KR20140032405A - 비시클릭 헤테로사이클 화합물 및 요법에서의 그의 용도 - Google Patents

비시클릭 헤테로사이클 화합물 및 요법에서의 그의 용도 Download PDF

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스티븐 하워드
일디코 마리아 벅
지안니 체사리
크리스토퍼 노버트 존슨
에밀리아노 타마니니
제임스 에드워드 하베이 데이
엘리자베타 치아파린
토마스 다니엘 하이트만
마르틴 프레데릭손
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 비시클릭 헤테로사이클 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00706

상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5, R6, R7, R8, R9, p 및 E는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

비시클릭 헤테로사이클 화합물 및 요법에서의 그의 용도 {BICYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS AND THEIR USES IN THERAPY}
본 발명은 신규 비시클릭 헤테로사이클 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
관련 출원
본 출원은 2011년 4월 21일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/477,726호 및 2011년 4월 21일자로 출원된 영국 특허 출원 제1106817.8호에 관한 것이며, 상기 두 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
IAP 패밀리
아폽토시스 억제자 (IAP) 단백질의 패밀리는 8개 구성원인 XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, 수르비빈 및 BRUCE (아폴론으로 또한 공지되어 있음)를 포함한다. IAP 패밀리의 구성원은, 모든 8개 구성원의 정확한 역할이 아직 완전히 규명되지 않았지만, 아폽토시스성 효소의 카스파제 패밀리의 구성원을 직접 억제하는 그들의 능력을 통해 프로그램화된 세포 사멸을 억제하는 것으로 나타났다. 모든 IAP 패밀리 구성원의 공통의 구조적 특징은 바큘로바이러스 IAP 반복 (BIR) 도메인이라 명명되는 ~70개 아미노산의 아연-결합 폴드이며, 이는 1 내지 3개 카피로 존재한다.
IAP 및 다른 단백질 사이의 다수의 상호작용은 BIR 도메인 상의 표면 홈을 통해 매개된다. BIR 도메인은 이들의 펩티드-결합 특이성에 의해 분류될 수 있다. 3개 유형의 BIR 도메인; 유형 III 도메인 (제3 (P3) 위치에서 프롤린에 대한 특이성을 가지며 카스파제 (및 카스파제-유사) 펩티드와 결합할 수 있음, 예를 들어 XIAP BIR3), 유형 II 도메인 (유형 III 도메인과 유사하지만 프롤린 요구량이 결여됨, 예를 들어 XIAP BIR2) 및 유형 I 도메인 (카스파제 또는 유사한 펩티드와 결합하지 않음, 예를 들어 XIAP BIR1)이 있다 (문헌 [Eckelman et al. Cell Death and Differentiation 2008; 15: 920-928]). BIR은 소형 (~70개의 아미노산)의 Zn-배위된 도메인이고, 다양한 단백질은 그의 N-말단을 사용하여 BIR 도메인 홈과 상호작용한다. BIR 길항제는 BIR에 대한 카스파제 결합을 방지하고, 따라서 증가된 카스파제 활성을 유발하며, 이에 의해 IAP의 자가유비퀴틴화 및 프로테아솜 분해를 유도한다.
IAP는 신암, 흑색종, 결장암, 폐암, 유방암, 난소암 및 전립선암을 비롯한 다수의 암에서 과다발현되며 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Research 2000; 6(5): 1796-803)], 종양 성장, 발병기전, 및 화학요법 및 방사선요법에 대한 저항성에 관여하여 왔다 (문헌 [Tamm 2000]).
XIAP
XIAP는 제2 및 제3 BIR 도메인이 카스파제와 결합하는 3개의 BIR 도메인 및 RING-유형 아연 핑거 (E3 리가제)를 갖는 57kDa 단백질이다. XIAP는 카스파제 이외에, 라이게이션 기질, 예컨대 TAK1 및 보조인자 TAB1, 구리 항상성에 관련된 MURR1 (문헌 [Burstein et al., EMBO 2004; 23: 244-254]), 내인성 억제제, 예컨대 제2 미토콘드리아-유래 카스파제 활성화제 (SMAC) 및 보다 덜 명백한 기능을 갖는 것들, 예컨대 MAGE-D1, NRAGE (문헌 [Jordan et al., J. Biol. Chem. 2001; 276: 39985-39989])를 비롯한 여러 단백질과 결합한다.
BIR3 도메인은 카스파제 활성화의 미토콘드리아 경로에서 정단 카스파제인 카스파제-9와 결합하여 이를 억제한다. BIR3 도메인의 표면 상의 홈은 카스파제-9의 소형 서브유닛의 N-말단과 상호작용하여, 카스파제-9를 기능부전 촉매 부위를 갖는 그의 불활성 단량체 형태로 고정시킨다 (문헌 [Shiozaki et al., Mol. Cell 2003; 11: 519-527).
카스파제-결합 뿐만 아니라, XIAP는 또한 다른 메카니즘을 통해 아폽토시스를 억제한다. XIAP는 TAK1 키나제 및 그의 보조인자 TAB1과 복합체를 형성하여 JNK 및 MAPK 신호 전달 경로의 활성화를 유발하고, 결과적으로 NFκB의 활성화를 유발한다 (문헌 [Sanna et al., Mol Cell Biol 2002; 22: 1754-1766]). XIAP는 또한 핵으로의 NFκB 전위 및 IκB의 분해를 촉진하여 NFκB를 활성화시킨다 (문헌 [Hofer-Warbinek et al., J. Biol. Chem. 2000; 275: 22064-22068, Levkau et al., Circ. Res. 2001; 88: 282-290]).
XIAP로 형질감염된 세포는 다양한 아폽토시스성 자극에 반응하여, 프로그램화된 세포 사멸을 차단할 수 있다 (문헌 [Duckett et al., EMBO 1996; 15: 2685-2694, Duckett et al., MCB 1998; 18: 608-615, Bratton, Lewis, Butterworth, Duckett and Cohen, Cell Death and Differentiation 2002; 9: 881-892]).
XIAP는 모든 정상 조직에서 편재하여 발현되지만, 다수의 급성 및 만성 백혈병, 전립선, 폐, 신장 및 다른 유형의 종양에서 병리학적으로 상승된다 (문헌 [Byrd et al., 2002; Ferreira et al., 2001; Hofmann et al., 2002; Krajewska et al., 2003; Schimmer et al., 2003; Tamm et al., 2000)]. 신생 급성 골수성 백혈병 (AML)에서, XIAP 발현은 골수단핵구성 프렌치-아메리칸-브리티쉬 (FAB) 하위유형 M4/M5 (P < 0.05) 및 AML 모세포에서의 단핵구성 마커의 발현과 상관관계가 있다. 또한, XIAP는 정상적인 단핵구에서는 과다발현되지만 과립구에서는 검출불가능한 것으로 밝혀졌다. AML에서, XIAP 발현은 중간 정도의 또는 불량한 세포유전보다는 유리한 세포유전을 갖는 환자에서 유의하게 더 낮다 (n = 74; P < 0.05) (문헌 [Tamm et al., Hematol. J.2004; 5(6): 489-95]).
과다발현은 세포가 다중-작용제 요법에 대해 저항성을 갖게 하고, AML, 신암, 흑색종 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803]) 및 폐암 (문헌 [Hofmann et al., J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60])을 비롯한 질환에서 불량한 임상적 결과와 연관된다.
XIAP는, 그의 5' 비번역 영역에 위치한 고유한 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) 서열 요소에 의해 매개되는 캡-비의존성 메카니즘의 번역 개시에 의해 번역된다. 이는 세포성 단백질 합성의 대다수가 억제되는 세포 스트레스의 상태 동안 XIAP mRNA가 활성적으로 번역되도록 한다. 스트레스에 반응한 XIAP의 번역 상향조절은 방사선 유도된 세포 사멸에 대한 저항성을 증가시킨다 (문헌 [Holcik et al., Oncogene 2000; 19: 4174-4177]).
XIAP 억제는 RNA 침묵, 유전자 녹아웃, 펩티드성 리간드 모방체 및 소분자 길항제를 비롯한 여러 기술을 통해 시험관내 조사되어 왔고, 이는 단독요법으로서 아폽토시스를 촉진하고, 방광을 비롯한 다수의 종양 유형을 화학요법에 감작화시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Kunze et al., 2008; 28(4B): 2259-63]). XIAP 녹아웃 마우스는 어떠한 명백한 물리적 또는 조직학적 결함 없이 정상적인 수명을 가지면서, 예상되는 멘델 빈도로 출생한다 (문헌 [Harlin et al., Mol. Cell Biol. 2001; 21(10): 3604-3608]). 이는 XIAP 활성의 결핍이 정상적인 조직에서 독성이지 않음을 나타내며, 종양 세포에 대한 치료 범위를 제시한다. cIAP1 및 cIAP2 수준이 XIAP 녹아웃 마우스에서 상향조절되고, 보상 메카니즘을 통해 병리상태로부터 보호될 수 있음이 주목되었으며, 이는 범-억제가 기능적 녹아웃에 요구될 수 있음을 제시한다. 유사하게, cIAP1 및 cIAP2 녹아웃 마우스는 또한 무증상이다 (문헌 [Conze et al., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56]). IAP 중 어느 하나의 결핍은 마우스에서 명백한 표현형을 생성시키지 않는 반면, cIAP2 또는 XIAP와 함께 cIAP1의 결실은 중기 배아 치사성을 유발한다 (문헌 [Moulin, EMBO J., 2012]).
내인성 IAP 길항제, 예컨대 SMAC는 이러한 패밀리의 구성원을 치료제에 대한 표적으로서 유효화하는데 사용되어 왔다. SMAC 펩티드는 종양 세포를 화학감작화시키고, 이종이식편에서 플라틴 및 종양 괴사 인자 α-관련 아폽토시스 유도 리간드 (TRAIL)와 조합하여, 종양 성장 지연을 유발한다 (문헌 [Fulda et al., Nat. Med. 2002; 808-815; Yang et al., Cancer Res. 2003; 63: 831-837]).
천연 생성물인 엠블린은 천연 SMAC 펩티드에 대한 유사한 친화도로, XIAP의 BIR3 도메인의 표면 홈에서 결합하는 것으로 확인되었다. 엠블린은 시험관내 세포주에서 아폽토시스를 유발하고, 이종이식편에서 종양 성장을 지연시켰다 (문헌 [Nikolovska-Coleska et al., J. Med. Chem. 2004; 47(10): 2430-2440; Chitra et al., Chemotherapy 1994; 40: 109-113]).
XIAP 안티센스 올리고뉴클레오티드는 고형 종양 및 혈액 악성종양을 위한 치료제로서 개발되었다. 시험관내에서, 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드는 단백질 발현 수준을 ~70%까지 녹다운시키고, 아폽토시스를 유도하며, 세포를 화학요법에 감작화시키고, 생체내에서 종양 성장 지연을 야기하는 것으로 나타났다. 이들 작용제 중 하나인 AEG351156은 임상 시험에서 연구되어 왔다 (문헌 [Hu et al., Clin. Cancer Res. 2003; 9: 2826-2836; Cummings et al., Br. J. Cancer 2005; 92: 532-538]).
개발된 XIAP의 소분자 길항제는 펩티드모방체 뿐만 아니라 합성 작용제를 포함한다. XIAP에 대한 카스파제-9 결합의 SMAC 파괴를 모방하는, BIR3 도메인을 표적으로 하는 펩티드모방체는 다양한 종양 세포주에서 단일 작용제로서 뿐만 아니라 화학감작제로서 아폽토시스의 유도를 나타내었으며, 이는 임상적으로 추가로 조사되고 있다 (문헌 [Oost et al., J. Med. Chem. 2004; 47: 4417-4426; Sun et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005; 15: 793-797]).
BIR3 및 BIR2 도메인의 합성 소분자 길항제는 또한 NCI60 세포주 패널의 1/3 초과에 대한 <10μM의 IC50 및 아넥신-V 염색에 의한 아폽토시스의 유도를 비롯하여, 여러 다양한 모델에서 항종양 활성을 입증하였다. XIAP 길항제는 또한 5종의 만성 림프구성 백혈병 세포주 중 5종에서 및 5종의 급성 골수성 백혈병 세포주 중 4종에서 1차-배양된 백혈병 세포의 용량-의존성 세포 사멸을 유도하였다 (문헌 [Schimmer et al., Cancer Cell 2004; 5: 25-35; Berezovskaya et al., Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86]).
종양 세포주 내 XIAP 단백질의 높은 수준은 일부 항암 약물, 특히 시타라빈 및 다른 뉴클레오시드에 대한 감수성과 역 상관관계가 있었다 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803]). XIAP 억제는 2종의 생체내 췌장암 전임상 모델에서 TRAIL-유도된 항암 활성을 강화시킨다 (문헌 [Vogler 2008]). 유전자 발현 및 형질감염 연구는, 아폽토시스 억제자 XIAP의 증가된 발현이 아노이키스 저항성 및 순환하는 인간 전립선 암종 세포의 생존에서 중요한 역할을 하며, 이로써 전이를 촉진한다는 것을 제시한다. 소분자 길항제는 이들 모델에서 항전이성인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Berezovskaya et al., Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86]).
XIAP는 또한 암 및 다른 질환과 연관된 다른 경로에 관여하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 또한 XIAP 표적화된 작용제로부터 이익을 얻을 수 있다. E3 리가제 활성의 XIAP의 RING 핑거 도메인은 TAB1 및 상류 BMP 수용체 (유형 1) 둘 다에 결합할 수 있으며, 이는 XIAP가 TGF-β-매개된 경로에서 신호전달할 수 있음을 제시한다 (문헌 [Yamaguchi et al., EMBO 1999; 179-187]). 국소 부착 키나제 (FAK) 과다발현은 상향조절된 XIAP 발현을 유발하는 것으로 나타났다 (문헌 [Sonoda et al., J. Biol. Chem. 2000; 275: 16309-16315]). E3 리가제는 매력적인 치료 표적이고, 다른 단백질, 예컨대 MDM2에서 이러한 활성을 표적으로 하는 분자가 개발되고 있다 (문헌 [Vassilev et al., Science 2004; 303: 844-848]). XIAP 리가제 활성의 직접 또는 간접 억제는 또한 암 및 다른 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 프로그램화된 세포 사멸의 조절시 IAP 기능의 억제로부터 유발될 조절이상 아폽토시스성 신호전달은 또한 세포 축적과 연관된 장애 (예를 들어, 암, 자가면역, 염증 및 재협착) 또는 과도한 아폽토시스가 세포 손실을 유발하는 장애 (예를 들어, 졸중, 심부전, 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS, 허혈 (졸중, 심근경색) 및 골다공증)를 비롯한 다수의 질환에 관여하였다.
XIAP는 실험적 자가면역 뇌척수염에서 중요한 아폽토시스성 조절제이며, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 잠재적인 약리학적 표적이다 (문헌 [Moore et al., 2004; 203(1): 79-93]). XIAP의 안티센스-매개 녹다운은 MS의 동물 모델에서 마비를 역전시키며, 이는 XIAP 및 아마도 다른 IAP를 표적으로 하는 치료가 MS의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 제시한다 (문헌 [Hebb et al., Curr. Drug Disc. Tech. 2008; 5(1): 75-7]).
cIAP1, cIAP-2, XIAP 및 수르비빈은 악성 흉막 중피종에서 과다발현되고, 배양된 중피종 세포의 시스플라틴에 대한 높은 정도의 저항성의 원인이 된다. 순환하는TNF-α의 수준은 수술 후의 수준과 비교하여 외과적 종양 용적축소 전에 중피종 환자에서 유의하게 더 높다. TNF-α는 IAP-1, IAP-2 및 XIAP의 mRNA 및 단백질 수준을 증가시킨다 (문헌 [Gordon et al., 2007]). NF-κb 상향조절은 석면 섬유에 대한 노출의 염증 작용에 대한 반응으로 중피종에서 중요한 생존 역할을 한다 (문헌 [Sartore-Bianchi et al., 2007]). IAP 길항제는 TNF-α의 생존촉진 효과를 역전시킬 잠재력을 갖는다.
cIAP1 및 2가 결실되면, 자가분비 방식으로 작용하여 세포를 사멸시키도록 충분히 TNF-알파 발현을 상향조절하는 세포주의 능력은 IAP 활성에 중요한 것으로 믿어진다 (문헌 [Nature Reviews Cancer (2010), 10(8), 561-74, Gryd-Hansen, M]). 그러나, 생체내 특정 종양 유형은 염증유발 시토카인 네트워크에 의해 둘러싸임으로써 cIAP1/2의 결실시 아폽토시스에 의한 세포 사멸에 대해 스위칭되는 종양 세포는, 종양 미세환경 내 주위 세포, 예컨대 종양-연관 대식세포에 의해 또는 실제로는 종양 세포 그 자체에 의해 이미 생성된 TNF-알파 (또는 다른 사멸 수용체 시토카인 효능제)에 의해 아폽토시스되도록 유발될 수 있다. 특정 종양 유형, 예컨대 유방, 난소 및 흑색종은 IAP 길항제에 의해 잠재적으로 표적화될 수 있는 이러한 "염증성 표현형"을 나타낸다.
cIAP1 및 cIAP2
세포 IAP (cIAP) 1 및 2는 3종의 BIR 도메인, RING 도메인 및 카스파제-동원 (CARD) 도메인을 포함하는 IAP 패밀리의 밀접하게 관련된 구성원이다. 기능적인 핵 유출 신호는 세포 분화에 중요한 것으로 보이는 cIAP1의 CARD 도메인 내에 존재한다 (문헌 [Plenchette et al., Blood 2004; 104: 2035-2043]). 이러한 CARD 도메인의 존재는 IAP 패밀리의 단백질 중에서 cIAP1 및 cIAP2에 고유하다. 이러한 2개 유전자는 염색체 11q22 상에 일렬로 존재하며, 주어진 이들의 고도의 유사성은 유전자 중복을 통해 발생하였을 것으로 생각된다.
XIAP 및 수르비빈과 같이 cIAP1은 종양 세포주에서 넓게 발현되며, 결장직장암, 특히 뿐만 아니라 폐, 난소, 신장, CNS 및 유방암에서 높은 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803]). cIAP2 발현은 일반적으로 보다 제한적이고, cIAP1에 의한 구성적 유비퀴틴화 및 분해를 통해 조절되는 것으로 생각된다 (문헌 [Conze et al., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56; Mahoney et al., PNAS 2008; 105: 11778-11783]). 면역조직화학 및 웨스턴 블롯 분석은, cIAP1 및 cIAP2 둘 다가 보다 높은 카피수의 존재 또는 부재 하에 다발성 폐암에서 과다발현되기 때문에 이들을 잠재적 종양유전자로서 확인하였다 (문헌 [Dia et al., Human Mol. Genetics 2003; 12(7): 791-801]). cIAP1 발현 수준은 우선적으로 낮은 단계의 선암종에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 (문헌 [Hofmann et al., J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60]).
cIAP1 및 cIAP2의 증가된 수준 및 내인성 억제제의 감소된 수준은 XIAP에 대해 나타난 바와 같은 화학요법저항성과 연관된다. cIAP 과다발현은 DNA 알킬화제, 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴 및 토포이소머라제 억제제 VP-16에 대한 저항성과 시험관내 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803]). cIAP1 및 수르비빈의 수준은 시스플라틴 및 독소루비신 처리 후 갑상선암 세포에서 높은 것으로 밝혀졌다. 화학요법, 예컨대 탁솔에 저항성을 갖는 세포는 SMAC의 감소된 발현 및 미토콘드리아로부터의 상기 단백질의 최소 방출량을 나타냈다. cIAP1 및 수르비빈의 하향-조절은 시스플라틴 및 독소루비신의 세포독성을 증가시키는 것으로 밝혀진 한편, SMAC의 과다발현은 탁솔의 효능을 개선시켰다. 그러나, RNA 간섭에 의한 cIAP1 및 수르비빈의 침묵은 독소루비신 및 시스플라틴에 대한 감수성을 회복시켰다 (문헌 [Tirro et al.; Cancer Res. 2006; 66(8): 4263-72]).
SMAC 모방체, 예컨대 LBW242는 XIAP를 주로 표적화하는 것으로 본래 생각되었다. 그러나, 연구들은 cIAP1가 세포에서 자가유비퀴틴화에 의한 분해에 대해 표적화되어 (문헌 [Yang et al., J. Biol. Chem. 2004; 279(17): 16963-16970]), 발생된 아폽토시스 효과에 기인하였을 지도 모른다는 것을 나타냈다. cIAP1의 siRNA 및 종양 괴사 인자 (TNF)-알파 유도 (또는 자극)는 상승작용적으로 조합되어 세포주가 보다 감수성이 되도록 하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Gaither et al. Cancer Res. 2007; 67 (24): 11493-11498]).
cIAP1 및 cIAP2는 다양한 범위의 생물학적 과정, 특히 선천성 및 후천성 면역 뿐만 아니라 증식 및 생존에 관여하는 NFκB 신호전달 경로의 결정적 조절제인 것으로 입증되었다. NFκB 경로 탈조절은 간염 및 궤양성 결장염, 위염, 간세포성 암종, 결장직장암 및 위암, 뿐만 아니라 혈관신생 및 전이를 비롯한 염증 및 암과 연관된다 (문헌 [Shen et al., Apoptosis 2009; 14: 348-363]).
리간드 결합시, TNF 수용체 (TNFR)는 TNFR-연관 사멸 도메인 (TRADD) 및 수용체-상호작용 단백질 (RIP) 1을 동원한다. 이어서, TRAF2 및 cIAP1/cIAP2를 동원하여 거대 막 복합체를 형성한다. RIP1은 유비퀴틴화되고, 이들 폴리유비퀴틴 쇄는 하류 키나제에 대한 도킹 부위로 작용하여, NFκB 경로 신호전달 효과를 유발한다 (문헌 [Ea et al., Mol. Cell 2006; 22: 245-257; Wu et al., Nat. Cell Biol. 2006; 8: 398-406]). 확장된 역할은 복잡하고 아직 완전히 규명되지 않았지만, cIAP1 및 cIAP2는 TNF-알파 매개된 NFκB 신호전달 조절 뿐만 아니라 구성적 (리간드-비의존적/전형적) NFκB 신호전달의 주요 구성성분으로서 확인되었다 (문헌 [Varfolomeev et al., Cell 2007; 131(4): 669-81]). cIAP1 및 cIAP2는, 전형적이고 대안적인 NFκB 경로 뿐만 아니라 MAPK 경로 신호전달 경로 둘 다에서 기능하는 어댑터 단백질인 TRAF2와 결합하는 것으로 나타났다 (문헌 [Rothe et al., Cell 2005; 83: 1243-1252]). cIAP1 및 cIAP2는 시험관내 RIP1을 유비퀴틴화에 대해 직접 표적화한다 (문헌 [Betrand et al., Mol. Cell 2008; 30: 689-700]).
TNF-알파는 아폽토시스, 염증, 면역 반응, 및 세포 성장 및 분화를 비롯한 다수의 세포 기능을 조절하고 (문헌 [Trace et al., Annu. Rev. Med. 1994; 45: 491-503]), 치료 IAP 길항제는 이들 기능이 영향을 받는 병태에서 이익이 될 수 있다.
TNF-알파의 생성은 다수의 악성 종양에서 나타나고, 이는 종양 발달 및/또는 진행을 유도하는 암-관련 염증의 주요한 유도자 중 하나이다. cIAP는 암 세포를 TNF-알파의 치사 효과로부터 보호한다.
NAIP
NAIP는 제일 처음 발견된 IAP였다 (문헌 [Roy et al., Cell 1995; 80: 167-178]). NAIP는 뉴클레오티드-결합 및 올리고머화 도메인, 뿐만 아니라 선천성 면역에 통상적으로 관여하는 단백질에 함유된 것과 유사한 류신 풍부 반복부를 보유한다는 점에서, IAP 중에서 고유하다. NAIP가 또한 유방 및 식도암 (문헌 [Nemoto et al., Exp. Mol. Pathol. 2004; 76(3): 253-9]) 뿐만 아니라 MS (문헌 [Choi et al., J. Korean Med. 2007; 22 Suppl: S17-23; Hebb et al., Mult. Sclerosis 2008; 14(5): 577-94])를 비롯한 몇몇 암에서 과다발현될 수 있다는 적응증이 있다.
ML-IAP
흑색종 아폽토시스 억제자 단백질 (ML-IAP)은 단일 BIR 및 RING 핑거 모티프를 함유한다. ML-IAP는 사멸 수용체 및 화학요법제에 의해 유도되는 아폽토시스의 강력한 억제제이며, 이는 아마도 하류 이펙터 카스파제의 직접적인 억제제로 작용한다 (문헌 [Vucic et al., Curr. Biol. 2000; 10(21): 1359-66]). ML-IAP는 또한 바큘로바이러스 IAP 반복부-함유 단백질 7 (BIRC7), 신장 아폽토시스 억제자 단백질 (KIAP), RING 핑거 단백질 50 (RNF50) 및 리빈으로도 공지되어 있다. ML-IAP의 BIR 도메인은 항아폽토시스 활성에 필요한 진화론적으로 보존된 폴드를 보유한다. 대부분의 흑색종 세포주는, 검출불가능한 수준으로 ML-IAP를 발현하는 1차 멜라닌세포와는 대조적으로 높은 수준의 ML-IAP를 발현하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 흑색종 세포는 약물-유도된 아폽토시스에 보다 유의하게 큰 저항성을 갖는다. ML-IAP의 상승된 발현은 흑색종 세포를 아폽토시스성 자극에 저항성을 갖게 함으로써 잠재적으로 이러한 악성종양의 발병기전에 기여한다.
ILP-2
BIRC8로도 또한 공지되어 있는 ILP-2는 단일 BIR 도메인 및 RING 도메인을 갖는다. ILP-2는 정상 세포에서는 고환에서만 발현되며, 카스파제 9에 결합한다 (문헌 [Richter et al., Mol. Cell. Biol. 2001; 21: 4292-301]).
수르비빈
BIRC5로도 또한 공지되어 있는 수르비빈은 카스파제 3 및 카스파제 7 둘 다를 억제하지만, 이의 주요한 기능은 아폽토시스의 조절보다는 유사분열 진행 조절이다. 수르비빈은 유사분열 방추에서 미세관의 형성을 촉진하여, 세포 주기 동안 아폽토시스에 대항한다. 수르비빈에 의한 아폽토시스 억제는 결장직장암 (문헌 [Kawasaki et al., Cancer Res. 1998; 58(22): 5071-5074]) 및 III기 위암 (문헌 [Song et al., Japanese J. Clin. Oncol. 2009; 39(5): 290-296])에서 불량한 결과를 예측하는 것이다.
BRUCE
BRUCE (BIR 반복부-함유 유비퀴틴-접합 효소)는 수르비빈의 BIR 도메인과 가장 유사한 단일 BIR 도메인을 포함하는 트랜스-골지망 내의 표재성 막 단백질이다. BRUCE는 3가지 메카니즘: (i) SMAC 결합, (ii) HtrA2 프로테아제 및 (iii) 카스파제-매개 절단을 통해 억제된다. 또한, BRUCE는 유비퀴틴-접합 (UBC) 도메인을 통해 E2/E3 유비퀴틴 리가제로서 작용한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 요법, 특히 암의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 IAP 패밀리의 단백질 (IAP), 특히 XIAP 및/또는 cIAP (예컨대, cIAP1 및/또는 cIAP2)의 길항제일 수 있고, IAP-매개 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 E는 6원 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
G 및 J는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
Q는 CR4 또는 N이고;
R1은 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐 및 -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐 및 C3 -8 시클로알킬은 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ra는 할로겐, -OH 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되거나,
또는 R2a 및 R2b 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 3-10원 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴, -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되거나,
또는 R3a 및 R3b 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 3-10원 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴, -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬 및 -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 시클로알킬 및 C3-8 시클로알케닐은 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-O-C(=O)-C1 - 4알킬-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 3-10원 부분 또는 완전 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 이는 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있고,
여기서 상기 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, =O, =S, 니트로, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRx, -S(O)(=NRx)Ry, -(CH2)s-O-C(=O)-C1-4알킬-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy 기 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3-8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, C1 -6 알칸올, =O, =S, 니트로, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CH2)s-O-C(=O)-C1 - 4알킬-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy 기 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rx 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 할로겐, 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알칸올, -C(=O)OC1-6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알킬, -(CH2)n-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-(CH2)n-C1 -6 알콕시, -C(=O)-C1 - 6알킬, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(C1-6알킬)q, -N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -C(=O)-N(H)2-q(C1-6알킬)q, -(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -(CH2)s-N(C1 - 4알킬)-SO2-N(H)2-q(C1-6알킬)q 및 -(CH2)s-O-C(=O)-C1 - 4알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q를 나타내고, 질소, 탄소, 규소 또는 인 원자에 부착되어 있는 경우에 Rx 및 Ry는 연결되어 O, N, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7원 고리를 형성할 수 있고;
Y 및 Z는 독립적으로 결합, -(CRxRy)m-, -C(=CRx)-, -C(=O)-, -NRx, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -(CRxRy)q-O-, -O-(CRxRy)q-, -S(O)2-NH, NH-S(O)2- 및 -S(O)q-로부터 선택되고;
s는 독립적으로 0-4의 정수를 나타내고;
n은 독립적으로 1-4의 정수를 나타내고;
p는 독립적으로 0-4의 정수를 나타내고;
q는 0-2의 정수를 나타내고;
m은 1-2의 정수를 나타낸다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 화학식 I의 화합물의 합성 방법이 제공된다.
정의
문맥에 달리 나타내지 않는 한, 본원의 모든 섹션 (본 발명의 용도, 방법 및 다른 측면 포함)에서 화학식 I에 대한 지칭은 본원에 정의된 바와 같은 모든 다른 하위화학식, 하위군, 선호사항, 실시양태 및 실시예에 대한 지칭을 포함한다.
"IAP"는 임의의 IAP 패밀리 구성원 XIAP, cIAP (cIAP1 및/또는 cIAP2), NAIP, ILP2, ML-IAP, 수르비빈 및/또는 BRUCE, 특히 XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, 보다 바람직하게는 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 가장 바람직하게는 XIAP 및/또는 cIAP1을 의미한다. 특히, IAP의 BIR 도메인, 특히 XIAP, cIAP1 또는 cIAP2의 BIR 도메인을 의미한다.
"하나 이상의 IAP 패밀리 구성원"은 임의의 IAP 패밀리 구성원, 특히 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 보다 특히 XIAP 및/또는 cIAP1을 의미한다.
"효력"은 주어진 강도의 효과의 생성에 필요한 양에 관하여 나타낸 약물 활성의 척도이다. 고도로 강력한 약물은 저농도에서 보다 큰 반응을 유발한다. 효력은 친화도 및 효능에 비례한다. 친화도는 약물이 수용체에 결합하는 능력이다. 효능은 수용체 점유율과 분자, 세포, 조직 또는 계 수준에서 반응을 개시하는 능력 사이의 관계이다.
용어 "길항제"는 효능제-매개 생물학적 반응을 차단하거나 약화시키는 유형의 수용체 리간드 또는 약물을 지칭한다. 길항제는 그의 동족 수용체에 대한 친화도를 갖지만 이에 대한 효능작용성 효능을 갖지 않으며, 결합은 상호작용을 파괴하고, 수용체에서의 임의의 리간드 (예를 들어, 내인성 리간드 또는 기질, 효능제 또는 역 효능제)의 기능을 억제할 것이다. 길항작용은 직접적으로 또는 간접적으로 발생할 수 있으며, 임의의 생리학적 수준에서 임의의 메카니즘에 의해 매개될 수 있다. 간접적 길항작용의 한 예는, cIAP의 유비퀴틴화의 결과로서 이의 분해가 유발되는 cIAP의 간접적 길항작용일 것이다. 결과적으로, 리간드의 길항작용은 다양한 환경 하에 기능적으로 다양한 방법으로 그 자체를 나타낼 수 있다. 길항제는 수용체 상의 활성 부위 또는 알로스테릭 부위에 결합하여 그의 효과를 매개하거나, 또는 이들은 수용체의 활성의 생물학적 조절에 정상적으로 관여하지 않는 고유한 결합 부위에서 상호작용할 수 있다. 길항제 활성은 길항제-수용체 복합체의 장수명에 따라, 즉 길항제 수용체 결합의 특성에 따라 가역적 또는 비가역적일 수 있다.
병태, 즉 상태, 장애 또는 질환의 치료의 문맥에서 본원에 사용된 용어 "치료"는 일반적으로 인간 또는 동물 (예를 들어, 수의학적 적용에서)을 위한 것인지 여부에 관계 없이 일부 목적하는 치료 효과, 예를 들어 병태의 진행의 억제가 달성되는 치료 및 요법에 관한 것이며, 이는 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 병태의 완화, 치료될 병태와 연관되거나 또는 그에 의해 유발된 하나 이상의 증상의 감소 또는 경감, 및 병태의 치유를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 감소, 또는 장애의 완전한 박멸일 수 있다.
병태, 즉 상태, 장애 또는 질환의 치료에 관한 문맥에서 본원에 사용된 용어 "예방" (즉, 예방적 조치로서의 화합물의 사용)은 일반적으로 인간 또는 동물 (예를 들어, 수의학적 적용에서)을 위한 것인지 여부에 관계 없이 일부 목적하는 방지 효과가, 예를 들어 질환의 발생의 방지 또는 질환으로부터의 보호시에 달성되는 예방 또는 방지에 관한 것이다. 예방은 무기한 동안의 장애의 모든 증상의 완전하고 총체적인 차단, 단지 질환의 하나 또는 여러 증상의 발병의 저속화, 또는 질환의 발생 가능성의 저하를 포함한다.
질환 상태 또는 병태, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 대한 지칭은 그 범주 내에 암을 완화시키거나 그의 발병률을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 IAP와 함께 사용되는 (및 예를 들어 다양한 생리학적 과정, 질환, 상태, 병태, 요법, 치료 또는 개입에 대해 적용되는) 용어 "매개되는"은, 상기 용어가 적용되는 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 치료 및 개입이 단백질이 생물학적 역할을 하는 것들이도록, 제한적으로 작용되는 것으로 의도된다. 상기 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우에, 상기 단백질에 의해 수행되는 생물학적 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있고, 질환, 상태 또는 병태의 증상 (또는 그의 병인 또는 진행)의 징후에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 단백질 기능 (및 특히 비정상적 수준, 예를 들어 과다발현 또는 과소발현의 기능)은 반드시 질환, 상태 또는 병태의 근위 원인일 필요는 없고: 오히려, 매개 질환, 상태 또는 병태가 해당 단백질이 단지 부분적으로 관여하는 다인성 병인 및 복합적 진행을 갖는 것들을 포함하는 것으로 고려된다. 상기 용어가 치료, 예방 또는 개입에 적용되는 경우에, 단백질에 의해 수행되는 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있고, 치료, 예방의 작용 또는 개입의 결과에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 단백질에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정한 암 약물 또는 치료에 대한 저항성의 발생을 포함한다.
본원에 사용된 용어 '임의로 치환된'은 본원에 정의된 바와 같은 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 접두어 "Cx -y" (여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 따라서, C1 -6 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C3 -6 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C1 -4 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 등이다.
본원에 사용된 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 '니트로'는 NO2 기를 지칭한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C1 - 4알킬', 'C1 - 6알킬' 또는 'C1-8알킬'은 각각 1 내지 4개, 1 내지 6개 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C2 - 4알케닐', 'C2 - 6알케닐' 또는 'C2 - 8알케닐'은 각각 2 내지 4개, 2 내지 6개 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 C3 - 4알케닐 또는 C3-6알케닐 기, 예컨대 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 부테닐, 부타-1,4-디에닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C2 - 6알키닐' 또는 'C2 - 8알키닐'은, 각각 2 내지 6개 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 C3 - 4알키닐 또는 C3 - 6알키닐 기, 예컨대 에티닐 및 2 프로피닐 (프로파르길) 기를 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C1 - 4알콕시' 또는 'C1 - 6알콕시'는 C1 - 4알킬 및 C1 - 6알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-C1 - 4알킬 또는 -O-C1 - 6알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C1 - 6알칸올'은 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 'C3 - 8시클로알킬'은 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 'C3 - 8시클로알케닐'은 탄소 탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 8개의 탄소 원자의 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '할로C1 - 4알킬' 또는 '할로C1 - 6알킬'은 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 또는 C1 -6 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '할로C1 - 4알킬' 또는 '할로C1 - 6알킬'은 모노할로C1 - 6알킬 및 또한 폴리할로C1 -6알킬을 포함한다. 할로겐으로 대체된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 존재할 수 있으므로, 할로C1 - 4알킬 또는 할로C1 - 6알킬은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '할로C1 - 6알콕시'는 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 -O-C1 -6 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '할로C1 - 6알콕시'는 모노할로C1 - 6알콕시 및 또한 폴리할로C1 - 6알콕시를 포함한다. 할로겐으로 대체된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 존재할 수 있으므로, 할로C1 - 6알콕시는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸옥시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 및 "카르보시클릴"은 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 방향족 및 비-방향족 고리계 둘 다를 포함할 것이다. 따라서, 예를 들어 용어 "헤테로시클릴 기" 및 "카르보시클릴 기"는 그의 범주 내에 방향족, 비-방향족, 불포화, 부분 포화 및 완전 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리계를 포함한다. 일반적으로, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 이러한 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 (융합 및 가교된 비시클릭 기 포함)일 수 있고, 예를 들어 3 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 함유할 수 있다. 4 내지 7개의 고리원에 대한 지칭은 고리 내에 4, 5, 6 또는 7개의 원자를 포함하고, 4 내지 6개의 고리원에 대한 지칭은 고리 내에 4, 5 또는 6개의 원자를 포함한다. 모노시클릭 기의 예는 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 고리원, 보다 통상적으로는 3 내지 7개, 또는 4 내지 7개, 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 고리원, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원을 함유하는 기이다. 비시클릭 기의 예는 8, 9, 10, 11 및 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 9 또는 10개의 고리원을 함유하는 비시클릭 기이다. 헤테로시클릴 기는 5 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴 고리가 지칭되는 경우에, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴 고리는 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환될 수 있는데, 즉 비치환되거나 또는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1 또는 2개)의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
헤테로시클릴 기는, 예를 들어 5원 또는 6원 모노시클릭 고리이거나, 또는 융합된 5원 및 6원 고리, 또는 2개의 융합된 6원 고리, 또는 2개의 융합된 5원 고리로부터 형성된 비시클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 헤테로시클릴 고리는 4개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 3개의 헤테로원자, 보다 통상적으로 2개 이하, 예를 들어 1개의 헤테로원자를 함유할 것이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 고리는 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 것이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 고리는 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 고리 중의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 헤테로시클릴 기 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 고리의 임의의 아미노 기 치환기를 포함하여, 5개 미만일 것이다.
헤테로시클릴 기는 탄소 원자 또는 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 통해 부착될 수 있다. 동등하게, 헤테로시클릴 기는 탄소 원자에 또는 헤테로원자 (예를 들어, 질소) 상에 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 특징을 갖는 헤테로시클릴 기를 나타내기 위해 본원에 사용된다. 용어 "헤테로아릴"은, 1개 이상의 고리가 비-방향족이며, 단 적어도 1개의 고리가 방향족인 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭) 고리계를 포괄한다. 이러한 폴리시클릭계에서, 기는 방향족 고리에 의해 또는 비-방향족 고리에 의해 부착될 수 있다.
헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 기이다.
5원 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 푸라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
6원 헤테로아릴 기의 예는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
비시클릭 헤테로아릴 기는, 예를 들어
a) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리;
b) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리;
c) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
d) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리;
e) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리;
f) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
g) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
h) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이속사졸 고리;
i) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리;
j) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
k) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리;
l) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 푸란 고리;
m) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로헥실 고리; 및
n) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로펜틸 고리
로부터 선택된 기일 수 있다.
또 다른 5원 고리에 융합된 5원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 이미다조티아졸 (예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸 (예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 이소벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 퓨린 (예를 들어, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 트리아졸로피리미딘 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조디옥솔, 이미다조피리딘 및 피라졸로피리딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘) 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 이소크로만, 크로멘, 이소크로멘, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 폴리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로벤즈티오펜, 디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란, 테트라히드로트리아졸로피라진 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진), 크로만, 티오크로만, 이소크로만, 크로멘, 이소크로멘, 벤조디옥산, 벤족사진, 벤조디아제핀 및 인돌린 기를 포함한다.
질소-함유 헤테로아릴 고리는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 함유하여야 한다. 질소-함유 헤테로아릴 고리는 N-연결되거나 C-연결될 수 있다. 각각의 고리는 또한, 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 4개 이하의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로, 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 보다 통상적으로는 2개 이하, 예를 들어 1개의 질소를 함유할 것이다. 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴 기 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 고리의 임의의 아미노 기 치환기를 포함하여, 5개 미만일 것이다.
질소-함유 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸릴 및 벤즈이소티아졸, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐 (예를 들어, 아데닌 [6-아미노퓨린], 구아닌 [2-아미노-6-히드록시퓨린]), 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아제피닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 ? 프테리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 질소-함유 폴리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 인돌리닐을 포함한다.
용어 "비-방향족 기"는 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 방향족 특징이 없는 불포화 고리계, 부분 포화 및 완전 포화 헤테로시클릴 고리계를 포괄한다. 용어 "불포화" 및 "부분 포화"는 고리 구조(들)가 1개 초과의 원자가 결합을 공유하는 원자를 함유하는 고리, 즉 고리가 적어도 1개의 다중 결합, 예를 들어 C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 함유하는 고리를 지칭한다. 용어 "완전 포화"는 고리 원자 사이에 어떠한 다중 결합도 존재하지 않는 고리를 지칭한다. 포화 헤테로시클릭 기는 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린을 포함한다. 부분 포화 헤테로시클릴 기는 피라졸린, 예를 들어 피라졸린-2-일 및 피라졸린-3-일을 포함한다.
비-방향족 헤테로시클릭 기의 예는 3 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 기이다. 이러한 기는, 예를 들어 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 전형적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 통상적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원 (보다 통상적으로는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원)을 갖는다. 헤테로시클릴 기는, 예를 들어 시클릭 에테르 모이어티 (예를 들어, 테트라히드로푸란 및 디옥산에서와 같이), 시클릭 티오에테르 모이어티 (예를 들어, 테트라히드로티오펜 및 디티안에서와 같이), 시클릭 아민 모이어티 (예를 들어, 피롤리딘에서와 같이), 시클릭 아미드 모이어티 (예를 들어, 피롤리돈에서와 같이), 시클릭 티오아미드, 시클릭 티오에스테르, 시클릭 우레아 (예를 들어, 이미다졸리딘-2-온에서와 같이), 시클릭 에스테르 모이어티 (예를 들어, 부티로락톤에서와 같이), 시클릭 술폰 (예를 들어, 술포란 및 술포렌에서와 같이), 시클릭 술폭시드, 시클릭 술폰아미드 및 이들의 조합 (예를 들어, 티오모르폴린)을 함유할 수 있다.
특정한 예는 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페리디논, 피롤리딘 (예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 피롤리돈, 아제티딘, 피란 (2H-피란 또는 4H-피란), 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디옥산, 테트라히드로피란 (예를 들어, 테트라히드로피란-4-일), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 피라졸린-2-일, 피라졸리딘, 피페라지논, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 포함한다. 일반적으로, 바람직한 비-방향족 헤테로시클릴 기는 포화 기, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 모르폴린, 피페라진 및 N-알킬 피페라진을 포함한다.
질소-함유 비-방향족 헤테로시클릴 고리에서, 고리는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 함유하여야 한다. 질소-함유 헤테로시클릴 고리는 N-연결되거나 C-연결될 수 있다. 헤테로시클릭 기는, 예를 들어 시클릭 아민 모이어티 (예를 들어, 피롤리딘에서와 같이), 시클릭 아미드 (예컨대, 피롤리디논, 피페리디논 또는 카프로락탐), 시클릭 술폰아미드 (예컨대, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드, [1,2]티아지난 1,1-디옥시드 또는 [1,2]티아제판 1,1-디옥시드) 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.
질소-함유 비-방향족 헤테로시클릴 기의 특정한 예는 아지리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피롤리딘 (예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 피롤리돈, 디히드로티아졸, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 6H-1,2,5-티아디아진, 피라졸린-2-일, 피라졸린-3-일, 피라졸리딘, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 포함한다.
헤테로시클릴 기는 폴리시클릭 융합된 고리계 또는 가교된 고리계, 예컨대 비시클로알칸, 트리시클로알칸의 옥사- 및 아자 유사체 (예를 들어, 아다만탄 및 옥사-아다만탄)일 수 있다. 융합된 고리계 및 가교된 고리계 간의 구분에 대한 설명을 위해, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]를 참조한다.
카르보시클릴 기는 5 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 아릴 기일 수 있다. 본원에 사용된 용어 '아릴'은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 테트라히드로나프틸 기를 비롯한 카르보시클릴 방향족 기를 지칭한다. 용어 "아릴"은, 1개 이상의 고리가 비-방향족이며, 단 적어도 1개의 고리가 방향족인 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭) 고리계를 포괄한다. 방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭) 아릴 기의 예는 인다닐 기를 포함한다. 이러한 폴리시클릭 계에서, 기는 방향족 고리에 의해 또는 비-방향족 고리에 의해 부착될 수 있다. 비-방향족 카르보시클릭 기는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 및 시클로알케닐 기를 포함한다.
헤테로시클릴 또는 카르보시클릴 기는 각각 비치환되거나, 또는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴 기는 비치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴 기가 모노시클릭 또는 비시클릭인 경우, 전형적으로 이는 비치환되거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.
치환기의 조합은, 예컨대 조합이 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물 (즉, 40℃ 미만에서 1주일 이상 동안 유지되는 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물)을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 관능기 및 치환기는 전형적으로 본 발명의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 통상적으로는, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만, 또는 550 미만일 것이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 525 미만이고, 예를 들어 510, 500 또는 그 미만이다.
한 실시양태에서, G 및 J는 둘 다 탄소이거나, 또는 1개는 탄소이고, 다른 것은 질소이다. 추가 실시양태에서, G 및 J는 둘 다 탄소이다. 한 실시양태에서, G…J는 C…C, C…N 또는 N…C이다. 추가 실시양태에서, G…J는 C…C이고, 여기서 …는 화학식 I에 의해 요구되는 바와 같은 방향족 또는 단일 결합을 나타낸다.
한 실시양태에서, 고리 E는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다. 한 실시양태에서, 고리 E는 6원 방향족 카르보시클릴 고리계를 나타낸다. 한 실시양태에서, 고리 E는 피리미디닐, 피리다지닐, 페닐 또는 피리딜 고리를 나타낸다. 추가 실시양태에서, 고리 E는 페닐, 피리딜 또는 피리다지닐 고리를 나타낸다. 추가 실시양태에서, 고리 E는 페닐 또는 피리딜 고리를 나타낸다. 추가 실시양태에서, 고리 E는 피리딜 고리를 나타낸다. 추가 실시양태에서, 고리 E는 페닐 고리를 나타낸다.
한 실시양태에서, 고리 E는 하기 고리 E1-E6 중 하나를 나타낸다.
Figure pct00002
추가 실시양태에서, 고리 E는 고리 E1-E4 중 하나를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 고리 E는 고리 E1 또는 E1A를 나타낸다.
Figure pct00003
또 다른 추가 실시양태에서, 고리 E는 고리 E1A를 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 Ra 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R1은 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환된 메틸을 나타낸다. 한 실시양태에서, Ra는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, Ra는 플루오린이고, 예를 들어 R1은 -CF3 또는 -CH2F를 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 할로 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다. 한 실시양태에서, R1은 -CH3, -CF3 또는 -CH2F를 나타낸다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1은 비치환된 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다. 한 실시양태에서, R1은 비치환된 메틸 (예를 들어, -CH3 또는 -CD3), 모노할로메틸 또는 트리할로메틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 비치환된 메틸 (예를 들어, -CH3 또는 -CD3)이다. 추가 실시양태에서, R1은 -CH3이다.
한 실시양태에서, R1은 (2R) 입체화학을 갖는 피페라진 고리에 부착된다.
한 실시양태에서, R2a 및 R2b 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화 카르보시클릴 기 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R2a 및 R2b는 둘 다 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화 카르보시클릴 기 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴, -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴, -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-C3-12 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(3-12원 헤테로시클릴), -CH2-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(3-12원 헤테로시클릴), -CH2-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(4-7원 헤테로시클릴), -CH2-(4-7원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(4-7원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(4-6원 헤테로시클릴), -CH2-(4-6원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(4-6원 헤테로시클릴), -CH2-(4-6원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(4-6원 방향족 헤테로시클릴), -CH2-(4-6원 방향족 헤테로시클릴), -CH2-(4-6원 포화 헤테로시클릴), -CH2-(9-10원 비시클릭 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(4-6원 방향족 헤테로시클릴), -CH2-(4-6원 방향족 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 1개는 수소를 나타내고, 다른 것은 -(CRxRy)s-O-Rz 또는 1개 이상의 할로겐 원자, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬; -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q; -(CH2)s-(3-6원 헤테로시클릴); -CH2-(9-10원 비시클릭 헤테로시클릴); 또는 -C(=O)-(3-6원 헤테로시클릴)을 나타내고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 1개는 수소를 나타내고, 다른 것은 -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬; -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q; -(CH2)s-(3-6원 헤테로시클릴); 또는 -C(=O)-(3-6원 헤테로시클릴)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 1개는 수소를 나타내고, 다른 것은 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -OCH3 또는 -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry (예를 들어, -CH2-NHC(=O)CH3) 또는 1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, -CH2F 또는 -CHF2)에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2), -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q (예를 들어, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -CH2-피라졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-트리아졸릴, -CH2-피라지닐, -CH2-피리다지닐, -CH2-옥사졸리디닐, -CH2-이미다졸리디닐, -CH2-피리미디닐, -CH2-피리디닐, -CH2-피롤리디닐, -CH2-피페리디닐, -CH2-피페라지닐, -CH2-모르폴리닐 또는 -CH2-피롤로피리디닐) 또는 -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, -C(=O)-피페리디닐 또는 -C(=O)-모르폴리닐)을 나타내고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 1개는 수소를 나타내고, 다른 것은 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -OCH3 또는 -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry (예를 들어, -CH2-NHC(=O)CH3)에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2), -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q (예를 들어, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -CH2-피라졸릴) 또는 -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -C(=O)-아제티디닐 또는 -C(=O)-모르폴리닐)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이다.
한 실시양태에서, R3a는 수소, -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -OCH3 또는 -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry (예를 들어, -CH2-NHC(=O)CH3) 또는 1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, -CH2F 또는 -CHF2)에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2), -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -(CH2)s-5-6원 헤테로아릴, -(CH2)s-5-6원 포화 헤테로시클릴 또는 -(CH2)s-9-10원 비시클릭 헤테로시클릴) 또는 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴)을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R3a는 수소, -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -OCH3 또는 -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry (예를 들어, -CH2-NHC(=O)CH3)에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2), -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -(CH2)s-5-6원 헤테로아릴) 또는 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴)을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R3a는 수소, 메틸, 에틸, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -CH2F, CHF2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(피라졸릴), -CH2-티아졸릴, -CH2-트리아졸릴, -CH2-피라지닐, -CH2-피리다지닐, -CH2-옥사졸리디닐, -CH2-이미다졸리디닐, -CH2-피리미디닐, -CH2-피리디닐, -CH2-피롤리디닐, -CH2-피페리디닐, -CH2-피페라지닐, -CH2-모르폴리닐, -CH2-피롤로피리디닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, -C(=O)-피페리디닐 또는 -C(=O)-모르폴리닐을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R3a는 수소, 메틸, 에틸, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(피라졸릴), -C(=O)-아제티디닐 또는 -C(=O)-모르폴리닐을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R3a는 수소, 메틸, 에틸, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -CH2F, CHF2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(피라졸-1-일), -CH2-(티아졸-2-일), -CH2-(1,2,4-트리아졸-1-일), -CH2-(피라진-1-일), -CH2-(피리다진-2-일), -CH2-(옥사졸리딘-3-일), -CH2-(이미다졸리딘-1-일), -CH2-(피리미딘-1-일), -CH2-(피리딘-1-일), -CH2-(피롤리딘-1-일), -CH2-(피페리딘-1-일), -CH2-(피페라진-4-일), -CH2-(모르폴린-4-일), -CH2-(피롤로피리딘-1-일), -C(=O)-(아제티딘-1-일) 또는 -C(=O)-(모르폴린-4-일)을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R3a는 수소, 메틸, 에틸, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(피라졸-1-일), -C(=O)-( 아제티딘-1-일) 또는 -C(=O)-(모르폴린-4-일)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -(5-6원 헤테로아릴), -CH2-(5-6원 헤테로아릴), -CH2-(4-6원 포화 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴)로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -(5-6원 헤테로아릴), -CH2-(5-6원 헤테로아릴), -CH2-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 -C(=O)-모르폴리닐, -C(=O)-피롤리디닐, -C(=O)-피페리디닐 또는 -C(=O)-아제티디닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 대안적 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 -C(=O)-모르폴리닐 또는 -C(=O)-아제티디닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -C(=O)-(비치환된 4-6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 -C(=O)-모르폴리닐, -C(=O)-피롤리디닐, -C(=O)-피페리디닐 또는 -C(=O)-아제티디닐이다. 대안적 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -C(=O)-(비치환된 4-6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 -C(=O)-모르폴리닐 또는 -C(=O)-아제티디닐이다. 한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -C(=O)-(모르폴린-4-일), C(=O)-(피롤리딘-1-일), -C(=O)-(피페리딘-1-일) 또는 -C(=O)-(아제티딘-1-일)이다. 대안적 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -C(=O)-(모르폴린-4-일) 또는 -C(=O)-(아제티딘-1-일)이다. 추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -C(=O)-모르폴리닐, 예를 들어 -C(=O)-(모르폴린-4-일)이다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(4-6원 방향족 헤테로시클릴), 예를 들어 CH2-피라졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-트리아졸릴, -CH2-피라지닐, -CH2-피리다지닐, -CH2-피리미디닐 또는 -CH2-피리디닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, =O 또는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(4-6원 방향족 헤테로시클릴), 예를 들어 CH2-피라졸릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(비치환된 4-6원 방향족 헤테로시클릴), 예를 들어 CH2-피라졸릴 또는 -CH2-티아졸릴이다. 대안적 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(비치환된 4-6원 방향족 헤테로시클릴), 예를 들어 CH2-피라졸릴이다. 한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 CH2-(피라졸-1-일)이다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(3-12원 헤테로시클릴), 예를 들어 피롤로피리디닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(비치환된 3-12원 헤테로시클릴), 예를 들어 피롤로피리디닐 (예컨대, 피롤로피리딘-1-일)이다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(4-6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 -CH2-옥사졸리디닐, -CH2-이미다졸리디닐, -CH2-피롤리디닐, -CH2-피페리디닐, -CH2-피페라지닐 또는 -CH2-모르폴리닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, =O, 할로겐 (예컨대, 플루오린), C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2OCH3))에 의해 임의로 치환될 수 있다. 추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(4-6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 -CH2-(옥사졸리딘-3-일), -CH2-(이미다졸리딘-1-일), -CH2-(피롤리딘-1-일), -CH2-(피페리딘-1-일), -CH2-(피페라진-4-일) 또는 -CH2-(모르폴린-4-일)이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, =O, 할로겐 (예컨대, 플루오린), C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2OCH3))에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴), 예컨대 -CH2-(3-12원 헤테로시클릴)이다. 추가 실시양태에서, R3a는 -(CH2)s-(3-7원 헤테로시클릴), 예컨대 -CH2-(3-7원 비-방향족 헤테로시클릴)이다.
추가의 한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(3-7원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 -CH2-피롤리디닐, -CH2-피페리디닐, -CH2-피페라지닐 또는 -CH2-모르폴리닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, =O, 할로겐 (예컨대, 플루오린), C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2OCH3))에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 추가의 한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 -CH2-(6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 -CH2-피페리디닐, -CH2-피페라지닐 또는 -CH2-모르폴리닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, =O, C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2OCH3))에 의해 임의로 치환될 수 있다.
추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1개 이상의 Rb 기, 예컨대 할로겐, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz 또는 할로C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 0 내지 2개의 Rb 기, 예컨대 할로겐, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz 또는 할로C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1 또는 0개의 Rb 기, 예컨대 할로겐, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz 또는 할로C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1개의 Rb 기, 예컨대 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz 또는 할로C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 0, 1 또는 2개의 Rb 기 (예를 들어, =O, C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2OCH3))에 의해 임의로 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸))에 의해 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
또 다른 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1개 이상의 Rb 기, 예컨대 메틸에 의해 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
또 다른 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1 또는 2개의 Rb 기, 예컨대 메틸에 의해 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
또 다른 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1개의 Rb 기, 예컨대 메틸 (예를 들어, 3-메틸)에 의해 치환된 -CH2-(모르폴린-4-일)이다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 모르폴리노메틸 (예를 들어, 3-메틸-모르폴린-4-일, 예컨대 (R)-3-메틸-모르폴린-4-일)이다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 1개 이상의 할로 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1개 이상의 할로 기에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬이다. 한 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1 또는 2개의 할로 (예를 들어, 플루오로) 기에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 추가 실시양태에서, R3b는 수소이고, R3a는 1 또는 2개의 할로 (예를 들어, 플루오로) 기에 의해 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸) (예를 들어, -CH2F 또는 CHF2)이다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 둘 다 수소를 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 1개는 수소를 나타내고, 다른 것은 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2)을 나타낸다.
추가 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 1개는 수소를 나타내고, 다른 것은 에틸, CH(CH3)2, -CH2OH, CH2OCH3, -CH2NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2를 나타낸다. 추가 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 1개는 수소를 나타내고, 다른 것은 CH2OCH3을 나타낸다.
한 실시양태에서, R3a는 (5R) 입체화학을 갖는 피페라진 고리에 부착된다.
한 실시양태에서, Q는 N을 나타낸다.
한 실시양태에서, Q가 CR4를 나타내는 경우, R4는 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R5는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R5는 수소 또는 메틸을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R5는 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 C1 -8 알킬로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 비치환된 메틸 (예를 들어, -CH3 또는 -CD3)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 둘 다 수소를 나타낸다. 추가 실시양태에서, R6 및 R7은 둘 다 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 나타낸다. 대안적 실시양태에서, R6 및 R7은 둘 다 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다. 한 실시양태에서, R6 및 R7 중 1개는 메틸을 나타내고, 다른 것은 에틸을 나타낸다. 한 실시양태에서, R6 및 R7은 둘 다 에틸을 나타낸다. 한 실시양태에서, R6 및 R7은 둘 다 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 중 1개는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내고, 다른 것은 -Y-C3-12 카르보시클릴 (예를 들어, -페닐 또는 -CH2-페닐), -Z-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -피리딜 또는 -옥사졸릴), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -COOCH3) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2-O-CH2-페닐 또는 -CH2OCH3)을 나타내고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 대안적 실시양태에서, R6 및 R7 중 1개는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내고, 다른 것은 -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -CH2-페닐) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2-O-CH2-페닐)을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R6 및 R7 중 1개는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내고, 다른 것은 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2-O-CH2-페닐)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 비치환된 메틸 또는 에틸), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -Y-페닐), -Z-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -Z-피리딜 또는 -Z-옥사졸릴), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -COOCH3) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz, 예컨대 -CH2OCH3 또는 -CH2-O-CH2-페닐로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 비치환된 메틸), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -Y-페닐); 또는 -(CRxRy)s-O-Rz, 예컨대 -CH2-O-CH2-페닐로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -Y-C3 -6 카르보시클릴; 또는 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 예컨대 비치환된 메틸 또는 에틸, -Y-C3 -12 카르보시클릴, 예컨대 -페닐 또는 -CH2-페닐; -Z-(3-12원 헤테로시클릴), 예컨대 -피리딜 또는 -옥사졸릴; -(CRxRy)s-C(=O)ORz, 예컨대 -COOCH3 또는 -(CRxRy)s-O-Rz, 예컨대 -CH2OCH3 또는 -CH2-O-CH2-페닐로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 예컨대 비치환된 메틸, -Y-C3 -12 카르보시클릴, 예컨대 -CH2-페닐; 또는 -(CRxRy)s-O-Rz, 예컨대 -CH2-O-CH2-페닐로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 예컨대 비치환된 메틸, -Y-C3 -12 카르보시클릴, 예컨대 페닐, -CH2-페닐; 또는 -(CRxRy)s-O-Rz, 예컨대 -CH2-O-CH2-페닐로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 비치환된 메틸 및 -Y-C3 -12 카르보시클릴, 예컨대 페닐 또는 -CH2-페닐로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 비치환된 메틸 및 페닐로부터 선택되고, 특히 R6 또는 R7 중 1개는 비치환된 메틸이고, 다른 것은 페닐 또는 -CH2-페닐, 예를 들어 페닐이다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 기 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 3-10원 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 기를 형성하고, 이는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택된 3-10원 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 기를 형성하고, 이는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택된 3-10원 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 기를 형성하고, 이는 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 기 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 완전 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 3-6원 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 완전 포화 카르보시클릴 기 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티딘, 피페리딘으로부터 선택된 3-6원 완전 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티딘, 피페리딘으로부터 선택된 3-6원 완전 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개의 C(=O)Rx 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 추가 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 C(=O)Rx 기 (예를 들어, -C(=O)CH3)에 의해 임의로 치환된 아제티딘 기를 형성한다.
추가 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(=O)CH3에 의해 치환된 아제티디닐 또는 피페리디닐 기를 형성하거나, 또는 상기 피페리디닐 기는 치환된 -C(=O)O-CH2-페닐이다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 기 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 N, O, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 (예를 들어, 4-5원) 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 기 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5원 부분 또는 완전 (예를 들어, 완전) 포화 카르보시클릴 기를 형성하고, 이는 6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로펜틸을 형성하고, 이는 페닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 고리에 융합되고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로펜틸을 형성하고, 이는 페닐 고리에 융합되고, 여기서 상기 카르보시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환된) 인다닐에 연결된다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -Y-C3-12 카르보시클릴 (예를 들어, -CH2-페닐), -(CRxRy)s-O-Rx (예를 들어, -CH2-O-CH2-페닐)을 나타내거나, 또는 R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티딘, 피페리딘으로부터 선택된 3-6원 완전 포화 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 페닐 고리에 임의로 융합되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개의 -C(=O)Rx 기 (예를 들어, -C(=O)CH3) 또는 -C(=O)ORz (-C(=O)O-CH2-페닐)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 메틸, CH2-페닐, -CH2-O-CH2-페닐을 나타내거나, 또는 R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티딘, 피페리딘 또는 인다닐을 형성하고, 여기서 상기 아제티디닐 및 피페리디닐 기는 -C(=O)CH3에 의해 치환되거나, 또는 상기 피페리디닐 기는 치환된 -C(=O)O-CH2-페닐이다.
한 실시양태에서, p는 0이다. 한 실시양태에서, p는 1이다. 한 실시양태에서, p는 2이다. 한 실시양태에서, p는 0이다.
한 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, =O 및 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로겐, =O 및 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐 및 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로겐 및 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐 및 -O-Rx로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로겐 및 -O-Rx로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 염소, 플루오린 또는 브로민), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸) 및 -O-C1 - 6알킬 (예를 들어, -O-CH3)로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 염소, 플루오린 또는 브로민) 및 -O-C1-6알킬 (예를 들어, -O-CH3)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 브로민) 및 -O-C1 - 6알킬 (예를 들어, -O-CH3)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, p는 1이고, R8은 할로겐, =O 및 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된다.
한 실시양태에서, p는 1이고, R8은 =O이다.
한 실시양태에서, p는 1이고, R8은 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
한 실시양태에서, p는 1이고, R8은 할로겐 (예를 들어, 염소, 플루오린 또는 브로민)이다.
한 실시양태에서, p는 2이고, R8은 독립적으로 할로겐, =O 및 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된다. 한 실시양태에서, p는 2이고, 1개의 R8은 =O이다.
한 실시양태에서, p는 2이고, R8은 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 염소), =O 및 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R9는 할로겐, C1 -8 알킬, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -Y-시클로프로필, -Y-페닐, -Y-시클로부틸, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실, -Y-시클로헥세닐), -Z-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -Z-푸라닐, -Z-피라졸릴, -Z-피롤리디닐, -Z-티에닐, -Z-옥사디아졸릴, -Z-테트라졸릴 또는 -Z-벤조푸라닐), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬 기는 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴)을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -Y-시클로프로필, -Y-페닐, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실, -Y-시클로헥세닐), -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬 기는 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸 또는 이소펜틸), -Y-C3 -6 카르보시클릴 (예를 들어, -Y-시클로프로필, -Y-페닐, -Y-시클로부틸, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실, -Y-시클로헥세닐), -Z-(4-6원 헤테로시클릴) (예를 들어, -Z-푸라닐, -Z-피라졸릴, -Z-피롤리디닐, -Z-티에닐, -Z-옥사디아졸릴, -Z-테트라졸릴 또는 -Z-벤조푸라닐), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬 기는 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), -(CH2)s-C3-6 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐)을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸), -Y-C3 -6 카르보시클릴 (예를 들어, -Y-시클로프로필, -Y-페닐, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실, -Y-시클로헥세닐), -Z-(4-6원 헤테로시클릴), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬 기는 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), -(CH2)s-C3-6 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R9는 할로겐, C1 -6 알킬, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R9는 할로겐; C1 -6 알킬; -Y-시클로프로필; -Y-페닐; -Y-시클로부틸; -Y-시클로펜틸; -Y-시클로펜테닐; -Y-시클로헥실; -Y-시클로헥세닐; -Z-피롤리디닐; -Z-피라졸릴; -Z-푸라닐; -Z-티에닐; -Z-옥사디아졸릴; -Z-테트라졸릴; -Z-벤조푸라닐; -O-Rx; -(CH2)s-CN; -S(O)q-(CRxRy)s-Rz; -(CRxRy)s-C(=O)ORz; -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy; -(CH2)s-NRxRy; 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬 기는 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴)을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R9는 할로겐; C1 -6 알킬; -Y-시클로프로필; -Y-페닐; -Y-시클로펜틸; -Y-시클로펜테닐; -Y-시클로헥실; -Y-시클로헥세닐; -Z-피롤리디닐; -Z-피라졸릴; -O-Rx; -(CH2)s-CN; -S(O)q-(CRxRy)s-Rz; -(CRxRy)s-C(=O)ORz; -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy; -(CH2)s-NRxRy; 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬 기는 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R9는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -S(O)q-(CRxRy)s-Rz 및 -Y-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 Y는 결합, -(CRxRy)m-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)q-로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R9는 -S(O)2-CH2-페닐 및 -Y-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Y는 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH, -NCH3-, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -Y-C3 -12 카르보시클릴이고, Y는 결합, -(CRxRy)m-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)q-로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R9는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -Y-C3 -12 카르보시클릴이고, Y는 결합, -CRxRy-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R9는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -Y-C3 -12 카르보시클릴이고, Y는 결합, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R9는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -Y-C3 -6 카르보시클릴이고, Y는 결합, -CRxRy-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R9는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -Y-C3 -6 카르보시클릴이고, Y는 결합, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택된다. 한 실시양태에서, C3 -6 카르보시클릴 기는 -Y-시클로프로필, -Y-페닐, -Y-시클로부틸, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실 및 -Y-시클로헥세닐로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, C3 -6 카르보시클릴 기는 -Y-시클로프로필, -Y-페닐, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실 및 -Y-시클로헥세닐로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R9는 -Y-페닐이고, 여기서 상기 페닐 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Y는 결합, -CH2-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OCH3)-, -C(=O)-, -NH, -NCH3-, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R9는 -Y-페닐이고, 여기서 상기 페닐 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Y는 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH, -NCH3-, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R9는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기에 의해 임의로 치환된 -Y-페닐이고, Y는 결합, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -Y-페닐 또는 Y-시클로프로필)이고, Y는 -CRxRy-로부터 선택되고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 플루오린), C1 - 4알콕실 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, R9는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -Y-페닐)이고, Y는 -CRxRy-, -C(=O)- 또는 -O-로부터 선택되고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 플루오린), C1 - 4알콕실 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 -CRxRy-이고, 이는 독립적으로 -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- 및 -CH2-로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, Y는 -CRxRy-이고, 이는 독립적으로 -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CF2- 및 -CH2-로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 -Z-(3-12원 헤테로시클릴), 예를 들어 -Z-피라졸릴, -Z-푸라닐, -Z-티에닐, -Z-옥사디아졸릴, -Z-테트라졸릴, -Z-벤조푸라닐 또는 -Z-피롤리디닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된다. 대안적 실시양태에서, R9는 -Z-(3-12원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R9는 -Z-(3-6원 헤테로시클릴), 예를 들어 -Z-피라졸릴, -Z-푸라닐, -Z-티에닐, -Z-옥사디아졸릴, -Z-테트라졸릴 또는 -Z-피롤리디닐이고, 이는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된다. 대안적 실시양태에서, R9는 -Z-(3-6원 헤테로시클릴), 예를 들어 -Z-피라졸릴이거나, 또는 -Z-피롤리디닐은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R9는 -Z-(4-6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 =O에 의해 임의로 치환된 -Z-피롤리디닐이다. 대안적 실시양태에서, R9는 -Z-(4-6원 포화 헤테로시클릴), 예를 들어 =O에 의해 임의로 치환된 -CH2-피롤리디닐이다. 한 실시양태에서, R9는 -Z-(5원 헤테로아릴), 예를 들어 -Z-피라졸릴, -Z-푸라닐, -Z-티에닐, -Z-옥사디아졸릴 또는 -Z-테트라졸릴이다. 추가 실시양태에서, R9는 -Z-(5원 헤테로아릴), 예를 들어 -피라졸릴, -푸라닐, -티에닐, -옥사디아졸릴 또는 -테트라졸릴이다. 대안적 실시양태에서, R9는 -Z-(5원 헤테로아릴), 예를 들어 -Z-피라졸릴이다. 한 실시양태에서, R9는 5원 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R9는 -CH2-피라졸릴이다.
한 실시양태에서, R9는 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 염소), C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸), 할로C1 - 8알킬 (예를 들어, CF3) 및 -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 독립적으로 염소 및 -CN으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 -CN이다.
한 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸), 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, -CF3, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH2-CH3, -CF2-CH2-CH(CH3)2), -Y-카르보시클릴 (예를 들어, -페닐, -CH2-페닐, -CF2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH(OCH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -NH-페닐, -N(CH3)-페닐, -O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -CH2-시클로헥실, -CF2-시클로프로필, -CF2-CH2-시클로프로필, -CF2-시클로부틸, 시클로펜테닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, -SO2-시클로프로필), -Z-(4-6원 헤테로시클릴) (예를 들어, -SO2-피롤리디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 피롤리디닐, -CH2-피라졸릴, -피라졸릴, -푸라닐, -티에닐, -옥사디아졸릴, -피롤리디닐 또는 -테트라졸릴), -O-Rx (예를 들어, -OCH3 또는 -OCF3), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (예를 들어, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -C(=O)OCH3), -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy (예를 들어, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-NRxRy (예를 들어, -NH2) 및 -(CH2)s-SO2NRxRy (예를 들어, -SO2-CH2-페닐, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2) 기로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), =O, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, -OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 Y 및 Z는 독립적으로 결합, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2- (예를 들어, 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH, -NCH3-, -O- 및 -S(O)2-)로부터 선택되고; 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), 할로C1 -4 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 -(CH2)s-페닐 (예를 들어, -CH2-페닐)을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸), 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬 (예를 들어, -CF3), -Y-카르보시클릴 (예를 들어, -페닐, -CH2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -NH-페닐, -N(CH3)-페닐, O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -CH2-시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, -SO2-시클로프로필), -Z-(4-6원 헤테로시클릴) (예를 들어, -SO2-피롤리디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 피롤리디닐, -CH2-피라졸릴), -O-Rx (예를 들어, -OCH3 또는 -OCF3), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (예를 들어, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -C(=O)OCH3), -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy (예를 들어, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-NRxRy (예를 들어, -NH2) 및 -(CH2)s-SO2NRxRy (예를 들어, -SO2-CH2-페닐, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2) 기로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), =O, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, -OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 Y 및 Z는 독립적으로 결합, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2- (예를 들어, 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH, -NCH3-, -O- 및 -S(O)2-)로부터 선택되고; 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), 할로C1 -4 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 -(CH2)s-페닐 (예를 들어, -CH2-페닐)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸 또는 이소펜틸), -Y-시클로프로필, -Y-페닐, -Y-시클로부틸, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실, -Y-시클로헥세닐, -Z-(4-6원 헤테로시클릴) (예를 들어, -Z-피라졸릴, -Z-푸라닐, -Z-티에닐, -Z-옥사디아졸릴, -Z-테트라졸릴 또는 -Z-피롤리디닐), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRx-SO2-Ry 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 Y 및 Z는 독립적으로 결합, -CRxRy-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), -(CH2)s-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐)을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸), -Y-시클로프로필, -Y-페닐, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실, -Y-시클로헥세닐, -Z-(4-6원 헤테로시클릴), -O-Rx, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRx-SO2-Ry 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 Y 및 Z는 독립적으로 결합, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), -(CH2)s-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R9는 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 염소, 플루오린 또는 브로민), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), C1 -8 알킬 (예를 들어, 에틸, 프로필, 이소부틸, 부틸 또는 -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -CH2-페닐, -CF2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH(OCH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -CF2-시클로프로필, -CF2-시클로부틸, -CF2-CH2-시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로펜테닐, -CH2-시클로헥실, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐), -Z-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -피라졸릴, -푸라닐, -티에닐, -옥사디아졸릴, -테트라졸릴, -벤조푸라닐 또는 -CH2-피롤리디닐), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (예를 들어, -SO2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2 또는 -SO2-CH2-페닐) 또는 -(CH2)s-SO2NRxRy (예를 들어, -SO2N(CH3)2)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 기 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐 또는 피롤리디닐)은 1개 이상의 Rb 기, 예컨대 =O, 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 염소), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R9는 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 염소), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), C1 -8 알킬 (예를 들어, -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -CH2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -시클로펜틸, -시클로펜테닐, -CH2-시클로헥실 또는 시클로헥세닐), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (예를 들어, -SO2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2 또는 -SO2-CH2-페닐) 또는 -(CH2)s-SO2NRxRy (예를 들어, -SO2N(CH3)2)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 기 (예를 들어, 페닐)은 1개 이상의 Rb 기, 예컨대 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 염소), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R9는 독립적으로 -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -CH2-페닐) 및 C1 -8 알킬 (예를 들어, 에틸, 프로필 또는 부틸)로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린)에 의해 임의로 치환되고, 상기 카르보시클릴 기는 1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린)에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R9는 독립적으로 -(CRxRy)1-2-시클로프로필, -(CRxRy)-시클로부틸, -(CRxRy)-페닐, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 선택되고, 이들 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린)에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R9는 독립적으로 -(CRxRy)-페닐, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 선택되고, 이들 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린)에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CF2-(페닐), -CH2-(페닐), -CH2-(2-플루오로페닐), -CH2-(4-플루오로페닐), -CH2-(2,4-디플루오로페닐), -CF2-시클로프로필, -CF2-시클로부틸, -CF2-CH2-시클로부틸, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 또는 -CF2-CH2-CH2-CH3으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2-페닐, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 선택되고, 이들 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
추가 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2-(페닐), -CH2-(2-플루오로페닐), -CH2-(4-플루오로페닐), -CH2-(2,4-디플루오로페닐), -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 또는 -CF2-CH2-CH2-CH3 로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R9는 독립적으로 -CH2-(2-플루오로페닐), -CH2-(4-플루오로페닐), -CH2-(2,4-디플루오로페닐), -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 또는 -CF2-CH2-CH2-CH3으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -Y-페닐이고, Y는 -CRxRy-로부터 선택되고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 플루오린), C1 - 4알콕실 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R9는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 -CH2-페닐이다.
한 실시양태에서, R9는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린)으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 치환된 -CH2-페닐이다.
한 실시양태에서, R9는 1개의 Rb 기, 예컨대 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린)에 의해 임의로 치환된 (특히, 치환된) -CH2-페닐이다.
한 실시양태에서, R9는 1개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환된 (특히, 치환된) -CH2-페닐이다.
한 실시양태에서, R9는 -CH2-(4-플루오로페닐)이다.
한 실시양태에서, R8 및 R9 중 1개는 수소 이외의 것이어야 한다. 한 실시양태에서, R8은 수소 이외의 것이다. 한 실시양태에서, R9는 수소 이외의 것이다.
한 실시양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 결합, -(CRxRy)m-, -C(=Rx)-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)q-로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 결합, -(CRxRy)m-, -C(=Rx)-, -NRx, -O- 및 -S(O)q-로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 결합, -C(=CRx)- (예를 들어, -C(=CH2)-) 및 -(CRxRy)m-으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y 또는 Z는 -CRxRy-이고, 이는 독립적으로 -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CF2- 및 -CH2-로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, Y 또는 Z는 -CRxRy-이고, 이는 독립적으로 -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- 및 -CH2-로부터 선택된다.
한 실시양태에서, m은 1이다. 또 다른 실시양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 결합, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- 및 -CH2-로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 결합, -CH(CH3), -CH2CH2 및 -CH2-로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 결합 및 -CH2-로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, Y는 -CH2-를 나타낸다.
한 실시양태에서, 고리 E가 페닐 고리를 나타내고, R9가 -SO2-헤테로시클릴 고리를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴 고리는 -C3 -8 시클로알킬, 페닐 또는 4-7원 포화 헤테로시클릴 이외의 Rb 기에 의해 치환된다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 -Y-C3 -12 카르보시클릴 또는 -Z-(3-12원 헤테로시클릴) 이외의 기를 나타낸다.
한 실시양태에서, R2a, R2b, R3a 및 R3b 각각은 -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) 또는 -(CH2)s-C3-12 카르보시클릴 이외의 기를 나타낸다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, C1 -6 알칸올, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rx 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐, 페닐 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rx 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), C1 -6 알칸올, -C(=O)OC1-6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알킬, -(CH2)n-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -N(H)2-q(C1-6알킬)q, -C(=O)-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q를 나타내고, 질소 또는 탄소 또는 원자에 부착되어 있는 경우에 Rx 및 Ry는 연결되어 O, N, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7원 고리를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐, 페닐 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rx 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알칸올, -C(=O)OC1-6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알킬, -(CH2)n-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -C(=O)-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q를 나타내고, 질소 또는 탄소 또는 원자에 부착되어 있는 경우에 Rx 및 Ry는 연결되어 O, N, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7원 고리를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(Rx)q, -N(H)2-q(Rx)q, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx 및 -(CH2)s-N(H)2-q(Rx)q로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐, 페닐 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rx 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알칸올, 히드록시, C1-6 알콕시 및 할로C1 -6 알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, -(CH2)s-O-Rx, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(Rx)q, -N(H)2-q(Rx)q, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CH2)s-N(H)2-q(Rx)q로부터 선택되고, 여기서 Rx는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알칸올, 히드록시, C1 -6 알콕시 및 할로C1 -6 알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, C1 - 6알콕시, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -S(O)q-C1 - 6알킬, -C(=O)C1- 6알킬, -(CH2)s-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, C1 -6 알칸올, -(CH2)s-O-C1 -6 알킬, -C(=O)C1- 6알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 플루오린, 염소, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, -C(=O)메틸, -N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, 모르폴리노, 트리플루오로메틸, N-메틸피페라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸 및 모르폴리노메틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 Rb 또는 Rc에 의해 임의로 치환되고, 이는 독립적으로 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시 및 -CN으로부터 선택된다.
기 R6, R7, R8 및 R9는 1개 초과의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 1 또는 2 또는 3 또는 4개의 치환기, 보다 전형적으로 1, 2 또는 3개의 치환기가 있을 수 있다. 한 실시양태에서, R6, R7, R8 또는 R9가 6원 고리 (예컨대, 페닐 고리)을 함유하는 경우에, 고리 상의 2-, 3- 및 4-위치 중 어느 하나에 위치할 수 있는 있는 단일 치환기가 있을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고리 주위의 2-, 3-, 4- 또는 6-위치에 위치할 수 있는 2 또는 3개의 치환기가 있을 수 있다. 예로서, R6, R7, R8 또는 R9 페닐 고리는 2,6-이치환, 2,3-이치환, 2,4-이치환, 2,5-이치환, 2,3,6-삼치환 또는 2,4,6-삼치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R8 및 R9가 페닐 또는 벤질 고리인 경우에, 이는 플루오린 및 염소로부터 독립적으로 선택된 치환기로 2-, 3- 또는 4-위치에서 일치환되거나 또는 위치 2- 및 6-에서 이치환될 수 있다.
한 실시양태에서, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3-8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알칸올, -C(=O)OC1-6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로C1-6 알킬, -(CH2)n-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-(CH2)n-C1 -6 알콕시, -C(=O)-C1 - 6알킬, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -N(H)2-q(C1-6알킬)q, -C(=O)-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -(CH2)s-N(C1-4알킬)-SO2-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q 및 -(CH2)s-O-C(=O)-C1 - 4알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q를 나타내고, 질소, 탄소, 규소 또는 인 원자에 부착되어 있는 경우에 Rx 및 Ry는 연결되어 O, N, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7원 고리를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-페닐 및 -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴) [예를 들어, 피롤리디닐]을 나타낸다.
한 실시양태에서, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다. 한 실시양태에서, Rx 및 Ry는 수소를 나타낸다.
하위화학식
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
상기 식에서,
Figure pct00005
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
Figure pct00006
이 이중 결합을 나타내는 경우에
A는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
W는 CH 및 N으로부터 선택되고,
U는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
V는 CR9 및 N으로부터 선택되거나,
또는
Figure pct00007
이 단일 결합을 나타내는 경우에
A는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
W는 CH 및 N으로부터 선택되고,
U는 C(=O)이고, V는 NR9이거나, 또는 V는 C(=O)이고, U는 NR9이며,
단 A, U, V 및 W 중 2개 이하가 질소이고;
R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
한 실시양태에서,
Figure pct00008
은 이중 결합을 나타내고, A는 CR8 (예를 들어, CH)이고, W는 CH이고, U는 CR8이고, V는 N이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00009
은 이중 결합을 나타내고, A는 CR8 (예를 들어, CH)이고, W는 CH이고, U는 N이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00010
은 이중 결합을 나타내고, A는 CR8 (예를 들어, CH)이고, W는 N이고, U는 CR8 (예를 들어, CH)이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00011
은 이중 결합을 나타내고, A는 CR8 (예를 들어, CH)이고, W는 CH이고, U는 CR8 (예를 들어, CH)이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00012
은 단일 결합을 나타내고, A는 CR8 (예를 들어, CH) 및 N으로부터 선택되고 (예를 들어, A는 CH임), W는 CH 및 N (예를 들어, CH)으로부터 선택되고, U는 C(=O)이고, V는 NR9이다.
한 실시양태에서, R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, -Y-C3-12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-CN, -(CRxRy)s-O-Rz, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rc 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 대안적 실시양태에서, R9는 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 및 C2-8 알키닐 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rc 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 이 단일 결합을 나타내는 경우, A는 CR8, 예컨대 CH로부터 선택된다.
한 실시양태에서,
Figure pct00014
이 단일 결합을 나타내는 경우, W는 CH이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00015
이 단일 결합을 나타내는 경우, U는 C(=O)이고, V는 NR9이다. 한 실시양태에서, V가 NR9를 나타내는 경우, R9는 C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 -CH2-CH(CH3)2) 또는 -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -CH2-페닐)을 나타낸다. 한 실시양태에서, V가 NR9를 나타내는 경우, R9는 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, A, U, V, W 중 적어도 1개는 N이고, 1개의 R8은 =O이다. 한 실시양태에서, A, U, V, W 중 1개는 N이고, 1개의 R8은 =O이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00016
상기 식에서, R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7, A, U, V 및 W는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
한 실시양태에서, W는 CH이고, U는 CR8이고, V는 N이다.
한 실시양태에서, W는 CH이고, U는 N이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서, W는 N이고, U는 CR8 (예를 들어, CH)이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서, W는 CH이고, U는 CR8 (예를 들어, CH)이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00017
상기 식에서, R1, R3a, R6, R7, A, U 및 V는 본원에 정의된 바와 같거나 임의이 실시양태에서와 같다.
한 실시양태에서, A는 CH이고, U는 CR8이고, V는 N이다.
한 실시양태에서, A는 CH이고, U는 N이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서, A는 N이고, U는 CR8 (예를 들어, CH)이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서, A는 CH이고, U는 CR8 (예를 들어, CH)이고, V는 CR9이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ida 또는 Idb의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ida>
Figure pct00018
<화학식 Idb>
Figure pct00019
상기 식에서,
Figure pct00020
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
Figure pct00021
이 이중 결합을 나타내는 경우에
A는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
W는 CH 및 N으로부터 선택되고,
U는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
V는 CR9 및 N으로부터 선택되거나,
또는
Figure pct00022
이 단일 결합을 나타내는 경우에
A는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
U는 CH 및 N으로부터 선택되고,
W는 C(=O)이고, V는 NR9이거나, 또는 V는 C(=O)이고, W는 NR9이며,
단 A, W, U 및 W 중 2개 이하가 질소이고;
R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Iea>
Figure pct00023
<화학식 Ieb>
Figure pct00024
상기 식에서,
Figure pct00025
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
Figure pct00026
이 이중 결합을 나타내는 경우에
U는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
V는 CR9이거나;
또는
Figure pct00027
이 단일 결합을 나타내는 경우에
U는 C(=O)이고, V는 NR9이고;
R3a, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물의 추가 실시양태에서, R3a는 수소, 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2)을 나타내고, 여기서 Rb 기는 할로겐 (예를 들어, 플루오린), -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2O-CH3), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry (예를 들어, -CH2NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q (예를 들어, -C(=O)NH CH3 또는 -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -CH2-피라졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-피페라지닐, -CH2-피롤로피리디닐, -CH2-트리아졸릴, -CH2-이미다졸리디닐, -CH2-피라지닐, -CH2-피리다지닐, -CH2-피페리디닐, -CH2-모르폴리닐, -CH2-옥사졸리디닐, -CH2-피리미디닐, -CH2-피롤리디닐 또는 -CH2-피리디닐) 또는 -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, -C(=O)-피페리디닐 또는 -C(=O)-모르폴리닐)로부터 선택된다.
화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물의 추가의 대안적 실시양태에서, R3a는 수소, 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2)을 나타내고, 여기서 Rb 기는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2O-CH3), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry (예를 들어, -CH2NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q (예를 들어, -C(=O)NH CH3 또는 -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -CH2-피라졸릴) 또는 -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -C(=O)-아제티디닐 또는 -C(=O)-모르폴리닐)로부터 선택된다.
화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물의 추가 실시양태에서,
R6 및 R7은 둘 다 수소를 나타내거나; 또는
R6 및 R7은 둘 다 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내거나; 또는
R6 및 R7은 둘 다 C1 -6 알킬 (예를 들어, 에틸)을 나타내거나; 또는
R6 및 R7 중 1개는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내고, 다른 것은 C1 -6 알킬 (예를 들어, 에틸), -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-O-CH2-페닐), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -COOCH3), -Z-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -피리딜 또는 -옥사졸릴)을 나타내고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 1개 이상의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 또는 -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -페닐 또는 -CH2-페닐)에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 C(=O)Rx 기 (예를 들어, -C(=O)CH3) 또는 1개의 -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -COO-CH2-페닐)에 의해 임의로 치환된 3-6원 포화 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸) 또는 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 아제티딘 또는 피페리딘)을 형성하거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5원 포화 카르보시클릴 기를 형성하고, 이는 6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기, 예컨대 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환된) 인다닐에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물의 추가의 대안적 실시양태에서,
R6 및 R7은 둘 다 수소를 나타내거나; 또는
R6 및 R7은 둘 다 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내거나; 또는
R6 및 R7 중 1개는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내고, 다른 것은 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2-O-CH2-페닐) 또는 -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -페닐)을 나타내거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 C(=O)Rx 기 (예를 들어, -C(=O)CH3)에 의해 임의로 치환된 3-6원 포화 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 아제티딘)을 형성하거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5원 포화 카르보시클릴 기를 형성하고, 이는 6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기, 예컨대 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환된) 인다닐에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물의 추가 실시양태에서,
R6 및 R7은 둘 다 수소를 나타내거나; 또는
R6 및 R7은 둘 다 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내거나; 또는
R6 및 R7 중 1개는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내고, 다른 것은 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2-O-CH2-페닐)을 나타내거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 C(=O)Rx 기 (예를 들어, -C(=O)CH3)에 의해 임의로 치환된 3-6원 포화 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 아제티딘)을 형성하거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 5원 포화 카르보시클릴 기를 형성하고, 이는 6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기, 예컨대 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환된) 인다닐에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물의 추가 실시양태에서, R8은 할로겐 (예를 들어, 플루오린, 염소 또는 브로민), =O 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 화학식 Ie의 화합물의 또 다른 추가 실시양태에서, R8은 할로겐 (예를 들어, 플루오린)이다.
화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물의 추가 실시양태에서, R9는 할로겐 (예를 들어, 염소, 플루오린 또는 브로민), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸 또는 -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -페닐, -CH2-페닐, -CF2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH(OCH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -N(H)-페닐, -N(CH3)-페닐, -O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -CH2-시클로헥실, -CF2-시클로프로필, -CF2-CH2-시클로프로필, -SO2-시클로프로필, -CF2-시클로부틸, 시클로펜테닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐), -Z-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -푸라닐, -피라졸릴, -CH2-피롤리디닐, -티에닐, -옥사디아졸릴, -벤조푸라닐, -테트라졸릴, -CO-피롤리디닐, -SO2-피롤리디닐, -CH2-피라졸릴, 피롤리디닐), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (예를 들어, -SO2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2 또는 -SO2-CH2-페닐) 또는 -(CH2)s-SO2NRxRy (예를 들어, -SO2N(CH3)2)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 기 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 벤조푸라닐 또는 테트라졸릴)는 1개 이상의 Rb 기, 예컨대 =O, 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 염소), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Iea 또는 Ieb의 화합물의 추가의 대안적 실시양태에서, R9는 할로겐 (예를 들어, 염소), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), C1 -8 알킬 (예를 들어, -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -CH2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -CH2-시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥세닐), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (예를 들어, -SO2 CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2 또는 -SO2-CH2-페닐) 또는 -(CH2)s-SO2NRxRy (예를 들어, -SO2N(CH3)2)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 기 (예를 들어, 페닐)는 1개 이상의 Rb 기, 예컨대 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 염소), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ifa 또는 Ifb의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ifa>
Figure pct00028
<화학식 Ifb>
Figure pct00029
상기 식에서,
U는 CH 및 N으로부터 선택되고;
R3a는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
화학식 Ifa 또는 Ifb의 화합물의 추가 실시양태에서, R3a는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2OCH3), -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -CH2-피라졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-피페라지닐, -CH2-피롤로피리디닐, -CH2-트리아졸릴, -CH2-이미다졸리디닐, -CH2-피라지닐, -CH2-피리다지닐, -CH2-피페리디닐, -CH2-모르폴리닐, -CH2-옥사졸리디닐, -CH2-피리미디닐, -CH2-피롤리디닐 또는 -CH2-피리디닐) 또는 -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -C(=O)-모르폴리닐)을 나타낸다. 화학식 If의 화합물의 추가의 대안적 실시양태에서, R3a는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2OCH3), -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -CH2-피라졸릴) 또는 -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어,-C(=O)-모르폴리닐)을 나타낸다. 화학식 If의 화합물의 추가 실시양태에서, R3a는 -CH2OCH3, -CH2-피라졸릴 (예를 들어, -CH2-(피라졸-1-일) 또는 -C(=O)-모르폴리닐 (-C(=O)-(모르폴린-4-일))을 나타낸다.
화학식 Ifa 또는 Ifb의 화합물의 한 실시양태에서, R3a는 1개 이상의 C1 -6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -CH2-모르폴리닐)을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Iga 또는 Igb의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Iga>
Figure pct00030
<화학식 Igb>
Figure pct00031
상기 식에서, R1, R3a, R6, R7, A, U, V 및 W는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
A가 CH 및 C-Cl로부터 선택되고;
W가 CH 및 N으로부터 선택되고;
U가 CR8 및 N으로부터 선택되고;
V가 CR9 및 N으로부터 선택되고;
R1이 1, 2 또는 3개의 할로 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
R3a가 수소, -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -OCH3 또는 -OH) 또는 -(CH2)s-NRxC(=O)Ry (예를 들어, -NHC(=O)CH3)에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2), -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q (예를 들어, -CONHCH3 또는 CON(CH3)2), -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -(CH2)s-5-6원 헤테로아릴) 또는 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -페닐 또는 -CH2-페닐), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -COOCH3), -(CRxRy)s-O-Rx (예를 들어, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-O-CH2-페닐), -Z-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -피리딜 또는 -옥사졸릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 1개 이상의 C1 -6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R6 및 R7 기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티딘, 피페리딘으로부터 선택된 3-6원 완전 포화 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이것이 페닐 고리에 임의로 융합되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기가 1개의 -C(=O)Rx 기 (예를 들어, -C(=O)CH3) 또는 -C(=O)ORz (-C(=O)O-CH2-페닐)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8이 수소, 할로겐 (예를 들어, 염소, 브로민 또는 플루오린), =O, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸) 및 -O-C1 - 6알킬 (예를 들어, -O-CH3)로부터 선택되고;
R9가 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸), 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬 (예를 들어, -CF3, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 또는 -CF2-CH2-CH2-CH3), -Y-페닐, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실, -Y-시클로헥세닐, -Y-시클로프로필, Y-시클로부틸 (예를 들어, -페닐, -CH2-페닐, -CF2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH(OCH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -NH-페닐, -N(CH3)-페닐, -O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -CH2-시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, -CF2-시클로프로필, -CF2-CH2-시클로프로필, -CF2-시클로부틸, -SO2-시클로프로필), -Z-피라졸릴, -Z-푸라닐, -Z-티에닐, -Z-옥사디아졸릴, -Z-벤조푸라닐, -Z-테트라졸릴 또는 -Z-피롤리디닐 (예를 들어, -SO2-피롤리디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 피롤리디닐, -CH2-피롤리디닐, -CH2-피라졸릴, -푸라닐, -피라졸릴, -티에닐, -옥사디아졸릴, -벤조푸라닐 또는 -테트라졸릴), -O-Rx (예를 들어, -OCH3 또는 -OCF3), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (예를 들어, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -C(=O)OCH3), -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy (예를 들어, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-NRxRy (예를 들어, -NH2), -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry (예를 들어, -NHSO2CH3) 및 -(CH2)s-SO2NRxRy (예를 들어, -SO2-CH2-페닐, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2) 기로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기가 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), =O, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, -OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 Y 및 Z가 독립적으로 결합, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx, -O- 및 -S(O)2- (예를 들어, 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH, -NCH3-, -O- 및 -S(O)2-)로부터 선택되고; 여기서 Rx, Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), 할로C1 -4 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 -(CH2)s-페닐 (예를 들어, -CH2-페닐)을 나타내는 것인
화학식 Iga 또는 Igb의 화합물이다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
A가 CH 및 C-Cl로부터 선택되고;
W가 CH 및 N으로부터 선택되고;
U가 CR8 및 N으로부터 선택되고;
V가 CR9 및 N으로부터 선택되고;
R1이 1, 2 또는 3개의 할로 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
R3a가 수소, -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -OCH3 또는 -OH) 또는 -(CH2)s-NRxC(=O)Ry (예를 들어, -NHC(=O)CH3)에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 CH(CH3)2), -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) (예를 들어, -(CH2)s-5-6원 헤테로아릴) 또는 -C(=O)-(4-6원 포화 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -Y-C3 -12 카르보시클릴 (예를 들어, -CH2-페닐), -(CRxRy)s-O-Rx (예를 들어, -CH2-O-CH2-페닐)로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7 기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티딘, 피페리딘으로부터 선택된 3-6원 완전 포화 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이것이 페닐 고리에 임의로 융합되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기가 1개의 -C(=O)Rx 기 (예를 들어, -C(=O)CH3) 또는 -C(=O)ORz (-C(=O)O-CH2-페닐)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8이 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 플루오린), =O 및 -O-C1 - 6알킬 (예를 들어, -O-CH3)로부터 선택되고;
R9가 수소, 할로겐 (예를 들어, 브로민, 염소 또는 플루오린), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸), 할로겐 (예를 들어, -CF3)으로 치환된 C1 -4 알킬, -Y-페닐, -Y-시클로펜틸, -Y-시클로펜테닐, -Y-시클로헥실, -Y-시클로헥세닐, -Y-시클로프로필 (예를 들어, -페닐, -CH2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -NH-페닐, -N(CH3)-페닐, O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -CH2-시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, -SO2-시클로프로필), -Z-피라졸릴 또는 -Z-피롤리디닐 (예를 들어, -SO2-피롤리디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 피롤리디닐, -CH2-피라졸릴), -O-Rx (예를 들어, -OCH3 또는 -OCF3), -(CH2)s-CN (예를 들어, -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz (예를 들어, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=O)ORz (예를 들어, -C(=O)OCH3), -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy (예를 들어, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-NRxRy (예를 들어, -NH2) 및 -(CH2)s-SO2NRxRy (예를 들어, -SO2-CH2-페닐, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2) 기로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기가 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 플루오린), =O, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -4 알콕실 (예를 들어, -OCH3) 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 Y 및 Z가 독립적으로 결합, -CRxRy-, -C(=O)-, -NRx, -O-, 및 -S(O)2- (예를 들어, 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=O)-, -NH, -NCH3-, -O- 및 -S(O)2-)로부터 선택되고; 여기서 Rx, Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), 할로C1 -4 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 -(CH2)s-페닐 (예를 들어, -CH2-페닐)을 나타내는 것인
화학식 Iga 또는 Igb의 화합물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
A가 CH 및 C-Cl로부터 선택되고;
W가 CH 및 N으로부터 선택되고;
U가 CR8 및 N으로부터 선택되고;
V가 CR9 및 N으로부터 선택되고;
R1이 -CH3, -CF3 또는 -CH2F를 나타내고;
R3a가 수소, 메틸, 에틸, CH(CH3)2, -CH2O-CH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(피라졸-1-일), -CH2-(티아졸-2-일), -CH2-(피페라진-4-일), -CH2-(피롤로피리딘-1-일), -CH2-(트리아졸-1-일), -CH2-(이미다졸리딘-1-일), -CH2-(피라진-1-일), -CH2-(피리다진-2-일), -CH2-(피페리딘-1-일), -CH2-(모르폴린-4-일), -CH2-(옥사졸리딘-3-일), -CH2-(피리미딘-1-일), -CH2-(피롤리딘-1-일) 또는 -CH2-(피리딘-1-일), -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, -C(=O)-피페리디닐 또는 -C(=O)-모르폴리닐을 나타내고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, -페닐, CH2-페닐, -CH2-O-CH3, -COOCH3, -CH2-O-CH2-페닐, 피리디닐, 옥사졸릴을 나타내거나, 또는 R6 및 R7 기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티딘, 피페리딘 또는 인다닐을 형성하고, 여기서 상기 아제티디닐 및 피페리디닐 기가 -C(=O)CH3에 의해 치환되거나, 또는 상기 피페리디닐 기가 치환된 -C(=O)O-CH2-페닐이고;
R8이 수소, 브로민, 플루오린, 염소, =O, 메틸 및 -O-CH3으로부터 선택되고;
R9가 독립적으로 수소, 브로민, 염소, 플루오린, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸, -CF3, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH2-CH3, -페닐, -CF2-페닐, 플루오로클로로페닐 (예를 들어, 2-플루오로-5-클로로페닐), -CH2-페닐, -CH(OCH3)-페닐, -CH2-니트로페닐 (-CH2-3-니트로페닐), -CH2-플루오로페닐 (예를 들어, -CH2-2-플루오로페닐, -CH2-3-플루오로페닐, -CH2-4-플루오로페닐 또는 -CH2-2,4-디플루오로페닐), -CH2-디플루오로페닐 (-CH2-2,4-디플루오로페닐), -CH2-클로로페닐 (예를 들어, -CH2-2-클로로페닐, -CH2-3-클로로페닐, -CH2-4-클로로페닐), -CH2-메톡시페닐 (예를 들어, -CH2-3-메톡시페닐, -CH2-4-메톡시페닐), -CH(CH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -NH-페닐, -N(CH3)-페닐, -O-페닐, -O-클로로페닐 (예를 들어, O-(2-클로로페닐)), -O-플루오로페닐 (예를 들어, -O-(2,6-디플루오로페닐)), -O-클로로메틸페닐 (예를 들어, -O-(2-클로로-6-메틸페닐)), -O-메틸페닐 (예를 들어, O-(2-메틸페닐) 또는 -O-(2,6-디메틸페닐)), -SO2-페닐, -SO2-메톡시페닐 (예를 들어, -SO2-(p-메톡시페닐)), -C(=O)-페닐, -C(=O)-피롤리디닐, -CH2-시클로헥실, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, -SO2-시클로프로필, -CF2-시클로프로필, -CF2-CH2-시클로프로필, -CF2-시클로부틸, -SO2-피롤리디닐, -CO-피롤리디닐, =O에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, =O에 의해 임의로 치환된 -CH2-피롤리디닐, -CH2-피라졸릴, -푸라닐, 메틸에 의해 치환된 -피라졸릴, 메틸에 의해 임의로 치환된 -티에닐, 메틸에 의해 임의로 치환된 -옥사디아졸릴, -벤조푸라닐, -테트라졸릴, -OCH3, -OCF3, -CN, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2, -SO2-CH2-페닐, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2), -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -NH2로부터 선택된 것인
화학식 Iga 또는 Igb의 화합물이다.
하나의 대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
A가 CH 및 C-Cl로부터 선택되고;
W가 CH 및 N으로부터 선택되고;
U가 CR8 및 N으로부터 선택되고;
V가 CR9 및 N으로부터 선택되고;
R1이 -CH3, -CF3 또는 -CH2F를 나타내고;
R3a가 수소, 메틸, 에틸, CH(CH3)2, -CH2O-CH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(피라졸-1-일), -C(=O)-아제티디닐 또는 -C(=O)-모르폴리닐을 나타내고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 메틸, CH2-페닐, -CH2-O-CH2-페닐을 나타내거나, 또는 R6 및 R7 기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티딘, 피페리딘 또는 인다닐을 형성하고, 여기서 상기 아제티디닐 및 피페리디닐 기가 -C(=O)CH3에 의해 치환되거나, 또는 상기 피페리디닐 기가 치환된 -C(=O)O-CH2-페닐이고;
R8이 수소, 브로민, 플루오린, =O 및 -O-CH3으로부터 선택되고;
R9가 독립적으로 수소, 브로민, 염소, 플루오린, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, -CF3, -페닐, 플루오로클로로페닐 (예를 들어, 2-플루오로-5-클로로페닐), -CH2-페닐, -CH2-니트로페닐 (-CH2-3-니트로페닐), -CH2-플루오로페닐 (예를 들어, -CH2-2-플루오로페닐, -CH2-3-플루오로페닐, -CH2-4-플루오로페닐), -CH2-디플루오로페닐 (-CH2-2,4-디플루오로페닐), -CH2-클로로페닐 (예를 들어, -CH2-2-클로로페닐, -CH2-3-클로로페닐, -CH2-4-클로로페닐), -CH2-메톡시페닐 (예를 들어,-CH2-3-메톡시페닐, -CH2-4-메톡시페닐), -CH(CH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -NH-페닐, -N(CH3)-페닐, O-페닐, O-클로로페닐 (예를 들어, O-(2-클로로페닐)), O-메틸페닐 (예를 들어, O-(2-메틸페닐)), -SO2-페닐, -SO2-메톡시페닐 (예를 들어, -SO2-(p-메톡시페닐)), -C(=O)-페닐, -C(=O)-피롤리디닐, -CH2-시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, -SO2-시클로프로필, -SO2-피롤리디닐, =O에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, -CH2-피라졸릴, -OCH3, -OCF3, -CN, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2, -SO2-CH2-페닐, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH(CH3)2), -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -NH2로부터 선택된 것인
화학식 Iga 또는 Igb의 화합물이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Iha 또는 Ihb의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Iha>
Figure pct00032
<화학식 Ihb>
Figure pct00033
상기 식에서, R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7 및 R9는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Iia 또는 Iib의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Iia>
Figure pct00034
<화학식 Iib>
Figure pct00035
상기 식에서, R3a, R6, R7 및 R9는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다. 한 실시양태에서, R6 및 R7은 둘 다 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ija 또는 Ijb의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ija>
Figure pct00036
<화학식 Ijb>
Figure pct00037
상기 식에서,
Figure pct00038
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
Figure pct00039
이 이중 결합을 나타내는 경우에
A는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
W는 CH 및 N으로부터 선택되고,
U는 CR8 및 N으로부터 선택되고,
V는 CR9 및 N으로부터 선택되고,
R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같고, z는 C, N 또는 O이고, x는 0, 1 또는 2이다. 화학식 Ih의 한 실시양태에서, z는 0 및 1이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ika 또는 Ikb의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ika>
Figure pct00040
<화학식 Ikb>
Figure pct00041
상기 식에서, R3a, R6, R7 및 Rb는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Im 또는 In의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Im>
Figure pct00042
<화학식 In>
Figure pct00043
상기 식에서, R9는 본원에 정의된 바와 같거나 임의의 실시양태에서와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 E1-E266의 화합물의 유리 염기, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
언급될 수 있는 한 특정한 실시양태에서, 본 발명은 E1-E116의 화합물의 유리 염기, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같으나, 단 1-{6-벤질-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-2-[3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]에탄-1-온 (E113) 이외의 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같으나, 단 3,3-디메틸-1-[(2S)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]부타노일]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 (E266) 이외의 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
1-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-((2R,5R)-2-메톡시메틸-5-메틸-피페라진-1-일)-에타논;
1-{6-벤질-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]에탄-1-온;
1-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-에타논;
1-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-((2R,5R)-5-메틸-2-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-일)-에타논 (E112);
의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대:
1-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-((2R,5R)-2-메톡시메틸-5-메틸-피페라진-1-일)-에타논 히드로클로라이드 염 (E63);
1-{6-벤질-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]에탄-1-온, 히드로클로라이드 염 (E101); 또는
1-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-에타논, 히드로클로라이드 염 (E111)
을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 (E259), 1-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 (E260), 1-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 (E261), 1-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 (E264)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드 (E259), 1-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드 (E260), 1-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드 (E261) 또는 1-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드 (E264)이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 (E259)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논의 히드로클로라이드 염, 즉 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드이다.
의문점을 피하기 위해, 1개의 치환기에 대한 각각의 일반적 및 구체적인 선호사항, 실시양태 및 실시예가 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상, 바람직하게는 모든 다른 치환기에 대한 각각의 일반적 및 구체적인 선호사항, 실시양태 및 실시예와 조합될 수 있으며, 모든 이러한 실시양태가 본원에 포괄되는 것으로 이해해야 한다.
염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물 및 동위원소
화학식 I의 화합물 및 그의 하위군에 대한 지칭은 또한, 예를 들어 하기에 논의되는 바와 같은 그의 이온성 형태, 염, 용매화물, 이성질체 (기하 이성질체 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태; 바람직하게는, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물; 보다 바람직하게는, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물, 보다 더 바람직하게는 그의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다.
염
화학식 I의 다수의 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염, 또는 특정 경우에 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범주 내에 속하며, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 염은 통상의 화학적 방법, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 에 기재된 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유한 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다.
산 부가염 (모노- 또는 디-염)은 매우 다양한 산, 무기 산 및 유기 산 둘 다를 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 할로겐화수소산 (예를 들어, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산), 이세티온산, 락트산 (예를 들어, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 사용하여 형성된 모노- 또는 디-염을 포함한다.
염의 한 특정한 군은 아세트산, 염산, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 (메실레이트), 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 한 특정한 염은 히드로클로라이드 염이다.
화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 갖는 경우에, 유기 또는 무기 염기를 사용하여 염이 형성될 수 있으며, 이는 적합한 양이온을 생성할 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Li+, Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2 + 및 Mg2 +, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3 + 또는 Zn+를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유래된 것이다. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화학식 I의 화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우에, 이는 예를 들어 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법에 따른 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 I의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노-염 또는 디-염으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로는 제약상 허용되는 염이며, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염은 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있으며, 이어서 이는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이러한 제약상 허용되지 않는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 염 형태의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군 및 실시예를 10 mg/ml 초과, 전형적으로는 15 mg/ml 초과, 바람직하게는 20 mg/ml 초과의 농도로 함유하는 용액 (예를 들어, 수용액)을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
N-옥시드
아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 또한 N-옥시드를 포함한다.
화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우에, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자를 산화시켜 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민의 N-옥시드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.
N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카르복실산)으로 처리하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는, 아민 화합물을 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조할 수 있다.
기하 이성질체 및 호변이성질체
화학식 I의 화합물은 다수의 다양한 기하이성질체 형태 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의문점을 피하기 위해, 화합물이 여러 기하이성질체 형태 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 단 하나만이 구체적으로 기재되거나 또는 나타나더라도, 다른 모든 것이 화학식 I에 의해 포괄된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물에서, 고리 E는 하기 예시된 바와 같은 2개의 호변이성질체로 존재할 수 있다. 단순성을 위해, 화학식 I은 형태 A로 예시되지만, 화학식은 두 호변이성질체 형태 모두를 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다.
Figure pct00044
호변이성질체 형태의 다른 예는 예를 들어, 예를 들어 하기 호변이성질체 쌍: 케토/에놀 (하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/엔디아민, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 니트로/아시-니트로로와 같은 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태를 포함한다.
Figure pct00045
입체이성질체
달리 언급되거나 나타내지 않는 한, 화합물의 화학적 명시는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다.
입체중심은 '해시형' 또는 '웨지형' 선을 사용하여, 예를 들어 하기와 같이, 통상적인 방식으로 예시된다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Boc-N-메틸-L-아날린 (S)-(+)-2-히드록시-2-페닐프로피온산 메틸
화합물이 두 부분입체이성질체 / 에피머의 혼합물로 기재되는 경우, 입체중심의 배위는 명시되지 않고, 직선에 의해 표시된다.
Figure pct00048
화학식 I의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2개 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 개별 광학 이성질체, 또는 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물) 또는 2개 이상의 광학 이성질체로서의 그의 모든 광학 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다.
광학 이성질체는 그의 광학 활성에 의해 특성화 및 확인될 수 있거나 (즉, + 및 - 이성질체로서, 또는 d 및 l 이성질체로서), 또는 이들은 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)에 의해 개발된 "R 및 Squot; 명명법을 이용하여 그의 절대적인 입체화학의 측면에서 특성화될 수 있다 (문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114] 및 또한 [Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415] 참조).
광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 (키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 비롯한 다수의 기술에 의해 분리될 수 있으며, 이러한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산 및 (-)-캄포르술폰산을 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하고, 이 부분입체이성질체를 우선적 결정화에 의해 분리한 다음, 염을 해리시켜 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 제공함으로써 분리될 수 있다.
추가로, 거울상이성질체 분리는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 보조제를 화합물 상에 공유결합으로 연결한 다음, 통상의 방법, 예컨대 크로마토그래피를 이용하여 부분입체이성질체 분리를 수행함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 상기 언급한 공유 결합의 절단이 수행되어 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 생성한다.
화학식 I의 화합물이 2개 이상의 광학 이성질체 형태로 존재하는 경우, 거울상이성질체 쌍 중 하나의 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체보다, 예를 들어 생물학적 활성의 측면에서 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 상황에서, 거울상이성질체 쌍 중 단 하나 또는 다수의 부분입체이성질체 중 단 하나만을 치료제로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물의 55% 이상 (예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상)이 단일 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재한다. 한 일반적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총량의 99% 이상 (예를 들어, 실질적으로 전부)이 단일 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다.
이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E (엔트게겐) 또는 Z (주잠멘) 입체화학을 가질 수 있다. 2가 시클릭 또는 (부분) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 경우 용어 시스 및 트랜스는 화학 초록 명명법 (문헌 [J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867])에 따른 것이고, 이는 고리 모이어티 상의 치환기의 위치를 지칭한다.
입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물이 특히 흥미롭다. 화학식 I의 화합물이 예를 들어, R로 명시되는 경우, 이는 화합물이 S 이성질체를 실질적으로 함유하지 않음을 의미한다. 화학식 I의 화합물이 예를 들어, E로 명시되는 경우, 이는 화합물이 Z 이성질체를 실질적으로 함유하지 않음을 의미한다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
동위원소 변형
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H (D) 및 3H (T), 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123 I, 125I 및 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한, 이들이 표지된 화합물과 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체의 형성을 검출하거나 확인하기 위해 사용될 수 있다는 점에서 유익한 진단 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 확인 방법은 표지제, 예컨대 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광성 물질 (예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시페라제) 등으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H (T), 및 탄소-14, 즉 14C가, 이들의 혼입의 용이성 및 즉각적인 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H (D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 표적 점유율을 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
에스테르
카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르, 예컨대 카르복실산 에스테르, 아실옥시 에스테르 및 포스페이트 에스테르가 또한 화학식 I에 의해 포괄된다. 에스테르의 예는 기 -C(=O)OR을 함유하는 화합물이며, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬 기, C3 -12 헤테로시클릴 기 또는 C5 -12 아릴 기, 바람직하게는 C1 -6 알킬 기이다. 에스테르 기의 특정한 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아실옥시 (역 에스테르) 기의 예는 -OC(=O)R로 나타내어지며, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어, C1 -6 알킬 기, C3 -12 헤테로시클릴 기 또는 C5 -12 아릴 기, 바람직하게는 C1 -6 알킬 기이다. 아실옥시 기의 특정한 예는 -OC(=O)CH3 (아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 포스페이트 에스테르의 예는 인산으로부터 유래된 것들이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I은 카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 그 범주 내에 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 그 범주 내에 포함하지 않는다.
용매화물 및 결정질 형태
또한 상기 화합물의 임의의 다형체 형태 및 용매화물, 예컨대 수화물, 알코올레이트 등도 화학식 I에 의해 포괄된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이들이 용액 중에 있는 동안에 그의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
용매화물은 제약 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 이는 물질의 제조 방법에 대해 중요한 것일 수 있으며 (예를 들어, 물질의 정제, 물질의 저장 (예를 들어, 그의 안정성) 및 물질의 취급 용이성과 관련하여), 종종 화학적 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 당업자는 표준 기술 및 장기간 이용되어 온 기술을 이용하여, 주어진 화합물을 제조하기 위해 사용된 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 수화물 또는 다른 용매화물이 형성되었는지를 결정할 수 있다. 이러한 기술의 예는 열중량 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정법 (DSC), X선 결정학 (예를 들어, 단결정 X선 결정학 또는 X선 분말 회절) 및 고체 상태 NMR (SS-NMR, 또한 매직 각 스피닝 NMR 또는 MAS-NMR로도 공지되어 있음)을 포함한다. 이러한 기술은 NMR, IR, HPLC 및 MS와 같은, 숙련된 화학자의 표준 분석 툴키트의 일부이다.
대안적으로, 당업자는 특정한 용매화물에 필요한 양의 용매를 포함하는 결정화 조건을 사용하여 의도적으로 용매화물을 형성할 수 있다. 그 후, 상기 기재된 표준 방법을 이용하여 용매화물이 형성되었는지를 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 그러한 것도 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
복합체
화학식 I은 또한 그의 범주 내에 화합물의 복합체 (예를 들어, 포접 복합체, 또는 화합물과의 클라트레이트, 예컨대 시클로덱스트린, 또는 금속과의 착체)를 포함한다. 포접 복합체, 클라트레이트 및 금속 착체는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법에 의해 형성될 수 있다.
전구약물
또한 화학식 I의 화합물의 임의의 전구약물은 화학식 I에 의해 포함된다. "전구약물"은, 예를 들어 생체내에서 생물학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들어, 생리학상 허용되는 대사적 불안정성 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르 기 (-C(=O)OR)는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는, 예를 들어 모 화합물 중 임의의 카르복실산 기 (-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해, 적절한 경우, 모 화합물 중에 존재하는 임의의 다른 반응기를 사전 보호함으로써 형성될 수 있고, 이어서 필요한 경우에 탈보호된다.
이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는 화학식 -C(=O)OR의 화합물의 에스테르를 포함하며, 여기서 R은
C1 - 7알킬 (예를 들어, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
C1 - 7아미노알킬 (예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및
아실옥시-C1 - 7알킬 (예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 사이클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)이다.
또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가적인 화학적 반응시에 활성 화합물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 항원-유도성 효소 전구약물 요법 (ADEPT), 유전자-유도성 효소 전구약물 요법 (GDEPT) 및 리간드-유도성 효소 전구약물 요법 (LIDEPT) 등에서와 같이)을 생성한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I은 그의 범주 내에 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함하지 않는다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 섹션에서, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 본원의 모든 다른 섹션에서와 같이 화학식 I에 대한 지칭은 또한 본원에 정의된 바와 같은 그의 모든 다른 하위군 및 실시예를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
(a) (i) 하기 화학식 II의 화합물의 하기 화학식 III의 화합물과의 반응 및 이어서 P1 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응; 또는
<화학식 II>
Figure pct00049
(상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5 및 Q는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, P1은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타냄)
<화학식 III>
Figure pct00050
(상기 식에서, R6, R7, R8, R9, p, G, J 및 E는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
(ii) Q가 NH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물의 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 하기 화학식 IV의 화합물과의 반응, 그 다음에 하기 화학식 V와의 후속적 반응 및 이어서 P1 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응; 및/또는
<화학식 IV>
Figure pct00051
(상기 식에서, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, L1 및 L2는 독립적으로 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타냄)
<화학식 V>
Figure pct00052
(상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, P1은 수소 또는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타냄),
(b) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호; 및/또는
(c) 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 화학식 I의 추가 화합물 또는 그의 보호된 유도체로의 상호전환; 및
(d) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 임의의 형성
을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
방법 (a) (i)는 전형적으로 화학식 II의 화합물에 존재하는 카르복실산 기를 활성화시킬 수 있는 적합한 염기 및 시약의 존재 하에 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서, 적합한 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 용매는 사용된 시약에 대해 불활성이어야 하며, 예를 들어 디클로로메탄이다. 적합한 염기의 예는 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이다. 적합한 활성화 시약의 예는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥소플루오로포스페이트 (PyBrop), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU), 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다. 이러한 방법은 촉매량 또는 화학량론적 양의 적합한 공-활성화제 시약, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 1-히드록시아자벤조트리아졸 (HOAt)의 존재 하에 임의로 수행될 수 있다.
방법 (a)는 일반적 절차 1 (PyBrop 커플링) 또는 일반적 절차 2 (HBTU 커플링)로서 본원에 기재된 절차, 또는 일반적 절차 4 (HATU 커플링)로서 본원에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다.
방법 (a) (ii)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 화학식 III의 화합물을 용해시키고, 이어서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민에 이어서 화학식 IV의 화합물로 처리하는 것을 포함한다. 이어서, 화학식 III 및 IV의 화합물의 반응으로부터 생성된 반응성 중간체를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화학식 V의 화합물로 처리한다. 화학식 IV의 화합물 내의 적합한 이탈기 L1 및 L2의 예는 클로로 및 브로모이다.
방법 (a) (ii)는 제조예 1 및 제조예 6, 또는 제조예 442 및 제조예 443과 같은 본원에 기재된 절차에 따라, 초기 형성된 반응성 중간체의 단리를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 2 단계 절차에서, 제1 단계는 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다. 유리하게는, 제1 단계는 제1 단계 중간체가 반응 혼합물로부터 산 부가염으로서 침전되도록 선택된 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 아세토니트릴 중에서, 첨가된 염기 없이 수행될 수 있다. 이어서, 제2 단계는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 무수 탄산칼륨의 존재 하에 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다. L1이 화학식 IV의 화합물에서 염소를 나타내는 경우, 반응은 아이오다이드 염, 예컨대 아이오딘화칼륨의 첨가에 의해 임의로 가속화될 수 있다.
이러한 방법은 또한 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물과의 반응으로부터 형성된 반응성 중간체의 단리 없이 수행될 수 있다. 따라서, 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 용해된 화학식 III의 화합물 및 과량의 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 화학식 IV의 화합물로 처리하고, 이어서 적합한 시간 간격, 예를 들어 1 또는 2시간 후에 화학식 V의 화합물로 처리한다.
방법 (a) (ii)는 제조예 203, 204, 205 및 일반적 절차 5로서 본원에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다.
대안적 방법에서, 방법 (a) (ii)는 제조예 442 및 443에 기재된 바와 같은 2 단계 반응으로 수행될 수 있다.
방법 (b)는 전형적으로, 그의 조건이 보호기의 성질에 따라 달라질 것인 임의의 적합한 탈보호 반응을 포함한다. 보호기가 tBoc를 나타내는 경우, 이러한 탈보호 반응은 전형적으로 적합한 용매 중에서의 적합한 산의 사용을 포함할 것이다. 예를 들어, 산은 적합하게는 트리플루오로아세트산 또는 염화수소를 포함할 수 있고, 용매는 적합하게는 디클로로메탄 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 메탄올 또는 물을 포함할 수 있다. 임의로 용매의 혼합물, 예를 들어 수성 메탄올 또는 에틸 아세테이트 / 1,4-디옥산이 사용될 수 있다.
방법 (b)는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차, 방법 1 - 4로서 본원에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다.
보호기가 tBoc를 나타내는 경우, 상기 기재된 바와 같은 적합한 산을 사용한 탈보호가 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로서 생성할 수 있고, 이것이 바로 단리될 수 있음을 알 것이다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 당업계에 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 유리 염기로 단리되고, 그 후 임의로 방법 (d)에 따라 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
방법 (c)는 전형적으로 당업자에게 공지되어 있는 상호전환 절차를 포함한다. 예를 들어, R8 또는 R9가 제1 치환기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해, R8 또는 R9가 제2의 대안적 치환기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 상호전환 반응을 위한 적합한 실시예는 본원 제조예 134 내지 152에 기재된다. 특히, R8 또는 R9가 할로겐 원자, 예컨대 염소 또는 브로민을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, R8 또는 R9가 -Y-C3 -12 카르보시클릴 기, 예컨대 -CH2-페닐 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 상호전환 반응을 위한 적합한 실시예는 일반적 절차 3 (유기아연 할라이드 첨가)으로서 본원에 기재된다.
방법 (c)의 또 다른 특정한 경우는 R3a 또는 R3b가 1개의 기 Rb (여기서, Rb는 염소 , 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체와, 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴 기의 도입을 위한 적합한 친핵체의 반응을 포함한다. 이러한 방법은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 임의로 아이오다이드 염, 예컨대 아이오딘화칼륨의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다. 이러한 방법은 제조예 436, 438, 440, 또는 일반적 절차 6으로서 본원에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, 방법 (c)의 상호전환은 하기 반응 및 이어서 P1 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응을 포함한다.
Figure pct00053
상기 식에서, P1은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타내고, 및 Het는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 3-12원 헤테로시클릴 기를 나타내고, Rb, R1, R5, R6, R7, R8, R9, G, J, E 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
방법 (d)는 적합한 용매 중에 용해된 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 화학량론적 양 또는 과량의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산으로 처리하고, 이어서 생성된 염을 당업계에 널리 공지되어 있는 방법, 예를 들어 용매의 증발 또는 결정화에 의해 단리함으로써 수행될 수 있다.
적절한 경우에, 앞서 방법 (a), (b) 및 (c)에 기재된 반응 후에 당업계에 공지된 하나 이상의 반응이 이어지거나 진행되고, 이는 적절한 순서로 수행되어 상기 정의된 R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5, R6, R7, R8 및 R9 상에서의 필요한 치환을 달성함으로써 화학식 I의 다른 화합물을 제공한다. 조건을 문헌에서 찾아볼 수 있는 이러한 반응의 비제한적 예는
반응성 관능기의 보호,
반응성 관능기의 탈보호,
할로겐화,
탈할로겐화,
탈알킬화,
아민, 아닐린, 알콜 및 페놀의 알킬화 및 아릴화,
히드록실 기의 미츠노부(Mitsunobu) 반응,
적절한 기 상에서의 고리화첨가 반응,
니트로, 에스테르, 시아노, 알데히드의 환원,
전이 금속-촉매화 커플링 반응,
아실화,
술포닐 기의 술포닐화/도입,
에스테르 기의 비누화/가수분해,
에스테르 기의 아미드화 또는 에스테르교환,
카르복실 기의 에스테르화 또는 아미드화,
할로겐 교환,
아민, 티올 또는 알콜로의 친핵성 치환,
환원적 아미노화,
카르보닐 및 히드록실아민 기의 옥심 형성,
S-산화,
N-산화,
염화
를 포함한다.
Q가 NH이고, R1, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 하기 화학식 VI의 화합물의 반응 및 이어서 보호기 P2의 제거에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00054
상기 식에서, R5 및 L1은 상기 정의된 바와 같고, P2는 적합한 보호기를 나타낸다. 이러한 반응은 적합한 온도, 예컨대 주위 온도 또는 상승 온도에서, 예를 들어 환류 하에 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다. 유리하게는, 기 P2는 보호기 P1을 무손상으로 이탈시키는 방식으로 제거가능하여야 하며, 따라서 P2에 대한 적합한 예는 임의로 치환된 벤질 및 알릴을 포함하며, 여기서 제거는 각각 촉매성 가수소분해 또는 팔라듐 촉매화된 탈알릴화에 의해 시행될 수 있다. 대안적으로, 기 P2가 저급 알킬을 나타내는 경우에, 제거는 비누화, 예를 들어 수성 알칼리를 사용하는 가수분해에 의해 시행될 수 있다.
J가 C를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은, 적합한 염기로의 처리, 및 기 R6 및 R7을 도입하기 위한 적합한 친전자성 시약과, 예를 들어 화학식 R6-L3 및 R7-L3 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, L3은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시임)의 화합물과의 연속적 반응; 이어서 당업계에 널리 공지된 방법에 의한 시클릭 아미드 모이어티의 환원에 의해, 하기 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 VII>
Figure pct00055
상기 식에서, R8, R9, p, G 및 E는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, P3은 수소 또는 적합한 보호기, 예컨대 tBoc 또는 트리메틸실릴에톡시메틸을 나타낸다. 임의로는, R6 및 R7에 존재하는 관능기는 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 상호전환될 수 있으며; 이러한 상호전환은 아미드 환원 단계 전에 또는 그 후에 수행될 수 있다. 기 R6 및 R7의 염기-매개된 도입에 적합한 염기의 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 및 알킬금속 시약, 예컨대 부틸리튬이다. 알칼리 금속 염의 사용을 포함하는 상기와 같은 반응은 상용성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다. 염기로서 알킬금속 시약을 포함하는 상기와 같은 반응은 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 임의로는 적합한 첨가제, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) 또는 리튬 할라이드와 함께 수행될 수 있다. R6 및 R7이 연결되어 상기 정의된 바와 같은 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물이 적절한 두자리 친전자체, 예를 들어 1,2-디브로모에탄, 1,3-디아이오도프로판 또는 1,4-디아이오도부탄을 사용하는 유사한 방식으로 제조될 수 있음을 알 것이다. 상기 변환에 사용하기에 적합한 친전자체의 또 다른 예는 저분자량 알데히드, 예를 들어 포름알데히드 또는 화학식 C1 - 6알킬-CHO의 화합물이다. 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서의 과량의 포름알데히드의 사용은 R6 및 R7이 둘 다 CH2OH를 나타내는 것인 화학식 III의 임의로 N-보호된 화합물을 제공하고; 후속적인 관능기 상호전환, 예를 들어 히드록실 기의 적합한 이탈기로의 전환 및 적합한 친핵체 또는 친핵체들과의 반응이 수행되어, R6 및 R7이 연결되거나 연결되지 않고 상기 정의된 바와 같은 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것인 화학식 III의 임의로 보호된 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 일반적 순서의 특정한 예는 포괄적으로 제조예 91 - 98에 대해 주어진 절차를 이용한 스피로-아제티딘계의 형성에 대해 본원에 기재되어 있다. 시클릭 아미드 모이어티의 환원에 적합한 시약은 보란 - 디메틸 술피드 복합체 또는 레드-Al(Red-Al)?을 포함하고, 이러한 반응은 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 산화환원 방법을 사용하여 하기 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다
<화학식 VIII>
Figure pct00056
상기 식에서, R8, R9, p, G 및 E는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, P3은 수소 또는 적합한 보호기, 예컨대 tBoc 또는 트리메틸실릴에톡시메틸을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 브로민화제, 예컨대 브로민 또는 피리디늄 트리브로마이드로 처리한 다음, 가수분해성 후처리가 이어질 수 있고; 이어서, 적절한 공-용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 임의로 용해된 생성물은 적합한 환원제, 예컨대 산의 존재 하에 미분된 금속, 예를 들어 아세트산 중 아연 분말 또는 수성 염화암모늄으로 처리될 수 있다. 이러한 방법은 제조예 102 및 103으로서 본원에 기재된 절차와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
R6 및 R7이 수소를 나타내는 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물은 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 적합한 환원제, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 보란 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물의 직접적인 환원에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌과 유사한 방법에 의해 제조되거나, 또는 하기 실시예의 실험적 절차에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 인돌의 합성에 대해 당업계에 공지된 방법의 검토를 위해서는 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045]를 참조한다.
대안적으로, J가 C를 나타내고, R7이 기 CHR7aR7b (여기서, R7a 및 R7b는 독립적으로 C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 카르보시클릴-C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 헤테로시클릴-C1-4알콕시-C1 - 4알킬 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-C1 - 4알킬, 헤테로시클릴-C1 - 4알킬, 카르보시클릴-옥시 또는 헤테로시클릴-옥시를 나타내거나; 또는 함께 연결되어 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있음)를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은 적절한 전이 금속 촉매화되거나 또는 라디칼 매개된 방법을 이용한 고리화에 의해 하기 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00057
상기 식에서, R6, R7a, R7b R8, R9, p, G, E 및 P3은 상기 정의된 바와 같고, L4는 적합하게는 반응성 기, 예를 들어 이탈기, 예컨대 수소 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시를 나타낸다. 예를 들어, 이러한 방법은 코발트, 니켈 또는 팔라듐을 사용하여 촉매화될 수 있고, 문헌 [Tetrahedron Letters 1987, 28, 5291 - 5294]에 기재된 바와 유사한 방법으로 수행될 수 있으며, 상기 경우에 적합한 전이 금속 공급원, 예컨대 팔라듐 아세테이트가 요구되고, L4는 유리하게는 아이오도를 나타낸다. 이러한 방법은 염기, 예컨대 알칼리 금속, 예컨대 탄산나트륨 또는 아세트산나트륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재를 요구하고, 트리알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 환원 조건 하에, 예를 들어 포름산의 염, 예컨대 포름산나트륨의 존재 하에 그리고 임의로는 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 고리화에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 혼합 용매계, 예컨대 톨루엔 - 물 또는 디메틸 술폭시드 - 물을 포함한다. 이러한 고리화 반응의 특정한 예는 제조예 107 - 109 및 제조예 236에 기재된다. 라디칼 고리화를 위해, 적합한 시약, 예컨대 유기주석 시약, 예를 들어 트리부틸스탄난이 라디칼 생성에 요구된다. 이 방법에 따른 라디칼-매개된 고리화의 예는 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 1992, 114, 9318 - 9327]에 기재되어 있다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물의 하기 화학식 XI의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00058
상기 식에서, R8, R9, p, G, E, L4 및 P3은 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 XI>
Figure pct00059
상기 식에서, R6, R7a, R7b 및 L1은 상기 정의된 바와 같다. 이 방법은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 수행된다.
대안적으로, G 및 J가 둘 다 C를 나타내고, 고리 E가 페닐렌인 화학식 III의 화합물은, 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식 R6R7CHCHO (여기서, R6 및 R7은 상기에 정의됨)의 화합물과 반응시켜 히드라존을 형성하고, 이어서 후속적인 고리화로 목적하는 치환된 인돌을 형성함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XII>
Figure pct00060
상기 식에서, R8, R9 및 p는 상기 정의된다. 이러한 방법은 전형적으로는 산성 조건을 사용하여, 예를 들어 용매로서 아세트산을 사용하거나 또는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적절한 산을 사용하여 달성된다. R8 및 R9의 특정 조합의 경우, 이러한 순서는 위치이성질체의 혼합물의 생성으로 이어질 것이며, 이들의 분리가 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있음을 알 것이다. 이러한 분리는, 예를 들어 클로로아세틸 클로라이드를 사용한, 상기 방법으로부터의 생성물의 N-아실화에 의해, 또는 예를 들어 tBoc 보호기를 사용한 N-보호에 의해 용이해질 수 있으며, 이 후에 화학식 III의 화합물은 표준 조건, 예를 들어 tBoc 보호된 화합물의 경우에는 적절한 산, 예컨대 HCl로의 처리를 이용한 탈보호에 의해 임의로 재생성될 수 있다.
J가 N인 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물 및 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure pct00061
상기 식에서, R8, R9, p, G, E 및 P3은 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 XIV>
Figure pct00062
상기 식에서, R6, R7, L1 및 L2는 상기 정의된 바와 같다. 이러한 방법은 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 III, VII 및 VIII의 특정 화합물은 화학식 III, VII 및 VIII의 다른 화합물 또는 그의 적합하게 보호된 유도체에 대한 관능기 상호전환 및 임의로는, 적절한 경우에 후속적인 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 관능기 상호전환의 예는 전이 금속 매개된 방법을 사용한 C-아릴화, C-알킬화 또는 C-아미노화, 클로로술포닐화, 및 술폰 및 술폰아미드로의 후속적 변환, 환원적 방법, 예컨대 촉매 수소화를 사용한 탈할로겐화, 아릴 할라이드의 아릴 케톤으로의 (예를 들어, 금속-할로겐 교환 및 적절한 아실화제로의 켄칭에 의한) 전환, 적절한 플루오린화제를 사용한 케톤 기의 디플루오로메틸렌 모이어티로의 전환, 및 카르복실산 유도체의 아미드로의 전환을 포함한다. 여러 예시적 방법이 본원에 제공된다 (하기 실시예의 실험적 절차 참조).
대안적으로, G 및 J가 둘 다 C를 나타내고, 고리 E가 페닐렌인 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00063
상기 식에서, R8, R9, p 및 L1은 상기 정의된 바와 같고, Ralk는 C1 -4 알킬 기 또는 임의로 치환된 벤질을 나타내고, R6c는 R6에 대해 정의된 바와 같거나 또는 관능기 상호전환, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 것에 의해 R6으로 전환될 수 있고, R7c는 R7에 대해 정의된 바와 같거나 또는 수소 원자이다. 단계 (i)은 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 나트륨 할라이드의 존재 하에서의 화합물 RalkO2CCH(R6cR7c)와의 반응을 포함한다. 이 방법에서, L1은 유리하게는 저급 할로겐, 예컨대 플루오린이다. R7c = H에서 R7c = R7로의 변환은 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 할라이드를 사용한 화합물 R7L3 (여기서, L3은 상기 정의된 바와 같음)과의 반응에 의해 본 단계에서 임의로 수행될 수 있다. 단계 (ii)는 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 적합한 환원 조건, 예를 들어 수소화 또는 적절한 금속, 예컨대 철을 사용하여 수행될 수 있다. 단계 (iii)은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 적합한 환원제, 예를 들어 보란-메틸 술피드 복합체를 사용하여 수행될 수 있다. 임의로는, 관능기 상호전환은 당업계에 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여, 단계 (i) 및 (ii)로부터 유래된 중간체 상의 기 R6c, R7c, R8 및 R9 상에서 수행될 수 있다.
G 및 J가 둘 다 C를 나타내고, 고리 E가 피리딘 고리인 화학식 III의 화합물은 적절하게 치환된 할로-니트로피리딘으로부터 상기 반응식에 나타낸 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 V의 특정 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 공지되어 있다. R2a 및 R2b가 수소를 나타내는 것인 화학식 V의 다른 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 XV>
Figure pct00064
상기 식에서, R1, R3a 및 R3b는 상기 정의된 바와 같다. 화학식 XV의 화합물의 환원에 적합한 시약은 금속 히드라이드, 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소, 예컨대 보란을 포함하고, 이러한 반응은 전형적으로 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 수행된다.
화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다
<화학시 XVI>
Figure pct00065
상기 식에서, R1, R3a 및 R3b는 상기 정의된 바와 같고, P4 및 P5는 독립적으로 수소 또는 적합한 보호기를 나타내는데, 예를 들어 P4는 tBoc 또는 Cbz를 나타낼 수 있고, P5는 C1 -4 알킬 기를 나타낼 수 있다. 이러한 방법은 아미드 결합 형성에 대해 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 상기 방법 (a)에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 실행될 수 있다. 특정 상황에서, 고리화는 예를 들어 제조예 3에 하기 기재된 바와 같은 보호기 P4 또는 P5의 제거시에 수반되어 진행될 수 있다 (실시예의 실험적 절차 참조).
화학식 XVI의 특정 화합물은 문헌에 공지되어 있고/거나, 아미드 결합 형성에 대해 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들어 제조예 2에 하기 기재된 바와 유사한 절차를 사용한, 2개의 적절히 보호된 아미노-산 유도체의 커플링에 의해 제조될 수 있다 (실시예의 실험적 절차 참조).
화학식 V의 다른 화합물은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용한 기 R1, R2a, R2b, R3a 및 R3b의 관능기 상호전환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 상호전환은, 예를 들어 tBoc 및/또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기로 적절히 보호될 수 있는 화학식 V 또는 XV의 화합물 상에서 수행될 수 있다. 예를 들어, R3a 또는 R3b가 1개의 기 Rb (여기서, Rb는 염소 , 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 것인 화학식 V의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴 기의 도입을 위해 적합한 친핵체로 처리될 수 있다. 이러한 방법은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 임의로는 아이오다이드 염, 예컨대 아이오딘화칼륨의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행될 수 있다.
화학식 V, XV 및 XVI의 화합물이 다양한 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들의 제조 방법은 거울상이성질체적으로 순수한 합성 전구체를 사용할 수 있다는 것을 알 것이다.
대안적으로, 라세미 전구체가 사용될 수 있으며, 이들 방법에서 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 비-키랄 또는 키랄 정제용 크로마토그래피 또는 부분입체이성질체 유도체를 사용한 분할: 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 산, 예컨대 L-타르타르산을 사용하여 형성된 염의 결정화; 또는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 보조제를 화합물 상에 공유 결합시켜 형성된 부분입체이성질체 유도체의 거울상이성질체 분리 후 통상의 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피를 사용한 분리를 이용하여 분리될 수 있다. 이어서, 상기 언급한 공유 결합이 절단되어 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 생성물이 생성된다.
Q가 CH를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물의 하기 화학식 XVIII의 화합물과의 반응 및 이어서 생성된 알켄 이중 결합의 환원에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 XVII>
Figure pct00066
상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3a, R3b 및 P1은 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 XVIII>
Figure pct00067
상기 식에서, R5 및 P2는 상기 정의된 바와 같고, [P]는 잔기를 함유하는 인, 예컨대 트리페닐포스포늄 [Ph3P+] 또는 디알킬포스포네이트 [(alkO)2P(=O) (여기서, 예를 들어 alk는 C1 -4 알킬을 나타냄)]를 나타낸다. 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물 및 XVIII의 화합물 사이의 반응은 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다. 후속적 단계는 알켄의 환원에 대해 당업계에 널리 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 촉매 수소화를 이용하여 실행될 수 있다.
폭넓게 널리 공지된 관능기 상호전환은 전구체 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것에 대해 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992]에 기재되어 있다. 예를 들어, 가능한 금속 촉매화된 관능화, 예컨대 유기-주석 시약 (스틸레(Stille) 반응), 그리냐르 시약을 사용한 관능화 및 질소 친핵체와의 반응은 문헌 ['Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9]] 및 [Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0]]에 기재되어 있다.
화합물 IV, VI, X, XI, XII, XIII, XIV, XVII 및 XVIII은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 또는 하기 실시예의 실험적 절차에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 신규 중간체를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II 또는 III 또는 V의 신규 중간체를 제공한다.
보호기
상기 기재된 반응 중 다수에서, 분자 상의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 1개 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기, 및 관능기를 보호 및 탈보호하는 방법의 예는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 찾아볼 수 있다.
히드록시 기는, 예를 들어 에테르 (-OR) 또는 에스테르 (-OC(=O)R)로서, 예를 들어 t-부틸 에테르; 테트라히드로피라닐 (THP) 에테르; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸) 또는 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
알데히드 또는 케톤 기는, 예를 들어 각각 아세탈 (R-CH(OR)2) 또는 케탈 (R2C(OR)2)로서 보호될 수 있는데, 여기서 카르보닐 기 (>C=O)는, 예를 들어 1급 알콜로 처리된다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재 하에 과량의 물을 사용한 가수분해에 의해 용이하게 재생성된다.
아민 기는, 예를 들어 아미드 (-NRCO-R) 또는 카르바메이트 (-NRCO-OR)로서, 예를 들어 메틸 아미드 (-NHCO-CH3); 벤질 카르바메이트 (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz 또는 NH-Z)로서; t-부틸 카르바메이트 (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로필 카르바메이트 (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴 카르바메이트 (-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (-NH-Troc)로서, 알릴 카르바메이트 (-NH-Alloc)로서 또는 2(-페닐술포닐)에틸 카르바메이트 (-NH-Psec)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물이 아미노 기를 함유하는 경우, 아미노 기는 추가의 관능화가 도입되면서 상기 정의된 바와 같은 보호기에 의해 보호될 수 있으며, 하나의 바람직한 기는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 기이다. 아미노 기의 후속적 변형이 요구되지 않는 경우, 보호기는, 화학식 I의 화합물의 N-보호된 형태를 수득한 다음, 표준 방법 (예를 들어, Boc 기의 경우에 산으로 처리)에 의해 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 반응 순서를 통해 수행될 수 있다.
아민, 예컨대 시클릭 아민 및 헤테로시클릭 N-H 기를 위한 다른 보호기는 톨루엔술포닐 (토실) 및 메탄술포닐 (메실) 기, 벤질 기, 예컨대 파라-메톡시벤질 (PMB) 기 및 테트라히드로피라닐 (THP) 기를 포함한다.
카르보시클릭 기는 에스테르로서, 예를 들어 C1 -7 알킬 에스테르 (예를 들어, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1 -7 할로알킬 에스테르 (예를 들어, C1 -7 트리할로알킬 에스테르); 트리C1-7 알킬실릴-C1 - 7알킬 에스테르; 또는 C5 -20 아릴-C1 -7 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르; 파라-메톡시벤질 에스테르)로서 보호될 수 있다. 티올 기는, 예를 들어 티오에테르 (-SR)로서, 예를 들어 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르 (-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물의 단리 및 정제
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있는 표준 기법에 따라 단리 및 정제될 수 있고, 이러한 방법의 예는 크로마토그래피 기술, 예컨대 칼럼 크로마토그래피 (예를 들어, 플래쉬 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다. 화합물을 정제하는 것에 있어서 특별히 유용한 하나의 기술은 정제된 화합물이 크로마토그래피 칼럼에서 나타나는 것을 검출하는 수단으로서 질량 분광측정법을 사용하는 정제용 액체 크로마토그래피이다.
정제용 LC-MS는 유기 소분자, 예컨대 본원에 기재된 화합물의 정제에 사용되는 표준의 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피 (LC) 및 질량 분광측정법 (MS)을 위한 방법은 MS에 의해 조 물질의 보다 우수한 분리 및 샘플의 개선된 검출을 제공하도록 변경될 수 있다. 정제용 구배 LC 방법의 최적화는 칼럼, 휘발성 용리액 및 개질제, 및 구배의 변경을 포함할 것이다. 정제용 LC-MS 방법을 최적화하고 이어서 이를 사용하여 화합물을 정제하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌 [Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64] 및 [Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다. 정제용 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 이러한 시스템의 예는 본원의 실시예 섹션에 (제목 "질량 지정 정제 LC-MS 시스템" 하에) 하기 기재된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 재결정화 방법은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 - 예를 들어, 문헌 [(P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH)]를 참조한다. 유기 반응물로부터 수득한 생성물은 반응 혼합물로부터 직접 단리되는 경우 좀처럼 순수하지 않다. 화합물 (또는 그의 염)이 고체인 경우, 이는 정제되고/거나 적합한 용매로부터 재결정화에 의해 결정화될 수 있다. 우수한 재결정화 용매는 승온에서는 적당한 양의 정제될 물질을 용해시켜야 하지만 저온에서는 소량의 물질만을 용해시켜야 한다. 이는 저온에서 용이하게 불순물을 용해시켜야 하거나 또는 불순물을 전혀 용해시키지 않아야 한다. 마지막으로, 용매는 정제된 생성물로부터 용이하게 제거되어야 한다. 이는 통상적으로 이것이 상대적으로 낮은 비점을 가지고 있음을 의미하고, 당업자는 특정한 물질을 위한 재결정화 용매 또는 상기 정보가 이용가능하지 않은 경우에는 여러 시험 용매를 알 것이다. 양호한 수율의 정제된 물질을 수득하기 위해, 모든 불순한 물질을 용해시키기 위한 최소량의 뜨거운 용매가 사용된다. 실시의 경우, 필요한 경우 보다 3-5% 더 많은 용매가 사용되어 용액이 포화가 되지 않도록 한다. 불순한 화합물이 용매 중에 불용성인 불순물을 함유하는 경우에, 이를 여과에 의해 제거하고, 이어서 용액이 결정화되도록 할 수 있다. 또한, 불순한 화합물이 화합물에 고유한 것이 아닌 미량의 착색 물질을 함유하는 경우에, 이는 소량의 탈색제, 예를 들어 활성탄을 뜨거운 용액에 첨가하고, 이를 여과하고, 이어서 이것이 결정화되도록 함으로써 제거될 수 있다. 통상적으로, 결정화는 용액의 냉각시에 자발적으로 발생한다. 이것이 아닌 경우, 결정화는 용액을 실온 미만으로 냉각시키거나 순수한 물질의 단결정 (시드 결정)을 첨가함으로써 유도될 수 있다. 결정화가 또한 수행될 수 있고/거나 수득이 항-용매 또는 공-용매의 사용에 의해 최적화될 수 있다. 이러한 경우에, 화합물을 승온에서 적합한 용매 중에서 용해시키고, 여과하고, 이어서 요구되는 화합물이 이 중에서 저용해도를 갖는 추가의 용매를 첨가하여 결정화를 보조한다. 이어서, 결정을 전형적으로 진공 여과를 사용하여 단리하고, 세척하고, 이어서 예를 들어 오븐에서 또는 탈습을 통해 건조시킨다.
정제 방법의 다른 예는, 예를 들어 콜드 핑거를 사용한 진공 하의 가열 단계를 포함하는 승화, 및 용융물로부터의 결정화 (문헌 [Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A. Mersmann, 2001])를 포함한다.
생물학적 효과
본 발명의 화합물, 그의 하위군 및 실시예는 아폽토시스 억제자 단백질 (IAP)의 길항제이고, 이는 본원에 기재된 질환 상태 또는 병태의 방지 또는 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 하위군은 IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 방지 또는 치료에 유용할 것이다. 질환 상태 또는 병태, 예컨대 암의 방지 또는 예방 또는 치료에 대한 지칭은 그의 범주 내에 암을 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 것을 포함한다.
따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암을 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.
보다 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군은 IAP의 길항제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 특히 XIAP 및 cIAP1로부터 선택된 IAP에 대한 친화도를 갖는다.
바람직한 화합물은 XIAP, cIAP1 및 cIAP2로부터 선택된 하나 이상의 IAP에 대한 친화도를 갖는 화합물이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이다.
화학식 I의 길항제 화합물은 IAP에 결합하고, IAP에 대한 효력을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 길항제 화합물은 다른 IAP 패밀리 구성원을 능가하는 하나 이상의 IAP에 대한 선택성을 나타내며, IAP 패밀리 구성원 중 다른 것에 결합하고/거나 그에 대한 친화도를 나타내는 것에 우선하여, XIAP 및/또는 cIAP에 결합하고/거나 그에 대한 친화도를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 다수의 화합물은 cIAP에 비해 XIAP에 대한 선택성, 또는 그 반대로 XIAP에 비해 cIAP (특히, cIAP1)에 대한 선택성을 나타내고, 이러한 화합물은 본 발명의 한 실시양태를 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 다른 IAP 패밀리 구성원보다 하나 이상의 IAP 패밀리 구성원, 특히 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2에 대해 10배 이상 더 큰 친화도를 가질 수 있다. 이는 본원에 기재된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2에 대한 동등한 친화도, 특히 XIAP 및 cIAP1에 대한 동등한 친화도 (즉, 친화도에서 10배 미만의 차이)를 가질 수 있다.
XIAP 및 cIAP에 대한 활성이 특히 유리할 수 있다. XIAP 및 cIAP1/2를 동등효력으로 길항작용시키는 것은 카스파제-8의 활성화 및 생존촉진 NF-kappaB 신호전달에서 벗어나 아폽토시스를 향하도록 하는 스위칭을 통해 아폽토시스를 유발할 수 있어야 하며; XIAP의 강력한 길항작용은 임의의 고유 저항성 메카니즘이 상향조절되어 과정이 차단되기 전에 아폽토시스가 달성되도록 보장할 것이다. 자가유비퀴틴화 및 프로테아솜 분해를 통한 cIAP1/2의 결실시, 감수성 세포주에서 TNF-알파의 발현의 원인이 되는 NF-kappaB 신호전달의 일시적인 상향조절이 존재하며 - 이는 또한 항아폽토시스 인자, 예컨대 cIAP2 및 c-FLIP의 상향조절의 원인이 된다. 따라서, 이펙터 카스파제 활성화 및 세포 사멸을 강력하게 위해서, cIAP1/2 길항작용-매개된 저항성이 더 강력하게 되도록 하는 것보다는 강력한 XIAP 길항작용이 필요하다. 일반적으로, 이들 화합물의 생체내 투여시에 발생하는 독성은 NFkappaB 신호전달의 일시적 유도 및 그에 따른 염증유발 시토카인의 상향조절로부터 발생할 것이며, 이는 오직 cIAP1/2 길항작용에 의해서만 매개된다고 믿어진다. 따라서, 이중 효력은 용량-제한 독성이 달성되기 전에 치료 범위가 달성될 수 있도록 해야한다.
프로그램화된 세포 사멸의 제어에서의 IAP 기능은 또한 세포 축적과 연관된 장애 (예를 들어, 암, 자가면역 장애, 염증 및 재협착), 과도한 아폽토시스가 세포 손실을 유발하는 장애 (예를 들어, 졸중, 심부전, 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS, 허혈 (졸중, 심근경색) 및 골다공증을 비롯한 다수의 질환에 관여하거나 또는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (MS)의 치료에 관여하여 왔다.
따라서, 본 발명의 화합물이 다른 병태, 예컨대 염증, 간염, 궤양성 결장염, 위염, 자가면역, 염증, 재협착, 졸중, 심부전, 신경변성 병태, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근긴장성 이영양증 및 근위축성 측삭 경화증, AIDS, 허혈, 예컨대 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌 허혈, 뇌 허혈/재관류 (I/R) 손상, 급성 및 만성 CNS 손상 허혈, 졸중 또는 심근경색, 근골격계의 변성 질환, 예컨대 골다공증, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (MS) 및 제I형 당뇨병, 및 프로그램화된 세포 사멸의 제어 손실로부터 유발된 안질환, 예컨대 망막 변성의 치료에 유용할 수 있다는 것이 또한 예상된다.
IAP에 대한 상기 화합물의 친화도의 결과로서, 이는 프로그램화된 세포 사멸를 제어하는 수단을 제공함에 있어 유용할 것이다. 따라서, 상기 화합물이 증식성 장애, 예컨대 암의 치료 또는 방지에서의 유용성을 입증할 수 있음이 예측된다. 또한, 본 발명의 화합물은, 세포 축적과 연관된 장애가 존재하거나 또는 과도한 아폽토시스가 세포 손실을 유발하는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
치료 (또는 억제)될 수 있는 암 (및 그의 양성 대응물)의 예는 상피 기원의 종양 (선암종, 편평세포 암종, 이행 세포 암종 및 다른 암종을 비롯한 다양한 유형의 선종 및 암종), 예컨대 방광 및 요로, 유방, 위장관 (식도, 위, 장, 결장, 직장 및 항문 포함), 간 (간세포성 암종), 담낭 및 담도계, 외분비 췌장, 신장, 폐 (예를 들어, 선암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 기관지폐포 암종 및 중피종), 두경부 (예를 들어, 설, 협강, 후두, 인두, 비인두, 편도, 타액선, 비강 및 부비동의 암), 난소, 난관, 복막, 질, 외음부, 음경, 자궁경부, 자궁근층, 자궁내막, 갑상선 (예를 들어, 갑상선 여포성 암종), 부신, 전립선, 피부 및 부속기 (예를 들어, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 각화극세포종, 이형성 모반)의 암종; 혈액 악성종양 (즉, 백혈병, 림프종) 및 전악성 혈액 장애 및 경계선상 악성종양의 장애, 예를 들어 림프계의 혈액 악성종양 및 관련 병태 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 [ALL], 만성 림프구성 백혈병 [CLL], B-세포 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종 [DLBCL], 여포성 림프종, 버킷의 림프종, 외투 세포 림프종, T-세포 림프종 및 백혈병, 자연 킬러 [NK] 세포 림프종, 호지킨 림프종, 모발상 세포 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증, 형질세포종, 다발성 골수종 및 이식후 림프증식성 장애), 및 골수계의 혈액 악성종양 및 관련 병태 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 [AML], 만성 골수성 백혈병 [CML], 만성 골수단핵구성 백혈병 [CMML], 과다호산구 증후군, 골수증식성 장애, 예컨대 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 및 원발성 골수섬유증, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병); 중간엽 기원의 종양, 예를 들어 연부 조직, 골 또는 연골의 육종, 예컨대 골육종, 섬유육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 혈관육종, 카포시 육종, 유잉 육종, 활막 육종, 상피양 육종, 위장 기질 종양, 양성 및 악성 조직구종, 및 융기성 피부섬유육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양 (예를 들어, 성상세포종, 신경교종 및 교모세포종, 수막종, 상의세포종, 송과체 종양 및 슈반세포종); 내분비 종양 (예를 들어, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 도세포 종양, 부갑상선 종양, 카르시노이드 종양 및 갑상선의 수질 암종); 안구 및 부속기 종양 (예를 들어, 망막모세포종); 배세포 및 영양막 종양 (예를 들어, 기형종, 정상피종, 미분화배세포종, 포상기태 및 융모막암종); 소아과 및 배아성 종양 (예를 들어, 수모세포종, 신경모세포종, 윌름스 종양 및 원시 신경외배엽 종양); 또는 선천성 증후군 또는 다르게는 환자가 악성종양에 감수성이 되게 하는 증후군 (예를 들어, 색소성 건피증)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
세포의 성장은 엄밀하게 제어되는 기능이다. 비정상적 세포 성장의 병태인 암은 세포가 비제어된 방식으로 복제 (수의 증가)되고/거나, 제어불가능하게 성장 (더 커짐)하고/거나 아폽토시스 (프로그램화된 세포 사멸), 괴사 또는 아노이키스에 의해 감소된 세포 사멸을 경험하는 경우에 발생한다. 한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 비제어된 세포 증식, 과도한 세포 성장 또는 감소된 프로그램화된 세포 사멸로부터 선택된다. 특히, 비정상적 세포 성장의 병태 또는 질환은 암이다. 따라서, 비정상적 세포 성장 (즉, 비제어되고/거나 신속한 세포 성장)을 포함하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물, 용도 또는 방법에서, 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 한 실시양태에서 암이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 림프종이다.
다수의 질환은 지속적이고 탈조절되는 혈관신생을 특징으로 한다. 만성 증식성 질환은 종종 심한 혈관신생을 수반하며, 이는 염증성 및/또는 증식성 상태에 기여하거나 이를 유지시킬 수 있거나, 또는 혈관의 침습성 증식을 통한 조직 파괴를 초래한다. 종양 성장 및 전이는 혈관신생-의존성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양 혈관신생의 개시의 방지 및 방해에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 전이 및 전이성 암의 치료에 유용할 수 있다.
전이 또는 전이성 질환은 하나의 기관 또는 일부분에서 또 다른 비-인접 기관 또는 일부분으로의 질환의 확장이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 원발성 종양 (즉, 기원 부위에서의 암 세포), 국부 침습 (국부 영역에서 정상 조직 주위에 침투 및 침윤하는 암 세포) 및 전이성 (또는 속발성) 종양, 즉 혈류를 통하거나 (혈액원성 확장) 또는 림프를 통해 또는 체강을 가로질러 (경체강) 체내 다른 부위 및 조직으로 순환하는 악성 세포로부터 형성된 종양을 포함한다.
특정한 암은 간세포성 암종, 흑색종, 식도암, 신암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 예를 들어 중피종 또는 폐 선암종, 유방암, 방광암, 위장암, 난소암 및 전립선암을 포함한다.
특정한 암은 신암, 흑색종, 결장암, 폐암, 유방암, 난소암 및 전립선암을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 결장암, 유방암 및 난소암으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 한 실시양태에서 암은 염증성 유방암이다.
본 발명의 추가 측면은 높은 염증 요인을 갖는 암을 보유하는 하위집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 암은 또한 "염증성 표현형"으로도 공지되어 있고, 상승된 시토카인 신호전달 (예를 들어, TNF)과 함께 종양을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 염증성 종양, 예를 들어 흑색종, 결장암, 유방암 및 난소암, 특히 흑색종이다.
한 실시양태에서, 치료할 질환은 백혈병, 예컨대 급성 및 만성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 한 실시양태에서 백혈병은 불응성 DLBCL이다.
한 실시양태에서, 암은 악성 복막 중피종 또는 악성 흉막 중피종을 비롯한 중피종이다.
특정 암은 특정한 약물로의 처리에 저항성을 갖는다. 이는 종양의 유형에 기인할 수 있거나 (가장 흔한 상피 악성종양은 본래 화학요법저항성을 가짐), 또는 저항성은 질한 진행에 따라 또는 치료의 결과로서 자발적으로 발생할 수 있다. 이와 관련하여, 중피종에 대한 지칭은 토포이소머라제 독성물질, 알킬화제, 항튜불린, 항폴레이트제, 백금 화합물 및 방사선 요법에 대한 저항성을 갖는 중피종, 특히 시스플라틴-저항성 중피종을 포함한다. 유사하게, 다발성 골수종에 대한 지칭은 보르테조밉-감수성 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종을 포함하고, 만성 골수성 백혈병에 대한 지칭은 이마티닙-감수성 만성 골수성 백혈병 및 불응성 만성 골수성 백혈병을 포함한다.
암은 XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, 수르비빈 및 BRUCE, 보다 바람직하게는 XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, 가장 바람직하게는 XIAP로부터 선택된 임의의 하나 이상의 IAP의 길항작용에 감수성인 암일 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 IAP 친화도를 갖는 이러한 화합물이 상승된 수준의 IAP 또는 11q22의 증폭의 존재와 연관되거나 또는 이를 특징으로 하는 유형의 암, 예를 들어 본원의 도입 섹션의 본문에 지칭된 암의 치료 또는 방지에 특히 유용할 것이라는 것이 추가로 예상된다.
IAP의 과다발현으로 인한 상승된 수준의 IAP는 다수의 암에서 발견되고, 불량한 예후와 연관된다. 또한, 11q22 증폭을 갖는 암은 또한 IAP 길항제에 감수성일 수 있다. 상승된 수준의 IAP 및 11q22의 증폭은 본원에 개략화된 기술에 의해 확인될 수 있다. 특정한 암이 IAP 작용에 감수성인 것인지는, 제목 "진단 방법"의 섹션에 제시된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.
추가 측면은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 특히 암의 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
화합물은 또한 세포를 화학요법에 감작화시킴으로써 종양 성장, 발병기전, 화학요법 및 방사선요법에 대한 저항성의 치료에 및 항전이 작용제로서 유용할 수 있다.
모든 유형의 치료 항암 개입은 표적 종양 세포에 가해진 자극을 반드시 증가시킨다. 이러한 자극의 유해 효과를 완화시킴에 있어, IAP는 암 약물 및 치료 요법의 효과의 저해에 직접적으로 관여한다. 따라서, IAP의 길항제는 (i) 악성 세포를 항암 약물 및/또는 치료에 감작화시키는 것; (ii) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 저항성 발생을 경감 또는 감소시키는 것; (iii) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 저항성을 역전시키는 것; (iv) 항암 약물 및/또는 치료의 활성을 강력하게 하는 것; (v) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 저항성의 발생을 지연시키거나 방지하는 것에 대한 잠재성을 갖는 화학요법제의 부류를 나타낸다.
IAP에 대한 상기 화합물 친화도의 결과로서, 이는 프로그램화된 세포 사멸을 제어하는 수단을 제공함에 있어 유용할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물이 다른 병태, 예컨대 염증성 장애, 예컨대 간염, 궤양성 결장염 및 위염; 신경변성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근긴장성 이영양증 및 근위축성 측삭 경화증; AIDS, 허혈, 예컨대 재협착, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌 허혈, 뇌 허혈/재관류 (I/R) 손상, 급성 및 만성 CNS 손상 허혈, 졸중 또는 심근경색; 근골격계의 변성 질환, 예컨대 골다공증; 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (MS) 및 제I형 당뇨병, 및 안질환, 예컨대 망막 변성의 치료에 유용할 수 있음이 또한 예상된다.
IAP의 길항제로서의 본 발명의 화합물의 친화도는 본원 실시예에 제시된 생물학적 및 생물물리학적 검정을 이용하여 측정될 수 있고, 주어진 화합물에 의해 나타나는 친화도 수준은 IC50 값의 측면에서 정의될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 IAP (예를 들어, XIAP 및/또는 cIAP, 예를 들어 cIAP1)에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 IAP (예를 들어, XIAP 및/또는 cIAP, 예를 들어 cIAP1)가 과다발현되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 IAP에 대한 하나 이상의 검정 (예를 들어, 치환 결합)에서 50 μM 미만의 IC50을 갖는 IAP의 길항제이다. 특히, IAP는 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2이다. 추가 실시양태에서, IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 하나 이상의 IAP의 과다발현 및/또는 11q22의 증폭을 특징으로 하는 암이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 IAP에 대한 검정 (예를 들어, 치환 결합)에서 하나 이상의 IAP에 대해 10 μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가 측면은 IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 상기 화합물은 검정 (예를 들어, 치환 결합)에서 하나 이상의 IAP에 대해 50 μM 미만의 IC50을 갖는 IAP의 길항제이다.
진단 방법
화학식 I의 화합물의 투여 전에, 환자를 스크리닝하여, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 IAP에 대한 친화도를 갖는 화합물로의 치료에 감수성인지 결정할 수 있다. 용어 '환자'는 인간 및 수의학적 대상체를 포함한다.
예를 들어, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플을 분석하여, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 IAP의 수준의 상향조절 또는 정상 IAP 작용으로의 경로의 감작화 또는 IAP 활성화의 생물학적 경로 하류의 상향조절로 이어지는 유전적 이상 또는 비정상적 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지 결정할 수 있다.
IAP의 활성화 또는 감작화를 유발하는 이러한 이상의 예는 아폽토시스 경로의 손실 또는 억제, 수용체 또는 리간드의 상향조절, 세포유전 이상, 또는 수용체 또는 리간드의 돌연변이 변이체의 존재를 포함한다. IAP의 상향조절, 특히 IAP의 과다발현을 갖는 종양은 IAP 길항제에 특히 감수성일 수 있다. 예를 들어, XIAP 및 cIAP의 과다발현은 배경기술 섹션에 논의된 바와 같은 암의 범위에서 확인되었다.
염색체 11q22의 증폭은 식도 (문헌 [Imoto et al., 2001]) 및 자궁경부 (문헌 [Imoto et al., 2002])의 편평 세포 암종으로부터의 세포주 및 원발성 종양 뿐만 아니라 원발성 폐암/세포주 (문헌 [Dai et al., 2003])에서 검출되었다. 면역조직화학 및 웨스턴 블롯 분석은, 이러한 희귀한 증폭이 발생하는 암에서 cIAP1 및 cIAP2 둘 다가 과다발현되기 때문에 이 둘을 상기 영역에서의 잠재적 종양유전자로서 확인하였다.
용어 상향조절은 상승된 발현 또는 과다발현, 예를 들어 유전자 증폭 (즉, 다수의 유전자 카피), 세포유전 이상 및 전사 효과에 의한 증가된 발현을 포함한다. 따라서, 환자는 IAP의 상향조절을 특징으로 하는 마커를 검출하기 위한 진단 시험에 적용될 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커는, 예를 들어 IAP의 돌연변이 또는 11q22 증폭의 존재를 확인하기 위한 DNA 조성의 측정을 비롯한 유전적 마커를 포함한다. 용어 마커는 또한 IAP의 상향조절을 특징으로 하는 마커, 예를 들어 단백질 수준, 단백질 상태 및 상기 언급한 단백질의 mRNA 수준을 포함한다.
진단 시험 및 스크린은 전형적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플 (절제된 종양 세포의 단리물 및 농축물), 뇌척수액, 혈장, 혈청, 타액, 대변 생검, 객담, 염색체 분석, 흉막액, 복막액, 협측 도말, 피부 생검 또는 소변으로부터 선택된 생물학적 샘플 (즉, 신체 조직 또는 체액)에 대해 수행된다.
단백질의 세포유전 이상, 유전적 증폭, 돌연변이 및 상향조절의 확인 및 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법, 예컨대 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 또는 계내 혼성화, 예컨대 형광 계내 혼성화 (FISH)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후 PCR로 cDNA를 증폭시켜 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택 및 증폭 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc] 또는 [Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기술을 포함하는 반응 및 조작은 또한 문헌 [Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 입수가능한 RT-PCR용 키트 (예를 들어, 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals)를 사용할 수 있거나 또는 미국 특허 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864 및 6,218,529 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 제시된 바와 같은 방법론을 사용할 수 있다.
mRNA 발현을 평가하기 위한 계내 혼성화 기술의 예는 형광 계내 혼성화 (FISH)이다 (문헌 [Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 계내 혼성화는 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석하려는 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 예비혼성화 처리; (3) 생물학적 구조 또는 조직 내 핵산 대 핵산의 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화후 세척; 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 이러한 적용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어 방사성동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 프로브는 충분히 긴, 예를 들어 약 50, 100 또는 200개 뉴클레오티드 내지 약 1000개 또는 그 초과의 뉴클레오티드이어서, 엄격한 조건 하에서 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화를 가능하게 한다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링을 위한 방법은 문헌 [DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3]에 기재되어 있다. 간략하게, 프로토콜은 다음과 같다: (dT)24 올리고머를 사용하여 제1 가닥의 cDNA 합성을 프라이밍하고, 이어서 랜덤 육량체 프라이머를 사용하여 제2 가닥의 cDNA를 합성하여, 전체 RNA로부터 이중-가닥 cDNA를 합성한다. 이중-가닥 cDNA를 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용하는 시험관내 cRNA 전사를 위한 주형으로 사용한다. cRNA를 아피메트릭스(Affymetrix) (미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화한 다음, 인간 게놈 어레이 상에서 밤새 혼성화한다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 산물은 종양 샘플에 대한 면역조직화학, 마이크로타이터 플레이트를 이용한 고체 상 면역검정, 웨스턴 블롯팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유동 세포측정법 및 특이적 단백질 검출에 대해 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 검정될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체를 사용하는 것을 포함할 것이다. 당업자는 IAP의 상향조절의 검출, IAP 변이체 또는 돌연변이체의 검출, 또는 11q22 증폭의 검출을 위한 모든 이러한 널리 공지된 기술이 본 경우에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
단백질, 예컨대 IAP의 비정상적 수준은 표준 단백질 검정, 예를 들어 본원에 기재된 상기 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 상승된 수준 또는 과다발현은 또한 조직 샘플, 예를 들어 종양 조직에서, 단백질 수준을 검정, 예컨대 케미콘 인터내셔널(Chemicon International)로부터의 검정으로 측정함으로써 검출될 수 있다. 흥미 있는 단백질은 샘플 용해물로부터 면역침전될 것이며, 그의 수준을 측정할 것이다.
IAP (그의 이소형 포함)의 과다발현 또는 상승을 측정하기 위한 대안적 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이는, 예를 들어 문헌 [Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2), 101-8)]에 기재된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.
따라서, 이러한 모든 기술은 또한 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하는데 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 IAP에 대한 친화도를 갖는 화합물 (즉, IAP 길항제)을 사용한 치료에 감수성일 질환 또는 병태를 앓는 것으로 또는 이를 앓을 위험성이 있는 것으로 스크리닝되고 결정된 환자에서 상기 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 IAP 패밀리 구성원 (예를 들어, cIAP 및/또는 XIAP)의 과다발현을 보유하는 하위집단으로부터 선택된 환자에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IAP의 과다발현을 초래하는 세포유전 이상을 보유하는 것으로 선별된 환자, 예를 들어 11q22 증폭을 보유하는 것으로 선별된 환자에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
순환 바이오마커와 조합한 혈관 정상화에 대한 MRI 결정 (예를 들어, MRI 경사 에코, 스핀 에코 및 조영 증강을 이용하여 혈액량, 상대적 혈관 크기 및 혈관 투과성을 측정함)은 또한 본 발명의 화합물을 사용한 치료를 위한 확인에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 (i) 환자를 스크리닝하여, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 IAP에 대한 친화도를 갖는 화합물을 사용한 치료에 감수성인지 결정하는 것; 및 (ii) 이에 따라 환자로부터의 질환 또는 병태가 감수성인 것으로 나타난 경우에, 후속으로 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군 또는 실시예를 투여하는 것을 포함하는, IAP에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 진단 및 치료를 위한 방법이다.
제약 제제
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 제약 조성물 (예를 들어, 제제)로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물, 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물 (및 본원에 정의된 바와 같은 그의 하위군)을 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함하는 (예를 들어, 혼합하는) 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어 담체 (예를 들어, 고체, 액체 또는 반-고체 담체), 아주반트, 희석제, 충전제 또는 벌킹제, 과립화제, 코팅제, 방출-제어제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁화제, 증점제, 향미제, 감미제, 맛 차폐제, 안정화제 또는 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다. 다양한 유형의 제약 조성물을 위한 부형제의 예는 하기에 보다 상세히 제시된다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상체 (예를 들어, 인간)의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합한, 합당한 유익성/위험성 비가 균형을 이룬 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제제 중의 다른 성분과 상용성이라는 측면에서 "허용가능한" 것이어야 한다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]를 참조한다.
제약 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 조성물이 비경구 투여용으로 의도된 경우, 이는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여용으로, 또는 주사, 주입 또는 다른 전달 수단에 의한 표적 기관 또는 조직 내로의 직접 전달용으로 제제화될 수 있다. 전달은 볼루스 주사, 단기간 주입 또는 보다 장기간 주입에 의한 것일 수 있고, 수동적 전달을 통하거나, 또는 적합한 주입 펌프 또는 시린지 드라이버의 이용을 통한 것일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 공-용매, 표면 활성제, 유기 용매 혼합물, 시클로덱스트린 착화제, 유화제 (에멀젼 제제의 형성 및 안정화용), 리포솜 형성을 위한 리포솜 성분, 중합체 겔의 형성을 위한 겔화성 중합체, 동결건조 보호제, 및 특히 활성 성분을 가용성 형태로 안정화시키고 제제를 목적하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하기 위한 작용제들의 조합물을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여용 제약 제제는 또한, 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액의 형태를 취할 수도 있다 (문헌 [R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230]).
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀, 바이알 및 예비충전된 시린지로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 하위군을 동결건조시켜 제약 제제를 제조할 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동-건조시키는 절차를 지칭한다. 따라서, 냉동-건조 및 동결건조는 본원에서 동의어로 사용된다.
예시적인 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 주사용의 본 발명의 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다.
적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 해바라기 오일, 홍화 오일, 옥수수 오일 또는 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 증점 또는 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한 장성 조절 작용제, 예컨대 당, 염화나트륨을 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 달성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 i.v. 투여에 적합한 형태로 존재한다. 정맥내 투여의 경우, 용액은 그 자체로 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 주입 백 (제약상 허용되는 부형제, 예컨대 0.9% 염수 또는 5% 덱스트로스 함유) 내로 주사될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 피하 (s.c.) 투여에 적합한 형태로 존재한다.
경구 투여에 적합한 제약 투여 형태는 정제 (코팅 또는 비코팅됨), 캡슐 (경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 협측 패치를 포함한다.
따라서, 정제 조성물은 단위 투여량의 활성 화합물을 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유래 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 또는 셀룰로스 또는 그의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 함유할 수 있다. 정제는 또한 결합제 및 과립화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제 (예를 들어, 팽윤성 가교 중합체, 예컨대 가교 카르복시메틸셀룰로스), 윤활제 (예를 들어, 스테아레이트), 보존제 (예를 들어, 파라벤), 항산화제 (예를 들어, BHT), 완충제 (예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제) 및 발포제, 예컨대 시트레이트/비카르보네이트 혼합물과 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있어, 본원에서 상세히 논의할 필요가 없다.
정제는 위액과의 접촉시에 약물이 방출되도록 (즉시 방출 제제), 또는 장기간에 걸쳐 또는 GI관의 특정 영역으로 제어 방식으로 방출되도록 (제어 방출 정제) 고안될 수 있다.
캡슐 제제는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류일 수 있으며, 고체, 반-고체 또는 액체 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴, 또는 그의 합성 또는 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.
고체 투여 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐 등)는 코팅 또는 비코팅될 수 있다. 코팅은 보호 필름 (예를 들어, 중합체, 왁스 또는 바니시)으로서, 또는 약물 방출을 제어하기 위한 메카니즘으로서, 또는 마취 또는 확인의 목적을 위해 작용할 수 있다. 코팅 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit)™ 유형 중합체)은 위장관 내의 바람직한 위치에 활성 성분을 방출하도록 고안될 수 있다. 따라서, 코팅은 위장관 내의 특정 pH 조건 하에 분해되도록 선택되어 화합물을 위, 또는 회장, 십이지장 또는 결장에서 선택적으로 방출할 수 있다.
코팅 대신에 또는 코팅 이외에, 약물은 위장관 내에서 제어된 방식으로 화합물을 방출하도록 적합화될 수 있는 방출 제어제, 예를 들어 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스 중에 제공될 수 있다. 대안적으로, 약물은 위장관의 가변적 산도 또는 알칼리도의 조건 하에 화합물을 선택적으로 방출하도록 적합화될 수 있는 중합체 코팅, 예를 들어 폴리메타크릴레이트 중합체 중에 제공될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅은 투여 형태가 위장관을 통과해서 지나감에 따라 실질적으로 계속적으로 침식되는 침식성 중합체 (예를 들어, 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있다. 또 다른 대안으로, 코팅은 소화관에서 미생물 작용 하에 붕해되도록 고안될 수 있다. 추가 대안으로, 활성 화합물은 상기 화합물의 방출에 대한 삼투적 제어를 제공하는 전달 시스템으로 제제화될 수 있다. 삼투성 방출 및 다른 지연 방출 또는 지속 방출 제제 (예를 들어, 이온 교환 수지를 기재로 한 제제)는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 담체와 함께 제제화되고, 나노입자의 형태로 투여될 수 있으며, 나노입자의 증가된 표면적은 이들의 흡수를 보조한다. 또한, 나노입자는 세포로의 직접적 침투의 가능성을 제공한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 문헌 ["Nanoparticle Technology for Drug Delivery", edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13th March 2006]에 기재되어 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한 문헌 [J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, 및 Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 전형적으로 대략 1% (w/w) 내지 대략 95% (w/w)의 활성 성분, 및 99% (w/w) 내지 5% (w/w)의 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 대략 20% (w/w) 내지 대략 90% (w/w)의 활성 성분, 및 80% (w/w) 내지 10%의 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어, 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 예비충전된 시린지, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
제약상 허용되는 부형제(들)는 제제의 바람직한 물리적 형태에 따라 선택될 수 있으며, 예를 들어 희석제 (예를 들어, 고체 희석제, 예컨대 충전제 또는 벌킹제; 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공-용매), 붕해제, 완충제, 윤활제, 유동 보조제, 방출 제어용 (예를 들어, 방출 지연 또는 지체 중합체 또는 왁스) 작용제, 결합제, 과립화제, 안료, 가소제, 항산화제, 보존제, 향미제, 맛 차폐제, 장성 조절제 및 코팅제로부터 선택될 수 있다.
당업자는 제제에 사용하기에 적절한 양의 성분을 선택하는 전문 지식을 가지고 있을 것이다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 전형적으로 (약물 용량에 따라) 0-20%의 붕해제, 0-5%의 윤활제, 0-5%의 유동 보조제 및/또는 0-99% (w/w)의 충전제 또는 벌킹제를 함유한다. 이는 또한 0-10% (w/w)의 중합체 결합제, 0-5% (w/w)의 항산화제, 0-5% (w/w)의 안료를 함유할 수 있다. 서방성 정제는 또한 (용량에 따라) 0-99% (w/w)의 방출-제어 (예를 들어, 지연) 중합체를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 전형적으로 0-10% (w/w)의 중합체, 0-3% (w/w)의 안료 및/또는 0-2% (w/w)의 가소제를 함유한다.
비경구 제제는 (용량에 따라, 및 냉동 건조되는 경우) 전형적으로 0-20% (w/w)의 완충제, 0-50% (w/w)의 공용매 및/또는 0-99% (w/w)의 주사용수 (WFI)를 함유한다. 근육내 데포용 제제는 또한 0-99% (w/w)의 오일을 함유할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은, 활성 성분을 고체 담체와 조합하고, 바람직한 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 이 혼합물을, 바람직한 경우 또는 필요한 경우, 적절한 부형제를 첨가한 후에, 정제, 당의정 코어 또는 캡슐로 가공하여 수득될 수 있다. 또한, 이를 활성 성분이 계량된 양으로 확산 또는 방출되도록 하는 중합체 또는 왁스 매트릭스 내로 혼입시키는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 고형 분산체로 제제화될 수 있다. 고형 분산체는 2개 이상의 고체의 극도로 미세한 균일한 분산 상이다. 고형 분산체의 한 유형인 고용체 (분자상의 분산계)는 제약 기술에서의 사용에 대해 널리 공지되어 있으며 (문헌 [Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)] 참조), 용해 속도를 증가시키고 수-난용성 약물의 생체이용률을 증가시키는데 유용하다.
본 발명은 또한 상기 기재된 고용체를 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 저작성 정제, 및 분산성 또는 발포성 정제를 포함한다. 공지된 부형제를 고용체와 블렌딩하여 바람직한 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 (a) 붕해제 및 윤활제, 또는 (b) 붕해제, 윤활제 및 계면활성제와 블렌딩된 고용체를 함유할 수 있다. 또한, 캡슐은 벌킹제, 예컨대 락토스 또는 미세결정질 셀룰로스를 함유할 수 있다. 정제는 하나 이상의 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 벌킹제 및 활택제와 블렌딩된 고용체를 함유할 수 있다. 저작성 정제는 벌킹제, 윤활제, 및 바람직한 경우 추가적인 감미제 (예컨대, 인공 감미제), 및 적합한 향미제와 블렌딩된 고용체를 함유할 수 있다. 고용체는 또한 불활성 담체, 예컨대 당 비드 ('논-파레일(non-pareil)')의 표면 상에 약물 및 적합한 중합체의 용액을 분무함으로써 형성될 수 있다. 이러한 비드는 후속으로 캡슐에 충전되거나 또는 정제로 압축될 수 있다.
제약 제제는 전 과정의 치료제를 단일 패키지, 통상적으로 블리스터 팩으로 함유하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다. 환자 팩은, 환자가 환자 팩에 함유된 포장 삽입물 (보통 환자 처방약에서는 빠져 있음)를 항상 이용한다는 점에서, 약사가 대량 공급물로부터 환자 공급 약제를 나누는 종래 처방에 비해 이점을 갖는다. 포장 삽입물을 포함시키는 것은 의사의 지시에 대한 환자 순응도를 개선시키는 것으로 나타났다.
국소 사용 및 비강 전달을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 점적제 및 삽입물 (예를 들어, 안내 삽입물)을 포함한다. 이러한 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 제제의 예는 페사리 및 좌제를 포함하며, 이들은 예를 들어, 활성 화합물을 함유하는 일정 형태의 성형가능 또는 왁스성 물질로부터 형성될 수 있다. 활성 화합물의 용액은 또한 직장 투여용으로 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여용의 조성물은 흡입가능 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있으며, 분말 흡입 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말화된 제제는 전형적으로는 활성 화합물을 불활성 고체 분말화된 희석제, 예컨대 락토스와 함께 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 이에 따라 전형적으로는 목적하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이 범위 내에서, 화합물의 특정한 하위범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분 (보다 통상적으로는 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램 (예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들어 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로는 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램 내지 1 그램의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 그를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
치료 방법
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하위군은 IAP에 의해 매개되는 일정 범위의 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질환 상태 및 병태의 예는 상기에 제시되어 있다.
상기 화합물은 일반적으로 그의 투여를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다.
화합물은 전형적으로는, 치료적으로 또는 예방적으로 유용하며 일반적으로 비-독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나, 특정 상황에서는 (예를 들어, 생명을 위협하는 질환의 경우), 화학식 I의 화합물을 투여하는 것의 이득이 임의의 독성 작용 또는 부작용의 불리한 점을 능가할 수도 있으며, 그런 경우 화합물을 일정 정도의 독성과 연관된 양으로 투여하는 것이 바람직한 것으로 고려될 수 있다.
화합물은 유익한 치료 효과를 유지하기 위해 장기간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 단지 단기간 동안만 투여될 수 있다. 대안적으로, 이는 연속적인 방식으로 또는 간헐적 투여 (예를 들어, 펄스형 방식)를 제공하는 방식으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 전형적인 1일 용량은 체중 1 킬로그램당 100 피코그램 내지 100 피코그램, 보다 전형적으로는 체중 1 킬로그램당 5 나노그램 내지 25 밀리그램, 보다 통상적으로는 체중 1 킬로그램당 10 나노그램 내지 15 밀리그램 (예를 들어, 10 나노그램 내지 10 밀리그램, 보다 전형적으로는 1 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 1 킬로그램당 20 밀리그램, 예를 들어 1 킬로그램당 1마이크로그램 내지 10 밀리그램)의 범위일 수 있지만, 필요한 경우 더 높거나 또는 더 낮은 용량이 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 매일, 또는 예를 들어 2일, 또는 3일, 또는 4일, 또는 5일, 또는 6일, 또는 7일, 또는 10일 또는 14일, 또는 21일, 또는 28일마다 반복적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일정 범위의 용량으로, 예를 들어 1 내지 1500 mg, 2 내지 800 mg, 또는 5 내지 500 mg, 예를 들어 2 내지 200 mg 또는 10 내지 1000 mg으로 경구적으로 투여될 수 있으며, 용량의 특정한 예는 10, 20, 50 및 80 mg을 포함한다. 화합물은 각 날짜에 1회 또는 1회 초과로 투여될 수 있다. 화합물은 연속적으로 투여될 수 있다 (즉, 치료 요법 기간 동안 중단 없이 매일 취해질 수 있음). 대안적으로, 화합물은 간헐적으로 (즉, 치료 요법의 기간에 걸쳐 주어진 기간, 예컨대 1주 동안 연속적으로 취해진 다음, 일정 기간, 예컨대 1주 동안 중단하고, 이어서 또 다른 기간, 예컨대 1주 동안 연속적으로 취해지는 것 등) 투여될 수 있다. 간헐적 투여를 포함하는 치료 요법의 예는, 투여가 하나 이상의 주기 동안, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상의 주기 동안 1주 투여, 1주 중단; 또는 2주 투여, 1주 중단; 또는 3주 투여, 1주 중단; 또는 2주 투여, 2주 중단; 또는 4주 투여, 2주 중단; 또는 1주 투여, 3주 중단의 주기로 이루어지는 요법을 포함한다.
한 특정한 투여 스케줄에서는, 환자에게 10일 이하, 특히 5일 이하 동안 1주 동안 하루에 1시간의 기간 동안 화학식 I의 화합물을 주입할 것이며, 이 치료를 바람직한 간격으로, 예컨대 2 내지 4주마다, 특히 3주마다 반복할 것이다.
보다 특히, 환자에게 하루에 1시간 동안 5일 동안 화학식 I의 화합물을 주입할 수 있으며, 이 치료를 3주마다 반복할 수 있다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서는, 환자에게 30분 내지 1시간에 걸쳐 주입한 후, 다양한 기간, 예를 들어 1 내지 5시간, 예를 들어, 3시간 동안 유지 주입을 실시한다.
추가의 특정한 투여 스케줄에서는, 환자에게 12시간 내지 5일의 기간 동안 연속 주입, 특히 24시간 내지 72시간 동안 연속 주입을 실시한다.
그러나, 궁극적으로는, 투여되는 화합물의 양 및 사용되는 조성물의 유형은 치료될 질환 또는 생리학적 병태의 특성에 따라 다를 것이며, 의사의 재량에 달려있을 것이다.
IAP 길항제가 단일 작용제로서 또는 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 아폽토시스를 유도하는 길항제를 상이한 메카니즘을 통해 작용하는 또 다른 작용제와 조합하여 세포 성장을 조절하는 것이 유익할 수 있으며, 이에 따라 암 발달의 특유한 특징 중 2가지를 치료할 수 있다. 조합 실험은, 예를 들어 문헌 [Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 화합물은 상기 정의된 바와 같은 특정한 질환 상태, 예를 들어 신생물 질환, 예컨대 암의 치료를 위해서 단독의 치료제로서 투여될 수 있거나, 또는 이는 하나 이상의 다른 화합물 (또는 요법)과의 조합 요법으로 투여될 수 있다. 상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 요법에서 하나 이상의 다른 의약 작용제, 보다 특히 다른 항암제 또는 아주반트 (요법에서 보조제)와 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 (동시에 또는 상이한 시간 간격인지 여부와 관계 없이) 투여될 수 있는 다른 치료제 또는 치료법의 예는
· 토포이소머라제 I 억제제
· 항대사물
· 튜불린 표적화제
· DNA 결합제 및 토포이소머라제 II 억제제
· 알킬화제
· 모노클로날 항체
· 항호르몬
· 신호 전달 억제제
· 프로테아솜 억제제
· DNA 메틸 트랜스퍼라제
· 시토카인 및 레티노이드
· 염색질 표적화 요법
· 방사선요법, 및
· 다른 치료제 또는 예방제
를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항암제 또는 아주반트 (또는 그의 염)의 특정한 예는 하기 군 (i)-(xlvi) 및 임의로는 (xlvii) 군으로부터 선택된 임의의 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
(i) 백금 화합물, 예를 들어 시스플라틴 (아미포스틴과 임의로 조합됨), 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
(ii) 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산(Abraxane)™), 도세탁셀, 카르바지탁셀 또는 라로탁셀;
(iii) 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 캄프토테신, 이리노테칸(CPT11) SN-38, 또는 토포테칸;
(iv) 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드 또는 테니포시드;
(v) 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 리포솜 빈크리스틴 (온코-TCS(Onco-TCS)), 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌 또는 빈베시르;
(vi) 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실 (5-FU, 임의로는 류코보린과 조합), 겜시타빈, 카페시타빈, 테가푸르, UFT, S1, 클라드리빈, 시타라빈 (Ara-C, 시토신 아라비노시드), 플루다라빈, 클로파라빈 또는 넬라라빈;
(vii) 항대사물, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌, 티오퓨린, 6-메르캅토퓨린 또는 히드록시우레아 (히드록시카르바미드);
(viii) 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴 (BCNU), 벤다무스틴, 티오테파, 멜팔란, 트레오술판, 로무스틴 (CCNU), 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 이포스파미드 (임의로 메스나와 조합), 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 우라실, 메클로레타민, 메틸시클로헥실클로로에틸니트로우레아 또는 니무스틴 (ACNU);
(ix) 안트라시클린, 안트라센디온 및 관련 약물, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신 (임의로 덱스라족산과 조합), 리포솜 제제의 독소루비신 (예를 들어, 케릭스(Caelyx)™, 미오세트(Myocet)™, 독실(Doxil)™), 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 암사크린 또는 발루비신;
(x) 에포틸론, 예를 들어 익사베필론, 파투필론, BMS-310705, KOS-862 및 ZK-EPO, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 데스옥시에포틸론 B (에포틸론 D 또는 KOS-862로도 또한 공지되어 있음), 아자-에포틸론 B (BMS-247550으로도 또한 공지되어 있음), 라울리말리드, 이소라울리말리드 또는 엘레우테로빈;
(xi) DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 테모졸로미드, 아자시티딘 또는 데시타빈;
(xii) 항폴레이트제, 예를 들어 메토트렉세이트, 페메트렉세드 이나트륨 또는 랄티트렉세드;
(xiii) 세포독성 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신 또는 미트라마이신;
(xiv) 튜불린-결합 작용제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜키신 또는 노코다졸;
(xv) 신호 전달 억제제, 예컨대 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR (상피 성장 인자 수용체) 억제제, VEGFR (혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, PDGFR (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI (다중 표적 키나제 억제제), Raf 억제제, mTOR 억제제, 예를 들어 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 도보티닙, 악시티닙, 닐로티닙, 반데타닙, 바탈리닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스 (RAD 001) 또는 베무라페닙 (PLX4032/RG7204);
(xvi) 오로라 키나제 억제제, 예를 들어 AT9283, 바라세르팁 (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), 세니세르팁 (R-763), 다누세르팁 (PHA-739358), 알리세르팁 (MLN-8237) 또는 MP-470;
(xvii) CDK 억제제, 예를 들어 AT7519, 로스코비틴, 셀리시클립, 알보시딥 (플라보피리돌), 디나시클립 (SCH-727965), 7-히드록시-스타우로스포린 (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (일명 SNS-032), PHA533533, PD332991, ZK-304709 또는 AZD-5438;
(xviii) PKA/B 억제제 및 PKB (akt) 경로 억제제, 예를 들어 AT13148, AZ-5363, 세마포어, SF1126 및 MTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 유사체, AP23841 및 AP23573, 칼모듈린 억제제 (포크헤드 전위 억제제), API-2/TCN (트리시리빈), RX-0201, 엔자스타우린 HCl (LY317615), NL-71-101, SR-13668, PX-316 또는 KRX-0401 (페리포신/NSC 639966);
(xix) Hsp90 억제제, 예를 들어 AT13387, 헤르비마이신, 겔다나마이신 (GA), 17-알릴아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 예를 들어 NSC-330507, Kos-953 및 CNF-1010, 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신 히드로클로라이드 (17-DMAG), 예를 들어 NSC-707545 및 Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021 경구 퓨린), 가네테스핍 (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112) 또는 IPI-504;
(xx) 모노클로날 항체 (방사성동위원소, 독소 또는 기타 작용제에 비접합되거나 접합됨), 항체 유도체 및 관련 작용제, 예컨대 항-CD, 항-VEGFR, 항-HER2 또는 항-EGFR 항체, 예를 들어 리툭시맙 (CD20), 오파투무맙 (CD20), 이브리투모맙 티욱세탄 (CD20), GA101 (CD20), 토시투모맙 (CD20), 에프라투주맙 (CD22), 린투주맙 (CD33), 겜투주맙 오조가미신 (CD33), 알렘투주맙 (CD52), 갈릭시맙 (CD80), 트라스투주맙 (HER2 항체), 페르투주맙 (HER2), 트라스투주맙-DM1 (HER2), 에르투막소맙 (HER2 및 CD3), 세툭시맙 (EGFR), 파니투무맙 (EGFR), 네시투무맙 (EGFR), 니모투주맙 (EGFR), 베바시주맙 (VEGF), 이필리무맙 (CTLA4), 카투막수맙 (EpCAM 및 CD3), 아바고보맙 (CA125), 파를레투주맙 (폴레이트 수용체), 엘로투주맙 (CS1), 데노수맙 (RANK 리간드), 피기투무맙 (IGF1R), CP751,871 (IGF1R), 마파투무맙 (TRAIL 수용체), metMAB (met), 미투모맙 (GD3 강글리오시드), 나프투모맙 에스타페나톡스 (5T4) 또는 실툭시맙 (IL6);
(xxi) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 또는 에스트로겐 합성의 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 또는 랄록시펜;
(xxii) 아로마타제 억제제 및 관련 약물, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 아미노글루테티미드, 미토탄 또는 보로졸;
(xxiii) 항안드로겐 (즉, 안드로겐 수용체 길항제) 및 관련 작용제, 예를 들어 비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 시프로테론 또는 케토코나졸;
(xxiv) 호르몬 및 그의 유사체, 예컨대 메드록시프로게스테론, 디에틸스틸베스트롤 (일명 디에틸스틸보에스트롤) 또는 옥트레오티드;
(xxv) 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 플루옥시메스트론 또는 고시폴;
(xxvi) 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라제-17,20-리아제 억제제 (CYP17), 예를 들어 아비라테론;
(xxvii) 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제 또는 길항제 (GnRA), 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토렐린, 부세렐린 또는 데슬로렐린;
(xxviii) 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손;
(xxix) 분화제, 예컨대 레티노이드, 렉시노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제 (RAMBA), 예를 들어 아큐탄, 알리트레티노인, 벡사로텐 또는 트레티노인;
(xxx) 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
(xxxi) 염색질 표적화 요법, 예컨대 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예를 들어 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산 (SAHA), 뎁시펩티드 (FR 901228), 다시노스타트 (NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트, 클레미도신, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101 또는 아피시딘;
(xxxii) 프로테아솜 억제제, 예를 들어 보르테조밉, 카르필조밉, CEP-18770, MLN-9708 또는 ONX-0912;
(xxxiii) 광역학 약물, 예를 들어 포르피머 나트륨 또는 테모포르핀;
(xxxiv) 해양 유기체-유래 항암제, 예컨대 트라벡테딘;
(xxxv) 예를 들어 베타 입자-발광 동위원소 (예를 들어, 아이오딘-131, 이트륨-90) 또는 알파 입자-발광 동위원소 (예를 들어, 비스무트-213 또는 악티늄-225)를 포함하는 방사선면역요법을 위한 방사성표지된 약물. 예를 들어 이브리투모맙 또는 아이오딘 토시투모맙;
(xxxvi) 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
(xxxvii) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
(xxxviii) 재조합 인터페론 (예컨대, 인터페론-γ 및 인터페론 α) 및 인터류킨 (예를 들어, 인터류킨 2), 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b 또는 페그인터페론 알파 2b;
(xxxix) 선택적 면역반응 조절제, 예를 들어 탈리도미드 또는 레날리도미드;
(xl) 치료 백신, 예컨대 시푸류셀-T (프로벤지(Provenge)) 또는 온코벡스(OncoVex);
(xli) 시토카인-활성화제, 예를 들어 피시바닐, 로무르티드, 시조피란, 비룰리진 또는 티모신;
(xlii) 삼산화비소;
(xliii) G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 억제제, 예를 들어 아트라센탄;
(xliv) 효소, 예컨대 L-아스파라기나제, 페가스파르가제, 라스부리카제 또는 페가데마제;
(xlv) DNA 복구 억제제, 예컨대 PARP 억제제, 예를 들어 올라파립, 벨라파립, 이니파립, INO-1001, AG-014699 또는 ONO-2231;
(xlvi) 사멸 수용체 (예를 들어, TNF-관련 아폽토시스 유도 리간드 (TRAIL) 수용체)의 효능제, 예컨대 마파투무맙 (이전에는 HGS-ETR1), 코나투무맙 (이전에는 AMG 655), PRO95780, 렉사투무맙, 둘라네르민, CS-1008, 아포맙 또는 재조합 TRAIL 리간드, 예컨대 재조합 인간 TRAIL/Apo2 리간드;
(xlvii) 예방제 (부가물); 즉 화학요법제와 연관된 부작용의 일부를 감소 또는 경감시키는 작용제, 예를 들어
- 항구토제,
- 화학요법-연관 호중구감소증의 지속기간을 방지하거나 감소시키고, 감소된 수준의 혈소판, 적혈구 또는 백혈구로부터 발생하는 합병증을 방지하는 작용제, 예를 들어 인터류킨-11 (예를 들어, 오프렐베킨), 에리트로포이에틴 (EPO) 및 그의 유사체 (예를 들어, 다르베포에틴 알파), 콜로니-자극 인자 유사체, 예컨대 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF) (예를 들어, 사르그라모스팀), 및 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF) 및 그의 유사체 (예를 들어, 필그라스팀, 페그필그라스팀),
- 골 재흡수를 억제하는 작용제, 예컨대 데노수맙 또는 비스포스포네이트, 예를 들어 졸레드로네이트, 졸레드론산, 파미드로네이트 및 이반드로네이트,
- 염증 반응을 억제하는 작용제, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론,
- 말단비대증 또는 다른 희귀한 호르몬-생성 종양을 갖는 환자에서 성장 호르몬 및 IGF-I (및 다른 호르몬)의 혈중 농도를 감소시키는데 사용되는 작용제, 예컨대 호르몬 소마토스타틴의 합성 형태, 예를 들어 옥트레오티드 아세테이트,
- 폴산의 수준을 감소시키는 약물에 대한 해독제, 예컨대 류코보린 또는 폴린산,
- 통증을 위한 작용제, 예를 들어 오피에이트, 예컨대 모르핀, 디아모르핀 및 펜타닐,
- 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브,
- 점막염을 위한 작용제, 예를 들어 팔리페르민,
- 식욕부진, 악액질, 부종 또는 혈전색전증을 비롯한 부작용의 치료를 위한 작용제, 예컨대 메게스트롤 아세테이트.
본 발명의 조합물에 존재하는 각각의 화합물은 개별적으로 가변 투여 스케줄로 상이한 경로를 통해 제공될 수 있다. 이에 따라, 각각의 2종 이상의 작용제의 약량학은 상이할 수 있다: 각각 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 당업자는 그의 통상적인 일반 지식을 통해, 사용되는 투여 요법 및 조합 요법을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 기존 조합 요법에 따라 투여되는 하나 이상의 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 표준 조합 요법의 예는 하기에 제공된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 50 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우에 약 175 내지 250 mg/m2 및 도세탁셀의 경우에 약 75 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 0.1 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우에 약 100 내지 350 mg/m2 및 토포테칸의 경우에 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 30 내지 300 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우에 약 35 내지 100 mg/m2 및 테니포시드의 경우에 약 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 2 내지 30 mg (mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우에 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우에 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 및 비노렐빈의 경우에 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 200 내지 2500 mg (mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우에 200 내지 500mg/m2의 투여량으로, 겜시타빈의 경우에 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로 및 카페시타빈의 경우에 약 1000 내지 2500 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 100 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우에 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실의 경우에 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우에 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로 및 로무스틴의 경우에 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라시클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 10 내지 75 mg (mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우에 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신의 경우에 약 25 내지 45mg/m2의 투여량으로 및 이다루비신의 경우에 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐은 유리하게는 특정한 작용제 및 치료되는 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20-100 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 제곱 미터당 약 1 내지 5 mg (mg/m2)의 투여량으로, 또는 다르게는 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 1 내지 5 mg (mg/m2), 특히 2 내지 4mg/m2의 투여량으로 투여된다.
화학식 I의 화합물이 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 다른 치료제 (바람직하게는 1 또는 2종, 보다 바람직하게는 1종)와 함께 조합 요법으로 투여되는 경우에, 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2종 이상의 화합물은 유리한 효과 또는 상승작용 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 내에 및 그러기에 충분한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 순차적으로 투여되는 경우, 이는 짧은 시간 간격으로 (예를 들어, 5-10분의 기간에 걸쳐) 또는 보다 긴 간격으로 (예를 들어, 1, 2, 3, 4시간 또는 그 초과로 떨어진 간격으로, 또는 필요할 경우 심지어 더 긴 시간 동안 떨어진 간격으로) 투여될 수 있으며, 정확한 투여 요법은 치료제(들)의 특성에 따라 달라진다. 이들 투여량은, 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.
조합물의 각 성분에 대한 바람직한 투여 방법 및 순서, 및 각각의 투여량 및 요법이 투여되는 특정한 다른 의약 작용제 및 본 발명의 화합물, 그의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 달라질 것임을 알 것이다. 최적의 투여의 방법 및 순서, 및 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에 제시된 정보를 고려하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
조합물로서 주어지는 경우에 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는, 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 사용되는 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 다른 항암제(들), 치료되는 특정한 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 전반적인 신체 상태, 투여 방식 뿐만 아니라 개체가 섭취할 수 있는 다른 약물에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물 및 또 다른 항암제에 대한 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 보다 특히 1/5 내지 5/1, 심지어 보다 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비-화학요법 치료, 예컨대 방사선요법, 광역학 요법, 유전자 요법; 수술 및 조절 식이와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법 및 화학요법에 감수성인 종양 세포에서의 치료 용도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"와 조합하여 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학증감제로 사용하기 위한 것이다.
용어 "방사선증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/거나 이온화 방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
용어 "화학증감제"는 화학요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/거나 화학요법제로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
다수의 암 치료 프로토콜은 현재 X선의 방사선과 함께 방사선증감제를 사용한다. X선 활성화된 방사선증감제의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체.
암의 광역학 요법 (PDT)은 증감제의 방사선 활성화제로서 가시 광선을 사용한다. 광역학 방사선증감제의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체.
방사선증감제는, 표적 세포로의 방사선증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가적 방사선과 함께 또는 이것 없이 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치료 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
화학증감제는, 표적 세포로의 화학증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 또는 암에 대해 작용하는 화학요법제, 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치료 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 허용된 화학요법제에 저항성을 갖는 종양 세포에 화학감수성을 확립하고 약물-감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화시키기 위한 항신생물제와의 조합에서 유용한 것으로 밝혀졌다.
또 다른 화학요법제와 함께 조합 요법에서 사용하는 경우에, 화학식 I의 화합물 및 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 다른 치료제는 예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 치료제를 함유하는 투여 형태, 즉 모든 성분을 함유하는 단일 제약 조성물로 함께 제제화될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 개별 치료제는 개별적으로 제제화되어, 키트, 임의로는 사용 지침서가 포함된 키트의 형태로 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 항암제)와 화학식 I의 화합물의 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 요법, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들어, 항암제)와 조합된 화학식 I의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 치료제(들)를 함께 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
실시예
이제 본 발명을 하기 실시예에 기재된 구체적 실시양태를 참조로 설명할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화합물은 자동화 명명 패키지, 예컨대 오토놈(AutoNom) (MDL)을 사용하여 명명되거나 또는 화학적 공급업체에 의해 명명된다.
하기 합성 절차는 사용된 방법의 예시로 제공되며; 주어진 제조예 또는 단계의 경우, 사용된 전구체는 주어진 설명의 단계에 따라 합성된 개별 배치로부터 반드시 유래하지 않을 수 있다. 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
AcOH 아세트산
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Boc-Abu-OH (S)-2-(Boc-아미노)부티르산
BuLi 부틸리튬
CDI 1,1-카르보닐디이미다졸
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸-N-(1-메틸에틸)- 2-프로필아민
DMC 디메틸 카르보네이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3'디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOAt 1-히드록시아자벤조트리아졸
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라지드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mins. 분
MS 질량 분광측정법
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NaOtBu 칼륨 tert-부톡시드
NMP N-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명 분광분석법
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (o)
Pd(OAc)2 팔라듐 (2) 아세테이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
페트롤 40 - 60℃ 비점 범위를 갖는 석유 에테르 분획
PyBrop 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 실온
SiO2 실리카
TBABr 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMEDA N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민
NMR 데이터: 명시하지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 브루커 아반스(Bruker Avance) I 분광계 상에서 25℃에서 기록하였다. 데이터를 탑스핀(Topspin) 2.1 소프트웨어를 사용하여 처리하고 분석하였다. NMR 데이터를 위해, 할당된 양성자의 개수가 분자 내 양성자의 이론적 개수 미만인 경우, 명백하게 누락된 신호(들)는 용매 및/또는 물 피크에 의해 가려진 것으로 가정한다. 또한, 스펙트럼을 양성자성 NMR 용매에서 얻은 경우, NH 및/또는 OH 양성자와 용매와의 교환이 발생하며, 따라서 이러한 신호는 정상적으로 관찰되지 않는다.
IR 데이터: IR 스펙트럼을 브루커 알파(Bruker Alpha) P IR 분광계를 사용하여 기록하였다.
분석용 및 정제용 LC-MS 시스템
분석용 LC-MS 시스템 및 방법 설명
하기 실시예에서, 화합물은 하기 기재된 시스템 및 작동 조건을 사용하는 질량 분광분석법에 의해 특성화하였다. 상이한 동위원소를 갖는 원자가 존재하며 단일 질량이 인용된 경우, 화합물에 대해 인용된 질량은 단일동위원소 질량이다 (즉, 35Cl; 79Br 등).
워터스 플랫폼(Waters Platform) LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: 워터스 2795
질량 스펙 검출기: 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LC
PDA 검출기: 워터스 2996 PDA
· 플랫폼 MS 조건:
모세관 전압: 3.6 kV (ES 음이온 상에서 3.40 kV)
콘 전압: 30 V
소스 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양이온 또는
전기분무 음이온 또는
전기분무 양이온 & 음이온
워터스 프랙션링스(Waters Fractionlynx) LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: 2767 오토샘플러 - 2525 이원 구배 펌프
질량 스펙 검출기: 워터스 ZQ
PDA 검출기: 워터스 2996 PDA
· 프랙션링스 MS 조건:
모세관 전압: 3.5 kV (ES 음이온 상에서 3.25 kV)
콘 전압: 40 V (ES 음이온 상에서 25 V)
소스 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양이온 또는
전기분무 음이온 또는
전기분무 양이온 & 음이온
애질런트(Agilent) 1200SL-6140 LC-MS 시스템 - RAPID:
HPLC 시스템: 애질런트 1200 시리즈 SL
질량 스펙 검출기: 애질런트 6140 단일 사중극자
제2 검출기: 애질런트 1200 MWD SL
· 애질런트 MS 조건:
모세관 전압: ES 양이온 상에서 4000V (ES 음이온 상에서 3500V)
프래그멘터/게인: 100
게인: 1
건조 기체 유량: 7.0 L/분
기체 온도: 345℃
네뷸라이저 압력: 35 psig
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양이온-음이온 스위칭
정제용 LC-MS 시스템 및 방법 설명
정제용 LC-MS는 유기 소분자, 예컨대 본원에 기재된 화합물의 정제를 위해 사용된 표준적이고 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피 (LC) 및 질량 분광측정법 (MS)을 위한 방법은 조 물질의 보다 양호한 분리 및 MS에 의한 샘플의 개선된 검출을 제공하도록 달라질 수 있다. 정제용 구배 LC 방법의 최적화는 칼럼, 휘발성 용리액 및 개질제, 및 구배를 변경하는 것을 포함할 것이다. 정제용 LC-MS 방법을 최적화하고 이어서 화합물을 정제하기 위해 이를 사용하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌 [Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 및 Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.
정제용 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 여러 시스템이 하기 기재되어 있으나, 당업자는 기재된 것에 대한 대안적 시스템 및 방법이 사용될 수 있음을 알 것이다. 본원에 제공된 정보로부터, 또는 대안적 크로마토그래피 시스템을 이용하여, 당업자는 본원에 기재된 화합물을 정제용 LC-MS에 의해 정제할 수 있다.
워터스 프랙션링스 시스템:
· 하드웨어:
2767 듀얼 루프 오토샘플러(Dual Loop Autosampler)/분획 수집기
2525 정제용 펌프
칼럼 선택을 위한 CFO (칼럼 유체 조직화기)
구성 펌프로서의 RMA (워터스 시약 매니저)
워터스 ZQ 질량 분광계
워터스 2996 포토 다이오드 어레이 검출기
워터스 ZQ 질량 분광계
· 워터스 MS 구동 조건:
모세관 전압: 3.5 kV (ES 음이온 상에서 3.2 kV)
콘 전압: 25 V
소스 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양이온 또는
전기분무 음이온
애질런트 1100 LC-MS 정제용 시스템:
· 하드웨어:
오토샘플러: 1100 시리즈 "프레프알스(prepALS)"
펌프: 정제용 유동 구배의 경우 1100 시리즈 "프레프펌프(PrepPump)" 및 정제용 유동에서 개질제를 펌핑하는 경우 1100 시리즈 "쿼트펌프(QuatPump)"
UV 검출기: 1100 시리즈 "MWD" 다중 파장 검출기
MS 검출기: 1100 시리즈 "LC-MSD VL"
분획 수집기: 2 x "정제용-FC"
구성 펌프: "워터스 RMA"
애질런트 활성 스플리터
· 애질런트 MS 구동 조건:
모세관 전압: 4000 V (ES 음이온 상에서 3500 V)
프래그멘터/게인: 150/1
건조 기체 유량: 12.0 L/분
기체 온도: 350℃
분무기 압력: 50 psig
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양이온 또는
전기분무 음이온
· 칼럼:
상업적으로 입수가능한 칼럼 - 비키랄 및 키랄 둘 다 - 범위는 이동상, 유기 개질제 및 pH의 변화와 함께, 이들이 넓은 범위의 선택성의 관점에서 가장 큰 범위를 포함할 수 있도록 사용될 수 있다. 모든 칼럼은 제조업체가 권장한 작동 조건에 따라 사용하였다. 전형적으로, 5 마이크로미터 입자 크기의 칼럼을 이용가능한 경우에 사용하였다. 예를 들어, 워터스로부터의 칼럼 (엑스브리지(XBridge)™ Prep OBD™ C18 및 페닐(Phenyl), 아틀란티스(Atlantis)? Prep T3 OBD™, 및 선파이어(Sunfire)™ Prep OBD C18 5 μm 19 x 100 mm를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 페노메넥스(Phenomenex) (시너지(Synergy) MAX-RP 및 룩스(LUX)™ 셀룰로스-2를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 아스텍(Astec) (V, V2 및 T2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 키로바이오틱(Chirobiotic)™ 칼럼) 및 다이셀(Diacel)? (키랄팩(Chiralpak)? AD-H를 포함하지만 이에 제한되지 않음)이 스크리닝을 위해 이용가능하다.
· 용리액:
이동상 용리액을 칼럼 제조업체가 권장한 고정상 제한과 함께 선택하여 칼럼 분리 성능을 최적화하였다.
· 방법:
비키랄 정제용 크로마토그래피
기재된 화합물 실시예는 문헌 [Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007]에 기재된 바와 같은 권장사항에 따라 개발된 방법을 사용하여, 명시된 경우, HPLC 정제가 진행되었다.
키랄 정제용 크로마토그래피
키랄 고정상 (CSP)을 사용한 정제용 분리는 거울상이성질체 혼합물의 분할에 적용되는 천연 기술이다. 동등하게, 이는 부분입체이성질체 및 비키랄 분자의 분리에 적용될 수 있다. CSP 상에서 정제용 키랄 분리를 최적화하고 이어서 화합물을 정제하기 위해 이를 사용하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌 [Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998]에 기재되어 있다.
제조예 1: 2-클로로-1-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
빙초산 (93 mL) 중 히드라진 히드로클로라이드 (5.0 g, 28 mmol) 및 이소부티르알데히드 (2.56 mL, 28 mmol)를 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉수 조로 냉각시키고, 1,2-디클로로에탄 (93 mL)으로 희석하였다. NaBH(OAc)3 (3.96 g, 18.7 mmol)을 15분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 포화 탄산나트륨 (200 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 포화 염수 용액 (400 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0-0% 0-50%, EtOAc/페트롤)하여 (2.65 g)을 황색 오일 (4 및 6-클로로 이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. 혼합물 (2.65 g, 14.6 mmol)을 -20℃로 냉각 (아세톤/드라이아이스)된 Et2O (73 mL) 중에 용해시켰다. 피리딘 (1.18 mL, 14.6 mmol) 및 브로모아세틸 클로라이드 (1.46 mL, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간에 걸쳐 주위 온도로 서서히 가온되도록 하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 나머지 수성 상을 Et2O (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-30% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (353 mg, 26%)을 적색/분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
제조예 2: (R)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피오닐-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르. 디이소프로필에틸아민 (375 mL)을 (R)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (100 g, 0.716 mol), EDC (165 g, 0.86 mol), 카르보벤질옥시-L-세린 (171.4 g, 0.716 mol) 및 DCM (3.6 L)의 냉각된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 40℃에서 제거한 후, 잔류물을 포화 탄산나트륨 (1 L), 물 (1 L)로 희석하고, EtOAc (2 L, 2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 2 M 염산 (1 L), 포화 염수 용액 (1 L)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 40℃에서 농축시켜 표제 화합물 (172 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00069
제조예 3: (3S,6R)-3-히드록시메틸-6-메틸-피페라진-2,5-디온
(R)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피오닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (172 g, 0.53 mol)에 질소 하에 10% Pd / C (8.6 g), MeOH (530 mL) 및 시클로헥센 (344 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 17시간 동안 가열하였다. MeOH (500 mL)를 첨가하고, 환류를 1시간 동안 계속하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 뜨거운 MeOH (2 x 500 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 생성된 고체를 2-부타논 (400 mL) 중에서 슬러리로 만들고, 페트롤 (400 mL)을 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 케이크를 2:1 페트롤 / 2-부타논 (300 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (68.3 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
제조예 4: ((2R,5R)-5-메틸-피페라진-2-일)-메탄올 히드로클로라이드
(3S,6R)-3-히드록시메틸-6-메틸-피페라진-2,5-디온 (34 g, 0.215 mol)에 THF 중 보란의 용액 (1 M, 1.6 L, 1.6 mol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각시킨 다음, MeOH (425 mL)를 서서히 첨가하고, 이어서 5 M 염산 (113 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 케이크를 THF (200 mL)로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (39.3 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
제조예 5: (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 0℃ (빙조)에서 MeOH (96 mL) 중 피페라진 디히드로클로라이드 (20 g, 119 mmol)에 트리에틸아민 (48.7 mL, 357 mmol)을 첨가하였다. MeOH (145 mL) 중 tert-부틸 디카르보네이트 (61 g, 280 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 <10℃에서 1시간 동안 유지하고, 1시간에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (397 mL) 중에 용해시켰다. 물 (397 mL) 중 NaOH (23.8 g, 595 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 100℃로 18시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 1M HCl (~300 mL)을 사용하여 pH 9 (pH 미터 사용)로 중화시킨 다음, 클로로포름 (3 x 700 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 농축시킨 다음, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (21 g, 75%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072
제조예 6: (2R,5R)-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (1.23 mL) 중 2-클로로-1-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (397 mg, 1.31 mmol)에 트리에틸아민 (366 μL, 2.60 mmol) 및 무수 THF (730 μL) 중 (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (380 mg, 1.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 65℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-80%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (447 mg, 75%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00073
제조예 7: (2R,5R)-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃ (빙조)에서 DMF (1.1 mL) 중 (2R,5R)-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.22 mmol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (60%, 10 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (15 μL, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 18시간에 걸쳐 주위 온도로 서서히 가온되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 19%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00074
제조예 8: (2R,5R)-5-아지도메틸-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (175 mg, 0.39 mmol)를 무수 DCM (3.87 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.94 mmol)을 첨가하고, 이어서 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 (148 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃ (빙조)에서 1시간 동안 교반하고, 18시간에 걸쳐 서서히 주위 온도로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0 - 50%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하였다. 생성물 (117 mg, 0.25 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 아지드 (24 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃로 18시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O 중에서 슬러리로 만들고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-75%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (81 mg, 44%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00075
제조예 9: (2R,5S)-5-(아세틸아미노-메틸)-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-아지도메틸-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (81 mg, 0.17 mmol)를 티오아세트산 (459 μL) 중에 용해시키고, 18.5시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 56%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
제조예 10: (2R,5R)-2-히드록시메틸-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르
3-4℃ (빙조)에서 THF (210 mL) 중 (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (21 g, 90 mmol)에 1 M 수성 NaOH (99.5 mL) 및 벤질 클로로포르메이트 (12.9 mL, 90.43 mmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 용액 (150 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26 g)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 제조예 11에 직접 사용하였다.
Figure pct00077
제조예 11: (2R,5R)-2-메톡시메틸-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르
DCM (823 mL) 중 (2R,5R)-2-히드록시메틸-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (25 g, 68 mmol)를 4℃ (빙조)로 냉각시켰다. 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (72 g, 337 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 (50 g, 337 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 35분 동안 교반하고, 빙조를 제거한 다음, 1시간에 걸쳐 5에서 17℃로 가온하였다. 추가로 20분 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 (300 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1.0 M HCl (3 x 1.5 L), 포화 중탄산나트륨 용액 (3 x 1.5 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 오일을 DCM 중에 용해시키고, 페트롤을 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌의 침전이 발생할 때까지 첨가하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-0%, 0-100%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 오일을 수득하였으며, 이는 오염물로서의 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌을 함유하였다. 나머지 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌을 MeOH로 용리시키면서 SCX-2 칼럼을 통한 여과 동안 획득하여 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 18 g, 52%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00078
제조예 12: (2R,5R)-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10% Pd / C (5.05 g, 4.76 mmol) 및 (2R,5R)-2-메톡시메틸-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (18 g, 48 mmol)를 MeOH (190 mL)와 주위 온도에서 혼합하고, 혼합물을 주위 온도 및 ~1 bar에서 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (11 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00079
제조예 13: (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11 g, 45 mmol), 탄산칼륨 (6.79 g, 49.14 mmol) 및 아세토니트릴 (48 mL)의 교반 현탁액에 벤질 브로모아세테이트 (7.08 mL, 44.67 mmol)를 주위 온도에서 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 클로로포름 (150 mL)으로 희석하고, 여과된하고, 여과물을 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0 - 70%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 g, 92%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00080
제조예 14: (2R,5R)-4-카르복시메틸-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 12에 기재된 바와 유사한 가수소분해 방법을 사용하여 제조하고; 2시간 동안 교반하였다.
Figure pct00081
제조예 15: (R)-4-카르복시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 13 및 14에 (2R,5R)-4-카르복시메틸-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 (R)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00082
제조예 16: (2R,5R)-5-메틸-피페라진-1,2,4-트리카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르
물 (10.3 mL) 및 디메틸 카르보네이트/아세토니트릴 (1:1, 5.5 mL) 중에 용해시킨 과아이오딘산나트륨 (1.76 g, 8.24 mol)에 DMC/MeCN (15 mL)의 1:1 혼합물 중 RuCl3 (7 mg, 0.05 mol) 및 (2R,5R)-2-히드록시메틸-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고; 합한 유기부를 포화 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, EtOAc로 용리시키면서 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고, 증발시키고, 생성된 고체를 페트롤로 연화처리하여 표제 화합물 (1.21 g, 78%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
제조예 17: (2R,5R)-2-메틸-5-메틸카르바모일-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-메틸-피페라진-1,2,4-트리카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.53 mmol)를 무수 DMF (2.65 mL) 중에 용해시켰다. HATU (221 mg, 0.58 mol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. DIPEA (184 μL, 1.06 mmol) 및 THF 중 메틸아민 (2.0M, 0.53 mL, 1.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (3 x 15 mL), 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (0.12 g, 58%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00084
제조예 18: (2R,5R)-2-메틸-5-메틸카르바모일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-2-메틸-5-메틸카르바모일-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르로 출발하여, 제조예 12에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00085
제조예 19: (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-메틸카르바모일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-메틸카르바모일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 제조예 13에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00086
제조예 20: (2R,5R)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-메틸카르바모일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-메틸카르바모일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 제조예 14에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00087
제조예 21: (R)-2-벤질아미노-프로피온산 메틸 에스테르
무수 DCM (60 mL) 중 D-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.0 g, 36 mmol) 및 벤질알데히드 (3.8 g, 36 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 0.5시간에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 1 M 염산 (80 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 세척한 다음, 1 M 수성 NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (5.3 g, 77%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00088
제조예 22: (3S,6R)-1-벤질-3-에틸-6-메틸-피페라진-2,5-디온
무수 DCM (30 mL) 중 (R)-2-벤질아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (3.5 g, 18.1 mmol) 및 EDC (3.65 g, 19.0 mmol)의 용액에 Boc-Abu-OH (3.68 g, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 추가의 Boc-Abu-OH (0.74 mmol, 3.62 mmol), EDC (1.35 g 7.1 mmol) 및 DMF (2.4 mL)를 반응물에 첨가하고, 이어서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 1 M 염산 (50 mL x 3), 1 M 수성 NaOH (50 mL x 3), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-2-[벤질-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티릴)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (6.0 g, 87%)를 연한 무색 오일로서 수득하였다. 분취액 (3.9 g, 10.3 mmol)을 DCM (52 mL) 중에 용해시키고, HCl 기체를 주위 온도에서 30분 동안 반응물을 통해 버블링하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 Et2O로 연화처리하여 (R)-2-[((S)-2-아미노-부티릴)-벤질-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.0 g, 93%)를 무색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 주위 온도에서 EtOAc (47 mL) 중에서 슬러리로 만들고, 포화 수성 중탄산나트륨 (14 mL)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.68 g, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00089
제조예 23: (2R,5S)-4-카르복시메틸-5-에틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 1: THF 중 보란의 용액 (1 M, 197 mL)을 (3S,6R)-1-벤질-3-에틸-6-메틸-피페라진-2,5-디온 (4.9 g, 19.7 mmol)에 15분에 걸쳐 질소 하에 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, MeOH (60 mL) 및 5 M 염산 (16 mL)을 천천히 첨가한 다음, 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 Et2O 사이에 분배하였다. 1 M 수성 NaOH를 첨가하여 pH 12가 되도록 하고, 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (2R,5S)-1-벤질-5-에틸-2-메틸-피페라진 (3.5 g)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00090
단계 2: 벤질 브로모아세테이트 (2.6 mL, 16 mmol)를 K2CO3 (2.4 g, 17.6 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 (20 mL) 중 (2R,5S)-1-벤질-5-에틸-2-메틸-피페라진 (3.5 g, 16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 CHCl3으로 희석하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (EtOAc:페트롤 4:6)에 의해 정제하여 ((2S,5R)-4-벤질-2-에틸-5-메틸-피페라진-1-일)-아세트산 벤질 에스테르 (3.4 g)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00091
단계 3: Pd/C (10%, 985 mg)을 함유하는 MeOH (93 mL) 및 아세트산 (1.57 mL) 중 ((2S,5R)-4-벤질-2-에틸-5-메틸-피페라진-1-일)-아세트산 벤질 에스테르 (3.4 g, 9.3 mmol)의 용액을 H2 (3.5 bar) 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 ((2S,5R)-2-에틸-5-메틸-피페라진-1-일)-아세트산 (1.87 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 디카르보네이트 (2.1 g, 9.6 mmol) 및 트리에틸아민 (6.7 mL, 48.4 mmol)을 DCM 중 ((2S,5R)-2-에틸-5-메틸-피페라진-1-일)-아세트산 (1.8 g, 9.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 (2R,5S)-4-카르복시메틸-5-에틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리에틸아민 염 (3.8 g)을 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00092
단계 5: Cs2CO3 (3.4 g, 10.5 mmol)을 DMF (20 mL) 중 (2R,5S)-4-카르복시메틸-5-에틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리에틸아민 염 (3.9 g, 9.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DMF (10 mL) 중 벤질 브로마이드 (1.25 mL, 10.5 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (EtOAc:페트롤 1:1)에 의해 정제하여 (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-에틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.8 g)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00093
단계 6: Pd/C (10%, 810 mg)를 MeOH (50 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-에틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.8 g, 7.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 H2 하에 밤새 교반하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.7 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
제조예 24: (2R,5S)-4-카르복시메틸-5-이소프로필-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리에틸아민 염
Boc-Abu-OH 대신에 Boc-발린으로 출발하고, 제조예 23으로부터의 단계 5 및 6을 생략하여, 제조예 22 및 23에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00095
제조예 25: 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 및 4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
2-클로로-1-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (제조예 1)의 합성의 단계 1을 3-클로로페닐히드라진 (1.0 g, 5.6 mmol)을 사용하여 반복하고, 2개의 이성질체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0-60% EtOAc/페트롤 이어서 0-100% Et2O/페트롤)에 의해 분리하여 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (38 mg, 4%)을 황색 오일로서 수득하고,
Figure pct00096
4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (146 mg, 14%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
제조예 26: 6-벤질-2,3-디히드로-1H-인돌
Pd(PPh3)4 (108 mg, 0.1 mmol), 인돌-6-보론산 (300 mg, 1.9 mmol), 벤질 브로마이드 (333 μL, 2.8 mmol), THF (3.73 mL) 및 2.0 M 수성 K2CO3 용액 (2.80 mL, 5.6 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기하고, 마이크로웨이브 조사 하에 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-20% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 황색 오일 (0.27 g)을 수득하였다. 조 오일 (242 mg)을 0℃에서 THF (1.75 mL) 중 1.0 M BH3 중에서 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. TFA (1.75 mL)를 적가하고, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 6 M 수성 NaOH 용액을 용액이 염기성 (pH 11)이 될 때까지 첨가하였다. 수용액을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100%, EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (139 mg)을 수득하였다.
Figure pct00098
제조예 27: 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드
THF (3.38 mL) 중 1-아세틸-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (제조예 43 참조) (0.40 g, 1.2 mmol)의 슬러리에 트리에틸아민 (0.660 mL, 4.73 mmol) 및 물 중 40% 메틸아민 (0.18 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 가열하고, 1.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 MeOH 중에서 슬러리로 만들고, MeOH로 세척하면서 진공 하에 여과하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 1-아세틸-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드 (0.33 g, 85%)를 무색 고체로서 수득하였다. 이 생성물 (320 mg, 1.0 mmol)을 1,4-디옥산 (0.98 mL) 및 진한 염산 (0.72 mL) 중에서 슬러리로 만들고, 1.5시간 동안 100℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. pH를 1 M 수성 NaOH를 사용하여 ~7로 조정하고, 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.176 g, 62%)을 베이지색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00099
제조예 28: 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 디메틸아미드
디메틸아민 및 1-아세틸-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드로 출발하여, 표제 화합물을 제조예 27에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00100
제조예 29: 6-클로로-1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실산, 벤질 에스테르
3-클로로-히드라진 히드로클로라이드 및 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르로 출발하여, 표제 화합물을 제조예 25에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00101
제조예 30: 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌
6-클로로인돌 (1.0 g, 6.6 mmol)을 0℃에서 THF 중 보란의 용액 (1 M, 9.83 mmol) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. TFA (9.83 mL)를 적가하고, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 6 M 수성 NaOH를 용액이 염기성 (pH 11)일 때까지 첨가하였다. 수용액을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (864 mg, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00102
제조예 31: 6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
6-메틸 인돌 (0.50 g, 3.8 mmol)을 빙초산 (19.1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.48 g, 7.6 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (8.0 mL)로 희석하고, 40% 수성 NaOH를 사용하여 알칼리가 되게 하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.256 g, 51%)을 자주색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00103
제조예 32: 6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌
6-메톡시 인돌로 출발하여, 표제 화합물을 제조예 31에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00104
제조예 33: 6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
6-트리플루오로메틸 인돌로 출발하여, 표제 화합물을 제조예 31에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00105
제조예 34: 2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르
메틸 6-인돌카르복실레이트로 출발하여, 표제 화합물을 제조예 31에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00106
제조예 35: 6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
질소 하에, 6-클로로-5-아자 인돌 (500 mg, 3.29 mmol)을 THF 중 2.0 M BH3.SMe2 (6.6 mL, 13.16 mmol) 중에 용해시키고, 2시간 동안 68℃로 서서히 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, MeOH (6.0 mL)를 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 일단 버블링이 중지되면, 반응물을 68℃로 30분 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0-60% EtOAc/페트롤) 하여 표제 화합물 (209 mg, 41%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00107
제조예 36: 5-플루오로-6-페닐-2,3-디히드로-1H-인돌
6-브로모-5-플루오로-1H-인돌 (0.214 g, 1 mmol), 페닐보론산 (0.171 g, 1.4 mmol), 탄산나트륨 (1.06 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물을 85℃에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)과 DCM (2 x 30 mL) 사이에 분배하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 50% Et2O를 사용한 구배 용리)로 5-플루오로-6-페닐-1H-인돌 (0.202 g, 95%)을 연한 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
THF 중 보란의 용액 (1 M, 1.42 mL)을 얼음-MeOH 조를 사용하여 외부 냉각시키면서 질소 하에 5-플루오로-6-페닐-1H-인돌 (0.20 g, 0.95 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, TFA를 0.1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 (0.8 g, 20 mmol) 및 물 (5 mL)의 용액을 0.1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)과 DCM (2 X 30 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 100% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.17 g, 85%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00109
제조예 37: 6-트리플루오로메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 30에 사용된 바와 유사한 방식으로 6-트리플루오로메톡시-1H-인돌로부터 제조하였다.
Figure pct00110
제조예 38: 6-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 30에 사용된 바와 유사한 방식으로 6-메틸술포닐-1H-인돌로부터 제조하였다.
Figure pct00111
제조예 39: 6-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌
0℃에서 질소 하에 THF 중 6-브로모-1H-인돌 (2.04 g, 1.04 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 1.25 g 31.2 mmol)을 0.2시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0 - 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음-MeOH 조 중에서 냉각시킨 후, 트리이소프로필실릴 트리플루오로메틸술포네이트 (3.83 g, 12.5 mmol)를 3시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 ~0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 외부 얼음 냉각시키면서 THF (30 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물로 켄칭하고 (주의!), 생성된 투명한 용액을 물 (100 mL)과 DCM (3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 40% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (3.48 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00112
제조예 40: 6-페닐술포닐-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌
질소 하에 -78℃에서 THF (12 mL) 중 6-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌 (0.687 g, 1.95 mmol)의 교반 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬의 용액 (1.7 M, 2.52 mL, 4.29 mmol)을 0.3시간에 걸쳐 적가하였다 (내부 온도는 -70℃ 미만으로 유지함). 혼합물을 -78℃에서 0.1시간 동안 교반한 다음, 페닐술포닐 플루오라이드 (0.26 mL, 0.343 g, 2.15 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 이에 따라 1시간 동안 교반하였다. 과량의 tert-부틸리튬을 얼음의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 물 (100 mL)과 EtOAc (3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 반-고체를 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 40% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.365 g, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00113
제조예 41: 6-페닐술포닐-1H-인돌
THF (10 mL) 중 6-페닐술포닐-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌 (0.365 g, 0.88 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 용액 (1 M, 1 mL)에 이어서 물 (1 mL) 중 붕산 (0.062 g, 1 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 수행하였다. 혼합물을 물 (50 mL)과 DCM (3 x 30 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 40% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.21 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
제조예 42: 6-페닐술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 30에 사용된 바와 유사한 방식으로 6-페닐술포닐-1H-인돌로부터 제조하였다.
Figure pct00115
제조예 43: 1-아세틸-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드
1-(5-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (0.249 g, 1.04 mmol)을 20℃에서 교반하면서 클로로술폰산 (1 mL)에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 26시간 동안 교반한 다음, 분쇄된 얼음에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 추가의 고체를 수득하였다. 고체의 두 배치를 합하여 표제 화합물 (0.25 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00116
제조예 44: 1-[5-브로모-6-(피롤리딘-1-술포닐)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논
1-아세틸-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (0.25 g, 0.74 mmol), 피롤리딘 (0.156 g, 2.2 mmol) 및 THF (10 mL)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)과 EtOAc (2 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 50 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.206 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
제조예 45: 5-브로모-6-(피롤리딘-1-술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌
1-[5-브로모-6-(피롤리딘-1-술포닐)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논 (0.203 g, 0.54 mmol), 진한 염산 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.13 g, 72%)을 수득하였다.
Figure pct00118
제조예 46: 5-메톡시-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (0.536 g, 3.6 mmol) 및 THF 중 보란 디메틸 술피드 착체의 용액 (2 M, 18 mL)의 혼합물을 6시간 동안 질소 하에 환류 가열한 다음, 20℃로 냉각시키고, 이에 따라 16시간 동안 방치하였다. MeOH (4 mL)를 0.3시간에 걸쳐 외부 빙조 냉각시키면서 적가하고 (주의!), 생성된 투명한 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 과량의 용매를 진공 하에 증발시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.865 g, 4 mmol)를 포함하는 상기 잔류물 및 DCM (20 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 반-고체를 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 50% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.429 g, ~47%)을 수득하였다.
Figure pct00119
제조예 47: 6-벤질-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-메톡시-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.065 g, 0.26 mmol), 벤질 브로마이드 (0.053 g, 0.31 mmol), 아이오딘화나트륨 (0.077 g, 0.52 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)의 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 포화 수성 티오황산나트륨 (10 mL)의 혼합물에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.054 g, ~64%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00120
제조예 48: 6-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온, 히드로클로라이드
6-벤질-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.050 g, 0.15 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4 M, 0.5 mL)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시킨 다음, 재증발시키고, 공비혼합 과정을 반복하여 표제 화합물을 연한 녹색 유리로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 수득하였다.
Figure pct00121
제조예 49: 1-벤젠술포닐-3-플루오로-벤젠
1-플루오로-3-아이오도벤젠 (2.22 g, 10 mmol), 나트륨 페닐술피네이트 (2.16 g, 13 mmol), 구리 (1) 트리플루오로메틸술포네이트 - 벤젠 착체 (0.15 g, 0.3 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.95 g, 1.09 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 90℃에서 질소 하에 가열한 다음, 115℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (150 mL)과 1:1 Et2O - EtOAc (100 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 40% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (1.725 g, 73%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
제조예 50: (3-벤젠술포닐-페닐)-히드라진
1-벤젠술포닐-3-플루오로-벤젠 (1.34 g, 5.7 mmol), 히드라진 수화물 (1.4 mL) 및 디메틸 술폭시드 (2 mL)의 혼합물을 118℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.34 g, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00123
제조예 51: 6-벤젠술포닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
(3-벤젠술포닐-페닐)-히드라진 (0.824 g, 3.3 mmol), 이소부티르알데히드 (0.245 g, 3.4 mmol) 및 톨루엔 (12 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 (12 mL)을 첨가하고, 이어서 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (4 M, 0.83 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 1,2-디클로로에탄 (12 mL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.05 g, 5 mmol)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 ~5 mL로 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 mL)과 DCM (3 x 60 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 30% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.044 g)을 수득하였다.
Figure pct00124
제조예 52: 4,6-디클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (제조예 25)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 3,5-디클로로페닐히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00125
제조예 53: 6' 클로로-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
질소 하에 -25℃에서 THF (20 mL) 중 6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.0 g, 6 mmol)의 교반 용액에 헥산 중 부틸리튬의 용액 (1.6 M, 7.5 mL, 12 mmol)을 0.15시간에 걸쳐 적가하였다. 테트라메틸에틸렌디아민 (1.39 g, 12 mmol)을 0.02시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 갈색 현탁액을 -25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-디아이오도부탄을 0.02시간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃로 천천히 가온하고, 이에 따라 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭한 다음, 물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 HCl (2 M, 100 mL), 물 (100 mL)로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 40% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.509 g)을 수득하였다.
Figure pct00126
제조예 54: 6'-클로로-1',2'-디히드로-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]
THF 중 보란 - 디메틸 술피드 착체의 용액 (2 M, 3.75 mL)을 6' 클로로-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온에 질소 하에 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 0.2시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, MeOH (3 mL)를 천천히 첨가하고 (주의!), 환류를 1시간 동안 재개하였다. 과량의 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 40% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.335 g, 88%)을 수득하였다.
Figure pct00127
제조예 55: 6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (11.35 g, 67.7 mmol), 탄산나트륨 (35.9 g, 338.5 mmol), tert-부틸 디카르보네이트 (36.7 g, 168.2 mmol) 및 THF (300 mL)의 혼합물을 20℃에서 88시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 5 - 25% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (8.746 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00128
제조예 56: 6' 클로로-스피로[시클로프로판-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 7.5 mmol), 탄산칼륨 (2.18 g, 15.8 mmol), 1,2-디브로모에탄 (1.56 g, 8.3 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.594 g)을 수득하였다.
Figure pct00129
제조예 57: 6' 클로로-스피로[시클로프로판-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
6' 클로로-스피로[시클로프로판-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 2.4 mmol), DCM (5 mL) 및 TFA (2.5 mL)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 10 - 30% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.359 g)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130
제조예 58: 6'-클로로-1',2'-디히드로-스피로[시클로프로판-1,3'-[3H]인돌]
6' 클로로-스피로[시클로프로판-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 (0.291 g, 1.5 mmol) 및 THF 중 보란 - 디메틸 술피드 착체 (2 M, 3.0 mL)의 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, MeOH (3 mL)를 적가하였다 (주의!). 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 100% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.142 g)을 수득하였다.
Figure pct00131
제조예 59: 6' 클로로-스피로[시클로부탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
1,4-디아이오도부탄 대신에 1,3-디아이오도프로판을 사용하여, 제조예 53에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00132
제조예 60: 6'-클로로-1',2'-디히드로-스피로[시클로부탄-1,3'-[3H]인돌]
출발 물질로서 6' 클로로-스피로[시클로부탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여 제조예 54에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00133
제조예 61: 1-(5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 및 5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
표제 화합물을 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 (4g, 17.9 mmol) 및 이소부티르알데히드 (1.6 mL, 17.9 mmol)로부터 출발하여 제조예 25에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조하여 1-(5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (2.0 g)을 어두운 오렌지색 오일로서 수득하고,
Figure pct00134
5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.3 g)을 오렌지 액체로서 수득하였다.
Figure pct00135
제조예 62: 1-(5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
DCM (40 mL) 및 피리딘 (1.1 mL, 14.2 mmol) 중 5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.6 g, 7.1 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (1 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 분석 데이터는 제조예 61에서 보고된 바와 일치하였다.
제조예 63: 1-아세틸-5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드
1-(5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (2.0 g, 7.5 mmol)을 클로로술폰산 (20 mL)에 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주의하여 얼음 상에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.7 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00136
제조예 64: 1-(5-브로모-6-에탄술포닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
물 (5 mL) 중 1-아세틸-5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (300 mg, 0.81 mmol), Na2SO3 (206 mg, 1.6 mmol) 및 NaHCO3 (134 mg, 1.6 mmol)의 현탁액을 105℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 70℃로 냉각시킨 다음, TBABr (1.5 mg, 0.005 mmol) 및 아이오도에탄 (323 μL, 4 mmol)을 첨가하고, 교반을 동일한 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질을 SiO2 크로마토그래피 (50% EtOAc/페트롤)를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (0.21 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00137
제조예 65: 1-(6-에탄술포닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
포화 수성 NH4Cl (1 mL)을 함유하는 THF (5 mL) 중 1-(5-브로모-6-에탄술포닐-3,3-디메틸-2,3디히드로-인돌-1-일)-에타논 (180 mg, 0.5 mmol)의 용액에, 아연 분진 (325 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (130 mg)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00138
제조예 66: 6-에탄술포닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
1-(6-에탄술포닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (130 mg, 0.46 mmol)을 MeOH (7 mL) 중에 용해시키고, 5 M 염산 (920 μL, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 90℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00139
제조예 67: 3,3-디메틸-6-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌
아이오도에탄 대신에 1-브로모-2-메틸-프로판을 사용하여 제조예 64 - 66에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00140
제조예 68: 3,3-디메틸-6-페닐메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌
아이오도에탄 대신에 벤질 브로마이드를 사용하여 제조예 64 - 66에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00141
제조예 69: 1-아세틸-5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드
메틸아민 (THF 중 2 M 용액, 2.4 mL, 4.9 mmol)을 THF (10 mL) 중 1-아세틸-5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (300 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (271 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
제조예 70: 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드
1-아세틸-5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드 (270 mg, 0.75 mmol), Pd/C (10%, 79 mg) 및 트리에틸아민 (209 μL, 1.5 mmol)을 MeOH (10 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 수소 분위기 하에 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (160 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00143
제조예 71: 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드
1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드 (160 mg, 0.56 mmol)를 제조예 66과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물 (91 mg)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00144
제조예 72: 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 디메틸아미드
메틸아민 대신에 디메틸아민을 사용하여 제조예 69 - 71에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 73: 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 이소프로필아미드
메틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 제조예 69 - 71에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00146
제조예 74: 5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
3-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 대신에 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (8.0 g)를 사용하여 제조예 25와 유사한 절차에 따라 표제 화합물 (1.6 g)을 제조하였다.
Figure pct00147
1-(5-플루오로-3,3-디메틸)-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (3.1 g)을 또한 단리하였다.
Figure pct00148
제조예 75: 브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
98% H2SO4 (20 mL) 중 5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.6 g, 9.6 mol)의 용액에 Ag2SO4 (1.6 g, 5.1 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, Br2 (508 μL, 9.9 mmol)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 교반을 동일한 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 200 mL의 물/얼음 상에 천천히 붓고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 50% 수성 NaOH를 생성된 용액에 첨가하고 (pH = 9-10로), 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.58 g)을 암색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00149
제조예 76: 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-트리이소프로필실라닐-2,3-디히드로-1H-인돌
트리이소프로필실릴트리플루오로메탄술포네이트 (3.5 mL, 13.0 mmol) 및 DIPEA (3.2 mL, 19.5 mmol)를 DCM (50 mL) 중 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.5 g, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 크로마토그래피 (페트롤 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
제조예 77: 6-벤젠술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-1-트리이소프로필실라닐-2,3-디히드로-1H-인돌
BuLi (Et2O 중 2.2 M 용액, 2.4 mL, 5.4 mmol)를 THF (20 mL) 중 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-트리이소프로필실라닐-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.8 g, 4.5 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 페닐술포닐 플루오라이드 (541 μL, 4.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 교반을 동일한 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 크로마토그래피 (페트롤 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
제조예 78: 6-벤젠술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
6-벤젠술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-1-트리이소프로필실라닐-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.43 mg, 3.1 mmol)을 건조 THF (20 mL) 중에서 TBAF (THF 중 1M 용액, 4.0 mL)로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (페트롤: EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (810 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00152
제조예 79: 4-메톡시-벤젠술포닐 플루오라이드
아세토니트릴 (20 mL) 중 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (1.0 g, 4.8 mmol)의 용액에 KF (563 mg, 9.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (780 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00153
제조예 80: 5-플루오로-6-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3,3-디메틸-1-트리이소프로필실라닐-2,3-디히드로-1H-인돌
6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-트리이소프로필실라닐-2,3-디히드로-1H-인돌 (400 mg, 1.0 mmol) 및 4-메톡시-벤젠술포닐 플루오라이드 (190 mg, 1.0 mmol)로부터 출발하여 제조예 77과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물 (270 mg)을 황색 오일로서 제조하였다.
Figure pct00154
제조예 81: 5-플루오로-6-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
5-플루오로-6-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3,3-디메틸-1-트리이소프로필실라닐-2,3-디히드로-1H-인돌 (250 mg, 0.51 mmol)을 제조예 78에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 TBAF로 처리하여 표제 화합물 (110 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00155
제조예 82: 1-아세틸-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드
1-(5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (1.1 g, 6.0 mmol)을 제조예 63에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 클로로술폰산 (10 mL)으로 처리하여 목적 화합물 (900 mg)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00156
제조예 83: 1-[5-플루오로-3,3-디메틸-6-(피롤리딘-1-술포닐)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논
1-아세틸-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (400 mg, 1.3 mmol) 및 피롤리딘 (650 μL, 7.87 mmol)으로부터 출발하여 제조예 69에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물 (287 mg)을 어두운 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00157
제조예 84: 5-플루오로-3,3-디메틸-6-(피롤리딘-1-술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 66에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1-[5-플루오로-3,3-디메틸-6-(피롤리딘-1-술포닐)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논 (287 mg, 0.84 mmol)을 염산 (5 M, 1.7 mL)으로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물 (145 mg)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00158
제조예 85: 1-(6-에탄술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
제조예 64에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1-아세틸-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (300 mg, 0.98 mmol), 아이오도에탄 (396 μL, 4.9 mmol), Na2SO3 (236 mg, 1.87 mmol), NaHCO3 (165 mg, 1.96 mmol) 및 TBABr (2 mg, 0.006 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure pct00159
제조예 86: 6-에탄술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 66에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1-(6-에탄술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (160 mg, 0.53 mmol)을 염산 (5 M, 1.1 mL)으로 처리함으로써 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
Figure pct00160
제조예 87: 5-플루오로-3,3-디메틸-6-(프로판-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌
아이오도에탄 대신에 2-아이오도프로판을 사용하여 제조예 85 및 86에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00161
제조예 88: 1-[6-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논
1-아세틸-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (500 mg, 1.64 mmol) 및 1-클로로-3-아이오도-프로판 (863 μL, 8.2 mmol)으로부터 제조예 64에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 표제 화합물 (502 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00162
제조예 89: 1-(6-시클로프로판술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
N2 하에 THF (30 mL) 중 -78℃에서의 1-[6-(3-클로로-프로판-1-술포닐)-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논 (502 mg, 1.44 mmol)의 용액에 KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 3 mL)를 천천히 첨가하였다. 용액을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 1 M 염산으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 크로마토그래피 (EtOAc:페트롤 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (310 mg)을 수득하였다.
Figure pct00163
제조예 90: 6-시클로프로판술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
1-(6-시클로프로판술포닐-5-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (310 mg, 0.99 mmol)을 제조예 66에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (106 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00164
제조예 91: 6-클로로-3,3-비스-히드록시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.7 g, 10.1 mmol), 탄산칼륨 (4.2 g, 30.3 mmol), THF (150 mL) 및 파라포름알데히드 (7.2 g, 0.24 mol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 (100 g) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 30 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 오렌지색 고체 (3.7 g)를 수득하였다. EtOAc 및 페트롤로부터의 결정화로 표제 화합물 (1.23 g)을 수득하였다. 모액의 크로마토그래피로 추가의 생성물 (0.978 g)을 수득하였다.
Figure pct00165
제조예 92: 6-클로로-3,3-비스-히드록시메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
6-클로로-3,3-비스-히드록시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 5.8 mmol), DCM (50 mL) 및 TFA (10 mL)의 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 반-고체를 수득하였다. THF과의 공비혼합을 수행하여 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00166
제조예 93: (6-클로로-3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-메탄올
6-클로로-3,3-비스-히드록시메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (5.8 mmol), THF (10 mL) 및 THF 중 보란-디메틸술피드 착체의 용액 (2 M, 30 mL)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 20℃로 냉각시켰다. MeOH (30 mL)를 0.2시간에 걸쳐 적가한 (주의!) 다음, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공 하에 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 20 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (1.15 g)을 오일로서 수득하고, 이를 결정화하였다.
Figure pct00167
제조예 94: 6-클로로-3,3-비스-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(6-클로로-3-히드록시메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-메탄올 (1.1 g, 5.15 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.24 g, 5.67 mmol) 및 THF (20 mL)의 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반한 다음, ~ 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (1.15 g)을 오일로서 수득하고, 후에 응고하였다.
Figure pct00168
제조예 95: 1-디페닐메틸-6'-클로로-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 -25℃에서의 6-클로로-3,3-비스-히드록시메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.31 g, 1 mmol), DIPEA (0.645 g, 5 mmol) 및 아세토니트릴 (5 mL)의 교반 혼합물에 DCM 중 트리플루오로메틸술폰산 무수물의 용액 (1 M, 2.1 mL)을 0.3시간에 걸쳐 (T < -20℃) 적가하고, 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아세토니트릴 (2 mL) 중 C,C-디페닐메틸아민 (0.179 g, 0.98 mmol)의 용액을 첨가하고 (T < -20℃), 교반을 0.5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 20℃로 천천히 가온하고, 이에 따라 16시간 동안 방치하고, 8시간 동안 75℃에서 가열한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 40% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.273 g)을 수득하였다.
Figure pct00169
제조예 96: 6'-클로로-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-디페닐메틸-6'-클로로-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.22 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시킨 다음, N2 하에 빙수조 중에서 냉각시켰다. DCM (1 mL) 중 예비-혼합된 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (26 uL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (76 uL, 0.43 mmol)를 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00170
제조예 97: 1-아세틸-6'-클로로-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N2 하에 DCM (2.2 mL) 중 AcOH (19 uL, 0.33 mmol)의 교반 용액에 EDC (63 mg, 0.33 mmol), HOAt (46 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (173 uL, 0.99 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 10분 후, 아민을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00171
제조예 98: 1-아세틸-6'-클로로-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌] 히드로클로라이드
1-아세틸-6'-클로로-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (56 mg)를 EtOAc 중 포화 HCl (5 mL) 중에 녹였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 녹이고, 진공 하에 다시 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00172
제조예 99: 1-아세틸-6'-벤질-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (2 mg, 10 mol%) 및 LiBr (41 mg, 0.47 mmol)을 건조 NMP 중에 용해시키고, 용액을 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 1-아세틸-6'-클로로-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.29 mmol) 및 벤질아연 브로마이드 (톨루엔 중 0.5M 용액, 950 μL, 0.475 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 교반하였다. 촉매 (2 mg) 및 벤질아연 브로마이드 (950 μL)의 제2 분취액을 첨가하고, 교반을 4시간 동안 유지하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:페트롤 1:1 → EtOAc 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 연황색 오일 (NMR에 의하면 약 50% 순도, NMP로 오염됨)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00173
제조예 100: 1-아세틸-6'-벤질-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌] 히드로클로라이드
1-아세틸-6'-벤질-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 EtOAc 중 포화 HCl (5 mL) 중에 녹였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 녹이고, 진공 하에 다시 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00174
제조예 101: 6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
수소화나트륨 (60%, 1.40 g, 35.0 mmol)을 DMF (17.2 mL) 중 6-클로로-5-아자-인돌 (4.45 g, 29.1 mmol)의 용액에 0℃ (빙조)에서 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (5.83 g, 35.0 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤 40-60℃)하여 표제 화합물 (6.7 g, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00175
제조예 102: 3,3-디브로모-6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
무수 1,4-디옥산 (41 mL) 중 6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (6.70 g, 23.8 mmol)의 용액을 무수 1,4-디옥산 (41 mL) 중 피리듐 히드로브로마이드 퍼브로마이드 (38.0 g, 119 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (10.3 g)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00176
제조예 103: 6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
아연 분말 (14.8 g, 226 mmol)을 THF (129 mL) 및 포화 염화암모늄 용액 (33 mL) 중 3,3-디브로모-6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 (10.3 g, 22.6 mmo)의 2상 혼합물에 첨가하였다. 지연된 발열으로 인해, 반응물을 얼음에서 냉각시켰다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 통과시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100%, EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (5.08 g, 75%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00177
제조예 104: 6-클로로-3,3-디메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
무수 THF (85 mL) 중 6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 (5.08 g, 17.05 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 1 M LiHMDS (37.5 mL)를 10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (3.18 mL, 51.1 mol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 1.5시간에 걸쳐 가온하고, 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, 이어서 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 150 mL), 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리 0-70%, EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (2.83 g, 51%)을 연황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00178
제조예 105: 6-클로로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
DCM (50 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 (7.25 g, 22.2 mmol)의 용액에 TFA (50 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 용매를 재증발시켜 고체를 수득하였다. THF (53 mL) 중 상기 물질 (2.40 g)의 분취액에 피페라진 (4.56 g, 52.9 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (1.4 g, 67%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00179
제조예 106: 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
6-클로로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 (1.4 g, 7.14 mmol)을 THF 중 보란 - 디메틸 술피드 착체의 용액 (2 M, 36 mL, 71.4 mmol) 중에 용해시키고, 65℃로 3시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. MeOH를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (1.23 g, 95%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00180
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (대안적 합성)
Figure pct00181
제조예 107: 2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일아민
N-아이오도숙신이미드 (24.75 g, 110.0 mmol)를 아세토니트릴 (400 mL) 중 2-클로로-피리딘-4-일아민 (12.85 g, 100.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 밤새 환류 하에 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (250 mL), 포화 티오황산나트륨 (100 mL) 및 물 (250 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 250 mL)로 세척하고, 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 페트롤 중 30-50% EtOAc를 사용한 구배 용리로 연한 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 페트롤 중 25% EtOAc (80 mL)로 헹구었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 흡인 건조시켜 표제 화합물 (7.32 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 페트롤 중 30-50% EtOAc로 용리시켜 추가의 순수한 물질 (1.90 g)을 수득하였다. 합한 수율: (9.22 g, 36%)
Figure pct00182
제조예 108: (2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일)-(2-메틸-알릴)-아민
칼륨 tert-부톡시드 (4.56 g, 40.73 mmol)를 무수 THF (140 mL) 중 2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일아민 (8.62 g, 33.94 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 3-브로모-2-메틸-프로펜 (5.51g, 40.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 페트롤 중 5-20% EtOAc를 사용한 구배 용리로 표제 화합물 (7.93 g, 76%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00183
제조예 109: 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
아세트산팔라듐 (II) (300 mg, 1.34 mmol), 포름산나트륨 (2.40 g, 30.53 mmol), 테트라-n-부틸-염화암모늄 (8.48 g, 30.53 mmol) 및 트리에틸아민 (10.6 mL, 76.32 mmol)을 톨루엔 (200 mL) 및 물 (10 mL) 중 (2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일)-(2-메틸-알릴)-아민 (7.85 g, 25.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 100℃에서 질소 분위기 하에 밤새 유지하였다. 뜨거운 고체를 톨루엔 (50 mL), 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 헹구면서 혼합물을 여과하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 페트롤 중 30-100% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물 (4.12 g, 89%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
제조예 110: 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (20 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.3 g, 7.4 mmol)의 용액에 tert-부틸 디카르보네이트 (4.1 g, 18.6 mmol) 및 디메틸-피리딘-4-일-아민 (2.22 g, 18.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 - EtOAc 0-40%를 사용하여 용리시킴)하여 표제 화합물 (1.04 g)을 수득하였다.
Figure pct00185
대안적 절차: 칼륨 tert-부톡시드 (600 mg, 5.36 mmol)를 무수 THF (15 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (800 mg, 4.38 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 무수 THF (15 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.07 g, 4.89 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (1.19g, 96%)을 수득하였으며, NMR 데이터는 이전에 수득한 바와 일치하였다.
제조예 111: 3,3-디메틸-6-페닐아미노-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 (2 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.35 mmol), 아닐린 (64 uL, 0.71 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (19 mg, 0.035 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.018 mmol) 및 NaOtBu (51 mg, 0.53 mmol)를 함유하는 용기를 배기시키고, 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각되도록 한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 50 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (60 mg, 50%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
제조예 112: (3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-페닐-아민 히드로클로라이드
3,3-디메틸-6-페닐아미노-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.18 mmol)를 HCl (EtOAc 중 포화 용액)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 무색 검을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00187
제조예 113: 3,3-디메틸-6-o-톨릴옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 (2 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.35 mmol), 2-메틸-페놀 (38 mg, 0.42 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (tBuXPhos) (5 mg, 0.01 mmol), Pd(OAc)2 (1.6 mg, 0.007 mmol) 및 인산칼륨 (150 mg, 0.70 mmol)을 함유하는 용기를 배기시키고, 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각되도록 한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 10% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여, 표제 화합물 (89 mg) {MS: [M+H]+ = 355}을 출발 물질을 포함하는 분리불가능한 혼합물로서 수득하였다.
제조예 114: 3,3-디메틸-6-o-톨릴옥시-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
제조예 113으로부터의 생성물 (89 mg)을 HCl (EtOAc 중 포화 용액)로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 무색 검을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 115: 3,3-디메틸-6-(메틸-페닐-아미노)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 (2 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (116 mg, 0.41 mmol), N-메틸아닐린 (89 μL, 0.82 mmol), RuPhos (20 mg, 0.041 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,-1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)팔라듐(II), 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (33 mg, 0.041 mmol) 및 NaOtBu (99 mg, 1.8 mmol)의 용액을 배기시키고, 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 5 - 20% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (112 mg, 56%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00188
제조예 116: (3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-메틸-페닐-아민
3,3-디메틸-6-(메틸-페닐-아미노)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (112 mg, 0.32 mmol)를 HCl (EtOAc 중 포화 용액)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 무색 검을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 117: 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.12 g, 4 mmol), 브로민화리튬 (1.39 g, 16 mmol), (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.056 g, 0.08 mmol), 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 및 THF (10 mL)의 질소-탈기된 혼합물에 THF 중 벤질아연 브로마이드의 용액 (0.5 M, 32 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 5% 수성 시트르산 (30 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 1:1 EtOAc - 페트롤로 추출하였다. 유기 상을 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 - Et2O 0-80%를 사용하여 용리시킴)하여 표제 화합물 (1.1 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00189
제조예 118: 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 벤질아연 클로라이드 대신에 2-플루오로벤질아연 클로라이드를 사용하여 제조예 117에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00190
제조예 119: 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
제조예 116에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 6-(2-플루오로-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00191
제조예 120: 6-(2-클로로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
2-플루오로벤질아연 클로라이드 대신에 2-클로로벤질아연 클로라이드를 사용하여 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (제조예 119)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00192
제조예 121: 6-시클로헥실메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
2-플루오로벤질아연 클로라이드 대신에 시클로헥실메틸아연 브로마이드를 사용하여 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (제조예 119)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00193
제조예 122: 6-(3-시아노-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
2-플루오로벤질아연 클로라이드 대신에 3-시아노벤질아연 브로마이드를 사용하여 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (제조예 119)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00194
제조예 123: 6-(4-클로로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
2-플루오로벤질아연 클로라이드 대신에 4-클로로벤질아연 클로라이드를 사용하여 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (제조예 119)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00195
제조예 124: (6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (80 mL) 중 5-아미노-2-메톡시-4-피콜린 (5.0 g, 36.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.9 g, 36.2 mol)에 포화 수성 Na2CO3 (21 mL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 생성물을 DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.6 g, >90% 순도)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
제조예 125: (5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시-피리딘-4-일)-아세트산
s-BuLi (2.2 당량, 시클로헥산 (59 mL) 중 1.4 M)을 N2 하에 -78℃에서 THF (315 mL) 중 (6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 37.8 mmol)의 격렬히 교반한 용액에 천천히 첨가하였다. 10분 후, 실온으로 천천히 가온되도록 하면서 CO2를 캐뉼라를 통해 고체 공급원으로부터 통해 1시간 동안 버블링하였다. 수성 NaOH (1 M)를 사용하여 pH2가 pH 4로 조정될 때까지, 반응물을 2 M 염산으로 주의하여 켄칭하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (10.8 g, >85% 순도)을 적색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 샘플을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00197
제조예 126: 5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시-피리딘-4-일)-아세트산 (10 g, 35.4 mmol)을 DCM (142 mL) 중에 용해시키고, EDC (7.5 g, 39 mmol), HOAt (5.4 g, 39 mmol) 및 DIPEA (15 mL, 85.7 mmol)를 N2 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.5 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
제조예 127: 5-메톡시-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.8 g, 22.0 mmol)를 아세톤 (73 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (10.6 g, 46.1 mmol)에 이어서 MeI (7.8 g, 55.9 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하고, 냉각되도록 한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100% DCM, Rf 0.21)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00199
제조예 128: 3,3-디메틸-6-(2-메틸-알릴)-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-메톡시-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 반응바이알에서 4시간 동안 100℃에서 3-브로모-2-메틸프로펜 (4 당량)을 사용하여 가열한 다음, 냉각되도록 하였다. EtOAc (~10 vol) 중 포화 HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00200
제조예 129: 6-이소부틸-3,3-디메틸-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3,3-디메틸-6-(2-메틸-알릴)-1,6-디히드로-3H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디온을 MeOH (0.10 M) 중에 녹이고, 10% Pd/C (0.15 당량)를 첨가하였다. 반응물을 H2 하에 16시간 동안 진탕한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00201
제조예 130: 6-이소부틸-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온
6-이소부틸-3,3-디메틸-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 EtOAc 중 포화 HCl로 1시간에 걸쳐 처리한 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 용매를 재증발시켜 6-이소부틸-3,3-디메틸-1,6-디히드로-3H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디온을 수득하였다. 레드-Al (1.5 당량, 톨루엔 중 67%)을 톨루엔 중 상기 물질 (0.20 M)에 N2 하에 80℃에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1.5시간 동안 유지하였다. 추가량의 레드-Al을 필요시에 첨가하여 반응이 완결되도록 하였다. 이어서, 반응물을 냉각되도록 하고, 빙조 중 NaOH (1 M, 수성)로 주의하여 켄칭하였다. 혼합물을 추가로 물로 희석하고, 생성물을 CHCl3:IPA (3:1, x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00202
제조예 131: 5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
제조 116 및 130과 유사한 방법을 사용하여 탈보호 및 환원에 의해 5-메톡시-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 126)로부터 제조하였다.
Figure pct00203
제조예 132: 3,3,6-트리메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온
3-브로모-2-메틸프로펜 대신에 아이오도메탄을 사용하고, 수소화 단계를 생략하여 6-이소부틸-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온과 유사한 방법으로 제조하였다 (제조예 128 및 130 참조).
제조예 133: 6-벤질-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온
3-브로모-2-메틸프로펜 대신에 벤질 브로마이드를 사용하고, 수소화 단계를 생략하여 6-이소부틸-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온과 유사한 방법으로 제조하였다 (제조예 128 및 130 참조).
일반적 절차 1 (PyBrop 커플링): (R)-4-[2-(6-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00204
(R)-4-카르복시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.39 mmol), 6-브로모 인돌린 (100 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민 (0.148 mL, 1.06 mmol)을 주위 온도에서 DCM (1.94 mL) 중에 용해시켰다. PyBrop (199 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (97 mg, 52%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00205
적절한 치환된 2,3-디히드로인돌 또는 디히드로-피롤로피리딘 및 치환된 카르복시메틸피페라진으로부터 출발하여, 상기 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 하기 표 1의 화합물을 제조하였다 (상기 기재된 바와 같이 합성됨, 제조예 참조 번호가 적절히 열거됨).
<표 1>
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
일반적 절차 2 (HBTU 커플링)
Figure pct00219
출발 아민을 DCM (0.1 M) 중에 용해시키고, HBTU (1.5 당량), (2R,5R)-4-카르복시메틸-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 당량)에 이어서 DIPEA (3.0 당량)로 N2 하에 연속적으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성물을 DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 HPLC 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
적절한 치환된 디히드로피롤로피리딘 또는 테트라히드로피롤로피리디논 또는 디히드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌] 및 치환된 카르복시메틸피페라진으로부터 출발하여, 상기 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 하기 표 2의 화합물을 제조하였다 (상기 기재된 바와 같이 합성됨, 제조예 참조 번호가 적절히 열거됨).
<표 2>
Figure pct00220
제조예 134: 2-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-1-(6-페닐아미노-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmol), (2-비페닐)P(t-Bu)2 (1 mg, 0.005 mmol) 및 NaOtBu (31 mg, 0.32 mmol)에 톨루엔 (0.57 mL) 중 아닐린 (26 mg, 0.27 mmol)의 용액에 이어서 (R)-4-[2-(6-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (TFA 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 24%)을 오렌지색/갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
제조예 135: 1-[6-(메틸-페닐-아미노)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-2-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-에타논
N-메틸아닐린으로 출발하여, 표제 화합물을 제조예 134에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00222
제조예 136: (R)-4-[2-(6-이소프로필-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.03 mmol), (R)-4-[2-(6-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (246 mg, 0.56 mmol) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (113 mg, 0.67 mmol)을 DMF (1.87 mL) 중에 용해시켰다. 물 (0.37 mL) 중에 용해시킨 Cs2CO3 (549 mg, 1.7 mmol)을 DMF 용액에 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 85℃로 18시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)하여 (R)-4-[2-(6-이소프로페닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.18 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 10% Pd/C (48 mg, 0.05 mmol) 및 (R)-4-[2-(6-이소프로페닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.18 g)를 MeOH (4.5 mL)와 혼합하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 ~ 1 bar에서 수소화시킨 다음, 진공 하에 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (157 mg, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00223
제조예 137: (R)-4-[2-(6-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-2-메틸-4-[2-(6-니트로-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (390 mg, 0.96 mmol) 및 10% Pd/C (0.102 mg, 0.10 mmol)를 MeOH (9.6 mL)와 혼합하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 ~ 1 bar에서 수소화시킨 다음, 진공 하에 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (360 mg, 100%)을 회백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00224
제조예 138: (R)-4-[2-(6-메탄술포닐아미노-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-4-[2-(6-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.20 mmol)를 무수 DCM (1.0 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (43 μL, 0.24 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (17 μL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 추가의 트리에틸아민 (43 μL) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (17 μL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, THF (1.0 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (24 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 72%)을 회백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00225
제조예 139: (R)-4-[2-(2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10% Pd/C (62 mg, 0.06 mmol) 및 (R)-4-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (232 mg, 0.6 mmol)를 THF (5.82 mL)와 혼합하고, 트리에틸아민 (1.22 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 5시간 동안 ~ 1 bar에서 수소화시킨 다음, 진공 하에 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2 M 암모니아로 용리시키면서 SCX 칼럼 상에 로딩하여 아민을 배출하고, 농축시켜 표제 화합물 (111 mg, 53%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00226
제조예 140: (R)-2-메틸-4-[2-(6-메틸카르바모일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-[2-((R)-4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.48 mmol)를 MeOH (2.4 mL) 중 2.0 M 메틸아민 중에 용해시키고, 120℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 20%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
제조예 141: 1-[2-((R)-4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산
1-[2-((R)-4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (690 mg, 1.65 mmol)를 THF/MeOH/H2O (3.3/3.3/1.7 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (331 mg, 8.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 2 M 염산 (4.1 mL)으로 중화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH와 공비혼합하여 건조시켜, 표제 화합물 (630 mg, 95%)을 적색/분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00228
제조예 142: (R)-4-[2-(6-디메틸카르바모일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디메틸아민 및 1-[2-((R)-4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산으로 출발하여, 일반적 절차 1에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00229
제조예 143: (R)-2-메틸-4-{2-옥소-2-[6-(피롤리딘-1-카르보닐)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
피롤리딘 및 1-[2-((R)-4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산으로 출발하여, 일반적 절차 1에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00230
제조예 144: 1-{1'-아세틸-6-클로로-1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-일}-2-[(3R)-4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸피페라진-1-일]에탄-1-온
10% Pd/C (9 mg, 0.01 mmol) 및 6-클로로-1-{2-[(3R)-4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸피페라진-1-일]아세틸}-1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실산, 벤질 에스테르 (51 mg, 0.09 mmol)를 EtOAc (0.34 mL)와 주위 온도에서 혼합하고, 빙초산 (0.02 mL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 ~ 1 bar에서 수소화시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 갈색 오일을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (21 mg)을 수득하였다. 무수 DCM (0.18 mL) 중 상기 물질에 트리에틸아민 (13 μL, 0.09 mmol) 및 아세트산 무수물 (6 μL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2.0 M 암모니아로 용리시키면서 SCX 칼럼 상에 로딩하여 아민을 배출하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (21 mg, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00231
제조예 145: (R)-2-메틸-4-[2-(6-메틸술파모일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-4-[2-(5-브로모-6-메틸술파모일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 제조예 139에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00232
제조예 146: (R)-4-[2-(6-디메틸술파모일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-4-[2-(5-브로모-6-디메틸술파모일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 제조예 139에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00233
제조예 147: (R)-2-메틸-4-{2-옥소-2-[6-(피롤리딘-1-술포닐)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-4-{2-[5-브로모-6-(피롤리딘-1-술포닐)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 제조예 139에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00234
제조예 148: (R)-4-[2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-4-[2-(4-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 제조예 139에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00235
제조예 149: (R)-4-[2-(5-브로모-6-디메틸술파모일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-4-[2-(5-브로모-6-디메틸술파모일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 제조예 139에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00236
제조예 150: (2R,5R)-4-[2-(3,3-디메틸-6-페녹시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.21 mol), 페놀 (24 mg, 0.206 mol), K3PO4 (96 mg, 0.43 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (3 mg, 0.01 mmol), Pd(OAc)2를 합하고, 톨루엔 (0.714 mL) 중에서 슬러리로 만들었다. 반응물을 질소로 탈기하고, 100℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. MeOH를 첨가하고, 용액을 MeOH에 이어서 MeOH 중 2.0 M 암모니아로 용리시키면서 페노메넥스 NH2 칼럼을 통과시켜 아민을 배출하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 (75 mg)을 수득하였다. 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 17%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00237
제조예 151: (R)-4-[2-(6-벤젠술포닐-5-플루오로-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-4-[2-(6-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.137 g, 0.30 mmol), 나트륨 페닐술피네이트 (0.064 g, 0.39 mmol), 구리 (1) 트리플루오로메틸술포네이트 - 벤젠 착체 (0.0045 g, 0.009 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.29 g, 0.33 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (1.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 질소 하에 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)과 1:1 Et2O - EtOAc (30 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 0 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.031 g, ~25%)을 수득하였다.
Figure pct00238
제조예 152: (R)-4-{2-[6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(R)-4-[2-(6-클로로-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 2-플루오로-5-클로로-페닐 보론산, 2.0 M 수성 K2CO3 및 1,4-디옥산을 5분 동안 질소 하에 탈기하였다. Pd(PPh3)4를 첨가하고, 반응물을 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, SCX 칼럼 상에 로딩하였다. MeOH에 이어서 MeOH 중 2.0 M 암모니아를 사용한 용리를 수행하고, 염기성 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0-100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하였다. 고체를 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 14%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00239
일반적 절차 3 (유기아연 할라이드 첨가)
(2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF/NMP (1:1, 0.48 mL) 중 LiBr (20 mg, 0.2 mmol) 및 (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (1.0 mg, 0.14 mmol)의 탈기된 (N2) 용액에 (2R,5R)-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (65 mg, 0.14 mmol), THF (0.1 mL) 및 벤질아연 브로마이드 (575 μL, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, MeOH로 희석한 다음, MeOH에 이어서 2.0 M 암모니아 - MeOH로 용리시키면서 SCX 칼럼 상에 로딩하여 아민을 배출하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (9.0 mg, 12%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00240
적절한 할로 치환된 디히드로인돌 또는 디히드로피롤로피리딘으로부터 출발하여, 상기 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 하기 표 3의 화합물을 제조하였다 (상기 기재된 바와 같이 합성).
<표 3>
Figure pct00241
제조예 153: 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염
제조예 116과 유사한 방법을 사용하여 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00242
(i) 제조예 117와 유사한 절차에 따른 적절한 아릴알킬아연 할라이드와의 반응 및 (ii) 제조예 116과 유사한 절차에 따른 탈보호에 의해 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 2 단계로 하기 제조예 154 - 160의 화합물을 제조하였다.
제조예 154: 6-(3-클로로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00243
제조예 155: 3,3-디메틸-6-(1-페닐-에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00244
제조예 156: 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00245
제조예 157: 6-(3-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00246
제조예 158: 6-(3-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00247
제조예 159: 6-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00248
제조예 160: 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00249
제조예 161: 6-시클로펜트-1-에닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (340 mg, 1.2 mmol), 시클로펜텐-1-일보론산 (270 mg, 2.4 mmol), 탄산칼륨 (414 mg, 3.0 mmol) 및 디클로로비스(트리-o-톨릴-포스핀)팔라듐(II) (38 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 반응 바이알에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 - EtOAc 0 - 60%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (213 mg, 57%)을 수득하였다.
Figure pct00250
제조예 162: 6-시클로펜트-1-에닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염. 제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 제조한 6-시클로펜트-1-에닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00251
제조예 163: (2R,5R)-4-[2-(6-시클로펜틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 (2R,5R)-4-[2-(6-시클로펜트-1-에닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (표 1 참조) (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10%, 10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (52 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00252
제조예 164: 3,3-디메틸-6-(1-페닐-비닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 시클로펜텐-1-일보론산 대신에 1-페닐비닐-보론산을 사용하여 제조예 161과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하고; 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다.
Figure pct00253
제조예 165: 3,3-디메틸-6-(1-페닐-비닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염. 제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 3,3-디메틸-6-(1-페닐-비닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00254
제조예 166: 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. THF (10 mL), 아세톤 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 3,3-디메틸-6-(1-페닐-비닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (914 mg, 2.6 mmol)의 용액에 NaIO4 (2.8 g, 13.05 mmol)에 이어서 OsO4 (물 중 4% 용액 2 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 페트롤 - EtOAc 0 - 40%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (654 mg, 65%)을 수득하였다.
Figure pct00255
제조예 167: 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염. 제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00256
제조예 168: 6-시클로헥스-1-에닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 시클로펜텐-1-일보론산 대신에 시클로헥센-1-일보론산을 사용하여, 제조예 161과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하고; 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다.
Figure pct00257
제조예 169: 6-시클로헥스-1-에닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염. 제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-시클로헥스-1-에닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00258
제조예 170: 3,3,6-트리메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 메틸 염화아연 (THF 중 2.0 M, 9.75 mmol)을 사용하여 제조예 117과 유사한 방법에 의해 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하여 표제 화합물 (510 mg, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00259
제조예 171: 3,3,6-트리메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산, 5-옥시드, tert-부틸 에스테르. DCM (3.2 mL) 중 3,3,6-트리메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.53 mmol)에 주위 온도에서 3-클로로퍼벤조산 (0.29 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 3-클로로퍼벤조산을 첨가 (750 mg)하고, 반응물을 6시간 동안 교반하였다. DCM (5.0 mL)을 첨가하고, 유기 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (3 x 5.0 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤에 이어서 SiO2, 구배 용리, 0-10%, MeOH/DCM)하여 표제 화합물 (0.38 g, 90%)을 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00260
제조예 172: 6-아세톡시메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 3,3,6-트리메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산, 5-옥시드, tert-부틸 에스테르 (0.375 g, 1.34 mmol)를 아세트산 무수물 (1.68 mL) 중에 용해시키고, 125℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (0.280 mg, 65%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00261
제조예 173: 6-히드록시메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. MeOH (8.2 mL) 중 6-아세톡시메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.261 g, 0.82 mmol)에 주위 온도에서 탄산칼륨 (0.45 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.268 g)을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00262
제조예 174: 6-메탄술포닐옥시메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. EtOAc (4.8 mL) 중 6-히드록시메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.268 g, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민 (0.417 mL, 3 mmol)에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.224 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (0.279 g,)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00263
제조예 175: 3,3-디메틸-6-피라졸-1-일메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 무수 THF (4.0 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.090 g, 0.80 mmol)의 용액에 피라졸 (0.104 g, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 6-메탄술포닐옥시메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.271 g, 0.76 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 피라졸의 제2 당량 (104 mg)을 첨가하고, 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (90 mg)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (4.0 mL)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (3 x 5.0 mL)로 추출하고, 포화 염수 용액 (15 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤에 이어서 SiO2, 구배 용리, 0 - 5%, MeOH/DCM)하여 표제 화합물 (0.13 g, 52%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00264
제조예 176: 3,3-디메틸-6-피라졸-1-일메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 3,3-디메틸-6-피라졸-1-일메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00265
제조예 177: 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.405 g, 1.43 mmol), K4[Fe(CN)6] (1.21 g, 2.86 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol), 부틸 디-1-아다만틸포스핀 (77 mg, 0.21 mmol) 및 탄산나트륨 (0.304 g, 2.86 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 NMP (14.3 mL) 중에서 슬러리로 만들었다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 185℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물 중에 용해시키고, 디에틸 에테르/페트롤 (1:1, 3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (36 mg, 15%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00266
제조예 178: (2-클로로메틸-알릴옥시메틸)-벤젠
벤질 알콜 (3,5 mL, 33.6 mmol) 및 DMF (8 mL)를 THF (35 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 1.8 g, 43.7 mmol, 사용 전에 헥산으로 세척함)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (40 mL) 중 3-클로로-2-클로로메틸-프로펜 (4.2 g, 33.6 mmol)의 용액에 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 염수/물 (1:1)로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:페트롤 1:9)하여 표제 화합물 (3.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00267
제조예 179: (2-브로모메틸-알릴옥시메틸)-벤젠
LiBr (2.7 g, 31.6 mmol)을 진공 하에 불꽃 건조시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, TBABr (255 mg, 0.79 mmol), (2-클로로메틸-알릴옥시메틸)-벤젠 (3.1 g, 15.8 mmol) 및 THF (5 mL)를 첨가하고, 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (3.4 g)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00268
제조예 180: (2-벤질옥시메틸-알릴)-(2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일)-아민
제조예 108에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일-아민 및 (2-브로모메틸-알릴옥시메틸)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다.
Figure pct00269
제조예 181: 3-벤질옥시메틸-6-클로로-3-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘. 제조예 109에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 팔라듐 촉매화된 고리화에 의해 (2-벤질옥시메틸-알릴)-(2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일)-아민으로부터 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00270
제조예 182: 3-벤질옥시메틸-6-클로로-3-메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 제조예 110에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 3-벤질옥시메틸-6-클로로-3-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 1.74 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00271
제조예 183: 6-벤질-3-벤질옥시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 제조예 117에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 따라 3-벤질옥시메틸-6-클로로-3-메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (520 mg)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00272
제조예 184: 6-벤질-3-벤질옥시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 염. 제조예 116에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-벤질-3-벤질옥시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (82 mg)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00273
제조예 185: 6-클로로-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
THF (100 mL) 중 6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (4.0 g, 24 mmol) 및 TMEDA (11.2 mL, 79 mmol)의 냉각된 (- 78℃) 용액에 BuLi (시클로헥산 중 2.2 M 용액, 22 mL, 48 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (2.2 mL, 36 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/페트롤 2:8)하여 표제 화합물 (2.7 g)을 연분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
제조예 186: 3-벤질-6-클로로-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
아이오도메탄 대신에 벤질 브로마이드를 사용하여 제조예 185에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-클로로-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (700 mg)으로부터 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (641 mg)을 의 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00275
제조예 187: 3-벤질-6-클로로-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 54에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 3-벤질-6-클로로-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (641 mg)을 BH3.Me2S로 환원시켜 표제 화합물 (410 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00276
제조예 188: 3,3-디메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1,4-디옥산 (3 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.53 mmol), 2-피롤리디논 (68 mg, 0.80 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (크산트포스) (46 mg, 0.079 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (260 mg, 0.79 mmol)의 용액을 함유하는 용기를 배기시키고, 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 50 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (102 mg)을 수득하였다.
Figure pct00277
제조예 189: 1-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-피롤리딘-2-온 히드로클로라이드 염. 3,3-디메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg)를 HCl (EtOAc 중 포화 용액)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00278
제조예 190: 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00279
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 107 - 110)에 대해 상기 개략화된 바와 유사한 방법을 사용하여 2-브로모-피리딘-4-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체.
Figure pct00280
상기 방법으로 단리된 합성 중간체는 다음과 같다:
2-브로모-5-아이오도-피리딘-4-일아민 (연한 오렌지색 고체,
Figure pct00281
(2-브로모-5-아이오도-피리딘-4-일)-(2-메틸-알릴)-아민 (연한 오렌지색 오일,
Figure pct00282
6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (무색 고체,
Figure pct00283
보호된 아미도-치환된 피페라진의 합성을 위한 일반적 방법:
Figure pct00284
단계 1: 1,1'-카르보닐디이미다졸 (490 mg, 3.0 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 (2R,5R)-5-메틸-피페라진-1,2,4-트리카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (950 mg, 2.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 2급 아민 (3.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 - 48시간 동안 교반하였다. 염산 (2 M, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 제조예 191 - 196의 화합물을 명시한 적절한 2급 아민을 사용한 상기 수단에 의해 제조하였다:
제조예 191: (2R,5R)-2-디메틸카르바모일-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르- 디메틸아민 (물 중 40 중량%; 2 mL)을 사용함.
Figure pct00285
제조예 192: (2R,5R)-2-(아제티딘-1-카르보닐)-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르- 아제티딘을 사용함.
Figure pct00286
제조예 193: (2R,5R)-2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르- 모르폴린을 사용함.
Figure pct00287
제조예 194: (2R,5R)-2-디에틸카르바모일-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르- 디에틸아민을 사용함.
Figure pct00288
제조예 195: (2R,5R)-2-메틸-5-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르- 피롤리딘을 사용함.
Figure pct00289
제조예 196: (2R,5R)-2-메틸-5-(피페리딘-1-카르보닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르- 피페리딘을 사용함.
Figure pct00290
단계 2: 탄소 상 10% 팔라듐 (200 mg)을 메탄올 (40 mL) 중 벤질옥시카르보닐 보호된 피페라진 유도체 (2.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 수소 분위기 하에 16 - 48시간 동안 교반하였다. 고체를 중력 하에 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (10 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 제조예 197 - 202의 화합물을 명시한 적절한 전구체를 사용한 상기 수단에 의해 제조하였다:
제조예 197: (2R,5R)-5-디메틸카르바모일-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- (2R,5R)-2-디메틸카르바모일-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00291
제조예 198: (2R,5R)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- (2R,5R)-2-(아제티딘-1-카르보닐)-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00292
제조예 199: (2R,5R)-2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- (2R,5R)-2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00293
제조예 200: (2R,5R)-5-디에틸카르바모일-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- (2R,5R)-2-디에틸카르바모일-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00294
제조예 201: (2R,5R)-2-메틸-5-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- (2R,5R)-2-메틸-5-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00295
제조예 202: (2R,5R)-2-메틸-5-(피페리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: (2R,5R)-2-메틸-5-(피페리딘-1-카르보닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00296
보호된 커플링된 생성물의 합성을 위한 일반적 방법:
Figure pct00297
트리에틸아민 (0.230 mL, 1.65 mmol)을 무수 DCM (2.5 mL) 중 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (137 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 클로로아세틸 클로라이드 (0.044 mL, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 치환된 피페라진 유도체 (0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 중 20 - 100% EtOAc)로 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 제조예 203 - 205의 화합물을 명시한 적절한 치환된 피페라진을 사용한 상기 수단에 의해 제조하였다:
제조예 203: (2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-디메틸카르바모일-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. (2R,5R)-5-디메틸카르바모일-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00298
제조예 204: (2R,5R)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. (2R,5R)-5-(아제티딘-1-카르보닐)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00299
제조예 205: (2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. (2R,5R)-2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터.
Figure pct00300
제조예 206: (2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3-벤질옥시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-디메틸카르바모일-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 제조예 203에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-벤질-3-벤질옥시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 염 (60 mg, 0.15 mmol), 클로로아세틸 클로라이드 (18 μL, 0.22 mmol), TEA (75 μL, 0.54 mmol) 및 (2R,5R)-5-디메틸카르바모일-2-메틸-l-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (59 mg, 0.22 mmol)로부터 표제 화합물 (40 mg)을 제조하였다.
Figure pct00301
제조예 207: (1,4-디벤질-피페라진-2-일)-메탄올. 질소 하에 -5℃에서 THF 중 수소화알루미늄리튬의 교반 용액 (1 M, 49.6 mL, 49.6 mmol)에 THF (30 mL) 중 (1,4-디벤질-피페라진-2-일)-카르복실산, 에틸 에스테르 (8.4 g, 24.8 mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 <5℃로 유지하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 얼음-메탄올 조 중에서 외부 냉각시키면서 물 (4 mL) 및 THF (100 mL)의 혼합물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 (~50 mL)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 상청액 액체를 가만히 따르고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (8.04 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00302
제조예 208: 1,4-디벤질-2-플루오로메틸-피페라진. 질소 하에 -78℃에서 DCM (4 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.89 g, 5.53 mmol)의 교반 용액에 DCM (6 mL) 중 (1,4-디벤질-피페라진-2-일)-메탄올 (1.364 g, 4.61mmol)의 용액을 0.2시간에 걸쳐 적가하였다 (내부 온도 < -65℃). 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 천천히 가온하고, 이에 따라 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-메탄올 조 중에서 냉각시킨 다음, 교반하면서 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 25% 디에틸 에테르를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.471 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00303
제조예 209: 2-플루오로메틸-피페라진, 디아세테이트 염
1,4-디벤질-2-플루오로메틸-피페라진 (0.47 g, 1.6 mmol), 에탄올 (20 mL), 아세트산 (0.4 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.2 g)의 혼합물을 20℃ 및 4 bar에서 72시간 동안 수소화시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 무색 고체를 수득하였다. 에테르로 연화처리 (2회)하여 표제 화합물 (0.332 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
제조예 210: (2R,5R)-4-[2-(6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 203과 유사한 절차를 이용하여 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 및 (2R,5R)-2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00305
제조예 211: (1'-tert-부틸옥시카르보닐-6'-클로로)-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-인돌]
DMF (25 mL) 중 6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 9.36 mmol) 및 K2CO3 (2.85 g, 20.6 mmol)에 주위 온도에서 o-크실릴렌 디브로마이드 (5.98 g, 22.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 반응물을 DCM (3 x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤) 제2 칼럼 (구배 용리, 0 - 100%, DCM/페트롤) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (541 mg, 30%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00306
제조예 212: (6'-클로로)-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-인돌]
(1'-tert-부틸옥시카르보닐-6'-클로로)-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-인돌] (0.541 g, 1.5 mmol)을 주위 온도에서 DCM (7.3 mL) 중 50% TFA 중에 용해시키고, 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0 - 50%, EtOAc/페트롤)하여 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00307
THF (4.2 mL) 중 2.0M BH3.SMe2 중 상기 물질 (0.226 g, 0.84 mmol)의 용액을 3시간 동안 75℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. MeOH (4 mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0 - 50%, EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (0.17 g, 80%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
제조예 213: 1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-인돌]-6'-카르보니트릴
(6'-클로로)-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-인돌 (348 mg, 1.92 mmol), Zn(CN)2 (0.257 mg, 2.19 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.15 mmol), Sphos (0126 mg, 0.31 mmol)를 합하고, NMP (9.6 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 5분 동안 탈기 (N2)하였다. 반응물을 180℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 추가의 시약: Zn(CN)2 (0.257 mg, 2.19 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.15 mmol), Sphos (126 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응물을 185℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르/페트롤 (1:1) (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배 용리, 0 - 100%, EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (0.06 g, 18%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00309
제조예 214: 1'-{2-[(2R,5R)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)-5-메틸-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]아세틸}-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-인돌]-6'-카르보니트릴
제조예 203에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하고: 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다.
Figure pct00310
제조예 215: 6-(2-클로로-페녹시)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMSO (1 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.46 mmol), 2-클로로페놀 (0.071 mL, 0.69 mmol), CuI (17 mg, 0.046 mmol), 피콜린산 (23 mg, 0.092 mmol) 및 인산칼륨 (195 mg, 0.92 mmol)의 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 페트롤 중 2 - 10% 에틸 아세테이트를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (143 mg)을 수득하였다.
Figure pct00311
제조예 216: 6-(2-클로로-페녹시)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
6-(2-클로로-페녹시)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (143 mg)를 HCl (에틸 아세테이트 중 포화 용액)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 무색 고체를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00312
제조예 217: (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00313
(2R,5R)-2-히드록시메틸-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (3.48 g, 15.1 mmol), 벤즈알데히드 (1.76 g, 16.6 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.84 g, 18.1 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (30 mL)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)과 DCM (3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 중 0 - 30% EtOAc)하여 표제 화합물 (4.588 g, 74%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00314
제조예 218: (2R,5R)-4-벤질-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
얼음-메탄올 조 중에서 외부 냉각된 DCM (10 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.96 g, 3 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.91 g, 1.25 mL, 9 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸술포닐 클로라이드 (0.38 g, 0.26 mL, 3.3 mmol)를 0.05시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 - 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 피라졸 (0.27 g, 4 mmol)을 한 번에 첨가하고, 교반을 20℃에서 7일 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 중 0 - 100% Et2O)하여 표제 화합물 (0.24 g)을 수득하였다.
Figure pct00315
제조예 219: (2R,5R)-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-벤질-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.24 g, 0.65 mmol)를 제조예 209에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4 bar에서 탄소 상 10% 팔라듐에서 수소화시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 용매를 재증발시키고, 잔류물을 진공 하에 40℃에서 6시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (0.21 g)을 수득하였다.
Figure pct00316
제조예 220: (2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
시약 첨가 후 반응 혼합물에 클로로포름 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 7일 동안 가열한 것을 제외하고는, 제조예 203과 유사한 절차를 이용하여 (2R,5R)-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.103 g,0.37 mmol) 및 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘, 히드로클로라이드 염 (0.101 g, 0.37 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물 (0.019 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00317
제조예 221: 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (1 g, 5.5 mmol), 시안화아연 (0.74 g, 6.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.2 g, 0.9 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.4 g, 1.1 mmol)을 합하고, N-메틸-피롤리디논 (27.6 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 반응물을 185℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르/페트롤 (1:1) (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (0.14 g, 15%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00318
제조예 222: 1-(2-클로로-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
0℃에서 DCM (10 mL) 중 3,3-디메틸인돌린-6-카르보니트릴 (0.35 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.0 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.16 mL, 2.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.39 g)을 수득하였다.
Figure pct00319
제조예 223: (R)-4-[2-(6-시아노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (1.5 mL) 중 1-(2-클로로아세틸)-3,3-디메틸인돌린-6-카르보니트릴 (0.10 g, 0.40 mmol) 및 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.088 g, 0.41 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.083 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 반응물을 0.6 mmol 규모로 반복하고, 합한 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.29 g)을 수득하였다.
Figure pct00320
제조예 224: (R)-4-[(S)-2-(6-시아노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM (20 mL) 중 2-클로로-1-프로피온산 (0.11 mL, 1.16 mmol)의 교반 용액에 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (0.55 g, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.44 mmol), 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 (0.2 g, 1.16 mmol) 및 한 방울의 DMF를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (R)-1-(2-클로로프로파노일)-3,3-디메틸인돌린-6-카르보니트릴 (0.133 g)을 수득하였다.
Figure pct00321
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 상기 물질, (R)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.13 g, 0.51 mmol) 및 탄산칼륨 (0.10 g, 0.51 mmol)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 15% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (33.5 mg)을 수득하였다.
Figure pct00322
제조예 225: 3,3,6-트리메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 117에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 메틸아연 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00323
제조예 226: 5-브로모-6-브로모메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
사염화탄소 (58.2 mL) 중 3,3,6-트리메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.25 g, 1 mmol)에 실온에서 디벤조일 퍼옥시드 (0.02 g, 0.1 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (17 mg, 0.10 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.93 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0-20%, EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00324
제조예 227: 5-브로모-3,3-디메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (15.6 mL) 중 2-피롤리디논 (0.8 g, 9.4 mmol)에 칼륨 tert-부톡시드 (1.05 g, 9.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-6-브로모메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 한 번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (0.17 g)을 수득하였다.
Figure pct00325
제조예 228: 1-(5-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일메틸)-피롤리딘-2-온
제조예 116에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 SCX 칼럼에 적용하고, 아민을 메탄올 중 2M 암모니아를 사용하여 배출하였다.
Figure pct00326
제조예 229: 3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌- 제조예 25에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00327
제조예 230: 6-브로모-3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.84 g, 11.43 mmol)을 진한 황산 (25 mL) 중에 용해시키고, 황산은 (1.90 g, 6.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 브로민 (0.6 mL, 11.77 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 얼음으로 냉각시키면서 50% 수성 수산화나트륨 (100 mL)을 천천히 첨가하여 매우 천천히 켄칭하였다 (주의!). 추가로 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 염기성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (3x)로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 50%, EtOAc)하여 표제 화합물 (1.30 g)을 수득하였다.
Figure pct00328
제조예 231: 3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
6-브로모-3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.0 g, 4.17 mmol), 시안화아연 (0.563 g, 4.79 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.094 g, 0.42 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노)페로센 (0.462 g, 0.83 mmol) 및 분말 아연 (0.054 g, 0.83 mmol)을 합하고, 디메틸아세트아미드 (20.8 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 질소 하에 5분 동안 탈기한 다음, 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 20%, EtOAc)하여 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
Figure pct00329
제조예 232: (6-클로로-3-아이오도-피리딘-2-일)-(2-메틸-알릴)-아민
제조예 108에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00330
제조예 233: 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
제조예 109에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00331
제조예 234: 5-브로모-2-아이오도-피리딘-3-일아민
Figure pct00332
3-아미노-5-브로모피리딘 (13.8 g, 79.8 mmol)을 아세트산 (440 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. N-아이오도숙신이미드 (16.15 g, 71.8 mmol)를 반응물에 충전하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카; 70% DCM:30% 헵탄에 패킹된 1.4 Kg, 헵탄 중 70-100% DCM으로 용리)하여 표제 화합물 (11.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00333
제조예 235: (5-브로모-2-아이오도-피리딘-3-일)-(2-메틸-알릴)-아민
Figure pct00334
5-브로모-2-아이오도피리디닐-3-아민, 칼륨 tert-부톡시드 (1.1 당량) 및 3-브로모-2-메틸프로판 (1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 108에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00335
제조예 236: 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00336
(5-브로모-2-아이오도-피리딘-3-일)-(2-메틸-알릴)-아민 (10.2 g, 28.9 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (9.64 g, 34.7 mmol), 포름산나트륨 (2.36 g, 34.7 mmol), 아세트산팔라듐 (0.97 g, 4.3 mmol), 트리에틸아민 (8.76 g, 86.7 mmol), 물 (12.1 mL) 및 디메틸 술폭시드 (255 mL)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 (100 g)을 첨가하여 냉각시킨 다음, 교반하면서 물 (200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (1 L)과 톨루엔 (600 mL) 및 EtOAc (50 mL)의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (4 x 250 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 100% 디에틸 에테르를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (2.84 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00337
제조예 237: 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00338
6-브로모-2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.45 g, 10.8 mmol)을 THF (44 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 칼륨 tert-부톡시드 (1.2 g, 10.8 mmol)를 반응물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.73 mL, 11.9 mmol)를 반응물에 충전하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 추가분의 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.25 mL, 1.0 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 추가로 45분 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)과 DCM (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중에 패킹된 250 g, 5% EtOAc:헵탄으로 용리)하여 표제 화합물 (2.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00339
제조예 238: 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 제조예 117에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 239: 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.66 g, 4.9 mmol)를 메탄올 (16 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 1,4-디옥산 중 4M HCl (18.5 mL, 74 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 점착성 검을 수득하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로부터 스트리핑하여 점착성 고체를 수득하였다. 고체를 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00341
제조예 240: (3,6-디클로로-피리다진-4-일)-(2-메틸-알릴)-아민
칼륨 tert-부톡시드 (157.5 g)를 THF (3.36 L) 중 3,6-디클로로-피리다진-4-일아민 (210 g)의 교반 용액에 조금씩 충전하였다. 15분 후, 온도를 <25℃로 유지하면서 3-브로모-2-메틸프로펜 (141.8 mL)을 30분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하고, 그 후 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (6 L)과 물 (6 L) 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (2 x 5 L)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척 (염수, 5 L)하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 70:30 헵탄:- EtOAc를 사용한 용리)하여 표제 화합물 (211.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00342
제조예 241: (3,6-디클로로-피리다진-4-일)-(2-메틸-알릴)-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 디-tert-부틸디카르보네이트 (267.5 mL)를 THF (4.54 L) 중 (3,6-디클로로-피리다진-4-일)-(2-메틸-알릴)-아민 (211.7 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (23.65 g)의 교반 용액에 충전하였다. 첨가 후, 용액을 60℃로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 75:25 헵탄:EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (296.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00343
제조예 242: 3-클로로-7,7-디메틸-6,7-디히드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-(2-메틸-알릴)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (239 g), Bu4NCl (251.8 g), 포름산나트륨 (64.2 g), Et3N (354 mL) 및 Pd(OAc)2 (13 g)를 DMSO (6 L) 및 물 (354 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 상기 온도에서 10분 동안 유지하였으며, 그 후 반응이 완결되었고, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 (9 L)로 희석하고, EtOAc (4 x 3 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 L)로 세척하였다. 에멀젼을 밤새 분리되도록 하여, 계면을 EtOAc (3 L)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 상에서 헵탄 중 10% EtOAc → 헵탄 중 20% EtOAc의 용매 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (118 g)을 수득하였다.
Figure pct00344
제조예 243: 3-클로로-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리다진
EtOAc (0.5 mL) 중에 현탁된 3-클로로-7,7-디메틸-6,7-디히드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75 mg)를 N2 분위기 하에 교반하였다. 4M HCl/EtOAc (5 mL)를 천천히 첨가하고, 완전한 첨가 후에 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. LC 분석은 10% 출발 물질이 남아 있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 아침 후 4M HCl/EtOAc (5 mL) 중에 녹였다. 용액을 1시간 동안 교반하였으며, 이후에 LC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (2 x 5 mL)와 공비혼합하여 표제 화합물 (61 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00345
제조예 244: 5-브로모-6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. MeCN (3.78 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸-에스테르 (0.500 g, 2.75 mmol)에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (0.492 g, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 40%, EtOAc)하여 표제 화합물 (356 mg)을 수득하였다.
Figure pct00346
제조예 245: 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1,5-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르. 5-브로모-6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.336 g, 0.93 mmol)를 THF (3.73 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.411 mL, 1.03 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이산화탄소 기체를 반응물을 통해 버블링하고, 온도를 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 2 M 수성 NaOH (3x)로 추출하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (3 x)로 세척하고, 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (67 mg)을 수득하였다.
Figure pct00347
제조예 246: 6-클로로-3,3-디메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. DMF (1.03 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1,5-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (0.067 g, 0.21 mmol)에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.126 uL, 0.72 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.08 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, N-히드록시아세트아미딘 (0.015 g, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. DMF (3.44 mL)를 첨가하고, 반응물을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 60%, EtOAc)하여 표제 화합물 (36 mg)을 수득하였다.
Figure pct00348
제조예 247: 6-클로로-3,3-디메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인돌. 6-클로로-3,3-디메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (36 mg, 0.11 mmol)를 DCM (0.534 mL) 중 50% TFA 중에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 칼럼 상에 로딩하고, 메탄올에 이어서 메탄올 중 2.0M 암모니아로 용리시켜 아민을 배출하고, 분획을 농축시켜 표제 화합물 (26 mg)을 수득하였다.
Figure pct00349
제조예 248: 3,3-디메틸-6-프로피오닐-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. THF (20.3 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.33 g, 4.07 mmol)를 질소 하에 -78℃로 냉각시키고, 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 3.75 mL, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 N-메톡시-N-메틸-프로피온아미드 (0.71 g, 6.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (3x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 60%, EtOAc)하여 표제 화합물 (0.823 g) (MS: [M+H]+ = 305)을 3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와의 2:1 혼합물로서 수득하였다.
제조예 249: 6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실 산 tert-부틸 에스테르. 제조예 248로부터의 생성물 혼합물 (0.50 g)을 데옥소-플루오르의 THF 용액 (50%, 1.64 g, 7.4 mmol) 중에 용해시키고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 탄산나트륨에 부었다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 0 - 25%, EtOAc/페트롤 40-60)하여 표제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
Figure pct00350
제조예 250: 6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘. 6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.245 g, 0.75 mmol)를 5M 수성 HCl 및 MeOH (1:1, 10 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (0.178 g)을 수득하였다.
Figure pct00351
제조예 251: 3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 제조예 117에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00352
제조예 252: 3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리다진. 제조예 116에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 메탄올에 이어서 메탄올 중 2.0 M 암모니아로 용리시키면서 SCX 칼럼 상에 로딩하여 아민을 배출하였다. 관련 분획을 농축시켰다.
Figure pct00353
제조예 253: (2R,5R)-2-포르밀-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
DCM (18.7 mL) 중 (2R,5R)-2-히드록시메틸-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (1.42 g, 4.3 mmol)에 실온에서 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (1.83 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 및 티오황산나트륨 (1:1)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 수소 카르보네이트 및 티오황산나트륨 (1:1) (3x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.71 g, 96%)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00354
제조예 254: (2R,5R)-2-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
2-브로모티아졸 (0.500 g, 3.05 mmol)을 무수 THF (7.62 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 4℃ (빙조)로 냉각시켰다. THF 중 i-PrMgCl.LiCl (2.0 M, 1.52 mL, 3.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (2R,5R)-2-포르밀-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (0.500 g, 1.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (473 mg)을 수득하였다.
Figure pct00355
제조예 255: (2R,5R)-5-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.08 g, 1.9 mmol)을 THF (4.8 mL) 중 (2R,5R)-2-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-5-메틸-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (0.393 g, 0.95 mmol)에 질소 하에 0℃ (빙조)에서 첨가하였다. 반응물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (0.111 g)을 수득하였다.
Figure pct00356
제조예 256: (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 빙조로 냉각된 DCM (4.2 mL) 중 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.252 g, 1.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28 g, 2.2 mmol)에 클로로아세틸 클로라이드 (0.09 g, 0.8 mmol)를 적가하였다. 이 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, DCM (0.5 mL) 중 (2R,5R)-5-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.18 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (0.076 g)을 수득하였다.
Figure pct00357
제조예 257: (2R,5R)-5-(클로로-티아졸-2-일-메틸)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 빙조로 냉각된 DCM (0.6 mL) 중 (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.076 g, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (36 uL, 0.3 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드 (12 μL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 18시간 동안 가온하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (0.03 g)을 수득하였다.
Figure pct00358
제조예 258: (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-티아졸-2-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-(클로로-티아졸-2-일-메틸)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.03 g, 0.05 mmol), Pd/C (0.01 g, 0 mmol), 트리에틸아민 (0.01 g, 0.1 mmol)을 EtOAc (0.2 mL) 중에 용해시키고, 30분에 동안 실온 및 1 bar에서 수소화시키고, 이어서 파르(Parr) 수소화기 내에서 1시간 동안 40 psi에서 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.011 g)을 수득하였다.
Figure pct00359
제조예 259: (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3개의 분리 반응 플라스크 각각을 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.486 g, 12.16 mmol) 및 무수 DMF (40.5 mL)로 충전하였다. 이에 피롤리디논 (0.924 mL, 12.16 mmol)을 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.74 g, 8.11 mmol)를 실온에서 각각에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00360
제조예 260: (2R,5S)-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.9 g, 15.25 mmol) 및 10% Pd/C (2.13 g, 1.5 mmol)를 빙초산/에탄올 (27.2 mL/72.6 mL) 중에 용해시키고, 수소 하에 1시간 동안 1 bar에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 및 EtOAc를 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물 (3.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00361
제조예 261: (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeCN (9.8 mL) 중 (2R,5S)-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.73 g, 9.19 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10.1 mmol)에 실온에서 벤질 브로모아세테이트 (2.11 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 클로로포름으로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 60%, EtOAc)하여 표제 화합물 (4 g)을 수득하였다.
Figure pct00362
제조예 262: (2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOAc (45.9 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.29 g, 9.64 mmol) 및 10% Pd/C (1.35 g, 1 mmol)를 실온 및 1 bar에서 수소화시켰다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물 (2.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00363
제조예 263: 6-부티릴-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
부틸리튬 (12.0 mL, 헥산 중 2.5 M 용액, 30 mmol)을 디에틸 에테르 (80 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.0 g, 24.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 오렌지색 슬러리를 이 온도에서 30분 교반한 후, 디에틸 에테르 (40 mL) 중 N-메톡시-N-메틸부티르아미드 (US2010/060696에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨) (5.3 g, 36.6 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 추가로 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 분획을 추가로 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (0 - 30% EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (5.6 g, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00364
제조예 264: 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-부티릴-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.43 g, 4.49 mmol) 및 데옥소-플루오르 (9.9 mL, THF 중 50% 용액, 22.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 얼음 중에서 냉각시키고, pH10이 될 때까지 포화 수성 탄산나트륨으로 주의하여 처리하였다. EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 분획을 추가로 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (0 - 25% EtOAc/페트롤)하여 표제 화합물 (0.47 g, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00365
추가의 용리로 출발 케톤 (0.30 g)을 수득하였다.
제조예 265: 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00366
제조예 266: N-메톡시-3-N-디메틸-부티르아미드
THF (40 mL) 중 에틸-이소-발레레이트 (3.01 mL, 20 mmol) 및 N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.93 g, 30 mmol)의 용액을 -20℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이소-프로필 염화마그네슘 (THF 중 2M 용액 30 mL, 60 mmol)을 적가하고, 반응물을 이 온도에서 40분 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 분획을 추가로 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.84 g, 98%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00367
제조예 267: 6-(1,1-디플루오로-3-메틸-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 과 유사한 방식으로 N-메톡시-3,N-디메틸-부티르아미드로부터 출발하여 제조하였다 (제조예 264 및 116 참조).
Figure pct00368
제조예 268: (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (14.58 g, 63 mmol), 벤즈알데히드 (7.39 g, 70 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (16.0 g, 76 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (100 mL)의 혼합물을 20℃에서 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 (500 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 25% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (15.4 g, 76%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00369
제조예 269: (2R,5R)-4-벤질-5-플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 -78℃에서 DCM (2 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.32 mL, 0.393 g, 2.44 mmol)의 교반 용액에 DCM (6 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.651 g, 2.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL) 및 얼음 (20 g)에 부은 다음, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 40% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.393 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00370
제조예 270: (2R,5R)-5-플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 아세테이트
(2R,5R)-4-벤질-5-플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.627 g, 1.95 mmol), 에탄올 (20 mL), 아세트산 (0.5 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.30 g)의 혼합물을 20℃ 및 3 bar에서 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 톨루엔 공비혼합물 (x 2)을 사용하여 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.52 g)을 수득하였다.
Figure pct00371
제조예 271: (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.371 g, 1.27 mmol), 탄산칼륨 (0.70 g, 5.1 mmol), 벤질 브로모아세테이트 (0.38 g, 1.65 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 100% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.424 g, 87%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00372
제조예 272: (2R,5R)-4-카르복시메틸-5-플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.42 g, 1.1 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.14 g)의 혼합물을 20℃ 및 1 bar에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.289 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00373
제조예 273: (2R,5R)-4-벤질-5-포르밀-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 -78℃에서 DCM (2 M, 3 mL, 6 mmol) 및 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드의 용액에 DCM (5 mL) 중 DMSO (1.0 mL, 1.09 g, 14 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하고, 혼합물을 78℃에서 0.4시간 동안 교반하였다. DCM (5 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.12 g, 3.5 mmol)의 용액을 0.2시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.6시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (3.9 mL, 2.83 g, 28 mmol)을 0.2시간에 걸쳐 적가하고, 교반을 추가로 0.3시간 동안 계속하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 16시간에 걸쳐 20℃로 천천히 가온하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 페이스트를 수득하였다. 이것을 1:1 Et2O + 40 - 60 석유 에테르 (50 mL)와 물 (3 x 50 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 20% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.275 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00374
제조예 274: (2R,5R)-4-벤질-5-디플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 269와 유사한 절차를 이용하여 (2R,5R)-4-벤질-5-포르밀-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00375
제조예 275: (2R,5R)-5-디플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 270과 유사한 절차를 이용하여 (2R,5R)-4-벤질-5-디플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00376
제조예 276: (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-디플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 271과 유사한 절차를 이용하여 (2R,5R)-5-디플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00377
제조예 277: (2R,5R)-4-카르복시메틸-5-디플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 272와 유사한 절차를 이용하여 (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-디플루오로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00378
제조예 278: (2R,5R)-4-벤질-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (대안적 절차)
DCM (5 mL) 중 메탄술폰산 무수물 (0.65 g, 3.72 mmol)의 용액을 DCM (10 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.08 g, 3.38 mmol) 및 트리에틸아민 (1.42 mL, 1.02 g, 10.1 mmol)의 용액에 질소 하에 교반하고 외부 빙조 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 교반을 0℃에서 2시간 동안 계속한 다음, 피라졸 (0.3 g, 4.4 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 20℃에서 교반을 18시간 동안 계속한 다음, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)과 DCM (3 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 40% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.811 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00379
제조예 279: (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 271과 유사한 절차를 이용하여 (2R,5R)-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조 219 참조)로부터 제조하였다.
Figure pct00380
제조예 280: (2R,5R)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 272와 유사한 절차를 이용하여 (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-피라졸-1-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00381
제조예 281: (2R,5R)-4-벤질-2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 278과 유사한 방법을 사용하여 4-메틸피라졸로부터 제조하였다.
Figure pct00382
제조예 282: (2R,5R)-2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 아세테이트
제조예 270과 유사한 방법을 사용하여 (2R,5R)-4-벤질-2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00383
제조예 283: (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 271과 유사한 방법을 사용하여 (2R,5R)-2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00384
제조예 284: (2R,5R)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 272와 유사한 방법을 사용하여 (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00385
제조예 285: (2R,5R)-4-벤질-5-(4-플루오로-피라졸-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 278과 유사한 방법을 사용하여 4-플루오로피라졸 (문헌 [England et al., Tetrahedron Letters 2010 51 2849 - 2851] 참조)로부터 제조하였다.
Figure pct00386
제조예 286: (2R,5R)-5-(4-플루오로-피라졸-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 아세테이트
제조예 270과 유사한 방법을 사용하여 (2R,5R)-4-벤질-5-(4-플루오로-피라졸-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00387
제조예 287: (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-(4-플루오로-피라졸-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 271과 유사한 방법을 사용하여 (2R,5R)-5-(4-플루오로-피라졸-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00388
제조예 288: (2R,5R)-4-카르복시메틸-5-(4-플루오로-피라졸-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 272와 유사한 방법을 사용하여 (2R,5R)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-(4-플루오로-피라졸-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00389
제조예 289: 6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 -78℃에서 DCM (20 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (14.8 mL, 18 g, 112.5 mmol)의 교반 용액에 DCM (30 mL) 중 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.9 g, 28.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, DCM 중 에탄올의 용액 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 11일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (200 g) 및 포화 수성 NaHCO3 (300 mL)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM (5 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 10 - 40% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 황색 고체를 수득하였다. EtOAc 및 40 - 60 석유 에테르로부터의 결정화로 표제 화합물 (6.22 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00390
제조예 290: 6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.22 g, 16.6 mmol), 메탄올 (30 mL) 및 염산 (5 M, 30 mL)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 35℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 14시간 동안 방치하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (x 3), 이소프로판올 및 메탄올 (x 3)과 공비혼합하였다. 잔류물을 진공 하에 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00391
제조예 291: 3,3-디메틸-6-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸렌-프로필)-[1,3,2]디옥사보롤란 (0.793 g, 4.36 mmol), 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.821 g, 2.9 mmol), 탄산칼륨 (1.20 g, 8.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0) (0.133 g, 0.145 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos, 0.060 g, 0.145 mmol), 1,4-디옥산 (18 mL) 및 물 (45 mL)의 혼합물을 94℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 25% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.487 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00392
혼합된 분획을 추가로 크로마토그래피하여 추가의 표제 화합물 (0.20 g)을 수득하였다.
제조예 292: 3,3-디메틸-6-프로피오닐-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3,3-디메틸-6-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 2.15 mmol), 과아이오딘산나트륨 (1.89 g, 8.61 mmol), 4% 수성 사산화오스뮴 (1.65 mL, 0.26 mmol), THF (16 mL), 아세톤 (8 mL) 및 물 (16 mL)의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)과 DCM (3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 30% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 고체를 수득하였으며, 이를 40 - 60 석유 에테르로 연화처리하여 고체 (0.25 g)를 수득하였다. 모액을 농축시키고, 상기와 같은 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 고체 (0.27 g)를 수득하였다. 고체의 두 배치를 합하여 표제 화합물 (0.52 g)을 수득하였다.
Figure pct00393
제조예 293: 6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 -78℃에서 DCM (3 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.53 mL, 0.64 g, 4 mmol)의 교반 용액에 DCM (7 mL) 중 3,3-디메틸-6-프로피오닐-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.52 g, 1.7 mmol)의 용액을 0.2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 (30 g) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 30% Et2O를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.398 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00394
제조예 294: 6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.398 g, 1.2 mmol), 염산 (5 M, 12 mL) 및 메탄올 (12 mL)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (x 3) 및 톨루엔 (x 2)과 공비혼합하여 표제 화합물 (0.3 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00395
제조예 295: 6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 -78℃에서 THF (20 mL) 중 6-포르밀-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 2.36 mmol)의 교반 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 착체의 용액 (1.3 M, 2.7 mL, 3.53 mmol)을 0.1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 교반한 다음, 수성 시트르산 (5%, 30 mL)으로 켄칭하고, DCM (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 발포체를 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.398 g)을 수득하였다.
Figure pct00396
제조예 296: 6-이소부티릴-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.366 g, 1.14 mmol), DCM (50 mL) 및 망가니즈 (IV) 옥시드 (9.6 g, 110 mmol)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 40% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.299 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00397
제조예 297: 6-(1,1-디플루오로-2-메틸-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 293과 유사한 절차를 이용하여 6-이소부티릴-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00398
제조예 298: 6-(1,1-디플루오로-2-메틸-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
제조예 294와 유사한 방법을 사용하여 6-(1,1-디플루오로-2-메틸-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00399
제조예 299: 6-(시클로프로필-히드록시-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
시클로프로필염화마그네슘을 사용하여 제조예 295와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00400
제조예 300: 6-시클로프로판카르보닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 296과 유사한 절차를 이용하여 6-(시클로프로필-히드록시-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00401
제조예 301: 6-(시클로프로필-디플루오로-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-시클로프로판카르보닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.21 g, 0.66 mmol), THF (2 mL) 및 데옥소플루오르 (THF 중 50%, 1.4 mL, 1.5 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 얼음 (20 g), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 DCM (3 x 30 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 25% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.189 g)을 오일로서 수득하였으며, 이를 응고하였다.
Figure pct00402
제조예 302: 6-(시클로프로필-디플루오로-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 294와 유사한 방법을 사용하여 6-(시클로프로필-디플루오로-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 증발로부터의 잔류물을 DCM과 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하여 유리 염기로 전환시킨 다음, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.085 g)을 수득하였다.
Figure pct00403
제조예 303: 3,3-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-메틸부틸브로민화아연을 사용하여 제조예 117과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00404
제조예 304: 3,3-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-5-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3,3-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.77 g, 5.57 mmol), DCM (20 mL) 및 3-클로로퍼벤조산 (1.37 g, 6.12 mmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 카트리지에 직접 적용하고, 40 - 60 석유 에테르 중 20 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 0 - 20% MeOH를 사용하여 용리를 수행하여 표제 화합물 (1.596 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00405
제조예 305: 6-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3,3-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-5-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.6 g, 4.8 mmol) 및 아세트산 무수물 (10 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 빙수 (50 g)에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3으로 중화시킨 다음, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일 (2.096 g)을 수득하였다. 이 물질을 메탄올 (20 mL), 수산화나트륨 (0.25 g, 6.13 mmol) 및 물 (1 mL)과 혼합하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수에 붓고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (1.757 g)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00406
제조예 306: 3,3-디메틸-6-(3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 296과 유사한 방법을 사용하여 6-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00407
제조예 307: 6-(1,1-디플루오로-3-메틸-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 293과 유사한 방법을 사용하여 3,3-디메틸-6-(3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00408
제조예 308: 6-(1,1-디플루오로-3-메틸-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 294와 유사한 방법을 사용하여 6-(1,1-디플루오로-3-메틸-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 증발로부터의 잔류물을 DCM과 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하여 유리 염기로 전환시켜 표제 화합물 (0.795 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00409
제조예 309: 6-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
부틸브로민화아연을 사용하여 제조예 117과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00410
제조예 310: 6-부틸-3,3-디메틸-5-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM (490 mL) 중 6-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.4 g, 44.08 mmol)의 냉각된 용액 (빙조 3-4℃)에 3-클로로퍼벤조산 (10.37 g, 46.28 mmol)을 0.25시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지한 다음, 혼합물을 20℃로 밤새 서서히 가온하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (3 x 500 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2 구배 용리, EtOAc 중 0 - 20%, MeOH)하여 표제 화합물 (12 g, 85%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00411
제조예 311: 6-(1-히드록시-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 305와 유사한 방법을 사용하여 6-부틸-3,3-디메틸-5-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00412
제조예 312: 6-부티릴-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 296과 유사한 방법을 사용하여 6-(1-히드록시-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00413
제조예 313: 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 293과 유사한 방법을 사용하여 6-부티릴-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00414
제조예 314: 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 294와 유사한 방법을 사용하여 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 증발로부터의 잔류물을 DCM과 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하여 유리 염기로 전환시켜 표제 화합물 (0.799 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00415
제조예 315: (2R,5R)-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 203과 유사한 방법을 사용하지만, 염기로서 트리에틸아민 대신에 DIPEA를 사용하여 (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 클로로아세틸 클로라이드 및 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘으로부터 제조하고, 가열을 40℃에서 수행하였다 (또한 하기 일반적 절차 5 참조).
Figure pct00416
제조예 316: (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 -10℃에서 DCM (10 mL) 중 (2R,5R)-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.572 g, 0.97 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 mL, 0.157 g, 1.55 mmol)의 교반 용액에 DCM (5 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.09 mL, 0.133 g, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)과 DCM (3 x 30 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.576 g)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00417
제조예 317: 6-(2,6-디메틸-페녹시)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
제조예 215 및 216과 유사한 방법을 사용하여 2,6-디메틸페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00418
제조예 318: 6-(2,6-디플루오로-페녹시)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
제조예 215 및 216과 유사한 방법을 사용하여 2,6-디플루오로페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00419
제조예 319: 6-(2-클로로-6-메틸-페녹시)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드. 제조예 215 및 216과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-6-메틸페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00420
제조예 320: 6-포르밀-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 3.5 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (950 mg, 7 mmol), 트리에틸아민 (986 uL, 7 mmol) 및 PdCl2(dppf)2.DCM을 EtOH 중에 용해시키고, 100℃에서 11시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 알루미나 크로마토그래피 (DCM을 사용하여 용리시킴)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일 (842 mg, 87%)로서 수득하였다.
Figure pct00421
상기 물질 (842 mg, 3.07 mmol)을 THF/아세톤/물 혼합물 (2:2:1; 25 mL) 중에 용해시킨 다음, NaIO4 (3.27g, 15.3 mmol) 및 OsO4 (2 mL, H2O 중 4%; ~0.01 mol 당량)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (20 - 40% EtOAc - 헥산으로 용리)하여 표제 화합물 (500 mg, 59%)을 수득하였다.
Figure pct00422
제조예 321: 6-클로로-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
BuLi (시클로헥산 중 2.2 M, 22 mL, 48 mmol)를 THF (100 mL) 중 6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (4 g, 24 mmol) 및 TMEDA (11.2 mL, 79 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, MeI (2.2 mL, 36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피하여 표제 화합물 (2.7 g)을 연분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00423
제조예 322: 6-클로로-3-에틸-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
6-클로로-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (500 mg, 2.76 mmol) 및 EtI (242 uL, 3 mmol)를 사용하여 제조예 321에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물 (250 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00424
제조예 323: 6-클로로-3-에틸-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
BH3-Me2S (THF 중 2 M, 5.7 mL, 11.5 mmol)를 THF (10 mL) 중 6-클로로-3-에틸-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (240 mg, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (약 20 mL)를 주의하여 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (147 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00425
제조예 324: 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르
DMF (100 mL) 중 디메틸말로네이트 (16.7 mL, 146 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 (21.4 g, 97.3 mmol) 및 K2CO3 (40 g, 291 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 2 M 수성 HCl/얼음에 부었다. 추가량의 2 M 수성 HCl을 생성물의 침전이 완결될 때까지 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (24 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00426
제조예 325: 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르
제조예 324에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (10 g, 30 mmol), MeI (2 mL, 33 mmol) 및 K2CO3 (4.6 g, 33 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (9.4 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00427
제조예 326: 6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
철 분말 (2.4 g, 43.3 mmol)을 함유하는 AcOH (30 mL) 중 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르 (5 g, 14.4 mmol)의 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 철 분말의 제2 분취액을 첨가 (803 mg, 14.4 mmol)하고, 교반을 추가로 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2 M 수성 HCl (20 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 생성물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.7 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00428
제조예 327: (6-브로모-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-메탄올
제조예 323에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.76 mmol) 및 BH3-Me2S (THF 중 2M, 8.8 mL, 17.6 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (279 mg)을 백색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00429
제조예 328: 6-브로모-3-히드록시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸 디카르보네이트 (271 mg, 1.24 mmol) 및 DIPEA (226 μL, 1.3 mmol)를 DCM (5 mL) 중 (6-브로모-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-메탄올 (279 mg, 1.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (360 mg)을 백색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00430
제조예 329: 6-브로모-3-메톡시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 60 mg, 1.5 mmol)를 건조 DMF (5 mL) 중 6-브로모-3-히드록시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (360 mg, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, MeI (66 μL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (40 - 60 석유 에테르 중 20% EtOAc)하여 표제 화합물 (300 mg)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00431
제조예 330: 6-브로모-3-메톡시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 염
EtOAc 중 포화 HCl (10 mL)을 6-브로모-3-메톡시메틸-3-메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.84 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (220 mg)을 황색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00432
제조예 331: 6-브로모-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
N2 하에 톨루엔 중 6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 Fe3(CO12) (14 mg, 0.028 mmol) 및 PhSiH3 (33 μL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다 (EtOAc로 세척). 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (70 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00433
제조예 332: 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (30 mL) 중 페닐-아세트산 메틸 에스테르 (4 g, 27.3 mmol) 및 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 (5 g, 22.7 mmol)의 용액을 DMF (80 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 3 g, 77.1 mmol)의 현탁액에 N2 하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI (5.6 mL, 91 mmol)를 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (40 - 60 석유 에테르 중 10% EtOAc)하여 표제 화합물 (2.6 g)을 오렌지색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00434
제조예 333: 6-브로모-3-메틸-3-페닐-1,3-디히드로-인돌-2-온
제조예 326에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (1.3 g, 4.9 mmol) 및 철 분말 (890 mg, 15 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (875 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00435
제조예 334: 6-브로모-3-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 323에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-브로모-3-메틸-3-페닐-1,3-디히드로-인돌-2-온 (875 mg, 2.89 mmol) 및 BH3-Me2S (THF 중 2M, 14.58 mL, 28.9 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (600 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00436
제조예 335: 1-(6-브로모-3-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
아세틸 클로라이드 (163 uL, 2.29 mmol) 및 TEA (313 μL, 2.29 mmol)를 0℃에서 DCM (20 mL) 중 6-브로모-3-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인돌 (600 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 1 M 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (660 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00437
제조예 336: 1-아세틸-3-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
CuCN (179 mg, 2 mmol)을 NMP (5 mL) 중 1-(6-브로모-3-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (330 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 175℃에서 16시간 동안 교반하였다. Et2O를 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 2 M 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (250 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00438
제조예 337: 3-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
5 M 수성 HCl (3 mL)을 아세토니트릴 (10 mL) 중 1-아세틸-3-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 (250 mg, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류 하에 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 용액의 pH가 8에 도달할 때까지 반응 혼합물에 첨가한 다음, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg)을 밝은 갈색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00439
제조예 338: 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-피리딘-2-일-프로피온산 에틸 에스테르
제조예 332에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 (5 g, 22.7 mmol), 피리딘-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (4.5 g, 27.3 mmol), MeI (5.6 mL, 91 mmol) 및 NaH (미네랄 오일 중 60%, 3 g, 77.1 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (7.2 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00440
제조예 339: 6-브로모-3-메틸-3-피리딘-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
제조예 326에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-2-피리딘-2-일-프로피온산 에틸 에스테르 (4 g, 10.5 mmol) 및 Fe(0) 분말 (1.76 g, 31.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (2.8 g)을 연갈색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00441
제조예 340: 6-브로모-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 323에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-브로모-3-메틸-3-피리딘-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.4 g, 4.6 mmol) 및 BH3-Me2S (THF 중 2M, 23 mL, 46 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (1.2 g)을 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00442
제조예 341: 1-(6-브로모-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
제조예 335에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-브로모-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.2 g, 4.1 mmol), 아세틸 클로라이드 (360 μL, 5 mmol) 및 TEA (721 μL, 5 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00443
제조예 342: 1-(6-벤질-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
N2 하에 NMP (3 mL) 중 LiBr (165 mg, 1.9 mmol) 및 (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (8 mg, 0.012 mmol)의 탈기된 용액에 THF (3 mL) 중 1-(6-브로모-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (400 mg, 1.2 mmol) 및 벤질아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 3.8 mL, 1.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (페트롤 중 50% EtOAc)하여 표제 화합물 (350 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00444
제조예 343: 6-벤질-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 337에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00445
제조예 344: 1-아세틸-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
1-(6-브로모-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논으로부터 출발하여 제조예 336에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00446
제조예 345: 3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
1-아세틸-3-메틸-3-피리딘-2-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴로부터 출발하여 제조예 337에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00447
제조예 346: 피리딘-3-일-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (30 mL) 중 피리딘-3-일-아세트산 히드로클로라이드 (10 g, 57.6 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드 (4.2 mL, 57.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (7.9 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00448
제조예 347: 6-벤질-3-메틸-3-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 338-343에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 및 피리딘-3-일-아세트산 메틸 에스테르로부터 출발하여 표제 화합물 (117 mg)을 연황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00449
제조예 348: 6-벤질-3-메틸-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 338-343에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 및 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (제조예 346과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 산으로부터 제조됨)로부터 출발하여 표제 화합물 (370 mg)을 연황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00450
제조예 349: 6-클로로-3,3-디에틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
제조예 321에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (4 g, 25 mmol), TMEDA (11.2 mL, 79 mmol), BuLi (헥산 중 1.6M, 30 mL, 48 mmol) 및 EtI (2.9 mL, 36 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00451
제조예 350: 6-클로로-3,3-디에틸-2,3-디히드로-1H-인돌
제조예 323에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 6-클로로-3,3-디에틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.3 g, 5.8 mmol) 및 BH3-Me2S (THF 중 2M, 29 mL, 58 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00452
제조예 351: (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 메탄술포닐 클로라이드 (570 μL, 7.35 mmol)를 DCM (30 mL) 중 TEA (2.6 mL, 18.4 mmol)를 함유하는 (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 6.12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (페트롤 중 30% EtOAc)하여 표제 화합물 (1.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00453
제조예 352: (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
K2CO3 (610 mg, 4.4 mmol), KI (730 mg, 4.4 mmol) 및 옥사졸리디논 (170 mg, 2.2 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 크로마토그래피 (페트롤 중 40% EtOAc)하여 표제 화합물 (450 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00454
제조예 353: (2R,5S)-2-메틸-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 아세테이트 염
아세트산 (1.5 mL) 및 Pd/C (400 mg)를 EtOH (20 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 1.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 (1 bar) 하에 3시간 동안 반응시켰다. 촉매를 셀라이트의 플러그를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (530 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00455
제조예 354: (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 13에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 (2R,5S)-2-메틸-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (530 mg), 벤질브로모아세테이트 (183 μL) 및 K2CO3 (467 mg)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (265 mg)을 수득하였다.
Figure pct00456
제조예 355: (2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 제조예 12에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (265 mg) 및 Pd/C (65 mg)로부터 출발하여 표제 화합물 (189 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00457
제조예 356: (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(3-옥소-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
모르폴린-3-온 (896 mg, 8.87 mmol)을 DMF (10 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 355 mg, 8.87 mmol)의 슬러리에 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DMF (10 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 5.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (페트롤 중 50% EtOAc)하여 표제 화합물 (1.76 g)을 연황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00458
제조예 357: (2R,5S)-2-메틸-5-(3-옥소-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 353과 유사한 방법을 사용하여 (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(3-옥소-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.75 g), 아세트산 (8 mL) 및 Pd/C (1.3 g)로부터 제조하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (870 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00459
제조예 358: (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 피페리딘-2-온으로부터 출발하여 제조예 356에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00460
제조예 359: (2R,5S)-2-메틸-5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 제조예 357에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00461
제조예 360: (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-메틸-이미다졸리딘-2-온으로부터 출발하여 제조예 356에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00462
제조예 361: (2R,5S)-2-메틸-5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 제조예 357에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00463
제조예 362: (2R,5S)-4-벤질-5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.88 mmol) 및 (S)-3-플루오로-피롤리딘 (165 mg, 1.32 mmol)으로부터 출발하여 제조예 352에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00464
제조예 363: (2R,5S)-5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5S)-4-벤질-5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 제조예 357에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00465
제조예 364: (2R,5S)-4-벤질-5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (R)-3-플루오로-피롤리딘으로부터 출발하여 제조예 352에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00466
제조예 365: (2R,5S)-5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 357에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00467
제조예 366: (2R,5S)-4-벤질-5-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 피롤리딘-2,5-디온으로부터 출발하여 제조예 356에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00468
제조예 367: (2R,5S)-5-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 357에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00469
제조예 368: (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.74 g, 7.5 mmol), 6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.1 g, 5.0 mmol), 클로로아세틸 클로라이드 (490 μL, 6.1 mmol) 및 DIPEA (3 mL, 16.6 mmol)로부터 출발하여 제조예 203에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물 (1.47 g)을 오렌지색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00470
제조예 369: (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 제조예 351에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00471
제조예 370: (2R,5R)-4-{2-[6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 3.2 mmol), 6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (1.0 g, 3.55 mmol), 클로로아세틸 클로라이드 (282 μL, 3.55 mmol) 및 DIPEA (2 mL, 11.3 mmol)로부터 출발하여 제조예 203에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물 (1.37 g)을 오렌지색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00472
제조예 371: (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-4-{2-[6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.37 g, 2.5 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (234 μL, 3.0 mmol) 및 TEA (582 uL, 4.0 mmol)로부터 출발하여 제조예 351에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물 (1.0 g)을 연황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00473
제조예 372: (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00474
K2CO3 (81.6 g, 591 mmol) 및 KI (73.6 g, 443 mmol)를 아세토니트릴 (400 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 g, 147.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 (R)-3-메틸-모르폴린 히드로클로라이드 (26.4 g, 192 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 크로마토그래피에 의해 실리카의 패드 (페트롤 중 20% EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (41.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00475
제조예 373: (2R,5S)-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00476
Pd/C (33 g) 및 아세트산 (220 mL)을 EtOH (300 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (41.3 g, 102 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 (1 분위기) 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, 생성물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (30.5 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00477
제조예 374: (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00478
벤질 브로모아세테이트 (25.2 mL, 126 mmol) 및 K2CO3 (50 g, 389 mmol)을 아세토니트릴 (300 mL) 중 (2R,5S)-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30.5 g, 97.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 크로마토그래피에 의해 실리카의 패드를 사용하여 EtOAc/페트롤 (1/9 → 4/6)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (39 g)을 수득하였다.
Figure pct00479
제조예 375: (2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00480
EtOH (200 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (39 g, 84.6 mmol)를 Pd/C (8.9 g)의 존재 하에 실온에서 2시간 동안 수소화 (1 분위기 H2)시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (28 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00481
제조예 376: 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 5-옥시드
3-클로로퍼벤조산 (895 mg, 3.58 mmol)을 DCM (45 mL) 중 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (895 mg, 2.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 2회 세척하고, 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 즉시 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00482
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 상기 물질의 교반 용액을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4 M 염화수소로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트와 2 M 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 연황색 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르로 헹구고, 여과하고, 감압 하에 건조 흡입하여 표제 화합물 (570 mg, 82%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00483
제조예 377: (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
클로로아세틸 클로라이드 (0.995 mL, 12.0 mmol)를 무수 DCM (50 mL) 중 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (3.10 g, 10.0 mmol) 및 트리에틸아민 (4.6 mL, 33.0 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.76 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 추가로 트리에틸아민 (1 mL) 및 (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (700 mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 중 30-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리시킴)하여 (2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.36 g, 80%)를 연한 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00484
메탄술포닐 클로라이드 (0.78 mL, 10.0 mmol)를 무수 DCM (40 mL) 중 (2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.36 g, 8.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.67 mL, 12.0 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨에 이어서 물로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (4.0 g, 71%)을 연한 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00485
제조예 378: (2R,5R)-4-[2-(6-시클로헥실-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOH (5 mL) 중 (2R,5R)-4-[2-(6-시클로헥스-1-에닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (표 1 참조) (65 mg, 0.13 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10%, 20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (60 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00486
제조예 379: 3,3-디메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.609 g, 3.0 mmol), 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.282 g, 1.0 mmol), 탄산칼륨 (0.414 g, 3.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0) (0.091 g, 0.1 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos, 0.041 g, 0.1 mmol), 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.267 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00487
제조예 380: 3,3-디메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 3,3-디메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00488
제조예 381: 3,3-디메틸-6-티오펜-3-일-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 379와 유사한 절차를 이용하여 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 티오펜-3-보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00489
제조예 382: 3,3-디메틸-6-티오펜-3-일-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 3,3-디메틸-6-티오펜-3-일-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00490
제조예 383: 6-(히드록시-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (10 mL) 중 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 g, 1.0 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.114 g, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 60% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.26 g, 73%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00491
제조예 384: 6-(메톡시-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- THF (5 mL) 중 6-(히드록시-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g, 0.42 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 0.02 g, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (52 uL, 0.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 70% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.11 g, 70%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00492
제조예 385: 6-(메톡시-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘- 제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-(메톡시-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00493
제조예 386: 6-푸란-3-일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 제조예 161과 유사한 절차를 이용하여 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 푸란-3-보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00494
제조예 387: 6-푸란-3-일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-푸란-3-일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00495
제조예 388: 3,3-디메틸-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 379와 유사한 절차를 이용하여 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,2]디옥사보롤란으로부터 제조하였다.
Figure pct00496
제조예 389: 3,3-디메틸-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘- 제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 3,3-디메틸-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00497
제조예 390: 6-벤조푸란-2-일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 161과 유사한 절차를 이용하여 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 벤조푸란-2-보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00498
제조예 391: 6-벤조푸란-2-일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-벤조푸란-2-일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00499
제조예 392: 6-이소프로페닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 379와 유사한 절차를 이용하여 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란으로부터 제조하였다.
Figure pct00500
제조예 393: 6-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 166과 유사한 절차를 이용하여 6-이소프로페닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00501
제조예 394: 6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 293과 유사한 절차를 이용하여 6-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00502
제조예 395: 6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00503
제조예 396: 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 5.0 mL, 12 mmol)을 디에틸 에테르 (20 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.27 g, 10.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 오렌지색 슬러리를 이 온도에서 30분 교반한 다음, 디에틸 에테르 (10 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (2.3 mL, 15.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 추가로 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 분획을 추가로 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0 - 30% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.4 g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00504
제조예 397: 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00505
제조예 398: 6-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 263과 유사한 절차를 이용하여 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 N-메톡시-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00506
제조예 399: 6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 264와 유사한 절차를 이용하여 6-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00507
제조예 400: 6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-(1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00508
제조예 401: 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.90 g, 15.0 mmol), 브로민화리튬 (3.87 g, 45.0 mmol), (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.2 g, 0.3 mmol), 1-메틸-2-피롤리디논 (40 mL) 및 THF (40 mL)의 질소-탈기된 혼합물에 THF (0.5 M, 60 mL, 30 mmol) 중 2,4-디플루오로-벤질아연 브로마이드의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 5% 수성 시트르산 (50 mL) 및 생성된 혼합물을 Et2O (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (3x100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 - EtOAc 0-30%를 사용하여 용리시킴)하여 표제 화합물 (5.7 g, 100%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00509
제조예 402: 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00510
제조예 403: 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00511
6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.27 g, 10.0 mmol), 브로민화리튬 (2.58 g, 30.0 mmol), (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.136 g, 0.2 mmol), 1-메틸-2-피롤리디논 (30 mL) 및 THF (30 mL)의 질소-탈기된 혼합물에 THF (0.5 M, 40 mL, 20 mmol) 중 4-플루오로-벤질아연 클로라이드의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고, 5% 수성 시트르산 (30 mL) 및 생성된 혼합물을 Et2O (3x70 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (3x100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 - EtOAc 0-30%를 사용하여 용리시킴)하여 표제 화합물 (3.5 g, 99%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00512
제조예 404: 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00513
메탄올 (62.5 mL) 중 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.0 g, 25 mmol)의 용액을 5 M 염산 (62.5 mL)으로 처리하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (200 mL)과 EtOAc (3x) 사이에 분배하였다. 수성 상을 포화 수성 NaHCO3에 천천히 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (3.45 g)을 수득하였다.
Figure pct00514
합한 유기 추출물의 수성 산 추출 및 합한 수성 추출물의 후속적 염기성화에 의해 추가의 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
제조예 405: 6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 264와 유사한 절차를 이용하여 6-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00515
제조예 406: 6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-(디플루오로-페닐-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00516
제조예 407: 시클로부탄카르복실산 메톡시-메틸-아미드
DCM (50 mL) 중 N,O-디메톡시히드록실아민 히드로클로라이드 (1.95 g, 20 mmol)의 빙냉된 현탁액에 DIPEA (7.0 mL, 40.0 mmol) 및 시클로부탄카르복실산 (1.9 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, EDC (4.2 g, 22.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하며 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (2x50 mL), 물 (1x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 - EtOAc 0-40%를 사용하여 용리시킴)하여 표제 화합물 (1.9 g, 67%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00517
제조예 408: 6-시클로부탄카르보닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 제조예 263과 유사한 절차를 이용하여 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 시클로부탄카르복실산 메톡시-메틸-아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00518
제조예 409: 6-(시클로부틸-디플루오로-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 제조예 264와 유사한 절차를 이용하여 6-시클로부탄카르보닐-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00519
제조예 410: 6-(시클로부틸-디플루오로-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘- 제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-(시클로부틸-디플루오로-메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 처음에 수득한 히드로클로라이드 염을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00520
제조예 411: 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드
제조예 407과 유사한 방식으로 시클로프로필 아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00521
제조예 412: 6-(2-시클로프로필-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 제조예 263과 유사한 절차를 이용하여 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00522
제조예 413: 6-(2-시클로프로필-1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 제조예 264와 유사한 절차를 이용하여 6-(2-시클로프로필-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00523
제조예 414: 6-(2-시클로프로필-1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘- 제조예 116과 유사한 절차를 이용하여 6-(2-시클로프로필-1,1-디플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 처음에 수득한 히드로클로라이드 염을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00524
제조예 415: (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
K2CO3 (12.4 g, 90.0 mmol), KI (8.29 g, 51.0 mmol) 및 모르폴린 (3.9 mL, 45.0 mmol)을 아세토니트릴 (150 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 30.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (150 mL)과 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 - EtOAc 0-50%를 사용하여 용리시킴)하여 표제 화합물 (9.0 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00525
제조예 416: (2R,5S)-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세트산 (30.0 mL) 및 Pd/C (10%, 6.0 g)를 EtOH (240 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.0 g, 23.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 bar에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (150 mL) 중에 용해시키고, 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL), 물 (150 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 검 (6.57 g, 95%)으로서 수득하였다.
Figure pct00526
제조예 417: (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 13에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 (2R,5S)-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.13, 10.5 mmol), 벤질브로모아세테이트 (2.16 m, 13.69 mmol) 및 K2CO3 (4.33 g, 31.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (4.28 g, 91%)을 수득하였다.
Figure pct00527
제조예 418: (2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 14에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.28 g, 9.57 mmol) 및 Pd/C (0.5 g)로부터 출발하여 표제 화합물 (3.2 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00528
제조예 419: (2R,5R)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 203 또는 일반적 절차 5에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.38 g, 6.0 mmol), 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 히드로클로라이드 (1.17 g, 4.0 mmol)로부터 출발하여 염기로서 DIPEA를 사용하여 표제 화합물 (1.34 g, 64%)을 오렌지색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00529
제조예 420: (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 제조예 316에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 (2R,5R)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.38 g, 2.6 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 (1.11 g, 78%)을 오렌지색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00530
제조예 421: (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르- 제조예 203 또는 일반적 절차 5에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.69 g, 3.0 mmol), 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 클로로아세틸 클로라이드 (185 μL, 2.3 mmol) 및 DIPEA (1.42 mL, 8.4 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (0.61 g, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00531
제조예 422: (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 316에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.61 g, 1.2 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (0.7 g, 100%)을 갈색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00532
제조예 423: 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.09 g, 12.5 mmol), 브로민화리튬 (3.22 g, 37.5 mmol), (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.17 g, 0.25 mmol), 1-메틸-2-피롤리디논 (30 mL) 및 THF (30 mL)의 질소-탈기된 혼합물에 THF 중 2-플루오로-벤질아연 클로라이드의 용액 (0.5 M, 40 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고, 5% 수성 시트르산 (30 mL) 및 생성된 혼합물을 Et2O (3x70 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (3x100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 - EtOAc 0-30%를 사용하여 용리시킴)하여 표제 화합물 (4.29 g, 96%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00533
제조예 424: 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
제조예 404와 유사한 절차를 이용하여 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.69 g, 10.3 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 (2.33 g, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00534
제조예 425: (2R,5R)-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 203 또는 일반적 절차 5에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.69 g, 3.0 mmol) 및 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.55 g, 2.0 mmol)으로부터 출발하여 염기로서 DIPEA를 사용하여 표제 화합물 (0.92 g, 87%)을 오렌지색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00535
제조예 426: (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 316에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5R)-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.92 g, 1.74 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (0.8 g, 84%)을 오렌지색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00536
제조예 427: (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 203 또는 일반적 절차 5에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 g, 3.0 mmol) 및 6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.23 g, 1.0 mmol)으로부터 출발하여 염기로서 DIPEA를 사용하여 표제 화합물 (0.33 g, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00537
제조예 428: (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 316에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.32 g, 0.65 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (0.33 g, 100%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00538
제조예 429: (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 13에 기재된 바와 유사한 방식으로 (2R,5S)-5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00539
제조예 430: (2R,5S)-4-카르복시메틸-5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 272에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 (2R,5S)-4-벤질옥시카르보닐메틸-5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다 (용매로서 EtOH를 사용함).
Figure pct00540
적절한 치환된 2,3-디히드로인돌 또는 디히드로-피롤로피리딘 및 치환된 카르복시메틸피페라진으로부터 출발하여, 일반적 절차 1 (상기 참조)에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 하기 표 4의 화합물을 제조하였다 (상기 기재된 바와 같이 합성됨, 제조예 참조 번호 및 일반적 절차로부터의 유의한 차이점이 적절히 열거됨).
<표 4>
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
일반적 절차 4 (HATU를 사용한 아미드 커플링)
(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00547
(2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.56 mmol) 및 6-(1,1-디플루오로-프로필)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.15 g, 0.6 mmol)을 DMF (2.8 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 g, 2.8 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.43 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 석유 스피릿 (20 mL)으로 희석하고, 물 (3x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, EtOAc 중 0 - 5%, 메탄올)하여 표제 화합물 (0.178 g)을 수득하였다.
Figure pct00548
적절한 치환된 2,3-디히드로인돌 또는 디히드로-피롤로피리딘 및 치환된 카르복시메틸피페라진으로부터 출발하여, 상기 일반적 절차 4에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 하기 표 5의 화합물을 제조하였다 (상기 기재된 바와 같이 합성됨, 제조예 참조 번호가 적절히 열거됨).
<표 5>
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
일반적 절차 5 (3 성분 커플링)
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 0℃에서 DCM (3 mL) 중 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.11 g, 0.43 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.082 mL, 0.061 g, 0.47 mmol)의 교반 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.036 mL, 0.051 g, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 0.166 g, 1.29 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCM (2 mL) 중 (2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.141 g, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 64시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3과 DCM (x3) 사이에 분배하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 40 - 60 PE 중 0 - 100% EtOAc를 사용한 구배 용리)하여 표제 화합물 (0.184 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00553
적절한 치환된 2,3-디히드로인돌 또는 디히드로-피롤로피리딘 및 치환된 피페라진으로부터 출발하여, 상기 일반적 절차 5에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 하기 표 6의 화합물을 제조하였다 (상기 기재된 바와 같이 합성됨). 알킬화 단계가 느린 경우에, 반응 혼합물을 서서히 가열하고 (상기 예시와 같음), 다르게는 반응을 실온에서 실행하였다. 제조예 참조 번호 및 일반적 절차로부터의 유의한 차이점은 적절히 열거하였다.
<표 6>
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
일반적 절차 6 (커플링된 클로로메틸피페라진을 사용한 알킬화)
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00560
아세토니트릴 (5 mL) 중 (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (124 mg, 0.23 mmol), 아이오딘화칼륨 (83 mg, 0.5 mmol), 무수 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol) 및 1H-피리미딘-2-온 (48 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 교반하고, 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 환류 하에 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 중 30 - 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 0 - 50% 메탄올로 용리)에 의해 정제하여 (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 49%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00561
상기 일반적 절차 6에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 적절한 친핵체의 적절한 치환된 할로피페라진-아미드와의 반응에 의해, 하기 표 7의 화합물을 제조하였다 (상기 기재된 바와 같이 합성됨, 제조예 참조 번호가 제공됨).
<표 7>
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
제조예 431: (2R,5R)-4-{2-[3,3-디메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10% Pd/C (12 mg, 0.1 mmol) 및 (2R,5R)-4-{2-[5-브로모-3,3-디메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (66 mg, 0.1 mmol)를 메탄올 (0.44 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (23 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 1 bar에서 수소화시킨 다음, 진공 하에 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올에 이어서 메탄올 중 2.0 M 암모니아로 용리시키면서 SCX 칼럼 상에 로딩하여 아민을 배출하고, 관련 분획을 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
Figure pct00565
제조예 432: (2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 3에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00566
제조예 433: (2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 3에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00567
제조예 434: (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 DCM (5 mL) 및 피리딘 (0.5 mL) 중 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (100 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액을 클로로아세틸 클로라이드 (0.036 mL, 0.46 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 (2R,5S)-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (124 mg, 0.42 mmol) 및 추가의 피리딘 (0.5 mL)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 커플링은 일어나지 않았다: 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DMF (3 mL)로 희석하고, DMAP (1 mg)로 처리하고, 75℃로 가열하였다. 6시간 후, LC/MS는 ~80% 진행율을 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 연갈색 유리 (30 mg, 12%)를 수득하였다.
Figure pct00568
제조예 435: (2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00569
DMF (20.2 mL) 중 (2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 4.04 mmol) 및 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.14 g, 4.4 mmol)에 실온에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.31 g, 6.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.41 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3x) 및 염수 (3x)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (1.9 g, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00570
제조예 436: (2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 대안적 절차
일반적 절차 6과 유사한 방식으로 (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 420 참조) 및 (R)-3-메틸-모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00571
제조예 437: (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HATU (3.8 g, 9.9 mmol) 및 DIPEA (2.4 mL, 13.3 mmol)를 DMF (10 mL) 중 (2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 6.7 mmol) 및 6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.6 g, 6.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (페트롤 중 70% EtOAc)하여 표제 화합물 (2.1 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00572
제조예 438: (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 대안적 절차
일반적 절차 6과 유사한 방식으로 (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (R)-3-메틸-모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00573
제조예 439: (2R,5S)-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (20.2 mL) 중 (2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 4.04 mmol) 및 6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.14 g, 4.45 mmol)에 실온에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.31 g, 6.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.41 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3x) 및 염수 (3x)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 페트롤 40-60 중 0 - 100%, EtOAc)하여 표제 화합물 (1.43 g)을 수득하였다.
Figure pct00574
제조예 440: (2R,5S)-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 대안적 절차
일반적 절차 6과 유사한 방식으로 (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (R)-3-메틸-모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00575
제조예 441: (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5S)-4-카르복시메틸-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 g, 0.32 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.057 g, 0.35 mmol) 및 DCM (5 mL)의 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.088 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 중에 용해시키고, 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)과 DCM (3 x 20 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리, 페트롤 40 - 60 중 0 - 100% EtoAc)하여 표제 화합물 (0.103 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00576
제조예 442: 2-클로로-1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 히드로클로라이드
Figure pct00577
20℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (6.68 g, 26 mol)의 교반 현탁액에, 외부 얼음-메탄올 조를 사용하여 반응 혼합물을 20℃ 이하로 유지하면서 아세토니트릴 (10 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드 (3.83 g, 2.7 mL, 33.9 mmol)의 용액을 0.2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서, 내부 온도가 0℃에 도달함에 따라 투명한 용액이 생성되었고, 고체가 반응 혼합물로부터 결정화되기 시작하였다. 20℃에서 교반을 1시간 동안 계속한 다음, 톨루엔 (20 mL) 및 40 - 60 석유 에테르 (20 mL)를 천천히 첨가하고, 교반을 0.2시간 동안 계속하였다. 생성된 무색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (8.0 g, 83%)을 수득하였다.
Figure pct00578
제조예 443: (2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00579
아세토니트릴 (40 mL) 중 2-클로로-1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 히드로클로라이드 (6.63 g, 17.96 mmol), (2R,5S)-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.62 g, 17.96 mmol), 탄산칼륨 (9.95 g, 72 mmol) 및 미분된 아이오딘화칼륨 (5.98 g, 36 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0.2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (11.3 g)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00580
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차
당업자가 이해하는 바와 같이, 명시한 바와 같은 프로토콜을 이용하여 합성된 화합물은 용매화물, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있고/거나 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로 단리된 화합물은 정수 화학량론적, 즉 모노- 또는 디-염이거나, 또는 중간 화학량론일 수 있다.
하기 절차는 하기 표 8에 열거된 실시예 1 - 112의 제조에 사용된 일반적 방법에 대한 예시이다.
방법 1
1-[2-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드 (실시예 27)
(R)-2-메틸-4-[2-(6-메틸술파모일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (65 mg, 0.14 mmol)를 TFA (0.72 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, MeOH에 이어서 2.0 M NH3 MeOH로 용리시키면서 SCX 칼럼 상에 로딩하여 아민을 배출하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (47 mg, 93%)을 무색 고체로서 수득하였다.
방법 2
1-(2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-에타논, 히드로클로라이드 염 (실시예 36)
(R)-4-[2-(2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.83 mmol)를 주위 온도에서 1시간 동안 교반된 EtOAc (20.8 mL) 중 포화 HCl 중에 용해시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (241 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
방법 3
1-(5-플루오로-6-페닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-에타논 히드로클로라이드 염 (실시예 24)
(R)-4-[2-(5-플루오로-6-페닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.138 g), 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 2 mL) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.076 g)을 수득하였다.
방법 4
1-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-((2R,5R)-2-메톡시메틸-5-메틸-피페라진-1-일)-에타논 히드로클로라이드 염 (실시예 63)
(2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.17 g, 0.33 mmol), MeOH (5 mL) 및 염산 (5 M, 5 mL)의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 진공 하에 재증발시켰다. MeOH와의 이러한 공비혼합 절차를 4회 반복하여 표제 화합물 (0.145 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 1 - 112
상기 기재된 바와 비슷하고/거나 유사한 방법에 따라, 달리 언급한 것을 제외하고는 하기에 나타낸 임의의 유의한 변형을 이용하여, 표 8에 제시된 화합물을 상응하는 N-Boc 보호된 유도체로부터 제조하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 유리 염기 또는 적절한 염으로 직접 단리하거나, 또는 예를 들어 질량-지정 정제용 HPLC, 결정화 또는 연화처리를 이용하여 정제하였다.
<표 8>
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
실시예 113: 1-{6-벤질-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-[3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]에탄-1-온
Figure pct00612
DCM (5 mL) 중 브로모아세틸 클로라이드 (0.535 g, 3.4 mmol)의 용액을 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.467 g, 1.7 mmol), 탄산수소나트륨 (1.43 g, 17 mmol), DCM (20 mL) 및 물 (25 mL)의 2상 혼합물에 0.1시간에 걸쳐 얼음 냉각시키면서 첨가하였다. 혼합물을 ~0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 중 20 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 응고하였다. 상기 물질 (0.081 g, 0.23 mmol), 2-트리플루오로메틸피페라진 (0.039 g, 0.25 mmol), 탄산칼륨 (0.064 g, 0.46 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)과 DCM (3 x 20 mL) 사이에 분배하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc 중 0 - 20% MeOH)로 불순한 생성물을 수득하였으며, 이에 이어서, 추가의 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc 중 0 - 5% MeOH)에 이어서 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 표제 화합물 (0.005 g)을 수득하였다.
Figure pct00613
실시예 114: 1-{6-벤질-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-[3-(플루오로메틸)피페라진-1-일]에탄-1-온
Figure pct00614
제조예 203에 기재된 바와 유사한 방법으로 6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘, 클로로아세틸 클로라이드 및 2-플루오로메틸-피페라진, 디아세테이트 염을 사용하여 제조하였다. 생성물을 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
Figure pct00615
실시예 115: 1-{6-벤질-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-[(3S)-3-(플루오로메틸)피페라진-1-일]에탄-1-온
Figure pct00616
실시예 114의 키랄 정제용 HPLC 분리에 의해 제조하였다: LUX 셀룰로스 2 (페노메넥스), 5 u, 250 x 21.2 mm, 헵탄 - 에탄올 80:20을 사용한 용리, 보다 빠르게 용리되는 이성질체.
Figure pct00617
실시예 116: 1-{6-벤질-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-[(3R)-3-(플루오로메틸)피페라진-1-일]에탄-1-온
Figure pct00618
실시예 113의 키랄 정제용 HPLC 분리에 의해 제조하였다: LUX 셀룰로스 2 (페노메넥스), 5 u, 250 x 21.2 mm, 헵탄 - 에탄올 80:20을 사용한 용리, 보다 천천히 용리되는 이성질체.
Figure pct00619
실시예 117-256
상기 기재된 바와 비슷하고/거나 유사한 방법에 따라, 달리 언급한 것을 제외하고는 하기에 나타낸 임의의 유의한 변형을 이용하여, 표 9에 제시된 화합물을 상응하는 N-Boc 보호된 유도체로부터 제조하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 유리 염기 또는 적절한 염으로 직접 단리하거나, 또는 예를 들어 질량-지정 정제용 HPLC, 결정화 또는 연화처리를 이용하여 정제하였다.
주: a화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차, 상기 방법 1 - 4 참조. b 키랄 크로마토그래피 분리를 위한 조건: 페노메넥스 LUX-셀룰로스 2, 5 μM, 250 x 21.2 mm, 70/30 헵탄 - EtOH를 사용한 용리. c 키랄 크로마토그래피 분리를 위한 조건: 페노메넥스 LUX-셀룰로스 2, 5 μM, 250 x 21.2 mm, 50/50 헵탄 - EtOH를 사용한 용리.
<표 9>
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
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Figure pct00665
실시예 257: 1-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-((2R,5R)-2-메톡시메틸-5-메틸-피페라진-1-일)-에타논 히드로클로라이드
Figure pct00666
(2R,5R)-4-[2-(6-벤질-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-메톡시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.38 mmol)를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. TFA (2 mL)를 반응물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)과 수성 탄산수소나트륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피: (실리카; DCM 중에 패킹된 30 g 및 DCM 중 5% MeOH - 5-10% MeOH:DCM:0.5% NH4OH를 사용하여 용리시킴)하여 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 Et2O 중 2M HCl로 처리하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 오븐 내에서 밤새 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (132 mg)을 수득하였다.
Figure pct00667
실시예 258: 1-[3,3-디메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-2-((2R,5R)-2-메톡시메틸-5-메틸-피페라진-1-일)-에타논 히드로클로라이드
Figure pct00668
DMF (1 mL) 중 1-{2-[(2R,5R)-2-(메톡시메틸)-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 히드로클로라이드 (25 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액을 나트륨 아지드 (9.0 mg, 0.13 mmol) 및 염화암모늄 (4.0 mg, 0.06 mmol)으로 처리하고, 질소 하에 가열 환류시켰다. 16시간 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC, 염기성 방법에 의해 정제한 다음, EtOAc 중 HCl의 포화 용액으로 처리하고, 이어서 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 (1.2 mg, 4%)을 수득하였다.
Figure pct00669
실시예 259: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드
Figure pct00670
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 3.29 mmol)를 EtOAc (48 mL) 및 디옥산 (82 mL) 중 4 M HCl 중에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물 (1.36 g)을 수득하였다.
Figure pct00671
실시예 260: 1-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드
Figure pct00672
디옥산 (35 mL) 중 4N HCl을 EtOAc (10 mL) 중 (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 고체를 Et2O 중에서 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00673
실시예 261: 1-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드
Figure pct00674
(2R,5S)-4-{2-[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.43 g, 2.35 mmol)를 EtOAc (34 mL) 및 디옥산 (59 mL) 중 4 M HCl 중에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 메탄올 중에 재용해시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 재결정화 (이소프로판올/디에틸 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.90 g)을 수득하였다.
Figure pct00675
실시예 262: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논
1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 디히드로클로라이드 (1.8 g)를 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화 (pH 8)시킨 다음, DCM (5 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.72 g)을 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00676
실시예 262a: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논
20℃에서 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 (2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11.3 g, 18.5 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 디옥산 (100 mL) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 생성된 미세 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 상기 물질을 물 (200 mL) 중에 현탁시키고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 0.1 M 수성 HCl (50 mL)로 세척하고, 합한 수성 추출물을 빙조 중에서 냉각시키고, 5 M 수성 NaOH를 적가하여 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (4 x 60 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (8.29 g)을 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 262에 대한 상기 얻은 데이터와 일치하였다. IR vC =O 1685 cm-1.
실시예 263: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 히드로클로라이드
1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 (1.72 g)을 EtOAc (40 mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 교반하면서 디옥산 중 4 M HCl 및 EtOAc (40 mL)의 혼합물로 적가하며 처리하였다. 생성된 투명한 용액을 64시간 동안 정치되도록 한 다음, 진공 하에 증발시켜 발포체를 수득하였으며, 이를 이소프로판올 중에 용해시킨 다음, 재증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (1.43 g)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00677
실시예 264: 1-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논, 디히드로클로라이드
Figure pct00678
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.103 g), 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 4 M HCl의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.075 g)을 수득하였다.
Figure pct00679
실시예 265: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pct00680
실시예 264와 유사한 방식으로 (R)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00681
실시예 266: 3,3-디메틸-1-[(2S)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]부타노일]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴, 히드로클로라이드 염
Figure pct00682
DCM 중 (R)-2-클로로-1-부티르산 (0.47 mL, 4.60 mmol)의 교반 용액에 HBTU (2.18 g, 5.75 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (0.96 mL, 6.9 mmol) 및 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 (0.80 g, 4.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. DMF 한 방울을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여, 미반응된 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르보니트릴을 함유하는 (R)-1-(2-클로로부타노일)-3,3-디메틸인돌린-6-카르보니트릴을 수득하였다. 혼합물을 DCM 중에 녹이고, 2M HCl 용액으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 (R)-1-(2-클로로부타노일)-3,3-디메틸인돌린-6-카르보니트릴 (0.38 g)을 수득하였다.
Figure pct00683
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 (R)-1-(2-클로로부타노일)-3,3-디메틸인돌린-6-카르보니트릴 (0.1 g, 0.36 mmol), (R)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.072 g, 0.36 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (0.049 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 가열하고, 이어서 80℃에서 24시간 동안 및 60℃에서 36시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 20-30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (R)-4-[(S)-1-(6-시아노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-프로필]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.023 g)를 수득하였다.
Figure pct00684
디옥산 (1 mL) 중 4M HCl을 (R)-1-(2-클로로부타노일)-3,3-디메틸인돌린-6-카르보니트릴 (22 mg, 0.049 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 3,3-디메틸-1-((S)-2-((R)-3-메틸피페라진-1-일)부타노일)인돌린-6-카르보니트릴 히드로클로라이드 (3.9 mg)를 수득하였다.
Figure pct00685
상청액을 또한 농축시켜 3,3-디메틸-1-((S)-2-((R)-3-메틸피페라진-1-일)부타노일)인돌린-6-카르보니트릴 히드로클로라이드의 제2 배치 (11.3 mg, 합한 순도 ~70%)를 수득하였다.
Figure pct00686
생물학적 검정
XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2 BIR3 도메인의 발현 및 정제
His-태그에 융합된 인간 XIAP (잔기 252-350), GST-태그에 융합된 인간 cIAP-1 (잔기 267-363) 및 His-태그에 융합된 인간 cIAP-2 (잔기 244-337)의 재조합 BIR3 도메인을 TB 배지 중에서 성장한 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 세포로부터 과다발현시켰다. 단백질을 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피 (XIAP/cIAP-2) 또는 글루타티온 세파로스 4B 친화성 크로마토그래피 (cIAP-1)를 사용하여 용해물로부터 단리하였다. XIAP 및 cIAP-1에 대한 친화성 태그를 25mM HEPES pH 7.5, 100mM NaCl, 50μM Zn(OAc)2 및 1mM Ca(OAc)2 중에서 트롬빈으로 절단시키고, 이어서 BIR3 도메인을 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. His-태그를 cIAP-2에 대해서는 비절단시키고, 단백질은 응집 유도된 공유결합 자가-올리고머화 문제로 인해 3 mg/ml 초과로는 농축시키지 않았다. 정제된 단백질을 -80℃에서 25mM 트리스 pH 7.5, 100mM NaCl 중에 보관하였다.
XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2 시험관내 경쟁적 치환 결합 검정
변형된 SMAC 펩티드 및 화합물을, 형광 추적자를 XIAP, cIAP-1 또는 cIAP-2로부터 치환시키는 이들의 능력에 대해 시험하였다. cIAP-1, cIAP-2 및 XIAP의 BIR3 도메인을 검정 완충제 (50mM Hepes pH 7.5, 0.025% 트윈-20, 0.01% BSA 및 1mM DTT) 중에서 시험 화합물, 또는 SMAC 기재 펩티드 및 이들의 각각의 펩티드 프로브 (펩티드 프로틴 리서치(Peptide Protein Research))와 함께 인큐베이션하였다. 양성 대조군은 BIR3 단백질 및 추적자로 구성되었으며 (억제 없음), 음성 대조군은 추적자만을 함유하였다 (100% 억제). 샘플을 실온에서 1시간 (XIAP 및 cIAP-2) 또는 3시간 (cIAP-1) 동안 인큐베이션한 후, BMG 페라스타(Pherastar)에서 형광 편광 모드 (FP 485nm, 520nm, 520nm)로 판독하였다. 비선형 최소-제곱 분석을 이용하여 용량-반응 플롯으로부터 IC50 값을 결정하였다.
XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2 검정을 위한 최종 조건
Figure pct00687
실시예 1-24, 26-43 및 85의 화합물을 cIAP1 검정에서 펩티드 프로브 AVPIK(5&6FAM)-아미드 (프로브 A)를 사용하여 시험하였다. 나머지 화합물을 cIAP1 검정에서 펩티드 프로브 AbuRPFK(5&6FAM)-아미드 프로브 (프로브 B)를 사용하여 시험하였다. 실시예 25의 화합물을 cIAP1 검정에서 펩티드 프로브 AVPIK(5&6FAM)-아미드 (프로브 A) 및 펩티드 프로브 AbuRPFK(5&6FAM)-아미드 프로브 (프로브 B)를 사용하여 시험하였다. 실시예 12, 15, 20, 24, 29, 33, 35, 38, 40-49, 51-65, 67-72, 74-80, 83-84, 86-87, 89-100, 102-103, 106-110 및 114-130, 132, 134-146, 148-156, 161-163, 165, 168-170, 174-175, 177, 181, 183-184, 186-190, 198, 211-212, 214, 220, 222, 226, 228, 231, 235, 253, 255-257 및 265의 화합물은 검정에서 10 μM 미만의 IC50 값을 갖거나 또는 10 μM의 농도에서 50% 이상의 활성 억제를 제공한 한편, 실시예 35, 40, 42-45, 47-48, 56, 58-60, 62-64, 67, 70-72, 74-80, 83, 86-87, 89-100, 102-103, 106-110 및 114-130, 132, 134-146, 148-155, 161, 163, 165, 168-170, 174-175, 177, 181, 183-184, 186-190, 198, 211-212, 214, 220, 222, 226, 228, 231, 235, 253 및 255-256의 화합물은 1 μM 미만의 IC50 값을 갖거나 또는 1 μM의 농도에서 50% 이상의 활성 억제를 제공하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 XIAP 및/또는 cIAP1 및/또는 cIAP2에 대한 0.1 μM 미만의 IC50 값을 가졌다. 상기 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 데이터는 표 10에 제공하였다.
항증식 활성
세포 성장의 억제는 알라마르 블루(Alamar Blue) 검정 (문헌 [Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167])을 이용하여 측정하였다. 상기 방법은 레자주린을 그의 형광 생성물인 레조루핀으로 환원시키는 생존 세포의 능력에 기반한다. 각각의 증식 검정 세포를 위해, 세포를 96 웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 16시간 동안 회수되도록 한 후, 추가 72시간 동안 (0.1% DMSO v/v 중) 억제제 화합물을 첨가하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에, 10% (v/v) 알라마르 블루를 첨가하고, 추가 6시간 동안 인큐베이션한 후, 535nM ex / 590nM em에서 형광 생성물을 결정하였다.
본 발명의 화합물의 항증식 활성은 3종의 암 세포주에서 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 결정될 수 있다.
· EVSA-T (인간 유방 암종) DSMZ 카탈로그 번호 ACC 433
· MDA-MB-231 (인간 유방 암종) ECACC 카탈로그 번호 92020424
· HCT116 (인간 결장 암종) ECACC 카탈로그 번호 91091005 (비감수성 세포주를 비-특이적 세포독성에 대한 대조군으로서 사용함)
본 발명의 다수의 화합물은 EVSA-T 세포주 검정에서 1 μM 미만 (및 MDA-MB-231 세포주에 대해서는 10 μM 미만)의 EC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 바람직한 화합물은 EVSA-T 세포 검정에서 0.1 μM 미만 (및 MDA-MB-231 세포주에 대해서는 1 μM 미만의 EC50 값) 및 HCT116 세포에 대해서 EC50 > 10 μM을 갖는다.
세포주 EVSA-T를 사용하는 검정에서, 실시예 29, 41-45, 47-48, 56, 58-60, 62-64, 67-68, 70-71, 74-80, 82-83, 86-94, 96-97, 99-101, 104-106, 108-112, 118-122, 126, 128, 130, 131-133, 135-137, 140-141, 143-153, 157-161, 163-167, 170-180, 182, 184-186, 188-195, 197-256 및 259-264는 10 μM 미만의 EC50을 갖는다. 세포주 MDA-MB-231을 사용하는 검정에서, 실시예 47-48, 58, 60, 63-64, 67, 75-80, 82-83, 86-91, 93-94, 96-97, 99-101, 104-106, 110-112, 119, 121-122, 128, 130, 131-133, 137, 144, 146-148, 150-151, 157-160, 163-167, 170-180, 182, 184-186, 188-195, 197-221, 223-256 및 259-264는 10 μM 미만의 EC50을 갖는다. 상기 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 데이터는 표 10에 제공하엿다.
<표 10>
Figure pct00688
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
1개 초과의 데이터 점을 얻은 경우, 상기 표는 이들 데이터 점의 (2개의 유효 숫자에 대한) 평균 (예를 들어, 기하 평균)을 나타낸다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00693

    상기 식에서,
    고리 E는 6원 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    G 및 J는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
    Q는 CR4 또는 N이고;
    R1은 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐 및 -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐 및 C3 -8 시클로알킬은 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 할로겐, -OH 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되거나,
    또는 R2a 및 R2b 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 3-10원 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴, -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-C3-12 카르보시클릴로부터 선택되거나,
    또는 R3a 및 R3b 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 3-10원 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴, -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬 및 -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 시클로알킬 및 C3-8 시클로알케닐은 1개 이상의 Ra 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-O-C(=O)-C1 - 4알킬-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy 및 -(CH2)s-SO2NRxRy 기로부터 선택되거나,
    또는 R6 및 R7 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 3-10원 완전 또는 부분 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 이는 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있고,
    여기서 상기 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, =O, =S, 니트로, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=O)Rx, -C(=S)Rx, -C(=N)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRx, -S(O)(=NRx)Ry, -(CH2)s-O-C(=O)-C1-4알킬-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy 기 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐 기는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rb는 독립적으로 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3-8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), -(CRxRy)s-O-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, C1 -6 알칸올, =O, =S, 니트로, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S(O)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRx-(CH2)s-Rz, -(CH2)s-O-C(=O)-C1 - 4알킬-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -(CH2)s-SO2NRxRy 기 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Rx 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 할로겐, 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)s-C3 -8 시클로알킬, -(CH2)s-C3 -8 시클로알케닐, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-(4-7원 포화 헤테로시클릴), 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알칸올, -C(=O)OC1-6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로C1 -6 알킬, -(CH2)n-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-(CH2)n-C1 -6 알콕시, -C(=O)-C1 - 6알킬, -(CH2)s-CN, C1 -6 알킬-N(H)2-q(C1-6알킬)q, -N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -C(=O)-N(H)2-q(C1-6알킬)q, -(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q, -(CH2)s-N(C1 - 4알킬)-SO2-N(H)2-q(C1-6알킬)q 및 -(CH2)s-O-C(=O)-C1 - 4알킬-N(H)2-q(C1 - 6알킬)q를 나타내고, 질소, 탄소, 규소 또는 인 원자에 부착되어 있는 경우에 Rx 및 Ry는 연결되어 O, N, S, 및 N 또는 S의 산화 형태로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7원 고리를 형성할 수 있고;
    Y 및 Z는 독립적으로 결합, -(CRxRy)m-, -C(=CRx)-, -C(=O)-, -NRx, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -(CRxRy)q-O-, -O-(CRxRy)q-, -S(O)2-NH, NH-S(O)2- 및 -S(O)q-로부터 선택되고;
    s는 독립적으로 0-4의 정수를 나타내고;
    n은 독립적으로 1-4의 정수를 나타내고;
    p는 독립적으로 0-4의 정수를 나타내고;
    q는 0-2의 정수를 나타내고;
    m은 1-2의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 N을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 E가 피리딜, 피리다지닐 또는 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 고리 E가 피리딜을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 Ra 기, 예컨대 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q, -(CH2)s-(3-12원 헤테로시클릴), -(CH2)s-C3 -12 카르보시클릴, -C(=O)-(3-12원 헤테로시클릴) 및 -C(=O)-C3 -12 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기가 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3a 및 R3b 중 1개가 수소를 나타내고, 다른 것이 할로겐, -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)s-NRxC(=O)Ry에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬; -C(=O)NH(2-q)(C1 -6 알킬)q; -(CH2)s-(3-6원 헤테로시클릴); 또는 -C(=O)-(3-6원 헤테로시클릴)을 나타내고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기가 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R3b가 수소이고, R3a가 -CH2-(6원 포화 헤테로시클릴), 예컨대 -CH2-피페리디닐, -CH2-피페라지닐 또는 -CH2-모르폴리닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기가 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, =O, C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 -(CRxRy)s-O-Rz (예를 들어, -CH2OCH3))에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 수소이고, R3a가 1개 이상의 Rb 기 (예를 들어, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸)에 의해 임의로 치환된 -CH2-(4-모르폴리닐)인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소를 나타내는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -Y-C3 -6 카르보시클릴; -Z-(3-12원 헤테로시클릴); -(CRxRy)s-C(=O)ORz; 또는 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R6 및 R7이 둘 다 메틸인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7 기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 3-6원 완전 포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이것이 5-6원 방향족 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기가 1, 2 또는 3개의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1이고, R8이 할로겐, =O, C1-6 알킬 및 -(CRxRy)s-O-Rz로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 할로겐, -(CH2)s-CN, C1 -8 알킬, -Y-C3 -12 카르보시클릴, -Z-(3-12원 헤테로시클릴), -S(O)q-(CRxRy)s-Rz 또는 -(CH2)s-SO2NRxRy로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 기 또는 헤테로시클릴 기가 1개 이상의 Rb 기, 예컨대 =O, 할로겐, C1 -6 알킬, -(CH2)s-CN 또는 -(CRxRy)s-O-Rz에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R9가 염소, 플루오린, 브로민, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 부틸, -(CH2)2-CH(CH3)2, -CH2-페닐, -CF2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH(OCH3)-페닐, -C(=CH2)-페닐, -O-페닐, -SO2-페닐, -C(=O)-페닐, -CF2-시클로프로필, -CF2-시클로부틸, -CF2-CH2-시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로펜테닐, -CH2-시클로헥실, 시클로헥실, 시클로헥세닐, -피라졸릴, -푸라닐, -티에닐, -옥사디아졸릴, -테트라졸릴, -벤조푸라닐, -CH2-피롤리디닐, -SO2CH3, -SO2-CH2CH(CH3)2, -SO2-CH2-페닐, -SO2N(CH3)2로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐 또는 피롤리디닐 기가 1개 이상의 Rb 기, 예컨대 =O, 플루오린, 염소, 메틸, -CN 또는 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R9가 -(CRxRy)1-2-시클로프로필, -(CRxRy)-시클로부틸, -(CRxRy)-페닐, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 선택되고, 이들 각각이 1개 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린)에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rx 및 Ry가 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택된 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R9가 -CH2-(4-플루오로페닐)인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물인 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00694

    상기 식에서, R1, R3a, R6, R7, A, U 및 V는 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Iia 또는 Iib의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Iia>
    Figure pct00695

    <화학식 Iib>
    Figure pct00696

    상기 식에서, R3a, R6, R7 및 R9는 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  24. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ika 또는 Ikb의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ika>
    Figure pct00697

    <화학식 Ikb>
    Figure pct00698

    상기 식에서, R3a, R6, R7 및 Rb는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Im 또는 In의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Im>
    Figure pct00699

    <화학식 In>
    Figure pct00700

    상기 식에서, R9는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  26. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 266으로부터 선택된 화합물의 유리 염기, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, IAP, 예컨대 XIAP 및/또는 cIAP에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, IAP, 예컨대 XIAP 및/또는 cIAP를 과다발현하는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  33. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  34. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들어, 항암제)와 조합된 화학식 I의 화합물.
  35. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 요법, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들어, 항암제)와 조합된 화학식 I의 화합물.
  36. (a) (i) 하기 화학식 II의 화합물의 하기 화학식 III의 화합물과의 반응 및 이어서 P1 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응; 또는
    <화학식 II>
    Figure pct00701

    (상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5 및 Q는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, P1은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure pct00702

    (상기 식에서, R6, R7, R8, R9, p, G, J 및 E는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    (ii) Q가 NH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물의 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 하기 화학식 IV의 화합물과의 반응, 그 다음에 하기 화학식 V의 화합물과의 후속적 반응 및 이어서 P1 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응; 및/또는
    <화학식 IV>
    Figure pct00703

    (상기 식에서, R5는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, L1 및 L2는 독립적으로 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타냄)
    <화학식 V>
    Figure pct00704

    (상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, P1은 수소 또는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타냄)
    (b) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호; 및/또는
    (c) 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 화학식 I의 추가의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로의 상호전환; 및
    (d) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 임의의 형성
    을 포함하는, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 화학식 I의 추가의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로의 상호전환이 하기 반응:
    Figure pct00705

    (상기 식에서, P1은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타내고, Het는 1개 이상의 Rb 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 3-12원 헤테로시클릴 기를 나타내고, Rb, R1, R5, R6, R7, R8, R9, G, J, E 및 p는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    및 이어서 P1 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응을 포함하는 것인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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