ES2855171T3 - Compuestos heterocíclicos bicíclicos y sus usos en terapia - Google Patents

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Steven Howard
Ildiko Maria Buck
Gianni Chessari
Christopher Norbert Johnson
Emiliano Tamanini
James Edward Harvey Day
Elisabetta Chiarparin
Thomas Daniel Heightman
Martyn Frederickson
Charlotte Mary Griffiths-Jones
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de las mismos; donde el anillo E representa un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de 6 miembros; R1 se selecciona de entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra; Ra se selecciona de entre halógeno, -OH y -alquilo O-C1-6; R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo C3-12, -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-carbociclilo C3-12, o los grupos R3a y R3b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-10 miembros, donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R5 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-6; R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, - Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s- NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s- SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo total o parcialmente saturado de 3-10 miembros, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb; R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, - O-(CRxRy)nORz, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O- C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s- NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRx, -S(O)(=NRx)Ry, -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4- NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy y -P(=O)(Rx)2, donde dichos grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb; Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)s- cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), - (CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, - S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, - (CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy-(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4-NRxRy, - (CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy y - P(=O)(Rx)2, donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx; Rx, Ry y Rz representan independientemente halógeno, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)s- cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), alcanol C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -C(=O)O-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, - (CH2)n-O-alquilo C1-6, -C(=O)-(CH2)n-alcoxi C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -(CH2)s-CN, alquil C1-6-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, - N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -C(=O)-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-N(alquilo C1-4)- SO2-N(H)2-q(alquilo C1-6)q y -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4-N(H)2-q(alquilo C1-6)q y, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno, carbono, silicio o fósforo, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N, S y formas oxidadas de N o S; Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=CRx)-, -C(=O)-, -NRx-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -(CRxRy)q-O-, -O-(CRxRy)q-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2- y -S(O)q-; s representa independientemente un número entero de 0-4; n representa independientemente un número entero de 1-4; p representa independientemente un número entero de 0-4; q representa independientemente un número entero de 0-2; y m representa un número entero de 1-2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos bicíclicos y sus usos en terapia
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos bicíclicos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades, p. ej., cáncer. SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud está relacionada con: la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 61/477 726 depositada el 21 de abril de 2011 y la solicitud de patente del Reino Unido número 1106817.8 depositada el 21 de abril de 2011.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Familia IAP
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) comprende de 8 miembros, XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y BRUCE (también conocida como Apollon). Se ha descrito que los miembros de la familia IAP inhiben la muerte celular programada mediante su capacidad para inhibir directamente a los miembros de la familia de enzimas apoptóticas de las caspasas, aunque la función exacta de los 8 miembros aún no se ha definido completamente. La característica estructural común de todos los miembros de la familia IAP es un pliegue de unión al zinc de ~70 aminoácidos denominado el dominio por repetición IAP del baculovirus (BIR), que está presente en una a tres copias.
Muchas interacciones entre las IAP y otras proteínas son mediadas mediante un surco superficial en el dominio BIR. Los dominios BIR se pueden clasificar por su especificidad de unión a los péptidos. Hay tres tipos de dominios BIR: los dominios de tipo III (capaces de unir péptidos de caspasa (y similares a la caspasa) con especificidad por la prolina en la tercera posición (P3) (p. ej., el BIR3 de la XIAP), los dominios de tipo II (como los dominios de tipo III, pero que carecen del requisito de prolina, p. ej., el BIR2 de la XIAP) y los dominios de tipo I (que no unen caspasas ni péptidos similares, p. ej., el BIR1 de la X iAp ) (Eckelman y col. Cell Death and Differentiation 2008; 15: 920-928). Los BIR son dominios pequeños (~70 aminoácidos) coordinados a Zn y varias proteínas usan su extremo N para interactuar con los surcos de los dominios BIR. Los antagonistas de los BIR impiden que las caspasas se unan a los BIR y, por tanto, dan como resultado una actividad de la caspasa aumentada, induciendo de ese modo la autoubicuitinación y la degradación proteasomal de las IAP.
Las IAP están sobreexpresadas en muchos cánceres, entre los que se incluyen el cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, pulmón, mama, ovario y próstata (Tamm y col., Clin. Cancer Research 2000; 6(5): 1796-803) y están implicadas en el crecimiento tumoral, la patogénesis y la resistencia a la quimio- y radioterapia (Tamm 2000).
XIAP
La XIAP es una proteína de 57 kDa con tres dominios BIR, el segundo y el tercero de los cuales unen caspasas y un dedo de zinc de tipo RING (ligasa E3). La XIAP une varias proteínas además de las caspasas, entre otras, sustratos de ligación tales como la TAK1 y el cofactor TAB1, la MURR1 implicada en la homeostasis de cobre (Burstein y col., EMBO 2004; 23: 244-254), inhibidores endógenos tales como el segundo activador de caspasas derivado de la mitocondria (SMAC), y aquellas con una función menos clara tales como el MAGE-D1, NRAGE (Jordan y col., J. Biol. Chem. 2001; 276: 39985-39989).
El dominio BIR3 une e inhibe la caspasa-9, una caspasa apical en la vía mitocondrial de activación de las caspasas. Un surco en la superficie del dominio BIR3 interactúa con el extremo amino de la subunidad pequeña de la caspasa-9, lo que bloquea la caspasa-9 en su forma monomérica inactiva con un sitio catalítico incompetente (Shiozaki y col., Mol. Cell 2003; 11: 519-527).
Además de mediante la unión a las caspasas, la XIAP también inhibe la apoptosis mediante otros mecanismos. La XIAP forma un complejo con la TAK1 cinasa y su cofactor TAB1 que conduce a la activación de las vías de transducción de señales de la JNK y MAPK que, a su vez, conduce a la activación del NFkB (Sanna y col., Mol Cell Biol 2002; 22: 1754-1766). La XIAP también activa el NFkB favoreciendo la traslocación del NFkB al núcleo y la degradación de la IkB (Hofer-Warbinek y col., J. Biol. Chem. 2000; 275: 22064-22068, Levkau y col., Circ. Res. 2001; 88: 282-290). Las células transfectadas con XIAP son capaces de bloquear la muerte celular programada en respuesta a varios estímulos apoptóticos (Duckett y col., EMbO 1996; 15: 2685-2694, Duckett y col., MCB 1998; 18: 608-615, Bratton, Lewis, Butterworth, Duckett y Cohen, Cell Death and Differentiation 2002; 9: 881-892).
La XIAP se expresa de forma ubicua en todos los tejidos normales, pero se encuentra patológicamente elevada en muchas leucemias agudas y crónicas, los tumores de próstata, pulmón, renales y en otros tipos de tumores (Byrd y col., 2002; Ferreira y col., 2001; Hofmann y col., 2002; Krajewska y col., 2003; Schimmer y col., 2003; Tamm y col., 2000). En la leucemia mieloide aguda (lMa ) de novo, la expresión de XIAP está correlacionada con los subtipos mielomonocíticos M4/M5 según la escala franco-americana-británica (FAB) (P < 0,05) y con la expresión de marcadores monocíticos en los blastos de la LMA. Además, se encontró que la XIAP está sobreexpresada en los monocitos normales, pero es indetectable en los granulocitos. En la LMA, la expresión de XIAP fue significativamente inferior en los pacientes con una citogenética favorable, en comparación con aquellos con una citogenética intermedia o deficiente (n = 74; P < 0,05) (Tamm y col., Hematol. J. 2004; 5(6): 489-95).
La sobreexpresión vuelve a las células resistentes a la politerapia y está asociada a malos resultados clínicos en enfermedades como la LMA, el cáncer renal, el melanoma (Tamm y col., Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803) y el cáncer de pulmón (Hofmann y col., J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60).
La XIAP se traduce mediante un mecanismo independiente de cap de inicio de la traducción que está mediado por un único elemento de la secuencia del sitio de entrada interno al ribosoma (IRES) situado en su región 5' no traducida. Esto permite que el ARNm de la XIAP se traduzca activamente en condiciones de estrés celular, condiciones en las que se inhiben la mayor parte de las síntesis de proteínas celulares. El aumento de la regulación traduccional de la XIAP en respuesta al estrés aumenta la resistencia a la muerte celular inducida por la radiación (Holcik y col., Oncogene 2000; 19: 4174-4177).
La inhibición de la XIAP se ha investigado in vitro mediante varias técnicas, entre las que se incluyen el silenciamiento del ARN, la inactivación de genes, los miméticos de ligandos peptídicos y los antagonistas de molécula pequeña, y ha demostrado favorecer la apoptosis como monoterapia y sensibilizar muchos tipos de tumores a la quimioterapia, entre otros, los de vejiga (Kunze y col., 2008; 28(4B): 2259-63). Los ratones con inactivación de XIAP nacen con la frecuencia mendeliana esperada, sin defectos físicos o histológicas obvios y con esperanzas de vida normales (Harlin y col., Mol. Cell Biol. 2001; 21(10): 3604-3608). Esto indica que la carencia de actividad de la XIAP no es tóxica en los tejidos normales y permite un margen terapéutico sobre las células tumorales. Se observó que los niveles de clAP1 y clAP2 son elevados en los ratones con inactivación de XIAP y que pueden proteger de la patología mediante un mecanismo compensador, lo que indica que, para una inactivación funcional, puede ser necesaria la inhibición total. Similarmente, los ratones con inactivación de los genes clAP1 y clAP2 también son asintomáticos (Conze y col., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56). Mientras que la falta de cualquiera de las IAP no produjo un fenotipo evidente en los ratones, la supresión de clAP1 con clAP2 o XIAP dio como resultado una letalidad embrionaria media (Moulin, EMBO J., 2012). Los antagonistas endógenos de las IAP, tales como el SMAC, se han usado para validar los miembros de esta familia como dianas ara los agentes terapéuticos. Las células tumorales quimiosensibles a los péptidos de SMAC, y en combinación con platinos y ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral a (TRAIL), en los xenoinjertos, dan como resultado el retraso del crecimiento tumoral (Fulda y col., Nat. Med. 2002; 808-815; Yang y col., Cancer Res. 2003; 63: 831-837).
Se identificó que un producto natural, la embelina, se unía en el surco superficial del dominio BIR3 de la XIAP con una afinidad similar al péptido de SMAC natural. La embelina induce la apoptosis en estirpes celulares in vitro y da como resultado el retardo del crecimiento tumoral en xenoinjertos (Nikolovska-Coleska y col., J. Med. Chem. 2004; 47(10): 2430-2440; Chitra y col., Chemotherapy 1994; 40: 109-113).
Se han desarrollado oligonucleótidos antisentido de XIAP como agentes terapéuticos para tumores sólidos y trastornos hematológicos malignos. In vitro, estos oligonucleótidos antisentido han demostrado reducir los niveles de expresión proteica en -70 %, inducir la apoptosis, sensibilizar a las células a la quimioterapia y retrasar el crecimiento tumoral in vivo. Uno de estos agentes, AEG351156, se ha estudiado en ensayos clínicos (Hu y col., Clin. Cancer Res. 2003; 9: 2826-2836; Cummings y col., Br. J. Cancer 2005; 92: 532-538).
Entre los antagonistas de molécula pequeña de la XIAP desarrollados se incluyen los peptidomiméticos, así como agentes sintéticos. Los peptidomiméticos que se dirigen al dominio BIR3, lo que simula la alteración del SMAC provocada por la unión de la caspasa-9 a la XIAP, han demostrado la inducción de la apoptosis en varias estirpes celulares tumorales como monoterapia, así como los quimiosensibilizadores, y se están investigando clínicamente en mayor profundidad (Oost y col., J. Med. Chem. 2004; 47: 4417-4426; Sun y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005; 15: 793-797).
Los antagonistas de molécula pequeña sintéticos de los dominios BIR3 y BIR2 también presentan actividad antitumoral en varios modelos diferentes, entre otros, en la inducción de la apoptosis mediante tinción con anexina-V y en las CI50 de < 10 pM contra más de un tercio del panel de la estirpe celular NCI60. Los antagonistas de la XIAP también indujeron la muerte celular dependiente de la dosis en cultivos primarios de células de leucemia en 5 de cada 5 estirpes celulares de leucemia linfocítica crónica y en 4 de cada 5 estirpes celulares de leucemia mieloide aguda (Schimmer y col., Cancer Cell 2004; 5: 25-35; Berezovskaya y col., Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86).
Los niveles elevados de proteína XIAP en las estirpes celulares tumorales fueron inversamente proporcionales a la sensibilidad a algunos fármacos anticancerígenos, particularmente citarabina y otros nucleósidos (Tamm y col., Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803). La inhibición de la XIAP potencia la actividad antitumoral inducida por el TRAIL en dos modelos preclínicos de cáncer pancreático in vivo (Vogler 2008). Los estudios de expresión genética y transfección indican la expresión aumentada del supresor de la apoptosis XIAP desempeña una función importante en la resistencia a la anoikis y en la supervivencia de las células de carcinoma de próstata humano circulantes, favoreciendo de ese modo la metástasis. Se encontró que los antagonistas de molécula pequeña eran antimetastásicos en estos modelos (Berezovskaya y col., Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86).
También se encontró que la XIAP estaba implicada en otras vías asociadas al cáncer y otras enfermedades y estas también se pueden beneficiar de los agentes dirigidos a la XIAP. La actividad de ligasa E3 del dominio de dedo RING de la XIAP permite la unión tanto a la TAB1 como a un receptor de la BMP (tipo 1) aguas arriba, lo que indica que la XIAP puede señalizar en una vía mediada por el TGF-p (Yamaguchi y col., EMBO 1999; 179-187). Se ha descrito que la sobreexpresión de la cinasa de adhesión focal (FAK) da como resultado el aumento de la expresión de la XIAP (Sonoda y col., J. Biol. Chem. 2000; 275: 16309-16315). Las ligasas E3 son dianas terapéuticas interesantes y se están desarrollando moléculas que se dirigen a esta actividad en otras proteínas tales como la MDM2 (Vassilev y col., Science 2004; 303: 844-848). La inhibición directa o indirecta de la actividad de ligasa de la XIAP también puede ser útil en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. La señalización apoptótica mal regulada, que se produciría como consecuencia de la inhibición de la función de las IAP en el control de la muerte celular programada, también se ha visto implicada en muchas enfermedades, entre otras, en trastornos asociados a la acumulación de células (p. ej., cáncer, autoinmunidad, inflamación y restenosis) o en trastornos en los la apoptosis excesiva da como resultado la pérdida de células (p. ej., accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, neurodegeneración, tal como en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia (apoplejía, infarto de miocardio) y osteoporosis).
La XIAP es un regulador apoptótico importante en la encefalomielitis autoinmune experimental y una diana farmacológica potencial para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple (EM) (Moore y col., 2004; 203(1): 79-93). La inactivación de la XIAP mediada por los antisentido revierte la parálisis en un modelo animal de EM, lo que indica que los tratamientos que se dirigen a la XIAP, y tal vez a otras IAP, pueden ser de utilidad en el tratamiento de la EM (Hebb y col., Curr. Drug Disc. Tech. 2008; 5(1): 75-7).
La cIAP1, cIAP-2, XIAP y survivina se sobreexpresan en el mesotelioma pleural maligno y son responsables de una gran cantidad de la resistencia de las células de mesotelioma cultivadas al cisplatino. Los niveles de TNF-a circulante son significativamente superiores en los pacientes con mesotelioma antes de la citorreducción quirúrgica del tumor, en comparación con los niveles después de la cirugía. El TNF-a aumenta los niveles de ARNm y proteínas de la IAP-1, IAP-2 y XIAP (Gordon y col., 2007). El aumento de la regulación del NFKb desempeña una función de supervivencia importante en los mesoteliomas en respuesta a los efectos inflamatorios de la exposición a fibras de amianto (Sartore-Bianchi y col., 2007). Los antagonistas de las IAP tienen potencial para revertir el efecto prosupervivencia del TNF-a.
La capacidad de las estirpes celulares para aumentar la regulación de la expresión del TNF-alfa lo suficiente como para que actúe de forma autocrina y mate a las células, una vez que se han agotado la clAP1 y 2, se cree que es importante para la actividad de las iAp (Nature Reviews Cancer (2010), 10(8), 561-74, Gryd-Hansen, M). In vivo, sin embargo, ciertos tipos de tumores están circundados por una red de citocinas proinflamatorias y, por tanto, las células tumorales que, tras el agotamiento de la cIAP1/2 son dirigidas a la muerte celular por apoptosis, pueden ser dirigidas a la apoptosis por el TNF-alfa (o otros agonistas de las citocinas de los receptores de muerte) que ya está siendo producido por las células circundantes en el microentorno del tumor, tales como los macrófagos asociados a tumores o, de hecho, por las propias células tumorales. Ciertos tipos de tumores tales como el de mama, ovario y el melanoma presentan este “fenotipo inflamatorio” al que potencialmente se podrían dirigir los antagonistas de las iAp .
cIAPI y cIAP2
Las IAP celulares (cIAP) 1 y 2 son miembros estrechamente relacionados de la familia IAP con tres dominios BIR, un dominio RING y un dominio de reclutamiento de caspasas (CARD). Existe una señal de exportación nuclear funcional dentro del dominio CARD de la cIAP1 que parece ser importante para la diferenciación celular (Plenchette y col., Blood 2004; 104: 2035-2043). La presencia de este dominio CARD es exclusiva de la cIAP1 y cIAP2 dentro de la familia IAP de proteínas. Estos dos genes residen en tándem en el cromosoma 11q22 y, dado su alto grado de similitud, se cree que han surgido mediante la duplicación de genes.
La cIAP1, al igual que la XIAP y la survivina, se expresa ampliamente en las estirpes celulares tumorales, y se ha encontrado que se expresa en niveles altos en particular en los cánceres colorrectales, así como en los cánceres de pulmón, de ovario, renales, del SNC y de mama (Tamm y col., Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803). La expresión de la clAP2 generalmente es más limitada y se cree que está regulada mediante la ubicuitinación constitutiva y la degradación por la clAP1 (Conze y col., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56; Mahoney y col., PNAS 2008; 105: 11778­ 11783). Los análisis de inmunohistoquímica e inmunoelectrotransferencia han identificado a los genes de la cIAP1 y cIAP2 como posibles oncogenes en esta región, ya que ambos están sobreexpresados en cánceres en los que surge esta rara amplificación. (Dia y col., Human Mol. Genetics 2003; 12(7): 791-801). El nivel de expresión de la clAP1 parece desempeñar preferentemente una función importante en el adenocarcinoma incipiente (Hofmann y col., J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60).
Los niveles elevados de cIAP1 y cIAP2 y los niveles reducidos de los inhibidores endógenos están asociados a la quimiorresistencia, como se ha observado para la XIAP. Se ha encontrado que la sobreexpresión de cIAP está correlacionada in vitro con la resistencia a agentes alquilantes del ADN tales como el carboplatino, el cisplatino y el inhibidor de la topoisomerasa VP-16 (Tamm y col., Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803). Se encontró que los niveles de cIAP1 y survivina eran altos en las células del cáncer de tiroides después del tratamiento con cisplatino y doxorubicina. Las células resistentes a la quimioterapia, tal como con taxol, presentaron una expresión reducida del SMAC y liberaron cantidades mínimas de esta proteína desde la mitocondria. Se ha encontrado que la reducción de la regulación de la cIAP1 y la survivina aumenta la citotoxicidad del cisplatino y la doxorubicina, mientras que la sobreexpresión del SMAC mejoraba la eficacia del taxol. Sin embargo, el silenciamiento de la cIAP1 y la survivina mediante la interferencia del ARN restauraba la sensibilidad a la doxorubicina y el cisplatino (Tirró y col.; Cancer Res.
2006; 66(8): 4263-72).
Inicialmente, se pensaba que los miméticos del SMAC, tales como LBW242, se dirigían principalmente a la XIAP. Sin embargo, los estudios han descrito que se dirigían a la cIAP1 para su degradación mediante autoubicuitinación en las células (Yang y col., J. Biol. Chem. 2004; 279(17): 16963-16970) y pueden haber contribuido a los efectos apoptóticos resultantes. Se encontró que la inducción (o estimulación) del siRNA de la cIAP1 y del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa se combinaba de forma sinérgica y hacía que las estirpes celulares fueran más sensibles (Gaither y col. Cancer Res. 2007; 67 (24): 11493-11498).
La cIAPI y cIAP2 han demostrado ser reguladores críticos de la vía de transducción de señales del NFkB que está implicada en un amplio abanico de procesos biológicos, particularmente en la inmunidad innata y adaptativa, así como en la proliferación y la supervivencia. La falta de regulación de la ruta del NFkB está asociada a la inflamación y los cánceres, entre otros, hepatitis y colitis ulcerosa, gastritis, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal y cáncer gástrico, así como a la angiogénesis y la metástasis (Shen y col., Apoptosis 2009; 14: 348-363).
En la unión de ligandos, el receptor del TNF (TNFR) recluta al dominio de muerte asociado al TNFR (TRADD) y a la proteína interactuante con el receptor (RIP) 1. A continuación, se reclutan la TRAF2 y cIAP1/cIAP2 para formar un complejo de membrana grande. La RIP1 se ubicuitina y estas cadenas de poliubicuitina actúan como un sitio de acoplamiento para las cinasas en una fase posterior, lo que da como resultado los efectos de transducción de señales de la vía del NFkBs (Ea y col., Mol. Cell 2006; 22: 245-257; Wu y col., Nat. Cell Biol. 2006; 8: 398-406). Las funciones completas son complejas y aún no se han definido totalmente, pero la cIAP1 y cIAP2 están identificadas como componentes clave de la regulación de la transducción de señales del NFkB mediada por el TNF-alfa, así como de la transducción de señales constitutiva (independiente de ligando/clásica) del NFkB (Varfolomeev y col., Cell 2007; 131(4): 669-81). Se ha descrito que la clAP1 y clAP2 unen la TRAF2, una proteína adaptadora que funciona en las vías del NFkB tanto clásica como alternativa, así como en la vía de transducción de señales de la MAPK (Rothe y col., Cell 2005; 83: 1243-1252). La clAP1 y clAP2 se dirigen directamente a la RIP1 para la ubicuitinación in vitro (Betrand y col., Mol. Cell 2008; 30: 689-700).
El TNF-alfa regula muchas funciones celulares, entre otras, la apoptosis, la inflamación, la respuesta inmunitaria y el crecimiento y la diferenciación celulares (Trace y col., Annu. Rev. Med. 1994; 45: 491-503) y los antagonistas de las IAP terapéuticos pueden ser beneficiosos en condiciones en las que estas funciones se ven afectadas.
La producción de TNF-alfa se observa en muchos tumores malignos y es uno de los principales responsables de la inflamación relacionada con el cáncer que impulsa el desarrollo y/o la progresión tumoral. Las cIAP protegen a las células cancerosas de los efectos letales del TNF-alfa.
NAIP
La NAIP fue la primera IAP que se descubrió (Roy y col., Cell 1995; 80: 167-178). La NAIP es exclusiva entre las IAP porque posee un dominio de unión a nucleótidos y oligomerización, así como repeticiones ricas en leucina que son similares a las que contienen las proteínas normalmente implicadas en la inmunidad innata. Hay indicios de que la NAIP también se puede sobreexpresar en algunos cánceres como el cáncer de mama y el cáncer de esófago (Nemoto y col., Exp. Mol. Pathol. 2004; 76(3): 253-9). Así como en la EM (Choi y col., J. Korean Med. 2007; 22 Suppl: S17-23; Hebb y col., Mult. Sclerosis 2008; 14(5): 577-94).
ML-IAP
La proteína inhibidora de la apoptosis del melanoma (ML-IAP) contiene un único dominio BIR y un único motivo de dedo RING. La ML-IAP es un inhibidor potente de la apoptosis inducida por los receptores de muerte y los agentes quimioterápicos, funcionando probablemente como un inhibidor directo de las caspasas efectoras aguas abajo (Vucic y col., Curr. Biol. 2000; 10(21): 1359-66). La ML-IAP también se conoce como la proteína que contiene repetición IAP del baculovirus 7 (BIRC7), proteína inhibidora de la apoptosis del riñón (KIAP), proteína de dedo RING 50 (RNF50) y Livin. El dominio BIR de la ML-IAP posee un pliegue conservado evolutivamente que es necesario para la actividad antiapoptótica. Se ha encontrado que la mayoría de las estirpes celulares de melanoma expresan niveles altos de ML-IAP, a diferencia de los melanocitos primarios, que expresan niveles indetectables. Estas células de melanoma fueron significativamente más resistentes a la apoptosis inducida por fármacos. La expresión elevada de ML-IAP hace resistentes a las células de melanoma a los estímulos apoptóticos y de ese modo contribuye potencialmente a la patogénesis de este trastorno maligno.
ILP-2
La ILP-2, también conocida como BIRC8, tiene un único dominio BIR y un dominio RING. La ILP-2 se expresa sólo en las células normales de los testículos y une la caspasa 9 (Richter y col, Mol. Cell. Biol. 2001; 21: 4292-301).
Survivina
La survivina, también conocida como BIRC5, inhibe tanto a la caspasa 3 como a la caspasa 7, pero su función principal es la regulación de la progresión mitótica, en lugar de la regulación de la apoptosis. La survivina favorece la formación de microtúbulos en el huso acromático, lo que contrarresta la apoptosis durante el ciclo celular. La inhibición de la apoptosis por la survivina es un pronóstico de una evolución desfavorable en el cáncer colorrectal (Kawasaki y col., Cancer Res. 1998; 58(22): 5071-5074) y el cáncer gástrico en fase III (Song y col., Japanese J. Clin. Oncol. 2009; 39(5): 290-296).
BRUCE BRUCE (enzima de conjugación de ubicuitina que contiene repetición BIR) es una proteína de membrana periférica en la red trans-Golgi con un único dominio BIR, en su mayor parte similar al de la survivina. BRUCE se inhibe mediante tres mecanismos: (i) unión del SMAC, (ii) proteasa HtrA2 y (iii) escisión mediada por caspasas. Además, BRUCE actúa como una ubicuitina ligasa E2/E3 a través del dominio de conjugación de ubicuitina (UBC).
Flygare, J. A. y col. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 251-267 es una revisión de patente sobre los panantagonistas de las IAP de molécula pequeña. Eckelman, B. P. y col (2008) Cell Death and Differentiation, Nature Publishing Group, GB, 15(5), 920-928 describen el mecanismo de la especificidad de unión a péptidos de los dominios BIR de las IAP. RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I). La presente invención proporciona compuestos que son útiles en terapia, en particular en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser antagonistas de la familia IAP de proteínas (IAP), y especialmente de la XIAP y/o la cIAP (tal como la clAP1 y/o la cIAP2) y pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por las IAP.
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
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o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde
el anillo E representa un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de 6 miembros;
R1 se selecciona de entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra;
Ra se selecciona de entre halógeno, -OH y -alquilo O-C1-6;
R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo C3-12, -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-carbociclilo C3-12,
o los grupos R3a y R3b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-10 miembros, donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb;
R5 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-6;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy,
o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo total o parcialmente saturado de 3-10 miembros, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros,
donde dichos grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, - (CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRx, -S(O)(=NRx)Ry, -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2),-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy y -P(=O)(Rx)2, donde dichos grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb;
Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)scicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy-(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Pz, -(CH2)s-O-C(=)-alquilo C1-4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy y -P(=O)(Rx)2, donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx;
Rx, Ry y Rz representan independientemente halógeno, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)s cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), alcanol C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -C(=O)O-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-O-alquilo C1-6, -C(=O)-(CH2)n-alcoxi C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -(CH2)s-CN, alquilo C1-6-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -N(H)2-q(alquilo C1-a)q, -C(=O)-N(H)2-q(alquilo C1-a)q, -(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(alquilo C1-e)q, -(CH2)s-N(alquilo C1-4)-SO2-N(H)2-q(alquilo C1-a)q y -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4-N(H)2-q(alquilo C1-a)q y, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno, carbono, silicio o fósforo, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N, S y formas oxidadas de N o S; Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=CRx)-, -C(=O)-, -NRx-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -(CRxRy)q-O-, -O-(CRxRy)q-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2- y -S(O)q-;
s representa independientemente un número entero de 0-4;
n representa independientemente un número entero de 1-4;
p representa independientemente un número entero de 0-4;
q representa independientemente un número entero de 0-2; y
m representa un número entero de 1-2.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en esta solicitud, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y procedimientos para la síntesis de compuesto de fórmula (I).
DEFINICIONES
A menos que el contexto lo indique de otro modo, las referencias a la fórmula (I) en todas las secciones de este documento (que incluyen los usos, métodos y otros aspectos de la invención) incluyen referencias al resto de subfórmulas, subgrupos, preferencias, realizaciones y ejemplos como se definen en esta solicitud.
Por “IAP” nos referimos a cualquiera de los miembros de la familia IAP XIAP, cIAP (cIAPI y/o cIAP2), NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y/o BRUCE, en particular XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, más particularmente XIAP, cIAP1 y/o cIAP2, lo más particularmente XIAP y/o cIAP1. En particular nos referimos a los dominios BIR de las IAP, en particular los dominios BIR de la XIAP, cIAP1 o cIAP2.
Por “uno o más miembros de la familia IAP” nos referimos a cualquiera de los miembros de la familia IAP, en particular XIAP, cIAP1 y/o cIAP2, más particularmente XIAP y/o cIAP1.
La “potencia” es una medida de la actividad del fármaco expresada en términos de la cantidad necesaria para producir un efecto de una intensidad determinada. Un fármaco sumamente potente provoca una respuesta mayor a concentraciones bajas. La potencia es proporcional a la afinidad y eficacia. La afinidad es la capacidad del fármaco para unirse a un receptor. La eficacia es la relación entre la ocupación del receptor y la capacidad para iniciar una respuesta a nivel molecular, celular, tisular o sistémico.
El término “antagonista” se refiere a un tipo de ligando del receptor o fármaco que bloquea o amortigua las respuestas biológicas mediadas por los agonistas. Los antagonistas tienen afinidad, pero no la eficacia agonista, por sus receptores análogos, y la unión alterará la interacción e inhibirá la función de todos los ligandos (p. ej., ligandos o sustratos endógenos, un agonista o un agonista inverso) en los receptores. El antagonismo puede surgir directa o indirectamente, y puede ser mediado por cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico. Un ejemplo de antagonismo indirecto sería el antagonismo indirecto de la cIAP como consecuencia de la ubicuitinación de la cIAP que da como resultado su degradación. Como resultado, el propio antagonismo de los ligandos se puede manifestar en circunstancias diferentes de maneras funcionalmente diferentes. Los antagonistas median sus efectos uniéndose al sitio activo o a sitios alostéricos sobre los receptores, o pueden interactuar en sitios de unión exclusivos que normalmente no están implicados en la regulación biológica de la actividad del receptor. La actividad de los antagonistas puede ser reversible o irreversible en función de la longevidad del complejo antagonista-receptor que, a su vez, depende de la naturaleza de la unión del receptor del antagonista.
El término “tratamiento” como se emplea en esta solicitud en el contexto del tratamiento de una afección, es decir, un estado, un trastorno o una enfermedad, se refiere en general al tratamiento y la terapia, ya sea para un humano o un animal (p. ej., en aplicaciones veterinarias), con el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción en la tasa de progresión, una interrupción de la tasa de progreso, una mejora de la afección, la reducción o mitigación de al menos un síntoma asociado a, o causado por, la afección que se está tratando y la cura de la afección. Por ejemplo, el tratamiento puede conseguir la reducción de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno.
El término “profilaxis” (es decir, el uso de un compuesto como medida profiláctica), como se emplea en esta solicitud en el contexto del tratamiento de una afección, es decir, un estado, un trastorno o una enfermedad, se refiere en general a la profilaxis o prevención, ya sea para un humano o un animal (p. ej., en aplicaciones veterinarias), en la que se consigue algún efecto preventivo deseado, por ejemplo, la prevención de la aparición de una enfermedad o la protección frente a una enfermedad. La profilaxis incluye el bloqueo completo y total de todos los síntomas de un trastorno durante un período de tiempo indefinido, la mera ralentización de la aparición de uno o varios síntomas de la enfermedad, o la reducción de la probabilidad de que la enfermedad se presente.
Las referencias a la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección tal como el cáncer incluyen en su alcance el alivio o la reducción de la incidencia del cáncer.
Como se emplea en esta solicitud, el término “mediado/a”, como se usa, p. ej., en conjunción con IAP como se describe en esta solicitud (y se aplica, por ejemplo, a diversos procesos fisiológicos, enfermedades, estados, afecciones, terapias, tratamientos o intervenciones), está destinado a actuar de manera limitante, de manera que los diversos procesos, enfermedades, estados, afecciones, tratamientos e intervenciones a los que se aplica el término son aquellos en los que la proteína desempeña una función biológica. En los casos en los que el término se aplica a una enfermedad, estado o afección, la función biológica desempeñada por la proteína puede ser directa o indirecta y puede ser necesaria y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o afección (o de su etiología o progresión). Por tanto, la función de la proteína (y en particular los niveles anómalos de función, p. ej., la sobre- o infraexpresión) no tiene por qué ser necesariamente la causa proximal de la enfermedad, estado o afección: más bien, se contempla que las enfermedades, estados o afecciones mediados incluyen a aquellos que tienen etiologías multifactoriales y progresiones complejas en las que la proteína en cuestión solo está implicada parcialmente. En los casos en los que el término se aplica al tratamiento, la profilaxis o la intervención, la función desempeñada por la proteína puede ser directa o indirecta y puede ser necesaria y/o suficiente para el funcionamiento del tratamiento, la profilaxis o la intervención. Por tanto, una enfermedad o afección mediada por una proteína incluye el desarrollo de resistencia a cualquier fármaco o tratamiento para el cáncer.
El término “opcionalmente sustituido”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a un grupo que puede estar sustituido o no por un sustituyente como se define en esta solicitud.
El término “Cx-y” (donde x e y son números enteros), como se emplea en esta solicitud, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo determinado. Por tanto, un grupo alquilo C1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, etc. El término “halo” o “halógeno”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “nitro”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a un grupo NO2.
El término “alquilo C1-4”, “alquilo C1-6” o “alquilo C1-8”, como se emplea en esta solicitud, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 4, 1 a 6 o 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y similares.
El término “alquenilo C2-4”, “alquenilo C2-6” o “alquenilo C2-8”, como se emplea en esta solicitud, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 4, 2 a 6 o 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente, y que contiene un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen grupos alquenilo C3-4 o alquenilo C3-6, tales como etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1,4-dienilo, pentenilo y hexenilo.
El término “alquinilo C2-6” o “alquinilo C2-8”, como se emplea en esta memoria, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 o 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente, y que contiene un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen grupos alquinilo C3-4 o alquinilo C3-6 tales como grupos etinilo y 2-propinilo (propargilo).
El término “alcoxi C1-4” o “alcoxi C1-6”, como se emplea en esta solicitud, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 u -O-alquilo C1-6 donde alquilo C1-4 y alquilo C1-3 son como se definen en esta solicitud. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.
El término “alcanol C1-6”, como se emplea en esta solicitud, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-6 como se define en esta solicitud donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un grupo hidroxilo.
El término “cicloalquilo C3-8”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término “cicloalquenilo C3-8”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un doble enlace carbono-carbono.
El término “haloalquilo C1-4” o “haloalquilo C1-6”, como se emplea en esta solicitud, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-3 como se define en esta solicitud donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un halógeno. Por lo tanto, los términos “haloalquilo C1-4” o “haloalquilo C1-6” incluyen monohaloalquilo C1-6 y también polihaloalquilo C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos con un halógeno, por lo que el haloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término “haloalcoxi C1-6”, como se emplea en esta solicitud, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-6 como se define en esta solicitud donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un halógeno. Por lo tanto, el término “haloalcoxi C1-6” incluye monohaloalcoxi C1-6 y también polihaloalcoxi C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos con un halógeno, por lo que el haloalcoxi C1-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de dichos grupos incluyen fluoroetiloxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y similares.
El término “heterociclilo” y “carbociclilo”, como se emplea en esta solicitud, de be incluir, a menos que el contexto lo indique de otro modo, sistemas anulares tanto aromáticos como no aromáticos. Por tanto, por ejemplo, el término “grupo heterociclilo” y “grupo carbociclilo” incluye dentro de su alcance sistemas anulares carbociclilo o heterociclilo aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados y totalmente saturados. En general, a menos que el contexto lo indique de otro modo, tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos (lo que incluye grupos bicíclicos fusionados y con enlaces de tipo puente) y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros en el anillo, más habitualmente 5 a 10 miembros en el anillo. La referencia a 4 a 7 miembros en el anillo incluye 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros en el anillo incluye 4, 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros en el anillo, más habitualmente 3 a 7, o 4 a 7 y preferiblemente 5, 6 o 7 miembros en el anillo, más preferiblemente 5 o 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros en el anillo, y más habitualmente 9 o 10 miembros en el anillo. Los grupos heterociclilo pueden ser grupos heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros en el anillo, más habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Cuando se hace referencia en esta solicitud a grupos heterociclilo o carbociclilo, el anillo heterocíclico o carbocíclico puede estar, a menos que el contexto lo indique de otro modo, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido o sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4, en particular uno o dos) sustituyentes como se define en esta solicitud.
El grupo heterociclilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o seis miembros o una estructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de cinco y seis miembros, dos anillos fusionados de seis miembros o dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta cinco heteroátomos seleccionados habitualmente de entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Habitualmente, el anillo de heterociclilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejemplo, un único heteroátomo. En una realización, el anillo de heterociclilo contendrá uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O, S y formas oxidadas del N o S. En una realización, el anillo de heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno de los anillos de heterociclilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heterociclilo, lo que incluye cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Los grupos heterociclilo pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo (p. ej., nitrógeno). Igualmente, los grupos heterociclilo pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o un heteroátomo (p. ej., nitrógeno).
El término “heteroarilo” se emplea en esta solicitud para simbolizar un grupo heterociclilo que tiene carácter aromático. El término “heteroarilo” abarca sistemas anulares policíclicos (p. ej., bicíclicos) donde uno o más anillos no son aromáticos, siempre que al menos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el grupo se puede unir mediante el anillo aromático, o mediante un anillo no aromático.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros en el anillo, y más habitualmente de cinco a diez miembros en el anillo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de entre:
a) un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; b) un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; c) un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; d) un anillo de pirrol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; e) un anillo de pirazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; f) un anillo de imidazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; g) un anillo de oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; h) un anillo de isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; i) un anillo de tiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; j) un anillo de isotiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; l) un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; m) un anillo de ciclohexilo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; y
n) un anillo de ciclopentilo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazol (p. ej., imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (p. ej., imidazo[1,2-a]imidazol).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolicina, indolina, isoindolina, purina (p. ej., adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (p. ej., pirazolo[1,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (p. ej., [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazopiridina y pirazolopiridina (p. ej., pirazolo[1,5-a]piridina).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, isocromano, cromeno, isocromeno, benzodioxano, quinolicina, benzoxazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalacina, naftiridina y pteridina.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen los grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotiofeno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrahidrotriazolopirazina (p. ej., 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina), cromano, tiocromano, isocromano, cromeno, isocromeno, benzodioxano, benzoxacina, benzodiacepina e indolina.
Un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. El anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno puede estar enlazado a N o enlazado a C. Además, cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos distintos seleccionados habitualmente de entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Habitualmente, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo, 1, 2 o 3, más habitualmente hasta 2 nitrógenos, por ejemplo, un único nitrógeno. Los átomos de nitrógeno de los anillos de heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, lo que incluye cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (p. ej., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazol, benzotiazolilo y benzoisotiazol, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (p. ej., adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6-hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazepinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y indolinilo.
El término “grupo no aromático” abarca, a menos que el contexto lo indique de otro modo, sistemas anulares insaturados sin carácter aromático, sistemas anulares heterocíclicos parcialmente saturados y totalmente saturados. Los términos “insaturado” y “parcialmente saturado” se refieren a anillos donde la una o más estructuras anulares contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, p. ej., un enlace C=C, CeC o N=C. El término “totalmente saturado” se refiere a anillos donde no hay enlaces múltiples entre átomos de anillo. Los grupos heterociclilo saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina. Los grupos heterociclilo parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo, pirazolin-2-ilo y pirazolin-3-ilo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grupos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, más habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y habitualmente tienen de 1 a 5 heteroátomos como miembros del anillo (más habitualmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos como miembros del anillo), normalmente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, restos éter cíclicos (p. ej., como en tetrahidrofurano y dioxano), restos tioéter cíclicos (p. ej., como en tetrahidrotiofeno y ditiano), restos amina cíclicos (p. ej., como en pirrolidina), restos amida cíclicos (p. ej., como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (p. ej., como en imidazolin-2-ona), restos éster cíclicos (p. ej., como en butirolactona), sulfonas cíclicas (p. ej., como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (p. ej., tiomorfolina).
Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (p. ej., piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperidona, pirrolidina (p. ej., pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (p. ej., tetrahidropiran-4-ilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, pirazolin-2-ilo, pirazolidina, piperazinona, piperazina y N-alquilpiperazinas, tales como N-metilpiperazina. En general, los grupos heterociclilo no aromáticos preferidos incluyen grupos saturados tales como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquilpiperazinas.
Un anillo de heterociclilo no aromático que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. El anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno puede estar enlazado a N o enlazado a C. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, restos amina cíclicos (p. ej., como en pirrolidina), amidas cíclicas (tales como una pirrolidinona, piperidinona o caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tales como un 1, 1 -dióxido de isotiazolidina, 1,1 -dióxido de [1,2]tiazinano o 1,1 -dióxido de [1,2]tiazepano) y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos particulares de grupos heterociclilo no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (p. ej., piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), pirrolidina (p. ej., pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, pirazolin-2-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina.
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas anulares fusionado policíclicos o sistemas anulares con enlaces de tipo puente tales como los análogos oxa- y aza- de bicicloalcanos, tricicloalcanos (p. ej., adamantano y oxaadamantano). Para consultar una explicación de la distinción entre sistemas anulares fusionados y con enlaces de tipo puente, véase Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.
Los grupos heterociclilo pueden ser grupos arilo que tienen de 5 a 12 miembros en el anillo, más habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. El término “arilo”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a grupos aromáticos carbociclilo que incluyen los grupos fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y tetrahidronaftilo. El término “arilo” ab arca sistemas anulares policíclicos (p. ej., bicíclicos) donde uno o más anillos no son aromáticos, siempre que al menos un anillo sea aromático. Los ejemplos de grupos arilo policíclicos (p. ej., bicíclicos) que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen los grupos indanilo. En tales sistemas policíclicos, el grupo se puede unir mediante el anillo aromático, o mediante un anillo no aromático. Los grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos cicloalquilo y cicloalquenilo como se definen en esta solicitud.
Los grupos heterociclilo o carbociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterociclilo o carbociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Cuando el grupo heterociclilo o carbociclilo es monocíclico o bicíclico, habitualmente no está sustituido o tiene 1,2 o 3 sustituyentes como se define en esta memoria.
Una combinación de sustituyentes solo es permisible si tal combinación da como resultado un compuesto estable o viable químicamente (es decir, uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a 40 °C o menos durante al menos una semana).
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que componen los compuestos de la invención se eligen habitualmente de tal manera que el peso molecular del compuesto de la invención no supera 1000. Más habitualmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 750, por ejemplo, inferior a 700, o inferior a 650, o inferior a 600, o inferior a 550. Más preferiblemente, el peso molecular es inferior a 525 y, por ejemplo, es 510, 500 o inferior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En una realización, el anillo E representa un sistema anular heterocíclico aromático de 6 miembros. En una realización, el anillo E representa un sistema anular carbociclilo aromático de 6 miembros. En una realización, el anillo E representa un anillo de pirimidinilo, piridazinilo, fenilo o piridilo. En una realización adicional, el anillo E representa un anillo de fenilo, piridilo o piridazinilo. En una realización adicional, el Anillo E representa un anillo de fenilo o piridilo. En otra realización adicional, el Anillo E representa un anillo de piridilo. En otra realización adicional, el Anillo E representa un anillo de fenilo.
En una realización, el anillo E representa uno de los anillos E1-E6 siguientes:
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En una realización adicional, el anillo E representa uno de los anillos E1-E4 siguientes. En otra realización adicional, el anillo E representa los anillos E1 o E1A.
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En otra realización adicional, el anillo E representa el anillo E1A.
En una realización, R1 está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Ra. En una realización, R1 representa alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra. En una realización adicional, R1 representa metilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra. En una realización, Ra es halógeno. En otra realización, Ra es flúor, por ejemplo, R1 representa -CF3 o -CH2F.
En una realización, R1 representa alquilo C1-4 (p. ej., metilo) opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos halo. En una realización, R1 representa -CH3, -CF3 o -CH2F. En otra realización adicional, R1 representa alquilo C1-4 (p. ej., metilo) no sustituido. En una realización, R1 se selecciona de entre metilo (p. ej., -CH3 o -CD3) no sustituido, monohalometilo o trihalometilo. En una realización, R1 es metilo no sustituido (p. ej., -CH3 o CD3). En una realización adicional, R1 es -CH3.
En una realización, R1 está unido al anillo de piperazina que tiene estereoquímica (2R).
En una realización, los grupos R3a y R3b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o grupo heterociclilo saturado de 3-10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O, S y formas oxidadas de N o S, donde dichos grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo C3-12, -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-carbociclilo C3-12, donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización alternativa, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo C3-12, -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-carbociclilo C3-12, donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(heterociclilo de 3-12 miembros), -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización alternativa, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(heterociclilo de 3-12 miembros), -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización alternativa, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(heterociclilo de 4-7 miembros), -CH2-(heterociclilo de 4-7 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo de 4-7 miembros), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(heterociclilo de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo de 4-6 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo de 4-6 miembros), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización alternativa, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(heterociclilo de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo de 4-6 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo de 4-6 miembros), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización alternativa, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-SO-Rz o uno o más átomos de halógeno; -(CH2)s-NRxC(=O)Ry); -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q; -(CH2)s-(heterociclilo de 3-6 miembros); -CH2-(heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros); o -C(=O)-(heterociclilo de 3-6 miembros), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización alternativa, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-O-Rz; -(CH2)s-NRxC(=O)Ry); -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q; -(CH2)s-(heterociclilo de 3-6 miembros); o -C(=O)-(heterociclilo de 3-6 miembros).
En una realización, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -OCH3 u -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (p. ej., -CH2-NHC(=O)CH3), o uno o más átomos de halógeno (p. ej., -CH2F o -CHF2), -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q (p. ej., -C(=O)NHCH3 o -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -CH2-pirazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-triazolilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-oxazolidinilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirimidinilo, -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo o -CH2-pirrolopiridinilo) o -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, -C(=O)-piperidinilo o -C(=O)-morfolinilo), donde dichos grupos alquilo C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una realización alternativa, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -OCH3 u -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (p. ej., -CH2-NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q (p. ej., -C(=O)NHCH3 o -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -CH2-pirazolilo) o -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -C(=O)-azetidinilo o -C(=O)-morfolinilo).
En una realización, R3b es hidrógeno.
En una realización, R3a representa hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -OCH3 u -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (p. ej., -CH2-NHC(=O)CH3), o uno o más átomos de halógeno (p. ej., -CH2F o -CHF2), -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -(CH2)sheteroarilo de 5-6 miembros, -(CH2)s-heterociclilo saturado de 5-6 miembros o -(CH2)s-heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros) o -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros).
En una realización alternativa, R3a representa hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -OCH3 u -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (p. ej., -CH2-NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -(CH2)s-heteroarilo de 5-6 miembros) o -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros).
En otra realización, R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -CH2F, CHF2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(pirazolilo), -CH2-tiazolilo, -CH2-triazolilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-oxazolidinilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirimidinilo, -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-pirrolopiridinilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, -C(=O)-piperidinilo o -C(=O)-morfolinilo.
En una realización alternativa, R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CHa, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CHs)2, -CH2-(pirazolilo), -C(=O)-azetidinilo o -C(=O)-morfolinilo.
En otra realización, R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -CH2F, CHF2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CHs)2, -CH2-(pirazol-1-ilo), -CH2-(tiazol-2-ilo), -CH2-(1,2,4-triazol-1 -ilo), -CH2-(pirazin-1-ilo), -CH2-(piridazin-2-ilo), -CH2-(oxazolidin-3-ilo), -CH2-(imidazolidin-1 -ilo), -CH2-(pirimidin-1 -ilo), -CH2-(piridina-1-ilo), -CH2-(pirrolidin-1 -ilo), -CH2-(piperidin-1 -ilo), -CH2-(piperazin-4-ilo), -CH2-(morfolin-4-ilo), -CH2-(pirrolopiridin-1 -ilo), -C(=O)-(azetidin-1-ilo) o -C(=O)-(morfolin-4-ilo).
En una realización alternativa, R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(pirazol-1-ilo), -C(=O)-(azetidin-1-ilo) o -C(=O)-(morfolin-4-ilo).
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a se selecciona de entre -(heteroarilo de 5-6 miembros), -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros), -CH2-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros).
En una realización alternativa, R3b es hidrógeno y R3a se selecciona de entre -(heteroarilo de 5-6 miembros), -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros), -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros).
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), p. ej., -C(=O)-morfolinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, -C(=O)-piperidinilo o -C(=O)-azetidinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. En una realización alternativa, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), p. ej., -C(=O)-morfolinilo o -C(=O)-azetidinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=O)(heterociclilo saturado de 4-6 miembros no sustituido), p. ej., -C(=O)-morfolinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, -C(=O)-piperidinilo o -C(=O)-azetidinilo. En una realización alternativa, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros no sustituido), p. ej., -C(=O)-morfolinilo o -C(=O)-azetidinilo. En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=O)-(morfolin-4-ilo), C(=O)-(pirrolidin-1-ilo), -C(=O)-(piperidin-1-ilo) o-C(=O)-(azetidin-1-ilo). En una realización alternativa, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=O)-(morfolin-4-ilo) o-C(=O)-(azetidin-1-ilo). En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=O)-morfolinilo, p. ej., -C(=O)-(morfolin-4-ilo).
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), p. ej., CH2-pirazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-triazolilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-pirimidinilo o -CH2-piridinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., =O o alquilo C1-6, tal como metilo).
En una realización alternativa, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), p. ej., -CH2-pirazolilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb.
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros no sustituido), p. ej., CH2-pirazolilo o -CH2-tiazolilo. En una realización alternativa, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo aromático de 4­
6 miembros no sustituido), p. ej., CH2-pirazolilo. En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es CH2-(pirazol-1-ilo).
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros), p. ej., pirrolopiridinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. En una realización adicional,
R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros no sustituido), p. ej., pirrolopiridinilo (tal como pirrolopiridin-1-ilo).
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), p. ej.,
-CH2-oxazolidinilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo o -CH2-morfolinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., =O, halógeno (tal como flúor), alquilo C1-6 (tal como metilo o etilo) o -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2OCH3). En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), p. ej., -CH2-(oxazolidin-3-ilo), -CH2-(imidazolidin-1-ilo), -CH2-(pirrolidin-1-ilo), -CH2-(piperidin-1-ilo), -CH2-(piperazin-4-ilo) o -CH2-(morfolin-4-ilo), donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., =O, halógeno (tal como flúor), alquilo C1-6 (tal como metilo o etilo) o -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2OCH3).
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), tal como -CH2-(heterociclilo de
3-12 miembros). En una realización adicional, R3a es -(CH2)s-(heterociclilo de 3-7 miembros), tal como -CH2-(heterociclilo no aromático de 3-7 miembros).
En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo saturado de 3-7 miembros), p. ej., -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo o -CH2-morfolinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., =O, halógeno (tal como flúor), alquilo C1-6 (tal como metilo o etilo) o -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2OCH3).
En otra realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo saturado de 6 miembros), p. ej., -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo o -CH2-morfolinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., =O, alquilo C1-6 (tal como metilo o etilo) o -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2OCH3).
En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb como se definen en esta memoria.
En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb tales como halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)scicloalquenilo C3-8, -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz o haloalquilo C1-6.
En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por de 0 a 2 grupos Rb tales como halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)scicloalquenilo C3-8, -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz o haloalquilo C1-6.
En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por uno o cero grupos Rb tales como halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)scicloalquenilo C3-8, -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz o haloalquilo C1-6.
En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por un grupo Rb tal como halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz o haloalquilo C1-6.
En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por 0, 1 o 2 grupos Rb (p. ej., =O, alquilo C1-6 (tal como metilo o etilo) o -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2OCH3).
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., alquilo C1-6 (tal como metilo)).
En otra realización, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) sustituido por uno o más grupos Rb tales como metilo.
En otra realización, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) sustituido por uno o dos grupos Rb tales como metilo.
En otra realización, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) sustituido por un único grupo Rb tal como metilo (p. ej., 3-metilo).
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es morfolinometilo (p. ej., 3-metilmorfolin-4-ilo, tal como (R)-3-metilmorfolin-4-ilo).
En una realización, R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-6, donde dicho alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo.
En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo. En una realización, R3b es hidrógeno y R3a es alquilo C1-6 (p. ej., metilo) opcionalmente sustituido por uno o dos grupos halo (p. ej., fluoro). En una realización adicional, R3b es hidrógeno y R3a es alquilo C1-6 (p. ej., metilo) opcionalmente sustituido por uno o dos grupos halo (p. ej., fluoro) (p. ej., -CH2F o CHF2).
En una realización, R3a y R3b representan ambos hidrógeno.
En una realización alternativa, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb.
En una realización adicional, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa etilo, CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3 o -C(=O)N(CH3)2. En otra realización adicional, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa CH2OCH3.
En una realización, R3a está unido al anillo de piperazina que tiene estereoquímica (5R).
En una realización, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo. En otra realización adicional, R5 representa hidrógeno o metilo. En otra realización adicional, R5 representa hidrógeno.
En una realización, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-8. En una realización adicional, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-4. En otra realización adicional, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y metilo no sustituido (p. ej., -CH3 o -CD3).
En una realización, R6 y R7 representan ambos hidrógeno. En una realización adicional, R6 y R7 representan ambos alquilo C1-6 (p. ej., metilo o etilo). En una realización alternativa, R6 y R7 representan ambos alquilo C1-6 (p. ej., metilo). En una realización, uno de R6 y R7 representa metilo y el otro representa etilo. En una realización, R6 y R7 representan ambos etilo. En una realización, R6 y R7 representan ambos metilo.
En una realización, uno de R6 y R7 representa alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y el otro representa -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -fenilo o-CH2-fenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -piridilo u -oxazolilo), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (p. ej., -COOCH3) o -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2-O-CH2-fenilo o -CH2OCH3), donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., alquilo C1-6, tal como metilo). En una realización alternativa, uno de R6 y R7 representa alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y el otro representa -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -CH2-fenilo) o -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2-O-CH2-fenilo). En una realización adicional, uno de R6 y R7 representa alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y el otro representa -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2-O-CH2-fenilo).
En una realización, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, (p. ej., metilo o etilo no sustituidos), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -Y-fenilo) -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -Z-piridilo o -Z-oxazolilo), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (p. ej., -COOCH3) o -(CRxRy)s-O-Rz tal como -CH2OCH3 o -CH2-O-CH2-fenilo. En una realización alternativa, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, (p. ej., metilo no sustituido), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -Y-fenilo); o-(CRxRy)s-O-Rz tal como -CH2-O-CH2-fenilo. En otra realización, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, -Y-carbociclilo C3-6; o -(CRxRy)s-O-Rz. En una realización alternativa, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, tal como metilo o etilo no sustituidos, -Y-carbociclilo C3-12 tal como -fenilo o -CH2-fenilo); -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) tal como -piridilo u -oxazolilo); -(CRxRy)s-C(=O)ORz tal como -COOCH3 o -(CRxRy)s-O-Rz tal como -CH2OCH3 o -CH2-O-CH2-fenilo. En una realización alternativa, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, tal como metilo no sustituido, -Y-carbociclilo C3-12 tal como -CH2-fenilo); o-(CRxRy)s-O-Rz tal como -CH2-O-CH2-fenilo. En una realización alternativa, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, tal como metilo no sustituido, -Y-carbociclilo C3-12 tal como fenilo, -CH2-fenilo); o-(CRxRy)s-O-Rz tal como -CH2-O-CH2-fenilo. En una realización alternativa, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre metilo no sustituido e -Y-carbociclilo C3-12 tal como fenilo o -CH2-fenilo. En una realización alternativa, R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre metilo no sustituido y fenilo, en particular, uno de R6 o R7 es metilo no sustituido y el otro es fenilo o -CH2-fenilo, p. ej., fenilo.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o grupo heterociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 3-10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O, S y formas oxidadas de N o S, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 3-10 miembros que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 3-10 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 3-10 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o grupo heterociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 3-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O, S y formas oxidadas de N o S, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo totalmente saturado de 3-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O, S y formas oxidadas de N o S, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 3-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo totalmente saturado de 3-10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O, S y formas oxidadas de N o S, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo totalmente saturado de 3-6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, donde dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo totalmente saturado de 3-6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, donde dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo C(=O)Rx. En una realización adicional, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo azetidina opcionalmente sustituido por un grupo C(=O)Rx (p. ej., -C(=O)CH3).
En una realización adicional, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo azetidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido por -C(=O)CH3, o dicho grupo piperidinilo es -C(=O)O-CH2-fenilo sustituido.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o grupo heterociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 3-10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O, S y formas oxidadas de N o S, que está fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o grupo heterociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 3-6 (p. ej., 4-5) miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O, S y formas oxidadas de N o S, que está fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o totalmente (p. ej., totalmente) saturado de 5 miembros, que está fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 6 miembros, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb. En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un ciclopentilo, que está fusionado a un anillo de fenilo, pirazinilo o piridazinilo, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb. En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un ciclopentilo, que está fusionado a un anillo de fenilo, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb. En una realización, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen a indanilo opcionalmente sustituido (p. ej., no sustituido).
En una realización, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -CH2-fenilo), -(CRxRy)s-O-Rx (p. ej., -CH2-O-CH2-fenilo), o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo y heterociclilo totalmente saturado de 3-6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, que está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo, donde dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo -C(=O)Rx (p. ej., -C(=O)CH3) o -C(=O)ORz(-C(=O)O-CH2-fenilo). En una realización, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, metilo, CH2-fenilo, -CH2-O-CH2-fenilo, o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina o indanilo, donde dichos grupos azetidinilo y piperidinilo están sustituidos por -C(=O)CH3, o dicho grupo piperidinilo es -C(=O)O-CH2-fenilo sustituido. En una realización, p es 0. En una realización, p es 1. En una realización, p es 2. En una realización, p es 0.
En una realización, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, =O y -(CRxRy)s-O-Rz. En una realización alternativa, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno, =O y -(CRxRy)s-O-Rz.
En una realización, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno y -(CRxRy)s-O-Rz. En una realización alternativa, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno y -(CRxRy)s-O-Rz.
En una realización, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo Ci-6, halógeno y -ORx. En una realización alternativa, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno y -O-Rx.
En una realización, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., cloro, flúor o bromo), alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y -O-alquilo C1-6 (p. ej., -O-CH3). En una realización alternativa, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., cloro, flúor o bromo) y -O-alquilo C1-6 (p. ej., -O-CH3). En una realización, R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., flúor o bromo) y -O-alquilo C1-6 (p. ej., -O-CH3).
En una realización, p es 1 y R8 se selecciona de entre halógeno, =O y -(CRxRy)s-O-Rz.
En una realización, p es 1 y R8 es =O.
En una realización, p es 1 y R8 es alquilo C1-6 (p. ej., metilo).
En una realización, p es 1 y R8 es halógeno (p. ej., cloro, flúor o bromo).
En una realización, p es 2 y R8 se selecciona independientemente de entre halógeno, =O y -(CRxRy)s-O-Rz. En una realización, p es 2 y un R8 es =O.
En una realización, p es 2 y R8 se selecciona independientemente de entre halógeno (p. ej., cloro), =O y -(CRxRy)s-O-Rz.
En una realización, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-8, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, R9 se selecciona de entre halógeno, grupos alquilo C1-8, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-8, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1-8 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclobutilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -Z-furanilo, -Z-pirazolilo, -Z-pirrolidinilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo o -Z-benzofuranilo), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo de 4-7 miembros).
En una realización alternativa, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1-8 (p. ej., metilo, propilo, butilo o pentilo), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros).
En una realización, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo Ci-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo o isopentilo), -Y-carbociclilo C3-6 (p. ej., -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclobutilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros) (p. ej., -Z-furanilo, -Z-pirazolilo, -Z-pirrolidinilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo o -Z-benzofuranilo), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)scicloalquilo C3-6, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros, p. ej., pirrolidinilo).
En una realización alternativa, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo, isopropilo, isobutilo o isopentilo), -Y-carbociclilo C3-6 (p. ej., -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo C3-6, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros, p. ej., pirrolidinilo).
En una realización, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-6, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una realización, R9 se selecciona de entre halógeno, grupos alquilo C1-6, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb. En una realización, R9 se selecciona de entre halógeno; grupos alquilo C1-6; -Y-ciclopropilo; -Y-fenilo; -Y-ciclobutilo; -Y-ciclopentilo; -Y-ciclopentenilo; -Y-ciclohexilo; -Y-ciclohexenilo; -Z-pirrolidinilo; Z-pirazolilo; Z-furanilo; -Z-tienilo; -Z-oxadiazolilo; -Z-tetrazolilo; -Z-benzofuranilo; -O-Rx; -(CH2)s-CN; -S(O)q-(CRxRy)s-Rz; -(CRxRy)s-C(=O)ORz; -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy; -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1,2 o 3 grupos Rb y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)scicloalquilo C3-8, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo de 4-7 miembros).
En una realización alternativa, R9 se selecciona de entre halógeno; grupos alquilo C1-6; -Y-ciclopropilo; -Y-fenilo; -Y-ciclopentilo; -Y-ciclopentenilo; -Y-ciclohexilo; -Y-ciclohexenilo; -Z-pirrolidinilo; Z-pirazolilo; -O-Rx; -(CH2)s-CN; -S(O)q-(CRxRy)s-Rz; -(CRxRy)s-C(=O)ORz; -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy; -(CH2)s-NRxRy y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos Rb y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo de 4-7 miembros).
En una realización, R9 se selecciona de entre -S(O)q-(CRxRy)s-Rz y -Y-carbociclilo C3-12 opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb donde Y se selecciona de entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)q-. En una realización, R9 se selecciona de entre -S(O)2-CH2-fenilo y -Y-fenilo donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb y donde Y se selecciona de entre un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH-, -NCH3-, -O- y -S(O)2-.
En una realización, R9 es -Y-carbociclilo C3-12 opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona de entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)q-. En una realización, R9 es -Y-carbociclilo C3-12 opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona de entre un enlace, -CRxRy-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y - S(O)2-. En una realización alternativa, R9 es -Y-carbociclilo C3-12 opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona de entre un enlace, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)2-. En una realización, R9 es -Y-carbociclilo C3-6 opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona de entre un enlace, -CRxRy-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y - S(O)2-. En una realización alternativa, R9 es -Y-carbociclilo C3-6 opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona de entre un enlace, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)2-. En una realización, el grupo carbociclilo C3-6 se selecciona de entre -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclobutilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo e -Y-ciclohexenilo. En una realización alternativa, el grupo carbociclilo C3-6 se selecciona de entre -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo e -Y-ciclohexenilo. En una realización, R9 es -Y-fenilo donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb y donde Y se selecciona de entre un enlace, -CH2-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OCH3)-, -C(=O)-, -NH-, -NCH3-, -O- y -S(O)2-. En una realización alternativa, R9 es -Y-fenilo donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb y donde Y se selecciona de entre un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH-, -NCH3-, - O-y -S(O)2-. En una realización, R9 es -Y-fenilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), alquilo C1-4 (p. ej., metilo), alcoxi C1-4 (p. ej., OCH3) y -CN, e Y se selecciona de entre un enlace, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y - S(O)2-.
En una realización, R9 es -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -Y-fenilo o Y-ciclopropilo) opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), alquilo C1-4, (p. ej., metilo), alcoxi C1-4 (p. ej., OCH3) y -CN, Y se selecciona de entre -CRxRy- y Rx y Ry se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., flúor), alcoxi C1-4 (p. ej., metoxi). En una realización alternativa, R9 es -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -Y-fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), alquilo C1-4, (p. ej., metilo), alcoxi C1-4 (p. ej., OCH3) y -CN, Y se selecciona de entre -CRxRy-, -C(=O)- u-O- y Rx y Ry se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., flúor), alcoxi C1-4 (p. ej., metoxi). En una realización, Y es -CRxRy- que se selecciona independientemente de entre -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- y -CH2-. En una realización alternativa, Y es -CRxRy- que se selecciona independientemente de entre -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CF2- y -CH2-.
En una realización, R9 es -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), p. ej., -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo, -Z-benzofuranilo o -Z-pirrolidinilo donde dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb. En una realización alternativa, R9 es -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) donde dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb. En una realización, R9 es -Z-(heterociclilo de 3-6 miembros), p. ej., -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo o -Z-pirrolidinilo que está opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb. En una realización alternativa, R9 es -Z-(heterociclilo de 3-6 miembros), p. ej., -Z-pirazolilo o Z-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb. En una realización, R9 es -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros), p. ej., -Z-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por =O. En una realización alternativa, R9 es -Z-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), p. ej., -CH2-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por =O. En una realización, R9 es -Z-(heteroarilo de 5 miembros), p. ej., -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo o -Z-tetrazolilo. En una realización adicional, R9 es -Z-(heteroarilo de 5 miembros), p. ej., -pirazolilo, -furanilo, -tienilo, -oxadiazolilo o -tetrazolilo. En una realización alternativa, R9 es -Z-(heteroarilo de 5 miembros), p. ej., -Z-pirazolilo. En una realización, R9 es heteroarilo de 5 miembros. En una realización, R9 es -CH2-pirazolilo.
En una realización, R9 se selecciona independientemente de entre halógeno (p. ej., cloro), alquilo C1-8 (p. ej., metilo), haloalquilo C1-8 (p. ej., CF3) y -(CH2)s-CN (p. ej., -CN).
En una realización, R9 se selecciona independientemente de entre cloro y -CN.
En una realización, R9 es -CN.
En una realización, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo), alquilo C1-6 sustituido con halógeno (p. ej., -CF3, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH2-CH3, -CF2-CH2-CH(CH3)2), -Y-carbociclilo (p. ej., -fenilo, -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -O-fenilo, -SO2-fenilo, -C(=O)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-CH2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, -SO2-ciclopropilo), -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros) (p. ej., -SO2-pirrolidinilo, -C(=O)-pirrolidininilo, pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo, -pirazolilo, -furanilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -pirrolidinilo o -tetrazolilo), -O-Rx (p. ej., -OCH3 u -OCF3), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (p. ej., -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=O)ORy (p. ej., -C(=O)OCH3), -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy (p. ej., -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2) -(CH2)s-NRxRy (p. ej., -NH2) y -(CH2)s-SO2NRxRy (p. ej., -SO2-CH2-fenilo, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2), donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), =O, alquilo C1-4 (p. ej., metilo), alcoxi C1-4 (p. ej., -OCH3) y -CN; donde Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)2- (p. ej., un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH-, -NCH3-, -O- y -S(O)2-); y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 (p. ej., metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo C1-4 (p. ej., trifluorometilo) y -(CH2)s-fenilo (p. ej., -CH2-fenilo).
En una realización alternativa, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo, propilo, butilo o pentilo), alquilo C1-4 sustituido con halógeno (p. ej., -CF3), -Y-carbociclilo (p. ej., -fenilo, -CH2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, O-fenilo, -SO2-fenilo, -C(=O)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, -SO2-ciclopropilo), -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros) (p. ej., -SO2-pirrolidinilo, -C(=O)-pirrolidininilo, pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo), -O-Rx (p. ej., -OCH3 u-OCF3), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (p. ej., -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (p. ej., -C(=O)OCH3), -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy (p. ej., -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2) -(CH2)s-NRxRy (p. ej., -NH2) y -(CH2)s-SO2NRxRy (p. ej., -SO2-CH2-fenilo, -SO2NHCH3, -s O2N(CH3)2, -So 2NHCH(CH3)2), donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), =O, alquilo C1-4 (p. ej., metilo), alcoxi C1-4 (p. ej., -OCH3) y -CN; donde Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)2- (p. ej., un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH-, -NCH3-, -O- y -S(O)2-); y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 (p. ej., metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo C1-4 (p. ej., trifluorometilo) y -(CH2)s-fenilo (p. ej., -CH2-fenilo).
En una realización, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo o isopentilo), -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclobutilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo, -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros) (p. ej., -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo o -Z-pirrolidinilo), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRx-SO2-Ry y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -CRxRy-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)2- y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)scicloalquilo C3-6, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros, p. ej., pirrolidinilo).
En una realización alternativa, R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo, isopropilo, isobutilo o isopentilo), -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo, -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRx-SO2-Ry y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)2- y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo C3-6, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros, p. ej., pirrolidinilo).
En una realización, R9 se selecciona independientemente de entre halógeno (p. ej., cloro, flúor o bromo), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), alquilo C1-8 (p. ej., etilo, propilo, isobutilo, butilo o -(CH2)2-CH(c H3)2), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -O-fenilo, -SO2-fenilo, -C(=O)-fenilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -CF2-CH2-ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclopentenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclohexilo o ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -pirazolilo, -furanilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -tetrazolilo, -benzofuranilo o -CH2-pirrolidinilo), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (p. ej.,-SO2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2 o -SO2-CH2-fenilo) o -(CH2)s-SO2NRxRy (p. ej., -SO2N(CH3)2), donde dichos grupos carbociclilo (p. ej., fenilo) o grupos heterociclilo (p. ej., pirazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o pirrolidinilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb tales como =O, halógeno (p. ej., flúor o cloro), alquilo C1-6 (p. ej., metilo), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., metoxi).
En una realización alternativa, R9 se selecciona independientemente de entre halógeno (p. ej., cloro), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), alquilo C1-8 (p. ej., -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -CH2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -O-fenilo, -SO2-fenilo, -C(=O)-fenilo, -ciclopentilo, -ciclopentenilo, -CH2-ciclohexilo o ciclohexenilo), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (p. ej., -SO2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2 o -SO2-CH2-fenilo) o -(CH2)s-SO2NRxRy (p. ej., -SO2N(CH3)2), donde dichos grupos carbociclilo (p. ej., fenilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb tales como halógeno (p. ej., flúor o cloro), alquilo C1-6 (p. ej., metilo), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., metoxi).
En una realización, R9 se selecciona independientemente de entre -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -CH2-fenilo) y alquilo C1-8 (p. ej., etilo, propilo o butilo) donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (p. ej., flúor) y dicho grupo carbociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (p. ej., flúor).
En una realización adicional, R9 se selecciona independientemente de entre -(CRxRy)1-2-ciclopropilo, -(CRxRy)-ciclobutilo,-(CRxRy)-fenilo, etilo, propilo o butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (p. ej., flúor) y donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y flúor.
En una realización adicional, R9 se selecciona independientemente de entre -(CRxRy)-fenilo, etilo, propilo o butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (p. ej., flúor) y donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y flúor.
En una realización adicional, R9 se selecciona independientemente de entre -CF2-(fenilo), -CH2-(fenilo), -CH2-(2-fluorofenilo), -CH2-(4-fluorofenilo), -CH2-(2,4-difluorofenilo), -CF2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -CF2-CH2-ciclobutilo, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 o -CF2-CH2-CH2-CH3.
En una realización adicional, R9 se selecciona independientemente de entre -CH2-fenilo, etilo, propilo o butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (p. ej., flúor).
En una realización adicional, R9 se selecciona independientemente de entre -CH2-(fenilo), -CH2-(2-fluorofenilo), -CH2-(4-fluorofenilo), -CH2-(2,4-difluorofenilo), -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 o -CF2-CH2-CH2-CH3. En una realización adicional, R9 se selecciona independientemente de entre -CH2-(2-fluorofenilo), -CH2-(4-fluorofenilo), -CH2-(2,4-fluorofenilo), -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 o -CF2-CH2-CH2-CH3.
En una realización, R9 es -Y-fenilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), alquilo C1-4, (p. ej., metilo), alcoxi C1-4 (p. ej., OCH3) y -CN, Y se selecciona de entre -CRxRy- y Rx y Ry se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., flúor), alcoxi C1-4 (p. ej., metoxi).
En una realización adicional, R9 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), alquilo C1-4 (p. ej., metilo), alcoxi C1-4 (p. ej., OCH3) y -CN. En una realización, R9 es -CH2-fenilo sustituido por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor).
En una realización, R9 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido (en particular sustituido) por un único grupo Rb, tal como un halógeno (p. ej., cloro o flúor).
En una realización, R9 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido (en particular sustituido) por un único átomo de flúor. En una realización, R9 es -CH2-(4-fluorofenilo).
En una realización, uno de R8 y R9 debe ser distinto de hidrógeno. En una realización, R8 es distinto de hidrógeno. En una realización, R9 es distinto de hidrógeno.
En una realización, Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=Rx)-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)q-.
En una realización, Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=Rx)-, -NRx-, -O- y -S(O)q-.
En una realización, Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -C(=CRx)- (p. ej., -C(=CH2)-) y -(CRxRy)m-. En una realización, Y o Z es -CRxRy-, que se selecciona independientemente de entre -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CF2- y -CH2-. En una realización alternativa, Y o Z es -CRxRy-, que se selecciona independientemente de entre -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- y -CH2-.
En una realización, m es 1. En otra realización, Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- y -CH2-.
En otra realización, Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -CH(CH3)-, -CH2CH2- y CH2-. En otra realización, Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace y -CH2-. En una realización adicional, Y representa -CH2-.
En una realización, cuando el anillo E representa un anillo de fenilo y R9 representa un anillo de -SO2-heterociclilo, dicho anillo de heterociclilo está sustituido por un grupo Rb distinto de -cicloalquilo C3-8, fenilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros.
En una realización, R6 y R7 representan un grupo distinto de -Y-carbociclilo C3-12 o -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros).
En una realización, R3a y R3b representan cada uno un grupo distinto de -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) o -(CH2)s-carbociclilo C3-12.
En una realización, R6, R7, R8 y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independientemente de entre halógeno, grupos alquilo C1-6 , -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRx(=ORy-(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx.
En una realización, R6, R7, R8 y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-6, -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, alquilo C1-6-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)sC-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy; donde dichos grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx; Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), alcanol C1-6, -C(=O)O-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-O-alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -(CH2)s-CN, alquil C1-6-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -C(=O)-N(H)2-q(alquilo C1-6)q y, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno o carbono, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N, S y formas oxidadas de N o S.
En una realización, R6, R7, R8 y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-6, -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, alquil C1-6-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy; donde dichos grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx; Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcanol C1-6, -C(=O)O-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-O-alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -(CH2)s-CN, alquil C1-6-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -C(=O)-N(H)2-q(alquilo C1-6)q y, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno o carbono, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N, S y formas oxidadas de N o S.
En una realización, R6, R7, RB y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)s-CN, alquil C1-6-N(H)2-q(Rx)q, -N(H)2-q(Rx)q, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx y -(CH2)s-N(H)2-q(Rx)q, donde dichos grupos alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx y donde Rx se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcanol C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6.
En una realización, R6, R7, R8 y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independiente de entre halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)s-O-Rx, -(CH2)s-CN, alquil C1-6-N(H)2-q(Rx)q, -N(H)2, q(Rx)q, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CH2)s-N(H)2-q(Rx)q donde Rx se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcanol C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, y haloalquilo C1-6.
En una realización, R6, R7, R8 y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)s-CN, (alquil C1-6)-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -S(O)qalquilo C1-6), -C(=O)-alquilo C1-6, -(CH2)s-N(H)2-q(alquilo C1-6)q.
En una realización, R6, R7, R8 y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-3, alcanol C1-6, -(CH2)s-O-alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-3, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8 y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros).
En una realización, R6, R7, R8 y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independientemente de entre flúor, cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, -C(=O)-metilo, -N(H)2 q(alquilo Ci-6)q, morfolino, trifluorometilo, N-metilpiperazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo y morfolinometilo.
En una realización, R6, R7, R8 y R9 están opcionalmente sustituidos por Rb, que se selecciona independientemente de entre flúor, cloro, metilo, metoxi y -CN.
Los grupos R6, R7, R8 y R9 pueden estar sustituidos por más de un sustituyente. Por tanto, por ejemplo, puede haber 1 o 2 o 3 o 4 sustituyentes, más habitualmente, 1, 2 o 3 sustituyentes. En una realización, donde R6, R7, R8 o R9 contienen un anillo de seis miembros (tal como un anillo de fenilo), puede haber un único sustituyente que está situado en cualquiera de las posiciones 2, 3 y 4 del anillo. En otra realización, puede haber dos o tres sustituyentes y estos pueden estar situados en las posiciones 2, 3, 4 o 6 en torno al anillo. A modo de ejemplo, un anillo de fenilo R6, R7, R8 o R9 puede estar disustituido en 2,6, disustituido en 2,3, disustituido en 2,4, disustituido en 2,5, trisustituido en 2,3,6 o trisustituido en 2,4,6.
En una realización, donde R8 y R9 son un anillo de fenilo o bencilo, este puede estar monosustituido en la posición 2, 3 o 4 o disustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados independientemente de entre flúor y cloro. En una realización, Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), alcanol C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -C(=O)O-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-O-alquilo C1-3, -C(=O)-(CH2)n-alcoxi C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -(CH2)s-CN, (alquil C1-6)-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -C(=O)-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-N(alquil C1-4)-SO2-N(H)2-q(alquilo C1-6)q y -(CH2)s-O-C(=O)-alquil C1-4-N(H)2-q(alquilo C1-6)q y, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno, carbono, silicio o fósforo, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N, S y formas oxidadas de N o S.
En una realización, Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo C3-8, -(CH2)s-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros) [p. ej., pirrolidinilo]. En una realización, Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno o metilo. En una realización, Rx y Ry representan hidrógeno.
Subfórmulas
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000026_0001
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos;
donde ---- representa un enlace sencillo o doble
y, cuando -- representa un doble enlace, entonces
A se selecciona de entre CR8 y N,
W se selecciona de entre CH y N,
U se selecciona de entre CR8 y N, y
V se selecciona de entre CR9 y N,
o cuando ---- representa un enlace sencillo, entonces
A se selecciona de entre CR8 y N,
W se selecciona de entre CH y N, y
U es C(=O) y V es NR9, o V es C(=O) y U es NR9,
siempre que no más de dos de A, U, V y W sean nitrógeno;
donde R1, R3a, R3b, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones y R2a representa hidrógeno.
En una realización, ---- representa un doble enlace, A es CR8 (p. ej., CH), W es CH, U es CR8 y V es N.
En una realización, ---- representa un doble enlace, A es CR8 (p. ej., CH), W es CH, U es N y V es CR9.
En una realización, ---- representa un doble enlace, A es CR8 (p. ej., CH), W es N, U es CR8 (p. ej., CH) y V es CR9. En una realización, ---- representa un doble enlace, A es CR8 (p. ej., CH), W es CH, U es CR8 (p. ej., CH) y V es CR9. En una realización, ---- representa un doble enlace, A se selecciona de entre CR8 (p. ej., CH) y N (p. ej., A es CH), W se selecciona de entre CH y N (p. ej., CH), U es c (=O) y V es NR9.
En una realización, R9 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-CN, -(CRxRy)s-O-Rz, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb. En una realización alternativa, R9 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo C1-3, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -Y-carbociclilo C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-Cn , -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz y -(CH2)s-SO2NRxRy, donde dichos grupos alquilo C1-3, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb.
Cuando - representa un enlace sencillo, en una realización, A se selecciona de entre CR8, tal como CH.
Cuando ---- representa un enlace sencillo, en una realización, W es CH.
Cuando ---- representa un enlace sencillo, en una realización, U es C(=O) y V es NR9. Cuando V representa NR9, en una realización, R9 representa alquilo C1-3 (p. ej., metilo o -CH2-CH(CH3)2) o -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -CH2-fenilo). Cuando V representa NR9, en una realización, R9 representa metilo.
En una realización, al menos uno de A, U, V, W es N y un R8 es =O. En una realización, uno de A, U, V, W es N y un R8 es =O.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000027_0001
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde R1, R3a, R3b, R6, R7, A, U, V y W son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones y R2a representa hidrógeno.
En una realización, W es CH, U es CR8 y V es N.
En una realización, W es CH, U es N y V es CR9.
En una realización, W es N, U es CR8 (p. ej., CH) y V es CR9.
En una realización, W es CH U es CR8 (p. ej., CH) y V es CR9.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic):
Figure imgf000028_0001
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde R1, R3a, R6, R7, A, U y V son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones.
En una realización, A es CH, U es CR8 y V es N.
En una realización, A es CH, U es N y es CR9.
En una realización, A es N, U es CR8 (p. ej., CH) y V es CR9.
En una realización, A es CH, U es CR8 (p. ej., CH) y V es CR9.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Id)a o (Id)b:
Figure imgf000028_0002
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde ---- representa un enlace sencillo o doble
y, cuando -- representa un doble enlace, entonces
A se selecciona de entre CR8 y N,
W se selecciona de entre CH y N,
U se selecciona de entre CR8 y N, y
V se selecciona de entre CR9 y N,
o cuando -- representa un enlace sencillo, entonces
A se selecciona de entre CR8 y N,
U se selecciona de entre CH y N, y
W es C(=O) y V es NR9, o V es C(=O) y W es NR9,
siempre que no más de dos de A, W, U y W sean nitrógeno;
donde R2a representa hidrógeno y R1, R3a, R3b, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b:
Figure imgf000029_0001
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde ---- representa un enlace sencillo o doble
y, cuando -- representa un doble enlace, entonces
U se selecciona de entre CR8 y N, y
V es CR9;
o cuando ---- representa un enlace sencillo, entonces
U es C(=O) y V es NR9;
donde R3a, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones.
En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b, R3a representa hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb, donde los grupos Rb se seleccionan de entre halógeno (p. ej., flúor), -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2O-CH3), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (p. ej., -CH2NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q (p. ej., -C(=O)n H CH3 o -C(=O)N(c H3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -CH2-pirazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-pirrolopiridinilo, -CH2-triazolilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-oxazolidinilo, -CH2-pirimidinilo, -CH2-pirrolidinilo o -CH2-piridinilo) o -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, -C(=O)-piperidinilo o -C(=O)-morfolinilo).
En una realización alternativa del compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b, R3A representa hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb, donde los grupos Rb se seleccionan de entre -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2O-CH3), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (p. ej., -CH2NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q (p. ej., -C(=o )n H CH3 o -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -CH2-pirazolilo) o -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -C(=O)-azetidinilo o -C(=O)-morfolinilo).
En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b:
R6 y R7 representan ambos hidrógeno; o
R6 y R7 representan ambos alquilo C1-6 (p. ej., metilo); o
R6 y R7 representan ambos alquilo C1-6 (p. ej., etilo); o
uno de R6 y R7 representa alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y el otro representa alquilo C1-6 (p. ej., etilo), -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2-O-CH3 o -CH2-O-CH2-fenilo), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (p. ej., -COOCH3), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -piridilo u -oxazolilo), donde dicho heterociclilo puede estar sustituido por uno o más grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo) o -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -fenilo o -CH2-fenilo); o
R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo) o heterociclilo (p. ej., azetidina o piperidina) saturados de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo C(=O)Rx (p. ej., - C(=O)CH3) o un -(CRxRy)s-C(=O)ORz (p. ej., -COO-CH2-fenilo); o
R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 5 miembros, que está fusionado a un anillo de carbociclilo o heterociclilo aromático de 6 miembros, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb, tal como indanilo opcionalmente sustituido (p. ej., no sustituido).
En una realización alternativa adicional del compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b:
R6 y R7 representan ambos hidrógeno; o
R6 y R7 representan ambos alquilo C1-6 (p. ej., metilo); o
uno de R6 y R7 representa alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y el otro representa -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2-O-CH2-fenilo) o -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., fenilo); o
R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-6 miembros (p. ej., azetidina), opcionalmente sustituido por un grupo C(=O)Rx (p. ej., -C(=O)CH3); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 5 miembros, que está fusionado a un anillo de carbociclilo o heterociclilo aromático de 6 miembros, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb, tal como indanilo opcionalmente sustituido (p. ej., no sustituido).
En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b:
R6 y R7 representan ambos hidrógeno; o
R6 y R7 representan ambos alquilo C1-6 (p. ej., metilo); o
uno de R6 y R7 representa alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y el otro representa -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2-O-CH2-fenilo); o
R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-6 miembros (p. ej., azetidina), opcionalmente sustituido por un grupo C(=O)Rx (p. ej., -C(=O)CH3); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 5 miembros, que está fusionado a un anillo de carbociclilo o heterociclilo aromático de 6 miembros, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos Rb, tal como indanilo opcionalmente sustituido (p. ej., no sustituido).
En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b, R8 es halógeno (p. ej., flúor, cloro o bromo), =O o alquilo C1-6 (p. ej., metilo). En otra realización adicional del compuesto de fórmula (Ie), R8 es halógeno (p. ej., flúor).
En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b, R9 se selecciona de entre halógeno (p. ej., cloro, flúor o bromo), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), alquilo C1-8 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo o -(CH2)2-CH(CHa)2), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -fenilo, -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CHa)-fenilo, -CH(OCHa)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -N(H)-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -O-fenilo, -SO2-fenilo, -C(=O)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-CH2-ciclopropilo, -SO2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexenilo, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -furanilo, -pirazolilo, -CH2-pirrolidinilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -benzofuranilo, -tetrazolilo, -CO-pirrolidinilo, -SO2-pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo, pirrolidinilo), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (p. ej.,-SO2-CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2 o -SO2-CH2-fenilo) o -(CH2)s-SO2NRxRy (p. ej., -SO2N(CH3)2), donde dichos grupos carbociclilo (p. ej., fenilo) o grupos heterociclilo (p. ej., furanilo, pirazolilo, pirrolidinilo, tienilo, oxadiazolilo, benzofuranilo o tetrazolilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb tales como =O, halógeno (p. ej., flúor o cloro), alquilo C1-6 (p. ej., metilo), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., metoxi).
En una realización alternativa adicional del compuesto de fórmula (Ie)a o (Ie)b, R9 se selecciona independientemente de entre halógeno (p. ej., cloro), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), alquilo C1-8 (p. ej., -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -CH2-fenilo, -CH(CHa)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -O-fenilo, -SO2-fenilo, -C(=O)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo o ciclohexenilo), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (p. ej.,-SO2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2 o -SO2-CH2-fenilo) o -(CH2)s-SO2NRxRy (p. ej., -SO2N(CH3)2), donde dichos grupos carbociclilo (p. ej., fenilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb tales como halógeno (p. ej., flúor o cloro), alquilo C1-6 (p. ej., metilo), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., metoxi).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (If)a o (If)b:
Figure imgf000031_0001
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde
U se selecciona de entre CH y N;
y R3a es como se define en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones.
En una realización adicional del compuesto de fórmula (If)a o (If)b, R3A representa -(CRxRy)s-ORz (p. ej., -CH2OCH3), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -CH2-pirazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-pirrolopiridinilo, -CH2-triazolilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-oxazolidinilo, -CH2-pirimidinilo, -CH2-pirrolidinilo o -CH2-piridinilo) o -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej.,-C(=O)-morfolinilo). En una realización alternativa adicional del compuesto de fórmula (If), R3A representa -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2OCH3), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -CH2-pirazolilo) o -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej.,-C(=O)-morfolinilo). En una realización adicional del compuesto de fórmula (If), R3A representa -CH2OCH3, -CH2-pirazolilo (p. ej., -CH2-(pirazol-1-ilo) o-C(=O)-morfolinilo (-C(=O)-(morfolin-4-ilo)). En una realización del compuesto de fórmula (If)a o (If)b, R3a representa -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -CH2-morfolinilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig)a o (Ig)b:
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde R1, R3a, R6, R7, A, U, V y W son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig)a o (Ig)b: donde
A se selecciona de entre CH y C-Cl;
W se selecciona de entre CH y N;
U se selecciona de entre CR8 y N;
V se selecciona de entre CR9 y N;
R1 es alquilo C1-4 (p. ej., metilo) opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos halo;
R3a se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -OCH3 u -OH) o -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (p. ej., -NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q (p. ej., -CONHCH3 o c On (CH3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -(CH2)s-heteroarilo de 5-6 miembros) o -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros);
R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo o etilo), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -fenilo o -CH2-fenilo), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (p. ej., -COOCH3), -(CRxRy)s-O-Rx (p. ej., -CH2-O-CH3 o -CH2-O-CH2-fenilo), Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -piridilo u -oxazolilo), donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo), o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo y heterociclilo totalmente saturado de 3-6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, que está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo, donde dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo -C(=O)Rx (p. ej., -C(=O)CH3) o -C(=O)ORz (-C(=O)O-CH2-fenilo); R8 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., cloro, bromo o flúor), =O, alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y -O-alquilo C1-6 (p. ej., -O-CH3);
R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo isobutilo o pentilo), alquilo C1-4 sustituido con halógeno (p. ej., -CF3, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 o -CF2-CH2-CH2-CH3), -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo, -Y-ciclopropilo, Y-ciclobutilo (p. ej., -fenilo, -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -O-fenilo, -SO2-fenilo, -C(=O)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-CH2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -SO2-ciclopropilo), -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-benzofuranilo, -Z-tetrazolilo o -Z-pirrolidinilo (p. ej., -SO2-pirrolidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, pirrolidinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo, -furanilo, -pirazolilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -benzofuranilo o -tetrazolilo), -O-Rx (p. ej., -OCH3 u -OCF3), -(CH2)s-CN (p. ej., -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (p. ej., -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (p. ej., -C(=O)OCH3), -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy (p. ej., - C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-NRxRy (p. ej., -NH2), -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry (p. ej., -NHSO2CH3) y -(CH2)s-SO2NRxRy (p. ej., -SO2-CH2-fenilo, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2), donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), =O, alquilo C1-4 (p. ej., metilo), alcoxi C1-4 (p. ej., -OCH3) y -CN; donde Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx-, -O- y -S(O)2-(p. ej., un enlace, -CH2-, -CH(CHa)-, -C(=O)-, -NH-, -NCH3-, -O- y -S(O)2-); y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 (p. ej., metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo C1-4 (p. ej., trifluorometilo) y -(CH2)s-fenilo (p. ej., -CH2-fenilo).
En una realización alternativa, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig)a o (Ig)b:
donde
A se selecciona de entre CH y C-Cl;
W se selecciona de entre CH y N;
U se selecciona de entre CR8 y N;
V se selecciona de entre CR9 y N;
R1 es alquilo C1-4 (p. ej., metilo) opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos halo;
R3A se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -OCH3 u -OH) o -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (p. ej., NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (p. ej., -(CH2)s-heteroarilo de 5-6 miembros) o -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros).
R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 (p. ej., metilo), -Y-carbociclilo C3-12 (p. ej., -CH2-fenilo), -(CRxRy)s-O-Rx (p. ej., -CH2-O-CH2-fenilo), o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo y heterociclilo totalmente saturado de 3-6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, que está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo, donde dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo -C(=O)Rx (p. ej., -C(=O)CH3) o -C(=O)ORz (-C(=O)O-CH2-fenilo);
R8 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, flúor), =O y -O-alquilo C1 -6 (p. ej., -O-CH3 );
R9 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno (p. ej., bromo, cloro o flúor), grupos alquilo C1 -6 (p. ej., metilo, propilo, butilo o pentilo), alquilo C1 -4 sustituido con halógeno (p. ej., -CF3 ), -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo, -Y-ciclopropilo (p. ej., -fenilo, -CH2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2 )-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, O-fenilo, -SO2-fenilo, -C(=O)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, -SO2-ciclopropilo), -Z-pirazolilo o Z-pirrolidinilo (p. ej., -SO2-pirrolidinilo, -C(=O)-pirrolidininilo, pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo), -O-Rx (p. ej., -OCH3 u -OCF3 ), -(CH2 )s-CN (p. ej., -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (p. ej., -SO2 CH3 , -SO2 CH2 CH3 , -SO2-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (p. ej., -C(=O)OCH3), -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy (p. ej., -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2), -(CH2 )s-NRxRy (p. ej., -NH2 ), y -(CH2 )s-SO2 NRxRy (p. ej., -SO2-CH2-fenilo, -SO2 NHCH3 , -So 2N(CH3)2, -s O2Nh c H(c H3)2), donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos seleccionados de entre halógeno (p. ej., cloro o flúor), =O, alquilo C1 -4 (p. ej., metilo), alcoxi C1 -4 (p. ej., -OCH3 ) y -CN; donde Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -CRxRy-, -C(=O)-, -Nrx-, -O- y -S(O)2- (p. ej., un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH-, -NCH3-, -O- y -S(O)2-); y donde Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 (p. ej., metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo C1 -4 (p. ej., trifluorometilo) y -(cH2 )s-fenilo (p. ej., -CH2-fenilo).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig)a o (Ig)b: donde
A se selecciona de entre CH y C-Cl;
W se selecciona de entre CH y N;
U se selecciona de entre CR8 y N;
V se selecciona de entre CR9 y N;
R1 representa -CH3 , -CF3 o -CH2 F.
R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2 O-CH3 , -CH2 OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(pirazol-1-ilo), -CH2-(tiazol-2-ilo), -CH2-(piperazin-4-ilo), -CH2-(pirrolopiridin-1-ilo), -CH2-(triazol-1-ilo), -CH2-(imidazolidin-1-ilo), -CH2-(pirazin-1-ilo), -CH2-(piridazin-2-ilo), -CH2-(piperidin-1-ilo), -CH2-(morfolin-4-ilo), -CH2-(oxazolidin-3-ilo), -CH2-(pirimidin-1-ilo), -CH2-(pirrolidin-1-ilo) o -CH2-(piridin-1-ilo), -C(=O)-azetidinilo -C(=O)-pirrolidinilo, -C(=O)-piperidinilo o -C(=O)-morfolinilo;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, metilo, etilo, -fenilo, CH2-fenilo, -CH2-O-CH3 , -COOCH3 , -CH2-O-CH2-fenilo, piridinilo, oxazolilo, o los grupos R6 y R7 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina o indanilo, donde dichos grupos azetidinilo y piperidinilo están sustituidos por -C(=O)CH3, o dicho grupo piperidinilo es -C(=O)O-CH2-fenilo sustituido.
R8 se selecciona de entre hidrógeno, bromo, flúor, cloro, =O, metilo y -O-CH3 ;
R9 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, isopentilo, -CF3 , -CF2-CH3 , -CF2-CH2-CH3 , -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH2-CH3 , -fenilo, -CF2-fenilo, fluoroclorofenilo (p. ej., 2-fluoro-5-clorofenilo), -CH2-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -CH2-nitrofenilo (-CH2-3-nitrofenilo), -CH2-fluorofenilo (p. ej., -CH2-2-fluorofenilo, -CH2-3-fluorofenilo, -CH2-4-fluorofenilo o-CH2-2,4-difluorofenilo), -CH2-difluorofenilo (-CH2-2,4-difluorofenilo), -CH2-clorofenilo (p. ej., -CH2-2-clorofenilo, -CH2-3-clorofenilo, -CH2-4-clorofenilo), -CH2-metoxifenilo (p. ej.,-CH2-3-metoxifenilo, -CH2-4-metoxifenilo), -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2 )-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -O-fenilo, -O-clorofenilo (p. ej., O-(2-clorofenilo)), -O-fluorofenilo (p. ej., -O-(2,6-difluorofenilo)), -O-clorometilfenilo (p. ej., -O-(2-cloro-6-metilfenilo)), -O-metilfenilo (p. ej., O-(2-metilfenilo) u -O-(2,6-dimetilfenilo)), -SO2-fenilo, -SO2-metoxifenilo (p. ej., -SO2 -(p-metoxifenilo), -C(=O)-fenilo, -C(=O)-pirrolidininilo, -CH2-ciclohexilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, -SO2-ciclopropilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-CH2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -SO2-pirrolidinilo, -CO-pirrolidinilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido por =O, -CH2-pirrolidinilo opcionalmente sustituido por =O, -CH2-pirazolilo, -furanilo, -pirazolilo sustituido por metilo, -tienilo opcionalmente sustituido por metilo, -oxadiazolilo opcionalmente sustituido por metilo, -benzofuranilo, -tetrazolilo, -OCH3 , -OCF3 , -CN, -SO2 CH3 , -SO2 CH2 CH3 , -SO2-CH2CH(CH3)2, -SO2-CH2-fenilo, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2), -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -NH2.
En una realización alternativa, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig)a o (Ig)b:
donde
A se selecciona de entre CH y C-Cl;
W se selecciona de entre CH y N;
U se selecciona de entre CR8 y N;
V se selecciona de entre CR9 y N;
R1 representa -CH3 , -CF3 o -CH2 F.
R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2O-CH3, -CH2 OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)2, -CH2-(pirazol-1-ilo), -C(=O)-azetidinilo o -C(=O)-morfolinilo;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, metilo, CH2-fenilo, -CH2-O-CH2-fenilo, o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina o indanilo, donde dichos grupos azetidinilo y piperidinilo están sustituidos por -C(=O)CH3, o dicho grupo piperidinilo es -C(=O)O-CH2-fenilo sustituido.
R8 se selecciona de entre hidrógeno, bromo, flúor, =O y -O-CH3 ;
R9 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, bromo, cloro, flúor, metilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, -CF3 , -fenilo, fluoroclorofenilo (p. ej., 2-fluoro-5-clorofenilo), -CH2-fenilo, -CH2-nitrofenilo (-CH2-3-nitrofenilo), -CH2-fluorofenilo (p. ej., -CH2-2-fluorofenilo, -CH2-3-fluorofenilo, -CH2-4-fluorofenilo), -CH2-difluorofenilo (-CH2-2,4-difluorofenilo), -CH2-clorofenilo (p. ej., -CH2-2-clorofenilo, -CH2-3-clorofenilo, -CH2-4-clorofenilo), -CH2-metoxifenilo (p. ej., -CH2-3-metoxifenilo, -CH2-4-metoxifenilo), -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, O-fenilo, O-clorofenilo (p. ej., O-(2-clorofenilo)), O-metilfenilo (p. ej., O-(2-metilfenilo)), -SO2-fenilo, -SO2 -metoxifenilo (p. ej., -SO2 -(p-metoxifenilo), -C(=O)-fenilo, -C(=O)-pirrolidininilo, -CH2 -ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, -SO2-ciclopropilo, -SO2-pirrolidinilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido por =O, -CH2-pirazolilo, -OCH3 , -OCF3 , -CN, -SO2 CH3 , -SO2 CH2 CH3 , -SO2-CH2CH(CH3)2, -SO2-CH2-fenilo, -SO2 NHCH3 , -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2), -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -NH2.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ih)a o (Ih)b:
Figure imgf000034_0001
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde R1, R3a, R3b, R6, R7 y R9 son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones y R2a representa hidrógeno.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ii)a o (Ii)b:
Figure imgf000034_0002
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde R3a, R6, R7 y R9 son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones. En una realización, R6 y R7 son ambos metilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ij)a o (Ij)b:
Figure imgf000035_0001
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde ---- representa un enlace sencillo o doble
y, cuando ---- representa un doble enlace, entonces
A se selecciona de entre CR8 y N,
W se selecciona de entre CH y N,
U se selecciona de entre CR8 y N, y
V se selecciona de entre CR9 y N,
donde R6, R7, R8 y R9 son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones y donde z es C, N u O y x es 0, 1 u 2. En una realización de fórmula (Ih), z es 0 y 1.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ik)a o (Ik)b:
Figure imgf000035_0002
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde R3a, R6, R7 y Rb son como se definen en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Im) o (In):
Figure imgf000036_0001
o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde R9 es como se define en esta solicitud o en cualquiera de las realizaciones.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es la base libre de un compuesto de E1-E266 o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o el solvato de los mismos.
En una realización particular que cabe mencionar, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es la base libre de un compuesto de E1-E116 o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o el solvato de los mismos.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en esta solicitud, con la condición de que el compuesto sea distinto de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[3-(trifluorometil)piperazin-1-il]etan-1-ona (E113).
Según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en esta solicitud, con la condición de que el compuesto sea distinto de 3,3-dimetil-1-[(2S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]butanoil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo (E266).
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) comprende un compuesto de: 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona; 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona; 1 -(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-carbonil)piperazin-1-il]etanona; 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-5-metil-2-pirazol-1-ilmetilpiperazin-1-il)etanona (E112); o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o el solvato de los mismos, tal como: sal clorhidrato de1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona (E63); sal clorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona (E101); o sal clorhidrato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-carbonil)piperazin-1-il]etanona (E111).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E259), 1-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E260), 1-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E261), 1-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E264), o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o el solvato de los mismos, tal como diclorhidrato de 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E259), diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E260), diclorhidrato de 1-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E261) o diclorhidrato de 1-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E264).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (E259) o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o el solvato de los mismos, tal como una sal clorhidrato de 1-[6-(4-fluorobenc¡l)-3,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rrolo[3,2-b]p¡r¡din-1-¡l]-2-[(2R,5R)-5-met¡l-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]etanona, es dec¡r, d¡clorh¡drato de 1-[6-(4-fluorobenc¡l)-3,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-1-¡l]-2-[(2R,5R)-5-met¡l-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]etanona.
Para ev¡tar dudas, se debe entender que cada preferenc¡a, real¡zac¡ón y ejemplo generales y específicos para un sust¡tuyente se puede comb¡nar con cada preferenc¡a, real¡zac¡ón y ejemplo generales y específicos para uno o más, prefer¡blemente, todos los demás sust¡tuyentes como se definen en esta sol¡c¡tud, y que tales real¡zac¡ones están abarcadas por esta sol¡c¡tud.
SALES, SOLVATOS, TAUTÓMEROS, ISÓMEROS, N-ÓXIDOS, ESTERES, PROFÁRMACOS E ISÓTOPOS Una referenc¡a a un compuesto de la fórmula (I) y subgrupos del m¡smo tamb¡én ¡ncluye formas ¡ón¡cas, sales, solvatos, ¡sómeros (lo que ¡ncluye ¡sómeros geométr¡cos y estereoquím¡cos), tautómeros, N-óx¡dos, ésteres, profármacos, ¡sótopos y formas proteg¡das de los m¡smos, por ejemplo, como se descr¡ben a cont¡nuac¡ón; prefer¡blemente, las sales o los tautómeros o ¡sómeros o N-óx¡dos o solvatos de los m¡smos; aún más prefer¡blemente, las sales o tautómeros o N-óx¡dos o solvatos de los m¡smos, ¡ncluso más prefer¡blemente, las sales o los tautómeros o solvatos de los m¡smos. Sales
Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden ex¡st¡r en forma de sales, por ejemplo, sales de ad¡c¡ón de ác¡do o, en c¡ertos casos, sales de bases orgán¡cas e ¡norgán¡cas tales como sales de carbox¡lato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta ¡nvenc¡ón, y las referenc¡as a compuestos de fórmula (I) ¡ncluyen las formas sal¡nas de los compuestos.
Las sales de la presente ¡nvenc¡ón se pueden s¡ntet¡zar a part¡r del compuesto precursor que cont¡ene un resto bás¡co o ác¡do med¡ante métodos quím¡cos convenc¡onales, tales como los métodos descr¡tos en Pharmaceut¡cal Salts: Propert¡es, Select¡on and Use, P. He¡nr¡ch Stahl (Ed¡tor), Cam¡lle G. Wermuth (Ed¡tor), ISBN: 3-90639-026-8, encuadernac¡ón de tapa dura, 388 pág¡nas, agosto de 2002. Generalmente, tales sales se pueden preparar hac¡endo reacc¡onar las formas de ác¡do o base l¡bre de estos compuestos con la base o el ác¡do aprop¡ados en agua o en un d¡solvente orgán¡co, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan med¡os no acuosos tales como éter, acetato de et¡lo, etanol, ¡sopropanol o aceton¡tr¡lo.
Las sales de ad¡c¡ón de ác¡do (mono- o d¡sales) se pueden formar con un ampl¡o aban¡co de ác¡dos, tanto ¡norgán¡cos como orgán¡cos. Los ejemplos de sales de ad¡c¡ón de ác¡do ¡ncluyen mono- o d¡sales formadas con un ác¡do selecc¡onado del grupo que cons¡ste en los ác¡dos acét¡co, 2,2-d¡cloroacét¡co, adíp¡co, algín¡co, ascórb¡co (p. ej., L-ascórb¡co), L-aspárt¡co, bencenosulfón¡co, benzo¡co, 4-acetam¡dobenzo¡co, butano¡co, (+)alcanfór¡co, alcanforsulfón¡co, (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfón¡co, cápr¡co, capro¡co, capríl¡co, c¡nám¡co, cítr¡co, c¡clám¡co, dodec¡lsulfúr¡co, etano-1,2-d¡sulfón¡co, etanosulfón¡co, 2-hidroxietanosulfónico, fórm¡co, fumár¡co, galactár¡co, gentís¡co, glucoheptón¡co, D-glucón¡co, glucurón¡co (p. ej., D-glucurón¡co), glutám¡co (p. ej., L-glutámico), aoxoglutár¡co, gl¡cól¡co, h¡púr¡co, ác¡dos h¡drohál¡cos (p. ej., bromhídr¡co, clorhídr¡co, yodhídr¡co), isetiónico, láct¡co (p. ej., (+)-L-láct¡co, (±)-DL-láct¡co), lactob¡ón¡co, male¡co, mál¡co, (-)-L-mál¡co, malón¡co, (±)-DL-mandél¡co, metanosulfón¡co, naftaleno-2-sulfón¡co, naftaleno-1,5-d¡sulfón¡co, 1-h¡drox¡-2-nafto¡co, n¡cotín¡co, nítr¡co, ole¡co, orót¡co, oxál¡co, palmít¡co, pamo¡co, fosfór¡co, prop¡ón¡co, p¡rúv¡co, L-p¡roglutám¡co, sal¡cíl¡co, 4-am¡nosal¡cíl¡co, sebác¡co, esteár¡co, succín¡co, sulfúr¡co, tán¡co, (+)-L-tartár¡co, t¡oc¡án¡co, p-toluenosulfón¡co, undec¡lén¡co y valér¡co, así como am¡noác¡dos ac¡lados y res¡nas de ¡ntercamb¡o cat¡ón¡co.
Un grupo part¡cular de sales cons¡ste en sales formadas a part¡r de los ác¡dos acét¡co, clorhídr¡co, yodhídr¡co, fosfór¡co, nítr¡co, sulfúr¡co, cítr¡co, láct¡co, succín¡co, male¡co, mál¡co, isetiónico, fumár¡co, bencenosulfón¡co, toluenosulfón¡co, metanosulfón¡co (mes¡lato), etanosulfón¡co, naftalenosulfón¡co, valér¡co, acét¡co, propano¡co, butano¡co, malón¡co, glucurón¡co y lactob¡ón¡co. Una sal part¡cular es la sal clorh¡drato.
S¡ el compuesto es an¡ón¡co, o t¡ene un grupo func¡onal que puede ser an¡ón¡co (p. ej., -COOH puede ser -COO'), entonces se puede formar una sal con una base orgán¡ca o ¡norgán¡ca, lo que genera un cat¡ón adecuado. Los ejemplos de cat¡ones ¡norgán¡cos adecuados ¡ncluyen, pero no se l¡m¡tan a, ¡ones de metales alcal¡nos tales como L¡+, Na+ y K+, cat¡ones de metales alcal¡notérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cat¡ones tales como Al3+ o Zn+. Los ejemplos de cat¡ones orgán¡cos adecuados ¡ncluyen, pero no se l¡m¡tan a, el ¡on amon¡o (es dec¡r, NH4+) y los ¡ones amon¡o sust¡tu¡dos (p. ej., NH3 R+, NH2 R2 +, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos ¡ones de amon¡o sust¡tu¡dos son los obten¡dos a part¡r de: met¡lam¡na, et¡lam¡na, d¡et¡lam¡na, prop¡lam¡na, diciclohexilamina, tr¡et¡lam¡na, but¡lam¡na, et¡lend¡am¡na, etanolam¡na, d¡etanolam¡na, p¡peraz¡na, benc¡lam¡na, fen¡lbenc¡lam¡na, col¡na, meglum¡na y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario habitual es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, mediante reacción con un agente alquilante según métodos muy conocidos por el experto en la materia. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o disales en función de la pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las formas salinas de los compuestos de la invención son habitualmente sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y col., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J. Pharm. Sci., vol. 66, páginas. 1-19. Sin embargo, también se pueden preparar sales que no son farmacéuticamente aceptables como formas intermedias que a continuación pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas salinas no farmacéuticamente aceptables que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención. En una realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución (p. ej., una solución acuosa) que contiene un compuesto de la fórmula (I) y subgrupos y ejemplos del mismo, como se describen en esta solicitud, en forma de una sal en una concentración superior a 10 mg/ml, habitualmente superior a 15 mg/ml y preferiblemente superior a 20 mg/ml.
N-óxidos
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en esta solicitud a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido.
Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más átomos de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.
Los N-óxidos se pueden formar mediante tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (p. ej., un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden fabricar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Isómeros geométricos y tautómeros
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en varias formas isoméricas geométricas y tautoméricas diferentes, y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas isoméricas geométricas o tautoméricas y solo se describe o muestra específicamente una, todas las demás también están abarcadas por la fórmula (I).
Por ejemplo, en los compuestos de la fórmula (I), el anillo E puede existir en dos formas tautoméricas, como se ilustra a continuación. Para simplificar, la fórmula general (I) ilustra una forma A, pero la fórmula se debe tomar como que abarca ambas formas tautoméricas.
Figure imgf000038_0001
Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los pares tautoméricos siguientes: ceto/enol (como se ilustra a continuación), imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, y nitro/acinitro.
Figure imgf000039_0001
Estereoisómeros
A menos que se mencione o indique de otro modo, la denominación química de los compuestos simboliza la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles.
Los estereocentros se ilustran de la manera habitual, usando líneas “discontinuas” o “cuñas”, p. ej.,
Boc O
M - oh
Figure imgf000039_0002
Boc-N-metil-L-analina Ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-fenilpropiónico metilo Cuando un compuesto se describe como una mezcla de dos diastereoisómeros/epímeros, la configuración del estereocentro no se especifica y se representa mediante líneas rectas.
Figure imgf000039_0003
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (p. ej., enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), indistintamente como isómeros ópticos individuales, o mezclas (p. ej., mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto lo requiera de otro modo.
Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (es decir, como isómeros y -, o isómeros d y I) o se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura “R” y “S” desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a edición, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Los isómeros ópticos se pueden separar mediante varias técnicas, que incluyen la cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral), y tales técnicas son muy conocidas por el experto en la materia.
Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-ditoluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-)-alcanforsulfónico, separando los diastereoisómeros mediante cristalización preferencial y, a continuación, disociando las sales para proporcionar el enantiómero individual de la base libre.
Adicionalmente, la separación enantiomérica se puede conseguir enlazando covalentemente un auxiliar quiral enantioméricamente puro sobre el compuesto y, a continuación, realizando la separación de los diastereoisómeros usando métodos convencionales tales como la cromatografía. Esto va seguido a continuación de la escisión del enlace covalente antes mencionado para generar el producto enantioméricamente puro apropiado.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero de un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por tanto, en ciertas circunstancias, puede ser deseable usar como agente terapéutico solo uno de un par de enantiómeros, o solo uno de una pluralidad de diastereoisómeros. Por consiguiente, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, donde al menos 55 % (p. ej., al menos 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %) del compuesto de la fórmula (I) está presente como un único isómero óptico (p. ej., enantiómero o diastereoisómero). En una realización general, puede estar presente 99 % o más (p. ej., sustancialmente la totalidad) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) como un único isómero óptico (p. ej., enantiómero o diastereoisómero).
Los compuestos que comprenden dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los sustituyentes en radicales cíclicos o (parcialmente) saturados bivalentes pueden tener indistintamente la configuración cis o trans. Los términos cis y trans, cuando se emplean en esta solicitud, son conformes con la nomenclatura de Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), y se refieren a la posición de los sustituyentes en un resto anular.
De especial interés son los compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros. Cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como R, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero S. Si un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son muy conocidos por un experto en la materia.
Variaciones isotópicas
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I), donde uno o más átomos están sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferentes de la masa atómica o el número másico encontrados normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H (D) y 3H (T), carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I, 125I y 131I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de fármaco y/o de distribución del sustrato en el tejido. Los compuestos de fórmula (I) también pueden tener propiedades de diagnóstico valiosas, ya que se pueden usar para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto marcado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores. Los métodos de detección o identificación pueden usar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas (por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, acuorina y luciferasa), etc. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H (T), y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para esta finalidad en vista de su facilidad de incorporación y la disponibilidad de medios de detección rápidos.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H (D), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas como consecuencia de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos posológicos reducidos y, por tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación de las dianas.
Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y las Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Esteres
Los ésteres tales como los ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aciloxi y ésteres de fosfato de los compuestos de fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también están abarcados por la Fórmula (I), siempre que esté abarcada por las reivindicaciones adjuntas. Los ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo C1 - 7 , un grupo heterociclilo C3 12 o un grupo arilo C5 - 1 2 , preferiblemente un grupo alquilo C1 -6. Los ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2Ch3, -C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) se representan por -OC(=O)R, donde R es un sustituyente de aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6, un grupo heterociclilo C3 -12 o un grupo arilo C5 -1 2 , preferiblemente un grupo alquilo C1 - 6. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH2 Ph. Los ejemplos de ésteres de fosfato son los derivados de ácido fosfórico.
En una realización de la invención, siempre que esté abarcada por las reivindicaciones adjuntas, la fórmula (I) incluye en de su alcance ésteres de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra realización de la invención, siempre que esté abarcada por las reivindicaciones adjuntas, la fórmula (I) no incluye en su alcance ésteres de compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo.
Solvatos y formas cristalinas
La fórmula (I) también abarca todas las formas polimórficas de los compuestos, y solvatos tales como hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos habituales. Como se emplea en esta solicitud, el término “solvato” significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, lo que incluye el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término solvato está destinado a abarcar tanto los solvatos en fase de disolución como los aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen los compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos mientras están en solución.
Los solvatos son muy conocidos en la química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procedimientos para la preparación de una sustancia (p. ej., en lo que respecta a su purificación, el almacenamiento de la sustancia (p. ej., su estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustancia, y a menudo se forman como parte de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la materia puede determinar, por medio de técnicas convencionales y ampliamente usadas, si se ha formado un hidrato u otro solvato mediante las condiciones de aislamiento o las condiciones de purificación usadas para preparar un compuesto determinado. Los ejemplos de tales técnicas incluyen el análisis termogravimétrico (ATG), la calorimetría diferencial de barrido (CDB), la cristalografía de rayos X (p. ej., cristalografía de rayos X de monocristales o difracción de polvo de rayos X) y la RMN en estado sólido (RMN-ES, también conocida como RMN con rotación sobre el ángulo mágico o r MN-RAM). Tales técnicas forman parte del conjunto de herramientas analíticas convencionales del químico experto en la materia, como RMN, IR, CLAR y EM.
Alternativamente, el experto en la materia puede formar deliberadamente un solvato usando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del disolvente necesario para el solvato particular. En lo sucesivo, los métodos convencionales descritos anteriormente, se pueden usar para establecer si se han formado solvatos. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, están destinadas a estar incluidas en el alcance de la invención.
Complejos
La fórmula (I) también incluye en su alcance complejos (p. ej., complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos. Los complejos de inclusión, clatratos y complejos metálicos se pueden formar por medio de métodos muy conocidos por el experto en la materia.
Profármacos
La fórmula (I) también abarca, siempre que esté abarcada por las reivindicaciones adjuntas, todos los profármacos de los compuestos de la fórmula (I). Por “profármacos” se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto de la fórmula (I) biológicamente activo.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (p. ej., un éster metabólicamente lábil y fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para proporcionar el fármaco activo. Tales ésteres se pueden formar mediante esterificación de, por ejemplo, cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) del compuesto precursor, si procede, antes de la protección del resto de grupos reactivos presentes en el compuesto precursor, seguida de desprotección, si es necesaria.
Los ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen los de la fórmula -C(=O)OR donde R es: alquilo C1-7 (p. ej., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
aminoalquilo C1 -7 (p. ej., aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxialquilo C1 -7 (p. ej., aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metil)etil-carboniloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1­ ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1 -(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1 -(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
Asimismo, algunos profármacos se activan enzimáticamente para proporcionar el compuesto activo, o un compuesto que, tras reacción química posterior, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en la terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a antígenos (ADEPT), la terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes (Gd EPT) y la terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a ligandos (LIDEPT), etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de glúcidos u otro conjugado de glucósidos, o puede ser un derivado de ésteres de aminoácidos. En una realización, la fórmula (I) no incluye profármacos de los compuestos de la fórmula (I) en su alcance.
MÉTODOS PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE FÓRMULA (I)
En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, a menos que el contexto lo indique de otro modo, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de la misma como se definen en esta solicitud.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar según métodos sintéticos muy conocidos por el experto en la materia.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en esta solicitud que comprende:
(a)
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000042_0001
donde R1, R3a, R3b y R5 son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I) y P1 representa un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000043_0001
donde R6, R7, R8, R9, p y E son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I), seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1; o (ii) para los compuestos de fórmula (I), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000043_0002
donde R5 es como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (I), y L1 y L2 representan independientemente grupos salientes adecuados tales como halógeno, a continuación reacción posterior con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000043_0003
donde R1, R3a y R3b son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y P1 representa hidrógeno o un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), seguida de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1; y/o
(b) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y/o
(c) interconvertir un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo en un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo adicional; y
(d) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
El procedimiento (a)(i) comprende habitualmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente adecuado y a una temperatura adecuada, p. ej., temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada y un reactivo capaz de activar el grupo ácido carboxílico presente en el compuesto de fórmula (II). Un disolvente adecuado debe ser inerte frente a los reactivos usados, por ejemplo, diclorometano. Los ejemplos de bases adecuadas son trietilamina y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). Los ejemplos de reactivos activadores adecuados son hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PyBrop), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HBTU), 1,1'-carbonildiimidazol, clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (HATU). Este procedimiento se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de un reactivo coactivador adecuado tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt).
El procedimiento (a) se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en esta solicitud como Procedimiento general 1 (acoplamiento con PyBrop), Procedimiento general 2 (acoplamiento con HBTU), o con el procedimiento descrito en esta solicitud como Procedimiento general 4 (acoplamiento con HATU).
El procedimiento (a) (ii) comprende habitualmente disolver un compuesto de fórmula (III) en un disolvente adecuado tal como diclorometano y a continuación tratamiento con una base adecuada tal como trietilamina, seguido de un compuesto de fórmula (IV). El producto intermedio reactivo resultante de la reacción de los compuestos de fórmulas (III) y (IV) se trata a continuación con un compuesto de fórmula (V) en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Los ejemplos de grupos salientes L1 y L2 adecuados en el compuesto de fórmula (IV) son cloro y bromo.
El procedimiento (a) (ii) se puede llevar a cabo con aislamiento del producto intermedio reactivo formado inicialmente, según los procedimientos descritos en esta solicitud como Preparación 1 y Preparación 6 o Preparación 442 y Preparación 443. En tal procedimiento de dos etapas, la primera etapa se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como piridina, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como dietil éter o diclorometano. Ventajosamente, la primera etapa se puede llevar a cabo sin base añadida en un disolvente elegido de tal manera que el producto intermedio de la primera etapa precipita de la mezcla de reacción como una sal de adición de ácido, por ejemplo, tolueno o acetonitrilo. La segunda etapa se puede llevar a cabo a continuación en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio anhidro. Cuando L1 representa cloro en el compuesto de fórmula (IV), la reacción se puede acelerar opcionalmente mediante adición de una sal de yoduro tal como yoduro de potasio.
Este procedimiento también se puede realizar sin aislamiento del producto intermedio reactivo formado a partir de la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV). Por tanto, una mezcla de un compuesto de fórmula (III) y una base adecuada en exceso, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, disuelta en un disolvente inerte adecuado tal como diclorometano se trata con un compuesto de fórmula (IV) seguido de, después de un intervalo de tiempo adecuado, p. ej., 1 o 2 horas, con un compuesto de fórmula (V).
El procedimiento (a) (ii) se puede llevar a cabo según los procedimientos descritos en esta solicitud como Preparaciones 203, 204, 205 y Procedimiento general 5.
En un procedimiento alternativo, el procedimiento (a) (ii) se puede llevar a cabo en un procedimiento de dos etapas como se describe en las Preparaciones 442 y 443.
El procedimiento (b) comprende habitualmente cualquier reacción de desprotección adecuada, cuyas condiciones dependerán de la naturaleza del grupo protector. Cuando el grupo protector representa tBoc, tal reacción de desprotección comprenderá habitualmente el uso de un ácido adecuado en un disolvente adecuado. Por ejemplo, el ácido puede comprender adecuadamente ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno y el disolvente puede comprender adecuadamente diclorometano, acetato de etilo, 1,4-dioxano, metanol o agua. Opcionalmente, se puede usar una mezcla de disolventes, por ejemplo, metanol acuoso o acetato de etilo/1,4-dioxano.
El procedimiento (b) se puede llevar a cabo según los procedimientos descritos en esta solicitud como Procedimientos generales para la preparación de compuestos de fórmula (I), Métodos 1-4.
Se apreciará que, cuando el grupo protector representa tBoc, la desprotección usando un ácido adecuado como se describió anteriormente puede generar un compuesto de fórmula (I) como una sal farmacéuticamente aceptable, que se puede aislar directamente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede aislar como la base libre usando métodos muy conocidos en la técnica y posteriormente convertir opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable según el procedimiento (d).
El procedimiento (c) comprende habitualmente procedimientos de interconversión conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R8 o R9 representa un primer sustituyente se pueden convertir mediante métodos conocidos por un experto en la materia en compuestos de fórmula (I) en los que R8 o R9 representa un segundo sustituyente alternativo. Los procedimientos experimentales para tal reacción de interconversión se describen en esta solicitud en las Preparaciones 134 a 152. En particular, los compuestos de fórmula (I) donde R8 o R9 representa un átomo de halógeno, tal como cloro o bromo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) donde R8 o R9 representan un grupo -Y-carbociclilo C3 - 1 2 , tal como un grupo -CH2-fenilo. Los procedimientos experimentales para tal reacción de interconversión se describen en esta solicitud como Procedimiento general 3 (adición de haluro de organozinc).
Otro caso particular del procedimiento (c) implica la reacción de un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I), donde R3a o R3b representan alquilo C1 -6 sustituido con un único grupo Rb, donde Rb representa cloro, bromo o yodo, con un nucleófilo adecuado para la introducción de un grupo heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Tal procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como acetonitrilo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, opcionalmente en presencia de una sal de yoduro tal como yoduro de potasio. Tal procedimiento se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en esta solicitud como Preparación 436, 438, 440 o Procedimiento general 6.
En una realización, el procedimiento de interconversión (c) comprende la reacción siguiente:
Figure imgf000045_0001
donde P1 representa un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), y Het representa un grupo heterociclilo de 3-12 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb y donde Rb, R1, R5, R6, R7, R8, R9, E y p son como se definieron anteriormente en esta solicitud, seguida de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1.
El procedimiento (d) se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (I) en forma de la base libre, disuelto en un disolvente adecuado, con una cantidad estequiométrica o un exceso de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables y, a continuación, aislamiento de la sal resultante mediante métodos muy conocidos en la técnica, p. ej., evaporación del disolvente o cristalización.
Si procede, las reacciones descritas anteriormente en los procedimientos (a), (b) y (c) van seguidas o precedidas de una o más reacciones conocidas por el experto en la materia y se realizan en un orden apropiado para conseguir las sustituciones requeridas en R1, R3a, R3b, R5, R6, R7, R8 y R9 definidas anteriormente para proporcionar otros compuestos de fórmula (I). Los ejemplos no limitantes de tales reacciones cuyas condiciones pueden encontrarse en la bibliografía incluyen:
protección de funciones reactivas,
desprotección de funciones reactivas,
halogenación,
deshalogenación,
desalquilación,
alquilación y arilación de amina, anilina, alcohol y fenol,
reacción de Mitsunobu en grupos hidroxilo,
reacciones de cicloadición en los grupos apropiados,
reducción de nitro, ésteres, ciano, aldehídos,
reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición,
acilación,
sulfonilación/introducción de grupos sulfonilo,
saponificación/hidrólisis de grupos éster,
amidificación o transesterificación de grupos éster,
esterificación o amidificación de grupos carboxílicos,
intercambio de halógenos,
sustitución nucleofílica con amina, tiol o alcohol,
aminación reductora,
formación de oxima en grupos carbonilo e hidroxilamina,
S-oxidación,
N-oxidación,
salificación.
Los compuestos de fórmula (II) donde R1, R3a, R3b y R5 son como se definieron anteriormente en esta solicitud se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula (V) como se definió anteriormente en esta solicitud con un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000046_0001
donde R5 y L1 son como se definieron anteriormente en esta solicitud y P2 representa un grupo protector adecuado, seguida de la retirada del grupo protector P2. Tal reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte adecuado, tal como acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente o temperatura elevada, p. ej., a reflujo. Ventajosamente, el grupo P2 se debe poder retirar de tal manera que deje el grupo protector P1 intacto, por tanto, los ejemplos adecuados para P2 incluyen bencilo y alilo opcionalmente sustituidos, donde la retirada se puede lograr mediante hidrogenólisis catalítica o desalilación catalizada por paladio, respectivamente. Alternativamente, cuando el grupo P2 representa alquilo inferior, la retirada se puede lograr mediante saponificación, p. ej., hidrólisis usando álcali acuoso.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000046_0002
donde R8, R9, p y E son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I), G representa C y P3 representa indistintamente hidrógeno o un grupo protector adecuado tal como tBoc o trimetilsililetoximetilo, mediante tratamiento con una base adecuada y reacción posterior con reactivos electrófilos para la introducción de los grupos R6 y R7, por ejemplo, con compuestos de fórmula R6-L3 y R7-L3, donde R6 y R7 son como se definieron anteriormente en esta solicitud y L3 representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi; seguido de reducción del resto de amida cíclica mediante métodos muy conocidos en la técnica. Opcionalmente, los grupos funcionales presentes en R6 y R7 se pueden interconvertir usando métodos muy conocidos en la técnica; tales interconversiones se pueden realizar antes o después de la etapa de reducción de amida. Los ejemplos de bases adecuadas para la introducción mediada por bases de los grupos R6 y R7 son las sales de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio y los reactivos de metales alcalinos tales como butillitio. Las reacciones anteriores que implican el uso de sales de metales alcalinos se pueden llevar a cabo en un disolvente compatible tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo. Las reacciones anteriores que implican un reactivo de metal alcalino como base se pueden llevar a cabo en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en conjunción con un aditivo adecuado tal como N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) o un haluro de litio. Se apreciará que los compuestos en los que R6 y R7 están unidos para formar un carbociclo o heterociclo como se definieron anteriormente en esta solicitud se pueden preparar de una manera análoga usando un electrófilo bidentado apropiado, por ejemplo,1,2-dibromoetano, 1,3-diyodopropano o 1,4-diyodobutano. Otro ejemplo de un electrófilo adecuado para su uso en la transformación anterior es un aldehído de peso molecular bajo, p. ej., formaldehído o un compuesto de fórmula alquilo C1-6-CHO. Por ejemplo, el uso de formaldehído en exceso en presencia de una sal de metal alcalino tal como carbonato de potasio proporciona compuestos opcionalmente protegidos en el extremo amínico de fórmula (III) en los que tanto R6 como R7 representan CH2 OH; se puede llevar a cabo la interconversión de grupos funcionales posterior, por ejemplo la conversión de los grupos hidroxilo para proporcionar un grupo saliente adecuado y la reacción con un nucleófilo o nucleófilos adecuados para proporcionar un grupo saliente adecuado y la reacción con un nucleófilo o nucleófilos adecuados para proporcionar compuestos de fórmula (III) opcionalmente protegidos donde R6 y R7 pueden o no estar conectados para formar un carbociclo o heterociclo como se definieron anteriormente en esta solicitud. Un caso particular de esta secuencia genérica se describe en esta solicitud para la formación de sistemas de espiroazetidina usando los procedimientos proporcionados para las Preparaciones 91-98, ambas incluidas. Los reactivos adecuados para la reducción del resto de amida cíclica incluyen el complejo de borano-sulfuro de dimetilo o Red-AI® y tales reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano o tolueno.
Los compuestos de fórmula (VII) están comercializados, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000047_0001
donde R8, R9, p y E son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I), G representa C y P3 representa indistintamente hidrógeno o un grupo protector adecuado tal como tBoc o trimetilsililetoximetilo, usando métodos de oxidación-reducción. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (VII) se puede tratar con un agente bromante tal como bromo o tribromuro de piridinio en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, seguido de preparación hidrolítica; el producto, opcionalmente disuelto en un codisolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, se puede tratar a continuación con un agente reductor adecuado, tal como un metal finamente dividido, en presencia de un ácido, p. ej., polvo de zinc en ácido acético o cloruro de amonio acuoso. Tal procedimiento se puede llevar a cabo de una manera análoga a los procedimientos descritos en esta solicitud como Preparaciones 102 y 103.
Los compuestos de fórmula (III) como se definieron anteriormente en esta solicitud donde R6 y R7 representan hidrógeno se pueden preparar mediante reducción directa de un compuesto de fórmula (VIII) como se definió anteriormente en esta solicitud usando un agente reductor adecuado, por ejemplo, borano en tetrahidrofurano o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido tal como ácido acético.
Los compuestos de fórmula (VIII) están comercializados, se conocen en la bibliografía, se preparan mediante métodos análogos a los de la bibliografía o se preparan mediante métodos análogos a los descritos en los procedimientos experimentales de los ejemplos que se presentan más adelante. Por ejemplo, véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045para consultar una descripción de métodos conocidos en la técnica para la síntesis de indoles.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) donde R7 representa un grupo CHR7aR7b (donde R7a y R7b representan independientemente alquilo C1 -7 , alcoxi C1 -4-alquilo C1 - 4 , carbociclil-alcoxi C1 -4-alquilo C1 -4 , heterociclilalcoxi C1 -4-alquilo C1 -4 , heterociclilo, carbociclil-alquilo C1 -4 , heterociclil-alquilo C1 - 4 , carbocicliloxi o heterocicliloxi; o se pueden unir entre sí para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (IX)
Figure imgf000047_0002
donde R6, R7a, R7b R8, R9, p, E y P3 son como se definieron anteriormente en esta solicitud, G representa C y L4 representa un grupo reactivo adecuado, p. ej., un grupo saliente tal como halógeno o trifluorometilsulfoniloxi, mediante ciclación usando un procedimiento catalizado por metales de transición o mediado por radicales apropiado. Por ejemplo, este procedimiento se puede catalizar usando cobalto, níquel o paladio y se puede llevar a cabo mediante un método análogo al descrito en Tetrahedron Letters 1987, 28, 5291-5294, en cuyo caso, se necesita una fuente de metal de transición tal como acetato de paladio y L4 representa ventajosamente yodo. Este procedimiento requiere la presencia de una base tal como una sal de metal alcalino, tal como carbonato de sodio o acetato de sodio, o una base orgánica tal como trietilamina, y se puede realizar en presencia de una sal de trialquilamonio tal como cloruro de tetrabutilamonio. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones reductoras, p. ej., en presencia de una sal de ácido fórmico tal como formiato de sodio, y opcionalmente en presencia de un ligando adecuado tal como trifenilfosfina. Los disolventes adecuados para esta ciclación incluyen N,N-dimetilformamida y sistemas de disolventes mixtos tales como tolueno-agua o dimetilsulfóxido-agua. Un caso particular de este procedimiento de ciclación se describe en las Preparaciones 107-109, y en la Preparación 236. Para la ciclación de radicales, se necesita un reactivo adecuado para la generación de radicales tal como un reactivo de organoestaño, p. ej., tributilestaño. Un ejemplo de una ciclación mediada por radicales según este procedimiento se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1992, 114, 9318-9327.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula (X)
Figure imgf000048_0001
donde R8, R9, p, E, L4 y P3 son como se definieron anteriormente en esta solicitud y G representa C, con un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000048_0002
donde R6, R7a, R7b y L1 son como se definieron anteriormente en esta solicitud. Este procedimiento se lleva a cabo en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) en los que el anillo E es fenileno se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula (XII)
Figure imgf000048_0003
donde R8, R9 y p son como se definieron anteriormente en esta solicitud, con un compuesto de fórmula R6R7CHCHO, donde R6 y R7 son como se definieron anteriormente en esta solicitud, para formar una hidrazona, a continuación la ciclación posterior forma la indolina sustituida deseada. Tal procedimiento se realiza habitualmente usando condiciones ácidas, por ejemplo, usando ácido acético como disolvente o usando un ácido apropiado en un disolvente inerte tal como tolueno. Se apreciará que, para ciertas combinaciones de R8 y R9, esta secuencia dará como resultado la producción de una mezcla de regioisómeros y que la separación de éstos se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales conocidos por un experto en la materia, p. ej., cromatografía en columna. Tal separación se puede facilitar mediante N-acilación del producto de este procedimiento, p. ej., usando cloruro de cloroacetilo, o N-protección usando, por ejemplo, un grupo protector tBoc, después de lo cual el compuesto de fórmula (III) se puede regenerar opcionalmente mediante desprotección usando condiciones convencionales, p. ej., para un compuesto protegido con tBoc, tratamiento con un ácido apropiado tal como HCl.
Ciertos compuestos de fórmulas (III), (VII) y (VIII) se pueden preparar mediante interconversiones de grupos funcionales de otros compuestos de fórmulas (III), (VII) y (VIII) o derivados adecuadamente protegidos de los mismos y, opcionalmente, desprotección posterior, según proceda. Los ejemplos de interconversiones de grupos funcionales incluyen C-arilación, C-alquilación o C-aminación usando métodos mediados por metales de transición, clorosulfonilación y posterior transformación en sulfonas y sulfonamidas, deshalogenación usando métodos reductores tales como hidrogenación catalítica, conversión de un haluro de arilo en una aril cetona (p. ej., mediante intercambio de metal-halógeno e inactivación con un agente acilante apropiado), conversión de un grupo cetona en un resto de difluorometileno usando un agente fluorante apropiado, y conversión de un derivado de ácido carboxílico en una amida. En esta solicitud se proporcionan varios métodos ilustrativos (véanse los procedimientos experimentales de los ejemplos más adelante).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) en los que el anillo E es fenileno se pueden preparar según el esquema siguiente:
Figure imgf000049_0001
donde R8, R9, p y L1 son como se definieron anteriormente, Ralq representa un grupo alquilo C1 -4 o bencilo opcionalmente sustituido, R6c es como se define para R6 o se puede convertir en R6 mediante interconversiones de grupos funcionales tales como las definidas anteriormente, y R7c es como se define para R7 o un átomo de hidrógeno. La etapa (i) implica la reacción con un compuesto RalqO2 CCH(R6cR7c) en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida. En este procedimiento, L1 es ventajosamente un halógeno inferior tal como flúor. La transformación de R7c = H en R7c = R7 se puede llevar a cabo opcionalmente en esta etapa mediante reacción con un compuesto R7L3 (donde L3 es como se definió anteriormente) usando una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida. La etapa (ii) se puede llevar a cabo usando condiciones reductoras adecuadas, p. ej., hidrogenación, o un metal apropiado tal como hierro en presencia de un ácido tal como ácido acético. La etapa (iii) se puede llevar a cabo usando un agente reductor adecuado, p. ej., complejo de borano-metilsulfóxido, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Opcionalmente, las interconversiones de grupos funcionales se pueden realizar sobre los grupos R6c, R7c, R8 y R9 en productos intermedios derivados de las etapas (i) e (ii) usando métodos muy conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (III) donde el anillo E es un anillo de piridina se pueden preparar a partir de una halonitropiridina apropiadamente sustituida de una manera análoga a la mostrada en el esquema anterior.
Ciertos compuestos de fórmula (V) están comercializados o se conocen en la bibliografía. Otros compuestos de fórmula (V) se pueden preparar mediante reducción de un compuesto de fórmula (XV)
Figure imgf000049_0002
donde R1, R3a y R3b son como se definieron anteriormente en esta solicitud. Los reactivos adecuados para la reducción de compuestos de fórmula (XV) incluyen hidruros de metales tales como hidruro de litio y aluminio o hidruros de boro, tales como borano, y tales reacciones se llevan a cabo habitualmente en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano o dietil éter.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar mediante ciclación de un compuesto de fórmula (XVI)
Figure imgf000050_0001
donde R1, R3a y R3b son como se definieron anteriormente en esta solicitud y P4 y P5 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector adecuado, por ejemplo, P4 puede representar tBoc o Cbz y P5 puede representar un grupo alquilo C1 - 4. Tal procedimiento se puede lograr usando métodos muy conocidos en la técnica para la formación de enlaces amida, p. ej., usando métodos similares a los descritos para el procedimiento (a) anterior. En ciertas circunstancias, la ciclación se puede producir simultáneamente a la retirada de los grupos protectores P4 o P5, por ejemplo, como se describe más adelante en la Preparación 3 (véanse los procedimientos experimentales de los ejemplos).
Ciertos compuestos de fórmula (XVI) se conocen en la bibliografía y/o se pueden preparar acoplando dos derivados de aminoácido apropiadamente protegidos usando métodos muy conocidos en la técnica para la formación de enlaces amida, por ejemplo, usando un procedimiento análogo al descrito más adelante en la Preparación 2 (véanse los procedimientos experimentales de los ejemplos).
Otros compuestos de fórmula (V) se pueden preparar mediante interconversión de grupos funcionales de los grupos R1, R3a y R3b usando métodos muy conocidos en la técnica. Tales interconversiones se pueden llevar a cabo en compuestos de fórmulas (V) o (XV) que pueden estar apropiadamente protegidos, p. ej., con un grupo tBoc y/o benciloxicarbonilo (Cbz). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (V), donde R3a o R3b representan alquilo C1 -6 sustituido con un único grupo Rb, donde Rb representa cloro, bromo o yodo, se puede tratar con un nucleófilo adecuado para la introducción de un grupo heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Tal procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como acetonitrilo o N.N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio, opcionalmente en presencia de una sal de yoduro tal como yoduro de potasio.
Se apreciará que los compuestos de fórmulas (V), (XV) y (XVI) pueden existir en formas diastereoméricas y/o enantioméricas diferentes y que los procedimientos para su preparación pueden hacer uso de precursores sintéticos enantioméricamente puros.
Alternativamente, se pueden usar precursores racémicos y las mezclas de diastereoisómeros generadas en estos procedimientos se pueden separar mediante métodos muy conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, usando cromatografía preparativa o de resolución quiral o no quiral usando derivados diastereoméricos: por ejemplo, cristalización de una sal formada con un ácido enantioméricamente puro tal como ácido L-tartárico; o separación de enantiómeros de un derivado diastereomérico formado enlazando covalentemente un auxiliar quiral enantioméricamente puro al compuesto, seguida de separación usando métodos convencionales tales como cromatografía quiral. El enlace covalente antes mencionado se escinde a continuación para generar el producto enantioméricamente puro apropiado.
Un experto en la materia conoce un amplio abanico de interconversiones de grupos funcionales muy conocidas para convertir un compuesto precursor en un compuesto de fórmula I, y se describen en Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a edición, John Wiley & Sons, 1992. Por ejemplo, las posibles funcionalizaciones catalizadas por metales, tales como las que usan reactivos de organoestaño (reacción de Stille), reactivos de Grignard y reacciones con nucleófilos de nitrógeno, se describen en “Palladium Reagents and Catalysts” [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470­ 85032-9] y Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [volumen 1, editado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
Los compuestos (IV), (VI), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XVII) y (XVIII) están comercializados, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar mediante métodos análogos a los descritos en la bibliografía o mediante métodos similares a los descritos en los procedimientos experimentales de los ejemplos que se presentan más adelante.
En una realización adicional, la descripción proporciona un producto intermedio novedoso. En una realización, la descripción proporciona un producto intermedio novedoso de fórmula (II), (III) o (V).
Grupos protectores
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para impedir que la reacción tenga lugar en una posición no deseable de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3a edición; John Wiley and Sons, 1999).
Un grupo hidroxi se puede proteger, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un tbutil éter; un tetrahidropiranil (THP) éter; un bencil, benzhidril(difenilmetil), o tritil(trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o tbutildimetilsilil éter; o un éster de acetilo (-OC(=O)CH3).
Un grupo aldehido o cetona se puede proteger, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2 ) o cetal (R2 C(OR)2 ), respectivamente, en los que el grupo carbonilo (>C=O) se trata con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis usando un exceso grande de agua en presencia de ácido.
Un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un carbamato (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metilamida (-NHCO-CH3 ); un carbamato de bencilo (-NHCO-OCH2 C6 H5 , -NH-Cbz o NH-Z); como un carbamato de t-butilo (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); un carbamato de 2-bifenil-2-propilo (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como un carbamato de 9-fluorenilmetilo (-NH-Fmoc), como un carbamato de 6-nitroveratrilo (-NH-Nvoc), como un carbamato de 2-trimetilsililetilo (-NH-Teoc), como un carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (-NH-Troc), como un carbamato de alilo (-NH-AIIoc), o como un carbamato de 2-(fenilsulfonil)etilo (-NH-Psec).
Por ejemplo, en los compuestos de fórmula II que contienen un grupo amino, el grupo amino se puede proteger por medio de un grupo protector como se definió anteriormente en esta solicitud, siendo un grupo preferido el grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc), mientras se introduce la funcionalización adicional. Cuando no se necesita la modificación posterior del grupo amino, el grupo protector se puede llevar a lo largo de la secuencia de reacción para proporcionar una forma protegida en N de un compuesto de la fórmula (I), que se puede desproteger a continuación mediante métodos convencionales (p. ej., tratamiento con ácido, en el caso del grupo Boc) para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
Otros grupos protectores para aminas, tales como aminas cíclicas y grupos N-H heterociclicos, incluyen los grupos toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), grupos bencilo tales como un grupo para-metoxibencilo (PMB) y grupos tetrahidropiranilo (THP).
Un grupo ácido carboxilico se puede proteger como un éster, por ejemplo, como: un éster de alquilo C1 -7 (p. ej., un éster de metilo; un éster de t-butilo); un éster de haloalquilo C1 -7 (p. ej., un éster de trihaloalquilo C1 - 7 ); un éster de trialquilsilil C1-7-alquilo C1 - 7 ; o un éster de aril C5-20-alquilo C1 -7 (p. ej., un éster de bencilo; un éster de nitrobencilo; éster de para-metoxibencilo. Un grupo tiol se puede proteger, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetoamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Aislamiento y purificación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención se pueden aislar y purificar según técnicas convencionales muy conocidas por el experto en la materia, y los ejemplos de tales métodos incluyen técnicas cromatográficas tales como cromatografía en columna (p. ej., cromatografía por desorción súbita) y CLAR. Una técnica de particular utilidad en la purificación de los compuestos es la cromatografía liquida preparativa acoplada a espectrometría de masas como un medio para detectar los compuestos purificados que emergen de la columna cromatográfica.
La CL-EM es un método convencional y eficaz usado para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas tales como los compuestos descritos en esta solicitud. Los métodos de la cromatografía liquida (CL) y espectrometría de masas (EM) se pueden modificar para proporcionar una separación mejor de los materiales brutos y la detección mejorada de las muestras mediante EM. La optimización del método de CL en gradiente preparativa implicará diversas columnas, eluyentes y modificadores volátiles y gradientes. Los métodos para optimizar los métodos de CL-EM preparativa y a continuación usarlos para purificar compuestos se conocen ampliamente en la técnica. Tales métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9. Un ejemplo de tal sistema para purificar compuestos mediante CL-EM preparativa se describe más adelante en la sección Ejemplos de esta solicitud (con el título “Sistema de CL-EM para purificación dirigida por espectrometría de masas”).
Los métodos de recristalización de compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos se pueden llevar a cabo mediante métodos muy conocidos por el experto en la materia, véase, por ejemplo, (P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, capítulo 8, Publisher Wiley-VCH). Los productos obtenidos a partir de una reacción orgánica rara vez son puros cuando se aíslan directamente de la mezcla de reacción. Si el compuesto (o una sal del mismo) es sólido, se puede purificar y/o cristalizar mediante recristalización de un disolvente adecuado. Un buen disolvente de recristalización debe disolver una cantidad moderada de la sustancia que se va a purificar a temperaturas elevadas, pero sólo una pequeña cantidad de la sustancia a una temperatura inferior. Debe disolver fácilmente las impurezas a temperaturas bajas, o no disolverlas en absoluto. Por último, el disolvente se debe poder retirar con facilidad del producto purificado. Esto normalmente significa que tiene un punto de ebullición relativamente bajo y un experto en la materia conocerá los disolventes de recristalización para una sustancia particular o, si no se dispone de esa información, sabrá ensayar varios disolventes. Para obtener un buen rendimiento de material purificado, se usa la cantidad mínima posible de disolvente caliente para disolver todo el material impuro. En la práctica, se usa 3-5 % más de disolvente del necesario, por lo que la solución no está saturada. Si el compuesto impuro contiene una impureza que es insoluble en el disolvente, esta se puede retirar a continuación mediante filtración y permitiendo después que la solución cristalice. Además, si el compuesto impuro contiene trazas de material coloreado que no son naturales del compuesto, estas se pueden retirar añadiendo una pequeña cantidad de agente decolorante, p. ej., carbón activo, a la solución caliente, filtrando y a continuación permitiendo que cristalice. Normalmente, la cristalización se produce espontáneamente tras el enfriamiento de la solución. Si esto no ocurre, se puede inducir la cristalización enfriando la solución por debajo de temperatura ambiente o añadiendo un único cristal de material puro (un cristal de siembra). También se puede llevar a cabo la recristalización y/o optimizar el rendimiento mediante el uso de un antidisolvente o codisolvente. En este caso, el compuesto se disuelve en un disolvente adecuado a temperatura elevada, se filtra y a continuación se añade un disolvente adicional en el que el compuesto requerido tiene una solubilidad baja para ayudar a la cristalización. Los cristales habitualmente se aíslan a continuación usando filtración al vacío, se lavan y a continuación se secan, por ejemplo, en un horno o mediante desecación.
Otros ejemplos de métodos de purificación incluyen la sublimación, que incluye una etapa de calentamiento al vacío, por ejemplo, usando un dedo frío, y la cristalización desde el estado fundido (Crystallization Technology Handbook 2a edición, editado por A. Mersmann, 2001).
EFECTOS BIOLÓGICOS
Los compuestos de la invención, subgrupos y ejemplos de los mismos son antagonistas de las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP), y pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades o afecciones descritas en esta solicitud. Además, los compuestos de la invención, y los subgrupos de los mismos, serán útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por las IAP. Las referencias a la prevención o profilaxis o al tratamiento de una enfermedad o afección tal como el cáncer incluyen en su alcance mitigar o reducir la incidencia del cáncer.
Por tanto, por ejemplo, se prevé que los compuestos de la invención serán útiles para mitigar o reducir la incidencia del cáncer.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población adulta. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población pediátrica.
Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) y los subgrupos de los mismos son antagonistas de las IAP. Por ejemplo, los compuestos de la invención tienen afinidad por la XIAP, cIAPI y/o cIAP2, y en particular por una IAP seleccionada de entre XIAP y cIAPI.
Los compuestos preferidos son compuestos que tienen afinidad por una o más IAP seleccionadas de entre XIAP, cIAPI y cIAP2. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que tienen valores de CI5 0 inferiores a 0,1 pM. Los compuestos de fórmula (I) antagonistas son capaces de unirse a las IAP y presentar potencia para las IAP. En una realización, los compuestos antagonistas de fórmula (I) presentan selectividad para una o más IAP sobre otros los miembros de la familia IAP, y pueden ser capaces de unirse a, y/o presentar afinidad por, la XIAP y/o cIAP preferente a la capacidad de unirse a, y/o presentar afinidad por, otros miembros de la familia IAP.
Además, muchos de los compuestos de la invención presentan selectividad para la XIAP en comparación con la cIAP, o viceversa, selectividad para la cIAP en comparación con la XIAP (en particular la cIAPI), y tales compuestos representan una realización de la invención. En particular, los compuestos de la invención pueden tener una afinidad al menos 10 veces superior por uno o más miembros de la familia IAP, en particular la XIAP, cIAP1 y/o clAP2, que por otros miembros de la familia IAP. Esto se puede determinar usando los métodos descritos en esta solicitud. En una realización adicional, los compuestos de la invención pueden tener una afinidad equivalente por la XIAP, cIAP1 y/o cIAP2, en particular una afinidad equivalente (es decir, una diferencia de afinidad inferior a 10 veces) por la XIAP y cIAP1.
La actividad contra la XIAP y cIAP puede resultar particularmente ventajosa. La antagonización equipotencial de la XIAP y cIAP1/2 debería permitir el desencadenamiento de la apoptosis mediante activación de la caspasa-8 y la derivación de la transducción de señales del NF-kappaB prosupervivencia hacia la apoptosis; y el potente antagonismo de la XIAP garantizará que la apoptosis se consiga antes de que aumente la regulación de cualquier mecanismo inherente de resistencia para bloquear el proceso. Tras el agotamiento de la cIAP1/2 por autoubicuitinación y degradación proteasomal hay un aumento temporal de la regulación de la transducción de señales del NF-kappaB que es responsable de la expresión de TNF-alfa en estirpes celulares sensibles, esto también es responsable del aumento de la regulación de factores antiapoptóticos tales como cIAP2 y c-FLIP. De ahí la necesidad de un antagonismo potente de la XIAP para potenciar la activación de las caspasas efectoras y la muerte celular, en lugar de permitir que se acumule resistencia mediada por el antagonismo de la cIAP1/2. En general, se cree que las toxicidades que surgen tras la administración de estos compuestos in vivo surgirán de la inducción temporal de la transducción de señales del NFkappaB y del aumento de la regulación de las citocinas proinflamatorias resultante, que está mediado únicamente por el antagonismo de la cIAP1/2. Por lo tanto, la doble potencia debería permitir que se consiga un margen terapéutico antes de que se presenten toxicidades limitantes de la dosis.
La función de las IAP en el control de la muerte celular programada también se ha visto implicada en muchas enfermedades, entre otras, en trastornos asociados a la acumulación de células (p. ej., cáncer, trastornos autoinmunes, inflamación y restenosis), trastornos en los que la apoptosis excesiva da como resultado la pérdida de células (p. ej., accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, neurodegeneración, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia (ictus, infarto de miocardio) y osteoporosis) o en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple (EM).
Por lo tanto, también se prevé que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones tales como inflamación, hepatitis, colitis ulcerosa, gastritis, autoinmunidad, inflamación, restenosis, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, afecciones neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distrofia miotónica, y esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia, tal como lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, isquemia cerebral, lesión cerebral por isquemia/reperfusión (I/R), isquemia por lesión del SNC aguda y crónica, ictus o infarto de miocardio, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple (MS) y diabetes de tipo I, y enfermedades oculares tales como degeneración retiniana, que son consecuencia de la pérdida del control de la muerte celular programada.
Como consecuencia de su afinidad por las IAP, los compuestos resultarán útiles para proporcionar un medio de controlar la muerte celular programada. Por lo tanto, se espera que los compuestos puedan resultar útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos tales como los cánceres. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que hay un trastorno asociado a la acumulación de células o en las que la apoptosis excesiva da como resultado la pérdida de células.
Los ejemplos de cánceres (y sus equivalentes benignos) que se pueden tratar (o inhibir) incluyen, pero no se limitan a, tumores de origen epitelial (adenomas y carcinomas de diversos tipos, que incluyen adenocarcinomas, carcinomas escamosos, carcinomas de células transicionales y otros carcinomas) tales como carcinomas de vejiga y tracto urinario, mama, tracto gastrointestinal (que incluye de esófago, estómago (gástrico), intestino delgado, colon, recto y ano), hígado (carcinoma hepatocelular), vesícula biliar y sistema biliar, páncreas exocrino, riñón, pulmón (por ejemplo, adenocarcinomas, carcinomas microcíticos de pulmón, carcinomas amicrocíticos de pulmón, carcinomas broncoalveolares y mesoteliomas), cabeza y cuello (por ejemplo, cánceres de la lengua, cavidad bucal, laringe, faringe, nasofaringe, amígdala, glándulas salivares, cavidad nasal y senos paranasales), ovario, trompas de alopio, peritoneo, vagina, vulva, pene, cuello uterino, miometrio, endometrio, tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular de tiroides), glándula suprarrenal, próstata, piel y los anexos (por ejemplo, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, nevos displásico); trastornos hematológicos malignos (es decir, leucemias, linfomas) y trastornos hematológicos precancerosos y trastornos de bajo potencial maligno, que incluyen trastornos hematológicos malignos y afecciones del linaje linfoide relacionadas (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda [LLA], leucemia linfocítica crónica [LLC], linfomas de linfocitos p tales como linfoma difuso de linfocitos p grandes [LDLBG], linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfomas y leucemias de linfocitos T, linfomas de linfocitos citolíticos naturales [NK], linfomas de Hodgkin, leucemia de células pilosas, gamopatía monoclonal de significado incierto, plasmacitoma, mieloma múltiple y trastornos linfoproliferativos postrasplante), y trastornos hematológicos malignos y afecciones del linaje linfoide relacionadas (por ejemplo, leucemia mielógena aguda [LMA], leucemia mielógena crónica [LMC], leucemia mielomonocítica crónica [LMMC], síndrome hipereosinofílico, trastornos mieloproliferativos tales como policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal, por ejemplo, sarcomas del tejido blando, hueso o cartílago tales como osteosarcomas, fibrosarcomas, condrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, liposarcomas, angiosarcomas, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Ewing, sarcomas sinoviales, sarcomas epitelioides, tumores estromales gastrointestinales, histiocitomas benignos y malignos y dermatofibrosarcoma protuberante; tumores del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, astrocitomas, gliomas y glioblastomas, meningiomas, ependimomas, tumores pineales y neurinomas); tumores endocrinos (por ejemplo, tumores de la pituitaria, tumores de la glándula suprarrenal, tumores de células de los islotes, tumores paratiroideos, tumores carcinoides y carcinoma medular de la tiroides); tumores oculares y de los anexos (por ejemplo, retinoblastoma); tumores de las células germinales y trofoblásticos (por ejemplo, teratomas, seminomas, disgerminomas, molas hidiatidiformes y coriocarcinomas); y tumores pediátricos y embrionarios (por ejemplo, meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms y tumores neuroectodérmicos primitivos); o síndromes congénitos u otros, que dejan al paciente susceptible al trastorno maligno (por ejemplo, xeroderma pigmentoso).
El crecimiento de células es una función estrechamente controlada. El cáncer, un estado de crecimiento anómalo de las células, se produce cuando las células se replican de manera incontrolada (aumentan en número), crecen de manera incontrolable (se hacen más grandes) y/o sufren una la muerte celular reducida por apoptosis (muerte celular programada), necrosis, o anoikis. En una realización, el crecimiento celular anómalo se selecciona de entre proliferación celular incontrolada, crecimiento celular excesivo o muerte celular programada reducida. En particular, la afección o enfermedad de crecimiento celular anómalo es un cáncer. Por tanto, en las composiciones farmacéuticas, los usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o afección que comprende un crecimiento celular anómalo (es decir, un crecimiento celular incontrolado y/o rápido), la enfermedad o afección que comprende el crecimiento celular anómalo en una realización es un cáncer.
En una realización, el trastorno hematológico maligno es leucemia. En otra realización, el trastorno hematológico maligno es un linfoma.
Muchas enfermedades se caracterizan por angiogénesis persistente y no regulada. Las enfermedades proliferativas crónicas a menudo van acompañadas de una angiogénesis profunda, que puede contribuir a, o mantener, un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a la destrucción de tejidos a través de la proliferación invasiva de los vasos sanguíneos. Se ha encontrado que el crecimiento y la metástasis tumorales dependen de la angiogénesis. Los compuestos de la invención pueden, por lo tanto, ser útiles en la prevención y alteración del inicio de la angiogénesis tumoral. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de metástasis y cánceres metastásicos.
La metástasis o enfermedad metastásica es la propagación de una enfermedad de un órgano o parte a otro órgano o parte no adyacente. Los cánceres que se pueden tratar mediante los compuestos de la invención incluyen los tumores primarios (es decir, células cancerosas en el punto de origen), la invasión local (células cancerosas que penetran y se infiltran en los tejidos normales circundantes del área local) y los tumores metastásicos (o secundarios), es decir, los tumores que se han formado a partir de células malignas que han circulado a través del torrente sanguíneo (diseminación hematógena) o a través de los vasos linfáticos o las cavidades corporales (transcelómica) a otros puntos y tejidos el cuerpo.
Los cánceres particulares incluyen el carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer esofágico, renal, de colon, colorrectal, de pulmón, p. ej., mesotelioma o adenocarcinoma de pulmón, de mama, de vejiga, gastrointestinal, de ovario y de próstata.
Los cánceres particulares incluyen el cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, pulmón, mama, ovario y próstata. En una realización, el cáncer se selecciona de entre melanoma, cáncer de colon, de mama y de ovario. En una realización, el cáncer es un melanoma. En una realización, el cáncer es cáncer de mama inflamatorio.
Un aspecto adicional de la invención incluye un compuesto de la invención para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado de entre una subpoblación que posee cánceres con un alto componente inflamatorio. Tales cánceres también se conocen como “de fenotipo inflamatorio” e incluyen tumores con transducción de señales de citocinas elevada (p. ej., TNF). En una realización, el cáncer es un tumor inflamatorio, por ejemplo, melanoma, cáncer de colon, de mama y de ovario, en particular, melanoma.
En una realización, la enfermedad que se va a tratar es leucemia, tal como leucemias agudas y crónicas, leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia linfocítica crónica (LLC). En una realización, la leucemia es LDCBG refractaria. En una realización, el cáncer es mesotelioma, lo que incluye mesotelioma peritoneal maligno o mesotelioma pleural maligno.
Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fármacos particulares. Esto puede ser debido al tipo de tumor (la mayoría de los trastornos epiteliales malignos comunes son inherentemente quimiorresistentes) o la resistencia puede surgir espontáneamente a medida que progresa la enfermedad o como resultado del tratamiento. A este respecto, las referencias al mesotelioma incluyen el mesotelioma con resistencia a venenos de las topoisomerasas, agentes alquilantes, antitubulinas, antifolatos, compuestos de platino y radioterapia, en particular el mesotelioma resistente a cisplatino. Similarmente, las referencias al mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple o mieloma múltiple refractario sensibles a bortezomib y las referencias a la leucemia mielógena crónica incluyen leucemia mielógena crónica y leucemia mielógena crónica refractaria sensibles a imitanib.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles al antagonismo de cualquiera o más IAP seleccionadas de entre XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y BRUCE, más preferiblemente XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, lo más preferiblemente XIAP.
Se prevé además que los compuestos de la invención, y en particular los compuestos que tienen afinidad por las IAP, resultarán particularmente útiles en el tratamiento o la prevención de cánceres de un tipo asociado a, o caracterizado por, la presencia de niveles elevados de las IAP o amplificación del 11q22, por ejemplo, los cánceres a los que se hace referencia en este contexto en la sección introductoria de esta solicitud.
Los niveles elevados de IAP debido a la sobreexpresión de las IAP se encuentran en muchos cánceres y están asociados a un pronóstico malo. Además, los cánceres con la amplificación del 11 q22 también pueden ser sensibles a un antagonista de las IAP. Los niveles elevados de IAP y la amplificación del 11q22 se pueden identificar mediante las técnicas descritas en esta solicitud. Si un cáncer particular es uno que es sensible a la función de las IAP, se puede determinar mediante un método como se expone en la sección titulada “Métodos de diagnóstico”.
Un aspecto adicional proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se describen en esta solicitud, en particular cáncer.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento del crecimiento tumoral, la patogénesis, la resistencia a la quimio- y radioterapia mediante células sensibilizadoras a la quimioterapia y como agentes antimetastásicos. Las intervenciones anticancerígenas terapéuticas de todos los tipos aumentan necesariamente las tensiones impuestas a las células tumorales diana. Al mitigar los efectos perjudiciales de tales tensiones, las IAP están implicadas directamente en la resistencia a los efectos de los fármacos y regímenes de tratamiento contra el cáncer. Por tanto, los antagonistas de las IAP representan una clase de quimioterápicos con potencial para: (i) sensibilizar células malignas a los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos; (ii) mitigar o reducir la incidencia de la resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos; (iii) revertir la resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos; (iv) potenciar la actividad de los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos; (v) retardar o impedir la aparición de resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos.
Como consecuencia de su afinidad por las IAP, los compuestos resultarán útiles para proporcionar un medio de controlar la muerte celular programada. Por lo tanto, también se prevé que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones tales como trastornos inflamatorios, tales como hepatitis, colitis ulcerosa y gastritis; afecciones neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distrofia miotónica, y esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia tal como restenosis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, isquemia cerebral, lesión cerebral por isquemia/reperfusión (I/R), isquemia por lesión del SNC aguda o crónica, ictus o infarto de miocardio; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis; enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple (MS) y diabetes de tipo I, y enfermedades oculares tales como degeneración retiniana.
La afinidad de los compuestos de la invención como antagonistas de las IAP se puede medir usando los ensayos biológicos y biofísicos expuestos en los ejemplos de esta solicitud y el grado de afinidad presentado por un compuesto determinado se puede definir en términos del valor de la CI5 0. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de CI50 inferior a 1 pM, más preferiblemente inferior a 0,1 pM.
En una realización, la invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por IAP (p. ej., XIAP y/o clAP, p. ej., cIAP1). En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que sobreexpresa IAP (p. ej., XIAp y/o cIAP, p. ej., cIAPI).
En una realización, la invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por IAP, donde el compuesto es un antagonista de la IAP que tiene una CI50 inferior a 50 pM en al menos un ensayo (p. ej., unión por desplazamiento) contra una IAP. En particular, la IAP es XIAP, cIAPI y/o cIAP2. En una realización adicional, la enfermedad o afección que está mediada por IAP es un cáncer que está caracterizado por la sobreexpresión de al menos una IAP y/o la amplificación del 11 q22.
En una realización, la invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por IAP, donde el compuesto tiene una CI50 inferior a 10 pM contra al menos una IAP en un ensayo (p. ej., de unión por desplazamiento) contra la IAP.
Un aspecto adicional proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por IAP, donde el compuesto es un antagonista de la IAP que tiene una CI50 inferior a 50 pM contra al menos una IAP en un ensayo (p. ej., unión por desplazamiento).
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO
Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), se puede cribar un paciente para determinar si una enfermedad o afección que padece o puede estar padeciendo el paciente sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene afinidad por la IAP. El término “paciente” incluye sujetos humanos y veterinarios.
Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica tomada de un paciente para determinar si una afección o enfermedad, tal como cáncer, que padece o puede estar padeciendo el paciente es una que está caracterizada por una anomalía genética o una expresión proteica anómala que conduce al aumento de la regulación de los niveles de IAP o a la sensibilización de una vía a la función normal de las IAP o al aumento de la regulación de una vía bioquímica aguas abajo de la activación de las IAP.
Los ejemplos de tales anomalías que dan como resultado la activación o sensibilización de las IAP, incluyen la pérdida de, o la inhibición de, las vías apoptóticas, el aumento de la regulación de los receptores o ligandos, la presencia de aberraciones citogenéticas o variantes mutantes de los receptores o ligandos. Los tumores con aumento de la regulación de las IAP, en particular sobreexpresión de IAP, pueden ser particularmente sensibles a los antagonistas de las IAP. Por ejemplo, se ha identificado la sobreexpresión de XIAP y cIAP en un abanico de cánceres, como se describe en la sección Antecedentes.
Se ha detectado amplificación del cromosoma 11q22 en las estirpes celulares y los tumores primarios de carcinomas de células escamosas del esófago (Imoto y col., 2001) y el cuello uterino (Imoto y col., 2002), así como en cánceres de pulmón primarios/sus estirpes celulares (Dai y col., 2003).
Los análisis de inmunohistoquímica e inmunoelectrotransferencia han identificado a los genes de la clAP1 y clAP2 como posibles oncogenes en esta región, ya que ambos están sobreexpresados en cánceres en los que surge esta rara amplificación.
La expresión aumento de la regulación incluye la expresión elevada o sobreexpresión, lo que incluye la amplificación genética (es decir, múltiples copias de genes), aberración citogenética y expresión aumentada por un efecto transcripcional. Por tanto, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico del aumento de regulación de IAP. El término diagnóstico incluye el cribado. Con marcador incluimos los marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar la presencia de mutaciones de IAP o amplificación del 11q22. El término marcador también incluye los marcadores que son característicos del aumento de regulación de las IAP, lo que incluye los niveles de proteínas, el estado de las proteínas y las concentraciones de ARNm de las proteínas antes mencionadas.
Las pruebas de diagnóstico y cribado habitualmente se realizan en una muestra biológica (es decir, tejido corporal o fluidos corporales) seleccionada de entre muestras de biopsias tumorales, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales diseminadas), líquido cefalorraquídeo, plasma, suero, saliva, heces, esputo, análisis cromosómico, líquido pleural, líquido peritoneal, hisopos bucales, biopsia cutánea u orina.
Los métodos de identificación y el análisis de la aberración citogenética, la amplificación genética y el aumento de la regulación de las proteínas son conocidos por un experto en la materia. Los métodos de cribado pueden incluir, pero no se limitan a, métodos convencionales tales como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RCP-TI) o la hibridación in situ tal como la hibridación in situ de la fluorescencia (HISF).
En el cribado mediante RCP-TI, se evalúa la concentración de ARNm en el tumor mediante la creación de una copia de ADNc del ARNm, seguida de la amplificación del ADNc mediante RCP. Los métodos de amplificación por RCP, la selección de cebadores y las condiciones de amplificación son conocidos por un experto en la materia. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y la RCP se llevan a cabo mediante métodos convencionales, como se describe, por ejemplo, en Ausubel, F.M. y col., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc. o Innis, M.A. y col., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que implican técnicas de ácidos nucleicos también se describen en Sambrook y col., (2001), 3a ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, se puede usar un kit comercializado para RCP-TI (por ejemplo, Roche Molecular Biochemicals) o metodología como se expone en las patentes de los Estados Unidos 4666828; 4683202; 4801 531; 5192659, 5272057, 5882864 y 6 218 529.
Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para la evaluación de la expresión de ARNm sería la hibridación in situ de la fluorescencia (HISF) (véase Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
Generalmente, la hibridación in situ comprende las etapas principales siguientes: (1) fijación del tejido que se va a analizar; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana y reducir la unión inespecífica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico en la estructura o tejido biológico; (4) lavados poshibridación para retirar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas utilizadas en tales aplicaciones están habitualmente marcadas, por ejemplo, con radioisótopos o indicadores fluorescentes. Las sondas preferidas son lo suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100, o 200 nucleótidos a aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación específica con el uno o más ácidos nucleicos diana en condiciones estrictas. Los métodos convencionales para llevar a cabo la HISF se describen en Ausubel, F.M. y col., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; marzo de 2004, páginas 077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine.
Los métodos para la identificación de la expresión genética son descritos por (DePrimo y col. (2003), BMC Cancer, 3:3). Brevemente, el protocolo es el siguiente: se sintetiza ADNc bicatenario a partir de ARN total usando un oligómero (dT)24 para el cebado de la síntesis de la primera cadena de ADNc, seguida de la síntesis de la segunda cadena de ADNc con cebadores de hexámeros aleatorios. El ADNc bicatenario se usa como molde para la transcripción in vitro de ARNc usando ribonucleótidos biotinilados. El ARNc se fragmenta químicamente según los protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EE. UU.) y a continuación se hibrida durante la noche en matrices genómicas humanas. Alternativamente, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm se pueden ensayar mediante inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, inmunoelectrotransferencia, electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos dirigidos a un punto específico. El experto en la materia reconocerá que todas estas técnicas ampliamente conocidas para la detección del aumento de regulación de IAP, la detección de variantes o mutantes de IAP, o la detección de la amplificación del 11q22 podrían ser aplicables en el presente caso.
Los niveles anómalos de proteínas tales como las IAP se pueden medir usando ensayos proteicos convencionales, por ejemplo, los ensayos descritos en esta solicitud. La presencia de niveles elevados o sobreexpresión también se podría detectar en una muestra de tejido, por ejemplo, un tejido tumoral, midiendo los niveles de proteína con un ensayo tal como el de Chemicon International. La proteína de interés se inmunoprecipitaría del lisado de la muestra y se mediría su concentración.
Los métodos alternativos para la medición de la sobreexpresión o elevación de las IAP, isoformas de las mismas incluidas, incluyen la medición de la densidad de los microvasos. Esto se puede medir, por ejemplo, usando los métodos descritos por Orre y Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2), 101 -8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores.
Por lo tanto, todas estas técnicas también se podrían utilizar para identificar tumores particularmente adecuados para su tratamiento con los compuestos de la invención.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención incluye el uso de un compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección en un paciente que se ha sometido a cribado y se ha determinado que padece, o tiene riesgo de padecer, una enfermedad o afección que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene afinidad por las IAP (es decir, un antagonista de las IAP).
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la invención para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado de entre una subpoblación que posee sobreexpresión de uno o más de los miembros de la familia IAP (p. ej., clAP y/o XIAP).
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la invención para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado como poseedor de una aberración citogenética que da como resultado la sobreexpresión de IAP, por ejemplo, un paciente seleccionado como poseedor de la amplificación del 11q22.
La determinación mediante RM de la normalización de los vasos (p. ej., usando secuencias de RM eco de gradiente, eco de espín, y la mejora del contraste para medir el volumen sanguíneo, el tamaño relativo de los vasos y la permeabilidad vascular) en combinación con biomarcadores circulantes también se puede usar para identificar la idoneidad para el tratamiento con un compuesto de la invención.
Por tanto, un aspecto adicional de la invención es un método para el diagnóstico y el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por IAP, método que comprende (i) cribar a un paciente para determinar si una enfermedad o afección que padece o puede padecer el paciente sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene afinidad por las IAP; y (ii) cuando se indica que la enfermedad o afección del paciente es susceptible, administrar posteriormente al paciente un compuesto de fórmula (I) y subgrupos o ejemplos del mismo como se definen en esta solicitud.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Siempre que sea posible administrar el compuesto activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (p. ej., formulación).
Por tanto, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, como se definieron anteriormente, y métodos para fabricar una composición farmacéutica que comprende (p. ej., mezclar) al menos un compuesto de fórmula (I) (y subgrupos del mismo como se definen en esta solicitud) junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos, como se describen en esta solicitud.
El uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar de entre, por ejemplo, vehículos (p. ej., un vehículo sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes, cargas o agentes de carga, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes de control de la liberación, agentes aglutinantes, desintegrantes, agentes lubricantes, conservantes, antioxidantes, agentes tamponadores, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, agentes para el enmascaramiento del sabor, estabilizantes u otros excipientes usados convencionalmente en las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de excipientes para diversos tipos de composiciones farmacéuticas se exponen más pormenorizadamente a continuación.
El término “farmacéuticamente aceptable”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, según el criterio médico sólido, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto (p.ej., humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones excesivos, con una relación beneficio/riesgo acorde razonable. Cada vehículo, excipiente, etc., también debe ser “aceptable” en el sentido de que debe ser compatible con el resto de componentes de la formulación. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) se pueden formular según técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE. UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal. intravaginal o transdérmica. Cuando las composiciones están destinadas a la administración parenteral, se pueden formular para la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para la administración directa en un órgano o tejido diana mediante inyección, infusión u otros medios de administración. La administración se puede hacer mediante inyección de bolo, infusión a corto plazo o infusión a un plazo más largo y puede ser mediante administración pasiva o mediante la utilización de una bomba de infusión o un dispositivo de jeringa adecuados.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, codisolventes, agentes tensioactivos, mezclas de disolventes orgánicos, agentes de formación de complejos con ciclodextrinas, agentes emulsionantes (para formar y estabilizar las formulaciones de emulsión), componentes de los liposomas para formar liposomas, polímeros gelificables para formar geles poliméricos, protectores de la liofilización y combinaciones de agentes para, entre otros, estabilizar el principio activo en una forma soluble y hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral también pueden tomar la forma de suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, vol.
21(2) 2004, páginas 201-230).
Las formulaciones se pueden presentar en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas, viales y jeringas precargadas, y se pueden almacenar en un estado deshidratado mediante congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. La formulación farmacéutica se puede preparar liofilizando un compuesto de fórmula (I), o subgrupos del mismo. Liofilización se refiere al procedimiento de deshidratación de una composición mediante congelación. Deshidratación mediante congelación y liofilización son, por lo tanto, sinónimos como se emplean en esta solicitud.
Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral también pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inmediatamente antes de su uso, farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de la misma, aceites vegetales (tales como aceite de girasol, cártamo, maíz, u oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales espesantes o de revestimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede garantizar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes para ajustar la tonicidad tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración i.v., por ejemplo, mediante inyección o infusión. Para la administración intravenosa, la solución se puede administrar como tal, o se puede inyectar en una bolsa de infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como 0,9 % de solución salina o 5 % dextrosa), antes de la administración.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración subcutánea (s.c.).
Las formas farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen comprimidos (revestidos o sin revestir), cápsulas (duras o blandas), pastillas, píldoras, comprimidos para chupar, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches tales como parches bucales.
Por tanto, las composiciones de los comprimidos pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte tal como un azúcar o un alcohol de azúcares, p. ej., lactosa, sucrosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no obtenido de azúcares tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o un derivado de la misma tal como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes convencionales como aglutinantes y agentes de granulación tales como polivinilpirrolidona, desintegrantes (p. ej., polímeros reticulados hinchables, tales como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (p. ej., estearatos), conservantes (p. ej., parabenos), antioxidantes (p. ej., BHT), agentes tamponadores (por ejemplo, tampones de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Tales excipientes son muy conocidos y no es necesario describirlos pormenorizadamente en esta solicitud.
Los comprimidos se pueden diseñar para que liberen el fármaco indistintamente tras el contacto con los líquidos estomacales (comprimidos de liberación inmediata) o para que lo liberen de una manera controlada (comprimidos de liberación controlada) a lo largo de un periodo de tiempo prolongado o en una región específica del tracto GI.
Las formulaciones de las cápsulas pueden ser de la variedad de gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el componente activo en forma sólida, semisólida, o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de gelatina animal o equivalentes sintéticos u obtenidos de plantas de la misma.
Las formas farmacéuticas sólidas (p. ej., comprimidos, cápsulas, etc.) pueden estar revestidas o no. Los revestimientos pueden actuar indistintamente como una película protectora (p. ej., un polímero, una cera o un barniz) o como un mecanismo para controlar la liberación del fármaco o con fines estéticos o identificativos. El revestimiento (p. ej., un polímero de tipo Eudragit™) se puede diseñar para que libere el componente activo en un lugar deseado dentro del tracto gastrointestinal. Por tanto, el revestimiento se puede seleccionar para que se degrade en determinadas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, liberando selectivamente de ese modo el compuesto en el estómago o en el íleon, duodeno, yeyuno o colon.
En lugar de, o además de, un revestimiento, el fármaco se puede presentar en una matriz sólida que comprende un agente de control de la liberación, por ejemplo, un agente retardador de la liberación que se puede adaptar para que libere el compuesto de una manera controlada en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el fármaco se puede presentar en un revestimiento de polímero, p. ej., un polímero de polimetacrilato, que se puede adaptar para que libere selectivamente el compuesto en diversas condiciones de acidez o alcalinidad en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el material de la matriz o el revestimiento retardador de la liberación puede tomar la forma de un polímero erosionable (p. ej., un polímero de anhídrido maleico) que se erosiona de forma sustancial y continua a medida que la forma farmacéutica pasa a través del tracto gastrointestinal. En otra alternativa, el revestimiento se puede diseñar para que se desintegre por la acción microbiana en el intestino. Como una alternativa adicional, el principio activo se puede formular en un sistema de administración que proporciona el control osmótico de la liberación del compuesto. Las formulaciones de liberación osmótica y otras formas de liberación retardada o controlada (por ejemplo, las formulaciones a base de resinas de intercambio iónico) se pueden preparar según métodos ampliamente conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de fórmula (I) puede formularse con un vehículo y administrarse en forma de nanopartículas, ayudando el aumento del área superficial de las nanopartículas a su absorción. Además, las nanopartículas ofrecen la posibilidad de penetración directa en la célula. Los sistemas de administración de fármacos de nanopartículas se describen en el documento “Nanoparticle Technology for Drug Delivery”, editado por Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, publicado el 13 de marzo de 2006. Las nanopartículas para administración de fármacos también se describen en J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172 y en Sinha y col., Mol. Cancer Ther. 1 de agosto, (2006) 5, 1909.
Las composiciones farmacéuticas comprenden habitualmente de aproximadamente 1 % (p/p) a aproximadamente 95 % (p/p) de principio activo y de 99 % (p/p) a 5 % (p/p) de un excipiente o una combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, las composiciones comprenden de aproximadamente 20 % (p/p) a aproximadamente 90 % (p/p) de principio activo y de 80 % (p/p) a 10 % (p/p) de un excipiente o una combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95 %, preferiblemente de aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 % de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, jeringas precargables, grageas, comprimidos o cápsulas.
El uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar en función de la forma física deseada de la formulación y, por ejemplo, se pueden seleccionar de entre diluyentes (p. ej., diluyentes sólidos tales como cargas o agentes de carga; y diluyentes líquidos tales como disolventes y codisolventes), desintegrantes, agentes tamponadores, lubricantes, fluidificantes, agentes para el control de la liberación (p. ej., polímeros o ceras retardantes o retardadores de la liberación, aglutinantes, agentes de granulación, pigmentos, agentes aromatizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes ajustadores de la tonicidad y agentes de revestimiento.
El experto en la materia tendrá la experiencia necesaria para seleccionar las cantidades apropiadas de los ingredientes para su uso en las formulaciones. Por ejemplo, los comprimidos y las cápsulas contienen habitualmente 0-20 % de desintegrantes, 0-5 % de lubricantes, 0-5 % de fluidificantes y/o 0-99 % (p/p) de cargas o agentes de carga (en función de la dosis de fármaco). También pueden contener 0-10 % (p/p) de aglutinantes poliméricos, 0-5 % (p/p) de antioxidantes, 0-5 % (p/p) de pigmentos. Los comprimidos de liberación lenta contendrán además 0-99 % (p/p) de polímeros para el control (p. ej., el retardo) de la liberación (en función de la dosis). Los revestimientos de película del comprimido o la cápsula contienen habitualmente 0-10 % (p/p) de polímeros, 0-3 % (p/p) de pigmentos y/o 0-2 % (p/p) de plastificantes.
Las formulaciones parenterales contienen habitualmente 0-20 % (p/p) de tampones, 0-50 % (p/p) de codisolventes y/o 0-99 % (p/p) de agua para inyección (WFI) (en función de la dosis y de si están liofilizadas). Las formulaciones para absorción lenta intramuscular también pueden contener 0-99 % (p/p) de aceites.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener combinando el principio activo con vehículos sólidos, si se desea, granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, a los comprimidos, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible incorporarlos en una matriz polimérica o cérea que permite que los principios activos difundan o se liberen en cantidades moderadas.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas son fases dispersas homogéneas extremadamente finas de dos o más de sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas molecularmente dispersos), un tipo de dispersión sólida, son muy conocidas para su uso en la tecnología farmacéutica (véase (Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) y son útiles para aumentar las velocidades de disolución y aumentar la biodisponibilidad de los fármacos poco hidrosolubles).
Esta invención también proporciona formas farmacéuticas sólidas que comprenden la solución sólida descrita anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos masticables y comprimidos dispersables o efervescentes. Se pueden mezclar excipientes conocidos con la solución sólida para proporcionar la forma farmacéutica deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener la solución sólida mezclada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (b) un desintegrante, un lubricante y un tensioactivo. Además, una cápsula puede contener un agente de carga, tal como lactosa o celulosa microcristalina. Un comprimido puede contener la solución sólida mezclada con al menos un desintegrante, un lubricante, un tensioactivo, un agente de carga y un deslizante. Un comprimido masticable puede contener la solución sólida mezclada con un agente de carga, un lubricante y, si se desea, un agente edulcorante adicional (tal como un edulcorante artificial) y aromas adecuados. Las soluciones sólidas también se pueden formar pulverizando soluciones de fármaco y un polímero adecuado sobre la superficie de vehículos inertes tales como perlas de azúcar (“esferas”). Estas perlas pueden llenarse posteriormente en cápsulas o comprimirse para formar comprimidos.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar a un paciente en “cajas” que contienen un ciclo de tratamiento completo en un único envase, generalmente un envase de blíster. Las cajas tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, en las que un farmacéutico divide el suministro de un paciente de un producto farmacéutico a partir de un suministro a granel, porque el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en la caja, habitualmente ausente en las prescripciones de los pacientes. La inclusión de un prospecto ha demostrado mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente con las instrucciones del facultativo.
Las composiciones para uso tópico y administración nasal incluyen pomadas, cremas, aerosoles, parches, geles, gotas líquidas e insertos (por ejemplo, insertos intraoculares). Tales composiciones se pueden formular según métodos conocidos.
Los ejemplos de formulaciones para administración rectal o intravaginal incluyen óvulos y supositorios que se pueden formar, por ejemplo, a partir de un material moldeable o céreo moldeado que contiene el compuesto activo. Las soluciones del compuesto activo también se pueden usar para administración rectal.
Las composiciones para administración por inhalación pueden adoptar la forma de composiciones de polvo inhalable o aerosoles de líquido o polvo, y se pueden administrar de forma convencional usando dispositivos inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores en aerosol. Tales dispositivos son muy conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones en polvo comprenden habitualmente el compuesto activo junto con un diluyente sólido inerte en polvo tal como lactosa.
Los compuestos de la fórmula (I) generalmente se presentarán en forma de dosis unitaria y, como tal, habitualmente contendrán suficiente compuesto para proporcionar el grado de actividad biológica deseado. Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de principio activo, p. ej., de 1 nanogramo a 2 miligramos de principio activo. Dentro de estos intervalos, los subintervalos particulares de compuesto son de 0,1 miligramos a 2 gramos de principio activo (más habitualmente de 10 miligramos a 1 gramo, p. ej., 50 miligramos a 500 miligramos) o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, 1 microgramo a 10 miligramos, p. ej., 0,1 miligramos a 2 miligramos de principio activo).
Para las composiciones orales, una forma farmacéutica unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más habitualmente 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 50 miligramos a 1 gramo, p. ej., 100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.
El compuesto activo se administrará a un paciente con necesidad del mismo (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Los compuestos de la fórmula (I) y los subgrupos como se definen en esta solicitud pueden ser útiles en la profilaxis o el tratamiento de un abanico de enfermedades o afecciones mediadas por IAP. Los ejemplos de tales enfermedades y afecciones se expusieron anteriormente.
Los compuestos se administran generalmente a un sujeto con necesidad de tal administración, por ejemplo, un paciente humano o animal, preferiblemente un ser humano.
Los compuestos se administrarán habitualmente en cantidades que son terapéutica o profilácticamente útiles y que generalmente no son tóxicas. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades potencialmente mortales), los beneficios de administrar un compuesto de la fórmula (I) pueden superar a las desventajas de los efectos tóxicos o efectos secundarios, en cuyo caso se puede considerar deseable administrar los compuestos en cantidades que están asociadas a un cierto grado de toxicidad.
Los compuestos se pueden administrar durante un periodo prolongado para mantener los efectos terapéuticos beneficiosos o se pueden administrar solo durante un periodo corto. Alternativamente, se pueden administrar de manera continua o de una manera que proporcione la administración intermitente (p. ej., de una manera pulsátil). Una dosis diaria habitual del compuesto de fórmula (I) puede estar en el intervalo de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más habitualmente 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y más generalmente de 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (p. ej., 10 nanogramos a 10 miligramos, y más habitualmente 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo 1 microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corporal, aunque se pueden administrar dosis superiores o inferiores cuando sea necesario. El compuesto de la fórmula (I) se puede administrar diariamente o de forma repetida cada 2, o 3, o 4, o 5, o 6, o 7, o 10, o 14, o 21, o 28 días, por ejemplo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral en un intervalo de dosis de, por ejemplo, 1 a 1500 mg, 2 a 800 mg, o 5 a 500 mg, p. ej., 2 a 200 mg o 10 a 1000 mg, incluyendo los ejemplos particulares de dosis 10, 20, 50 y 80 mg. El compuesto se puede administrar una vez o más de una vez al día. El compuesto se puede administrar continuamente (es decir, tomado todos los días sin un descanso durante toda la duración de la pauta de tratamiento). Alternativamente, el compuesto se puede administrar intermitentemente (es decir, tomado continuamente durante un período determinado tal como una semana, a continuación interrumpido durante un período tal como una semana y a continuación tomado continuamente durante otro período tal como una semana, y así sucesivamente durante toda la duración de la pauta de tratamiento). Los ejemplos de regímenes de tratamiento que implican la administración intermitente incluyen regímenes donde la administración es en ciclos de una semana sí, una semana no; o dos semanas sí, una semana no; o tres semanas sí, una semana no; o dos semanas sí, dos semanas no; o cuatro semanas sí, dos semanas no; o una semana sí, tres semanas no, durante uno o más ciclos, p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 o más ciclos.
En una pauta posológica particular, un paciente recibirá una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante periodos de una hora al día durante hasta diez días, en particular hasta cinco días durante una semana, y el tratamiento se repetirá a un intervalo deseado tal como dos a cuatro semanas, en particular cada tres semanas.
Más particularmente, un paciente puede recibir una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante periodos de una hora al día durante 5 días y repetir el tratamiento cada tres semanas.
En otra pauta posológica particular, un paciente recibe una infusión a lo largo de 30 minutos a 1 hora, seguida de infusiones de mantenimiento de duración variable, por ejemplo, 1 a 5 horas, p. ej., 3 horas.
En una pauta posológica particular adicional, un paciente recibe una infusión continua durante un periodo de 12 horas a 5 días, y en particular una infusión continua de 24 horas a 72 horas.
En última instancia, sin embargo, la cantidad de compuesto administrado y el tipo de composición usada serán acordes a la naturaleza de la enfermedad o afección fisiológica que se está tratando y será según el criterio del facultativo. Se ha descubierto que los antagonistas de las IAP se pueden usar como un agente único o en combinación con otros agentes anticancerígenos. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un antagonista que induce la apoptosis con otro agente que actúa mediante un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, tratando así dos de los rasgos característicos del desarrollo del cáncer. Se pueden realizar experimentos de combinación, por ejemplo, como se describe en Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55.
Los compuestos como se definen en esta solicitud se pueden administrar como un único agente terapéutico o se pueden administrar en politerapia con uno o más compuestos (o terapias) diferentes para el tratamiento de una enfermedad particular, por ejemplo, una enfermedad neoplásica tal como un cáncer como se definió anteriormente en esta solicitud. Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con uno o más medicamentos diferentes, más particularmente, con otros agentes anticancerígenos o adyuvantes (agentes auxiliares en la terapia) en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o tratamientos que se pueden administrar junto con (simultáneamente o en diferentes intervalos de tiempo) los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:
□ Inhibidores de la topoisomerasa I
□ Antimetabolitos
□ Agentes dirigidos a la tubulina
□ Inhibidores de los ligandos de ADN y la topoisomerasa II
□ Agentes alquilantes
□ Anticuerpos monoclonales
□ Antihormonas
□ Inhibidores de la transducción de señales
□ Inhibidores de proteasomas
□ ADN metiltransferasas
□ Citocinas y retinoides
□ Terapias dirigidas a la cromatina
□ Radioterapia, y
□ Otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Los ejemplos particulares de agentes anticancerígenos o adyuvantes (o sales de los mismos), incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los agentes seleccionados de entre los grupos (i)-(xlvi), y opcionalmente el grupo (xlvii), que se indican a continuación:
(i) compuestos de platino, por ejemplo, cisplatino (opcionalmente combinado con amifostina), carboplatino u oxaliplatino;
(ii) compuestos de taxanos, por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteínas (Abraxane™), docetaxel, cabazitaxel o larotaxel;
(iii) inhibidores de la topoisomerasa I, por ejemplo, compuestos de camptotecina, por ejemplo, camptotecina, irinotecán (CPT11), SN-38 o topotecán;
(iv) inhibidores de la topoisomerasa II, por ejemplo, epipodofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas antitumorales, por ejemplo, etopósido o tenipósido;
(v) alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vincristina liposomal (Onco-TCS), vinorelbina, vindesina, vinflunina o vinvesir;
(vi) derivados de nucleósidos, por ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU, opcionalmente en combinación con leucovorina), gemcitabina, capecitabina, tegafur, UFT, S1, cladribina, citarabina (Ara-C, arabinósido de citosina), fludarabina, clofarabina o nelarabina;
(vii) antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina, tiopurina, 6-mercaptopurina o hidroxiurea (hidroxicarbamida);
(viii) agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina (BCNU), bendamustina, tiotepa, melfalán, treosulfano, lomustina (CCNU), altretamina, busulfano, dacarbazina, estramustina, fotemustina, ifosfamida (opcionalmente en combinación con mesna), pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo, mecloretamina, metilciclohexilcloroetilnitrosourea o nimustina (ACNU);
(ix) antraciclinas, antracenodionas y fármacos relacionados, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina (opcionalmente en combinación con dexrazoxano), formulaciones liposomales de doxorrubicina (p. ej., Caelyx™, Myocet™, Doxil™), idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, amsacrina o valrrubicina;
(x) epotilonas, por ejemplo, ixabepilona, patupilona, BMS-310705, KOS-862 y ZK-EPO, epotilona A, epotilona B, desoxiepotilona B (también conocida como epotilona D o KOS-862), azaepotilona B (también conocida como BMS-247550), aulimalida, isolaulimalida o lueterobina;
(xi) inhibidores de la ADN metiltransferasa, por ejemplo, temozolomida, azacitidina o decitabina;
(xii) antifolatos, por ejemplo, metotrexato, pemetrexed disódico o raltitrexed;
(xiii) antibióticos citotóxicos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, o mitramicina;
(xiv) agentes ligantes de tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
(xv) inhibidores de la transducción de señales tales como inhibidores de cinasas (p. ej., inhibidores del EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), inhibidores del VEGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial vascular), inhibidores del PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas), MTKI (inhibidores cinasas multidiana), inhibidores de Raf, inhibidores de mTOR, por ejemplo, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, dovotinib, axitinib, nilotinib, vandetanib, vatalanib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirólimus, everólimus (RAD 001) o vemurafenib (PLX4032/RG7204);
(xvi) inhibidores de la cinasa Aurora, por ejemplo, AT9283, barasertib (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), cenisertib (R-763), danusertib (PHA-739358), alisertib (MLN-8237) o MP-470;
(xvii) inhibidores de CDK, por ejemplo, AT7519, roscovitina, seliciclib, alvocidib (flavopiridol), dinaciclib (SCH-727965), 7-hidroxiestaurosporina (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (también conocida como SNS-032), PHA533533, PD332991, ZK-304709 o AZD-5438;
(xviii) inhibidores de PKA/B e inhibidores de la vía de PKB (akt), por ejemplo, AT13148 ,AZ-5363, Semaphore, SF1126 e inhibidores de mTOR tales como análogos de la rapamicina, AP23841 y AP23573, inhibidores de la calmodulina (inhibidores de la translocación del factor forkhead), API-2/TCN (triciribina), RX-0201, clorhidrato de enzastaurina (LY317615), NL-71-101, SR-13668, PX-316 o KRX-0401 (perifosina/NSC 639966);
(xix) inhibidores de Hsp90, por ejemplo, AT13387, herbimicina, geldanamicina (GA), 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), p. ej., NSC-330507, Kos-953 y CNF-1010, clorhidrato de 17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-DMAG), p. ej., Ns C-707545 y Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021, una purina oral), ganetespib (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112) o IPI-504;
(xx) anticuerpos monoclonales (no conjugados o conjugados a radioisótopos, toxinas u otros agentes), derivados de anticuerpos y agentes relacionados, tales como anticuerpos anti-CD, anti-VEGFR, anti-HER2 o anti-EGFR, por ejemplo, rituximab (CD20), ofatumumab (CD20), ibritumomab tiuxetán (CD20), GA101 (CD20), tositumomab (Cd20), epratuzumab (c D22), lintuzumab (CD33), gemtuzumab ozogamicina (CD33), alemtuzumab (CD52), galiximab (CD80), trastuzumab (anticuerpo contra HER2), pertuzumab (HER2), trastuzumab-DM1 (HER2), ertumaxomab (HER2 y CD3), cetuximab (EGFR), panitumumab (EGFR), necitumumab (EGFR), nimotuzumab (EGFR), bevacizumab (VEGF), ipilimumab (CTLa 4), catumaxumab (EpCAM y CD3), abagovomab ( CA125), farletuzumab (receptor de folatos), elotuzumab (CS1), denosumab (ligando de RANK), figitumumab (IGF1R), CP751,871 (IGF1R), mapatumumab (receptor de TRAIL), MetMAb (Met), mitumomab (gangliósido GD3), naptumomab estafenatox (5T4) o siltuximab (IL6);
(xxi) antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) o inhibidores de la síntesis de estrógenos, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
(xxii) inhibidores de la aromatasa y fármacos relacionados, tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona, aminoglutetimida, mitotano o vorozol;
(xxiii) antiandrógenos (es decir, agonistas del receptor de andrógenos) y agentes relacionados, por ejemplo, bicalutamida, nilutamida, flutamida, ciproterona o ketoconazol;
(xxiv) hormonas y análogos de las mismas, tales como medroxiprogesterona, dietilestilbestrol (también conocido como dietilestilboestrol) u octreotida;
(xxv) esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), fluoximestrona o gosipol;
(xxvi) inhibidor esteroideo de la citocromo P45017alfa-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), por ejemplo, abiraterona; (xxvii) agonistas o antagonistas de la gonadoliberina (GnRA), por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolide, triptorelina, buserelina o deslorelina;
(xxviii) glucocorticoides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, dexametasona;
(xxix) agentes de diferenciación, tales como retinoides, rexinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo, acutane, alitretinoína, bexaroteno o tretinoína;
(xxx) inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;
(xxxi) terapias dirigidas a la cromatina tales como inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo, butirato de sodio, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), dacinostat (nVp -lAq 824), R306465/JNJ-16241199, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat, clamidocina, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101 o apicidina;
(xxxii) inhibidores de proteasomas, por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, CEP-18770, MLN-9708 u ONX-0912; (xxxiii) fármacos fotodinámicos, por ejemplo, porfímero sódico o temoporfina;
(xxxiv) agentes anticancerígenos derivados de organismos marinos tales como trabectedina;
(xxxv) fármacos radiomarcados para radioinmunoterapia, por ejemplo, con un isótopo emisor de partículas beta (p. ej., yodo-131, itrio-90) o un isótopo emisor de partículas alfa (p. ej., bismuto-213 o actinio-225), por ejemplo, ibritumomab o tositumomab/yodo;
(xxxvi) inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
(xxxvii) inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat; (xxxviii) interferones recombinantes (tales como interferón-Y e interferón a) e interleucinas (por ejemplo, interleucina 2), por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b o peginterferón alfa 2b; (xxxix) moduladores selectivos de la respuesta inmunitaria, por ejemplo, talidomida o lenalidomida;
(xl) vacunas terapéuticas tales como sipuleucel-T (Provenge) u OncoVex;
(xli) agentes activadores de las citocinas, que incluyen picibanil, romurtida, sizofirán, Virulizin o timosina;
(xlii) trióxido de arsénico;
(xliii) inhibidores de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR), por ejemplo, atrasentán;
(xliv) enzimas tales como L-asparaginasa, pegaspargasa, rasburicasa o pegademasa;
(xlv) inhibidores de la reparación del ADN, tales como inhibidores de PARP, por ejemplo, olaparib, velaparib, iniparib, INO-1001, AG-014699 u ONO-2231;
(xlvi) agonistas del receptor de muerte (p. ej., receptor del ligando inductor de la apoptosis (TRAIL) relacionado con el TNF), tales como mapatumumab (antes HGS-ETR1), conatumumab (antes Am G 655), PRO95780, lexatumumab, dulanermina, CS-1008, apomab o ligandos de TRAIL recombinantes tales como ligando de TRAIL/Apo2 humano recombinante;
(xlvii) agentes profilácticos (adjuntos); es decir, agentes que reducen o mitigan algunos de los efectos secundarios asociados a los agentes quimioterápicos, por ejemplo,
- agentes antieméticos,
- agentes que previenen o reducen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y previenen las complicaciones que surgen de la reducción de los niveles de plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo, interleucina-11 (p. ej., oprelvekina), eritropoyetina (EPO) y análogos de los mismos (p. ej., darbepoetina alfa), análogos de los factores estimulantes de colonias, tales como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) (p. ej., sargramostim) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y análogos de los mismos (p. ej., filgrastim, pegfilgrastim),
- agentes que inhiben la resorción ósea tales como denosumab o bisfosfonatos, p. ej., zoledronato, ácido zoledrónico, pamidronato e ibandronato,
- agentes que suprimen las respuestas inflamatorias, tales como dexametasona, prednisona y prednisolona, - agentes usados para reducir los niveles sanguíneos de hormona del crecimiento y IGF-I (y otras hormonas) en pacientes con acromegalia u otros tumores productores de hormonas raros, tales como formas sintéticas de la hormona somatostatina, p. ej., acetato de octreotida,
- antídoto para fármacos que reducen los niveles de ácido fólico tales como leucovorina o ácido folínico, - agentes para el dolor, p. ej., opiáceos tales como morfina, diamorfina y fentanilo,
- fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como inhibidores de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, etoricoxib y lumiracoxib,
- agentes para la mucositis, por ejemplo, palifermina,
- agentes para el tratamiento de los efectos secundarios, que incluyen anorexia, caquexia, edema o episodios tromoembólicos, tales como acetato de megestrol.
Cada uno de los compuestos presentes en las combinaciones de la invención se puede administrar en pautas posológicas individuales variables y por diferentes vías. Como tal, la posología de cada uno de los dos o más agentes pueden diferir: cada uno se puede administrar simultáneamente o en momentos diferentes. Un experto en la materia sabrá, gracias a sus conocimientos generales habituales, las pautas de administración y las politerapias que debe utilizar. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede usar en combinación con uno o más agentes diferentes que se administran según sus pautas de politerapia existentes. Los ejemplos de pautas de politerapia convencionales se proporcionan a continuación.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, por ejemplo, 75 a 250 mg/m2, particularmente, para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel a aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento. El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, por ejemplo, 1 a 300 mg/m2, particularmente, para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán a aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento. El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, por ejemplo, 50 a 250 mg/m2, particularmente, para etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido a aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El alcaloide de la vinca antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, particularmente, para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de nucleósidos antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, por ejemplo, 700 a 1500 mg/m2, particularmente, para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en una dosis de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas o nitrosurea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, por ejemplo, 120 a 200 mg/m2, particularmente, para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, por ejemplo, 15 a 60 mg/m2, particularmente, para doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El agente antiestrógenos se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg al día en función del agente particular y la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para conseguir y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para conseguir y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, o como se sabe en la técnica, si es diferente. El trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de la superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Cuando el compuesto de la fórmula (I) se administra en politerapia con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos diferentes (preferiblemente uno o dos, más preferiblemente uno), los compuestos se pueden administrar simultánea o secuencialmente. En este último caso, los dos o más compuestos se administrarán en un periodo y en una cantidad y forma que es suficiente para garantizar que se consigue un efecto ventajoso o sinérgico. Cuando se administran secuencialmente, se pueden administrar a intervalos poco espaciados (por ejemplo, a lo largo de un período de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, con 1, 2, 3, 4 o más horas de separación, o incluso con períodos de separación más largos cuando proceda), siendo la pauta posológica exacta acorde a las propiedades del uno o más agentes terapéuticos. Estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más por ciclo de tratamiento, que se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Se apreciará que el método preferido, el orden de administración y las cantidades y cantidades de dosis respectivas para cada componente de la combinación dependerán del otro medicamento y el compuesto de la presente invención particulares que se están administrando, su vía de administración, el tumor particular que se está tratando y el hospedador particular que se está tratando. El método y orden de administración óptimos y las cantidades y pautas posológicas pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la materia usando métodos convencionales y habida cuenta de la información expuesta en esta solicitud.
La relación en peso del compuesto según la presente invención y el otro u otros agentes anticancerígenos, cuando se administran como una combinación, pueden ser determinados por el experto en la materia. Dicha relación y la dosis y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto según la invención particular y el otro u otros agentes anticancerígenos usados, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el tiempo de administración y el estado general de salud del paciente particular, el modo de administración, así como de otros medicamentos que esté tomando el individuo, como saben bien los expertos en la materia. Asimismo, es evidente que la cantidad diaria efectiva se puede reducir o aumentar en función de la respuesta del sujeto tratado y/o en función de la evaluación del facultativo que prescribe los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (I) y otro agente anticancerígeno puede variar de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, aún más en particular de 1/3 a 3/1. Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con tratamientos no quimioterápicos tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia génica, cirugía y dietas controladas.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de las células tumorales a la radioterapia y quimioterapia. Por tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como “radiosensibilizadores” y/o “quimiosensibiNzadores”, o se pueden administrar en combinación con otro “radiosensibilizador” y/o “quimiosensibilizador”. En una realización, el compuesto de la invención es para uso como quimiosensibilizador.
El término “radiosensibilizador” se define como una molécula administrada a los pacientes en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o favorecer el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar con radiación ionizante.
El término “quimiosensibilizador” se define como una molécula administrada a los pacientes en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o favorecer el tratamiento de enfermedades tratables con quimioterápicos.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean actualmente radiosensibilizadores junto con la radiación rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por los rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos. La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea la luz visible como radioactivador del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: derivados de la hematoporfirina, Photofrin, derivados de la benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos. Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que favorecen la incorporación de los radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de los productos terapéuticos, los nutrientes y/o el oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que favorecen la incorporación de los quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de los productos terapéuticos, los nutrientes y/o el oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor, u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad. Los antagonistas del calcio, por ejemplo, verapamilo, resultan útiles en combinación con agentes antineoplásicos para generar quimiosensibilidad en las células tumorales resistentes a los agentes quimioterápicos aceptados y potenciar la eficacia de tales compuestos en trastornos malignos sensibles a los fármacos.
Para uso en politerapia con otro agente quimioterápico, el compuesto de la fórmula (I) y uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos diferentes se pueden formular, por ejemplo, juntos en una forma farmacéutica que contiene dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos, es decir, en una composición farmacéutica unitaria que contiene todos los componentes. En una realización alternativa, los agentes terapéuticos individuales se pueden formular independientemente y presentar juntos en forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
En una realización se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I) con uno o más (p. ej., 1 o 2) agentes terapéuticos diferentes (p. ej., agentes anticancerígenos como se describieron anteriormente).
En otra realización se proporciona un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más (p. ej., 1 o 2) agentes terapéuticos diferentes (p. ej., agentes anticancerígenos) para uso en terapia, tal como en la profilaxis o el tratamiento del cáncer.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos.
En otra realización, la invención se refiere al uso de una combinación según la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
En una realización adicional, la invención se refiere a un producto que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes anticancerígenos, como una preparación combinada para uso simultáneo, individual o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
EJEMPLOS
A continuación, se ilustrará la invención, aunque no de forma limitante, por referencia a las realizaciones específicas descritas en los ejemplos siguientes. Los compuestos se nombran usando un paquete de nomenclatura automatizado tal como AutoNom (MDL) o como los nombra el proveedor de productos químicos.
Los procedimientos de síntesis siguientes se proporcionan para ilustrar los métodos usados; para una preparación o una etapa determinadas, el precursor usado no se obtiene necesariamente del lote individual sintetizado según la etapa en la descripción dada. En los ejemplos, se usan las abreviaturas siguientes.
AcOH ácido acético
Boc ferc-butiloxicarbonilo
Boc-Abu-OH ácido (S)-2-(Boc-amino)butírico
BuLi butillitio
CDI 1,1-carbonildiimidazol
DCM diclorometano
DIPEA W-etil-W-(1-metiletil)-2-propilamina
DMC carbonato de dimetilo
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtaN trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Et2O éter dietílico
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-W,W,W,W-tetrametiluronio
HCI ácido clorhídrico
HOAc ácido acético
HOAt 1-hidroxiazabenzotriazol
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
CLAR cromatografía líquida de alta resolución
IPA alcohol isopropílico
KHMDS hexametildisilazida de potasio
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
min. minutos
EM espectrometría de masas
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio
NaOtBu ferc-butóxido de potasio
NMP W-metil-2-pirrolidona
RMN espectroscopía de resonancia magnética nuclear
Pd2(dba)3 fr/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (2)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
gasolina fracción de éter de petróleo con intervalo de puntos de ebullición 40-60 °C
PyBrop hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio
tA temperatura ambiente
SiO2 sílice
TBABr bromuro de tetrabutilamonio
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBTU tetrafluoroborato de W,W,W,W-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMEDA N,N,N,N-tetrametiletilendiamina
Datos de RMN: a menos que se indique de otro modo, los espectros de RMN 1H se registraron a 25 °C en un espectrómetro Avance I de Bruker que trabaja a 400 MHz. Los datos se procesaron y analizaron usando el software Topspin 2.1. Para los datos de RMN en los que el número de protones asignado es inferior al número teórico de protones en la molécula, se supone que la una o más señales aparentemente ausentes están ocultas por los picos del disolvente y/o el agua. Además, cuando los espectros se obtuvieron en disolventes de RMN próticos, se produce intercambio de protones de NH y/u OH con el disolvente y, por tanto, generalmente no se observan tales señales. Datos de IR: los espectros de IR se registraron usando un espectrómetro IR Alfa P de Bruker.
Sistemas de CL-EM analítica y preparativa
Sistema de CL-EM analítica y descripción del método
En los ejemplos siguientes, los compuestos se caracterizaron mediante espectroscopía de masas usando los sistemas y condiciones de trabajo expuestos a continuación. Cuando hay presentes átomos con isótopos diferentes y solo se presenta una masa, la masa presentada para el compuesto es la masa monoisotópica (es decir, 35Cl; 79Br, etc.). Sistema de CL-EM de la plataforma Waters:
Figure imgf000069_0001
• Condiciones de EM de la plataforma:
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0005
Sistema de CL-EM FractionLynx de Waters:
Figure imgf000070_0004
• Condiciones de EM de FractionLynx:
Figure imgf000070_0002
Sistema de CL-EM Agilent 1200SL-6140 - RapID:
Figure imgf000070_0001
• Condiciones de EM de Agilent:
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Sistema de CL-EM preparativa y descripción del método
La CL-EM es un método convencional y eficaz usado para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas tales como los compuestos descritos en esta solicitud. Los métodos de la cromatografía líquida (CL) y espectrometría de masas (EM) se pueden modificar para proporcionar una separación mejor de los materiales brutos y la detección mejorada de las muestras mediante EM. La optimización del método de CL en gradiente preparativa implicará diversas columnas, eluyentes y modificadores volátiles y gradientes. Los métodos para optimizar los métodos de CL-EM preparativa y a continuación usarlos para purificar compuestos se conocen ampliamente en la técnica. Tales métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
A continuación se describen varios sistemas para purificar compuestos mediante CL-EM preparativa, aunque un experto en la materia apreciará que se podrían usar sistemas y métodos alternativos a los descritos. A partir de la información proporcionada en esta solicitud, o empleando sistemas cromatográficos alternativos, un experto en la materia podría purificar los compuestos descritos en esta solicitud mediante CL-EM preparativa.
Sistema FractionLynx de Waters:
• Hardware:
Procesador de muestras automático con bucle de muestras dual/Colector de fracciones 2767
Bomba preparativa 2525
CFO (organizador fluídico de columna) para la selección de la columna
RMA (administrador de reactivos de Waters) como bomba de reposición
Espectrómetro de masas Waters ZQ
Detector de matriz de fotodiodos Waters 2996
Espectrómetro de masas Waters ZQ
• Condiciones de funcionamiento del EM de Waters:
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Sistema de CL-EM preparativa Agilent 1100:
• Hardware:
Procesador de muestras automático: serie 1100 “prepALS”
Bomba: “PrepPump” serie 1100 para gradiente de flujo preparativo y “Quatpump” serie 1100
para el modificador de bombeo en el flujo prep
Detector UV: detector de múltiples longitudes de onda “MWD” serie 1100
Detector de EM: “LC-MSD VL” serie 1100
Colector de fracciones: 2 x “Prep-FC”
Bomba de reposición: “Waters RMA”
Divisor activo Agilent
• Condiciones de funcionamiento del EM Agilent:
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• Columnas:
Se puede usar un abanico de columnas comercializadas, tanto aquirales como quirales, de tal manera que, junto con los cambios en la fase móvil, el modificador orgánico y el pH, permitan la máxima cobertura en términos de un intervalo de selectividad amplio. Todas las columnas se usaron según las condiciones de trabajo recomendadas por los fabricantes. Habitualmente se usaron columnas de tamaño de partícula 5 micras, si estaban disponibles. Por ejemplo, se dispuso de columnas de Waters (que incluyen, pero no se limitan a, XBridge™ Prep OBD™ C18 y Phenyl, Atlantis® Prep T3 OBD™ y Sunfire™ Prep OBD C18 5 pm 19 x 100 mm), Phenomenex (que incluyen, pero no se limitan a Sinergia MAX-RP y LUX™ Cellulose-2), Astec (columnas Chirobiotic™ que incluyen, pero no se limitan a V, V2 y T2) y Diacel® (que incluyen, pero no se limitan a Chiralpak® AD-H) para el cribado.
□ Eluyentes:
El eluyente de la fase móvil se eligió en conjunción con las limitaciones de la fase estacionaria recomendadas por los fabricantes de las columnas con el fin de optimizar el rendimiento de separación de las columnas.
□ Métodos:
Cromatografía preparativa aquiral
Los ejemplos de compuestos descritos se han sometido a purificación mediante CLAR, cuando así se indicaba, usando métodos desarrollados siguiendo las recomendaciones como se describen en Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007. Cromatografía preparativa quiral
Las separaciones preparativas usando fases estacionarias quirales (FEQ) son la técnica de aplicación natural a la resolución de mezclas enantioméricas. Igualmente, puede aplicarse a la separación de los diastereómeros y moléculas aquirales. En la técnica se conocen ampliamente los métodos para optimizar las separaciones quirales preparativas en FEQ y a continuación usarlas para purificar compuestos. Tales métodos se describen en Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998.
Preparación 1: 2-cloro-1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
Se calentó clorhidrato de hidrazina (5,0 g, 28 mmol) e isobutiraldehído (2,56 mL, 28 mmol) en ácido acético glacial (93 mL) a 60 °C durante 3 h. La reacción se enfrió con un baño de agua fría y se diluyó con 1,2-dicloroetano (93 mL). Se añadió NaBH(OAc)3 (3,96 g, 18,7 mmol) en porciones a lo largo de 15 min y se permitió que la reacción se agitara durante 30 min. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc (200 mL) y carbonato de sodio saturado (200 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL) y los productos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de salmuera (400 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-0 % 0-50 %, EtOAc/gasolina) proporcionó (2,65 g) como un aceite amarillo (una mezcla de los isómeros de 4- y 6-cloro). La mezcla (2,65 g, 14,6 mmol) se disolvió en Et2 O (73 mL) y se enfrió a -20 °C (acetona/hielo seco). Se añadió piridina (1,18 mL, 14,6 mmol) y cloruro de bromoacetilo (1,46 mL, 17,5 mmol). Se permitió que la reacción se calentara suavemente a temperatura ambiente a lo largo de 18 h. Se añadió agua (50 mL), se separó la capa orgánica y la fase acuosa restante se extrajo con Et2 Ü (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-30 % de EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (353 mg, 26 %) como un sólido rojo/rosa. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,11 (1H, dd), 7,22 (1H, d), 7,16­ 7,06 (1H, m), 4,39 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,00 (2H, d), 1,38 (6H, d).
Preparación 2: éster metílico de ácido (R)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxipropionilamino)propiónico Se añadió gota a gota diisopropiletilamina (375 mL) a una mezcla enfriada de clorhidrato de éster metílico de ácido (R)-2-aminopropiónico (100 g, 0,716 mol), EDC (165 g, 0,86 mol), carbobenciloxi-L-serina (171,4 g, 0,716 mol) y DCM (3,6 L). La mezcla resultante se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Después de retirar el disolvente al vacío a 40 °C, el residuo se diluyó con carbonato de sodio saturado (1 L), agua (1 L) y se extrajo con EtOAc (2 L, 2 x 1 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2 M (1 L), solución saturada de salmuera (1 L), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (172 g) como un sólido incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,44-7,28 (6H, m), 5,13 (2H, s), 4,46 (1H, d), 4,43 (1H, d), 4,25 (1H, t), 3,82-3,68 (5H, m), 1,39 (3H, d).
Preparación 3: (3S,6R)-3-hidroximetil-6-metilpiperazina-2,5-diona
A éster metílico de ácido (R)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxipropionilamino)propiónico (172 g, 0,53 mol) se añadió 10 % de Pd/C (8,6 g), MeOH (530 mL) y ciclohexeno (344 mL) en nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 h. Se añadió MeOH (500 mL) y continuó el reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de una almohadilla de celita, la torta se lavó con MeOH caliente (2 x 500 mL). Se concentraron los filtrados combinados. El sólido resultante se suspendió en 2-butanona (400 mL) y se añadió gradualmente gasolina (400 mL) durante 10 min. Después de agitar durante 30 min, los sólidos se filtraron, la torta se lavó con gasolina/2-butanona 2:1 (300 mL). La torta del filtro se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (68,3 g) como un sólido blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6): 8,08 (1H, s), 7,90 (1H, s), 5,11 (1H, t), 3,92 (1H, q), 3,80-3,71 (1H, m), 3,71-3,60 (1H, m), 3,58-3,47 (1H, m), 1,24 (3H, d).
Preparación 4: clorhidrato de ((2R,5R)-5-metilpiperazin-2-il)metanol
A (3S,6R)-3-hidroximetil-6-metilpiperazina-2,5-diona (34 g, 0,215 mol) se añadió una solución de borano en THF (1 M, 1,6 L, 1,6 mol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 18 h. La solución se enfrió en hielo, a continuación, se añadió gradualmente MeOH (425 mL), seguido de ácido clorhídrico 5 M (113 mL). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, la torta se lavó con THF (200 mL) y se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (39,3 g) como un sólido incoloro. RMN 1H (DMSO-d6): 9,79 (3H, s), 5,59 (1H, s), 3,76-3,40 (5H, m), 3,19-2,94 (2H, m), 1,28 (3H, d).
Preparación 5: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico Al diclorhidrato de piperazina (20 g, 119 mmol) en MeOH (96 mL) a 0 °C (baño de hielo) se añadió trietilamina (48,7 mL, 357 mmol). Se añadió dicarbonato de tere-butilo (61 g, 280 mmol) en MeOH (145 mL) a lo largo de 30 min. La temperatura de reacción se mantuvo a <10 °C durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se calentó a 50 °C durante 18 h. Se concentró la reacción y el residuo se disolvió en etanol (397 mL). Se añadió una solución de NaOH (23,8 g, 595 mmol) en agua (397 mL) y la reacción se calentó a 100 °C durante 18 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HCl 1 M (300 mL) a pH 9 (usando un medidor de pH), a continuación se extrajo con cloroformo (3 x 700 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se redisolvió en MeOH y se concentró, a continuación se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (21 g, 75 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 4,20-4,07 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 3,71-3,58 (2H, m), 3,54 (1H, dd), 3,24 (1H, dd), 3,18-3,01 (1H, m), 3,01-2,89 (1H, m), 2,55 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,25 (3H, s).
Preparación 6: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A 2-cloro-1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (397 mg, 1,31 mmol) en THF anhidro (1,23 mL) se añadió trietilamina (366 pL, 2,60 mmol) y una solución de éster tere-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (380 mg, 1,6 mmol) en THF anhidro (730 pL). La reacción se calentó a 65 °C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el disolvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-80 %, EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (447 mg, 75 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,15 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 5,51 (2H, s), 4,23-4,13 (1H, m), 4,09-3,96 (3H, m), 3,81-3,65 (2H, m), 3,64-3,47 (2H, m), 2,97-2,82 (2H, m), 2,67 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,37 (6H, s), 1,26-1,22 (3H, m).
Preparación 7: éster íerc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A una solución enfriada de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) en DMF (1,1 mL) a 0 °C (baño de hielo) se añadió hidruro de sodio (60 %, 10 mg, 0,24 mmol). Después de agitar durante 1 h, se añadió yoduro de metilo (15 pL, 0,24 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. Se permitió que la reacción se calentara suavemente a temperatura ambiente a lo largo de 18 h. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtoAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 19 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,14 (1H, s), 7,27-7,13 (1H, m), 7,09 (1H, dd), 4,19 (1H, dd), 4,13-3,84 (3H, m), 3,78-3,44 (3H, m), 3,44-3,38 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,29 (1H, d), 3,07-2,94 (1H, m), 2,94-2,81 (1H, m), 2,66 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,37 (6H, s), 1,34-1,20 (3H, m).
Preparación 8: éster íerc-butílico de ácido (2R,5R)-5-azidometil-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se disolvió éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (175 mg, 0,39 mmol) en DCM anhidro (3,87 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0,27 mL, 1,94 mmol), seguida de cloruro de tolueno-4-sulfonilo (148 mg, 0,77 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C (baño de hielo) y se calentó suavemente a temperatura ambiente a lo largo de 18 h. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-50 %, EtOAc/gasolina). El producto (117 mg, 0,25 mmol) se disolvió en DMF (2,5 mL) y se añadió azida de sodio (24 mg, 0,37 mmol). La reacción se calentó a 65 °C durante 18 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el disolvente al vacío. El residuo se suspendió en Et2 O, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-75 %, EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (81 mg, 44 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,14 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 4,26-4,15 (1H, m), 4,10-3,97 (3H, m), 3,76-3,46 (3H, m), 3,46-3,36 (1H, m), 3,05-2,91 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 2,70 (1H, dd), 1,50 (9H, s), 1,38 (6H, s), 1,24 (3H, d).
Preparación 9: éster íerc-butílico de ácido (2R,5S)-5-(acetilaminometil)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se disolvió éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-azidometil-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (81 mg, 0,17 mmol) en ácido tioacético (459 pL) y se dejo que se agitara durante 18,5 h, a continuación se concentró. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 56 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,15 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 4,24-4,14 (1H, m), 4,06-3,96 (2H, m), 3,84 (1H, d), 3,71 (1H, d), 3,56 (1H, d), 3,48-3,40 (1H, m), 3,25-3,13 (1H, m), 3,04-2,96 (1H, m), 2,92 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 1,97 (3H, s), 1,49 (9H, s), 1,38 (6H, s), 1,32-1,19 (3H, m).
Preparación 10: 1-éster bencílico-4-éster íerc-butílico de ácido (2R,5R)-2-hidroximetil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico
A éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (21 g, 90 mmol) en THF (210 mL) a 3-4 °C (baño de hielo) se añadió NaOH acuoso 1 M (99,5 mL) y cloroformiato de bencilo (12,9 mL, 90,43 mmol). Después de agitar durante 1 h a la misma temperatura, se dejó enfriar la mezcla durante otra 1 h y a continuación se calentó a TA. Se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de salmuera (150 mL), a continuación se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (26 g) como un aceite amarillo pálido, usado directamente en la Preparación 11. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,47-7,15 (5H, m), 5,26-5,07 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,04-3,88 (1H, m), 3,83 (1H, d), 3,61 (2H, bs), 3,31-3,09 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,14 (3H, t).
Preparación 11: 1-éster bencílico-4-éster íerc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico
Se enfrió 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-hidroximetil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico (25 g, 68 mmol) en DCM (823 mL) a 4 °C (baño de hielo). Se añadió 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (72 g, 337 mmol) en una porción, seguido de tetrafluoroborato de trimetiloxonio (50 g, 337 mmol) poco a poco a lo largo de 5 min. La mezcla se agitó durante 35 min a 5 °C, se retiró el baño de hielo, a continuación se calentó de 5-17 °C durante 1 h. Después de agitar durante 20 min adicionales, se añadió lentamente cloruro de amonio acuoso saturado (300 mL) y se agitó la reacción durante 10 min. Se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1,0 M (3 x 1,5 L), solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 1,5 L), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite se disolvió en DCM y se añadió gasolina hasta que se produjo la precipitación de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-0 %, 0-100 %, EtOAc/gasolina) proporcionó un aceite que contenía 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno como contaminante. El 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno fue capturado durante la filtración a través de una columna SCX-2 eluyendo con MeOH para proporcionar el compuesto del título (18 g, 52 % a lo largo de dos etapas) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,46-7,26 (5H, m), 5,26-5,07 (2H, m), 4,31 (2H, d), 4,04-3,85 (1H, m), 3,79 (1H, d), 3,46 (2H, s), 3,28-3,09 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,15 (3H, dd).
Preparación 12: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se mezcló 10 % de Pd/C (5,05 g, 4,76 mmol) y 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico (18 g, 48 mmol) con MeOH (190 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y ~1 bar durante 3 h. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (11 g, 99 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 4,16 (1H, dd), 3,80 (1H, d), 3,71-3,47 (1H, m), 3,47-3,40 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,30-3,17 (2H, m), 3,17-3,00 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,25 (3H, d).
Preparación 13: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A una suspensión agitada de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (11 g, 45 mmol), carbonato de potasio (6,79 g, 49,14 mmol) y acetonitrilo (48 mL) se añadió bromoacetato de bencilo (7,08 mL, 44,67 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con cloroformo (150 mL), se filtró y se concentró el filtrado. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-70 %, EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (16 g, 92 %) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,45-7,22 (5H, m), 5,21-5,12 (2H, m), 4,84 (2H, s), 4,16-4,03 (1H, m), 3,91 (1H, d), 3,62 (1H, d), 3,56-3,40 (2H, m), 3,31-3,19 (3H, m), 3,04-2,92 (1H, m), 2,80 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,19 (3H, d).
Preparación 14: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado usando un método de hidrogenólisis análogo al descrito en la Preparación 12; agitando durante 2 h. RMN 1H (Me-d3-OD): 4,35-4,17 (1H, m), 4,01 (1H, d), 3,85-3,55 (3H, m), 3,55-3,34 (6H, m), 3,21-2,94 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1.28 (3H, d).
Preparación 15: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-carboximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (R)-2-metilpiperazina-1-carboxílico de una manera análoga a la descrita para el éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico en las Preparaciones 13 y 14. RMN 1H (Me-d3-OD): 4,51-4,42 (1H, m), 4,10-3,99 (1H, m), 3,58 (1H, d), 3,53-3,39 (2H, m), 3.28 (1H, s), 2,99-2,82 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,36 (3H, d).
Preparación 16: 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-metilpiperazina-1,2,4-tricarboxílico A peryodato de sodio (1.76 g, 8,24 mol) disuelto en agua (10,3 mL) y carbonato de metilo/acetonitrilo (1:1, 5,5 mL) se añadió RuCb (7 mg, 0,05 mol) y 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-hidroximetil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico (1,5 g, 4,12 mmol) en una mezcla 1:1 de DMC/MeCN (15 mL). La reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL) y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL); los productos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de un tapón de celita eluyendo con EtOAc. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en Et2 O, se evaporó y el sólido resultante se trituró con gasolina para proporcionar el compuesto del título (1,21 g, 78 %) como un sólido beis. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,45-7,27 (5H, m), 5,26-5,10 (2H, m), 4,70 (1H, s), 4,55-4,18 (2H, m), 3,83-3,66 (1H, m), 3,52-3,36 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,18 (3H, t).
Preparación 17: 4-éster bencílico-1-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-metilcarbamoilpiperazina-1,4carboxílico
Se disolvió 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-metilpiperazina-1,2,4-tricarboxílico (200 mg, 0,53 mmol) en DMF anhidro (2,65 mL). Se añadió HATU (221 mg, 0,58 mol) y la reacción se agitó durante 20 min. Se añadió DIPEA (184 pL, 1,06 mmol) y metilamina en t Hf (2,0 M, 0,53 mL, 1,06 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. Se añadió agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5,0 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 15 mL), salmuera (3 x 15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,12 g, 58 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,48-7,26 (5H, m), 5,30-5,04 (2H, m), 4,44 (1H, d), 4,21 (2H, s), 3,64 (2H, d), 3,44 (1H, d), 2,72 (3H, d), 1,46 (9H, s), 1,16 (3H, dd).
Preparación 18: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-metilcarbamoilpiperazina-1-carboxílico Preparado mediante un método análogo al descrito en la Preparación 12, comenzando con 4-éster bencílico-1-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-metilcarbamoilpiperazina-1,4-dicarboxílico. RMN 1H (Me-d3-OD): 4,23 (1H, dd), 4,09-3,94 (1H, m), 3,46 (1H, d), 3,28 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 2,78 (3H, s), 2,66 (1H, dd), 1,46 (9H, s), 1,18 (3H, d).
Preparación 19: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-metilcarbamoilpiperazina-1-carboxílico
Preparado mediante un método análogo al descrito en la Preparación 13, comenzando con éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-metilcarbamoilpiperazina-1-carboxílico. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,45-7,29 (5H, m), 5,19 (2H, s), 4,19-4,03 (2H, m), 3,58-3,35 (4H, m), 3,01-2,89 (1H, m), 2,89-2,67 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,10 (3H, d).
Preparación 20: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-2-metil-5-metilcarbamoilpiperazina-1-carboxílico
Método análogo al descrito en la Preparación 14, comenzando con éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-metilcarbamoilpiperazina-1-carboxílico. RMN 1H (Me-d3-OD): 4,30-4,05 (2H, m), 3,62­ 3,38 (4H, m), 3,05-2,82 (2H, m), 2,82-2,68 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,14 (3H, d).
Preparación 21: éster metílico de ácido (R)-2-bencilaminopropiónico
Una suspensión de clorhidrato de éster metílico de D-alanina (5,0 g, 36 mmol) y bencilaldehído (3,8 g, 36 mmol) en DCM anhidro (60 mL) se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio en porciones a lo largo de 0,5 h y se agitó la reacción durante 18 h a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (20 mL) y ácido clorhídrico 1 M (80 mL). La fase acuosa se separó y se lavó con EtOAc (2 x 30 mL), a continuación se basificó a pH 10 con NaOH acuoso 1 M, se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y se lavó con salmuera (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,3 g, 77 %) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,43-7,19 (4H, m), 3,85-3,44 (5H, m), 3,39 (1H, q), 3,33 (1H, s), 1,32 (3H, d).
Preparación 22: (3S,6R)-1-bencil-3-etil-6-metilpiperazina-2,5-diona
A una solución de éster metílico de ácido (R)-2-bencilaminopropiónico (3,5 g, 18,1 mmol) y EDC (3,65 g, 19,0 mmol) en DCM anhidro (30 mL) se añadió Boc-Abu-OH (3,68 g, 18,1 mmol). La reacción se agitó durante 18 h, a continuación, se añadió Boc-Abu-OH (0,74 mmol, 3,62 mmol), EDC (1,35 g, 7,1 mmol) y DMF (2,4 mL) adicional a la reacción, seguido de agitación durante 18 h. Se retiró el disolvente al vacío y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (50 mL x 3), NaOH acuoso 1 M (50 mL x 3), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar éster metílico de ácido (R)-2-[bencil-((S)-2-fercbutoxicarbonilaminobutiril)amino]propiónico (6,0 g, 87 %) como un aceite incoloro pálido. Se disolvió una alícuota (3,9 g, 10,3 mmol) en DCM (52 mL) y se hizo burbujear HCl gaseoso a través de la reacción durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una hora adicional y a continuación se retiró el disolvente al vacío. El sólido resultante se trituró con Et2 O para proporcionar clorhidrato de éster metílico de ácido (R)-2-[((S)-2-aminobutiril)bencilamino]propiónico (3,0 g, 93 %) como un sólido incoloro. Este material se suspendió en EtOAc (47 mL) a temperatura ambiente y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (14 mL). Después de agitar durante 18 h, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,68 g, 72 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,44-7,23 (5H, m), 5,19 (1H, d), 4,28-4,08 (2H, m), 3,86 (1H, q), 2,18-1,99 (1H, m), 1,96-1,79 (1H, m), 1,46 (3H, d), 0,95 (3H, t).
Preparación 23: éster íerc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-5-etil-2-metilpiperazina-1-carboxílico Etapa 1: una solución de borano en THF (1 M, 197 mL) se añadió lentamente a (3S,6R)-1-bencil-3-etil-6-metilpiperazina-2,5-diona (4,9 g, 19,7 mmol) a lo largo de 15 min en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a continuación a 70 °C durante 72 h. La solución resultante se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente MeOH (60 mL) y ácido clorhídrico 5 M (16 mL), a continuación se calentó la solución a 70 °C con agitación durante 2 h. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre agua y Et2 O. Se añadió NaOH acuoso 1 M para proporcionar pH 12 y el producto se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar (2R,5S)-1-bencil-5-etil-2-metilpiperazina (3,5 g) como un líquido amarillo. EM: [M+H]+ = 219.
Etapa 2: se añadió bromoacetato de bencilo (2,6 mL, 16 mmol) a una solución de (2R,5S)-1-bencil-5-etil-2-metilpiperazina (3,5 g, 16 mmol) en acetonitrilo (20 mL) que contenía K2 CO3 (2,4 g, 17,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se diluyó con CHCl3 y se filtró el sólido. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en SiO2 (EtOAc:gasolina 4:6) para proporcionar éster bencílico de ácido ((2S,5R)-4-bencil-2-etil-5-metilpiperazin-1-il)acético (3,4 g) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDCla): 7,46-7,14 (10H, m), 5,18 (2H, d), 4,10 (1H, d), 3,49 (1H, d), 3,32 (1H, d), 3,17 (1H, d), 2,91-2,79 (1H, m), 2,73 (1H, dd), 2,60-2,42 (3H, m), 2,01-1,79 (1H, m), 1,60-1,44 (1H, m), 1,41-1,23 (1H, m), 1,14 (3H, d), 0,77 (3H, t).
Etapa 3: se agitó una solución de éster bencílico de ácido ((2S,5R)-4-bencil-2-etil-5-metilpiperazin-1-il)acético (3,4 g, 9,3 mmol) en MeOH (93 mL) que contenía Pd/C (10 %, 985 mg) y ácido acético (1,57 mL) durante la noche en H2 (3,5 bar). La mezcla se filtró a través de celita y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar ácido ((2S,5R)-2-etil-5-metilpiperazin-1-il)acético (1,87 g) como un sólido blanco. El compuesto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: se añadió dicarbonato de terc-butilo (2,1 g, 9,6 mmol) y trietilamina (6,7 mL, 48,4 mmol) a una suspensión de ácido ((2S,5R)-2-etil-5-metilpiperazin-1-il)acético (1,8 g, 9,6 mmol) en DCM. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar sal de trietilamina de éster te rc- butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-5-etil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (3,8 g) como una goma amarilla. RMN 1H (CDCla): 11,73-9,75 (1H, m), 4,20 (1H, s), 3,86 (1H, d), 3,34-3,07 (3H, m), 2,97 (6H, q, trietilamina), 2,77-2,65 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 1,47-1,36 (11H, m), 1,26 (3H, d), 1,24-1,14 (9H, m, trietilamina), 0,87 (3H, t).
Etapa 5: se añadió Cs2CO3 (3,4 g, 10,5 mmol) a una solución de sal de trietilamina de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-5-etil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (3,9 g, 9,6 mmol) en DMF (20 mL). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se añadió una solución de bromuro de bencilo (1,25 mL, 10,5 mmol) en DMF (10 mL) a lo largo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, el sólido resultante se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en SiO2 (EtOAc:gasolina 1:1) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-5-etil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (2,8 g) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDCb): 7,45-7,29 (5H, m), 5,26-5,08 (2H, m), 4,27-4,08 (1H, m), 3,89 (1H, d), 3,52-3,22 (3H, m), 2,75 (1H, dd), 2,68-2,40 (2H, m), 1,47 (11H, d), 1,26 (3H, d), 0,90 (3H, t).
Etapa 6: se añadió Pd/C (10 %, 810 mg) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-5-etil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (2,8 g, 7,6 mmol) en MeOH (50 mL). La suspensión se agitó durante la noche en H2 , se retiró el catalizador mediante filtración a través de celita y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,7 g) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6): 4,41-3,89 (1H, m), 3,89-3,64 (1H, m), 3,37-3,21 (1H, m), 3,21-3,05 (2H, m), 2,71-2,55 (2H, m), 2,54-2,42 (3H, m), 1,45-1,36 (9H, m), 1,16 (3H, d), 0,83 (3H, t). EM: [M+H]+ = 287.
Preparación 24: sal de trietilamina de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-5-isopropil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparada usando un procedimiento análogo al descrito en las Preparaciones 22 y 23, comenzando con Boc-valina en lugar de Boc-Abu-OH y omitiendo las etapas 5 y 6 de la Preparación 23. RMN 1H (Me-d3-OD): 4,11 (1H, dd), 3,96 (1H, d), 3,56-3,35 (3H, m), 3,19 (9H, q, trietilamina), 3,16-3,04 (1H, m), 3,04-2,82 (1H, m), 2,82-2,60 (1H, m), 1,48 (9H,s) 1,32 (14H, t, trietilamina), 1,22 (3H, d), 1,02 (6H, dd).
Preparación 25: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol y 4-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol Se repitió la etapa 1 de la síntesis de 2-cloro-1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (Preparación 1), usando 3-clorofenilhidrazina (1,0 g, 5,6 mmol) y los dos isómeros se separaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-60 % de EtOAc/gasolina, a continuación 0-100 % de Et2 O/gasolina), para proporcionar 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (38 mg, 4 %) como un aceite amarillo, RMN 1H (CDCb): 6,93 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 3,34 (2H, s), 1,31 (6H, s) y 4-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (146 mg, 14 %) como un aceite amarillo, RMN 1H (Me-d3-OD): 6,93 (1H, t), 6,58 (1H, d), 6,53 (1H, d), 3,27 (2H, s), 1,43 (6H, s).
Preparación 26: 6-bencil-2,3-dihidro-1H-indol
Se añadió Pd(PPh3)4 (108 mg, 0,1 mmol), ácido indol-6-borónico (300 mg, 1,9 mmol), bromuro de bencilo (333 pL, 2,8 mmol), THF (3,73 mL) y solución acuosa de K2 CO3 2,0 M (2,80 mL, 5,6 mmol) a un tubo de microondas. La reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 4 h con irradiación de microondas. Se separó y se concentró la capa orgánica La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-20 % EtOAc/gasolina) proporcionó un aceite amarillo (0,27 g). El aceite bruto (242 mg) se disolvió en BH3 1,0 M en THF (1,75 mL) a 0 °C y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota TFA (1,75 mL) y la solución se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió solución acuosa de NaOH 6 M hasta que la solución se hizo básica (pH 11). La solución acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (139 mg), EM: [M+H]+ 210. Preparación 27: metilamida de ácido 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
A una suspensión de cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (véase la Preparación 43) (0,40 g, 1,2 mmol) en THF (3,38 mL) se añadió trietilamina (0.660 mL, 4,73 mmol) y 40 % de metilamina en agua (0,18 mL, 2,4 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 1,5 h, a continuación se enfrió y se concentró. El residuo se suspendió en MeOH caliente y se filtró al vacío lavando con MeOH. El sólido se secó al vacío a 40 °C para proporcionar metilamida de ácido 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico (0,33 g, 85 %) como un sólido incoloro. Este producto (320 mg, 1,0 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (0,98 mL) y ácido clorhídrico concentrado (0,72 mL), se calentó a 100 °C durante 1,5 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el disolvente al vacío. El pH se ajustó a ~7 con NaOH acuoso 1 M y el precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con agua y se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (0,176 g, 62 %) como un sólido beis; EM: [M+H]+ 291
Preparación 28: dimetilamida de ácido 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
Comenzando con dimetilamina y cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos para la Preparación 27. RMN 1H (DMSO-d6): 7,40 (1H, s), 7,01 (1H, s), 3,51 (2H, t), 3,01 (2H, t), 2,77 (6H, s).
Preparación 29: éster bencílico de ácido 6-cloro-1,2-dihidroespiro[indol-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico Comenzando con clorhidrato de 3-clorohidrazina y éster bencílico de ácido 4-formilpiperidina-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos para la Preparación 25. RMN 1H (CDCb): 7,46-7,31 (5H, m), 6,92 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 5,25-5,11 (2H, m), 4,16 (2H, d), 3,94-3,70 (1H, m), 3,00 (2H, s), 1,70 (6H, d).
Preparación 30: 6-cloro-2,3-dihidro-1H-indol
Se disolvió 6-cloroindol (1,0 g, 6,6 mmol) en una solución de borano en THF (1 M, 9,83 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota TFA (9,83 mL) y la solución se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió NaOH acuoso 6 M hasta que la solución fue básica (pH 11). La solución acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (864 mg, 86 %) como un aceite amarillo. RMN 1H (Me-d3-OD): 6,99 (1H, d), 6,64-6,55 (2H, m), 3,50 (2H, t), 2,95 (2H, t).
Preparación 31: 6-metil-2,3-dihidro-1H-indol
Se disolvió 6-metilindol (0,50 g, 3,8 mmol) en ácido acético glacial (19,1 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (0,48 g, 7,6 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (8,0 mL), se hizo alcalina con 40 % de NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,256 g, 51 %) como un aceite púrpura. RMN 1H (Me-d3-OD): 6,96 (1H, d), 6,53 (2H, d), 3,44 (2H, t), 2,94 (2H, t), 2,23 (3H, s).
Preparación 32: 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol
Comenzando con 6-metoxindol, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos para la Preparación 31. RMN 1H (Me-d3-OD): 6,96 (1H, d), 6,37-6,18 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,47 (2H, t), 2,91 (2H, t).
Preparación 33: 6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol
Comenzando con 6-trifluorometilindol, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos para la Preparación 31. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,19 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,81 (1H, s), 3,55 (2H, t), 3,05 (2H, t).
Preparación 34: éster metílico de ácido 2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
Comenzando con 6-indolcarboxilato de metilo, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos para la Preparación 31. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,37 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,86 (3H, s), 3,53 (2H, t), 3,04 (2H, t).
Preparación 35: 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
En nitrógeno, se disolvió 6-cloro-5-azaindol (500 mg, 3,29 mmol) en BH3-SMe22,0 M en THF (6,6 mL, 13,16 mmol) y se calentó suavemente a 68 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió lentamente MeOH (6,0 mL) a lo largo de 20 min. Una vez que finalizó el burbujeo, la reacción se calentó a 68 °C durante 30 min, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-60 % de EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (209 mg, 41 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCla): 7,86 (1H, s), 6,43 (1H, s), 4,33 (1H, s), 3,80-3,65 (2H, m), 3,05 (2H, t).
Preparación 36: 5-fluoro-6-fenil-2,3-dihidro-1H-indol
Una mezcla de 6-bromo-5-fluoro-1H-indol (0,214 g, 1 mmol), ácido fenilborónico (0,171 g, 1,4 mmol), carbonato de sodio (1,06 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (0,116 g, 0,1 mmol), 1,2-dimetoxietano (5 mL) y agua (5 mL) se agitó en nitrógeno a 85 °C durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua (20 mL) y DCM (2 x 30 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-50 % de Et2 O en gasolina) proporcionó 5-fluoro-6-fenil-1H-indol (0,202 g, 95 %) como un sólido verde pálido. EM: [M+H]+ = 212. Se añadió una solución de borano en THF (1 M, 1,42 mL) a 5-fluoro-6-fenil-1H-indol (0,20 g, 0,95 mmol) en nitrógeno con un baño externo de hielo-MeOH. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h, a continuación, se añadió gota a gota TFA a lo largo de 0,1 h. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio (0,8 g, 20 mmol) y agua (5 mL) a lo largo de 0,1 h. La mezcla resultante se repartió entre agua (20 mL) y DCM (2 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , gradiente de elución con 0­ 100 % de Et2 O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,17 g, 85 %) como un aceite. EM: [M+H]+ = 214. Preparación 37: 6-trifluorometoxi-2,3-dihidro-1H-indol
Preparado a partir de 6-trifluorometoxi-1H-indol de una manera análoga a la usada en la Preparación 30. EM: [M+H]+ = 204.
Preparación 38: 6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-indol
Preparado a partir de 6-metilsulfonil-1H-indol de una manera análoga a la usada en la Preparación 30. EM: [M+H]+ = 198.
Preparación 39: 6-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol
A una solución agitada de 6-bromo-1H-indol (2,04 g, 1,04 mmol) en THF y en nitrógeno a 0 °C se añadió hidruro de sodio (60 %, 1,25 g, 31,2 mmol) poco a poco a lo largo de 0,2 h. La mezcla se agitó a 0-20 °C durante 1 h y a continuación se enfrió en un baño de hielo-MeOH, tras lo cual se añadió gota a gota trifluorometilsulfonato de triisopropilsililo (3,83 g, 12,5 mmol) a lo largo de 3 h. La mezcla resultante se agitó a ~0 °C durante 1 h y a continuación a 20 °C durante 72 h. La mezcla se inactivó (¡precaución!) con una mezcla de THF (30 mL) y agua (1 mL) con enfriamiento externo con hielo y la solución clara resultante se repartió entre agua (100 mL) y DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 0-40 % de Et2O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (3,48 g) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCla): 7,66-7,64 (1H, m), 7,50 (1H, d), 7,25-7,21 (2H, m), 6,61 (1H, d), 1,76­ 1,64 (3H, m), 1,17 (18H, d).
Preparación 40: 6-fenilsulfonil-1-triisopropilsilanil-1H-indol
A una solución agitada de 6-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol (0,687 g, 1,95 mmol) en THF (12 mL) a -78 °C y en nitrógeno se añadió, gota a gota a lo largo de 0,3 h, una solución de ferc-butillitio en pentano (1,7 M, 2,52 mL, 4,29 mmol) (la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70 °C). La mezcla se agitó a -78 °C durante 0,1 h y a continuación se añadió gota a gota fluoruro de fenilsulfonilo (0,26 mL, 0,343 g, 2,15 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C, a continuación se calentó a 20 °C y se agitó así durante 1 h. El exceso de ferc-butillitio se inactivó mediante adición de hielo y la mezcla resultante se repartió entre agua (100 mL) y EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un semisólido. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente, 0-40 % de Et2 O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,365 g, 45 %). RMN 1H (CDCla): 8,21 (1H, s), 8,00-7,89 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,57-7,41 (4H, m), 6,69 (1H, d), 1,82-1,65 (3H, m), 1,16 (18H, d).
Preparación 41: 6-fenilsulfonil-1H-indol
A una solución de 6-fenilsulfonil-1-triisopropilsilanil-1 H-indol (0,365 g, 0,88 mmol) en THF (10 mL) se añadió una solución de TBAF en THF (1 M, 1 mL), seguida de una solución de ácido bórico (0,062 g, 1 mmol) en agua (1 mL) y se llevó a cabo agitación durante 2 h. La mezcla se repartió entre agua (50 mL) y DCM (3 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-40 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,21 g) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 258.
Preparación 42: 6-fenilsulfonil-2,3-dihidro-1H-indol
Preparado a partir de 6-fenilsulfonil-1H-indol de una manera análoga a la usada en la Preparación 30. EM: [M+H]+ = 260.
Preparación 43: cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo
Se añadió poco a poco 1-(5-bromo-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (0,249 g, 1,04 mmol) a ácido clorosulfónico (1 mL) a 20 °C con agitación y la mezcla se agitó durante 26 h, a continuación se vertió sobre hielo triturado. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío. El filtrado se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar sólido adicional. Los dos lotes de sólido se combinaron para proporcionar el compuesto del título (0,25 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: [M-H]- = 336.
Preparación 44: 1-[5-bromo-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]etanona
Una mezcla de cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (0,25 g, 0,74 mmol), pirrolidina (0,156 g, 2,2 mmol) y THF (10 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h y a continuación se repartió entre agua (50 mL) y EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un sólido. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 50-100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,206 g) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 373.
Preparación 45: 5-bromo-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol
Una mezcla de 1-[5-bromo-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]etanona (0,203 g, 0,54 mmol), ácido clorhídrico concentrado (2 mL) y 1,4-dioxano (5 mL) se calentó a 100 °C en un recipiente sellado durante 2 h. La mezcla se enfrió, a continuación se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 72 %). EM: [M+H]+ = 331.
Preparación 46: éster ferc-butílico de ácido 5-metoxi-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (0,536 g, 3,6 mmol) y una solución de complejo de borano y sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 18 mL) se calentó a reflujo en nitrógeno durante 6 h, a continuación se enfrió a 20 °C y se dejó así durante 16 h. Se añadió gota a gota MeOH (4 mL) con enfriamiento con baño de hielo externo (¡precaución!) a lo largo de 0,3 h y la solución clara resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente en exceso se evaporó a continuación al vacío. Una mezcla de este residuo con dicarbonato de di-ferc-butilo (0,865 g, 4 mmol) y DCM (20 mL) se agitó a 20 °C durante 2 h y a continuación se evaporó al vacío para proporcionar un semisólido. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-50 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,429 g, -47 %). EM: [M+H]+ = 251.
Preparación 47: éster ferc-butílico de ácido 6-bencil-5-oxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido 5-metoxi-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (0,065 g, 0,26 mmol), bromuro de bencilo (0,053 g, 0,31 mmol), yoduro de sodio (0,077 g, 0,52 mmol) y acetonitrilo (2 mL) se agitó a 60 °C durante 40 h. La mezcla se vertió en una mezcla de agua (10 mL) y tiosulfato de sodio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 0-100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,054 g, -64 %) como un aceite incoloro. EM: [M+H]+ = 327.
Preparación 48: clorhidrato de 6-bencil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona
Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido 6-bencil-5-oxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (0,050 g, 0,15 mmol), 1,4-dioxano (1 mL) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 0,5 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h, a continuación se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en MeOH, a continuación se volvió a evaporar y el procedimiento de mezcla azeotrópica se repitió para proporcionar el compuesto del título como un cristal verde pálido, usado sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 227.
Preparación 49: 1-bencenosulfonil-3-fluorobenceno
Una mezcla de 1-fluoro-3-yodobenceno (2,22 g, 10 mmol), fenilsulfinato de sodio (2,16 g, 13 mmol), complejo de trifluorometilsulfonato de cobre (1)-benceno (0,15 g, 0,3 mmol), N, N'-dimetiletilendiamina (0,95 g, 1,09 mmol) y dimetilsulfóxido (20 mL) se calentó a 90 °C en nitrógeno con agitación durante 2 h y a continuación a 115 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió, a continuación se repartió entre agua (150 mL) y Et2 O-EtOAc 1:1 (100 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un sólido beis. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-40 % de Et2O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (1,725 g, 73 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (CDCl3): 8,02-7,93 (2H, m), 7,81-7,71 (1H, m), 7,71-7,46 (5H, m), 7,28 (1H, m).
Preparación 50: (3-bencenosulfonilfenil)hidrazina
Una mezcla de 1-bencenosulfonil-3-fluorobenceno (1,34 g, 5,7 mmol), hidrato de hidrazina (1,4 mL) y dimetilsulfóxido (2 mL) se agitó a 118 °C durante 18 h, a continuación se enfrió y se vertió en agua (100 mL). Los cristales incoloros resultantes se recogieron mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (1,34 g, 95 %). RMN 1H (DMSO-d6): 7,95-7,84 (2H, m), 7,73-7,56 (3H, m), 7,37-7,21 (3H, m), 7,06 (1H, d), 6,96 (1H, dd), 4,14 (2H, br m).
Preparación 51: 6-bencenosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol
Una mezcla de (3-bencenosulfonilfenil)hidrazina (0,824 g, 3,3 mmol), isobutiraldehído (0,245 g, 3,4 mmol) y tolueno (12 mL) se agitó a 20 °C durante 2 h. Se añadió ácido acético (12 mL), seguido de una solución de HCI en 1,4-dioxano (4 M, 0,83 mL, 3,3 mmol), y se continuó la agitación durante 2 h. Se añadió 1,2-dicloroetano (12 mL), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (1,05 g, 5 mmol), y se continuó la agitación durante 1 h. La mezcla se concentro a ~5 mL al vacío y el residuo se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) y DCM (3 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2 SO4 ) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite naranja. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 0-30 % de Et2 O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,044 g). EM: [M+H]+ = 288.
Preparación 52: 4,6-dicloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
Preparado a partir de clorhidrato de 3,5-diclorofenilhidrazina de una manera análoga a la descrita para el 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (Preparación 25). EM: [M+H]+ = 216.
Preparación 53: 6,-cloroespiro[ciclopentano-1,3,-[3H]indol]-2,(1,H)-ona
A una solución agitada de 6-cloro-1,3-dihidroindol-2-ona (1,0 g, 6 mmol) en THF (20 mL) a -25 °C y en nitrógeno se añadió, gota a gota a lo largo de 0,15 h, una solución de butillitio en hexanos (1,6 M, 7,5 mL, 12 mmol). Se añadió gota a gota tetrametiletilendiamina (1,39 g, 12 mmol) a lo largo de 0,02 h y la suspensión marrón resultante se agitó durante 0,5 h a -25 °C. A continuación, se añadió 1,4-diyodobutano a lo largo de 0,02 h y la mezcla resultante se calentó lentamente a 20 °C y se agitó así durante 18 h. La mezcla se inactivó a continuación con cloruro de amonio acuoso saturado y a continuación se repartió entre agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso (2 m, 100 mL), agua (100 mL), a continuación se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente, 0-40 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,509 g). EM: [M+H]+ = 222.
Preparación 54: 6,-cloro-1',2,-dihidroespiro[ciclopentano-1,3,-[3H]indol]
Se añadió una solución de complejo de borano-dimetilsulfóxido en THF (2 M, 3,75 mL) a 6'-cloroespiro[ciclopentano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona en nitrógeno y la solución resultante se agitó a 20 °C durante 0,2 h y a continuación a reflujo durante 1 h. Se enfrió la mezcla, a continuación, se añadió lentamente (¡precaución!) MeOH (3 mL) y se retomó el reflujo durante 1 h. El disolvente en exceso se evaporó al vacío y la cromatografía del residuo (SiO2 ; elución en gradiente con 0-40 % de Et2 O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,335 g, 88 %). EM: [M+H]+ = 208. Preparación 55: éster íerc-butílico de ácido 6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
Una mezcla de 6-cloro-1,3-dihidroindol-2-ona (11,35 g, 67,7 mmol), carbonato de sodio (35,9 g, 338,5 mmol), dicarbonato de tere-butilo (36,7 g, 168,2 mmol) y THF (300 mL) se agitó a 20 °C durante 88 h, a continuación se retiraron los sólidos mediante filtración y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 5-25 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (8,746 g) como un aceite. EM: [M-H]- = 266.
Preparación 56: éster íerc-butílico de ácido 6-cloroespiro[ciclopropano-1,3,-[3H]indol]-2,(1,H)-ona-1-carboxílico
Una mezcla de éster tere-butílico de ácido 6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (2,00 g, 7,5 mmol), carbonato de potasio (2,18 g, 15,8 mmol), 1,2-dibromoetano (1,56 g, 8,3 mmol) y DMF (20 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h y a continuación se repartió entre agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera (50 mL) y a continuación se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,594 g). RMN 1H (CDCb): 8,00 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 1,90-1,80 (2H, m), 1,67 (9H, s), 1,58-1,55 (2H, m).
Preparación 57: 6'-cloroespiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-2'(1 'H)-ona
Una mezcla de éster tere-butílico de ácido 6-cloroespiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona-1-carboxílico (0,70 g, 2,4 mmol), DCM (5 mL) y TFA (2,5 mL) se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se evaporó al vacío para proporcionar un sólido. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 10-30 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,359 g) como un sólido beis. EM: [M+H]+ = 194.
Preparación 58: 6,-cloro-1,,2,-dihidroespiro[ciclopropano-1,3,-[3H]indol]
Una mezcla de 6'-cloroespiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (0,291 g, 1,5 mmol) y complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 3,0 mL) se calentó a reflujo en nitrógeno durante 2 h. La mezcla se enfrió y se añadió MeOH (3 mL) gota a gota (¡precaución!). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h, a continuación se enfrió y se evaporó el disolvente al vacío. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 0-100 % de Et2 O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,142 g). EM: [M+H]+ = 180.
Preparación 59: 6,-cloroespiro[ciclobutano-1,3,-[3H]indol]-2,(1,H)-ona
Preparada de una manera análoga a la descrita en la Preparación 53, usando 1,3-diyodopropano en lugar de 1,4-diyodobutano. EM: [M+H]+ = 208.
Preparación 60: 6,-cloro-1,,2,-dihidroespiro[ciclobutano-1,3,-[3H]indol]
Preparado de una manera análoga a la descrita en la Preparación 54, usando 6'-cloroespiro[ciclobutano-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona como material de partida. EM: [M+H]+ = 194.
Preparación 61: 1-(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona y 5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol Los compuestos del título se prepararon partiendo de clorhidrato de 4-bromofenilhidrazina (4 g, 17,9 mmol) e isobutiraldehído (1,6 mL, 17,9 mmol) siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 25 para proporcionar 1-(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (2,0 g) como un aceite naranja oscuro [RMN 1H (CDCl3): 8,09 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 3,80 (2H, s), 2,23 (3H, s), 1,37 (6H, s); EM: [M+H]+ 268] y 5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (1,3 g) como un líquido naranja. [EM: [M+H]+ 226].
Preparación 62: 1-(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
A una solución de 5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (1,6 g, 7,1 mmol) en DCM (40 mL) y piridina (1,1 mL, 14,2 mmol) se añadió anhídrido acético (1 mL, 11 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se retiró el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre agua y NH4Cl acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,8 g), usado sin purificación adicional. Los datos analíticos fueron coherentes con los descritos en la Preparación 61.
Preparación 63: cloruro de 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo
Se añadió lentamente 1-(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (2,0 g, 7,5 mmol) a ácido clorosulfónico (20 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió cuidadosamente a continuación sobre hielo y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,7 g) como un sólido marrón pálido. RMN 1HR (acetona-d6): 9,02 (1H, s), 7,89 (1H, s), 4,11 (2H, s), 2,26 (3H, s), 1,49 (6H, s).
Preparación 64: 1-(5-bromo-6-etanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
Una suspensión de cloruro de 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (300 mg, 0,81 mmol), Na2SÜ3 (206 mg, 1,6 mmol) y NaHCÜ3 (134 mg, 1,6 mmol) en agua (5 mL) se agitó a 105 °C durante 1,5 h. La solución resultante se enfrió a 70 °C, a continuación, se añadió TBABr (1,5 mg, 0,005 mmol) y yodoetano (323 pL, 4 mmol) y se mantuvo la agitación a la misma temperatura durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (3x). La fase orgánica se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró y el material bruto se purificó usando cromatografía en SiÜ2 (50 % de EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (0,21 g) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDCb): 8,92 (1H, s), 7,45 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,43 (2H, q), 2,23 (3H, s), 1,39 (6H, s), 1,33-1,26 (3H, m).
Preparación 65: 1-(6-etanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
A una solución de 1-(5-bromo-6-etanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (180 mg, 0,5 mmol) en THF (5 mL) que contenía NH4Cl acuoso saturado (1 mL) se añadió polvo de zinc (325 mg, 5 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un tapón de celita y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (130 mg) como una goma incolora que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 282.
Preparación 66: 6-etanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
Se disolvió 1-(6-etanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (130 mg, 0,46 mmol) en MeOH (7 mL) y se añadió ácido clorhídrico 5 M (920 pL, 4,6 mmol). La solución se agitó a 90 °C durante 1,5 h y a continuación se retiró el disolvente al vacío. El residuo se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (60 mg), usado sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 240.
Preparación 67: 3,3-dimetil-6-(2-metilpropano-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en las Preparaciones 64-66 usando 1-bromo-2-metilpropano en lugar de yodoetano. EM: [M+H]+ = 268.
Preparación 68: 3,3-dimetil-6-fenilmetanosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en las Preparaciones 64-66 usando bromuro de bencilo en lugar de yodoetano. EM: [M+H]+ = 302.
Preparación 69: metilamida de ácido 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
Se añadió metilamina (solución 2 M en THF, 2,4 mL, 4,9 mmol) a una solución de cloruro de 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (300 mg, 0,82 mmol) en THF (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación se retiró el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (271 mg) como un sólido amarillo. RMN 1H (CDCls): 8,93 (1H, s), 7,44 (1H, s), 5,07 (1H, s), 3,88 (2H, s), 2,68 (3H, d), 2,25 (3H, s), 1,48-1,22 (6H, s).
Preparación 70: metilamida de ácido 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
Se suspendió metilamida de ácido 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico (270 mg, 0,75 mmol), Pd/C (10 %, 79 mg) y trietilamina (209 pL, 1,5 mmol) en MeOH (10 mL). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h, a continuación se filtró la mezcla a través de celita y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (160 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCb): 8,65 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,26 (1H, d), 4,52 (1H, s), 3,88 (2H, s), 2,70 (3H, d), 2,26 (3H, s), 1,40 (6H, s). EM: [M+H]+ = 283.
Preparación 71: metilamida de ácido 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
Se procesó metilamida de ácido 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico (160 mg, 0,56 mmol) de una manera análoga a la Preparación 66. El compuesto del título (91 mg) se obtuvo como una goma incolora. EM: [M+H]+ = 241.
Preparación 72: dimetilamida de ácido 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en las Preparaciones 69-71 usando dimetilamina en lugar de metilamina. RMN 1H (CDCla): 7,14 (2H, s), 6,97 (1H, s), 3,41 (2H, s), 2,74 (6H, s), 1,35 (6H, s).
Preparación 73: isopropilamida de ácido 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en las Preparaciones 69-71 usando isopropilamina en lugar de metilamina. RMN 1H (CDCb): 7,23 (1H, dd), 7,15-7,00 (2H, m), 4,60 (1H, d), 3,54-3,40 (1H, m), 3,37 (2H, s), 1,32 (6H, s), 1,09 (6H, d).
Preparación 74: 5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
El compuesto del título (1,6 g) se preparó usando un procedimiento análogo al de la Preparación 25 usando clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (8,0 g) en lugar de clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina. RMN 1H (DMSO-d6): 6,85 (1H, dd), 6,77-6,62 (1H, m), 6,44 (1H, dd), 5,32 (1H, s), 3,18 (2H, s), 1,21 (6H, s). También se aisló 1-(5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1 -il)etanona (3,1 g). RMN 1H (DMSO-d6): 8,01 (1H, dd), 7,25-7,10 (1H, m), 7,05-6,90 (1H, m), 3,87 (2H, s), 2,15 (3H, s), 1,30 (6H, s).
Preparación 75: bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
A una solución de 5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (1,6 g, 9,6 mmol) en 98 % de H2 SO4 (20 mL), se añadió Ag2SO4 (1,6 g, 5,1 mmol) y la suspensión se agitó en nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a continuación a -5 °C, se añadió lentamente Br2 (508 pL, 9,9 mmol) a lo largo de 15 minutos y se mantuvo la agitación a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre 200 mL de agua/hielo y posteriormente se filtró a través de celita. Se añadió 50 % de NaOH acuoso a la solución resultante (a pH = 9-10) y el producto se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,58 g) como un aceite oscuro. RMN 1H (DMSO-d6): 7,03 (1H, d), 6,64 (1H, d), 5,59 (1H, s), 3,20 (2H, s), 1,25-1,15 (6H, m). EM: [M+H]+ = 244.
Preparación 76: 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol
Se añadió trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (3,5 mL, 13,0 mmol) y DIPEA (3,2 mL, 19,5 mmol) a una solución de 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (1,5 g, 6,5 mmol) en DCM (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (x3). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en SiO2 (10 % de EtOAc en gasolina) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6): 7,07 (1H, d), 6,65 (1H, d), 3,44 (2H, s), 1,64-1,33 (3H, m), 1,33-1,17 (6H, m), 1,10 (18H, d).
Preparación 77: 6-bencenosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol
Se añadió lentamente BuLi (solución 2,2 M en Et2 O, 2,4 mL, 5,4 mmol) a una solución de 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol (1,8 g, 4,5 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C en nitrógeno. La solución se agitó durante 15 minutos a -78 °C y a continuación se añadió lentamente fluoruro de fenilsulfonilo (541 pL, 4,5 mmol). Se mantuvo la agitación durante 1 h a la misma temperatura. La reacción se inactivó añadiendo NH4 Cl acuoso saturado y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en SiO2 (10 % de EtOAc en gasolina) para proporcionar el compuesto del título (1,4 g) como un sólido amarillo. RMN 1H (CDCl3): 7,98 (2H, d), 7,64-7,56 (1H, m), 7,56-7,48 (2H, m), 7,23 (1H, d), 6,68 (1H, d), 3,50 (2H, s), 1,55-1,45 (3H, m), 1,24 (6H, s), 1,21-1,11 (18H, m).
Preparación 78: 6-bencenosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
Se trató 6-bencenosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol (1,43 mg, 3,1 mmol) con TBAF (solución 1 M en THF, 4,0 mL) en THF seco (20 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El material bruto se purificó mediante cromatografía (gasolina:EtOAc 1:1) para proporcionar el compuesto del título (810 mg) como un aceite incoloro. EM: [M+H]+ = 306.
Preparación 79: fluoruro de 4-metoxibencenosulfonilo
A una solución de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (1,0 g, 4,8 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se añadió KF (563 mg, 9,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se filtró el sólido y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (780 mg) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCb): 7,97 (2H, d), 7,09 (2H, d), 3,94 (3H, s).
Preparación 80: 5-fluoro-6-(4-metoxibencenosulfonil)-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol El compuesto del título se preparó partiendo de 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol (400 mg, 1,0 mmol) y fluoruro de 4-metoxibencenosulfonilo (190 mg, 1,0 mmol) siguiendo métodos similares a los de la Preparación 77 para proporcionar el compuesto del título (270 mg) como un aceite amarillo. RMN 1H (CDCb): 7,92 (2H, dd), 7,20 (1H, d), 7,01-6,94 (2H, m), 6,67 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,49 (2H, s), 1,56-1,43 (3H, m), 1,25-1,21 (6H, m), 1,17 (18H, d).
Preparación 81: 5-fluoro-6-(4-metoxibencenosulfonil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
Se trató 5-fluoro-6-(4-metoxibencenosulfonil)-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol (250 mg, 0,51 mmol) con TBAF siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 78 para proporcionar el compuesto del título (110 mg) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDCla): 7,99-7,81 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,04-6,92 (2H, m), 6,73 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,35 (2H, s), 1,27 (6H, s).
Preparación 82: cloruro de 1-acetil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo
Se trató 1-(5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (1,1 g, 6,0 mmol) con ácido clorosulfónico (10 mL) siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 63 para proporcionar el compuesto deseado (900 mg) como un sólido gris. RMN 1H (acetona-d6): 8,76 (1H, d), 7,54 (1H, d), 4,10 (2H, s), 2,32-2,23 (3H, m), 1,48 (6H, s). Preparación 83: 1-[5-fluoro-3,3-dimetil-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]etanona
El compuesto del título se preparó partiendo de cloruro de 1-acetil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (400 mg, 1,3 mmol) y pirrolidina (650 pL, 7,87 mmol) siguiendo métodos similares a los de la Preparación 69 para proporcionar el compuesto del título (287 mg) como un sólido naranja oscuro. EM: [M+H]+ = 341.
Preparación 84: 5-fluoro-3,3-dimetil-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol
El compuesto del título se preparó tratando 1-[5-fluoro-3,3-dimetil-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]etanona (287 mg, 0,84 mmol) con ácido clorhídrico (5 M, 1,7 mL) siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 66 para proporcionar el compuesto del título (145 mg) como un aceite marrón claro. RMN 1H (DMSO-d6): 7,13 (1H, d), 6,79 (1H, d), 5,79 (1H, d), 3,25 (2H, s), 3,23-3,11 (4H, m), 1,83-1,68 (4H, m), 1,25 (6H, s).
Preparación 85: 1-(6-etanosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 1-acetil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (300 mg, 0,98 mmol), yodoetano (396 pL, 4,9 mmol), Na2SO3 (236 mg, 1,87 mmol), NaHCO3 (165 mg, 1,96 mmol) y TBABr (2 mg, 0,006 mmol) siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 64 para proporcionar el compuesto del título (160 mg). RMN 1H (CDCla): 8,67 (1H, d), 6,98 (1H, d), 3,86 (2H, s), 3,38-3,19 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,38 (6H, s), 1,34-1,27 (3H, m).
Preparación 86: 6-etanosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
Se trató 1-(6-etanosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (160 mg, 0,53 mmol) con ácido clorhídrico (5 M, 1,1 mL) siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 66 para proporcionar el compuesto del título (80 mg). EM: [M+H]+ 258.
Preparación 87: 5-fluoro-3,3-dimetil-6-(propano-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol
Preparado siguiendo métodos similares a los descritos en las Preparaciones 85 y 86 usando 2-yodopropano en lugar de yodoetano. EM: [M+H]+ = 272.
Preparación 88: 1-[6-(3-cloropropano-1-sulfonil)-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il]etanona Preparada a partir de cloruro de 1-acetil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (500 mg, 1,64 mmol) y 1-cloro-3-yodopropano (863 pL, 8,2 mmol) siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 64. El compuesto del título (502 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDCb): 8,72 (1H, d), 7,01 (1H, d), 3,88 (2H, s), 3,75-3,57 (2H, m), 3,57-3,35 (2H, m), 2,37-2,18 (5H, m), 1,41 (6H, s).
Preparación 89: 1-(6-ciclopropanosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
A una solución de 1-[6-(3-cloropropano-1-sulfonil)-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il]etanona (502 mg, 1,44 mmol) a -78 °C en THF (30 mL) y en N2 , se añadió lentamente KHMDS (0,5 M en tolueno, 3 mL). La solución se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura, a continuación 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se inactivó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en SO 2 (EtOAc:gasolina 1:1) para proporcionar el compuesto del título (310 mg). EM: [M+H]+ = 312.
Preparación 90: 6-ciclopropanosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol
Se procesó 1-(6-ciclopropanosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (310 mg, 0,99 mmol) de una manera similar a la descrita en la Preparación 66 para proporcionar el compuesto del título (106 mg), usado sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 270.
Preparación 91: éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-bishidroximetil-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-carboxílico Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (2,7 g, 10,1 mmol), carbonato de potasio (4,2 g, 30,3 mmol), THF (150 mL) y paraformaldehído (7,2 g, 0,24 mol) se agitó a 20 °C durante 2 h, a continuación se vertió sobre hielo (100 g) y NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 30-100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó un sólido naranja (3,7 g). La cristalización de EtOAc y gasolina proporcionó el compuesto del título (1,23 g). La cromatografía del agua madre proporcionó producto adicional (0,978 g). EM: [M-ferc-Bu]+ = 272 (ion fragmento).
Preparación 92: 6-cloro-3,3-bishidroximetil-1,3-dihidroindol-2-ona
Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-bishidroximetil-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (1,9 g, 5,8 mmol), DCM (50 mL) y TFA (10 mL) se agitó a 20 °C durante 5 h y a continuación se evaporó al vacío para proporcionar un semisólido. Se realizó una mezcla azeotrópica con THF para proporcionar el compuesto del título (2,5 g). EM:
[M+H]+ = 228.
Preparación 93: (6-cloro-3-hidroximetil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)metanol
Una mezcla de 6-cloro-3,3-bishidroximetil-1,3-dihidroindol-2-ona (5,8 mmol), THF (10 mL) y una solución de complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 30 mL) se calentó a 70 °C durante 3 h, a continuación se enfrió a 20 °C. Se añadió MeOH (30 mL) gota a gota (¡precaución!) a lo largo de 0,2 h, a continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió y a continuación se evaporó al vacío para proporcionar un residuo oleoso. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 20-100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (1,15 g) como un aceite que cristalizó. EM: [M+H]+ = 214.
Preparación 94: éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-bishidroximetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico Una mezcla de (6-cloro-3-hidroximetil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)metanol (1,1 g, 5,15 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (1,24 g, 5,67 mmol) y THF (20 mL) se agitó a 20 °C durante 24 h, a continuación a ~ 40 °C durante 1 h y a continuación se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 0-100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (1,15 g) como un aceite que posteriormente solidificó. EM: [M-H] = 312.
Preparación 95: éster ferc-butílico de ácido 1-difenilmetil-6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-ilcarboxílico
A una mezcla agitada de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-bishidroximetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (0,31 g, 1 mmol), DIPEA (0,645 g, 5 mmol) y acetonitrilo (5 mL) a -25 °C en nitrógeno se añadió una solución de anhídrido trifluorometilsulfónico en DCM (1 M, 2,1 mL) gota a gota a lo largo de 0,3 h (T < -20 °C) y la solución resultante se agitó a -20 °C durante 1 h, a continuación, se añadió una solución de C,C-difenilmetilamina (0,179 g, 0,98 mmol) en acetonitrilo (2 mL) (T < -20 °C) y se continuó la agitación durante 0,5 h. La mezcla se calentó lentamente a 20 °C y se dejó así durante 16 h, se calentó a 75 °C durante 8 h y a continuación se evaporó al vacío. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 0-40 % de Et2 O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,273 g). RMN 1H (CDCb): 7,47 (4H, d), 7,35-7,27 (6H, m), 7,22 (2H, t), 7,05 (1H, dd), 4,41 (1H, s), 4,15-4,10 (2H, m), 3,37 (2H, d), 3,30 (2H, d), 1,64-1,55 (9H, m).
Preparación 96: éster ferc-butílico de ácido 6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-ilcarboxílico Se disolvió éster ferc-butílico de ácido 1-difenilmetil-6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-ilcarboxílico (0,10 g, 0,22 mmol) en DCM (2 mL) y a continuación se enfrió en un baño de hielo-agua en N2. Se añadió gota a gota cloroformiato de 1 -cloroetilo (26 uL, 0,24 mmol) y DIPEA (76 uL, 0,43 mmol) premezclados en DCM (1 mL). La reacción se agitó durante 15 minutos y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MeOH (10 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío y se usó sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 295.
Preparación 97: éster ferc-butílico de ácido 1-acetil-6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-ilcarboxílico
A una solución agitada se AcOH (19 uL, 0,33 mmol) en DCM (2,2 mL) y en N2 se añadió EDC (63 mg, 0,33 mmol), HOAt (46 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (173 uL, 0,99 mmol) secuencialmente. Después de 10 minutos, se añadió la amina y se agitó la reacción durante 16 h, a continuación se inactivó añadiendo NaHCO3 acuoso saturado, seguido de extracción con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y a continuación se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. EM: [M+H]+ = 337.
Preparación 98: clorhidrato de 1-acetil-6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]
Se incorporó éster ferc-butílico de ácido 1-acetil-6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-ilcarboxílico (56 mg) en HCI saturado en EtOAc (5 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío. El residuo se incorporó en MeOH y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. EM: [M+H]+ = 237.
Preparación 99: éster íerc-butílico de ácido 1-acetil-6'-bencil-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-ilcarboxílico
Se disolvió dicloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (2 mg, 10 % molar) y LiBr (41 mg, 0,47 mmol) en NMP seco y la solución se desgasificó con N2 durante 5 minutos. A continuación, se añadió éster terc-butílico de ácido 1-acetil-6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-ilcarboxílico (100 mg, 0,29 mmol) y bromuro de bencilzinc (solución 0,5 M en tolueno, 950 pL, 0,475 mmol). La mezcla de reacción se agitó en N2 durante 4 h. Se añadió una segunda alícuota de catalizador (2 mg) y bromuro de bencilzinc (950 pL) y se mantuvo la agitación durante 4 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:gasolina 1:1 a 100 % de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (200 mg) como un aceite amarillo pálido (aprox. 50 % puro mediante RMN, contaminado con NMP), usado sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 393.
Preparación 100: clorhidrato de 1-acetil-6'-bencil-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]
Se incorporó éster terc-butílico de ácido 1 -acetil-6'-bencil-1 ',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-ilcarboxílico en HCI saturado en EtOAc (5 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío. El residuo se incorporó en MeOH y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. EM: [M+H]+ = 293.
Preparación 101: 6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se añadió hidruro de sodio (60 %, 1,40 g, 35,0 mmol) en porciones a lo largo de 20 min a una solución de 6-cloro-5-azaindol (4,45 g, 29,1 mmol) en DMF (17,2 mL) a 0 °C (baño de hielo). La mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, se añadió (2-clorometoxietil)trimetilsilano (5,83 g, 35,0 mmol) a lo largo de 15 min. Después de agitar durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 300 mL), se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100%, EtOAc/gasolina 40-60 °C) proporcionó el compuesto del título (6,7 g, 82 %) como un aceite amarillo. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,61 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,50 (1H, d), 6,71 (1H, d), 5,57 (2H, s), 3,53 (2H, t), 0,88 (2H, t), -0,04--0,16 (9H, m).
Preparación 102: 3,3-dibromo-6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-2-ona Una solución de 6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (6,70 g, 23,8 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (41 mL) se añadió a una solución de perbromuro de bromhidrato de piridinio (38.0 g, 119 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (41 mL) a lo largo de 30 min. Después de agitar durante 1 h, se añadió agua (100 mL) y la reacción se agitó durante 10 min, se extrajo con EtOAc (100 mL x 3), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (3 x 100 mL), a continuación se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (10,3 g) como un aceite rojo. RMN 1H (CDCla): 8,56 (1H, s), 7,07 (1H, s), 5,21 (2H, s), 3,62 (2H, t), 0,99-0,92 (2H, m), 0,02--0,01 (9H, m). EM: [M+H]+ = 456.
Preparación 103: 6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
Se añadió polvo de zinc (14,8 g, 226 mmol) a una mezcla bifásica de 3,3-dibromo-6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (10,3 g, 22,6 mmol) en THF (129 mL) y solución saturada de cloruro de amonio (33 mL). Debido al retardo exotérmico, la reacción se enfrió en hielo. La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) y se pasó a través de un tapón corto de celita, lavando con EtOAc. Se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (5,08 g, 75 %) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,14 (1H, s), 7,18 (1H, s), 5,17 (2H, s), 3,63 (2H, t), 0,94 (2H, t), 0,18-0,18 (9H, m).
Preparación 104: 6-cloro-3,3-dimetil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-2-ona Se enfrió 6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (5,08 g, 17,05 mmol) en THF anhidro (85 mL) a -78 °C. Se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (37,5 mL) a lo largo de 10 min y la reacción se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (3,18 mL, 51,1 mol) y la reacción se agitó durante 30 min, a continuación se calentó a temperatura ambiente a lo largo de 1,5 h y se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL), a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 150 mL) y salmuera (3 x 150 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente 0-70 %, EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (2,83 g, 51 %) como un aceite amarillo pálido; RMN 1H (Me-d3-OD): 8,22 (1H, s), 7,22 (1H, s), 5,19 (2H, s), 3,60 (2H, t), 1,44 (6H, s), 0,93 (2H, t), 0,16-0,20 (9H, m).
Preparación 105: 6-cloro-3,3-dimetil-1,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
A una solución de 6-cloro-3,3-dimetil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (7,25 g, 22,2 mmol) en DCM (50 mL) se añadió TFA (50 mL) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La solución se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en MeOH y el disolvente se volvió a evaporar para proporcionar un sólido. A una alícuota de este material (2,40 g) en THF (53 mL) se añadió piperazina (4,56 g, 52,9 mmol). Después de agitar durante 1 h, se añadió agua (30 mL) y EtOAc (30 mL) y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua (30 mL x 2) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (1,4 g, 67 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,12 (1H, s), 6,99 (1H, s), 1,41 (6H, s).
Preparación 106: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se disolvió 6-cloro-3,3-dimetil-1,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (1,4 g, 7,14 mmol) en una solución de complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 36 mL, 71,4 mmol) y se calentó a 65 °C durante 3 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió MeOH y la reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de agitar durante la noche, se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (1,23 g, 95 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,65 (1H, s), 6,42 (1H, s), 3,43 (2H, s), 1,34 (6H, s).
6-cloro-3,3-dimet¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3.2-c]piridina (síntesis alternativa)
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Preparación 107: 2-cloro-5-yodopiridin-4-ilamina
Se añadió N-yodosuccinimida (24,75 g, 110,0 mmol) a una solución de 2-cloropiridin-4-ilamina (12,85 g, 100,0 mmol) en acetonitrilo (400 mL) y la mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se retiró el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (250 mL), tiosulfato de sodio saturado (100 mL) y agua (250 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 250 mL), se separó y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar un aceite naranja que se sometió a cromatografía en columna sobre sílice. La elución en gradiente con 30-50 % de EtOAc en gasolina proporcionó un sólido naranja pálido que se enjuagó con 25 % de EtOAc en gasolina (80 mL). Los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título (7,32 g) como un sólido blanquecino. Las aguas madre se concentraron hasta sequedad al vacío y los residuos se sometieron a cromatografía en columna sobre sílice. La elución con 30-50% de EtOAc en gasolina proporcionó material puro adicional (1,90 g). Rendimiento combinado: (9,22 g, 36 %) RMN 1H (DMSO-d6) 8,20 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,50 (2H, br s). EM: [M+H]+ 255.
Preparación 108: (2-cloro-5-yodopiridin-4-il)-(2-metilalil)amina
Se añadió ferc-butóxido de potasio (4,56 g, 40,73 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-5-yodopiridin-4-ilamina (8,62 g, 33,94 mmol) en THF anhidro (140 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. Se añadió 3-bromo-2-metilpropeno (5,51 g, 40,73 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se retiró el disolvente al vacío y los residuos se repartieron entre DCM (100 mL) y agua (100 mL). Se separó la capa orgánica, se retiró el disolvente al vacío y los residuos se sometieron a cromatografía en columna sobre sílice. La elución en gradiente con 5-20 % de EtOAc en gasolina proporcionó el compuesto del título (7,93 g, 76 %) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6) 8,24 (1H, s), 6,50 (1H, br t), 6,39 (1H, s), 4,84 (1H, d), 4,73 (1H, d), 3,83 (2H, d), 1,70 (3H, s). EM: [M+H]+ 309.
Preparación 109: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se añadió acetato de paladio (II) (300 mg, 1,34 mmol), formiato de sodio (2,40 g, 30,53 mmol), cloruro de tetra-nbutilamonio (8,48 g, 30,53 mmol) y trietilamina (10,6 mL, 76,32 mmol) a una solución de (2-cloro-5-yodopiridin-4-il)-(2-metilalil)amina (7,85 g, 25,44 mmol) en tolueno (200 mL) y agua (10 mL) y la mezcla se agitó y se mantuvo a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró mientras estaba caliente y los sólidos se enjuagaron con tolueno (50 mL), agua (50 mL) y EtOAc (50 mL). Se retiró el disolvente orgánico al vacío, los residuos acuosos se diluyeron con agua (100 mL) y se extrajeron con EtOAc (2 x 200 mL). Se separó la capa orgánica, se retiró el disolvente al vacío y los residuos se sometieron a cromatografía en columna sobre sílice. La elución con 30-100 % EtOAc en gasolina proporcionó el compuesto del título (4,12 g, 89 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (DMSO-d6) 7,72 (1H, s), 6,75 (1H, br s), 6,33 (1H, s), 3,32 (2H, d), 1,25 (6H, s). EM: [M+H]+ 183.
Preparación 110: éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico A una solución de 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (1,3 g, 7,4 mmol) en THF (20 mL) se añadió dicarbonato de tere-butilo (4,1 g, 18,6 mmol) y dimetilpiridin-4-ilamina (2,22 g, 18,6 mmol) y la solución se agitó durante 2 h. Se añadió agua (60 mL) y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La cromatografía (SiO2 , eluida con 0-40 % de gasolina-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (1,04 g). RMN 1H (Me-d3-OD): 8,04 (1H, s), 7,60 (1H, s), 3,81 (2H, s), 1,59 (9H, s), 1,40 (6H, s). EM: [M+H]+ = 283.
Procedimiento alternativo: se añadió tere-butóxido de potasio (600 mg, 5,36 mmol) a una solución agitada de 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (800 mg, 4,38 mmol) en THF anhidro (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de dicarbonato de di-tere-butilo (1,07 g, 4,89 mmol) en THF anhidro (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se retiró el disolvente orgánico al vacío, los residuos acuosos se diluyeron con agua (100 mL) y se extrajeron con EtOAc (2 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,19 g, 96 %), los datos de RMN fueron coherentes con los obtenidos previamente.
Preparación 111: éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-fenilamino-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Un recipiente que contenía éster tere-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol), anilina (64 uL, 0,71 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (19 mg, 0,035 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,018 mmol) y NaOtBu (51 mg, 0,53 mmol) en tolueno (2 mL) se evacuó y purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche, a continuación se permitió que enfriara y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 50-100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 50 %) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 340.
Preparación 112: clorhidrato de (3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)fenilamina
Se trató éster tere-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-fenilamino-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (60 mg, 0,18 mmol) con HCI (solución saturada en EtOAc) y se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó a continuación hasta sequedad al vacío para proporcionar una goma incolora que se usó sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 240. Preparación 113: éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-o-toliloxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Un recipiente que contenía éster tere-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol), 2-metilfenol (38 mg, 0,42 mmol), 2-di-tere-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (tBuXPhos) (5 mg, 0,01 mmol), Pd(OAc)2 (1,6 mg, 0,007 mmol) y fosfato de potasio (150 mg, 0,70 mmol) en tolueno (2 mL) se evacuó y purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche, a continuación se permitió que enfriara y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-10 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (89 mg) {EM: [M+H]+ = 355} como una mezcla inseparable con material de partida.
Preparación 114: clorhidrato de 3,3-dimetil-6-o-toliloxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
El producto de la Preparación 113 (89 mg) se trató con HCI (solución saturada en EtOAc) y se agitó durante 5 h. La mezcla se evaporó a continuación hasta sequedad al vacío para proporcionar una goma incolora que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 115: éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(metilfenilamino)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una solución de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (116 mg, 0,41 mmol), N-metilanilina (89 pL, 0,82 mmol), RuPhos (20 mg, 0,041 mmol), aducto de metil-ferc-butil éter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,-1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)paladio(II) (33 mg, 0,041 mmol) y NaOtBu (99 mg, 1,8 mmol) en tolueno (2 mL) se evacuó y purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 5 h. Se permitió que la mezcla enfriara y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 5-20 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (112 mg, 56 %) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 354.
Preparación 116: (3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)metilfenilamina
Se trató éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(metilfenilamino)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (112 mg, 0,32 mmol) con HCI (solución saturada en EtOAc) y se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó a continuación hasta sequedad al vacío para proporcionar una goma incolora que se usó sin directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 117: éster ferc-butílico de ácido 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico A una mezcla desgasificada de nitrógeno de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (1,12 g, 4 mmol), bromuro de litio (1,39 g, 16 mmol), dicloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (0,056 g, 0,08 mmol), 1 -metil-2-pirrolidinona (10 mL) y THF (10 mL) se añadió una solución de bromuro de bencilzinc en THF (0,5 M, 32 mL) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 24 h. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y 5 % de ácido cítrico acuoso (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAcgasolina 1:1. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , eluida con 0-80 % de gasolina-Et2 O) proporcionó el compuesto del título (1,1 g) como un aceite. RMN 1H (CDCla): 8,20 (1H, s), 7,32 (4H, d), 7,27-7,03 (2H, m), 4,13 (2H, s), 3,71 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,37 (6H, s).
Preparación 118: éster ferc-butílico de ácido 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Comenzando con éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en la Preparación 117 usando cloruro de 2­ fluorobencilzinc en lugar de cloruro de bencilzinc. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,15 (1H, s), 7,64-7,20 (3H, m), 7,20-7,03 (2H, m), 4,12 (2H, s), 3,74 (2H, s), 1,50 (9H, s), 1,37 (6H, s). EM: [M+H]+ = 357.
Preparación 119: clorhidrato de 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(2-fluorobencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando métodos similares a los descritos en la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 257.
Preparación 120: clorhidrato de 6-(2-clorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Preparado de una manera análoga al clorhidrato de 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (Preparación 119) usando cloruro de 2-clorobencilzinc en lugar de cloruro de 2-fluorobencilzinc. EM: [M+H]+ = 273. Preparación 121: clorhidrato de 6-ciclohexilmetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Preparado de una manera análoga al clorhidrato de 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (Preparación 119) usando bromuro de ciclohexilmetilzinc en lugar de cloruro de 2-fluorobencilzinc. EM: [M+H]+ = 245. Preparación 122: clorhidrato de 6-(3-cianobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Preparado de una manera análoga al clorhidrato de 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (Preparación 119) usando bromuro de 3-cianobencilzinc en lugar de cloruro de 2-fluorobencilzinc. EM: [M+H]+ = 264. Preparación 123: clorhidrato de 6-(4-clorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Preparado de una manera análoga al clorhidrato de 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (Preparación 119) usando cloruro de 4-clorobencilzinc en lugar de cloruro de 2-fluorobencilzinc. EM: [M+H]+ = 273. Preparación 124: éster ferc-butílico de ácido (6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)carbámico
A 5-amino-2-metoxi-4-picolina (5,0 g, 36,2 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (7,9 g, 36,2 mol) en THF (80 mL) se añadió Na2CO3 acuoso saturado (21 mL). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y agua. El producto se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. El producto se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,6 g, >90 % puro) como un sólido rojo. RMN 1H Me-cfe-OD): 7,97 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,88 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,51 (9H, s). EM: [M+H]+ = 239.
Preparación 125: ácido (5-ferc-butoxicarbonilamino-2-metoxipiridin-4-il)acético
Se añadió lentamente s-BuLi (2,2 eq., 1,4 M en ciclohexano (59 mL)) a una solución agitada enérgicamente de éster ferc-butílico de ácido (6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)carbámico (10,0 g, 37,8 mmol) en THF (315 mL) a -78 °C en N2. Después de 10 minutos, se hizo burbujear CO2 a través de una fuente sólida mediante una cánula durante 1 h, mientras se permitía que se calentara lentamente a temperatura ambiente. La reacción se inactivó cuidadosamente con ácido clorhídrico 2 M hasta pH 2, se ajustó a pH 4 con NaOH acuoso (1 M) y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. El producto se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (10,8 g, >85 % puro) como un aceite rojo, usado sin purificación adicional. Se purificó una muestra mediante CLAR preparativa. Rm N 1H (Me-cfe-OD): 8,26 (1H, br s), 6,74 (1H, s), 3,88 (3H, s), 3,48 (2H, s), 1,52 (9H, s). EM: [M+H]+ = 283.
Preparación 126: éster ferc-butílico de ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico Se disolvió ácido (5-ferc-butoxicarbonilamino-2-metoxipiridin-4-il)acético (10 g, 35,4 mmol) en DCM (142 mL) y EDC (7,5 g, 39 mmol), se añadió secuencialmente HOAt (5,4 g, 39 mmol) y DIPEA (15 mL, 85,7 mmol), en N2. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, a continuación se inactivó mediante adición de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del título (9,5 g) como un sólido marrón pálido. RMN 1H (DMSO-cfe): 8,38 (1H, s), 6,83 (1 H, s), 3,84 (3H, s), 3,77 (2H, s), 1,57 (9H, s). EM: [M+H]+ = 265.
Preparación 127: éster ferc-butílico de ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Se disolvió éster ferc-butílico de ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (5,8 g, 22,0 mmol) en acetona (73 mL) y K2 CO3 (10,6 g, 46,1 mmol) y a continuación se añadió Mel (7,8 g, 55,9 mmol), en N2. La reacción se calentó a reflujo durante la noche, se permitió que enfriara y a continuación se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (100 % de DCM, Rf 0,21) para producir el compuesto del título. RMN 1H (Me-cfe-OD): 8,53 (1H, s), 6,86 (1H, s), 3,92 (3H, s), 1,66 (9H, s), 1,44 (6H, s). EM: [M+H]+ = 293. Preparación 128: éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(2-metilalil)-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Se calentó éster ferc-butílico de ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico con 3-bromo-2-metilpropeno (4 eq.) a 100 °C durante 4 h en un Reactivial y a continuación se permitió que enfriara. Se añadió HCI saturado en EtOAc,10 vol., y se agitó la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se concentró la reacción al vacío para proporcionar el compuesto del título, usado sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 333.
Preparación 129: éster ferc-butílico de ácido 6-isobutil-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Se incorporó 3,3-dimetil-6-(2-metilalil)-1,6-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridina-2,5-diona en MeOH (0,10 M) y se añadió 10 % de Pd/C (0,15 eq.). La reacción se agitó en H2 durante 16 horas y a continuación se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del título. EM: [M+H]+ = 335. Preparación 130: 6-isobutil-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona
Se trató éster ferc-butílico de ácido 6-isobutil-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico con HCI saturado en EtOAc a lo largo de 1 h, a continuación se evaporó la reacción al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y el disolvente se volvió a evaporar para proporcionar 6-isobutil-3,3-dimetil-1,6-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridina-2,5-diona. Se añadió Red-AI (1,5 eq., 67 % en tolueno) a este material en tolueno (0,20 M) a 80 °C en N2. La reacción se mantuvo a 80 °C durante 1,5 horas. Se añadió más Red-Al según fuera necesario para dirigir la reacción a su finalización. A continuación, se permitió que la reacción enfriara y se inactivó cuidadosamente con NaOH (1 M, ac.) en un baño de hielo. La mezcla se diluyó adicionalmente con agua y el producto se extrajo con CHCh:IPA (3:1, x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y a continuación se concentraron al vacío para producir el compuesto del título, usado sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 221. Preparación 131: 5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (Preparación 126) mediante desprotección y reducción usando métodos análogos a los de las Preparaciones 116 y 130. EM: [M+H]+ = 179
Preparación 132: 3,3,6-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona
Preparada con un método análogo al de la 6-isobutil-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona usando yodometano en lugar de 3-bromo-2-metilpropeno y omitiendo la etapa de hidrogenación (véanse las Preparaciones 128 y 130).
Preparación 133: 6-bencil-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona
Preparada con un método análogo al de la 6-isobutil-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona usando bromuro de bencilo en lugar de 3-bromo-2-metilpropeno y omitiendo la etapa de hidrogenación (véanse las Preparaciones 128 y 130).
Procedimiento general 1 (acoplamiento con PyBrop): éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-bromo-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
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Se disolvió éster ferc-butílico de ácido (R)-4-carboximetil-2-metilpiperazina-1-carboxilico (100 mg, 0,39 mmol), 6­ bromoindolina (100 mg, 0,43 mmol) y trietilamina (0,148 mL, 1,06 mmol) en DCM (1,94 mL) a temperatura ambiente. Se añadió PyBrop (199 mg, 0,43 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (97 mg, 52 %) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,32 (1H, s), 7,24-7,10 (2H, m), 5,50 (1H, s), 4,38-4,17 (3H, m), 3,83 (1H, d), 3,31 (1H, s), 3,17 (2H, t), 2,91 (1H, d), 2,81 (1H, d), 2,33 (1H, dd), 2,20-2,09 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,30 (3H, d),
Los compuestos de la Tabla 1 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente partiendo del 2,3-dihidroindol o la dihidropirrolopiridina sustituidos apropiados y de carboximetilpiperazina sustituida (sintetizados como se describió anteriormente, se enumeran los números de referencia de la preparación cuando procede).
TABLA 1
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Procedimiento general 2 (acoplamiento con HBTU)
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La amina de partida se disolvió en DCM (0,1 M) y se trató sucesivamente con HBTU (1,5 eq.), éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,3 eq.) y a continuación DIPEA (3,0 eq.) en N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. El producto se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y a continuación se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante CLAR o cromatografía en columna.
Los compuestos de la Tabla 2 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente partiendo de la dihidropirrolopiridina o tetrahidropirrolopiridinona o el dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol] sustituidos apropiados y carboximetilpiperazina sustituida (síntesis como se describieron anteriormente, se enumeran los números de referencia de la Preparación cuando procede).
Tabla 2
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Preparación 134: 2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1-(6-fenilamino-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
A Pd2(dba)3 (4 mg, 0,005 mmol), (2-bifenil)P(t-Bu)2 (1 mg, 0,005 mmol) y NaO‘Bu (31 mg, 0,32 mmol) se añadió una solución de la anilina (26 mg, 0,27 mmol) en tolueno (0,57 mL), seguida de éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-bromo-2,3-dihidroindol-1-l)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 18 h, a continuación se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa (método de TFA) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 24 %) como un sólido naranja/marrón. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,05 (1H, dd), 7,30-7,17 (2H, m), 7,13 (1H, d), 7,10-7,02 (2H, m), 6,91-6,81 (2H, m), 4,58 (1H, s), 4,43-4,26 (2H, m), 4,26-4,16 (1H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 3,71 (1H, d), 3,58-3,38 (2H, m), 3,29-3,18 (4H, m), 1,51 (9H, s), 1,43 (3H, d). Preparación 135: 1-[6-(metilfenilamino)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona Comenzando con N-metilanilina, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en la Preparación 134. EM: [M+H]+ = 465.
Preparación 136: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-isopropil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se disolvió Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,03 mmol), éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-bromo-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (246 mg, 0,56 mmol) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (113 mg, 0,67 mmol) en DMF (1,87 mL). Se añadió Cs2CO3 (549 mg, 1,7 mmol) disuelto en agua (0,37 mL) a la solución de DMF. La reacción se desgasificó y se calentó a 85 °C durante 18 h y a continuación se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) proporcionó éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-isopropenil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,18 g) como un aceite amarillo. Se mezcló 10 % de Pd/C (48 mg, 0,05 mmol) y éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-isopropenil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0.18 g) con MeOH (4,5 mL). La reacción se hidrogenó a ~1 bar durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación se filtró al vacío y se concentró para proporcionar el compuesto del título (157 mg, 86 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,08 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,95 (1H, d), 4,35-4,18 (3H, m), 3,83 (1H, d), 3,30 (2H, s), 3,25-3,12 (3H, m), 2,97-2,76 (3H, m), 2,33 (1H, dd), 2,20-2,08 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,31 (3H, d), 1,25 (6H, d).
Preparación 137: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-amino-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se mezcló éster ferc-butílico de ácido (R)-2-metil-4-[2-(6-nitro-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]piperazina-1-carboxílico (390 mg, 0,96 mmol) y 10 % de Pd/C (0,102 mg, 0,10 mmol) con MeOH (9,6 mL). La reacción se hidrogenó a ~1 bar durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación se filtró al vacío y se concentró para proporcionar el compuesto del título (360 mg, 100 %) como un cristal blanquecino. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,64 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 4,32-4,17 (3H, m), 3,82 (1H, d), 3,28 (2H, s), 3,24-3,14 (1H, m), 3,07 (2H, t), 2,92 (1H, d), 2,81 (1H, d), 2,32 (1H, dd), 2,24-2,07 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,30 (3H, d).
Preparación 138: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-metanosulfonilamino-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se disolvió éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-amino-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (75 mg, 0,20 mmol) en DCM anhidro (1,0 mL) y se añadió trietilamina (43 pL, 0,24 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (17 pL, 0,22 mmol). Después de agitar durante 18 h, se añadió trietilamina (43 pL) y cloruro de metanosulfonilo (17 pL) adicionales. Después de agitar durante 1 h, se retiró el disolvente al vacío y se disolvió en THF (1,0 mL) y H2 O (0,6 mL). Se añadió hidróxido de sodio (24 mg, 0,6 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (65 mg, 72 %) como un cristal blanquecino. RMN 1H (CDCl3): 8,17 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,19 (2H, s), 4,37-4,19 (3H, m), 3,85 (1H, d), 3,32 (2H, s), 3,29-3,10 (3H, m), 2,94 (3H, s), 2,88 (1H, d), 2,74 (1H, d), 2,41 (1H, d), 2,23 (1H, t), 1,47 (9H, s), 1,28-1,25 (3H, m).
Preparación 139: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se mezcló 10 % de Pd/C (62 mg, 0,06 mmol) y éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(4-cloro-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (232 mg, 0,6 mmol) con THF (5,82 mL) y se añadió trietilamina (1,22 mL, 0,87 mmol). La reacción se hidrogenó a ~1 bar durante 5 h a temperatura ambiente y a continuación se filtró al vacío y se evaporó el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX eluyendo con MeOH y a continuación con amoniaco 2 M en MeOH para liberar la amina y se concentró para proporcionar el compuesto del título (111 mg, 53 %) como un aceite amarillo, RMN 1H (Me-d3-OD): 8,35 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,05 (1H, s), 4,33 (2H, t), 4,28-4,17 (1H, m), 3,83 (1H, d), 3,28 (2H, d), 3,24-3,08 (1H, m), 3,00-2,79 (3H, m), 2,36 (1H, dd), 2,26-2,12 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,31 (3H, d).
Preparación 140: éster ferc-butílico de ácido (R)-2-metil-4-[2-(6-metilcarbamoil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]piperazina-1-carboxílico
Se disolvió éster metílico de ácido 1-[2-((R)-4-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico (200 mg, 0,48 mmol) en metilamina 2,0 M en MeOH (2,4 mL) y se calentó con irradiación de microondas a 120 °C durante 4 h. Se retiró el disolvente al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 20 %) como un sólido incoloro, RMN 1H (Me-d3-OD): 8,58 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,33 (1H, d), 4,39-4,28 (2H, m), 4,23 (1H, d), 3,88-3,77 (1H, m), 3,31-3,14 (3H, m), 2,92 (3H, s), 2,84 (1H, d), 2,39-2,30 (1H, m), 2,24-2,12 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,30 (3H, d).
Preparación 141: ácido 1-[2-((R)-4-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
Se disolvió éster metílico de ácido 1-[2-((R)-4-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico (690 mg, 1,65 mmol) en THF/MeOH/H2 O (3,3/3,3/1,7 mL) y se añadió hidróxido de sodio (331 mg, 8,27 mmol). La reacción se agitó durante 18 h y se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M (4,1 mL). Se retiró el disolvente al vacío y se realizó una mezcla azeotrópica del residuo con MeOH hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (630 mg, 95 %) como un sólido rojo/rosa. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,76 (1H, s), 7,71 (1H, dd), 7,27 (1H, d), 4,39­ 4,28 (2H, m), 4,27-4,10 (1H, m), 3,83 (1H, d), 3,28-3,07 (3H, m), 2,93 (1H, d), 2,84 (1H, d), 2,33 (1H, dd), 2,26-2,08 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,34-1,27 (3H, m).
Preparación 142: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-dimetilcarbamoil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Comenzando con dimetilamina y ácido 1-[2-((R)-4-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en el Procedimiento general 1. EM: [M+H]+ = 431.
Preparación 143: éster ferc-butílico de ácido (R)-2-metil-4-{2-oxo-2-[6-(pirrolidina-1-carbonil)-2,3-dihidroindol-1-il]etil}piperazina-1-carboxílico
Comenzando con pirrolidina y ácido 1-[2-((R)-4-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en el Procedimiento general 1. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,31 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 4,32 (2H, t), 4,24 (1H, s), 3,83 (1H, d), 3,67-3,54 (2H, m), 3,54-3,41 (2H, m), 3,31-3,09 (5H, m), 2,93 (1H, d), 2,83 (1H, d), 2,41-2,23 (1H, m), 2,23-2,09 (1H, m), 2,02-1,98 (2H, m), 1,96-1,84 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,30 (3H, d).
Preparación 144: 1-{1,-acetil-6-cloro-1,2-dihidroespiro[indol-3,4,-piperidina]-1-il}-2-[(3R)-4-íerc-butoxicarbonil-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona
Se mezcló 10 % de Pd/C (9 mg, 0,01 mmol) y éster bencílico de ácido 6-cloro-1-{2-[(3R)-4-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazin-1-il]acetil}-1,2-dihidroespiro[indol-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico (51 mg, 0,09 mmol) con EtOAc (0,34 mL) a temperatura ambiente y se añadió ácido acético glacial (0,02 mL) . La reacción se hidrogenó a ~1 bar durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se filtró y se concentró al vacío. El aceite marrón bruto se purificó mediante CLAR preparativa para proporcionar producto (21 mg). A este material en DCM anhidro (0,18 mL) se añadió trietilamina (13 pL, 0,09 mmol) y anhídrido acético (6 pL, 0,06 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX eluyendo con MeOH y a continuación amoniaco 2,0 M en MeOH para liberar la amina. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 92 %) como un aceite incoloro. EM: [M+H]+ 505.
Preparación 145: éster ferc-butílico de ácido (R)-2-metil-4-[2-(6-metilsulfamoil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]piperazina-1-carboxílico
Comenzando con éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(5-bromo-6-metilsulfamoil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en la Preparación 139. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,63 (1H, s), 7,55 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 4,35 (2H, t), 4,24 (1H, d), 3,83 (1H, d), 3,26-3,12 (1H, m), 2,93 (1H, d), 2,83 (1H, d), 2,55 (3H, s), 2,35 (1H, dd), 2,24-2,12 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,31 (3H, d).
Preparación 146: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-dimetilsulfamoil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Comenzando con éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(5-bromo-6-dimetilsulfamoil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en la Preparación 139. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,56 (1H, s), 7,54-7,42 (2H, m), 4,43-4,18 (3H, m), 3,83 (1H, d), 3,26-3,10 (1H, m), 3,01-2,78 (2H, m), 2,70 (6H, s), 2,35 (1H, dd), 2,24-2,10 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,31 (3H, d).
Preparación 147: éster ferc-butílico de ácido (R)-2-metil-4-{2-oxo-2-[6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1 -il]etil}piperazina-1 -carboxílico
Comenzando con éster ferc-butílico de ácido (R)-4-{2-[5-bromo-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en la Preparación 139. EM: [M+H]+ = 493
Preparación 148: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Comenzando con éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(4-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en la Preparación 139. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,10 (1H, d), 7,36-7,15 (2H, m), 7,15-7,04 (1H, m), 4,24 (1H, s), 4,13-4,01 (2H, m), 3,83 (1H, d), 3,29 (2H, s), 3,23-3,06 (1H, m), 2,96-2,86 (1H, m), 2,82 (1H, d), 2,38-2,23 (1H, m), 2,22-2,08 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,37 (6H, s), 1,30 (3H, d).
Preparación 149: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(5-bromo-6-dimetilsulfamoil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Comenzando con éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(5-bromo-6-dimetilsulfamoil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en la Preparación 139. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,56 (1H, s), 7,54-7,42 (2H, m), 4,43-4,18 (3H, m), 3,83 (1H, d), 3,26­ 3,10 (1H, m), 3,01-2,78 (2H, m), 2,70 (6H, s), 2,35 (1H, dd), 2,24-2,10 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,31 (3H, d).
Preparación 150: éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(3,3-dimetil-6-fenoxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se combinaron éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,21 mol), fenol (24 mg, 0,206 mol), K3 PO4 (96 mg, 0,43 mmol), 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (3 mg, 0,01 mmol) y Pd(OAc)2 y se suspendieron en tolueno (0,714 mL). La reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100 °C. Después de 18 h, la reacción se enfrió a TA. Se añadió MeOH y la solución se pasó a través de una columna de NH2 Phenomenex, eluyendo con MeOH y a continuación amoniaco 2,0 M en MeOH para liberar la amina. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina) para proporcionar (75 mg). La purificación adicional mediante CLAR preparativa (método básico) proporcionó el compuesto del título (19 mg, 17 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,91 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,42 (2H, t), 7,22 (1H, t), 7,10 (2H, d), 4,22-4,12 (1H, m), 4,05 (2H, q), 3,95 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,60 (1H, dd), 3,52 (1H, d), 3,00 (1H, s), 2,85 (1H, dd), 2,64 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,43 (6H, s), 1,22 (3H, d).
Preparación 151: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-bencenosulfonil-5-fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-bromo-5-fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,137 g, 0,30 mmol), fenilsulfinato de sodio (0,064 g, 0,39 mmol), complejo de trifluorometilsulfonato de cobre (1)-benceno (0,0045 g, 0,009 mmol), N, N'-dimetiletilendiamina (0,29 g, 0,33 mmol) y dimetilsulfóxido (1,5 mL) se agitó a 150 °C en nitrógeno durante 18 h en un recipiente sellado. La mezcla resultante se repartió entre agua (50 mL) y Et2 O-EtOAc 1:1 (30 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0- 100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,031 g, ~25 %). EM: [M+H]+ = 518.
Preparación 152: éster ferc-butílico de ácido (R)-4-{2-[6-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1- il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se desgasificaron éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-cloro-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico, ácido 2-fluoro-5-clorofenilborónico, K2 CO3 acuoso 2,0 M y 1,4-dioxano en nitrógeno durante 5 min. Se añadió Pd(PPh3)4 y la reacción se calentó a 110 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se disolvió en MeOH, se filtró y se cargó en una columna SCX. Se llevó a cabo la elución con MeOH y a continuación amoniaco 2,0 M en MeOH y el eluato básico se concentró al vacío. El aceite marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina). El sólido se purificó adicionalmente mediante CLAR preparativa (método básico) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 14 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,46 (2H, s), 7,80 (1H, dd), 7,52-7,41 (1H, m), 7,27 (1H, t), 4,38 (2H, t), 4,24 (1H, s), 3,83 (1H, d), 3,27-3,06 (1H, m), 3,06-2,76 (3H, m), 2,36 (1H, dd), 2,25-2,11 (1H, m), 1,95-1,76 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,30 (3H, d).
Procedimiento general 3 (adición de haluro de organozinc)
,
Éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A una solución desgasificada (N2 ) de LiBr (20 mg, 0,2 mmol) y dicloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (1,0 mg, 0,14 mmol) en THF/NMP anhidro (1:1, 0,48 mL) se añadió una solución de éster fercbutílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (65 mg, 0,14 mmol), THF (0,1 mL) y bromuro de bencilzinc (575 pL, 0,30 mmol). La reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con MeOH y a continuación se cargó en una columna SCX eluyendo con MeOH y a continuación amoniaco 2,0 M-MeOH para liberar la amina. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (9,0 mg, 12 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,03 (1H, s), 7,33-7,03 (6H, m), 6,96 (1H, d), 4,15 (1H, d), 4,10-3,93 (5H, m), 3,76 (1H, dd), 3,67 (1H, d), 3,59-3,49 (2H, m), 2,93-2,83 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,35 (6H, s), 1,23 (3H, d).
Los compuestos de la Tabla 3 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente, partiendo del dihidroindol o la dihidropirrolopiridina sustituidos con halo apropiados (síntesis como se describieron anteriormente).
Tabla 3
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Preparación 153: sal clorhidrato de 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un método análogo a la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 239.
Lo s co m p u e s to s de la s P re p a ra c io n e s 154 -160 s ig u ie n te s se p re p a ra ro n en do s e ta p a s a p a r t ir de é s te r te rc -b u tílico de á c id o 6 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro p irro lo [3 ,2 -c ]p ir id in a -1 -c a rb o x ílic o m e d ia n te (i) re a cc ió n con e l h a lu ro de a rila lq u ilz in c a p ro p ia d o s ig u ie n d o un p ro c e d im ie n to a n á lo g o a l de la P re p a ra c ió n 117 y (ii) d e sp ro te cc ió n s ig u ie n d o un p ro c e d im ie n to a n á lo g o a l de la P re p a ra c ió n 116.
Preparación 154: sal clorhidrato de 6-(3-clorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. EM:
[M+H]+ = 273.
Preparación 155: sal clorhidrato de 3,3-dimetil-6-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. EM: [M+H]+ = 253.
Preparación 156: sal clorhidrato de 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. EM:
[M+H]+ = 257.
Preparación 157: sal clorhidrato de 6-(3-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. EM:
[M+H]+ = 269.
Preparación 158: sal clorhidrato de 6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. EM:
[M+H]+ = 257.
Preparación 159: sal clorhidrato de 6-(4-metoxibencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. EM:
[M+H]+ = 269.
Preparación 160: sal clorhidrato de 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. EM:
[M+H]+ = 275.
Preparación 161: éster terc-butílico de ácido 6-ciclopent-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (340 mg, 1,2 mmol), ácido ciclopenten-1-ilborónico (270 mg, 2,4 mmol), carbonato de potasio (414 mg, 3,0 mmol) y diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (38 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (1,5 mL) se desgasificó y se calentó en un vial de reacción a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió agua (20 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , 0-60 % de gasolina-EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (213 mg, 57 %). EM: [M+H]+ = 315.
Preparación 162: sal clorhidrato de 6-ciclopent-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-ciclopent-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 215.
Preparación 163: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-ciclopentil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-ciclopent-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (véase la Tabla 1) (60 mg, 0,12 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (5 mL) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 10 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 2 h. Se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 87 %) como un sólido blanco. EM [M+H]+ = 501.
Preparación 164: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(1-fenilvinil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al de la Preparación 161 usando ácido 1 -fenilvinilborónico en lugar de ácido ciclopenten-1-ilborónico; la reacción se calentó a 90 °C durante la noche. EM: [M+H]+ = 351.
Preparación 165: sal clorhidrato de 3,3-dimetil-6-(1-fenilvinil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(1-fenilvinil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 251.
Preparación 166: éster terc-butílico de ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(1-fenilvinil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (914 mg, 2,6 mmol) en THF (10 mL), acetona (5 mL) y agua (5 mL) se añadió NalO4 (2,8 g, 13,05 mmol), a continuación OsO4 (2 mL de solución al 4 % en agua, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió agua (20 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluida con 0-40 % de gasolina-EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (654 mg, 65 %). EM: [M+H]+ = 353.
Preparación 167: sal clorhidrato de 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 253.
Preparación 168: éster terc-butílico de ácido 6-ciclohex-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. El compuesto del título se preparó usando un método análogo al de la Preparación 161, usando ácido ciclohexen-1-ilborónico en lugar de ácido ciclopenten-1-ilborónico; la reacción se calentó a 90 °C durante la noche. EM: [M+H]+ = 329.
Preparación 169: sal clorhidrato de 6-ciclohex-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-ciclohex-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 229.
Preparación 170: éster terc-butílico de ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un método análogo al de la Preparación 117 usando cloruro de metilzinc (2,0 M en t Hf , 9,75 mmol) para proporcionar el compuesto del título (510 mg, 55 %) como un aceite incoloro. EM: [M+H]+ = 263.
Preparación 171: éster terc-butílico de 5-óxido de ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. A éster terc-butílico de ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico (0,4 g, 1,53 mmol) en DCM (3,2 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,29 g, 1,7 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (750 mg) y la reacción se agitó durante 6 h. Se añadió DCM (5,0 mL) y la solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 5,0 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente, 0-100 %, EtOAc/gasolina y a continuación SiO2 , elución en gradiente, 0-10 %, MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (0,38 g, 90 %) como una espuma amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 279.
Preparación 172: éster terc-butílico de ácido 6-acetoximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. Se disolvió éster terc-butílico de 5-óxido de ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,375 g, 1,34 mmol) en anhídrido acético (1,68 mL) y se calentó a 125 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente, 0-100 %, EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,280 mg, 65 %) como un aceite amarillo. EM: [M+H]+ = 321. Preparación 173: éster terc-butílico de ácido 6-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. A éster terc-butílico de ácido 6-acetoximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,261 g, 0,82 mmol) en MeOH (8,2 mL) se añadió carbonato de potasio (0,45 g, 3,3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (0,268 g) como un aceite amarillo pálido, usado sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 279.
Preparación 174: éster terc-butílico de ácido 6-metanosulfoniloximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. A éster terc-butílico de ácido 6-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,268 g, 0,96 mmol) y trietilamina (0,417 mL, 3 mmol) en EtOAc (4,8 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,224 mL, 2,9 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió agua (5 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5,0 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se retiró el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,279 g) como un aceite amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 357.
Preparación 175: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-pirazol-1-ilmetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. A una solución de terc-butóxido de potasio (0,090 g, 0,80 mmol) en THF anhidro (4,0 mL) se añadió pirazol (0,104 g, 1,52 mmol). La reacción se agitó durante 30 min. Se añadió éster terc-butílico de ácido 6-metanosulfoniloximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,271 g, 0,76 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió un segundo equivalente de pirazol (104 mg), seguido de tercbutóxido de potasio (90 mg) y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió agua (4,0 mL) y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 5,0 mL), se lavó con solución saturada de salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente, 0-100 %, EtOAc/gasolina y a continuación SiO2 , elución en gradiente, 0-5 %, MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (0,13 g, 52 %) como un aceite amarillo pálido, EM:
[M+H]+ = 329.
Preparación 176: 3,3-dimetil-6-pirazol-1-ilmetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina. Preparada a partir de éster tercbutílico de ácido 3,3-dimetil-6-pirazol-1-ilmetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 229
Preparación 177: 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-6-carbonitrilo
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,405 g, 1,43 mmol), K4[Fe(CN)6] (1,21 g, 2,86 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol), di-1-adamantilfosfina de butilo (77 mg, 0,21 mmol) y carbonato de sodio (0,304 g, 2,86 mmol) se suspendió en NMP (14,3 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó con irradiación de microondas a 185 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se disolvió en agua y se extrajo con dietil éter/gasolina (1:1, 3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía (SiO2 , gradiente de elución, 0-100 %, EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (36 mg, 15 %) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 174
Preparación 178: (2-clorometilaliloximetil)benceno
Se añadió alcohol bencílico (3,5 mL, 33,6 mmol) y DMF (8 mL) a una suspensión de NaH (suspensión al 60 % en aceite mineral, 1,8 g, 43,7 mmol, se lavó con hexano antes de usar) en THF (35 mL). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación 1 h a reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente a lo largo de 1 h a una solución de 3-cloro-2-clorometilpropeno (4,2 g, 33,6 mmol) en THF (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se inactivó con salmuera/agua (1:1) y se extrajo con Et2 O. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía (SiO2 , EtOAc:gasolina 1:9) proporcionó el compuesto del título (3,1 g) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCb): 7,46-7,29 (5H, m), 5,35 (1H, s), 5,30 (1H, d), 4,56 (2H, s), 4,24-4,06 (4H, m).
Preparación 179: (2-bromometilaliloximetil)benceno
Se secó a la llama LiBr (2,7 g, 31,6 mmol) al vacío y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se añadió TBABr (255 mg, 0,79 mmol), (2-clorometilaliloximetil)benceno (3,1 g, 15,8 mmol) y THF (5 mL) y la suspensión se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celita y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,4 g) como un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCb): 7,47-7,30 (5H, m), 5,47-5,33 (1H, m), 5,30 (1H, q), 4,56 (2H, s), 4,19 (2H, s), 4,08 (2H, s). Preparación 180: (2-benciloximetilalil)-(2-cloro-5-yodopiridin-4-il)amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-5-yodopiridin-4-ilamina y (2-bromometilaliloximetil)benceno siguiendo un método similar al descrito en la Preparación 108. La reacción se agitó a 55 °C durante 3 h. EM: [M+H]+ = 415.
Preparación 181: 3-benciloximetil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. El compuesto del título se obtuvo a partir de (2-benciloximetilalil)-(2-cloro-5-yodopiridin-4-il)amina mediante ciclación catalizada por paladio siguiendo un método similar al descrito en la Preparación 109 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 289.
Preparación 182: éster terc-butílico de ácido 3-benciloximetil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. El compuesto del título se preparó a partir de 3-benciloximetil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (500 mg, 1,74 mmol) siguiendo un método similar al descrito en la Preparación 110. EM: [M+H]+ = 389. Preparación 183: éster terc-butílico de ácido 6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico de ácido 3-benciloximetil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico (520 mg) siguiendo un método similar al descrito para la Preparación 117. [M+H]+ = 445.
Preparación 184: sal clorhidrato de 6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico de ácido 6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (82 mg) siguiendo un método similar al descrito en la Preparación 116. EM:
[M+H]+ = 345.
Preparación 185: 6-cloro-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
A una solución enfriada (-78 °C) de 6-cloro-1,3-dihidroindol-2-ona (4,0 g, 24 mmol) y TMEDA (11,2 mL, 79 mmol) en THF (100 mL) se añadió lentamente BuLi (solución 2,2 M en ciclohexano, 22 mL, 48 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y a continuación se añadió lentamente yodometano (2,2 mL, 36 mmol). La reacción se agitó a -20 °C durante 1,5 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO2 , EtOAc:gasolina 2:8) proporcionó el compuesto del título (2,7 g) como un sólido rosa pálido. EM: [M+H]+ = 182.
Preparación 186: 3-bencil-6-cloro-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona (700 mg) siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 185 usando bromuro de yodobencilo en lugar de yodometano para proporcionar el compuesto del título (641 mg) como un sólido blanco. EM: [M+H]+ = 272.
Preparación 187: 3-bencil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol
Se redujo 3-bencil-6-cloro-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona (641 mg) con BH3-Me2S siguiendo un método similar al descrito en la Preparación 54 para proporcionar el compuesto del título (410 mg) como una goma incolora. EM: [M+H]+ = 258.
Preparación 188: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2c]piridina-1 -carboxílico
Un recipiente que contenía una solución de éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (150 mg, 0,53 mmol), 2-pirrolidinona (68 mg, 0,80 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos) (46 mg, 0,079 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,052 mmol) y carbonato de cesio (260 mg, 0,79 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se evacuó y purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 110°C durante la noche. Se permitió que la mezcla se enfriara y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 50-100 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (102 mg). EM: [M+H]+ = 332.
Preparación 189: sal clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)pirrolidin-2-ona. Se trató éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (100 mg) con HCI (solución saturada en EtOAc) y se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó a continuación al vacío hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 232.
Preparación 190: éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromopiridin-4-ilamina usando métodos análogos a los descritos anteriormente para el éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (Preparaciones 107-110). Sólido incoloro. RMN 1H (CDCls) 8,00 (1H, s), 7,87 (1H, br s), 3,75 (2H, s), 1,59 (9H, br s), 1,39 (6H, s). EM: [M+H-tBu]+ 271,273. Los productos intermedios sintéticos aislados en este procedimiento fueron los siguientes: 2-bromo-5-yodopiridin-4-ilamina (sólido naranja pálido, RMN 1H (DMSO-d6) 8,18 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,48 (2H, br s); EM: [M+H]+ 299, 301); (2-bromo-5-yodopiridin-4-il)-(2-metilalil)amina (aceite naranja pálido, r Mn 1H (DMSO-d6) 8,20 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,47 (1H, br t), 4,85 (1H, d), 4,74 (1H, d), 3,82 (2H, d), 1,68 (3H, s); EM: [M+H]+ 353, 355); 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (sólido incoloro, RMN 1H (DMSO-d6) 7,70 (1H, s), 6,73 (1H, br s), 6,47 (1H, s), 3,30 (2H, d), 1,26 (6H, s); MS: [M+H]+ 227, 229).
Método general para la síntesis de piperazinas sustituidas con amido protegidas
Figure imgf000108_0002
Etapa 1: se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (490 mg, 3,0 mmol) a una solución agitada de 1-éster bencílico-4-éster te rc - butílico de ácido (2R,5R)-5-metilpiperazina-1,2,4-tricarboxílico (950 mg, 2,5 mmol) en diclorometano (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, tras lo cual se añadió la amina secundaria (3,75 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16-48 horas. Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se evaporó al vacío hasta sequedad para proporcionar el producto bruto, que se usó sin purificación adicional. Los compuestos de las Preparaciones 191­ 196 se prepararon por tales medios con el reactivo de amina secundaria apropiado indicado:
Preparación 191: 1-éster bencílico-4-éster terc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-dimetilcarbamoil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico. Usando dimetilamina (40 % en peso en agua; 2 mL). EM: [M+H-tBu]+ 350.
Preparación 192: 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-(azetidina-1-carbonil))-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico. Usando azetidina. EM: [M+H-tBu]+ 362.
Preparación 193: 4-éster bencílico-1-éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)piperazina-1,4-dicarboxílico. Usando morfolina. EM: [M+H-tBu]+ 392.
Preparación 194: 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-dietilcarbamoil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico. Usando dietilamina. EM: [M+H]+ 434.
Preparación 195: 4-éster bencílico-1-éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-metil-5-(pirrolidina-1-carbonil)piperazina-1,4-dicarboxílico. Usando pirrolidina. EM: [M+H]+ 432.
Preparación 196: 4-éster bencílico-1-éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-metil-5-(piperidina-1-carbonil)piperazina-1,4-dicarboxílico. Usando piperidina. EM: [M+H]+ 446.
Etapa 2: se añadió 10 % de paladio sobren carbono (200 mg) a una solución de derivado de piperazina protegido con benciloxicarbonilo (2,5 mmol) en metanol (40 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16-48 horas. Los sólidos se retiraron mediante filtración por gravedad y se enjuagaron con metanol (10 mL). Los filtrados combinados se evaporaron al vacío hasta sequedad para proporcionar el producto bruto, que se usó sin purificación adicional. Los compuestos de las Preparaciones 197-202 se prepararon por tales medios con el precursor apropiado indicado:
Preparación 197: éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-5-dimetilcarbamoil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. A partir de 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-dimetilcarbamoil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico. EM: [M+H]+ 272
Preparación 198: éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-5-(azetidina-1-carbonil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico. A partir de 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-(azetidina-1-carbonil)-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico. EM: [M+H]+ 284
Preparación 199: éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)piperazina-1-carboxílico. A partir de 4-éster bencílico-1-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)piperazina-1,4-dicarboxílico. EM: [M+H]+ 314
Preparación 200: éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-5-dietilcarbamoil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. A partir de 1-éster bencílico-4-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-dietilcarbamoil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico. EM:
[M+H]+ 300.
Preparación 201: éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-metil-5-(pirrolidina-1-carbonil)piperazina-1-carboxílico. A partir de 4-éster bencílico-1-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-(pirrolidina-1-carbonil)piperazina-1,4-dicarboxílico. EM: [M+H]+ 298
Preparación 202: éster ferc-butílico de ácido (2ft,5ft)-2-metil-5-(piperidina-1-carbonil)piperazina-1-carboxílico. A partir de 4-éster bencílico-1-éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-(piperidina-1-carbonil)piperazina-1,4-dicarboxílico. EM: [M+H]+ 312.
Método general para la síntesis de productos acoplados protegidos:
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Se añadió trietilamina (0,230 mL, 1,65 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (137 mg, 0,5 mmol) en DCM anhidro (2,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,044 mL, 0,55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió el derivado de piperazina sustituido (0,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió entre DCM (20 mL) y agua (20 mL), se separó la capa orgánica y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía (SiO2 , 20-100% de EtOAc en gasolina) proporcionó el producto como un sólido incoloro. Los compuestos de las Preparaciones 203-205 se prepararon por tales medios con la piperazina sustituida apropiada indicada:
Preparación 203: éster íerc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-dimetilcarbamoil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. A partir de éster ferc-butílico de ácido (2r ,5R)-5-dimetilcarbamoil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. EM: [M+H]+ 550.
Preparación 204: éster íerc-butílico de ácido (2R,5R)-5-(azetidina-1-carbonil)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico. A partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-(azetidina-1-carbonil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico. EM: [M+H]+ 562.
Preparación 205: éster íerc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)piperazina-1-carboxílico. A partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)piperazina-1-carboxílico. EM: [M+H]+ 592.
Preparación 206: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-dimetilcarbamoil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. El compuesto del título (40 mg) se preparó a partir de sal clorhidrato de 6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (60 mg, 0,15 mmol), cloruro de cloroacetilo (18 pL, 0,22 mmol), TEA (75 pL, 0,54 mmol) y éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-dimetilcarbamoil-2-metil-1-piperazina-1-carboxílico (59 mg, 0,22 mmol) preparado siguiendo un método similar al descrito en la Preparación 203. EM: [M+H]+ = 656.
Preparación 207: (1,4-dibencilpiperazin-2-il)metanol. A una solución agitada de hidruro de litio y aluminio en THF (1 M, 49,6 mL, 49,6 mmol) a -5 °C en nitrógeno se añadió, gota a gota a lo largo de 0,5 h, una solución de éster etílico de ácido (1,4-dibencilpiperazin-2-il)carboxílico (8,4 g, 24,8 mmol) en THF (30 mL), se mantuvo la temperatura a <5 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación a 20 °C durante 18 h y a continuación se inactivó mediante adición de una mezcla de agua (4 mL) y THF (100 mL) con enfriamiento externo en un baño de hielo-metanol. La suspensión resultante se trató con tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (-50 mL) y se permitió que la mezcla se agitara a 0 °C durante 1 h. El líquido del sobrenadante se decantó y se evaporó al vacío. El aceite resultante se disolvió en diclorometano y la solución se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,04 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 297.
Preparación 208: 1,4-dibencil-2-fluorometilpiperazina. A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (0,89 g, 5,53 mmol) en DCM (4 mL) a -78 °C en nitrógeno se añadió una solución de (1,4-dibencilpiperazin-2-il)metanol (1,364 g, 4,61 mmol) en DCM (6 mL), gota a gota a lo largo de 0,2 h (temperatura interna <-65 °C). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 h, a continuación, se calentó lentamente a 20 °C y se agitó así durante 16 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-metanol y a continuación se añadió hielo con agitación. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 0-25 % de dietil éter en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0,471 g) como un aceite. RMN 1H (CDCla): 7,38-7,23 (10H, m), 4,93-4,64 (1H, m), 4,55 (1H, ddd), 4,03 (1H, d), 3,52 (3H, d), 2,91 (1H, d), 2,84-2,64 (2H, m), 2,56 (1H, s), 2,48-2,21 (3H, m).
Preparación 209: sal diacetato de 2-fluorometilpiperazina
Una mezcla de 1,4-dibencil-2-fluorometilpiperazina (0,47 g, 1,6 mmol), etanol (20 mL), ácido acético (0,4 mL) y 10 % de paladio sobre carbono (0,2 g) se hidrogenó a 20 °C y 4 bar durante 72 h. Los sólidos se retiraron mediante filtración y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar un sólido incoloro. La trituración (dos veces) con éter proporcionó el compuesto del título (0,332 g) como un sólido incoloro. RMN 1H NMR (DMSO-d6): 7,38-5,74 (4H, m), 4,40-4,27 (1H, m), 4,27-4,14 (1H, m), 2,94-2,69 (4H, m), 2,69-2,58 (1H, m), 2,58-2,52 (1H, m), 2,32 (1H, dd), 1,87 (6H, s).
Preparación 210: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)piperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol y éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)piperazina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 203. EM: [M+H]+ = 535.
Preparación 211: (1,-terc-butiloxicarbonil-6,-cloro)-1,1,,2,,3-tetrahidroespiro[indeno-2,3,-indol]
A éster terc-butílico de ácido 6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (2,5 g, 9,36 mmol) y K2 CO3 (2,85 g, 20,6 mmol) en DMF (25 mL) se añadió dibromuro de o-xilileno (5,98 g, 22,7 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (150 mL) y se extrajo la reacción con DCM (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se retiró el disolvente al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0­ 100 %, EtOAc/gasolina) y una segunda columna (elución en gradiente, 0-100 %, DCM/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (541 mg, 30 %) como un sólido incoloro. EM: [M+H] = 314 (M-tBu).
Preparación 212: (6,-cloro)-1,1,,2,,3-tetrahidroespiro[indeno-2,3,-indol]
Se disolvió (1'-terc-butiloxicarbonil-6'-cloro)-1,1',2',3-tetrahidroespiro[indeno-2,3'-indol] (0,541 g, 1,5 mmol) en 50 % de TFA en DCM (7,3 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se disolvió en tolueno y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-50 %, EtOAc/gasolina) proporcionó un sólido incoloro. EM: [M+H] = 270. Una solución de este material (0,226 g, 0,84 mmol) en BH3-SMe22,0 M en THF (4,2 mL) se calentó a 75 °C durante 3 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió MeOH (4 mL), la reacción se calentó a reflujo durante 1 h y a continuación se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-50 %, EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,17 g, 80 %) como un sólido incoloro. EM: [M+H] = 256.
Preparación 213: 1,1,,2,,3-tetrahidroespiro[indeno-2,3,-indol]-6-carbonitrilo
Se combinaron (6'-cloro)-1,1',2',3-tetrahidroespiro[indeno-2,3'-indol (348 mg, 1,92 mmol), Zn(CN)2 (0,257 mg, 2,19 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0,15 mmol), Sphos (0126 mg, 0,31 mmol) y se disolvieron en NMP (9,6 mL). La suspensión se desgasificó (N2 ) durante 5 min. La solución se calentó con irradiación de microondas durante 2 h a 180 °C y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron reactivos adicionales: Zn(CN)2 (0,257 mg, 2,19 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0,15 mmol), Sphos (126 mg, 0,31 mmol) y se calentó la reacción a 185 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con dietil éter/gasolina (1:1) (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,06 g, 18 %) como un sólido amarillo pálido. EM: [M+H] = 247.
Preparación 214: 1,-{2-[(2R,5R)-4-(terc-butiloxicarbonil)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]acetil}-1,1,,2,,3-tetrahidroespiro[indeno-2,3,-indol]-6,-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 203: la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. EM: [M+H] = 600.
Preparación 215: éster terc-butílico de ácido 6-(2-clorofenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una solución de éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (150 mg, 0,46 mmol), 2-clorofenol (0,071 mL, 0,69 mmol), Cul (17 mg, 0,046 mmol), ácido picolínico (23 mg, 0,092 mmol) y fosfato de potasio (195 mg, 0,92 mmol) en DMSO (1 mL) se agitó a 85 °C durante la noche. Se permitió que la mezcla se enfriara y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 2-10 % de acetato de etilo en gasolina) proporcionó el compuesto del título (143 mg). EM: [M+H]+ = 375.
Preparación 216: clorhidrato de 6-(2-clorofenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se trató éster terc-butílico de ácido 6-(2-clorofenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (143 mg) con HCI (solución saturada en acetato de etilo) y se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó a continuación al vacío hasta sequedad para proporcionar un sólido incoloro usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: [M+H]+ = 275.
Preparación 217: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
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Una mezcla de 1-éster bencílico-4-éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-hidroximetil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico (3,48 g, 15,1 mmol), benzaldehído (1,76 g, 16,6 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (3,84 g, 18,1 mmol) y 1,2-dicloroetano (30 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h, a continuación se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (150 mL) y DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y a continuación se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , 0-30 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (4,588 g, 74 %) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 321.
Preparación 218: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-2-metil-5-pirazol-1-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,96 g, 3 mmol) en DCM (10 mL) enfriada externamente en un baño de hielo-metanol se añadió trietilamina (0,91 g, 1,25 mL, 9 mmol) seguida de, gota a gota a lo largo de 0,05 h, cloruro de metilsulfonilo (0,38 g, 0,26 mL, 3,3 mmol). La mezcla se agitó a 0-20 °C durante 2 h, a continuación, se añadió pirazol (0,27 g, 4 mmol) en una porción y se continuó la agitación a 20 °C durante 7 días. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y a continuación se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , gradiente de 0-100 % de Et2 O en gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,24 g). EM: [M+H]+ = 371.
Preparación 219: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-pirazol-1-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
Se hidrogenó éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-2-metil-5-pirazol-1-ilmetilpiperazina-1-carboxílico (0,24 g, 0,65 mmol) sobre 10 % de paladio sobre carbono a 4 bar usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 209. El producto bruto se disolvió en metanol, se volvió a evaporar el disolvente y el residuo se secó al vacío a 40 °C durante 6 h para proporcionar el compuesto del título (0,21 g). EM: [M+H]+ = 281.
Preparación 220: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)-2-oxoetil]-2-metil-5-pirazol-1 -ilmetilpiperazina-1 -carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-pirazol-1-ilmetilpiperazina-1-carboxílico (0,103 g, 0,37 mmol) y sal clorhidrato de 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina (0,101 g, 0,37 mmol) usando un procedimiento análogo al de la Preparación 203, a excepción de que se añadió cloroformo (10 mL) a la mezcla de reacción después de la adición de los reactivos y la mezcla se agitó a reflujo durante 7 días. El compuesto del título (0,019 g) se obtuvo como un aceite. EM: [M+H]+ = 559.
Preparación 221: 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
Se combinaron 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (1 g, 5,5 mmol), cianuro de zinc (0,74 g, 6,3 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,2 g, 0,9 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,4 g, 1,1 mmol) y se disolvieron en N-metilpirrolidinona (27,6 mL). La suspensión se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. La reacción se calentó con irradiación de microondas durante 2 h a 185 °C, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se diluyó con agua y se extrajo con dietil éter/gasolina (1:1) (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. La cromatografía (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,14 g, 15 %) como un sólido amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 173.
Preparación 222: 1-(2-cloroacetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
A una solución de 3,3-dimetilindolina-6-carbonitrilo (0,35 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,56 mL, 4,0 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C se añadió cloruro de cloroacetilo (0,16 mL, 2,0 mmol) gota a gota. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua. A continuación, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,39 g). RMN 1H (CDCb): 8,47 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
Preparación 223: éster terc-butílico de ácido (R)-4-[2-(6-ciano-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A una solución de 1-(2-cloroacetil)-3,3-dimetilindolina-6-carbonitrilo (0,10 g, 0,40 mmol) y 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,088 g, 0,41 mmol) en acetonitrilo (1,5 mL) se añadió trietilamina (0,083 mL, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a continuación y se concentró. La reacción se repitió en una escala de 0,6 mmol y el material bruto combinado se purificó mediante cromatografía por desorción súbita, eluyendo con 20 % de EtOAc en heptano, para proporcionar el compuesto del título (0,29 g) [M+H]+ = 413.
Preparación 224: éster terc-butílico de ácido (R)-4-[(S)-2-(6-ciano-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-1-metil-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de ácido 2-cloro-1-propiónico (0,11 mL, 1,16 mmol) en DCM (20 mL) se añadió hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,55 g, 1,45 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación, se añadió trietilamina (0,48 mL, 3,44 mmol), 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo (0,2 g, 1,16 mmol) y una gota de DMF y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con DCM y se lavó con agua. Las fases orgánicas se separaron, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se lavó con dietil éter y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita eluyendo con 10 % de EtOAc en heptano para proporcionar (R)-1-(2-cloropropanoil)-3,3-dimetilindolina-6-carbonitrilo (0,133 g) [M+H]+ = 263. Una solución de este material, éster terc-butílico de ácido (R)-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,13 g, 0,51 mmol) y carbonato de potasio (0,10 g, 0,51 mmol) en acetonitrilo (2,5 mL) se calentó a 60 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita con 15 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (33,5 mg), [M+H]+ = 427. Preparación 225: éster terc-butílico de ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico y cloruro de metilzinc siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 117, EM: [M+H]+ = 206 (-tBu).
Preparación 226: éster terc-butílico de ácido 5-bromo-6-bromometil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico A éster terc-butílico de ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (1,25 g, 1 mmol) en tetracloruro de carbono (58,2 mL) se añadió peróxido de benzoilo (0,02 g, 0,1 mmol), 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (17 mg, 0,10 mmol) y N-bromosuccinimida (0,93 g, 5,2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h a reflujo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente 0-20 %, EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título, RMN 1H (CDCb): 7,83 (1H, s), 7,22 (1H, s), 3,71 (2H, s), 2,38 (2H, s), 1,58 (9H, s), 1,38-1,28 (6H, m).
Preparación 227: éster terc-butílico de ácido 5-bromo-3,3-dimetil-6-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
A 2-pirrolidinona (0,8 g, 9,4 mmol) en THF (15,6 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (1,05 g, 9,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió éster terc-butílico de ácido 5-bromo-6-bromometil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1 -carboxílico en una porción y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio saturado (15 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,17 g), EM: [M+H]+ = 424.
Preparación 228: 1 -(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilmetil)pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 116. El producto bruto se aplicó a una columna SCX, se liberó la amina con amoniaco 2 M en metanol, EM: [M+H]+ = 324.
Preparación 229: 3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol. El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 25, EM: [M+H]+ = 162
Preparación 230: 6-bromo-3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol
Se disolvió 3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol (1,84 g, 11,43 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 mL) y se añadió sulfato de plata (1,90 g, 6,06 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se añadió bromo (0,6 mL, 11,77 mmol) a lo largo de 5 minutos. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h y se inactivó muy lentamente mediante adición lenta de 50 % de hidróxido de sodio acuoso (100 mL) con enfriamiento con hielo (¡PRECAUCIÓN!). Se añadió hidróxido de sodio acuoso adicional para ajustar el pH a básico. La mezcla resultante se extrajo con dietil éter (3x) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-50 %, EtOAc/gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (1,30 g), EM: [M+H]+ = 241.
Preparación 231: 3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
Se combinaron 6-bromo-3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol (1,0 g, 4,17 mmol), cianuro de zinc (0,563 g, 4,79 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,094 g, 0,42 mmol), 1,1'-bisdifenilfosfino)ferroceno (0,462 g, 0,83 mmol) y zinc en polvo (0,054 g, 0,83 mmol) y se disolvieron en dimetilacetamida (20,8 mL). La reacción se desgasificó en nitrógeno durante 5 minutos, a continuación se calentó con irradiación de microondas durante 30 minutos a 150 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con dietil éter (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-20 %, EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (110 mg) e M: [M+H]+ = 185. Preparación 232: (6-cloro-3-yodopiridin-2-il)-(2-metilalil)amina
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 108, RMN 1H (270 MHz, CDCls): 7,72-7,68 (1H, d), 6,36-6,33 (1H, d), 5,10 (1H, bs), 4,89-4,86 (2H, m), 4,02-4,00 (2H, m), 1,79 (3H, s). Preparación 233: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 109, EM: [M+H]+ = 183.
Preparación 234: 5-bromo-2-yodopiridin-3-ilamina
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Se disolvió 3-amino-5-bromopiridina (13,8 g, 79,8 mmol) en ácido acético (440 mL) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno Se cargó N-yodosuccinimida (16,15 g, 71,8 mmol) a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la reacción y el residuo se repartió entre EtOAc (200 mL) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL). Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (sílice; 1,4 kg empaquetada en 70 % de DCM:30 % de heptano, eluyendo con 70-100 % de DCM en heptano) proporcionó el compuesto del título (11,5 g). RMN 1H (270 MHz, CDCls): 7,83 (1H, m), 7,04 (1H, m), 4,33 (2H, br s).
Preparación 235: (5-bromo-2-yodopiridin-3-il)-(2-metilalil)amina
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El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 108, a excepción de que se usó 5-bromo-2-yodopiridinil-3-amina, terc-butóxido de potasio (1,1 eq) y 3-bromo-2-metilpropano (1,1 eq), RMN 1H (270 MHz, CDCb): 7,76 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,92 (2H, m), 4,61 (1H, s), 3,70 (2H, d), 1,69 (3H, s).
Preparación 236: 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla de (5-bromo-2-yodopiridin-3-il)-(2-metilalil)amina (10,2 g, 28,9 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (9,64 g, 34,7 mmol), formiato de sodio (2,36 g, 34,7 mmol), acetato de paladio (0,97 g, 4,3 mmol), trietilamina (8,76 g, 86,7 mmol), agua (12,1 mL) y dimetilsulfóxido (255 mL) se agitó a 100 °C en nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió mediante la adición de hielo (100 g) y a continuación se diluyó con agua (200 mL) con agitación. La mezcla se repartió entre agua (1 L) y una mezcla de tolueno (600 mL) y EtOAc (50 mL). La fase orgánica se lavó con agua (4 x 250 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 0-100 % de dietil éter en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (2,84 g) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 227, 229.
Preparación 237: éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
Figure imgf000115_0001
Se disolvió 6-bromo-2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,45 g, 10,8 mmol) en THF (44 mL) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ferc-butóxido de potasio (1,2 g, 10,8 mmol) a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se cargó dicarbonato de di-ferc-butilo (2,73 mL, 11,9 mmol) a la reacción, que se agitó durante 1 h. Se añadió una carga adicional de dicarbonato de di-ferc-butilo (0,25 mL, 1,0 mmol) a la reacción. Después de 45 minutos adicionales, se concentró la reacción. El residuo se repartió entre agua (50 mL) y DCM (50 mL). Se separaron las capas y la acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (sílice; 250 g empaquetada en heptano, eluyendo con 5 % de EtOAc:heptano) proporcionó el compuesto del título (2,3 g), EM: [M+H]+ = 327.
Preparación 238: éster terc-butílico de ácido 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico. El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 117, RMN 1H (270 MHz, CDCls): 8,00 (1H, s), 7,39-7,18 (6H, m), 3,91 (2H, s), 3,70 (2H, s), 1,50 (9H, s) and 1,34 (6H, s). Preparación 239: 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico (1,66 g, 4,9 mmol) en metanol (16 mL) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (18,5 mL, 74 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró al vacío proporcionando una goma pegajosa. El residuo se separó de dietil éter (2 x 30 mL) proporcionando un sólido pegajoso. El sólido se disolvió en DCM (25 mL) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,2 g), EM: [M+H]+ = 239.
Preparación 240: (3,6-dicloropiridazin-4-il)-(2-metilalil)amina
Se cargó poco a poco ferc-butóxido de potasio (157,5 g) a una solución agitada de 3,6-dicloropiridazin-4-ilamina (210 g) en THF (3,36 L). Después de 15 minutos, se añadió gota a gota 3-bromo-2-metilpropeno (141,8 mL) a lo largo de un periodo de 30 minutos, manteniendo la temperatura <25 °C. Se permitió que la solución se agitara a temperatura ambiente durante 16 h, después de este tiempo, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre DCM (6 L) y agua (6 L). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron (salmuera, 5 L), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc 70:30) proporcionó el compuesto del título (211,7 g). RMN 1H (270 MHz, CDCb): 6,49 (1H, s), 5,48 (1H, br s), 5,00 (1H, s), 4,91 (1H, s), 3,81 (2 H, d, J = 6 Hz), 1,80 (3H, s).
Preparación 241: éster terc-butílico de ácido (3,6-dicloropiridazin-4-il)-(2-metilalil)carbámico Se cargó dicarbonato de di-ferc-butilo (267,5 mL) a una solución agitada de (3,6-dicloropiridazin-4-il)-(2-metilalil)amina (211,7 g) y 4-(dimetilamino)piridina (23,65 g) en THF (4,54 L). Después de la adición, la solución se calentó a 60 °C y se permitió que se agitara durante 2 h. Después de este tiempo, se retiró el disolvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con heptano:EtOAc 75:25, para proporcionar el compuesto del título (296,9 g). EM: [M+H]+ = 318.
Preparación 242: éster terc-butílico de ácido 3-cloro-7,7-dimetil-6,7-dihidropirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico de ácido (3,6-dicloropiridazin-4-il)-(2-metilalil)carbámico (239 g), BiuNCI (251,8 g), formiato de sodio (64,2 g), Et3N (354 mL) y Pd(OAc)2 (13 g) en DMSO (6 L) y agua (354 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 10 minutos, después de ese tiempo, la reacción fue completa y se permitió que la mezcla enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (9 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 3 L). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 L). Se permitió que la emulsión se separara durante la noche y se volvió a extraer la interfase con EtOAc (3 L). Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 10 % de EtOAc en heptano a 20 % de EtOAc en heptano, proporcionó el compuesto del título (118 g), [M+H]+ = 284.
Preparación 243: 3-cloro-7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina
Se suspendió éster terc-butílico de ácido 3-cloro-7,7-dimetil-6,7-dihidropirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxílico (75 mg) en EtOAc (0,5 mL) y se agitó en una atmósfera de N2. Se añadió lentamente HCl 4 M/EtOAc (5 mL) y, después de la adición completa, la mezcla se agitó durante 8 h. El análisis mediante CL indicó que quedaba 10 % de material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío y, a la mañana siguiente, se incorporó en HCl 4 M/EtOAc (5 mL). La solución se agitó durante 1 h, después de ello, el análisis mediante CL indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se realizó una mezcla azeotrópica con MeOH (2 x 5 mL) para proporcionar el compuesto del título (61 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (270 MHz, D4-MeOH): 6,92 (1H, s), 3,79 (2H, s) and 1,44 (6H, s). EM: [M+H]+ = 184.
Preparación 244: éster terc-butílico de ácido 5-bromo-6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico A éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (0,500 g, 2,75 mmol) en DCM (3,78 mL) se añadió N-bromosuccinimida (0,492 g, 2,76 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente 0-40 %, EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (356 mg), RMN 1H (Me-d3-OD): 7,80 (1H, s), 7,43 (1H, s), 3,73 (2H, s), 1,66-1,51 (9H, m), 1,32 (6H, s).
Preparación 245: éster 1-terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1,5-dicarboxílico Se disolvió éster terc-butílico de ácido 5-bromo-6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (0,336 g, 0,93 mmol) en THF (3,73 mL) y se enfrió a -78 °C en nitrógeno. Se añadió gota a gota butillitio (2,5 M en hexanos, 0,411 mL, 1,03 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos y se hizo burbujear gas dióxido de carbono a través de la reacción y se permitió que la reacción se calentara suavemente a temperatura ambiente. Se añadió agua y la capa orgánica se separó y se extrajo con NaOH acuoso 2 M (3x). Las capas acuosas combinadas se lavaron con EtOAc (3x), se acidificaron a pH 4 con HCl 2 M. Se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (67 mg), EM:
[M+H]+ = 326.
Preparación 246: éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,3-dihidroindol-1-carboxílico. A éster 1-terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1,5-dicarboxílico (0,067 g, 0,21 mmol) en DMF (1,03 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,126 uL, 0,72 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,08 g, 0,21 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió N-hidroxiacetamidina (0,015 g, 0,41 mmol) y se agitó la reacción durante 18 h. Se añadió DMF (3,44 mL) y se agitó la reacción a 120 °C durante 3 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con dietil éter (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-60 % de EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (36 mg). EM: [M+H]+ = 364.
Preparación 247: 6-cloro-3,3-dimetil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,3-dihidroindol-1H-indol. Se disolvió éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (36 mg, 0,11 mmol) en 50 % de TFA en DCM (0,534 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró. El residuo se disolvió en metanol, se cargó en una columna SCX, se eluyó con metanol y a continuación amoniaco 2,0 M en metanol para liberar la amina y las fracciones se concentraron para proporcionar el compuesto del título (26 mg), EM: [M+H]+ = 264.
Preparación 248: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-propionil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico. Se enfrió éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico (1,33 g, 4,07 mmol) en THF (20,3 mL) a -78 °C en nitrógeno y se añadió butillitio (2,5 M en hexanos, 3,75 mL, 9,4 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. A esto se añadió N-metoxi-N-metilpropionamida (0,71 g, 6,1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió agua y EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3x) y se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-60 %, EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,823 g), Em : [M+H]+ = 305, como una mezcla 2:1 con éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico.
Preparación 249: éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico. La mezcla de productos de la Preparación 248 (0,50 g) se disolvió en una solución en THF de Deoxo-Fluor (50 %, 1,64 g, 7,4 mmol) y se calentó a 90 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en carbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con DCM (3x), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-25 %, EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,25 g). EM: [M+H]+ = 327.
Preparación 250: 6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina. Se disolvió éster tercbutílico de ácido 6-(1,1 -difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico (0,245 g, 0,75 mmol) en HCI acuoso 5 M y MeOH (1:1, 10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,178 g), EM: [M+H]+ = 227.
Preparación 251: éster terc-butílico de ácido 3-(2,4-difluorobencil)-7,7-dimetil-6,7-dihidropirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 117, EM: [M+H]+ = 376.
Preparación 252: 3-(2,4-difluorobencil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina. El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 116. El producto bruto se cargó en una columna SCX eluyendo con metanol y a continuación amoniaco 2,0 M en metanol para liberar la amina. Fracciones relevantes concentradas, EM: [M+H]+ = 276.
Preparación 253: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-formil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico
A éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-hidroximetil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico (1,42 g, 4,3 mmol) en DCM (18,7 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,83 g, 4,3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y tiosulfato de sodio (1:1) y se extrajo la solución con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato acuoso saturado y tiosulfato de sodio (1:1) (3x), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,71 g, 96 %) como un sólido amarillo pálido, usado sin purificación adicional. RMN 1H (CDCla): 9,58 (1H, s), 4,78-4,08 (3H, m), 3,73 (1H, m), 3,39-3,06 (2H, m), 1,53-1,41 (18H, m), 1,18 (3H, t). Preparación 254: éster di-terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-(hidroxitiazol-2-ilmetil)-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico
Se disolvió 2-bromotiazol (0,500 g, 3,05 mmol) en THF anhidro (7,62 mL) y se enfrió a 4 °C (baño de hielo) en nitrógeno. Se añadió i-PrMgClLiCl en THF (2,0 M, 1,52 mL, 3,05 mmol) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió éster di-terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-formil-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico (0,500 g, 1,52 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (473 mg). EM: [M+H]+ = 414. Preparación 255: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-(hidroxitiazol-2-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,08 g, 1,9 mmol) a éster di-terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-(hidroxitiazol-2-ilmetil)-5-metilpiperazina-1,4-dicarboxílico (0,393 g, 0,95 mmol) en THF (4,8 mL) a 0 °C (baño de hielo) en nitrógeno. La reacción se calentó a 70 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo la mezcla con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,111 g), Em : [M+H]+ = 314.
Preparación 256: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-(hidroxitiazol-2-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (0,252 g, 1,05 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,28 g, 2,2 mmol) en DCM (4,2 mL) enfriados con un baño de hielo en nitrógeno se añadió cloruro de cloroacetilo (0,09 g, 0,8 mmol) gota a gota. Después de agitar a esta temperatura durante 1,5 h, se añadió éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-(hidroxitiazol-2-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,18 g, 0,6 mmol) en DCM (0,5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, a continuación, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo la reacción con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,076 g). EM: [M+H]+ = 594.
Preparación 257: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-(clorotiazol-2-ilmetil)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-(hidroxitiazol-2-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,076 g, 0,13 mmol) y trietilamina (36 uL, 0,3 mmol) en DCM (0,6 mL) enfriados con un baño de hielo en nitrógeno se añadió cloruro de metanosulfonilo (12 pL, 0,2 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h y a continuación se calentó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,03 g). EM: [M+H]+ = 612.
Preparación 258: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metil-5-tiazol-2-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
Se disolvió éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-(clorotiazol-2-ilmetil)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1 -carboxílico (0,03 g, 0,05 mmol), Pd/C (0,01 g, 0 mmol), trietilamina (0,01 g, 0,1 mmol) en EtOAc (0,2 mL) y se hidrogenó a temperatura ambiente y 1 bar durante 30 minutos, seguido de hidrogenación a 2,75 bar (40 psi) en un hidrogenador Parr durante 1 h. Se filtró la reacción y los sólidos se lavaron con EtOAc. Se concentró el filtrado y el producto bruto de purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, elución en gradiente, 0- 100 %, EtOAc en gasolina 40-60) para proporcionar el compuesto del título (0,011 g). EM: [M+H]+ = 578.
Preparación 259: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se cargaron tres matraces de reacción independientes con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,486 g, 12,16 mmol) y DMF anhidro (40,5 mL). A estos se añadió gota a gota pirrolidinona (0,924 mL, 12,16 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se añadió a cada uno éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (2,74 g, 8,11 mmol) a temperatura ambiente. Las reacciones se agitaron a 80 °C durante 4 h. Se combinaron las reacciones, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con dietil éter (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina 40­ 60) proporcionó el compuesto del título (5,9 g), EM: [M+H]+ = 388.
Preparación 260: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se disolvió éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (5,9 g, 15,25 mmol) y 10 % de Pd/C (2,13 g, 1,5 mmol) en ácido acético glacial/etanol (27,2 mL/72,6 mL) y se agitó en hidrógeno a 1 bar durante 1 h. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y EtOAc. Se separó la capa de EtOAc y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas de DCM combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se realizó una mezcla azeotrópica del residuo con tolueno para proporcionar el compuesto del título (3,9 g), RMN 1H (CDCb): 4,23-4,08 (1H, m), 3,95-3,77 (1H, m), 3,69 (1H, d), 3,59-3,46 (1H, m), 3,46-3,34 (1H, m), 3,34-3,07 (3H, m), 3,07-2,89 (1H, m), 2,55-2,39 (3H, m), 2,15-1,92 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,23 (3H, d).
Preparación 261: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
A éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (2,73 g, 9,19 mmol) y carbonato de potasio (1,4 g, 10,1 mmol) en MeCN (9.8 mL) se añadió bromoacetato de bencilo (2,11 g, 9,2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a esta temperatura durante 18 h, a continuación se diluyó con cloroformo, se filtró y se concentró el filtrado. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-60 % de EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (4 g). EM: [M+H]+ = 446.
Preparación 262: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se hidrogenó éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (4,29 g, 9,64 mmol) y 10 % de Pd/C (1,35 g, 1 mmol) en EtOAc (45,9 mL) a temperatura ambiente y 1 bar. Después de agitar durante 30 minutos, se filtró la reacción y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se evaporó al vacío y se realizó una mezcla azeotrópica del residuo con tolueno para proporcionar el compuesto del título (2,9 g). EM: [M+H]+ = 356.
Preparación 263: éster terc-butílico de ácido 6-butiril-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico Se añadió gota a gota butillitio (12,0 mL, solución 2,5 M en hexanos, 30 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico (8,0 g, 24,5 mmol) en dietil éter (80 mL) a -78 °C. La suspensión naranja resultante se agitó 30 minutos a esta temperatura antes de añadir gota a gota una solución de W-metoxi-W-metilbutiramida (preparada de manera similar a la descrita en el documento US2010/060696) (5,3 g, 36,6 mmol) en dietil éter (40 mL) a lo largo de 1 h. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó 1 h adicional, a continuación se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se separaron las dos capas. La fracción acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (0-30 % de EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (5,6 g, 72 %) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 319.
Preparación 264: éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 6-butiril-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico (1,43 g, 4,49 mmol) y Deoxo-Fluor (9,9 mL, solución al 50 % en THF, 22,5 mmol) se calentó a 70 °C durante18 h. La reacción se enfrió en hielo y se trató cautelosamente con carbonato de sodio acuoso saturado hasta que alcanzó pH 10. Se añadió EtOAc (20 mL) y se separaron las capas. La fracción acuosa se separó y extrajo con adicionalmente con EtOAc (50 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (0-25 % de EtOAc/gasolina) proporcionó el compuesto del título (0,47 g, 31 %) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 341. La elución adicional proporcionó la cetona de partida (0,30 g).
Preparación 265: 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo a la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 241.
Preparación 266: N-metoxi-3-N-dimetilbutiramida
Una solución de /so-valerato de etilo (3,01 mL, 20 mmol) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (2,93 g, 30 mmol) en THF (40 mL) se enfrió a -20 °C en nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de /so-propilmagnesio (30 mL de una solución 2 M en THF, 60 mmol) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 40 min antes de inactivarla con cloruro de amonio acuoso saturado y permitir que se calentara a temperatura ambiente. Se separaron las capas, la fracción acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 20 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (2,84 g, 98 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCla): 3,69 (3H, s), 3,19 (3H, s), 2,32 (2H, d), 2,27-2,11 (1H, m), 0,98 (6H, d).
Preparación 267: 6-(1,1-difluoro-3-metilbutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Preparada partiendo de N-metoxi-3,N-dimetilbutiramida de una manera análoga a la 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (véanse las Preparaciones 264 y 116). EM: [M+H]+ = 255.
Preparación 268: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (14,58 g, 63 mmol), benzaldehído (7,39 g, 70 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (16,0 g, 76 mmol) y 1,2-dicloroetano (100 mL) se agitó a 20 °C y a continuación se inactivó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (500 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-25 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (15,4 g, 76 %) como un aceite. EM: [M+H]+ = 321. RMN 1H (CDCb): 7,42-7,12 (5H, m), 4,12-3,88 (2H, m), 3,85-3,55 (4H, m), 3,27 (1H, dd), 2,91-2,79 (1H, m), 2,73 (1H, dd), 2,63 (1H, s), 2,33 (1H, dd), 1,49 (9H, s), 1,21 (3H, d).
Preparación 269: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-fluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (0,32 mL, 0,393 g, 2,44 mmol) en DCM (2 mL) a -78 °C en nitrógeno se añadió una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,651 g, 2,03 mmol) en DCM (6 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 0,5 h y a continuación a 20 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y hielo (20 g) y a continuación se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 0-40 % de Et2 O en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,393 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 323.
Preparación 270: acetato de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-fluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-fluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,627 g, 1,95 mmol), etanol (20 mL), ácido acético (0,5 mL) y 10 % de paladio sobre carbono (0,30 g) se hidrogenó a 20 °C y 3 bar durante 4 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó al vacío con azeótropo de tolueno (x2). El residuo se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (0,52 g). EM: [M+H]+ = 233.
Preparación 271: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-fluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-fluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,371 g, 1,27 mmol), carbonato de potasio (0,70 g, 5,1 mmol), bromoacetato de bencilo (0,38 g, 1,65 mmol) y acetonitrilo (10 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-100 % de Et2 O en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,424 g, 87 %) como un aceite. EM [M+H]+ = 381.
Preparación 272: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-fluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-fluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,42 g, 1,1 mmol), metanol (20 mL) y 10 % de paladio sobre carbono (0,14 g) se hidrogenó a 20 °C y 1 bar durante 18 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,289 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 291.
Preparación 273: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-formil-2-metilpiperazina-1-carboxílico A una solución de cloruro de oxalilo en DCM (2 M, 3 mL, 6 mmol) y DCM (5 mL) a -78 °C en nitrógeno se añadió, gota a gota con agitación, una solución de DMSO (1,0 mL, 1,09 g, 14 mmol) en DCM (5 mL) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 0,4 h. Se añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,12 g, 3,5 mmol) en DCM (5 mL) a lo largo de 0,2 h y la mezcla se agitó a -78 °C durante 0,6 h. Se añadió gota a gota trietilamina (3,9 mL, 2,83 g, 28 mmol) a lo largo de 0,2 h y se continuó la agitación durante 0,3 h adicionales. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se calentó lentamente a 20 °C a lo largo de 16 h. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar una pasta. Esta se repartió entre Et2 O éter de petróleo 40-60 (1:1) (50 mL) y agua (3 x 50 mL) y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-20 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,275 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 319.
Preparación 274: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-difluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-formil-2-metilpiperazina-1-carboxílico usando un procedimiento similar al de la Preparación 269. EM: [M+H]+ = 341.
Preparación 275: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-difluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-difluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico usando un procedimiento similar al de la Preparación 270. RMN 1H (Me-d3-OD): 5,91 (1H, dt), 4,26-4,08 (1H, m), 4,04­ 3,88 (1H, m), 3,31-3,17 (1H, m), 3,15-2,94 (2H, m), 2,61 (1H, dd), 1,48 (9H, d), 1,24 (3H, d).
Preparación 276: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-difluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-difluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico usando un procedimiento similar al de la Preparación 271. EM: [M+H]+ = 399.
Preparación 277: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-difluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-difluorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico usando un procedimiento similar al de la Preparación 272. EM: [M+H]' = 307.
Preparación 278: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-2-metil-5-pirazol-1-ilmetilpiperazina-1-carboxílico (procedimiento alternativo)
Se añadió lentamente una solución de anhídrido metanosulfónico (0,65 g, 3,72 mmol) en DCM (5 mL) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,08 g, 3,38 mmol) y trietilamina (1,42 mL, 1,02 g, 10,1 mmol) en DCM (10 mL) con agitación, en nitrógeno y con enfriamiento con baño de hielo externo. Se continuó la agitación a 0 °C durante 2 h y a continuación se añadió pirazol (0,3 g, 4,4 mmol) en una porción. Se continuó la agitación a 20 °C durante 18 h, a continuación se repartió la mezcla entre NaHCO3 acuoso saturado (40 mL) y DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 0-40 % de Et2 O en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,811 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 371.
Preparación 279: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-pirazol-1-il metilpiperazina-1 -carboxíl ico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-pirazol-1-ilmetilpiperazina-1-carboxílico (véase la Preparación 219) usando un procedimiento similar a la Preparación 271. EM: [M+H]+ = 429.
Preparación 280: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-2-metil-5-pirazol-1-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-pirazol-1-ilmetilpiperazina-1-carboxílico usando un procedimiento similar a la Preparación 272. EM: [M+H]+ = 339.
Preparación 281: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-2-metil-5-(4-metilpirazol-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de 4-metilpirazol usando un método similar a la Preparación 278. EM: [M+H]+ = 385.
Preparación 282: acetato de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-(4-metilpirazol-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-2-metil-5-(4-metilpirazol-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico usando un método similar a la Preparación 270. EM: [M+H]+ = 295.
Preparación 283: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(4-metilpirazol-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-2-metil-5-(4-metilpirazol-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico usando un método similar a la Preparación 271. EM: [M+H]+ = 443.
Preparación 284: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-2-metil-5-(4-metilpirazol-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(4-metilpirazol-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico usando un método similar a la Preparación 272. EM: [M+H]+ = 353.
Preparación 285: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-(4-fluoropirazol-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de 4-fluoropirazol (véase England y col., Tetrahedron Letters 2010 51 2849-2851) usando un método similar a la Preparación 278. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,63 (1H, d), 7,45-7,20 (6H, m), 4,31 (1H, dd), 4,27-4,08 (2H, m), 3,81 (1H, d), 3,65 (2H, d), 3,31-3,20 (2H, m), 2,84 (1H, dd), 2,38 (1H, dd), 1,57-1,45 (9H, m), 1,19 (3H, d). Preparación 286: acetato de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-(4-fluoropirazol-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-(4-fluoropirazol-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico usando un método similar a la Preparación 270. EM: [M+H]+ = 299.
Preparación 287: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-(4-fluoropirazol-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-(4-fluoropirazol-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico usando un método similar a la Preparación 271. e M: [M+H]+ = 447.
Preparación 288: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-(4-fluoropirazol-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-(4-fluoropirazol-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico usando un método similar a la Preparación 272. EM: [M+H]+ = 357.
Preparación 289: éster terc-butílico de ácido 6-(difluorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (14,8 mL, 18 g, 112,5 mmol) en DCM (20 mL) a -78 °C en nitrógeno se añadió una solución de éster ferc-butílico de ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (9,9 g, 28,1 mmol) en DCM (30 mL) y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 h y a continuación a 20 °C durante 6 días. La mezcla se enfrió a -78 °C, se añadió una solución de etanol en DCM (2 mL) y la solución resultante se agitó a 20 °C durante 11 días. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla de hielo (200 g) y NaHCO3 acuoso saturado (300 mL) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (5 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 10-40 % de Et2 O en éter de petróleo 40-60) proporcionó un sólido amarillo. La cristalización de EtOAc y éter de petróleo 40-60 proporcionó el compuesto del título (6,22 g) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 375.
Preparación 290: clorhidrato de 6-(diflurorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido 6-(difluorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (6,22 g, 16,6 mmol), metanol (30 mL) y ácido clorhídrico (5 M, 30 mL) se agitó a 20 °C durante 3 h, a 35 °C durante 4 h, a continuación se dejó a 20 °C durante 14 h. La mezcla se evaporó al vacío y el realizó una mezcla azeotrópica del residuo con tolueno (x3), isopropanol y metanol (x3). El residuo se secó al vacío a 50 °C durante 4 h para proporcionar el compuesto del título. eM: [M+H]+ = 275.
Preparación 291: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(1-metilenopropil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metilenopropil)-[1,3,2]dioxaborolano (0,793 g, 4,36 mmol), éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,821 g, 2,9 mmol), carbonato de potasio (1,20 g, 8,7 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,133 g, 0,145 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6' dimetoxibifenilo (SPhos, 0,060 g, 0,145 mmol), 1,4-dioxano (18 mL) y agua (45 mL) se calentó a 94 °C durante 18 h, a continuación se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-25 % de Et2 O en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,487 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 303. La cromatografía adicional de las fracciones mezcladas proporcionó compuesto del título adicional (0,20 g).
Preparación 292: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-propionil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(1-metilenopropil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,65 g, 2,15 mmol), peryodato de sodio (1,89 g, 8,61 mmol), tetraóxido de osmio acuoso al 4 % (1,65 mL, 0,26 mmol), THF (16 mL), acetona (8 mL) y agua (16 mL) se agitó a 20 °C durante 4 h y a continuación se repartió entre agua (50 mL) y DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-30 % de Et2 O en éter de petróleo 40-60) proporcionó un sólido, que se trituró con éter de petróleo 40-60 para proporcionar un sólido (0,25 g). Las aguas madre se concentraron y se purificaron mediante cromatografía como se indicó anteriormente para proporcionar sólido adicional (0,27 g). Los dos lotes de sólido se combinaron para proporcionar el compuesto del título (0,52 g). EM [M+H]+ = 305.
Preparación 293: éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (0,53 mL, 0,64 g, 4 mmol) en DCM (3 mL) a -78 °C en nitrógeno se añadió, gota a gota a lo largo de 0,2 h, una solución de éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-propionil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico (0,52 g, 1,7 mmol) en DCM (7 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y a continuación a 20 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en hielo (30 g) y NaHCO3 acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 0-30 % de Et2 O en éter de petróleo 40­ 60) proporcionó el compuesto del título (0,398 g) como un sólido. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,30 (1H, s), 7,91 (1h , s), 3,87­ 3,76 (2H, m), 2,37-2,18 (2H, m), 1,60 (9H, s), 1,43 (6H, s), 0,98 (3H, t).
Preparación 294: clorhidrato de 6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,398 g, 1,2 mmol), ácido clorhídrico (5 M, 12 mL) y metanol (12 mL) se agitó a 20 °C durante 16 h y a continuación se evaporó al vacío. Se realizó una mezcla azeotrópica del residuo con metanol (x3) y tolueno (x2) para proporcionar el compuesto del título (0,3 g) como un sólido. EM: [M+H]+ = 227.
Preparación 295: éster terc-butílico de ácido 6-(1-hidroxi-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido 6-formil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico (0,65 g, 2,36 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C en nitrógeno se añadió, gota a gota a lo largo de 0,1 h, una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en THF (1,3 M, 2,7 mL, 3,53 mmol). La solución resultante se agitó a -78 °C, a continuación se inactivó con ácido cítrico acuoso (5 %, 30 mL) y se extrajo con DCM (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar una espuma. La cromatografía (SO 2 ; elución en gradiente con 0-100 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,398 g). RMN 1H (Me-d3-OD): 8,15 (1H, s), 8,08-7,45 (1H, m), 4,41 (1H, d), 3,78 (2H, s), 2,10­ 1,97 (1H, m), 1,60 (9H, s), 1,40 (6H, d), 0,92 (6H, t).
Preparación 296: éster terc-butílico de ácido 6-isobutiril-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 6-(1-hidroxi-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,366 g, 1,14 mmol), DCM (50 mL) y óxido de manganeso (Iv ) (9,6 g, 110 mmol) se agitó a 20 °C durante 18 h, a continuación se retiraron los sólidos mediante filtración y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar un sólido. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-40 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,299 g) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 319.
Preparación 297: éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-isobutiril-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento similar a la Preparación 293. EM: [M+H]+ = 341.
Preparación 298: clorhidrato de 6-(1,1-difluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un método similar a la Preparación 294. EM: [M+H]+ = 241.
Preparación 299: éster terc-butílico de ácido 6-(ciclopropilhidroximetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado siguiendo un método similar a la Preparación 295 usando cloruro de ciclopropilmagnesio. EM: [M+H]+ = 319.
Preparación 300: éster terc-butílico de ácido 6-ciclopropanocarbonil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(ciclopropilhidroximetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento similar a la Preparación 296. EM: [M+H]+ = 317.
Preparación 301: éster terc-butílico de ácido 6-(ciclopropildifluorometil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido 6-ciclopropanocarbonil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,21 g, 0,66 mmol), THF (2 mL) y Deoxo-Fluor (50 % en THF, 1,4 mL, 1,5 g, 3,3 mmol) se calentó a 80 °C durante 18 h y a continuación se repartió entre hielo (20 g), NaHCO3 acuoso saturado (30 mL) y DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 ) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente con 0-25 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,189 g) como un aceite que solidificó. EM: [M+H]+ = 339.
Preparación 302: 6-(ciclopropildifluorometil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(ciclopropildifluorometil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un método similar a la Preparación 294. El residuo de la evaporación se convirtió en la base libre mediante reparto entre DCM e hidrogenocarbonato de sodio acuoso y a continuación se purificó mediante cromatografía en sílice para proporcionar el compuesto del título (0,085 g). EM: [M+H]+ = 239.
Preparación 303: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(3-metilbutil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado siguiendo un método análogo a la Preparación 117 usando bromuro de 3-metilbutilzinc. EM: [M+H]+ = 319. Preparación 304: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(3-metilbutil)-5-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(3-metilbutil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico (1,77 g, 5,57 mmol), DCM (20 mL) y ácido 3-cloroperbenzoico (1,37 g, 6,12 mmol) se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla se aplicó directamente a un cartucho de sílice y se llevó a cabo la elución con 20-100 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60, seguido de 0-20 % de MeOH en EtOAc para proporcionar el compuesto del título (1,596 g) como un sólido. EM: [M+H]+ = 335.
Preparación 305: éster terc-butílico de ácido 6-(1-hidroxi-3-metilbutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(3-metilbutil)-5-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (1,6 g, 4,8 mmol) y anhídrido acético (10 mL) se calentó a 100 °C durante 2 h, a continuación se vertió en hielo-agua (50 g) y se agitó durante 1 h. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 y a continuación se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite (2,096 g). Este material se mezcló con metanol (20 mL), hidróxido de sodio (0,25 g, 6,13 mmol) y agua (1 mL) y se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron al vacío. La cromatografía del residuo (SiÜ2 ; elución en gradiente con 0-100 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (1,757 g) como una espuma incolora. EM: [M+H]+ = 335.
Preparación 306: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(3-metilbutiril)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(1-hidroxi-3-metilbutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un método similar al de la Preparación 296. [M+H]+ = 333.
Preparación 307: éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoro-3-metilbutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(3-metilbutiril)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un método similar al de la Preparación 293. EM: [M+H]+ = 355.
Preparación 308: 6-(1,1-difluoro-3-metilbutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoro-3-metilbutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un método similar al de la Preparación 294. El residuo de la evaporación se convirtió en la base libre mediante reparto entre DCM e hidrogenocarbonato de sodio acuoso para proporcionar el compuesto del título (0,795 g) como un sólido blanquecino. EM: [M+H]+ = 255.
Preparación 309: éster terc-butílico de ácido 6-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico Preparado siguiendo un método análogo a la Preparación 117 usando bromuro de butilzinc. EM [M+H]+ 305.
Preparación 310: éster terc-butílico de ácido 6-butil-3,3-dimetil-5-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
A una solución enfriada (baño de hielo a 3-4 °C) de éster terc-butílico de ácido 6-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (13,4 g, 44,08 mmol) en DCM (490 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (10,37 g, 46,28 mmol) poco a poco a lo largo de 0,25 h. La temperatura se mantuvo por debajo de 5 °C durante la adición, a continuación se calentó suavemente la mezcla durante la noche a 20 °C. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 500 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía (SiO2 ; elución en gradiente, 0-20 %, MeOH en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (12 g, 85 %) como un sólido amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 321.
Preparación 311: éster terc-butílico de ácido 6-(1-hidroxibutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-butil-3,3-dimetil-5-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico usando un método análogo a la Preparación 305. EM: [M+H]+ = 321.
Preparación 312: éster terc-butílico de ácido 6-butiril-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(1-hidroxibutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un método análogo a la Preparación 296. EM: [M+H]+ = 319.
Preparación 313: éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-butiril-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico usando un método análogo a la Preparación 293. EM: [M+H]+ = 341.
Preparación 314: 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un método análogo a la Preparación 294. El residuo de la evaporación se convirtió en la base libre mediante reparto entre DCM e hidrogenocarbonato de sodio acuoso para proporcionar el compuesto del título (0,799 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 241.
Preparación 315: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico, cloruro de cloroacetilo y 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina usando un método análogo a la Preparación 203, pero con DIPEA como base en lugar de trietilamina y llevando a cabo el calentamiento a 40 °C (véase también el Procedimiento general 5, más adelante). EM: [M+H]+ = 527.
Preparación 316: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,572 g, 0,97 mmol) y trietilamina (0,22 mL, 0,157 g, 1,55 mmol) en DCM (10 mL) a -10 °C en nitrógeno se añadió una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,09 mL, 0,133 g, 1,2 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla se agitó a 20 °C durante 18 h, a continuación se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) y DCM (3 x 30 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,576 g) como un aceite, usado sin purificación adicional. EM:
[M+H]+ = 545.
Preparación 317: clorhidrato de 6-(2,6-dimetilfenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Preparado a partir de 2,6-dimetilfenol usando métodos análogos a las Preparaciones 215 y 216. EM: [M+H]+ = 269. Preparación 318: clorhidrato de 6-(2,6-difluorofenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina Preparado a partir de 2,6-difluorofenol usando métodos análogos a las Preparaciones 215 y 216. EM: [M+H]+ = 277. Preparación 319: clorhidrato de 6-(2-cloro-6-metilfenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. Preparado a partir de 2-cloro-6-dimetilfenol usando métodos análogos a las Preparaciones 215 y 216. EM: [M+H]+ = 289.
Preparación 320: éster terc-butílico de ácido 6-formil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico Se disolvió éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (1 g, 3,5 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (950 mg, 7 mmol), trietilamina (986 uL, 7 mmol) y PdCb(dppf)2 -DCM en EtOH y se calentó a 100 °C durante 11 horas. Se permitió que la mezcla enfriara y a continuación se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se lavó con salmuera agua y se secó (MgSO4). La purificación mediante cromatografía en alúmina (eluyendo con DCM) proporcionó el producto como un aceite amarillo (842 mg, 87 %). EM: m/z = 275 [M+H]+. Este material (842 mg, 3,07 mmol) se disolvió en una mezcla de THF/acetona/agua (2:2:1; 25 mL) y a continuación se trató con NaIO4 (3,27 g, 15,3 mmol) y OsO4 (2 mL, 4 % en H2 O; ~0,01 eq. molares). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en SO 2 (eluyendo con 20-40 % de EtOAc-hexanos) proporcionó el compuesto del título (500 mg, 59 %). EM: [M+H]+ = 277.
Preparación 321: 6-cloro-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
Se añadió gota a gota BuLi (2,2 M en ciclohexano, 22 mL, 48 mmol) a -78 °C a una solución de 6-cloro-1,3-dihidroindol-2-ona (4 g, 24 mmol) y Tm EdA (11,2 mL, 79 mmol) en THF (100 mL) en N2. La solución se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y a continuación se añadió Mel (2,2 mL, 36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a -20 °C y se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía proporcionó el compuesto del título (2,7 g) como un sólido rosa pálido. EM: [M+H]+ = 182.
Preparación 322: 6-cloro-3-etil-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 321 usando 6-cloro-3-metil-1,3-dih¡dro¡ndol-2-ona (500 mg, 2,76 mmol) y Etl (242 uL, 3 mmol) para proporcionar el compuesto del título (250 mg) como un sólido blanco. EM: [M+H]+ = 210.
Preparación 323: 6-cloro-3-etil-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol
Se añadió BH3-Me2S (2 M en THF, 5,7 mL, 11,5 mmol) a una solución de 6-cloro-3-etil-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona (240 mg, 1,1 mmol) en THF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente MeOH (aprox. 20 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h. A continuación se retiraron los disolventes al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para proporcionar el compuesto del título (147 mg) como un aceite incoloro. EM: [M+H]+ = 196. Preparación 324: éster dimetílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)malónico
A una solución enfriada (0 °C) de malonato de dimetilo (16,7 mL, 146 mmol) en DMF (100 mL) se añadió 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (21,4 g, 97,3 mmol) y K2 CO3 (40 g, 291 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se vertió en HCl acuoso 2 M/hielo. Se añadió más HCl acuoso 2 M hasta que finalizó la precipitación del producto. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (24 g) como un sólido blanquecino. EM: [M+H]+ = 332.
Preparación 325: éster dimetílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-metilmalónico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 324 y usando éster dimetílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)malónico (10 g, 30 mmol), Mel (2 mL, 33 mmol) y K2 CO3 (4,6 g, 33 mmol) se proporcionó el compuesto del título (9,4 g) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 346.
Preparación 326: éster metílico de ácido 6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
Una mezcla de éster dimetílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-metilmalónico (5 g, 14,4 mmol) en AcOH (30 mL) que contenía polvo de hierro (2,4 g, 43,3 mmol) se agitó a 95 °C durante 1 h. Después de ese tiempo, se añadió una segunda alícuota de polvo de hierro (803 mg, 14,4 mmol) y se mantuvo la agitación durante una hora adicional. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. El sólido se recogió mediante filtración y se disolvió en HCl acuoso 2 M (20 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y el producto se extrajo a continuación con DCM (3x). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,7 g) como un sólido blanco. EM: [M+H]+ = 284.
Preparación 327: (6-bromo-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)metanol
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 323 y usando éster metílico de ácido 6-bromo-3-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (500 mg, 1,76 mmol) y BH3-Me2S (2 M en THF, 8,8 mL, 17,6 mmol) se proporcionó el compuesto del título (279 mg) como un semisólido blanco. EM: [M+H]+ = 242.
Preparación 328: éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3-hidroxidimetil-3-metil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (271 mg, 1,24 mmol) y DIPEA (226 pL, 1,3 mmol) a una solución de (6-bromo-3- metil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)metanol (279 mg, 1,15 mmol) en DCM (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (360 mg) como un semisólido blanco, EM: [M-tBu]+ = 286.
Preparación 329: éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3-metoximetil-3-metil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico Se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 60 mg, 1,5 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3-hidroximetil-3-metil-2,3-dihidroindol-1-carboxílico (360 mg, 1,05 mmol) en DMF seco (5 mL). Después de 10 minutos, se añadió Mel (66 pL, 1,1 mmol) y se mantuvo la agitación durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía (20 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (300 mg) como un líquido incoloro. EM: [M-tBu]+ = 300.
Preparación 330: sal clorhidrato de 6-bromo-3-metoximetil-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol
Se añadió HCl saturado en EtOAc (10 mL) a éster ferc-butílico de ácido 6-bromo-3-metoximetil-3-metil-2,3-dihidroindol-1- carboxílico (300 mg, 0,84 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío, el sólido se lavó con Et2 O y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (220 mg) como un semisólido amarillo. EM: [M+H]+ = 256.
Preparación 331: éster metílico de ácido 6-bromo-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
A una solución de éster metílico de ácido 6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (200 mg, 0,7 mmol) en tolueno en N2 se añadió Fe3(CO12) (14 mg, 0,028 mmol) y PhSiH3 (33 pL) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 6 h. La mezcla resultante se filtró a través de celita (lavado con EtOAc). El disolvente retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (70 mg) como una goma incolora. EM: [M+H]+ = 270.
Preparación 332: éster metílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-fenilpropiónico
Una solución de éster metílico de ácido fenilacético (4 g, 27,3 mmol) y 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (5 g, 22,7 mmol) en DMF (30 mL) se añadió lentamente a una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 3 g, 77,1 mmol) en DMF (80 mL) a 0 °C en N2. La reacción se agitó a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió Mel (5,6 mL, 91 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a la misma temperatura. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía ( 1 0 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (2,6 g) como un semisólido naranja. RMN 1H (DMSO-d6 ): 8,21-8,14 (1H, m), 7,86-7,77 (1H, m), 7,44-7,36 (5H, m), 6,84 (1H, d), 3,53 (3H, s), 2,06 (3H, s).
Preparación 333: 6-bromo-3-metil-3-fenil-1,3-dihidroindol-2-ona
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 326 y partiendo de éster metílico de ácido 2-(4-bromo-2- nitrofenil)-2-fenilpropiónico (1,3 g, 4,9 mmol) y polvo de hierro (890 mg, 15 mmol) se proporcionó el compuesto del título (875 mg) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 302.
Preparación 334: 6-bromo-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 323 y usando 6-bromo-3-metil-3-fenil-1,3-dihidroindol-2-ona (875 mg, 2,89 mmol) y BH3-Me2S (2 M en THF, 14,58 mL, 28,9 mmol) se proporcionó el compuesto del título (600 mg) como un aceite incoloro. EM: [M+H]+ = 288.
Preparación 335: 1-(6-bromo-3-metil-3-fenil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
Se añadió cloruro de acetilo (163 uL, 2,29 mmol) y TEA (313 pL, 2,29 mmol) a una solución de 6-bromo-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol (600 mg, 2,1 mmol) en Dc M (20 mL) a 0 °C. La reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y a continuación se inactivó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (660 mg) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 330.
Preparación 336: 1 -acetil-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
Se añadió CuCN (179 mg, 2 mmol) a una solución de 1-(6-bromo-3-metil-3-fenil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (330 mg, 1 mmol) en NMP (5 mL). La reacción se agitó a 175 °C durante 16 h. Se añadió Et2 O a la mezcla y el sólido se retiró mediante filtración. El filtrado se lavó con HCl acuoso 2 M y NaHCO3 acuoso saturado. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (250 mg) como un sólido marrón. EM: [M+H]+ = 277.
Preparación 337: 3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
Se añadió HCl acuoso 5 M (3 mL) a una solución de 1-acetil-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo (250 mg, 0,9 mmol) en acetonitrilo (10 mL). La solución se agitó a reflujo durante 1 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaHCO3 acuoso saturado a la mezcla de reacción hasta que el pH de la solución alcanzó 8 y el producto se extrajo a continuación con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (200 mg) como una goma marrón claro. EM: [M+H]+ = 235.
Preparación 338: éster etílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-piridin-2-ilpropiónico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 332 y partiendo de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (5 g, 22,7 mmol), éster etílico de ácido piridin-2-ilacético (4,5 g, 27,3 mmol), Mel (5,6 mL, 91 mmol) y NaH (60 % en aceite mineral, 3 g, 77,1 mmol) se proporcionó el compuesto del título (7,2 g) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 379. Preparación 339: 6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-1,3-dihidroindol-2-ona
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 326 y usando de éster etílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-piridin-2-ilpropiónico (4 g, 10,5 mmol) y polvo de Fe(0) (1,76 g, 31,6 mmol) se proporcionó el compuesto del título (2,8 g) como un semisólido marrón pálido. EM: [M+H]‘ = 302.
Preparación 340: 6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 323 y usando 6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-1,3-dihidroindol-2-ona (1,4 g, 4,6 mmol) y BH3-Me2S (2 M en THF, 23 mL, 46 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1,2 g) como una goma amarilla. EM: [M+H]+ = 289.
Preparación 341: 1-(6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 335 y usando 6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol (1,2 g, 4,1 mmol), cloruro de acetilo (360 pL, 5 mmol) y t Ea (721 pL, 5 mmol) se proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EM: [m +H]+ = 331.
Preparación 342: 1-(6-bencil-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidroindol-1-il)etanona
A una solución desgasificada de LiBr (165 mg, 1,9 mmol) y dicloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (8 mg, 0,012 mmol) en NMP (3 mL) en N2 se añadió una solución de 1-(6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidroindol-1-il)etanona (400 mg, 1,2 mmol) en THF (3 mL) y bromuro de bencilzinc (0,5 M en THF, 3,8 mL, 1,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se repartió entre salmuera y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (50 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (350 mg) como una goma incolora. EM: [M+H]+ = 343.
Preparación 343: 6-bencil-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol
Preparado siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 337. EM: [M+H]+ = 301.
Preparación 344: 1-acetil-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
Preparado siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 336 partiendo de 1-(6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidroindol-1-il)etanona. EM: [M+H]+ = 278.
Preparación 345: 3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
Preparado siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 337 partiendo de 1-acetil-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo EM: [M+H]+ = 236.
Preparación 346: éster metílico de ácido piridin-3-ilacético
Una solución de clorhidrato de ácido piridin-3-ilacético (10 g, 57,6 mmol) en MeOH (30 mL) se trató con cloruro de tionilo (4,2 mL, 57,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (7,9 g) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCb): 8,53 (2H, m), 7,64 (1H, d), 7,33-7,20 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,64 (2H, s).
Preparación 347: 6-bencil-3-metil-3-piridin-3-il-2,3-dihidro-1H-indol
Siguiendo métodos similares a los descritos en las Preparaciones 338-343 y partiendo de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno y éster metílico de ácido piridin-3-ilacético se proporcionó el compuesto del título (117 mg) como una goma amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 301.
Preparación 348: 6-bencil-3-metil-3-(3-metilisoxazol-5-il-2,3-dihidro-1H-indol
Siguiendo métodos similares a los descritos en las Preparaciones 338-343 y partiendo de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno y éster metílico de ácido (3-metilisoxazol-5-il)acético (preparado a partir del ácido correspondiente usando un método similar a la Preparación 346) se proporcionó el compuesto del título (370 mg) como una goma amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 305.
Preparación 349: 6-cloro-3,3-dietil-1,3-dihidroindol-2-ona
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 321 y partiendo de 6-cloro-1,3-dihidroindol-2-ona (4 g, 25 mmol), TMEDA (11,2 mL, 79 mmol), BuLi (1,6 M en hexano, 30 mL, 48 mmol) y EtI (2,9 mL, 36 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1,3 g). EM: [M+H]+ = 224.
Preparación 350: 6-cloro-3,3-dietil-2,3-dihidro-1H-indol
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 323 y partiendo de 6-cloro-3,3-dietil-1,3-dihidroindol-2-ona (1,3 g, 5,8 mmol) y BH3-Me2S (2 M en THF, 29 mL, 58 mmol) se proporcionó el compuesto del título. EM: [M+H]+ = 210.
Preparación 351: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (570 pL, 7,35 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,9 g, 6,12 mmol) que contenía TEA (2,6 mL, 18,4 mmol) en DCM (30 mL) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se repartió entre NH4Cl acuoso y DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (30 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (1,6 g) como un sólido blanco EM: [M+H]+ = 339.
Preparación 352: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se añadió K2 CO3 (610 mg, 4,4 mmol), KI (730 mg, 4,4 mmol) y oxazolidinona (170 mg, 2,2 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (500 mg, 1,47 mmol) en acetonitrilo (10 mL). La reacción se agitó a 60 °C durante 3 días. Los sólidos se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía (40 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (450 mg) como un sólido blanco, EM: [M+H]+ = 390.
Preparación 353: sal acetato de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se añadió ácido acético (1,5 mL) y Pd/C (400 mg) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (450 mg, 1,15 mmol) en EtOH (20 mL) y la mezcla resultante se hizo reaccionar en H2 (1 bar) durante 3 h. El catalizador se retiró mediante filtración a través de un tapón de celita y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (530 mg) como una goma incolora. EM: [M+H]+ = 300.
Preparación 354: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 13 y usando éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (530 mg), bromoacetato de bencilo (183 pL) y K2 CO3 ( 4 6 7 mg) para proporcionar el compuesto del título (265 mg). EM: [M+H]+ = 448.
Preparación 355: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxílico. Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 12 y partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (265 mg) y Pd/C (65 mg) se proporcionó el compuesto del título (189 mg) como un sólido blanco. EM:
[M+H]+ = 358.
Preparación 356: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(3-oxomorfolin-4-ilmetil)piperazina-1carboxílico
Se añadió morfolin-3-ona (896 mg, 8,87 mmol) a una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 355 mg, 8,87 mmol) en DMF (10 mL) en N2. La suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se añadió lentamente una solución de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (2,0 g, 5,9 mmol) en DMF (10 mL). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía (50 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (1,76 g) como una goma amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 404.
Preparación 357: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-(3-oxomorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(3-oxomorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (1,75 g), ácido acético (8 mL) y Pd/C (1,3 g) usando un método análogo al de la Preparación 353. El catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se retiró al vacío. El material bruto se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (870 mg) como una goma incolora. RMN 1H (CDCla): 4,18 (3H, d), 4,00 (1H, dd), 3,90 (2H, t), 3,70 (1H, d), 3,55-3,37 (2H, m), 3,37-3,16 (3H, m), 3,08 (1H, dd), 2,51 (1H, dd), 2,38-1,78 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,22 (3H, d).
Preparación 358: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxopiperidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico. El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 356 partiendo de piperidin-2-ona. EM: [M+H]+ = 402.
Preparación 359: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxopiperidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 357 partiendo de éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxopiperidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico. RMN 1H (CDCla): 4,24-4,05 (1H, m), 4,05-3,78 (1H, m), 3,66 (1H, d), 3,46-3,34 (1H, m), 3,34-3,15 (4H, m), 3,03-2,92 (1H, m), 2,48 (1H, dd), 2,44-2,32 (2H, m), 2,07 (2H, s), 1,97-1,72 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,21 (3H, d).
Preparación 360: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(3-metil-2-oxoimidazolin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 356 partiendo de 1-metilimidazolin-2-ona. EM: [M+H]+ = 403.
Preparación 361: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-(3-metil-2-oxoimidazolin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 357 partiendo de éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(3-metil-2-oxoimidazolin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico. RMN 1H (CDCls): 4,17 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 3,71 (1H, d), 3,57-3,41 (1H, m), 3,41-3,19 (5H, m), 3,19-3,08 (1H, m), 2,87-2,76 (4H, m), 2,48 (1H, dd), 1,92 (1H, s), 1,47 (9H, s), 1,24 (3H, d).
Preparación 362: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 352 partiendo de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (300 mg, 0,88 mmol) y (S)-3-fluoropirrolidina (165 mg, 1,32 mmol). EM: [M+H]+ = 392.
Preparación 363: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 357 partiendo de éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico. RMN 1H (CDCls): 5,30-5,01 (1H, m), 4,28-3,98 (1H, m), 3,69 (1H, d), 3,42-3,25 (1H, m), 3,11 (1H, dd), 3,05-2,63 (5H, m), 2,632,32 (2H, m), 2,32-1,83 (4H, m), 1,47 (9H, s), 1,27 (3H, d).
Preparación 364: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 352 partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico y (R)-3-fluoropirrolidina. EM:
[M+H]+ = 392.
Preparación 365: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 357. RMN 1H (CDCb): 5,28-5,01 (1H, m), 4,25-3,95 (1H, m), 3,70 (1H, d), 3,31 (1H, dd), 3,11 (1H, dd), 3,06-2,68 (5H, m), 2,68-2,35 (2H, m), 2,35-1,82 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,28 (3H, d).
Preparación 366: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-5-(2,5-dioxopirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 356 partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico y pirrolidina-2,5-diona. RMN 1H (CDCb): 7,37-7,01 (5H, m), 4,24-4,06 (1H, m), 3,89 (1H, d), 3,80-3,47 (4H, m), 3,22 (2H, d), 3,09-2,78 (1H, m), 2,70-2,55 (4H, m), 2,33 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,19 (3H, d).
Preparación 367: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-5-(2,5-dioxopirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 357. RMN 1H (CDCl3 ): 4,21-4,06 (1H, m), 3,96 (1H, dd), 3,68 (1H, d), 3,39 (1H, dd), 3,29 (2H, dd), 3,15 (1H, dd), 2,72 (4H, s), 2,38 (1H, dd), 1,81 (1H, s), 1,46 (9H, s), 1,17 (3H, d).
Preparación 368: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-fluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 203 partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,74 g, 7,5 mmol), 6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,1 g, 5,0 mmol), cloruro de cloroacetilo (490 pL, 6,1 mmol) y DIPEA (3 mL, 16,6 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,47 g) como un semisólido naranja. EM: [M+H]+ = 483.
Preparación 369: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(1,1-fluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 351 partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. EM: [M+H]+ = 501.
Preparación 370: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(difluorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 203 partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,1 g, 3,2 mmol),clorhidrato de 6-(difluorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (1,0 g, 3,55 mmol), cloruro de cloroacetilo (282 pL, 3,55 mmol) y DIPEA (2 mL, 11,3 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,37 g) como una goma naranja. EM: [M+H]+ = 545.
Preparación 371: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(difluorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 351 partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(difluorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,37 g, 2,5 mmol), cloruro de metanosulfonilo (234 pL, 3,0 mmol) y TEA (582 uL, 4,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g) como una goma amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 563.
Preparación 372: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1 -carboxílico
Figure imgf000133_0001
Se añadió K2 CO3 (81,6 g, 591 mmol) y KI (73,6 g, 443 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (50 g, 147,9 mmol) en acetonitrilo (400 mL), seguido de clorhidrato de (R)-3-metilmorfolina (26,4 g, 192 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 18 h. El sólido se retiró a continuación mediante filtración y el disolvente se retiró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía usando una almohadilla de sílice (20 % de EtOAc en gasolina) para proporcionar el compuesto del título (41,3 g) como un sólido blanco. EM: [M+H]+ = 404.
Preparación 373: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Figure imgf000133_0002
Se añadió Pd/C (33 g) y ácido acético (220 mL) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (41,3 g, 102 mmol) en EtOH (300 mL). La mezcla se agitó en H2 (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de una almohadilla de celita para retirar el catalizador y el disolvente se retiró al vacío. El material bruto se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM y el producto se extrajo con DCM (3x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (30,5 g) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDCls): 4,43-3,87 (1H, m), 3,78 (1H, d), 3,73-3,55 (3H, m), 3,32 (1H, dd), 3,22 (1H, dd), 3,16-2,93 (3H, m), 2,93­ 2,72 (1H, m), 2,55-2,35 (2H, m), 2,35-2,15 (2H, m), 1,89 (1H, dd), 1,45 (9H, s), 1,26 (3H, d), 0,96 (3H, d).
Preparación 374: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1 -carboxílico
Figure imgf000133_0003
Se añadió bromoacetato de bencilo (25,2 mL, 126 mmol) y K2 CO3 (50 g, 389 mmol) a una solución de éster tercbutílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (30,5 g, 97,4 mmol) en acetonitrilo (300 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el sólido mediante filtración y se retiró el disolvente al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía usando una almohadilla de sílice y eluyendo con EtOAc/gasolina (1/9 a 4/6) para proporcionar el compuesto del título (39 g). EM: [M+H]+ = 462. Preparación 375: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1 -carboxílico
Se hidrogenó éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (39 g, 84,6 mmol) en EtOH (200 mL) (1 atmósfera de H2 ) en presencia de Pd/C (8,9 g) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (28 g) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (CDCb): 4,21-4,05 (1H, m), 4,05-3,83 (3H, m), 3,83-3,55 (4H, m), 3,55-3,27 (4H, m), 3,27-3,13 (1H, m), 3,05 (1H, s), 2,87 (1H, s), 2,64 (1H, dd), 2,50 (1H, d), 1,48 (9H, s), 1,37-1,06 (6H, m). EM: [M+H]+ = 372.
Preparación 376: 5-óxido de 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (895 mg, 3,58 mmol) a una solución de éster ferc-butílico de ácido 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (895 mg, 2,39 mmol) en DCM (45 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó dos veces con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, la capa orgánica se separó y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar éster ferc-butílico de ácido 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-5-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico como un aceite amarillo pálido que se usó inmediatamente sin purificación adicional. EM: [M+H]+ 391. Una solución agitada de este material en acetato de etilo (10 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó al vacío hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2 M. Se separó la capa orgánica y se retiró el disolvente al vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido que se enjuagó con éter de petróleo, se filtró y se secó por succión a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (570 mg, 82 %) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6) 7,90 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,23 (1H, td), 7,06 (1H, td), 6,38 (1H, br s), 6,08 (1H, s), 3,98 (2H, s), 3,27 (2H, s), 1,26 (6H, s). EM:
[M+H]+ = 291.
Preparación 377: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,995 mL, 12,0 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (3,10 g, 10,0 mmol) y trietilamina (4,6 mL, 33,0 mmol) en DCM anhidro (50 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (2,76 g, 12,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Se añadió trietilamina (1 mL) y éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (700 mg) adicionales y la mezcla se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, la capa orgánica se separó y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía (sílice, elución con 30-100 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (4,36 g, 80 %) como una espuma de color marrón tostado claro. EM: [M+H]+ 545. Se añadió gota a gota cloruro de metisulfonilo (0,78 mL, 10,0 mmol) a una solución agitada de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (4,36 g, 8,0 mmol) y trietilamina (1,67 mL, 12,0 mmol) en DCM (40 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y a continuación agua. La capa orgánica se separó y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 71 %) como una espuma amarillo pálido. EM: [M+H]+ = 563, 565.
Preparación 378: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-ciclohexil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A una solución de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-ciclohex-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (véase la Tabla 1) (65 mg, 0,13 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 20 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 2 h. Se retiró el catalizador mediante filtración y se evaporó el filtrado para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 92 %) como un sólido blanco. EM:
[M+H]+ = 515.
Preparación 379: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,609 g, 3,0 mmol), éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,282 g, 1,0 mmol), carbonato de potasio (0,414 g, 3,0 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,091 g, 0,1 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6' dimetoxibifenilo (SPhos, 0,041 g, 0,1 mmol), 1,4-dioxano (6 mL) y agua (1,5 mL) se calentó a 90 °C durante 18 h. Se evaporó el disolvente, se añadió agua (30 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 0-100 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,267 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 329.
Preparación 380: 3,3-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo a la Preparación 116. EM [M+H]+ 229.
Preparación 381: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-tiofen-3-il-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico y ácido tiofen-3-borónico usando un procedimiento similar a la Preparación 379. EM [M+H]+ 331.
Preparación 382: 3,3-dimetil-6-tiofen-3-il-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-tiofen-3-il-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 231.
Preparación 383: éster terc-butílico de ácido 6-(hidroxifenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
A una solución de éster ferc-butílico de ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,35 g, 1,0 mmol) en metanol (10 mL) se añadió borohidruro de sodio (0,114 g, 3,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (5 mL) y se concentró la mezcla de reacción. Se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 0-60 % de EtOAc en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0,26 g, 73 %) como un aceite. EM: [M+H]+ = 355.
Preparación 384: éster terc-butílico de ácido 6-(metoxifenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. A una solución de éster ferc-butílico de ácido 6-(hidroxifenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0,15 g, 0,42 mmol) en THF (5 mL) se añadió hidruro de sodio (60 %, 0,02 g, 0,50 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (52 uL, 0,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 0-70 % de EtOAc en éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,11 g, 70 %) como un aceite. EM: [M+H]+ = 369.
Preparación 385: 6-(metoxifenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina. Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(metoxifenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo a la Preparación 116. Em [M+H]+ 269.
Preparación 386: éster terc-butílico de ácido 6-furan-3-il-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico. Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico y ácido furan-3-borónico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 161. EM: [M+H]+ = 315. Preparación 387: 6-furan-3-il-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-furan-3-il-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 215.
Preparación 388: éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(5-metiltiofen-2-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico y 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metiltiofen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano usando un procedimiento similar a la Preparación 379. EM:
[M+H]+ = 345.
Preparación 389: 3,3-dimetil-6-(5-metiltiofen-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 3,3-dimetil-6-(5-metiltiofen-2-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 245.
Preparación 390: éster terc-butílico de ácido 6-benzofuran-2-il-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico y ácido benzofuran-2-borónico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 161. EM: [M+H]+ = 365.
Preparación 391: 6-benzofuran-2-il-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-benzofuran-2-il-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 265.
Preparación 392: éster terc-butílico de ácido 6-isopropenil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano usando un procedimiento análogo al de la Preparación 379. EM:
[M+H]+ = 289.
Preparación 393: éster terc-butílico de ácido 6-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-isopropenil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 166. EM: [M+H]+ = 291.
Preparación 394: éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 293. EM: [M+H]+ = 313.
Preparación 395: 6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 213.
Preparación 396: éster terc-butílico de ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
Se añadió gota a gota n-butillitio (5,0 mL de una solución 2,5 M en hexanos, 12 mmol) a una solución de éster fercbutílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico (3,27 g, 10,0 mmol) en dietil éter (20 mL) a -78 °C. La suspensión naranja resultante se agitó 30 minutos a esta temperatura, a continuación, se añadió gota a gota una solución de W-metoxi-W-metilbenzamida (2,3 mL, 15,0 mmol) en dietil éter (10 mL). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional, a continuación se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se separaron las dos capas. La fracción acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-30 % de EtOAc/gasolina) para proporcionar el compuesto del título (2,4 g, 67 %) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 353.
Preparación 397: 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 253.
Preparación 398: éster terc-butílico de ácido 6-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico y W metoxi-W-metilacetamida usando un procedimiento análogo al de la Preparación 263. EM: [M+H]+ = 291.
Preparación 399: éster terc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 264. EM: [M+H]+ = 313.
Preparación 400: 6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 213.
Preparación 401: éster terc-butílico de ácido 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
A una mezcla desgasificada de nitrógeno de éster ferc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico (4,90 g, 15,0 mmol), bromuro de litio (3,87 g, 45,0 mmol), dicloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (0,2 g, 0,3 mmol), 1 -metil-2-pirrolidinona (40 mL) y THF (40 mL) se añadió una solución de bromuro de 2,4-difluorobencilzinc en THF (0,5 M, 60 mL, 30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (200 mL) y 5 % de ácido cítrico acuoso (50 mL) y la mezcla resultante se extrajo con Et2 O (3 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (3 x 100 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , eluida con 0-30 % de gasolina-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (5,7 g, 100 %) como un aceite. EM: [M+H]+ = 375.
Preparación 402: 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Preparada a partir de éster ferc-butílico de ácido 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 275.
Preparación 403: éster terc-butílico de ácido 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
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A una mezcla desgasificada de nitrógeno de éster ferc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico (3,27 g, 10,0 mmol), bromuro de litio (2,58 g, 30,0 mmol), dicloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (0,136 g, 0,2 mmol), 1 -metil-2-pirrolidinona (30 mL) y THF (30 mL) se añadió una solución de cloruro de 4-fluorobencilzinc en THF (0,5 M, 40 mL, 20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (150 mL) y 5 % de ácido cítrico acuoso (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con Et2 O (3 x 70 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (3 x 100 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , eluida con 0-30 % de gasolina-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (3,5 g, 99 %) como un aceite. EM: [M+H]+ = 357.
Preparación 404: 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
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Una solución de éster ferc-butílico de ácido 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico (9,0 g, 25 mmol) en metanol (62,5 mL) se trató con ácido clorhídrico 5 M (62,5 mL) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 18 h y a continuación se calentó a 50 °C durante 2 h. Se evaporó el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre agua (200 mL) y EtOAc (3x). La fase acuosa se vertió lentamente en NaHCO3 acuoso saturado y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (3,45 g). RMN 1H (CDCb): 7,81 (1H, s), 7,16 (2H, dd), 6,99 (2H, t), 6,58 (1H, d), 3,84 (2H, s), 3,38 (2H, s), 1,36 (6H, s). EM: [M+H]+ = 257. Se obtuvo compuesto del título adicional (1,5 g) mediante extracción ácida acuosa de los extractos orgánicos combinados y posterior basificación de los extractos acuosos combinados.
Preparación 405: éster terc-butílico de ácido 6-(difluorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 264. EM: [M+H]+ = 375.
Preparación 406: 6-(diflurorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(difluorofenilmetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. EM: [M+H]+ = 275.
Preparación 407: metoximetilamida de ácido ciclobutanocarboxílico
A una suspensión enfriada con hielo de clorhidrato de W,0-dimetoxihidroxilamina (1,95 g, 20 mmol) en DCM (50 mL) se añadió DIPEA (7,0 mL, 40,0 mmol) y ácido ciclobutanocarboxílico (1,9 mL, 20 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió EDC (4,2 g, 22,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se permitía que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se transfirió a un embudo separador. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 * 50 mL), agua (1 * 50 mL), salmuera (50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró. La cromatografía (SiO2 , eluida con 0-40 % de gasolina-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (1,9 g, 67 %) como un aceite. EM: [M+H]+ = 144.
Preparación 408: éster terc-butílico de ácido 6-ciclobutanocarbonil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico y metoximetilamida de ácido ciclobutanocarboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 263. EM: [M+H]+ = 331.
Preparación 409: éster terc-butílico de ácido 6-(ciclobutildifluorometil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-ciclobutanocarbonil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 264. EM: [M+H]+ = 353.
Preparación 410: 6-(ciclobutildifluorometil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina. Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(ciclobutildifluorometil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. La sal de clorhidrato obtenida inicialmente se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc para proporcionar el compuesto del título. EM: [M+H]+ = 253.
Preparación 411: 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilacetamida
Preparada a partir de ácido ciclopropilacético de una manera análoga a la Preparación 407, EM [M+H]+ = 144. Preparación 412: éster terc-butílico de ácido 6-(2-ciclopropilacetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico y 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilacetamida usando un procedimiento análogo al de la Preparación 263. EM:
[M+H]+ = 331.
Preparación 413: éster terc-butílico de ácido 6-(2-ciclopropil-1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico. Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(2-ciclopropilacetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 264. EM: [M+H]+ = 353.
Preparación 414: 6-(2-ciclopropil-1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina. Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(2-ciclopropil-1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1carboxílico usando un procedimiento análogo al de la Preparación 116. La sal de clorhidrato obtenida inicialmente se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc para proporcionar el compuesto del título. EM: [M+H]+ = 253.
Preparación 415: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
Se añadió K2 CO3 (12,4 g, 90,0 mmol), KI (8,29 g, 51,0 mmol) y morfolina (3,9 mL, 45,0 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (10,0 g, 30,0 mmol) en acetonitrilo (150 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 18 h. Los sólidos se retiraron mediante filtración y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre DCM (150 mL) y agua (150 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó. La cromatografía (SO 2 , eluida con 0-50 % de gasolina-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (9,0 g, 77 %) como un sólido blanco. EM: [M+H]+ = 390.
Preparación 416: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico Se añadió ácido acético (30,0 mL) y Pd/C (10 %, 6,0 g) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico (9,0 g, 23,1 mmol) en EtOH (240 mL) y la mezcla resultante se hidrogenó a 1 bar durante 3 h. Se retiró el catalizador mediante filtración y se retiró el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en DCM (150 mL), la solución orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (150 mL), agua (150 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora (6,57 g, 95 %). RMN 1H (CDCb): 4,32-3,90 (1H, m), 3,77-3,64 (5H, m), 3,30 (1H, dd), 3,16-2,82 (2H, m), 2,67 (1H, dd), 2,59-2,49 (2H, m), 2,47-2,30 (2H, m), 2,21 (1H, dd), 2,17-2,07 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,27 (3H, d).
Preparación 417: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 13 y usando éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico (3,13 , 10,5 mmol), bromoacetato de bencilo (2,16 m, 13.69 mmol) y K2 CO3 (4,33 g, 31,5 mmol) se proporcionó el compuesto del título (4,28 g, 91 %). EM: [M+H]+ = 448.
Preparación 418: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 14 y partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (4,28 g, 9,57 mmol) y Pd/C (0,5 g) se proporcionó el compuesto del título (3,2 g, 94 %) como un sólido blanco. Rm N 1H (CDCb): 4,13 (2H, s), 3,96-3,78 (4H, m), 3,73 (1H, d), 3,59 (2H, d), 3,34 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 2,99 (1H, d), 2,84-2,74 (2H, m), 2,74-2,63 (2H, m), 2,55 (1H, dd), 2,38 (1H, dd), 1,56-1,37 (9H, m), 1,25 (3H, d).
Preparación 419: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 203 o el Procedimiento general 5, partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,38 g, 6,0 mmol), clorhidrato de 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,17 g, 4,0 mmol) y usando DIPEA como base, se proporcionó el compuesto del título (1,34 g, 64 %) como un semisólido naranja. eM: [M+H]+ = 527.
Preparación 420: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico. Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 316 y partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2.3- dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (1,38 g, 2,6 mmol) se proporcionó el compuesto del título (1,11 g, 78 %) como un semisólido naranja. EM: [M+H]+ = 545.
Preparación 421: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico. Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 203 o el Procedimiento general 5 y partiendo de éster te rc -butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina1-carboxílico (0,69 g, 3,0 mmol), cloruro de 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2.3- dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, cloruro de cloroacetilo (185 pL, 2,3 mmol) y DIp Ea (1,42 mL, 8,4 mmol) se proporcionó el compuesto del título (0,61 g, 60 %). EM: [M+H]+ = 511.
Preparación 422: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 316 y partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,61 g, 1,2 mmol) se proporcionó el compuesto del título (0,7 g, 100 %) como un semisólido marrón. EM:
[M+H]+ = 529.
Preparación 423: éster terc-butílico de ácido 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
A una mezcla desgasificada de nitrógeno de éster terc-butílico de ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1 -carboxílico (4,09 g, 12,5 mmol), bromuro de litio (3,22 g, 37,5 mmol), dicloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (0,17 g, 0,25 mmol), 1 -metil-2-pirrolidinona (30 mL) y THF (30 mL) se añadió una solución de cloruro de 2-fluorobencilzinc en THF (0,5 M, 40 mL, 20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (150 mL) y 5 % de ácido cítrico acuoso (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con Et2 O (3 x 70 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (3 x 100 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , eluida con 0-30 % de gasolina-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (4,29 g, 96 %) como un aceite.
EM: [M+H]+ = 357.
Preparación 424: 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico (3,69 g, 10,3 mmol) usando un procedimiento análogo al de la Preparación 404 para proporcionar el compuesto del título (2,33 g, 88 %) como un sólido blanquecino. [M+H]+ = 257.
Preparación 425: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 203 o el Procedimiento general 5, partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,69 g, 3,0 mmol) y 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,55 g, 2,0 mmol) y usando DIPEA como base, se proporcionó el compuesto del título (0,92 g, 87 %) como un semisólido naranja. EM: [M+H]+ = 527.
Preparación 426: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 316, partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,92 g, 1,74 mmol), se proporcionó el compuesto del título (0,8 g, 84 %) como un semisólido naranja. EM:
[M+H]+ = 545.
Preparación 427: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 203 o el Procedimiento general 5, partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,35 g, 3,0 mmol) y 6-(1,1 -difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,23 g, 1,0 mmol) y usando DIPEA como base, se proporcionó el compuesto del título (0,33 g, 66 %). EM [M+H]+ = 497.
Preparación 428: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 316, partiendo de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,32 g, 0,65 mmol), se proporcionó el compuesto del título (0,33 g, 100 %) como un sólido marrón tostado. EM: [M+H]+ = 515.
Preparación 429: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1 -carboxíl ico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico de una manera análoga a la descrita en la Preparación 13. EM: [M+H]+ = 450
Preparación 430: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico usando un método similar el descrito en la Preparación 272 (se usó EtOH como disolvente). RMN 1H (CDCla): 10,12-9,12 (1H, br s), 5,27 (1H, d), 4,17-3,89 (1H, m), 3,81-3,45 (3H, m), 3,45-2,78 (8H, m), 2,78-2,43 (2H, m), 2,42-1,99 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,23 (3H, d).
Los compuestos de la Tabla 4 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Procedimiento general 1 (véase arriba), partiendo del 2,3-dihidroindol o la dihidropirrolopiridina sustituidos apropiados y de carboximetilpiperazina sustituida (sintetizados como se describió anteriormente, se enumeran los números de referencia de las preparaciones y las diferencias significativas con respecto al procedimiento general cuando procede).
Tabla 4
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Procedimiento general 4 (acoplamiento de amida usando HATU)
Éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1 -ilmetil)piperazina-1 -carboxílico
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Se disolvió éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (0,20 g, 0,56 mmol) y 6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,15 g, 0,6 mmol) en Dm F (2,8 mL). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,36 g, 2,8 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,43 g, 1,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se diluyeron con éter de petróleo (20 mL), se lavaron con agua (3x), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-5 %, metanol en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0,178 g), EM: [M+H]+ = 564.
Los compuestos de la Tabla 5 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Procedimiento general 4 anterior, partiendo del 2,3-dihidroindol o la dihidropirrolopiridina sustituidos apropiados y de carboximetilpiperazina sustituida (sintetizados como se describió anteriormente, se enumeran los números de referencia de las preparaciones cuando procede).
Tabla 5
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Procedimiento general 5 (acoplamiento de 3 componentes)
Éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (0,11 g, 0,43 mmol) y diisopropiletilamina (0,082 mL, 0,061 g, 0,47 mmol) en DCM (3 mL) a 0 °C en nitrógeno se añadió cloruro de cloroacetilo (0,036 mL, 0,051 g, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añadió diisopropiletilamina adicional (0,22 mL, 0,166 g, 1,29 mmol), seguida de una solución de éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico (0,141 g, 0,47 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla se agitó a 35 °C durante 64 h, a continuación la mezcla se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM (x3) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente con 0-100 % de EtOAc en PE 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,184 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 596.
Los compuestos de la Tabla 6 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Procedimiento general 5 anterior, partiendo del 2,3-dihidroindol o la dihidropirrolopiridina sustituidos apropiados y de piperazina sustituida (sintetizados como se describió anteriormente). En los casos en los que la etapa de alquilación era lenta, se llevó a cabo calentamiento suave de la mezcla de reacción (como se muestra en la ilustración anterior), de lo contrario, las reacciones se hicieron a temperatura ambiente. Los números de referencia de las preparaciones y las diferencias significativas con respecto al procedimiento general se enumeran cuando procede.
Tabla 6
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Procedimiento general 6 (alquilación usando clorometilpiperazinas acopladas)
Éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-(2-oxo-2H-pirimidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
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Una mezcla de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico (124 mg, 0,23 mmol), yoduro de potasio (83 mg, 0,5 mmol), carbonato de potasio anhidro (276 mg, 2,0 mmol) y 1 H-pirimidin-2-ona (48 mg, 0,5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó y mantuvo a reflujo en un tubo sellado durante 16 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y los residuos se repartieron entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, el disolvente se retiró al vacío y los residuos se purificaron mediante cromatografía en columna (sílice, elución con 30-100 % de acetato de etilo en éter de petróleo y a continuación 0-50 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-(2-oxo-2H-pirimidin-1-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (70 mg, 49 %) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 623. Los compuestos de la Tabla 7 siguiente se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Procedimiento general 6 anterior, mediante reacción del nucleófilo apropiado con la halopiperazinamida sustituida apropiada (sintetizada como se describió anteriormente, se proporciona el número de referencia de la Preparación).
Tabla 7
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Preparación 431: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[3,3-dimetil-6-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-oxoetil}-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se disolvió 10 % de Pd/C (12 mg, 0,1 mmol) y éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-{2-[5-bromo-3,3-dimetil-6-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-oxoetil}-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (66 mg, 0,1 mmol) en metanol (0,44 mL) y se añadió trietilamina (23 pL, 0,16 mmol). La reacción se hidrogenó a 1 bar durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se filtró al vacío y se concentró. El residuo se disolvió en metanol, se cargó en una columna SCX eluyendo con metanol y a continuación amoniaco 2,0 M en metanol para liberar la amina y se concentraron las fracciones relevantes. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (60 mg), EM: [M+H]+ = 529.
Preparación 432: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en el Procedimiento general 3, EM:
[M+H]+ = 523.
Preparación 433: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos similares a los descritos en el Procedimiento general 3, EM:
[M+H]+ = 523.
Preparación 434: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico
Una solución agitada de 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (100 mg, 0,42 mmol) en DCM (5 mL) y piridina (0,5 mL) a 0 °C se trató con cloruro de cloroacetilo (0,036 mL, 0,46 mmol). Después de 2 h, la solución se trató con éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-morfolin-4-ilmetilpiperazina-1-carboxílico (124 mg, 0,42 mmol) y piridina adicional (0,5 mL). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, no se había producido acoplamiento: la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con DMF (3 mL), se trató con DMAP (1 mg) y se calentó a 75 °C. Después de 6 h, la CL/EM indicó ~80 % de progresión. La mezcla se enfrió y se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. La purificación mediante CLAR preparativa proporcionó un cristal marrón pálido (30 mg, 12 %). EM: [M+H]+ = 580
Preparación 435: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
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A éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (1,5 g, 4,04 mmol) y 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,14 g, 4,4 mmol) en DMF (20,2 mL) se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,31 g, 6,1 mmol) y N ,N - diisopropiletilamina (1,41 mL, 8,1 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, a continuación, se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con dietil éter (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y salmuera (3x), a continuación se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (1,9 g, 77 %), EM: [M+H]+ = 610.
Preparación 436: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico, procedimiento alternativo
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico (véase la Preparación 420) y (R)-3-metilmorfolina de una manera similar al Procedimiento general 6. EM: [M+H]+ = 610.
Preparación 437: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1 -carboxílico
Se añadió HATU (3,8 g, 9,9 mmol) y DIPEA (2,4 mL, 13,3 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (1,7 g, 6,7 mmol) y 6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,6 g, 6,7 mmol) en DMF (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (3x), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía (70 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (2,1 g) como un sólido amarillo. EM: [M+H]+ = 594.
Preparación 438: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1 -carboxílico, procedimiento alternativo
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico y (R)-3-metilmorfolina de una manera similar al Procedimiento general 6. EM: [M+H]+ = 594.
Preparación 439: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
A éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (1,5 g, 4,04 mmol) y 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,14 g, 4,45 mmol) en DMF (20,2 mL) se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,31 g, 6,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,41 mL, 8,1 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con dietil éter (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y salmuera (3x) y a continuación se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc/gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (1,43 g), EM: [M+H]+ = 610.
Preparación 440: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico, procedimiento alternativo
Preparado a partir de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico y (R)-3-metilmorfolina de una manera similar al Procedimiento general 6. EM: [M+H]+ = 610.
Preparación 441: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1 -carboxílico
Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (0,12 g, 0,32 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0,057 g, 0,35 mmol) y DCM (5 mL) se agitó a 20 °C durante 24 h. Se añadió 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,088 g, 0,32 mmol) y la mezcla se calentó a 35 °C durante 24 h. Se evaporó el disolvente, el residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano y la mezcla se calentó a 60 °C durante 24 h. La mezcla se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (30 mL) y DCM (3 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , elución en gradiente, 0-100 % de EtOAc en gasolina 40-60) proporcionó el compuesto del título (0,103 g) como un aceite. EM: [M+H]+ = 628.
Preparación 442: clorhidrato de 2-cloro-1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona
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A una suspensión agitada de 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (6,68 g, 26 mol) en acetonitrilo (20 mL) a 20 °C, se añadió, de manera continua durante 0,2 h, una solución de cloruro de cloroacetilo (3,83 g, 2,7 mL, 33,9 mmol) en acetonitrilo (10 mL), manteniendo la mezcla de reacción a, o por debajo de, 20 °C usando un baño de hielo-metanol externo. Como resultado, se formó una solución clara y, a medida que la temperatura interna alcanzaba 0 °C, comenzó a cristalizar un sólido de la mezcla de reacción. Se continuó la agitación a 20 °C durante 1 h, a continuación, se añadió lentamente tolueno (20 mL) y éter de petróleo 40-60 (20 mL) y se continuó la agitación durante 0,2 h. El sólido incoloro resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (8,0 g, 83 %). RMN 1H (Me-d3-OD): 8,81 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,39-7,29 (2H, m), 7,16-7,04 (2H, m), 4,45 (2H, s), 4,19 (4H, s), 1,58 (6H, s). EM: [M+H]+ = 333.
Preparación 443: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
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Una mezcla de clorhidrato de 2-cloro-1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (6,63 g, 17,96 mmol), éster ferc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (5,62 g, 17,96 mmol), carbonato de potasio (9,95 g, 72 mmol) y yoduro de potasio finamente triturado (5,98 g, 36 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añadió agua (200 mL) y la mezcla se agitó durante 0,2 h, a continuación la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (11,3 g) como un aceite, usado sin purificación adicional. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,28-8,19 (1H, m), 8,13-8,04 (1H, m), 7,25 (2H, dd), 7,04 (2H, t), 4,23-4,13 (1H, m), 4,13-4,04 (2H, m), 4,04-3,95 (3H, m), 3,81-3,58 (4H, m), 3,54 (1H, d), 3,25 (2H, dd), 3,01-2,66 (4H, m), 2,62-2,42 (2H, m), 2,42-2,17 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,43-1,37 (6H, m), 1,29-1,21 (3H, m), 1,01 (3H, d). EM: [M+H]+ = 610. IR: vc=o 1685, 1653 cm-1.
Procedimientos generales para preparaciones de compuestos de Fórmula (I)
Como entiende un experto en la materia, los compuestos sintetizados usando los protocolos indicados pueden existir como un solvato, p. ej., hidrato, y/o contener disolvente residual o pequeñas cantidades de impurezas. Los compuestos aislados en forma de sal, pueden presentar estequiometría de números enteros, es decir, mono- o disales, o estequiometría intermedia.
Los procedimientos siguientes son ilustrativos de los métodos generales usados en la preparación de los Ejemplos 1112 enumerados en la Tabla 8 más adelante.
Método 1
Metilamida de ácido 1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico (Ejemplo 27) Se disolvió éster ferc-butílico de ácido (R)-2-metil-4-[2-(6-metilsulfamoil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]piperazina-1-carboxílico (65 mg, 0,14 mmol) en TFA (0,72 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX eluyendo con MeOH y a continuación NH3 2,0 M MeOH para liberar la amina. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 93 %) como un sólido incoloro.
Método 2
Sal clorhidrato de 1-(2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona (Ejemplo 36) Se disolvió éster ferc-butílico de ácido R)-4-[2-(2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (300 mg, 0,83 mmol) en HCl saturado en EtOAc (20,8 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se retiró el disolvente al vacío. El residuo se redisolvió en MeOH y se concentró, y el residuo se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (241 mg) como un sólido beis.
Método 3
Sal clorhidrato de 1-(5-fluoro-6-fenil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona (Ejemplo 24) Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido (R)-4-[2-(5-fluoro-6-fenil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,138 g), HCl en 1,4-dioxano (4 M, 2 mL) y MeOH (2 mL) se agitó a 20 °C durante 3 h y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,076 g).
Método 4
Sal clorhidrato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona (Ejemplo 63)
Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,17 g, 0,33 mmol), MeOH (5 mL) y ácido clorhídrico (5 M, 5 mL) se agitó a 20 °C durante 4 h y a continuación a 40 °C durante 0,5 h y la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se redisolvió en MeOH y se volvió a evaporar al vacío. Este procedimiento de formación de azeótropo con MeOH se repitió 4 veces para proporcionar el compuesto del título (0,145 g) como un sólido incoloro.
EJEMPLOS 1-112
Siguiendo métodos similares y/o análogos a los descritos anteriormente, los compuestos expuestos en la Tabla 8 se prepararon a partir de los derivados protegidos con N-Boc correspondientes, con todas las variaciones significativas indicadas a continuación a excepción de que se indique de otro modo. Los compuestos del título, o bien se aislaron directamente como la base libre o la sal apropiada sin purificación adicional, o bien se purificaron, por ejemplo, usando CLAR preparativa dirigida por espectrometría de masas, cristalización o trituración.
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Ejemplo 113: 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[3-(trifluorometil)piperazin-1-il]etan-1-ona
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Una solución de cloruro de bromoacetilo (0,535 g, 3,4 mmol) en DCM (5 mL) se añadió a una mezcla bifásica de 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina (0,467 g, 1,7 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (1,43 g, 17 mmol), DCM (20 mL) y agua (25 mL) con enfriamiento con hielo a lo largo de 0,1 h. La mezcla se agitó a ~0° C durante 2 h y a continuación se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía (SiO2 , 20-50 % de EtOAc en gasolina) para proporcionar un aceite que solidificó. Una mezcla de este material (0,081 g, 0,23 mmol) 2-trifluorometilpiperazina (0,039 g, 0,25 mmol), carbonato de potasio (0,064 g, 0,46 mmol) y acetonitrilo (2 mL) se agitó a 20 °C durante 4 h. La mezcla se repartió entre agua (30 mL) y DCM (3 x 20 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , 0-20 % de MeOH en EtOAc), proporcionó producto impuro y esta fue seguida de cromatografía adicional (SiO2 , 0-5 % de MeOH en EtOAc) y a continuación CLAR preparativa (método básico) para proporcionar el compuesto del título (0,005 g). RMN 1H (Me-d3-OD): 8,24 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,34-7,23 (4H, m), 7,23-7,16 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,03-3,92 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,08 (1H, d), 3,04-2,81 (3H, m), 2,32 (2H, q), 1,42 (6H, s). EM: [M+H]+ = 433.
Ejemplo 114: 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[3-(fluorometil)piperazin-1-il]etan-1-ona
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Preparada con un método análogo al descrito en la Preparación 203 usando 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridina, cloruro de cloroacetilo y sal diacetato de 2-fluorometil-piperazina. El producto se purificó mediante CLAR preparativa (método básico) para proporcionar el compuesto del título (0,05 g). r Mn 1H (Me-d3-OD): 8,24 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,36-7,14 (5H, m), 4,53-4,39 (1H, m), 4,39-4,26 (1H, m), 4,10 (2H, s), 4,05-3,66 (3H, m), 3,52-3,37 (2H, m), 3,25-2,76 (5H, m), 2,31 (1H, d), 2,25-2,08 (1H, m), 1,42 (6H, s). EM: [M+H]+ = 397.
Ejemplo 115: 1 -{6-bencil-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il}-2-[(3S)-3-(fluorometil)piperazin-1 -il]etan-1-ona
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Preparada mediante separación por CLAR preparativa quiral del Ejemplo 114: columna LUX cellulose-2 (Phenomenex), 5 u, 250 x 21,2 mm, eluyendo con heptano-etanol 80:20, isómero de elución más rápida. RMN 1H (Med3-OD): 8,24 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,34-7,15 (5H, m), 4,50-4,38 (1H, m), 4,38-4,25 (1H, m), 4,10 (2H, s), 3,99 (2H, s), 3,40-3,35 (2H, m), 3,11 (1H, d), 3,03-2,77 (4H, m), 2,28 (1H, t), 2,17-2,04 (1H, m), 1,42 (6H, s). EM: [M+H]+ = 397.
Ejemplo 116: 1 -{6-bencil-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il}-2-[(3R)-3-(fluorometil)piperazin-1 -il]etan-1-ona
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Preparada mediante separación por CLAR preparativa quiral del Ejemplo 113: columna LUX cellulose-2 (Phenomenex), 5 u, 250 x 21,2 mm, eluyendo con heptano-etanol 80:20, isómero de elución más lenta. RMN 1H (Med3-OD): 8,24 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,39-7,15 (5H, m), 4,50-4,37 (1H, m), 4,37-4,24 (1H, m), 4,10 (2H, s), 3,99 (2H, s), 3,37 (2H, s), 3,12 (1H, s), 3,05-2,73 (4H, m), 2,35-2,21 (1H, m), 2,10 (1H, t), 1,42 (6H, s). EM: [M+H]+ = 397.
EJEMPLOS 117-256
Siguiendo métodos similares y/o análogos a los descritos anteriormente, los compuestos expuestos en la Tabla 9 se prepararon a partir de los derivados protegidos con N-Boc correspondientes, con todas las variaciones significativas indicadas a continuación, a excepción de que se indique de otro modo. Los compuestos del título, o bien se aislaron directamente como la base libre o la sal apropiada sin purificación adicional, o bien se purificaron, por ejemplo, usando CLAR preparativa dirigida por espectrometría de masas, cristalización o trituración.
Notas: aVéanse los Procedimientos generales para preparaciones de compuestos de fórmula (I), Métodos 1-4 anteriores. bCondiciones para la separación cromatográfica quiral: columna LUX Cellulose-2 de Phenomenex, 2,5 pM, 250 x 21,2 mm eluyendo con heptano-EtOH 70/30. cCondiciones para la separación cromatográfica quiral: columna LUX Cellulose-2 de Phenomenex, 2,5 pM, 250 x 21,2 mm eluyendo con heptano-EtOH 50/50.
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Ejemplo 257: clorhidrato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1 -il)etanona
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Se disolvió éster te/c-butílico de ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-metoximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (200 mg, 0,38 mmol) en DCM (10 mL) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió TFA (2 mL) a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM (100 mL) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso (100 mL). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (sílice; 30 g empaquetada en DCM y eluida con 5 % de MeOH en DCM-5-10 % de MeOH:DCM:0,5 % de NH4 OH) proporcionó el producto. Este material se disolvió en EtOAc y la solución se trató con HCl 2 M en Et2 O y se concentró al vacío proporcionando un sólido blanco que se secó en un horno a 40 °C durante la noche, lo que proporcionó el compuesto del título (132 mg). RMN 1H (Me-d3-OD): 7,60 (1H, s), 7,33 (4H, s), 7,24 (1H, s), 7,03 (1H, s), 4,76 (1H, d), 4,67-4,54 (1H, m), 4,10 (2H, d), 3,84 (3H, s), 3,53 (6H, s), 3,26 (1H, d), 3,20 (3H, s), 1,38 (9H, s). EM: [M+H]+ = 423.
Ejemplo 258: clorhidrato de 1-[3,3-dimetil-6-(1H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1 -il)etanona
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Una solución agitada de clorhidrato de 1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo (25 mg, 0,06 mmol) en Dm F (1 mL) se trató con azida de sodio (9,0 mg, 0,13 mmol) y cloruro de amonio (4,0 mg, 0,06 mmol), y se calentó a reflujo en nitrógeno. Después de 16 h, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa, método básico, y a continuación se trató con una solución saturada de HCl en EtOAc, seguido de concentración al vacío hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (1,2 mg, 4 %). RMN 1H (Me-d3-OD): 8,86-8,78 (1H, m), 7,77 (1H, d), 7,33 (1H, d), 3,95 (1H, d), 3,88 (1H, d), 3,78 (1H, d), 3,68 (1H, d), 3,62-3,46 (2H, m), 3,39-3,33 (3H, m), 3,33 (3H, s), 3,13 (1H, d), 3,07-2,91 (2H, m), 1,49-1,35 (6H, s), 1,29 (3H, d). EM: [M+H]+ = 400.
Ejemplo 259: diclorhidrato de 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-i])-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1 -il]etanona
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Se disolvió éster te rc -b u tílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (1,9 g, 3,29 mmol) en EtOAc (48 mL) y HCl 4 M en dioxano (82 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró al vació y el sólido resultante se trituró con dietil éter y se secó en un horno de vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (1,36 g). RMN 1H (DMSO-d6): 11,71-10,46 (1H, m), 10,14 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,32 (2H, dd), 7,15 (2H, t), 4,12-4,01 (4H, m), 4,01-3,56 (7H, m), 3,45 (4H, s), 3,22 (2H, d), 3,17 (2H, s), 3,09 (1H, d), 2,89 (1H, d), 1,41 (6H, s), 1,24 (6H, m). EM: [M+H]+ = 510.
Ejemplo 260: diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1 -il]etanona
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Se añadió HCl 4 N en dioxano (35 mL) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1 -difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (2,1 g) en EtOAc (10 mL). La suspensión resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, se retiró el disolvente al vacío. El sólido se trituró en Et2 O, se recogió mediante filtración, se lavó con Et2 O y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,7 g) como un sólido amarillo. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,77 (1H, s), 8,52 (1H, s), 4,36-3,91 (9H, m), 3,91-3,41 (8H, m), 3,18-2,99 (1H, m), 2,34-2,15 (2H, m), 1,67-1,36 (15H, m), 1,00 (3H, t). EM: [M+H]+ = 494.
Ejemplo 261: diclorhidrato de 1-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1 -il]etanona
Figure imgf000220_0002
Se disolvió éster te rc -b u tílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (1,43 g, 2,35 mmol) en EtOAc (34 mL) y HCl 4 M en dioxano (59 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró al vació, a continuación el residuo se redisolvió en metanol y se concentró. El producto bruto se purificó mediante recristalización (isopropanol/dietil éter) para proporcionar el compuesto del título (0,90 g). RMN 1H (DMSO-d6): 10,64-10,27 (1H, m), 9,97-9,64 (1H, m), 9,43-9,02 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,43-7,35 (1H, m), 7,35-7,26 (1H, m), 7,22-7,13 (2H, m), 4,07-3,84 (8H, m), 3,69-3,30 (6H, m), 3,26-2,95 (4H, m), 2,91-2,82 (1H, m), 1,32 (6H, d), 1,28-1,13 (6H, m). EM:
[M+H]+ = 510.
Ejemplo 262: 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1 -il]etanona
Se disolvió diclorhidrato de1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (1,8 g) en agua (50 mL) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La fase acuosa se basificó (pH 8) con NaHCO3 acuoso saturado y a continuación se extrajo con DCM (5 x 50 mL). Los extractos de DCM combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,72 g) como una espuma. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,24 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,24 (2H, dd), 7,03 (2H, t), 4,19-4,06 (1H, m), 3,99 (3H, d), 3,90 (1H, d), 3,71 (1H, d), 3,65-3,48 (2H, m), 3,19-2,70 (8H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 2,26 (1H, s), 2,09-1,93 (1H, m), 1,87 (1H, d), 1,41 (6H, d), 1,04 (3H, d), 0,97 (3H, d).
Ejemplo 262a: 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona
A una solución agitada enérgicamente de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (11,3 g, 18,5 mmol) en acetato de etilo (100 mL) a 20 °C se añadió una solución de HCl en dioxano (100 mL) y se continuó la agitación durante 18 h. El precipitado amarillo fino resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío. Este material se suspendió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 0,1 M (50 mL) y los extractos acuosos combinados se enfriaron en un baño de hielo y se basificaron mediante la adición gota a gota de NaOH acuoso 5 M. La mezcla resultante se extrajo con DCM (4 x 60 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,29 g) como una espuma incolora. Los datos de RMN 1H y EM son coherentes con los obtenidos anteriormente para el Ejemplo 262. IR vc=o 1685 cm-1.
Ejemplo 263: clorhidrato de 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1 -il]etanona
Se disolvió 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (1,72 g) en EtOAc (40 mL) y a continuación se trató gota a gota con una mezcla de HCl 4 M en dioxano y EtOAc (40 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La solución clara resultante se permitió que reposara durante 64 h y a continuación se evaporó al vacío para proporcionar una espuma que se disolvió en isopropanol y a continuación se volvió a evaporar. El residuo resultante se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título (1,43 g) como un polvo blanco. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,19 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,31-7,19 (2H, m), 7,04 (2H, t), 4,16-3,79 (7H, m), 3,79-3,42 (4H, m), 3,02 (5H, m), 2,61-1,92 (2H, m), 1,42 (6H, d), 1,32 (3H, s), 1,17 (3H, d), 1,16-0,77 (3H, m).
Ejemplo 264: diclorhidrato de 1-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1 -il]etanona
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Una mezcla de éster te rc -b u tílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmeti¡)piperazina-1-carboxílico (0,103 g), acetato de etilo (10 mL) y HCl 4 M en dioxano (10 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,075 g). RMN 1H (Me-d3-OD): 8,76 (1H, s), 8,48 (1H, s), 7,56-7,44 (1H, m), 7,11-6,98 (2H, m), 4,27 (5H, d), 4,16-3,96 (5H, m), 3,82 (3H, s), 3,66-3,41 (5H, m), 3,18 (4H, d), 1,62 (6H, s), 1,41 (6H, br m). EM: [M+H]+ = 528.
Ejemplo 265: 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona
Figure imgf000221_0002
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido (R)-4-{2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metilpiperazina-1-carboxílico de una manera análoga al Ejemplo 264. RMN 1H (Me-d3-OD): 8,75 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,33 (2H, dd), 7,09 (2H, t), 4,41 (2H, s), 4,19 (2H, s), 4,16 (2H, s), 3,87-3,68 (4H, m), 3,61-3,41 (2H, m), 3,27 (1H, t), 1,59 (6H, s), 1,44 (3H, d). EM: [M+H]+ = 397.
Ejemplo 266: sal clorhidrato de 3,3-dimetil-1-[(2S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]butanoil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo
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A una solución agitada de ácido (R)-2-cloro-1-butírico (0,47 mL, 4,60 mmol) en DCM se añadió HBTU (2,18 g, 5,75 mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió trietilamina (0,96 mL, 6,9 mmol) y 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo (0,80 g, 4,6 mmol), la solución resultante se agitó durante la noche. Se añadió una gota de DMF y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo y se lavó con agua. Los productos orgánicos se separaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar (R)-1-(2-clorobutanoil)-3,3-dimetilindolina-6-carbonitrilo que contenía 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo sin reaccionar. La mezcla se incorporó en DCM y se lavó con solución de HCl 2 M. Los productos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (R)-1-(2-clorobutanoil)-3,3-dimetilindolina-6-carbonitrilo (0,38 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8,53 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,22-4,29 (m, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 2,19-2,04 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,09 (t, 3H).
A una suspensión de (R)-1-(2-clorobutanoil)-3,3-dimetilindolina-6-carbonitrilo (0,1 g, 0,36 mmol), éster terc-butílico de ácido (R)-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,072 g, 0,36 mmol) en acetonitrilo (2,5 mL) se añadió carbonato de potasio (0,049 g, 0,36 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 48 h, seguido de a 80 °C durante 24 h y 60 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo y se lavó con agua. Los productos orgánicos se separaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con 20-30 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar éster terc-butílico de ácido (R)-4-[(S)-1-(6-ciano-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-carbonil)propil]-2-metilpiperazina-1-carboxílico (0,023 g). EM: [M+H]+ = 441.
Se añadió HCl 4 M en dioxano (1 mL) a (R)-1-(2-clorobutanoil)-3,3-dimetilindolina-6-carbonitrilo (22 mg, 0,049 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y los sólidos resultantes se trituraron con dietil éter para proporcionar clorhidrato de 3,3-dimetil-1-((S)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)butanoil)indolina-6-carbonitrilo (3,9 mg). EM: [M+H]+ = 341.El sobrenadante también se concentro para proporcionar un segundo lote de clorhidrato de 3,3-dimetil-1-((S)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)butanoil)indolina-6-carbonitrilo (11,3 mg, pureza combinada -70 %). EM: [M+H]+ = 341.
Ensayos biológicos
Expresión y purificación de dom inios BIR3 de XIAP, cIAP-1 y cIAP-2
Los dominios BIR3 recombinantes de XIAP humana (residuos 252-350) fusionada a una cola de His, cIAP-1 humana (residuos 267-363) fusionada a una cola de GST y clAP-2 humana (residuos 244-337) fusionada a una cola de His se sobreexpresaron a partir de células de E sch e rich ia c o li que se hicieron crecer en medio TB. La proteína se aisló a partir de lisados usando cromatografía de afinidad en Ni-NTA (XIAP/cIAP-2) o cromatografía de afinidad en glutatión sefarasa 4B (cIAP-1). Las colas de afinidad para XIAP y cIAP-1 se escindieron con trombina en HEPES 25 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, Zn(OAc)2 50 |jM y Ca(OAc)2 1 mM, seguido de purificación de los dominios BIR3 mediante cromatografía de exclusión molecular. Se escindió la cola de His para la cIAP-2 y la proteína no se concentró por encima de 3 mg/ml debido a problemas de auto-oligomerización covalente inducida por la agregación. La proteína purificada se almacenó en Tris 25 mM pH 7,5, NaCl 100 mM a -80 °C.
Ensayos de unión por desplazamiento com petitivo de XIAP, cIAP-1 y cIAP-2 in vitro
Los péptidos de SMAC modificados y los compuestos se ensayaron para determinar su capacidad para desplazar el trazador fluorescente de cualquiera de XIAP, cIAP-1 o cIAP-2. Los dominios BIR3 de la cIAP-1, cIAP-2 y XIAP se incubaron con los compuestos de ensayo o los péptidos a base de SMAC y sus sondas peptídicas respectivas (Peptide Protein Research) en tampón de ensayo (Hepes 50 mM pH 7,5, 0,025 % de Tween-20, 0,01 % de bSa , y Dt T 1 mM). Los controles positivos consistieron en proteínas de BIR3 y trazador (sin inhibición) y los controles negativos contuvieron solo trazador (inhibición de 100 %). Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h (XIAP y cIAP-2) o 3 h (cIAP-1) antes de ser leídas en el lector BMG Pherastar en modo de polarización de la fluorescencia (FP 485 nm, 520 nm, 520 nm). Los valores de CI50 se determinaron a partir de las gráficas de dosis-respuesta usando análisis de mínimos cuadrados no lineal.
Condiciones finales para los ensayos de XIAP, cIAP-1 y cIAP-2
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Los compuestos de los Ejemplos 1-24, 26-43 y 85 se ensayaron en el ensayo de clAPI usando la sonda peptídica AVPIK(5&6FAM)-amida (Sonda A). Los compuestos restantes se ensayaron en el ensayo de cIAP1 usando la sonda peptídica AbuRPFK(5&6FAM)-amida (Sonda B). El compuesto del Ejemplo 25 se ensayó en el ensayo de clAP1 usando la sonda peptídica AVPIK(5&6FAM)-amida (Sonda A) y la sonda peptídica AbuRPFK(5&6FAM)-amida (Sonda B). Los compuestos de los Ejemplos 12, 15, 20, 24, 29, 33, 35, 38, 40-49, 51-65, 67-72, 74-80, 83-84, 86-87, 89-100, 102-103, 106-110 and 114-130, 132, 134-146, 148-156, 161-163, 165, 168-170, 174-175, 177,181, 183-184, 186-190, 198, 211-212, 214, 220, 222, 226, 228, 231, 235, 253, 255-257 y 265 presentan valores de CI5 0 inferiores a 10 pM o proporcionan al menos 50 % de inhibición de la actividad a una concentración de 10 pM en el ensayo, mientras que los compuestos de los Ejemplos 35, 40, 42-45, 47-48, 56, 58-60, 62-64, 67, 70-72, 74-80, 83, 86-87, 89-100, 102-103, 106-110 and 114-130, 132, 134-146, 148-155, 161, 163, 165, 168-170, 174-175, 177,181, 183-184, 186-190, 198, 211-212, 214, 220, 222, 226, 228, 231,235, 253 y 255-256 presentan valores de CI50 inferiores a 1 pM o proporcionan al menos 50 % de inhibición de la actividad a una concentración de 1 pM. Los compuestos preferidos de la invención presentan valores de CI50 inferiores a 0,1 pM contra la XIAP y/o cIAP1 y/o cIAP2. Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se presentan en la Tabla 10.
Actividad antiproliferativa
La inhibición del crecimiento celular se midió usando el ensayo de Alamar Blue (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). El método se basa en la capacidad de las células viables para reducir la resazurina a su producto fluorescente resorufina. Para cada ensayo de proliferación, las células se emplataron en placas de 96 pocillos y se permitió que se recuperaran durante 16 horas antes de la adición de los compuestos de inhibidor (en 0,1 % de DMSO v/v) durante 72 horas adicionales. Al final del periodo de incubación, se añade 10 % (v/v) de Alamar Blue y se incuba durante 6 horas adicionales antes de la determinación del producto fluorescente a 535 nm ex/590 nm em.
Las actividades antiproliferativas de los compuestos de la invención se pueden determinar midiendo la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento en 3 estirpes celulares del cáncer:
□ EVSA-T (carcinoma de mama humano), n.° de cat. de la DSMZ ACC 433
□ MDA-MB-231 (carcinoma de mama humano), n.° de cat. de la ECACC 92020424
□ HCT116 (carcinoma de colon humano), n.° de cat. de la ECACC 91091005 (estirpe celular insensible usada como control para la citotoxicidad inespecífica)
Se encontró que muchos compuestos de la invención presentaban valores de CE50 inferiores a 1 pM en los ensayos de la estirpe celular EVSA-T (e inferiores a 10 pM contra la estirpe celular MDA-MB-231) y los compuestos preferidos presentaban valores de CE50 inferiores a 0,1 pM en los ensayos de células EVSA-T (e inferiores a 1 pM contra la estirpe celular MDA-MB-231) y CE50 > 10 pM contra las células HCT116.
En un ensayo que usa la estirpe celular EVSA-T, los Ejemplos 29, 41-45, 47-48, 56, 58-60, 62-64, 67-68, 70-71, 74­ 80, 82-83, 86-94, 96-97, 99-101, 104-106, 108-112, 118-122, 126, 128, 130, 131-133, 135-137, 140-141, 143-153, 157-161, 163-167, 170-180, 182, 184-186, 188-195, 197-256 y 259-264 presentan una CE50 inferior a 10 pM. En un ensayo que usa la estirpe celular MDA-MB-231, los Ejemplos 47-48, 58, 60, 63-64, 67, 75-80, 82-83, 86-91, 93-94, 96-97, 99-101, 104-106, 110-112, 119, 121-122, 128, 130, 131-133, 137, 144, 146-148, 150-151, 157-160, 163-167, 170-180, 182, 184-186, 188-195, 197-221, 223-256 y 259-264 presentan una CE50 inferior a 10 pM. Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se presentan en la Tabla 10.
Tabla 10
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Cuando se obtuvo más de un punto de datos, la tabla anterior muestra un promedio (p. ej., la media geométrica) de estos puntos de datos (hasta 2 cifras significativas).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000229_0001
    o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de las mismos; donde
    el anillo E representa un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de 6 miembros;
    R1 se selecciona de entre alquilo C1 -4 , alquenilo C2 -4 y -(CH2 )s-cicloalquilo C3 - 8 , donde dicho alquilo C1 -4 , alquenilo C2 -4 y cicloalquilo C3 -8 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra;
    Ra se selecciona de entre halógeno, -OH y -alquilo O-C1 - 6 ;
    R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1 -6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 - 6 , -C(=O)NH(2-q)(alquilo C1 -6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo C3 -1 2 , -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-carbociclilo C3 - 1 2 ,
    o los grupos R3a y R3b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-10 miembros, donde dichos grupos alquilo C1 - 6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 - 6 , heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb;
    R5 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1 -6 ;
    R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo C1 -8 , alquenilo C2 - 8 , alquinilo C2 - 8 , -Y-carbociclilo C3 -1 2 , -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4-NRxRy, -(CH2 )s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2 -Ry, -(CH2 )s-NH-SO2-NRxRy y -(CH2)s-SO2 NRxRy,
    o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo total o parcialmente saturado de 3-10 miembros, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros,
    donde dichos grupos alquilo C1 -8 , alquenilo C2 -8 y alquinilo C2 -8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb;
    R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1 - 8 , alquenilo C2 - 8 , alquinilo C2 - 8 , -Y-carbociclilo C3 - 1 2 , -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, - O-(CRxRy)nORz, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2 )s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRx, -S(O)(=NRx)Ry, -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1 -4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2 NRxRy y -P(=O)(Rx)2 , donde dichos grupos alquilo C1 - 8 , alquenilo C2 -8 y alquinilo C2 -8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos Rb;
    Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, grupos alquilo C1 - 6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 - 6 , -(CH2)scicloalquilo C3 - 8 , -(CH2)s-cicloalquenilo C3 - 8 , -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, haloalquilo C1 -6 , haloalcoxi C1 - 6 , alcanol C1 -6 , =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy-(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CH2)s-O-C(=O)-alquilo C1-4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2 )s-SO2 NRxRy y -P(=O)(Rx)2 , donde dichos grupos alquilo C1 - 6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 - 8 , cicloalquenilo C3 -8 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx;
    Rx, Ry y Rz representan independientemente halógeno, hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 -6 , -(CH2 )scicloalquilo C3 -8 , -(CH2 )s-cicloalquenilo C3 -8 , -(CH2 )s-fenilo, -(CH2 )s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), alcanol C1 -6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -C(=O)O-alquilo C1 - 6 , hidroxi, alcoxi C1 - 6 , haloalquilo C1 - 6 , -(CH2 )n-O-alquilo C1 - 6 , -C(=O)-(CH2 )n-alcoxi C1 - 6 , -C(=O)-alquilo C1 - 6 , -(CH2 )s-CN, alquil C1 -6-N(H)2 -q(alquilo C1 - 6 )q, -5 N(H)2-q(alquilo C1-a)q, -C(=O)-N(H)2-q(alquilo C1-a)q, -(CH2 )s-NH-SO2-N(H)2-q(alquilo C1-e)q, -(CH2 )s-N(alquilo C1 - 4 )-SO2-N(H)2-q(alquilo C1-a)q y -(CH2 )s-O-C(=O)-alquilo C1-4-N(H)2-q(alquilo C1-a)q y, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno, carbono, silicio o fósforo, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N, S y formas oxidadas de N o S; Y y Z se seleccionan independientemente de entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=CRx)-, -C(=O)-, -NRx-, -C(=O)NRx-, 10 -NRxC(=O)-, -(CRxRy)q-O-, -O-(CRxRy)q-, -S(O)2 -NH-, -NH-S(O)2- y -S(O)q-;
    s representa independientemente un número entero de 0-4;
    n representa independientemente un número entero de 1-4;
    p representa independientemente un número entero de 0-4;
    q representa independientemente un número entero de 0-2; y
    15 m representa un número entero de 1-2.
    2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, donde el anillo E representa piridilo, piridazinilo o fenilo.
    3. Un compuesto como se define en la reivindicación 2, donde el anillo E representa piridilo.
    20
    4. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 representa metilo. 5. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde:
    25 (i) R3a y R3b se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-a, -C(=O)NH(2 -q)(alquilo C1-a)q, -(CH2 )s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2 )s-carbociclilo C3 - 1 2 , -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=O)-carbociclilo C3 -1 2 , donde dichos grupos alquilo C1-a, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; o
    (ii) 3b es hidrógeno y R3a es
    30 -CH2-(heterociclilo saturado de a miembros), tal como -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo o -CH2-morfolinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., =O, alquilo C1-a (tal como metilo o etilo) o -(CRxRy)s-O-Rz (p. ej., -CH2 OCH3 ); o
    (iii) R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(4-morfolinilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (p. ej., alquilo C1-a, tal como metilo).
    35
    a. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R5 representa hidrógeno.
    7. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a a, donde:
    40 (i) Ra y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-a, -Y-carbociclilo C3 - 1 2 , -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-C(=O)ORz o -(CRXRy)s-O-Rz; o
    (ii) Ra y R7 son ambos metilo; o
    (iii) los grupos Ra y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo totalmente saturado de 3-a miembros, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 45 carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-a miembros, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos Rb.
    8. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde p es 0, o p es 1 y R8 se selecciona de entre halógeno, =O, alquilo C1-a y -(CRxRy)s-O-Rz.
    50
    9. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde:
    (i) R9 se selecciona de entre halógeno, -(CH2 )s-CN, alquilo C1 - 8 , -Y-carbociclilo C3 -1 2 , -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz o -(CH2 )s-SO2 NRxRy, donde dichos grupos carbociclilo o grupos heterociclilo 55 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb tales como =O, halógeno, alquilo C1-a, -(CH2 )s-CN o -(CRxRy)s-O-Rz; o
    (ii) R9 se selecciona de entre cloro, flúor, bromo,-CN, metilo, etilo, propilo, isobutilo, butilo, -(CH2)2-CH(CH3)2, -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2 )-fenilo, -O-fenilo, -SO2 -fenilo, -C(=O)-fenilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -CF2-CH2-ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclopentenilo, -CH2 -ciclohexilo, -ciclohexilo, -a0 ciclohexenilo, -pirazolilo, -furanilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -tetrazolilo, -benzofuranilo, -CH2-pirrolidinilo, -SO2 CH3 , SO2-CH2CH(CH3)2, -SO2 -CH2 -fenilo, -SÜ2N(CH3)2, donde dichos grupos fenilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o pirrolidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb tales como =O, flúor, cloro, metilo,-CN o metoxi; o
    (iii) R9 se selecciona de entre -(CRxRy)1-2 -ciclopropilo, -(CRxRy)-ciclobutilo, -(CRxRy)-fenilo, etilo, propilo o butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (p. ej., flúor) y donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y flúor; o
    (iv) R9 es -CH2-(4-fluorofenilo).
    10. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ii)a o (Ii)b:
    Figure imgf000231_0001
    o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos; donde R3a, R6, R7 y R9 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
    11. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ic):
    Figure imgf000231_0002
    o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de las mismos; donde
    A es N, U es CR8 y V es CR9;
    y donde R1, R3a, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
    12. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, donde el compuesto es la base libre de un compuesto seleccionado de entre:
    1-(6-bromo-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal trifluoroacetato de 1-[6-(metilfenilamino)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal trifluoroacetato de 2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1-(6-fenilamino-2,3-dihidroindol-1-il)etanona;
    1-(6-cloro-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-(6-metoxi-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1 -(6-metil-2,3-dihidroindol-1 -il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1 -il)etanona;
    1-(6-amino-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    N-{1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}metanosulfonamida;
    1-(5-fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-(6-fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-(5-bromo-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-(6-bromo-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((2S,5R)-2-isopropil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-(6-isopropil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1- (2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    éster metílico de ácido 1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico;
    metilamida de ácido 1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico;
    dimetilamida de ácido 1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico;
    2- ((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1-[6-(pirrolidina-1-carbonil)-2,3-dihidroindol-1-il]etanona;
    1-(4-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1- (3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    2- ((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1-(6-trifluorometil-2,3-dihidroindol-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de carboxilato de 6-cloro-1-{2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]acetil}-1,2-dihidroespiro[indol-3,4'-piperidina]-1'-carboxilato de bencilo;
    sal clorhidrato de 1-(5-fluoro-6-fenil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de metilamida de ácido 5-bromo-1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico;
    sal clorhidrato de dimetilamida de ácido 5-bromo-1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico;
    metilamida de ácido 1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico;
    sal clorhidrato de 2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1-(6-trifluorometoxi-2,3-dihidroindol-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(6-bencil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(6-metanosulfonil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-{1'-acetil-6-cloro-1,2-dihidroespiro[indol-3,4'-piperidina]-1-il}-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    dimetilamida de ácido 1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico;
    sal clorhidrato de 1-(6-bencenosulfonil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(6-cloro-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(6-bencil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal diclorhidrato de 1-(2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1-[6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]etanona;
    sal clorhidrato de 1-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 6-bencil-1-[2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; sal clorhidrato de 1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((2R,5R)-2-hidroximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-(6-bencenosulfonil-5-fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal trifluoroacetato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((2R,5R)-2-hidroximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(6-bencenosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona; sal clorhidrato de 1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de N-{(2R,5R)-1-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5-metilpiperazin-2-ilmetil}acetamida;
    sal clorhidrato de 1-(4,6-dicloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal diclorhidrato de 1-(6-bencenosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal diclorhidrato de 1-(6-bencenosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((2S,5R)-2-etil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal diclorhidrato de 1-[5-fluoro-3,3-dimetil-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-{6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'-il}-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal diclorhidrato de 1-(6-etanosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona; sal diclorhidrato de 1-[5-fluoro-3,3-dimetil-6-(propano-2-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-{6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-1'-il}-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorhidrato de metilamida de ácido (2R,5R)-1-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5 metilpiperazina-2-carboxílico;
    sal clorhidrato de 1-{6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[ciclobutano-1,3'-indol]-1'-il}-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona; sal clorhidrato de metilamida de ácido (2R,5R)-1-[2-(6-bencenosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxoetil]-5-metilpiperazina-2-carboxílico;
    sal diclorhidrato de 1-(6-ciclopropanosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(6-bencenosulfonil-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal diclorhidrato de 1-(6-etanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal diclorhidrato de 1-[5-fluoro-6-(4-metoxibencenosulfonil)-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il]-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal diclorhidrato de metilamida de ácido 1-[2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico;
    sal clorhidrato de 1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal diclorhidrato de 1-[3,3-dimetil-6-(2-metilpropano-1-sulfonil)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-[2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,3,6-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
    sal clorhidrato de 6-bencil-1-[2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
    sal diclorhidrato de dimetilamida de ácido 1-[2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico;
    sal diclorhidrato de isopropilamida de ácido 1-[2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico;
    sal diclorhidrato de 1-(3,3-dimetil-6-fenilmetanosulfonil-2,3-dihidroindol-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-{1-acetil-6'-cloro-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    1-(6-isobutil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona; sal clorhidrato de 6-isobutil-1-[2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
    sal clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-6-fenoxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-[3,3-dimetil-6-(3-metilbutil)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-{1-acetil-6'-bencil-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-indol]-1'-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    1-{6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorhidrato de 1-{6-[(2-clorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    1-[6-(ciclohexilmetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorhidrato de 3-[(1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)metil]benzonitrilo;
    sal clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-6-fenilamino-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    1-[6-(4-clorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-6-o-toliloxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-[3,3-dimetil-6-(metilfenilamino)-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorhidrato de 1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorhidrato de 1-{6-[(3-clorofen¡l)met¡l]-3,3-d¡met¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-[(2R,5R)-2-(metox¡met¡l)-5-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-[3,3-d¡met¡l-6-(1-fen¡let¡l)-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-2-[(2R,5R)-2-(metox¡iTiet¡l)-5-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-{6-[(4-fluorofen¡l)Tet¡l]-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-il]-1-{6-[(3-Tetoxifenil)Tetil]-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-[6-(ciclopent-1-en-1-il)-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-{6-bencil-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2S,5R)-2-etil-5-Tetilpiperazin-1-¡l]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-{6-ciclopentil-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-[3,3-diTetil-6-(1-feniletenil)-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-(6-bencil-3,3-diTetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-¡l]etan-1-ona;
    1-[3,3-d¡Tet¡l-6-(1H-p¡razol-1-¡lTet¡l)-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-2-[(2S,5R)-2-et¡l-5-Tet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]etan-1-ona;
    sal d¡clorh¡drato de 1-{6-benzo¡l-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-[(2R,5R)-2-(Tetox¡Tet¡l)-5-Tetilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-{6-[(3-fluorofen¡l)Tet¡l]-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 2-[(2R,5R)-2-(Tetox¡Tet¡l)-5-Tet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]-1-{6-[(4-Tetox¡fen¡l)Tet¡l]-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de (2R,5R)-1-(2-{6-benc¡l-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-oxoet¡l)-N,N,5-triTetilpiperazina-2-carboxaTida;
    sal clorh¡drato de 2-[(2R,5R)-2-[(azet¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]-5-Tet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]-1-{6-benc¡l-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-{6-benc¡l-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-[(2R,5R)-5-Tet¡l-2-[(Torfol¡n-4-il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-(1-{2-[(2R,5R)-2-(Tetox¡Tet¡l)-5-Tet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]acet¡l}-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona;
    1-{2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridina-6-carbonitrilo; sal clorh¡drato de (2R,5R)-1-(2-{6-benc¡l-3-[(benc¡lox¡)Tet¡l]-3-Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-oxoet¡l)-N,N,5-triTetilpiperazina-2-carboxaTida;
    sal clorh¡drato de 1-{6-[(2,4-d¡fluorofen¡l)Tet¡l]-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Tetilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-[6-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5-Teti¡piperazin-1-il]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-(3-benc¡l-6-cloro-3-Tet¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-1-¡l)-2-[(2R,5R)-2-(Tetox¡Tet¡l)-5-Tet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]etan-1-ona;
    sal clorh¡drato de 1-(6-cloro-3,3-d¡Tet¡l-2,3-d¡h¡dro¡ndol-1-¡l)-2-[(2R,5R)-5-Tet¡l-2-(Torfol¡na-4-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]etanona;
    sal clorh¡drato de 1'-{2-[(2R,5R)-5-Tet¡l-2-[(Torfol¡n-4-¡l)carbon¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]acet¡l}-1,1',2',3-tetrahidroespiro[indeno-2,3'-indol]-6'-carbonitrilo;
    sal clorh¡drato de 1-[6-(2-clorofenox¡)-3,3-d¡Tet¡l-2,3-d¡h¡drop¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-2-((2R,5R)-2-Tetox¡Tet¡l-5-Tetilpiperazin-1-il)etanona;
    sal clorh¡drato de 1-(6-benc¡l-3,3-d¡Tet¡l-2,3-d¡h¡dro¡ndol-1-¡l)-2-[(2R,5R)-5-Tet¡l-2-(Torfol¡na-4-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]etanona;
    1-(6-bencil-3,3-diTetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-5-Tetil-2-pirazol-1-ilTetilpiperazin-1-¡l)etanona;
    1-{6-bencil-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[3-(trifluoroTetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    1-{6-benc¡l-3,3-d¡Tet¡l-1H,2H,3H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-¡l}-2-[3-(fluoroTet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]etan-1-ona;
    1-{6-bencil-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(3S)-3-(fluoroTetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    1-{6-bencil-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(3R)-3-(fluoroTetil)piperazin-1-il]etan-1-ona; clorh¡drato de 1-{2-[(2R,5R)-2-(Tetox¡Tet¡l)-5-Tet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]acet¡l}-3,3-d¡Tet¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-6-carbon¡tr¡lo;
    d¡clorh¡drato de 1-{6-ciclohexil-3,3-diTetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(TetoxiTetil)-5 metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[6-(2,6-dimetilfenoxi)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    1-{6'-cloro-1,1',2',3-tetrahidroespiro[indeno-2,3'-indol]-1'-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(fluorometil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(difluorometil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-(6-cloro-3-etil-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-[3,3-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[(1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)metil]pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-[3,3-dimetil-6-(tiofen-3-il)-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[6-bromo-3-(metoximetil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[6-(2,6-difluorofenoxi)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 6-bromo-1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxilato de metilo;
    clorhidrato de 1-[6-(2-cloro-6-metilfenoxi)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(pirrolidin-1-il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[metoxi(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5- metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(piperidin-1-il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona;
    1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; clorhidrato de 1-(6-cloro-3,3-dietil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona;
    1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; clorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1 -(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1 -il)-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    (3S)-1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; (3R)-1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; 1-[6-cloro-3,3-dimetil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{6'-cloro-1,1',2',3-tetrahidroespiro[indeno-2,3'-indol]-1'-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(1H-pirazol-1-ilmetil)piperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    clorhidrato de 3-metil-1 -{2-[(2R,5R)-5-metil-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)piperazin-1 -il]acetil}-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6- carbonitrilo;
    clorhidrato de 1-[6-bencil-3-metil-3-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(furan-3-il)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(4-metil-1H-pirazol-1 -il)metil]piperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-[3,3-dimetil-6-(5-metiltiofen-2-il)-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 3-metil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]acetil}-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 1-[6-(1-benzofuran-2-il)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)5- metilpiperazin-l -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de (2R,5R)-1-{2-[6-(2-clorofenoxi)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-N,N,5-trimetilpiperazina-2-carboxamida;
    (3S)-3-metil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]acetil}-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo;
    (3R)-3-metil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]acetil}-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo;
    (3S)-3-metil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-(1H-pirazol-1-ilmetil)piperazin-1-il]acetil}-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo;
    (3R)-3-metil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)piperazin-1 -il]acetil}-3-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo;
    clorhidrato de 1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3-metil-3-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6- carbonitrilo;
    clorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-[(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)metil]-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de (2R,5R)-1-(2-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-N,N,5-trimetilpiperazina-2-carboxamida;
    diclorhidrato de 1-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(4-metil-1H-pirazol-1-il)metil]piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona;
    1'-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(4-metil-1H-pirazol-1-il)metil]piperazin-1-il]acetil}-1,1',2',3-tetrahidroespiro[indeno-2,3'-indol]-6'-carbonitrilo;
    3,3-dimetil-1-{2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo;
    clorhidrato de 1-[6-bencil-3-metil-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de (2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-N,N,5-trimetilpiperazina-2-carboxamida;
    diclorhidrato de 1-[6-(2-clorofenoxi)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4- il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 6-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H-1,5A5-pirrolo[3,2-c][1A5]piridin-5-ona;
    clorhidrato de (2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H-1,5A5-pirrolo[3,2-c][1A5]piridin-1-il}-2-oxoetil)-N,N,5-trimetilpiperazina-2-carboxamida;
    clorhidrato de 1-[(3R)-6-bromo-3-(metoximetil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[(3S)-6-bromo-3-(metoximetil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de (2R,5R)-1-(2-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-N,N,5-trimetilpiperazina-2-carboxamida;
    diclorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-[(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)metil]-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1-[(3R)-6-bencil-3-metil-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[(3S)-6-bencil-3-metil-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-[(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)metil]-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[6-(2-clorofenoxi)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-[(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)metil]-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5- metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoroetilo)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(2-clorofenoxi)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1-{3-cloro-7,7-dimetil-5H,6H,7H-pirrolo[3,2-c]piridazin-5-il}-2-[(2R,5R)-2-(metoximetil)-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}-1,2-dihidropirimidin-2-ona
    clorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-benzoil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    clorhidrato de 3-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(2-clorofenoxi)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}-1,3-oxazolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    clorhidrato de 4-{[(2R,5R)-1 -(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}morfolin-3-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}piperidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
    diclorhidrato de 2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}-1,2-dihidropirazin-2-ona;
    clorhidrato de 3,3-dimetil-1 -[(2S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1 -il]propanoil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}-3-metilimidazolidin-2-ona;
    1 -{[(2r ,5R)-1 -{2-[6-(1, 1 -difluoropropil)-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}1,3-oxazolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-7,7-dimetil-5H,6H,7H-pirrolo[3,2-c]piridazin-5-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    clorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    clorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-[(dimetil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-3-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)metil]-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}1,3-oxazolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1 -{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1 -difluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il]-2 oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(ciclopropildifluorometil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    clorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-difluoro-3-metilbutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidina-2,5-diona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-difluoro-3-metilbutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(ciclobutildifluorometil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 4-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-fluoroetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}-1-metilpiperazin-2-ona;
    clorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoro-3-metilbutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    formiato de 1 -{[(2R,5r )-1 -{2-[6-(2-ciclopropil-1, 1 -difluoroetil)-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il]-2-oxoetil}-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(2-ciclopropil-1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[difluoro(fenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1 -[6-(1,1 -difluorobutil)-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il}-2-[(2S,5R)-5-metil-2-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoro-3-metilbutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[6-[(1,1-difluorobutil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-[6-[(1,1-difluorobutil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3fluoropirrolidin-1-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 2-[(2R,5R)-2-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]-1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il}etan-1 -ona;
    clorhidrato de 1-{6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-metilpiperazin-2-il]metil}pirrolidin-2-ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]metil}-5-metilpiperazin-1 -il]etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoroetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]-1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il}etan-1 -ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluoropropil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R)-3-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
    clorhidrato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    clorhidrato de 1-[3,3-dimetil-6-(1H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metilpiperazin-1-il)etanona;
    diclorhidrato de 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-i])-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona;
    diclorhidrato de 1-[6-(1,1-difluorobutil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-i])-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona;
    diclorhidrato de 1-[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-i])-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona;
    1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-i])-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona;
    1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-i])-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona;
    clorhidrato de 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona;
    diclorhidrato de 1-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-i])-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etanona;
    1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)etanona; y sal clorhidrato de 3,3-dimetil-1-[(2S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]butanoil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o los solvatos de las mismos.
    13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
    14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
    15. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12:
    (i) para uso en terapia; o
    (ii) para uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por IAP, tal como una XIAP y/o clAP; o
    (iii) para uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección que sobreexpresa IAP, tal como XIAP y/o clAP; o
    (iv) para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer; o
    (v) para uso en la profilaxis o el tratamiento de tumores de origen epitelial (adenomas y carcinomas de diversos tipos, que incluyen adenocarcinomas, carcinomas escamosos, carcinomas de células transicionales y otros carcinomas) tales como carcinomas de vejiga y tracto urinario, mama, tracto gastrointestinal (que incluye de esófago, estómago (gástrico), intestino delgado, colon, recto y ano), hígado (carcinoma hepatocelular), vesícula biliar y sistema biliar, páncreas exocrino, riñón, pulmón (por ejemplo, adenocarcinomas, carcinomas microcíticos de pulmón, carcinomas amicrocíticos de pulmón, carcinomas broncoalveolares y mesoteliomas), cabeza y cuello (por ejemplo, cánceres de la lengua, cavidad bucal, laringe, faringe, nasofaringe, amígdala, glándulas salivares, cavidad nasal y senos paranasales), ovario, trompas de Falopio, peritoneo, vagina, vulva, pene, cuello uterino, miometrio, endometrio, tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular de tiroides), glándula suprarrenal, próstata, piel y los anexos (por ejemplo, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, nevos displásico); trastornos hematológicos malignos (es decir, leucemias, linfomas) y trastornos hematológicos precancerosos y trastornos de bajo potencial maligno, que incluyen trastornos hematológicos malignos y afecciones del linaje linfoide relacionadas (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda [LLA], leucemia linfocítica crónica [LLC], linfomas de linfocitos B tales como linfoma difuso de linfocitos B grandes [LDLBG], linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfomas y leucemias de linfocitos T, linfomas de linfocitos citolíticos naturales [NK], linfomas de Hodgkin, leucemia de células pilosas, gamopatía monoclonal de significado incierto, plasmacitoma, mieloma múltiple y trastornos linfoproliferativos postrasplante), y trastornos hematológicos malignos y afecciones del linaje linfoide relacionadas (por ejemplo, leucemia mielógena aguda [LMA], leucemia mielógena crónica [LMC], leucemia mielomonocítica crónica [LMMC], síndrome hipereosinofílico, trastornos mieloproliferativos tales como policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal, por ejemplo, sarcomas del tejido blando, hueso o cartílago tales como osteosarcomas, fibrosarcomas, condrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, liposarcomas, angiosarcomas, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Ewing, sarcomas sinoviales, sarcomas epitelioides, tumores estromales gastrointestinales, histiocitomas benignos y malignos y dermatofibrosarcoma protuberante; tumores del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, astrocitomas, gliomas y glioblastomas, meningiomas, ependimomas, tumores pineales y neurinomas); tumores endocrinos (por ejemplo, tumores de la pituitaria, tumores de la glándula suprarrenal, tumores de células de los islotes, tumores paratiroideos, tumores carcinoides y carcinoma medular de la tiroides); tumores oculares y de los anexos (por ejemplo, retinoblastoma); tumores de las células germinales y trofoblásticos (por ejemplo, teratomas, seminomas, disgerminomas, molas hidiatidiformes y coriocarcinomas); y tumores pediátricos y embrionarios (por ejemplo, meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms y tumores neuroectodérmicos primitivos); o xeroderma pigmentoso;
    (vi) en combinación con uno o más (p. ej., 1 o 2) agentes terapéuticos diferentes (p. ej., agentes anticancerígenos); o
    (vii) en combinación con uno o más (p. ej., 1 o 2) agentes terapéuticos diferentes (p. ej., agentes anticancerígenos) para uso en terapia, tal como en la profilaxis o el tratamiento del cáncer.
    16. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer, donde el cáncer se selecciona de entre: (i)
    (i) trastornos hematológicos malignos y afecciones del linaje linfoide relacionadas y trastornos hematológicos malignos y afecciones del linaje mieloide relacionadas; y/o
    (ii) leucemias y linfomas; y/o
    (iii) leucemia linfocítica aguda [LLA], leucemia linfocítica crónica [LLC], linfomas de linfocitos B tales como linfoma difuso de linfocitos B grandes [LDLBG], linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfomas y leucemias de linfocitos T, linfomas de linfocitos citolíticos naturales [NK], linfomas de Hodgkin, leucemia de células pilosas, gamopatía monoclonal de significado incierto, plasmacitoma, mieloma múltiple y trastornos linfoproliferativos postrasplante; y/o
    (iv) leucemia mielógena aguda [LMA], leucemia mielógena crónica [LMC], leucemia mielomonocítica crónica [LMMC], síndrome hipereosinofílico, trastornos mieloproliferativos, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; y/o
    (v) LDCBG refractaria.
    17. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende:
    (I)
    (a)
    (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
    Figure imgf000241_0001
    donde R1, R3a, R3b y R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y P1 representa un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), con un compuesto de fórmula (III):
    Figure imgf000241_0002
    donde R6, R7, R8, R9, p y E son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1; o
    (ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (IV):
    Figure imgf000241_0003
    donde R5 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y L1 y L2 representan independientemente grupos salientes tales como halógeno, a continuación reacción posterior con un compuesto de fórmula (V):
    Figure imgf000242_0001
    donde R1, R3a y R3b son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y P1 representa hidrógeno o un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1; y/o
    (b) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y/o
    (c) interconvertir un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo en un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo adicional; y
    (d) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I); o
    (II) interconvertir un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo en un compuesto de fórmula (I) adicional o un derivado protegido del mismo que comprende la reacción siguiente:
    Figure imgf000242_0002
    donde P1 representa un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc) y Het representa un grupo heterociclilo de 3-12 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb y donde Rb, R1, R5, R6, R7, R8, R9, E y p son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
GB201106814D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) * 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) * 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
RS62301B1 (sr) * 2013-12-20 2021-09-30 Astex Therapeutics Ltd Biciklična heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe u terapiji
CA2943882A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one and 1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one derivatives
MX2016016383A (es) 2014-06-26 2017-05-01 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona o pirrolo-piridin-2-ona.
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
US10385040B2 (en) 2014-08-12 2019-08-20 Loyola University Of Chicago Indoline sulfonamide inhibitors of DapE and NDM-1 and use of the same
ES2727379T3 (es) 2014-12-03 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
ES2727158T3 (es) 2014-12-03 2019-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos para PET de mGluR2 radiomarcados
CN112979660A (zh) * 2015-07-02 2021-06-18 豪夫迈·罗氏有限公司 二环内酰胺和其应用方法
ES2820823T3 (es) 2015-12-18 2021-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos PET mGluR2/3 radiomarcados
AU2016374571B2 (en) 2015-12-18 2021-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
EP3445759A1 (en) 2016-04-20 2019-02-27 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Conjugates comprising ripk2 inhibitors
US10398702B2 (en) * 2016-05-09 2019-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Dimeric compounds
CN108690005B (zh) * 2018-06-26 2021-08-24 兰州大学 含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物
EP3831811A4 (en) 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
CN111072549A (zh) * 2018-10-19 2020-04-28 中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院 一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法
WO2020156577A1 (zh) * 2019-02-02 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 用于parp抑制剂的吲哚并七元酰肟类似物
JPWO2021020585A1 (es) 2019-07-31 2021-02-04
KR20230005928A (ko) 2020-05-04 2023-01-10 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 Iap 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법
AU2021286070A1 (en) * 2020-06-04 2022-11-03 Beigene, Ltd. Pyrido[2,3-b] [1,4] oxazines or tetrahydropyrido[2,3-b][1,4] oxazepines as IAP antagonists
EP4305029A1 (en) * 2021-03-10 2024-01-17 Acondicionamiento Tarrasense New 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives as sigma ligands
CN116731016A (zh) * 2022-03-11 2023-09-12 苏州亚盛药业有限公司 作为iap拮抗剂的三环杂环化合物
WO2024071371A1 (ja) * 2022-09-30 2024-04-04 ユビエンス株式会社 複素環式化合物
CN118027138A (zh) * 2022-11-07 2024-05-14 南京中澳转化医学研究院有限公司 吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2024179529A1 (zh) * 2023-02-28 2024-09-06 上海海雁医药科技有限公司 取代的三环衍生物及其药物组合物和用途
CN116253756B (zh) * 2023-05-11 2023-07-18 北京元延医药科技股份有限公司 克立硼罗的制备方法

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
US4080330A (en) 1975-06-23 1978-03-21 Delmar Chemicals Limited Phenylindolines and process for their production
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
TW218875B (es) 1992-03-09 1994-01-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2262403C (en) 1995-07-31 2011-09-20 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
DE69628804T2 (de) 1995-12-08 2003-12-18 Pfizer Inc., New York Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten
CA2244851A1 (en) 1996-02-22 1997-08-28 Petrus Fredericus Wilhelmus Stouten M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU719102B2 (en) 1996-06-28 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998050346A2 (en) 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
NZ500252A (en) 1997-04-18 2001-07-27 Smithkline Beecham P 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indole derivatives useful as 5HT1A, 5HT1B and 5HT1D receptor antagonists
US6557977B1 (en) 1997-07-15 2003-05-06 Silverbrook Research Pty Ltd Shape memory alloy ink jet printing mechanism
CA2321830A1 (en) * 1998-02-26 1999-09-02 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d4 receptor antagonists
US6084098A (en) 1999-02-26 2000-07-04 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
JP2002509918A (ja) 1998-03-31 2002-04-02 アケイディア ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
EP1114028B1 (en) 1998-08-26 2006-11-29 Aventis Pharma Limited Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
GB9905010D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000055143A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
GB9929552D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
AU6715200A (en) 1999-09-04 2001-04-10 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
WO2002080853A2 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
EP1498125A4 (en) 2002-04-24 2008-08-20 Takeda Pharmaceutical USE OF ANTI-CCR ANTAGONISM COMPOUNDS
TW200402417A (en) * 2002-06-21 2004-02-16 Akzo Nobel Nv 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
AU2004266233A1 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonist
TW200524887A (en) 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
WO2006014361A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
WO2006010118A2 (en) 2004-07-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
WO2006032987A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Indoline compounds and their use in the treatment of arteriosclerosis
ES2349110T5 (es) 2004-12-20 2013-11-27 Genentech, Inc. Inhibidores de IAP derivados de pirrolidina
US7517906B2 (en) 2005-02-25 2009-04-14 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
JP4955009B2 (ja) 2005-11-11 2012-06-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン
CN101374829A (zh) 2005-12-19 2009-02-25 健泰科生物技术公司 Iap的抑制剂
WO2007073405A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
FR2896504B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
GB0602335D0 (en) 2006-02-07 2006-03-15 Remynd Nv Thiadiazole Derivatives For The Treatment Of Neurodegenerative Diseases
GB0608184D0 (en) * 2006-04-25 2006-06-07 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2029592A1 (en) 2006-04-25 2009-03-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
CA2651206C (en) * 2006-05-05 2013-11-12 Shaomeng Wang Bivalent smac mimetics and the uses thereof
JP5452223B2 (ja) * 2006-07-24 2014-03-26 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉａｐ阻害剤
KR20090065548A (ko) 2006-10-12 2009-06-22 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제로서의 피롤리딘 유도체
RU2009125617A (ru) 2006-12-07 2011-01-20 Новартис АГ (CH) Производные 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ила в лечении пролиферативных заболеваний
JP2010520293A (ja) 2007-03-07 2010-06-10 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド 複素環式部分を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤
WO2008116107A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
SI2139490T1 (sl) * 2007-04-13 2014-11-28 The Regents Of The University Of Mchigan Office Of Technology Transfer, University Of Michigan Diazo bicikliäśni smac mimeti in njih uporaba
BRPI0814777A2 (pt) * 2007-08-08 2015-03-03 Glaxosmithkline Llc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um neoplasma, uso de um composto, e, composição farmacêutica.
WO2009067233A1 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta carbolines and uses thereof
EP2242362A4 (en) 2008-01-24 2012-04-11 Tetralogic Pharm Corp INHIBITORS OF APOPTOSIS PROTEINS
WO2009147476A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Matrix Laboratories Ltd. Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
US9174969B2 (en) 2008-07-21 2015-11-03 University Of South Florida Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
WO2010099527A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
US8415486B2 (en) * 2009-05-28 2013-04-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. IAP inhibitors
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
GB201106814D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2850757A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
WO2013102242A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic compounds and methods for their use
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
RS62301B1 (sr) 2013-12-20 2021-09-30 Astex Therapeutics Ltd Biciklična heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe u terapiji
CA2935944A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
KR20230005928A (ko) 2020-05-04 2023-01-10 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 Iap 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법
EP4146617A1 (en) 2020-05-04 2023-03-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for synthesizing anhydrous lactic acid

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