KR102299834B1 - 바이사이클릭 헤테로사이클 화합물 및 치료에서의 그것의 용도 - Google Patents

바이사이클릭 헤테로사이클 화합물 및 치료에서의 그것의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I)의 신규 바이사이클릭 헤테로사이클 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 질환, 예를 들면 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

바이사이클릭 헤테로사이클 화합물 및 치료에서의 그것의 용도 {BICYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS AND THEIR USES IN THERAPY}
본 발명은 신규 바이사이클릭 헤테로사이클 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 질환, 예를 들면 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
IAP 패밀리
세포자멸사 단백질의 억제제(IAP)의 패밀리는 8개의 멤버인 XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, 서바이빈 및 BRUCE(아폴론으로도 알려짐)를 포함한다. 모든 8개 멤버의 정확한 역할이 아직 완전하게 규정되지 않았음에도 불구하고, IAP 패밀리의 멤버는 세포자멸 효소의 카스파제 패밀리의 멤버들을 직접 억제하는 이들의 능력을 통해 프로그램화된 세포 사멸을 억제하는 것으로 나타났다. 모든 IAP 패밀리 멤버의 공통적인 구조적 특징은 배큘로바이러스 IAP 반복 (BIR) 도메인으로 불리는 ~70 아미노산 아연-결합 접힘(fold)이며, 이는 1 내지 3개의 복제수로 존재한다.
IAP 및 다른 단백질 사이의 많은 상호작용은 BIR 도메인 상의 표면 홈을 통해 매개된다. BIR 도메인은 이들의 펩타이드-결합 특이성에 의해 분류될 수 있다. 세 가지 유형의 BIR 도메인인 III형 도메인(세 번째(P3) 위치에서 프롤린에 대해 특이성을 갖는 카스파제 (및 카스파제-유사) 펩타이드에 결합할 수 있음(예를 들면 XIAP BIR3)), II형 도메인(III형 도메인과 유사하지만 프롤린 요건이 결여됨, 예를 들면 XIAP BIR2) 및 I형 도메인(카스파제 또는 유사한 펩타이드에 결합하지 않음, 예를 들면 XIAP BIR1)이 존재한다(Eckelman 등 Cell Death and Differentiation 2008; 15: 920-928). BIR은 작은(~70 아미노산) Zn-배위된 도메인이며 다양한 단백질은 BIR 도메인 홈과 상호작용하는 그것의 N-말단을 이용한다. BIR 길항제는 카스파제가 BIR에 결합하는 것을 막음으로써 증가된 카스파제 활성을 야기하며, 그렇게 함으로써 IAP의 자가-유비퀴틴화 및 프로테아솜 분해를 유도한다.
IAP는 신장, 흑색종, 결장, 폐, 유방, 난소 및 전립선암을 포함하는 많은 암에서 과발현되며(Tamm 등, Clin. Cancer Research 2000; 6(5): 1796-803), 종양 성장, 병인 및 화학- 및 방사선-치료에 대한 내성에 연루되어 왔다(Tamm 2000).
XIAP
XIAP은 3개의 BIR 도메인을 갖는 57kDa 단백질이며, 이들의 두 번째 및 세 번째 BIR 도메인은 카스파제 및 RING-유형 아연 핑거(E3 리가제)에 결합한다. XIAP는 결찰 기질, 예컨대 TAK1 및 보조인자 TAB1, 구리 항상성에 관여하는 MURR1(Burstein 등, EMBO 2004; 23: 244-254), 카스파제의 2차 미토콘드리아-유도된 활성제(SMAC)와 같은 내인성 억제제, 및 MAGE-D1, NRAGE와 같은 덜 명확한 기능의 것과 같은 라이게이션 기질을 포함하는, 카스파제 이외의 몇 가지 단백질들에 결합한다(Jordan 등, J. Biol. Chem. 2001; 276: 39985-39989).
BIR3 도메인은 카스파제 활성화의 미토콘드리아 경로에서의 정점 카스파제인 카스파제-9에 결합하고 억제한다. BIR3 도메인의 표면상의 홈은 카스파제-9의 작은 서브유닛의 N-말단과 상호작용하여, 불활성 모노머 형태의 카스파제-9를 무능한 촉매 부위를 이용하여 고정시킨다(Shiozaki 등, Mol. Cell 2003; 11: 519-527).
카스파제-결합 외에, XIAP는 또한 다른 기전을 통해 세포자멸사를 억제한다. XIAP는 TAK1 키나아제 및 그것의 보조인자 TAB1과 복합체를 형성하여 JNK 및 MAPK 신호 전달 경로의 활성화를 야기하며, 이는 결국 NFκB의 활성화를 야기한다(Sanna 등, Mol Cell Biol 2002; 22: 1754-1766). XIAP는 또한 핵으로의 NFκB 전좌 및 IκB의 분해를 촉진함으로써 NFκB를 활성화시킨다(Hofer-Warbinek 등, J. Biol. Chem. 2000; 275: 22064-22068, Levkau 등, Circ. Res. 2001; 88: 282-290).
XIAP로 형질감염된 세포는 다양한 세포자멸 자극에 대해 반응하여 프로그램화된 세포 사멸을 차단할 수 있다(Duckett 등, EMBO 1996; 15: 2685-2694, Duckett 등, MCB 1998; 18: 608-615, Bratton, Lewis, Butterworth, Duckett 및 Cohen, , Cell Death and Differentiation 2002; 9: 881-892).
XIAP는 모든 정상 조직에서 도처에 발현되지만, 많은 급성 및 만성 백혈병, 전립선, 폐, 신장, 및 다른 유형의 종양에서 병리적으로 상승된다(Byrd 등, 2002; Ferreira 등, 2001; Hofmann 등, 2002; Krajewska 등, 2003; Schimmer 등, 2003; Tamm 등, 2000). 드노보 급성 골수 백혈병(AML)에서, XIAP 발현은 골수단구성 프랑스인-미국인-영국인(FAB) 하위유형 M4/M5(P < 0.05) 및 AML 아세포에서의 단구성 마커의 발현과 상호관련이 있다. 또한, XIAP는 정상적인 단핵구에서 과발현되지만 과립구에서 검출될 수 없는 것으로 확인되었다. AML에서, XIAP 발현은 중간 또는 불량보다는 호의적인 세포유전학에서 유의하게 더 낮았다(n = 74; P < 0.05)(Tamm 등, Hematol. J. 2004; 5(6): 489-95).
과발현은 세포를 다중-제제 치료에 대해 내성으로 만들고 AML, 신장암, 흑색종(Tamm 등, Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803) 및 폐암(Hofmann 등, J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60)을 포함하는 질환에서 좋지 않은 임상 결과와 관련된다.
XIAP는 그것의 5' 미번역된 영역 내에 위치한 독특한 내부 리보솜 유입 부위(IRES) 서열 요소에 의해 매개되는 번역 개시의 캡-비의존적 기전에 의해 번역된다. 이것은 대다수의 세포성 단백질 합성이 억제될 때 세포성 스트레스의 조건 동안 XIAP mRNA가 활발하게 번역되게 한다. 스트레스에 대한 반응으로 XIAP의 번역 상향조절은 방사선 유도된 세포 사멸에 대한 내성을 증가시킨다(Holcik 등, Oncogene 2000; 19: 4174-4177).
XIAP 억제는 RNA 사일런싱, 유전자 녹아웃, 펩타이드 리간드 모방체 및 소분자 길항제를 포함하는 몇 가지 기술을 통해 시험관내에서 조사되었고, 단일치료으로서 세포자멸자를 촉진하고, 많은 종양 유형을 방광을 포함하는 화학치료에 대해 민감하게 만드는 것으로 나타났다(Kunze 등, 2008; 28(4B): 2259-63). XIAP 넉아웃 마우스는 명백한 신체적 또는 조직학적 결함이 없이 정상적인 수명을 가지고 예상된 멘델 빈도로 태어난다(Harlin 등, Mol. Cell Biol. 2001; 21(10): 3604-3608). 이는 XIAP 활성을 결여시키는 것이 정상 조직에서 독성이 아니라는 것을 보여주며, 종양 세포에 대한 적정 약물 농도를 제시한다. 추가 연구는 XIAP가 간세포를 포함하는 1형 및 2형 세포에서의 세포자멸사 사이에 매우 중요한 식별자이며, 따라서 근본적인 간 질환을 갖는 환자에서 조심스럽게 사용되어야 한다는 것을 보여왔다(Jost 등, Nature, 2009, 460, 1035-1041). cIAP1 및 cIAP2 수준이 XIAP 녹아웃 마우스에서 상향조절되며 보상 기전을 통해 병리학을 막을 수 있다는 것에 유념하며, 이는 기능적 녹아웃을 위해 전체 억제가 필요할 수 있음을 제시한다. 유사하게, cIAP1 및 cIAP2 녹아웃 마우스는 또한 증상이 없다(Conze 등, Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56). IAP의 임의의 하나의 결핍이 마우스에서 명백한 표현형을 생성하지 않았지만, cIAP2 또는 XIAP를 이용한 cIAP1의 결실은 중 배아 치사를 야기하였다(Moulin, EMBO J., 2012).
SMAC와 같은 내인성 IAP 길항제들은 치료제를 위한 표적으로서 이들 패밀리의 멤버를 입증하는데 사용되어 왔다. SMAC 펩타이드는 종양 세포를 화학감작시키고, 이종이식에서 플라틴 및 종양 괴사 인자 α-관련된 세포자멸사 유도 리간드(TRAIL)와 조합하여, 종양 성장 지연을 야기한다(Fulda 등, Nat. Med. 2002; 808-815; Yang 등, Cancer Res. 2003; 63: 831-837).
천연 생성물인 엠벨린(embellin)은 천연 SMAC 펩타이드에 대해 유사한 친화성으로 XIAP의 BIR3 도메인의 표면 홈에 결합하는 것으로서 확인되었다. 엠벨린은 시험관내에서 세포주에서 세포자멸사를 유도하고 이종이식에서 종양 성장 지연을 야기한다(Nikolovska-Coleska 등, J. Med. Chem. 2004; 47(10): 2430-2440; Chitra 등, Chemotherapy 1994; 40: 109-113).
XIAP 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 고형 종양 및 혈액학적 악성종양을 위한 치료제로서 개발되었다. 시험관내 이들 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 단백질 발현 수준을 ~70%까지 녹다운시키고, 세포자멸사를 유도하며 화학치료에 대해 세포를 감작시키고 생체내에서 종양 성장을 지연시키는 것으로 나타났다. 이들 제제들 중 하나인 AEG351156은 임상시험에서 연구되어 왔다(Hu 등, Clin. Cancer Res. 2003; 9: 2826-2836; Cummings 등, Br. J. Cancer 2005; 92: 532-538).
개발된 XIAP의 소분자 길항제는 펩타이드모사체 뿐만 아니라 합성 물질을 포함한다. 펩타이드모사체는 BIR3 도메인을 표적화하여, XIAP에 대한 카스파제-9 결합의 SMAC 파괴를 모방하며, 단일 제제 뿐만 아니라 화학감작제로서 다양한 종양 세포주에서 세포자멸사의 유도를 나타내었고 임상적으로 추가 조사되고 있다(Oost 등, J. Med. Chem. 2004; 47: 4417-4426; Sun 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005; 15: 793-797).
BIR3 및 BIR2 도메인의 합성 소분자 길항제는 또한 아넥신-V 염색 및 1/3이 넘는 NCI160 세포주 패널에 대해 <10 μM의 IC50에 의해 세포자멸사의 유도를 포함하는, 몇 가지 상이한 모델에서 항-종양 활성을 입증한다. XIAP 길항제는 또한 5개의 만성 림프구성 백혈병 세포주 중 5개 및 5개의 급성 골수 백혈병 세포주 중 4개에서 일차-배양된 백혈병 세포의 용량-의존적 세포사를 유도하였다(Hu 등, Clin. Cancer Res. 2003; 9: 2826-2836; Cummings 등, Br. J. Cancer 2005; 92: 532-538).
종양 세포주에서 높은 수준의 XIAP 단백질은 일부 항암 약물, 특히 사이타라빈 및 다른 뉴클레오사이드에 대한 민감도와 반비례하였다(Tamm 등, Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803). XIAP 억제는 생체내 췌장암의 두 가지 전임상 모델에서 TRAIL-유도된 항종양 활성을 강화한다(Vogler 2008). 유전자 발현 및 형질감염 연구는 세포자멸사 억제제 XIAP의 증가된 발현이 아노이키스 내성 및 순환하는 인간 전립선 암종 세포의 생존에서 중요한 역할을 함으로써 전이를 촉진한다는 것을 제시한다. 소분자 길항제는 이들 모델에서 항-전이성인 것으로 확인되었다(Berezovskaya 등, Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86).
XIAP는 또한 암 및 다른 질환과 연관된 다른 경로에 관여하는 것으로 나타났으며 이들은 XIAP 표적화된 제제로부터 이점을 얻을 수 있다. XIAP의 RING 핑거 도메인의 E3 리가제 활성은 TAB1 및 상류 BMP 수용체(유형 1)에 결합할 수 있고, 이는 XIAP가 TGF-β 매개된 경로에서 신호를 전달할 수 있음을 제시한다(Yamaguchi 등, EMBO 1999; 179-187). 국소 부착 키나아제(FAK) 과발현은 상향조절된 XIAP 발현을 야기하는 것으로 나타났다(Sonoda 등, J. Biol. Chem. 2000; 275: 16309-16315). E3 리가제는 매력적인 치료 표적이며 MDM2와 같은 다른 단백질에서 이 활성을 표적으로 하는 분자들이 개발되고 있다(Vassilev 등, Science 2004; 303: 844-848). XIAP 리가제 활성의 직접 또는 간접적 억제는 암 및 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다. 프로그램화된 세포 사멸을 제어하는 IAP 기능의 억제로부터 초래될 조절되지 않은 세포자멸 신호전달은 또한 세포 축적과 연관된 장애(예를 들면 암, 자가면역, 염증 및 재협착증) 또는 과도한 세포자멸사가 세포 손실을 야기하는 장애(예를 들면 뇌졸중, 심부전, 신경퇴행 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증, AIDS, 허혈(뇌졸중, 심근경색증) 및 골다공증)를 포함하는 많은 질환에 연루되어 왔다.
XIAP는 실험적인 자가면역 뇌척수염에서 중요한 세포자멸 조절물질이며, 다발성 경화증(MS)과 같은 자가면역 질환을 치료하기 위한 잠재적인 약리적 표적이다(Moore 등, 2004; 203(1): 79-93). XIAP의 안티센스-매개된 녹다운은 MS의 동물 모델에서 마비를 역전시키며, 이는 XIAP, 및 아마도 다른 IAP를 표적으로 하는 치료가 MS의 치료에 유용할 수 있음을 제시한다(Hebb 등, Curr. Drug Disc. Tech. 2008; 5(1): 75-7).
cIAP1, cIAP-2, XIAP 및 서바이빈은 악성 늑막 중피종에서 과발현되며 시스플라틴에 대한 배양된 중피종 세포의 큰 내성을 담당한다. 순환하는 TNF-α의 수준은 수술 후와 비교하여 수술 종양 용적 축소 전에 중피종 환자에서 유의하게 더 높다. TNF-α는 mRNA 및 IAP-1, IAP-2 및 XIAP의 단백질 수준을 증가시킨다(Gordon 등, 2007). NF-κb 상향조절은 석면 섬유에 대한 노출의 염증성 효과에 대한 반응으로 중피종에서 중요한 생존 역할을 한다(Sartore-Bianchi 등, 2007). IAP 길항제는 TNF-α의 생존촉진을 역전시키는 잠재성이 있다.
cIAP1 & 2가 고갈되면, 자가분비 방식으로 작용하고 세포를 사멸하기 위해 TNF-알파 발현을 충분히 상향조절하는 세포주의 능력은 IAP 활성에 중요한 것으로 여겨진다(Nature Reviews Cancer (2010), 10(8), 561-74, Gryd-Hansen, M). 그러나, 생체내에서, 어떤 종양 유형은 염증촉진 사이토카인 네트워크에 의해 둘러싸여 있으며, 따라서 cIAP1/2의 고갈시 세포자멸사에 의해 세포 사멸쪽으로 교환된 종양 세포가 종양-연관된 대식세포와 같은 종양 미세환경에서의 주변 세포에 의해, 또는 사실상 종양 세포 자신에 의해 이미 생산된 TNF-알파(또는 다른 사멸 수용체 사이토카인 작용제)에 의해 세포자멸사로 촉발될 수 있다. 유방, 난소 및 흑색종과 같은 어떤 종양 유형들은 IAP 길항제에 의해 잠재적으로 표적화될 수 있는 이 "염증성 표현형" 을 나타낸다.
cIAP1 및 cIAP2
세포성 IAP(cIAP) 1 및 2는 3개의 BIR 도메인, RING 도메인 및 카스파제-동원(CARD) 도메인을 갖는 IAP 패밀리의 밀접히 관련된 멤버들이다. 기능성 핵은 세포 분화에 중요한 것으로 보이는 cIAP1의 CARD 도메인 내에 존재하는 신호를 내보낸다(Plenchette 등, Blood 2004; 104: 2035-2043). 이 CARD 도메인의 존재는 단백질의 IAP 패밀리 내의 cIAP1 및 cIAP2에 독특하다. 이들 두 유전자는 염색체 11q22 상에 일렬로 존재하며 주어진 이들의 고도의 유사성은 유전자 중복을 통해 일어난 것으로 생각된다.
XIAP 및 서바이빈(서바이빈)과 같은 cIAP1은 종양 세포주에서 널리 발현되며, 특히 결장직장암 뿐만 아니라 폐, 난소, 신장, CNS 및 유방암에서 높은 수준으로 발현되는 것으로 확인되었다(Tamm 등, Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803). cIAP2 발현은 일반적으로 더 제한되며 cIAP1에 의한 항시적 유비퀴틴화 및 분해를 통해 조절되는 것으로 여겨진다(Conze 등, Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56; Mahoney 등, PNAS 2008; 105: 11778-11783). 면역조직화학 및 웨스턴 블랏 분석은 잠재적인 종양유전자로서 cIAP1 및 cIAP2를 확인하였는데, 둘은 더 높은 복제수로 또는 더 높은 복제수 없이 다중 폐암에서 과발현되기 때문이다(Dia 등, Human Mol. Genetics 2003; 12(7): 791-801). cIAP1 발현 수준은 우선적으로 저-단계 선암종에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다(Hofmann 등, J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60).
cIAP1 및 cIAP2의 증가된 수준 및 내인성 억제제의 감소된 수준은 XIAP에 대해 관찰된 바와 같이 화학내성과 연관된다. cIAP 과발현은 카보플라틴, 시스플라틴 및 토포이소머라제 억제제 VP-16과 같은 DNA 알킬화제에 대한 내성과 시험관내에서 상호관련있는 것으로 확인되었다(Tamm 등, Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803). cIAP1 및 서바이빈의 수준은 시스플라틴 및 독소루비신 처리 후 갑상선암 세포에서 높은 것으로 나타났다. 탁솔과 같은 화학치료에 대해 내성인 세포들은 SMAC의 감소된 발현을 나타내었고 미토콘드리아로부터 이 단백질의 최소량을 방출하였다. cIAP1 및 서바이빈의 하향조절은 시스플라틴 및 독소루비신의 세포독성을 증가시키는 반면, SMAC의 과발현은 탁솔의 효능을 개선하는 것으로 나타났다. 그러나, RNA 간섭에 의한 cIAP1 및 서바이빈의 침묵은 독소루비신 및 시스플라틴에 대한 민감도를 회복시켰다(Tirro 등; Cancer Res. 2006; 66(8): 4263-72).
LBW242와 같은 SMAC 모방체는 원래 주로 XIAP를 표적화하는 것으로 생각되었다. 그러나 연구들은 cIAP1이 세포에서 자가유비퀴틴화에 의한 분해에 대해 표적화되었고(Yang 등, J. Biol. Chem. 2004; 279(17): 16963-16970), 야기된 세포자멸 효과에 기여할 수 있음을 보여왔다. cIAP1의 siRNA 및 종양 괴사 인자(TNF)-알파 유도(또는 자극)은 상승적으로 결합하고 세포주를 더 민감하게 만드는 것으로 나타났다(Gaither 등 Cancer Res. 2007; 67 (24): 11493-11498).
cIAP1 및 cIAP2는 다양한 생물학적 과정, 특히 선천성 및 후천성 면역력에서 뿐만 아니라 증식 및 생존에 연루된 NFκB 신호전달 경로의 매우 중요한 조절물질인 것으로 입증되어 왔다. NFκB 경로 규제완화는 간염 및 궤양성 대장염, 위염, 간세포 암종 결장직장암 및 위암, 뿐만 아니라 신생혈관형성 및 전이를 포함하는 염증 및 암과 관련된다(Shen 등, Apoptosis 2009; 14: 348-363).
리간드 결합시, TNF 수용체(TNFR)는 TNFR-연관된 사멸 도메인(TRADD) 및 수용체-상호작용 단백질(RIP) 1을 동원한다. TRAF2 및 cIAP1/cIAP2는 이후에 동원되어 거대한 막 복합체를 형성한다. RIP1은 유비퀴틴화되며 이들 폴리유비퀴틴 사슬은 하류 키나제에 대한 접촉 부위로서 작용하여, NFκB 경로 신호전달 효과를 야기한다(Ea 등, Mol. Cell 2006; 22: 245-257; Wu 등, Nat. Cell Biol. 2006; 8: 398-406). 상기 확장된 역할은 복잡하며 아직 완전히 규정되지 않았지만, cIAP1 및 cIAP2는 TNF-알파 매개된 NFκB 신호전달 조절 뿐만 아니라 항시적(리간드-비의존적/고전적) NFκB 신호전달의 핵심 구성성분인 것으로 확인된다(Varfolomeev 등, Cell 2007; 131(4): 669-81). cIAP1 및 cIAP2는 고전적 및 대안적인 NFκB 경로 뿐만 아니라 MAPK 경로 신호전달 경로 모두에서 기능하는 어댑터 단백질인 TRAF2에 결합하는 것으로 나타났다(Rothe 등, Cell 2005; 83: 1243-1252). cIAP1 및 cIAP2는 시험관내에서 유비퀴틴화를 위해 RIP1을 직접 표적화한다(Betrand 등, Mol. Cell 2008; 30: 689-700).
TNF-알파는 세포자멸사, 염증, 면역 반응, 및 세포 성장 및 분화를 포함하는 많은 세포성 기능을 조절하고(Trace 등, Annu. Rev. Med. 1994; 45: 491-503) 치료적 IAP 길항제는 이들 기능이 영향을 받는 병태에서 이로울 수 있다.
TNF-알파의 생산은 많은 악성 종양에서 관찰되며, 종양 발달 및/또는 진행을 추진하는 암-관련된 염증의 핵심 추진자 중 하나이다. cIAP는 암세포를 TNF-알파의 치사 효과로부터 보호한다.
NAIP
NAIP는 발견된 최초의 IAP였다(Roy 등, Cell 1995; 80: 167-178). NAIP는 뉴클레오타이드-결합 및 올리고머화 도메인, 뿐만 아니라 선천성 면역력에 정상적으로 연루된 단백질 내에 함유된 것과 유사한 류신 풍부 반복을 갖는다는 점에서 IAP 중에서도 독특하다. NAIP가 또한 유방 및 식도암(Nemoto 등, Exp. Mol. Pathol. 2004; 76(3): 253-9) 뿐만 아니라 MS(Choi 등, J. Korean Med. 2007; 22 Suppl: S17-23; Hebb 등, Mult. Sclerosis 2008; 14(5): 577-94)를 포함하는 일부 암에서 과발현될 수 있다는 징후가 있다.
ML- IAP
세포자멸사 단백질의 흑색종 억제제(ML-IAP)는 단일 BIR 및 RING 핑거 모티프를 함유한다. ML-IAP은 사멸 수용체 및 화학치료제에 의해 유도된 세포자멸사의 강력한 억제제이며, 아마 하류 효과기 카스파제의 직접적인 억제제로서 기능한다(Vucic 등, Curr. Biol. 2000; 10(21): 1359-66). ML-IAP는 바큘로바이러스 IAP 반복-함유 단백질 7(BIRC7), 세포자멸사 단백질의 신장 억제제(KIAP), RING 핑거 단백질 50(RNF50) 및 리빈으로도 공지되어 있다. ML-IAP의 BIR 도메인은 항-세포자멸 활성에 필요한 진화론적으로 보존된 접힘을 갖는다. 대다수의 흑색종 세포주는 검출불가능한 수준으로 발현한 일차 멜라닌세포와 대조적으로 높은 수준의 ML-IAP를 발현하는 것으로 나타났다. 이들 흑색종 세포는 약물-유도된 세포자멸사에 대해 유의미하게 더 내성이었다. ML-IAP의 상승된 발현은 흑색종 세포를 세포자멸적 자극에 내성이 되도록 하며 그렇게 함으로써 잠재적으로 이 악성종양의 병인에 기여한다.
ILP -2
BIRC8로도 공지된 ILP-2는 단일 BIR 도메인 및 RING 도메인을 갖는다. ILP-2는 정상 세포에서 고환에서만 발현되며, 카스파제 9에 결합한다(Richter et al, Mol. Cell. Biol. 2001; 21: 4292-301).
서바이빈
BIRC5로도 공지된 서바이빈은 카스파제 3 및 카스파제 7 모두를 억제하지만, 그것의 일차 기능은 세포자멸사의 조절이라기보다는 유사분열 진행 조절이다. 서바이빈은 세포 주기 동안 세포자멸사를 대항하는, 유사분열 방추체에서 미세소관의 형성을 촉진한다. 서바이빈에 의한 세포자멸사 억제는 결장직장암(Kawasaki 등, Cancer Res. 1998; 58(22): 5071-5074) 및 3상 위암에서 불량한 결과의 예측이다(Song 등, Japanese J. Clin. Oncol. 2009; 39(5): 290-296).
BRUCE
BRUCE(BIR 반복-함유 유비퀴틴-컨주게이팅 효소)는 서바이빈의 것과 매우 유사한 단일 BIR 도메인을 갖는 트랜스-골지 네트워크 내의 말초 막 단백질이다. BRUCE는 하기 3가지 기전에 의해 억제된다: (i) SMAC 결합, (ii) HtrA2 프로테아제 및 (iii) 카스파제-매개된 절단. 또한, BRUCE는 유비퀴틴-컨주게이팅(UBC) 도메인을 통해 E2/E3 유비퀴틴 리가제로서 작용한다.
발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다. 본 발명은 치료에서, 특히 암의 치료에서 유용한 화합물을 제공한다. 식 (I)의 화합물은 단백질 (IAP), 및 특히 XIAP, 및/또는 cIAP (예컨대 cIAP1 및/또는 cIAP2)의 IAP 패밀리의 길항제일 수 있고 IAP-매개된 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 제 1 측면에 따르면, 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112015046243425-pct00001
여기서
X는 CH이고 Y는 CR9이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 CR9이고 다른 것은 질소이거나, 또는 X 및 Y는 질소이고;
V는 NR3, CR4aR4b 및 O로부터 선택되고;
W는 부재이거나 CR6R7, CH2-CH2, O-CH2 , CH2-O, C=O, SO2, O, NR8, CH2-NR8 및 NR8-CH2로부터 선택되고;
W는 부재이고 V는 CR4aR4b일 때, 이때 상기 점으로 된 결합은 함께 연결되어 단일 또는 이중 결합을 형성할 수 있고 (후자의 경우에 R2a 및 R4a는 부재임), 그렇지 않으면 상기 점으로 된 결합 둘 모두는 단일결합을 나타내고;
W가 CH2-CH2, O-CH2 , CH2-O, C=O, SO2, NR8, CH2-NR8 또는 NR8-CH2일 때, 이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있고;
W가 CR6R7 또는 O일 때,
이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있고,
단, X 및 Y 둘 모두가 질소 이외의 것일 때
● R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 모두가 수소인 것은 아니고, W가 CR6R7일 때, V는 CR4aR4b이고, X는 CH이고, Y는 질소이고 R5는 2,4-디플루오로벤질 이외의 것은 제외하고;
W가 부재일 때,
이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있고,
또는 R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 하나 이상의 치환체 R10 에 의해 임의로 치환될 수 있는 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성할 수 있고,
단,
● R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니고,
● V는 O이고 X 및 Y 둘 모두가 수소 이외의 것인 경우, 이때 R1a, R1b, R2a 및 R2b 모두가 수소는 아니고;
R5는 하기로부터 선택되고: 불소 및 니트릴로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환되고, 하이드록실에 의해 메틸렌 상에서 임의로 치환된 벤질; 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬;
R6 및 R7은 수소, 하이드록실 및 불소로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R8는 수소, C1 -4 알킬, -SO2-C1 -4 알킬, -SO2-NH(C1 -4 알킬), -SO2-N(C1 -4 알킬)2, -C(=O)-NH-SO2-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH-SO2-페닐, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, 피리미디닐, -C(=O)-페닐, -C(=O)-C3 - 6사이클로알킬 및 -C(=O)-C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클릭 그룹은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R9는 수소 및 니트릴로부터 선택되고; 그리고
R10는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가 측면에서 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 식 (I)의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
정의
문맥이 달리 나타내지 않는 한, 이 문서의 모든 섹션(본 발명의 사용, 방법 및 다른 측면을 포함함)에서 식 (I)에 대한 언급은 본원에서 규정된 바와 같은 모든 다른 하위-식, 하위-그룹, 선호, 구현예 및 실시예에 대한 언급을 포함한다.
"IAP"는 IAP 패밀리 멤버 XIAP, cIAP(cIAP1 및/또는 cIAP2), NAIP, ILP2, ML-IAP, 서바이빈 및/또는 BRUCE 중 어느 하나, 특히 XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, 더 상세하게는 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 더욱 특히 XIAP 및/또는 cIAP1을 의미한다. 특히, IAP의 BIR 도메인, 특히 XIAP, cIAP1, 또는 cIAP2의 BIR 도메인을 의미한다.
"하나 이상의 IAP 패밀리 멤버"는 IAP 패밀리 멤버 중 어느 하나, 특히 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 더 상세하게는 XIAP 및/또는 cIAP1을 의미한다.
"효력"은 제시된 강도의 효과를 생성하는데 필요한 양의 측면에서 표현된 약물 활성의 측정값이다. 매우 강력한 약물은 저농도에서 더 큰 반응을 유발한다. 효력은 친화성 및 효능에 비례한다. 친화성은 수용체에 결합하는 약물의 능력이다. 효능은 수용체 점유 및 분자, 세포성, 조직 또는 시스템 수준에서 반응을 개시하는 능력 사이의 관계이다.
용어 "길항제"는 작용제-매개된 생물학적 반응을 차단하거나 약화시키는 수용체 리간드 또는 약물의 유형을 지칭한다. 길항제는 그것의 동족 수용체에 대해 친화성을 갖지만 작용적 효능이 없으며, 결합은 상호작용을 파괴하고 수용체에서 임의의 리간드(예를 들면 내인성 리간드 또는 기질, 작용제 또는 역 작용제)의 기능을 억제할 것이다. 길항은 직접적으로 또는 간접적으로 일어날 수 있으며, 임의의 기전에 의해 그리고 임의의 생리적 수준으로 매개될 수 있다. 간접적인 길항의 예는, 그의 분해를 야기하는 cIAP의 유비퀴틴화의 결과로서 cIAP의 간접적인 길항일 것이다. 그 결과, 리간드의 길항은 상이한 상황 하에 작용성으로 상이한 방식으로 그 자체를 나타낼 수 있다. 길항제는 수용체 상의 활성 부위에 또는 알로스테릭 부위에 결합함으로써 그것의 효과를 매개하거나, 이들은 수용체의 활성의 생물학적 조절에 정상적으로 연루되지 않은 독특한 결합 부위에서 상호작용할 수 있다. 길항제 활성은 길항제-수용체 복합체의 장수에 좌우되어 가역적이거나 비가역적일 수 있으며, 이는, 결국 길항제 수용체 결합의 특성에 좌우된다.
병태 즉 상태, 장애 또는 질환을 치료하는 문맥에서 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치료"는 일부 원하는 치료 효과, 예를 들면 병태의 진행의 억제가 달성되는, 인간 또는 동물(예를 들면 수의적 적용에서)에 관계없이 일반적으로 치료 또는 치료에 관한 것이며, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중지, 병태의 개선, 치료될 병태에 의해 연관되거나 야기되는 적어도 하나의 증상의 약화 또는 완화 및 병태의 치유를 포함한다. 예를 들면, 치료는 장애의 하나 또는 몇 가지 증상의 약화 또는 장애의 완전한 박멸일 수 있다.
병태 즉 상태, 장애 또는 질환을 치료하는 문맥에서 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "예방"(즉 예방적 수단으로서 화합물의 사용)은, 예를 들면 질환의 발생을 막거나 질병으로부터 보호하는데 있어서 일부 원하는 예방적 효과가 달성되는, 인간 또는 동물(예를 들면 수의적 적용에서)에 관계없이 일반적으로 예방 또는 보호에 관한 것이다. 예방은 규정되지 않은 기간 동안 장애의 모든 증상의 완전하고 전체적인 차단, 질환의 하나 또는 몇 가지 증상의 개시의 단순한 늦춤, 또는 질환이 덜 발생하게 하는 것을 포함한다.
암과 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 대한 언급은 그것의 범위 내에서 암의 발생정도를 완화하거나 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면 본원에 기재된 바와 같은 IAP와 함께 사용되는 바와 같은 (그리고 예를 들면 다양한 생리적 과정, 질환, 상태, 병태, 치유, 치료 또는 개입에 적용됨) 용어 "매개된"은 상기 용어가 적용되는 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 치료 및 개입이 상기 단백질이 생물학적 역할을 하는 것이도록 제한적으로 작동하도록 의도된다. 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우, 상기 단백질이 하는 생물학적 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있으며, 질환, 상태 또는 병태(또는 그것의 병인학 또는 진행)의 증상의 징후에 대해 필요하고/거나 충분할 수 있다. 따라서, 상기 단백질 기능(및 특히 기능의 비정상적인 수준, 예를 들면 과발현 또는 저발현)은 반드시 질환, 상태 또는 병태의 근위 원인일 필요는 없으며, 오히려 상기 매개된 질환, 상태 또는 병태가 논의되고 있는 단백질이 단지 부분적으로 연루된 다인성 원인론 및 복잡한 진행을 갖는 것을 포함하는 것으로 고려된다. 용어가 치료, 예방 또는 개입에 적용되는 경우, 단백질에 의해 수행된 역할은 직접적이거나 간접적이며 치료의 수행, 예방 또는 개입의 결과에 필요하고/거나 충분할 수 있다. 따라서, 단백질에 의해 매개된 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정한 암 약물 또는 치료에 대한 내성의 발달을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "임의로 치환된"은 본원에 규정된 바와 같은 치환체에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 접두어 "Cx -y"(여기서 x 및 y는 정수임)는 주어진 그룹 내 탄소 원자의 수를 지칭한다. 따라서, C1 -6 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C3 -6 사이클로알킬 그룹은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C1 -4 알콕시 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
그룹으로서 또는 그룹의 일부로서 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "C1 - 4알킬"은 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 그룹를 지칭한다. 상기 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert 부틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "C3 - 6사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 모노사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 상기 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등을 포함한다.
그룹으로서 또는 그룹의 일부로서 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "할로C1 - 4알킬"은 하나 또는 하나를 초과하는 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에서 규정된 바와 같은 C1 - 4알킬 그룹을 지칭한다. 그러므로 용어 '할로C1 - 4알킬'은 모노할로C1-4알킬 및 또한 폴리할로C1 - 4알킬을 포함한다. 1, 2, 3 이상의 수소 원자들이 할로겐으로 대체될 수 있고, 따라서 할로C1 - 4알킬은 1, 2, 3 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 상기 그룹의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
치환체의 조합은, 상기 조합과 같은 것이 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물(예를 들면 40℃ 이하에서 적어도 수 주 동안 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것)을 야기하는 경우에만 허용된다.
본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 기능성 그룹 및 치환체는 본 발명의 화합물의 분자량이 1000 달톤(Da)을 초과하지 않도록 전형적으로 선택된다. 더 일반적으로, 화합물의 분자량은 750 Da 미만, 예를 들면 700 Da 미만, 또는 650 Da 미만, 또는 600 Da 미만, 또는 550 Da 미만일 것이다.
발명의 상세한 설명
일 구현예에서, X는 CH이고 Y는 CR9이고; X는 질소이고 Y는 CR9이거나; X는 CR9이고 Y는 질소이다. 추가 구현예에서, X는 CH이고 Y는 CH이거나; 또는 X는 CH이고 Y는 C-CN이거나; X는 질소이고 Y는 C-CN이거나; X는 질소이고 Y는 CH이거나; 또는 X는 CH이고 Y는 질소이다. 또 추가의 구현예에서, X는 질소이고 Y는 CH이거나; 또는 X는 CH이고 Y는 질소이다. 일 구현예에서, X는 질소이고 Y는 CH이다. 또 하나의 구현예에서, X는 CH이고 Y는 질소이다. 일 구현예에서, X 및 Y는 질소이다.
식 (Ia)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 CH이고 Y는 CR9이고; X는 질소이고 Y는 CR9이거나; X는 CR9이고 Y는 질소이다.
일 구현예에서, X는 질소이고 Y는 C-CN이다.
일 구현예에서, X는 질소이고 Y는 CR9이거나, 또는 X 및 Y는 질소이거나,이거나 X는 CR9이고 Y는 질소이다. 일 구현예에서, X 및 Y는 질소이다. 일 구현예에서, X는 질소이고 Y는 CH이거나, 또는 X 및 Y는 질소이거나, 또는 X는 CH이고 Y는 질소이다.
일 구현예에서, R9은 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, R9은 니트릴이다.
일 구현예에서, W는 부재이거나 CR6R7, OCH2, CH2O, O 및 NR8로부터 선택된다. 추가 구현예에서, W는 부재이거나 O 및 NR8로부터 선택된다. 일 구현예에서, W는 부재이거나 O이다. 추가 구현예에서, W는 O이다.
일 구현예에서, W는 부재이고, V는 CR4aR4b 및 상기 점으로 된 결합은 함께 연결되어 단일결합을 형성한다.
일 구현예에서, W는 부재이고, V는 CR4aR4b 및 상기 점으로 된 결합은 함께 연결되어 이중 결합을 형성한다 (그리고 R2a 및 R4a는 부재임).
일 구현예에서, X 및 Y는 질소이고 W는 부재이거나 CR6R7, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, C=O, SO2, O, NR8, CH2-NR8 및 NR8-CH2로부터 선택되고;
이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있다.
일 구현예에서, W가 CH2-CH2, O-CH2 , CH2-O, C=O, SO2, NR8, CH2-NR8 또는 NR8-CH2일 때
이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐 (예컨대 불소 또는 염소), C1-4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬 (예컨대 하이드록시메틸), C1 -4 알콕시 (예컨대 메톡시), C3 -6 사이클로알킬 (예컨대 사이클로프로필), 할로C1 -4 알킬 (예컨대 모노플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있다.
일 구현예에서, W가 CR6R7 또는 O일 때,
이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐 (예컨대 불소 또는 염소), C1-4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬 (예컨대 하이드록시메틸), C1 -4 알콕시 (예컨대 메톡시), C3 -6 사이클로알킬 (예컨대 사이클로프로필), 할로C1 -4 알킬 (예컨대 모노플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있고,
단, X 및 Y 둘 모두가 질소 이외의 것일 때
● R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는, 모두가 수소인 것은 아니고, 단, W가 CR6R7이고, V는 CR4aR4b이고, X는 CH이고, Y는 질소이고 R5는 2,4-디플루오로벤질 이외의 것일 때는 제외한다.
일 구현예에서, W가 부재일 때
이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐 (예컨대 불소 또는 염소), C1-4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬 (예컨대 하이드록시메틸), C1 -4 알콕시 (예컨대 메톡시), C3 -6 사이클로알킬 (예컨대 사이클로프로필), 할로C1 -4 알킬 (예컨대 모노플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있고,
또는 R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 하나 이상의 치환체 R10 에 의해 임의로 치환될 수 있는 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성할 수 있고,
단,
● R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니고,
● V는 O이고 X 및 Y 둘 모두가 수소 이외의 것인 경우, 이때 R1a, R1b, R2a 및 R2b 모두가 수소는 아니다.
일 구현예에서, V는 CR4aR4b 및 O로부터 선택된다. 추가 구현예에서, V는 CR4aR4b이다.
일 구현예에서, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐 (예컨대 불소 또는 염소), C1 -4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬 (예컨대 하이드록시메틸), C1 -4 알콕시 (예컨대 메톡시), C3 -6 사이클로알킬 (예컨대 사이클로프로필), 할로C1 -4 알킬 (예컨대 모노플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고, 단, W가 CR6R7 또는 O이고 X 및 Y 모두는 질소 이외의 것일 때, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두는 수소가 아니다.
일 구현예에서, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 모노플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된다, 단, 모두가 수소는 아니다.
일 구현예에서, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 모노플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고, 단, 모두가 수소는 아니다.
추가 구현예에서, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다, 단, W가 CR6R7 또는 O이고 X 및 Y 모두는 질소 이외의 것일 때, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두는 수소가 아니다. 또 추가의 구현예에서, R1a, R1b, R2b, R4a 및 R4b 모두는 수소이고 R2a는 메틸을 나타낸다.
일 구현예에서, R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸) 또는 메톡시메틸을 나타내거나, 또는 R2a 및 R2b는 함께 연결되어 옥세타닐 또는 사이클로프로필을 형성한다.
일 구현예에서, R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내거나 R2a 및 R2b는 함께 연결되어 옥세타닐 또는 사이클로프로필을 형성한다.
일 구현예에서, R2b는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고 R2a는 수소이다. 일 구현예에서, R2b는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고 R1a, R1b, R2a, R4a 및 R4b 모두는 수소이다.
일 구현예에서, W는 부재이고 V는 CR4aR4b을 나타낸다.
일 구현예에서, W가 부재일 때, 상기 점선은 이중 결합을 형성한다. 일 구현예에서, W가 부재일 때, 점선은 이중 결합을 형성하고 R2b 및 R4b는 메틸이다.
W는 부재이고 V는 CR4aR4b을 나타낼 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내거나 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고, 할로겐 (예컨대 불소) 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나; 또는
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고, 이 그룹은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하거나; 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 메틸렌 그룹을 형성하고; 단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니다.
W는 부재이고 V는 CR4aR4b을 나타낼 때, 추가 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고, 할로겐 (예컨대 불소) 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나; 또는
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고, 이 그룹은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하고; 단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니다.
W는 부재이고 V는 CR4aR4b을 나타낼 때, 추가 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고, 할로겐 (예컨대 불소) 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나; 또는
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 비치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하거나; 또는
R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하고;
단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니다.
일 구현예에서 W가 부재일 때, 이때 R2a/R2b 및 R4a/R4b는 함께 연결되어 페닐 그룹을 형성하고, 이것은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 구현예에서 W가 부재일 때, 이때 R2a/R2b 및 R4a/R4b는 함께 연결되어 할로겐 (예컨대 불소), 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬 (예컨대 하이드록시메틸), C1 -4 알콕시 (예컨대 메톡시) 및 니트릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들면 1 개) R10에 의해 치환된 페닐 그룹을 형성한다. 일 구현예에서 W가 부재일 때, 이때 R2a/R2b 및 R4a/R4b는 함께 연결되어 할로겐 (예컨대 불소), 하이드록실, C1 -4 알콕시 (예컨대 메톡시) 및 니트릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들면 1 개) R10에 의해 치환된 페닐 그룹을 형성한다. 일 구현예에서 W가 부재일 때, 이때 R2a/R2b 및 R4a/R4b는 함께 연결되어 할로겐 (예컨대 불소)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들면 1 개) R10에 의해 치환된 페닐 그룹을 형성한다.
일 구현예에서 W가 부재일 때, 이때 R2a/R2b 및 R4a/R4b는 함께 연결되어 비치환된 페닐 그룹을 형성한다.
일 구현예에서 W가 부재일 때, 이때 R2a/R2b 및 R4a/R4b는 함께 연결되어 (예컨대 피리디닐 b-면 또는 c-면을 통해) 피리디닐 그룹을 형성하고, 이것은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일 구현예에서 W가 부재일 때, 이때 R2a/R2b 및 R4a/R4b는 함께 연결되어 (예컨대 피리디닐 b-면 또는 c-면을 통해) 비치환된 피리디닐 그룹을 형성한다.
일 구현예에서 W가 부재이고 V가는 CR4aR4b일 때, 이때 R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내거나 R2a 및 R2b는 함께 연결되어 옥세타닐 또는 사이클로프로필 (예컨대 옥세타닐)을 형성하고, R1a, R1b, R4b, R4a 및 R4b 모두는 수소이다.
일 구현예에서, W는 부재이고 V는 O를 나타낸다.
W는 부재이고 V는 O를 나타낼 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R2a 및 R2b 모두는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸) 을 나타낸다.
추가 구현예에서, W가 부재일 때, 이때:
R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있다.
추가 구현예에서, W가 부재일 때, V는 O 및 X는 CH이고 Y는 CR9이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 CR9이고 다른 것은 질소이고, 이때:
R1a, R1b, R2a 및 R2b 중 적어도 하나는 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있다.
일 구현예에서 V가는 CR4aR4b를 나타낼 때, R4a 및 R4b는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타낸다.
일 구현예에서, W는 O를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낸다.
일 구현예에서 W가 O를 나타내고 V가는 CR4aR4b를 나타낼 때, R4a 및 R4b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타낸다.
일 구현예에서 W가 O를 나타내고 V가는 CR4aR4b를 나타낼 때, R4a 및 R4b 모두는 C1-4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타낸다.
W는 O를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낼 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸) 또는 메톡시메틸을 나타내거나, 또는 R2a 및 R2b 모두는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고; 그리고
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타낸다.
W는 O를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낼 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내고; 그리고
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타낸다.
W는 O를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낼 때, 추가 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고; 그리고 R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타낸다.
추가 구현예에서, W가 CR6R7 또는 O일 때:
(i) X 및 Y 둘 모두는 질소이고, 이때:
R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있거나; 또는
(ii) X는 CH이고 Y는 CR9이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 CR9이고 다른 것은 질소이고, 이때:
R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있다.
추가 구현예에서, W가 CR6R7이고, V는 CR4aR4b이고, X는 CH이고, Y는 질소이고 R5는 단일 불소 치환체, 단일 니트릴 치환체, 하나의 니트릴 및 하나의 불소 치환체, 2 개의 니트릴 치환체 또는 2,3-디플루오로, 2,5-디플루오로, 2,6-디플루오로 또는 3,4-디플루오로에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환되고 임의로 하이드록실에 의해 메틸렌 상에서 치환된 페닐; 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬일 때, 이때:
R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 할로C1 -4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있다.
일 구현예에서, W는 CR6R7을 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낸다. W는 CR6R7을 나타내고 V는 CR4aR4b을 나타닐 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소를 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R6 및 R7 모두는 수소를 나타내고,
단, X는 CH이고, Y는 질소이고, R5는 2,4-디플루오로벤질 이외의 것일 때는 제외된다.
일 구현예에서, W는 NR8를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낸다.
W는 NR8을 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낼 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b는 함께 =O를 나타내거나 R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 둘 모두의 R2a 및 R2b는 수소를 나타내고;
R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타내거나 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R8은 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)를 나타낸다.
W는 NR8을 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낼 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b는 함께 =O를 나타내거나 R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R8은 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타낸다.
W는 NR8을 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낼 때, 추가 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b는 함께 =O를 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R8은 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, W는 OCH2를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낸다.
W는 OCH2를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낼 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, W는 CH2O를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낸다.
W는 CH2O를 나타내고 V는 CR4aR4b를 나타낼 때, 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소 치환체에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환되고, 하이드록실에 의해 메틸렌 상에서 임의로 치환된 벤질; 및 1 또는 2 개의 불소 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬.
일 구현예에서, R5는 불소 및 니트릴로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환되고, 하이드록실에 의해 메틸렌 상에서 임의로 치환된 벤질이다. 또 하나의 구현예에서, R5는 불소 및 니트릴로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환되고, 하이드록실에 의해 메틸렌 상에서 임의로 치환된 벤질이다.
일 구현예에서, R5는 불소로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 페닐 그룹에 대해 치환된 벤질이고, 여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예를 들면 R5는 -C(H)(OH)-2-플루오로페닐, -C(H)(OH)-3-플루오로페닐, -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,3-디플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,5-디플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,6-디플루오로페닐 및 -C(H)(OH)-3,4-디플루오로페닐로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R5는 불소로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 페닐 그룹에 대해 치환된 벤질이고, 여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예를 들면 R5는 -C(H)(OH)-2-플루오로페닐, -C(H)(OH)-3-플루오로페닐, -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,3-디플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 및 -C(H)(OH)-3,4-디플루오로페닐로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질이고, 여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예를 들면 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐 또는 -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐)에 의해 임의로 치환된다.
추가 구현예에서, R5는 하나의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질), 2 개의 불소 (예컨대 2,3-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질 또는 2,6-디플루오로벤질), 하나의 불소 및 하나의 니트릴 (예컨대 2-시아노-4-플루오로벤질)이다.
추가 구현예에서, R5는 하나의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질), 2 개의 불소 (예컨대 2,4-디플루오로벤질) 또는 하나의 불소 및 하나의 니트릴 (예컨대 2-시아노-4-플루오로벤질)이다.
일 구현예에서, R5는 하이드록실 그룹에 의해 메틸렌에 대해 치환되고 페닐 그룹에 대해 비치환된 벤질이다.
일 구현예에서, R5는 -CH(OH)-페닐이고, 상기 페닐 그룹은 불소로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질 또는 3,4-디플루오로벤질) 또는 하나의 불소 및 하나의 니트릴 (예컨대 2-시아노-4-플루오로벤질)이고, 여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-2-플루오로페닐, -C(H)(OH)-3-플루오로페닐, -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,3-디플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐 또는 -C(H)(OH)-3,4-디플루오로페닐)에 의해 임의로 치환되거나 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환되거나 R5는 하이드록실 그룹에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸) 또는 1 또는 2 개의 불소 (예컨대 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸)이다.
또 추가의 구현예에서, R5는 비치환된 벤질 및 하나의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 치환된 벤질로부터 선택된다. 일 구현예에서 R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)이다. 일 구현예에서 R5는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 2,4-디플루오로벤질)이다. 또 추가의 구현예에서, R5는 하나의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질이다. 또 추가의 구현예에서, R5는 4-플루오로벤질이다.
일 구현예에서, R5는 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬이다.
일 구현예에서, R5는 하나의 하이드록실에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸)이다.
대안적인 구현예에서, R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬이다. 추가 구현예에서, R5는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬이다. 또 추가의 구현예에서, R5는 2 개의 불소에 의해 치환된 부틸이다. 또 추가의 구현예에서, R5는 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸이다. 일 구현예에서 R5는 디플루오로부틸 (예컨대 1,1-디플루오로부틸)이다. 일 구현예에서 X는 CH이고 Y는 질소일 때 이때 R5는 디플루오로부틸 (예컨대 1,1-디플루오로부틸)이다.
하위-식
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 화합물이고, 여기서:
X는 CR9이고 Y는 CR9이거나 X는 질소이고 Y는 CR9이거나 X는 CR9이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
W는 CR6R7, OCH2, CH2O, O, NR8 및 부재로부터 선택되고;
V는 CR4aR4b 및 O로부터 선택되고;
R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 모노플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하거나; 또는
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하거나; 또는
R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하거나; 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 메틸렌 그룹을 형성하고, 단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는, 모두가 수소인 것은 아니고, 단 W가 을 나타내고 CR6R7 또는 O이고 X 및 Y 모두는 질소 이외의 것인 때이거나, 또는 W가 CR6R7이고, V는 CR4aR4b이고, X는 CH이고, Y는 질소이고 R5가 2,4-디플루오로벤질 이외인 것인 때는 제외되고, 그리고 W가 부재일 때, 이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두는 수소가 아니거나 W는 부재이고 V는 O이고 X 및 Y 모두는 질소 이외의 것인 경우, 이때 R1a, R1b, R2a 및 R2b 모두가 수소는 아니고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 1 또는 2 개의 불소 및 하이드록실 그룹에 의해 치환된 C2 -4 알킬.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 화합물이고, 여기서:
X는 CR9이고 Y는 CR9이거나 X는 질소이고 Y는 CR9이거나 X는 CR9이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
W는 CR6R7, OCH2, CH2O, O, NR8 및 부재로부터 선택되고;
V는 CR4aR4b 및 O로부터 선택되고;
R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 모노플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
또는 R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고;
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하고;
또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 메틸렌 그룹을 형성하고,
단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는, 모두가 수소인 것은 아니고, 단 W가 CR6R7 또는 O를 나타내고 X 및 Y 모두는 질소 이외의 것일 때나, 또는 W가 CR6R7이고, V는 CR4aR4b이고, X는 CH이고, Y는 질소이고 R5는 2,4-디플루오로벤질 이외의 것일 때는 제외되고, 그리고 W가 부재일 때, 이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두는 수소가 아니거나 W는 부재이고 V는 O이고 X 및 Y 모두는 질소 이외의 것인 경우, 이때 R1a, R1b, R2a 및 R2b 모두가 수소는 아니고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
W는 CR6R7, CH2O, O, NR8 및 부재로부터 선택되고;
V는 CR4aR4b 및 O로부터 선택되고;
R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 독립적으로 선택된 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 모노플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 니트릴이고;
또는 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
또는 R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 비치환된 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고;
또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하고;
또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 메틸렌 그룹을 형성하고;
단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는, 모두가 수소인 것은 아니고, 단 W가 CR6R7 또는 O을 나타내고 X 및 Y 모두는 질소 이외의 것일 때나, 또는 W가 CR6R7이고, V는 CR4aR4b이고, X는 CH이고, Y는 질소이고 R5는 2,4-디플루오로벤질 이외의 것일 때는 제외되고, 그리고 W가 부재일 때, 이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두는 수소가 아니거나 W는 부재이고 V는 O이고 X 및 Y 모두는 질소 이외의 것인 경우, 이때 R1a, R1b, R2a 및 R2b 모두가 수소는 아니고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예를 들면 1,1-디플루오로부틸).
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112015046243425-pct00002
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, X, Y 및 R5는 본원에서 규정되거나 임의의 구현예에 있고; 단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물이고, 여기서
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
상기 점으로 된 결합은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내거나 R4a 및 R4b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나; 또는
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 비치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 하이드록실 및 불소 그룹에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2-하이드록시-4-플루오로벤질 또는 2-하이드록시메틸-4-플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸, 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸, 특히 1,1-디플루오로부틸).
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물이고, 여기서
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
상기 점으로 된 결합은 단일결합을 나타내고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내거나; 또는 R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 비치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸, 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸, 특히 1,1-디플루오로부틸).
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물이고, 여기서
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
상기 점으로 된 결합은 이중 결합을 나타내고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2b는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸) 또는 수소를 나타내거나;
R4b는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸) 또는 수소를 나타내거나;
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸, 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸, 특히 1,1-디플루오로부틸); 단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니다.
일 구현예에서, 상기 점으로 된 결합이 단일결합을 나타낼 때; R2b는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고 R2a는 수소이다. 일 구현예에서, R2b는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고 R1a, R1b, R2a, R4a 및 R4b 모두는 수소이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물이고, 여기서:
X는 CH이고 Y는 CH이거나 X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
상기 점으로 된 결합은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내거나 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고, 할로겐 (예컨대 불소) 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나; 또는
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고, 이 그룹은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하거나; 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 메틸렌 그룹을 형성하고; 단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1,1-디플루오로부틸).
식 (Ia)의 화합물의 일부 구현예에서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고, 할로겐 (예컨대 불소) 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나; 또는
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고, 이 그룹은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하고; 단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니고; 그리고
R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)이다.
식 (Ia)의 화합물의 추가 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고, 할로겐 (예컨대 불소) 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나; 또는
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 비치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하거나; 또는
R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1 -4 다리걸친 알킬 그룹, 예컨대 에틸렌 그룹을 형성하고; 단, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니고; 그리고
R5는 4-플루오로벤질이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고, 이 그룹은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예를 들면 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐 또는 -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐), 하나의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질), 2 개의 불소 (예컨대 2,4-디플루오로벤질) 또는 하나의 불소 및 하나의 니트릴 (예컨대 2-시아노-4-플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸 및 1,1-디플루오로부틸).
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하고, 이 그룹은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 임의로 치환될 수 있고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1,1-디플루오로부틸).
구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 비치환된 페닐을 형성하고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1,1-디플루오로부틸).
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ib)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112015046243425-pct00003
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, X, Y 및 R5는 본원에서 규정되거나 임의의 구현예에 있고; 단, X 및 Y 둘 모두가 질소 이외의 것일 때, R1a, R1b, R2a 및 R2b 모두가 수소는 아니다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ib)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고; 그리고
R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)이다.
식 (Ib)의 화합물의 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R5는 4-플루오로벤질이다.
식 (Ib)의 화합물의 추가 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R5는 4-플루오로벤질이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112015046243425-pct00004
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, X, Y 및 R5는 본원에서 규정되거나 임의의 구현예에 있고; 단, X 및 Y 둘 모두가 질소 이외의 것일 때, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내거나 R1a 및 R1b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸) 또는 메톡시메틸 또는 R2a 및 R2b 모두는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고;
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸, 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸, 특히 1,1-디플루오로부틸).
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이거나 X 및 Y는 질소이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고;
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸, 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸, 특히 1,1-디플루오로부틸).
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)에 의해 임의로 치환됨); 및 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸, 특히 1,1-디플루오로부틸).
식 (Ic)의 화합물의 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Id)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112015046243425-pct00005
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R6, R7, X, Y 및 R5는 본원에서 규정되거나 임의의 구현예에 있고; 단, X 및 Y 둘 모두가 질소 이외의 것일 때, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는, 모두가 수소인 것은 아니고, 단 X는 CH이고, Y는 질소이고 R5는 2,4-디플루오로벤질 이외의 것일 때는 제외된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Id)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소를 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고;
R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)이고; 그리고
R6 및 R7 모두는 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ie)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112015046243425-pct00006
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R8, X, Y 및 R5는 본원에서 또는 임의의 구현예에서 규정된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ie)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이거나 X는 CH이고 Y는 질소이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b는 함께 =O를 나타내거나 R2a 및 R2b는 둘 모두는 수소를 나타내거나 R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타내거나 모두는 수소를 나타내고;
R8은 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R5는 하기로부터 선택되고: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ie)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b는 함께 =O를 나타내거나 R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고;
R8은 수소 또는 C1 -4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내고;
R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)이다.
식 (Ie)의 화합물의 일 구현예에서:
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b는 함께 =O를 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고;
R8은 수소를 나타내고;
R5는 하나의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (If)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112015046243425-pct00007
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, X, Y 및 R5는 본원에서 또는 임의의 구현예에서 규정된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (If)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소를 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고;
R5는 하나의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ig)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112015046243425-pct00008
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, X, Y 및 R5는 본원에서 또는 임의의 구현예에서 규정된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ig)의 화합물이고, 여기서:
X는 질소이고 Y는 CH이고;
R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
R2a 및 R2b 모두는 수소를 나타내고;
R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내고;
R5는 하나의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ih)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112015046243425-pct00009
여기서 R1a, R1b, X, Y, R5 및 R10은 본원에서 또는 임의의 구현예에서 규정된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R1a 및 R1b는 수소 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, R1a 및 R1b는 수소이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R10는 할로겐 (예컨대 불소), 하이드록실, 하이드록시C1 -4 알킬 (예컨대 하이드록시메틸), C1 -4 알콕시 (예컨대 메톡시) 및 니트릴로부터 선택된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R10은 할로겐 (예컨대 불소), 하이드록실, C1 -4 알콕시 (예컨대 메톡시) 및 니트릴로부터 선택된다. 또 하나의 구현예에서, R10은 할로겐, 하이드록실 또는 하이드록시메틸이다. 일 구현예에서, R10은 할로겐 (예를 들면 불소)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 X 및 Y는 질소이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 X는 CH이고 Y는 질소이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 X는 질소이고 Y는 CH이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 X는 질소이고 Y는 CH이다. 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 X는 질소이고 Y는 CR9 (예컨대 CH)이다. 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 Y는 CR9는 C-CN를 나타낸다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 ((Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질 또는 2,6-디플루오로벤질)이거나 R5는 하이드록실 그룹에 의해 치환 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸) 또는 1 또는 2 개의 불소 (예컨대 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸 예를 들면 1,1-디플루오로부틸)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 1 또는 2 개의 불소 치환체에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 페닐 (예컨대 비치환된 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질 또는 3,4-디플루오로벤질) 또는 하나의 불소 및 하나의 니트릴 (예컨대 2-시아노-4-플루오로벤질)이고, 여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예를 들면 -C(H)(OH)-벤질, -C(H)(OH)-2-플루오로페닐, -C(H)(OH)-3-플루오로페닐, -C(H)(OH)-4-플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,3-디플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,5-디플루오로페닐, -C(H)(OH)-2,6-디플루오로페닐 또는 -C(H)(OH)-3,4-디플루오로페닐)에 의해 임의로 치환되거나 R5는 1 또는 2 개의 불소 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2 -4 알킬, 예컨대 1-하이드록시부틸, 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸, 특히 1,1-디플루오로부틸이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질) 또는 하나의 불소 및 하나의 니트릴 (예컨대 2-시아노-4-플루오로벤질)이고, 여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예를 들면 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐 또는 -C(H)(OH)-2,4-디플루오로페닐)에 의해 임의로 치환되거나 R5는 1 또는 2 개의 불소 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2 -4 알킬, 예컨대 1-하이드록시부틸, 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸, 특히 1,1-디플루오로부틸이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸렌은 하이드록실 그룹 (예컨대 -C(H)(OH)-4-플루오로페닐)에 의해 임의로 치환되거나 R5는 1 또는 2 개의 불소 또는 하이드록실에 의해 치환된 C2 -4 알킬, 예컨대 1-하이드록시부틸 또는 1,1-디플루오로부틸로부터 선택된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 -CH(OH)-페닐이고, 상기 페닐 그룹은 불소로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질); 및 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬, 예컨대 1,1-디플루오로부틸.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 페닐 그룹에 대해 임의로 치환된 벤질 (예컨대 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2 -4 알킬이다. 일 구현예에서, R5는 하나의 하이드록실에 의해 치환된 C2 -4 알킬 (예컨대 1-하이드록시부틸)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물이고, 여기서 R5는 1 또는 2 개의 불소에 의해 치환된 C2 -4 알킬, 예컨대 1,1-디플루오로부틸이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 실시예 1-119의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 특정한 실시예 1 - 28, 30, 32, 33, 36, 38, 43, 46, 47, 50, 51, 59-61 및 68-119에서, 실시예 1-119의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 특정한 실시예 1-28에서, 실시예 1-68의 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 특정한 실시예 1-28에서, 실시예 1-68의 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 특정한 실시예 1 - 28, 30, 32, 33, 36, 38, 43, 46, 47, 50, 51, 59-61 및 68-119에서, 실시예 1-119의 화합물이다. 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 특정한 실시예 1-28에서, 실시예 1-68의 화합물이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 특정한 실시예 1 - 28, 30, 32, 33, 36, 38, 43, 46, 47, 50-51, 59-61 및 68-119실시예 1-119의 화합물의 유리 염기이다. 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 특정한 실시예 1-28에서, 실시예 1-68의 화합물의 유리 염기이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 실시예 14의 화합물의 유리 염기이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 실시예 79의 화합물의 유리 염기이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 실시예 103의 화합물의 유리 염기이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 이 화합물은 실시예 104의 화합물의 유리 염기이다.
일 구현예에서 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다:
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 디하이드로클로라이드, 및
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 디하이드로클로라이드.
일 구현예에서 본 발명은 2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 디하이드로클로라이드를 제공한다.
의심을 피하기 위해, 하나의 치환체에 대한 각각의 일반적이고 구체적인 선호, 구현예 및 예는 본원에서 규정된 바와 같은 하나 이상, 바람직하게는 모든 다른 치환체에 대한 각각의 일반적이고 구체적인 선호, 구현예 및 예와 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이며, 모든 그와 같은 구현예가 본원에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
염, 용매화물, 타우토머, 이성질체, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물 및 동위원소
식 (I)의 화합물 및 이의 하위-그룹에 대한 언급은 또한 예를 들면, 이하에서 논의된 바와 같은 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체(기하학적 및 입체화학적 이성질체를 포함함), 타우토머, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 이의 보호된 형태; 바람직하게는, 이의 염 또는 타우토머 또는 이성질체 또는 N-옥사이드 또는 용매화물; 및 더 바람직하게는, 이의 염 또는 타우토머 또는 N-옥사이드 또는 용매화물, 더욱더 바람직하게는 이의 염 또는 타우토머 또는 용매화물을 포함한다.
염
식 (I)의 많은 화합물은 염, 예를 들면 산 부가염 또는, 어떤 경우에 카복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염과 같은 유기 및 무기 염기의 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 염은 본 발명의 범위 내에 속하며, 식 (I)의 화합물에 대한 언급은 상기 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 염은 종래의 화학적 방법, 예컨대 문헌[in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 배지가 사용된다.
산 부가염(모노- 또는 디-염)은 다양한 산인 무기 및 유기산을 이용하여 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코브산(예를 들면 L-아스코브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄노산, (+) 캄포르산, 캄포르-설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클라민산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들면 D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들면 L- 글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 할로겐화수소산(예를 들면 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산), 이세티온산, 락트산(예를 들면 (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토바이온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 싸이오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산, 뿐만 아니라 아실화된 아미노산 및 양이온교환수지를 이용하여 형성된 모노- 또는 디-염을 포함한다.
염의 한 가지 특정한 그룹은 아세트산, 염산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 석신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산(메실레이트), 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로파노익, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토바이온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 하나의 특정한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
만약 화합물이 음이온성이거나, 음이온성(예를 들면, -COOH는 -COO-일 수 있음)일 수 있는 관능 그룹을 갖는 경우, 이후 염은 적당한 양이온을 생성하는, 유기 또는 무기 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 적당한 무기 양이온의 예는, 비제한적으로, 알칼리 금속 이온, 예컨대 Li+, Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2 + 및 Mg2 +, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3 + 또는 Zn+를 포함한다. 적합한 무기 양이온의 예는, 비제한적으로, 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들면, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함한다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민, 뿐만 아니라 라이신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 것이다. 공통의 사급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
식 (I)의 화합물이 아민 관능을 함유하는 경우, 이들은, 예를 들면 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 사급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 그러한 사급 암모늄 화합물은 식 (I)의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 디-염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염이며, 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge 등, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.　 Pharm . Sci ., Vol. 66, pp. 1-19]에서 논의된다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염이 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있으며, 이는 이후에 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 그러한 비-약제학적으로 허용가능한 염 형태 역시 본 발명의 부분을 형성한다.
본 발명의 일 구현예에서, 10 mg/ml 초과, 전형적으로 15 mg/ml 초과 및 바람직하게는 20 mg/ml 초과의 농도의 염의 형태로 본원에 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물 및 하위-그룹 및 이의 예를 함유하는 용액(예를 들면 수용액)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
N- 옥사이드
아민 관능을 함유하는 식 (I)의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 관능을 함유하는 식 (I)의 화합물에 대한 본원에서의 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다.
화합물이 몇 개의 아민 관능을 함유하는 경우, 하나 또는 하나를 초과하는 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정한 예는 3차 아민의 N-옥사이드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자이다.
N-옥사이드는 과산화수소 또는 과산(예를 들면 퍼옥시카복실산)과 같은 산화제로 상응하는 아민을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들면 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 더 상세하게는, N-옥사이드는 L. W. Deady (Syn . Comm. 1977, 7, 509-514)의 과정에 의해 만들어질 수 있으며, 여기서 아민 화합물은, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응된다.
기하 이성질체 및 타우토머
식 (I)의 화합물은 수많은 상이한 기하 이성질체, 및 타우토머 형태로 존재할 수 있으며, 식 (I)의 화합물에 대한 언급은 모든 그러한 형태를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 화합물이 몇 개의 기하 이성질체 또는 타우토머 형태 중 하나로 존재할 수 있고 단지 하나만이 명시적으로 기재되거나 나타나 있는 경우, 그럼에도 불구하고 모든 다른 것들이 식 (I)에 의해 포괄된다.
예를 들면, 식 (I)의 화합물에서, 고리 E는 하기 예시된 바와 같이 2가지 타우토머 형태로 존재할 수 있다. 간단히, 일반식 (I)은 하나의 형태 A를 예시하지만 상기 식은 모든 타우토머 형태를 포함하는 것으로 간주될 것이다.
Figure 112015046243425-pct00010
타우토머 형태의 다른 예는, 예를 들면, 하기 타우토머 쌍에서와 같이 케토-, 엔올-, 및 에놀레이트-형태를 포함한다: 케토/에놀(하기에 예시됨), 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/엔디아민, 니트로소/옥심, 싸이오케톤/엔티올, 및 니트로/아시-니트로.
Figure 112015046243425-pct00011
입체이성질체
달리 언급되거나 명시되지 않는 한, 화합물의 화학적 지정은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 가리킨다.
입체중심은 '점선(hashed)' 또는 '쐐기(wedged)' 선을 이용하여 통상적인 방식으로 예시된다. 예를 들면
Figure 112015046243425-pct00012
Figure 112015046243425-pct00013
Boc-N-메틸 알라닌 (S)-(+)-2-하이드록시-2-페닐프로피온산
화합물이 두 부분입체이성질체/에피머의 혼합물로서 기술되는 경우, 입체중심의 배열은 명시되지 않고 직선으로 표시된다.
식 (I)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 식 (I)의 화합물에 대한 언급은, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 개별적인 광학 이성질체, 또는 혼합물(예를 들면 라세미 혼합물) 또는 2 이상 광학 이성질체로서, 이의 모든 광학 이성질체 형태(예를 들면 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다.
광학 이성질체는 그것의 광학적 활성에 의해 규명되고 확인될 수 있거나(즉 + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서) 또는 이들은 Cahn, Ingold 및 Prelog에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 이용하여 그것의 절대적인 입체화학 측면에서 규명될 수 있고, 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114], 및 또한 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem . Int . Ed. Engl., 1966, 5, 385-415]을 참조한다.
광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함하는 많은 기술에 의해 분리될 수 있고 그러한 기술은 숙련가에게 잘 알려져 있다.
키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-파이로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄포르설폰산을 이용하여 부분입체이성질체 염을 형성하고, 우선적인 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리한 다음, 염을 해리하여 유리 염기의 개별적인 거울상이성질체를 생성함으로써 분리될 수 있다.
추가로 거울상이성질체 분리는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 보조물을 화합물 상에 공유결합시킨 다음, 크로마토그래피와 같은 종래의 방법을 이용하여 부분입체이성질체 분리를 수행함으로써 달성될 수 있다. 이후 상기 언급된 공유 결합을 절단하여 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 생성한다.
식 (I)의 화합물이 2 이상의 광학 이성질체 형태로서 존재하는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체 내의 하나의 거울상이성질체는, 예를 들면, 생물학적 활성과 관련하여, 다른 거울상이성질체보다 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 어떤 경우, 치료제로서 한 쌍의 거울상이성질체 중 단 하나, 또는 복수의 부분입체이성질체 중 단 하나를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 식 (I)의 화합물 중 적어도 55%(예를 들면 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)는 단일 광학 이성질체(예를 들면 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다. 하나의 일반적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 총량의 99% 또는 그 초과(예를 들면 실질적으로 모두)는 단일 광학 이성질체(예를 들면 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다.
이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(entgegen) 또는 Z(zusammen) 입체화학을 가질 수 있다. 2가 사이클릭 또는 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스 배열 중 하나를 가질 수 있다. 본원에서 사용될 때 용어 시스 및 트랜스는 화학적 요약 명명법(J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867)에 따르며, 고리 모이어티 상의 치환체의 위치를 지칭한다.
입체화학적으로 순수한 상기 식 (I)의 화합물이 특히 흥미롭다. 식 (I)의 화합물이 예를 들면 R로서 명시되는 경우, 이는 화합물이 S 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 식 (I)의 화합물이 예를 들면 E로서 명시되는 경우, 이는 화합물이 실질적으로 Z 이성질체가 없다는 것을 의미한다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
동위원소 변동
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소로-라벨링된 본 발명의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H(D) 및 3H(T), 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I, 125I 및 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
어떤 동위원소로 표지된 식 (I)의 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소를 포함하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 식 (I)의 화합물은 또한 표지된 화합물 및 다른 분자, 펩타이드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이에 복합체의 형성을 검출하거나 확인하는데 사용될 수 있다는 점에서 귀중한 진단 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 확인 방법은 방사선동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질(예를 들면, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시퍼라아제)과 같은 표지화제로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉 3H (T), 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 검출의 손쉬운 수단의 관점에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H(D)와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 치환은, 더 큰 대사성 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건으로부터 비롯되는 어떤 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 발광 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 이용한 치환은, 표적 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 지형학(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소로 표지된 식 (I)의 화합물은 일반적으로 당해분야의 숙련가에게 공지된 종래의 기술에 의해 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 이용하여 수반된 예 및 제제에서 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
에스테르
카복실산 그룹 또는 하이드록실 그룹을 갖는 식 (I)의 화합물의 카복실산 에스테르, 아실옥시 에스테르 및 포스페이트 에스테르와 같은 에스테르는 또한 식 (I)에 포함된다. 에스테르의 예는 그룹 -C(=O)OR을 함유하는 화합물이며, 여기서 R은 에스테르 치환체, 예를 들면, C1 -7 알킬 그룹, C3 -12 헤테로사이클릴 그룹, 또는 C5 -12 아릴 그룹, 바람직하게는 C1 -6 알킬 그룹이다. 에스테르 그룹의 특정한 예는, 비제한적으로 -C(=O)OCH3 , -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, 및 -C(=O)OPh이다. 아실옥시(역 에스테르) 그룹의 예는 -OC(=O)R로서 표시되며, 여기서 R은 아실옥시 치환체, 예를 들면, C1-6 알킬 그룹, C3 -12 헤테로사이클릴 그룹, 또는 C5 -12 아릴 그룹, 바람직하게는 C1 -6 알킬 그룹이다. 아실옥시 그룹의 특정한 예는, 비제한적으로, -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함한다. 포스페이트 에스테르의 예는 인산으로부터 유도된 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 (I)은 그의 범위 내에서 카복실산 그룹 또는 하이드록실 그룹을 갖는 식 (I)의 화합물의 에스테르를 포함한다. 본 발명의 또 하나의 구현예에서, 식 (I)은 그의 범위 내에서 카복실산 그룹 또는 하이드록실 그룹을 갖는 식 (I)의 화합물의 에스테르를 포함하지 않는다.
용매화물 및 결정성 형태
화합물의 임의의 다형태, 및 수화물, 알코올레이트 등과 같은 용매화물 역시 식 (I)에 포함된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 물(즉, 수화물) 또는 공통의 유기 용매를 이용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는, 이온 결합 및 공유 결합의 가변도를 포함한다. 어떤 예에서 용매화물은, 예를 들면 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 편입될 때 단리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 분리될 수 있는 용매화물 모두를 포함하도록 의도된다. 적합한 용매화물의 비-제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용액 상태 동안 그것의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
용매화물은 약제학적 화학에서 잘 알려져 있다. 이들은 물질의 제조(예를 들면 이들의 정제, 물질의 저장(예를 들면 그것의 안정성) 및 물질의 취급 용이성과 관렴됨)를 위한 공정에 대해 중요할 수 있고 종종 화학적 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 당해분야의 숙련가는 표준 기술 및 오래 사용된 기술을 이용하여 주어진 화합물을 제조하기 위해 수화물 또는 다른 용매화물이 사용된 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 형성되는지 여부를 결정할 수 있다. 그러한 기술의 예는 열중량측정 분석(TGA), 시차주사열량계(DSC), X-선 결정학(예를 들면 단일 결정 X-선 결정학 또는 X-선 분말 회절) 및 고체 상태 NMR(SS-NMR, 매직 앵글 스피닝 NMR 또는 MAS-NMR로도 공지됨)을 포함한다. 그러한 기술은 NMR, IR, HPLC 및 MS로서 숙련된 화학자의 표준 분석적 툴키트의 일부와 동일한 것이다.
대안적으로 숙련가는 특정한 용매화물에 필요한 용매의 양을 포함하는 결정화 조건을 이용하여 용매화물을 신중하게 형성할 수 있다. 그 후에 상기 기재된 표준 방법이 용매화물이 형성되었는지 여부를 확립하기 위해 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정성 형태를 가질 수 있으며 그러한 것은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
착물
식 (I)은 또한 그의 범위 내에서 상기 화합물의 착물(예를 들면 사이클로덱스트린과 같은 화합물과의 혼입 착물 또는 포접화합물, 또는 금속과의 착물)을 포함한다. 혼입 착물, 포접화합물 및 금속 착물은 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해 형성될 수 있다.
전구약물
식 (I)의 화합물의 임의의 전구약물 역시 식 (I)에 의해 포함된다. "전구약물"은 예를 들면 생체내에서 생물학적 활성인 식 (I)의 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들면, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르(예를 들면, 생리적으로 허용가능한 대사작용으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르 그룹(-C(=O)OR)은 절단되어 활성 약물을 생성한다. 그러한 에스테르는, 예를 들면, 적절한 경우, 모 화합물 내에 존재하는 임의의 다른 반응성 그룹의 앞선 보호 후 필요한 경우 탈보호로, 모 화합물 내의 임의의 카복실산 그룹(-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해 형성될 수 있다.
그러한 대사작용으로 불안정한 에스테르의 예는 식 -C(=O)OR의 것을 포함하며 여기서 R은:
C1 - 7알킬(예를 들면, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
C1 -7아미노알킬(예를 들면, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모폴리노)에틸); 및
아실옥시-C1 -7알킬(예를 들면, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실옥시-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실옥시-카보닐옥시에틸; (4-테트라하이드로피란일옥시) 카보닐옥시메틸; 1-(4-테트라하이드로피란일옥시)카보닐옥시에틸; (4-테트라하이드로피란일)카보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라하이드로피란일)카보닐옥시에틸)이다.
또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가 화학적 반응시, 활성 화합물(예를 들면, 항원-지시 효소 전구약물 치료(ADEPT), 유전자-지시 효소 전구약물 치료(GDEPT), 및 리간드-지시 효소 전구약물 치료(LIDEPT) 등에서와 같이)을 생성하는 화합물을 생성한다. 예를 들면, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코사이드 접합체일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 일 구현예에서 식 (I)은 그의 범위 내에서 식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물의 이점
식 (I)의 화합물은 선행기술 화합물에 비해 많은 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 측면 중 하나 이상에서 특정한 이점을 가질 수 있다:
(i) 우수한 선택성 대 IKr (hERG) 심장 이온 채널;
(ii) 우수한 대사성 안정성;
(iii) 우수한 경구 생체이용가능성; 및
(iv) 우수한 생체내 효능.
우수한 선택성 대 IKr ( hERG ) 심장 이온 채널
1990년대 말에, US FDA에 의해 승인받은 많은 약물들은 심장 기능부전에 의해 야기된 사망에 연루된 것으로 확인되었을 때 미국에서 판매가 취소되어야 했다. 이후에 이들 약물의 부작용은 심장 세포에서 hERG 채널의 차단에 의해 야기된 부정맥의 발달인 것으로 확인되었다. hERG 채널은 칼륨 이온 채널의 패밀리 중 하나로서 이 중 첫 번째 멤버가 돌연변이 드로소필라 멜라노가스테르 초파리에서 1980년대 말에 확인되었다(Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672 참고). hERG 칼륨 이온 채널의 생체물리학적 특성은 문헌[Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, and Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95]에 기술되어 있다. 따라서, hERG 차단 활성의 제거는 임의의 신규 약물의 개발에서 중요한 고려사항으로 남아있다.
많은 식 (I)의 화합물은 감소된 hERG 활성 및/또는 IAP 활성 및 hERG 활성 사이에 우수한 분리(더 큰 '적정 약물 농도')를 갖는 것으로 확인되었다. hERG 활성의 측정을 위한 한 가지 방법은 패치 클램프 전기생리학 방법이다. 기능성 hERG 활성의 측정을 위한 대안적인 방법은 hERG 결합 분석을 포함하고, 이는 hERG 채널을 안정적으로 발현하는 세포 또는 hERG 채널을 발현하는 상업적으로 이용가능한 세포주로부터 단리된 상업적으로 이용가능한 막을 이용할 수 있다.
많은 식 (I)의 화합물은 개선된 심장 안전성 지수(CSI) [CSI = hERG IC50 / Cmax(미결합된)]를 갖는다(Shultz et al, J. Med. Chem., 2011; Redfern et al, Cardiovasc. Res., 2003). 이는 효능에 필요한 hERG IC50의 증가 또는 Cmax 감소 때문일 수 있다(더 나은 IAP 효력 및/또는 PK으로 인해).
바람직한 식 (I)의 화합물은 감소된 hERG 이온 채널 차단 활성을 갖는다. 바람직한 식 (I)의 화합물은 세포성 증식 검정에서 상기 화합물의 IC50 값보다 30배, 또는 40배, 또는 50배 더 큰 hERG에 대한 평균 IC50 값을 갖는다. 바람직한 식 (I)의 화합물은 5 μM보다 더 큰, 더 상세하게는 10 μM보다 더 큰, 및 더 바람직하게는 15 μM보다 더 큰 hERG에 대한 평균 IC50 값을 갖는다. 일부 본 발명의 화합물은 30 μM보다 더 큰 hERG에 대한 평균 IC50 값을 갖거나 또는 1, 3, 10 또는 30 μM의 농도로 상기 IC50을 대표하는 % 억제를 나타낸다. 일부 본 발명의 화합물은 최소 추천된 값보다 더 높은 평균 CSI(30 배)를 갖는다.
우수한 대사성 안정성
식 (I)의 화합물은 유리한 ADMET 특성, 예를 들면 더 나은 대사성 안정성(예를 들면 마우스 간 마이크로솜을 이용하여 결정된 바와 같음), 더 나은 P450 프로파일 및/또는 유익한 제거능(예를 들면 낮은 제거능)을 가질 수 있다. 이들 특징은 더 많은 약물을 체순환에서 이용가능하게 만들어 적절한 작용 부위에 도달하여 그 치료 효과를 발휘하게 하는 이점을 제공한다. 종양에서 약리 작용을 발휘하는 증가된 약물 농도는 잠재적으로 개선된 효능을 야기하고 이는 이로써 감소된 복용량이 투여되는 것을 허용한다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 감소된 복용량 요건을 나타내어야 하며 더 쉽게 제형화되고 투여되어야 한다.
많은 식 (I)의 화합물은 P450 효소에 대해 상이한 민감성을 갖는다는 점에서 유리하다. 예를 들면, 바람직한 식 (I)의 화합물은 사이토크롬 P450 효소 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 및 2D6(특히 3A4) 각각에 대해 10 μM보다 더 큰 IC50 값을 갖는다. 또한 바람직하게는 상기 화합물은 P450 억제제도 P450에 대한 기질도 아니다(즉 P450에 의해 전환되지 않음).
우수한 경구 생체이용률
잠재적으로 본 발명의 화합물은 경구 노출(경구 노출 또는 AUC)에 적합한 이화학적 특성을 갖는다. 특히, 식 (I)의 화합물은 개선된 경구 생체이용률을 나타낼 수 있다. 경구 생체이용률은 백분율로서 표시된, 정맥내(i.v.) 경로에 의해 복용될 때 화합물의 혈장 노출에 대한 경구 경로에 의해 복용될 때 화합물의 혈장 노출의 비율(F)로서 정의될 수 있다.
30%보다 더 큰, 더 바람직하게는 40%보다 더 큰 경구 생체이용률(F 값)을 갖는 화합물은, 비경구보다 경구로, 또는 경구 뿐만 아니라 비경구로 투여될 수 있다는 점에서 특히 유리하다.
우수한 생체내 효능
XIAP 및/또는 cIAP에 대한 증가된 효력의 결과로서 본 발명의 화합물은 암 세포주 및 생체내 모델에서 증가된 생체내 효능을 가질 수 있다.
식 (I)의 화합물의 제조 방법
이 섹션에서, 본원의 모든 다른 섹션에서와 같이 문맥이 달리 나타내지 않으면, 식 (I)에 대한 언급은 또한 본원에서 규정된 바와 같은 모든 다른 아-그룹 및 실시예를 포함한다.
식 (I)의 화합물은 숙련가에게 잘 알려진 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라 하기를 포함하는, 위에서 규정된 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) (i) 식 (II)의 화합물:
Figure 112015046243425-pct00014
(여기서 R5, X 및 Y는 식 (I)의 화합물에 대해 위에서 규정된 바와 같고, L1은 적절한 이탈 그룹, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들면 염소)를 나타내고 P1은 수소 또는 적절한 보호 그룹 예컨대 tert-부틸옥시카보닐 (tBoc) 그룹을 나타냄)을, 식 (III)의 화합물:
Figure 112015046243425-pct00015
또는 임의로 그것의 보호된 유도체와 반응시키고; (여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, W및 V는 식 (I)의 화합물에 대해 위에서 규정된 바와 같음), 그 다음 P1 보호 그룹 및 필요에 따라 임의의 다른 보호 그룹을 제거하는데 적절한 탈보호 반응을 수행하는 단계; 또는
(ii) 식 (IV)의 화합물:
Figure 112015046243425-pct00016
(여기서 X, Y 및 R5는 식 (I)의 화합물에 대해 위해서 기재된 바와 같고, L2는 적절한 이탈 그룹 예컨대 할로겐 (예를 들면 염소)를 나타냄)을, 식 (V)의 화합물:
Figure 112015046243425-pct00017
또는 임의로 그것의 보호된 유도체와 반응시키고; (여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, W 및 V는 식 (I)의 화합물에 대해 위에서 규정된 바와 같고 P2은 수소 또는 적절한 보호 그룹 예컨대 tert-부틸옥시카보닐 (tBoc) 그룹을 나타냄), 그 다음 P2 보호 그룹 및 필요에 따라 임의의 다른 보호 그룹을 제거하는데 적절한 탈보호 반응을 수행하는 단계; 및/또는
(b) 식 (I)의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호 단계; 및/또는
(c) 식 (I)의 화합물 또는 그것의 보호된 유도체를 식 (I)의 추가의 화합물 또는 그것의 보호된 유도체로 상호전환하는 단계; 및
(d) 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 임의로 형성하는 단계.
공정 (a)(i)는 전형적으로, 식 (II)의 화합물을 식 (III)의 화합물과, 임의로 적절한 첨가물 예컨대 요오드화칼륨 및 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재에서 적절한 용매 예컨대 아세토니트릴에서 반응시키는 단계를 포함한다. 그와 같은 공정 주위 온도에서 또는 고온, 예를 들면 70 ℃에서 수행될 수 있다.
공정 (a)(ii)는 전형적으로 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과, 임의로 적절한 첨가물 예컨대 요오드화칼륨 및 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재에서 적절한 용매 예컨대 아세토니트릴에서 반응시키는 단계를 포함한다.
공정 (b)는 전형적으로, 임의의 적절한 탈보호 반응을 포함하고, 이것의 조건은 보호 그룹의 본성에 의존할 것이다. 보호 그룹이 tBoc를 나타낼 때, 그와 같은 탈보호 반응은 전형적으로, 적절한 용매에서 적절한 산의 사용을 포함할 것이다. 예를 들면, 산은 적절하게는 트리플루오로아세트산 또는 염화수소를 포함할 수 있고 용매는 적절하게는 디클로로메탄 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 메탄올 또는 물을 포함할 수 있다. 임의로 용매의 혼합물이 사용될 수 있고, 그 예는 수성 메탄올 또는 에틸 아세테이트 / 1,4-디옥산이다.
공정 (b)는 식 (I)의 화합물의 제조, 방법 1 및 2로서 본원에서 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다.
보호 그룹이 tBoc를 나타낼 때, 상기에서 기재된 바와 같은 적절한 산을 사용하는 탈보호는 식 (I)의 화합물을, 직접적으로 단리될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 산출할 수 있다는 것으로 인정될 것이다. 대안적으로, 식 (I)의 화합물은 당해기술에서 잘 알려진 방법을 사용하여 유리 염기로서 단리될 수 있고 그 후에 공정 (d)에 따른 약제학적으로 허용가능한 염으로 임의로 전환될 수 있다.
공정 (c)는 전형적으로, 당해분야의 숙련가에 의해 공지된 상호전환 절차를 포함한다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물에서, 제 1 치환체는 당해분야의 숙련가에 의해 공지된 방법에의해 제 2, 대안적인 치환체로 전환될 수 있다. 광범위한 잘 알려진 기능성 그룹 상호전환은 전구체 화합물을 식 I의 화합물로 전화하기 위해 당해분야의 숙련가에 의해 공지되어 있고 하기에서 기재되어 있다: Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992. 유기-주석 시약 (스틸 반응), 그리냐드 시약 및 질소 친핵체들과의 반응을 사용하는 것과 같은 예를 들면 가능한 금속 촉매 관능화는 하기에서 기재되어 있다: 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] 및 Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
공정 (d)는 화학양론 양 또는 과잉의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산에 의한, 적절한 용매에서 용해된 유리 염기 형태의 식 (I)의 화합물의 처리, 그 다음 당해기술에서 잘 알려진 방법, 예를 들면 용매의 증발 또는 결정화에 의한 수득된 염의 단리에 의해 수행될 수 있다.
적절하다면, 공정들 (a), (b) 및 (c)에서 이전에 기재된 반응은 당해기술의 숙련가에 의해 공지된 하나 이상의 반응을 따르거나 그것에 선행되고 상기에서 규정된 R1a, R1b, R2a, R2b, 및 R5에 대한 필수 치환을 달성하기 위해 적절한 순서로 수행되어 식 (I)의 다른 화합물을 얻는다. 그 조건이 문헌에서 발견될 수 있는 그와 같은 반응의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
반응성 관능기의 보호,
반응성 관능기의 탈보호,
할로겐화,
탈할로겐화,
탈알킬화,
아민, 아닐린, 알코올 및 페놀의 알킬화 및 아릴화,
하이드록실 그룹에 대한 미츠노부 반응,
적절한 그룹에 대한 고리화부가 반응,
니트로, 에스테르, 시아노, 알데하이드의 환원,
전이금속-촉매 커플링 반응,
아실화,
설포닐화/ 설포닐 그룹의 도입,
에스테르 그룹의 비누화/가수분해,
에스테르 그룹의 아미드화 또는 에스테르교환반응,
카복실 그룹의 에스테르화 또는 아미드화,
할로겐 교환,
아민, 티올 또는 알코올에 의한 친핵성 치환,
환원성 아미노화,
카보닐 및 하이드록실아민 그룹에 대한 옥심 형성,
S-산화,
N-산화,
염화.
식 (II)의 화합물은 하기 도식 1에 따라 식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
도식 1
Figure 112015046243425-pct00018
여기서 X, Y, R5, L1, L2 및 P1은 위에서 규정된 바와 같다.
도식 1의 단계 (i)은 전형적으로, 식 (IV) 및 (VI)의 화합물을, 임의로 적절한 첨가물 예컨대 요오드화칼륨 및 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재에서 적절한 용매 예컨대 아세토니트릴에서 반응시키는 단계를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 22에서 보여진다.
L1이 염소를 나타낼 때, 도식 1의 단계 (ii)는 전형적으로, 식 (VII)의 화합물을, 하이드록실 그룹을 우수한 이탈 그룹, 예를 들면 메틸설포닐 클로라이드로 전환할 수 있는 시약과, 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 23에서 보여진다.
식 (IV)의 화합물은 하기 도식 2 에 따라 제조될 수 있다:
도식 2
Figure 112015046243425-pct00019
여기서 X, Y 및 R5는 식 (IV)의 화합물에 대해 위에서 규정된 바와 같고, L3 및 L4는 적절한 이탈 그룹, 예컨대 할로겐 원자를 나타내고, 여기서 L3 및 L4는 차별적인 반응성 (예를 들면 L3은 브롬이고 L4는 요오드임)을 갖도록 선택되고 P3은 적절한 보호 그룹, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐 (tBoc) 그룹을 나타낸다.
L3은 브롬을 나타내고 L4는 요오드를 나타낼 때, 도식 2의 단계 (i)는 전형적으로, 식 (VIII)의 화합물을 요오드화제 예컨대 N-아이오도석신이미드와 반응시키는 단계를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 14에서 보여진다.
도식 2의 단계 (ii)은 전형적으로, 식 (IX)의 화합물을, 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔과, 염기 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 15에서 보여진다.
도식 2의 단계 (iii)은 전형적으로, 염기의 존재에서 적절한 용매계에서 전이금속 촉매 예컨대 팔라듐 염을 사용하는 식 (X)의 화합물의 고리화를 포함한다. 그와 같은 공정에 대한 적절한 조건은 테트라부틸염화암모늄, 나트륨 포르메이트, 팔라듐 아세테이트, 트리에틸아민, 물 및 디메틸 설폭사이드의 사용을 수반할 수 있다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 16에서 보여진다.
P3이 tBoc를 나타낼 때, 도식 2의 단계 (iv)는 전형적으로, 식 (XI)의 화합물을, 디-tert -부틸디카보네이트와, 적절한 용매 예컨대 THF에서 염기 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 17에서 보여진다.
도식 2의 단계 (v)은 전형적으로, 식 (XII)의 화합물을 식 R5-M (여기서 R5은 위에서 규정된 바와 같고 M은, R5-M이 친핵성 유기금속 시약 예컨대 유기아연 할라이드를 나타내도록 유기금속 종의 잔기를 나타냄)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 18에서 보여진다. 대안적으로, L3이 할로겐 예컨대 브롬을 나타내는 경우, 화합물 (XII)은 적절한 유기금속 시약 예컨대 부틸리튬을 사용하여, 이상적 저온에서 불활성 용매 예컨대 THF에서 금속화될 수 있고, 수득한 음이온은 적절한 친전자체, 예를 들면 와인렙 아미드 예컨대 N-메톡시-N-메틸프로피온아미드 (제조 39 참조) 또는 알데하이드 예컨대 4-플루오로벤즈알데하이드 (제조 36 참조)로 켄칭되고, 그 다음 적절한 바와 같이 기능성 그룹 상호전환되어 식 (XIII)의 화합물을 얻는다.
도식 2의 단계 (vi)은 전형적으로, 식 (XIII)의 화합물의 탈보호 반응을 포함한다. 예를 들면, P3이 tBoc를 나타낼 때, 단계 (vi)는 전형적으로, 염산에 의한 처리 단계를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 19에서 보여진다.
L2가 할로겐 예컨대 염소를 나타낼 때, 도식 2의 단계 (vii)는 전형적으로, 식 (XIV)의 화합물을, 할로아세틸 할라이드 예컨대 클로로아세틸 클로라이드과, 불활성 용매 예컨대 아세토니트릴의 존재에서 반응시키는 단계를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 20에서 보여진다.
화합물 (XIII) 및/또는 (XIV)에서, 기능성 그룹 상호전환은 예를 들면 그룹 R5를 변형시키기 위해 임의로 수행될 수 있다. 그와 같은 전환의 예는 제조 28 - 30에서 보여진다.
식 (V)의 화합물, 또는 임의로 그것의 보호된 유도체, 하기 도식 3에 따라 제조될 수 있다:
도식 3
Figure 112015046243425-pct00020
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, W, V 및 P2는 식 (V)의 화합물에 대해 위에서 규정되 바와 같고, L6은 적절한 이탈 그룹 예컨대 할로겐 원자 (예를 들면 염소)를 나타내고 P4는 적절한 보호 그룹, 예컨대 벤질을 나타낸다.
도식 3의 단계 (i)는 전형적으로, 식 (XV)의 화합물을, 위에서 규정된 식 (III)의 화합물, 또는 임의로 그것의 보호된 유도체와 반응시키는 단계를 포함한다. 반응은 전형적으로, 적절한 용매, 예컨대 DMF의 존재에서 염기 예컨대 수소화나트륨의 사용을 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 8에서 보여진다.
도식 3의 단계 (ii)는 전형적으로, 탈보호 반응을 포함한다. 예를 들면, P4가 벤질을 나타낼 때, 단계 (ii)는 전형적으로, 적절한 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재에서 적절한 용매계 예컨대 아세트산 및 에탄올에서 식 (XVI)의 화합물의 수소첨가를 포함한다. 그와 같은 반응의 예는 본원의 제조 9에서 보여진다.
대안적으로, 식 (XIV) 및 (XI)의 화합물 (여기서 X 및 Y는 독립적으로 CH 및 CR9를 나타내고, L3은 상기에서 규정된 바와 같음)은 식 (XVII)의 화합물이다:
Figure 112015046243425-pct00021
(여기서 X 및 Y는 상기에서 규정된 바와 같음)을, Me2CHCHO의 화합물과 반응시켜, 하이드라존을 형성하고, 그 다음 차후의 고리화로 원하는 치환된 인돌린을 형성하여 제조될 수 있다. 그와 같은 공정은, 예를 들면 아세트산을 용매로서 사용하거나 또는 적절한 산을 불활성 용매 예컨대 톨루엔에서 사용하여 산성 조건을 사용하여 전형적으로 달성된다. X 및 Y의 어떤 조합에 대해, 이러한 순서로 레지오이성질체의 혼합물이 생산되리 것이고 이들의 분리는 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법 예를 들면 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 그와 같은 분리는 예를 들면 클로로아세틸 클로라이드 또는 N-보호를 사용하거나, 예를 들면 tBoc 보호 그룹를 사용하는 이러한 공정으로부터 생성물의 N-아실화에 의해 촉진될 수 있고, 그 후 식 (XIV)의 화합물은, 예를 들면 tBoc 보호된 화합물에 대해 표준 조건을 사용하는 탈보호, 적절한 산 예컨대 HCl에 의한 처리에 의해 임의로 재산출될 수 있다.
대안적으로, 상기에서 규정된 바와 같은 식 (XI) (여기서 X는 N이고 Y는 CH임)의 화합물은 하기 도식 4 에 따라 제조될 수 있다:
도식 4
Figure 112015046243425-pct00022
여기서 L3 및 L4는 상기에서 규정된 바와 같고 L7은 적절한 이탈 그룹 예컨대 불소를 나타낸다. 단계 (i)은 적절한 염기 예컨대 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재에서 적절한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 이소부티로니트릴과의 반응으로 수행될 수 있다. 단계 (ii)은 양립가능한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 적절한 환원제 예컨대 보란을 사용하여 영향을 받을 수 있다. 단계 (iii)에 따른 고리화는 고온에서 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재에서 적절한 고비점 용매 예컨대 1-메틸-2-피롤리디논에서 수행될 수 있다.
대안적으로 식 (I)의 화합물은 식 (XVIII)의 화합물:
Figure 112015046243425-pct00023
또는 임의로 그것의 보호된 유도체 (여기서 R1, R2a, R2b, V 및 W는 식 (I)의 화합물에 대해 위에서 규정된 바와 같고 P2는 적절한 보호 그룹 예컨대 tert-부틸옥시카보닐 (tBoc) 그룹을 나타냄)을, 위에서 규정된 식 (XIV)의 화합물과 반응시키고 그 다음 보호 그룹 P2 및 임의의 보호 그룹을 제거하는데 적절한 탈보호 반응으로 합성될 수 있다.
이러한 반응은 전형적으로, 식 (XVIII)의 화합물을 식 (XIV)의 화합물과, 적절한 용매에서 그리고 적절한 온도 예를 들면 주위 온도에서, 식 (XVIII)의 화합물에서 존재하는 카복실산 그룹을 활성화시킬 수 있는 시약 및 적절한 염기의 존재에서 반응시키는 단계를 포함한다. 적절한 용매는 사용된 시약, 예를 들면 디클로로메탄에 대해서 불활성이어야 한다. 적절한 염기의 예는 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이다. 적절한 활성화 시약의 예는 하기이다: 브로모-트리-피롤리디노-포스포늄 헥소플루오로포스페이트 (PyBrop), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU), 1,1'-카보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (HATU). 이러한 공정은 촉매적 또는 화학양론 양의 적절한 공-활성화 시약 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트리아졸 (HOAt)의 존재에서 임의로 수행될 수 있다.
식 (XVIII)의 화합물 또는 임의로 그것의 보호된 유도체는 당해기술에서 잘 알려진 방법에 의해, 예를 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재에서 적절한 용매 예컨대 아세토니트릴에서 모노할로아세트산 예컨대 벤질 브로모아세테이트의 에스테르와의 반응으로; 및 차후의 에스테르 가수분해 (또는 임의로 벤질 에스테르의 경우에 수소첨가분해)에 의해 상기에서 규정된 바와 같은 (V)의 화합물 또는 임의로 그것의 보호된 유도체로부터 제조될 수 있다.
어떤 화합물 예를 들면 식 (I), (III), (V), (XIV), (XVI) 및 (XVIII)의 화합물은 상이한 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고 그것의 제조 방법은 거울상이성질체적으로 순수한 합성 전구체를 이용할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 대안적으로 라세미 전구체가 사용될 수 있고 이들 과정에서 산출된 부분입체이성질체의 혼합물은, 예를 들면 비-키랄 또는 키랄 분취 크로마토그래피를 사용하는 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법 또는 부분입체이성질체 유도체를 사용하는 분해능에 의해 분리될 수 있다: 예를 들면 거울상이성질체적으로 순수한 산 예컨대 L-타르타르산으로 형성된 염의 결정화; 또는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 보조물을 화합물 상에서 공유결합시켜 형성된 부분입체이성질체 유도체의 거울상이성질체 분리, 그 다음 종래의 방법 예컨대 키랄 크로마토그래피를 사용하는 분리. 그 다음 상기 언급된 공유 결합은 절단되어 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 산출한다.
필요한 중간체, 예를 들면 식 (III), (VI), (VIII), R5-M, (XV) 및 (XIX)의 화합물은 상업적으로 이용가능하고, 문헌에서 공지되고, 문헌의 방법과 유사한 방법으로 제조되거나 또는 아래의 실험적인 절차의 예에서 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조된다.
추가 구현예에서 본 발명은 신규 중간체를 제공한다. 일 구현예에서 본 발명은 식 (II) 또는 (IV) 또는 (V) 또는 (VII) 또는 (XVI) 또는 (XVIII)의 신규 중간체를 제공한다.
보호 그룹
상기에서 기재된 많은 반응에서, 반응이 분자 상의 바람직하지 않은 위치에서 일어나지 않도록 하기 위해 1 이상의 그룹을 보호할 필요가 있을 수 있다. 보호 그룹, 및 기능성 그룹을 보호 및 탈보호하는 방법의 예는 하기에서 발견될 수 있다: Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green 및 P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley 및 Sons, 1999).
특히 그룹 R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5 및 R8은 보호된 형태로 합성될 수 있고 보호 그룹은 제거되어 식 (I)의 화합물을 산출할 수 있다.
하이드록시 그룹은, 예를 들면, 에테르 (-OR) 또는 에스테르 (-OC(=O)R)로서, 예를 들면, t-부틸 에테르; 테트라하이드로피라닐 (THP) 에테르; 벤질, 벤즈하이드릴 (디페닐메틸), 또는 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
알데하이드 또는 케톤 그룹은, 예를 들면, 아세탈 (R-CH(OR)2) 또는 케탈 (R2C(OR)2) 각각으로서 보호될 수 있고, 여기서 상기 카보닐 그룹 (>C=O)은 예를 들면, 일차 알코올로 처리된다. 알데하이드 또는 케톤 그룹은 산의 존재에서 많은 과잉의 물을 사용하여 가수분해에 의해 쉽게 재생된다.
아민 그룹은, 예를 들면, 아미드 (-NRCO-R) 또는 카바메이트 (-NRCO-OR)로서, 예를 들면, 메틸 아미드 (-NHCO-CH3)로서; 벤질 카바메이트 (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz 또는 NH-Z)로서; t-부틸 카바메이트 (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc)로서; 2-바이페닐-2-프로필 카바메이트 (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴 카바메이트 (-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (-NH-Troc)로서, 알릴 카바메이트 (-NH-Alloc)로서, 또는 2(-페닐설포닐)에틸 카바메이트 (-NH-Psec)로서 보호될 수 있다.
예를 들면, 아미노 그룹을 함유하는 식 II의 화합물에서, 아미노 그룹은 위에서 규정된 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 하나의 바람직한 그룹은 tert -부틸옥시카보닐 (Boc) 그룹이고, 한편 추가의 과능화가 도입된다. 아미노 그룹의 차후의 변형이 필요하지 않는 경우, 보호 그룹은 식 (I)의 화합물의 N-보호된 형태를 얻고 그 다음 이것은 표준 방법 (예를 들면 Boc 그룹의 경우에 산에 의한 처리)에 의해 탈보호되어 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있는 반응 순서를 통해 수행될 수 있다.
아민에 대한 다른 보호 그룹, 예컨대 고리형 아민 및 헤테로사이클릭 N-H 그룹은, 톨루엔설포닐 (토실) 및 메탄설포닐 (메실) 그룹, 벤질 그룹 예컨대 파라-메톡시벤질 (PMB) 그룹 및 테트라하이드로피라닐 (THP) 그룹을 포함한다.
카복실산 그룹은 에스테르로서 예를 들면, C1 -7 알킬 에스테르 (예를 들면, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1 -7 할로알킬 에스테르 (예를 들면, C1 -7 트리할로알킬 에스테르); 트리C1 -7 알킬실릴-C1 - 7알킬 에스테르; 또는 C5 -20 아릴-C1 -7 알킬 에스테르 (예를 들면, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르; 파라-메톡시벤질 에스테르로서 보호될 수 있다. 티올 그룹은 예를 들면, 티오에테르 (-SR)로서, 예를 들면, 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르 (-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물의 단리 및 정제
본 발명의 화합물은 숙련가에게 잘 알려진 표준 기술에 따라 단리되고 정제될 수 있으며, 그러한 방법의 예는 크로마토그래피 기술, 예컨대 칼럼 크로마토그래피(예를 들면 플래시 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다. 화합물을 정제하는데 있어서 특히 유용한 한 가지 기술은 크로마토그래피 칼럼으로부터 나오는 정제된 화합물을 검출하는 수단으로서 질량 분광분석법을 이용하는 분취 액체 크로마토그래피이다.
분취 LC-MS는 본원에 기재된 화합물과 같은 작은 유기 분자의 정제에 사용된 표준 및 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광분석법(MS)을 위한 방법들은 조 물질을 더 잘 분리하고 MS에 의해 샘플의 개선된 검출을 제공하기 위해 달라질 수 있다. 분취 구배 LC 방법의 최적화는 다양한 칼럼, 휘발성 용출액 및 조절물질, 및 구배를 포함할 것이다. 분취 LC-MS 방법을 최적화한 다음 이를 이용하여 화합물을 정제하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 그러한 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem .; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem .; 2003; 5(3); 322-9]에 기술되어 있다. 분취 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 상기 시스템의 예가 본원의 실시예 섹션에서 하기에 기재되어 있다 (제목 "Mass Directed Purification LC-MS System" 하에).
식 (I)의 화합물 및 이의 염의 재결정화의 방법은 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다 - 예를 들면 (P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH)를 참조한다. 유기 반응으로부터 수득된 생성물은 반응 혼합물로부터 직접 단리될 때 좀처럼 순수하지 않다. 만약 화합물(또는 이의 염)이 고체인 경우, 그것은 정제될 수 있고/거나 적합한 용매로부터 재결정화에 의해 결정화될 수 있다. 우수한 재결정화 용매는 보통의 양의 물질을 용해시켜 고온에서 정제되도록 해야할 뿐만 아니라, 소량의 물질이 더 낮은 온도에서 정제되도록 해야한다. 그것은 저온에서 불순물을 쉽게 용해시키거나 또는 전혀 용해시키지 않아야 한다. 마지막으로, 용매는 정제된 생성물로부터 쉽게 제거되어야 한다. 이것은 보통 그것이 비교적 낮은 비점을 갖는다는 것을 의미하고 당해분야의 숙련가는 특정한 물질을 위한 재결정화 용매를 알 것이고, 또는 만약 상기 정보가 이용불가능하면, 몇 가지 용매를 시험한다. 우수한 수율의 정제된 물질을 얻기 위해, 모든 불순한 물질을 용해시키는 뜨거운 용매의 최소량이 사용된다. 실제로, 필요한 것보다 3-5% 더 많은 용매가 사용되므로 용액은 포화되지 않는다. 만약 불순한 화합물이 용매에서 불용성인 불순물을 함유하면, 그것은 이후 여과 및 그 다음 용액이 결정화하도록 함으로서 제거될 수 있다. 또한, ?첸? 불순한 화합물이 화합물에 대해 천연이 아닌 미량의 유색의 물질을 함유하는 경우, 그것은 소량의 탈색제, 예를 들면 활성탄을 뜨거운 용액에 첨가하고, 그것을 여과한 다음, 그것을 결정화함으로써 제거될 수 있다. 보통 결정화는 용액 냉각시에 동시에 일어난다. 만약 그렇지 않으면, 결정화는 용액을 실온 미만으로 냉각함으로써 또는 순수한 물질의 단일 결정씨드 결정)을 첨가함으로써 유도될 수 있다. 재결정화가 또한 수행될 수 있고/거나 수율이 항-용매 또는 보조용매의 사용에 의해 최적화될 수 있다. 이 경우, 화합물은 고온에서 적당한 용매에서 용해되고, 여과된 다음, 상기 필요한 화합물이 낮은 용해도를 갖는 추가의 용매가 부가되어 결정화를 도울 수 있다. 이후 결정이 진공 여과를 이용하여 전형적으로 단리되고, 세정된 다음, 예를 들면, 오븐에서 또는 건조를 통해 건조된다.
정제 방법의 다른 예는, 예를 들면 콜드 핑거를 이용한 진공 하에서의 가열 단계, 및 용융으로부터의 결정화를 포함한다(Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A. Mersmann, 2001).
생물학적 효과
본 발명의 화합물, 하위그룹 및 이의 예는 세포자멸사 단백질(IAP)의 억제제의 길항제이며, 이는 본원에 기재된 질환 상태 또는 병태를 예방하거나 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 및 이의 하위그룹은 IAP에 의해 매개된 질환 또는 병태를 예방하거나 치료하는데 유용할 것이다. 암과 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료의 언급은 암의 발생률을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다.
따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 암의 발생률을 완화시키거나 감소시키는데 유용할 것임이 구상된다.
본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.
더 상세하게는, 식 (I)의 화합물 및 이의 하위-그룹은 IAP의 길항제이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 및 특히 XIAP 및 cIAP1로부터 선택된 IAP에 대해 친화성을 갖는다.
바람직한 화합물은 XIAP, cIAP1 및 cIAP2로부터 선택된 하나 이상의 IAP에 대해 친화성을 갖는 화합물이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 것이다.
식 (I)의 길항제 화합물은 IAP에 결합할 수 있고 IAP의 효력을 나타낼 수 있다. 일 구현예에서 식 (I)의 길항제 화합물은 다른 IAP 패밀리 멤버보다 하나 이상의 IAP에 대해 선택성을 나타내며, 다른 IAP 패밀리 멤버에 대해 결합하고/거나 친화성을 나타내는 것보다 우선적으로 XIAP 및/또는 cIAP에 대해 결합하고/거나 친화성을 나타낼 수 있다.
또한 많은 본 발명의 화합물은 cIAP와 비교하여 XIAP에 대해 선택성을 나타내거나, 반대로 XIAP(특히 cIAP1)와 비교하여 cIAP에 대해 선택성을 나타내고, 그러한 화합물은 본 발명의 하나의 구현예를 대표한다. 특히 본 발명의 화합물은 IAP 패밀리 멤버 이외의 하나 이상의 IAP 패밀리 멤버, 특히 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2에 대해 적어도 10배 더 큰 친화성을 가질 수 있다. 이것은 본원에 기재된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 추가 구현예에서 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2에 대해 동등한 친화성, 특히 XIAP 및 cIAP1에 대해 동등한 친화성(즉 친화성에서 10배 미만의 차이)을 가질 수 있다.
XIAP 및 cIAP1에 대한 활성은 특히 유리할 수 있다. 동등효력으로 XIAP 및 cIAP1을 길항작용하는 것은 카스파제-8의 활성화를 통해 세포자멸사의 촉발 및 세포자멸사를 향한 생존촉진 NF-카파B 신호전달로부터의 전환을 가능하게 할 것이며, XIAP의 강력한 길항작용은 어느 고유한 저항 기전이 과정을 차단하기 위해 상향조절되기 전에 세포자멸사가 달성되는 것을 확실하게 할 것이다. 자가유비퀴틴화 및 프로테아솜 분해를 통한 cIAP1의 고갈시, 민감한 세포주에서 TNF-알파의 발현을 담당하는 NF-카파B 신호전달의 일시적 상향조절이 있다(이것은 또한 cIAP2 및 c-FLIP와 같은 항-세포자멸 인자의 상향조절을 담당한다). 따라서, cIAP2-매개된 저항성이 증강되게 하기보다는, 효과기 카스파제 활성화 및 세포 사멸을 강력하게 하는 강력한 XIAP 길항작용에 대한 요구가 존재한다. 생체내에서 이들 화합물을 복용시 일어나는 독성은 NF카파B 신호전달의 일시적 유도 및 cIAP1/2 길항작용에 의해서만 매개되는 결과적인 염증촉진 사이토카인의 상향조절로부터 일어날 것으로 일반적으로 여겨진다. 그러므로, 이중 효력은 용량-제한 독성과 마주치기 전에 적정 약물 농도가 달성되는 것을 가능하게 할 것이다.
프로그램화된 세포사멸을 제어하는데 있어서 IAP 기능은 또한 세포 축적과 연관된 장애(예를 들면 암, 자가면역 장애, 염증 및 재협착증), 과도한 세포자멸사가 세포 손실을 야기하는 장애(예를 들면 뇌졸중, 심부전, 신경퇴행, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증, AIDS, 허혈(뇌졸중, 심근경색증) 및 골다공증)를 포함하는 많은 질환에 연루되어 왔거나 또는 다발성 경화증(MS)과 같은 자가면역 질환을 치료하는데 연루되어 왔다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증, 간염, 궤양성 대장염, 위염, 자가면역, 염증, 재협착증, 뇌졸중, 심부전, 신경퇴행성 병태, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근긴장성 이영양증, 및 근위축 측삭 경화증, AIDS, 허혈 예컨대 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌 허혈, 뇌 허혈/재관류(I/R) 손상, 급성 및 만성 CNS 손상 허혈, 뇌졸중 또는 심근경색증, 근골격 시스템의 퇴행성 질환, 예컨대 골다공증, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증(MS) 및 I형 당뇨병, 및 안구 질환, 예컨대 프로그램화된 세포사멸의 제어 손실로부터 비롯되는 망막 퇴화와 같은 다른 병태를 치료하는데 유용할 수 있음이 또한 구상된다.
IAP에 대한 이들의 친화성의 결과로서, 상기 화합물은 프로그램화된 세포사멸을 제어하는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서 화합물은 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나 예방하는데 유용함을 입증할 수 있음이 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포 축적과 연관되거나 과도한 세포자멸사가 세포 손실을 야기하는 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
치료될(또는 억제될) 수 있는 암(및 그것의 양성 대응물)의 예는, 비제한적으로 방광 및 요로, 유방, 위장관(식도, 위, 소장, 결장, 직장 및 항문을 포함함), 간(간세포 암종), 담낭 및 담도계, 외분비 췌장, 신장, 폐(예를 들면 선암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 기관지폐포 암종 및 중피종), 두경부(예를 들면 혀, 구강, 후두, 인두, 비인두, 편도, 타액샘, 비강 및 부비동의 암), 난소, 나팔관, 복막, 질, 외음부, 음경, 자궁경부, 자궁근육층, 자궁내막, 갑상선(예를 들면 갑상선 여포성 암종), 부신, 전립선, 피부 및 부속기(예를 들면 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 각화극세포종, 형성이상 모반)의 암종과 같은 상피 기원의 종양(선암종, 편평상피 암종, 이행 세포 암종 및 다른 암종을 포함하는 다양항 유형의 선종 및 암종); 혈액학적 악성종양(즉 백혈병, 림프종) 및 전암성 혈액학 장애 및 혈액학적 악성종양 및 림프 계통의 관련된 병태를 포함하는 경계선 악성종양의 장애(예를 들면 급성 림프구 백혈병 [ALL], 만성 림프구성 백혈병 [CLL], B-세포 림프종 예컨대 확산성 거대 B-세포 림프종 [DLBCL], 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종, T-세포 림프종 및 백혈병, 자연 살해 [NK] 세포 림프종, 호지킨 림프종, 모발 세포 백혈병, 불확실한 유의성의 모노클로날 감마글로불린병증, 형질세포종, 다발성 골수종, 및 이식후 림프증식성 장애), 및 혈액학적 악성종양 및 골수 계통의 관련된 병태(예를 들면 급성 골수성 백혈병 [AML], 만성 골수성 백혈병 [CML], 만성 골수단구 백혈병 [CMML], 호산구과다 증후군, 골수증식성 장애 예컨대 진성 다혈구증, 필수적인 혈소판혈증 및 일차 골수섬유증, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군, 및 전골수구 백혈병); 간엽 기원의 종양, 예를 들면 연조직, 골 또는 연골의 육종, 예컨대 골육종, 섬유육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 맥관육종, 카포시 육종, 유잉 육종, 활막 육종, 상피모양 육종, 위장관 기질 종양, 양성 및 악성 조직구종, 및 융기성 피부섬유육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양(예를 들면 별아교세포종, 신경아교종 및 교모세포종, 수막종, 뇌실막세포종, 송과체 종양 및 신경집종); 내분비 종양(예를 들면 뇌하수체 종양, 부신 종양, 소도세포 종양, 부갑상선 종양, 카르시노이드 종양 및 갑상선의 수질 암종); 안구 및 부속기 종양(예를 들면 망막모세포종); 생식세포 및 융모성 종양(예를 들면 기형종, 정상피종, 난소고환종, 포상기태 및 융모암종); 및 소아 및 배아 종양(예를 들면 수모세포종, 신경교세포종, 윌름스 종양, 및 원시 신경외배엽성 종양); 또는 선천성이거나 그렇지 않으면 환자를 악성종양(예를 들면 색소성 건피증)에 민감하게 하는 증후군을 포함한다.
세포의 성장은 면밀하게 조절된 기능이다. 비정상적인 세포 성장의 병태인 암은, 세포가 제어되지 않은 방식으로 복제하고(수가 증가함), 제어되지 않게 성장하고(더 커짐) 및/또는 세포자멸사(프로그램화된 세포사), 괴사, 또는 아노이키스에 의해 감소된 세포사를 경험할 때 초래된다. 일 구현예에서 비정상적인 세포 성장은 제어되지 않은 세포 증식, 과도한 세포 성장 또는 감소된 프로그램화된 세포사로부터 선택된다. 특히, 비정상적인 세포 성장의 병태 또는 질환은 암이다. 따라서, 비정상적인 세포 성장(즉 제어되지 않고/거나 빠른 세포 성장)을 포함하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물, 용도 또는 방법에서, 일 구현예에서 비정상적인 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 암이다.
일 구현예에서 혈액학적 악성종양은 백혈병이다. 또 하나의 구현예에서 혈액학적 악성종양은 림프종이다.
많은 질환은 지속적이고 조절되지 않은 신생혈관형성을 특징으로 한다. 만성 증식성 질환은 종종 심각한 신생혈관형성을 동반하며, 이는 염증성 및/또는 증식성 상태에 기여하거나 유지할 수 있거나, 또는 이는 혈관의 침입성 증식을 통해 조직 파괴를 야기한다. 종양 성장 및 전이는 신생혈관형성에 의존적인 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 화합물은 종양 신생혈관형성의 개시를 막고 파괴하는데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 전이 및 전이암의 치료에서 유용할 수 있다.
전이 또는 전이성 질환은 하나의 장기 또는 일부로부터 또 다른 비-인접한 장기 또는 일부로의 확산이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 일차 종양(즉, 발생 부위에서의 암 세포), 국소적 침입(국소 영역에서 주변 정상 조직을 침투하고 침입하는 암 세포), 및 전이성(또는 2차) 종양, 즉 혈류(조혈청 확장)를 통해 또는 림프를 통해 또는 체강(경체강)을 가로질러 체내의 다른 부위 및 조직으로 순환한 악성 세포로부터 형성된 종양을 포함한다.
특정한 암은 간세포 암종, 흑색종, 식도, 신장, 결장, 결직장, 폐, 예를 들면 중피종 또는 폐 선암종, 유방, 방광, 위장관, 난소 및 전립선암을 포함한다.
특정한 암은 신장, 흑색종, 결장, 폐, 유방, 난소 및 전립선암을 포함한다. 일 구현예에서 암은 흑색종, 결장, 유방 및 난소로부터 선택된다. 일 구현예에서 상기 암은 흑색종이다. 일 구현예에서 상기 암은 염증성 유방암이다.
본 발명의 추가 측면은 높은 염증 요인을 갖는 암을 가진 하위-집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 그와 같은 암은 "염증성 표현형"으로도 공지되어 있으며 상승된 사이토카인 신호전달(예를 들면 TNF)을 갖는 종양을 포함한다. 일 구현예에서 상기 암은 염증성 종양, 예를 들면, 흑색종, 결장, 유방 및 난소, 특히, 흑색종이다.
일 구현예에서 치료될 질환은 백혈병, 예컨대 급성 및 만성 백혈병, 급성 골수 백혈병(AML), 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 일 구현예에서 백혈병은 난치성 DLBCL이다.
일 구현예에서 상기 암은 악성 복막 중피종 또는 악성 늑막 중피종을 포함하는 중피종이다.
소정의 암은 특정한 약물 치료에 대해 내성이다. 이는 종양의 유형으로 인할 수 있거나(가장 흔한 상피 악성종양은 본질적으로 화학내성임), 저항성은 질환이 진행됨에 따라 또는 치료의 결과로서 동시에 일어날 수 있다. 이와 관련하여, 중피종에 대한 언급은 토포이소머라제 독, 알킬화제, 항튜불린, 항엽산제, 백금 화합물 및 방사선 치료에 대해 내성을 갖는 중피종, 특히 시스플라틴-내성 중피종을 포함한다. 유사하게 다발성 골수종에 대한 언급은 보르테조밉-민감성 다발성 골수종 또는 난치 다발성 골수종을 포함하고, 만성 골수성 백혈병에 대한 언급은 이미타닙-민감성 만성 골수성 백혈병 및 난치 만성 골수성 백혈병을 포함한다.
암은 XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, 서바이빈 및 BRUCE로부터 선택된 어느 하나 이상의 IAP, 더 바람직하게는 XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, 가장 바람직하게는 XIAP의 길항작용에 대해 민감한 암일 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 특히 IAP 친화성을 갖는 상기 화합물은 IAP의 증가된 수준 또는 11q22의 증폭의 존재와 연관되거나 이를 특징으로 하는 유형의 암, 예를 들면 본원 도입부에서 이 문맥내에서 언급된 암의 치료 또는 예방에서 특히 유용할 것임이 추가로 구상된다.
IAP의 과발현으로 인한 IAP의 증가된 수준은 많은 암에서 발견되며 불량한 예후와 연관된다. 또한, 11q22 증폭을 갖는 암은 또한 IAP 길항제에 대한 민감할 수 있다. IAP의 증가된 수준 및 11q22의 증폭은 본원에 개괄된 기술에 의해 확인될 수 있다. 특정 암이 IAP 기능에 대해 민감한 것인지 여부는, "진단 방법"이라는 이름의 섹션에서 제시된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.
추가 측면은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 병태, 특히 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
상기 화합물은 또한 종양 성장, 병인, 세포를 화학치료에 감작화함으로써 화학- 및 방사선-치료에 대한 내성의 치료에 그리고 항-전이성제로서 유용할 수 있다.
모든 유형의 치료적 항암 개입은 표적 종양 세포에 부과된 스트레스를 필연적으로 증가시킨다. 그러한 스트레스의 유해한 효과를 완화시키는데 있어서, IAP는 암 약물 및 치료 계획의 효과를 저항하는데 직접적으로 연루된다. 따라서, IAP의 길항제는 하기 잠재성을 갖는 화학치료제의 계열을 대표한다: (i) 악성 세포를 항암 약물 및/또는 치료에 감작화하는 것; (ii) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성의 발생률을 완화하거나 감소시키는 것; (iii) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성을 역전시키는 것; (iv) 항암 약물 및/또는 치료의 활성을 강력하게 하는 것; (v) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성의 개시를 지연하거나 예방하는 것.
IAP에 대한 이들의 친화성의 결과로서, 화합물은 프로그램화된 세포사멸을 제어하는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 병태, 예컨대 간염, 궤양성 대장염, 및 위염과 같은 염증성 장애; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근긴장성 이영양증, 및 근위축 측삭 경화증과 같은 신경퇴행성 병태; AIDS, 재협착증과 같은 허혈, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌 허혈, 뇌 허혈/재관류(I/R) 손상, 급성 및 만성 CNS 손상 허혈, 뇌졸중 또는 심근경색증; 골다공증과 같은 근골격 시스템의 퇴행성 질환; 다발성 경화증(MS) 및 I형 당뇨병과 같은 자가면역 질환, 및 망막 퇴화와 같은 안구 질환을 치료하는데 유용할 수 있음이 또한 구상된다.
IAP의 길항제로서 본 발명의 화합물의 친화성은 본원 실시예에 제시된 생물학적 및 생물물리학적 분석을 이용하여 측정될 수 있고, 제시된 화합물에 의해 나타나는 친화성의 수준은 IC50 값에 대하여 규정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1μM 미만, 더 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이다.
일 구현예에서 본 발명은 IAP(예를 들면 XIAP 및/또는 cIAP, 예를 들면 cIAP1)에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 추가 구현예에서 본 발명은 IAP(예를 들면 XIAP 및/또는 cIAP, 예를 들면 cIAP1)를 과발현하는 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
일 구현예에서 본 발명은 IAP에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 IAP에 대한 적어도 하나의 분석(예를 들면 변위 결합)에서 50 μM 미만의 IC50을 갖는 IAP의 길항제이다. 특히 IAP는 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2이다. 추가 구현예에서 IAP에 의해 매개된 질환 또는 병태는 적어도 하나의 IAP의 과발현 및/또는 11q22의 증폭을 특징으로 하는 암이다.
일 구현예에서 본 발명은 IAP에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 IAP에 대한 분석(예를 들면 치환 결합)에서 적어도 하나의 IAP에 대해 10 μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가 측면은 IAP에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 상기 화합물은 분석(예를 들면 치환 결합)에서 적어도 하나의 IAP에 대해 50 μM 미만의 IC50을 갖는 IAP의 길항제이다.
진단 방법
식 (I)의 화합물의 투여에 앞서, 환자가 고통받고 있거나 고통받을 수 있는 질환 또는 병태가 IAP에 대해 친화성을 갖는 화합물을 이용한 치료에 민감할 것인지 여부를 결정하기 위해 환자가 스크리닝될 수 있다. 용어 '환자'는 인간 및 수의적 대상을 포함한다.
예를 들면, 환자가 고통을 받고 있거나 고통을 받을 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 IAP 수준의 상향조절 또는 정상적인 IAP 기능에 대한 경로의 감작화 또는 IAP 활성화의 하류에 있는 생화학적 경로의 상향조절을 야기하는 유전적 이상 또는 비정상적인 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지 여부를 결정하기 위해 환자로부터 얻은 생물학적 샘플이 분석될 수 있다.
IAP의 활성화 또는 감작화를 야기하는 그러한 이상의 예는, 세포자멸 경로의 손실 또는 억제, 수용체 또는 리간드의 상향조절, 세포유전적 비정상 또는 수용체 또는 리간드의 돌연변이 변이체의 존재이다. IAP의 상향조절, 특히 IAP의 과발현을 갖는 종양은, IAP 길항제에 대해 특히 민감할 수 있다. 예를 들면, XIAP 및 cIAP의 과발현은 배경 부분에서의 논의로서 다양한 암에서 확인되어 왔다.
염색체 11q22의 증폭은 식도의 편평상피 세포 암종(Imoto 등, 2001) 및 자궁경부(Imoto 등, 2002) 유래의 세포주 및 일차 종양 뿐만 아니라 일차 폐암/세포주(Dai 등, 2003)에서 검출되어 왔다. 면역조직화학 및 웨스턴 블랏 분석은 이 영역에서 잠재적 종양유전자로서 cIAP1 및 cIAP2를 확인하였는데, 둘 모두 이러한 드문 증폭이 일어나는 암에서 과발현되기 때문이다.
용어 상향조절은 유전자 증폭(즉, 다수 유전자 복제물), 세포유전적 이상 및 전사 효과에 의한 증가된 발현을 포함하는, 상승된 발현 또는 과발현을 포함한다. 따라서, 환자는 IAP의 상향조절에 특유한 마커를 검출하는 진단 시험에 놓여질 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커는, 예를 들면, IAP의 돌연변이 또는 11q22 증폭의 존재를 확인하는 DNA 조성물의 측정을 포함하는 유전자 마커를 포함한다. 용어 마커는 또한 단백질 수준, 단백질 상태 및 상기 언급된 단백질의 mRNA 수준을 포함하는, IAP의 상향조절에 특유한 마커를 포함한다.
진단 시험 및 스크린은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플(탈락된 종양 세포의 단리 및 농축), 뇌척수액, 혈장, 혈청, 타액, 대변 생검, 가래, 염색체 분석, 늑막 유체, 복막 유체, 구강 도말, 피부 생검 또는 소변으로부터 선택된 생물학적 샘플(즉, 체 조직 또는 체액) 상에서 전형적으로 수행된다.
세포유전적 이상, 유전적 증폭, 돌연변이 및 단백질의 상향조절의 확인 및 분석의 방법은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 스크리닝 방법은, 비제한적으로, 표준 방법 예컨대 역-전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 또는 인시투(in-situ) 하이브리드화, 예컨대 형광 인시투 하이브리드화(FISH)와 같은 표준 방법을 포함할 수 있다.
RT-PCR에 의한 스크리닝시, 종양에서의 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 복제물을 생성한 다음 cDNA를 PCR에 의해 증폭함으로써 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택, 및 증폭을 위한 조건은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은 예를 들면 문헌[Ausubel, F.M. 등, eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. 등, eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기술된 바와 같은 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기술을 수반하는 반응 및 조작은 또한 문헌[Sambrook 등, (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기술되어 있다. 대안적으로 상업적으로 이용가능한 RT-PCR용 키트(예를 들면 Roche Molecular Biochemicals)이 사용될 수 있거나, 미국 특허 제4,666,828호; 제4,683,202호; 제4,801,531호; 제5,192,659호, 제5,272,057호, 제5,882,864호에 제시되고 본원에 참고로 편입된 방법론이 사용될 수 있다.
mRNA 발현을 평가하기 위한 인시투 하이브리드화 기술의 예는 형광 인시투 하이브리드화(FISH)일 것이다(Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649 참고).
일반적으로, 인시투 하이브리드화는 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정화; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고, 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 전하이브리드화 처리; (3) 핵산의 혼합물의 생물학적 구조 또는 조직내 핵산에의 하이브리드화; (4) 하이브리드화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 후-하이브리드화 세정, 및 (5) 하이브리드화된 핵산 단편의 검출. 상기 적용에서 사용된 프로브는, 예를 들면, 방사선동위원소 또는 형광 리포터로, 전형적으로 라벨링된다. 바람직한 프로브는 엄격한 조건 하에서 표적 핵산(들)과 구체적인 하이브리드화를 가능하게 하기 위해 충분히 긴, 예를 들면, 약 50, 100, 또는 200 뉴클레오타이드 내지 약 1000 또는 이상 뉴클레오타이드이다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌[Ausubel, F.M. 등, eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링 방법은 문헌[DePrimo 등 (2003), BMC Cancer, 3:3]에 기재되어 있다. 요약하면, 프로토콜은 하기와 같다: 제1-가닥 cDNA 합성을 준비하기 위한 (dT)24 올리고머를 이용하여 총 RNA로부터 이중-가닥 cDNA를 합성한 다음, 랜덤 헥사머 프라이머를 이용하여 제2 가닥 cDNA를 합성한다. 상기 이중-가닥 cDNA는 바이오티닐화된 리보뉴클레오타이드를 이용한 cRNA의 시험관내 전사를 위한 주형으로서 사용된다. cRNA는 Affymetrix(Santa Clara, CA, USA)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화된 다음, 인간 게놈 어레이 상에서 밤새 혼성화된다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 생성물은 종양 샘플의 면역조직화학, 미세적정 플레이트를 이용한 고체상 면역분석, 웨스턴 블랏팅, 2차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유세포측정 및 특정 단백질의 검출을 위한 당해분야에서 공지된 다른 방법에 의해 분석될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. 숙련가는 IAP의 상향조절의 검출, IAP 변이체 또는 돌연변이체의 검출, 또는 11q22 증폭의 검출을 위한 모든 그와 같은 공지된 기술이 본 사례에서 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
IAP와 같은 단백질의 비정상적인 수준은 표준 단백질 분석, 예를 들면, 본원에 기재된 상기 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 상승된 수준 또는 과발현은 또한 케미콘 인터내셔널(Chemicon International)의 것과 같은 분석으로 단백질 수준을 측정함으로써 조직 샘플, 예를 들면, 종양 조직에서 검출될 수 있다. 관심있는 단백질은 샘플 용해물로부터 면역침전되어 그것의 수준이 측정될 것이다.
IAP(이의 동형체를 포함함)의 과발현 또는 상승의 측정을 위한 대안적인 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이는 예를 들면 문헌[Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2), 101-8)]에 의해 기재된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 분석 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.
따라서 이들 모든 기술은 또한 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하는데 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 추가 측면은 스크리닝되고 IAP에 대해 친화성을 갖는 화합물(즉 IAP 길항제)을 이용한 치료에 민감할 질환 또는 병태로부터 고통받거나 고통받을 위험성에 있는 것으로 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 IAP 패밀리 멤버 중 하나 이상(예를 들면 cIAP 및/또는 XIAP)의 과발현을 갖는 하위-집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 IAP의 과발현을 야기하는 세포유전적 이상을 갖는 것으로서 선택된 환자, 예를 들면, 11q22 증폭을 갖는 것으로서 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
순환하는 바이오마커와 조합된 혈관 정상화의 MRI 결정(예를 들면 혈액량, 상대적인 혈관 크기, 및 혈관 투과성을 측정하는 MRI 구배 에코, 스핀 에코, 및 콘트라스트 증대를 이용함)은 또한 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 대해 확인하는데 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 추가 측면은 IAP에 의해 매개된 질환 상태 또는 병태의 진단 및 치료 방법이며, 상기 방법은 (i) 환자가 고통받고 있거나 고통받을 수 있는 질환 또는 병태가 IAP에 대해 친화성을 갖는 화합물을 이용한 치료에 민감할 것인지 여부를 결정하기 위해 환자를 스크리닝하는 것; 및 (ii) 환자가 질환 또는 병태에 민감하다고 명시되는 경우, 그 후에 상기 환자에게 식 (I)의 화합물 및 본원에서 규정된 바와 같은 이의 하위그룹 또는 예를 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 제형
활성 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 그것을 약제학적 조성물(예를 들면 제형)로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은, 상기에서 규정된 바와 같은 약제학적 조성물, 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 임의로 다른 치료 또는 예방제와 함께, 식 (I)의 적어도 하나의 화합물(및 본원에서 규정된 바와 같은 이의 하위-그룹)을 포함하는(예를 들면 혼합하는) 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)은, 예를 들면, 담체(예를 들면 고체, 액체 또는 반-고체 담체), 보조제, 희석제, 충전제 또는 증량제, 과립화제, 코팅제, 방출 조절제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁화제, 증점제, 풍미제, 감미제, 맛 차폐제, 안정제 또는 약제학적 조성물에서 종래 사용된 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다. 다양한 유형의 약제학적 조성물을 위한 부형제의 예는 하기에 더 상세히 제시되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상(예를 들면 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율에 어울리는, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분과 양립가능한 관점에서 "허용가능"해야 한다.
식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있으며, 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내, 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 조성물이 비경구 투여를 위해 의도되는 경우, 이들은 주사, 주입 또는 다른 전달의 수단에 의해 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여를 위해 또는 표적 장기 또는 조직 내로의 직접적인 전달을 위해 제형화될 수 있다. 상기 전달은 볼러스 주사, 단기 주입 또는 더 긴 기간 주입에 의할 수 있고 수동적인 전달을 통할 수 있거나 적당한 주입 펌프 또는 주사기 드라이버의 이용을 통할 수 있다.
비경구 투여를 위해 조정된 약제학적 제형은 항산화제, 버퍼, 정균제, 보조용매, 계면 활성제, 유기 용매 혼합물, 사이클로덱스트린 착화제, 유화제(유화 제형을 형성하고 안정화하기 위함), 리포좀을 형성하기 위한 리포좀 구성성분, 폴리머 겔을 형성하기 위한 겔화성 폴리머, 동결건조 보호제 및 그 중에서도, 활성 성분을 가용성 형태로 안정화시키고 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만들기 위한 제제의 조합을 함유할 수 있는, 수성 및 비-수성 멸균한 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 또한 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균한 현탁액의 형태를 취할 수 있다(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀, 바이알 및 미리충전된 주사기로 제공될 수 있으며, 사용하기 바로 전에 멸균한 액체 담체, 예를 들면 주사용 물의 첨가만을 요하는 동결건조된(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다.
약제학적 제형은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 하위-그룹을 동결건조함으로써 제조될 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동건조하는 절차를 지칭한다. 따라서, 냉동-건조 및 동결건조는 본원에서 동의어로서 사용된다.
즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균한 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 멸균한 수용액 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 뿐만 아니라 사용하기 바로 전에 멸균한 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균한 분말을 포함할 수 있다.
적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 카복시메틸셀룰로오스 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 해바라기유, 홍화유, 옥수수유 또는 올리브유), 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유체성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 증점 또는 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본 발명의 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 긴장성을 조절하는 제제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 장기적인 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연하는 제제의 포함에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 예를 들면 주사로 또는 주입에 의해 정맥내 투여에 적합한 형태이다. 정맥내 투여의 경우, 용액은 그 자체로 복용되거나, 투여 전 주입 봉지(0.9% 염수 또는 5% 덱스트로오스와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유함) 내로 주입될 수 있다.
또 하나의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 피하(s.c.) 투여에 적합한 형태이다.
경구 투여에 적합한 약제학적 복용 형태는 정제(코팅된 또는 미코팅된), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 당의정, 알약, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 구강 패치를 포함한다.
따라서, 정제 조성물은 당 또는 당 알코올, 예를 들면 락토오스, 수크로오스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유도된 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 또는 셀룰로오스 또는 그것의 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 같은 불활성 희석제 또는 담체와 함께 활성 화합물의 단위 투여를 함유할 수 있다. 정제는 또한 결합 및 과립화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제(예를 들면 팽윤성 가교결합된 폴리머, 예컨대 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스), 윤활제(예를 들면 스테아레이트), 보존제(예를 들면 파라벤), 항산화제(예를 들면 BHT), 완충제(예를 들면 포스페이트 또는 시트레이트 버퍼), 및 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 발포성제와 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 그러한 부형제는 잘 알려져 있으며 본원에 상세하게 논의될 필요가 없다.
정제는 위액과 접촉시 약물을 방출하거나(즉시 방출 정제), 장기적인 기간 동안 제어된 방식으로 방출하거나(제어 방출 정제), 또는 GI 관의 특정 여역과 접촉시 약물을 방출하도록 설계될 수 있다.
캡슐 제형은 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류일 수 있고 고체, 반-고체, 또는 액체 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴 또는 합성 또는 식물 유래된 이의 등가물로부터 형성될 수 있다.
고체 복용 형태(예컨대; 정제, 캡슐 등)는 코팅되거나 비-코팅될 수 있다. 코팅은 보호 필름(예를 들면 폴리머, 왁스 또는 니스)으로서 또는 약물 방출을 제어하거나 심미적 또는 확인 목적을 위한 기전으로서 작용할 수 있다. 코팅(예를 들면 Eudragit™ 유형 폴리머)은 위-장관 내에서 원하는 위치에 활성 성분을 방출하도록 설계될 수 있다. 따라서, 코팅은 위장관 내에서 어떤 pH 조건 하에서 분해되됨으로써 위에서 또는 회장, 십이지장, 공장 또는 결장에서 화합물을 선택적으로 방출하도록 선택될 수 있다.
코팅 대신에, 또는 코팅 외에, 약물은 방출제어물질, 예를 들면 위장관에서 제어된 방식으로 화합물을 방출하도록 조정될 수 있는 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스 내에서 제공될 수 있다. 대안적으로 약물은 폴리머 코팅, 예를 들면 폴리메타크릴레이트 폴리머 코팅 내에서 제공될 수 있고, 이는 위장관에서 다양한 산도 또는 알칼리도의 조건 하에 화합물을 선택적으로 방출하도록 조정될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅은 침식가능 폴리머(예를 들면 말레산 무수물 폴리머)의 형태를 취할 수 있고 이는 상기 복용 형태가 위장관을 통과할 때 실질적으로 연속적으로 침식된다. 또 하나의 대안에서, 상기 코팅은 소화관에서 미생물 작용 하에 붕해되도록 설계될 수 있다. 추가 대안으로서, 활성 화합물은 화합물의 방출의 삼투 제어를 제공하는 전달 시스템으로 제형화될 수 있다. 삼투 방출 및 다른 지연 방출 또는 지속 방출 제형(예를 들면 이온교환수지에 기초한 제형)은 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 담체를 이용하여 제형화되고, 나노입자의 형태로 투여될 수 있으며, 상기 나노입자의 증가된 표면적은 이들의 흡수를 돕는다. 또한, 나노입자는 세포 내로 직접적인 침투의 가능성을 제공한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 2006년 3월 13일에 공개된 Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573에 의해 편집된 "Nanoparticle Technology for Drug Delivery"에서 기술되어 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한 문헌[J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, and in Sinha 등, Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 대략 1%(w/w) 내지 대략 95%(w/w) 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 대략 20%(w/w) 내지 대략 90%(w/w) 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90% 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들면, 단위 용량 형태, 예컨대 앰풀, 바이알, 좌약, 미리-충전된 주사기, 드라제, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는 제형의 원하는 물리적 형태에 따라 선택될 수 있고, 예를 들면, 희석제(예를 들면 충전제 또는 증량제와 같은 고형 희석제; 및 용매 및 보조용매와 같은 액체 희석제), 붕해제, 완충제, 윤활유, 유동 조제, 방출 제어(예를 들면 방출 지연 또는 지연 폴리머 또는 왁스)제, 결합제, 과립화제, 안료, 가소제, 항산화제, 보존제, 풍미제, 맛 차폐제, 긴장성 조정제 및 코팅제로부터 선택될 수 있다.
숙련가는 제형에서 사용하기 위한 성분의 적절한 양을 선택할 전문직식을 가질 것이다. 예를 들면 정제 및 캡슐은 전형적으로 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활유, 0-5% 유동 조제 및/또는 0-99%(w/w) 충전제/ 또는 증량제(약물 용량에 좌우됨)를 함유한다. 이들은 또한 0-10%(w/w) 폴리머 결합제, 0-5%(w/w) 항산화제, 0-5%(w/w) 안료를 함유할 수 있다. 서방출 정제는 또한 0-99%(w/w) 방출 조절(예를 들면 지연) 폴리머(용량에 좌우됨)를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 막 코트는 전형적으로 0-10%(w/w) 폴리머, 0-3%(w/w) 안료, 및/또는 0-2%(w/w) 가소제를 함유한다.
비경구 제형은 전형적으로 0-20%(w/w) 버퍼, 0-50%(w/w) 공용매, 및/또는 0-99%(w/w) 주사용 물(WFI)(용량에 좌우되고 만약 동결건조되는 경우)을 함유한다. 근육내 데포를 위한 제형은 또한 0-99%(w/w) 오일을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 활성 성분을 고형 담체와 조합하고, 원한다면 수득한 혼합물을 과립화하고, 원하거나 필요하면 적절한 부형제의 첨가 후 상기 혼합물을 정제, 당의정 코어 또는 캡슐로 가공함으로써 수득될 수 있다. 이들은 또한 활성 성분을 측정된 양으로 확산되거나 방출되는 것을 허용하는 폴리머 또는 왁스 매트릭스 내로 혼입되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 고체 분산물로서 제형화될 수 있다. 고체 분산물은 2 이상의 고체의 균질한 극도록 미세한 분산상들이다. 고체 분산물의 하나의 유형인 고체 용액(분자적으로 분산 시스템)은, 약제학적 기술에서 사용하기 위해 잘 알려져 있으며(Chiou 및 Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971) 참고) 용해 속도를 증가시키고 저조하게 수용성 약물의 생체이용률을 증가시키는데 유용하다.
본 발명은 또한 상기 기재된 고체 용액을 포함하는 고체 복용 형태를 제공한다. 고체 복용 형태는 정제, 캡슐, 츄어정 및 분산성 또는 발포성 정제를 포함한다. 공지된 부형제는 원하는 복용 형태를 제공하기 위해 고체 용액과 혼합될 수 있다. 예를 들면, 캡슐은 (a) 붕해제 및 활택제, 또는 (b) 붕해제, 활택제 및 계면활성제와 혼합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 또한 캡슐은 증량제, 예컨대 락토오스 또는 미세결정성 셀룰로오스를 함유할 수 있다. 정제는 적어도 하나의 붕해제, 활택제, 계면활성제, 증량제 및 활제와 혼합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 츄어정은 증량제, 활택제, 및 원한다면 추가의 감미제(예컨대 인공 감미제), 및 적당한 풍미제와 혼합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 고체 용액은 또한 약물 및 적합한 폴리머의 용액을 당 비드('non-pareils')와 같은 불활성 담체의 표면상에 분무함으로써 형성될 수 있다. 이들 비드는 차후에 캡슐 내에 충전되거나 정제로 압축될 수 있다.
약제학적 제형은 단일 패키지, 보통 블리스터 팩 내에 전체 치료 과정을 함유하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다. 환자 팩은 환자 처방에서 정상적으로 빠져있는 환자 팩에 함유된 포장 삽입물에 대해 항상 접근성을 갖는다는 점에서, 약사가 벌크 공급으로부터 약제의 환자의 공급분을 나누는 전통적 처방에 비해 이점을 갖는다. 포장내 삽입물의 포함은 의사의 설명과 함께 환자 수용상태를 개선하는 것으로 나타났다.
국소용 및 코 전달을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 액적 및 삽입물(예를 들면 안구내 삽입물)을 포함한다. 그러한 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 제형의 예는 활성 화합물을 함유하는 형상화된 주형가능한 또는 왁스 물질로부터 형성될 수 있는 페서리 및 좌약을 포함한다. 활성 화합물의 용액은 또한 직장 투여를 위해 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입성 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 디바이스 또는 에어로졸 분배 디바이스를 이용한 표준 형태로 투여될 수 있다. 그러한 디바이스는 잘 알려져 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말화된 제형은 락토오스와 같은 불활성 고형 분말화된 희석제와 함께 활성 화합물을 전형적으로 포함한다.
식 (I)의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 이와 같이, 전형적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하는데 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들면, 제형은 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들면 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 범위 내에서, 화합물의 특정한 하위 범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분(보다 일반적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들면 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램(예를 들면 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들면 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 더욱 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들면 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들면 100 밀리그램 내지 1 그램의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하는데 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들면 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다.
치료 방법
본원에서 규정된 바와 같은 식 (I)의 화합물 및 하위-그룹은 IAP에 의해 매개된 다양한 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, XIAP 및/또는 cIAP와 같은 IAP에 의해 매개된 질환 상태 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 추가 측면에 따라 본원에 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 XIAP 및/또는 cIAP와 같은 IAP를 과발현시키는 질환 상태 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 질환 상태 및 병태의 예는 상기에 제시되어 있으며, 특히 암을 포함한다.
화합물은 일반적으로 그러한 투여를 필요로 하는 대상, 예를 들면 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다.
화합물은 전형적으로 치료적으로 또는 예방적으로 유용한 양이며 일반적으로 비독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나, 어떤 경우(예를 들면 생명을 위협하는 질환의 경우), 식 (I)의 화합물을 투여하는 이점은 임의의 독성 효과 또는 부작용의 약점보다 더 클 수 있고, 이 경우에 그것은 독성의 정도와 연관된 양으로 화합물을 투여하는데 바람직한 것으로 간주될 수 있다.
화합물은 유익한 치료 효과를 유지하기 위해 장기간 투여되거나 짧은 기간 동안만 투여될 수 있다. 대안적으로 이들은 연속적 방식으로 또는 간헐적 복용을 제공하는 방식(예를 들면 맥동 방식)으로 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 전형적인 1일 용량은, 필요한 경우 더 높거나 더 낮은 용량이 투여될 수 있음에도 불구하고, 체중의 킬로그램 당 100 피코그램 내지 100 밀리그램, 더욱 전형적으로 체중의 킬로그램 당 5 나노그램 내지 25 밀리그램, 및 더욱 일반적으로 체중의 킬로그램 당 10 나노그램 내지 15 밀리그램(예를 들면 10 나노그램 내지 10 밀리그램, 및 더욱 전형적으로 킬로그램 당 1 마이크로그램 내지 킬로그램 당 20 밀리그램, 예를 들면 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램)의 범위일 수 있다. 식 (I)의 화합물은 1일 기준으로 또는 반복된 기준으로 예를 들면 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6, 또는 7, 또는 10 또는 14, 또는 21, 또는 28일마다 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 용량, 예를 들면 1 내지 1500 mg, 2 내지 800 mg, 또는 5 내지 500 mg, 예를 들면 2 내지 200 mg 또는 10 내지 1000 mg, 10, 20, 50 및 80 mg을 포함하는 용량의 특정한 예로 경구로 투여될 수 있다. 화합물은 매일 1회 또는 1회 넘게 투여될 수 있다. 화합물은 연속적으로 투여될 수 있다(즉 치료 계획의 지속시간 동안 중단 없이 매일 투여함). 대안적으로, 화합물은 간헐적으로 투여될 수 있다(즉, 치료 치료의 지속시간 내내, 1주일과 같은 주어진 기간 동안 연속적으로 투여한 다음 1주일과 같은 기간 동안 중단한 다음, 1주일 등과 같은 또 다른 기간 동안 연속적으로 투여함). 간헐적 투여를 포함하는 치료 치료의 예는, 투여가 1주 투여, 1주 비투여; 또는 2주 투여, 1주 비투여; 또는 3주 투여, 1주 비투여; 또는 2주 투여, 2주 비투여; 또는 4주 투여, 2주 비투여; 또는 1주 투여, 3주 비투여의 주기(1주 이상의 주기, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9주 또는 10주 이상의 주기 동안)인 치료를 포함한다.
하나의 특정한 복용 계획에서, 환자는 최대 10일 동안, 특히 1주 동안 최대 5일간 매일 1시간의 기간 동안 식 (I)의 화합물의 주입을 제공받을 것이며, 상기 치료는 2 내지 4주, 특히 3주마다 원하는 간격으로 반복될 것이다.
더 상세하게는, 환자는 5일간 매일 1시간의 기간 동안 식 (I)의 화합물의 주입을 제공받을 수 있으며, 상기 치료는 3주마다 반복될 수 있다.
또 하나의 특정한 복용 계획에서, 환자는 30분 내지 1시간 동안 주입을 제공받은 다음, 가변적인 지속시간, 예를 들면 1시간 내지 5시간, 예를 들면 3시간의 유지 주입을 제공받는다.
추가 특정한 복용 계획에서, 환자는 12시간 내지 5일간의 기간 동안 연속적인 주입, 특히, 24시간 내지 72시간의 연속적인 주입을 제공받는다.
궁극적으로, 그러나, 투여된 화합물의 양 및 사용된 조성물의 유형은 치료될 질환 또는 생리적 병태의 특성에 적합할 것이며, 의상의 재량에 있을 것이다. IAP 길항제는 단일 제제로서 또는 다른 항암제와 조합으로 사용될 수 있음이 발견되었다. 예를 들면, 세포자멸사를 유도하는 길항제를 상이한 기전을 통해 작용하는 또 다른 제제와 조합하여 세포 성장을 조절함으로써 암 발달의 특유한 특징 중 둘을 치료하는 것이 유익할 수 있다. 조합 실험은, 예를 들면, 문헌[Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55]에 기재된 바와 같이, 수행될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 화합물은 단독 치료제로서 투여될 수 있거나 이들은 특정한 질환 상태, 예를 들면 신생물성 질환, 예컨대 위에서 규정된 바와 같은 암의 치료를 위해 하나 이상의 다른 화합물(또는 치료)과의 조합 치료으로 투여될 수 있다. 상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약효 물질, 보다 상세하게는, 암 치료치료에서 다른 항암제 또는 보조제(치료치료에서의 지지 물질)와 조합하여 유익하게 이용될 수 있다. 식 (I)의 화합물과 함께(동시든 상이한 시간 간격이든) 투여될 수 있는 다른 치료제 또는 치료의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure 112015046243425-pct00024
토포이소머라제 I 억제제;
Figure 112015046243425-pct00025
항대사물질;
Figure 112015046243425-pct00026
튜불린 표적 치료제;
Figure 112015046243425-pct00027
DNA 결합제 및 토포이소머라제 II 억제제;
Figure 112015046243425-pct00028
알킬화제;
Figure 112015046243425-pct00029
모노클로날 항체;
Figure 112015046243425-pct00030
항-호르몬;
Figure 112015046243425-pct00031
신호 전달 억제제;
Figure 112015046243425-pct00032
프로테아솜 억제제;
Figure 112015046243425-pct00033
DNA 메틸 전이효소;
Figure 112015046243425-pct00034
싸이토카인 및 레티노이드;
Figure 112015046243425-pct00035
염색질 표적화된 치료;
Figure 112015046243425-pct00036
방사선치료; 및
Figure 112015046243425-pct00037
다른 치료 또는 예방제.
항암제 또는 보조제(또는 그것의 염)의 특정한 예는, 하기 그룹 (i)-(xlvi), 및 임의로 그룹(xlvii)으로부터 선택된 제제 중 어느 것을 비제한적으로 포함한다:
(i) 백금 화합물, 예를 들면 시스플라틴(아미포스틴과 임의로 조합됨), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
(ii) 탁산 화합물, 예를 들면 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합된 입자(Abraxane™), 도세탁셀, 카바지탁셀 또는 라로탁셀;
(iii) 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들면 캄프토테신 화합물, 예를 들면 캄프토테신, 이리노테칸(CPT11), SN-38, 또는 토포테칸;
(iv) 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들면 항-종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들면 에토포사이드, 또는 테니포사이드;
(v) 빈카 알카로이드, 예를 들면 빈블라스틴, 빈크리스틴, 리포좀 빈크리스틴(Onco-TCS), 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌 또는 빈베시르;
(vi) 뉴클레오사이드 유도체, 예를 들면 5-플루오로우라실(5-FU, 류코보린과 임의로 조합됨), 젬시타빈, 카페시타빈, 테가푸르, UFT, S1, 클라드리빈, 사이타라빈(Ara-C, 시토신 아라바이노사이드), 플루다라빈, 클로파라빈, 또는 넬라라빈;
(vii) 항대사물질, 예를 들면 클로파라빈, 아미노프테린, 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 사이타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌, 티오퓨린, 6-머캅토퓨린, 또는 하이드록시우레아(하이드록시카바마이드);
(viii) 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들면 사이클로포스파마이드, 클로르암부실, 카르무스틴(BCNU), 무스틴, 티오테파, 멜팔란, 트레오설판, 로무스틴(CCNU), 알트레타민, 부설판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 이포스파마이드(메스나와 임의로 조합됨), 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 우라실, 메클로레타민, 메틸사이클로헥실클로로에틸나이트로수레아, 또는 니무스틴(ACNU);
(ix) 안트라사이클린, 안트라센디온 및 관련된 약물, 예를 들면 다우노루비신, 독소루비신(덱스라족산과 임의로 조합됨), 독소루비신의 리포좀 제형(예를 들면 Caelyx™, Myocet™, Doxil™), 아이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 암사크린, 또는 발루비신;
(x) 에포틸론, 예를 들면 익사베필론, 파투필론, BMS-310705, KOS-862 및 ZK-EPO, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 데스옥시에포틸론 B(에포틸론 D 또는 KOS-862로도 공지됨), 아자-에포틸론 B(BMS-247550으로도 공지됨), 아울리말라이드, 이소라울리말라이드, 또는 류에테로빈;
(xi) DNA 메틸 전이효소 억제제, 예를 들면 테모졸로마이드, 아자시티딘 또는 데시타빈;
(xii) 항엽산제, 예를 들면 메토트렉세이트, 페메트렉세드 디나트륨, 또는 랄티트렉세드;
(xiii) 세포독성 항생제, 예를 들면 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 필리카마이신, 또는 미트라마이신;
(xiv) 튜불린-결합제, 예를 들면 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
(xv) 신호 전달 억제제, 예컨대 키나아제 억제제(예를 들면 EGFR(상피 성장 인자 수용체) 억제제, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, PDGFR(혈소판-유도된 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI(다중 표적 키나아제 억제제), Raf 억제제, mTOR 억제제, 예를 들면 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 도보티닙, 악시티닙, 닐로티닙, 반데타닙, 바탈리닙, 파조파닙, 소라페닙, 선니티닙, 템시롤리무스, 에버롤리무스(RAD 001), 또는 베무라페닙(PLX4032/RG7204);
(xvi) 오로라 키나아제 억제제, 예를 들면 AT9283, 바라세르닙(AZD1152), TAK-901, MK0457(VX680), 세니세르팁(R-763), 다누세르팁(PHA-739358), 알리세팁(MLN-8237), 또는 MP-470;
(xvii) CDK 억제제, 예를 들면 AT7519, 로스코비틴, 셀리시클립, 알보시딥(플라보피리돌), 디나시클립(SCH-727965), 7-하이드록시-스타우로스포린(UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032(SNS-032로도 알려짐), PHA533533, PD332991, ZK-304709, 또는 AZD-5438;
(xviii) PKA/B 억제제 및 PKB(akt) 경로 억제제, 예를 들면 AT13148, AZ-5363, 세마포어, SF1126 및 MTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 유사체, AP23841 및 AP23573, 칼모듈린 억제제(포크헤드 전좌 억제제), API-2/TCN(트리시리빈), RX-0201, 엔자스타우린 HCl(LY317615), NL-71-101, SR-13668, PX-316, 또는 KRX-0401(페리포신/ NSC 639966);
(xix) Hsp90 억제제, 예를 들면 AT13387, 허비마이신, 젤다나마이신(GA), 17-알릴아미노-17-데스메톡시젤다나마이신(17-AAG) 예를 들면 NSC-330507, Kos-953 및 CNF-1010, 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시젤다나마이신 하이드로클로라이드(17-DMAG), 예를 들면 NSC-707545 및 Kos-1022, NVP-AUY922(VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024(BIIB-021 경구 퓨린), 가네테스핍(STA-9090), SNX-5422(SC-102112) 또는 IPI-504;
(xx) 모노클로날 항체(비접합된 또는 접합된 방사선동위원소, 독소 또는 다른 제제), 항체 유도체 및 관련된 요소들, 예컨대 항-CD, 항-VEGFR, 항-HER2 또는 항-EGFR 항체, 예를 들면 리툭시맙(CD20), 오파투무맙(CD20), 이브리투모맙 티욱세탄(CD20), GA101(CD20), 토시투모맙(CD20), 에프라투주맙(CD22), 린투주맙(CD33), 젬투주맙 오조가마이신(CD33), 알렘투주맙(CD52), 갈릭시맙(CD80), 트라스투주맙(HER2 항체), 페르트주맙(HER2), 트라스투주맙-DM1(HER2), 에르투막소맙(HER2 및 CD3), 세툭시맙(EGFR), 파니투무맙(EGFR), 네시투무맙(EGFR), 니모투주맙(EGFR), 베바시주맙(VEGF), 이필리무맙(CTLA4), 카투막수맙(EpCAM 및 CD3), 아바고보맙(CA125), 파를레투주맙(엽산 수용체), 엘로투주맙(CS1), 데노수맙(RANK 리간드), 피지투무맙(IGF1R), CP751,871(IGF1R), 마파투무맙(TRAIL 수용체), metMAB(met), 미투모맙(GD3 강글리오사이드), 납투모맙 에스타페나톡스(5T4), 또는 실툭시맙(IL6);
(xxi) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질(SERMs) 또는 에스트로겐 합성의 억제제, 예를 들면 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파솔로덱스, 또는 랄록시펜;
(xxii) 방향화효소 억제제 및 관련된 약물, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 아미노글루테티마이드, 미토탄 또는 보로졸;
(xxiii) 안티안드로겐(즉 안드로겐 수용체 길항제) 및 관련된 제제, 예를 들면 바이칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타미드, 사이프로테론, 또는 코토코나졸;
(xxiv) 호르몬 및 유사체, 예컨대 메드록시프로게스테론, 디에틸스틸베스트롤(디에틸스틸보에스트롤로도 알려짐) 또는 옥트레오타이드 같은 유사체;
(xxv) 스테로이드, 예를 들면 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 플루옥시메스트론 또는 고시폴,
(xxvi) 스테로이드성 사이토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-분해효소 억제제(CYP17), 예를 들면 아비라테론;
(xxvii) 성선자극호르몬 방출 호르몬 작용제 또는 길항제(GnRAs), 예를 들면 아바렉릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤라이드 아세테이트, 트리프토렐린, 부세렐린, 또는 데슬로렐린;
(xxviii) 글루코코르티코이드, 예를 들면 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타존;
(xxix) 분화제, 예컨대 레티노이드, 렉시노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA) 예를 들면 아큐탄, 알리트레티노인, 벡사로텐, 또는 트레티노인;
(xxx) 파르네실전이효소 억제제 예를 들면 티피파르닙;
(xxxi) 염색질 표적화된 치료치료, 예컨대 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제, 예를 들면 나트륨 부티레이트, 수베로일아닐라이드 하이드록사마이드산 (SAHA), 덱시펩타이드(FR 901228), 다시노스태트(NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스태트, 클라마이도신, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101, 또는 아피시딘;
(xxxii) 프로테아솜 억제제, 예를 들면 보르테조밉, 카르필조밉, CEP-18770, MLN-9708, 또는 ONX-0912;
(xxxiii)광역학적 약물, 예를 들면 리보프린 나트륨 또는 테모포르핀;
(xxxiv) 해양 유기체-유도된 항암제, 예컨대 트라벡티딘;
(xxxv) 방사선면역치료를 위한 방사선표지 약물, 예를 들면 입자-발광 동위원소(예를 들면 , 요오드 -131, 이트륨 -90) 또는 알파 입자-발광 동위원소(예를 들면, 비스무트-213 또는 악티늄-225), 예를 들면 이브리투모맙 또는 요오드 토시투모맙;
(xxxvi) 텔로머라제 억제제, 예를 들면 텔로메스타틴;
(xxxvii) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들면 바티마스테이트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
(xxxviii) 재조합 인터페론(예컨대 인터페론-γ 및 인터페론 α) 및 인터루킨(예를 들면 인터루킨 2), 예를 들면 알데스류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 또는 페그인터페론 알파 2b;
(xxxix) 선택적 면역반응 조절물질, 예를 들면 탈리도마이드, 또는 레날리도마이드;
(xl) 치료적 백신, 예컨대 시푸류셀-T(Provenge) 또는 OncoVex;
(xli) 사이토카인-활성제는 피시바닐, 로무르타이드, 시조피란, 빌루리진, 또는 티모신을 포함한다;
(xlii) 삼산화 비소;
(xliii) G-단백질 커플링된 수용체(GPCR) 억제제, 예를 들면 아트라센탄 ;
(xliv) 효소, 예컨대 L-아스파라기나제, 페가스파르가스, 라스부리카제, 또는 페가데마제;
(xlv) DNA 치유 억제제, 예컨대 PARP 억제제 예를 들면, 올라파립, 벨라파립, 이니파립, INO-1001, AG-014699, 또는 ONO-2231;
(xlvi) 사멸 수용체의 작용제(예를 들면 TNF-관련된 세포자멸사 유도 리간드(TRAIL) 수용체), 예컨대 마파투무맙(예전에 HGS-ETR1), 코나투무맙(예전에 AMG 655), PRO95780, 렉사투무맙, 둘라네르민, CS-1008 , 아포맙 또는 재조합 TRAIL 리간드, 예컨대 재조합 인간 TRAIL/Apo2 리간드;
(xlvii) 예방제(보조제); 즉 화학치료제와 연관된 어떠한 부작용을 줄이거나 완화하는 제제들, 예를 들면
- 항구토제,
- 화학치료 관련된 호중구감소증의 지속을 방지하거나 감소시키며 혈소판, 적혈구 또는 백혈구, 예를 들면 인터루킨-11(예를 들면 오프렐베킨), 에리트로포이에틴(EPO) 및 이의 유사체(예를 들면 다르베포에틴 알파), 콜로니-자극 인자 유사체, 예컨대 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF)(예를 들면 사르그라모스팀), 및 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF) 및 이의 유사체(예를 들면 필그라스팀, 페그필그라스팀)의 감소된 수치로부터 발생하는 합병증을 예방하는 제제,
- 뼈 흡수를 억제하는 제제, 예컨대 데노수맙 또는 비스포스포네이트, 예를 들면 졸레드로네이트, 졸레드론산, 팔미드로네이트 및 이반드로네이트,
- 염증성 반응을 억제하는 제제, 예컨대 덱사메타존, 프레드니손, 및 프레드니솔론,
- 호르몬 소마토스타틴의 합성 형태, 예를 들면 옥트레오타이드 아세테이트와 같은 말단비대증 또는 다른 희귀 호르몬-생산 종양을 갖는 환자에서 성장 호르몬 및 IGF-1(및 다른 호르몬)의 혈액 수준을 감소시키는데 사용되는 제제,
- 엽산, 예컨대 류코보린, 또는 폴린산의 수준을 감소시키는 약물에 대한 해독제,
- 통증을 위한 제제, 예를 들면 모르핀, 디아모르핀 및 펜타닐과 같은 아편제,
- 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID), 예컨대 COX-2 억제제, 예를 들면 셀레콕십, 에토리콕십 및 루미라콕십,
- 점막염을 위한 제제, 예를 들면 팔리페르민,
- 식욕부진, 악액질, 부종 또는 혈전색전성 에피소드, 예컨대 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 부작용의 치료를 위한 제제.
본 발명의 조합 내에 존재하는 각 화합물은 개별적으로 다양한 복용 계획 및 다른 복용 경로를 통해 제공될 수 있다. 이와 같이, 둘 이상의 제제 중 각각의 약량학은 상이할 수 있다. 각각은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 그 또는 그녀의 공통된 일반적인 지식을 통해 복용 계획 및 사용하는 조합 치료를 알 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 기존 조합 치료에 따라 투여되는 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 표준 조합 치료의 예가 하기에 제공된다.
탁산 화합물은 체표면적의 제곱미터 당 50 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들면 75 내지 250 mg/m2의 복용량, 특히 치료과정 당 파클리탁셀의 경우 175 내지 250 mg/m2의 복용량 및 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/m2으로 유리하게 투여된다.
캄프토테신 화합물은 체표면적의 제곱미터 당 0.1 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들면 1 내지 300 mg/m2의 복용량, 특히 치료과정 당 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/m2의 복용량 및 토포테닌의 경우 약 1 내지 2 mg/m2의 복용량으로 유리하게 투여된다.
항-종양 포도필로톡신 유도체는 체표면적의 제곱미터 당 30 내지 300 mg (mg/m2), 예를 들면 50 내지 250 mg/m2의 복용량, 특히 치료과정 당 에토포사이드의 경우 약 35 내지 100 mg/m2의 복용량 및 테니포사이드의 경우 약 50 내지 250 mg/m2의 복용량으로 유리하게 투여된다..
항-종양 빈카 알카로이드는 체표면적의 제곱미터 당 2 내지 30 mg (mg/m2)의 복용량, 특히 치료과정 당 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/m2의 복용량, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/m2의 복용량, 및 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/m2의 복용량으로 유리하게 투여된다.
항-종양 뉴클레오사이드 유도체는 체표면적의 제곱미터 당 200 내지 2500 mg (mg/m2), 예를 들면 700 내지 1500 mg/m2의 복용량, 특히 치료과정 당 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/m2의 복용량, 젬시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/m2의 복용량 및 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/m2의 복용량으로 유리하게 투여된다.
질소 머스타드 또는 니트로소우레아아 같은 알킬화제는 체표면적의 제곱미터 당 100 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들면 120 내지 200 mg/m2의 복용량, 특히, 사이클로포스파마이드의 경우 약 100 내지 500 mg/m2의 복용량, 클로르암부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 복용량, 카르무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/m2의 복용량, 및 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/m2의 복용량으로 유리하게 투여된다.
항-종양 안트라사이클린 유도체는 체표면적의 제곱미터 당 10 내지 75 mg (mg/m2), 예를 들면 15 내지 60 mg/m2의 복용량, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/m2의 복용량, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/m2의 복용량, 및 아이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/m2의 복용량으로 유리하게 투여된다.
항여포호르몬제는 특정 제제 및 치료될 병태에 따라 매일 약 1 내지 100 mg의 복용량으로 유리하게 투여된다. 타목시펜은 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여되며, 이는 치료 효과를 달성하고 유지하기 위한 충분한 시간 동안 치료를 계속한다. 아나스트로졸은 1일 1회 약1mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 드롤록시펜은 1일 1회 약 20-100mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 랄록시펜은 1일 1회 약 60mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 엑세메스탄은 1일 1회 약 25mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다.
항체는 체표면적의 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg (mg/m2)의 복용량, 또는 상이한 경우 본 기술분야에서 공지된 대로 유리하게 투여된다. 트라스투주맙은 체표면적의 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg (mg/m2), 특히 치료과정당 2 내지 4 mg/m2의 복용량으로 유리하게 투여된다.
식 (I)의 화합물이 1, 2, 3, 4 이상의 다른 치료제(바람직하게는 1 또는 2, 더 바람직하게는 1)와의 조합 치료에서 투여되는 경우, 상기 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 둘 이상의 화합물은 일정한 기간 이내에 그리고 유리하거나 상승적인 효과가 달성되는 것을 보증하는데 충분한 양과 방식으로 투여될 것이다. 순차적으로 투여될 때, 이들은 가까운 간격으로(예를 들면 5-10분 동안) 또는 더 긴 간격으로(예를 들면 1, 2, 3, 4 이상의 시간이 떨어져 있거나, 필요한 경우 더 긴 시간이 떨어져 있음) 투여될 수 있고, 정확한 용량 치료는 치료제의 특성에 비례한다. 이들 복용량은 예를 들면 치료 과정당 1회, 2회 이상으로 투여될 수 있고, 이는 예를 들면 7, 14, 21 또는 28일간 반복될 수 있다.
투여의 바람직한 방법 및 순서 및 조합의 각 성분에 대한 각각의 투여량 및 치료는 특졍한 다른 의약 제제 및 투여될 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경오, 치료될 특정 종양 및 치료될 특정 숙주에 좌우될 것이다. 투여의 최적 방법 및 순서 및 복용량 및 치료는 종래의 방법을 이용하여 그리고 본원에 제시된 정보에 비추어 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
조합으로서 제공될 때 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상 다른 항암제(들)의 중량비는 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 복용량 및 투여 빈도는, 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 사용된 다른 항암제(들), 치료될 특정한 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 다이어트, 투여 시기 및 일반적인 신체 조건, 투여 방식 뿐만 아니라 개인이 투여하고 있는 다른 약물치료에 좌우된다. 더욱이 효과적인 일일량은 치료될 대상의 반응에 좌우되고/거나 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 좌우되어 줄어들거나 증가될 수 있음이 분명하다. 식 (I)의 본 발명의 화합물 및 또 하나의 항암제에 대한 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 특히 1/5 내지 5/1, 더욱더 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비-화학치료적 처리, 예컨대 방사선치료, 광역학적 치료, 유전자 치료; 수술 및 조절된 다이어트와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 방사선치료 및 화학치료를 위해 종양 세포를 감작화하는데 있어서 치료적 적용을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"로서 사용될 수 있거나 또 하나의 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 조합으로 제공될 수 있다. 일 구현예에서 본 발명의 화합물은 화학감작제로서 사용하기 위한 것이다.
용어 "방사선감작제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/거나 이온화 방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다 .
용어 "화학감작제"는 화학치료에 대해 세포의 민감도를 증가시키고/거나 화학치료제로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재 x-선의 방사선과 함께 방사선감작제를 이용한다. x-선 활성화된 방사선감작제의 예는, 비제한적으로, 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 이의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체를 포함한다.
암의 광역학적 치료(PDT)은 감작제의 방사선 활성제로서 가시광선을 이용한다. 광역학적 방사선감작제의 예는 비제한적으로 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 틴 에티오포르피린, 페오보르바이드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체를 포함한다.
방사선감작제는 비제한적으로 표적 세포로의 방사선감작제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가의 방사선과 함께 또는 추가의 방사선 없이 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환의 치료를 위한 다른 치료적으로 효과적인 화합물을 포함하는, 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
화학감작제는, 비제한적으로 표적 세포로의 방사선감작제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학치료제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료적으로 효과적인 화합물을 포함하는, 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들면 베라파밀은, 허용된 화학치료제에 대해 내성인 종양 세포에서 화학감작을 확립하는 항신생물 제제 및 약물-민감성 악성종양에서 상기 화합물의 효능을 강력하게 하는 항신생물 제제와 조합으로 유용하다.
또 하나의 화학치료제와 함께 조합 치료에서 사용하기 위해, 식 (I)의 화합물 및 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 다른 치료제는, 예를 들면, 2, 3, 4, 또는 그 이상의 치료제를 함유하는 복용 형태로, 즉 모든 구성성분을 함유하는 일원화된 약제학적 조성물로 함께 제형화될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 개별적인 치료제는 별도로 제형화될 수 있고, 임의로 그것의 용도에 대한 설명서와 함께, 키트의 형태로 함께 제공될 수 있다.
일 구현예에서 하나 이상(예를 들면 1 또는 2)의 다른 치료제(예를 들면 상기에서 기재된 바와 같은 항암제)와 식 (I)의 화합물의 조합이 제공된다.
또 하나의 구현예에서, 암의 예방 또는 치료에서와 같은 치료치료에서 사용하기 위한 하나 이상(예를 들면 1 또는 2)의 다른 치료제(예를 들면 항암제)와 조합된 식 (I)의 화합물이 제공된다.
일 구현예에서 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 치료제(들)와 함께 식 (I)의 화합물을 포함한다.
또 하나의 구현예에서 본 발명은 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 본 발명의 따른 조합의 용도에 관한 것이다.
추가 구현예에서 본 발명은 암으로 고통받고 있는 환자의 치료에서 동시의, 개별적인 또는 순차적인 사용을 위한 조합된 제제로서, 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 기재된 특정 구현예를 참조하여 예시될 것이나, 이에 제한되지 않는다. 화합물은 AutoNom(MDL)과 같은 자동화 명명 패키지를 이용하여 명명되거나 화학적 공급자에 의해 명명된 바와 같다.
하기 합성 절차는 사용된 방법의 예시를 위해 제공되며, 제시된 제조 또는 단계의 경우 사용된 전구체는 제시된 설명 내의 단계에 따라 합성된 개별적인 배치로부터 반드시 유래되지 않을 수 있다. 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
Figure 112015046243425-pct00038
Figure 112015046243425-pct00039
NMR 데이타: 달리 명시하지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance I 분광기 상에서 25℃에서 기록되었다. 데이타는 Topspin 2.1 소프트웨어를 이용하여 가공 및 분석되었다. NMR 데이터의 경우, 할당된 양성자의 수가 분자 내 양성자의 이론적 수보다 적은 경우, 분명하기 누락된 신호(들)이 용매 및/또는 물 피크에 의해 가려지는 것으로 추정된다. 또한, 스펙트럼이 양성자성 NMR 용매에서 수득되는 경우, 용매를 이용한 NH 및/또는 OH 양성자의 교환이 일어나고, 따라서 상기 신호가 정상적으로 관찰되지 않는다.
IR 데이타 : IR 스펙트럼은 Bruker 알파 P IR 분광기를 이용하여 기록하였다.
분석적 및 분취 LC-MS 시스템
분석적 LC-MS 시스템 및 방법 설명
하기 실시예에서, 화합물은 하기 제시된 시스템 및 작동 조건을 이용하여 질량 분광계에 의해 규명되었다. 상이한 동위원소를 갖는 원자들이 존재하고 단일 질량이 언급되는 경우, 화합물에 대해 언급된 질량은 단일이성질체 질량(즉 35Cl; 79Br 등)이다.
Waters 플랫폼 LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: Waters 2795
질량 스펙트럼 검출기: Micromass Platform LC
PDA 검출기: Waters 2996 PDA
● 플랫폼 MS 조건:
모세관 전압: 3.6 kV (ES 음극 상에서 3.40 kV)
콘 전압: 30 V
공급원 온도: 120 ℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 방식: 전기분무 양성 또는 전기분무 음성 또는 전기분무 양성 & 음성
Waters Fractionlynx LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: 2767 오토샘플러 - 2525 2원 구배 펌프
질량 스펙트럼 검출기: Waters ZQ
PDA 검출기: Waters 2996 PDA
● Fractionlynx MS 조건:
모세관 전압: 3.5 kV (ES 음극 상에서 3.25 kV)
콘 전압: 40 V (ES 음극 상에서 25 V)
공급원 온도: 120 ℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 방식: 전기분무 양성 또는 전기분무 음성 또는 전기분무 양성 & 음성
Agilent 1200 SL -6140 LC-MS 시스템 - RAPID:
HPLC 시스템: Agilent 1200 시리즈 SL
질량 스펙트럼 검출기: Agilent 6140 single quadrupole
Second 검출기: Agilent 1200 MWD SL
● Agilent MS 조건:
모세관 전압: ES 음극 상에서 4000V (ES 음극 상에서 3500V)
단편or/Gain: 100
게인: 1
건조 가스 흐름: 7.0 L/분
가스 온도: 345 ℃
분무기 압력: 35 psig
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 방식: 전기분무 양성-음성 스위칭
분취 LC-MS 시스템 및 방법 설명
분취 LC-MS은 본원에 기재된 화합물과 같은 작은 유기 분자의 정제를 위해 사용되는 표준 및 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광분석법(MS)을 위한 방법은 조 물질의 보다 나은 분리 및 MS에 의한 샘플의 개선된 검출을 제공하기 위해 달라질 수 있다. 분취 구배 LC 방법의 최적화는 다양한 칼럼, 휘발성 용출액 및 조절물질, 및 구배를 포함할 것이다. 분취 LC-MS 방법을 최적화한 다음 이들을 이용하여 화합물을 정제하는 방법은 당해 기술분야 잘 알려져 있다. 그러한 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.
기재된 것에 대한 대안적인 시스템 및 방법이 사용될 수 있음을 당해분야의 숙련가는 인식할 것임에도 불구하고, 분취 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 몇 가지 시스템이 하기에 기재되어 있다. 본원에 제공된 정보로부터 또는 대안적인 크로마토그래피 시스템을 이용하여, 당해분야의 숙련가는 분취 LC-MS에 의해 본원에 기재된 화합물을 정제할 수 있다.
Waters Fractionlynx 시스템:
● 하드웨어:
2767 Dual 루프 오토샘플러/분획 콜렉터
2525 분취 펌프
칼럼 선택을 위한 CFO(column fluidic organiser)
보충 펌프로서 RMA(Waters reagent manager) as 보충 펌프
Waters ZQ 질량 분광분석기
Waters 2996 광 다이오드 Array 검출기
Waters ZQ 질량 분광분석기
● Waters MS 작동 조건:
모세관 전압: 3.5 kV (ES 음극 상에서 3.2 kV)
콘 전압: 25 V
공급원 온도: 120 ℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 방식: 전기분무 양성 또는 전기분무 음성
Agilent 1100 LC-MS 분취 시스템:
● 하드웨어:
오토샘플러: 1100 시리즈 "prepALS"
펌프: 분취 유동 구배를 위한 1100 시리즈 "PrepPump" 및 분취 유동에서 펑핑 조절물질을 위한 1100 시리즈 "QuatPump"
UV 검출기: 1100 시리즈 "MWD" 다중 파장 검출기
MS 검출기: 1100 시리즈 "LC-MSD VL"
분획 콜렉터: 2 x "분취-FC"
보충 펌프: " Waters RMA"
Agilent Active Splitter
● Agilent MS 작동 조건:
모세관 전압: 4000 V (ES 음성 상에서 3500 V)
단편화/게인: 150/1
건조 가스 흐름: 12.0 L/분
가스 온도: 350 ℃
분무기 압력: 50 psig
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 방식: 전기분무 양성 또는 전기분무 음성
● 칼럼:
상업적으로 이용가능한 칼럼(비키랄 및 키랄 모두)이 사용될 수 있으며, 이로써 이동상, 유기 조절물질 및 pH 변화와 함께, 이들은 광범위한 선택성의 측면에서 가장 큰 포괄을 가능하게 하였다. 모든 칼럼은 제조업체가 권고한 작동 조건에 따라 사용하였다. 전형적으로 5 마이크로 입자 크기를 갖는 컬럼이 이용가능한 경우 사용되었다. 예를 들면, Waters사로부터의 컬럼(비제한적으로 XBridge™ Prep OBD™ C18 및 Phenyl, Atlantis® Prep T3 OBD™ 및 Sunfire™ Prep OBD C18 5 μm 19 x 100 mm를 포함함), Phenomenex (비제한적으로 Synergy MAX-RP 및 LUX™ Cellulose-2를 포함함), Astec(비제한적으로 V, V2 및 T2를 포함하나 이에 제한되지 않는 Chirobiotic™ 칼럼) 및 Diacel®(비제한적으로 Chiralpak® AD-H를 포함함)이 스크리닝에 이용가능하였다.
● 용출액:
이동상 용출액은 칼럼 분리능을 최적화하기 위해 칼럼 제조업체가 권고한 고정상 제한과 함께 선택되었다.
● 방법:
비키랄 분취 크로마토그래피
기재된 화합물 예는 문헌[Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007]에 기재된 바와 같은 추천에 따라 개발된 방법을 이용하여, 명시된 경우 HPLC 정제를 겪었다.
키랄 분취 크로마토그래피
키랄 고정상(CSP)을 이용한 분취 분리는 거울상이성질체 혼합물의 분해능을 적용하는 자연 기술이다. 동등하게, 그것은 부분입체이성질체 및 비키랄 분자의 분리에 적용될 수 있다. CSP 상에서의 분취 키랄 분리를 최적화한 다음 이를 이용하여 화합물을 정제하는 방법은 당해기술에 잘 알려져 있다. 그러한 방법은 문헌[Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998]에 기재되어 있다.
제조 1: ( R )-2-((S)-2- 벤질옥시카보닐아미노 -3- 하이드록시 - 프로피오닐 -아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민 (375 mL)을 (R)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (100 g, 0.716 mol), EDC (165 g, 0.86 mol), 카보벤질옥시-L-세린 (171.4 g, 0.716 mol) 및 DCM (3.6 L)의 냉각된 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 질소 하에서 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 진공에서 40 ℃에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화된 탄산나트륨 (1 L), 물 (1 L)로 희석하고 EtOAc (2 L, 2 x 1 L)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 2 M 염산 (1 L), 포화된 염수 용액 (1 L)으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 40 ℃에서 농축하여, 표제 화합물 (172 g)을 무색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (Me-d3-OD): 7.44-7.28 (6H, m), 5.13 (2H, s), 4.46 (1H, d), 4.43 (1H, d), 4.25 (1H, t), 3.82-3.68 (5H, m), 1.39 (3H, d).
제조 2: ( 3S,6R )-3- 하이드록시메틸 -6- 메틸 -피페라진-2,5- 디온
(R)-2-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (172 g, 0.53 mol)에 10% Pd / C (8.6 g), MeOH (530 mL) 및 사이클로헥센 (344 mL)을 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류했다. MeOH (500 mL)을 부가하고 1 시간 동안 환류를 계속했다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 뜨거운 MeOH (2 x 500 mL)로 케이크를 세정했다. 조합된 여과물을 농축했다. 수득한 고형물을 2-부타논 (400 mL)에서 슬러리화하고 휘발유 (400 mL)을 서서히 10 분에 걸쳐 부가했다. 30 분 동안 교반한 후, 고형물을 여과하고, 케이크를 2:1 휘발유 / 2-부타논 (300 mL)로 세정했다. 필터 케이크를 진공에서 40 ℃에서 건조시켜서, 표제 화합물 (68.3 g)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (1H, s), 7.90 (1H, s), 5.11 (1H, t), 3.92 (1H, q), 3.80-3.71 (1H, m), 3.71-3.60 (1H, m), 3.58-3.47 (1H, m), 1.24 (3H, d).
제조 3: ((2R,5R)-5- 메틸 -피페라진-2-일)-메탄올 하이드로클로라이드
(3S,6R)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피페라진-2,5-디온 (34 g, 0.215 mol)에 THF (1 M, 1.6 L, 1.6 mol) 중 보란의 용액을 부가하고 혼합물을 18 시간 동안 70 ℃로 가열했다. 용액을 얼음에서 냉각시키고, 그 다음 MeOH (425 mL)을 서서히 부가하고, 그 다음 5 M 염산 (113 mL)을 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하고 그 다음 주위 온도로 냉각했다. 수득한 고형물을 여과하고, 케이크를 THF (200 mL)로 세정하고 진공에서 40 ℃에서 건조시켜서, 표제 화합물 (39.3 g)을 무색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 9.79 (3H, s), 5.59 (1H, s), 3.76-3.40 (5H, m), 3.19-2.94 (2H, m), 1.28 (3H, d).
제조 4: (2R,5R)-5- 하이드록시메틸 -2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert - 부틸 에스테르
MeOH (96 mL) 중 ((2R,5R)-5-메틸-피페라진-2-일)-메탄올 하이드로클로라이드 (20 g, 119 mmol)에 0 ℃ (빙욕)에서 트리에틸아민 (48.7 mL, 357 mmol)을 부가했다. MeOH (145 mL) 중 tert -부틸 디카보네이트 (61 g, 280 mmol)을 30 분에 걸쳐 부가했다. 반응 온도를 <10 ℃에서 1 시간 동안 유지하고, 주위 온도로 1 시간에 걸쳐 따뜻하게 하고 그 다음 18 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응을 농축하고 잔여물을 에탄올 (397 mL)에서 용해시켰다. 물 (397 mL) 중 NaOH (23.8 g, 595 mmol)의 용액을 부가하고 반응을 18 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 다음 주위 온도로 냉각했다. 혼합물을 1M HCl (~300 mL)로 (pH 측정기를 사용하여) pH 9로 중화시키고, 그 다음 클로로포름 (3 x 700 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 재용해시키고 농축하고, 그 다음 진공에서 40 ℃에서 건조시켜서, 표제 화합물 (21 g, 75%)을 무색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (Me-d3-OD): 4.20-4.07 (1H, m), 3.79 (1H, dd), 3.71-3.58 (2H, m), 3.54 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 3.18-3.01 (1H, m), 3.01-2.89 (1H, m), 2.55 (1H, dd), 1.48 (9H, s), 1.25 (3H, s).
제조 5: (2R,5R)-4-벤질-5- 하이드록시메틸 -2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00040
(2R,5R)-5-하이드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3.48 g, 15.1 mmol), 벤즈알데하이드 (1.76 g, 16.6 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.84 g, 18.1 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (30 mL)의 혼합물을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 그 다음 포화된 수성 NaHCO3 (150 mL) 및 DCM (3 x 50 mL) 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 그 다음 진공에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 휘발유 중 30% EtOAc)로 표제 화합물 (4.588 g, 74%)을 무색 고형물로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 321.
제조 6: (2R,5R)-4-벤질-5- 클로로메틸 -2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드 (570 μL, 7.35 mmol)을 DCM (30 mL) 중 TEA (2.6 mL, 18.4 mmol)를 함유하는 (2R,5R)-4-벤질-5-하이드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 6.12 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응을 수성 NH4Cl 및 DCM 사이에서 분할했다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 크로마토그래피 (휘발유 중 30% EtOAc)로 표제 화합물 (1.6 g)을 백색 고형물로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 339.
제조 7: (2R,5S)-5-(4,4-디메틸-2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2- 메틸피페라진 -1-카 복실 산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00041
(2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.85 g 2.5 mmol), 4,4-디메틸피롤리딘-2-온 (0.37 g, 3.3 mmol), 탄산칼륨 (1.04 g, 7.5 mmol), 요오드화칼륨 (1.25 g, 7.5 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 4 일 동안 교반하고, 그 다음 물 (50 mL)로 냉각하고 DCM (3 x 30 mL) 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 크로마토그래피 (휘발유 구배 중 0 -50% EtOAc)로 오일 (0.236 g)을 얻었다. 이러한 물질을 10% 탄소상 팔라듐 상에서 20 ℃ 및 1 bar에서 18 시간 동안 수소첨가했다. 촉매를 여과로 제거하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분할했다. 수성 상을 고형 NaHCO3로 염기성화하고 그 다음 DCM (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜서 표제 화합물 (0.188 g)을 고형물로서 얻었다. [M+H]+ = 326.
제조 8: (2R,5S)-4-벤질-2- 메틸 -5-(4- 메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00042
4-메틸-피롤리딘-2-온 (0.2 g, 2.2 mmol)을 DMF (8 mL)에서 용해시키고 이것에 NaH (미네랄 오일에서 분산된 60%) (77 mg, 2.2 mmol)을 부가하고 이것을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이것에 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.5 mmol)을 부가하고 반응을 4 시간 동안 80 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 및 포화된 (aq) 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에서 분할했다. 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 구배 용출, 0 - 100%, 휘발유 중 EtOAc)로 표제 화합물 (0.52 g, 87%)을 맑은 무색 오일로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 402.
제조 9: (2R,5S)-2- 메틸 -5-(4- 메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00043
(2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.52 g, 1.3 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.2 g, 0.14 mmol)을 에탄올 (7 mL) 및 빙초산 (3 mL)에서 용해시키고 수소 하에서 1 bar에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축했다. 포화된 (aq) 중탄산나트륨 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)을 부가했다. EtOAc 층을 분리하고 수성상을 더 많은 EtOAc (10 mL x2)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (146 mg, 36%)을 맑은 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5.76 (1H, s), 3.97 (1H, s), 3.63-3.39 (3H, m), 3.14-2.89 (5H, m), 2.41-2.26 (3H, m), 1.94-1.80 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.13 (3H, d), 1.04 (3H, dd).
아래에 열거된 화합물을, 제조 8 및 9에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 적절한 고리형 아미드로부터 제조했다:
9A: (2R,5S)-2-메틸-5-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 4.18-4.08 (1H, m), 3.91 (1H, dd), 3.86-3.54 (7H, m), 3.30-3.19 (3H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.76-2.68 (1H, m), 2.50 (1H, dd), 1.49 (9H, s), 1.24 (3H, d).
9B: (2R,5S)-2-메틸-5-(3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 4.19-4.13 (1H, m), 3.95-3.79 (3H, m), 3.79-3.57 (4H, m), 3.31-3.20 (4H, m), 2.54 (1H, dd), 1.96 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.25 (3H, d).
9C: (2R,5S)-5-(3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 326.
9D: (2R,5S)-5-(5,5-디메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5.77 (1H, s), 3.99 (1H, s), 3.49 (1H, d), 3.33 (3H, s), 3.23-2.77 (4H, m), 2.44-2.29 (1H, m), 1.58-1.20 (15H, m), 1.13 (3H, d).
9E: (2R,5S)-5-(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.17 (1H, s), 4.08-3.59 (4H, m), 3.22 (4H, s), 2.49 (1H, d), 1.98 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.69 (1H, s), 1.48 (9H, s), 1.23 (3H, s).
9F: (2R,5S)-2-메틸-5-((1S,4R)-3-옥소-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.28 (3H, s), 4.24-4.06 (1H, m), 3.86 (1H, s), 3.71 (1H, d), 3.67-3.64 (1H, m), 3.44-3.30 (1H, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.82 (1H, s), 2.57 (1H, dd), 2.18 (1H, s), 1.72-1.56 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.40 (1H, d), 1.24 (3H, d).
9G: (2R,5S)-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 346.
9H: (2R,5S)-5-(3,3-디플루오로-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.04-3.93 (1H, m), 3.64-3.55 (1H, m), 3.55-3.38 (3H, m), 3.18-3.03 (2H, m), 2.99 (1H, dd), 2.68 (1H, d), 2.42-2.29 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.12 (3H, d).
9I: (2R,5S)-2-메틸-5-(7-옥소-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 340.
9J: (2R,5S)-2-메틸-5-((R)-2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.33-4.01 (3H, m), 4.01-3.80 (2H, m), 3.71 (1H, d), 3.46-3.33 (1H, m), 3.33-3.14 (4H, m), 3.14-2.97 (1H, m), 2.60-2.48 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.39-1.02 (7H, m); 및 (2R,5S)-2-메틸-5-((S)-2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.35-4.23 (1H, m), 4.23-3.65 (5H, m), 3.57-3.13 (5H, m), 3.13-2.93 (1H, m), 2.51 (1H, dd), 1.56-1.39 (9H, m), 1.39-0.99 (6H, m); (부분입체이성질체 혼합물로서 제조하고 플래시 크로마토그래피에 의해 분리됨).
9K: (2R,5S)-2-메틸-5-(5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 347.
9L: tert-부틸 (2R,5S)-2-메틸-5-({3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일}메틸)피페라진-1-카복실레이트; MS: [M+H]+ = 347.
9M: tert-부틸 (2R,5S)-2-메틸-5-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트; MS: [M+H]+ = 312.
9N: tert-부틸 (2R,5S)-5-[(2,5-디옥소피페라진-1-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-카복실레이트; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14-8.05 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.93-3.87 (1H, m), 3.79 (2H, d), 3.51-3.44 (1H, m), 3.08 (2H, d), 3.03-2.93 (1H, m), 2.90 (1H, d), 2.77 (1H, dd), 2.68 (1H, s), 2.34 (1H, s), 1.40 (9H, s), 1.13 (3H, s).
9O: (2R,5S)-5-((2S,3R)-2,3-디메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.15-4.04 (1H, m), 4.04-3.88 (4H, m), 3.53 (1H, d), 3.27-3.20 (1H, m), 3.16 (1H, s), 3.11-2.99 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.36-2.25 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.12 (3H, d), 1.08 (6H, d).
아래에 열거된 화합물을, 제조 8 및 9에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 적절한 고리형 아미드로부터 제조했다. 적절한 경우, 부분입체이성질체 혼합물을 아래에서 명시된 바와 같이 키랄 HPLC로 임의로 분리했다:
9P: (2R,5S)-2-메틸-5-((R)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (N-벤질 단계에서 분리됨, 더 빠른 용출 이성질체); [M + H]+ = 312.
9Q: (2R,5S)-2-메틸-5-((S)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (N-벤질 단계에서 분리됨, 더 느린 용출 이성질체); 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 4.23-4.15 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.62-3.49 (1H, m), 3.30-3.18 (4H, m), 3.18-3.03 (1H, m), 2.63-2.46 (3H, m), 2.18-2.05 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.16 (3H, d).
9R: (2R,5S)-5-((S)-4,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.14 (1H, t), 3.95-3.84 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.42 (1H, d), 3.37-3.00 (6H, m), 2.97 (1H, t), 2.57-2.36 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.72 (1H, br), 1.47 (9H, s), 1.23 (3H, d), 1.12 (3H, d).
9T: (2R,5S)-5-((RS)-2-에틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 342.
9U: (2R,5S)-5-((RS)-4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 416.
9V: (2R,5S)-5-((R 또는 S)-4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (N-벤질 단계에서 분리됨, 더 빠른 용출); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.02-3.92 (1H, m), 3.84-3.72 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.49-3.40 (2H, m), 3.06 (1H, dd), 3.03-2.97 (2H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.32 (1H, dd), 2.22-2.12 (1H, m), 1.91 (1H, dd), 1.42-1.30 (11H, m), 1.12 (3H, d), 0.86 (3H, t).
9W: (2R,5S)-5-((R 또는 S)-4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (N-벤질 단계에서 분리됨, 더 느린 용출); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.02-3.92 (1H, m), 3.84-3.72 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.49-3.40 (2H, m), 3.06 (1H, dd), 3.03-2.97 (2H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.32 (1H, dd), 2.22-2.12 (1H, m), 1.91 (1H, dd), 1.42-1.30 (11H, m), 1.12 (3H, d), 0.86 (3H, t).
9X: (2R,5S)-5-((R)-4,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.22-3.93 (2H, m), 3.70 (1H, d), 3.43 (1H, d), 3.38-3.09 (5H, m), 3.09-2.88 (2H, m), 2.62-2.52 (1H, m), 2.46 (1H, dd), 2.27 (3H, s), 1.78 (1H, s), 1.52-1.44 (9H, m), 1.23 (3H, d), 1.12 (3H, d).
9Y: (2R,5S)-5-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르.
9Z: (2R,5S)-5-(6-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 364.
9AA: (2R,5S)-2-메틸-5-(7-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 347.
9BB: (2R,5S)-5-(2,2-디메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르.
9CC: (2R,5S)-5-((2S,3R)-2,3-디메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 342.
9DD: (2R,5S)-5-((S)-2-메톡시메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.33 (1H, d), 4.07 (1H, d), 3.99-3.92 (2H, m), 3.88 (1H, dd), 3.83-3.71 (1H, m), 3.55-3.42 (2H, m), 3.42-3.33 (1H, m), 3.30-3.27 (3H, m), 3.27-3.20 (1H, m), 3.08 (2H, d), 3.01 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 2.38-2.28 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.12 (3H, d).
9EE: (2R,5S)-5-(5-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 364.
9FF: (2R,5S)-5-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 364.
9GG: (2R,5S)-5-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 364.
제조 10: 2- 클로로 -5- 아이오도 -피리딘-4- 일아민
N-아이오도석신이미드 (24.75 g, 110.0 mmol)을 아세토니트릴 (400 mL) 중 2-클로로-피리딘-4-일아민 (12.85 g, 100.0 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 교반하고 밤새 환류에서 유지했다. 실온으로 냉각시, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 EtOAc (250 mL), 포화된 티오황산나트륨 (100 mL) 및 물 (250 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 × 250 mL)로 세정하고, 분리하고 용매를 진공에서 제거하여 오렌지색 오일을 얻었고, 이것에 대해 칼럼 실리카상 크로마토그래피를 수행했다. 휘발유 중 30-50% EtOAc에 의한 구배 용출로 옅은 오렌지 고형물을 얻었고 이것을 휘발유 (80 mL) 중 25% EtOAc로 헹구었다. 고형물을 여과로 수집하고 흡입 건조하여 표제 화합물 (7.32 g)을 황백색 고형물로서 얻었다. 모액을 진공에서 농축 건조하고 잔여물에 대해 칼럼 실리카상 크로마토그래피를 수행했다. 휘발유 중 30-50% EtOAc에 의한 용출로 추가의 순수한 물질 (1.90 g)을 얻었다. 조합된 수율 : (9.22 g, 36%) 1H NMR (DMSO-d6) 8.20 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.50 (2H, br s). MS: [M+H]+ 255.
제조 11: (2- 클로로 -5- 아이오도 -피리딘-4-일)-(2- 메틸 -알릴)-아민
칼륨 tert-부톡사이드 (4.56 g, 40.73 mmol)을 무수 THF (140 mL) 중 2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일아민 (8.62 g, 33.94 mmol)의 교반된 용액에 부가하고 혼합물을 실온에서 0.25 시간 동안 교반했다. 3-브로모-2-메틸-프로프-1-엔 (5.51g, 40.73 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 DCM (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물에 대해 칼럼 실리카상 크로마토그래피를 수행했다. 휘발유 중 5-20% EtOAc에 의한 구배 용출로 표제 화합물 (7.93 g, 76%)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.24 (1H, s), 6.50 (1H, br t), 6.39 (1H, s), 4.84 (1H, d), 4.73 (1H, d), 3.83 (2H, d), 1.70 (3H, s). MS: [M+H]+ 309.
제조 12: 6- 클로로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[3,2- c ]피리딘
팔라듐 (II) 아세테이트 (300 mg, 1.34 mmol), 나트륨 포르메이트 (2.40 g, 30.53 mmol), 테트라-n-부틸-염화암모늄 (8.48 g, 30.53 mmol) 및 트리에틸아민 (10.6 mL, 76.32 mmol)을 톨루엔 (200 mL) 및 물 (10 mL) 중 (2-클로로-5-아이오도-피리딘-4-일)-(2-메틸-알릴)-아민 (7.85 g, 25.44 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 교반하고 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 유지했다. 혼합물을 뜨거운 채로 여과하고 고형물을 톨루엔 (50 mL), 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 헹구었다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2×200 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물에 대해 칼럼 실리카상 크로마토그래피를 수행했다. 휘발유 중 30-100% EtOAc에 의한 용출로 표제 화합물 (4.12 g, 89%)을 무색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.72 (1H, s), 6.75 (1H, br s), 6.33 (1H, s), 3.32 (2H, d), 1.25 (6H, s). MS: [M+H]+ 183.
제조 13: 6- 클로로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1- 카복실산 tert - 부틸 에스테르
THF (20 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.3 g, 7.4 mmol)의 용액에 tert -부틸 디카보네이트 (4.1 g, 18.6 mmol) 및 디메틸-피리딘-4-일-아민 (2.22 g, 18.6 mmol)을 부가하고 용액을 2 시간 동안 교반했다. 물 (60 mL)을 부가하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 휘발유 - EtOAc 0-40%로 용출됨)로 표제 화합물 (1.04 g)을 얻었다. 1H NMR (Me-d3-OD): 8.04 (1H, s), 7.60 (1H, s), 3.81 (2H, s), 1.59 (9H, s), 1.40 (6H, s). MS: [M+H]+ = 283.
대안적인 절차: 칼륨 tert-부톡사이드 (600 mg, 5.36 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (800 mg, 4.38 mmol)의 교반된 용액에 부가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 무수 THF (15 mL) 중 디-tert -부틸 디카보네이트 (1.07 g, 4.89 mmol)의 용액을 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출했다. 유기 층들을 조합하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (1.19g, 96%)을 얻었고, NMR 데이타는 이전에 수득된 것과 일치했다.
제조 14: 5- 브로모 -2- 아이오도 -피리딘-3- 일아민
Figure 112015046243425-pct00044
3-아미노-5-브로모피리딘 (13.8 g, 79.8 mmol)을 아세트산 (440 mL)에서 용해시키고 질소 분위기 하에서 두었다. N-아이오도석신이미드 (16.15 g, 71.8 mmol)을 반응에 충전하고, 이것을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 농축하고 잔여물을 EtOAc (200 mL) 및 포화된 수성 탄산수소나트륨 (200 mL) 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 유기 상을 포화된 수성 탄산수소나트륨 (200 mL)으로 세정했다. 수성 상을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카; 70% DCM:30% 헵탄에 꽉차 있는 1.4 Kg, 헵탄 중 70-100% DCM로 용출됨)로 표제 화합물 (11.5 g)을 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.83 (1H, m), 7.04 (1H, m), 4.33 (2H, br s).
제조 15: (5- 브로모 -2- 아이오도 -피리딘-3-일)-(2- 메틸 -알릴)-아민
Figure 112015046243425-pct00045
표제 화합물을 제조 11에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조했고, 단, 5-브로모-2-아이오도피리디닐-3-아민, 칼륨 tert-부톡사이드 (1.1 당량) 및 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (1.1 당량)을 사용했다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 7.76 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.92 (2H, m), 4.61 (1H, s), 3.70 (2H, d), 1.69 (3H, s).
제조 16: 6- 브로모 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
Figure 112015046243425-pct00046
(5-브로모-2-아이오도-피리딘-3-일)-(2-메틸-알릴)-아민 (10.2 g, 28.9 mmol), 테트라부틸염화암모늄 (9.64 g, 34.7 mmol), 나트륨 포르메이트 (2.36 g, 34.7 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.97 g, 4.3 mmol), 트리에틸아민 (8.76 g, 86.7 mmol), 물 (12.1 mL) 및 디메틸 설폭사이드 (255 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 질소 하에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음 (100 g)의 부가로 냉각하고 그 다음 교반하면서 물 (200 mL)로 희석했다. 혼합물을 물 (1 L), 및 톨루엔 (600 mL)과 EtOAc (50 mL)의 혼합물 사이에서 분할했다. 유기 상을 물 (4 x 250 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4). 진공에서 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (SiO2, 40 - 60 석유 에테르 중 0 - 100% 디에틸 에테르에 의해 구배 용출됨)로 표제 화합물 (2.84 g)을 황색 고형물로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 227, 229.
제조 17: 6- 브로모 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00047
6-브로모-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.45 g, 10.8 mmol)을 THF (44 mL)에서 용해시키고 질소 분위기 하에서 두었다. 칼륨 tert-부톡사이드 (1.2 g, 10.8 mmol)을 반응에 부가하고, 이것을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 디-tert-부틸디카보네이트 (2.73 mL, 11.9 mmol)을 반응에 충전하고, 이것을 1 시간 동안 교반했다. 디-tert -부틸디카보네이트 (0.25 mL, 1.0 mmol)의 추가 충전물을 반응에 부가했다. 추가 45 분 후 반응을 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 수성물을 DCM (2 x 50 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카; 헵탄에 꽉 채워진 250 g, 5% EtOAc:헵탄으로 용출됨)로 표제 화합물 (2.3 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 327.
제조 18: 6-(4- 플루오로 -벤질)-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00048
6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (3.27 g, 10.0 mmol), 브롬화리튬 (2.58 g, 30.0 mmol), (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.136 g, 0.2 mmol), 1-메틸-2-피롤리디논 (30 mL) 및 THF (30 mL)의 질소-탈가스된 혼합물에 THF (0.5 M, 40 mL, 20 mmol) 중 4-플루오로-벤질아연 클로라이드의 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (150 mL) 및 5% 수성 시트르산 (30 mL)에 붓고 수득한 혼합물을 Et2O (3x70 mL)로 추출했다. 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (3x100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (SiO2, 휘발유 - EtOAc 0-30%로 용출됨)로 표제 화합물 (3.5 g, 99%)을 오일로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 357.
제조 19: 6-(4- 플루오로 -벤질)-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
Figure 112015046243425-pct00049
메탄올 (62.5 mL) 중 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (9.0 g, 25 mmol)의 용액을 5 M 염산 (62.5 mL)으로 처리하고 혼합물을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 그 다음 50 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 (200 mL) 및 EtOAc (3x) 사이에서 분할했다. 수성 상을 포화된 수성 NaHCO3에 서서히 붓고 수득한 고형물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (3.45 g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.81 (1H, s), 7.16 (2H, dd), 6.99 (2H, t), 6.58 (1H, d), 3.84 (2H, s), 3.38 (2H, s), 1.36 (6H, s). MS: [M+H]+ = 257. 추가의 표제 화합물 (1.5 g)을 조합된 유기 추출물의 수성 산 추출 및 조합된 수성 추출물의 차후의 염기화로 수득했다.
아래에 열거된 화합물을 제조 18 및 19에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다:
6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘; MS: [M+H]+ = 257.
6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘; MS: [M+H]+ = 275.
6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘; MS: [M+H]+ = 275.
3-(4-플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리다진; [M+H]+ = 258.
3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리다진; [M+H]+ = 276.
3-(1,1-디플루오로-부틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리다진; [M+H]+ = 242.
하기 화합물을 제조 19와 유사한 절차에 따라 상응하는 N-Boc 유도체로부터 제조했다:
(R)-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄올; [M+H]+ = 273.
(S)-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄올; [M+H]+ = 273.
1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-부탄-1-온; [M+H]+ = 219.
제조 20: 2- 클로로 -1-[6-(4- 플루오로벤질 )-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일]- 에타논 하이드로클로라이드
Figure 112015046243425-pct00050
아세토니트릴 (20 mL) 중 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (6.68 g, 26 mmol)의 교반된 서스펜션에 20 ℃에서, 꾸준히 0.2 시간에 걸쳐, 아세토니트릴 (10 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드 (3.83 g, 2.7 mL, 33.9 mmol)의 용액을 부가하고, 외부 얼음-메탄올 배쓰를 사용하여 20 ℃ 이하에서 반응 혼합물을 유지했다. 그 다음 맑은 용액을, 내부 온도가 0 ℃에 도달하자마자 수득하고, 고형물은 반응 혼합물로부터 결정화되기 시작했다. 교반을 20 ℃에서 1 시간 동안 계속하고 그 다음 톨루엔 (20 mL) 및 40 - 60 석유 에테르 (20 mL)을 서서히 부가하고 교반을 0.2 시간 동안 계속했다. 수득한 무색 고형물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (8.0 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (Me-d3-OD): 8.81 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.39-7.29 (2H, m), 7.16-7.04 (2H, m), 4.45 (2H, s), 4.19 (4H, s), 1.58 (6H, s). MS: [M+H]+ = 333.
아래에 열거된 화합물을 제조 20에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다:
20A: 2-클로로-1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-에타논 하이드로클로라이드; MS: [M+H]+ = 333.
20B: 2-클로로-1-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-에타논 하이드로클로라이드; MS: [M+H]+ = 351.
20C: 2-클로로-1-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 하이드로클로라이드; MS: [M+H]+ = 351.
20D: 2-클로로-1-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-에타논; MS: [M+H]+ = 317.
아래에 열거된 화합물을 제조 20에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다. 일부 경우에서, 생성물을 반응 혼합물 및 톨루엔 공비혼합물의 증발로서 단리시켜 과잉의 클로로아세틸 클로라이드를 제거하고 생성물은 추가로 정제되거나 특성화되지 않았다:
20F: 2-클로로-1-[3-(4-플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-에타논, 하이드로클로라이드; [M+H]+ = 334.
20G: 2-클로로-1-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-에타논, 하이드로클로라이드; [M+H]+ = 352.
20H: 2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로-부틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-에타논, 하이드로클로라이드; [M+H]+ = 318.
20J: 2-클로로-1-{6-[(4-플루오로-페닐)-(R)-하이드록시-메틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-에타논 하이드로클로라이드; [M+H]+ = 365.
20K: 2-클로로-1-{6-[(4-플루오로-페닐)-(S)-하이드록시-메틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-에타논 하이드로클로라이드; [M+H]+ = 365.
20L: 1-[1-(2-클로로-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-부탄-1-온 하이드로클로라이드; [M+H]+ = 295.
제조 21: (2R,5S)-5-(4,4-디메틸-2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-{2-[6-(4- 플루오로벤질 )-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일]-2-옥소-에틸}-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00051
2-클로로-1-[6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 하이드로클로라이드 (0.082 g, 0.21 mmol), (2R,5S)-5-(4,4-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.069 g, 0.21 mmol), 탄산칼륨 (0.116 g, 0.84 mmol), 요오드화칼륨 (0.070 g, 0.42 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)의 혼합물을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (30 mL) 및 DCM (3 x 15 mL) 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜서 표제 화합물 (0.128 g)을 오일로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 622.
아래에 열거된 화합물을, 필요에 따라 크로마토그래피에 의한 추가의 정제와 함께 제조 21에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다:
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 624.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 624.
(2R,5S)-5-(3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 522.
(2R,5S)-5-(5,5-디메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 624.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 608.
(2R,5S)-5-(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 620.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((1S,4R)-3-옥소-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 620.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 642.
(2R,5S)-5-(3,3-디플루오로-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 630.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(7-옥소-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 636.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 624.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((S)-2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 624.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 643.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R 또는 S)-2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; MS: [M+H]+ = 624.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-({3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일}메틸)피페라진-1-카복실레이트; MS: [M+H]+ = 643.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-({5-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피페라진-1-카복실레이트; MS: [M+H]+ = 643.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-[(2-옥소피페리딘-1-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트; [M+H]+ = 608.
tert-부틸 (2R,5S)-5-[(2,5-디옥소피페라진-1-일)메틸]-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트; [M+H]+ = 623.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(2R 또는 2S)-2-메틸-5-옥소모폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트; [M+H]+ = 642.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-[(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-카복실레이트; [M+H]+ = 638.
tert-부틸 (2R,5S)-5-{[(2S,3R)-2,3-디메틸-5-옥소모폴린-4-일]메틸}-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트; [M+H]+ = 638.
tert-부틸 (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸-5-{[(2S)-2-메틸-5-옥소모폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트; [M+H]+ = 608.
tert-부틸 (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸-5-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트; [M+H]+ = 626.
tert-부틸 (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-[(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-카복실레이트; [M+H]+ = 604.
아래에 열거된 화합물을, 필요에 따라 크로마토그래피에 의한 추가의 정제와 함께 제조 21에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다. 적절한 경우, 부분입체이성질체 혼합물을 아래에서 명시된 바와 같이 키랄 HPLC로 임의로 분리했다:
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(4,4-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 640.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(4,4-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 640.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert부틸 에스테르; [M + H]+ = 638.
(2R,5S)-5-(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 620.
(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(4,4-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 606.
(2R,5S)-5-((S)-4,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 637.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((S)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 627.
(2R,5S)-4-{2-[3-(4-플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((S)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 609.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 639.
(2R,5S)-5-(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-4-{2-[3-(4-플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 655.
(2R,5S)-4-{2-[3-(1,1-디플루오로-부틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 627.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 642.
(2R,5S)-4-{2-[3-(4-플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 643.
(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 627.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 642.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 626.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((S)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 626.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 626.
(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 592.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((S)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 626.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((S)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 626.
(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((S)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 592.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 660.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 660.
(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(3-옥소-1,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 627.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 661.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-에틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 656 [분취 HPLC에 의해 부분입체이성질체로 분리됨; 0.1% 디에틸아민을 함유하는 헵탄 - 에탄올 75/25로 용출하는 Chiralpak ADH].
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-((S)-4,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 655.
(2R,5S)-5-((R 또는 S)-4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 622 (더 빠른 용출 전구체로부터).
(2R,5S)-5-((R 또는 S)-4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 640 (더 빠른 용출 전구체로부터).
(2R,5S)-4-(2-{6-[(R)-(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 658.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-((R)-4,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 655.
(2R,5S)-5-((R 또는 S)-4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 622 (더 느린 용출 전구체로부터).
(2R,5S)-5-((R 또는 S)-4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 640 (더 느린 용출 전구체로부터).
(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-((RS)-2-에틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 622.
(2R,5S)-4-[2-(6-부티릴-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (9G 및 20L의 생성물로부터; [M + H]+ = 604.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 672.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(6-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 679.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 672.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(7-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 643.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(S)-(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 658.
(2R,5S)-5-(2,2-디메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 638.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-((S)-4,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 655.
(2R,5S)-4-{2-[3-(1,1-디플루오로-부틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-(6-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 645.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-((2S,3R)-2,3-디메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 656.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-((S)-2-메톡시메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 673.
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-((S)-2-메톡시메틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 654.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-(5-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 679.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 679.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(5-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 676.
(2R,5S)-5-(5-시아노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 685.
(2R,5S)-5-((S)-4,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 637.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-(5-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 677.
(2R,5S)-5-(5-시아노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 686.
(2R,5S)-5-((R 또는 S)-2-에틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-4-(2-{6-[(S)-(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (더 빠른 용출 전구체 51A로부터); [M + H]+ = 654.
(2R,5S)-5-((R 또는 S)-2-에틸-5-옥소-모폴린-4-일메틸)-4-(2-{6-[(S)-(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (더 느린 용출 전구체 51B로부터); [M + H]+ = 654.
(2R,5S)-5-(6-시아노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 685.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 679.
(2R,5S)-5-(6-시아노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 686.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-(6-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 677.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(6-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 676.
(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-5-(4-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 677.
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(4-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 676.
(2R,5S)-5-(4-시아노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-4-{2-[3-(2,4-디플루오로-벤질)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 686.
제조 22: (2R,5R)-4-{2-[6-(4- 플루오로 -벤질)-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일]-2-옥소-에틸}-5- 하이드록시메틸 -2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
미세 분쇄된 요오드화칼륨 (7.5 g, 45.26 mmol)을 (2R,5R)-5-하이드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (5.7 g, 24.89 mmol), 2-클로로-1-[6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 하이드로클로라이드 (8.35 g, 22.63 mmol) 탄산칼륨 (12.5 g, 90.51 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)의 혼합물에 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 (300 mL) 및 EtOAc (300 mL) 사이에서 분할하고 유기 상을 건조시키고 진공에서 증발시켜서 표제 화합물 (12.14 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 527.
제조 23: (2R,5R)-5- 클로로메틸 -4-{2-[6-(4- 플루오로 -벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일]-2-옥소-에틸}-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
메틸설포닐 클로라이드 (0.76 mL, 10 mmol)을 DCM (50 mL) 중 (2R,5R)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-하이드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (4.33 g, 8.23 mmol) 및 트리에틸아민 (3.6 mL, 24.7 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 용액을 실온으로 따뜻해 지도록 하고 질소 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 수성 염화암모늄 (100 mL) 및 DCM (100 mL) 사이에서 분할하고 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 휘발유 - EtOAc 0-70% 구배로 용출됨)로, 표제 화합물 (3.44 g, 77%)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 545.
제조 24: (2R,5S)-4-{2-[6-(4- 플루오로 -벤질)-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일]-2-옥소-에틸}-2- 메틸 -5-((R)-5- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일메틸)-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
(R)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온 (0.278 g, 2.75 mmol), (2R,5R)-5-클로로메틸-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 1.83 mmol), 요오드화칼륨 (0.606 g, 5.41 mmol) 및 탄산칼륨 (1.01 g, 7.34 mmol)을 아세토니트릴에서 슬러리화하고 48 시간 동안 90 ℃로 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고 DCM으로 희석했다. 고형물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출, 0-100%, 휘발유 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (271 mg)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 610.
제조 25: 5,5-디메틸- 옥사졸리딘 -2-온
1,1'-카보닐-디이미다졸 (1.82 g, 11.23 mmol)을 THF (20 mL) 중 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (1 g, 11.23 mmol)의 용액에 부가하고, 이것을 20 ℃에서 밤새 교반하고, 그 다음 반응을 진공에서 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 구배 용출, 0 - 100%, 휘발유 중 EtOAc)로 표제 화합물 (1.14 g, 87%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.39 (1H, s), 3.22 (2H, s), 1.35 (6H, s).
제조 26: 3,3- 디플루오로 - 피롤리딘 -2-온
하기에서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨: Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 3527-3534.
제조 27: (R)-5- 메틸 - 옥사졸리딘 -2-온
에탄올 (1.82 mL) 중 에틸 (R)-3-하이드록시 부티레이트 (3.0 g, 22.73 mmol)의 용액에 65% 수성 하이드라진 수화물 (1.74 mL, 36.4 mmol)을 부가했다. 반응을 가열 환류하고 실온으로 냉각했다. 형성된 침전물을 에탄올로 세정하면서 여과하고 진공 오븐에서 40 ℃에서 건조하여, (R)-3-하이드록시-부티르산 하이드라자이드 (1.95 g)을 무색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 4.35-4.08 (1H, m), 2.50-2.16 (2H, m), 1.22 (3H, d). 0 ℃ (빙욕)으로 냉각된 이러한 물질에, NaNO2 (1.45, 29.4 mmol) 및 5% 수성 황산 (36.7 mL)의 용액을 부가했다. 반응을 2 시간 동안 교반하고 DCM (3x)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물 (321 mg)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.98 (1H, s), 4.86-4.69 (1H, m), 3.71 (1H, t), 3.21 (1H, t), 1.47 (3H, d).
제조 28: 6-부틸-3,3-디메틸-5- 옥시 -2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-카복실산 tert -부틸 에스테르
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (2.82 g, 10 mmol), 브롬화리튬 (2.58 g, 30 mmol), (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.136 g, 0.2 mmol), 부틸아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M; 40 mL, 20 mmol), THF (30 mL) 및 NMP (30 mL)의 탈가스된 혼합물을 질소 하에서 20 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 에테르로 추출했다. 수성 상을 10% 수성 시트르산 (30 mL)로 처리하고 그 다음 에테르 (100 mL)로 재추출했다. 조합된 에테르 층들을 휘발유 (50 mL)로 처리하고, 그 다음 물 (3 x 80 mL)로 세정했다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 옅은 황색 오일 (2.90 g)을 얻었다. DCM 중 이러한 물질 및 3-클로로퍼벤조산 (3.0 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 추가의 3-클로로퍼벤조산 (1.0 g, 7.7 mmol)을 부가하고 교반을 1 시간 동안 계속했다. 그 다음 혼합물을 미리 충전된 실리카 카트리지에 직접 적용했다. 크로마토그래피 (SiO2 구배 용출, 0 - 20%, 휘발유 중 EtOAc)로 표제 화합물 (1.725 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 321.
하기 화합물을 제조 28과 유사한 절차에 따라 제조했다:
3-부틸-7,7-디메틸-2-옥시-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 322.
제조 29: 6-(1- 하이드록시 -부틸)-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
6-부틸-3,3-디메틸-5-옥시-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.72 g, 5.4 mmol) 및 아세트산 무수물 (10 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 빙수 (50 g)에 부었다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 그 다음 NaHCO3로 처리했다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 이러한 물질을 물 (2 mL), 메탄올 (10 mL) 및 수산화나트륨 (0.28 g)으로 처리하고 혼합물을 2 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 염수에 붓고 DCM (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (SiO2, 휘발유 구배 중 0 - 50% 에테르)로 표제 화합물 (1.44 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 321.
하기 화합물을 제조 29와 유사한 절차에 따라 제조했다:
3-(1-하이드록시-부틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 322.
제조 30: 6-(1,1- 디플루오로 -부틸)-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
디클로로메탄 (30 mL) 중 6-(1-하이드록시-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.44 g, 4.5 mmol) 및 망간 (IV) 옥사이드 (3.92, 45 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고 여과물을 증발시켜 고형물 (1.19 g)을 얻었다. DCM (4 mL) 중 이러한 물질의 용액을 DCM (8 mL) 중 DAST (3.61 g, 22.5 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 그 다음 20 ℃에서 40 시간 동안 교반했다. 혼합물을 서서히 얼음 - 물 (~80 g)에 붓고 수득한 2상 혼합물을 NaHCO3로 중화시켰다. 수득한 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (SiO2, 휘발유 구배 중 0 - 40% 에테르)로 표제 화합물 (1.113 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 341.
하기 화합물을 제조 30과 유사한 절차에 따라 제조했다:
3-(1,1-디플루오로-부틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리다진-5-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M + H]+ = 342.
제조 31: 6-(1,1- 디플루오로 -부틸)-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘
6-(1,1-디플루오로-부틸)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (1.113 g, 3.3 mmol) 메탄올 (20 mL) 및 5 M 수성 HCl (20 mL)의 혼합물을 20 ℃에서 72 시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 증발시켰다. 증발로부터 잔여물을, DCM 및 수성 탄산수소나트륨 사이의 분할로 유기 염기로 전환하여 표제 화합물 (0.799 g)을 오일로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 241.
제조 32: (5R,6S)-5,6-디메틸- 모폴린 -3-온
THF (15 mL) 중 (2S,3R)-3-아미노-부탄-2-올 하이드로클로라이드 (2.8 g, 22.5 mmol)의 용액에 DIPEA (8 mL, 45 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 물/빙욕에서 0 ℃로 냉각했다. 서서히 클로로아세틸 클로라이드 (2.2 mL, 27 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고, 이것을 실온으로 따뜻하게 하고 질소 하에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 클로로포름 (3 x 20 mL) 중 포화된 수성 NH4Cl (40 mL) 및 20% 이소프로필 알코올 사이에서 분할하고 조합된 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 THF (20 mL)에서 용해시키고 그 다음 NaH (미네랄 오일에서 분산된 60%) (1.2 g, 29.3 mmol)의 느리게 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축했다. 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용출, 0 - 20%, DCM 중 (MeOH 중 2 M NH3))로 표제 화합물 (392 mg, 14%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 130. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (1H, s), 3.95 (2H, s), 3.89-3.77 (1H, m), 3.30-3.23 (1H, m), 1.08-1.02 (6H, m).
제조 33: (3,6- 디클로로 - 피리다진 -4-일)-(2- 메틸 -알릴)-아민
칼륨 tert-부톡사이드 (157.5 g)을 THF (3.36 L) 중 3,6-디클로로-피리다진-4-일아민 (210 g)의 교반된 용액에 나누어서 충전했다. 15 분 후, 3-브로모-2-메틸프로펜 (141.8 mL)을, 온도 <25 ℃를 유지하면서, 30 분의 기간에 걸쳐 적가햇다. 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반되도록 하고, 그 후 반응을 농축하고 잔여물을 DCM (6 L) 및 물 (6 L) 사이에서 분할했다. 수성 상을 DCM (2 x 5 L)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 (염수, 5 L)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 70:30 헵탄:- EtOAc으로 용출됨)로 표제 화합물 (211.7 g)을 얻었다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 6.49 (1H, s), 5.48 (1H, br s), 5.00 (1H, s), 4.91 (1H, s), 3.81 (2 H, d, J = 6 Hz), 1.80 (3H, s).
제조 34: (3,6- 디클로로 - 피리다진 -4-일)-(2- 메틸 -알릴)- 카밤산 tert -부틸 에스테르
디-tert -부틸디카보네이트 (267.5 mL)을 THF (4.54 L) 중 (3,6-디클로로-피리다진-4-일)-(2-메틸-알릴)-아민 (211.7 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (23.65 g)의 교반된 용액에 충전했다. 부가 후, 용액을 60 ℃로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반되도록 했다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 75:25 헵탄:EtOAc로 용출하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (296.9 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 318.
제조 35: 3- 클로로 -7,7-디메틸-6,7- 디하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리다진 -5- 카복실산 tert -부틸 에스테르
(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-(2-메틸-알릴)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (239 g), Bu4NCl (251.8 g), 나트륨 포르메이트 (64.2 g), Et3N (354 mL) 및 Pd(OAc)2 (13 g)을 DMSO (6 L) 및 물 (354 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 10 분 동안 이 온도에서 유지했다. 그 후 반응을 완전한 및 혼합물을 실온으로 냉각되도록 했다. 혼합물을 물 (9 L)로 희석하고 EtOAc (4 x 3 L)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (3 L)로 세정했다. 에멀젼을 밤새 분리되도록 했고 계면을 EtOAc (3 L)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헵탄 중 10% EtOAc 내지 헵탄 중 20% EtOAc의 용매 구배로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로, 표제 화합물 (118 g)을 얻었다 [M+H]+ = 284.
제조 36: ( + )-6-[(4- 플루오로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00052
6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 4.59 mmol)을 무수 THF (22.95 mL)에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각했다. 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.75 mL, 6.89 mmol)을 적가했다. 반응을 0.5 시간 동안 이 온도에서 교반하고 4-플루오로-벤즈알데하이드 (738 μL, 6.89 mmol)을 적가했다. 반응을 0.5 시간 동안 이 온도에서 교반하고 포화된 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온으로 따뜻하게 했다. 용액을 분리하고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 실리카겔상 크로마토그래피 (구배 용출, 0-100%, 에틸 아세테이트/휘발유)로, 표제 화합물 (1.58 g)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 373.
제조 37A: 6-[(4- 플루오로 - 페닐 )-(R)- 하이드록시 - 메틸 ]-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르 [더 빠른 용출], 및
제조 37B: 6-[(4- 플루오로 - 페닐 )-(S)- 하이드록시 - 메틸 ]-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르 [더 느린 용출]
(+)-6-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 키랄 HPLC (헵탄/에탄올 (90:10), 셀룰로오스 lux 2 칼럼상 0.2% DEA)로 분리하여, 표제 화합물을 얻었다; MS: [M+H]+ = 373. 절대적인 입체화학은 X-선 결정학에 의해 결정되었다.
제조 38: (2R,5S)-4-{2-[6-(1- 하이드록시 -부틸)-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -피롤로[ 3,2-b]피리딘 -1-일]-2-옥소-에틸}-2- 메틸 -5-(1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일메틸)-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (*로 명시된 경우 미공지된 절대적인 입체화학의 2 개의 별개의 부분입체이성질체)
Figure 112015046243425-pct00053
빠름 느림
(2R,5S)-4-[2-(6-부티릴-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (제조 21과 유사한 방버에 따라 제조됨) (568 mg 0.94 mmol)을 메탄올 (10 mL)에서 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (70 mg, 1.88 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 물을 부가하고 생성물을 DCM으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고, 증발시키고 조 생성물을 실리카, 40-60-휘발유 - EtOAc 0-100% 상에서 정제하여 생성물 (500 mg)를 얻었고, 이것을 Chiralpak-ADH 250x4.6mm 상에서 0.1% 디에틸아민을 갖는 헵탄/에탄올 (50/50)을 사용하여 단일 부분입체이성질체로 분리했다. 이성질체의 수집된 분획을 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
38A: 빠른 용출, (220 mg) MS: [M+H]+ = 606.
38B: 느린 용출, (210 mg) MS: [M+H]+ = 606.
제조 39: 3,3-디메틸-6- 프로피오닐 -2,3- 디하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
THF (20.3 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.33 g, 4.07 mmol)을 질소 하에서 -78 ℃로 냉각하고 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 3.75 mL, 9.4 mmol)을 부가했다. 반응을 이 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이것에 N-메톡시-N-메틸-프로피온아미드 (0.71 g, 6.1 mmol)을 부가하고 반응을 1 시간 동안 교반했다. 물 및 EtOAc를 부가하고 유기 층을 분리하고, 염수 (3x)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 구배 용출, 0 - 60%, 휘발유 중 EtOAc 40-60)로 표제 화합물 (0.823 g)을, MS: [M+H]+ = 305, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 갖는 2:1 혼합물로서 얻었다.
하기 화합물을 제조 39와 유사한 절차에 따라 제조했다:
39A: 6-부티릴-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M+H]+ = 319.
제조 40: 5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온
3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (1.00g, 6.62 mmol)을 CCl4 (20 mL) 및 NBS (1.53 g, 8.61 mmol)에서 용해시키고 1,1'-아조비스(사이클로헥산카보니트릴) (0.16 g, 0.66 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 가열 환류하고, 그 다음 냉각하고, 여과하고 여과물을 포화된 수성 NaHCO3로 세정했다. 용매를 증발시키고 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0 - 50% EtOAc/휘발유)로 정제하여 무색 오일을 얻었다 (850 mg, 56%). 이러한 물질을 MeOH (10 mL) 중 7 M NH3에서 용해시키고 반응 환류에서 밤새 가열했다. 용매를 증발시키고 수득한 고형물을 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.74 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 4.53 (2H, s).
하기 화합물을 제조 40에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다:
5-플루오로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (1H, s), 7.78-7.63 (1H, m), 7.44 (1H, d), 7.31 (1H, t), 4.38 (2H, s).
7-플루오로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.56 (1H, s), 7.69-7.56 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.22 (1H, t), 4.39 (2H, s).
제조 41: 6,6-디메틸- 모폴린 -3-온
1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (2.50 g, 28.09 mmol) in DCM (40 mL) 및 2 M 수성 NaOH (20 mL)을 0 ℃에서 교반하고 클로로아세틸 클로라이드 (2.78 mg, 33.7 mmol)을 서서히 부가했다. 반응을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 층들을 분리하고 유기 층을 유지하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 IPA (20 mL)에서 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각하고 tBuOK (6.29 g, 56.2 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도로 밤새 따뜻해지도록 했다. 반응을 2 M HCl (수성)로 중화시키고, 농축하고 생성물을 DCM으로 추출했다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (1.00g, 28%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.03 (1H, s), 4.18 (2H, s), 3.25 (2H, d), 1.34 (6H, s).
하기 화합물을, 제조 41과 유사한 절차를 사용하여 적절한 아미노알코올로부터 개시하영 제조했다:
(5R,6S)-5,6-디메틸-모폴린-3-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (1H, s), 3.95 (2H, s), 3.89-3.74 (1H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 1.07 (3H, d), 1.04 (3H, d).
(S)-6-메톡시메틸-모폴린-3-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (1H, s), 4.08-3.99 (2H, m), 3.89-3.77 (1H, m), 3.51-3.42 (1H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.29-3.27 (3H, m), 3.21-3.13 (1H, m) [(S)-1-아미노-3-메톡시-프로판-2-올로부터].
6-에틸-모폴린-3-온; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (1H, s), 4.26 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.61-3.52 (1H, m), 3.32-3.04 (2H, m), 1.71-1.41 (2H, m), 1.07-0.95 (3H, m).
제조 42: (S)-1-아미노-3- 메톡시 -프로판-2-올
(S)-2-메톡시메틸-옥시란 (5 g, 56.8 mmol)을 암모니아수 용액 (50 mL)에서 용해시키고 이것을 마이크로웨이브에서 120 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고 톨루엔으로 공비증류하여 표제 화합물을 맑은 무색 오일로서 얻었다 (6 g, 100%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.52-3.44 (1H, m), 3.27-3.24 (5H, m), 2.59-2.53 (1H, m), 2.45-2.39 (1H, m).
제조 43: (2R,5S)-4-벤질-5-(5- 브로모 -1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
제조 8과 유사한 방법을 사용하여 제조됨; [M+H]+ = 514
제조 44: (2R,5S)-4-벤질-5-(5- 하이드록시 -1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일 메 틸)-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00054
디옥산 - H2O (1:1, 40 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질-5-(5-브로모-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.34 g, 2.6 mmol), KOH (0.29 g, 5.2 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (0.125 g, 0.26 mmol)의 탈가스된 혼합물에 Pd2dba3 (0.10 g, 0.1 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 물 (40 mL)을 부가하고 생성물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 휘발유 40-60 - EtOAc 0-70%로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 표제 화합물 (0.89 g, 76%)을 얻었다. 1297-021-1 MS: [M+H]+ = 452.
제조 45: (2R,5S)-5-(5- 하이드록시 -1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
제조 9와 유사한 방법을 사용하여 (2R,5S)-4-벤질-5-(5-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨; [M+H]+ = 362.
하기 화합물을 제조 43 - 45(포함)에서 기재된 것과 유사한 순서에 따라 제조했다:
45A: (2R,5S)-5-(6-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M+H]+ = 362.
45B: (2R,5S)-5-(4-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M+H]+ = 362.
제조 46: (2R,5R) -4-(2,4- 디메톡시 -벤질)-5- 하이드록시메틸 -2- 메틸 -피페라진-1-카 복실 산 tert -부틸 에스테르
Figure 112015046243425-pct00055
DCE (70 mL) 중 (2R,5R)-5-하이드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 43.5 mmol)의 빙냉된 용액에 2,4-디메톡시-벤즈알데하이드 (11.1 g, 66.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(11.1 g, 52.2 mmol)을 소량씩 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 포화된 수성 NaHCO3을 부가하고 생성물을 DCM으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 휘발유 - EtOAc 0-50%로 용출하는 실리카겔상 크로마토그래피로 표제 화합물 (16.3 g, 99%)을 얻었다. 1297-012-1 MS: [M+H]+ = 381.
제조 47: (2R,5R)-5- 클로로메틸 -4-(2,4- 디메톡시 -벤질)-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
제조 6과 유사한 방법을 사용하여 제조됨; MS: [M+H]+ = 399.
제조 48: (2R,5S)-5-(6- 브로모 -1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )-4-(2,4-디메톡시-벤질)-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
제조 8과 유사한 방법을 사용하여 6-브로모-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌로부터 제조함; MS: [M+H]+ = 577.
제조 49: (2R,5S)-5-(6- 시아노 -1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )-4-(2,4-디메톡시-벤질)-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
(2R,5S)-5-(6-브로모-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-4-(2,4-디메톡시-벤질)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.68 g, 2.93 mmol), Zn(CN)2 (205 mg, 1.78 mmol), Pd2(dba)3 (135 mg, 0.15 mmol), Pd(PPh3)4 (340 mg, 0.29 mmol), dppf (194 mg, 0.35 mmol) 및 물 (14 mL)을 DMF (10 mL)과 함께 조합하고 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고 EtOAc 및 수성 Na2CO3 사이에서 분할했다. EtOAc 층을 그 다음 염수로 세정하고 건조했다 (MgSO4). 실리카상 크로마토그래피 (30-70% EtOAc/헥산으로 용출하는)로 표제 화합물 (2.2 g)을 황색 발포성 고형물로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 521.
제조 50: (2R,5S)-5-(6- 시아노 -1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )-2-메틸-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
(2R,5S)-5-(6-시아노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-4-(2,4-디메톡시-벤질)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.37 g, 2.63 mmol)을 TFA (30 mL)에서 용해시키고 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고 조 혼합물을 MeOH (40 mL) 및 물 (20 mL)에서 현탁시켰다. 혼합물을 ~ 0 ℃으로 냉각시키고, 이것에 Et3N (2.2 mL, 6 mol. 당량) 그 다음 Boc2O (632 mg, 2.94 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 그 다음 밤새 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM 및 수성 Na2CO3 사이에서 분할하고 그 다음 건조시켰다 (Na2SO4). (2 - 6% MeOH/CH2Cl2로 용출하는) 실리카상 크로마토그래피로 표제 화합물 (740 mg)을 무색 고형물로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 371.
하기 화합물을 제조 48 - 50(포함)에서 기재된 것과 유사한 순서에 따라 제조했다:
50A: (2R,5S)-5-(5-시아노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; M+H]+ = 371.
50B: (2R,5S)-5-(4-시아노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르; [M+H]+ = 371.
제조 51: (2R,5S)-5-((R 또는 S)-2-에틸-5-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (더 빠른 용출 이성질체 = 51A) 및 (2R,5S)-5-((R 또는 S)-2-에틸-5-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-2- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (더 느린 용출 이성질체 = 51B)
0.2% 디에틸아민을 함유하는 헵탄 - 에탄올 50:50로 용출하는 Chrialpak ADH 칼럼 상에서 부분입체이성질체 분리에 의해 9T로부터 제조됨.
51A: [M+H]+ = 432.
51B: [M+H]+ = 432.
제조 52: 2-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-2- 메틸 - 프로피오니트릴
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (610 mL, 테트라하이드로푸란 중 40% , 1.326 mol)의 용액을 톨루엔 (2 L) 중 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 (198.2 g, 1.326 mol) 및 이소부티로니트릴 (238 mL, 2.65 mol)의 냉각된 용액에 부가했다. 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반한 후, 포화된 수성 염화암모늄 (1 L)을 부가했다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 40 ℃에서 농축하여 표제 화합물 (259.8 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (1H, dd), 8.24 (1H, dd), 1.74 (6H, bd).
제조 53: 2-(5- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -2-일)-2- 메틸프로필아민
보란-테트라하이드로푸란 착물 (1 M, 1.37 L, 1.365 mol)을 테트라하이드로푸란 (670 mL) 중 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (135.6 g, 0.683 mol)의 냉각된 용액에 부가했다. 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반한 후 얼음에서 냉각했다. 혼합물을 5 M 염산 (335 mL)의 부가로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 40% 수성 수산화칼륨 (460 mL)으로 염기성화하고 상들을 분리했다. 염기성 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 670 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수 (670 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 40 ℃에서 농축하여 표제 화합물 (102.9g, 74%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 2.85 (2H, d), 1.29 (6H, d).
제조 54: 6- 클로로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로필아민 (33 g, 0.163 mol), 탄산칼륨 (122 g) 및 NMP (100 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 150 ℃로 가열했다. 냉각된 혼합물을 물 (330 mL)로 희석하고 톨루엔 (3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (160 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 40 ℃에서 농축하여 조 물질 (24.8 g)을 얻었다. 5-30% 에틸 아세테이트 / 휘발유로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 표제 화합물 (21 g, 71%)을 얻었다 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.61 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.06 (1H, bs), 3.31 (2H, s), 1.21 (6H, s).
제조 55: 6- 클로로 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
디-tert부틸디카보네이트 (3.7 g, 17.1 mmol)을 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (2.6 g, 14.2 mmol), 테트라하이드로푸란 (26 mL) 및 2 M 수산화나트륨 (11.4 mL, 22.8 mmol)의 혼합물에 교반하면서 주말에 걸쳐 부가했다. 2상 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 40 ℃에서 농축하여 조 물질 (6.02 g)을 얻었다. 5 - 30% 에틸 아세테이트 / 휘발유로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 표제 화합물 (2.23g, 55%)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.11 (1H, d), 7.85 (1H, bs), 3.77 (2H, s), 1.52 (9H, s), 1.28 (6H, s).
제조 56: 6- 브로모 -3,3-디메틸-2,3- 디하이드로피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (대안적인 절차)
표제 화합물을, 제조 52 - 55(포함)와 유사한 방법에 따라5-브로모-2,3-디플루오로피리딘으로부터 합성하고; 분석 데이타는 제조 17에 따라 제조된 물질의 데이터와 일치했다.
식 (I)의 화합물의 제조
식 (I)의 화합물을, 아래에 상세히 기재된 것과 유사한 탈보호 방법을 사용하여 제조한다:
방법 1
(2R,5S)-5-(4,4-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-4-{2-[6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.21 mmol), 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 HCl - 디옥산 (4 M; 5 mL)의 혼합물을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 수득한 고형물을 여과로 수집하여 1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온 디하이드로클로라이드를 얻었다 (실시예 1)
방법 2
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-(7-옥소-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (45 mg, 0.14 mmol)을 TFA 및 DCM (1:1; 4 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 20 분 후에 혼합물을 진공에서 증발시키고 DCM 및 1N 수성 Na2CO3 사이에서 분할했다. 유기 층을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 검 (27 mg, 0.05 mmol)을 얻었다. 이러한 물질을 EtOAc (1 mL)에서 용해시키고 L-락트산 (4.5 mg, 1 mol. 당량; 0.5 mL EtOAc 중 용액으로서)로 처리했다. 그 다음 혼합물을 증발시켜 6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-7-온 L-락테이트 (실시예 12; 30 mg, 68%)을 무색 고형물로서 얻었다.
실시예 1 - 28, 30, 32, 33, 36, 38, 43, 46, 47, 50, 51, 59-61, 68-119
상기에서 기재된 것들 유사하고/거나 비슷한 방법에 따라, 아래의 표에서 제시된 화합물을, 달리 언급된 경우를 제외하고 아래에서 명시된 임의의 유의미한 변화와 함께 상응하는 N-Boc 보호된 유도체로부터 제조했다. N-Boc 보호된 유도체에 대한 전구체는 아래의 표에서 (제조 번호에 의해) 확인된다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 유리 염기 또는 적절한 염으로서 직접적으로 단리하거나 예를 들면 질량-지향된 분취 HPLC, 결정화 또는 분쇄를 사용하여 정제했다.
Figure 112015046243425-pct00056
Figure 112015046243425-pct00057
Figure 112015046243425-pct00058
Figure 112015046243425-pct00059
Figure 112015046243425-pct00060
Figure 112015046243425-pct00061
Figure 112015046243425-pct00062
Figure 112015046243425-pct00063
Figure 112015046243425-pct00064
Figure 112015046243425-pct00065
Figure 112015046243425-pct00066
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Figure 112015046243425-pct00068
Figure 112015046243425-pct00069
Figure 112015046243425-pct00070
Figure 112015046243425-pct00071
Figure 112015046243425-pct00072
Figure 112015046243425-pct00073
Figure 112015046243425-pct00074
Figure 112015046243425-pct00075
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Figure 112015046243425-pct00077
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Figure 112015046243425-pct00089
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Figure 112015046243425-pct00091
Figure 112015046243425-pct00092
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Figure 112015046243425-pct00100
Figure 112015046243425-pct00101
실시예 29 - 68
하기 화합물은 본원에서 기재된 방법을 사용하여 만들어질 수 있다.
특히 제조 21은 적절한 중간체와 함께 사용될 수 있다. 필요한 중간체는 상업적으로 이용가능하거나 본 명세서에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
Figure 112015046243425-pct00102
Figure 112015046243425-pct00103
Figure 112015046243425-pct00104
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Figure 112015046243425-pct00110
Figure 112015046243425-pct00111
생물학적 분석
XIAP , cIAP -1 및 cIAP -2 BIR3 도메인의 발현 및 정제
His-태그에 융합된 인간 XIAP(잔기 252-350), GST-태그에 융합된 인간 cIAP-1(잔기 267-363) 및 His-태그에 융합된 인간 cIAP-2(잔기 244-337)의 재조합 BIR3 도메인을 TB 배지에서 성장한 대장균 세포로부터 과발현시켰다. 단백질을 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피(XIAP/cIAP-2) 또는 글루타티온 세파라아제 4B 친화성 크로마토그래피(cIAP-1)를 이용하여 용해물로부터 분리하였다. XIAP 및 cIAP-1을 위한 친화성 태그를 25mM HEPES pH 7.5, 100mM NaCl, 50μM Zn(OAc)2 및 1mM Ca(OAc)2에서 트롬빈으로 절단한 다음 크기-배제 크로마토그래피에 의해 BIR3 도메인을 정제하였다. His-태그는 cIAP-2에 대해 절단되지 않았고 단백질은 응집 유도된 공유 자가-올리고머화 사안으로 인해 3 mg/ml 넘게 농축되지 않았다. 정제된 단백질은 -80℃에서 25mM Tris pH 7.5, 100mM NaCl에서 보관하였다.
XIAP , cIAP -1 및 cIAP -2 시험관내 경쟁적 치환 결합 분석
변형된 SMAC 펩타이드 및 화합물을 대상으로 XIAP, cIAP-1 또는 cIAP-2로부터 형광 추적자를 치환하는 능력을 시험하였다. cIAP-1, cIAP-2 및 XIAP의 BIR 도메인을 분석 버퍼(50mM Hepes pH 7.5, 0.025% Tween-20, 0.01% BSA, 및 1mM DTT)에서 시험 화합물 또는 SMAC 기반 펩타이드 및 그것의 각 펩타이드 프로브(Peptide Protein Research)와 함께 배양하였다. 양성 대조군은 BIR3 단백질 및 추적자(억제 없음)로 이루어졌고, 음성 대조군은 추적자만(100% 억제)을 함유하였다. 샘플을 형광 분극 모드(FP 485nm, 520nm, 520nm)에서 BMG Pherastar에서 판독하기 전에 실온에서 1시간(XIAP 및 cIAP-2) 또는 3시간(cIAP-1) 동안 배양하였다. IC50 값은 비선형 최소 자승 분석을 이용하여 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
XIAP , cIAP -1 및 cIAP -2 분석을 위한 최종 조건
Figure 112015046243425-pct00112
실시예 1-15, 18-28, 30, 32, 33, 36, 38, 43, 50-81, 84, 85, 90-96 및 98-118 의 화합물은 1 μM 미만의 IC50 값을 갖거나 XIAP 검정에서 1 μM의 농도로 활성의 적어도 50% 억제를 제공하고 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖거나 cIAP1 검정에서 0.1 μM의 농도로 활성의 적어도 50% 억제를 제공한다. 실시예 1, 7, 9, 10, 14, 15, 18-20, 23-24, 26-28, 30, 32, 33, 36, 38, 43, 50-81, 84, 85, 90-96 및 98-118의 화합물은 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖거나 XIAP 및 cIAP1 검정에서 0.1 μM의 농도로 활성의 적어도 50% 억제를 제공한다. 바람직한 본 발명의 화합물은 XIAP 및/또는 cIAP1 및/또는 cIAP2에 대해 0.01 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 상기 분석에서 본 발명의 화합물에 대한 데이터가 표 1에 제공되어 있다.
항-증식성 활성
세포 성장의 억제는 알라마르 블루 분석을 이용하여 측정된다(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). 상기 방법은 레사주린을 그것의 형광 생성물 레소루핀으로 환원시키는 생존가능 세포의 능력에 기초한다. 각각의 증식 분석의 경우, 세포를 96 웰 플레이트 상에 도말하고 16시간 동안 회복시킨 다음, 억제제 화합물(0.1% DMSO v/v)을 추가 72시간 동안 첨가한다. 배양 기간 말에 10%(v/v) 알라마르 블루를 첨가하고 535nM ex/590nM em에서 형광 생성물의 결정 전에 추가 6시간 동안 배양된다.
본 발명의 화합물의 항-증식성 활성은 3가지 암 세포주에서 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 결정될 수 있다:
● EVSA-T (인간 유방 암종) DSMZ 카달로그 번호 ACC 433
● MDA-MB-231 (인간 유방 암종) ECACC 카달로그 번호 92020424
● HCT116 (인간 결장 암종) ECACC 카달로그 번호 91091005 (비-특이적 세포독성을 위한 대조군으로서 사용된 비민감성 세포주)
본 발명의 많은 화합물들은 EVSA-T 세포주 분석에서 0.01 μM 미만(및 MDA-MB-231 세포주에 대해 0.1 μM 미만)의 EC50 값을 갖는 것으로 나타났고, 바람직한 화합물은 EVSA-T 세포 분석에서 0.001 μM 미만(및 MDA-MB-231 세포주에 대해 0.01 μM 미만)의 EC50 값 및 HCT116 세포에 대해 EC50 > 10 μM을 갖는다. 세포주 EVSA-T를 이용한 분석에서, 실시예 1-28, 30, 32, 33, 36, 38, 43, 46, 47, 50-114, 118 및 119은 1μM 미만의 EC50을 갖는다. 상기 분석에서 본 발명의 화합물에 대한 데이터는 표 1에 제공되어 있다.
HEK293 - XIAP - 카스파제 -9 면역침전(IP) MSD 분석 프로토콜
안정한 HEK293-XIAP-카스파제-9 세포를 96-웰 플레이트 [배양된 완전한 배지(DMEM + 10% FBS + 0.5 mg/ml 게네티신(Invitrogen)에서 1 x106 세포/ml로 200 μl/웰] 내로 플레이팅하고 37℃에서 밤새 방치하여 회복시켰다. 화합물을 37℃에서 2시간 동안 0.1% DMSO 중에서 중복 웰에 첨가하였다. 세포를 실온에서 20분 요동 동안 50 μl 1 x MSD 세포용해 버퍼(프로테아제 억제제를 포함하는 1% Triton X-100 in 20 mM Tris.Cl (pH 7.6), 150 mM NaCl)에 용해시켰다. 스트렙타비딘 고 결합 MSD 플레이트(L15SB-2)를 1시간 동안 교반하면서 PBS 중의 항체의 5 μg/ml 희석으로 25 μl/웰의 바이오티닐화된 항-FLAG M2 항체(시그마 F9291)로 코팅한 다음, 150 μl 3% BSA/TBST로 1시간 동안 블로킹하였다. 세포 용해물(25 μl)을 96-웰 항-FLAG 코팅된 MSD 플레이트에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 진탕기 상에 두었다. 150 μl TBST(20 mM Tris.Cl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 0.1% Tween-20)로 4회 세척한 후, MSD 블로킹 버퍼(3% BSA/TBST)에서 5 μl/ml로 희석된 항-카스파제-9 [CST#9505]를 4℃에서 밤새 첨가하였다. 플레이트를 150 μl TBST로 4회 세척한 후, MSD 블로킹 버퍼에서 2 μg/ml로 희석된 항-토끼-설포 태그(MSD 카달로그 번호 R32AB-1)를 실온에서 2시간 동안 첨가하였다. 플레이트를 150 μl TBST로 4회 세정하고, 150 μl/웰 1 x MSD 판독 버퍼(R92TC-2)를 첨가한 후 각 플레이트를 판독하였다.
EC50 값을 비선형 최소 자승 분석을 이용한 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다. 본 발명의 많은 화합물들은 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는 것으로 나타났고 바람직한 화합물은 0.1 μM 미만의 EC50 값을 갖는다. 상기 분석에서 본 발명의 화합물에 관한 데이타는 표 1에서 제공된다.
표 1
Figure 112015046243425-pct00113
Figure 112015046243425-pct00114
하나를 초과하는 데이타 포인트가 얻어진 경우, 상기 표는 이들 데이타 포인트(2개의 유의미한 도에 대한)의 평균(예를 들면 기하학적 평균)을 나타낸다.

Claims (60)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112021033250998-pct00115

    여기서
    X는 CH이고 Y는 CR9이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 CR9이고 다른 것은 질소이거나, 또는 X 및 Y는 질소이고;
    V는 CR4aR4b 및 O로부터 선택되고;
    W는 부재이거나 CR6R7, CH2-CH2, O-CH2, CH2-O, C=O, SO2, O, NR8, CH2-NR8 및 NR8-CH2로부터 선택되고;
    W는 부재이고 V는 CR4aR4b일 때, 이때 상기 점으로 된 결합은 함께 연결되어 단일 또는 이중 결합을 형성할 수 있고 (후자의 경우에 R2a 및 R4a는 부재임), 그렇지 않으면 상기 점으로 된 결합 둘 모두는 단일결합을 나타내고;
    W가 CH2-CH2, O-CH2, CH2-O, C=O, SO2, NR8, CH2-NR8 또는 NR8-CH2일 때, 이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로C1-4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
    또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
    또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
    또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1-4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있고;
    W가 CR6R7 또는 O일 때,
    이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로C1-4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
    또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
    또는 R1a 및 R1b, R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
    또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1-4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있고,
    단, X가 질소 이외의 것이거나 Y가 질소 이외의 것일 때, 이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소인 것은 아니고, 그러나, W가 CR6R7이고, V는 CR4aR4b이고, X는 질소이고, Y는 CH이고 R5는 4-플루오로벤질일 때, 이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두는 수소일 수 있고;
    W가 부재일 때,
    이때 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로C1-4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되고,
    또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 =O를 나타낼 수 있고,
    또는 R1a 및 R1b, 또는 R2a 및 R2b, 또는 R4a 및 R4b는 함께 연결되어 사이클로프로필 또는 옥세타닐을 형성할 수 있고,
    또는 R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b, 또는 R1a 또는 R1b 및 R2a 또는 R2b, 또는 R2a 또는 R2b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1-4 다리걸친 알킬 그룹을 형성할 수 있고,
    또는 R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 하나 이상의 치환체 R10에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 융합된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성할 수 있고,
    단,
    ● R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b 모두가 수소는 아니고,
    ● V는 O이고 X는 질소 이외의 것이거나 Y가 질소 이외의 것인 경우, 이때 R1a, R1b, R2a 및 R2b 모두가 수소는 아니고;
    R5는 하기로부터 선택되고: 불소 및 니트릴로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 페닐 그룹에 대해 치환 또는 비치환되고, 하이드록실에 의해 메틸렌 상에서 치환 또는 비치환된 벤질; 및 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C2-4 알킬;
    R6 및 R7은 수소, 하이드록실 및 불소로부터 독립적으로 선택되고;
    R8는 수소, C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-NH(C1-4 알킬), -SO2-N(C1-4 알킬)2, -C(=O)-NH-SO2-C1-4 알킬, -C(=O)-NH-SO2-페닐, -C(=O)-N(C1-4 알킬)2, 피리미디닐, -C(=O)-페닐, -C(=O)-C3-6사이클로알킬 및 -C(=O)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클릭 그룹은 하나 이상의 치환체 R10에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R9는 수소 및 니트릴로부터 선택되고; 그리고
    R10는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로C1-4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, X 및 Y 둘 모두는 질소이거나; X는 질소이고 Y는 CH이거나; 또는 X는 CH이고 Y는 질소인 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, X는 질소이고 Y는 CH이거나 X 및 Y 둘 모두는 질소인 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, W는 부재이거나 CR6R7, OCH2, CH2O, O 및 NR8로부터 선택되는 화합물.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, W는 부재이거나 O인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, W는 O인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, V는 CR4aR4b인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 카복실, 하이드록실, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로C1-4 알킬, 메톡시메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 모노플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 니트릴로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a 및 R4b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  11. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R2b, R4a 및 R4b 모두는 수소이고 R2a는 메틸을 나타내는 화합물.
  12. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) W가 부재이고 V가 CR4aR4b를 나타낼 때:
    상기 점으로 된 결합은 함께 연결되어 단일 또는 이중 결합을 형성하고;
    R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
    R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내거나 또는 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1-4 알킬을 나타내거나 또는 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
    R4a 및 R4b 모두는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내거나 또는 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1-4 알킬을 나타내거나; 또는
    R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 비치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하거나; 또는
    R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 C1-4 다리걸친 알킬 그룹을 형성하거나; 또는
    (ii) W가 부재이고 V가 O를 나타낼 때:
    R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고; 그리고
    R2a 및 R2b 모두는 C1-4 알킬을 나타내거나 또는 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1-4 알킬을 나타내거나; 또는
    (iii) W가 O를 나타내고 V가 CR4aR4b을 나타낼 때;
    R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내거나 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1-4 알킬을 나타내고;
    R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1-4 알킬을 나타내고; 그리고
    R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내거나; 또는
    (iv) W가 O를 나타내고 V가 CR4aR4b를 나타낼 때,
    R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
    R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1-4 알킬을 나타내고; 그리고 R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내는 것인,
    화합물.
  13. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, W가 부재이고 V가 CR4aR4b를 나타낼 때:
    상기 점으로 된 결합은 함께 연결되어 단일 또는 이중 결합을 형성하고;
    R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
    R2a 및 R2b 모두는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내거나 또는 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1-4 알킬을 나타내거나 또는 R2a 및 R2b은 함께 연결되어 옥세타닐을 형성하고;
    R4a 및 R4b 모두는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내거나 또는 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 C1-4 알킬을 나타내거나; 또는
    R2a/2b 및 R4a/4b는 함께 연결되어 융합된 비치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹을 형성하거나; 또는
    R1a 또는 R1b 및 R4a 또는 R4b는 함께 연결되어 에틸렌 그룹을 형성하는 화합물.
  14. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, W가 O를 나타내고 V가 CR4aR4b을 나타낼 때;
    R1a 및 R1b 모두는 수소를 나타내고;
    R2a 및 R2b 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내고; 그리고
    R4a 및 R4b 모두는 수소를 나타내는 화합물.
  15. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R5는 1,1-디플루오로프로필 또는 1,1-디플루오로부틸인 화합물.
  16. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R5는 4-플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질인 화합물.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (Ic)의 화합물 또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 화합물:
    Figure 112021033250998-pct00116

    여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, X, Y 및 R5는 청구항 1에서 규정된 바와 같다.
  18. 청구항 1에 있어서,
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-1,4-옥사제판-5-온;
    4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-1,4-옥사제판-3-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,3-디메틸피롤리딘-2-온;
    3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5,5-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    (1S,4R)-2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온;
    (5R)-3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    3,3-디플루오로-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (6R)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    (6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    (6R 또는 6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
    6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}피페리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}피페라진-2,5-디온;
    (6R 또는 6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    (5R,6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5,6-디메틸모르폴린-3-온;
    (6S)-4-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    2-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
    및
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
    및
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
    및
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
    및
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    (6S)-6-에틸-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}모르폴린-3-온;
    (3R,4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸피롤리딘-2-온
    및
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    (4S)-4-에틸-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}피롤리딘-2-온
    및
    (4R)-4-에틸-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (1R,5S)-3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온
    및
    (1S,5R)-3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온;
    (5S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,5-디메틸피페라진-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(R)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온
    및
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온
    및
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(R)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    (6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    (6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온
    및
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-2-온;
    1-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3,4-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-2-온;
    (6S)-4-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    (5R,6S)-4-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5,6-디메틸모르폴린-3-온;
    2-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (6R)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-메틸모르폴린-3-온;
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    (4R)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-2-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-(R 또는 S)-6-에틸모르폴린-3-온;
    (5S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,5-디메틸피페라진-2-온;
    (4R 또는 4S)-4-에틸-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (4R 또는 4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-에틸피롤리딘-2-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(R)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    (5R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,5-디메틸피페라진-2-온;
    (4R 또는 4S)-4-에틸-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (4R 또는 4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-에틸피롤리딘-2-온;
    4-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-(R 또는 S)-6-에틸모르폴린-3-온;
    4-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-디플루오로부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-(R 또는 S)-6-에틸모르폴린-3-온;
    2-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1-히드록시부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1-히드록시부틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6,6-디메틸모르폴린-3-온;
    (5S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,5-디메틸피페라진-2-온;
    2-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1-디플루오로부틸)-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    (5R,6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5,6-디메틸모르폴린-3-온;
    (6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-(메톡시메틸)모르폴린-3-온;
    (6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-(메톡시메틸)모르폴린-3-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴;
    (5S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4,5-디메틸피페라진-2-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴;
    (R 또는 S)-6-에틸-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}모르폴린-3-온;
    (R 또는 S)-6-에틸-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}모르폴린-3-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-6-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-4-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온;
    2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일}-2-옥소에틸)-5-메틸피페라진-2-일]메틸}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-카르보니트릴;
    또는 이것의 타우토머 또는 입체화학적 이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물.
  19. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 3, 17 및 18 중 어느 한 항에서 규정된 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 암이 간세포 암종, 흑색종, 식도암, 신장암, 결장암, 결직장암, 폐암, 유방암, 방광암, 위장관암, 난소암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  21. 청구항 19에 있어서, 암이 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암, 유방암, 난소암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  22. 청구항 19에 있어서, 암이 흑색종, 결장암, 유방암 및 난소암으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  23. 청구항 22에 있어서, 암이 흑색종인 약제학적 조성물.
  24. 청구항 22에 있어서, 암이 유방암인 약제학적 조성물.
  25. 청구항 22에 있어서, 암이 염증성 유방암인 약제학적 조성물.
  26. 청구항 19에 있어서, 암이 염증성 종양인 약제학적 조성물.
  27. 청구항 26에 있어서, 염증성 종양이 흑색종, 결장암, 유방암 및 난소암으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 염증성 종양이 흑색종인 약제학적 조성물.
  29. 1 이상의 치료제와 조합하여, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 3, 17 및 18 중 어느 한 항에서 규정된 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 방광 및 요로, 유방, 위장관, 간, 담낭 및 담도계, 외분비 췌장, 신장, 폐, 두경부, 난소, 나팔관, 복막, 질, 외음부, 음경, 자궁경부, 자궁근육층, 자궁내막, 갑상선, 부신, 전립선, 피부 및 부속기의 암종을 포함하는 상피 기원의 종양; 혈액학적 악성종양 및 전암성 혈액학 장애 및 혈액학적 악성종양 및 림프 계통의 관련된 병태를 포함하는 경계선 악성종양의 장애, 및 혈액학적 악성종양 및 골수 계통의 관련된 병태; 골육종, 섬유육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 맥관육종, 카포시 육종, 유잉 육종, 활막 육종, 상피모양 육종, 위장관 기질 종양, 양성 및 악성 조직구종, 및 융기성 피부섬유육종을 포함하는 연조직, 골 또는 연골의 육종을 포함하는 간엽 기원의 종양; 중추 또는 말초 신경계의 종양; 내분비 종양; 안구 및 부속기 종양; 생식세포 및 융모성 종양; 및 소아 및 배아 종양; 또는 색소성 건피증의 예방 또는 치료
    에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 3, 17 및 18 중 어느 한 항에서 규정된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서, 상피 기원의 종양이 선암종, 편평상피 암종, 이행 세포 암종 및 다른 암종을 포함하는 다양한 유형의 선종 및 암종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  32. 청구항 30에 있어서, 위장관의 암종이 식도, 위, 소장, 결장, 직장 및 항문의 암종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  33. 청구항 30에 있어서, 간의 암종이 간세포 암종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  34. 청구항 30에 있어서, 폐의 암종이 선암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 기관지폐포 암종 및 중피종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  35. 청구항 30에 있어서, 폐의 암종이 중피종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  36. 청구항 30에 있어서, 두경부의 암종이 혀, 구강, 후두, 인두, 비인두, 편도, 타액샘, 비강 및 부비동의 암을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  37. 청구항 30에 있어서, 갑상선의 암종이 갑상선 여포성 암종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  38. 청구항 30에 있어서, 부속기의 암종이 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 각화극세포종, 형성이상 모반을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  39. 청구항 30에 있어서, 혈액학적 악성종양이 백혈병 및 림프종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  40. 청구항 30에 있어서, 혈액학적 악성종양 및 림프 계통의 관련된 병태가 급성 림프구 백혈병 [ALL], 만성 림프구성 백혈병 [CLL], 확산성 거대 B-세포 림프종 [DLBCL]을 비롯한 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종, T-세포 림프종 및 백혈병, 자연 살해 [NK] 세포 림프종, 호지킨 림프종, 모발 세포 백혈병, 불확실한 유의성의 모노클로날 감마글로불린병증, 형질세포종, 다발성 골수종, 및 이식후 림프증식성 장애를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  41. 청구항 40에 있어서, 혈액학적 악성종양 및 림프 계통의 관련된 병태가 확산성 거대 B-세포 림프종 [DLBCL]을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  42. 청구항 40에 있어서, 혈액학적 악성종양 및 림프 계통의 관련된 병태가 난치성 DLBCL을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  43. 청구항 30에 있어서, 혈액학적 악성종양 및 골수 계통의 관련된 병태가 급성 골수성 백혈병 [AML], 만성 골수성 백혈병 [CML], 만성 골수단구 백혈병 [CMML], 호산구과다 증후군, 진성 다혈구증, 필수적인 혈소판혈증 및 일차 골수섬유증을 비롯한 골수증식성 장애, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군, 및 전골수구 백혈병을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  44. 청구항 30에 있어서, 중추 또는 말초 신경계의 종양이 별아교세포종, 신경아교종 및 교모세포종, 수막종, 뇌실막세포종, 송과체 종양 및 신경집종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  45. 청구항 30에 있어서, 내분비 종양이 뇌하수체 종양, 부신 종양, 소도세포 종양, 부갑상선 종양, 카르시노이드 종양 및 갑상선의 수질 암종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  46. 청구항 30에 있어서, 안구 및 부속기 종양이 망막모세포종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  47. 청구항 30에 있어서, 생식세포 및 융모성 종양이 기형종, 정상피종, 난소고환종, 포상기태 및 융모암종을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  48. 청구항 30에 있어서, 소아 및 배아 종양이 수모세포종, 신경교세포종, 윌름스 종양, 및 원시 신경외배엽성 종양을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  49. XIAP 및/또는 cIAP에 의해 매개된 암의 예방 또는 치료를 위한 청구항 1 내지 3, 17 및 18 중 어느 한 항에서 규정된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  50. XIAP 및/또는 cIAP를 과발현시키는 암의 예방 또는 치료를 위한 청구항 1 내지 3, 17 및 18 중 어느 한 항에서 규정된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  51. 1 또는 2 종의 다른 항암제와 조합하여, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 3, 17 및 18 중 어느 한 항에서 규정된 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 1 또는 2 종의 다른 치료제와 조합하여, 암 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 3, 17 및 18 중 어느 한 항에서 규정된 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 청구항 1 내지 3, 17 및 18 중 어느 한 항에서 규정된 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    (a) (i) 식 (II)의 화합물:
    Figure 112021033250998-pct00118

    (여기서 R5, X 및 Y는 청구항 1에서 규정된 바와 같고, L1은 할로겐 원자를 나타내고 P1은 수소를 나타내거나, 메틸 아미드, 벤질 카르바메이트, t-부틸 카바메이트, 2-바이페닐-2-프로필 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 6-니트로베라트릴 카바메이트, 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트, 알릴 카바메이트, 2(-페닐설포닐)에틸 카바메이트, tert-부틸옥시카보닐, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 파라-메톡시벤질 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되는 보호 그룹을 나타냄)을,
    R1a, R1b, R2a, R2b, W 및 V는 청구항 1에서 규정된 바와 같고, 여기서 하이드록시 그룹은 t-부틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 벤질, 벤즈하이드릴, 또는 트리틸 에테르, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르 또는 아세틸 에스테르로서 보호될 수 있고; 알데하이드 또는 케톤 그룹은 아세탈 또는 케탈 각각으로서 보호될 수 있고; 아민 그룹은 메틸 아미드, 벤질 카바메이트, t-부틸 카바메이트, 2-바이페닐-2-프로필 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 6-니트로베라트릴 카바메이트, 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트, 알릴 카바메이트, 2(-페닐설포닐)에틸 카바메이트, tert-부틸옥시카보닐, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 파라-메톡시벤질 또는 테트라하이드로피라닐로서 보호될 수 있고; 카르복실산 그룹은 메틸 에스테르, t-부틸 에스테르, C1-7 트리할로알킬 에스테르, 트리C1-7 알킬실릴-C1-7알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르로서 보호될 수 있는, 식 (III)의 화합물:
    Figure 112021033250998-pct00119

    과 반응시키고; 그 다음 필요에 따라 P1 보호 그룹을 제거하는 탈보호 반응을 수행하거나; 또는
    (ii) 식 (IV)의 화합물:
    Figure 112021033250998-pct00120

    (여기서 X, Y 및 R5는 청구항 1에서 규정된 바와 같고, L2는 할로겐 원자를 나타냄)을,
    R1a, R1b, R2a, R2b, W 및 V는 청구항 1에서 규정된 바와 같고, P2은 수소를 나타내거나, 메틸 아미드, 벤질 카바메이트, t-부틸 카바메이트, 2-바이페닐-2-프로필 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 6-니트로베라트릴 카바메이트, 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트, 알릴 카바메이트, 2(-페닐설포닐)에틸 카바메이트, tert-부틸옥시카보닐, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 파라-메톡시벤질 또는 테트라하이드로피라닐로부터 선택되는 보호 그룹을 나타내고, 여기서 하이드록시 그룹은 t-부틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 벤질, 벤즈하이드릴 또는 트리틸 에테르, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르 또는 아세틸 에스테르로서 보호될 수 있고; 알데하이드 또는 케톤 그룹은 아세탈 또는 케탈 각각으로서 보호될 수 있고; 아민 그룹은 메틸 아미드, 벤질 카바메이트, t-부틸 카바메이트, 2-바이페닐-2-프로필 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 6-니트로베라트릴 카바메이트, 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트, 알릴 카바메이트, 2(-페닐설포닐)에틸 카바메이트, tert-부틸옥시카보닐, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 파라-메톡시벤질 또는 테트라하이드로피라닐로서 보호될 수 있고; 카르복실산 그룹은 메틸 에스테르, t-부틸 에스테르, C1-7 트리할로알킬 에스테르, 트리C1-7 알킬실릴-C1-7알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 니트로벤질 에스테르 또는 파라-메톡시벤질 에스테르로서 보호될 수 있는, 식 (V)의 화합물:
    Figure 112021033250998-pct00121

    과 반응시키고; 그 다음 필요에 따라 P2 보호 그룹을 제거하는 탈보호 반응을 수행하는 단계
    를 포함하는 방법.
  54. 청구항 53에 있어서,
    (b) 청구항 53의 방법의 반응 생성물의 탈보호 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  55. 청구항 53에 있어서,
    (c) 청구항 53의 방법의 반응 생성물을 식 (I)의 추가의 화합물로 상호전환하는 단계로, 제 1 치환체가 제 2, 대안적인 치환체로 전환되는 것인 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  56. 청구항 53에 있어서,
    (d) 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  57. 청구항 53에 있어서, L1은 염소를 나타내는 것인 방법.
  58. 청구항 53에 있어서, P1은 tert-부틸옥시카보닐 (tBoc) 그룹을 나타내는 것인 방법.
  59. 청구항 53에 있어서, L2는 염소를 나타내는 것인 방법.
  60. 청구항 53에 있어서, P2는 tert-부틸옥시카보닐 (tBoc) 그룹을 나타내는 것인 방법.
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