JP2016500684A - 二環式複素環化合物およびそれらの治療での使用 - Google Patents
二環式複素環化合物およびそれらの治療での使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
アポトーシス阻害(IAP)タンパク質のファミリーは、8つのメンバー、XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML−IAP、サバイビンおよびBRUCE(アポロンとしても知られる)を含む。IAPファミリーのメンバーは、アポトーシス酵素のカスパーゼファミリーのメンバーを直接阻害する能力を通して、プログラム細胞死を阻害することが示されているが、8つのメンバー全ての正確な役割はまだ完全に定義されていない。全IAPファミリーメンバーの共通の構造上の特徴は、バキュロウイルスIAPリピート(BIR)ドメインと呼ばれる約70個のアミノ酸の亜鉛結合した折り畳みであり、これは、1〜3つのコピーで存在する。
XIAPは、3つのBIRドメインを有する57kDaのタンパク質であり、第2および第3のBIRドメインは、カスパーゼおよびRING型ジンクフィンガー(E3リガーゼ)を結合する。XIAPは、カスパーゼに加えて複数のタンパク質を結合し、これには、TAK1および補助因子TAB1といったライゲーション基質、銅のホメオスタシスに関連するMURR1(Bursteinら、EMBO 2004;23:244−254)、カスパーゼの第2ミトコンドリア由来アクチベーター(SMAC)といった内因性阻害剤、ならびに、MAGE−D1、NRAGEといった機能がより明確でないもの(Jordanら、J.Biol.Chem.2001;276:39985−39989)が包含される。
細胞性IAP(cIAP)1および2は、3つのBIRドメイン、RINGドメインおよびカスパーゼ動員(CARD)ドメインを有するIAPファミリーに密接にかかわったメンバーである。機能性核外移行シグナルは、細胞分化に重要であると思われるcIAP1のCARDドメイン内に存在する(Plenchetteら、Blood 2004;104:2035−2043)。このCARDドメインの存在は、タンパク質のIAPファミリー内でcIAP1およびcIAP2に特有である。この2つの遺伝子は、染色体11q22に直列して存在し、これらの高度の相同性を踏まえると、遺伝子複製を通して生じたのだと考えられる。
NAIPは、1番初めに発見されたIAPである(Royら、Cell 1995;80:167−178)。NAIPは、IAPの中でも、ヌクレオチド結合およびオリゴマー化ドメイン、ならびに、自然免疫に通常関わるタンパク質に含まれるものに類似したロイシンに富むリピートを所有する点で独特である。NAIPはまた、乳癌および食道癌を包含するいくつかのがん(Nemotoら、Exp.Mol.Pathol.2004;76(3):253−9)ならびにMS(Choiら、J.Korean Med.2007;22 Suppl:S17−23;Hebbら、Mult.Sclerosis 2008;14(5):577−94)にも過剰発現され得る徴候がある。
メラノーマアポトーシス阻害タンパク質(ML−IAP)は、単一のBIRおよびRINGフィンガーモチーフを含む。ML−IAPは、おそらく下流エフェクターカスパーゼの直接阻害剤として機能し、細胞死受容体および化学療法剤に誘導されるアポトーシスの強力な阻害剤である(Vucicら、Curr.Biol.2000;10(21):1359−66)。ML−IAPはまた、バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質7(BIRC7)、腎臓アポトーシス阻害タンパク質(KIAP)、RINGフィンガータンパク質50(RNF50)およびリビンとしても知られる。ML−IAPのBIPドメインは、抗アポトーシス活性に必要な進化的に保存された折り畳みを所有する。メラノーマ細胞系統の大部分は、検知不可能な量で発現した初期のメラノサイトと対照的に、高濃度のML−IAPを発現することが発見された。これらのメラノーマ細胞は、薬剤誘導アポトーシスに対して有意に耐性がより大きかった。ML−IAPの量の増大によって、メラノーマ細胞はアポトーシス刺激に対して耐性を有し、それによって、この悪性腫瘍の病変形成に潜在的に寄与する。
BIRC8としても知られるILP−2は、単一のBIRドメインおよびRINGドメインを有する。ILP−2は、正常な細胞の精巣でのみ発現され、カスパーゼ−9を結合する(Richterら、Mol.Cell.Biol.2001;21:4292−301)。
BIRC5としても知られるサバイビンは、カスパーゼ3およびカスパーゼ7の双方を阻害するが、その主な機能は、アポトーシスの制御というよりは、有糸分裂進行の制御である。サバイビンは、紡錘体の微小管の形成を助長し、細胞周期の間にアポトーシスに反作用する。サバイビンによるアポトーシス阻害は、結腸直腸癌(Kawasakiら、Cancer Res.1998;58(22):5071−5074)およびステージIIIの胃癌(Songら、Japanese J.Clin.Oncol.2009;39(5):290−296)の不十分な結果を予測する。
BRUCE(BIRリピート含有ユビキチン結合酵素)は、サバイビンのものに最も類似する単一のBIRドメインを有するトランスゴルジネットワークにおける表在性膜タンパク質である。BRUCEは3つのメカニズムを介して阻害される:(i)SMAC結合、(ii)HtrA2プロテアーゼおよび(iii)カスパーゼ媒介切断。さらに、BRUCEは、ユビキチン結合(UBC)ドメインを介してE2/E3ユビキチンリガーゼとして作用する。
XはCH、YはCR9であり、または、XおよびYのうち一方がCR9、他方が窒素であり、または、XおよびYは窒素であり;
VはNR3、CR4aR4bおよびOから選択され;
Wは不在であるか、CR6R7、CH2−CH2、O−CH2、CH2−O、C=O、SO2、O、NR8、CH2−NR8およびNR8−CH2から選択されるかのいずれかであり;
Wが不在であり、VがCR4aR4bである場合、点線の結合は、一緒になって一重または二重結合を形成してもよく(後者の場合、R2aおよびR4aは不在)、そうでなければ、点線の結合は双方とも一重結合であり;
WがCH2−CH2、O−CH2、CH2−O、C=O、SO2、NR8、CH2−NR8またはNR8−CH2である場合、
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく
WがCR6R7またはOである場合、
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1b、R2aおよびR2b、もしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく、
ただし、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、
・WがCR6R7であり、VがCR4aR4bであり、XがCHであり、Yが窒素であり、およびR5が2,4−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく;
Wが不在である場合、
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく、
または、R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して、1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成してもよく、
ただし、
・R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく、
・VがOであり、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、R1a、R1b、R2aおよびR2bは全てが水素であるわけではなく;
R5は:フェニル基上で、フッ素およびニトリルから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく、および、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジル;および、フッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキルから選択され;
R6およびR7は、水素、ヒドロキシルおよびフッ素から独立して選択され;
R3およびR8は水素、C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)2、−C(=O)−NH−SO2−C1−4アルキル、−C(=O)−NH−SO2−フェニル、−C(=O)−N(C1−4アルキル)2、ピリミジニル、−C(=O)−フェニル、−C(=O)−C3−6シクロアルキルおよび−C(=O)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、アルキルまたは環式基は1つ以上の置換基R10で置換されていてもよく;
R9は水素およびニトリルから選択され;ならびに、
R10は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択される。
別で明記されない限り、本文書の全てのセクション(本発明の使用、方法および他の態様を包含する)において、式(I)への参照は、明細書で定義される、他の下位式、下位群、優先度、実施形態および実施例の全てに対する参照を包含する。
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよい。
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルキオキシ(メトキシといった)、C3−6シクロアルキル(シクロプロピルといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルとった)、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよい。
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルキオキシ(メトキシといった)、C3−6シクロアルキル(シクロプロピルといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった)、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1b、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく、
ただし、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、
・WがCR6R7であり、VがCR4aR4bであり、XがCHであり、Yが窒素であり、およびR5が2,4−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではない。
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン(フッ素または塩素といった)、C1−4アルキル(メチル、エチルまたはイソプロピルといった)、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル(ヒドロキシメチルといった)、C1−4アルキオキシ(メトキシといった)、C3−6シクロアルキル(シクロプロピルといった)、ハロC1−4アルキル(モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルとった)、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく、
または、R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルまたはピリジニル基を形成してもよく、
ただし、
・R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく、
・VがOであり、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、R1a、R1b、R2aおよびR2bは全てが水素であるわけではない。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2b双方とも水素もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルまたはエチルといった)であり、もしくは、R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
R4aおよびR4bは双方とも水素、ハロゲン(フッ素といった)もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し;または
R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してエチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;または、
R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してメチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではない。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2b双方とも水素もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
R4aおよびR4bは双方とも水素、ハロゲン(フッ素といった)もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し;または、
R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してエチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではない。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2b双方とも水素もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくはR2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
R4aおよびR4bは双方とも水素、ハロゲン(フッ素といった)もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し;または、
R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合して、エチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;
ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではない。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;ならびに、
R2aおよびR2bは双方ともC1−4アルキル(メチルといった)であり、または、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)である。
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bのうち少なくとも1つはハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよい。
R1a、R1b、R2aおよびR2bのうち少なくとも1つは独立してハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから選択され、
または、R2aおよびR2bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2b、は一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく、
R1aおよびR1bは双方とも水素であり、または、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R2aおよびR2bのうち一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルまたはエチルといった)もしくはメトキシメチルであり、または、R2aおよびR2bは双方ともC1−4アルキル(メチルといった)であり;ならびに、
R4aおよびR4bは双方とも水素である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり、または、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルまたはエチルといった)であり;ならびに、
R4aおよびR4bは双方とも水素である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;
ならびに、R4aおよびR4bは双方とも水素である。
(i)XおよびYは双方とも窒素であり、そのとき:
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され;もしくは、
R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく;もしくは、
R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
もしくは、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく;または、
(ii)XはCH、YはCR9であり、もしくは、XおよびYのうち一方がCR9、他方が窒素であり、そのとき:
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bのうち少なくとも1つは、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから選択され;
もしくは、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく;
もしくは、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく;
もしくは、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよい。
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルまたはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよい。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方とも水素であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;ならびに、
R6およびR7は双方とも水素であり、
ただし、XがCHであり、Yが窒素であり、R5が2,4−ジフルオロベンジル以外である場合である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは一緒に=Oであり、または、R2aおよびR2bのうち一方が水素であり、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり、または、R2aおよびR2bの双方が水素であり;
R4aおよびR4bは一緒に=Oであり、双方は水素であり;ならびに、
R8は水素またはC1−4アルキル(メチルといった)である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは一緒に=Oであり、または、R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;ならびに、
R8は水素またはC1−4アルキル(メチルといった)である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは一緒に=Oであり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;ならびに、
R8は水素である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方とも水素であり;ならびに
R4aおよびR4bは双方とも水素である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方とも水素であり;ならびに
R4aおよびR4bは双方とも水素である。
1つの実施形態では、式(I)の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、N−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物は:
式中、XはCR9、YはCR9であり、もしくは、Xは窒素、YはCR9であり、もしくはXはCR9、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
WはCR6R7、OCH2、CH2O、O、NR8および不在から選択され;
VはCR4aR4bおよびOから選択され;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは、水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され;または、
R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して縮合フェニルまたはピリジニル基を形成し;
R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してエチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;または、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してメチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し、ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは、WがCR6R7もしくはOであり、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合を除いて、もしくは、WがCR6R7であり、VがCR4aR4bであり、XがCHであり、Yが窒素であり、R5が2,4−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、全てが水素であるわけではなく、また、ただし、Wが不在である場合、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく、もしくは、Wが不在であり、VがOであり、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、R1a、R1b、R2aおよびR2bは全てが水素であるわけではなく;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、(−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);および1または2つのフッ素およびヒドロキシル基によって置換されているC2−4アルキルから選択される、化合物である。
式中、XはCR9、YはCR9であり、もしくは、Xは窒素、YはCR9であり、もしくはXはCR9、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
WはCR6R7、OCH2、CH2O、O、NR8および不在から選択され;
VはCR4aR4bおよびOから選択され;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択され;
または、R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
または、R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し;
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してエチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;
または、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してメチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し、
ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは、WがCR6R7もしくはOであり、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合を除いて、もしくは、WがCR6R7であり、VがCR4aR4bであり、XがCHであり、Yが窒素であり、R5が2,4−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、全てが水素であるわけではなく、また、ただし、Wが不在である場合、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく、もしくは、Wが不在であり、VがOであり、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、R1a、R1b、R2aおよびR2bは全てが水素であるわけではなく;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);および1または2つのフッ素で置換されているC2−4アルキルから選択される、化合物である。
式中、Xは窒素、YはCHであり、もしくは、XはCH、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
WはCR6R7、CH2O、O、NR8および不在から選択され;
VはCR4aR4bおよびOから選択され;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは、水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択され;
または、R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
または、R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して非置換縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し;
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してエチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;
または、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してメチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;
ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは、WがCR6R7もしくはOであり、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合を除いて、もしくは、WがCR6R7であり、VがCR4aR4bであり、XがCHであり、Yが窒素であり、R5が2,4−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、全てが水素であるわけではなく、また、ただし、Wが不在である場合、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく、もしくは、Wが不在、VがO、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、R1a、R1b、R2aおよびR2bは全てが水素であるわけではなく;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);および1または2つのフッ素で置換されているC2−4アルキル(たとえば、1,1−ジフルオロブチル)から選択される、化合物である。
ここで、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、X、YおよびR5は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり;ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではない。
Xは窒素、YはCHであり、もしくは、XはCH、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
点線の結合は一重もしくは二重結合であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方ともC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルまたはエチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり、もしくは、R4aおよびR4bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのヒドロキシルおよびフッ素基で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、2−ヒドロキシ−4−フルオロベンジルもしくは2−ヒドロキシメチル−4−フルオロベンジル);ならびにフッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキル(1−ヒドロキシブチル、1,1−ジフルオロプロピルもしくは1,1−ジフルオロブチル、特に1,1−ジフルオロブチルといった)である。
Xは窒素、YはCHであり、もしくは、XはCH、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
点線の結合は一重結合であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方ともC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジル);およびフッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキル(1−ヒドロキシブチル、1,1−ジフルオロプロピルもしくは1,1−ジフルオロブチル、特に1,1−ジフルオロブチルといった)から選択される。
Xは窒素、YはCHであり、もしくは、XはCH、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
点線の結合は二重結合であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2bはC1−4アルキル(メチルといった)もしくは水素であり;
R4bはC1−4アルキル(メチルといった)もしくは水素であり;
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);ならびに、フッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキル(1−ヒドロキシブチル、1,1−ジフルオロプロピルもしくは1,1−ジフルオロブチル、特に1,1−ジフルオロブチルといった)から選択され;ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではない。
点線の結合は一重または二重結合であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2b双方とも水素もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方は水素で他方はC1−4アルキル(メチルまたはエチルといった)であり、もしくは、R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
R4aおよびR4bは双方とも水素、ハロゲン(フッ素といった)もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、または、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し;もしくは、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してエチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してメチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル,−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル,4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジル);ならびに、1もしくは2つのフッ素で置換されているC2−4アルキル(1,1−ジフルオロブチルといった)から選択される。
Xは窒素、YはCHであり、もしくは、XはCH、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2b双方とも水素もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
R4aおよびR4bは双方とも水素、ハロゲン(フッ素といった)もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、または、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し;または、
R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してエチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく;ならびに、
R5は、フェニル基上で1もしくは2つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジル)である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2b双方とも水素もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
R4aおよびR4bは双方とも水素、ハロゲン(フッ素といった)もしくはC1−4アルキル(メチルといった)であり、もしくは、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し;または、
R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してエチレン基といったC1−4架橋アルキル基を形成し;ただし、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく;ならびに、
R5は4−フルオロベンジルである。
Xは窒素、YはCHであり、もしくは、XはCH、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し;ならびに、
R5は:フェニル基上で1もしくは2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(たとえば−C(H)(OH)−4−フルオロフェニルもしくは−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル)、フェニル基上で1つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルといった),2つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(2,4−ジフルオロベンジルといった)、もしくは、1つのフッ素および1つのニトリルで置換されていてもよいベンジル(2−シアノ−4−フルオロベンジルといった);ならびに、フッ素およびヒドロキシルから選択される1もしくは2つの置換基で置換されているC2−4アルキル(1−ヒドロキシブチルおよび1,1−ジフルオロブチルといった)から選択される。
Xは窒素、YはCHであり、もしくは、XはCH、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);および、1または2つのフッ素で置換されているC2−4アルキル(1,1−ジフルオロブチルといった)から選択される。
Xは窒素、YはCHであり、もしくは、XはCH、Yは窒素であり、もしくは、XおよびYは窒素であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して縮合非置換フェニルを形成し;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);および、1または2つのフッ素で置換されているC2−4アルキル(1,1−ジフルオロブチルといった)から選択される。
ここで、R1a、R1b、R2a、R2b、X、YおよびR5は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり;ただし、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、R1a、R1b、R2aおよびR2bは全てが水素であるわけではない。
Xは窒素、YはCHであり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方ともC1−4アルキル(メチルといった)であり、または、一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;ならびに、
R5は、フェニル基上で、1もしくは2つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった)である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり、または、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルまたはエチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;ならびに、
R5は4−フルオロベンジルである。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;ならびに、
R5は4−フルオロベンジルである。
ここで、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、X、YおよびR5は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり;ただし、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではない。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり、または、R1aおよびR1bのうち一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルまたはエチルといった)もしくはメトキシメチルであり、または、R2aおよびR2bは双方ともC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);ならびに、フッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキル(1−ヒドロキシブチル、1,1−ジフルオロプロピルもしくは1,1−ジフルオロブチル、特に1,1−ジフルオロブチル)から選択される。
Xは窒素、YはCHであり、または、XはCH、Yは窒素であり、または、XおよびYは窒素であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);ならびにフッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキル(1−ヒドロキシブチル、1,1−ジフルオロプロピルもしくは1,1−ジフルオロブチル、特に1,1−ジフルオロブチルといった)から選択される。
Xは窒素、YはCHであり、または、XはCHでYは窒素であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり、または、一方が水素、他方がC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルまたはエチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;ならびに、
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル(−C(H)(OH)−4−フルオロフェニル、−C(H)(OH)−2,4−ジフルオロフェニル、4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった);および、1または2つのフッ素で置換されているC2−4アルキル(1,1−ジフルオロプロピルもしくは1,1−ジフルオロブチル、特に1,1−ジフルオロブチルといった)から選択される。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;ならびに、
R5は、フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルまたは2,4−ジフルオロベンジル)である。
ここで、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、X、YおよびR5は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり;ただし、XおよびYが双方とも窒素である以外の場合、XがCHであり、Yが窒素であり、R5が2,4−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではない。
Xは窒素、YはCHであり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方とも水素であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;
R5は、フェニル基上で、1もしくは2つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルもしくは2,4−ジフルオロベンジルといった)であり;ならびに
R6およびR7は双方とも水素である。
ここで、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R8、X、YおよびR5は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りである。
Xは窒素、YはCHであり、または、XはCHでYは窒素であり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは一緒に=Oであり、または、R2aおよびR2bは双方とも水素であり、または、R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R4aおよびR4bは一緒に=Oであり、または、双方とも水素であり;
R8は水素またはC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R5は:フェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルまたは2,4−ジフルオロベンジルといった)から選択される。
Xは窒素、YはCHであり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは一緒に=Oであり、または、R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;
R8は水素またはC1−4アルキル(メチルといった)であり;
R5はフェニル基上で1または2つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルまたは2,4−ジフルオロベンジルといった)である。
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは一緒に=Oであり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;
R8は水素であり;
R5はフェニル基上で1つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルといった)である。
Xは窒素、YはCHであり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方とも水素であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;
R5はフェニル基上で1つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルといった)である。
Xは窒素、YはCHであり;
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bは双方とも水素であり;
R4aおよびR4bは双方とも水素であり;
R5はフェニル基上で1つのフッ素で置換されていてもよいベンジル(4−フルオロベンジルといった)である。
ここで、R1a、R1b、X、Y、R5およびR10は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りである。
2−{[(2R,5R)−1−(2−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7,7−ジメチル−5H,6H,7H−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル}−2−オキソエチル)−5−メチルピペラジン−2−イル]メチル}−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンジヒドロクロリドおよび
2−{[(2R,5R)−1−(2−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7,7−ジメチル−5H,6H,7H−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル}−2−オキソエチル)−5−メチルピペラジン−2−イル]メチル}−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンジヒドロクロリドから選択される化合物を提供する。
式(I)の化合物およびその下位群への言及には、たとえば下で考察される、そのイオン形態、塩、溶媒化合物、異性体(幾何異性体および立体異性体)、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態も包含され;好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒化合物、さらにより好ましいことには、その塩または互変異性体または溶媒化合物である。
式(I)の多くの化合物は、塩の形態で存在し得、たとえば、酸付加塩、または、特定の場合では、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩といった、有機および無機塩基の塩が挙げられる。そのような塩は全て本発明の範囲内であり、式(I)の化合物への言及には、化合物の塩形態が包含される。
アミン官能基を含む式(I)の化合物は、N−オキシドも形成し得る。本明細書において、アミン官能基を含む式(I)の化合物に対して言及する際、N−オキシドも包含される。
式(I)の化合物は、複数の異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在し得、式(I)の化合物への参照には、そのような形態が全て包含される。不確実性を避けるために、化合物が複数の幾何異性体または互変異性体形態のうちの1つで存在し得、1つのみが具体的に説明または示される場合でも、他のすべても式(I)によって包含される。
特に別で言及または指示されない限り、化合物の化学記号は、可能性のある全ての立体化学的異性体形態の混合物を意味する。
本発明には、薬剤的に許容される、同位体的で標識された本発明の化合物、すなわち、1つ以上の原子が、同一の原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる、式(I)の化合物が全て包含される。
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステルおよびリン酸エステルといったエステルも、式(I)によって包含される。エステルの例としては、基−C(=O)ORを含む化合物が挙げられ、ここで、Rは、エステル置換基、たとえば、C1−7アルキル基、C3−12ヘテロシクリル基またはC5−12アリール基、好ましくはC1−6アルキル基である。エステル基の具体的な例には、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)OC(CH3)3および−C(=O)OPhが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ(逆エステル(reverse ester))基は−OC(=O)Rで表され、ここで、Rはアシルオキシ置換基、たとえば、C1−6アルキル基、C3−12ヘテロシクリル基またはC5−12アリール基、好ましくはC1−6アルキル基である。アシルオキシ基の具体的な例には、−OC(=O)CH3(アセトキシ)、−OC(=O)CH2CH3、−OC(=O)C(CH3)3、−OC(=O)Phおよび−OC(=O)CH2Phが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例には、リン酸から派生したものが挙げられる。
また、式(I)には、化合物の多形形態、および、水和物、アルコラートなどといった溶媒和化合物が包含される。
式(I)は、その範囲内に、化合物の複合体(たとえば、封入複合体またはシクロデキストリンといった化合物との包接体、または金属錯体)を包含する。封入複合体、包接体および金属錯体は、当業者には良く知られる方法で形成され得る。
式(I)にはさらに、式(I)の化合物のあらゆるプロドラッグが包含される。「プロドラッグ」とは、たとえば、インビボで生物学的に活性な式(I)の化合物に転化するあらゆる化合物を意味する。
C1−7アルキル(たとえば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル(たとえば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);ならびに、
アシルオキシ−C1−7アルキル(たとえば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1−アセトキシエチル;1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボンキシオキシエチル(carbonxyloxyethyl);1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
式(I)の化合物は、先行技術の化合物に対して複数の利点を有し得る。
(i)IKr(hERG)心臓イオンチャンネルに対する優れた選択性;
(ii)優れた代謝安定性;
(iii)優れた経口バイオアベイラビリティー;および
(iv)優れたインビボ効能。
1990年代後半、米国FDAに承認された複数の薬剤が、心機能不全によって引き起こされる死に関わりと発見された際に、米国での販売から撤退しなくてはいけなかった。引き続き、これら薬剤の副作用が、心臓細胞のhERGチャンネルの遮断によって引き起こされる不整脈の発生であったことが分かった。hERGチャンネルは、カリウムイオンチャンネルのファミリーの1つであり、その第1のメンバーは、1980年代後半に変異体ドロソフィラ・メラノガスター(Drosophila melanogaster)ショウジョウバエ(Jan,L.Y.およびJan,Y.N.(1990).A Superfamily of Ion Channels.Nature、345(6277):672を参照)で識別された。hERGカリウムイオンチャンネルの生物物理学的な特性は、Sanguinetti,M.C.、Jiang,C.、Curran,M.E.およびKeating,M.T.(1995).A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell、81:299−307、ならびに、Trudeau,M.C.、Warmke,J.W.、Ganetzky,B.およびRobertson,G.A.(1995).HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage−Gated Potassium Channel Family.Science、269:92−95で説明される。したがって、hERG遮断活性の除去は、あらゆる新しい薬剤の開発において依然と重要な考慮点である。
式(I)の化合物は、たとえば、より良好な代謝安定性(たとえば、マウスの肝臓ミクロソームで決定される通り)、より良好なP450プロフィールおよび/または有益なクリアランス(たとえば、低クリアランス)といった、有利なADMET特性を有し得る。これらの特徴は、適切な活性温部位に到達してその治療効果を引き出す、体循環で利用可能な薬剤をさらに有する利点を提供し得る。腫瘍の薬理作用を引き出すための増加した薬剤濃度は、向上した効能につながり、それによって投与する用量の低下を可能にする。こうして、式(I)の化合物は、低下した投与必要量を示し、より簡単に製剤化および投与されすはずである。
潜在的に、本発明の化合物は、経口暴露(経口暴露またはAUC)に適した生理化学的な特性を有する。特に、式(I)の化合物は、向上した経口バイオアベイラビリティを示し得る。経口バイオアベイラビリティは、経口経路で投与される際の、化合物のプラズマ暴露と、静脈内(i.v.)経路で投与される際の、化合物のプラズマ暴露との割合(F)として定義され得、パーセンテージで表される。
XIAPおよび/またはcIAPに対する増加した効力の結果、本発明の化合物は、がん細胞系統およびインビボモデルで増加したインビボ効能を有し得る。
このセクションでは、特に別で明記されない限り、本明細書の他の全セクションのように、式(I)に対する言及には、本明細書で記載されるその他の下位群および例も全て包含される。
(a)(i)式(II):
ここでR5、XおよびYは式(I)の化合物に関してすでに定義された通りであり、L1はハロゲン原子(たとえば、塩素)といった適切な脱離基であり、P1は水素またはtert−ブチルオキサカルボニル(tBoc)といった保護基である式(II)の化合物を、式(III):
(ii)式(IV):
(b)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;ならびに/または
(c)式(I)の化合物またはその保護誘導体の、さらなる式(I)の化合物またはその保護誘導体への相互変換;ならびに、
(d)式(I)の化合物の薬剤的に許容される塩の任意形成
を包含する。
反応官能基の保護
反応官能基の脱保護
ハロゲン化
脱ハロゲン化
脱アルキル化
アミン、アニリン、アルコールおよびフェノールのアルキル化およびアリール化
ヒドロキシル基の光延反応
適切な基の環化付加反応
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元
遷移金属触媒カップリング反応
アシル化
スルホニル化/スルホニル基の導入
けん化/エステル基の加水分解
エステル基のアミド化またはエステル交換
カルボキシル基のエステル化またはアミド化
ハロゲン交換
アミン、チオールまたはアルコールとの求核性置換
還元的アミノ化
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基でのオキシム形成
S−酸化
N−酸化
塩化が挙げられる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
ここで、XおよびYは上文で定義された通りであり、式Me2CHCHOの化合物と一緒に、ヒドラゾンを形成し、次いで、その次の環化によって所望する置換インドリンを形成する。そのようなプロセスは通常、酸性条件を用いて達成され、たとえば、酢酸を溶媒として用いる、または、トルエンといった不活性溶媒中で適切な酸を用いることである。XおよびYの特定の組み合わせに関しては、この一連の流れは、位置異性体の混合物の生産につながるということ、および、これらの分離が当業者には公知の標準的な方法、たとえばカラムクロマトグラフィーで実行され得るということが、理解されるであろう。たとえば、クロロアセチルクロリドまたはたとえばtBoc保護基を用いるN−保護を利用した、このプロセスから生じる生成物のN−アシル化によってそのような分離は助長され得、その後に、たとえばtBoc保護化合物に関してはHClといった適切な酸での処理といった、式(XIV)の化合物を標準的な条件を用いた脱保護によって再度生産してもよい。
スキーム4
上記の反応の多くでは、1つ以上の基を保護して、分子上の所望されない位置で反応が生じるのを防ぐ必要があり得る。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts;第3版、ジョンワイリー&サンズ社、1999)に見られる。
本発明の化合物を、当業者にはよく知られる標準的な技術に従って単離および精製し得、そのような方法の例として、カラムクロマトグラフィー(たとえば、フラッシュクロマトグラフィー)およびHPLCといったクロマトグラフィー技術が挙げられる。化合物を精製するにあたって特に有用な技術の1つに、クロマトグラフィーのカラムから生じる精製化合物を検知する手段として質量分析を用いた分取液体クロマトグラフィーがある。
本発明の化合物、その下位群および例は、アポトーシス阻害タンパク質(IAP)のアンタゴニストであり、これは、本明細書に記載される疾患状態または症状を防止または処置するのに有用であり得る。さらに、本発明の化合物およびその下位群は、IAPが媒介する疾患または症状を防止または処置するのに有用であろう。がんといった疾患状態または症状の防止もしくは予防または処置への言及には、その範囲内に、がんの発生率を緩和または軽減することが包含される。
式(I)の化合物の投与の前に、患者をスクリーンして、患者が患っているまたは患い得る疾患または症状が、IAPへの親和性を有する化合物での処置に感受性があるものであるかどうかを決定し得る。「患者」という用語にはヒトおよび獣医学の対象が包含される。
活性化合物を投与するのが可能である一方で、活性化合物を医薬組成物、たとえば、製剤)として提供することが望ましい。
本明細書で定義される式(I)の化合物および下位群は、IAPが媒介するさまざまな疾患状態または症状の予防または処置で有用であり得る。したがって、本発明のさらなる態様に従って、XIAPおよび/またはcIAPといったIAPが媒介する疾患状態または症状を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書で説明する式(I)の化合物をそれが必要な対象に投与することを含む。本発明のさらなる態様によると、XIAPおよび/またはcIAPといったIAPを過剰発現する疾患状態または症状を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書で説明する式(I)の化合物をそれが必要な対象に投与することを含む。そのような疾患状態および症状は例は上記で説明され、特にがんを包含する。
・トポイソメラーゼI阻害剤
・代謝拮抗剤;
・チューブリン標的剤;
・DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤;
・アルキル化剤;
・モノクローン抗体;
・抗ホルモン;
・シグナル伝達阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤;
・DNAメチルトランスフェラーゼ;
・サイトカインおよびレチノイド;
・クロマチン標的療法;
・放射線療法;ならびに
・他の治療または予防剤。
(i)白金化合物、例えばシスプラチン(アミホスチンと組み合わせてもよい)、カルボプラチンまたはオキサリプラチン;
(ii)タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))、ドセタセル、カバジタキセル、ラロタキセル;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばカンプトテシン、イリノテカン(CPT11)、SN−38またはトポテカン;
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、たとえば抗腫瘍エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体、たとえばエトポシド、または、テニポシド;
(v)ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン(Onco−TCS)、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、ビンンベシル(vinvesir);
(vi)ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル(5−FU、ロイコボリンと組み合わせてもよい)ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、UFT、S1、クラドリビン、シタラビン(Ara−C、シトシンアラビノシド)、フルダラビン、クロファラビンまたはネララビン;
(vii)代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン)、6−メルカプトプリンまたはヒドロキシウレア(ヒドロキシカルバミド;
(viii)ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアといったアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブチル、カルマスティン(BCNU)、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン(CCNU)、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、イホスファミド(メスナと組み合わせてもよい)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレアまたはニムスチン(ACNU);
(ix)アントラサイクリン、アントラセンジオン、および関連薬剤、たとえばダウノルビシン、アドリアマイシン(デクスラゾキサンと組み合わせてもよい)、ドキソルビシンのリポソーム製剤(例えば、Caelyx(商標)、Myocet(商標)、Doxil(商標))、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリンまたはバルルビシン;
(x)エポチロン、例えばイクサベピロン、パツピロン(Patupilone)、BMS−310705、KOS−862およびZK−EPO、エポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンB(さらにエポチロンDまたはKOS−862としもて知られている)、アザ−エポチロンB(BMS−247550としても知られている)、アウリマリド(aulimalide)、イソラウリマリドまたはルエテロビン(luetherobin);
(xi)DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばテモゾロミド、アザシチジン、デシタビン;
(xii)抗葉酸剤、例えばメトトレキセート)はペメトレキセド二ナトリウムまたはラルチトレキセド;
(xiii)細胞毒性抗生物質、例えばアンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシンまたはミトラマイシン;
(xiv)チューブリン結合剤、例えばコンブレタスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
(xv)キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮成長因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、MTKI(複数標的キナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、mTOR阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ(dovotinib)、アキシチニ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)またはベムラフェニブ(PLX4032/RG7204といったシグナル伝達阻害剤;
(xvi)オーロラキナーゼ阻害剤、たとえばAT9283、バラセルチブ(AZD1152)、TAK−901、MK0457(VX680)、セニセルチブ(cenisertib)(R−763)、ダヌセルチブ(danusertib)(PHA−739358)、アリセルチブ(MLN−8237)またはMP−470);
(xvii)CDK阻害剤、例えばAT7519、ロスコビチン、セリシクリブ(seliciclib)、アルボシジブ(alvocidib)(フラボピリドール)、ジナシクリブ(dinaciclib)(SCH−727965)、7−ヒドロキシ−スタウロスポリン(UCN−01)、JNJ−7706621、BMS−387032(別名SNS−032)、PHA533533、PD332991、ZK−304709またはAZD−5438;
(xviii)PKA/B阻害剤およびPKB(akt)経路阻害剤、例えばAT13148、AZ−5363、セマフォア(Semaphore)、ラパマイシン類似体、AP23841およびAP23573といったSF1126およびMTOR阻害剤、カルモジュリン阻害剤(フォークヘッド転移阻害剤)、API−2/TCN(トリシリビン)、RX−0201、エンザスタウリンHCl(LY317615)、NL−71−101、SR−13668、PX−316またはKRX−0401(ペリホシン/NSC 639966);
(xix)Hsp90阻害剤、例えば、AT13387、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(GA)、17−アリルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、例えば、NSC−330507、Kos−953およびCNF−1010、17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキゲルダナマイシンヒドロクロリド(17−DMAG)、例えば、NSC−707545およびKos−1022、NVP−AUY922(VER−52296)、NVP−BEP800、CNF−2024(BIIB−021、経口プリン)、ガネテスピブ(ganetespib)(STA−9090)、SNX−5422(SC−102112)またはIPI−504;
(xx)抗CD、抗VEGFR、抗HER2または抗EGFR抗体といったモノクローン抗体(放射性同位体、毒素または他の剤に非結合または結合)、抗体誘導体および関連剤、例えばリツキシマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、イブリツモマブチウクセタン(CD20)、GA101(CD20)、トシツモマブ(CD20)、エピラツズマブ(CD22)、リンツズマブ(CD33)、ジェムツツマブオゾガミシン(CD33)、アレムツズマブ(CD52)、ガリキシマブ(CD80)、トラスツズマブ(HER2抗体)、ペルツズマブ(HER2)、トラスツズマブ−DM1(HER2)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)(HER2およびCD3)、セツキシマブ(EGFR)、パニツムマブ(EGFR)、ネシツムマブ(EGFR)、ニモツズマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、イピリムマブ(CTLA4)、カツマキスマブ(catumaxumab)(EpCAMおよびCD3)、アバゴボマブ(CA125)、ファルレツズマブ(farletuzumab)(葉酸受容体)、エロツズマブ(CS1)、デノスマブ(RANKリガンド)、フィギツムマブ(figitumumab)(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、マパツムマブマパツムマブ(mapatumumab)(TRAIL受容体)、metMAB(met)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、ナプツモマブエスタフェナトクス(naptumomab estafenatox)(5T4)またはシルツキシマブ(siltuximab)(IL6);
(xxi)エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体修飾因子(SERM)またはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックスまたはラロキシフェン;
(xxii)エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾールといったアロマターゼ阻害剤および関連薬剤;
(xxiii)抗アンドロゲン(すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト)および関連剤、例えばビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロンまたはケトコナゾール;
(xxiv)メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール(diethylstilbestrol)(別名ジエチルスチルベストロール(diethylstilboestrol))またはオクトレオチドといったホルモン、およびその類似体;
(xxv)ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノアート、フェンプロピオネート)、フルオキシメストロン(fluoxymestrone)、ゴシポール、
(xxvi)ステロイドシトクロムP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン;
(xxvii)生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト(GnRAs)、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリンまたはデスロレリン;
(xxviii)グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン;
(xxix)レチノイド、レキシノイド(rexinoids)、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)といった分化誘導薬、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテンまたはトレチノイン;
(xxx)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えばチピファルニブ;
(xxxi)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤といったクロマチン標的療法、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、ダシノスタット(dacinostat)(NVP−LAQ824)、R306465/JNJ−16241199、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット、クラミドシン、A−173、JNJ−MGCD−0103、PXD−101またはアピシジン;
(xxxii)プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、CEP−18770、MLN−9708またはONX−0912);
(xxxiii)光力学性薬剤、例えばポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン;
(xxxiv)トラベクテジンといった海洋生物由来の抗がん剤;
(xxxv)たとえばベータ粒子放射性アイソトープ(例えばヨウ素−131、イットリウム−90)またはアルファ粒子放射性アイソトープ(例えばビスマス−213またはアクチニウム−225)との放射免疫療法のための放射能標識薬剤、例えばイブリツモマブ、ヨウ素トシツモマブ;
(xxxvi)テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
(xxxvii)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット(prinostat)、メタスタット(metastat);
(xxxviii)組み換えインターフェロン(インターフェロン−γおよびインターフェロンαといった)ならびにインターロイキン(例えばインターロイキン2)、例えばアルデスロイキン、ニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2bまたはペグインターフェロンアルファ 2b;
(xxxix)選択的な免疫応答修飾因子、例えばサリドマイドまたはレナリドマイド;
(xl)シプロイセルT(プロベンジ)またはOncoVexといった治療ワクチン;
(xli)サイトカイン活性化剤はピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン(Virulizin)またはチモシンを包含する;
(xlii)三酸化二砒素;
(xliiiGタンパク質共役受容体(GPCR)の阻害剤、例えばアトラセンタン;
(xliv)L−アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼまたはペガデマーゼといった酵素;
(xlv)PARP阻害剤といったDNA修複阻害剤、例えばオラパリブ、ベラパリブ(velaparib)、イニパリブ、INO−1001、AG−014699またはONO−2231;
(xlvi)マパツムマブ(以前はHGS−ETR1)、コナツムマブ(conatumumab)(以前はAMG 655)、PRO95780、レクサツムマブ、デュラネルミン(dulanermin)、CS−1008、アポマブ(apomab)または組み換えヒトTRAIL/Apo2リガンドのような組み換えTRAILリガンドといっ細胞死受容体,のアゴイニスト(例えば、リガンド(TRAIL)受容体を誘導するTNF関連アポトーシス);
(xlvii)予防剤(補助剤);つまり、化学療法剤に関連した副作用を多少軽減または緩和する剤であり、例えば
−制吐剤、
−化学療法に関連する好中球減少の継続期間を予防または減少し、および、血小板、赤血球または白血球の量の減少から生じる合併症を予防する剤、例えばインターロイキン−11(例えばオプレルベキン)、エリトロポイエチン(EPO)およびその類似体(例えばダーベポエチンアルファ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子といったコロニー刺激因子類似体(GM−CSF)(例えばサルグラモスチム)ならびに果粒球コロニー刺激因子(G−CSF)およびその類似体(例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム)、
−デノスマブまたはビスフォスフォネートといった骨吸収を阻害する剤、例えばゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネートおよびイバンドロネート、
−デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンといった炎症反応を抑制する剤、
−薬品は、ホルモンソマトスタチン、例えば酢酸オクトレオチドの合成形態といった、先端巨大症または他のまれなホルモン生産性腫瘍を有する患者の成長ホルモンおよびIGF−I(および他のホルモン)の血中濃度を低下するために使用される剤、
−ロイコボリンまたはフォリニン酸といった葉酸の濃度を低下させる薬剤に対する解毒剤、
−痛みのための剤、例えばモルヒネ、ジアモルヒネおよびフェンタニルといったアヘン剤
−COX−2阻害薬といった非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、
−粘膜炎のための剤、例えばパリフェルミン
−酢酸メゲストロールといった、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のための剤。
分析LC−MSシステムおよび方法の説明
次の実施例で、化合物を、以下に記載するシステムを用い、以下に記載する条件を実行して、質量分析法によって特徴づけした。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用される場合、化合物に関して引用された質量は、モノアイソトピック質量(すなわち、35Cl;79Brなど)である。
HPLCシステム:Waters 2795
Mass Spec検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters 2996 PDA
キャピラリ電圧:3.6kV(ES陰性で3.40kV)
コーン電圧:30V
源温度:120℃
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性または
エレクトロスプレー陽性および陰性
HPLCシステム:2767自動回収装置−2525バイナリーグラジエントポンプ
Mass Spec検出器:Waters ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
キャピラリ電圧:3.5kV(ES陰性で3.25kV)
コーン電圧:40V(ES陰性で25V)
源温度:120℃
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性または
エレクトロスプレー陽性および陰性
HPLCシステム:Agilent 1200シリーズSL
Mass Spec検出器:Agilent 6140シングル四重極
第2検出器:Agilent 1200MWD SL
キャピラリ電圧:ESポジティブで4000V(ESネガティブで3500V)
フラグメンター/獲得:100
獲得:1
乾燥ガスの流速:7.0L/分
ガス温度:345℃
ネブライザー圧力:35psig
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性−陰性切り替え
分取LC−MSは、本明細書で記載される化合物といった小さな有機分子の精製のために使用される標準的および効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)のための方法は、様々で、粗材料のより良好な分離およびMSによる試料の向上した検知を提供し得る。分取勾配LC方法の最適化は、様々なカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配に関与する。分取LC−MS方法を最適化し、次いでそれを用いて化合物を精製するための方法は、当該技術分野では良く知られている。そのような方法は、Rosentreter U,Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC/MS;J Comb Chem.;2004;6(2)、159−64およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high−throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3);322−9.に説明される。
・ハードウェア:
2767デュアルループオートサンプラー/フラクションコレクタ
2525分取ポンプ
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー)
メイクアップポンプとしてRMA(ウォーターズ社試薬マネージャー)
ウォーターズ社ZQ質量分析計
ウォーターズ社2996フォトダイオードアレイ検出器
ウォーターズ社ZQ質量分析計
・ウォーターズ社MS操作条件:
キャピラリ電圧:3.5kV(ES陰性で3.2 kV)
コーン電圧:25V
源温度:120℃
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性
・ハードウェア:
自動回収機:1100シリーズ「prepALS」
ポンプ:分取フロー勾配のための1100シリーズ「PrepPump」およびプレップフロー(prep flow)での修飾剤をポンプするための1100シリーズ
UV検出器:1100シリーズ「MWD」多波長検出器
MS検出器:1100シリーズ「LC−MSD VL」
フラクションコレクタ:2×「Prep−FC」
メイクアップポンプ:「Waters RMA」
アジレント社アクティブスプリッタ
・アジレント社MS操作条件:
キャピラリ電圧:4000V(ESネガティブで3500V)
フラグメンタ/獲得:150/1
乾燥ガス流速:12.0L/分
ガス温度:350℃
ネブライザ圧力:50psig
スキャン範囲:125−800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性
様々な市販のカラム、アキラルおよびキラルの双方ともが、移動相、有機修飾剤およびpHでの変化と同時に、カラムが幅広い範囲の選択性という側面から、最も大きくカバーすることが可能なように、使用され得る。全てのカラムは、製造業者の推奨操作条件に従って使用された。通常、5ミクロン粒径サイズのカラムが利用可能な際に用いられた。たとえば、ウォーターズ社(限定はされないが、XBridge(商標)Prep OBD(商標)C18およびPhenyl、Atlantis(登録商標)Prep T3 OBD(商標)およびSunfire(商標)Prep OBD C18 5μm 19×100mmが包含される)、フェノメネクス社(Phenomenex)(限定はされないがSynergy MAX−RPおよびLUX(商標)Cellulose−2)、アステック社(Astec)(限定はされないがV、V2およびT2を包含するChirobiotic(商標)カラム)およびDiacel(登録商標)(限定はされないが、Chiralpak(登録商標)AD−Hを含む)のカラムが、スクリーニングのために利用可能であった。
・溶離液
カラム分離の性能を最適化するために、カラム製造業者が推奨する固定相の制限に合わせて、移動相溶離液を選択した。
・方法
アキラル分取クロマトグラフィー
記載される例示的な化合物を、指示される場合は、Snyder L.R.,Dolan J.W.,High−Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear−Solvent−Strength Model、ワイリー社、ホーボーケン、2007で説明される推奨事項に従って発展させた方法を用いて、HPLC精製にかけた。
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相(CSP)を用いた分取分離は、鏡像異性体混合物の分解能に適用するための当然な技術である。同様に、ジアステレオマーおよびアキラル分子の分離にも適用され得る。CSP上で分取キラル分離を最適化し、次いで、それを用いて化合物を精製するための方法は当該技術分野では良く知られている。そのような方法は、Beesley T.E.、Scott R.P.W.;Chiral Chromatography;ワイリー社、チチェスター、1998で説明される。
ジイソプロピルエチルアミン(375mL)を(R)−2−アミノ−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド(100g、0.716mol)、EDC(165g、0.86mol)、カルボベンジルオキシ−L−セリン(174.1g、0.716mol)およびDCM(3.6L)の冷却した混合物に滴下して加えた。結果として生じる混合物を窒素下、環境温度で16時間撹拌した。真空中40℃で溶媒を除去した後、残渣を飽和炭酸ナトリウム(1L)、水(1L)で希釈して、EtOAc(2L、2×1L)で抽出した。合わせた有機相を2Mの塩酸(1L)、飽和ブライン溶液(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中40℃で濃縮して、表題の化合物(172g)を無色固体として得た。1HNMR(Me−d3−OD):7.44−7.28(6H,m),5.13(2H,s),4.46(1H,d),4.43(1H,d),4.25(1H,t),3.82−3.68(5H,m),1.39(3H,d).
(R)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(172g、0.53mol)を10%Pd/C(8.6g)、MeOH(530mL)、およびシクロヘキサン(344mL)に窒素下添加した。混合物を熱して17時間還流した。MeOH(500mL)を加え、還流を1時間続けた。熱い反応混合物をセライトのパッドを介してろ過し、ケーキを熱いMeOH(2×500mL)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。結果として生じる固体を2−ブタノン(400mL)中で懸濁してガソリン(400mL)を10分間にわたって徐々に添加した。30分間撹拌した後、固体をろ過し、ケーキを2:1ガソリン/2−ブタノン(300mL)で洗浄した。フィルターケーキを真空中40℃で乾燥し、表題の化合物(68.3g)を灰白色固体として得た。1HNMR(DMSO−d6):8.08(1H,s),7.90(1H,s),5.11(1H,t),3.92(1H,q),3.80−3.71(1H,m),3.71−3.60(1H,m),3.58−3.47(1H,m),1.24(3H,d).
(3S,6R)−3−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピペラジン−2,5−ジオン(34g、0.215mol)にTHF(1M、1.6L、1.6mol)中のボラン溶液を添加し、混合物を70℃まで18時間熱した。溶液を氷の中で冷却し、次いでMeOH(425mL)を徐々に添加し、続いて5Mの塩酸(113mL)を添加した。混合物を70℃まで2時間熱し、次いで環境温度まで冷却した。結果として生じる固体をろ過し、ケーキをTHF(200mL)で洗浄し、真空中40℃で乾燥し、表題の化合物(39.3g)を無色固体として得た。1HNMR(DMSO−d6):9.79(3H,s),5.59(1H,s),3.76−3.40(5H,m),3.19−2.94(2H,m),1.28(3H,d).
0℃(氷浴)でMeOH(96mL)中の((2R,5R)−5−メチル−ピペラジン−2−イル)−メタノールヒドロクロリド(20g、119mmol)にトリエチルアミン(48.7mL、357mmol)を添加した。MeOH(145mL)中のtert−ブチルジカルボネートを30分間にわたって添加した。反応温度は<10℃を1時間保ち、1時間かけて環境温度まで温め、次いで50℃まで18時間熱した。反応を濃縮し、残渣をエタノール(397mL)に溶解した。水(397mL)中のNaOH(23.8g、595mmol)溶液を添加し、反応を100℃まで18時間熱し、次いで環境温度まで冷却した。混合物を1MのHCl(〜300mL)でpH9(pHメーター使用)まで中和し、次いでクロロホルム(3×700mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をMeOHに溶解して濃縮し、次いで真空中40℃で乾燥し、表題の化合物(21g、75%)を無色固体として得た。1HNMR(Me−d3−OD):4.20−4.07(1H,m),3.79(1H,dd),3.71−3.58(2H,m),3.54(1H,dd),3.24(1H,dd),3.18−3.01(1H,m),3.01−2.89(1H,m),2.55(1H,dd),1.48(9H,s),1.25(3H,s).
メタンスルホニルクロニド(570μL、7.35mmol)を、0℃でDCM(30mL)中、TEA(2.6mL、18.4mmol)を含有する(2R,5R)−4−ベンジル−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.9g、6.12mmol)の溶液に添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。反応を水性NH4ClとDCMの間で分配した。有機相を集め、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空中濃縮した。クロマトグラフィー(ガソリン中30%EtOAc)により表題の化合物(1.6g)を白色固体として得た。MS:[M+H]+=339.
9A:(2R,5S)−2−メチル−5−(5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=1HNMR(400MHz,Me−d3−OD):4.18−4.08(1H,m),3.91(1H,dd),3.86−3.54(7H,m),3.30−3.19(3H,m),3.19−3.11(1H,m),2.90−2.80(1H,m),2.76−2.68(1H,m),2.50(1H,dd),1.49(9H,s),1.24(3H,d).
9B:(2R,5S)−2−メチル−5−(3−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=1HNMR(400MHz,Me−d3−OD):4.19−4.13(1H,m),3.95−3.79(3H,m),3.79−3.57(4H,m),3.31−3.20(4H,m),2.54(1H,dd),1.96(2H,m),1.49(9H,s),1.25(3H,d).
9C:(2R,5S)−5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=326.
9D:(2R,5S)−5−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):5.77(1H,s),3.99(1H,s),3.49(1H,d),3.33(3H,s),3.23−2.77(4H,m),2.44−2.29(1H,m),1.58−1.20(15H,m),1.13(3H,d).
9E:(2R,5S)−5−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,CDCl3):4.17(1H,s),4.08−3.59(4H,m),3.22(4H,s),2.49(1H,d),1.98(3H,s),1.80(3H,s),1.69(1H,s),1.48(9H,s),1.23(3H,s).
9F:(2R,5S)−2−メチル−5−((1S,4R)−3−オキソ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,CDCl3):7.28(3H,s),4.24−4.06(1H,m),3.86(1H,s),3.71(1H,d),3.67−3.64(1H,m),3.44−3.30(1H,m),3.24−3.18(2H,m),2.82(1H,s),2.57(1H,dd),2.18(1H,s),1.72−1.56(3H,m),1.48(9H,s),1.40(1H,d),1.24(3H,d).
9G:(2R,5S)−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=346.
9H:(2R,5S)−5−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):4.04−3.93(1H,m),3.64−3.55(1H,m),3.55−3.38(3H,m),3.18−3.03(2H,m),2.99(1H,dd),2.68(1H,d),2.42−2.29(3H,m),1.40(9H,s),1.12(3H,d).
9I:(2R,5S)−2−メチル−5−(7−オキソ−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクト−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=340.
9J:(2R,5S)−2−メチル−5−((R)−2−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,CDCl3):4.33−4.01(3H,m),4.01−3.80(2H,m),3.71(1H,d),3.46−3.33(1H,m),3.33−3.14(4H,m),3.14−2.97(1H,m),2.60−2.48(1H,m),1.48(9H,s),1.39−1.02(7H,m);および(2R,5S)−2−メチル−5−((S)−2−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,CDCl3):4.35−4.23(1H,m),4.23−3.65(5H,m),3.57−3.13(5H,m),3.13−2.93(1H,m),2.51(1H,dd),1.56−1.39(9H,m),1.39−0.99(6H,m);(ジアステレオマー混合体として調製され、フラッシュクロマトグラフィーによって分離).
9K:(2R,5S)−2−メチル−5−(5−オキソ−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=347.
9L:tert−ブチル(2R,5S)−2−メチル−5−({3−オキソ−1H,2H,3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;MS:[M+H]+=347.
9M:tert−ブチル(2R,5S)−2−メチル−5−[(2−オキソピペリジン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;MS:[M+H]+=312.
9N:tert−ブチル(2R,5S)−5−[(2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.14−8.05(1H,m),4.01−3.93(1H,m),3.93−3.87(1H,m),3.79(2H,d),3.51−3.44(1H,m),3.08(2H,d),3.03−2.93(1H,m),2.90(1H,d),2.77(1H,dd),2.68(1H,s),2.34(1H,s),1.40(9H,s),1.13(3H,s).
9O:(2R,5S)−5−((2S,3R)−2,3−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):4.15−4.04(1H,m),4.04−3.88(4H,m),3.53(1H,d),3.27−3.20(1H,m),3.16(1H,s),3.11−2.99(2H,m),2.78(1H,dd),2.36−2.25(1H,m),1.40(9H,s),1.12(3H,d),1.08(6H,d)
9P:(2R,5S)−2−メチル−5−((R)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(N−ベンジル段階で分離、高速な溶出のアイソマー);[M+H]+=312.
9Q:(2R,5S)−2−メチル−5−((S)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル((N−ベンジル段階で分離、緩徐な溶出のアイソマー);1HNMR(400MHz,Me−d3−OD):4.23−4.15(1H,m),3.69(2H,t),3.62−3.49(1H,m),3.30−3.18(4H,m),3.18−3.03(1H,m),2.63−2.46(3H,m),2.18−2.05(1H,m),1.49(9H,s),1.25(3H,s),1.16(3H,d).
9R:(2R,5S)−5−((S)−4,5−ジメチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,CDCl3):4.14(1H,t),3.95−3.84(1H,m),3.66(1H,d),3.42(1H,d),3.37−3.00(6H,m),2.97(1H,t),2.57−2.36(2H,m),2.23(3H,s),1.72(1H,br),1.47(9H,s),1.23(3H,d),1.12(3H,d).
9T:(2R,5S)−5−((RS)−2−エチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=342.
9U:(2R,5S)−5−((RS)−4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=416.
9V:(2R,5S)−5−((RまたはS)−4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(N−ベンジル段階で分離、高速な溶出のアイソマー);1HNMR(400MHz,DMSO−d6):4.02−3.92(1H,m),3.84−3.72(1H,m),3.57−3.49(1H,m),3.49−3.40(2H,m),3.06(1H,dd),3.03−2.97(2H,m),2.97−2.88(2H,m),2.32(1H,dd),2.22−2.12(1H,m),1.91(1H,dd),1.42−1.30(11H,m),1.12(3H,d),0.86(3H,t).
9W:(2R,5S)−5−((RまたはS)−4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(N−ベンジル段階で分離、緩徐な溶出のアイソマー);1HNMR(400MHz,DMSO−d6):4.02−3.92(1H,m),3.84−3.72(1H,m),3.57−3.49(1H,m),3.49−3.40(2H,m),3.06(1H,dd),3.03−2.97(2H,m),2.97−2.88(2H,m),2.32(1H,dd),2.22−2.12(1H,m),1.91(1H,dd),1.42−1.30(11H,m),1.12(3H,d),0.86(3H,t).
9X:(2R,5S)−5−((R)−4,5−ジメチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,CDCl3):4.22−3.93(2H,m),3.70(1H,d),3.43(1H,d),3.38−3.09(5H,m),3.09−2.88(2H,m),2.62−2.52(1H,m),2.46(1H,dd),2.27(3H,s),1.78(1H,s),1.52−1.44(9H,m),1.23(3H,d),1.12(3H,d).
9Y:(2R,5S)−5−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル.
9Z:(2R,5S)−5−(6−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=364.
9AA:(2R,5S)−2−メチル−5−(7−オキソ−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=347.
9BB:(2R,5S)−5−(2,2−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル.
9CC:(2R,5S)−5−((2S,3R)−2,3−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=342.
9DD:(2R,5S)−5−((S)−2−メトキシメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):4.33(1H,d),4.07(1H,d),3.99−3.92(2H,m),3.88(1H,dd),3.83−3.71(1H,m),3.55−3.42(2H,m),3.42−3.33(1H,m),3.30−3.27(3H,m),3.27−3.20(1H,m),3.08(2H,d),3.01(1H,dd),2.92(1H,dd),2.38−2.28(1H,m),1.40(9H,s),1.12(3H,d).
9EE:(2R,5S)−5−(5−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=364.
9FF:(2R,5S)−5−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=364.
9GG:(2R,5S)−5−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=364
N−ヨードスクシンイミド(24.75g、110.0mmol)をアセトニトリル(400mL)中の2−クロロピリジン−4−イルアミン(12.85g、100.0mmol)の溶液に添加し、混合物を撹拌して一晩中還流を持続した。室温まで冷却すると、溶媒を真空中除去し、残渣をEtOAc(250mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム(100mL)および水(250mL)の間で分配した。有機層を分離し、水(2×500mL)で洗浄し、分離して溶媒を真空中除去して、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけられるオレンジ色油を与えた。ガソリン中30−50%EtOAcでの勾配溶出は、ガソリン(80mL)中25%EtOAcで洗浄された薄いオレンジ色固体を与えた。固体はろ過により集め、吸い尽くして表題の化合物(7.32g)を灰白色固体として与えた。母液を乾燥するまで真空中濃縮し、残渣はシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中30−50%EtOAcでの溶出は、さらなる純物質(1.90g)を与えた。合わせた収率:(9.22g、36%)1HNMR(DMSO−d6)8.20(1H,s),6.64(1H,s),6.50(2H,brs).MS:[M+H]+255.
カリウムtert−ブトキシド(4.56g、40.73mmol)を、無水THF(140mL)中の2−クロロ−5−ヨード−ピリジン−4−イルアミン(8.62g、33.94mmol)の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で0.25時間撹拌し、3−ブロモ−2−メチル−プロプ−1−エン(5.51g、40.73mmol)を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空中除去し、残渣をDCM(100mL)および水(100mL)の間で分配した。有機層は分離し、溶媒を真空中除去して残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中5−20%EtOAcでの勾配溶出は、表題の化合物(7.93g、76%)を薄い黄色油として与えた。1HNMR(DMSO−d6)8.24(1H,s),6.50(1H,brt),6.39(1H,s),4.84(1H,d),4.73(1H,d),3.83(2H,d),1.70(3H,s).MS:[M+H]+309.
酢酸パラジウム(II)(300mg、1.34mmol)、ギ酸ナトリウム(2.40g、30.53mmol)、テトラ−n−ブチル−アンモニウムクロリド(8.48g、30.53mmol)およびトリエチルアミン(10.6mL、76.32mmol)をトルエン(200mL)および水(10mL)中の(2−クロロ−5−ヨード−ピリジン−4−イル)−(2−メチル−アリル)−アミン(7.85g、25.44mmol)の溶液に添加し、混合物を撹拌して窒素雰囲気下一晩中100℃で維持した。混合物を温めつつろ過して固体をトルエン(50mL)、水(50mL)およびEtOAc(50mL)で洗浄した。有機溶媒を真空中除去し、水性の残渣を水(100mL)で希釈してEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、溶媒を真空中除去して残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中30−100%EtOAcでの溶出は、表題の化合物(4.12g、89%)を無色固体として与えた。1HNMR(DMSO−d6)7.72(1H,s),6.75(1H,brs),6.33(1H,s),3.32(2H,d),1.25(6H,s).MS:[M+H]+183.
THF(20mL)中の6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.3g、7.4mmol)の溶液をtert−ブチルエステルジカルボネート(4.1g、18.6mmol)およびジメチル−ピリジン−4−イル−アミン(2.22g、18.6mmol)に添加して、溶液を2時間撹拌した。水(60mL)を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Mg2SO4)し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ガソリン−0−40%EtOAcで溶出した)により表題の化合物(1.04g)を得た。1HNMR(Me−d3−OD):8.04(1H,s),7.60(1H,s),3.81(2H,s),1.59(9H,s),1.40(6H,s).MS:[M+H]+=283.
6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;MS:[M+H]+=257.
6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン;MS:[M+H]+=275.
6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン;MS:[M+H]+=275.
3−(4−フルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリダジン;[M+H]+=258.
3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリダジン;[M+H]+=276.
3−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリダジン;[M+H]+=242.
(R)−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノール;[M+H]+=273.
(S)−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノール;[M+H]+=273.
1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−ブタン−1−オン;[M+H]+=219.
20A:2−クロロ−1−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド;MS:[M+H]+=333.
20B:2−クロロ−1−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド;MS:[M+H]+=351.
20C:2−クロロ−1−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド;MS:[M+H]+=351.
20D:2−クロロ−1−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−エタノン;MS:[M+H]+=317.
20F:2−クロロ−1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−エタノン,ヒドロクロリド;[M+H]+=334.
20G:2−クロロ−1−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−エタノン,ヒドロクロリド;[M+H]+=352.
20H:2−クロロ−1−[3−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−エタノン,ヒドロクロリド;[M+H]+=318.
20J:2−クロロ−1−{6−[(4−フルオロ−フェニル)−(R)−ヒドロキシ−メチル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−エタノンヒドロクロリド;[M+H]+=365.
20K:2−クロロ−1−{6−[(4−フルオロ−フェニル)−(S)−ヒドロキシ−メチル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−エタノンヒドロクロリド;[M+H]+=365.
20L:1−[1−(2−クロロ−アセチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]−ブタン−1−オンヒドロクロリド;[M+H]+=295.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=624.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(3−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=624.
(2R,5S)−5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=522.
(2R,5S)−5−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=624.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=608.
(2R,5S)−5−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=620.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((1S,4R)−3−オキソ−2−アザ−biシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=620.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=642.
(2R,5S)−5−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=630.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(7−オキソ−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクト−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=636.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((R)−2−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=624.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((S)−2−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=624.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(5−オキソ−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=643.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((RまたはS)−2−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;MS:[M+H]+=624.
tert−ブチル(2R,5S)−4−(2−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−メチル−5−({3−オキソ−1H,2H,3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;MS:[M+H]+=643.
tert−ブチル(2R,5S)−4−(2−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−メチル−5−({5−オキソ−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;MS:[M+H]+=643.
tert−ブチル(2R,5S)−4−(2−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−メチル−5−[(2−オキソピペリジン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;[M+H]+=608.
tert−ブチル(2R,5S)−5−[(2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)メチル]−4−(2−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;[M+H]+=623.
tert−ブチル(2R,5S)−4−(2−{6−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−メチル−5−{[(2Rまたは2S)−2−メチル−5−オキソモルホリン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;[M+H]+=642.
tert−ブチル(2R,5S)−4−(2−{6−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5−[(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;[M+H]+=638.
tert−ブチル(2R,5S)−5−{[(2S,3R)−2,3−ジメチル−5−オキソモルホリン−4−イル]メチル}−4−(2−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;[M+H]+=638.
tert−ブチル(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロブチル)−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−メチル−5−{[(2S)−2−メチル−5−オキソモルホリン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;[M+H]+=608.
tert−ブチル(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロブチル)−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−メチル−5−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;[M+H]+=626.
tert−ブチル(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロブチル)−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−5−[(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;[M+H]+=604.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=640.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=640.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tertブチルエステル;[M+H]+=638.
(2R,5S)−5−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=620.
(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=606.
(2R,5S)−5−((S)−4,5−ジメチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=637.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((S)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=627.
(2R,5S)−4−{2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((S)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=609.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=639.
(2R,5S)−5−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−4−{2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=655.
(2R,5S)−4−{2−[3−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=627.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=642.
(2R,5S)−4−{2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=643.
(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(5−オキソ−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=627.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((R)−2−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=642.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((R)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=626.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((S)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=626.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((R)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=626.
(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((R)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=592.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((S)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=626.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((S)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=626.
(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−((S)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=592.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=660.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=660.
(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(3−オキソ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=627.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=661.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(2−エチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=656[分取HPLCによってジアステレオマーに分離した;0.1%ジエチルアミンを含むヘプタン−エタノール75/25で溶出するChiralpakADH].
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−((S)−4,5−ジメチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=655.
(2R,5S)−5−((RまたはS)−4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=622(高速な溶出前駆体から).
(2R,5S)−5−((RまたはS)−4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=640(高速な溶出前駆体から).
(2R,5S)−4−(2−{6−[(R)−(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=658.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−((R)−4,5−ジメチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=655.
(2R,5S)−5−((RまたはS)−4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=622(緩徐な溶出前駆体から).
(2R,5S)−5−((RまたはS)−4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=640(緩徐な溶出前駆体から).
(2R,5S)−4−{2−[6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−((RS)−2−エチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=622.
(2R,5S)−4−[2−(6−ブチリル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9Gおよび20Lの生成物から;[M+H]+=604.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=672.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(6−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=679.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=672.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(7−オキソ−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=643.
(2R,5S)−4−(2−{6−[(S)−(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチル−5−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=658.
(2R,5S)−5−(2,2−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=638.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−((S)−4,5−ジメチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=655.
(2R,5S)−4−{2−[3−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(6−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=645.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−((2S,3R)−2,3−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=656.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−((S)−2−メトキシメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=673.
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−((S)−2−メトキシメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=654.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(5−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=679.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=679.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=676.
(2R,5S)−5−(5−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=685.
(2R,5S)−5−((S)−4,5−ジメチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=637.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=677.
(2R,5S)−5−(5−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=686.
(2R,5S)−5−((RまたはS)−2−エチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−4−(2−{6−[(S)−(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(高速な溶出前駆体51Aから);[M+H]+=654.
(2R,5S)−5−((RまたはS)−2−エチル−5−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−4−(2−{6−[(S)−(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(緩徐な溶出前駆体51Bから);[M+H]+=654.
(2R,5S)−5−(6−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=685.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=679.
(2R,5S)−5−(6−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=686.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=677.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=676.
(2R,5S)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=677.
(2R,5S)−4−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−(4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=676.
(2R,5S)−5−(4−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−4−{2−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=686.
細かく砕かれたヨウ化カリウム(7.5g、45.26mmol)を(2R,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.7g、24.89mmol)、2−クロロ−1−[6−(4−フルオロベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−エタノンヒドロクロリド(8.35g、22.63mmol)炭酸カリウム(12.5g、90.51mmol)およびアセトニトリル(100mL)の混合物に窒素下添加した。混合物は20℃で一晩中撹拌した。混合物を水(300mL)とEtOAc(300mL)の間で分配し、有機相を乾燥し真空中濃縮して表題の化合物(12.14g)を得た。MS:[M+H]+=527.
メチルスルホニルクロリド(0.76mL、10mmol)を(2R,5R)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.33g、8.23mmol)および0℃のDCM(50mL)中のトリエチルアミン(3.6mL、24.7mmol)の溶液に添加した。溶液を室温まで温めて窒素下一晩中撹拌した。混合物を水性アンモニウムクロリド(100mL)とDCM(100mL)の間で分配し、有機相は乾燥(Na2SO4)して真空中濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ガソリン−EtOAc0−70%勾配で溶出した)より表題の化合物(3.44g、77%)を得た。MS:[M+H]+=545.
(R)−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン(0.278g、2.75mmol)、(2R,5R)−5−クロロメチル−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g、1.83mmol)、ヨウ化カリウム(0.606g、5.41mmol)および炭酸カリウム(1.01g、7.34mmol)をアセトニトリル中で懸濁し、48時間90℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、DCMで希釈した。固体をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0−100%、ガソリン中酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(271mg)を得た。MS:[M+H]+=610.
1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(1.82g、11.23mmol)を、THF(20mL)中の1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(1g、11.23mmol)の溶液に添加し、これを20℃で一晩撹拌し、反応を次いで真空で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、0−100%、ガソリン中EtOAc)によって、白色固体として表題化合物(1.14g、87%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6):7.39(1H,s),3.22(2H,s),1.35(6H,s).
Org.Biomol.Chem.、2003、1、3527−3534で説明されるものと同様の方法で調製した。
エタノール(1.82mL)中のエチル(R)−3−ヒドロキシブチレート(3.0g、22.73mmol)の溶液に、65%の水性ヒドラジン水化物(1.74mL、36.4mmol)を添加した。反応を加熱還流し、室温まで冷却した。形成した沈殿物をエタノールで洗浄してろ過し、40℃の真空オーブンで乾燥し、無色固体として(R)−3−ヒドロキシ−ブチル酸ヒドラジド(1.95g)を得た。1HNMR(400MHz、Me−d3−OD):4.35−4.08(1H、m)、2.50−2.16(2H、m)、1.22(3H、d).0℃まで冷却した(氷浴)この物質に、NaNO2(1.45、29.4mmol)および5%の水性硫酸(36.7mL)の溶液を添加した。反応を2時間撹拌し、DCM(3×)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、無色の油として表題化合物(321mg)を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3):5.98(1H、s)、4.86−4.69(1H、m)、3.71(1H、t)、3.21(1H、t)、1.47(3H、d).
6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.82g、10mmol)、リチウム(II)ブロミド(2.58g、30mmol)、(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(0.136g、0.2mmol)、ブチル亜鉛ブロミド(THF中0.5M;40mL、20mmol)、THF(30mL)およびNMP(30mL)の脱気した混合物を窒素下20℃18時間撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。水性相を10%水性クエン酸(30mL)で処理し、次いでエーテル(100mL)で再抽出した。合わせたエーテル層をガソリン(50mL)で処理し、次いで水(3×80mL)で洗浄した。有機相は乾燥(MgSO4)し、濃縮して薄黄色油(2.90g)を得た。DCM中のこの物質および3−クロロ過安息香酸(3.0g、13.4mmol)の混合物を20℃2時間撹拌した。さらに3−クロロ過安息香酸(1.0g、7.7mmol)を添加し、撹拌を1時間続けた。混合物を次いで、予め充填されたシリカカートリッジに直接適用した。クロマトグラフィー(SiO2勾配溶出、0−20%、ガソリン中のEtOAc)により表題の化合物(1.725g)を得た。MS:[M+H]+=321.
6−ブチル−3,3−ジメチル−5−オキシ−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.72g、5.4mmol)および無水酢酸(10mL)の混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで氷−水(50g)に注ぎ入れた。結果として生じる混合物を1時間撹拌し、次いでNaHCO3で処置した。混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。この物質を水(2mL)、メタノール(10mL)および水酸化ナトリウム(0.28g)で処理し、混合物を2時間20℃で撹拌した。混合物をブラインに注ぎ、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、ガソリン中0−50%エーテル勾配)により表題の化合物(1.44g)を得た。MS:[M+H]+=321.
3−(1−ヒドロキシ−ブチル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=322
ジクロロメタン(30mL)中の6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.44g、4.5mmol)およびマンガン(IV)オキシド(3.92、45mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。固体をろ過により除去してろ液を濃縮して固体(1.19g)を得た。DCM(4mL)中のこの物質の溶液をDCM(8mL)中のDAST(3.61g、22.5mmol)の撹拌した溶液に−78℃で窒素下添加した。混合物を−70℃で1時間、次いで20℃で40時間撹拌した。混合物を氷−水(〜80g)にゆっくりと注ぎ入れ、結果として生じる2つの相混合物をNaHCO3で中和した。結果として生じる混合物をDCM(3×30mL)で抽出して合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、ガソリン中0−40%エーテル勾配)により表題の化合物(1.113g)を得た。MS:[M+H]+=341.
3−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリダジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=342.
6−(1,1−ジフルオロ−ブチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.113g、3.3mmol)、メタノール(20mL)および5MのHCl(20mL)の混合物を20℃で72時間撹拌し、次いで真空中濃縮した。蒸発からの残渣をDCMと水性炭酸水素ナトリウムの間の分配により、遊離塩基に変換して表題の化合物(0.799g)を油として得た。MS:[M+H]+=241.
THF(15mL)中の(2S,3R)−3−アミノ−ブタン−2−オールヒドロクロリド(2.8g、22.5mmol)の溶液に、DIPEA(8mL、45mmol)を添加し、反応混合物を水/氷浴で0℃まで冷却した。ゆっくりとクロロアセチルクロリド(2.2mL、27mmol)を反応混合物に添加し、これを室温まで温め、窒素下で3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、クロロホルム中(3×20mL)で、飽和水性NH4Cl(40mL)と20%イソプロピルアルコールとの間で分配し、1つにまとめた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。粗物質をTHF(20mL)に溶解し、続いてNaH(鉱油中60%の分散)(1.2g、29.3mmol)をゆっくりと添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで真空で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、勾配溶出、0−20%、DCM中(MeOH中2MのNH3))によって白色固体として表題化合物(392mg、14%)を得た。MS:[M+H]+=130.1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.07(1H,s),3.95(2H,s),3.89−3.77(1H,m),3.30−3.23(1H,m),1.08−1.02(6H,m).
カリウムtert−ブトキシド(157.5g)をTHF(3.36L)中の3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−イルアミン(210g)の撹拌した溶液に少しずつ満たした。15分後、温度<25℃を維持しながら、3−ブロモ−2−メチルプロペン(141.8mL)に30分間にわたって滴下した。溶液を室温で16時間撹拌し、その後反応を濃縮し、残渣をDCM(6L)と水(6L)の間で分配した。水性相をDCM(2×5L)で抽出した。合わせた有機相を洗浄し(ブライン、5L)、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70:30へプタン−EtOAcでの溶出)により表題の化合物(211.7g)を得た。1HNMR(270MHz,CDCl3):6.49(1H,s),5.48(1H,brs),5.00(1H,s),4.91(1H,s),3.81(2H,d,J=6Hz),1.80(3H,s).
ジ−tert−ブチルジカルボネート(267.5mL)をTHF(4.54L)中の(3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−イル)−(2−メチル−アリル)−アミン(211.7g)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(23.65g)の撹拌した溶液に満たした。添加後、溶液を60℃まで温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中除去し、残渣を75:25へプタン:EtOAcで溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物(296.9g)を得た。MS:[M+H]+=318.
(3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−イル)−(2−メチル−アリル)−カルバメートtert−ブチルエステル(239g)、Bu4NCl(251.8g)、ギ酸ナトリウム(64.2g)、Et3N(354mL)、およびPd(OAc)2(13g)をDMSO(6L)および水(354mL)を溶解した。反応混合物を100℃まで熱し、10分間温度を保持し、その後反応を完了し、混合物を室温まで冷却した。混合物を水(9L)で希釈してEtOAc(4×3L)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3L)で洗浄した。乳濁液を一晩中分離し、界面の後方をEtOAc(3L)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。へプタン中10%EtOAcからへプタン中20%EtOAcの溶媒勾配で溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物(118g)を得た[M+H]+=284.
調製37B:6−[(4−フルオロ−フェニル)−(S)−ヒドロキシ−メチル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[緩徐な溶出]
(+)−6−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをキラルHPLC(ヘプタン/エタノール(90:10)、セルロースラックス2カラム上の0.2%DEA、により分離して表題の化合物を得た;MS:[M+H]+=373.X−線結晶学により決定される絶対立体化学。
38A:高速な溶出、(220mg)MS:[M+H]+=606.
38B:緩徐な溶出(210mg)MS:[M+H]+=606.
THF(20.3mL)中の6−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.33g、4.07mmol)を窒素下で−78℃まで冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン類中2.5M、3.75mL、9.4mmol)を添加した。反応をこの温度で30分間撹拌した。これに、N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド(0.71g、6.1mmol)を添加し、反応を1時間撹拌した。水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄(3×)し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、溶媒溶出、0−60%、ガソリン40−60中EtOAc)によって、3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルとの2:1混合物として表題化合物(0.823g)、MS:[M+H]+=305を得た。
39A:6−ブチリル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=319.
3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.00g、6.62mmol)をCCl4(20mL)に溶解し、NBS(1.53g、8.61mmol)および1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(0.16g、0.66mmol)を添加した。反応を一晩加熱還流し、冷却し、ろ過して、ろ液を飽和水性NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発し、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(0−50%EtOAc/ガソリン)で精製し、無色油(850mg、56%)を得た。この物質をMeOH中7MのNH3(10mL)に溶解し、反応を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発し、得られた固体を乾燥し、表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,Me−d3−OD):8.74(1H,d),8.10(1H,d),7.63(1H,dd),4.53(2H,s).
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.57(1H,s),7.78−7.63(1H,m),7.44(1H,d),7.31(1H,t),4.38(2H,s).
7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.56(1H,s),7.69−7.56(1H,m),7.40(1H,d),7.22(1H,t),4.39(2H,s).
DCM(40mL)および2Mの水性NaOH(20mL)中の1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(2.50g、28.09mmol)を0℃で撹拌し、クロロアセチルクロリド(2.78mg、33.7mmol)をゆっくりと添加した。反応をこの温度で2時間撹拌し、次いで層を分離し、有機層を保持し、溶媒を蒸発させた。残渣をIPA(20mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却し、tBuOK(6.29g、56.2mmol)を添加し、混合物を一晩環境温度まで温めた。反応を2MのHCl(水性)で中和させ、濃縮し、生成物をDCMで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(0−10%のMeOH/DCM)で精製し、白色固体として表題化合物(1.00g、28%)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.03(1H,s),4.18(2H,s),3.25(2H,d),1.34(6H,s).
(5R,6S)−5,6−ジメチル−モルホリン−3−オン;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.07(1H,s),3.95(2H,s),3.89−3.74(1H,m),3.31−3.22(1H,m),1.07(3H,d),1.04(3H,d).
(S)−6−メトキシメチル−モルホリン−3−オン;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):7.95(1H,s),4.08−3.99(2H,m),3.89−3.77(1H,m),3.51−3.42(1H,m),3.42−3.36(2H,m),3.29−3.27(3H,m),3.21−3.13(1H,m)[(S)−1−アミノ−3−メトキシ−プロパン−2−オールから]
6−エチル−モルホリン−3−オン;1HNMR(400MHz,CDCl3):7.49(1H,s),4.26(1H,d),4.14(1H,d),3.61−3.52(1H,m),3.32−3.04(2H,m),1.71−1.41(2H,m),1.07−0.95(3H,m).
(S)−2−メトキシメチル−オキシラン(5g、56.8mmol)をアンモニア水溶液(50mL)に溶解し、これを120℃の電子レンジで30分間加熱した。反応を真空濃縮し、トルエンと共沸混合し、透明な無色油として表題化合物(6g、100%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6):3.52−3.44(1H,m),3.27−3.24(5H,m),2.59−2.53(1H,m),2.45−2.39(1H,m).
調製8に類似した方法を用いて調製した;[M+H]+=514
調製9に類似した方法を用いて、(2R,5S)−4−ベンジル−5−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。[M+H]+=362.
45A:(2R,5S)−5−(6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=362.
45B:(2R,5S)−5−(4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=362.
調製6に類似した方法を用いて調製した;MS:[M+H]+=399.
調製8に類似した方法を用いて6−ブロモ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドールから調製した;MS:[M+H]+=577.
(2R,5S)−5−(6−ブロモ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−4−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.68g、2.93mmol)、Zn(CN)2(205mg、1.78mmol)、Pd2(dba)3(135mg、0.15mmol)、Pd(PPh3)4(340mg、0.29mmol)、dppf(194mg、0.35mmol)および水(14mL)をDMF(10mL)と混ぜ、100℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水性Na2CO3との間で分配した。EtOAc層を次いでブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。シリカ上のクロマトグラフィー(30−70%EtOAc/ヘキサン類で溶出)によって、黄色泡沫状固体として表題化合物(2.2g)を得た。MS:[M+H]+=521.
(2R,5S)−5−(6−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−4−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.37g、2.63mmol)をTFA(30mL)に溶解し、環境温度で3時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をMeOH(40mL)および水(20mL)に懸濁した。混合物を約0℃まで冷却し、ここに、Et3N(2.2mL、6mol当量)、次いでBoc2O(632mg、2.94mmol)を添加した。混合物を環境温度まで温め、次いで一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、DCMおよび水性Na2CO3との間で分配し、乾燥した(Na2SO4)。シリカ上のクロマトグラフィー(2−6%MeOH/CH2Cl2で溶出)によって、無色固体として表題化合物(740mg)を得た。MS:[M+H]+=371.
50A:(2R,5S)−5−(5−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;M+H]+=371.
50B:(2R,5S)−5−(4−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[M+H]+=371.
0.2%のジエチルアミンを含むヘプタン−エタノール50:50で溶出するChrialpakADHカラム上でのジアステレオマー分離によって9Tから調製した。
51A:[M+H]+=432.
51B:[M+H]+=432.
ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(610mL、テトラヒドロフラン中40%、1.326モル)の溶液をトルエン(2L)中の5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(198.2g、1.326モル)およびイソブチロニトリル(238mL、2.65モル)の冷却した溶液に添加した。飽和水性アンモニウムクロリド(1L)の添加前に、混合物を窒素下RTで一晩中撹拌した。相を分離し、水性のものを酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、真空中40℃で濃縮して表題の化合物(259.8g、95%)を得た1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.57(1H,dd),8.24(1H,dd),1.74(6H,bd).
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M、1.37L、1.365モル)をテトラヒドロフラン(670mL)中の2−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(135.6g,0.683mole)の冷却した溶液に添加した。氷中に冷却する前に、混合物を窒素下室温で一晩中撹拌した。混合物を5Mの塩酸(335mL)の添加によりクエンチした。結果として生じる混合物を40%水性水酸化カリウム(460mL)で塩基性に変化させ、相を分離した。塩基性の水性相を酢酸エチル(2×670mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(670mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中40℃で濃縮して表題の化合物(102.9g、74%)を得た1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.44(1H,t),7.95(1H,dd),2.85(2H,d),1.29(6H,d).
2−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロピルアミン(33g、0.163モル)、炭酸カリウム(122g)およびNMP(100mL)の混合物を150℃まで4時間熱した。冷却した混合物を水(330mL)で希釈し、トルエン(3×300mL)で抽出した 合わせた有機抽出物をブライン(160mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中40℃で濃縮して粗製物質(24.8g)を得た。5−30%酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(21g、71%)を得た1HNMR(400MHz,DMSO−d6):7.61(1H,d),6.75(1H,d),6.06(1H,bs),3.31(2H,s),1.21(6H,s).
ジ−tertブチルジカルボネート(3.7g、17.1mmol)を、6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(2.6g、14.2mmol)、テトラヒドロフラン(26mL)および2Mの水酸化ナトリウム(11.4mL、22.8mmol)の混合物に週末にわたり撹拌しながら添加した。2相の混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中40℃で濃縮して粗製物質(6.02g)を得た。5−30%酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(2.23g、55%)を得た;1HNMR(400MHz,DMSO−d6):8.11(1H,d),7.85(1H,bs),3.77(2H,s),1.52(9H,s),1.28(6H,s).
調製52−55を含むものと類似の方法に従い、表題の化合物を5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジンから合成した;解析データは調製17に従って調製された物質のものと矛盾しなかった。
式(I)の化合物を以下に記載したものと類似の脱保護方法を用いて調製した:
(2R,5S)−5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−{2−[6−(4−フルオロベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.21mmol)、酢酸エチル(5mL)およびHCl−ジオキサン(4M;5mL)の混合物を20℃で3時間撹拌し、得られた固体をろ過によって回収し、1−{[(2R,5R)−1−(2−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5−メチルピペラジン−2−イル]メチル}−4,4−ジメチルピロリジン−2−オンジヒドロクロリド(実施例1)を得た。
(2R,5S)−4−{2−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−5−(7−オキソ−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクト−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(45mg、0.14mmol)をTFAおよびDCM(1:1;4mL)の混合物に溶解した。20分後、混合物を真空で蒸発し、DCMおよび1Nの水性Na2CO3との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、蒸発し、ガム状物質(27mg、0.05mmol)を得た。この物質をEtOAc(1mL)に溶解し、L−乳酸(4.5mg、1mol当量;0.5mLのEtOAc中溶液として)で処理した。混合物を次いで蒸発し、無色固体として6−{[(2R,5R)−1−(2−{6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1H,2H,3H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5−メチルピペラジン−2−イル]メチル}−2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−7−オンL−ラクテート(実施例12;30mg、68%)を得た。
上に記載のものと同様および/または類似の方法に従って、以下の表に提示された化合物は、特に明記される場合を除いて、以下に示されたいくつもの大きな変化を伴い、対応するN−Boc保護誘導体から調製した。N−Boc保護誘導体の調製は、以下の表に(調製番号により)同定される。表題の化合物は、さらなる精製無しに遊離塩基または対応する塩として直接単離されるか、または質量指向の分取HPLC,結晶化または粉砕を例えば用いて精製される。
次の化合物は本明細書に記載の方法を用いて作製され得る。
XIAP、cIAP1およびcIAP2 BIR3ドメインの発現および精製
Hisタグと融合したヒトXIAP(残基252−350)、GSTタグと融合したヒトcIAP−1(残基267−363)およびHisタグと融合したヒトcIAP−2(残基244−337)の組み換えBIR3ドメインを、TB培地で成長させた大腸菌細胞から過剰発現させた。Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィー(XIAP/cIAP−2)またはグルタチオンセファロース(sepharase)4Bアフィニティークロマトグラフィー(cIAP−1)を用いて、タンパク質を溶解物から単離した。XIAPおよびcIAP−1のためのアフィニティータグを、25mMのHEPES pH 7.5、100mMのNaCl、50μMのZn(OAc)2および1mMのCa(OAc)2内でトロンビンで切断し、次いで、サイズ排除クロマトグラフィーによってBIR3ドメインの精製を行った。cIAP−2に関してはHisタグは未切断であり、凝集誘導共有自己オリゴマー化の問題のため、タンパク質は3mg/mlを超えては濃縮されなかった。精製タンパク質を、25mMのTris pH 7.5、100mMのNaClに−80℃で保管した。
修飾SMACペプチドおよび化合物を、XIAP、cIAP−1またはcIAP−2のいずれかから蛍光トレーサーを置換する能力に関して試験した。cIAP−1、cIAP−2およびXIAPのBIR3ドメインを、アッセイ緩衝液(50mMのHepes pH 7.5、0.025%Tween−20、0.01%BSAおよび1mMのDTT)中で、試験化合物またはSMACベースペプチドおよびそれらそれぞれのペプチドプローブ(Peptide Protein Research)とインキュベートした。陽性対照は、BIR3タンパク質をおよびトレーサー(阻害無し)を含み、陰性対照は、トレーサーのみ(100%阻害)を含んでいた。試料を、蛍光偏光モード(FP 485nm、520nm、520nm)のBMG Pherastarで読み込む前に、室温で1時間(XIAPおよびcIAP−2)または3時間(cIAP−1)インキュベートした。IC50値を、非線形最小二乗法分析を用いて用量反応プロットから決定した。
Alamar Blueアッセイ(Nociari,M. M、Shalev,A.、Benias,P.、Russo,C.Journal of Immunological Methods 1998、213、157−167)を用いて細胞成長の阻害を観測する。その方法は、リザズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに変える生細胞の能力に基づく。各増殖アッセイに関して、細胞を96ウェルプレートにプレート化し、16時間回復させ、阻害剤化合物(0.1%DMSO v/v中)を添加してさらに72時間回復させた。インキュベーション時間の終わりに、10%(v/v)のAlamar Blueを添加し、さらに6時間インキュベートし、535nM ex/590nM emでの蛍光生成物の決定を行った。本発明の化合物の抗増殖活性を、3つのがん細胞系統:
・EVSA−T(ヒト乳癌)DSMZカタログ番号ACC 433
・MDA−MB−231(ヒト乳癌)ECACCカタログ番号92020424
・HCT116(ヒト結腸癌)ECACCカタログ番号91091005(非特異的細胞傷害性に関する対象として使用される非感受性細胞系統)
での化合物の成長を阻害する能力を測定することで、決定し得る。
安定したHEK293−XIAP−カスパーゼ−9細胞を、96ウェルプレート[培養完全培地(DMEM+10%FBS+0.5mg/mlのジェネテシン(インビトロゲン社(Invitrogen))中、1mlあたり1×106個の細胞である、200μl/ウェル]にプレート化し、37℃で一晩放置し、回復させた。化合物を添加して37℃で2時間、0.1%DMSO中でウェルを複製した。細胞を50μlの1×MSD溶解緩衝液(20mMのTris.Cl(pH 7.6)中の1%Triton X−100、プロテアーゼ阻害剤を含む150mMのNaCl)中で20分間、室温で振動しながら、可溶化した。ストレプトアビジン高結合性MSDプレート(L15SB−2)を、ビオチン標識抗−FLAG M2抗体(シグマ社(Sigma)F9291)で、1時間PBS中の抗体で5μg/mlの希釈を伴う25μl/ウェルで、振動しながらコーティングし;次いで、1時間、150μlの3%BSA/TBSTで遮断した。細胞溶解物(25μl)を、96ウェルの抗FLAGでコーティングしたMSDプレートに添加し、室温で4時間振盪機に置いた。150μlのTBST(20mMのTris.Cl(pH7.6)、150mMのNaCl、0.1%Tween−20)で4回洗浄した後、MSD遮断緩衝液(3%BSA/TBST)中5μl/mlに希釈した抗−カスパーゼ−9[CST#9505]を4℃で一晩添加した。150μlのTBSTで4回プレートを洗浄した後、MSD遮断緩衝液で2μg/mlまで希釈した抗ウサギ−スルホ(rabbit−sulfo)タグ(MSDカタログ番号R32AB−1)を室温で2時間添加した。プレートを150μlのTBSTで4回洗浄し、150μl/ウェルの1×MSDリード緩衝液(R92TC−2)を、各プレートを読む前に添加した。
表1
Claims (30)
- 式(I):
XはCH、YはCR9であり、または、XおよびYのうち一方がCR9、他方が窒素であり、または、XおよびYは窒素であり;
VはNR3、CR4aR4bおよびOから選択され;
Wは不在であるか、CR6R7、CH2−CH2、O−CH2、CH2−O、C=O、SO2、O、NR8、CH2−NR8およびNR8−CH2から選択されるかのいずれかであり;
Wが不在でVがCR4aR4bの時、点線の結合は一緒になって一重または二重結合を形成してもよく(後者の場合、R2aおよびR4aは不在)、そうでなければ、点線の結合は双方とも一重結合であり;
WがCH2−CH2、O−CH2、CH2−O、C=O、SO2、NR8、CH2−NR8またはNR8−CH2である場合、
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1bもしくはR2aおよびR2bもしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく;
WがCR6R7またはOである場合、
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、およびR4bは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2b、もしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1b、R2aおよびR2b、もしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく、
ただし、XおよびYが双方とも窒素以外である場合、
・WがCR6R7であり、VがCR4aR4bであり、XがCH、Yが窒素であり、およびR5が2,4−ジフルオロベンジル以外である場合を除いてR1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく;
Wが不在である場合、
R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、R2aおよびR2b、もしくはR4aおよびR4bは一緒に=Oであってもよく、
または、R1aおよびR1b、もしくはR2aおよびR2b、もしくはR4aおよびR4bは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、R1aもしくはR1bおよびR4aもしくはR4b、もしくは、R1aもしくはR1bおよびR2aもしくはR2b、もしくは、R2aもしくはR2bおよびR4aもしくはR4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基を形成してもよく、
または、R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して、1つ以上の置換基R10で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成してもよく、
ただし、
・R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bは全てが水素であるわけではなく、
・VがOであり、XおよびYが双方とも窒素以外である場合、R1a、R1b、R2aおよびR2bは全てが水素であるわけではなく;
R5は:フェニル基上でフッ素およびニトリルから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい、および、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジル;および、フッ素およびヒドロキシルから選択される1または2つの置換基で置換されているC2−4アルキルから選択され;
R6およびR7は、水素、ヒドロキシルおよびフッ素から独立して選択され;
R3およびR8は水素、C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)2、−C(=O)−NH−SO2−C1−4アルキル、−C(=O)−NH−SO2−フェニル、−C(=O)−N(C1−4アルキル)2、ピリミジニル、−C(=O)−フェニル、−C(=O)−C3−6シクロアルキルおよび−C(=O)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、アルキルまたは環式基は1つ以上の置換基R10で置換されていてもよく;
R9は水素およびニトリルから選択され;ならびに、
R10は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択される、前記化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、N−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物。 - XおよびYは双方とも窒素であり;Xは窒素、およびYはCHであり;または、XはCH、およびYは窒素である、請求項1の化合物。
- Xは窒素、およびYはCHである、請求項2に記載の化合物。
- XおよびYが双方とも窒素である、請求項2に記載の化合物。
- Wが不在であるかCR6R7、OCH2、CH2O、OおよびNR8から選択されるかのいずれかである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが不在またはOである、請求項5に記載の化合物。
- WがOである、請求項6に記載の化合物。
- VがCR4aR4bおよびOから選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- VがCR4aR4bである、請求項8に記載の化合物。
- R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bが、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキオキシ、C3−6シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bが、水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択される、請求項10に記載の化合物。
- R1a、R1b、R2a、R2b、R4aおよびR4bが水素およびメチルから独立して選択される、請求項11に記載の化合物。
- R1a、R1b、R2b、R4aおよびR4bが全て水素であり、R2aがメチルである、請求項12に記載の化合物。
- Wが不在でVがCR4aR4bの場合:
点線の結合が一緒になって一重または二重結合を形成し;
R1aおよびR1bが双方とも水素であり;
R2aおよびR2bが双方とも水素もしくはC1−4アルキルであり、もしくは、一方は水素、他方はC1−4アルキルであり、もしくは、R2aおよびR2bは一緒に結合してオキセタニルを形成し;
R4aおよびR4bは双方とも水素、ハロゲンもしくはC1−4アルキルであり、もしくは、一方は水素、他方はC1−4アルキルであり;または、
R2a/2bおよびR4a/4bは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し;または、
R1aもしくは1bおよびR4aもしくは4bは一緒に結合してC1−4架橋アルキル基、たとえば、エチレン基、を形成する、請求項1〜6または請求項8〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - Wが不在であり、VがOである場合:
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;ならびに、
R2aおよびR2bは双方ともC1−4アルキルであり、または、一方は水素、他方はC1−4アルキルである、請求項1〜6または請求項8〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - WがOであり、VがCR4aR4bである場合:
R1aおよびR1bは双方とも水素であり、または、一方は水素、他方はC1−4アルキルであり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキルであり;ならびに、
R4aおよびR4bは双方とも水素である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - WがOであり、VがCR4aR4bである場合:
R1aおよびR1bは双方とも水素であり;
R2aおよびR2bのうち一方は水素、他方はC1−4アルキル(たとえば、メチル)であり;
ならびに、R4aおよびR4bは双方とも水素である、請求項16に記載の化合物。 - R5が1,1−ジフルオロプロピルまたは1,1−ジフルオロブチルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が4−フルオロベンジルまたは2,4−ジフルオロベンジルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が実施例1〜119またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、N−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 1つ以上の治療剤と組み合わせて請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- IAP、たとえば、XIAPおよび/またはcIAP、が媒介する疾患状態または症状の予防または処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- IAP、たとえば、XIAPおよび/またはcIAP、を過剰発現する疾患状態または症状の予防または処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 明細書に記載される疾患状態または症状の予防または処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- がんの予防または処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 1つ以上(たとえば、1または2)の他の治療剤(たとえば、抗がん剤)と組み合わせた、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 治療、たとえば、がんの予防または処置、での使用のために、1つ以上(たとえば1または2)の他の治療剤(たとえば、抗がん剤)と組み合わせた、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
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