JP6324976B2 - 二環式複素環化合物およびそれらの治療での使用 - Google Patents
二環式複素環化合物およびそれらの治療での使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6324976B2 JP6324976B2 JP2015537355A JP2015537355A JP6324976B2 JP 6324976 B2 JP6324976 B2 JP 6324976B2 JP 2015537355 A JP2015537355 A JP 2015537355A JP 2015537355 A JP2015537355 A JP 2015537355A JP 6324976 B2 JP6324976 B2 JP 6324976B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- dimethyl
- compound
- pyrrolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 418
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 279
- -1 methoxy, monofluoromethyl Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 161
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 143
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 128
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 128
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 92
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 80
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 claims description 79
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 claims description 79
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 75
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 73
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 71
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 65
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 claims description 57
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 57
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 57
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 47
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 41
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 39
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 39
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 30
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 26
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 5
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004272 Benign hydatidiform mole Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039499 Cartilage sarcomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006937 Hydatidiform mole Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003020 exocrine pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 11
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- CSONSCHFPAQYKN-MJGOQNOKSA-N 1-[3-(1,1-difluorobutyl)-7,7-dimethyl-6h-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-[(2s,5r)-2-[(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H]1CN[C@H](C)CN1CC(=O)N1C=2C=C(N=NC=2C(C)(C)C1)C(F)(F)CCC)C1=CC(C)=NN1C CSONSCHFPAQYKN-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims 1
- AHNZKEAFJQLWDG-AEFFLSMTSA-N 1-[3-(1,1-difluorobutyl)-7,7-dimethyl-6h-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-[(2s,5r)-5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H]1CN[C@H](C)CN1CC(=O)N1C=2C=C(N=NC=2C(C)(C)C1)C(F)(F)CCC)C1=CC=NN1C AHNZKEAFJQLWDG-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims 1
- QQCMEUVIPSORNZ-VGSWGCGISA-N 1-[3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7,7-dimethyl-6h-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-[(2s,5r)-5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CC=2N(N=CC=2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NN=C2CC1=CC=C(F)C=C1F QQCMEUVIPSORNZ-VGSWGCGISA-N 0.000 claims 1
- ODPPSCXCVGZRJY-JPYJTQIMSA-N 1-[3-[(4-fluorophenyl)methyl]-7,7-dimethyl-6h-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-[(2s,5r)-5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CC=2N(N=CC=2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NN=C2CC1=CC=C(F)C=C1 ODPPSCXCVGZRJY-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims 1
- UAYTXXXMMRFHOS-UYAOXDASSA-N 1-[6-(1,1-difluorobutyl)-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-[(2r,5r)-2-[(4,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H]1CN[C@H](C)CN1CC(=O)N1C=2C=C(N=CC=2C(C)(C)C1)C(F)(F)CCC)N1N=CC(C)=C1C UAYTXXXMMRFHOS-UYAOXDASSA-N 0.000 claims 1
- MHLOWJCLUGNQPO-NTKDMRAZSA-N 1-[6-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2r,5r)-2-[(4,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=C(C)C=N2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1F MHLOWJCLUGNQPO-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims 1
- IQBOTYMGFJPBMF-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C=C3C(=NC2)C(CN3C(C)=O)(C)C)C=C1 IQBOTYMGFJPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAGCOGXNMJHMQH-KBMIEXCESA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2r,5r)-2-[[4-(hydroxymethyl)-2-methylimidazol-1-yl]methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=NC(CO)=C2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 CAGCOGXNMJHMQH-KBMIEXCESA-N 0.000 claims 1
- JKWQVMHYRWXAAL-WZONZLPQSA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2r,5r)-5-methyl-2-[(5-methyltriazol-1-yl)methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=CN=N2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 JKWQVMHYRWXAAL-WZONZLPQSA-N 0.000 claims 1
- GVGJUHSWJUVJGL-XMSQKQJNSA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2r,5r)-5-methyl-2-[[2-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=NC=C2)C(F)(F)F)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 GVGJUHSWJUVJGL-XMSQKQJNSA-N 0.000 claims 1
- HIKQKEFCNKACMU-DVECYGJZSA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2s,5r)-5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CC=2N(N=CC=2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 HIKQKEFCNKACMU-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- IDVAVOITIDUPCY-KBMIEXCESA-N 1-[[(2r,5r)-1-[2-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpiperazin-2-yl]methyl]-2-methylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=NC(=C2)C#N)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 IDVAVOITIDUPCY-KBMIEXCESA-N 0.000 claims 1
- SRYPVDUKTMTMGG-PXDATVDWSA-N 1-[[(2r,5r)-1-[2-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpiperazin-2-yl]methyl]-5-methylpyridin-2-one Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(C=CC(C)=C2)=O)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 SRYPVDUKTMTMGG-PXDATVDWSA-N 0.000 claims 1
- CSQSQBMEECFLRM-AUSIDOKSSA-N 1-[[(2r,5r)-1-[2-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpiperazin-2-yl]methyl]imidazole-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=NC=C2)C#N)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 CSQSQBMEECFLRM-AUSIDOKSSA-N 0.000 claims 1
- UZZZROGPPYTEBY-QFQXNSOFSA-N 2-[(2R,5R)-2-[(4,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]-1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2H-indol-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1CN(CC(=O)N2CC(C)(C)C3=CC=C(CC4=CC=C(F)C=C4)C=C23)[C@@H](CN2N=CC(C)=C2C)CN1 UZZZROGPPYTEBY-QFQXNSOFSA-N 0.000 claims 1
- CWWOQMKVSGUKDO-HYBUGGRVSA-N 2-[(2r,5r)-2-[(2-ethylimidazol-1-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]-1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound CCC1=NC=CN1C[C@@H]1N(CC(=O)N2C3=CC(CC=4C=CC(F)=CC=4)=CN=C3C(C)(C)C2)C[C@@H](C)NC1 CWWOQMKVSGUKDO-HYBUGGRVSA-N 0.000 claims 1
- QRAZBUPRDNETBD-KBMIEXCESA-N 2-[(2r,5r)-2-[(4,5-dimethylimidazol-1-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]-1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=C(C)N=C2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 QRAZBUPRDNETBD-KBMIEXCESA-N 0.000 claims 1
- OJCWXKGCSCWUHG-CJFMBICVSA-N 2-[(2r,5r)-2-[(4,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]-1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=C(C)C=N2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 OJCWXKGCSCWUHG-CJFMBICVSA-N 0.000 claims 1
- NKBPJVLVKAKVNR-WZONZLPQSA-N 2-[(2r,5r)-2-[(4-chloro-2-methylimidazol-1-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]-1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CN2C(=NC(Cl)=C2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 NKBPJVLVKAKVNR-WZONZLPQSA-N 0.000 claims 1
- KXUBJUVASFCLPC-DVECYGJZSA-N 2-[(2s,5r)-2-[(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]-1-[3-[(4-fluorophenyl)methyl]-7,7-dimethyl-6h-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CC=2N(N=C(C)C=2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NN=C2CC1=CC=C(F)C=C1 KXUBJUVASFCLPC-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- JBYWSUIKFDJOBI-NLFFAJNJSA-N 2-[(2s,5r)-2-[(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)methyl]-5-methylpiperazin-1-yl]-1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](NC[C@@H]1CC=2N(N=C(C)C=2)C)C)N1CC(=O)N(C1=C2)CC(C)(C)C1=NC=C2CC1=CC=C(F)C=C1 JBYWSUIKFDJOBI-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 1
- ODUWHZKVDYCUHS-CJFMBICVSA-N CC1=NN(C(=C1)C)C[C@@H]1N(C[C@H](NC1)C)CC(=O)N1CC(C2=NC=C(C=C21)CC2=CC=C(C=C2)F)(C)C Chemical compound CC1=NN(C(=C1)C)C[C@@H]1N(C[C@H](NC1)C)CC(=O)N1CC(C2=NC=C(C=C21)CC2=CC=C(C=C2)F)(C)C ODUWHZKVDYCUHS-CJFMBICVSA-N 0.000 claims 1
- SFELRVBQRDKTTP-CJFMBICVSA-N CC=1C=NN(C1C)C[C@@H]1N(C[C@H](NC1)C)CC(=O)N1CC(C=2C=NC(=CC21)CC2=CC=C(C=C2)F)(C)C Chemical compound CC=1C=NN(C1C)C[C@@H]1N(C[C@H](NC1)C)CC(=O)N1CC(C=2C=NC(=CC21)CC2=CC=C(C=C2)F)(C)C SFELRVBQRDKTTP-CJFMBICVSA-N 0.000 claims 1
- OQSLTFJGDBECHO-KBMIEXCESA-N CC=1N(C=C(N1)C)C[C@@H]1N(C[C@H](NC1)C)CC(=O)N1CC(C2=NC=C(C=C21)CC2=CC=C(C=C2)F)(C)C Chemical compound CC=1N(C=C(N1)C)C[C@@H]1N(C[C@H](NC1)C)CC(=O)N1CC(C2=NC=C(C=C21)CC2=CC=C(C=C2)F)(C)C OQSLTFJGDBECHO-KBMIEXCESA-N 0.000 claims 1
- VHBVHRVTYABGOZ-XMSQKQJNSA-N ClC=1N(C=CN1)C[C@@H]1N(C[C@H](NC1)C)CC(=O)N1CC(C2=NC=C(C=C21)CC2=CC=C(C=C2)F)(C)C Chemical compound ClC=1N(C=CN1)C[C@@H]1N(C[C@H](NC1)C)CC(=O)N1CC(C2=NC=C(C=C21)CC2=CC=C(C=C2)F)(C)C VHBVHRVTYABGOZ-XMSQKQJNSA-N 0.000 claims 1
- OAAWKTPCXZMOGX-QUCCMNQESA-N FC(CCC)(F)C1=CC2=C(C=N1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CC2=CC(=NN2C)C)=O)(C)C Chemical compound FC(CCC)(F)C1=CC2=C(C=N1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CC2=CC(=NN2C)C)=O)(C)C OAAWKTPCXZMOGX-QUCCMNQESA-N 0.000 claims 1
- ZEKAAYOSRQDLCM-DVECYGJZSA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)CC1=CC2=C(C=N1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CC2=CC(=NN2C)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)CC1=CC2=C(C=N1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CC2=CC(=NN2C)C)=O)(C)C ZEKAAYOSRQDLCM-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- UZMHWOJHKDINLS-NTKDMRAZSA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)CC1=CC2=C(C=N1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2N=CC(=C2C)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)CC1=CC2=C(C=N1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2N=CC(=C2C)C)=O)(C)C UZMHWOJHKDINLS-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims 1
- LSBMICLGIRPLLC-JPYJTQIMSA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)CC1=CC2=C(N=N1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CC2=CC(=NN2C)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)CC1=CC2=C(N=N1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CC2=CC(=NN2C)C)=O)(C)C LSBMICLGIRPLLC-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims 1
- ZCTAQKUZYYOBFK-DVECYGJZSA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CC2=CC(=NN2C)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CC2=CC(=NN2C)C)=O)(C)C ZCTAQKUZYYOBFK-DVECYGJZSA-N 0.000 claims 1
- AJUGTQHYQIOXOJ-NTKDMRAZSA-N FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C(=NC=C2)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C(=NC=C2)C)=O)(C)C AJUGTQHYQIOXOJ-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims 1
- ZPZWDMUAJNHNNV-NTKDMRAZSA-N FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C(=NC=C2CO)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C(=NC=C2CO)C)=O)(C)C ZPZWDMUAJNHNNV-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims 1
- AYZDROZONJCHTL-HYBUGGRVSA-N FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C=NC(=C2)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C=NC(=C2)C)=O)(C)C AYZDROZONJCHTL-HYBUGGRVSA-N 0.000 claims 1
- OOARSWLSPQATBR-AUSIDOKSSA-N FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C=NC=C2)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C=NC=C2)=O)(C)C OOARSWLSPQATBR-AUSIDOKSSA-N 0.000 claims 1
- LFQCKDUWHISYMG-NTKDMRAZSA-N FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C=NC=C2C)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2C=NC=C2C)=O)(C)C LFQCKDUWHISYMG-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims 1
- RJAQNVJROOUMQV-WZONZLPQSA-N FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2N=CN=C2C)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2N=CN=C2C)=O)(C)C RJAQNVJROOUMQV-WZONZLPQSA-N 0.000 claims 1
- ZOTKVAWAAYEGHR-WZONZLPQSA-N FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2N=NC(=C2)C)=O)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2N=NC(=C2)C)=O)(C)C ZOTKVAWAAYEGHR-WZONZLPQSA-N 0.000 claims 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 claims 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010035610 Pleural Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 claims 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005528 peripheral nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 99
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 84
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 63
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 35
- 108700003785 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Proteins 0.000 description 31
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 21
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 14
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 14
- 102000040104 IAP family Human genes 0.000 description 14
- 108091069885 IAP family Proteins 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 14
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 14
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 13
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 8
- 229940083346 IAP antagonist Drugs 0.000 description 8
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 102100027515 Baculoviral IAP repeat-containing protein 6 Human genes 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 102100021676 Baculoviral IAP repeat-containing protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 101710178008 Baculoviral IAP repeat-containing protein 6 Proteins 0.000 description 6
- 102100027517 Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Human genes 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010006696 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 5
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 5
- 101710097160 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 5j49q6b70f Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101150032367 BIRC8 gene Proteins 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 101100452644 Drosophila melanogaster Ilp2 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 101000674731 Homo sapiens TGF-beta-activated kinase 1 and MAP3K7-binding protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 241000713321 Intracisternal A-particles Species 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022501 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100021228 TGF-beta-activated kinase 1 and MAP3K7-binding protein 1 Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 3
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 3
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(SCC)=NC2=C1 TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 101100111638 Arabidopsis thaliana BIR2 gene Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 101710178104 Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Proteins 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 102000002164 CARD domains Human genes 0.000 description 2
- 108050009503 CARD domains Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000037823 Cerebral ischemia/reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000643956 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit Rieske, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001099199 Homo sapiens RalA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 2
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027206 Nucleopolyhedrovirus inhibitor of apoptosis Proteins 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 2
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108010065954 SMAC peptide Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100034779 TRAF family member-associated NF-kappa-B activator Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000025164 anoikis Effects 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 2
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 2
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 2
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- IRSFLDGTOHBADP-UHFFFAOYSA-N embelin Chemical compound CCCCCCCCCCCC1=C(O)C(=O)C=C(O)C1=O IRSFLDGTOHBADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 2
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 230000010305 self ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 229950003873 triciribine Drugs 0.000 description 2
- HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N triciribine Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)[C@]([C@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N (S)-atrolactic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- DMXNPMSYWQZJQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-3-methyl-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N(C)C1CCCCC1 DMXNPMSYWQZJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- 229940122124 17,20 lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxido-3-pyridin-1-iumyl)methylamino]-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl]-2-piperidinyl]ethanol Chemical compound C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JZPGURKWXUBQLP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methylpropylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-6-yl]iminomethyl]phenol Chemical compound CC(C)CSC1=NC2=C(S1)C=C(C=C2)N=CC3=CC=CC=C3O JZPGURKWXUBQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-n-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N=C2SC(C(=O)NCC)=CC2=C1C(C(=CC=1Cl)Cl)=CC=1OCCN1CCCC1 WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]azanium;bromide Chemical compound Br.BrCCNCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-yl-4-imidazolyl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)-2-pyrimidinamine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KDKUVYLMPJIGKA-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-amino-1-[(2,6-difluorophenyl)-oxomethyl]-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N=1N(C(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)C(N)=NC=1NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KDKUVYLMPJIGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIALGDLOLWBRQ-MRVPVSSYSA-N 4-[[5-bromo-4-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(N[C@@H](CO)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=N1 MJIALGDLOLWBRQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WKDACQVEJIVHMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethylsulfonylphenyl)-3,8-dimethyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2,3-b]indole-7-carboxamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3C4=CC(C)=CN=C4NC=3C(C)=C(C(=O)NC3CCN(C)CC3)C=2)=C1 WKDACQVEJIVHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035495 ADMET Effects 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- ZXNNHZMSXGXEIJ-UHFFFAOYSA-N Actein Natural products CC1CC2(OC(O)C3(C)OC23)OC4C(O)C5(C)C6CCC7C(C)(C)C(CCC78CC68CC(OC(=O)C)C5(C)C14)OC9OCC(O)C(O)C9O ZXNNHZMSXGXEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 229930182536 Antimycin Natural products 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710106364 Apoptosis inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFMIEDIILTYJO-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(=O)OCC1=CC(OC)=C(OC)C=C1[N+](=O)[O-])=O Chemical compound C(N)(OC(=O)OCC1=CC(OC)=C(OC)C=C1[N+](=O)[O-])=O YBFMIEDIILTYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025752 CASP8 and FADD-like apoptosis regulator Human genes 0.000 description 1
- 101710100501 CASP8 and FADD-like apoptosis regulator Proteins 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100024310 COMM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 206010067477 Cytogenetic abnormality Diseases 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010062805 Dysplastic naevus Diseases 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007989 Effector Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010089510 Effector Caspases Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102100021239 G protein-activated inward rectifier potassium channel 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710158550 G protein-activated inward rectifier potassium channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 108010026764 High-Temperature Requirement A Serine Peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000018980 High-Temperature Requirement A Serine Peptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000936076 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000909580 Homo sapiens COMM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001057158 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000830565 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 108010042423 LBW242 Proteins 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000015850 Malignant peritoneal mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027247 Melanoma-associated antigen D1 Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066154 Nuclear Export Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010064641 ONX 0912 Proteins 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- UAOIPNOTWOYAMU-LBPRGKRZSA-N PHA-533533 Chemical compound O=C([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)N1C(CCC1)=O)NC(=NN1)C=C1C1CC1 UAOIPNOTWOYAMU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010068086 Polyubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 101710197935 Probable apoptosis inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 102000003734 Voltage-Gated Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000013 Voltage-Gated Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- GJZGRYXGQBWBEB-AVMFAVRISA-N [(2r)-2-methoxy-3-octadecoxypropyl] [(1r,2r,3s,4r,6r)-2,3,4,6-tetrahydroxycyclohexyl] hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GJZGRYXGQBWBEB-AVMFAVRISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- NEWMWGLPJQHSSQ-PMICRNDLSA-N actein Chemical compound O([C@H]1CC[C@@]23[C@H](C1(C)C)CC[C@H]1[C@]4(C)C[C@@H]5O[C@]6([C@@H]7O[C@]7(C)C(O)O6)C[C@H]([C@@H]5[C@@]4(C)[C@H](OC(C)=O)C[C@]12C3)C)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NEWMWGLPJQHSSQ-PMICRNDLSA-N 0.000 description 1
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 description 1
- QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N actinium-225 Chemical compound [225Ac] QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000010535 acyclic diene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N antimycin Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OC=C21 CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 1
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000005756 apoptotic signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical compound ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LFURZEMGYHMXPJ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;octadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LFURZEMGYHMXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- NVGFSTMGRRADRG-IOJSEOPQSA-N chembl553939 Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](OC(=O)CN)CC1 NVGFSTMGRRADRG-IOJSEOPQSA-N 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950005259 dacinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950002966 danusertib Drugs 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N delanzomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- KTTMEOWBIWLMSE-UHFFFAOYSA-N diarsenic trioxide Chemical compound O1[As](O2)O[As]3O[As]1O[As]2O3 KTTMEOWBIWLMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTPVPNVQOYGAP-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-methoxy-5,7-dihydroindolo[2,3-b]carbazole-2,10-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(=O)OCC)C=C2C2=C1C(OC)=C1NC3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3C1=C2 BMTPVPNVQOYGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950000317 dulanermin Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N epothilone b Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@]2(C)CCC[C@@H]([C@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004545 gene duplication Effects 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000044949 human TNFSF10 Human genes 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UUADYKVKJIMIPA-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(1-methylindol-3-yl)-4-[1-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione;chloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 UUADYKVKJIMIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229950002133 iniparib Drugs 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N ixazomib citrate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(O)=O)C(=O)O1)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 208000016332 liver symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000008600 mitotic progression Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N n-(acetamidomethoxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCOCNC(C)=O MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N n-[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)[C@]1(C)OC1)C(=O)C1=CN=C(C)S1 SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)OC YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- REACBNMPQDINOF-YBBIQVIJSA-N nandrolone cyclotate Chemical compound C1CC(C)(C=C2)CCC12C(=O)O[C@H]1CC[C@H]2[C@H](CCC=3[C@@H]4CCC(=O)C=3)[C@@H]4CC[C@@]21C REACBNMPQDINOF-YBBIQVIJSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009793 naptumomab estafenatox Drugs 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N nimustine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229950005750 oprozomib Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004063 proteosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 239000012440 retinoic acid metabolism blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N rucaparib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 210000003412 trans-golgi network Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
アポトーシス阻害(IAP)タンパク質のファミリーは、8つのメンバー、XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML−IAP、サバイビンおよびBRUCE(アポロンとしても知られる)を含む。IAPファミリーのメンバーは、アポトーシス酵素のカスパーゼファミリーのメンバーを直接阻害する能力を通して、プログラム細胞死を阻害することが示されているが、8つのメンバー全ての正確な役割はまだ完全に定義されていない。全IAPファミリーメンバーの共通の構造上の特徴は、バキュロウイルスIAPリピート(BIR)ドメインと呼ばれる約70個のアミノ酸の亜鉛結合した折り畳みであり、これは、1〜3つのコピーで存在する。
XIAPは、3つのBIRドメインを有する57kDaのタンパク質であり、第2および第3のBIRドメインは、カスパーゼおよびRING型ジンクフィンガー(E3リガーゼ)を結合する。XIAPは、カスパーゼに加えて複数のタンパク質を結合し、これには、TAK1および補助因子TAB1といったライゲーション基質、銅のホメオスタシスに関連するMURR1(Bursteinら、EMBO 2004;23:244−254)、カスパーゼの第2ミトコンドリア由来アクチベーター(SMAC)といった内因性阻害剤、ならびに、MAGE−D1、NRAGEといった機能がより明確でないもの(Jordanら、J.Biol.Chem.2001;276:39985−39989)が包含される。
細胞性IAP(cIAP)1および2は、3つのBIRドメイン、RINGドメインおよびカスパーゼ動員(CARD)ドメインを有するIAPファミリーに密接にかかわったメンバーである。機能性核外移行シグナルは、細胞分化に重要であると思われるcIAP1のCARDドメイン内に存在する(Plenchetteら、Blood 2004;104:2035−2043)。このCARDドメインの存在は、タンパク質のIAPファミリー内でcIAP1およびcIAP2に特有である。この2つの遺伝子は、染色体11q22に直列して存在し、これらの高度の相同性を踏まえると、遺伝子複製を通して生じたのだと考えられる。
NAIPは、1番初めに発見されたIAPである(Royら、Cell 1995;80:167−178)。NAIPは、IAPの中でも、ヌクレオチド結合およびオリゴマー化ドメイン、ならびに、自然免疫に通常関わるタンパク質に含まれるものに類似したロイシンに富むリピートを所有する点で独特である。NAIPはまた、乳癌および食道癌を包含するいくつかのがん(Nemotoら、Exp.Mol.Pathol.2004;76(3):253−9)ならびにMS(Choiら、J.Korean Med.2007;22 Suppl:S17−23;Hebbら、Mult.Sclerosis 2008;14(5):577−94)にも過剰発現され得る徴候がある。
メラノーマアポトーシス阻害タンパク質(ML−IAP)は、単一のBIRおよびRINGフィンガーモチーフを含む。ML−IAPは、おそらく下流エフェクターカスパーゼの直接阻害剤として機能し、細胞死受容体および化学療法剤に誘導されるアポトーシスの強力な阻害剤である(Vucicら、Curr.Biol.2000;10(21):1359−66)。ML−IAPはまた、バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質7(BIRC7)、腎臓アポトーシス阻害タンパク質(KIAP)、RINGフィンガータンパク質50(RNF50)およびリビンとしても知られる。ML−IAPのBIPドメインは、抗アポトーシス活性に必要な進化的に保存された折り畳みを所有する。メラノーマ細胞系統の大部分は、検知不可能な量で発現した初期のメラノサイトと対照的に、高濃度のML−IAPを発現することが発見された。これらのメラノーマ細胞は、薬剤誘導アポトーシスに対して有意に耐性がより大きかった。ML−IAPの量の増大によって、メラノーマ細胞はアポトーシス刺激に対して耐性を有し、それによって、この悪性腫瘍の病変形成に潜在的に寄与する。
BIRC8としても知られるILP−2は、単一のBIRドメインおよびRINGドメインを有する。ILP−2は、正常な細胞の精巣でのみ発現され、カスパーゼ−9を結合する(Richterら、Mol.Cell.Biol.2001;21:4292−301)。
BIRC5としても知られるサバイビンは、カスパーゼ3およびカスパーゼ7の双方を阻害するが、その主な機能は、アポトーシスの制御というよりは、有糸分裂進行の制御である。サバイビンは、紡錘体の微小管の形成を助長し、細胞周期の間にアポトーシスに反作用する。サバイビンによるアポトーシス阻害は、結腸直腸癌(Kawasakiら、Cancer Res.1998;58(22):5071−5074)およびステージIIIの胃癌(Songら、Japanese J.Clin.Oncol.2009;39(5):290−296)の不十分な結果を予測する。
BRUCE(BIRリピート含有ユビキチン結合酵素)は、サバイビンのものに最も類似する単一のBIRドメインを有するトランスゴルジネットワークにおける表在性膜タンパク質である。BRUCEは3つのメカニズムを介して阻害される:(i)SMAC結合、(ii)HtrA2プロテアーゼおよび(iii)カスパーゼ媒介切断。さらに、BRUCEは、ユビキチン結合(UBC)ドメインを介してE2/E3ユビキチンリガーゼとして作用する。
XはCH、YはCR3であり、または、XもしくはYのうち一方がCR3、他方が窒素であり、または、XおよびYは窒素であり;
R1は、
(i)いずれかの炭素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN−結合ピラゾリル、
(ii)窒素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、さらに、炭素原子上で、炭素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリル、
(iii)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、
(iv)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているピリジニル、
および、
(v)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、=Oおよびニトリルから選択される1つの置換基、または、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているトリアゾリル;
から選択され、
R2は:フェニル基上で、フッ素およびニトリルから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい、および、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジル;ならびに、フッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキルから選択され;
R3は、水素およびニトリルから選択される。
別で明記されない限り、本文書の全てのセクション(本発明の使用、方法および他の態様を包含する)において、式(I)への参照は、明細書で定義される、他の下位式、下位群、優先度、実施形態および実施例の全てに対する参照を包含する。
(i)いずれかの炭素原子上で、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(ii)窒素原子上で、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)およびハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)から選択される置換基で置換されていてもよく、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリル;
(iii)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいイミダゾリル;
(iv)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピル)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されているピリジニル;ならびに、
(v)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、=Oおよびニトリルから選択される1つの置換基、または、ハロゲン(フッ素または塩素といった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているトリアゾリル
から選択される。
(i)いずれかの炭素原子上で、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルキオキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(iii)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルキオキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいイミダゾリル;
(iv)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルキオキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されているピリジニル;ならびに、
(v)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルキオキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、=Oおよびニトリルから選択される1つの置換基、または、ハロゲン(フッ素または塩素といった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルキオキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているトリアゾリル
から選択される。
(i)窒素原子上で、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)およびハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)から選択される置換基で置換されていてもよく、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピル)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリル;
(ii)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピル)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合イミダゾリル;
(iii)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピル)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されているC結合ピリジニル;ならびに、
(iv)ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、=Oおよびニトリルから選択される1つの置換基、または、ハロゲン(フッ素または塩素といった)、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルコキシ(メトキシといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているC結合トリアゾリル
から選択される。
(i)いずれかの炭素原子上で、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(iii)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいN結合イミダゾリル;ならびに、
(iv)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル
から選択される。
(i)2つの炭素原子上で、メチル置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(iii)塩素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいN結合イミダゾリル;ならびに、
(iv)メチルおよび=Oから選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル
から選択される。
(i)2つの炭素原子上で、メチル置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(iii)塩素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されているN結合イミダゾリル;ならびに、
(iv)メチルおよび=Oから選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル
から選択される。
1つの実施形態では、式(I)の化合物は、式(Ia):
(i)いずれかの炭素原子上で、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(ii)窒素原子上で、C1−4アルキル(メチルといった)から選択される置換基で置換されており、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル(メチルといった)から独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリル;
(iii)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいN結合イミダゾリル;
(iv)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル;ならびに、
(v)1つのメチル置換基で置換されているN結合トリアゾリル
から選択される。
(i)いずれかの炭素原子上で、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(ii)窒素原子上で、C1−4アルキル(メチルといった)置換基で置換されており、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル(メチルといった)から独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリル;
(iii)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいN結合イミダゾリル;
(iv)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル;ならびに、
(v)1つのメチル置換基で置換されているN結合トリアゾリル
から選択される。
ここで、X、YおよびR2は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり、R4は、窒素原子上にある場合は、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから独立して選択され、炭素原子上にある場合は、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから選択され;nは0、1、2または3である。
ここで、X、YおよびR2は、本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり、R6はC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから選択され;R5はC1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択され;mは0、1および2から選択される。1つの実施形態では、R6はC1−4アルキル(メチルといった)である。
R1は:
(i)いずれかの炭素原子上で、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(ii)窒素原子上で、C1−4アルキル (メチルといった) 置換基で置換されており、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル(メチルといった)から独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリル;
(iii)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいN結合イミダゾリル;
(iv)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル;ならびに、
(v)1つのメチル置換基で置換されているN結合トリアゾリル
から選択される。
(i)いずれかの炭素原子上で、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(ii)窒素原子上でC1−4アルキル(メチルといった)置換基で置換されており、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル(メチルといった)から独立して選択される1または2つの置換基で置換されてもよいC結合ピラゾリル;
(iii)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいN結合イミダゾリル;
(iv)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル;ならびに、
(v)1つのメチル置換基で置換されているN結合トリアゾール
から選択される。
式(I)の化合物およびその下位群への言及には、たとえば下で考察される、そのイオン形態、塩、溶媒化合物、異性体(幾何異性体および立体異性体)、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態も包含され;好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒化合物、さらにより好ましいことには、その塩または互変異性体または溶媒化合物である。
式(I)の多くの化合物は、塩の形態で存在し得、たとえば、酸付加塩、または、特定の場合では、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩といった、有機および無機塩基の塩が挙げられる。そのような塩は全て本発明の範囲内であり、式(I)の化合物への言及には、化合物の塩形態が包含される。
アミン官能基を含む式(I)の化合物は、N−オキシドも形成し得る。本明細書において、アミン官能基を含む式(I)の化合物に対して言及する際、N−オキシドも包含される。
式(I)の化合物は、複数の異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在し得、式(I)の化合物への参照には、そのような形態が全て包含される。不確実性を避けるために、化合物が複数の幾何異性体または互変異性体形態のうちの1つで存在し得、1つのみが具体的に説明または示される場合でも、他のすべても式(I)によって包含される。
特に別で言及または指示されない限り、化合物の化学記号は、可能性のある全ての立体化学的異性体形態の混合物を意味する。
本発明には、薬剤的に許容される、同位体的で標識された本発明の化合物、すなわち、1つ以上の原子が、同一の原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる、式(I)の化合物が全て包含される。
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステルおよびリン酸エステルといったエステルも、式(I)によって包含される。エステルの例としては、基−C(=O)ORを含む化合物が挙げられ、ここで、Rは、エステル置換基、たとえば、C1−7アルキル基、C3−12ヘテロシクリル基またはC5−12アリール基、好ましくはC1−6アルキル基 である。エステル基の具体的な例には、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)OC(CH3)3および−C(=O)OPhが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ(逆エステル(reverse ester))基は−OC(=O)Rで表され、ここで、Rはアシルオキシ置換基、たとえば、C1−6アルキル基、C3−12ヘテロシクリル基またはC5−12アリール基、好ましくはC1−6アルキル基である。アシルオキシ基の具体的な例には、−OC(=O)CH3(アセトキシ)、−OC(=O)CH2CH3、−OC(=O)C(CH3)3、−OC(=O)Phおよび−OC(=O)CH2Phが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例には、リン酸から派生したものが挙げられる。
また、式(I)には、化合物の多形形態、および、水和物、アルコラートなどといった溶媒和化合物が包含される。
式(I)は、その範囲内に、化合物の複合体(たとえば、封入複合体またはシクロデキストリンといった化合物との包接体、または金属錯体)を包含する。封入複合体、包接体および金属錯体は、当業者には良く知られる方法で形成され得る。
式(I)にはさらに、式(I)の化合物のあらゆるプロドラッグが包含される。「プロドラッグ」とは、たとえば、インビボで生物学的に活性な式(I)の化合物に転化するあらゆる化合物を意味する。
C1−7アルキル(たとえば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル(たとえば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);ならびに、
アシルオキシ−C1−7アルキル(たとえば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1−アセトキシエチル;1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボンキシオキシエチル(carbonxyloxyethyl);1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
式(I)の化合物は、先行技術の化合物に対して複数の利点を有し得る。
(i)IKr(hERG)心臓イオンチャンネルに対する優れた選択性;
(ii)優れた代謝安定性;
(iii)優れた経口バイオアベイラビリティー;および
(iv)優れたインビボ効能。
1990年代後半、米国FDAに承認された複数の薬剤が、心機能不全によって引き起こされる死に関わりと発見された際に、米国での販売から撤退しなくてはいけなかった。引き続き、これら薬剤の副作用が、心臓細胞のhERGチャンネルの遮断によって引き起こされる不整脈の発生であったことが分かった。hERGチャンネルは、カリウムイオンチャンネルのファミリーの1つであり、その第1のメンバーは、1980年代後半に変異体ドロソフィラ・メラノガスター(Drosophila melanogaster)ショウジョウバエ(Jan,L.Y.およびJan,Y.N.(1990).A Superfamily of Ion Channels.Nature、345(6277):672を参照)で識別された。hERGカリウムイオンチャンネルの生物物理学的な特性は、Sanguinetti,M.C.、Jiang,C.、Curran,M.E.およびKeating,M.T.(1995).A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell、81:299−307、ならびに、Trudeau,M.C.、Warmke,J.W.、Ganetzky,B.およびRobertson,G.A.(1995).HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage−Gated Potassium Channel Family.Science、269:92−95で説明される。したがって、hERG遮断活性の除去は、あらゆる新しい薬剤の開発において依然と重要な考慮点である。
式(I)の化合物は、たとえば、より良好な代謝安定性(たとえば、マウスの肝臓ミクロソームで決定される通り)、より良好なP450プロフィールおよび/または有益なクリアランス(たとえば、低クリアランス)といった、有利なADMET特性を有し得る。これらの特徴は、適切な活性温部位に到達してその治療効果を引き出す、体循環で利用可能な薬剤をさらに有する利点を提供し得る。腫瘍の薬理作用を引き出すための増加した薬剤濃度は、向上した効能につながり、それによって投与する用量の低下を可能にする。こうして、式(I)の化合物は、低下した投与必要量を示し、より簡単に製剤化および投与されすはずである。
潜在的に、本発明の化合物は、経口暴露(経口暴露またはAUC)に適した生理化学的な特性を有する。特に、式(I)の化合物は、向上した経口バイオアベイラビリティを示し得る。経口バイオアベイラビリティは、経口経路で投与される際の、化合物のプラズマ暴露と、静脈内(i.v.)経路で投与される際の、化合物のプラズマ暴露との割合(F)として定義され得、パーセンテージで表される。
XIAPおよび/またはcIAPに対する増加した効力の結果、本発明の化合物は、がん細胞系統およびインビボモデルで増加したインビボ効能を有し得る。
このセクションでは、特に別で明記されない限り、本明細書の他の全セクションのように、式(I)に対する言及には、本明細書で記載されるその他の下位群および例も全て包含される。
(a)(i)式(II):
ここでR2、XおよびYは式(I)の化合物に関してすでに定義された通りであり、L1はハロゲン原子(たとえば、塩素)といった適切な脱離基であり、P1は水素またはtert−ブチルオキサカルボニル(tBoc)といった保護基である式(II)の化合物を、式R1Hの化合物またはその保護されていてもよい誘導体で反応させること、次いで、続いて適切な脱保護反応を行ってP1保護基および他のいずれかの保護基を必要に応じで取り除くこと;もしくは、
(ii)式(III):
(b)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;ならびに/または
(c)式(I)の化合物またはその保護誘導体の、さらなる式(I)の化合物またはその保護誘導体への相互変換;ならびに、
(d)式(I)の化合物の薬剤的に許容される塩の任意形成
を包含する。
反応官能基の保護
反応官能基の脱保護
ハロゲン化
脱ハロゲン化
脱アルキル化
アミン、アニリン、アルコールおよびフェノールのアルキル化およびアリール化
ヒドロキシル基の光延反応
適切な基の環化付加反応
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元
遷移金属触媒カップリング反応
アシル化
スルホニル化/スルホニル基の導入
けん化/エステル基の加水分解
エステル基のアミド化またはエステル交換
カルボキシル基のエステル化またはアミド化
ハロゲン交換
アミン、チオールまたはアルコールとの求核性置換
還元的アミノ化
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基でのオキシム形成
S−酸化
N−酸化
塩化が挙げられる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
上記の反応の多くでは、1つ以上の基を保護して、分子上の所望されない位置で反応が生じるのを防ぐ必要があり得る。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts;第3版、ジョンワイリー&サンズ社、1999)に見られる。
本発明の化合物を、当業者にはよく知られる標準的な技術に従って単離および精製し得、そのような方法の例として、カラムクロマトグラフィー(たとえば、フラッシュクロマトグラフィー)およびHPLCといったクロマトグラフィー技術が挙げられる。化合物を精製するにあたって特に有用な技術の1つに、クロマトグラフィーのカラムから生じる精製化合物を検知する手段として質量分析を用いた分取液体クロマトグラフィーがある。
本発明の化合物、その下位群および例は、アポトーシス阻害タンパク質(IAP)のアンタゴニストであり、これは、本明細書に記載される疾患状態または症状を防止または処置するのに有用であり得る。さらに、本発明の化合物およびその下位群は、IAPが媒介する疾患または症状を防止または処置するのに有用であろう。がんといった疾患状態または症状の防止もしくは予防または処置への言及には、その範囲内に、がんの発生率を緩和または軽減することが包含される。
式(I)の化合物の投与の前に、患者をスクリーンして、患者が患っているまたは患い得る疾患または症状が、IAPへの親和性を有する化合物での処置に感受性があるものであるかどうかを決定し得る。「患者」という用語にはヒトおよび獣医学の対象が包含される。
活性化合物を投与するのが可能である一方で、活性化合物を医薬組成物、たとえば、製剤)として提供することが望ましい。
本明細書で定義される式(I)の化合物および下位群は、IAPが媒介するさまざまな疾患状態または症状の予防または処置で有用であり得る。したがって、本発明のさらなる態様に従って、XIAPおよび/またはcIAPといったIAPが媒介する疾患状態または症状を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書で説明する式(I)の化合物をそれが必要な対象に投与することを含む。本発明のさらなる態様によると、XIAPおよび/またはcIAPといったIAPを過剰発現する疾患状態または症状を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書で説明する式(I)の化合物をそれが必要な対象に投与することを含む。そのような疾患状態および症状は例は上記で説明され、特にがんを包含する。
・トポイソメラーゼI阻害剤
・代謝拮抗剤;
・チューブリン標的剤;
・DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤;
・アルキル化剤;
・モノクローン抗体;
・抗ホルモン;
・シグナル伝達阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤;
・DNAメチルトランスフェラーゼ;
・サイトカインおよびレチノイド;
・クロマチン標的療法;
・放射線療法;ならびに
・他の治療または予防剤。
(i)白金化合物、例えばシスプラチン(アミホスチンと組み合わせてもよい)、カルボプラチンまたはオキサリプラチン;
(ii)タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))、ドセタセル、カバジタキセル、ラロタキセル;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばカンプトテシン、イリノテカン(CPT11)、SN−38またはトポテカン;
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、たとえば抗腫瘍エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体、たとえばエトポシド、または、テニポシド;
(v)ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン(Onco−TCS)、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、ビンンベシル(vinvesir);
(vi)ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル(5−FU、ロイコボリンと組み合わせてもよい)ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、UFT、S1、クラドリビン、シタラビン(Ara−C、シトシンアラビノシド)、フルダラビン、クロファラビンまたはネララビン;
(vii)代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン)、6−メルカプトプリンまたはヒドロキシウレア(ヒドロキシカルバミド;
(viii)ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアといったアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブチル、カルマスティン(BCNU)、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン(CCNU)、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、イホスファミド(メスナと組み合わせてもよい)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレアまたはニムスチン(ACNU);
(ix)アントラサイクリン、アントラセンジオン、および関連薬剤、たとえばダウノルビシン、アドリアマイシン(デクスラゾキサンと組み合わせてもよい)、ドキソルビシンのリポソーム製剤(例えば、Caelyx(商標)、Myocet(商標)、Doxil(商標))、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリンまたはバルルビシン;
(x)エポチロン、例えばイクサベピロン、パツピロン(Patupilone)、BMS−310705、KOS−862およびZK−EPO、エポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンB(さらにエポチロンDまたはKOS−862としもて知られている)、アザ−エポチロンB(BMS−247550としても知られている)、アウリマリド(aulimalide)、イソラウリマリドまたはルエテロビン(luetherobin);
(xi)DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばテモゾロミド、アザシチジン、デシタビン;
(xii)抗葉酸剤、例えばメトトレキセート)はペメトレキセド二ナトリウムまたはラルチトレキセド;
(xiii)細胞毒性抗生物質、例えばアンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシンまたはミトラマイシン;
(xiv)チューブリン結合剤、例えばコンブレタスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
(xv)キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮成長因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、MTKI(複数標的キナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、mTOR阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ(dovotinib)、アキシチニ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)またはベムラフェニブ(PLX4032/RG7204といったシグナル伝達阻害剤;
(xvi)オーロラキナーゼ阻害剤、たとえばAT9283、バラセルチブ(AZD1152)、TAK−901、MK0457(VX680)、セニセルチブ(cenisertib)(R−763)、ダヌセルチブ(danusertib)(PHA−739358)、アリセルチブ(MLN−8237)またはMP−470);
(xvii)CDK阻害剤、例えばAT7519、ロスコビチン、セリシクリブ(seliciclib)、アルボシジブ(alvocidib)(フラボピリドール)、ジナシクリブ(dinaciclib)(SCH−727965)、7−ヒドロキシ−スタウロスポリン(UCN−01)、JNJ−7706621、BMS−387032(別名SNS−032)、PHA533533、PD332991、ZK−304709またはAZD−5438;
(xviii)PKA/B阻害剤およびPKB(akt)経路阻害剤、例えばAT13148、AZ−5363、セマフォア(Semaphore)、ラパマイシン類似体、AP23841およびAP23573といったSF1126およびMTOR阻害剤、カルモジュリン阻害剤(フォークヘッド転移阻害剤)、API−2/TCN(トリシリビン)、RX−0201、エンザスタウリンHCl(LY317615)、NL−71−101、SR−13668、PX−316またはKRX−0401(ペリホシン/NSC 639966);
(xix)Hsp90阻害剤、例えば、AT13387、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(GA)、17−アリルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、例えば、NSC−330507、Kos−953およびCNF−1010、17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキゲルダナマイシンヒドロクロリド(17−DMAG)、例えば、NSC−707545およびKos−1022、NVP−AUY922(VER−52296)、NVP−BEP800、CNF−2024(BIIB−021、経口プリン)、ガネテスピブ(ganetespib)(STA−9090)、SNX−5422(SC−102112)またはIPI−504;
(xx)抗CD、抗VEGFR、抗HER2または抗EGFR抗体といったモノクローン抗体(放射性同位体、毒素または他の剤に非結合または結合)、抗体誘導体および関連剤、例えばリツキシマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、イブリツモマブチウクセタン(CD20)、GA101(CD20)、トシツモマブ(CD20)、エピラツズマブ(CD22)、リンツズマブ(CD33)、ジェムツツマブオゾガミシン(CD33)、アレムツズマブ(CD52)、ガリキシマブ(CD80)、トラスツズマブ(HER2抗体)、ペルツズマブ(HER2)、トラスツズマブ−DM1(HER2)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)(HER2およびCD3)、セツキシマブ(EGFR)、パニツムマブ(EGFR)、ネシツムマブ(EGFR)、ニモツズマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、イピリムマブ(CTLA4)、カツマキスマブ(catumaxumab)(EpCAMおよびCD3)、アバゴボマブ(CA125)、ファルレツズマブ(farletuzumab)(葉酸受容体)、エロツズマブ(CS1)、デノスマブ(RANKリガンド)、フィギツムマブ(figitumumab)(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、マパツムマブマパツムマブ(mapatumumab)(TRAIL受容体)、metMAB(met)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、ナプツモマブエスタフェナトクス(naptumomab estafenatox)(5T4)またはシルツキシマブ(siltuximab)(IL6);
(xxi)エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体修飾因子(SERM)またはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックスまたはラロキシフェン;
(xxii)エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾールといったアロマターゼ阻害剤および関連薬剤;
(xxiii)抗アンドロゲン(すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト)および関連剤、例えばビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロンまたはケトコナゾール;
(xxiv)メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール(diethylstilbestrol)(別名ジエチルスチルベストロール(diethylstilboestrol))またはオクトレオチドといったホルモン、およびその類似体;
(xxv)ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノアート、フェンプロピオネート)、フルオキシメストロン(fluオキシmestrone)、ゴシポール、
(xxvi)ステロイドシトクロムP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン;
(xxvii)生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト(GnRAs)、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリンまたはデスロレリン;
(xxviii)グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン;
(xxix)レチノイド、レキシノイド(rexinoids)、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)といった分化誘導薬、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテンまたはトレチノイン;
(xxx)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えばチピファルニブ;
(xxxi)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤といったクロマチン標的療法、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、ダシノスタット(dacinostat)(NVP−LAQ824)、R306465/JNJ−16241199、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット、クラミドシン、A−173、JNJ−MGCD−0103、PXD−101またはアピシジン;
(xxxii)プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、CEP−18770、MLN−9708またはONX−0912);
(xxxiii)光力学性薬剤、例えばポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン;
(xxxiv)トラベクテジンといった海洋生物由来の抗がん剤;
(xxxv)たとえばベータ粒子放射性アイソトープ(例えばヨウ素−131、イットリウム−90)またはアルファ粒子放射性アイソトープ(例えばビスマス−213またはアクチニウム−225)との放射免疫療法のための放射能標識薬剤、例えばイブリツモマブ、ヨウ素トシツモマブ;
(xxxvi)テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
(xxxvii)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット(prinostat)、メタスタット(metastat);
(xxxviii)組み換えインターフェロン(インターフェロン−γおよびインターフェロンαといった)ならびにインターロイキン(例えばインターロイキン2)、例えばアルデスロイキン、ニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2bまたはペグインターフェロンアルファ 2b;
(xxxix)選択的な免疫応答修飾因子、例えばサリドマイドまたはレナリドマイド;
(xl)シプロイセルT(プロベンジ)またはOncoVexといった治療ワクチン;
(xli)サイトカイン活性化剤はピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン(Virulizin)またはチモシンを包含する;
(xlii)三酸化二砒素;
(xliiiGタンパク質共役受容体(GPCR)の阻害剤、例えばアトラセンタン;
(xliv)L−アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼまたはペガデマーゼといった酵素;
(xlv)PARP阻害剤といったDNA修複阻害剤、例えばオラパリブ、ベラパリブ(velaparib)、イニパリブ、INO−1001、AG−014699またはONO−2231;
(xlvi)マパツムマブ(以前はHGS−ETR1)、コナツムマブ(conatumumab)(以前はAMG 655)、PRO95780、レクサツムマブ、デュラネルミン(dulanermin)、CS−1008、アポマブ(apomab)または組み換えヒトTRAIL/Apo2リガンドのような組み換えTRAILリガンドといっ細胞死受容体,のアゴイニスト(例えば、リガンド(TRAIL)受容体を誘導するTNF関連アポトーシス);
(xlvii)予防剤(補助剤);つまり、化学療法剤に関連した副作用を多少軽減または緩和する剤であり、例えば
−制吐剤、
−化学療法に関連する好中球減少の継続期間を予防または減少し、および、血小板、赤血球または白血球の量の減少から生じる合併症を予防する剤、例えばインターロイキン−11(例えばオプレルベキン)、エリトロポイエチン(EPO)およびその類似体(例えばダーベポエチンアルファ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子といったコロニー刺激因子類似体(GM−CSF)(例えばサルグラモスチム)ならびに果粒球コロニー刺激因子(G−CSF)およびその類似体(例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム)、
−デノスマブまたはビスフォスフォネートといった骨吸収を阻害する剤、例えばゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネートおよびイバンドロネート、
−デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンといった炎症反応を抑制する剤、
−薬品は、ホルモンソマトスタチン、例えば酢酸オクトレオチドの合成形態といった、先端巨大症または他のまれなホルモン生産性腫瘍を有する患者の成長ホルモンおよびIGF−I(および他のホルモン)の血中濃度を低下するために使用される剤、
−ロイコボリンまたはフォリニン酸といった葉酸の濃度を低下させる薬剤に対する解毒剤、
−痛みのための剤、例えばモルヒネ、ジアモルヒネおよびフェンタニルといったアヘン剤
−COX−2阻害薬といった非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、
−粘膜炎のための剤、例えばパリフェルミン
−酢酸メゲストロールといった、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のための剤。
分析LC−MSシステムおよび方法の説明
次の実施例で、化合物を、以下に記載するシステムを用い、以下に記載する条件を実行して、質量分析法によって特徴づけした。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用される場合、化合物に関して引用された質量は、モノアイソトピック質量(すなわち、35Cl;79Brなど)である。
HPLCシステム:Waters 2795
Mass Spec検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters 2996 PDA
キャピラリ電圧:3.6kV(ES陰性で3.40kV)
コーン電圧:30V
源温度:120℃
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性または
エレクトロスプレー陽性および陰性
HPLCシステム:2767自動回収装置−2525バイナリーグラジエントポンプ
Mass Spec検出器:Waters ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
キャピラリ電圧:3.5kV(ES陰性で3.25kV)
コーン電圧:40V(ES陰性で25V)
源温度:120℃
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性または
エレクトロスプレー陽性および陰性
HPLCシステム:Agilent 1200シリーズSL
Mass Spec検出器:Agilent 6140シングル四重極
第2検出器:Agilent 1200MWD SL
キャピラリ電圧:ESポジティブで4000V(ESネガティブで3500V)
フラグメンター/獲得:100
獲得:1
乾燥ガスの流速:7.0L/分
ガス温度:345℃
ネブライザー圧力:35psig
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性−陰性切り替え
分取LC−MSは、本明細書で記載される化合物といった小さな有機分子の精製のために使用される標準的および効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)のための方法は、様々で、粗材料のより良好な分離およびMSによる試料の向上した検知を提供し得る。分取勾配LC方法の最適化は、様々なカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配に関与する。分取LC−MS方法を最適化し、次いでそれを用いて化合物を精製するための方法は、当該技術分野では良く知られている。そのような方法は、Rosentreter U,Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC/MS;J Comb Chem.;2004;6(2)、159−64およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high−throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3);322−9.に説明される。
・ハードウェア:
2767デュアルループオートサンプラー/フラクションコレクタ
2525分取ポンプ
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー)
メイクアップポンプとしてRMA(ウォーターズ社試薬マネージャー)
ウォーターズ社ZQ質量分析計
ウォーターズ社2996フォトダイオードアレイ検出器
ウォーターズ社ZQ質量分析計
・ウォーターズ社MS操作条件:
キャピラリ電圧:3.5kV(ES陰性で3.2 kV)
コーン電圧:25V
源温度:120℃
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性
・ハードウェア:
自動回収機:1100シリーズ「prepALS」
ポンプ:分取フロー勾配のための1100シリーズ「PrepPump」およびプレップフロー(prep flow)での修飾剤をポンプするための1100シリーズ
UV検出器:1100シリーズ「MWD」多波長検出器
MS検出器:1100シリーズ「LC−MSD VL」
フラクションコレクタ:2×「Prep−FC」
メイクアップポンプ:「Waters RMA」
アジレント社アクティブスプリッタ
・アジレント社MS操作条件:
キャピラリ電圧:4000V(ESネガティブで3500V)
フラグメンタ/獲得:150/1
乾燥ガス流速:12.0L/分
ガス温度:350℃
ネブライザ圧力:50psig
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性
様々な市販のカラム、アキラルおよびキラルの双方ともが、移動相、有機修飾剤およびpHでの変化と同時に、カラムが幅広い範囲の選択性という側面から、最も大きくカバーすることが可能なように、使用され得る。全てのカラムは、製造業者の推奨操作条件に従って使用された。通常、5ミクロン粒径サイズのカラムが利用可能な際に用いられた。たとえば、ウォーターズ社(限定はされないが、XBridge(商標)Prep OBD(商標)C18およびPhenyl、Atlantis(登録商標)Prep T3 OBD(商標)およびSunfire(商標)Prep OBD C18 5μm 19×100mmが包含される)、フェノメネクス社(Phenomenex) (限定はされないがSynergy MAX−RPおよびLUX(商標)Cellulose−2)、アステック社(Astec)(限定はされないがV、V2およびT2を包含するChirobiotic(商標)カラム)およびDiacel(登録商標)(限定はされないが、Chiralpak(登録商標)AD−Hを含む)のカラムが、スクリーニングのために利用可能であった。
・溶離液
カラム分離の性能を最適化するために、カラム製造業者が推奨する固定相の制限に合わせて、移動相溶離液を選択した。
・方法
アキラル分取クロマトグラフィー
記載される例示的な化合物を、指示される場合は、Snyder L.R.,Dolan J.W.,High−Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear−Solvent−Strength Model、ワイリー社、ホーボーケン、2007で説明される推奨事項に従って発展させた方法を用いて、HPLC精製にかけた。
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相(CSP)を用いた分取分離は、鏡像異性体混合物の分解能に適用するための当然な技術である。同様に、ジアステレオマーおよびアキラル分子の分離にも適用され得る。CSP上で分取キラル分離を最適化し、次いで、それを用いて化合物を精製するための方法は当該技術分野では良く知られている。そのような方法は、Beesley T.E.、Scott R.P.W.;Chiral Chromatography;ワイリー社、チチェスター、1998で説明される。
ジイソプロピルエチルアミン(375mL)を(R)−2−アミノ−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド(100g、0.716mol)、EDC(165g、0.86mol)、カルボベンジルオキシ−L−セリン(174.1g、0.716mol)およびDCM(3.6L)の冷却した混合物に滴下して加えた。結果として生じる混合物を窒素下、環境温度で16時間撹拌した。真空中40℃で溶媒を除去した後、残渣を飽和炭酸ナトリウム(1L)、水(1L)で希釈して、EtOAc(2L、2×1L)で抽出した。合わせた有機相を2Mの塩酸(1L)、飽和ブライン溶液(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中40℃で濃縮して、表題の化合物(172g)を無色固体として得た。1HNMR(Me−d3−OD):7.44−7.28(6H,m),5.13(2H,s),4.46(1H,d),4.43(1H,d),4.25(1H,t),3.82−3.68(5H,m),1.39(3H,d).
(R)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(172g、0.53mol)を10%Pd/C(8.6g)、MeOH(530mL)、およびシクロヘキサン(344mL)に窒素下添加した。混合物を熱して17時間還流した。MeOH(500mL)を加え、還流を1時間続けた。熱い反応混合物をセライトのパッドを介してろ過し、ケーキを熱いMeOH(2×500mL)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。結果として生じる固体を2−ブタノン(400mL)中で懸濁してガソリン(400mL)を10分間にわたって徐々に添加した。30分間撹拌した後、固体をろ過し、ケーキを2:1ガソリン/2−ブタノン(300mL)で洗浄した。フィルターケーキを真空中40℃で乾燥し、表題の化合物(68.3g)を灰白色固体として得た。1HNMR(DMSO−d6):8.08(1H,s),7.90(1H,s),5.11(1H,t),3.92(1H,q),3.80−3.71(1H,m),3.71−3.60(1H,m),3.58−3.47(1H,m),1.24(3H,d).
(3S,6R)−3−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピペラジン−2,5−ジオン(34g、0.215mol)にTHF(1M、1.6L、1.6mol)中のボラン溶液を添加し、混合物を70℃まで18時間熱した。溶液を氷の中で冷却し、次いでMeOH(425mL)を徐々に添加し、続いて5Mの塩酸(113mL)を添加した。混合物を70℃まで2時間熱し、次いで環境温度まで冷却した。結果として生じる固体をろ過し、ケーキをTHF(200mL)で洗浄し、真空中40℃で乾燥し、表題の化合物(39.3g)を無色固体として得た。1HNMR(DMSO−d6):9.79(3H,s),5.59(1H,s),3.76−3.40(5H,m),3.19−2.94(2H,m),1.28(3H,d).
0℃(氷浴)でMeOH(96mL)中の((2R,5R)−5−メチル−ピペラジン−2−イル)−メタノールヒドロクロリド(20g、119mmol)にトリエチルアミン(48.7mL、357mmol)を添加した。MeOH(145mL)中のtert−ブチルジカルボネートを30分間にわたって添加した。反応温度は<10℃を1時間保ち、1時間かけて環境温度まで温め、次いで50℃まで18時間熱した。反応を濃縮し、残渣をエタノール(397mL)に溶解した。水(397mL)中のNaOH(23.8g、595mmol)溶液を添加し、反応を100℃まで18時間熱し、次いで環境温度まで冷却した。混合物を1MのHCl(〜300mL)でpH9(pHメーター使用)まで中和し、次いでクロロホルム(3×700mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をMeOHに溶解して濃縮し、次いで真空中40℃で乾燥し、表題の化合物(21g、75%)を無色固体として得た。1HNMR(Me−d3−OD):4.20−4.07(1H,m),3.79(1H,dd),3.71−3.58(2H,m),3.54(1H,dd),3.24(1H,dd),3.18−3.01(1H,m),3.01−2.89(1H,m),2.55(1H,dd),1.48(9H,s),1.25(3H,s).
メタンスルホニルクロニド(570μL、7.35mmol)を、0℃でDCM(30mL)中、TEA(2.6mL、18.4mmol)を含有する(2R,5R)−4−ベンジル−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.9g、6.12mmol)の溶液に添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。反応を水性NH4ClとDCMの間で分配した。有機相を集め、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空中濃縮した。クロマトグラフィー(ガソリン中30%EtOAc)により表題の化合物(1.6g)を白色固体として得た。MS:[M+H]+=339.
N−ヨードスクシンイミド(24.75g、110.0mmol)をアセトニトリル(400mL)中の2−クロロピリジン−4−イルアミン(12.85g、100.0mmol)の溶液に添加し、混合物を撹拌して一晩中還流を持続した。室温まで冷却すると、溶媒を真空中除去し、残渣をEtOAc(250mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム(100mL)および水(250mL)の間で分配した。有機層を分離し、水(2×500mL)で洗浄し、分離して溶媒を真空中除去して、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけられるオレンジ色油を与えた。ガソリン中30−50%EtOAcでの勾配溶出は、ガソリン(80mL)中25%EtOAcで洗浄された薄いオレンジ色固体を与えた。固体はろ過により集め、吸い尽くして表題の化合物(7.32g)を灰白色固体として与えた。母液を乾燥するまで真空中濃縮し、残渣はシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中30−50%EtOAcでの溶出は、さらなる純物質(1.90g)を与えた。合わせた収率:(9.22g、36%)1HNMR(DMSO−d6)8.20(1H,s),6.64(1H,s),6.50(2H,brs).MS:[M+H]+255.
カリウムtert−ブトキシド(4.56g、40.73mmol)を、無水THF(140mL)中の2−クロロ−5−ヨード−ピリジン−4−イルアミン(8.62g、33.94mmol)の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で0.25時間撹拌し、3−ブロモ−2−メチル−プロプ−1−エン(5.51g、40.73mmol)を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空中除去し、残渣をDCM(100mL)および水(100mL)の間で分配した。有機層は分離し、溶媒を真空中除去して残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中5−20%EtOAcでの勾配溶出は、表題の化合物(7.93g、76%)を薄い黄色油として与えた。1HNMR(DMSO−d6)8.24(1H,s),6.50(1H,brt),6.39(1H,s),4.84(1H,d),4.73(1H,d),3.83(2H,d),1.70(3H,s).MS:[M+H]+309.
酢酸パラジウム(II)(300mg、1.34mmol)、ギ酸ナトリウム(2.40g、30.53mmol)、テトラ−n−ブチル−アンモニウムクロリド(8.48g、30.53mmol)およびトリエチルアミン(10.6mL、76.32mmol)をトルエン(200mL)および水(10mL)中の(2−クロロ−5−ヨード−ピリジン−4−イル)−(2−メチル−アリル)−アミン(7.85g、25.44mmol)の溶液に添加し、混合物を撹拌して窒素雰囲気下一晩中100℃で維持した。混合物を温めつつろ過して固体をトルエン(50mL)、水(50mL)およびEtOAc(50mL)で洗浄した。有機溶媒を真空中除去し、水性の残渣を水(100mL)で希釈してEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、溶媒を真空中除去して残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中30−100%EtOAcでの溶出は、表題の化合物(4.12g、89%)を無色固体として与えた。1HNMR(DMSO−d6)7.72(1H,s),6.75(1H,brs),6.33(1H,s),3.32(2H,d),1.25(6H,s).MS:[M+H]+183.
THF(20mL)中の6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.3g、7.4mmol)の溶液をtert−ブチルエステルジカルボネート(4.1g、18.6mmol)およびジメチル−ピリジン−4−イル−アミン(2.22g、18.6mmol)に添加して、溶液を2時間撹拌した。水(60mL)を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Mg2SO4)し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ガソリン−0−40%EtOAcで溶出した)により表題の化合物(1.04g)を得た。1HNMR(Me−d3−OD):8.04(1H,s),7.60(1H,s),3.81(2H,s),1.59(9H,s),1.40(6H,s).MS:[M+H]+=283.
6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;MS:[M+H]+=257.
6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン;MS:[M+H]+=257.
6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;MS:[M+H]+=257.
17A:2−クロロ−1−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド;MS:[M+H]+=333.
17B:2−クロロ−1−[6−(2,4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド;MS:[M+H]+=351.
17C:2−クロロ−1−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド;MS:[M+H]+=351.
17D:2−クロロ−1−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−エタノン;MS:[M+H]+=317.
細かく砕かれたヨウ化カリウム(7.5g、45.26mmol)を(2R,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.7g、24.89mmol)、2−クロロ−1−[6−(4−フルオロベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド(8.35g、22.63mmol)炭酸カリウム(12.5g、90.51mmol)およびアセトニトリル(100mL)の混合物に窒素下添加した。混合物は20℃で一晩中撹拌した。混合物を水(300mL)とEtOAc(300mL)の間で分配し、有機相を乾燥し真空中濃縮して表題の化合物(12.14g)を得た。MS:[M+H]+=527.
メチルスルホニルクロリド(0.76mL、10mmol)を(2R,5R)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.33g、8.23mmol)および0℃のDCM(50mL)中のトリエチルアミン(3.6mL、24.7mmol)の溶液に添加した。溶液を室温まで温めて窒素下一晩中撹拌した。混合物を水性アンモニウムクロリド(100mL)とDCM(100mL)の間で分配し、有機相は乾燥(Na2SO4)して真空中濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ガソリン−EtOAc0−70%勾配で溶出した)より表題の化合物(3.44g、77%)を得た。MS:[M+H]+=545.
アセトニトリル(5mL)中の(2R,5R)−5−クロロメチル−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.10g、0.18mmol)、2−シアノイミダゾール(0.025g、0.27mmol)炭酸カリウム(0.10g、0.72mmol)、およびヨウ化カリウム(0.09g、0.54mmol)の混合物を90℃で18時間熱し、冷却し、次いで水(30mL)とDCM(3×20mL)の間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥して蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、石油勾配0−100%EtOAc)により表題の化合物(0.012g)を油として得た。MS:[M+H]+=602.
(2R,5R)−5−(3,5−ジメチルーピラゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=605.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=591.
2−[(2R,5R)−2−(4,5−ジメチル−イミダゾール−1−イルメチル)−5−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−エタノン;MS:[M+H]+=605.
2−[(2R,5R)−2−(2−エチル−イミダゾール−1−イルメチル)−5−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−エタノン;MS:[M+H]+=605.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−イミダゾール−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=645.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−イミダゾール−1−イルメチル−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=577.
(2R,5S)−5−(2,4−ジメチル−イミダゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=605.
(2R,5R)−5−(2−クロロ−イミダゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=611.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=618.
(2R,5S)−5−(4−クロロ−2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=625.
(2R,5S)−5−(4−シアノ−2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=616.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(4−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(5−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=591.
(2R,5R)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(5−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=592;および(2R,5R)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(4−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=592;位置異性体混合物はフラッシュクロマトグラフィーで分離される。
(2R,5S)−5−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル]−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(2R,5S)−5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル]−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=735.
(2R,5R)−5−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(2R,5R)−5−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=605.
(2R,5R)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=592.
6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.82g、10mmol)、リチウム(II)ブロミド(2.58g、30mmol)、(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(0.136g、0.2mmol)、ブチル亜鉛ブロミド(THF中0.5M;40mL、20mmol)、THF(30mL)およびNMP(30mL)の脱気した混合物を窒素下20℃18時間撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。水性相を10%水性クエン酸(30mL)で処理し、次いでエーテル(100mL)で再抽出した。合わせたエーテル層をガソリン(50mL)で処理し、次いで水(3×80mL)で洗浄した。有機相は乾燥(MgSO4)し、濃縮して薄黄色油(2.90g)を得た。DCM中のこの材料および3−クロロ過安息香酸(3.0g、13.4mmol)の混合物を20℃2時間撹拌した。さらに3−クロロ過安息香酸(1.0g、7.7mmol)を添加し、撹拌を1時間続けた。混合物を次いで、予め充填されたシリカカートリッジに直接適用した。クロマトグラフィー(SiO2勾配溶出、0−20%、ガソリン中のEtOAc)により表題の化合物(1.725g)を得た。MS:[M+H]+=321.
6−ブチル−3,3−ジメチル−5−オキシ−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.72g、5.4mmol)および無水酢酸(10mL)の混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで氷−水(50g)に注ぎ入れた。結果として生じる混合物を1時間撹拌し、次いでNaHCO3で処置した。混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。この材料を水(2mL)、メタノール(10mL)および水酸化ナトリウム(0.28g)で処理し、混合物を2時間20℃で撹拌した。混合物をブラインに注ぎ、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、ガソリン中0−50%エーテル勾配)により表題の化合物(1.44g)を得た。MS:[M+H]+=321.
ジクロロメタン(30mL)中の6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.44g、4.5mmol)およびマンガン(IV)オキシド(3.92、45mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。固体をろ過により除去してろ液を濃縮して固体(1.19g)を得た。DCM(4mL)中のこの材料の溶液をDCM(8mL)中のDAST(3.61g、22.5mmol)の撹拌した溶液に−78℃で窒素下添加した。混合物を−70℃で1時間、次いで20℃で40時間撹拌した。混合物を氷−水(〜80g)にゆっくりと注ぎ入れ、結果として生じる2つの相混合物をNaHCO3で中和した。結果として生じる混合物をDCM(3×30mL)で抽出して合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、ガソリン中0−40%エーテル勾配)により表題の化合物(1.113g)を得た。MS:[M+H]+=341.
6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.113g、3.3mmol)、メタノール(20mL)および5MのHCl(20mL)の混合物を20℃で72時間撹拌し、次いで真空中濃縮した。蒸発からの残渣をDCMと水性炭酸水素ナトリウムの間の分配により、遊離塩基に変換して表題の化合物(0.799g)を油として得た。MS:[M+H]+=241.
ジクロロメタン(100mL)中の(+/−)−Boc−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル(16.5g、55.5mmol)に、DBU(7.64mL、51.1mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(5.76g、46.4mmol;ケムコレクト社(ChemCollect))を、ジクロロメタン(100mL)中の溶液として20分かけて添加した。混合物を室温一晩撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、希釈水性KH2PO4(約400mL)、ブラインで洗浄し、その後乾燥した(Na2SO4)。混合物を真空濃縮し、残渣をSiO2クロマトグラフィー(25−75%EtOAc−ヘキサン類で溶出)で精製し、白色結晶固体(10.8g)を得た。この材料から、8.8gをEtOAcに溶解し、次いで、希釈水性Na2CO3、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶液を蒸発させ、MeOH(120mL)に再度溶解し、10%Pd/C(1.7g)で処理した。混合物を一晩撹拌し、ろ過および蒸発させた。得られた固体を再結晶化(20%EtOAc/ヘプタン)し、微細な結晶固体として、表題化合物の第1バッチ(4.78g)を得た。MS:m/z=296(M+H+)+.ろ液の蒸発およびそれに続く再結晶化(iPr2O)によって、第2のクロップの表題化合物(2.5g)を得た。
(Z)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アクリル酸メチルエステル(調製25)(7.28g、24.7mmol)および1,2−ビス[(2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ]ベンゼン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート[(S,S)−Et−DUPHOS−Rh](1.4g)をMeOH(100mL)に溶解し、水素雰囲気下(60psi)で16時間振動した。溶液を蒸発し、残渣をSiO2クロマトグラフィー(25−100%EtOAc−ヘキサン類で溶出)で精製し、無色油として表題化合物(6.96g)を得た。MS:m/z=298(M+H+)+.
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)プロピオン酸メチルエステル(調製26)(6.81g、22.9mmol)をMeOH(30mL)およびTHF(100mL)の混合物に溶解し、次いで、1N水性LiOH(35mL、1.5mol当量)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空濃縮した。混合物を水とEt2Oの間で分配した。水層を次いで5N水性HClを徐々に添加することで酸性化し、EtOAc(×3)で抽出した。1つにまとめたEtOAc層をブラインで洗浄、乾燥し(MgSO4)、蒸発して、無色結晶固体として表題化合物(5.64g)を得た。MS:m/z=284(M+H+)+.
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)プロピオン酸(調製27)(2.47g、8.73mmol)、HOBt(1.4g、1.2mol当量)およびD−アラニンメチルエステルヒドロクロリド(1.45g、1.2mol当量)をDMF(25mL)に溶解した。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、1.2mol当量)、次いでEDC(2.0g、1.2mol当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、次いで、ジクロロメタン(120mL)と水(30mL)の間で分配した。ジクロロメタン層を希釈水性Na2CO3、希釈水性KH2PO4で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶液を蒸発させ、残渣をSiO2クロマトグラフィー(50−100%EtOAc−ヘキサン類で溶出)で精製し、無色のガム状物質として表題化合物(3.27g)を得た。MS:m/z=369(M+H+)+.
(R)−2−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(調製28)(2.27g、6.17mmol)をEtOAc(10mL)に溶解し、約0℃まで冷却し、次いで、HCl(1,4−ジオキサン中4N;22mL)で処理した。混合物を次いで室温で90分間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発し、無色固体として表題生成物(2.21g)を得た。MS:m/z=269(M+H+)+.
(R)−2−[(S)−2−アミノ−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド(調製29)(1.72g、5.6mmol)およびトリエチルアミン(2.3mL、3mol当量)をMeOH(50mL)に溶解し、一晩加熱還流した。混合物を次いで放冷し、生成物が沈殿した。第1バッチの表題化合物(315mg)をろ過によって回収した。MS:m/z=237(M+H+)+.
ろ液をスラリーになるまで濃縮し、そこにメチルエチルケトン(8mL)およびヘキサン類(8mL)を添加した。不均一な混合物を10分間撹拌し、次いで、ろ過によって回収し、無色固体(1mol当量のトリエチルアミンヒドロクロリドを含む)として第2バッチの表題化合物(871mg)を得た。
(3R,6S)−3−メチル−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−2,5−ジオン(調製30)(460mg、1.95mmol)をボラン(THF中1N;14mL、7mol当量)に溶解し、75℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、次いでMeOH(4mL)を慎重に添加した。5N水性HCl(1mL)を添加し、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、約3mLのスラリーになるまで濃縮した。固体(主にホウ酸)をろ過で回収した。ろ液を乾燥するまで蒸発し、無色固体として表題化合物(580mg)を得た。1HNMR(400MHz,Me−d3−OD):6.68(1H,s),4.28−4.13(1H,m),4.08(3H,s),3.96−3.84(1H,m),3.84−3.66(2H,m),3.59(1H,dd),3.51−3.38(3H,m),2.45(3H,s),1.48(3H,d).
(2S,5R)−2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−5−メチル−ピペラジンピペラジンヒドロクロリド(調製32)(580mg)およびトリエチルアミン(2mL)をMeOH/H2O(15mL;1:1)に溶解し、約0℃まで冷却した。Boc2O(THF中の溶液として348mg)を添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンと希釈水性Na2CO3との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、蒸発した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(0−20%MeOH−ジクロロメタンで溶出)によって精製し、無色のガム状物質として表題化合物(200mg)を得た。MS:m/z=309(M+H+)+.
(2R,5S)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(195mg、0.63mmol)、2−クロロ−1−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド(243mg、1.1mol当量)、KI(210mg、2mol当量)およびK2CO3(350mg、4mol当量)をMeCN(5mL)中で、室温で一晩、一緒に撹拌した。混合物をジクロロメタンとブラインの間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発した。SiO2クロマトグラフィーによる精製(0−10%MeOH−EtOAcで溶出)によって、無色のガム状物質として表題化合物(330mg)を得た。MS:[M+H]+=623.
(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=589.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=623.
2−メチル−4−カルバルデヒドイミダゾール(0.8g、7.27mmol)、トリチルクロリド(3.04g、10.91mmol)およびEt3N(2.02ml、14.55mmol)をDCM(7mL)中で1つにまとめ、室温で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。溶媒を蒸発して白色の粉末を得た。トルエンからの再結晶によって、1−トリチル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(750mg)を白色の粉末として得た。この材料をピリジン(10mL)およびNH2OHに溶解した。HCl(0.22g、3.20mmol)を添加し、反応を室温で1時間撹拌した。Ac2O(8ml)を添加し、混合物を80℃まで3時間加熱した。水(50ml)を添加し、混合物をDCM(2×20mL)で抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発した。残渣をEtOAc/ガソリン(1:4)で粉砕し、生成物をろ過で回収した(350mg)。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0−50%EtOAc/石油勾配)で精製し、白色の粉末としてさらなる生成物(250mg)を得た。得られた1−トリチル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル(600mg)をMeOH/AcOH(1:1、20mL)に溶解し、2時間加熱還流した。水(30ml)を添加し、次いで、2MのHClをpH2になるまで添加した。混合物をEtOAc(2×20ml)で洗浄し、次いで水層をK2CO3で塩基性化し、DCMで抽出した。DCM相を乾燥、蒸発して、白色の粉末として表題化合物を得た。1HNMR(400MHz、Me−d3−OD):7.71(1H、s)、2.40(3H、s).
4−ヒドロキシメチルイミダゾール(500mg、4.46mmol)、トリエチルアミン(0.81mL、5.80mmol)およびTBDMS−Cl(739mg、4.90mmol)の混合物をDMF(5mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。この後、水(25mL)およびEtOAc(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。回収した有機相をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮してオレンジ色の油として表題化合物(972mg、96%収率)を得、次の工程で粗物質として使用した。MS:[M+H]227.
ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(610mL、テトラヒドロフラン中40%、1.326モル)の溶液をトルエン(2L)中の5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(198.2g、1.326モル)およびイソブチロニトリル(238mL、2.65モル)の冷却した溶液に添加した。飽和水性アンモニウムクロリド(1L)の添加前に、混合物を窒素下RTで一晩中撹拌した。相を分離し、水性のものを酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、真空中40℃で濃縮して表題の化合物(259.8g、95%)を得た1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.57(1H,dd),8.24(1H,dd),1.74(6H,bd).
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M、1.37L、1.365モル)をテトラヒドロフラン(670mL)中の2−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(135.6g,0.683mole)の冷却した溶液に添加した。氷中に冷却する前に、混合物を窒素下室温で一晩中撹拌した。混合物を5Mの塩酸(335mL)の添加によりクエンチした。結果として生じる混合物を40%水性水酸化カリウム(460mL)で塩基性に変化させ、相を分離した。塩基性の水性相を酢酸エチル(2×670mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(670mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中40℃で濃縮して表題の化合物(102.9g、74%)を得た1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.44(1H,t),7.95(1H,dd),2.85(2H,d),1.29(6H,d).
2−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロピルアミン(33g、0.163モル)、炭酸カリウム(122g)およびNMP(100mL)の混合物を150℃まで4時間熱した。冷却した混合物を水(330mL)で希釈し、トルエン(3×300mL)で抽出した 合わせた有機抽出物をブライン(160mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中40℃で濃縮して粗製材料(24.8g)を得た。5−30%酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(21g、71%)を得た1HNMR(400MHz,DMSO−d6):7.61(1H,d),6.75(1H,d),6.06(1H,bs),3.31(2H,s),1.21(6H,s).
ジ−tertブチルジカルボネート(3.7g、17.1mmol)を、6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2.6g、14.2mmol)、テトラヒドロフラン(26mL)および2Mの水酸化ナトリウム(11.4mL、22.8mmol)の混合物に週末にわたり撹拌しながら添加した。2相の混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中40℃で濃縮して粗製材料(6.02g)を得た。5−30%酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(2.23g、55%)を得た;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.11(1H,d),7.85(1H,bs),3.77(2H,s),1.52(9H,s),1.28(6H,s).
調製36−40を含むものと類似の方法に従い、表題の化合物を5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジンから合成した;解析データは予め得られたものと矛盾しなかった。
式(I)の化合物を以下に記載したものと類似の脱保護方法を用いて調製した:
(2R,5S)−5−(4−クロロ−2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.11mmol)、酢酸エチル(3mL)およびHCl−ジオキサン(4M;5mL)の混合物を20℃で18時間撹拌し、結果として生じる固体をろ過により集めて2−[(2R,5R)−2−[(4−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−5−メチルピペラジン−1−イル]−1−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}エタン−1−オンジヒドロクロリド(実施例11)
(2R,5S)−5−(2−シアノ−イミダゾール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.10mg、0.17mmol)をTFAおよびDCMの混合物(1:1;5mL)に溶解し、2時間撹拌し、次いで、真空で蒸発させ、DCMと水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥し、蒸発して、油を得た。この材料をEtOAcに溶解し、1モル当量のL−乳酸で処理した。混合物を次いで蒸発し、無色固体として、1−{[(2R,5R)−1−(2−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5−メチルピペラジン−2−イル]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルL−ラクテート(実施例10;0.11g)を得た。
上に記載のものと同様および/または類似の方法に従って、以下の表に提示された化合物は、特に明記される場合を除いて、以下に示されたいくつもの大きな変化を伴い、対応するN−Boc保護誘導体から調製した。N−Boc保護誘導体の調製は、以下の表に(調製番号または名前により)同定される。表題の化合物は、さらなる精製無しに遊離塩基または対応する塩として直接単離されるか、または質量指向の分取HPLC、結晶化または粉砕を例えば用いて精製される。
次の化合物は本明細書に記載の方法を用いて作製され得る。
XIAP、cIAP1およびcIAP2 BIR3ドメインの発現および精製
Hisタグと融合したヒトXIAP(残基252−350)、GSTタグと融合したヒトcIAP−1(残基267−363)およびHisタグと融合したヒトcIAP−2(残基244−337)の組み換えBIR3ドメインを、TB培地で成長させた大腸菌細胞から過剰発現させた。Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィー(XIAP/cIAP−2)またはグルタチオンセファロース(sepharase)4Bアフィニティークロマトグラフィー(cIAP−1)を用いて、タンパク質を溶解物から単離した。XIAPおよびcIAP−1のためのアフィニティータグを、25mMのHEPES pH 7.5、100mMのNaCl、50μMのZn(OAc)2および1mMのCa(OAc)2内でトロンビンで切断し、次いで、サイズ排除クロマトグラフィーによってBIR3ドメインの精製を行った。cIAP−2に関してはHisタグは未切断であり、凝集誘導共有自己オリゴマー化の問題のため、タンパク質は3mg/mlを超えては濃縮されなかった。精製タンパク質を、25mMのTris pH 7.5、100mMのNaClに−80℃で保管した。
修飾SMACペプチドおよび化合物を、XIAP、cIAP−1またはcIAP−2のいずれかから蛍光トレーサーを置換する能力に関して試験した。cIAP−1、cIAP−2およびXIAPのBIR3ドメインを、アッセイ緩衝液(50mMのHepes pH 7.5、0.025%Tween−20、0.01%BSAおよび1mMのDTT)中で、試験化合物またはSMACベースペプチドおよびそれらそれぞれのペプチドプローブ(Peptide Protein Research)とインキュベートした。陽性対照は、BIR3タンパク質をおよびトレーサー(阻害無し)を含み、陰性対照は、トレーサーのみ(100%阻害)を含んでいた。試料を、蛍光偏光モード(FP 485nm、520nm、520nm)のBMG Pherastarで読み込む前に、室温で1時間(XIAPおよびcIAP−2)または3時間(cIAP−1)インキュベートした。IC50値を、非線形最小二乗法分析を用いて用量反応プロットから決定した。
Alamar Blueアッセイ(Nociari,M. M、Shalev,A.、Benias,P.、Russo,C.Journal of Immunological Methods 1998、213、157−167)を用いて細胞成長の阻害を観測する。その方法は、リザズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに変える生細胞の能力に基づく。各増殖アッセイに関して、細胞を96ウェルプレートにプレート化し、16時間回復させ、阻害剤化合物(0.1%DMSO v/v中)を添加してさらに72時間回復させた。インキュベーション時間の終わりに、10%(v/v)のAlamar Blueを添加し、さらに6時間インキュベートし、535nM ex/590nM emでの蛍光生成物の決定を行った。本発明の化合物の抗増殖活性を、3つのがん細胞系統:
・EVSA−T(ヒト乳癌)DSMZカタログ番号ACC 433
・MDA−MB−231(ヒト乳癌)ECACCカタログ番号92020424
・HCT116(ヒト結腸癌)ECACCカタログ番号91091005(非特異的細胞傷害性に関する対象として使用される非感受性細胞系統)
での化合物の成長を阻害する能力を測定することで、決定し得る。
安定したHEK293−XIAP−カスパーゼ−9細胞を、96ウェルプレート[培養完全培地(DMEM+10%FBS+0.5mg/mlのジェネテシン(インビトロゲン社(Invitrogen))中、1mlあたり1×106個の細胞である、200μl/ウェル]にプレート化し、37℃で一晩放置し、回復させた。化合物を添加して37℃で2時間、0.1%DMSO中でウェルを複製した。細胞を50μlの1×MSD溶解緩衝液(20mMのTris.Cl(pH 7.6)中の1%Triton X−100、プロテアーゼ阻害剤を含む150mMのNaCl)中で20分間、室温で振動しながら、可溶化した。ストレプトアビジン高結合性MSDプレート(L15SB−2)を、ビオチン標識抗−FLAG M2抗体(シグマ社(Sigma)F9291)で、1時間PBS中の抗体で5μg/mlの希釈を伴う25μl/ウェルで、振動しながらコーティングし;次いで、1時間、150μlの3%BSA/TBSTで遮断した。細胞溶解物(25μl)を、96ウェルの抗FLAGでコーティングしたMSDプレートに添加し、室温で4時間振盪機に置いた。150μlのTBST(20mMのTris.Cl(pH7.6)、150mMのNaCl、0.1%Tween−20)で4回洗浄した後、MSD遮断緩衝液(3%BSA/TBST)中5μl/mlに希釈した抗−カスパーゼ−9[CST#9505]を4℃で一晩添加した。150μlのTBSTで4回プレートを洗浄した後、MSD遮断緩衝液で2μg/mlまで希釈した抗ウサギ−スルホ(rabbit−sulfo)タグ(MSDカタログ番号R32AB−1)を室温で2時間添加した。プレートを150μlのTBSTで4回洗浄し、150μl/ウェルの1×MSDリード緩衝液(R92TC−2)を、各プレートを読む前に添加した。
Claims (25)
- 式(I):
XはCH、YはCR3であり、または、XもしくはYのうち一方がCR3、他方が窒素であり、または、XおよびYは窒素であり;
R1は、
(i)いずれかの炭素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN−結合ピラゾリル、
(ii)窒素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、さらに、炭素原子上で、炭素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリル、
(iii)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、
(iv)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているピリジニル、および、
(v)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、=Oおよびニトリルから選択される1つの置換基、または、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているトリアゾリル;
から選択され、
R2は:フェニル基上で、フッ素およびニトリルから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい、および、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジル;ならびに、フッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキルから選択され;
R3は、水素およびニトリルから選択される、
前記式(I)の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、N−オキシド、薬学上許容できる塩もしくは溶媒和物。 - XおよびYは双方とも窒素であり;Xは窒素、およびYはCHであり;または、XはCH、およびYは窒素である、請求項1に記載の化合物。
- Xは窒素、およびYはCHである、請求項1に記載の化合物。
- XはCH、およびYは窒素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が:
(i)窒素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリル;
(ii)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合イミダゾリル;
(iii)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されているC結合ピリジニル;ならびに、
(iv)ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、=Oおよびニトリルから選択される1つの置換基、または、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているC結合トリアゾリル
から選択されるか、
R1が:
(i)いずれかの炭素原子上で、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピラゾリル;
(iii)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいN結合イミダゾリル;ならびに、
(iv)フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル
から選択されか、
R1が:
(i)2つの炭素原子上で、メチル置換基で置換されているN結合ピラゾリル;(iii)塩素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいN結合イミダゾリル;ならびに、
(iv)メチルおよび=Oから選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル
から選択されるか、あるいは
R1が:
(i)2つの炭素原子上で、メチル置換基で置換されているN結合ピラゾリル;(iii)塩素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されているN結合イミダゾリル;ならびに、
(iv)メチルおよび=Oから選択される2つの置換基で置換されているN結合ピリジニル
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、窒素原子上でC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいC結合ピラゾリルである、請求項5に記載の化合物。
- R1が窒素原子上で置換基によって置換されているC結合ピラゾリルである場合、前記置換基が、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから選択され、さらに、炭素原子上で、C1−4アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、メトキシメチル、=Oおよびニトリルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
- R1がC結合ピラゾリルである場合、前記ピラゾリルが、1つの窒素原子上でC1−4アルキル置換基によって置換されており、1つの炭素原子上でC1−4アルキル置換基によって置換されている、請求項6に記載の化合物。
- R1がC結合ピラゾリルである場合、前記ピラゾリルが1つの窒素原子上でメチル置換基によって置換されており、1つの炭素原子上でメチル置換基によって置換されている、請求項7または8に記載の化合物。
- R1が1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルである、請求項7または8に記載の化合物。
- R2が4−フルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジルまたは2−シアノ−4−フルオロベンジルから選択され、あるいは、R2が1,1−ジフルオロプロピルおよび1,1−ジフルオロブチルから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が2,4−ジフルオロベンジルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が1,1−ジフルオロブチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が
2-[(2R,5R)-2-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
2-[(2R,5R)-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
2-[(2R,5R)-2-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
2-[(2R,5R)-2-[(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
2-[(2R,5R)-2-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル]メチル}-5-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル;
2-[(2R,5R)-2-[(4-クロロ-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-[(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-[(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-[(5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-[(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-2-{[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-2-{[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
2-[(2R,5R)-2-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
2-[(2R,5R)-2-[(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾ−ル-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-2-[(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-2-[(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
2-[(2R,5R)-2-[(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
2-[(2R,5R)-2-[(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}エタン-1-オン;
1-[6-(1,1-ジフルオロブチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]-2-[(2R,5R)-2-[(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
2-[(2S,5R)-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2S,5R)-5-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-[6-(1,1-ジフルオロブチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル]-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル}-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7,7-ジメチル-5H,6H,7H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-5-イル}-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
2-[(2S,5R)-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]-1-{3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7,7-ジメチル-5H,6H,7H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-5-イル}エタン-1-オン;
1-[3-(1,1-ジフルオロブチル)-7,7-ジメチル-5H,6H,7H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-5-イル]-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7,7-ジメチル-5H,6H,7H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-5-イル}-2-[(2S,5R)-5-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7,7-ジメチル-5H,6H,7H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-5-イル}-2-[(2S,5R)-5-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-[3-(1,1-ジフルオロブチル)-7,7-ジメチル-5H,6H,7H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-5-イル]-2-[(2S,5R)-5-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル]メチル}-3-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-オン
またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、N−オキシド、薬学上許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 1つ以上の治療剤と組み合わせて請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- (i)治療のため
(ii)IAPが媒介する疾患状態または症状の予防または処置のため
(iii)IAPを過剰発現する疾患状態または症状の予防または処置のため
(iv)がんの予防または処置のため、または
(v)膀胱および尿路、胸、胃腸管(食道、腹(胃)、小腸、結腸、直腸および肛門を含んでいてもよい)、肝臓(肝細胞癌)、胆嚢および胆道系、外分泌膵臓、腎臓、肺(腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞上皮癌および中皮腫を含んでいてもよい)、頭頸部(舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽腔、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔の癌を含んでいてもよい)、卵巣、ファロピーオ管、腹膜、膣、陰門、陰茎、頚部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺(甲状腺濾胞癌を含んでいてもよい)、副腎、前立腺、皮膚および付属器(メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、異形成母斑を含んでいてもよい)の癌を含んでいてもよい、上皮由来の腫瘍(腺癌、扁平上皮癌、移行細胞癌および他の癌を包含する様々な種類の腺腫および癌を含んでいてもよい);血液系腫瘍およびリンパ系統の関連症状(急性リンパ性白血病[ALL]、慢性リンパ球性白血病[CLL]、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[DLBCL]を含んでいてもよいB細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー[NK]細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、意義不明の単クローン性γグロブリン血症、プラズマ細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害を含んでいてもよい)、ならびに、血液系腫瘍および骨髄系統の関連症状(急性骨髄性白血病[AML]、慢性骨髄性白血病[CML]、慢性骨髄単球性白血病[CMML]、好酸球増加症候群、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含んでいてもよい骨髄増殖障害、骨髄増殖症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病)を含んでいてもよい、血液系腫瘍(白血病、リンパ腫を含んでいてもよい)ならびに前がん状態血液疾患および境界悪性の障害;間充織由来の腫瘍(軟組織、骨または軟骨の肉腫(骨肉腫、繊維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間葉性腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫を含んでいてもよい)を含んでいてもよい);中枢または末梢神経系の腫瘍(星状細胞腫、神経膠腫および膠芽腫、髄膜腫、脳室上衣腫、果体部腫瘍ならびにシュワン細胞腫を含んでいてもよい);内分泌腺の腫瘍(下垂体腫瘍、副腎腫瘍、膵島腫瘍、甲状腺傍腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌を含んでいてもよい);視覚および付属器腫瘍(網膜芽細胞腫を含んでいてもよい);生殖細胞および栄養芽層腫瘍(奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛膜癌腫を含んでいてもよい);ならびに、小児および胚芽腫(髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍を含んでいてもよい);または、患者が悪性腫瘍に影響を受けることになる、先天的またはそうではない症候群(色素性乾皮症を含んでいてもよい)の予防または処置のための
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。 - XIAPおよび/またはcIAPが媒介する疾患状態または症状の予防または処置のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- XIAPおよび/またはcIAPを過剰発現する疾患状態または症状の予防または処置のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 1つ以上の他の治療剤と組み合わせてまたは1もしくは2つの他の抗がん剤と組み合わせて請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 1つ以上の他の治療剤と組み合わせて請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、治療のための、あるいは、
1つ以上の他の治療剤と組み合わせて請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、がんの予防または処置のための、
医薬組成物。 - 1または2つの他の抗がん剤と組み合わせて請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、治療のための、あるいは、
1または2つの他の抗がん剤と組み合わせて請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、がんの予防または処置のための、
医薬組成物。 - 1または2つの他の治療剤との組み合わせ治療のため、
請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261716089P | 2012-10-19 | 2012-10-19 | |
GBGB1218864.5A GB201218864D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-10-19 | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
US61/716,089 | 2012-10-19 | ||
GB1218864.5 | 2012-10-19 | ||
PCT/GB2013/052721 WO2014060768A1 (en) | 2012-10-19 | 2013-10-18 | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015534975A JP2015534975A (ja) | 2015-12-07 |
JP2015534975A5 JP2015534975A5 (ja) | 2016-12-08 |
JP6324976B2 true JP6324976B2 (ja) | 2018-05-16 |
Family
ID=54779953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015537355A Active JP6324976B2 (ja) | 2012-10-19 | 2013-10-18 | 二環式複素環化合物およびそれらの治療での使用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6324976B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008045905A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Novartis Ag | Pyrrolydine derivatives as iap inhibitors |
-
2013
- 2013-10-18 JP JP2015537355A patent/JP6324976B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015534975A (ja) | 2015-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11643410B2 (en) | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy | |
JP6381534B2 (ja) | 二環式複素環化合物およびそれらの治療での使用 | |
EP2909197B1 (en) | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy | |
EP2909198B1 (en) | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy | |
US9458158B2 (en) | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy | |
JP6324976B2 (ja) | 二環式複素環化合物およびそれらの治療での使用 | |
JP6321020B2 (ja) | 二環式複素環化合物およびそれらの治療での使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161018 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161018 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170721 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170720 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171023 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180313 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180411 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6324976 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |