびＣ_１－６アルキルから選択される、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２）、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択される。

一実施形態では、２つの置換基Ｒ^１０が存在し、一方のＲ^１０は＝Ｏ（オキソ）であり、一方のＲ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルキルスルホン（例えば、－ＳＯ_２ＣＨ_３）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、アミノＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ、－Ｃ_１－４アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、スルホンアミドＣ_０－４アルキレン（例えば、Ｒ^ｘが独立してＨおよびＣ_１－６アルキルから選択される、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２）、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択される。

一実施形態では、ｑは０または１である。特に、ｑは１である。特に、ｑは２である。

一実施形態では、置換基が存在しないか、または１つの置換基Ｒ^１０が存在する。特に、１つの置換基Ｒ^１０が存在する。

特に、２つの置換基Ｒ^１０が存在する。特に、置換基Ｒ^１０は存在しない。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、およびＣ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）から選択され、例えば、式中、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、およびＣ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）から選択され、例えば、式中、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、およびＣ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）から選択され、例えば、式中、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択され、例えば、式中、Ｒ^１０は、独立して、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、およびジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、例えば、式中、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨＦ_２）、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、－Ｃ_０－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ）（例えば、－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）、または－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ_３）、ＯもしくはＮを含有する４～６員の飽和複素環式基（例えば、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、アゼチジニル、またはオキセタニル）、ならびにＯ、Ｎ、およびＳ（例えば、ＮまたはＯ）から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５もしくは６員の不飽和複素環式基（例えば、５員の不飽和複素環式基）で置換されたＣ_１－４アルキル（例えば、Ｃ_１アルキル）から選択され、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４アルコキシル（例えば、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルケン（例えば、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、またはＯもしくはＮから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された（例えば、置換されていない）４～６員の飽和複素環式基であり、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル（例えば、モルホリニルまたはアゼチジニル）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、－Ｃ_０－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑであり、これは、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ（例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）、または－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ_３）および－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択され、例えば、式中、Ｒ^１０は、独立して、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）、ハロゲン、またはオキソから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、＝Ｏ（オキソ）、ヒドロキシル、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される。特に、Ｒ^１０は、独立して、＝Ｏ（オキソ）、ヒドロキシル、および－ＣＨ_３から選択される。

特に、１つの置換基Ｒ^１０が存在し、Ｒ^１０は、＝Ｏ（オキソ）、ヒドロキシル、および－ＣＨ_３から選択される。

特に、１つの置換基Ｒ^１０が存在し、Ｒ^１０は－ＣＨ_３である。

一実施形態では、２つの置換基Ｒ^１０が存在し、一方のＲ^１０は＝Ｏ（オキソ）であり、一方のＲ^１０はＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）である。

一実施形態では、２つの置換基Ｒ^１０が存在し、一方はハロゲン、例えば、塩素であり、一方のＲ^１０はＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）である。

一実施形態では、Ｒ^１０はＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、ハロゲン、例えば、塩素である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基であり、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、ＯおよびＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基であり、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、ＯおよびＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員の飽和複素環式基（例えば、モルホリニルまたはアゼチジニル）である。

一実施形態では、Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは－ＣＨ_２ＯＨ）、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、およびＯを含有する４～６員の飽和複素環式基（例えば、テトラヒドロフラン）から選択される。

複素環および置換基Ｒ^１０の上記定義は、環のすべての可能な互変異性体形態を対象にすることが理解される。このため、例えば、次の化合物は、次の互変異性体形態で存在することができ、これらの両方が式（Ｉ）の範囲内に含まれる。

また、例えば、次の化合物は、次の互変異性体形態で存在することができ、これらの両方が式（Ｉ）の範囲内に含まれる。

一実施形態では、以下の部分は、

以下のものから選択される。

一実施形態では、以下の部分は、

以下のものから選択される。

一実施形態では、以下の部分は、

以下のものから選択される。

一実施形態では、以下の部分は、

以下のものから選択される。

一実施形態では、以下の部分は、

以下のものから選択される。

特に、一実施形態では、以下の部分は、

以下のものから選択される。

特に、一実施形態では、以下の部分は、

以下のものである。

特に、一実施形態では、以下の部分は、

以下のものである。

置換基の組み合わせ
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ’）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＸＩＶ’）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩａ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物は、式（ＸＶＩｂ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりである。

一実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、本明細書に定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒ^８はハロゲンである。

一実施形態では、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、およびＲ^１０は、本明細書に定義されるとおりである。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、以下の部分は、

次のものから選択され、式中、Ｒ^８はハロゲンである。

特に、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、以下の部分は、

次のものから選択され、式中、Ｒ^８はハロゲンである：

例えば、

化合物の特定の群
一態様では、本発明は、式（Ｉ＊）の化合物

またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^３は、水素またはＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）であり、
Ｘは、ＯまたはＣＲ^４Ｒ^５であり、
ここで、ＸがＣＲ^４Ｒ^５であるとき、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、および１つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されたＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ３）から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、
あるいはＲ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成し、
ここで、環Ａは、１つまたは２つの窒素原子（例えば、２つの窒素原子）を含む５員または６員の芳香族複素環式環であり、
Ｒ^８はハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であり、
Ｒ^９は水素であり、
Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、任意選択の置換基は、Ｃ_１－４アルキル（例えば、モルホリニルまたはアゼチジニル）から選択される。

式Ｉ＊の化合物の一実施形態では、以下の部分は、

以下のものから選択される。

特に、式Ｉ＊の化合物の一実施形態では、以下の部分は、

以下のものから選択される：

例えば、

特定の化合物
一実施形態では、本発明は、実施例１～２７のうちの１つであるか、またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

一実施形態では、本発明は、次の化合物、またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する：
｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、および
｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール。

一実施形態では、本発明は、次の化合物、または互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物を提供する：
｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール。

一実施形態では、本発明は、次の化合物、または互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物を提供する：
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン。

一実施形態では、本発明は、次の化合物、または互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物を提供する：
｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール。

一実施形態では、本発明は、次の化合物、または互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物を提供する：
｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール。

一実施形態では、本発明は、次の化合物、または互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物を提供する：
｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール。

誤解を避けるために、１つの置換基についての一般的な特定の実施形態の各々は、本明細書に定義される、１つ以上の、特にすべての他の置換基についての一般的な特定の実施形態の各々と組み合わせてもよく、すべてのそのような実施形態が本出願に包含されることを理解されたい。

一実施形態では、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物は、以下のものではなく、

すなわち、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノールではない。

一実施形態では、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物は、以下：

のものでも、その塩または互変異性体でもなく、すなわち、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノールでも、その塩または互変異性体でもない。

一実施形態では、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１９／２１３３１８の実施例１６ではない。

一実施形態では、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物は、以下のものではなく、

すなわち、（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２－フロウロ－３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノールではない。

一実施形態では、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物は、以下：

のものでも、その塩または互変異性体でもなく、すなわち、（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２－フロウロ－３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノールでも、その塩または薬学的に許容される塩または立体異性体でもない。

一実施形態では、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、もしくは溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書に定義されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１９／１８３３６４の実施例１９Ｃではない。

塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ－オキシド、エステル、プロドラッグ、およびアイソトープ
式（Ｉ）、その下位群（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ’）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、および（Ｉ＊））の化合物、およびあらゆる例への言及には、例えば、以下で考察するように、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体（別途指定のない限り、幾何異性体および立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ－オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープ、および保護形態、特に、その塩、または互変異性体、または異性体、またはＮ－オキシド、または溶媒和物、なお特に、その塩、または互変異性体、またはＮ－オキシド、または溶媒和物も含まれる。一実施形態では、式（Ｉ）、その下位群（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ’）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、および（Ｉ＊））の化合物、およびあらゆる例への言及には、その塩、または互変異性体、または溶媒和物も含まれる。

塩
多くの式（Ｉ）の化合物は、塩、例えば酸付加塩、またはある特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩などの有機および無機塩基の塩の形態で存在し得る。そのような塩はすべて本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及は化合物の塩形態を含む。

本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学方法により、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載されている方法により、合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中で、またはこの２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。

酸付加塩（単塩または二塩）は、無機および有機両方の多種多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例には、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－ショウノウ－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂で形成された単塩または二塩が挙げられる。

塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。１つの特定の塩は塩酸塩である。

一実施形態では、本化合物はナトリウム塩またはメシル酸塩である。

化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であってもよい官能基（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ^－であってもよい）を有する場合、塩は、好適なカチオンを生成する有機または無機塩基で形成されてもよい。好適な無機カチオンの例には、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、およびＫ^＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋などのアルカリ土類金属カチオン、ならびにＡｌ^３＋またはＺｎ^＋などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従うアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は式（Ｉ）の範囲内にある。

本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、単塩として存在しても二塩として存在してもよい。

本発明の化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１－１９で考察されている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も中間形態として調製してよく、その後これを薬学的に許容される塩に変換してもよい。例えば本発明の化合物の精製または分離に有用であってもよい、そのような薬学的に許容されない塩形態も、本発明の一部を成す。

本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその下位群および例を、塩の形態で、１０ｍｇ／ｍｌ超、典型的には１５ｍｇ／ｍｌ超、典型的には２０ｍｇ／ｍｌ超の濃度で含む溶液（例えば、水溶液）を含む医薬組成物が提供される。

Ｎ－オキシド
アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物も、Ｎ－オキシドを形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物への言及には、Ｎ－オキシドも含まれる。

化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つまたは２つ以上の窒素原子が酸化して、Ｎ－オキシドを形成してもよい。Ｎ－オキシドの特定の例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロシクリル基の窒素原子のＮ－オキシドである。

Ｎ－オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成され得る。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ－オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９－５１４）の手順により作製することができ、ここでは、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。

本発明の一実施形態では、本化合物は、例えばＲ^６またはＲ^７基上の窒素原子からのＮ－オキシド、例えば、ピリジンＮ－オキシドである。

幾何異性体および互変異性体
式（Ｉ）の化合物は、ある数の異なる幾何異性体および互変異性体の形態で存在してもよく、式（Ｉ）の化合物への言及には、そのような形態すべてが含まれる。誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体の形態のうちの１つで存在し得るが、具体的に記載されるまたは示されるものは１つしかない場合であっても、他のすべてが式（Ｉ）に包含される。

例えば、ある特定のヘテロアリール環は、以下に示すＡおよびＢなどの２つの互変異性体形態で存在し得る。簡略化のため、１つの形態が式により例解され得るが、式は両方の互変異性体形態を包含するものとみなされるべきである。

互変異性体形態の他の例には、例えば互変異性体対であるケト／エノール（以下例解）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ－ニトロにあるように、例えば、ケト、エノール、およびエノラート形態が含まれる。

立体異性体
別途言及されないまたは示されない限り、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的に異性体の形態の混合物を意味する。

立体中心は、例えば以下のように、「破線」または「実線」の楔線を使用して、通常の様式で例解される。

化合物が２つのジアステレオ異性体／エピマーの混合物として記載されている場合、立体中心の配置は指定されず、直線で表される。

式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及には、文脈上別途の必要がない限り、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミまたはスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物）、または２つ以上の光学異性体のいずれかとして、そのすべての光学異性体形態（例えば、鏡像異性体、エピマー、およびジアステレオ異性体）が含まれる。

光学異性体は、それらの光学活性によって（すなわち、＋および－異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けられ、識別されてもよく、またはＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、およびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用してそれらの絶対立体化学の観点から特徴付けられてもよい。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ １０９－１１４、併せてＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５－４１５を参照されたい。

光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体でのクロマトグラフィー）を含むある数の技法により分離させることができ、そのような技法は当業者には周知である。

キラルクロマトグラフィーの代わりに、光学異性体は、（＋）－酒石酸、（－）－ピログルタミン酸、（－）－ジ－トルオイル－Ｌ－酒石酸、（＋）－マンデル酸、（－）－リンゴ酸、および（－）－カンファースルホン酸などのキラル酸を用いてジアステレオ異性体塩を形成させ、優先晶出によりジアステレオ異性体を分離させた後、塩を解離させて、遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離させることができる。

加えて、鏡像異性体分離は、鏡像異性的に純粋なキラル補助剤を化合物に共有結合させ、その後、クロマトグラフィーなどの従来の方法を使用してジアステレオ異性体分離を行うことにより達成することができる。続いてこの後、前述の共有結合を切断して、適切な鏡像異性的に純粋な産物を生成する。

式（Ｉ）の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、一対の鏡像異性体中の一方の鏡像異性体は、例えば生物学的活性の観点から、他方の鏡像異性体よりも有利であり得る。このため、ある特定の状況では、治療薬として、一対の鏡像異性体のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを使用することが望ましい場合がある。

したがって、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供し、ここでは、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する。１つの一般的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在してもよい。

二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（一緒に））またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（逆に））の立体化学を有し得る。二価の環状または（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれを有してもよい。本明細書で使用される場合のシスおよびトランスという用語は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓの命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５（９），２８４９－２８６７）に従い、環部分上の置換基の位置を指す。

立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物が特に興味深い。式（Ｉ）の化合物が例えばＲと指定される場合、これは、本化合物がＳ異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が例えばＥと指定される場合、これは、本化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ、およびＺという用語は、当業者には周知である。

同位体変化
本発明は、本発明のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物、すなわち、１つ以上の原子が同じ原子数を有するが、原子量または原子量数が天然に通常見出される原子量または原子量数とは異なる原子で代置されている式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例には、^２Ｈ（Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）などの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、および^１３１Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ、および^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、ならびに^３５Ｓなどの硫黄が含まれる。

式（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、標識された化合物と、他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、または受容体との間の複合体の形成を検出または特定するために使用できるという点で、貴重な診断特性を有し得る。検出または特定方法は、標識剤、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、およびルシフェラーゼ）などで標識された化合物を使用し得る。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ（Ｔ）、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込み易さおよび容易な検出手段にかんがみて、この目的に特に有用である。

重水素、すなわち^２Ｈ（Ｄ）などのより重い同位体を用いた置換により、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の増加または必要な投薬量の減少から得られるある特定の治療上の利点がもたらされ得るため、状況によってはこれを使用してもよい。

特に、本出願中の水素へのあらゆる言及は、水素が明示的に定義されているかどうか、または水素が関連する原子の（特に炭素の）原子価を満たすために暗黙的に存在するかどうかにかかわらず、^１Ｈおよび^２Ｈを網羅するように解釈されるべきである。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどの陽電子放出同位体を用いた置換は、標的占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る

式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知である従来の技法により、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付随の実施例および調製に記載するプロセスと等価のプロセスにより、調製することができる。

エステル
カルボン酸基またはヒドロキシル基を保有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステル、およびリン酸エステルなどのエステルも、式（Ｉ）に包含される。エステルの例は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を含む化合物であり、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－１２ヘテロシクリル基、またはＣ_５－１２アリール基、典型的にはＣ_１－６アルキル基である。エステル基の特定の例には、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－１２ヘテロシクリル基、またはＣ_５－１２アリール基、典型的にはＣ_１－６アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例には、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例は、リン酸に由来するものである。

本発明の一実施形態では、式（Ｉ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を保有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を保有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。

溶媒和物および結晶形態
式（Ｉ）には、化合物の任意の多形形態、および溶媒和物、例えば、水和物、アルコラートなども含まれる。

本発明の化合物は、例えば、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合が関与する。ある特定の場合、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離すが可能となる。「溶媒和物」という用語は、液相溶媒和物および分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図している。好適な溶媒和物の非限定的な例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンなどと組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本発明の化合物は、溶液中にある間、その生物学的効果を発揮し得る。

溶媒和物は薬化学で周知である。溶媒和物は、物質の調製プロセス（例えば、それらの精製に関連して）、物質の貯蔵（例えば、その安定性）、および物質の取り扱いの容易性に重要であり得、多くの場合、化学合成の単離または精製段階の一部として形成される。当業者であれば、標準的かつ長年使用されている技法により、水和物または他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するために使用される単離条件または精製条件により形成されたかどうかを決定することができる。そのような技法の例には、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）、および固体ＮＭＲ（Ｍａｇｉｃ Ａｎｇｌｅ Ｓｐｉｎｎｉｎｇ ＮＭＲまたはＭＡＳ－ＮＭＲとしても知られる、ＳＳ－ＮＭＲ）が含まれる。そのような技法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、およびＭＳと同様に、熟練した化学者の標準的な分析ツールキットの一部である。

あるいは、当業者は、特定の溶媒和物に必要な量の溶媒を含む晶出条件を使用して、溶媒和物を意図的に形成することができる。その後、本明細書に記載の標準的な方法を使用して、溶媒和物が形成されたかどうかを確認することができる。

さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形または非晶質結晶形態を有してもよく、故に本発明の範囲に含まれることが意図される。

錯体
式（Ｉ）はまた、その範囲内に、本化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体）を含む。包接錯体、クラスレート、および金属錯体は、当業者に周知の方法により形成され得る。

プロドラッグ
式（Ｉ）には、式（Ｉ）の化合物の任意のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」は、例えば、インビボで生物学的に活性な式（Ｉ）の化合物に変換される任意の化合物を意味する。

例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容され代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬物が生じる。そのようなエステルは、例えば、親化合物中のカルボン酸基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のうちのいずれかのエステル化により形成されてもよく、これには、適切な場合、親化合物中に存在する任意の他の反応性基を事前に保護し、続いて必要に応じて脱保護することが伴う。

そのような代謝的に不安定なエステルの例には、式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのエステルが含まれ、ここで、Ｒは、
Ｃ_１－７アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓＢｕ、－ｉＢｕ、－ｔＢｕ）；Ｃ_１－７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル；２－（４－モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ－Ｃ_１－７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１－アセトキシエチル；１－（１－メトキシ－１－メチル）エチル－カルボンキシロイルエチル；１－（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ－カルボニルオキシメチル；１－イソプロポキシ－カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル－カルボニルオキシメチル；１－シクロヘキシル－カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ－カルボニルオキシメチル；１－シクロヘキシルオキシ－カルボニルオキシエチル；（４－オキサニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１－（４－オキサニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４－オキサニル）カルボニルオキシメチル；および１ －（４－テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。

また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応により活性化合物を生む化合物を生む（例えば、抗原指向酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などにおいて）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体であっても他のグリコシド共役体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。一実施形態では、式（Ｉ）は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含まない。

式（Ｉ）の化合物の調製方法
この節では、文脈により別途示されない限り本出願のすべての他の節と同様に、式（Ｉ）への参照には、文脈により別途示されない限り、すべての他の下位式（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ’）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、および（Ｉ＊））、および本明細書で定義されるそれらの例が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って調製することができる。

本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスが提供され、これには、
（ａ）式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素であり、Ｚが、金属残基（ハロゲン化亜鉛、例えば、塩化亜鉛など）または脱離基（ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素など）である、式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体を、
式（Ｂ）の化合物またはその保護された型であって、

式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｖが、金属もしくは半金属残基（ボロン酸、ボロン酸ピナコール、ハロゲン化マグネシウム、またはハロゲン化亜鉛、例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールなど）、またはハロゲンなどの脱離基を表す、式（Ｂ）の化合物またはその保護された型とカップリングし、
続いて、保護基を除去するのに好適な脱保護反応を行うこと、ならびに／あるいは
（ｂ）式（Ｃ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素であり、Ｌが脱離基（塩化物など）である、式（Ｃ）の化合物またはその保護された誘導体を、
式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体であって、式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりである、式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体とカップリングすること、

ならびに／あるいは
（ｃ）式（Ｋ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について本文に定義されるとおりであり、Ｐが、アミン保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、または水素を表し、Ｌ^３が脱離基（ハロゲン、例えば、臭素など）である、式（Ｋ）の化合物またはその保護された誘導体を、
（ｉ）式ＣＨ_３Ｍの有機金属種であって、式中、Ｍが金属（例えば、ＣＨ_３－Ｚｎ－Ｈａｌ、式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である）である、有機金属種と、金属触媒（（１，３－ジイソプロピルイミダゾール－２－イリデン）（３－クロロピリジル）二塩化パラジウム（ＩＩ）など）の存在下で反応させて、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物を生じさせるか、または
（ｉｉ）ボロン酸アルキル（（２－トリメチルシリル）－エトキシメチル トリフルオロボロン酸カリウムなど）と、光酸化還元触媒（［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ_３ｐｐｙ｝_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６など）、金属触媒（塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体など）、リガンド（４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ジピリジルなど）、塩基（リン酸二カリウムなど）、および光源（青色ＬＥＤなど）の存在下で反応させて、Ｒ^１がＯＨである式（Ｉ）の化合物を生じさせること、ならびに／あるいは
（ｄ）式（Ｒ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｌ^１が、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す、式（Ｒ）の化合物またはその保護された誘導体を、ヒドラジンまたは保護されたヒドラジン誘導体を使用して環化し、ならびに／あるいは
いずれの場合にも、続いて、任意選択で脱保護ステップを行うこと、あるいは
（ｅ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、ならびに／あるいは
（ｆ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体をさらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体に相互変換すること、ならびに／あるいは
（ｇ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成させること、が含まれる。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスには、
（ａ）式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｐが、保護基（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭ、またはＴＨＰなど）を表すか、または水素であり、Ｚが、脱離基（ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素など）である、式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体を、
式（Ｂ）の化合物またはその保護された型であって、

式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｖが、金属もしくは半金属残基（ボロン酸、ボロン酸ピナコール、ハロゲン化マグネシウム、またはハロゲン化亜鉛、例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールなど）、またはハロゲンなどの脱離基を表す、式（Ｂ）の化合物またはその保護された型とカップリングすること、ならびに／あるいは
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、ならびに／あるいは
（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体をさらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体に相互変換すること、ならびに／あるいは
（ｄ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成させること、が含まれる。

調製方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）
式（Ｂ）の化合物は、市販のものであるか、または実施例に記載の方法と等価である方法を使用して調製される。

プロセス（ａ）には、典型的には、好適な溶媒、好適な塩基、および好適な触媒中、好適な温度で、式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させることを含む。好適な塩基の例は、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。好適な触媒の例は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）である。好適な溶媒の例は、１，２－ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランである。

Ｚがハロゲン化亜鉛などの金属残基である場合、本プロセスは、典型的には、式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させることを含み、ここで、Ｖはハロゲンなどの脱離基である。典型的には、Ｚがテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に溶解したハロゲンなどの脱離基である式（Ａ）の化合物を、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液などの試薬で、３５分間などの好適な時間処理して、金属化を完全に生じさせる。新たに形成された有機マグネシウム種を塩化亜鉛などの好適な金属塩で処理して、金属交換反応を生じさせ、任意選択で１０分間などの好適な時間撹拌した後、４０分間などの時間、室温などの適切な好適な温度に加温する。得られたヘテロアリール亜鉛試薬は、１８時間などの好適な時間、室温などの好適な温度でのメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ Ｇ４パラダサイクル）などの好適な触媒を使用する式（Ｂ）との架橋反応に直接使用する。

式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体は、市販の出発物質から得られ、文献の手順から、または本出願に概説される実施例内に示される方法、もしくはそれと等価の方法を使用して調製される。

式（Ｃ）の化合物またはその保護された誘導体は、特にＲ^１が水素である場合、式（Ｅ）の化合物であって、

式中、Ｐが、好適なアミン保護基（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素であり、Ｌ^１およびＬ^２が、独立して、脱離基（ハロゲン化物、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素など）を表す、式（Ｅ）の化合物を、式（Ｂ）の化合物またはその保護された誘導体と、プロセス（ａ）と等価の方法を使用して反応させることにより、得てもよい。

式（Ｅ）の化合物は、市販の出発物質から得られ、文献の手順から、または本特許に概説される実施例内に示される方法、もしくはそれと等価の方法を使用して調製される。

式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体は、Ｒ^１がＨである式（Ｅ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体と、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を使用し、ジメチルスルホキシドまたはＮ－メチル－２－ピロリドンなどの好適な溶媒中、８０℃～１５０℃などの好適な温度で反応させることにより得てもよい。

式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｆ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｐが、好適なアミン保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素である、式（Ｆ）の化合物またはその保護された誘導体から、
例えば好適なハロゲン化試薬（Ｎ－ヨードスクシンイミドなど）を使用してハロゲンなどの好適な脱離基Ｚを導入し、続いてアミン保護基Ｐ（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を導入する任意選択の保護ステップを行うことにより得てもよい。

式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体は、特にＲ^１がＨまたは－ＯＨである場合、式（Ｘ’）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^１が、水素またはヒドロキシルのいずれかであり、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭ）を表すか、または水素であり、Ｌ^１およびＬ^２が、独立して、脱離基（ハロゲン化物、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素など）を表す、式（Ｘ’）の化合物またはその保護された誘導体を、式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体と反応させることにより得てもよい。

式（Ｘ’）の化合物は、特にＲ^１がＯＨである場合、式（Ｙ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭ）を表すか、または水素であり、Ｌ^１およびＬ^２が、独立して、脱離基（ハロゲン化物、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素など）を表す、式（Ｙ）の化合物またはその保護された誘導体を、メタノールと、ＤＭＳＯなどの溶媒中にある、光酸化還元触媒（２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル）など）、過酢酸ｔｅｒｔ－ブチル溶液などのペルオキシド試薬、酸（ＴＦＡなど）、および光源（青色ＬＥＤなど）の存在下で反応させることにより得てもよい。あるいは、反応は、メタノールなどの過剰のアルコールと、ＤＭＳＯまたは水などの溶媒中にある、硝酸銀（ＩＩ）などの金属塩、過硫酸アンモニウムなどの酸化剤、酸（ＴＦＡなど）、および熱源（３０～１５０℃）の存在下で反応させることにより得てもよい。

あるいは、式（Ｘ’）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｗ’）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素であり、Ｌ^１が、脱離基（ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素など）である、式（Ｗ’）の化合物またはその保護された誘導体を、ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基を導入するための好適なハロゲン化剤（Ｎ－ブロモスクシンイミドまたはＮ－ヨードスクシンイミドなど）と反応させることにより得てもよい。

式（Ｗ’）の化合物またはその保護された誘導体は、特にＲ^１が水素である場合、式（Ｙ’）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素であり、Ｌ^１が、脱離基（ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素など）である、式（Ｙ’）の化合物またはその保護された誘導体を、有機金属残基（有機マグネシウム種、例えば、塩化メチルマグネシウムなど）と反応させることにより得てもよい。

式（Ｙ’）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｚ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素であり、Ｌ^１が、脱離基（ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素など）である、式（Ｚ）の化合物またはその保護された誘導体を、酸化剤（過酸試薬、例えば、トリフルオロ過酢酸など）と反応させることにより得てもよい。

式（Ｆ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｇ）もしくは（Ｇ’）の化合物または（Ｇ）と（Ｇ’）との混合物、およびその保護された誘導体であって、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義したとおりである、式（Ｇ）もしくは（Ｇ’）の化合物または（Ｇ）と（Ｇ’）との混合物、およびその保護された誘導体を、好適な酸（ＴＦＡなど）を使用するアルコキシビニルエーテルおよびアミンの分子内環化により反応させることにより得てもよい。そのような条件下で、同様に１つ以上の保護基を除去してもよく、したがって、環化ステップの後に、任意選択で、例えば、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを用いて再保護を行い、Ｎ－Ｂｏｃ誘導体を得るステップを続けてもよい。

式（Ｇ）および（Ｇ’）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｈ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義したとおりであり、Ｚが、脱離基（ハロゲンなど）である、式（Ｈ）の化合物またはその保護された誘導体を、
（Ｅ）－１－エトキシエテン－２－ボロン酸ピナコールエステルなどのアルコキシビニル誘導体と、金属触媒作用を介して（例えば、酢酸パラジウム、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、すなわちＳｐｈｏｓなどの好適なリガンド、およびリン酸カリウムなどの塩基を使用して）反応させることにより得てもよい。反応は、好適な溶媒またはアセトニトリルおよび水などの溶媒の組み合わせにおいて、７０℃などの好適な温度で起こり得る。

式（Ｈ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（ｊ）の化合物を、

式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体であって、式中、Ｚが脱離基（ハロゲンなど）であり、Ｖが脱離基（ハロゲンなど）である、式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体と、好適な塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチレンアミンなど）を用いて、好適な溶媒（Ｎ－メチル－２－ピロリドンなど）中、好適な温度（１２０℃など）で反応させることにより得てもよい。

式（Ｋ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｌ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義したとおりであり、Ｐが、アミン保護基（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイルを表すか、または水素であり、Ｌ^２が脱離基（ハロゲン、例えば、ヨウ素など）であり、Ｌ^３が脱離基（ハロゲン、例えば、臭素など）である、式（Ｌ）の化合物またはその保護された誘導体を、式（Ｂ）の化合物を、（ａ）について概説した手順などの手順を使用して反応させることにより得てもよい。

式（Ｌ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｍ）の化合物であって、

式中、Ｐが、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）などの好適な保護基またはＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルを表し、Ｌ^１が塩素などの脱離基であり、Ｌ^２がヨウ素などの脱離基であり、Ｌ^３が臭素などの脱離基である、式（Ｍ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物と、（ｂ）について概説した手順などの手順を使用して反応させることにより得てもよい。

式（Ｍ）の化合物またはその保護された誘導体は、市販の出発物質から得られても、文献の手順から、または本特許に概説される実施例内に示される方法、もしくはそれと等価の方法を使用して調製されてもよい。

あるいは、式（Ｌ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｎ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^２およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義したとおりであり、Ｐが、アミン保護基（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素である、式（Ｎ）の化合物またはその保護された誘導体を、ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基を導入するための好適なハロゲン化剤（Ｎ－ブロモスクシンイミドまたはＮ－ヨードスクシンイミドなど）と反応させることにより得てもよい。

式（Ｎ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｏ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^２およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義したとおりである、式（Ｏ）の化合物またはその保護された誘導体を、ハロゲンなどの脱離基を導入するためのＮ－ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤、および保護基を導入するための好適な条件で反応させることにより得ることができる。

式（Ｏ）の化合物またはその保護された誘導体は、Ｘが窒素である場合、式（Ｐ）の化合物であって、

式中、Ｒ^２およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義したとおりであり、Ｌ^２が、塩素などの脱離基である、式（Ｐ）の化合物を、ヒドラジン水和物などの好適なヒドラジン誘導体と反応させることにより得てもよい。

式（Ｐ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｑ）の化合物を、

式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体と反応させることにより得てもよく、式中、Ｌ^１およびＬ^２は、塩素などの脱離基である。

式（Ｑ）の化合物またはその保護された誘導体は、市販の出発物質から得られるか、あるいは文献の手順から、または本特許に概説される実施例内に示される方法、もしくはそれと等価の方法を使用して調製される。

式（Ｒ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｓ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｌ^１およびＬ^２両方が、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す、式（Ｓ）の化合物またはその保護された誘導体を、式（Ｄ）の化合物と反応させることにより得てもよい。

式（Ｓ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｔ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｌ^１およびＬ^２両方が、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す、式（Ｔ）の化合物またはその保護された誘導体を、酸化マンガン（ＩＶ）などの好適な酸化試薬と反応させることにより得てもよい。

式（Ｔ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｕ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^１が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｌ^１およびＬ^２両方が、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す、式（Ｕ）の化合物またはその保護された誘導体を、式（Ｂ）の化合物と反応させることにより得てもよく、式中、Ｖは、金属または金属残基（ハロゲン化マグネシウムなど）である。

式（Ｕ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｖ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^１が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｌ^１およびＬ^２両方が、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す、式（Ｖ）の化合物またはその保護された誘導体を、デス－マーチンペルヨージナンなどの好適な酸化試薬と反応させることにより得てもよい。

式（Ｖ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｗ）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^１が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義したとおりであり、Ｌ^１およびＬ^２両方が、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す、式（Ｗ）の化合物またはその保護された誘導体を、メタノールなどのアルコールと、ＤＭＳＯなどの溶媒中にある、光酸化還元触媒（２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル）など）、過酢酸ｔｅｒｔ－ブチル溶液などのペルオキシド試薬、酸（ＴＦＡなど）、および光源（青色ＬＥＤなど）の存在下で反応させることにより得てもよい。

式（Ｗ）の化合物またはその保護された誘導体は、市販の出発物質から得られるか、あるいは文献の手順から、または本特許に概説される実施例内に示される方法、もしくはそれと等価の方法を使用して調製される。

式（Ｔ）の化合物またはその保護された誘導体はまた、式（Ｚ’）の化合物またはその保護された誘導体であって、

式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりである、式（Ｚ’）の化合物またはその保護された誘導体を、式（Ｗ）の化合物と反応させることにより得てもよい。本プロセスには、典型的には、式（Ｗ）の化合物を、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルクロリド塩化リチウム錯体溶液などの試薬と、２．５時間などの好適な時間反応させて、金属化を完全に生じさせることが含まれる。新たに形成された有機マグネシウム種を式（Ｚ’）の化合物で処理し、例えば室温に温まらせ、１８時間などの好適な時間撹拌した。

式（Ｚ’）の化合物またはその保護された誘導体は、本特許に概説される実施例内に示される方法または等価の方法を使用して調製される。

式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体の脱保護
プロセス（ｅ）には、典型的には、任意の好適な脱保護反応が含まれ、その条件は、保護基の性質に依存することになる。

保護基ＰがＳＥＭを表す場合、そのような脱保護反応には、典型的には、好適な溶媒中の好適な酸の使用、それに続くエチレンジアミンによるＳＥＭ保護基の酸脱保護中に形成されるヒドロキシメチル付加物の除去が含まれる。例えば、酸は、トリフルオロ酢酸または塩化水素で好適に構成されてもよく、溶媒は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、またはメタノールを好適に含んでもよい。任意選択で、溶媒の混合物、例えば、水およびメタノールを使用してもよい。第２のステップには、真空濃縮後、粗物質をメタノールなどの好適な溶媒に溶解させ、メタノールなどの好適な溶媒中のエチレンジアミンなどの好適な捕捉試薬で処理することが含まれる。

保護基がＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基（ＳＯ_２ＮＭｅ_２）である場合、トリフルオロメタンスルホン酸などのより強い酸を好適な温度で使用してもよい。

Ｒ^１＝ＯＨであり、保護基ＰがＳＥＭを表す場合、そのような脱保護反応は、典型的には、好適な溶媒（例えば、水の有無を問わずＤＣＭ）中の好適な酸（例えば、メタンスルホン酸またはＴＦＡ）を活用し、続いて、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、水、またはそれらの混合物）中のエチレンジアミンまたはアンモニアを用いて、ＳＥＭ保護基の酸脱保護中に形成されるヒドロキシメチル付加物を除去する。例えば、脱保護反応には、室温でのＤＣＭ／水混合物中のメタンスルホンの使用が含まれ、第２のステップには、ＤＣＭおよび水の混合物中のエチレンジアミンおよび／またはアンモニアで粗生成物を処理することが伴う。

Ｒ^１＝Ｈであり、保護基ＰがＴＨＰを表す場合、そのような脱保護反応には、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジオキサン、ＭｅＯＨ）中の好適な酸（例えば、ＨＣｌ）を室温～４０℃で使用することが含まれる。

他の場合には、Ｒ^１＝Ｈであり、化合物がＢｏｃのみで保護される場合、そのような脱保護反応には、典型的には、好適な溶媒（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ジオキサン）中の好適な酸（例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌ）の使用が含まれる。

脱保護は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な手順として本明細書に記載されている手順、方法１～５に従って実行され得る。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の形成
塩の形成は、好適な溶媒に溶解した遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物を化学量論量または過剰の薬学的に許容される有機または無機酸で処理した後、得られた塩を、単離することによって実施することができる。当該技術分野で周知の方法、例えば、溶媒の蒸発または晶出により単離することで実行され得る。

全般
適切な場合、プロセス（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）で前述した反応には、当業者に既知の１つ以上の反応が後続するかまたは先行し、これを上に定義した必要な置換を達成するのに適切な順序で行って、式（Ｉ）の他の化合物を得る。そのような反応の非限定的な例には以下が含まれ、その条件は文献に見出すことができる：
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、およびフェノールのアルキル化およびアリール化、
ヒドロキシル基での光延反応、
適切な基での付加環化反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化／スルホニル基の導入、
鹸化／エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換、
カルボキシル基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオール、またはアルコールによる求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基でのオキシム形成、
Ｓ－酸化、
Ｎ－酸化、ならびに
塩化。

前駆体化合物を式Ｉの化合物に変換するための多種多様な周知の官能基相互変換は当業者には既知であり、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２に記載されている。例えば、有機スズ試薬（スティレ反応）、グリニャール試薬、および窒素求核試薬により反応などの可能な金属触媒による官能基化は、「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ」［Ｊｉｒｏ Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ ０－４７０－８５０３２－９］およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＯｒｇａｎｏＰａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅｉ－ｉｃｈｉ Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ ０－４７１－３１５０６－０］に記載されている。

保護基
上記の反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置で反応が起こらないように、１つ以上の基を保護する必要があり得る。保護基の例、および官能基を保護および脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。

ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（－ＯＲ）またはエステル（－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ－ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ－ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護されてもよい。

アルデヒドまたはケトン基は、例えば、それぞれ、アセタール（Ｒ－ＣＨ（ＯＲ）_２）またはケタール（Ｒ_２Ｃ（ＯＲ）_２）として保護されてもよく、ここで、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、一級アルコールで処理される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用する加水分解により容易に再生される。

アミン基は、例えば、アミド（－ＮＲＣＯ－Ｒ）またはカルバメート（－ＮＲＣＯ－ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（－ＮＨＣＯ－ＣＨ_３）；カルバミン酸ベンジル（－ＮＨＣＯ－ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、－ＮＨ－Ｃｂｚ、またはＮＨ－Ｚ）；カルバミン酸ｔ－ブチル（－ＮＨＣＯ－ＯＣ（ＣＨ_３）_３、－ＮＨ－Ｂｏｃ）として；カルバミン酸２－ビフェニル－２－プロピル（－ＮＨＣＯ－ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_６Ｈ_５、－ＮＨ－Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（－ＮＨ－Ｆｍｏｃ）として、カルバミン酸６－ニトロベラトリル（－ＮＨ－Ｎｖｏｃ）として、カルバミン酸２－トリメチルシリルエチル（－ＮＨ－Ｔｅｏｃ）として、カルバミン酸２，２，２－トリクロロエチル（－ＮＨ－Ｔｒｏｃ）として、カルバミン酸アリル（－ＮＨ－Ａｌｌｏｃ）として、またはカルバミン酸２（－フェニルスルホニル）エチル（－ＮＨ－Ｐｓｅｃ）として保護されてもよい。

例えば、式Ｉの化合物にアミノ基が含まれる場合、アミノ基は、上文に定義したように保護基を用いて保護することができ、１つの好ましい基はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であると同時に、追加の官能化が導入される。その後のアミノ基の修飾が必要ない場合、保護基を一連の反応において貫徹して、式（Ｉ）の化合物のＮ保護形態を得て、その後これを標準的な方法（例えば、Ｂｏｃ基の場合は酸を用いた処理）により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

環状アミンおよび複素環式Ｎ－Ｈ基などのアミンのための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基、ならびにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。

カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ_１－７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ－ブチルエステル）、Ｃ_１－７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ_１－７トリハロアルキルエステル）、トリＣ_１－７アルキルシリル－Ｃ_１－７アルキルエステル、またはＣ_５－２０アリール－Ｃ_１－７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル、パラ－メトキシベンジルエステルとして保護されてもよい。チオール基は、例えば、チオエーテル（－ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（－Ｓ－ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護されてもよい。

本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技術に従って単離および精製することができ、そのような方法の例には、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技法が含まれる。化合物を精製する際に特に有用な１つの技法は、クロマトグラフィーカラムから現れる精製された化合物を検出する手段として質量分析を使用する分取液体クロマトグラフィーである。

分取ＬＣ－ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの有機小分子の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法を変化させて、粗物質の分離をより良好にし、ＭＳによる試料の検出を改善することができる。分取勾配ＬＣ法の最適化には、様々なカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配が伴う。分取ＬＣ－ＭＳ法を最適化し、次にそれらを使用して化合物を精製するための方法は、当該技術分野で周知である。そのような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ Ｕ，Ｈｕｂｅｒ Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｉｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ／ＭＳ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９－６４、およびＬｅｉｓｔｅｒ Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ Ｄ，Ｚｈａｏ Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｕｓｔｏｍ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２－９に記載されている。分取ＬＣ－ＭＳを介して化合物を精製するためのそのようなシステムの例は、本出願の実施例の節で以下に記載される（「質量指示精製ＬＣ－ＭＳシステム」の見出しの下）。

式（Ｉ）の化合物およびその塩の再晶出の方法は、当業者に周知の方法により実行することができる。例えば、（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ）を参照されたい。有機反応から得られた生成物は、反応混合物から直接単離された場合、純粋であることはまずない。化合物（またはその塩）が固体である場合、これは、好適な溶媒からの再晶出により精製および／または晶出されてもよい。良好な再晶出溶媒は、高温で精製する物質を適度に溶解するが、低温では少量の物質しか溶解しないものであるべきである。これは、不純物を低温で容易に溶解するか、まったく溶解すべきでない。最後に、溶媒は、精製された生成物から容易に除去されるべきである。これは、通常、沸点が比較的低いことを意味し、当業者であれば、特定の物質の再晶出溶媒を知っているか、またはその情報が利用可能でない場合は、いくつかの溶媒を試験することになる。精製された材料の良好な収率を得るためには、すべての不純な材料を溶解するのに最低限の量の熱溶媒を使用する。実際には、溶液が飽和しないように、必要よりも３～５％多い溶媒を使用する。不純な化合物に、溶媒に不溶性である不純物が含まれている場合には、これを濾過により除去した後、溶液を晶出させてもよい。加えて、不純な化合物に、化合物に固有ではない微量の着色物質が含まれている場合は、これを、少量の脱色剤、例えば活性炭を熱溶液に加え、濾過した後、晶出させることで除去してもよい。通常、晶出は溶液を冷却すると自然に起こる。そうでない場合は、溶液を室温以下に冷却することにより、または純粋な材料の単結晶（種晶）を加えることにより、晶出を誘発してもよい。再晶出を実施すること、および／または逆溶媒もしくは共溶媒を使用することにより収率を最適化することもできる。この場合、化合物を高温で好適な溶媒に溶解させ、濾過した後、必要な化合物の溶解度が低い追加の溶媒を加えて晶出を助ける。結晶は、典型的には、真空濾過を使用して単離し、洗浄し、その後、例えばオーブン中でまたは乾燥工程により乾燥させる。

精製方法の他の例には、例えばコールドフィンガーを使用する真空下での加熱ステップを含む昇華、および溶融物からの晶出が挙げられる（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｍｅｒｓｍａｎｎ，２００１）。

生物学的影響
本発明の化合物は、医学または治療において有用であることが想定される。本発明の化合物、その下位群および例は、ＳＨＰ２を阻害することが示されている。そのような阻害により、腫瘍細胞増殖が阻害され、がん細胞に対するＴ細胞免疫応答が活性化され、これは、本明細書に記載の病状または病態、例えば、以下で考察する疾患および病態、ならびにＳＨＰ２が役割を果たす上記の「発明の背景」の節に記載の疾患および病態の予防または治療に有用であり得る。このため、例えば、本発明の化合物は、がんの発生率を軽減または低減すること、ＳＨＰ２により媒介される疾患もしくは病態、例えば、ＭＡＰＫ経路の上流構成要素（ＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳなど）内に活性化変異がある疾患もしくは病態、または受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）により活性化されたがんの予防または治療に有用となることが想定される。本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であってもよい。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であってもよい。

本発明の化合物は、ＳＨＰ２の良好な阻害剤であることが示されている。式（Ｉ）の化合物は、ＳＨＰ２に結合し、ＳＨＰ２に対して効力を示すことができる。本発明の化合物の有効性は、本明細書に記載のアッセイプロトコルおよび当技術分野で既知である他の方法を使用して、ＳＨＰ２に対して決定されている。より具体的には、式（Ｉ）の化合物およびその下位群は、ＳＨＰ２に対して効力を有する。

本発明のある特定の化合物は、ＩＣ_５０が、０．１μＭ、特に、０．０１または０．００１μＭ未満であるものである。

ＳＨＰ２の機能は、主にＲＡＳ－ＥＲＫシグナル伝達経路の活性化をとおした細胞生存および増殖において、ならびに発がんにおけるその役割に起因して、多くの疾患に関与している。ＳＨＰ２に対するそれらの親和性の結果として、化合物は、細胞蓄積と関連付けられる障害（例えば、がん、自己免疫障害、炎症、および再狭窄）、過剰なアポトーシスにより細胞喪失が生じる障害（例えば、脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性、ＡＩＤＳ、虚血（脳卒中、心筋梗塞）、および骨粗鬆症）を含む幅広い疾患もしくは病態の治療もしくは予防、または多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患の治療に有用であると証明され得ることが予想される。

したがって、本明細書で定義される本発明の化合物はまた、他の病態、例えば、炎症、肝炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、自己免疫、炎症、再狭窄、脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋緊張性ジストロフィー、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性状態、ＡＩＤＳ、外傷性脳損傷などの虚血、脊髄損傷、脳虚血、脳虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷、急性および慢性ＣＮＳ損傷虚血、脳卒中または心筋梗塞、骨粗鬆症などの筋骨格系の変性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）およびＩ型糖尿病などの自己免疫疾患、ならびにプログラム細胞死の制御の喪失に起因する網膜変性などの眼疾患の治療に有用であり得ると想定される。

ＳＨＰ２に対するそれらの活性の結果として、本化合物はがんなどの増殖性障害の治療または予防に有用であると証明され得ることが予想される。

治療（または阻害）され得るがん（およびそれらの良性対応物）の例には、上皮起源の腫瘍（腺がん、扁平上皮がん、移行細胞がん、および他のがん腫を含む様々な種類の腺腫およびがん腫）、例えば、膀胱および尿路、乳房、消化管（食道、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））、小腸、結腸、腸、大腸、直腸、および肛門を含む）、肝臓（肝細胞がん）、胆嚢および胆管系、膵外分泌腺、腎臓（例えば、腎細胞がん）、肺（例えば、腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支肺胞上皮がん、および中皮腫）、頭頸部（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔、および副鼻腔）、卵巣、卵管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、精巣、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺（例えば、甲状腺濾胞がん）、脳、副腎、前立腺、皮膚および付属器（例えば、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、角化棘細胞腫、異形成母斑）のがん腫；血液学的悪性腫瘍および関連するリンパ系の状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］などのＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、ならびに移植後リンパ増殖性疾患）と、血液学的悪性腫瘍および関連する骨髄細胞系列の状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増加症候群、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症などの骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病）とを含む、血液学的悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）および前がん状態の血液学的障害および境界悪性腫瘍の障害；間葉起源の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍。良性および悪性組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫などの軟組織、骨、または軟骨の肉腫；中枢または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫（例えば、神経膠腫）、神経腫および膠芽細胞腫、多発性髄
膜腫、上衣腫、松果体腫、ならびに神経鞘腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、および甲状腺の髄様がん）；眼および付属器の腫瘍（例えば、網膜芽腫）；胚細胞および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎、および絨毛腫）；ならびに小児および胎児性腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、および未分化神経外胚葉性腫瘍）；あるいは患者を悪性腫瘍に感受性にする先天性または非先天性の症候群（例えば、色素性乾皮症）が挙げられるが、これらに限定されない。

細胞の成長は厳密に制御された機能である。異常な細胞成長の状態であるがんは、細胞が制御不能な様式で複製（数が増加）し、制御不能に成長する（大きくなる）場合、および／またはアポトーシス（プログラム細胞死）、壊死、もしくはアノイキスによる細胞死の減少を経験した場合に発生する。一実施形態では、異常な細胞成長は、制御されていない細胞増殖、過剰な細胞成長、またはプログラム細胞死の減少から選択される。特に、異常な細胞成長の状態または疾患が、がんである。

このため、異常な細胞増成長（すなわち、制御されていないおよび／または急速な細胞成長）を含む疾患または状態を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、一実施形態における異常な細胞成長を含む疾患または状態が、がんである。

本発明の化合物は、転移および転移性がんの治療に有用であってもよい。転移または転移性疾患は、ある臓器または部分から別の隣接していない臓器または部分への疾患の散布である。本発明の化合物により治療することができるがんには、原発腫瘍（すなわち、発生部位におけるがん細胞）、局所浸潤（局所領域の周囲の正常組織に浸透および浸潤するがん細胞）、および転移性（または二次）腫瘍、すなわち、血流をとおして（血行性散布）、リンパ管を介して、または体腔を渡って（体腔横断）循環して体内の他の部位および組織に到達した悪性細胞から形成された腫瘍が含まれる。特に、本発明の化合物は、転移および転移性がんの治療に有用であってもよい。

一実施形態では、血液学的悪性腫瘍は白血病である。別の実施形態では、血液学的悪性腫瘍はリンパ腫である。一実施形態では、がんはＡＭＬである。別の実施形態では、がんはＣＬＬである。

一実施形態では、本発明の化合物は、急性または慢性白血病、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病の予防または治療に使用するためのものである。一実施形態では、本発明の化合物は、急性または慢性リンパ腫、特に、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫の予防または治療に使用するためのものである。

一実施形態では、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の予防または治療に使用するためのものである。

がんは、ＳＨＰ２阻害剤による治療に感受性であるがんあってもよい。がんは、ＳＨＰ２を過剰発現するがんであってもよい。がんは、ＳＨＰ２野生型であるがんであってもよい。がんは、変異ＳＨＰ２であるがんであってもよい。一実施形態では、がんは、ＳＨＰ２に活性化変異を有する。

特定のがんには、肝細胞がん、黒色腫、食道がん、腎臓がん、結腸がん、大腸がん、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、中皮腫、または肺腺がん、乳がん、膀胱がん、消化管がん、卵巣がん、および前立腺がんが含まれる。

特定のがんには、活性化されたＳＨＰ２（活性化変異、増幅、および／またはＳＨＰ２野生型過剰発現）を伴うがん、例えば、肝細胞がん、乳がん、肺がん、大腸がん、および神経芽細胞腫が含まれる。

特定のがんには、ＫＲＡＳの変異型を含む、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路に発がん性の改変を有するがんが含まれる。

特定のがんには、ＲＴＫ活性が疾患またはがん治療への耐性を駆動するがんが含まれる。

本発明の化合物は、上昇したＲａｓ、ＢＲＡＦ、および／またはＭＥＫシグナル伝達の存在と関連付けられるか、またはそれを特徴とする種類のがんの治療または予防に特に有用となる。

Ｒａｓ、ＢＲＡＦ、またはＭＥＫシグナル伝達のレベルの上昇は多くのがんに見られ、予後不良と関連付けられる。加えて、Ｒａｓ変異を活性化するがんは、ＳＨＰ２阻害剤にも感受性であり得る。Ｒａｓシグナル伝達のレベルの上昇およびＲａｓにおける突然変異は、本明細書に概説する技法により特定することができる。

がんのさらなるサブセットは、ＮＲａｓ黒色腫およびＮＲａｓ ＡＭＬからなる。

がんの別のサブセットは、ＫＲａｓ肺がん、ＫＲａｓ膵臓がん、およびＫＲａｓ大腸がん（ＣＲＣ）からなる。

一実施形態では、がんは、大腸がん、乳がん、肺がん、および脳腫瘍である。

一実施形態では、がんは小児がんである。

一実施形態では、がんは、乳がん、白血病、肺がん、肝臓がん、胃がん、喉頭がん、または口腔がんである。

特定のがんがＳＨＰ２阻害剤に感受性であるがんであるかどうかは、「診断方法」という見出しの節に示す方法により決定され得る。

さらなる態様は、本明細書に記載の疾患または状態、特にがんの治療用の医薬品を製造するための化合物の使用を提供する。

特定のがんは、特定の薬物による治療に耐性がある。これは、腫瘍の種類に起因する可能性があり（最も一般的な上皮性悪性腫瘍は本質的に化学療法耐性であり、前立腺は現在利用可能な化学療法または放射線療法のレジメンに対して比較的耐性である）、または疾患の進行として自然に、もしくは治療の結果として耐性が生じる可能性がある。この点に関して、前立腺への言及には、抗アンドロゲン療法、特に、アビラテロンまたはエンザルタミドに対する耐性を有する前立腺、または去勢耐性前立腺が含まれる。同様に、多発性骨髄腫への言及には、ボルテゾミブ非感受性多発性骨髄腫または難治性多発性骨髄腫が含まれ、慢性骨髄性白血病への言及には、イミタニブ非感受性慢性骨髄性白血病および難治性慢性骨髄性白血病が含まれる。この点に関して、中皮腫への言及には、トポイソメラーゼ毒、アルキル化剤、抗チューブリン、抗葉酸剤、白金化合物、および放射線療法に対する耐性を有する中皮腫、特に、シスプラチン耐性中皮腫が含まれる。黒色腫への言及には、ＢＲＡＦおよび／またはＭＥＫ阻害剤による治療に耐性である黒色腫が含まれる。

本化合物はまた、化学療法に対して細胞を感作させることによる、腫瘍成長、発病、化学療法および放射線療法に対する耐性の治療において、または抗転移剤として、有用であってもよい。

すべての種類の治療的抗がん介入は、標的腫瘍細胞に課せられるストレスを必然的に増加させる。ＳＨＰ２の阻害剤は、以下の可能性を伴う化学療法剤のクラスである：（ｉ）悪性細胞を抗がん剤および／または治療に感作させる、（ｉｉ）抗がん剤および／または治療に対する耐性の発生率を軽減または低減する、（ｉｉｉ）抗がん剤および／または治療に対する耐性を逆転させる、（ｉｖ）抗がん剤および／または治療の活性を強化する、（ｖ）抗がん剤および／または治療に対する耐性の発現を遅延させるまたは予防する。

一実施形態では、本発明は、ＳＨＰ２により媒介される疾患または状態の治療に使用するための化合物を提供する。さらなる実施形態では、ＳＨＰ２により媒介される疾患または状態は、ＳＨＰ２の過剰発現および／または活性の増加を特徴とするがんである。

さらなる態様は、本明細書に記載の疾患または状態、特にがんの治療用の医薬品を製造するための化合物の使用を提供する。

一実施形態では、ＳＨＰ２により媒介される疾患または状態の予防または治療に使用するための化合物が提供される。

一実施形態では、有効量の定義された少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明のさらなる態様では、本発明で定義される化合物が提供される。

一実施形態では、少なくとも１つの定義された化合物を含む医薬品を哺乳動物に投与するステップを含む、がんの予防または治療のための方法が提供される。

診断方法
式（Ｉ）の化合物を投与する前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある疾患または状態が、ＳＨＰ２を阻害する化合物による治療の影響を受けやすいものであるかどうかを決定してもよい。「患者」という用語には、霊長類などのヒトおよび獣医学的対象、特にヒト患者を含む。

例えば、患者から採取された生物学的試料を分析して、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある、がんなどの状態または疾患が、ＳＨＰ２のレベルの上方調節またはＳＨＰ２の下流の生化学的経路の上方調節を生じさせる遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを決定してもよい。

ＳＨＰ２の活性化または感作、ＳＨＰ２発現に影響を与える調節経路の喪失または阻害、受容体またはそれらのリガンドの上方調節、細胞遺伝学的異常、または受容体もしくはリガンドの変異バリアントの存在をもたらすそのような異常の例。ＳＨＰ２の上方調節、特に、ＳＨＰ２の過剰発現もしくは活性化変異体、またはＫＲＡＳなどのＲａｓアイソフォームにおける活性化変異を含む腫瘍は、ＳＨＰ２の阻害剤に特に感受性であってもよい。

Ｒａｓの変異は、黒色腫、大腸がん、非小細胞肺がん、ならびに膵臓、前立腺、甲状腺、尿路、および上気道のがんを含むがこれらに限定されない、細胞株および原発腫瘍で検出されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２；７２：２４５７－２４６７）。

上方調節という用語には、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）、細胞遺伝学的異常、および転写または翻訳後効果による発現の増加を含む、発現の上昇または過剰発現が含まれる。このため、患者を、ＳＨＰ２の上方調節に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供してもよい。診断という用語には、スクリーニングが含まれる。マーカーには、例えば、増幅ＳＨＰ２またはＳＨＰ２の変異の存在を特定するため、またはＲａｓ（例えば、ＫＲＡＳ）の変異の存在を特定するためのＤＮＡ組成の測定を含む遺伝子マーカーが含まれる。マーカーという用語には、タンパク質レベル、タンパク質状態、および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含む、ＳＨＰ２の上方調節に特徴的なマーカーも含まれる。遺伝子増幅には、７コピーを超えるものと、２～７コピーのゲインが含まれる。

ＫＲＡＳ変異を検出するための診断アッセイは、ｄｅ Ｃａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１２ Ｊｕｌ １０；１０７（２）：３４５－５１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｃ．２０１２．２５９．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ｊｕｎ １９，「Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ＫＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｆｉｘｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．」および本明細書で引用される参考文献に記載されている。

診断試験およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検試料、血液試料（脱落した腫瘍細胞の分離および濃縮）、脳脊髄液、血漿、血清、唾液、便生検、喀痰、染色体分析、胸膜液、腹水、口腔スメア、皮膚生検、または尿から選択される生物学的試料（すなわち、体組織または体液）に対して実施される。

タンパク質の細胞遺伝学的異常、遺伝子増幅、突然変異、および上方調節の特定および分析の方法は、当業者に既知である。スクリーニング方法には、従来のサンガーもしくは次世代配列決定法によるＤＮＡ配列分析、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）、ナノストリングハイブリダイゼーション近接ＲＮＡ ｎＣｏｕｎｔｅｒアッセイなどの標準的な方法、または蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）もしくは対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などのインサイツハイブリダイゼーションが含まれるが、これらに限定されない。超並列配列決定などのより新しい次世代配列決定（ＮＧＳ）技術により、全エクソーム配列決定または全ゲノム配列決定が可能となる。

ＲＴ－ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍内のｍＲＮＡのレベルを、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを創出した後、ｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することで評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅の条件は、当業者に既知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、またはＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏに記載されているように、標準的な方法により実行する。核酸技法が関与する反応および操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（２００１），３^ｒｄ Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓにも記載されている。あるいは、ＲＴ－ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号、および同第６，２１８，５２９号に記載されている方法論を使用してもよい。ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイツハイブリダイゼーション技法の例は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照）。

一般に、インサイツハイブリダイゼーションには、次の主要なステップが含まれる：（１）分析される組織の固定、（２）標的核酸のアクセス可能性を増大させ、非特異的結合を減少させるための試料のハイブリダイゼーション前の処理、（３）生物学的構造または組織中の核酸への核酸混合物のハイブリダイゼーション、（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合していない核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄、および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に使用するプローブは、典型的には、例えば放射性同位体または蛍光レポーターで標識する。ある特定のプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能にするために、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド～約１０００ヌクレオチド以上と、十分に長い。ＦＩＳＨを実行するための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ ａｎｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１－５９２５９－７６０－２；Ｍａｒｃｈ ２００４，ｐｐｓ．０７７－０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。

遺伝子発現プロファイリングのための方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ ｅｔ ａｌ．（２００３），ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，３：３）により説明されている。端的には、プロトコルは次のとおりである：ポリアデニル化ｍＲＮＡから第１鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングするために（ｄＴ）２４オリゴマーを使用して全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成し、続いてランダムヘキサマープライマーを用いて第２鎖ｃＤＮＡを合成する。二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを使用したｃＲＮＡのインビトロ転写のテンプレートとして使用する。ｃＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）により説明されているプロトコルに従って化学的に断片化した後、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｒｒａｙ上で遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブに一晩ハイブリダイズする。あるいは、ＤＮＡマイクロアレイの一種である一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを使用して、集団内の多型を検出することができる。

あるいは、ｍＲＮＡから発現されるタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相免疫アッセイ、ウエスタンブロット、２次元ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定のタンパク質の検出のために当該技術分野で既知である他の方法、例えば、キャピラリー電気泳動によりアッセイしてもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれ得る。当業者であれば、このような周知の技法のすべてが、本件の場合、ＳＨＰ２の上方調節の検出、ＳＨＰ２またはＳＨＰ２バリアントもしくは変異体の検出、あるいはＳＨＰ２の負の調節因子の喪失に使用できることを認識するであろう。

ＳＨＰ２などのタンパク質の異常なレベルは、標準的なタンパク質アッセイ、例えば、本明細書に記載のアッセイを使用して測定することができる。上昇したレベルまたは過剰発現は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのアッセイなどのアッセイを用いてタンパク質レベルを測定することにより、組織試料、例えば腫瘍組織において検出することもできる。目的のタンパク質を試料溶解物から免疫沈降させ、そのレベルを測定する。アッセイ法には、マーカーの使用も含まれる。

言い換えれば、ＳＨＰ２の過剰発現または変異ＳＨＰ２は、腫瘍生検により測定することができる。

遺伝子コピーの変化を評価する方法には、ＭＬＰＡ（多重ライゲーション依存性プローブ増幅）などの細胞遺伝学研究所で一般的に使用されている技法、異常なコピー数を検出する多重ＰＣＲ法、または遺伝子の増幅、獲得、および欠失を検出することができる他のＰＣＲ技法が含まれる。

適切な場合には、機能外（ｅｘ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）アッセイ、例えばがん患者の循環白血病細胞の測定を利用して、ＳＨＰ２阻害剤によるチャレンジに対する応答を評価することもできる。

したがって、これらの技法のすべてが、本発明の化合物による治療に特に好適な腫瘍を特定するために使用され得る。

したがって、本発明のさらなる態様には、スクリーニングされ、ＳＨＰ２阻害剤による治療の影響を受けやすい疾患または状態に罹患しているまたは罹患するリスクがあると決定された患者における病状または病態の治療または予防用の医薬品を製造するための本発明による化合物の使用が含まれる。

本発明の別の態様には、ＳＨＰ２の増幅を保有する下位集団から選択された患者のがんの予防または治療に使用するための本発明の化合物が含まれる。

本発明の別の態様には、ＳＨＰ２の負の調節因子の喪失を保有する患者のがんの予防または治療に使用するための本発明の化合物が含まれる。

本発明の別の態様には、ＭＡＰＫシグナル伝達経路のＲＴＫ駆動型活性化を保有する下位集団から選択された患者のがんの予防または治療に使用するための本発明の化合物が含まれる。

また、循環バイオマーカーと組み合わせた血管正常化のＭＲＩによる決定（例えば、ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコー、および造影剤増強法を使用した、血液量、相対血管径、および血管透過性の測定）を使用して、本発明の化合物による治療に好適な患者を特定してもよい。

したがって、本発明のさらなる態様は、ＳＨＰ２により媒介される病状または病態の診断および治療のための方法であり、本方法には、（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある疾患または状態が、ＳＨＰ２阻害剤による治療の影響を受けやすいものであるかどうかを決定することと、（ｉｉ）患者の疾患または状態がこのようにして感受性であることが示された場合、その後、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物およびその下位群または例を患者に投与することと、が含まれる。

本発明の化合物の利点
式（Ｉ）の化合物は、従来技術の化合物に比べてある数の利点を有する。本発明の化合物は、次の態様のうちの１つ以上において特定の利点を有してもよい：
（ｉ）優れた効力、
（ｉｉ）優れたインビボ有効性、
（ｉｉｉ）優れたＰＫ、
（ｉｖ）優れた代謝安定性、
（ｖ）優れた経口バイオアベイラビリティ、
（ｖｉ）優れた生理化学的特性、および／または
（ｖｉｉ）優れた安全性プロファイルまたは治療指数（ＴＩ）。

優れた効力およびインビボ有効性
式（Ｉ）の化合物は、ＳＨＰ２に対する親和性が増加し、特に、ＳＨＰ２アンタゴニストに感受性であることが知られている細胞株に対する細胞効力が増加している。

強化された標的との関与は、薬剤の投薬量を減少させ、ＳＨＰ２活性と毒性効果との分離（「治療域」）を良好にするため、医薬化合物において極めて望ましい特性である。

式（Ｉ）の化合物は、ＳＨＰ２細胞株に対する改善された細胞効力および／または改善された選択性を有する。ＳＨＰ２に対する効力の増加の結果として、本発明の化合物は、がん細胞株およびインビボモデルにおけるインビボ有効性が増加した可能性がある。

優れたＰＫおよび代謝安定性
式（Ｉ）の化合物は、有利なＡＤＭＥＴ特性、例えば、より良好な代謝安定性（例えば、マウス肝ミクロソームで決定される）、より良好なＰ４５０プロファイル、短い半減期、および／または有益なクリアランス（例えば、低いまたは高いクリアランス）を有してもよい。多くの式（Ｉ）の化合物が、改善されたＰＫプロファイルを有することも見出された。

これらの特徴により、より多くの薬物が、その治療効果を発揮するために適切な作用部位に到達するように体循環中で利用可能となるという利点がもたらされ得る。腫瘍中で薬理作用を発揮するための薬物濃度の増加は、有効性の改善につながる可能性があり、それにより投薬量の減少が可能になる。このため、式（Ｉ）の化合物は、必要な投薬量が少なくて済み、処方および投与がより容易になるはずである。

これにより、ＳＨＰ２活性と毒性作用との分離（「治療域」）が良好となる。多くの式（Ｉ）の化合物は、有効性に必要なＣｍａｘの低下を有する（より良好なＳＨＰ２の効力および／またはＰＫに起因する）。

優れた経口バイオアベイラビリティ
本発明の化合物は、経口曝露（経口曝露またはＡＵＣ）に好適な物理化学的特性を有する。特に、式（Ｉ）の化合物は、改善された経口バイオアベイラビリティまたは改善された経口吸収の再現性を呈してもよい。経口バイオアベイラビリティは、経口経路により投与した場合の化合物の血漿曝露と、静脈内（ｉ．ｖ．）経路により投与した場合の化合物の血漿曝露との比率（Ｆ）をパーセンテージで表したものとして定義することができる。

経口バイオアベイラビリティ（Ｆ値）が１０％、２０％、または３０％を超える、さらに特に４０％を超える化合物は、それらが非経口投与ではなく経口でまたは非経口でも投与され得るという点で特に有利である。

優れた生理化学的特性
式（Ｉ）の化合物は、有利な生理化学的特性、特に、酸性条件での化学的安定性、および親油性の低下を有してもよい。

親油性は、分割係数（ｌｏｇＰ）または分配係数（ｌｏｇＤ）を使用して測定することができる。分割係数は、平衡状態にある２つの非混和性相（ｎ－オクタノールおよび水）間の非イオン化化合物の濃度の比率であり、一方で分配係数は、２つの相の各々における化合物のすべての形態（イオン化および非イオン化）の濃度の合計の比率である。高い親油性は、低い水溶性、不良な薬物動態特性（低い経口バイオアベイラビリティ）、望ましくない薬物代謝、および高い乱雑性など、不良な薬物様特性と関連付けられる。親油性が最適な化合物は、創薬の成功確率を高め得る。しかしながら、関与する標的の親油性に起因して、タンパク質間相互作用（ＰＰＩ）を阻害するために許容可能なレベルの効力を維持しながら、ｌｏｇＰ（または算出ｌｏｇＰ、ｃｌｏｇＰ）の低下を達成することは困難であり得る。

優れた安全性プロファイルまたは治療指数（ＴＩ）
１９９０年代後半、米国ＦＤＡにより承認されたある数の医薬品は、心臓の機能不全に起因する死亡に関与していることが判明した際に、米国での販売を取りやめなければならなかった。その後、これらの薬物の副作用は、心臓細胞のｈＥＲＧチャネルの遮断に起因する不整脈の発症であることが判明した。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルのファミリーの１つであり、その最初のメンバーは、１９８０年代後半に変異型キイロショウジョウバエにおいて特定された（Ｊａｎ，Ｌ．Ｙ．ａｎｄ Ｊａｎ，Ｙ．Ｎ．（１９９０）．Ａ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，３４５（６２７７）：６７２を参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理学的特性は、Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ，Ｍ．Ｃ．，Ｊｉａｎｇ，Ｃ．，Ｃｕｒｒａｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｍ．Ｔ．（１９９５）．Ａ Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ｌｉｎｋ Ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ａｎｄ ａｎ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ：ＨＥＲＧ ｅｎｃｏｄｅｓ ｔｈｅ Ｉｋｒ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ．Ｃｅｌｌ，８１：２９９－３０７、およびＴｒｕｄｅａｕ，Ｍ．Ｃ．，Ｗａｒｍｋｅ，Ｊ．Ｗ．，Ｇａｎｅｔｚｋｙ，Ｂ．，ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｇ．Ａ．（１９９５）．ＨＥＲＧ，ａ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｗａｒｄ Ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｖｏｌｔａｇｅ－Ｇａｔｅｄ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｆａｍｉｌｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：９２－９５に記載されている。したがって、ｈＥＲＧ遮断活性の排除は、いずれの新薬の開発においても依然として重要な考慮事項である。

ｈＥＲＧ活性が低下している、および／または活性とｈＥＲＧ活性との分離が良好である化合物は、「治療域」または「治療指数」がより大きくなる。ｈＥＲＧ活性を測定するための１つの方法は、パッチクランプ電気生理学法である。機能的ｈＥＲＧ活性を測定するための代替方法には、ｈＥＲＧチャネルを安定して発現する細胞またはｈＥＲＧチャネルを発現する市販の細胞株から単離された市販の膜を使用し得るｈＥＲＧ結合アッセイが含まれる。

化合物はまた、心臓安全性指数（ＣＳＩ）［ＣＳＩ＝ｈＥＲＧ ＩＣ５０／Ｃｍａｘ（非結合）］が改善していてもよい（Ｓｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１；Ｒｅｄｆｅｒｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２００３）。これは、有効性に必要なｈＥＲＧ ＩＣ５０の増加またはＣｍａｘの減少（より良好な効力および／またはＰＫに起因する）が原因であり得る。特定の化合物は、インビボでＣＶの利点を示してもよい。

特定の化合物は、ｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性が低下している。化合物は、ｈＥＲＧに対する平均ＩＣ_５０が、細胞増殖アッセイにおける化合物のＩＣ_５０値の３０倍超、４０倍超、または５０倍超であり得る。

医薬製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、活性化合物は医薬組成物（例えば、製剤）として提示されるのが一般的である。

このため、本発明は、上で定義した医薬組成物と、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（および本明細書に定義のその下位群）を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤および任意選択で本明細書に記載の他の治療薬または予防薬と一緒に含む（例えば、混ぜた）医薬組成物を作製する方法とをさらに提供する。

薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体、または半固体の担体）、アジュバント、希釈剤、充填剤または増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁剤、増粘剤、香味剤、甘味料、矯味剤、安定剤、または医薬組成物に従来使用されている任意の他の賦形剤から選択され得る。様々な種類の医薬組成物のための賦形剤の例は、以下でより詳細に示す。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、健全な医学的判断の範囲内で対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適であるとされる、化合物、材料、組成物、および／または剤形に関する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容可能」でなければならない。

式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、既知の技法に従って製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。

医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に好適な任意の形態であり得る。組成物の非経口投与が意図される場合、組成物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与のため、または注射、注入、もしくは他の送達手段による標的器官または組織への直接送達のために製剤化され得る。送達は、ボーラス注射、短期注入、または長期注入によることができ、受動的送達を介して、または好適な注入ポンプもしくはシリンジポンプの利用をとおして行うことができる。

非経口投与に適合させた医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯体形成剤、乳化剤（エマルジョン製剤を形成および安定化するため）、リポソームを形成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、およびとりわけ、可溶性形態の活性成分を安定させ、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にするための薬剤の組み合わせを含んでもよい水性および非水性滅菌注射溶液が含まれる。非経口投与用の医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁剤の形態をとってもよい（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ，Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒａｌ ａｎｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ ２１（２）２００４，ｐ２０１－２３０）。

製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封されたアンプル、バイアル、および事前充填シリンジで提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に加えることのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。一実施形態では、製剤は、後に適切な希釈剤を使用して再構成するために、ボトル内の活性医薬成分として提供される。

医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその下位群を凍結乾燥させることにより調製され得る。凍結乾燥は、組成物をフリーズドライする手順を指す。したがって、フリーズドライおよび凍結乾燥は、本明細書では同義語として使用される。

即時注射溶液および懸濁剤は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。

非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末も含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（ヒマワリ油、ベニバナ油、トウモロコシ油、またはオリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどの増粘物質の使用、分散液の場合に必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、維持することができる。

本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることにより、微生物の作用の防止を確実にしてもよい。等張性を調整するための薬剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることにより、注射可能な医薬剤形の長期吸収をもたらしてもよい。

本発明の１つの典型的な実施形態では、医薬組成物は、例えば、注射または注入による静脈内投与に好適な形態である。静脈内投与の場合、溶液は、そのまま投薬しても、投与前に輸液バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される希釈剤を含む）中に注射してもよい。

別の典型的な実施形態では、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。

経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティングされたものまたはコーティングされていないもの）、カプセル剤（硬質または軟質シェル）、カプレット剤、丸薬、トローチ剤、シロップ剤、溶液剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、および懸濁剤、舌下錠剤、ウエハ剤、または頬パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。

このため、錠剤組成物は、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、もしくはマンニトールなどの不活性希釈剤もしくは担体、および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖由来希釈剤、または微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、ならびにコーンスターチなどのデンプンと一緒に単位用量の活性化合物を含み得る。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合剤および造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアレート）、防腐剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝液）、およびクエン酸／重炭酸塩混合物などの発泡剤を含んでもよい。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。

錠剤は、胃液との接触時に薬物を放出するように（即時放出錠剤）、消化管の特定の領域との接触時に長期間にわたって制御された様式で放出するように（制御放出錠剤）、設計されてもよい。

カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体、または液体の形態で活性成分を含むことができる。ゼラチンカプセル剤は、動物性ゼラチンまたはそれらの合成によるまたは植物由来の同等物から形成され得る。

固形剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。コーティングは、保護フィルム（例えば、ポリマー、ワックス、またはワニスなど）として、または薬物放出を制御するための機序として、または美的もしくは識別目的で機能し得る。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）タイプのポリマー）は、消化管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計することができる。このため、コーティングを、消化管内のある特定のｐＨ条件下で分解するように選択することで、化合物が、胃で、または回腸、十二指腸、空腸、もしくは結腸で選択的に放出されるようにすることができる。

コーティングの代わりに、またはそれに加えて、薬物は、放出制御剤、例えば、消化管において制御された様式で化合物を放出するように適合されてもよい放出遅延剤を含む固体マトリックス中で提示することができる。あるいは、薬物は、消化管内の様々な酸性またはアルカリ性の条件下で化合物を選択的に放出するように適合されてもよいポリマーコーティング、例えば、ポリメタクリレートポリマーコーティング中で提示することができる。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、剤形が消化管を通過するときに実質的に連続的に侵食される侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。別の代替では、コーティングは、腸内の微生物作用の下で崩壊するように設計することができる。さらなる代替として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達系において製剤化することができる。浸透圧放出および他の遅延放出または持続放出製剤（例えば、イオン交換樹脂に基づく製剤）は、当業者に周知の方法に従って調製し得る。

式（Ｉ）の化合物は、担体とともに製剤化され、ナノ粒子の形態で投与されてもよく、ナノ粒子の表面積を増加させると、それらの吸収が支援される。加えて、ナノ粒子により、細胞に直接浸透する可能性が得られる。ナノ粒子薬物送達系は、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｒａｍ Ｂ Ｇｕｐｔａ ａｎｄ Ｕｄａｙ Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ編，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＩＳＢＮ ９７８１５７４４４８５７３，２００６年３月１３日出版に記載されている。薬物送達用のナノ粒子は、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３，９１（１－２），１６７－１７２、およびＳｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．Ａｕｇｕｓｔ １，（２００６）５，１９０９にも記載されている。

医薬組成物は、典型的には、約１％（ｗ／ｗ）～約９５％の活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組み合わせとを含む。典型的には、本組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％、％（ｗ／ｗ）の活性成分と、８０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組み合わせとを含む。医薬組成物は、約１％～約９５％、典型的には約２０％～約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、糖衣錠、錠剤、またはカプセル剤の形態などの単位剤形であってもよい。

薬学的に許容される賦形剤は、製剤の所望の物理的形態に従って選択することができ、例えば、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤、ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、流動助剤、放出制御（例えば、放出抑制または遅延ポリマーまたはワックス）剤、結合剤、造粒剤、顔料、可塑剤、抗酸化剤、防腐剤、香味剤、矯味剤、張性調整剤、およびコーティング剤から選択することができる。

当業者であれば、製剤に使用するための成分の適切な量を選択するための専門知識を有するであろう。例えば、錠剤およびカプセル剤には、典型的には、０～２０％の崩壊剤、０～５％の潤滑剤、０～５％の流動助剤、および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量による）が含まれる。これらにはまた、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０～５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料が含まれてもよい。加えて、徐放性錠剤には、０～９９％（ｗ／ｗ）のポリマー（用量による）が含まれ得る。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティングは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料、および／または０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤が含まれる。

非経口製剤には、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量およびフリーズドライであるかどうかによる）が含まれる。筋肉内デポ剤用の製剤にはまた、０～９９％（ｗ／ｗ）の油類が含まれてもよい。

経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と組み合わせ、所望の場合は得られた混合物を造粒し、所望の場合または必要な場合は、適切な賦形剤を加えた後に、混合物を、錠剤、糖衣錠コア、またはカプセル剤に処理することにより、得ることができる。また、それらを、活性成分の測定量での拡散または放出を可能にするポリマーまたはワックス状マトリックスに組み込むことも可能である。

本発明の化合物は、固体分散体としても製剤化することができる。固体分散体は、２つ以上の固体の均質で極めて微細な分散相である。固体分散体の一種である固溶体（分子状に分散した系）が、製薬技術における使用について周知であり（Ｃｈｉｏｕ ａｎｄ Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，１２８１－１３００（１９７１））、溶解速度を増加させ、難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを増加させるのに有用である。

本発明はまた、本明細書に記載の固溶体を含む固形剤形を提供する。固形剤形には、錠剤、カプセル剤、チュアブル錠、および分散性または発泡性錠剤が含まれる。既知の賦形剤を固溶体とブレンドして、所望の剤形を提供することができる。例えば、カプセル剤は、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤、および界面活性剤とブレンドした固溶体を含むことができる。加えて、カプセル剤は、ラクトースまたは微結晶性セルロースなどの増量剤を含むことができる。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、増量剤、および流動促進剤とブレンドした固溶体を含むことができる。チュアブル錠は、増量剤、潤滑剤、および所望に場合は追加の甘味剤（人工甘味料など）、および好適な香味料とブレンドした固溶体を含むことができる。固溶体も、薬物および好適なポリマーの溶液を糖ビーズ（「ノンパレイユ」）などの不活性担体の表面に噴霧することにより形成してもよい。これらのビーズは、その後、カプセルに充填するか、錠剤に圧縮することができる。

医薬製剤は、治療の全過程を単一のパッケージ、通常はブリスターパックに含む「患者パック」で患者に提示してもよい。患者パックには、患者が、患者の処方には通常欠けている患者パックに含まれる添付文書に常にアクセスできることから、薬剤師が医薬剤形の患者の供給分をバルク供給物から分け与える伝統的な処方よりも利点がある。添付文書を含めることで、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。

局所使用および経鼻送達のための組成物には、軟膏、クリーム剤、噴霧剤、パッチ剤、ゲル剤、液滴剤、および挿入剤（例えば、眼内挿入剤）が含まれる。そのような組成物は、既知の方法に従って製剤化することができる。

直腸または膣内投与用の製剤の例には、例えば、活性化合物を含む成形された型打ち可能なまたはワックス状の材料から形成され得るペッサリーおよび坐剤が含まれる。活性化合物の溶液も、直腸投与に使用され得る。

吸入による投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体または粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器装置またはエアロゾル施薬装置を使用して標準的な形態で投与することができる。そのようなデバイスは周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、活性化合物を、ラクトースなどの不活性な固形粉末希釈剤と一緒に含む。

式（Ｉ）の化合物は、概して、単位剤形で提示されることになり、したがって、典型的には、所望のレベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含むことになる。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの範囲内で、化合物の特別な部分範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（より一般的には１０ミリグラム～１グラム、例えば、５０ミリグラム～５００ミリグラム）、または１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム～２グラム、より典型的には１０ミリグラム～１グラム、例えば、５０ミリグラム～１グラム、例えば、１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含んでもよい。

活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されることになる。

治療方法
本明細書で定義される式（Ｉ）および下位群の化合物は、ＳＨＰ２により媒介される幅広い病状または病態の予防または治療に有用であってもよい。そのような病状および病態の例は上に示されている。

本化合物は、概して、投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物の患者、典型的にはヒトに投与される。

本化合物は、典型的には、治療上または予防上有用であり、概して無毒である量で投与されることになる。しかしながら、ある特定の状況（例えば、生命を脅かす疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与することの利点は、いずれの毒性効果または副作用の不利益も上回る可能性があり、その場合、化合物を、ある程度の毒性と関連付けられる量で投与することが望ましいとされてもよい。

本化合物は、有益な治療効果を維持するために長期間にわたって投与されても、短期間にのみ投与されてもよい。あるいは、本化合物は、連続的な様式で投与されても、断続的な投薬を提供する様式（例えば、脈動的様式）で投与されてもよい。

式（Ｉ）の化合物の典型的な日用量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム～１００ミリグラムの範囲であり得る。本発明の化合物はまた、ボーラスまたは連続注入により投与され得る。

投与される化合物の量および使用される組成物の種類は、治療される疾患または生理学的状態の性質に見合ったものとなり、医師の裁量に委ねられることになる。

本発明の化合物を単剤として使用すること、または細胞増殖を調節するために異なる機序を介して作用することでがん発生の特性のうちの２つを治療する別の薬剤と本発明の化合物とを組み合わせることが有益であってもよい。組み合わせ実験は、例えば、Ｃｈｏｕ ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ－ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇｓ ｏｒ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌａｔ １９８４；２２：２７－５５に記載されているように行うことができる。

本明細書で定義される化合物は、唯一の治療薬として投与することも、特定の病状、例えば、上文に定義したようながんなどの腫瘍性疾患の治療のために、１つ以上の他の化合物（または療法）との併用療法で投与することもできる。一実施形態では、併用療法は、式Ｉの化合物と、がんを治療するための１つ以上の他の抗がん化合物（または療法）とを含む。上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、１つ以上の他の薬剤、より具体的には、がん治療における他の抗がん剤またはアジュバント（治療における補助剤）と組み合わせて有利に用いられ得る。

式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時であっても異なる時間間隔であっても）投与され得る他の治療薬または治療の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
１．トポイソメラーゼＩ阻害剤、
２．代謝拮抗剤およびヌクレオシド誘導体、
３．ビンカアルカロイド、エポチロン、チューブリン結合剤、およびタキサンを含むチューブリン標的剤、
４．白金剤およびアントラサイクリンなどのＤＮＡ結合剤、ならびにトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、
５．アルキル化剤、
６．モノクローナル抗体、
７．ＧｎＲＡ、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲンなどの抗ホルモン剤、
８．シグナル伝達阻害剤、
９．プロテアソーム阻害剤、
１０．ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、
１１．組み換えインターフェロン、およびレチノイド、
１２．クロマチン標的療法、
１３．放射線療法、ならびに／あるいは
１４．他の治療薬または予防薬。

式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時であっても異なる時間間隔であっても）投与され得る他の治療薬または治療の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
Ｉ．白金化合物、
ＩＩ．タキサン化合物、
ＩＩＩ．トポイソメラーゼＩ阻害剤、
ＩＶ．トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、
Ｖ．ビンカアルカロイド、
ＶＩ．ヌクレオシド誘導体、
ＶＩＩ．代謝拮抗剤、
ＶＩＩＩ．アルキル化剤、
ＩＸ．他の細胞毒性剤、
Ｘ．アントラサイクリン、アントラキノン、および関連薬物、
ＸＩ．エポチロン、
ＸＩＩ．ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、
ＸＩＩＩ．ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、
ＸＩＶ．抗葉酸剤、
ＸＶ．細胞毒性抗生物質、
ＸＶＩ．チューブリン結合剤、
ＸＶＩＩ．シグナル伝達阻害剤、
ＸＶＩＩＩ．有糸分裂キナーゼ阻害剤、
ＸＩＸ．ＣＤＫ阻害剤、
ＸＸ．ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路阻害剤、
ＸＸＩ．ＥＲＫ阻害剤、
ＸＸＩＩ．Ｈｓｐ９０阻害剤、
ＸＸＩＩＩ．モノクローナル抗体、抗体誘導体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質または他の治療用タンパク質、および関連薬剤、
ＸＸＩＶ．エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）またはエストロゲン合成の阻害剤、
ＸＸＶ．アロマターゼ阻害剤および関連薬物、
ＸＸＶＩ．抗アンドロゲン（すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト）および関連薬剤、
ＸＸＶＩＩ．ホルモンおよびその類似体、
ＸＸＶＩＩＩ．ステロイド、
ＸＸＩＸ．ステロイドシトクロムＰ４５０ １７アルファ－ヒドロキシラーゼ－１７，２０－リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、
ＸＸＸ．ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧｎＲＡ）、
ＸＸＸＩ．糖質コルチコイド、
ＸＸＸＩＩ．分化誘導剤、
ＸＸＸＩＩＩ．ヘッジホッグ経路阻害剤、
ＸＸＸＩＶ．デヒドロゲナーゼ阻害剤、
ＸＸＸＶ．エキスポーチン１阻害剤、
ＸＸＸＶＩ．ポリメラーゼ阻害剤、
ＸＸＸＶＩＩ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
ＸＸＸＶＩＩＩ．クロマチン標的療法、
ＸＸＸＩＸ．プロテアソーム阻害剤を含むユビキチン－プロテアソーム経路を標的とする薬剤、
ＸＬ．光力学薬、
ＸＬＩ．海洋生物由来の抗がん剤、
ＸＬＩＩ．放射免疫療法のための放射性標識薬、
ＸＬＩＩＩ．テロメラーゼ阻害剤、
ＸＬＩＶ．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
ＸＬＶ．組換えインターフェロンおよびインターロイキン、
ＸＬＶＩ．選択的免疫応答調節因子、
ＸＬＶＩＩ．治療用ワクチン、
ＸＬＶＩＩＩ．サイトカイン活性化剤、
ＸＬＩＸ．サイトカイン抱合体、
Ｌ．三酸化ヒ素、
ＬＩ．Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の阻害剤、
ＬＩＩ．酵素、
ＬＩＩＩ．ＤＮＡ修復阻害剤、
ＬＩＶ．死受容体のアゴニスト、
ＬＶ．その他の免疫療法、
ＬＶＩ．細胞死（アポトーシス）の調節因子、
ＬＶＩＩ．遺伝子修飾因子または編集因子、
ＬＶＩＩＩ．ブロモドメインの阻害剤、
ＬＩＸ．根治、緩和、または予防目的のための（またはアジュバントもしくはネオアジュバント目的のための）放射線療法、ならびに／あるいは
ＬＸ．予防薬（補助薬）、すなわち、化学療法剤と関連付けられる副作用のうちのいくつかを低減または軽減する薬剤。

一実施形態では、併用療法は、式Ｉの化合物と、任意選択で放射線療法および／または予防薬と組み合わせたがんを治療するための１つ以上の他の抗がん化合物（または療法）とを含む。一実施形態では、併用療法は、放射線療法および／または予防薬と組み合わせた式Ｉの化合物を含む。

抗がん剤またはアジュバント（またはその塩）の特定の例には、以下の群（Ｉ）～（ＬＩＸ）および任意選択で群（ＬＸ）から選択される薬剤のうちの任意のものが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｉ．白金化合物、例えば、シスプラチン（任意選択でアミホスチンと組み合わせたもの）、カルボプラチン、オキサリプラチン、ジシクロプラチン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、または四硝酸トリプラチン、特に、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン、
ＩＩ．タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル；オルタタキセル、テセタキセル、またはシモタキセル、特に、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、またはドセタキセル、
ＩＩＩ．トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、カンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、ＳＮ－３８、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、ノギテカン、ベロテカン、エキサテカン、ルビテカン、またはルルトテカン、特に、カンプトテシン、イリノテカン、またはトポテカン、
ＩＶ．トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、エドテカリン、アモナフィド、アムルビシン、またはピキサントロン、特に、エトポシドまたはテニポシド、
Ｖ．ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン（Ｏｎｃｏ－ＴＣＳ）、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、ビンベシル、エリブリン、またはタリブスチン、特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、またはビノレルビン、
ＶＩ．ヌクレオシド誘導体、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ、任意選択でロイコボリンと組み合わせたもの、例えばＬＶ５ＦＵ２）、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール（任意選択でＵＦＴとして知られるウラシルと組み合わせたもの、またはＴＳ－１もしくはＳ１として知られるギメラシルおよびオテラシルカリウムと組み合わせたもの）、クラドリビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ、シトシンアラビノシド）、フルダラビン、クロファラビン、ネララビン；フォロデシン、ドキシフルリジン、ガロシタビン、サパシタビン、エミテフール、またはトロキサシタビン；
ＶＩＩ．代謝拮抗剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、６－メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）、またはトリフルリジン（任意選択でチピラシルと組み合わせたもの）；
ＶＩＩＩ．ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、アンバムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イフォスファミド（任意選択でメスナと組み合わせたもの）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソ尿素、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、プレドニムスチン、メクロレタミン、エトグルシド；ストレプトゾトシン、イロフルベン、ミトラクトール、グルホスファミド、エボホスファミド、またはアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリメチルオロメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン、
ＩＸ．ドラスタチン、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチンＡ、またはスポンギスタチンなどの他の細胞毒性剤、
Ｘ．アントラサイクリン、アントラセンジオン、および関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（任意選択でデクスラゾキサンと組み合わせたもの）、ドキソルビシンのリポソーム製剤（例えば、Ｃａｅｌｙｘ（商標）、Ｍｙｏｃｅｔ（商標）、Ｄｏｘｉｌ（商標））、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、またはバルルビシン、
ＸＩ．エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロン、ＢＭＳ－３１０７０５、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デソキシエポチロンＢ（エポチロンＤまたはＫＯＳ－８６２としても知られる）、アザ－エポチロンＢ（ＢＭＳ－２４７５５０としても知られる）、アウリマリド、イソラウリマリド、またはロイテロビン（ｌｕｅｔｈｅｒｏｂｉｎ）、
ＸＩＩ．ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド、アザシチジン、デシタビン（単独のもの、またはセダズルジンなどのシチジンデアミナーゼ阻害剤と組み合わせたもの）、またはグアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、
ＸＩＩＩ．ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、タゼメトスタット、ＰＦ－０６８２１４９７、ＣＰＩ－１２０５、またはＣＰＩ－０２０９などのＥＺＨ２阻害剤、
ＸＩＶ．抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、ラルチトレキセド、プララトレキサート、エダトレキサート、またはトリメトレキサート、
ＸＶ．細胞毒性抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン、アクラルビシン、ピラルビシン、アントラマイシン、アザセリン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、デトルビシン、エソルビシン、エスペラマイシン、ゲルダナマイシン、マルセロマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、レベッカマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ダイネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネマイシン、センタナマイシン（ＣＣ－１０６５）（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）、デュオカルマイシン（合成類似体ピブロゼレシン（ＫＷ－２１８９）を含む）、またはジノスタチン、
ＸＶＩ．チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルチシン、デメコルシン、ノスカピン、またはノコダゾール、
ＸＶＩＩ．キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体（Ｅｒｂｂ１）阻害剤）、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）阻害剤、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）阻害剤、ＦＧＦＲ（線維芽細胞成長因子）、Ａｘｌ阻害剤、ＭＴＫＩ（多標的キナーゼ阻害剤）、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、他のＥｒｂｂ阻害剤、例えば、Ｅｒｒｂ２（ＨＥＲ２）、Ｅｒｒｂ３（ＨＥＲ３）、またはＥｒｒｂ４（ＨＥＲ４）、Ｔｒｋ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ヘキソキナーゼ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ（デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２）、ブリガチニブ（ＡＬＫ／ＥＧＦＲ）、オシメルチニブ（ＥＧＦＲ）、アルモネルチニブ（ＥＧＦＲ）、オルムチニブ（ＥＧＦＲ）、イコチニブ（ＥＧＦＲ）、アルフルチニブ（ＥＧＦＲ）、ラゼルチニブ（ＥＧＦＲ）、ゾリフェルチニブ（ＥＧＦＲ）、メファチニブ（ＥＧＦＲ）、ステチニブ（ＥＧＦＲ）、ダサチニブ、ラパチニブ、ドビチニブ（ＣＨＩＲ ２５８）、アクシチニブ（ＡＧ－１３７３６）、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ、サラカチニブ（ＡＺＤ－０５３０）、ボスチニブ、バフェチニブ（ＮＳ－１８７）、アビベルチニブ（ＥＧＦＲ、Ｂｔｋ）、モボセルチニブ（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂｂ２）、アンロチニブ（マルチキナーゼ）、アバプリチニブ（ＫＩＴ、ＰＤＧＦ）、レンバチニブ（Ｅ－７０８０）（マルチキナーゼ）、ピロチニブ（マルチキナーゼ）、ロニダミン（ヘキソキナーゼ）、ＢＭＳ－６９０５１４、ニンテダニブ（チロシンキナーゼ）、ポナチニブ（マルチキナーゼ）、チボザニブ（ＫＲＮ－９５１）（マルチキナーゼ）、Ｒ－１５３０（マルチキナーゼ）、バタラニブ（ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ）、ＰＦ－３３７２１０（ＶＥＧＦ）、ＡＥＥ－７８８（マルチキナーゼ）、テセバチニブ（ＸＬ－６４７）（マルチキナーゼ）、Ｋ－０７０６、リプレチニブ（ＫＩＴ、ＰＤＧＦ）、ダコミチニブ（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂｂ２／Ｅｒｂｂ４）、ネラチニブ（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂｂ２／Ｅｒｂｂ４）、バルリチニブ（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂｂ２／Ｅｒｂｂ
４）、ツカチニブ（Ｅｒｂｂ２）、ラロトレクチニブ（Ｔｒｋ）、エルダフィチニブ（ＦＧＦＲ）、インフィグラチニブ（ＦＧＦＲ）、ペミガチニブ（ＦＧＦＲ）、ロガラチニブ（ＦＧＦＲ）、デラザンチニブ（ＦＧＦＲ）、Ｅ－７０９０（ＦＧＦＲ）、ＨＭＰＬ－４５３（ＦＧＦＲ）、ゾリグラチニブ（ＦＧＦＲ）、フチバチニブ（ＦＧＦＲ）、ブリバニブ（ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ）、Ｋｉ ２３０５７（ＦＧＦＲ）、スルファチニブ（ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）、セジラニブ（ＫＩＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ）、オランチニブ（ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ）、Ｈ３Ｂ－６５２７、ＭＡＸ－４０２７９、ＩＣＰ－１０５、テラチニブ（ＢＡＹ－５７－９３５２）（ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ）、ペガプタニブ（ＶＥＧＦＲ）、セマキサニブ（ＭＡＰＫ、ＶＥＧＦＲ）、キザルチニブ（ＡＣ－２２０）（Ｆｌｔ３、ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ）、クレノラニブ（ＣＰ ８６８５９６）（Ｆｌｔ３、ＰＤＧＦＲ）、レスタウルチニブ（マルチキナーゼ）、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４）（ＶＥＧＦＲ２、Ａｘｌ、ＭＥＴ、ＲＥＴ）、セルペルカチニブ（ＲＥＴ）、カプマチニブ（ＭＥＴ）、ＭＫ－２４６１（ＭＥＴ）、ＳＵ－１１２７４（ＭＥＴ）、ＰＨＡ－６６５７５２（ＭＥＴ）、イブルチニブ（Ｂｔｋ）、アカラブルチニブ（Ｂｔｋ）、アシミニブ（Ｂｃｒ－Ａｂｌ）、フルマチニブ（Ａｂｌ）、ザヌブルチニブ（Ｂｔｋ）、ルキソリチニブ（ＪＡＫ）、イタシチニブ（ＪＡＫ）、パクリチニブ（ＪＡＫ）、モメロチニブ（ＪＡＫ）、ＩＮＣＢ－５２７９３（ＪＡＫ）、グサシチニブ（ＪＡＫ／ＳＹＫ）、イルギナチニブ（ＪＡＫ）、セルデュラチニブ（Ｓｙｋ、ＪＡＫ）、フェドラチニブ（ＴＧ－１０１３４８）（Ｆｌｔ３、Ｊａｋ２、ＲＥＴ）、タンデュチニブ（Ｆｌｔ３、ＫＩＴ、ＰＤＧＦ）、ペキシダルチニブ（ＫＩＴ、Ｆｌｔ３）、ミドスタウリン（Ｆｌｔ３、ＫＩＴ、ＰＫＣ）、ゾチラシクリブ（ＦＬＴ３）、アレクチニブ（ＡＬＫ）、クリゾチニブ（ＡＬＫ）、セリチニブ（ＡＬＫ）、ロルラチニブ（ＡＬＫ、Ｒｏｓ１）、エントレクチニブ（ＡＬＫ、Ｒｏｓ１、ＴＲＫ）、マシチニブ（マルチキナーゼ）、ソラフェニブ、スニチニブ、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２またはＲＧ７２０４）、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ－７
３－４５０６）（ＦＧＦＲ３、ＫＩＴ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、トラメチニブ（ＧＳＫ１２１１２０２１２）、ビニメチニブ（ＢＲＡＦ、ＭＥＫ）、コビメチニブ（ＭＥＫ）、ミルダメチニブ（ＰＤ３２５９０１）（ＭＥＫ）、レファメチニブ（ＭＥＫ）、ウプロセルチブ（ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）（ＡＫＴ、ＭＥＫ）、ピマセルチブ（ＭＥＫ）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ブパルリシブ（ＢＫＭ－１２０；ＮＶＰ－ＢＫＭ－１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）（ＰＩ３）、コパンリシブ（ＢＡＹ－８０－６９４６）、パキサリシブ（ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ／ＡＫＴ経路）、Ｓ－４９０７６（マルチキナーゼ）、リゴセルチブ（マルチキナーゼ）、レバスチニブ（マルチキナーゼ）、ＺＳＴＫ－４７４、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）（ＰＩ３ＫおよびＨＤＡＣ）、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０；ＲＧ－７４２２）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、ＲＧ－７３２１、ＧＮＥ－４７７）、イデラリシブ（旧ＣＡＬ－１０１、ＧＳ １１０１、ＧＳ－１１０１、ＩＣ８７１１４）、セラベリシブ（ＭＬＮ１１１７、ＩＮＫ１１１７）（ＰＩ３Ｋ）、サパニセルチブ（ＭＬＮ０１２８（ＩＮＫ１２８））、デュベリシブ（ＩＰＩ－１４５、ＩＮＫ１１９７）（ＰＩ３Ｋ）、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８）、アフレセルチブ、ＭＫ－２２０６、ＭＫ－８１５６、ＳＫＬＢ－１０２８、ＬＹ２９４００２、ＳＦ１１２６またはＰＩ－１０３、ソノリシブ（ＰＸ－８６６）、ＧＳＫ１０５９６１５（ＰＩ３Ｋ）、ピララリシブ（ＸＬ１４７）（ＰＩ３Ｋ）；ＳＦ－１１２６（マルチキナーゼ）またはＡＴ１３１４８などのシグナル伝達阻害剤、あるいは汎Ｒａｆ阻害剤、例えば、ＰＬＸ８３９４、ＲＡＦ－２６５、あるいは他のシグナル伝達阻害剤、例えば、テムシロリムス、エベロリムス（ＲＡＤ ００１）を含む、ｍＴＯＲ阻害剤、およびＲＡＳ阻害剤、例えば、ＡＭＧ－５１０、ＬＹ－３４９９４４６、ＭＲＴＸ－８４９、もしくはＡＲＳ－３２４８、またはイソプレニルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アントロキノノール、
ＸＶＩＩＩ．オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＴ９２８３、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ－７３９３５８）、アリセルチブ（ＭＬＮ－８２３７）、もしくはＣＹＣ－１１６などの有糸分裂キナーゼ、またはリゴセルチブ、オンバンセルチブ、ＣＹＣ－１４０、ＧＳＫ－４６１３６４、ＣＦＩ－４００９４５、もしくはボラセルチブを含むＰＬＫ－１もしくはＰＬＫ－４などのＰＬＫ（ポロ様キナーゼ阻害剤）、
ＸＩＸ．ＣＤＫ阻害剤、例えば、パルボシクリブ（ＰＤ３３２９９１）、アベマシクリブ、ディナシクリブ、レロシクリブ、トリラシクリブ、およびリボシクリブ（ＬＥＥ－０１１）などのＣＤＫ４阻害剤を含む、ＡＴ７５１９、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ（フラボピリドール）、アベマシクリブ、ディナシクリブ（ＳＣＨ－７２７９６５）、７－ヒドロキシ－スタウロスポリン（ＵＣＮ－０１）、ＪＮＪ－７７０６６２１、ＰＨＡ５３３５３３、ＺＫ－３０４７０９、ゾチラシクリブ、またはＡＺＤ－５４３８、
ＸＸ．ＰＫＡ／Ｂおよび／もしくはＰＫＢ（ａｋｔ）阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに／またはカルモジュリン阻害剤（フォークヘッド転位阻害剤）を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路阻害剤、例えば、アピトリシブ、ブパルリシブ、コパンリシブ、ピクチリシブ、ダクトリシブ、イデラリシブ、セラベリシブ、デュベリシブ、イパタセルチブ、アルペリシブ、アフレセルチブ、パキサリシブ、ソノリシブ、ピララリシブ、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、ＳＫＬＢ－１０２８、ＧＳＫ１０５９６１５（ＰＩ３Ｋ）、ＺＳＴＫ－４７４、ＧＳＫ－２６３６７７１、サモトリシブ（ＬＹ－３０２３４１４）、ＬＹ２９４００２、ＳＦ１１２６、およびＰＩ－１０３などのＰＩ３Ｋ阻害剤、シロリムス（元々はラパマイシンとして知られていた）、およびＲＡＤ ００１（エベロリムス）、ＣＣＩ ７７９（テムシロレムス）、ＡＰ２３５７３、およびリダフォロリムスなどのラパマイシン類似体などのｍＴＯＲ阻害剤、サパニセルチブ（ＭＬＮ０１２８（ＩＮＫ１２８）、ｍＴＯＲ複合体Ｉ（ｍＴＯＲＣＩ）およびｍＴＯＲＣ２のデュアル阻害剤、ＰＫＡ／Ｂ（またはＣ）阻害剤、例えば、ペリフォシン、イパタセルチブ、アプロセルチブ、アフレセルチブ、ＭＫ－２２０６、ＭＫ－８１５６、ＡＴ１３１４８、カピバセルチブ（ＡＺＤ５３６３）、トリシリビン、エンザスタウリン、ＸＬ－４１８、ＧＳＫ－６９０６９３、またはＲＸ－０２０１、
ＸＸＩ．ウリキセルチニブ、ＡＳＴＸ０２９、ＬＹ３２１４９９６、ＬＴＴ４６２、ＭＫ－８３５３、ＳＣＨ７７２９８４、ＡＺＤ－０３６４、ＡＳＮ－００７、またはＫＯ－９４７を含むＥＲＫ阻害剤、
ＸＸＩＩ．Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）、１７－アリルアミノ－１７－デスメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、例えば、ＮＳＣ－３３０５０７、Ｋｏｓ－９５３、およびＣＮＦ－１０１０、１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩（１７－ＤＭＡＧ）、例えば、ＮＳＣ－７０７５４５およびＫｏｓ－１０２２、ＮＶＰ－ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ－５２２９６）、ＮＶＰ－ＢＥＰ８００、ＣＮＦ－２０２４（経口プリンであるＢＩＩＢ－０２１）、アルベスピマイシン、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）、ＳＮＸ－５４２２（ＳＣ－１０２１１２）、もしくはＩＰＩ－５０４、またはピミテスピブ、
ＸＸＩＩＩ．モノクローナル抗体（放射性同位体、毒素、または他の薬剤に共役されたものまたはされていないもの、例えば、抗体－薬物共役体などの細胞毒性抗がん剤）、抗体誘導体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、またはＦａｂ誘導体など）、または抗ＣＤ、抗ＶＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ２、もしくは抗ＥＧＦＲ抗体などの他の治療用タンパク質および関連薬剤、例えば、リツキシマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（ＣＤ２０）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、ベルツズマブ（ＣＤ２０）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＣＤ３３）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２）、トラスツズマブ－ＤＭ１（ＨＥＲ２）、アド－トラスツズマブエムタンシン、ファム－トラスツズマブデルクステカン、エルツマキソマブ（ＨＥＲ２およびＣＤ３）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、マツズマブ（ＥＧＦＲ）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ザルツムマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、ラムシルマブ（ＶＥＧＦＲ）、カツマキスマブ（ｃａｔｕｍａｘｕｍａｂ）（ＥｐＣＡＭおよびＣＤ３）、アバゴボマブ（ＣＡ１２５）、ファルレツズマブ（葉酸受容体）、エロツズマブ（ＣＳ１）、デノスマブ（ＲＡＮＫリガンド）、フィギツムマブ（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＰ７５１、８７１（ＩＧＦ１Ｒ）、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ受容体）、ｍｅｔＭＡＢ（ｍｅｔ）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、ナプツモマブエスタフェナトクス（５Ｔ４）、シルツキシマブ（ＩＬ６）、ザノリムマブ（ＣＤ４）、ＳＧＮ４０（ＣＤ４０）、フィクラツズマブ（抗ＨＧＦ）、ブリナツモマブ（ＣＤ３調節因子；Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９調節因子）、タファシタマブ－シクシス（ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ－ｃｘｉｘ）（ＣＤ１９）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０）、ダラツムマブ（ＩｇＧ１カッパ抗体）、モキセツモマブ、ラニビズマブ（抗ＶＥＧＦ）、エンフォルツマブベドチン、サシツ
ズマブゴビテカン、オビヌツズマブ（ＣＤ２０）、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＤ２２）、ベランタマブマフォドチン、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０）、オビヌツズマブ（ＣＤ２０）、モガムリズマブ（ＣＣＲ４）、ポラツズマブベドチン（ＣＤ７９ｂ）、イサツキシマブ（ＣＤ３８）、ジヌツキシマブ（ＧＤ２）、オララツマブ（ＩＭＣ ３Ｇ３、ＰＤＧＦ ｍＡｂ）、マルゲツキシマブ、抗ＦＧＦＲ ＭＡｂ（ＩＭＣ－Ｄ１１）、抗ＰＤＧＦ受容体－ベータｍＡｂ（１Ｂ３）、アフリベルセプト（ＡＶＥ－０００５）（ＶＥＧＦトラップ）、または免疫調節抗体（チェックポイント阻害剤あるいはＣＴＬＡ－４遮断抗体ならびに／またはＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１および／もしくはＰＤ－Ｌ２に対する抗体などの薬剤、例えば、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ、旧ランブロリズマブ、抗ＰＤ－１）、ニボルマブ（抗ＰＤ－１）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤ－Ｌ１）、ＭＰＤＬ３２０Ａ、ＡＭＰ－５１４、またはＭＥＤＩ４７３６（抗ＰＤ－Ｌ１）を含む）、またはトレメリムマブ（旧チシリムマブ、ＣＰ－６７５、２０６、抗ＣＴＬＡ－４）；アテゾリズマブ（抗ＰＤＬ１）、デュルバルマブ（抗ＰＤＬ１）、アベルマブ（抗ＰＤＬ１）、セミプリマブ（抗ＰＤ－１）、ピジリズマブ（抗ＰＤ－１）；ＰＤＲ－００１（抗ＰＤ－１）、スパルタリズマブ（抗ＰＤ－１）、イピルムマブ（抗ＣＴＬＡ－４）、アバタセプト（抗体断片およびＣＴＬＡ－４との共役体）、レラトリマブ、ＬＡＧ－５２５、ＴＳＲ－０３３、ＩＢＩ－１１０、またはＦＳ－１１８などの抗ＬＡＧ３、および抗ＯＸ４０（ＣＤ１３４）剤、例えば、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＥＤＩ６４６９、ＰＦ－０４５１８６００、ＭＥＤＩ０５６２、ＢＭＳ ９８６１７８、ＩＳＢ－８３０、ＫＹ－１００５、またはＩＮＣＡＧＮ－１９４９、
ＸＸＩＶ．エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）またはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン、またはケオキシフェン、
ＸＸＶ．アロマターゼ阻害剤および関連薬、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタン、またはボロゾール；ファドロゾール、リアロゾール、アタメスタン、ホルメスタン、デキサミノグルテチミド、またはトリロスタン、
ＸＸＶＩ．抗アンドロゲン（すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト）および関連薬剤、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、ケトコナゾール、アパルタミド、ダロルタミド、またはエンザルタミド、
ＸＸＶＩＩ．ホルモンおよびその類似体、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール（別名ジエチルスチルボエストロール）、またはオクトレオチド；フィナステリド、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、アルゾキシフェン、パシレオチド、またはバプレオチド、
ＸＸＶＩＩＩ．ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸、フェンプロピオン酸）、フルオキシメストロン、ゴシポール、カルステロン、エピチオスタノール、またはメピチオスタン、
ＸＸＩＸ．ステロイドシトクロムＰ４５０ １７アルファ－ヒドロキシラーゼ－１７，２０－リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、またはファドロゾール、
ＸＸＸ．ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧｎＲＡ）、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、デスロレリン；ロイプロレリン、またはナファレリン、
ＸＸＸＩ．グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはデキサメタゾン、
ＸＸＸＩＩ．レチノイド、レキシノイド、ビタミンＤ、またはレチノイン酸などの分化剤、およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、またはトレチノイン；フェンレチニド、イソトレチノイン、またはＲＩＩレチナミド、
ＸＸＸＩＩＩ．グラスデギブ、ビスモデギブ、またはソニデギブなどのヘッジホッグ経路阻害剤、
ＸＸＸＩＶ．エナシデニブ、イボシデニブ、ボラシデニブ、ＩＤＨ－３０５、オルタシデニブ、ＤＳ－１００１ｂ、エンフルデニブ、ラフルニムス、ブレキナール、ＡＳＬＡＮ－００３、ＡＧ－６３６、ＢＡＹ－２４０２２３４、もしくはＰＴＣ－２９９を含むジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、を含む、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤などのデヒドロゲナーゼ阻害剤、またはデビミスタットもしくはＫＵＬＡ－１８などのピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、
ＸＸＸＶ．セリネクソール、エルタネクソール、ベルジネクソール、またはフェレゾネクソールなどのエキスポーチン１阻害剤；ルルビネクテジンを含むＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤などのポリメラーゼ阻害剤、
ＸＸＸＶＩ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファルニブ、
ＸＸＸＶＩＩ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤などのクロマチン標的化療法、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ダシノスタット（ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ－１６２４１１９９、ＪＮＪ－２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、クラミドシン、Ａ－１７３、ＪＮＪ－ＭＧＣＤ－０１０３、ＰＸＤ－１０１、アピシジン；ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、レスミノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、テフィノスタット、モセチノスタット、ギビノスタット、またはフィメピノスタット、
ＸＸＸＶＩＩＩ．プロテアソーム阻害剤を含むユビキチン－プロテアソーム経路を標的とする薬物、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（サリノスポラミドａ）、オプロゾミブ、ウベニメックスＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ－９７０８、またはＯＮＸ－０９１２；ＮＥＤＤ８阻害剤；ＨＤＭ２アンタゴニスト、イダサヌトリン（ＲＧ７３８８）、ＨＤＭ－２０１、ＫＲＴ－２３２（ＡＭＧ－２３２）、ヌトリン３ａ、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ－０９７、ＡＬＲＮ－６９２４、Ｄｅｂｉｏ－０１２３、ＬＹ－３１４３９２１、ＭＩ－７７３（ＳＡＲ４０５８３８）、ミラデメタン（ＤＳ－３０３２ｂ）、ＡＰＧ－１１５、またはＢＩ－９０７８２８、またはＡＳＴＸ２９５もしくはＵＢＸ０１０１；脱ユビキチン酵素（ＤＵＢ）の阻害剤；あるいはＨＢＸ－４１１０８などのユビキチン特異的プロテアーゼの阻害剤、
ＸＸＸＩＸ．光力学薬、例えば、ポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン、
ＸＬ．トラベクチジンなどの海洋生物由来の抗がん剤、
ＸＬＩ．例えばベータ粒子放出同位体（例えば、ヨウ素－１３１、イットリウム－９０）またはアルファ粒子放出同位体（例えば、ビスマス－２１３またはアクチニウム－２２５）による放射免疫療法のための放射性標識薬、例えば、イブリツモマブ、ヨウ素トシツモマブ、アルファラジウム２２３；ヨーベングアン、またはルテチウムＬｕ１７７－ドタテート（ｄｏｔａｔａｔｅ）、
ＸＬＩＩ．テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン、
ＸＬＩＩＩ．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、またはメタスタット、
ＸＬＩＶ．組換えインターフェロン（インターフェロン－γおよびインターフェロンαなど）およびインターフェロン（例えば、インターロイキン２）、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトックス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、またはペグインターフェロンアルファ２ｂ、
ＸＬＶ．選択的免疫応答調節因子、例えば、サリドマイド、もしくはレナリドマイドなどのサリドマイド誘導体、またはポマリドマイド（ＥＮＭＤ ０９９５、ＣＣ－４０４７）、
ＸＬＶＩ．シプロイセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇ）ＯｎｃｏＶｅｘ、膀胱内ＢＣＧ生、ｍＤＣ３ワクチン、ＰＥＰＩＤＨ１Ｍワクチン、Ｔ－ＶＥＣまたはＩＤＨ１標的化ワクチンなどの治療用ワクチン、
ＸＬＶＩＩ．サイトカイン活性化剤には、ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、またはチモシンが含まれる、
ＸＬＶＩＩＩ．タグラクソフスプを含むサイトカイン－毒素抱合体などのサイトカイン抱合体、
ＸＬＩＸ．三酸化ヒ素；
Ｌ．Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の阻害剤、例えば、アトラセンタン
ＬＩ．Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ、またはペガデマーゼなどの酵素、
ＬＩＩ．ＰＡＲＰ阻害剤などのＤＮＡ修復阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、イニパリブ、ＩＮＯ－１００１、ＡＧ－０１４６９９、ＯＮＯ－２２３１、またはタラゾパリブ、
ＬＩＩＩ．死受容体のアゴニスト（例えば、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体）、例えば、マパツムマブ（旧ＨＧＳ－ＥＴＲ１）、コナツムマブ（旧ＡＭＧ ６５５）、ＰＲＯ９５７８０、レキサツムマブ、デュラネルミン、ＣＳ－１００８、アポマブ、または組換えヒトＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２リガンドなどの組換えＴＲＡＩＬリガンド、
ＬＩＶ．他の免疫療法、例えば、タリモジェンラヘルパレプベック（Ｔ－ＶＥＣ）などの腫瘍溶解性ウイルス；抗ＣＤ－１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法などのＣＡＲ－Ｔ細胞療法、例えば、チサゲンレクルユーセル、アキシカブタゲンシロロイセル、リソカブタゲン、イデカブタゲン、ブレクスカブタゲンアウトルーセル（ＫＴＥ－Ｘ１９）；操作Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ－Ｔ）療法；モトリモド、イミキモド、リンタトリモド、もしくはレシキモドなどのＴＬＲアゴニスト、またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ラゼルチニブ、ＣＡ－１７０、ＣＣＸ－４５０３、ＰＣＣ０２０８０２５（ＢＭＳ２０２）、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ－０８６５５０、もしくはＲＲｘ－００１、
ＬＶ．ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９またはＧＤＣ－０１９９）、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－２６３、ＴＷ－３７、サブトクラクス、オバトクラクス、ならびにＭＩＭ１およびＩＡＰアゴニスト（ＬＣＬ－１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄｅｂｉｏ－１１４３（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍａ／Ａｓｃｅｎｔａ）、ＡＺＤ５５８２、Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ／ＴＬ－３２７１１（ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ）、ＣＵＤＣ－４２７／ＧＤＣ－０９１７／ＲＧ－７４５９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＪＰ１２０１（Ｊｏｙａｎｔ）、Ｔ－３２５６３３６（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＤＣ－０１５２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＳＴＸ６６０、またはＨＧＳ－１０２９／ＡＥＧ－４０８２６（ＨＧＳ／Ａｅｇｅｒａ）を含む）などのＢｃｌ－２（Ｂ細胞リンパ腫２）アンタゴニストを含む細胞死（アポトーシス）の調節因子；ならびに骨髄細胞白血病－１（ＢＣＬ２ファミリーのメンバーであるＭＣＬ－１）阻害剤（ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、およびＳ６３８４５を含む）、
ＬＶＩ．ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼもしくは合成ヌクレアーゼ、またはＴＡＬＥＮなどの遺伝子修飾因子または編集因子、
ＬＶＩＩ．ＧＳＫ５２５７６２、ＧＳＫ２８２０１５１、ＯＴＸ－０１５／ＭＫ－８６２８、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、ＲＯ６８７０８１０／ＴＥＮ－０１０、ＲＶＸ０００２２２、ＦＴ－１１０１、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＡＹ１２３８０９７、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＰＬＸ５１１０７、またはＺＥＮ００３６９４などのＢＥＴ阻害剤を含むブロモドメインの阻害剤、
ＬＶＩＩＩ．根治、緩和、または予防目的のための（またはアジュバントもしくはネオアジュバント目的のための）放射線療法、ならびに／あるいは
ＬＩＸ．予防薬（補助薬）、すなわち、化学療法剤と関連付けられる副作用のうちのいくつかを低減または軽減する薬剤、例えば、
ａ）制吐剤、
ｂ）化学療法関連好中球減少症を予防するかまたはその期間を短縮し、血小板、赤血球、または白血球のレベルの低下から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、インターロイキン－１１（例えば、オプレルベキン）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）（例えば、エポエチンアルファ、エポエチンベータ）もしくはその類似体（例えば、バルベポエチンアルファ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）などのコロニー刺激因子類似体（例えば、サルグラモスチム）、または顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）もしくはその類似体（例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、レノグラスチム、レリジスチム、ミリモスチム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム）、
ｃ）デノスマブまたはビスホスホネート、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート、またはイバンドロネートなどの骨吸収を阻害する薬剤、
ｄ）デキサメタゾン、プレドニゾン、またはプレドニゾロンなどの炎症応答を抑制する薬剤、
ｅ）先端巨大症または他の稀なホルモン産生腫瘍の患者における成長ホルモンおよびＩＧＦ－Ｉ（および他のホルモン）の血中濃度を低下させるために使用される薬剤、例えば、合成形態のホルモンソマトスタチン、例えば、オクトレオチド酢酸塩ランレオチド、
ｆ）ロイコボリンまたはフォリン酸などの葉酸のレベルを減少させる薬物に対する解毒剤、
ｇ）モルヒネ、ジアモルヒネ、またはフェンタニルなどの疼痛のための薬剤、例えば、アヘン剤、
ｈ）ＣＯＸ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
ｉ）粘膜炎のための薬剤、例えば、パリフェルミン、
ｊ）抗がん薬の代謝を調節する薬剤、すなわち、ＰＫエンハンサー、例えば、コビシスタットなどのＰ４５０（例えば、３Ａ４阻害剤）、またはシチジンデアミナーゼ阻害剤（例えば、ゼブラリン、テトラヒドロウリジン、またはセダズリジン）またはチミジンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、チピラシル）、ならびに／あるいは
ｋ）酢酸メゲストロールなどの、食欲不振、悪液質、浮腫、または血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のための薬剤。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載されるように、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはＥＲＫ阻害剤などのＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路阻害剤と組み合わされる。

本発明の組み合わせに存在する化合物の各々は、個別に変化する用量スケジュールで、異なる経路を介して付与されてもよい。よって、２つ以上の薬剤の各々の薬量学は異なってもよく、各々が同じ時間に投与されても異なる時間に投与されてもよい。当業者であれば、自身の通常の一般知識により、使用する投薬レジメンおよび併用療法が分かるであろう。例えば、本発明の化合物は、それらの既存の組み合わせレジメンに従って投与される１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。標準的な組み合わせレジメンの例を以下に提供する。

式（Ｉ）の化合物が、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の他の治療薬（典型的には、１つまたは２つ、より典型的には１つ）との併用療法で投与される場合、本化合物は同時にまたは連続して投与され得る。後者の場合、２つ以上の化合物が、有利なまたは相乗的な効果が達成されることを確実にするのに十分な期間および量および様式で投与されることになる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の治療用化合物による治療を受けている患者に投与される。典型的な投与の方法および順序、ならびに組み合わせの各成分についてのそれぞれの投薬量およびレジメンは、投与される本発明の特定の他の医薬剤および化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、ならびに治療される特定の宿主に左右されることになると理解される。

組み合わせとして付与される場合の本発明による化合物と１つ以上の他の抗がん剤との重量比は、当業者により決定され得る。該比および正確な投与の投薬量および頻度は、当業者には周知であるように、本発明による特定の化合物および使用される他の抗がん剤、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間、および全身的な身体状態、投与様式、ならびに個人が服用し得る他の医薬に左右される。さらに、有効な１日量が、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて増減されてもよいことは明らかである。

本発明の化合物はまた、当業者によって決定され得る（例えば、ＪＣＯ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｆｏｒｍ ４：６０－７０に記載のとおり）化学療法の好適な標準レジメンと組み合わせて投与されてもよく、これには、例えば、ＰＣ（パクリタキセルおよびカルボプラチン）、ＦＲ（フルダラビンおよびリツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、およびシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブとＣＨＯＰ）、ＲＣＶＰ（リツキシマブとＣＶＰ）、Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブとＦＣＭ）、Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ－ＩＣＥ）、ＩＣＥ－Ｖ（ＩＣＥとビンクリスチン）、Ｒ－ＭＣＰ（リツキシマブ－ＭＣＰ）、またはＦＯＬＦＯＸもしくはＦＬＯＸ（フォリン酸、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン）が含まれる。

本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法などの非化学療法治療、手術、および食事管理と組み合わせて投与されてもよい。放射線療法は、根治、緩和、アジュバント、ネオアジュバント、または予防の目的であってもよい。

本発明の化合物はまた、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を感作することにおける治療用途を有する。よって、本発明の化合物は、「放射線療法増感剤」および／または「化学療法増感剤」として使用することも、別の「放射線療法増感剤」および／または「化学療法増感剤」と組み合わせて与えることもできる。一実施形態では、本発明の化合物は、化学療法増感剤として使用するためのものである。

「放射線療法増感剤」という用語は、電離放射線に対する細胞の感受性を増加させるため、および／または電離放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で患者に投与される分子として定義される。

「化学療法増感剤」という用語は、化学療法に対する細胞の感受性を増加させる、および／または化学療法剤で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で患者に投与される分子として定義される。

多くのがん治療プロトコルは、現在、Ｘ線の照射と組み合わせて放射線療法増感剤を採用している。Ｘ線活性化放射線療法増感剤の例には、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５－ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５－ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似体および誘導体。

がんの光力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性剤として可視光を用いる。光力学放射線療法増感剤の例には、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド－ａ、バクテリオクロロフィル－ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似体および誘導体が含まれるが、これらに限定されない。

放射線療法増感剤は、治療有効量の１つ以上の他の化合物と組み合わせて投与されてもよく、これには、標的細胞への放射線療法増感剤の組み込みを促進する化合物、治療薬、栄養素、および／もしくは酸素の標的細胞への流れを制御する化合物、追加の照射の有無にかかわらず腫瘍に作用する化学療法剤、またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物が含まれるが、これらに限定されない。

化学療法増感剤は、治療有効量の１つ以上の他の化合物と組み合わせて投与されてもよく、これには、標的細胞への化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物、治療薬、栄養素、および／もしくは酸素の標的細胞への流れを制御する化合物、腫瘍に作用する化学療法剤、またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物が含まれるが、これらに限定されない。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、抗腫瘍剤と組み合わせて、受け入れられている化学療法剤に耐性のある腫瘍細胞における化学療法感受性を確立し、薬物感受性悪性腫瘍におけるそのような化合物の有効性を増強するのに有用であることが見出されている。

別の化学療法剤との併用療法で使用するために、式（Ｉ）の化合物および１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の他の治療剤は、例えば、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の治療薬を含む剤形で、すなわち、すべての成分を含む単一の医薬組成物で、一緒に製剤化することができる。代替として、個々の治療薬を別々に製剤化し、キットの形態で、任意選択でそれらの使用説明書とともに、一緒に提示してもよい。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つ以上の治療薬が物理的に会合している併用薬をさらに提供する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つ以上の治療薬は、（ａ）混合物中にある、（ｂ）化学的／物理化学的に連結している、（ｃ）化学的／物理化学的に一緒にパッケージ化されている、または（ｄ）混合されていないが、一緒にパッケージ化されているか、もしくは一緒に提示されている。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つ以上の治療薬は、非物理的に会合している。さらなる実施形態では、これは、任意選択で、（ａ）式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つ以上の化合物とを即時会合させてこれら２つ以上の化合物の物理的会合を形成するための説明書、または（ｂ）式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つ以上の治療薬を用いた併用療法のための説明書、または（ｃ）患者集団への投与のための説明書をさらに含む。

個々の薬剤がキットの形態で提示される場合、本キットは、２つ以上の別個の医薬組成物、つまり、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上のさらなる医薬化合物とを含んでもよい。本キットには、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器が含まれてもよい。容器の追加の例には、シリンジ、箱、および袋が含まれる。いくつかの実施形態では、本キットは、別個の構成物を使用するための説明書を含む。キット形態は、別個の成分が、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されることが好ましく、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方担当の医療専門家によって望まれる場合に、特に有利である。

さらなる実施形態では、本発明は、本明細書で定義される化合物と、別の治療薬、例えば、上で定義したような別の治療薬との組み合わせを提供する。

別の実施形態では、本発明は、本明細書で定義される化合物を、薬学的に許容される担体および上で定義したような１つ以上の治療薬と一緒に含む医薬組成物を提供する。

一実施形態では、本医薬組成物は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体および任意選択で１つ以上の治療薬と一緒に含む。

別の実施形態では、本発明は、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の製造における本発明による組み合わせの使用に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、がんに罹患している患者の治療における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせた調製物として、式Ｉの化合物および１つ以上の抗がん剤を含む製品に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に定義の疾患または病態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関し、ここでは、患者は１つ以上の他の治療用化合物による治療を受けている。

これより、以下の実施例に記載の特定の実施形態を参照することにより、本発明を非限定的に例解する。化合物は、例えば、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ）などの自動命名パッケージを使用して命名するか、ＩＵＰＡＣ規則を使用して命名するか、または化学薬品供給業者により命名されたとおりのものである。実施例では、以下の略語を使用する。

合成方法
すべての出発物質および溶媒は、商業的供給源から入手したか、または文献引用に従って調製した。別途に記述のない限り、すべての反応物を撹拌した。有機溶液は規定どおりに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。水素化は、Ｐａｒｒ水素化装置、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ－ｃｕｂｅフロー反応器で、記載された条件下または水素のバルーン下で行った。マイクロ波反応は、ＣＥＭ ＤｉｓｃｏｖｅｒおよびＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒマイクロ波反応器で行い、可変出力マイクロ波照射を使用して一定温度に加熱した。順相カラムクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＲＦシステムなどの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで、あらかじめ充填されたシリカ（２３０～４００メッシュ、４０～６３μｍ）のカートリッジを使用して規定どおりに実行した。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別途記述のない限り、精製する反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈し、数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接ロードし、ＭｅＯＨで洗浄した。次に、ＭｅＯＨ中１％ ＮＨ_３などの溶媒で洗浄することにより、所望の物質を溶出させた。ＮＨ_２イオン交換シリカゲル精製は、Ｓｔｒａｔａ ＮＨ_２（５５μｍ、７０Å）を用いて行い、ＮＨ_２カラムに直接ロードし、メタノールなどの溶媒で溶出させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ－ＮＨ ＳＮＡＰシリカゲルカラムはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）から購入した。逆相精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８シリカゲルカラムを使用して行い、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）から購入した。

ＮＭＲデータ
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ、ＪＥＯＬ製）、Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００（４００ＭＨｚ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．製）、５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ＮＭＲ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ ＮＭＲ分光計（４００ＭＨｚ）で取得した。クロロホルム－ｄ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６の中央ピーク、またはテトラメチルシランの内部標準のいずれかを参照として使用した。ＮＭＲデータについて、割り当てられたプロトンの数が分子内の理論上のプロトンの数よりも少ない場合、一見欠落している信号は、溶媒および／または水のピークによって隠されていると想定する。加えて、スペクトルがプロトン性ＮＭＲ溶媒で得られた場合、ＮＨおよび／またはＯＨプロトンの溶媒との交換が生じるため、そのような信号は通常は観察されない。

分析および分取ＬＣ－ＭＳシステム
分析ＬＣ－ＭＳシステムおよび方法の説明
次の実施例では、化合物を、以下に示すシステムおよび操作条件を使用した質量分析により特徴付けたた。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用されている場合、化合物に引用されている質量はモノアイソトピック質量（すなわち、^３５Ｃｌ、^７９Ｂｒなど）である。

代替的に、ＬＣＭＳスペクトルを、次の２つの条件でＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造のＳＱＤを用いて測定し、測定し、［Ｍ＋Ｈ］^＋値を示した。
ＭＳ検出：ＥＳＩ正
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流量：０．５ｍＬ／分
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
注入量：１μＬ
方法
カラム：Ａｃｇｕｉｔｙ ＢＥＨ、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ

分取ＬＣ－ＭＳシステムおよび方法の説明
分取ＬＣ－ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの有機小分子の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法を変化させて、粗物質の分離をより良好にし、ＭＳによる試料の検出を改善することができる。分取勾配ＬＣ法の最適化には、様々なカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配が伴う。分取ＬＣ－ＭＳ法を最適化し、次にそれらを使用して化合物を精製するための方法は、当該技術分野で周知である。そのような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ Ｕ，Ｈｕｂｅｒ Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｉｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９－６４、およびＬｅｉｓｔｅｒ Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ Ｄ，Ｚｈａｏ Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｕｓｔｏｍ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２－９に記載されている。

分取ＬＣ－ＭＳを介して化合物を精製するためのいくつかのシステムを以下に説明するが、当業者であれば、記載のものに代わるシステムおよび方法が使用され得ることを理解するであろう。本明細書に提供する情報から、または代替のクロマトグラフィーシステムを用いて、当業者は、分取ＬＣ－ＭＳにより本明細書に記載の化合物を精製し得る。

質量指定精製ＬＣ－ＭＳシステム
分取ＬＣ－ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの有機小分子の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法を変化させて、粗物質の分離をより良好にし、ＭＳによる試料の検出を改善することができる。分取勾配ＬＣ法の最適化には、様々なカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配が伴う。分取ＬＣ－ＭＳ法を最適化し、次にそれらを使用して化合物を精製するための方法は、当該技術分野で周知である。そのような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ Ｕ，Ｈｕｂｅｒ Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｉｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ／ＭＳ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９－６４、およびＬｅｉｓｔｅｒ Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ Ｄ，Ｚｈａｏ Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｕｓｔｏｍ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２－９に記載されている。

分取ＬＣ－ＭＳを介して化合物を精製するための１つのそのようなシステムを以下に説明するが、当業者であれば、記載のものに代わるシステムおよび方法が使用され得ることを理解するであろう。特に、本明細書に記載の逆相法の代わりに、順相分取ＬＣベースの方法を使用してもよい。大部分の分取ＬＣ－ＭＳシステムは、逆相ＬＣおよび揮発性酸性修飾因子を利用し、これは、このアプローチが小分子の精製に非常に効果的であり、溶離液が正イオンエレクトロスプレー質量分析と互換性があるためである。化合物を精製するために、上で説明した分析方法において概説したように、他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性修飾因子などを代替的に使用し得る。

Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣ－ＭＳ分取システム
機材：
オートサンプラー：Ｇ２２６０Ａ Ｐｒｅｐ ＡＬＳ
ポンプ：分取フロー勾配用に２つのＧ１３６１Ａ Ｐｒｅｐ Ｐｕｍｐ、分取フローにおける修飾因子のポンピング用にＧ１３１１Ｃ Ｑｕａｔ Ｐｕｍｐ ＶＬ、補充物ポンプフロー用にＧ１３１０Ｂ Ｉｓｏ Ｐｕｍｐ
ＵＶ検出器：Ｇ１３６５Ｃ １２６０ ＭＷＤ
ＭＳ検出器：Ｇ６１２０Ｂ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ－ＭＳ
フラクションコレクター：２つのＧ１３６４Ｂ １２６０ ＦＣ－ＰＳ
Ｇ１９６８Ｄ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｐｌｉｔｔｅｒ

ソフトウェア：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＯｐｅｎＬａｂ Ｃ０１．０６

溶離液：
溶剤Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒Ｃ：希望の使用可能な修飾因子：
水中の２．５％トリフルオロ酢酸
水中の２．５％ギ酸
水中の２５０ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ９．４
２５０ｍＭ酢酸アンモニウム

補充溶媒：
９０：１０のメタノール：水＋０．２％ギ酸（すべてのクロマトグラフィータイプ用）

方法：
分析トレースに従い、最も適切な分取クロマトグラフィータイプを選択した。典型的な慣行は、化合物の構造に最も好適なタイプのクロマトグラフィー（低ｐＨまたは高ｐＨ）を使用した分析ＬＣ－ＭＳの実行であった。分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示したら、同じタイプの好適な分取方法を選択した。低ｐＨおよび高ｐＨ両方のクロマトグラフィー法の典型的な実行条件は次のとおりであった。
流量：２５ｍＬ／分
勾配：通常、すべての勾配には、９５％Ａ＋５％Ｂ（追加の修飾因子Ｃを伴う）での最初の０．４分のステップがあった。次に、分析トレースに従い、良好な分離を達成するため、６．６分の勾配を選択した（例えば、早期保持化合物には５％～５０％Ｂ、中期保持化合物には３５％～８０％Ｂなど）。
洗浄：勾配の最後に１．６分の洗浄ステップを行った
補充物流量：０．８ｍＬ／分

溶媒：
すべての化合物は、通常、１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解させた。
提供した情報から、当業者は、分取ＬＣ－ＭＳにより本明細書に記載の化合物を精製し得る。

Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム
機材：
２７６７ Ｄｕａｌ Ｌｏｏｐ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ／Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
２５２５分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー）
補充物ポンプとしてＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー）
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ検出器
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ

ソフトウェア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ ４．１

あるいは、逆相分取用ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーを次の条件で行った。

Ａｇｉｌｅｎｔ ＩｎｆｉｎｉｔｙＬａｂ ＬＣ／ＭＳＤ
ＬＣＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）またはＷａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）のいずれかを使用して、４０℃の温度に維持し、化合物の親油性に適した線形アセトニトリル勾配を用いて２．５ｍｌ／分の一定流量で４分または１５分かけて溶出させて実行した。移動相の水性部分は、０．１％ギ酸（ＣＳＨ Ｃ１８カラム）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ＢＥＨ Ｃ１８カラム）のいずれかであった。ＬＣ－ＵＶクロマトグラムを、Ａｇｉｌｅｎｔ ＶＷＤまたはＤＡＤ検出器を使用して２５４ｎｍで記録した。質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化が正イオンモードと負イオンモードとの間で切り替わるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ検出器を使用して記録した。試料濃度は、十分なＵＶ応答が得られるように調整した。

Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８カラムまたはＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ）のいずれかを使用して、４０℃の温度に維持し、化合物の親油性に適した線形アセトニトリル勾配を用いて０．７７ｍｌ／分の一定流量で３分または１０分かけて溶出させて実行した。移動相の水性部分は、０．１％ギ酸（ＣＳＨ Ｃ１８カラム）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ＢＥＨ Ｃ１８カラム）のいずれかであった。ＬＣ－ＵＶクロマトグラムを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器を使用して２１０～４００ｎｍで記録した。質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化が正イオンモードと負イオンモードとの間で切り替わるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器を使用して記録した。試料濃度は、十分なＵＶ応答が得られるように調整した。

アキラル分取クロマトグラフィー
記載の化合物例には、示される場合、Ｓｎｙｄｅｒ Ｌ．Ｒ．，Ｄｏｌａｎ Ｊ．Ｗ．，Ｈｉｇｈ－Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｅｌｕｔｉｏｎ Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｎｅａｒ－Ｓｏｌｖｅｎｔ－Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｍｏｄｅｌ，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，２００７に記載されている推奨事項に従って開発した方法を使用して、ＨＰＬＣ精製を施した。

キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相（ＣＳＰ）を使用した分取分離は、鏡像異性体混合物の分解に適用するための自然な技法である。同様に、ジアステレオマーおよびアキラル分子の分離にも適用できる。ＣＳＰでの分取キラル分離を最適化し、次にそれらを使用して化合物を精製するための方法は、当該技術分野で周知である。そのような方法は、Ｂｅｅｓｌｅｙ Ｔ．Ｅ．，Ｓｃｏｔｔ Ｒ．Ｐ．Ｗ．；Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；Ｗｉｌｅｙ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９８に記載されている。

調製物１：６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン

ステップ１：６－クロロ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１７．８５ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．１等量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を氷上で冷却した（内部温度約１０℃）。ジヒドロピラン（２０．６ｍＬ、２２７．４ｍｍｏｌ）を５分かけて緩徐に加えた。冷却槽を除去し、反応混合物９０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。これを、さらに１７．８ｇに対して繰り返した。両方の実行回からの有機層を蒸発させて、約５５ｇの橙色固体を得た。ＴＢＭＥ（４０ｍＬ）およびヘプタン（４００ｍＬ）を加え、混合物を９０℃に加熱した後、冷却させた。ごく少量の茶色沈殿物が現れ、これを濾過により除去した。濾液を、生成物が晶出するまで撹拌した。生成物を濾過により収集して、バッチ１（２０ｇ）を白色結晶質固体として得た。濾液を約３０ｍＬに濃縮した後、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈して、晶出を誘導した。バッチ２（１５．８ｇ、白色結晶質固体）を濾過により収集した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３９．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ）．

ステップ２：６－クロロ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－４λ ^５ －ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－４－オン
６－クロロ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１８ｇ、７５．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解させ、氷上で冷却した。尿素過酸化水素複合体（１４．９ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ）をバッチずつに加えた。内部温度を１０℃未満に保ちながら、無水トリフルオロ酢酸（２０．９ｍＬ、１５０．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ（ＭｅＣＮ）溶液として１５分かけて滴加した。反応混合物を０～５℃で３０分間撹拌した後、１時間かけて室温に温まらせた。濃厚な沈殿物が形成され、さらに５０ｍＬのＭｅＣＮを加えて、これを流動化した。混合物を、４Ｍチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（５０ｇ固体）、および氷冷水（３００ｍＬ）の撹拌混合物に注ぎ入れた。混合物を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ層を単離し、水層をさらなるＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を組み合わせ、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。このプロセスをさらに１８ｇの６－クロロ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンに対して繰り返した。両方の実行回からの粗生成物を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）から再晶出させた。結晶質物質を、濾過により収集し、ＰｈＭｅに溶解させ、蒸発させて、白色結晶質固体の６－クロロ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－４λ^５－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－４－オン（１１ｇ、２８％、産出物１）を得た。濾液を濃縮し、熱したＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させた。ヘプタン（４００ｍＬ）を加え、すべての物質が溶解するまで混合物を加熱した。溶液を冷却させ、生成物を晶出させた。生成物を濾過により収集し、ＰｈＭｅに溶解させ、蒸発させて、６－クロロ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－４λ^５－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－４－オン（１８．４６ｇ、４８％、産出物２）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５５．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ）．

ステップ３：６－クロロ－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン
メチルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）（１６３ｍｌ、４８９ｍｍｏｌ）を６－クロロ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－４λ^５－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－４－オン（４１．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のトルエン（８３３ｍｌ）溶液に１時間１５分で滴加し、ドライアイス／アセトン槽で－６０℃（内部温度）に冷却した。混合物をこの温度で６時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、赤色固体の粗生成物（３８．６ｇ）を得た。粗残留物を還流させながらアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温に冷却した。沈殿物を濾過により単離し、ｉ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、ベージュ色固体（約１７ｇ）を得た。固体（産出物１）を還流させながらアセトニトリル（２５ｍＬ）中でもう一度加熱した。溶液を室温に冷却し、桃色がかった褐色固体を濾過し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、桃色がかった褐色固体の表題化合物（１１．９２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５３，２５５．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ）．

ステップ４：６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン
塩化水素（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）の溶液（１２８ｍｌ、５１３ｍｍｏｌ）を６－クロロ－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３３．２１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のメタノール（６３３ｍｌ）懸濁液に滴加した。褐色混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ_３（１／１混合物、４００ｍＬ）に溶解させ、次に、ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ中５５ｇ）で塩基性化した。分離した水層をＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ_３（１／１混合物、４×４００ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、真空濃縮して、粗ベージュ色固体（２８．５ｇ）を得た。この物質をｉ－ヘキサン（３ｘ２００ｍＬ）に懸濁させ、濾過により収集し、一晩４０℃の真空下で乾燥させて、ベージュ色固体の６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０．７３ｇ、１２１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６９．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．

ステップ５：６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン
１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（５５．３ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０．７３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０９ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との急速撹拌混合物に緩徐に加えた。沈殿物を濾過により収集し、水（３×２００ｍＬ）およびｉ－ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。固体をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄白色固体の６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１９．４２ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を得た（４０℃の真空オーブンで乾燥させたもの）。水層をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、赤褐色油を得た。水（２００ｍＬ）を加えた。ベージュ色固体が形成され、これを濾過し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。固体を４０℃の真空オーブン中で乾燥させた。ベージュ色固体の６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２．８６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．４９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．

ステップ６：６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５０ｍＬ、５４７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．０８５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３２．２８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３０℃の真空で半分の体積まで濃縮した後、混合物をＮａＨＣＯ_３（３６．８ｇ、４３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、桃色がかった橙色固体を得て、これをシリカゲルに乾式充填し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（３３０ｇカラム；勾配溶出、０から１００％、ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、白色固体（３３．９８ｇ）を得た。固体をｉ－ヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁させ、１時間撹拌した後、濾過し、ｉ－ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中で乾燥させた。白色固体の６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３１．２９ｇ、８１ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ）．

調製物２：６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン

（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５６．８ｍｌ、３２１ｍｍｏｌ）を３０分かけて０℃の６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１１８ｍＬ）溶液に加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮して、黄色溶液を得て、これを、飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）、次に水（３００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１ｋｇカートリッジ、０から１０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、薄黄色固体の６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン４０℃の真空オーブンで乾燥させたもの）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，２Ｈ），－０．０３（ｓ，９Ｈ）．

調製物３：（６－クロロ－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール

６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６８．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）溶液に、硝酸銀（１４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱した後、過硫酸ナトリウム（１１０ｇ、４６２ｍｍｏｌ）の水溶液（２１０ｍＬ）を３０分かけて加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した後、冷却した。混合物を炭酸ナトリウム（４９．０ｇ、４６２ｍｍｏｌ）の水溶液（２Ｌ）で注意深く希釈し、沈殿物を濾過により収集した。濾過ケークをジクロロメタン：メタノール（９：１、１Ｌ）で抽出した後、詰まっていないシリカゲル（１５０ｇ）上に濃縮した。シリケートをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１Ｋｇ、０から１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体の（６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール（２７．９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．７３（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，２Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）．

調製物４：５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール

亜硝酸ナトリウム（５８．６ｇ、０．８５ｍｏｌ）の水溶液（９８ｍｌ）を、氷槽で冷却した４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルアニリン（１５０ｇ、０．６８ｍｏｌ）の酢酸溶液（３Ｌ）に、機械的に撹拌しながら加え、混合物を１時間周囲温度で熟成させた。溶媒の大部分を蒸発させ、残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、水（２５０ｍｌ×４）、ガソリン（２５０ｍｌ×４）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（１３０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１３．６１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ）．

固体のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２５８ｇ、１．７４ｍｏｌ）を氷槽で冷却した５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（３６７ｇ、１．５９ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．９Ｌ）にチャージし、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をガソリン（１．９Ｌ）で希釈し、１０分間熟成させた後、濾過し、ガソリン（４００ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケークを、飽和炭酸水素ナトリウム（１．５Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と組み合わせ、相を分離させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮して、表題化合物（２３６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：８．５３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），４．２０（３Ｈ，ｓ）．

調製物５：５－ブロモ－４－クロロ－２－エチル－２Ｈ－インダゾール

ヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウム（２０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１８６ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（１２．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１２５ｍｌ）でクエンチし、相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。赤色／褐色の残留物をエタノール（１２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中の活性炭（１２．５ｇ）で処理した。周囲温度で撹拌した後、混合物を濾過し、真空濃縮して、表題化合物（９．８８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：８．５８（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），４．４９（２Ｈ，ｑ），１．５２（３Ｈ，ｔ）．

調製物６：５－ブロモ－３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール

５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＮＣＳ（２．９９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、６０℃で３時間、減圧下で乾燥させて、表題化合物（５．６３ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９，２８１．

調製物７：５－ブロモ－４－クロロ－２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾール

Ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、冷却した（－１０℃）ジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、－７８℃に冷却した。この溶液に、５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（２．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間０℃に温めた後、－７８℃い再冷却した。ヨードメタン（０．６６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１５から７５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９，２６１，２６３．

調製物８：７－ブロモ－２，８－ジクロロキノキサリン

ステップ１：４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロアニリン
２Ｌ三つ口フラスコ中、３－クロロ－２－ニトロアニリン（６０ｇ、３４８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（６００ｍＬ）をＮＢＳ（６１．９ｇ、３４８ｍｍｏｌ）により分割して処理した。得られた橙色溶液を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌した氷水（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた橙色沈殿物を濾過により収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。橙色残留物を収集し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空濃縮して、橙色固体（８６．５ｇ）を得た。残留物を１０％のＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン（５００ｍＬ）から再晶出させた。得られた固体を濾過し、イソ－ヘキサン（１００ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥させて、薄橙色固体（３９．８８ｇ、１５８．６ｍｍｏｌ、４６％）を得た。濾液を真空濃縮して、橙色固体を得た。残留物１０％ Ａｃ／イソ－ヘキサン（２５０ｍＬ）から再晶出させた。得られた固体を濾過し、イソ－ヘキサン（５０ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥させて、薄橙色固体（２０ｇ、７９．５３ｍｍｏｌ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ－ｄ６中：（７．５５（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．４０（２Ｈ，ｓ）．

ステップ２：Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２Ｌ三つ口フラスコ中、１０℃未満（内部温度、氷槽）の４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロアニリン（５９．８８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９９ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）により分割して処理した。Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．７６ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を分割して加え、得られた橙色溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、淡褐色固体を得た。残留物をイソ－ヘキサン（３００ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過し、イソ－ヘキサン（５０ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥させて、粘着性無色固体の所望の生成物（９７．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ_３中：７．８１（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），１．４５（１８Ｈ，ｓ）．

ステップ３：Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２Ｌ三つ口フラスコ中、Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６００ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（３２．９ｍｌ、４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５０ｍＬ）により処理した。得られた橙色溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で中性ｐＨにクエンチした。相を分離させ、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。橙色抽出物を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄橙色固体のＮ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｇ、２１２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ_３中：８．０６（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）．

ステップ４：２－［（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］酢酸エチル
１Ｌ三つ口フラスコ中、１０℃未満（内部温度、氷槽）のＮ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３８ｇ、４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（３００ｍＬ）を、２－ブロモ酢酸エチル（２４．５９ｍｌ、２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２５ｍＬ）により分割して処理した。得られた橙色懸濁液を１０℃未満で０．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、暗橙色油（１００ｍＬ）を得た。暗橙色油を、撹拌した水（２００ｍＬ）に加えた。得られた橙色沈殿物を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、橙色固体（１０７ｇ、１９６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ－ｄ６中：８．１４（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），４．４０－３．９８（４Ｈ，ｍ），１．４１－１．１５（１２Ｈ，ｍ）．

ステップ５：２－［（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ］酢酸エチル
２Ｌ三つ口フラスコ中、２－［（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］酢酸エチル（１０７ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６００ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（７５ｍｌ、９７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）により分割して処理した。得られた橙色溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７００ｍＬ）でクエンチし、続いてＮａＨＣＯ_３固体（４０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）を緩徐に分割して加えて中性ｐＨにした。相を分離させ、水層をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄橙色固体の２－［（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ］酢酸エチル（７７．４７ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ－ｄ６中：７．６８（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｔ），４．１２（２Ｈ，ｑ），４．０４（２Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．

ステップ６：７－ブロモ－８－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－オン
２Ｌ三つ口フラスコ中、０℃（内部温度、氷槽）の２［（（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ］酢酸エチル（３５．９３ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を、亜ジチオン酸ナトリウム（７１．２ｇ、４０９ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）により分割して処理した。得られた橙色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム固体（６５ｇ、６１３ｍｍｏｌ）をｐＨ９まで緩徐に分割し加えた。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを真空除去し、水溶液をＭｅ－ＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、濃厚緑色固体の７－ブロモ－８－クロロ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（２６．４ｇ、９６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ－ｄ６中：９．９３（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ）．

ステップ７：７－ブロモ－８－クロロキノキサリン－２－オール
２Ｌ三つ口フラスコ中、１０℃未満（内部温度、氷槽）の７－ブロモ－８－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－オン（６０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４２５ｍＬ）溶液を、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（３９．１ｇ、３４９ｍｍｏｌ）により分割して処理した。得られた橙色懸濁液を、室温で１８時間、気流下で撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、続いてＡｃＯＨ（５０ｍＬ）を緩徐に加えた。得られた橙色沈殿物を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）、続いてＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、淡橙色固体の７－ブロモ－８－クロロキノキサリン－２－オール（４１．８１ｇ、１５５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ－ｄ６中：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．６９－７．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．

ステップ８：７－ブロモ－２，８－ジクロロキノキサリン
１Ｌ三つ口フラスコ中、Ｎ_２下にある５０℃の７－ブロモ－８－クロロキノキサリン－２－オール（３５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ懸濁液（３００ｍＬ）を、三塩化ホスホリル（３６．２ｍｌ、３８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）で一滴ずつ処理した。得られた褐色懸濁液を８０℃で３時間加熱した後、室温に冷却した。暗褐色反応混合物を真空濃縮し、ＰｈＭｅ（２５０ｍＬ）を用いた共沸により、ＰＯＣｌ_３を除去した。褐色残留物をＭｅＣＮ（５００ｍＬ）に溶解させ、混合物を、水（約３０℃）に緩徐に加えることによりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、混合物を濾過して、暗褐色固体を得た。粗固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、濾液と組み合わせた。相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、暗橙色固体（３４．５２ｇ、９６％、粗）を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３３０ｇカートリッジ、０から３０％ ＤＣＭ／イソ－ヘキサン）により精製して、薄灰白色固体の７－ブロモ－２，８－ジクロロキノキサリン（２７．６９ｇ、９９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ－ｄ６中：９．１３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ）．

調製物９：７－ブロモ－８－クロロ－２－メトキシキノキサリン

７－ブロモ－２，８－ジクロロキノキサリン（２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）とを、１００ｍＬ三つ口フラスコにおいてＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で組み合わせた。得られた無色懸濁液を６５℃（内部温度）で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（１５０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過して、薄い無色の固体の７－ブロモ－８－クロロ－２－メトキシキノキサリン（１．７９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７５．^１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ－ｄ６中：８．６９（１Ｈ，ｓ），８．００－７．８９（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ）．

調製物１０：７－ブロモ－８－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノキサリン－２－アミン

１００ｍＬ三つ口フラスコ中、ジメチルアミン２ＭのＴＨＦ溶液（２２ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－２，８－ジクロロキノキサリン（２．０１ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）により０℃（内部温度、氷槽）で処理した。得られた黄色溶液を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄黄色固体の７－ブロモ－８－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノキサリン－２－アミン（１．９８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８８．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）．

調製物１１：２－（アゼチジン－１－イル）－７－ブロモ－８－クロロキノキサリン

アゼチジン（０．４９ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を７－ブロモ－２，８－ジクロロキノキサリン（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加えると、混合物は即座に黄色になった。室温で８０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４＋疎水性フリット）、濃縮して、表題化合物（１．０５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：８．３６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），４．２８（４Ｈ，ｔ），２．４９－２．４１（２Ｈ，ｍ）．

調製物１２：７－ブロモ－８－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）キノキサリン

７－ブロモ－８－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）キノキサリンを、７－ブロモ－２，８－ジクロロキノキサリンおよびモルホリンから、調製物１１と類似の手順を使用して調製した。

調製物１３：４－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール

方法Ａ
５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１２．１４ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８．８３ｇ、７４．１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．０３８ｇ、４．９４５ｍｍｏｌ）との［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、および酢酸カリウム（９．７０６ｇ、９８．９０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、窒素でパージし、１２０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドをとおして濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１４．３６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９３，２９５．

方法Ｂ
^ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、６３ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１０．００ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に加え、窒素下、５℃未満の内部温度に氷上で冷却した。混合物を、加えている間ずっと１０℃の内部温度未満に保ち、その後、５℃未満で５時間撹拌した。混合物を－１０℃の内部温度に冷却し、イソプロポキシピナコルボラン（２５．００ｍＬ、１２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、水でクエンチした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた後、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＩＰＡに溶解させた後、水を加えて沈殿を生じさせ、固体を濾過により収集した。固体をさらにガソリンで粉砕した後、濾過により収集して、淡黄色固体（１０．１８ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ、８５％）を得た。

調製物１４：４－クロロ－２－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール

５－ブロモ－４－クロロ－２－エチル－２Ｈ－インダゾールを使用して、上記の調製物１０のように調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０７．

調製物１５：（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸

撹拌した５－ブロモ－３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（３６．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３６４ｍＬ）を窒素下で５℃（内部温度）に冷却した。ＴＨＦ（１．３ Ｍ）（２００ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中の塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体を、カニューレを介して２５分かけて滴加した。加えている期間中、温度を５℃に留める。混合物を１時間にわたって室温に温まらせた。混合物を５℃に再冷却した後、ホウ酸トリイソプロピル（１００ｍｌ、４３１ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して１０分かけて加えた。混合物を１時間室温で撹拌した後、５℃に冷却し、ＡｃＯＨ（１４５ｍｌ、２５３３ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を、撹拌した水（６Ｌ）に滴加し、沈殿物を濾過により収集して、粗生成物を得た。生成物をＮａＯＨ（１０．５ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の水溶液（３５０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＢＭＥ（３５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）で処理し、沈殿物を濾過により収集して、ベージュ色固体の（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（２３．９ｇ、８８ｍｍｏｌ、収率６７．６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４５．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）．

調製物１６：８－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノキサリン－２－アミン

ビス－ピナコラートジボロン（２．５８ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－８－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノキサリン－２－アミン（１．９８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．９９４ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（２０ｍＬ）を、３回の真空化／窒素再充填サイクルを使用して脱気した。次に、反応混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．４９５ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）で処理し、脱気サイクルを繰り返した。得られた赤色懸濁液を１００℃（内部温度）で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０から１００％のＤＣＭ／イソ－ヘキサン）により精製して、薄黄色固体の表題化合物（７９０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３４．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．

次のボロネートを類似の様式で作製した。

調製物１７：３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド

５－ブロモ－３，４－ジクロロ－２－メチル－インダゾール（１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３ｍｏｌ／Ｌ、５５ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１１．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を同温で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ済溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、濃縮して、淡黄色固体を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、１０ｍＬ）を用いて懸濁させ、室温で１時間撹拌した。沈殿物を収集し、ヘキサンで洗浄し、５０℃で３時間、減圧下で乾燥させて、表題化合物（５．５０ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２９，２３１

調製物１８：４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド

４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒドを、上記の調製物１７と類似の手順を使用して、５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．

調製物１９：（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）（３，５－ジクロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メタノール

３，５－ジクロロ－２－メチル－ピラジン（３９１ ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ、２．８８ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。４５分間撹拌した後、３，４－ジクロロ－２－メチル－インダゾール－５－カルバルデヒド（５００ ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を同温で混合物に加え、次に、－６０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、茶色残留物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色非晶質の表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１，３９３．

調製物２０：（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）（３，５－ジクロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メタノール

表題化合物を、上記の調製物１９と類似の手順を使用して、４－クロロ－２－メチル－インダゾール－５－カルバルデヒドおよび３，５－ジクロロ－２－メチル－ピラジンから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．

調製物２１：３，４－ジクロロ－５－（３，５－ジクロロ－６－メチルピラジン－２－カルボニル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール

酸化マンガン（ＩＶ）（１．９３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を室温で（３，４－ジクロロ－２－メチル－インダゾール－５－イル）－（３，５－ジクロロ－６－メチル－ピラジン－２－イル）メタノール（５１０ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０．２ｍＬ）に加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）（１．９３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。濾過した後、濾液を濃縮して淡黄色固体を得て、これをヘキサンに懸濁させ、濾過により収集し、５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（４９０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９，３９１．

調製物２２：４－クロロ－５－（３，５－ジクロロ－６－メチルピラジン－２－カルボニル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール

室温の撹拌した（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）（３，５－ジクロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メタノール（０．３２ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８．９５ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．５６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩撹拌した後、これを濾過し、ＤＣＭ（３倍）で洗浄し、濃縮して、表題化合物（０．２３１ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５５．

調製物２３：（Ｓ）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

ＷＯ２０１６／２０３４０５に記載の方法により調製した（４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン（０．７０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で加えた。混合物を５０℃で３０分撹拌し、室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をトルエンにより共沸し、得られた粗（Ｓ）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン塩をさらに精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５７．

調製物２４：（１Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

ＷＯ２０１６／２０３４０５に記載の方法により調製した（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、調製物２３と類似の手順を使用して脱保護した。得られた（１Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンビス塩酸塩をさらに精製せずに使用した。

調製物２５：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン塩酸塩

ステップ１：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸エチル
ＤＣＭ（１Ｌ）中の（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピオン酸エチル（９５．０ｇ、０．８ｍｏｌ）の反応混合物を０℃に冷却した後、イミダゾール（８１．６ｇ、１．２ｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１３３．３ｇ、０．８８ｍｏｌ）を加え、周囲温度で約１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１．０Ｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した後、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、シリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２０／１）により精製して、無色油の生成物（１８０．０ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）．

ステップ２：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパナール
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸エチル（１３１．０ｇ、０．５６ｍｏｌ）のトルエン溶液（８００ｍＬ）を－６０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．５Ｍ、５６０ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）を滴加した後、－６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得た。これを精製せずに次のステップで使用した。

ステップ３：４－エチル ４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－ヒドロキシプロピル］ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌ
ジイソプロピルアミン（６５．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）を－２０℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２２４ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を滴加した後、－１０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル（１１０．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）を－１０℃で滴加した後、－１０℃～周囲温度で１時間Ｎ_２下で撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパナール（１２０．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）を－１０℃で滴加した後、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、組み合わせたＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から３０／１から２０／１）により精製して、黄色油の生成物（７０．０ｇ、３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．２９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．６６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｓ，１０Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．

ステップ４：４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－ヒドロキシプロピル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－ヒドロキシプロピル］ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル（７０．０ｇ、０．１５７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７００ｍＬ）に、ＬｉＢＨ_４（２Ｍ、１１８ｍＬ、０．２３６ｍｏｌ）を０℃で加えた後、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、周囲温度で２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物（６０．０ｇ）を得た。これを精製せずに次のステップで使用した。

ステップ５：４－［（２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
冷却した（０℃の）４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－ヒドロキシプロピル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｇ、０．１４９ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６００ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２２３ｍＬ、０．２２３ｍｏｌ）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（水性、６００ｍＬ）を加え、周囲温度で１０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から５０／１から３０／１）により精製して黄色油の生成物（３７．０ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．０２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｄ，４Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１０Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．

ステップ６：（３Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
氷冷した４－［（２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．０ｇ、０．１２７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に、ＮａＨ（１７．８ｇ、０．４４ｍｏｌ）を分割して加えた後、ＴｓＣｌ（２５．５ｇ、０．１３４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷およびＮＨ_４Ｃｌ（水性、６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から５０／１から３０／１）により精製して黄色油の生成物（２０．０ｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．９４－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１０Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ）．

ステップ７：（３Ｓ）－３－メチル－４－オキソ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
氷冷した（３Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｇ、０．０７４ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に、ＤＭＰ（３７．５ｇ、０．０８８ｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３（水性）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、黄色油の生成物（１９．０ｇ、９５％）を得た。これを直接次のステップで使用した。

ステップ８：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｓ）－３－メチル－４－オキソ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（３６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を－１０℃に冷却し、ＬｉＢＨ_４（２Ｍ，３０ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を滴加した後、－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷およびＮＨ_４Ｃｌ（水性、３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、周囲温度で２０分間撹拌した後、セライトをとおして濾過した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１から３／１から２／１）により精製して、生成物（７．０ｇ、４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，３Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．６９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｍ，３Ｈ）．

ステップ９：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン塩酸塩
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３９ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。粗生成物を水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。水相を凍結乾燥させて、黄色固体の生成物（４．０ｇ）のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．

調製物２６：１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デス－２－エン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ステップ１：４－ホルミル－４－（プロプ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１０Ｌ）中の４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２００．０ｇ、５．６３ｍｏｌ）の反応混合物を－２５℃に冷却した後、臭化アリル（８１６．５ｇ、６．７５ｍｏｌ）、続いてｔ－ＢｕＯＫ（７５７．８ｇ、６．７５ｍｏｌ）を部活して加えた。反応混合物を－２５℃～－１５℃で約４５分間撹拌した後、氷ＮＨ_４Ｃｌ（水性、８Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインにより洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２０／１から１０／１）により精製して、無色油の表題化合物（９２０．０ｇ、６４．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．４９（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．４４（１０Ｈ，ｍ）．

ステップ２：４－（１－ヒドロキシプロプ－２－エン－１－イル）－４－（プロプ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ホルミル－４－（プロプ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．０ｇ、１．５８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４Ｌ）を－６０℃に冷却し、ビニル－マグネシウムブロミド（１．９０Ｌ、１．９０ｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（水性、５Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、茶色油の生成物（４２６．０ｇ、９５．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．９３（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｔ），４．００ ９１Ｈ，ｄ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．５３（２Ｈ，ｍ）１．４９（１１Ｈ，ｍ）．

ステップ３：１－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デス－２－エン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（１－ヒドロキシプロプ－２－エン－１－イル）－４－（プロプ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍＬ）に、第二世代グラブス触媒（０．９１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で７時間撹拌した。混合物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１から５／１）により精製して、茶色油の所望の生成物（７．１ｇ、７８．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．９２（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｍ），４．３０（１ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｄｄ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４６－１．７６（１２Ｈ，ｍ）．

ステップ４：１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デス－２－エン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デス－２－エン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６００ｍＬ）を０℃に冷却した後、デスマーチン（１８４ｇ、０．４３ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（１．８Ｌ）およびＮａＨＳＯ_３（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、組み合わせたＤＣＭ相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１に注ぎ入れ、一晩撹拌し、濾過し、真空濃縮して、淡赤色固体の表題化合物（５７．６ｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．６（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｄ）．

調製物２７：（１Ｒ）－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ステップ１：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
反応を３つのバッチに分けて行った。

ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（０．５９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ（４．０５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（０．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＢ_２ｐｉｎ_２（５５．６ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２．７ｇ、０．４ｍｏｌ）中の１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デス－２－エン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温一晩で撹拌した。水（１Ｌ）およびＮａＢＯ_３（１５３．１ｇ、０．９９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。３つのバッチを組み合わせ、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、０℃で１時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、生成物の一部（７９．３ｇ）を得た。濾液を真空濃縮し、シリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１から３／１）で精製して、白色固体の生成物の他の部分（３７．５ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．６２（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｍ）．

ステップ２：（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９００ｍＬ）に、イミダゾール（３７．９ｇ、０．５６ｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（６７．２ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１から３／１）により精製して、黄色油の生成物（１１８．７ｇ、７９．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．４４（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．２１（２Ｈ，ｍ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．０３（９Ｈ，ｓ）．

ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２Ｌ）にスルフィンアミド（７５．８ｇ、０．６１ｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２８５．４ｇ、１．２５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を－６０℃に冷却し、ＬｉＢＨ_４（９４０ｍＬ、０．９４ｍｏｌ）を滴加し、－６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（水性）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１から３／１）により精製して、黄色油の生成物（５９．７ｇ、３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．８０（７Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０３４（６Ｈ，ｓ）．

ステップ４：（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８．０ｇ、７７．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２３０ｍＬ）にＴＢＡＦ（１５５．５ｍＬ、１５５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１から３０／１から２０／１）により精製して、茶色油の所望の生成物（２６．１ｇ、８９．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：５．０６（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．６１（４Ｈ，ｍ），１．３９（１０Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ）．

ステップ５：（１Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－３－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．３ｇ、０．０６２ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５００ｍＬ）にデス－マーチン（３９．６ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、セライトをとおして濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５０／１から４０／１から３０／１ ｖ／ｖ）により精製して、黄色油の生成物（２１．４４ｇ、９２．４％）を得た。

ステップ６：（１Ｒ）－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－３－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．００ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のジオキサン溶液（２００ｍＬ）にＨＣｌ（ジオキサン中６Ｍ、２００ｍＬ）を室温で加えた後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ_３でＰＨ＝９に中性化し、Ｂｏｃ_２Ｏ（２３．４４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。ＰＨを９以上に維持しながら、混合物を室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、セライトをとおして濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空濃縮した。残留物をシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１から４０／１から３０／１）により精製して、黄色油の生成物（２１．４４ｇ、９２．４％）を得た。

ステップ７：（１Ｒ）－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ）－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にＤｅｏｘｏ Ｆｌｕｏｒ（２．４０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、混合物を室温に温まらせ、次に５０℃で一晩撹拌した。混合物を氷水槽において飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１５／１から１０／１ ｖ／ｖ）により精製して、白色固体の生成物（６００．０ｍｇ、５６．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．５５（１Ｈ，ｄ），４．０１－３．９３（３Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｄ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．４４（２１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：－８６．４５（ｄ）．

調製物２８：（１Ｒ）－４，４－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

（１Ｒ）－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて表題化合物のビス－ＴＦＡ塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ－ｄ３－ＯＤ）：３．６９（１Ｈ，ｔ），３．５４－３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２２－３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９３－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．５３（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．１５－２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．７７（３Ｈ，ｍ）．

調製物２９：Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ステップ１：１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デス－２－エン－８－カルボン酸ベンジル
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デス－２－エン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（１５０ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮して、不純中間体を得て、これを直接次のステップで使用した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の不純中間体の混合物にＮａＨＣＯ_３（５０．４ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加えて溶液のＰＨを８～９に調整した。混合物を０℃に冷却した後、Ｃｂｚ－Ｃｌ（５１．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を滴加した。加え終わったら、反応混合物を一晩撹拌しながら室温に温まらせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１）により精製して、茶色油の生成物（４９．５ｇ、８７．５％）を得た。

ステップ２：１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル
１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デス－２－エン－８－カルボン酸ベンジル（１０．８ ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）を０℃に冷却した後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を０℃の２Ｍの水性ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチした。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から３／１）により精製して、黄色油の生成物（４．４ｇ、３２．６％）を得た。

ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル
１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル（１９．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（１３．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（４８．７８ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（８６ｍＬ）およびＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら室温に温まらせた。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、セライトをとおして濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から１／１）により精製して、白色固体の生成物（１４．６８ｇ、５９．７％）を得た。

ステップ４：（１Ｒ，３Ｒ）－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル
（１Ｒ，３Ｒ）－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル（１５．２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１３０ｍＬ）にジオキサン中のＨＣｌ（６Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２１．３２ｇ、０．１６５ｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１０．８ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１から６／１）により精製して、白色固体の生成物（６．２７ｇ、４１．５％）を得た。

ステップ５：Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，３Ｒ）－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル（３．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１２０ｍＬ）中に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、反応混合物を、室温で１２時間、Ｈ_２バルーン下で撹拌した。混合物を、セライトをとおして濾過し、濾液を真空濃縮して、白色固体の生成物（２．０９ｇ、９８．６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．２５（１２Ｈ，ｍ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：－７１．４１．

調製物３０：（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２２０ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（７．０２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水性）に注ぎ入れ、０℃で１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１）により精製して、黄色固体の生成物（７．２ｇ、１００％）を得た。

ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）－１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル
（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）にＨＣｌ（ジオキサン中６Ｍ、４０ｍＬ）を加え、反応混合物を４５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨＣＯ_３を混合物に加え、ＰＨ＝８～９に調整した。ＮａＨＣＯ_３（８．３０ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣｂｚ－Ｃｌ（８．４０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から６／１から３／１）により精製して、黄色油の生成物（６．０ｇ、８２．８％）を得た。

ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン
（１Ｒ，３Ｓ）－１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル（３．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で７２時間、Ｈ_２バルーン下で撹拌した。混合物を、セライトをとおして濾過し、濾液を真空濃縮して、緑色半固体の生成物（１．１ｇ、７５．９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．１９（０．５Ｈ，ｍ），５．０６（０．５Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．２９－２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９８－１．５４（５Ｈ，ｍ），１．３９－１．１０（４Ｈ，ｍ）．^１９Ｆ ＮＭＲ：－１６４．２７

調製物３１：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール

（６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール（１５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ），（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（９．４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中で２時間８０℃に加熱した。混合物を２０％ブライン（６５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３３０ｇカートリッジ、０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色泡状の表題化合物（１８．４ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．

方法１：（４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（実施例３）

ステップ１：６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（６３６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．４５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（７．５ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．５５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間室温で撹拌した後、水を混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－［（４Ｓ）－８－［３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．

ステップ２：Ｎ－［（４Ｓ）－８－［３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（１９４ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１７６ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９．０ｍｇ、０．０５５１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３．３ｍＬ）、および水（０．３３ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－［（４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７，６３９．

ステップ３：Ｎ－［（４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から２０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５３，４５５．ＮＭＲ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：１３．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２４（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５４－３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０２－２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．８８－１．７３（３Ｈ，ｍ），１．５６－１．４９（２Ｈ，ｍ）．

方法２：（３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（実施例６）

ステップ１：６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（１５４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９２０ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間室温で撹拌した後、水を混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１２．

ステップ２：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５８ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（１４８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１７９ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．９ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２．６ｍＬ）、および水（０．２６ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５１，６５３．

ステップ３：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４．０ｍＬ）に、１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１２６ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７，４６９．^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ：１３．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．２３（３Ｈ，ｓ），４．１３－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ），３．１６－２．９７（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．９５－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．

方法３：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（実施例８）

ステップ１：Ｎ_２下にある（６－クロロ－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール（０．８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（０．５３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８８５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．６３ｍＬ）中の混合物を１０５℃で２時間加熱した。ブライン溶液（３０％）およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離させ、有機相を３０％ブライン溶液でさらに洗浄し（３回）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から１２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（０．９２５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．

ステップ２：真空下にある｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（０．９２５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（０．７８８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９１２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（１．０３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物に１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）を加えた。容器にＮ_２を再充填し、真空状態にし、加えて２回Ｎ_２を再充填した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／３０％ ブライン溶液で希釈し、相を分離させた後、水相をＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をＫＰ－ＮＨカラムでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から１４％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（０．８１３ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４７．

ステップ３：室温の｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（０．８１３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．２ｍＬ）および水（０．４８８ｍＬ）中の溶液にメタンスルホン酸（１．６３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間急速撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３溶液およびＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３：１）の急速撹拌した混合物に加えた。相を分離させ、水相をＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３：１）にさらに抽出した（２回）。ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ溶液を約５ｍＬの濃縮アンモニア溶液とともに２時間撹拌した。相を分離させ、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粉末にした。残留物を、５％（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）から９５％（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で溶出させるカラムクロマトグラフィー ｏｎ Ｃ１８でのカラムクロマトグラフィー（乾式充填）により精製した。飽和ＮａＨＣＯ_３を所望の画分に加えて中性化し、ＭｅＣＮを蒸発させ、固体を濾過により収集した。生成物をＫＰ－ＮＨでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０から８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（０．１８６ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．６９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），５．３３（１Ｈ，ｔ），４．６０（２Ｈ，ｄ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．１３－４．０４（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．６４－３．４９（３Ｈ，ｍ），３．２８－３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ），１．９７－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７０－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ）．

方法４：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（実施例１７）

ステップ１：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラエチルエタン－１，２－ジアミン（４．７８ｍｌ、２２．４３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、２ＨＣｌ（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、および（６－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール（２．４７２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（４．５ｍＬ）に加えた。反応物を１０５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、３０％ブライン溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で希釈した。次に、組み合わせた有機相をクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、メタノール／ジクロロメタン：０から１０％）により濃縮して、｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（２．８２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．６０（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｑ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８０（ｍ，２Ｈ），－０．１０（ｓ，９Ｈ）．

ステップ２：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（５００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、８－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノキサリン－２－アミン（４５９ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（７２．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（６２６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２．２ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中の混合物をＮ_２流下で脱気し、３０℃で３．５時間撹拌した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、メタノール／ジクロロメタン０から２０％）により精製して、｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（５１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５４
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８４（ｍ，２Ｈ），－０．０９（ｓ，９Ｈ）．

ステップ３：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（５１０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホン酸（０．５ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）およびクロロホルム：イソプロパノール（３：１、２５ｍＬ）の急速撹拌した混合物に加えた。有機相を分離させ、水相をクロロホルム：イソプロパノール（３：１、２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した後、メタノール（４ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．５ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。懸濁液を真空濃縮した後、０から９０％のメタノール／ジクロロメタンを使用するクロマトグラフィーカラム（ＫＰＮＨ １１ｇ）により精製して、｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（８９ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２４ ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ）．

方法５：｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（実施例７）

ステップ１：方法３、ステップ１と類似の手順を使用して、｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノールを、（６－クロロ－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノールおよび（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンビス－ＴＦＡ塩から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．

ステップ２：方法３、ステップ２と類似の手順を使用して、｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノールを、｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノールおよび４－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾールから調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３３．

ステップ３：｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、生成物をＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３：１）で抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、エチレン－ジアミン（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。水を加え、生成物をＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３：１）で抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＫＰ－ＮＨカラムで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０から５％）で溶出させて、｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（４．３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ－ｄ_３－ＯＤ）：８．４３（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．２９（３Ｈ，ｓ），３．９２－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．１８－３．０１（３Ｈ，ｍ），２．６０－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．１９－２．０１（３Ｈ，ｍ），２．０１－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｄ），１．５２（１Ｈ，ｄ）．

（４Ｓ）－８－［３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（実施例４）

ステップ１：（Ｓ）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（１２７ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（３．０ｍＬ）に、３，４－ジクロロ－５－（３，５－ジクロロ－６－メチルピラジン－２－カルボニル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６７０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．８８４ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。追加の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４４２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－［（４Ｓ）－８－［６－クロロ－５－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－３－メチルピラジン－２－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９，６１１．

ステップ２：Ｎ－［（４Ｓ）－８－［６－クロロ－５－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－３－メチルピラジン－２－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５．０ｍＬ）に、ヒドラジン水和物（０．１１６ｍＬ、２．３９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。追加のヒドラジン水和物（０．０５８ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を同温で反応混合物に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次に、反応溶液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－［（４Ｓ）－８－［３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７，５８９．

ステップ３：Ｎ－［（４Ｓ）－８－［３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．０ｍｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応溶液を真空濃縮し、残留物をＮＨ－シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、（４Ｓ）－８－［３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（５．１ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８７，４８９．^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｓ：［Ｍ＋Ｈ］ジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン反応溶液を、次に、真空濃縮し、残留物を精製した，３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５４－３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１２－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０３－２．９５（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．８８－１．７３（３Ｈ，ｍ），１．５７－１．４９（２Ｈ，ｍ）．

（１Ｒ，３Ｒ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（実施例１）

ステップ１：４－クロロ－５－（３，５－ジクロロ－６－メチルピラジン－２－カルボニル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０^ｏＣで加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ）－８－［６－クロロ－５－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－３－メチルピラジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４１．

ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ）－８－［６－クロロ－５－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－３－メチルピラジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、ヒドラジン水和物（５０～６０％、６０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＫＰ－ＮＨカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１９．

ステップ３：Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）にＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（１Ｒ，３Ｒ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンをＨＣｌ塩（６２ｍｇ）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ_２Ｏ）：８．５３（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），４．２２（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｔ），３．１５－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０５－２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９２－１．７０（５Ｈ，ｍ），１．６６－１．５４（２Ｈ，ｍ）．

（１Ｒ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（実施例２）

ステップ２を還流で行い、ステップ３を省略したことを除いて（１Ｒ，３Ｒ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（実施例１）について記載した手順と類似の手順を使用して、表題化合物を４－クロロ－５－（３，５－ジクロロ－６－メチルピラジン－２－カルボニル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾールおよび（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンビス－ＴＦＡ塩から調製した。生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで処理して、黄色固体の表題化合物のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４８（３Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），４．２５（３Ｈ，ｓ），３．７３－３．４９（３Ｈ，ｍ），３．０９－２．９３（２Ｈ，ｍ），２．８７－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．５５（４Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔ），１．８９－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｄ），１．６１（１Ｈ，ｄ）．

ある特定の化合物を調製するための代替方法
実施例８：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール

ステップ１：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（調製物３１）（１等量）、（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（調製物１５）（１．９ｍｏｌ等量）、およびＫ_３ＰＯ_４（３ｍｏｌ等量）の１，４－ジオキサン（１０体積）および水（３体積）の溶液を脱気し、真空状態化／窒素による再加圧を３回行った後、５０℃に加熱した。次に、５０℃の脱気したＰｄ（両性）Ｃｌ_２（０．１ｍｏｌ等量）の１，４－ジオキサン懸濁液（１．５体積）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を濾過した後、水（２７体積）で希釈し、次に、酢酸エチル（３×１５体積）で抽出した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮して、暗黄色油を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０から１０％のメタノール／酢酸エチル中１Ｍ ＮＨ_３）により精製して、黄色泡状の（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール（収率８６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４７．

ステップ２：メタンスルホン酸（３．３体積）＊の水溶液（０．９体積）＊を、急速撹拌し冷却した（１０℃の）（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール（１等量）のジクロロメタン溶液（１１体積）に滴加した。混合物を室温に温めた後、４５分間急速撹拌した。混合物を水（９体積）で希釈した後、有機相を除去した。水相を追加分のジクロロメタン（９体積）で洗浄した後、分離させた。水層を、２８％水性水酸化アンモニウム（１８体積）およびジクロロメタン（９体積）の急速撹拌溶液に滴加した。急速撹拌をさらに１８時間維持した。得られた均質な混合物を濾過して、黄白色固体を得た。固体を水（３．５体積）で洗浄した後、メタノール（７．４体積）に懸濁させ、エチレンジアミン（１０ｍｏｌ等量）とともに室温で１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、メタノール（２×０．９体積）で洗浄して、黄白色固体を得た。固体をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１、９体積）およびエタノール（９体積）でさらに粉砕した。固体をメタンスルホン酸（２．１ｍｏｌ等量）の水溶液（３．７体積）に溶解させた後、イソヘキサン（２×１．８体積）で洗浄した。次に、水層を、急速撹拌した２８％水性水酸化アンモニウム（１０．７ｍｏｌ等量、ＮＨ_３）の水（３．７体積）中の混合物に加えた。得られた固体を濾過により収集し、水（２×０．９体積）で洗浄して、淡黄白色固体を得た。固体を熱いメタノール（７．４体積）中で粉砕して、淡黄白色固体の表題化合物（収率６５％）を得た。
＊出発物質と比べた体積等量

実施例１０：（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン：

ステップ１：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（１等量）および６－クロロ－３－ヨード－５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（調製物１）（１ｍｏｌ等量）を１－メチルピロリジン－２－オン（４体積）に溶解させ、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラエチルエタン－１，２－ジアミン（４ｍｏｌ等量）を加えた。溶液を１２０℃で３時間撹拌した。次に、反応物を室温まで一晩冷却した。反応混合物を水（２５０体積）に加えた。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５０体積）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（２５０体積）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した後、濃縮して、粗の茶色油を得た。粗物質をクロマトグラフィーカラム（０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、茶色油を得た。油をクロマトグラフィーカラム（０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によりさらに精製して、茶色粘着性固体の（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－ヨード－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（収率６２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１３．ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．５１（ｍ，７Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ２：真空下にある（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－ヨード－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１等量）、８－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノキサリン－２－アミン（調製物１６）（２ｍｏｌ等量）、Ｐｄ（両性）Ｃｌ_２（０．０８ｍｏｌ等量）、およびＫ_３ＰＯ_４（３ｍｏｌ等量）の混合物に、１，４－ジオキサン（１０体積）および水（２体積）を加えた。容器にＮ_２を再充填し、真空状態にし、加えて３回Ｎ_２を再充填した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物は暗褐色溶液に変化した。２時間加熱した後、得られた灰緑色懸濁液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび３０％ブライン溶液で希釈した。相を分離させた後、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、相層分離器により乾燥させ、濾過し、濃縮した。０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ｉ－ヘキサン、その後１００％のＤＣＭで溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（ＫＰ－ＮＨ）により、黄色固体の（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル）－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（収率８２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），
１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ３：室温の（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル）－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１等量）のＭｅＯＨ溶液（１８体積）にＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（１８体積）を加えた。混合物を４０℃に温め、１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、橙色固体を得て、次にこれを水性ＮａＨＣＯ_３とＣＨＣｌ_３／ＩＰＡと（３：１）に分配した。相を分離させ、水相を２×ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３：１）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、相層分離器により乾燥させ、真空濃縮して、粗の黄色固体を得た。粗物質を、０％から１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（乾式充填ＫＰ－ＮＨ）を使用するクロマトグラフィーカラムにより精製して、黄色固体の（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（収率４７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２２：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール

ステップ１：｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（調製物３１）（１等量）、８－クロロ－２－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノキサリン（１．７ｍｏｌ等量）、およびＫ_３ＰＯ_４（３ｍｏｌ等量）の１，４－ジオキサン（１１体積）および水（０．９体積）中の懸濁液を、３回の真空化／窒素再充填サイクルを使用して脱気した。予熱し（５０℃）脱気したＰｄ（両性）Ｃｌ_２（０．１ｍｏｌ等量）の１，４－ジオキサン懸濁液（０．９体積）を加え、脱気サイクルを繰り返した。得られた黄色懸濁液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（４５体積）と水（４５体積）とに分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（２×４５体積）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、飽和ブライン（４５体積）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、暗橙色油を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０から１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、粘着性黄色泡状の（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール（収率８７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４１．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２（
ｓ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）．

ステップ２：（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）メタノール（１等量）のＤＣＭ（８体積）および水（０．８体積）中の（二相性）溶液をメタンスルホン酸（１０ｍｏｌ等量）で一滴ずつ処理した。得られた橙色（二相性）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタンスルホン酸（１０ｍｏｌ等量）を再充填し、溶液を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１７体積）および水（２６体積）で希釈し、２８％水性水酸化アンモニウム（１７体積）を滴加しながら勢い良く撹拌した。反応混合物を１時間勢い良く撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、淡黄色固体を得た。濾液を収集し、ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３：１、４３体積）と水（４３体積）とに分配した。相を分離させ、水層を３：１のＣＨＣｌ_３／ＩＰＡの溶液（３×４３体積）で抽出した。有機物を組み合わせ、乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空で除去して、さらなるバッチの黄色固体を得た。組み合わせた淡黄色固体をＭｅＯＨ（８体積）に懸濁させ、エタン－１，２－ジアミン（５ｍｏｌ等量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。均質な混合物を濾過して、淡黄色固体を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０から１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体の｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール（収率２３％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１．

生物学的アッセイ
ＳＨＰ２生化学的アッセイ
代理基質であるリン酸６，８－ジフルオロメチルウンベリフェリル（ＤｉＦＭＵＰ）から蛍光生成物である６，８－ジフルオロメチルウンベリフェロン（ＤｉＦＭＵ）への変換を測定することにより、ＳＨＰ２活性を監視した。

ＳＨＰ２を試験化合物および活性化ペプチドｐＩＲＳ１（Ｈ_２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ－（ＰＥＧ）_８－ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド）とともに３０分間事前インキュベートした後、リン酸６，８－ジフルオロメチルウンベリフェリル（ＤｉＦＭＵＰ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｄ６５６７）を加えた。最終アッセイ濃度は、１０ｐＭ ＳＨＰ２、０．２５μＭ ｐＩＲＳ１ペプチド、５０μＭ ＤｉＦＭＵＰ、２５ｍＭ ビス－トリスプロパン、ｐＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ－２０、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、および５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯであった。次に、蛍光を励起３６０ｎｍ／発光４５０ｎｍでＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒリーダーにより監視することで、３０分間にわたって反応速度を測定した。ＩＣ_５０値を、４パラメーターロジスティック曲線適合を使用して、正規化した用量応答プロットから計算した。

細胞ｐＥＲＫ阻害アッセイ
ＨＣＣ８２７細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＵＳＡ）を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ培地中、１×１０^５細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートした。化合物を最初にＤＭＳＯで、次に無血清培地で希釈した後、３回に分けて細胞に３回加え、最終濃度を０．１％ＤＭＳＯにした。プレートを、空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気において、３７℃で０．５時間インキュベートした。

化合物を処理した後、培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＵＳＡ）を各ウェルに加えて細胞を溶解させた。次に、プレートを振とうしながら室温で２５分間インキュベートした。ｐＥＲＫのレベルを、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ４４／４２ ＭＡＰＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＵＳＡ）をキット説明書に従って使用して、溶解物中で測定した。端的には、５０μＬの細胞溶解物を９６ウェルＥＬＩＳＡプレート中の５０μＬのＥＬＩＳＡ試料希釈液に加え、一晩４℃でインキュベートした。洗浄後、ウェルあたり１００μＬの検出抗体を加え、プレートを１時間３７℃でインキュベートした。プレートを再度洗浄し、ウェルあたり１００μｌのＨＲＰ結合二次抗体とともに３７℃で３０分間インキュベートした。最終洗浄後、ウェルあたり１００μＬのＴＭＢ基質を加え、プレートを３７℃でインキュベートして、発色させた。ウェルあたり１００μＬの停止溶液を加えて、発色を停止させた。プレートを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｕｃｋｆｉｅｌｄ，ＵＫ）により４５０ｎｍで読み取った。

ブランクウェル（細胞を加えないウェル）からの平均シグナルを、各試料ウェルからのシグナルから減算した。次に、ｐＥＲＫのレベルを、ＤＭＳＯで処理した試料を対照として使用して「対照のパーセント」として表した。用量応答曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＵＳＡ）を使用して生成し、４パラメーターロジスティック曲線適合を使用して適合させた。

結果

細胞増殖のための組み合わせプロトコル
式（Ｉ）の化合物（化合物１）と（化合物ＩＩ）とを組み合わせた効果は、次の技法を使用して評価することができる。

プロトコル１
ヒトがん細胞株からの細胞（例えば、ＡＴＣＣまたはＥＣＣＡＣなどの商用供給源から入手可能）を、例えば２×１０^３～４×１０^３細胞／ウェルの濃度で、９６ウェル組織培養プレートに播種する。細胞を１６～２４時間回復させた後、化合物またはビヒクル対照（例えば、０．１～０．５％ＤＭＳＯ）を加える。

０．１％～０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の用量応答マトリックスを、次のスケジュールのうちの１つに従って加えてもよい。
ａ）７２時間同時
ｂ）化合物Ｉを２４時間、続いて化合物ＩＩを４８時間
ｃ）化合物ＩＩを２４時間、続いて化合物Ｉを４８時間

合計７２～９６時間の化合物インキュベーションの後、２０μｌのアラマーブルーを加える。３７℃でさらに６時間インキュベートした後、例えばＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；励起５３５ｎｍ、発光５９０ｎｍ）でプレートを読み取ることができる。ＧＩ_５０値を、シグモイド用量応答方程式（Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して計算する。次に、様々な用量の化合物Ｉの存在下での化合物ＩＩのＧＩ_５０またはＩＣ_５０を決定することができる。

あるいは、合計７２～９６時間の化合物インキュベーション後、細胞を氷冷した１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸により１時間氷上で固定し、次に、プレート洗浄器（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｗｅｌｌｗａｓｈ Ａｓｃｅｎｔ）を使用してｄＨ_２０で４回洗浄し、風乾した。次に、細胞を１％酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）スルホローダミンＢ（Ｓｉｇｍａ）により２０分間室温で染色した後、１％（ｖ／ｖ）酢酸で４回洗浄し、風乾してから、１０ｍＭトリス緩衝液を加えて、色素を可溶化する。比色生成物を、例えばＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ^２プレートリーダー（１４２０多標識カウンター、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で、Ａｂｓ４９０ｎｍまたはＡｂｓ５７０ｎｍで読み取ることにより定量化する。様々な用量の化合物Ｉの存在下での化合物ＩＩのＧＩ_５０またはＩＣ_５０を決定した。

相乗性を、ＧＩ_５０またはＩＣ_５０が有効用量以下の化合物Ｉの存在下で下方に推移したときに決定した。相加性は、化合物ＩＩおよび化合物Ｉに対する併せた応答が、２つの化合物個々の和と同等の効果を生んだときに決定した。拮抗作用は、ＧＩ_５０またはＩＣ_５０を上方に推移させる作用、すなわち、２つの化合物に対する応答が２つの化合物の効果の和を下回った場合の作用と定義した。

プロトコル２
ヒトがん細胞株からの細胞（例えば、ＡＴＣＣまたはＥＣＣＡＣなどの商用供給源から入手可能）を、例えば２×１０^３～４×１０^３細胞／ウェルの濃度で、９６ウェル組織培養プレートに播種する。細胞を１６～２４時間回復させた後、化合物またはビヒクル対照（例えば、０．１～０．５％ＤＭＳＯ）を加える。

合計１２０時間の化合物インキュベーションの後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。室温で手短に１０分間インキュベートした後、プレートを、例えばＥｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の照度計で読み取ることができる。ＩＣ５０および阻害％値を、ＸＬｆｉｔを使用して計算する。次に、様々な用量の化合物Ｉの存在下での化合物ＩＩのＩＣ５０および阻害％を決定することができる。

相乗性分析を、カスタムＲスクリプトを使用して行って、生データファイルをバッチ処理する。様々な数値およびグラフの出力を生成して、データを要約する。ＳｙｎｅｒｇｙＦｉｎｄｅｒを使用して、２つの試験化合物が４つの独立した数学的参照モデル（Ｌｏｅｗｅ相加性、Ｂｌｉｓｓ独立性、最高シングルエージェント、ＺＩＰ）を使用して相乗性を示すかどうかを決定した。

プロトコル３
細胞株および培養培地を以下のように使用することができる。細胞株は、ＡＴＣＣまたはＨｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｂａｎｋから入手した。

３８４ウェル培養プレート（７８１０８６、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、細胞生存率測定アッセイに使用することができる。各細胞株を通常の方法で収集し、１０％ウシ胎児血清を含む指示培地に懸濁させる。ウェルごとの播種細胞の数を５００細胞／２０μＬに設定する。３７℃で２４時間、５％ＣＯ_２下でインキュベートした後、抗腫瘍効果を有する化合物Ｉおよび化合物ＩＩまたはビヒクル（ＤＭＳＯ）を、Ｄ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を使用して各ウェルに加えた。化合物Ｉの濃度を１０の濃度に設定した。各抗がん試薬の濃度を、０ｎＭを含む８の濃度に設定する。薬品を細胞に加えた後、細胞をさらに３７℃で３日間、５％ＣＯ_２下でインキュベートした。細胞生存率を、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）溶液を各ウェルに加え、細胞を室温で１０分間インキュベートした後、プレートリーダー（ＡＲＶＯ）を使用して各ウェルの化学発光強度を測定することにより計算する。

薬品の組み合わせた濃度各々での組み合わせ指数（ＣＩ）値を決定する。２つの薬品の組み合わせ効果を、以下に示すように評価した（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．４，４５０－４５４，１９８３、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００６，５８（３），６２１－８１）。

言うまでもなく、本発明は、単に例として説明される上記の実施形態の詳細に限定されることを意図するものではないことが理解される。

医薬製剤の例
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤組成物は、適切な量の化合物（例えば、５０～２５０ｍｇ）を適切な希釈剤、崩壊剤、圧縮剤、および／または流動促進剤と混合することにより調製する。１つの可能な錠剤は、希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）を含む５０ｍｇの化合物、および潤滑剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、既知の様式で圧縮して錠剤を形成する。圧縮された錠剤を任意選択でフィルムコーティングしてもよい。

（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００～２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を等量のラクトースと混合し、得られた混合物を標準的な硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。適切な崩壊剤および／または流動促進剤を、必要に応じて適切な量で含めることができる。

（ｉｉｉ）注射可能な製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、１．５重量％の活性化合物の濃度が得られるように１０％のプロピレングリコールを含む水に溶解させることにより調製することができる。次に、溶液を等張にし、濾過または最終滅菌によって滅菌し、アンプルまたはバイアルまたは事前充填シリンジに充填し、密封する。

（ｉｖ）注射可能な製剤ＩＩ
注射用非経口組成物は、式（Ｉ）（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）の化合物を水に溶解させ、溶液を滅菌濾過するか、または最終滅菌により滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルまたは事前充填シリンジに充填することにより調製する。

（ｖ）注射可能な製剤ＩＩＩ
注射または注入による静脈内送達用の製剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで水に溶解させた後、等張性を調整することにより調製することができる。次に、バイアルをオートクレーブ処理により密封し滅菌するか、アンプルまたはバイアルまたは事前充填シリンジに充填し、濾過により滅菌し、密封する。

（ｖｉ）注射可能な製剤ＩＶ
注射または注入による静脈内送達用の製剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、２０ｍｇ／ｍｌで緩衝液（例えば、０．２Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．６）を含む水に溶解させることにより調製することができる。次に、バイアル、アンプル、または事前充填シリンジを、オートクレーブ処理により密封し滅菌するか、濾過により滅菌し、密封する。

（ｖｉｉ）皮下または筋肉内注射製剤
皮下または筋肉内投与用の組成物は、式（Ｉ）の化合物を、５～５０ｍｇ／ｍｌの濃度が得られように医薬品グレードのトウモロコシ油と混合することにより調製する。組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。

（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤Ｉ
製剤化した式（Ｉ）の化合物のアリコートを５０ｍｌのバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、一段階凍結プロトコルを（－４５℃）で使用して、組成物を凍結させる。温度を、アニーリングのために－１０℃に上げた後、－４５℃で凍結するまで下げ、次に＋２５℃で約３４００分間一次乾燥させ、続いて温度が５０℃になったら段階を増加させて二次乾燥させる。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。

（ｉｘ）凍結乾燥製剤ＩＩ
本明細書で定義される製剤化した式（Ｉ）の化合物またはその塩のアリコートを５０ｍＬのバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、一段階凍結プロトコルを（－４５℃）で使用して、組成物を凍結させる。温度を、アニーリングのために－１０℃に上げた後、－４５℃で凍結するまで下げ、次に＋２５℃で約３４００分間一次乾燥させ、続いて温度が５０℃になったら段階を増加させて二次乾燥させる。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。

（ｘ）静脈内投与で使用するための凍結乾燥製剤ＩＩＩ
式Ｉの化合物を緩衝液に溶解させて、緩衝水溶液を調製する。緩衝液を、粒子状物質を除去するために濾過しながら、容器（タイプ１ガラスバイアルなど）に充填し、続いてこれを部分的に密封する（例えば、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃストッパーを用いて）。化合物および製剤が十分に安定している場合、製剤を、１２１℃で好適な期間オートクレーブ処理することにより滅菌する。製剤がオートクレーブ処理に対して安定していない場合、好適なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填してもよい。好適なサイクルを使用して、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥サイクルが完了したら、バイアルを大気圧まで窒素で再充填し、ストッパーをして固定する（例えば、アルミニウムクリンプにより）。静脈内投与の場合、凍結乾燥させた固形物を、０．９％生理食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される希釈剤で再構成してもよい。溶液は、そのまま投薬しても、投与前に輸液バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される希釈剤を含む）中にさらに希釈してもよい。

（ｘｉｉ）ボトル入り粉末
経口投与用の組成物は、ボトルまたはバイアルに式（Ｉ）の化合物を充填することにより調製する。その後、組成物を、好適な希釈剤、例えば、水、フルーツジュース、またはＯｒａＳｗｅｅｔもしくはＳｙｒｓｐｅｎｄなどの市販のビヒクルで再構成する。再構成した溶液は、投与のために投薬カップまたは経口シリンジに分注してもよい。

Claims (35)

1. 式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩：
   

   

   
   [Ｒ^１が、水素またはヒドロキシルであり、
   Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、および－ＣＮから選択され、
   Ｘが、ＯまたはＣＲ^４Ｒ^５であり、
   Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびハロＣ_１－４アルキルから選択され、
   Ｒ^６およびＲ^７が、水素、Ｃ_１－４アルコキシ、またはハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であるか、あるいはＲ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成し、
   環Ａが、
   （ｉ）５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であって、前記複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、５員の窒素含有複素環式環、あるいは
   （ｉｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、前記複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
   （ｉｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、前記複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかであり、
   Ｒ^８が、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、－ＣＨ_３、およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、
   Ｒ^９が、水素、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、およびハロゲン（例えば、塩素）から選択され、
   Ｒ^１０が、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）、Ｃ_１－４アルキルスルホン（例えば、－ＳＯ_２ＣＨ_３）、アミノ、モノＣ_１－４アルキルアミノ、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、アミノＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２ＮＨ_２）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_{（２－ｑ）}（Ｃ_１－６アルキル）_ｑ）、－Ｃ_０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、スルホンアミドＣ_０－４アルキレン（例えば、Ｒ^ｘが独立してＨおよびＣ_１－６アルキルから選択される、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｘ _２）、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基から選択され、ここで、前記任意選択の置換基が、Ｃ_１－４アルキル、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員の不飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、前記任意選択の置換基が、Ｃ_１－４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基で置換されたＣ_１－４アルキルから選択され、ここで、前記任意選択の置換基が、Ｃ_１－４アルキル、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４～６員の飽和複素環式基から選択され、ここで、前記任意選択の置換基が、Ｃ_１－４アルキルから選択され、
   ｑが、０、１、または２から選択される]。
2. ＸがＯである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. ＸがＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素、ハロゲン、および１つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されたＣ_１－４アルキル（例えば、１つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されたＣ_１アルキル）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. ＸがＣＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にフッ素）およびハロメチル（例えば、ハロがフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される、モノハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチル）から選択される、請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒ^１がヒドロキシルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｒ^１が水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、および－ＣＮから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
8. Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が、Ｃ_１－４アルキル、例えば－ＣＨ_３である、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
9. Ｒ^８が、－ＣＨ_３、塩素、およびフッ素から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
10. Ｒ^８が塩素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. Ｒ^９が水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
12. Ｒ^６およびＲ^７が水素またはハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
13. Ｒ^６とＲ^７とが接合して、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のＲ^１０基により置換される環Ａを形成し、
    環Ａが、
    （ｉ）５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であって、前記複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、５員の窒素含有複素環式環、あるいは
    （ｉｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、前記複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
    （ｉｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、前記複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
14. 環Ａが、５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）または６員の芳香族窒素含有複素環式環であり、前記複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
15. 環Ａが、５員の窒素含有複素環式環（例えば、芳香環または非芳香環）であり、前記複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、請求項１４に記載の化合物。
16. 環Ａが、５員の芳香族窒素含有複素環式環であり、前記複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、請求項１５に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
17. 環Ａが、
    （ｉ）６員の芳香族窒素含有複素環式環であって、前記複素環式環が、任意選択で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族窒素含有複素環式環、あるいは
    （ｉｉ）６員の非芳香族窒素含有複素環式環であって、前記複素環式環が、任意選択で、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を含有する、６員の非芳香族窒素含有複素環式環、のいずれかである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
18. 以下：
    

    

    
    の部分が、本明細書の表Ｉまたは表ＩＩから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
19. 以下：
    

    

    
    の部分が、以下：
    

    

    
    例えば、
    

    

    
    から選択されるか、または以下：
    

    

    
    例えば、
    

    

    
    から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
20. Ｒ^１０が、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＮ）、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ヒドロキシルＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＯＨ）、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、およびＣ_１－４アルコキシＣ_１－４アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）から選択され、例えば、Ｒ^１０が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ^１０が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ジＣ_１－４アルキルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択され、例えば、Ｒ^１０が、独立して、ヒドロキシル、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ_１－４アルキル（例えば、－ＣＨ_３）から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
22. Ｒ^６とＲ^７とが接合して、環Ａを形成し、式（Ｉ）の化合物が、以下の式（ＸＶＩＩＩ）：
    

    

    
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
23. 前記化合物が、
    （１Ｒ，３Ｒ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン、
    （１Ｒ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン、
    （４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    （４Ｓ）－８－［３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    （４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－エチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    ｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    ｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－｛３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    （４Ｓ）－８－｛３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    ７－｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル｝－８－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノキサリン－２－アミン、
    （４Ｓ）－８－［３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    （１Ｒ）－８－［３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン、
    （１Ｒ）－８－［３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン、
    ｛６－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    ｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－［５－クロロ－３－（ジメチルアミノ）キノキサリン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    ｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－［３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、
    ｛６－［（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    ｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（４－クロロ－２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    ｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（５－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    ｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    ｛６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル｝メタノール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－｛３－［３－（アゼチジン－１－イル）－５－クロロキノキサリン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、および
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－｛３－［５－クロロ－３－（モルホリン－４－イル）キノキサリン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
24. 請求項１～２３のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物を１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の他の治療薬（例えば、抗がん剤）とともに含む、組み合わせ。
25. 請求項１～２３のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物または請求項２４に定義される組み合わせを含む、医薬組成物。
26. 療法に使用するための、請求項１～２３のいずれかに定義される化合物、請求項２４に従う組み合わせ、または請求項２５に従う医薬組成物。
27. ＳＨＰ２により媒介される病態または病状の予防または治療に使用するための、請求項１～２３のいずれかに定義される化合物、請求項２４に従う組み合わせ、または請求項２５に従う医薬組成物。
28. 本明細書に記載される病態または病状の予防または治療に使用するための、請求項１～２３のいずれかに定義される化合物、請求項２４に従う組み合わせ、または請求項２５に従う医薬組成物。
29. がんの予防または治療に使用するための、請求項１～２３のいずれかに定義される化合物、請求項２４に従う組み合わせ、または請求項２５に従う医薬組成物。
30. 本明細書に記載される病態または病状の予防または治療に使用するための医薬品を製造するための、請求項１～２３のいずれかに定義される化合物、請求項２４に従う組み合わせ、または請求項２５に従う医薬組成物の使用。
31. 患者に、請求項１～２３のいずれかに定義される化合物、請求項２４に従う組み合わせ、または請求項２５に従う医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載される病態または病状の予防または治療のための方法。
32. 前記化合物が、１つ以上の他の治療薬（例えば、抗がん剤）または療法と組み合わせ使用される、がんの予防または治療に使用するための請求項１～２３のいずれかに定義される化合物または請求項２４に従う医薬組成物。
33. １つ以上の他の治療薬（例えば、抗がん剤）または療法との併用療法に使用するための、請求項１～２３のいずれか一項に定義される化合物。
34. 請求項１～２３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）式（Ａ）の化合物：
    

    

    
    [式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素であり、Ｚが、金属残基（ハロゲン化亜鉛、例えば、塩化亜鉛など）または脱離基（ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素など）である]
    またはその保護された誘導体を、
    式（Ｂ）の化合物：
    

    

    
    [式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｖが、金属もしくは半金属残基（ボロン酸、ボロン酸ピナコール、ハロゲン化マグネシウム、またはハロゲン化亜鉛、例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールなど）、またはハロゲンなどの脱離基を表す]
    またはその保護された型とカップリングし、
    続いて、前記保護基を除去するのに好適な脱保護反応を行うこと、あるいは
    （ｂ）式（Ｃ）の化合物：
    

    

    
    [式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、ＸがＣＨであり、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）を表すか、または水素であり、Ｌが脱離基（塩化物など）である]
    またはその保護された誘導体を、
    式（Ｄ）の化合物：
    

    

    
    [式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^３が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりである]
    またはその保護された誘導体とカップリングすること、あるいは
    （ｃ）式（Ｋ）の化合物：
    

    

    
    [式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について本文に定義されるとおりであり、Ｐが、アミン保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、または水素を表し、Ｌ^３が脱離基（ハロゲン、例えば、臭素など）である]
    またはその保護された誘導体を、
    （ｉ）式ＣＨ_３Ｍの有機金属種であって、式中、Ｍが金属（例えば、ＣＨ_３－Ｚｎ－Ｈａｌ、式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である）である、有機金属種と、金属触媒（（１，３－ジイソプロピルイミダゾール－２－イリデン）（３－クロロピリジル）二塩化パラジウム（ＩＩ）など）の存在下で反応させて、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物を生じさせるか、または
    （ｉｉ）ボロン酸アルキル（（２－トリメチルシリル）－エトキシメチル トリフルオロボロン酸カリウムなど）と、光酸化還元触媒（［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ_３ｐｐｙ｝_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６など）、金属触媒（塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体など）、リガンド（４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ジピリジルなど）、塩基（リン酸二カリウムなど）、および光源（青色ＬＥＤなど）の存在下で反応させて、Ｒ^１がＯＨである式（Ｉ）の化合物を生じさせること、あるいは
    （ｄ）式（Ｒ）の化合物：
    

    

    
    [式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物について上文に定義されるとおりであり、Ｌ^１が、ハロゲンなどの好適な脱離基を表す]
    またはその保護された誘導体を、
    ヒドラジンまたは保護されたヒドラジン誘導体を使用して環化し、
    いずれの場合にも、続いて、任意選択で脱保護ステップを行うこと、あるいは
    （ｅ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、あるいは
    （ｆ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体をさらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体に相互変換すること、あるいは
    （ｇ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成させること、を含む、プロセス。
35. 前記式（Ａ）の化合物が、
    式（Ｘ’）の化合物：
    

    

    
    [式中、Ｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｐが、保護基（２－テトラヒドロピラン、ＴＨＰまたは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＳＥＭ）を表すか、または水素であり、Ｌ^１およびＬ^２が、独立して、脱離基（ハロゲン化物、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素など）を表す]
    またはその保護された誘導体を、
    式（Ｄ）の化合物：
    

    

    
    [式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^３が、請求項１に定義されるとおりである]
    またはその保護された誘導体と反応させることにより製造される、請求項３８に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を調製するプロセス。